JP2024511910A - 血友病の治療のための化合物 - Google Patents

血友病の治療のための化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2024511910A
JP2024511910A JP2023504745A JP2023504745A JP2024511910A JP 2024511910 A JP2024511910 A JP 2024511910A JP 2023504745 A JP2023504745 A JP 2023504745A JP 2023504745 A JP2023504745 A JP 2023504745A JP 2024511910 A JP2024511910 A JP 2024511910A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
general formula
aromatic
hemophilia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023504745A
Other languages
English (en)
Inventor
アリン トマ
マリー クレール ダゲー
ムリエル ジョルダン
ロマン ナヴァロ
ブノワ ポラック
ラファエル マルル
ロンドリー セヴ
ルノー ゼリ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universite Grenoble Alpes
Original Assignee
Universite Grenoble Alpes
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite Grenoble Alpes filed Critical Universite Grenoble Alpes
Publication of JP2024511910A publication Critical patent/JP2024511910A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、一般式(III')の化合物、又はその薬学的に許容される塩群の１つに関しており、対象における血友病の治療、特に、血友病に罹患した対象の血漿における凝固の回復に用いられる。この化合物は、好ましくは経口投与される。TIFF2024511910000097.tif5342(III')

Description

本発明は、治療分野、より具体的には血友病の治療の分野に含まれる。より具体的には、本発明は、特定の化学構造の化合物、血友病の治療のためのその使用に関する。
血友病は血液が凝固できなくなる稀な遺伝性疾患であり、その症状は関節や筋肉における突発性で且つ反復性の外傷後出血である。この出血は重篤な出血になることがあり、特に重大な結果となり得る。
血友病には２つの型がある。血友病の中では最も多い型であり、凝固第VIII因子（FVIII）の欠乏による血友病Ａと、凝固第IX因子（FIX）の欠乏による血友病Ｂである。このような凝固第VIII因子又は凝固第IX因子の欠乏は、内因性テナーゼ複合体の直接的な遮断に繋がる。そのことから、トロンビンを生成し、血液の凝固に必須である第Xa因子を生産することに関し、血友病患者は、外因性凝固経路のみに依存し、結果として外因性テナーゼ複合体のみに依存する。この複合体は、組織因子（TF）及び凝固第VIIa因子から構成され、第X因子が活性化して第Xa因子となることを可能とする。次いで、第Xa因子は、第Va因子と合わさってプロトロンビナーゼを形成することができ、これにより、プロトロンビンが凝固に必要なトロンビンとなる変換が加速する。しかし、血友病患者の場合、組織因子経路インヒビター（Tissue Factor Pathway Inhibitor：TFPI）と呼ばれるタンパク質が、第Xa因子及びTF-FVIIa-FXa複合体に結合することにより、外因性テナーゼ複合体の阻害も発生する。
TFPIは、アルファ及びベータの２つのアイソフォームとして存在するタンパク質である。アルファ・アイソフォームは、22残基のN末端を含み、続いて３つのクニッツドメイン(Kunitz domain)(K1、K2、K3)、次いで、負に荷電した長いC末端を含む。ベータ・アイソフォームは、K3ドメインを欠き、異なるC末端により終端される。各クニッツドメインの三次元構造は、実験的に知られている。TFPI-TF-FVIIa-FXa複合体において、一般に認識されている仮説は、TFPIのK2領域がFXaの活性部位に結合し、TFPIのK1領域がFVIIaの活性部位に結合するというものである。これは、特にGirardら、1989、Nature 338(6215),518-20の刊行物により説明されている。
現在、血友病は、欠落している因子である第VIII因子又は第Xa因子をこの病気の対象に対して静脈内注射することにより、系統的に治療されている。これらの処置は、投与方法が限定されることに加えて、抗体が生成されるという欠点を有する。
Franchiniら、2018、Blood transfusion、16、457-461により発表されたような現在開発中の新しい治療戦略は、ある種のタンパク質の使用に基づくものである。このタンパク質は、二重特異性モノクローナル抗体であるエミシズマブのように、凝固を増加させて第VIII因子の活性を10～20IU/dL（10～20%）等価まで回復させるが、特定の条件下では血栓を生じる原因となる、又は、凝固カスケードの主な抗凝固物質、特にTFPIを遮断する。抗TFPIモノクローナル抗体であるコンシズマブは、特に、TFPIの阻害剤として提案されている。
本発明は、特に抗体／タンパク質に基づく治療の欠点を伴わない血友病の治療法を提供することを目的とする。この治療法は、この病気の対象における凝固を効果的に回復させることを可能とし、好ましくは経口で行われる。
本発明の更なる目的は、この治療法を安価であり、製造及び投与が容易であり、望ましくない副作用をほとんど又は全く起こさないことである。
本願発明者らは、これらの目的が、アダマンタンに由来し、特定の一般式によって定義される特定の化学分子によって達成され得ることを発見した。
従って、本発明は、血友病に罹患した対象を治療するための活性成分として使用する以下の式（III')の化合物又はその薬学的に許容される塩群の１つに関する。
Figure 2024511910000002
(III'）
式中、
Y1'は共有結合又はアミド基を表し、
R4'は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、又は、直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和の炭素ラジカルを表し、これは１つ以上のヘテロ原子及び／又は少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つ以上の基によって置換及び／又は中断されていても良く、
Y2'は共有結合又はアミド基を表し、
A2'は、２つの縮合環であって少なくとも一方が芳香環である環又は複素環の基を表し、これは置換されていても良い。
Y1'がアミド基を表す場合、この基の窒素原子は、アダマンチルユニットに対して結合でき、またフェニルラジカルにも結合できる。
同様に、Y2'がアミド基を表す場合、この基の窒素原子は、フェニルラジカルに結合でき、またA2'基にも結合できる。
図１は、重症の血友病Ａの患者の血漿におけるトロンビン生成試験の結果を示すグラフである。 図２は、一般式(I)に対応しない比較化合物C1からC9の化学構造を示す。 図３は、トロンビン生成試験（TGT）中のピーク時のトロンビン量を示すヒストグラムである。 図４は、トロンビン生成試験（TGT）中に生成されたトロンビンの総量を示すヒストグラムである。
本明細書において、「治療」との用語は、この病気に関連する出血症状の治療と理解される。特に、関連する症状の少なくとも１つの発症を減少及び／又は抑制する、特に、凝固を改善し、且つ、出血の量及び／又は頻度を減少させることと理解される。
本発明により治療される対象は、特に哺乳類であり、例えば非ヒト哺乳類である。好ましくはヒトである。
本発明において使用される化合物は、トロンビンの生産を再生させることにより、血友病Ａ及びＢの対象の血漿中において凝固の再生を可能とし、これは重篤な型の病気に罹患した対象の場合を含む。
特に、本願発明者らは、重度の血友病Ａに罹患した対象の血漿において、蛍光定量トロンビン生成のex vivo試験の対象とされた本発明の化合物が、50μMの服用量において、FVIIIと同等又は条件次第でそれ以上のトロンビン生成を回復可能であることを発見した。
本発明において使用されるこのような有利な効果の基礎となるメカニズムついて、ここでは予断を避ける。しかし、この効果は、少なくとも部分的には、この発明による化合物、特に一般式（III')の化合物又はその塩群の１つにより、組織因子経路阻害剤（TFPI）の凝固因子FXaに対する結合を阻害することに起因し得るものと考えられる。
本発明に従って使用される化合物は、哺乳動物に対していかなる毒性も示さない。これは、先行技術のタンパク質が注射によって投与しなければならないことと比較すると、遙かに容易に経口投与できる点で有利である。
本発明の化合物、及び、その薬学的に許容される塩群は、それらの化学的性質と、低い分子量、つまり一般に5kDa未満、更には置換基の組み合わせによっては1kDa未満、更には500Da未満である、とによって、特に血友病の治療のために提案された先行技術のタンパク質／抗体化合物に比べると、調整が遙かに容易であり且つ安価である。この点において、本発明による化合物は、当業者にとってそれ自体慣用の任意の合成方法によって調製することができる。
本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、対象、特にヒトである対象に投与されたときに、いかなる有害な、アレルギー効果のある又は他の望ましくない反応も引き起こさない化合物の任意の塩を意味する。
一般式(III')の化合物の任意の非毒性の従来の塩を本発明に従って用いることができる。例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リチウム等の金属塩である。あるいは、有機酸又は無機酸から形成される塩を用いることもできる。例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸から誘導される塩、及び、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、安息香酸、ステアリン酸などの有機酸から誘導される塩である。
塩は、それ自体慣用の任意の化学的方法に従って、一般式(III')の化合物から合成することができる。
一般式(III')の化合物について本明細書に記載される特性は、全て、その薬学的に許容される塩にも適用される。
上記一般式(III')は更に、不斉炭素における異性体形成の全ての可能な組み合わせ、及び、そのような異性体の混合物の全てを包含する。
異性体の混合物から、それぞれの特定の異性体を得ることは、当業者であればそれ自体慣用の任意の生成方法によって可能である。
一般式(III')において、R4'は-OR8基又は-OR-CO-R8基を表す。ここでR8は直鎖状又は分岐状であり、飽和又は不飽和である炭化水素ラジカルを表し、特に、炭素数１から１０のアルキル基を表す。アルキル基は１つ、又は、２つの同一若しくは異なる置換基R14、R14'により置換されていても良い。置換基は、-F、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OCH2CH3)2、N(CH3)2、-N(CH2-CH3)2、
、
、
、及び、
から選ばれる。R15は、水素原子又はメチル基を示す。
Ｒ８は、特に、一般式(XVIII)の基を表しても良く、
Figure 2024511910000007
(XVIII)
ここで、yは１から１０の間の整数であり、R14は上で定義したものである。
本発明の特定の実施形態では、一般式(III')において、R4'はアダマンチルユニットに対してオルト位又はパラ位においてフェニルラジカルに固定され、Y2'はアダマンチルモチーフに対してメタ位においてフェニルラジカルに固定される。
望ましくは、一般式(III')において、A2'は１つの置換基R11によって少なくとも置換されている。置換基は、フッ素、カルボキシル、スルホニル、ホスフィル、テトラゾール及びケト-オキサジアゾール基、並びに、直鎖状、分岐状、及び／又は環状であり、飽和又は不飽和であり、芳香族又は非芳香族である炭素ラジカルであって、１つ以上のヘテロ原子、特にフッ素原子、及び／又は１つ以上のヘテロ原子を含む基、特にカルボニル-CO2H、スルホニル-SO3H、及び／又はホスホニル-P(O)(OH)2により置換及び／又は中断されていても良い炭素ラジカルから選ばれる。
R11は、特に、それぞれの式群
Figure 2024511910000008
及び
Figure 2024511910000009
のテトラゾール基又はケト-オキサジアゾール基から選ばれても良い。
本発明の特定の実施形態では、血友病の治療に用いる化合物は一般式(IX)に対応する。
Figure 2024511910000010
(IX)
式中、
Y1'、Y2'及びR4'は上記に定義した通りであり、
A3は飽和又は不飽和であり、芳香族又は非芳香族であり、環式又は３～８員複素環式である炭化水素を表し、隣接する６員の芳香環に縮合しており、
B1及びB2は、同一であるか又は異なっており、それぞれ-CH-基又は窒素原子を表し、
R9及びR10は、同一であるか又は異なっており、それぞれ水素原子、水酸基、又は、-OR12-基若しくは-CO-O-R12基を表し、R12は直鎖助又は分岐状であり、飽和又は不飽和である炭化水素ラジカルを表し、特にアルキルであって１から１０の炭素を含み、１つ又は２つの同じか又は異なる置換基R16、R16'により置換されていても良く、置換基は、-F、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OCH2CH3)2、N(CH3)2、-N(CH2-CH3)2、
、
、
、及び
、から選ばれ、R17は、水素原子又はメチル基を表す。
R11は置換基を表し、これはフッ素、カルボキシル、スルホニル、ホスホニル、テトラゾール及びケト-オキサジアゾール基、並びに、直鎖状、分岐状、及び／又は環状であり、飽和又は不飽和であり、芳香族又は非芳香族である炭素ラジカルであって、１つ以上のヘテロ原子、特にフッ素原子、及び／又は１つ以上のヘテロ原子を含む基、特にカルボニル-CO2H、スルホニル-SO3H、及び／又はホスホニル-P(O)(OH)2により置換及び／又は中断されていても良い炭素ラジカルから選ばれる。
R11は、特に、-(CH2)X-R13基を表すことができる。xは0から4までの整数であり、R13はフッ素原子、カルボキシル、スルホニル、ホスホニル、テトラゾール、及び、ケト-オキサジアゾール基から選ばれ、特に、それぞれ式群
Figure 2024511910000015
及び
Figure 2024511910000016

で示されるテトラゾール又はケト-オキサジアゾール基である。
一般式(IX)において、R9及びR10は、同一又は異なり、それぞれ一般式(XVIII')の群を表すことができる。
Figure 2024511910000017
(XVIII')
式中、y'は１から１０までの整数であり、R18は、-F、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OCH2CH3)2、N(CH3)2、-N(CH2-CH3)2、
、
、
、及び
から選ばれ、R19は水素原子又はメチル基を表す。
本発明において用いる化合物は、特に、一般式(X)に対応する。
Figure 2024511910000022
(X)
式中、Y1'、Y2'、R4'、A3、B1、B2、R9、R10、R13及びxは上記に定義した通りである。
また、特に一般式(XI)にも対応しうる。
Figure 2024511910000023
(XI)
式中、Y1'、Y2'、R4'、A3、B1、R9、R10、R13及びxは上記に定義した通りである。
他に、一般式(XII)にも対応しうる。
Figure 2024511910000024
(XII)
式中、Y1'、Y2'、R4'、A3、B1、B2、R9、R10、R13及びxは上記に定義した通りである。
本発明の特定の実施形態では、使用された化合物は特に一般式(XIII)に対応する。
Figure 2024511910000025
(XIII)
式中、Y1'、Y2'、R4'、A3、B1、R9、R10、R13及びxは上記に定義した通りである。
特に、一般式(XIV)に対応しうる。
Figure 2024511910000026
(XIV)
式中、Y1'、Y2'、R4'、R9、B1、R10、R13及びxは上記に定義した通りである。
特に、一般式(XV)に対応しうる。
Figure 2024511910000027
(XV)
式中、Y1'、Y2'、R4'、R9、B1、R10、R13及びxは上記に定義した通りである。
本発明の文脈において、一般式(XV)の特に好ましいサブファミリーは、一般式(XVI)に対応する。
Figure 2024511910000028
(XVI)
式中、Y1'、Y2'、R4'、R13及びxは上記に定義した通りである。
より一般に、本発明は血友病に罹患した対象を治療するための活性成分として使用する下記の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩群の１つに関する。

式中、W1、W2、W3及びW4は、同一又は異なっており、それぞれ酸素原子又は２価のラジカルを示し、これは-CH2-、カルボニル-CO-、アミン特に第２級アミン-NH-、及びスルホニル-SO2-の群から選ばれ、
R1及びR2は、同一又は異なっており、それぞれ水素原子、水酸基、又は、直鎖状、分岐状、及び／若しくは環状であり、飽和若しくは不飽和であり、芳香族若しくは非芳香族である炭化水素ラジカルを示し、C1-C8、特にC1-C4が好ましく、置換されていても良く、１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、且つ／又は１つ以上のヘテロを含み１つ又は複数の環（縮合環であってもよい）を含むことができ、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、好ましくはC1-C8より好ましくはC1-C4であるアルキル基、又は水酸基を表し、
Rは、水素原子、水酸基、-NH2基、又は、直鎖状、分岐状、及び／若しくは環状であり、飽和若しくは不飽和であり、芳香族若しくは非芳香族である炭化水素ラジカルを示し、置換されていても良く、１つ以上のヘテロ原子を含むことができ、且つ／又は１つ以上のヘテロを含み１つ又は複数の環（縮合環であってもよい）を含むことができる。
本発明で用いる化合物は、アダマンタン又はトリシクロ[3.3.1.1(3.7)]デカンと呼ばれる化学式
の物質又はその誘導体若しくは類似物群の１つであり、一般式(I)に対応する。
一般式(I)の化合物の任意の非毒性の従来の塩を本発明に従って用いることができる。例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リチウム等の金属塩である。それに代えて、有機酸又は無機酸から形成される塩を用いることもできる。例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸から誘導される塩、及び、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、安息香酸、ステアリン酸などの有機酸から誘導される塩である。
塩は、それ自体慣用の任意の化学的方法に従って、一般式(I)の化合物から合成することができる。
一般式(I)の化合物について本明細書に記載される特性は、全て、その薬学的に許容される塩にも適用される。
上記一般式(I)は更に、不斉炭素における異性体形成の全ての可能な組み合わせ、及び、そのような異性体の混合物の全てを包含する。
異性体の混合物から、それぞれの特定の異性体を得ることは、当業者であればそれ自体慣用の任意の生成方法によって可能である。
本発明における特に好ましい異性体は、一般式(I')に対応する。
特定の実施形態では、本発明に従って合成される化合物は、単独で又は技術的に関連する任意の組み合わせで実施される、以下の特徴の１つ以上を満たす。
W1、W2、W3及びW4のうち、好ましくは少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、好ましくは４つ全てが、メチレン-CH2-ブリッジを示す。
R1及びR2は、同一であるか又は異なっており、それぞれ好ましくは水素原子、水酸基、C1-C8のアルキル基、好ましくはC1-C4のアルキル基、置換されていても良いフェニルラジカルを示すことが好ましい。
R1及びR2は、例えば、同一でありそれぞれ水素原子又はメチル基を示しても良い。これらはまた異なっていても良く、例えば一方は水素原子を示し、他方は水酸基を示していても良い。
本発明の特定の化合物は、以下の特徴の組み合わせに対応する。
・W1、W2、W3及びW4がそれぞれメチレンブリッジを示し、R3は水素原子を示し、R1は水素原子を示し、R2は水酸基を示す
・W1、W2、W3及びW4がそれぞれメチレンブリッジを示し、R3は水素原子を示し、R1及びR2はそれぞれ水酸基を示す
・W1、W3及びW4がそれぞれメチレンブリッジを示し、W2はカルボニル基を示し、R3は水素原子を示し、R1及びR2はそれぞれ水酸基を示す。
W2は、式
の基を示すこともできる。
この点で、一般式(I)の化合物はブロマンタンであっても良く、このときW1、W3及びW4がそれぞれメチレンブリッジ-CH2-を示し、R1、R2、R3及びRはそれぞれ水素原子を示す。
本発明の特定の実施形態では、R2は化学式の群
及び
から選ばれる。
このとき本発明に従って使用される化合物は、特に、化学式
のサキサグリプチン、又は、化学式
のビルダグリプチンであり得る。
一般式(I)において、Rは第一級アミノ基を示しうる。
本発明に従って使用される化学物質は、特に、アマンタジン又はメマンチンであっても良く、このときW1、W2、W3及びW4がそれぞれメチレンブリッジ-CH2-を示し、R3は水素原子を表し、R1及びR2はいずれも前者において水素原子、後者においてメチル基を示す。
Rは、他に、例えば
、
及び
の群から選ばれる基を表しても良い。
このとき本発明に従って使用される化学物質は、特に、アダプロミン、リマンタジン又はトロマンタジンであっても良く、このときW1、W2、W3及びW4がそれぞれメチレンブリッジ-CH2-を示し、R1、R2及びR3はそれぞれ水素を示す。
本発明の特に好ましい実施形態では、Rは式-Y1-A1-を示す。ここで、
Y1は、共有結合、アミノ基、又は、直鎖状若しくは分岐状であり、飽和若しくは不飽和である炭素ラジカルを表し、これは１つ以上のヘテロ原子及び／又は少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つ以上の基によって置換及び／又は中断されていても良い。当該炭素ラジカルは、好ましくは１から４の炭素原子を含み、特に、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-CS-又は-CS-NH-基である。
A1は、環式又は複素環式であり、飽和又は不飽和であり、置換されていても良い炭化水素を表し、これは芳香族若しくは非芳香族の単環、又は、それぞれ芳香族若しくは非芳香族の複数の環からなる縮合環を含んでもよい。
このとき化合物は一般式(II)に対応する。

ここで、W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、Y1及びA1は上に定義した通りである。
A1は、特に単環式、二環式又は三環式であっても良い。
好ましくは、A1は、単環式のユニットであり、好ましくは、芳香族であって４～６の原子を含み、当該原子のうち１つ以上はヘテロ原子であっても良く、少なくとも１つ好ましくは少なくとも２つの環原子を置換している（これは、Y1に対する結合に加えて理解される）。
A1は、特に、環原子の少なくとも２つが置換された（これは、Y1に対する結合に加えて理解される）フェニルラジカルであってもよい。置換原子は、好ましくは互いにパラ位に位置し、置換原子の一方は更に好ましくは結合Y1に対してオルト位に位置する。
好ましくは、A1は、Y1への結合に対してオルト位において、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、又は、直鎖状、分岐状、及び／若しくは環状であり、飽和若しくは不飽和であり、芳香族若しくは非芳香族である炭素ラジカルであって、１つ以上のヘテロ原子及び／又は少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つ以上の基により中断及び／又は置換されていても良い炭素ラジカルを示すR4基により置換されている。
本発明の特に好ましい実施形態において、特にA1が芳香族炭素環又は複素員環の基、特に６員環を示すとき、A1は少なくとも１つの一般式(II')の基によって置換されている。
ここで、
Y2は、共有結合、アミノ基、又は、直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和の炭素ラジカルを表し、これは１つ以上のヘテロ原子及び／又は少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つ以上の基によって置換及び／又は中断されていても良く、好ましくはC1-C4であり、特に、-NH-CO-基、-CO-NH-基、-NH-CS-基又は-CS-NH-基である。
A2は、置換されていても良い環式又は複素環式の基であり、これは、芳香族若しくは非芳香族の単環、又は、それぞれ芳香族若しくは非芳香族の複数の環からなる縮合環を含んでもよい。
A2は、特に、単環式、二環式又は三環式であっても良い。
好ましくは、A2は置換されていても良い環式又は２つの縮合環を含む複素員環である。縮合環の少なくとも１つは芳香族であり、２つの縮合環はそれぞれ４から６の炭素を含み、１つ以上のこれらの原子はヘテロ原子である。
好ましくは、このような構成において、A2のそれぞれの環は芳香族である。また、それぞれの環は、好ましくは６つの炭素原子を含む。
A2は、少なくとも１つの環にける好ましくは少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つの原子において置換されていることが好ましい。A2は、好ましくは少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つの環原子であってY2に対する結合に関わらない原子において置換されていることが好ましい。
好ましくは、A2はナフタレン単位を表し、置換されていても良い。好ましくは、少なくともY2に対する結合に関わらない環において置換されている。
本発明の特定の実施形態では、A2は以下の群から選ばれる少なくとも１つの基によって置換されている。つまり、ハロゲン原子、特に塩素、臭素若しくはヨウ素原子、水酸基、アミン若しくはアミンオキシド基、及び、直鎖状、分岐状、及び／若しくは環状であり、飽和若しくは不飽和であり、芳香族若しくは非芳香族である炭素ラジカルであって、１つ以上のヘテロ原子及び／又は少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つ以上の基により中断及び／又は置換されていても良い炭素ラジカルにより置換されている。このようなラジカルの例として、アミド、ケトオキシム、カルボニル、カルボキシル、エステル、アルキル特にC1-C8、更にはC1-C4、アリール、等のラジカルを挙げることができる。
本発明の特定の実施形態では、化合物は、一般式(III)
に対応し、ここで、W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、Y1、Y2及びA2は上に定義した通りであり、
R4は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、又は、直鎖状若しくは分岐状であり、飽和若しくは不飽和であり、芳香族若しくは非芳香族である炭素ラジカルであって、１つ以上のヘテロ原子及び／又は少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つ以上の基によって置換及び／又は中断されていても良い炭素ラジカルを表す。
特に、一般式(III)において、R4は水素原子又は-OR5基を示していても良い。R5はC1-C8、好ましくはC1-C4のアルキル基を示し、特に、メチル基を示す。
本発明に従って使用される化合物は、例えば、以下の一般式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)又は(IIId)の１つに対応しても良い。




ここで、R4、Y2及びA2は上に定義した通りである。
本発明の特に好ましい実施形態において、化合部は一般式(IV)に対応する。

ここで、W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、Y1及びY2は上に定義した通りであり、
R5は、水素原子又はC1-C8好ましくはC1-C4のアルキル基、例えばメチル基を示し、
R6は、ハロゲン原子、特に塩素、臭素若しくはヨウ素原子、水酸基、アミン若しくはアミンオキシド基、又は、直鎖状、分岐状、及び／若しくは環状であり、飽和若しくは不飽和であり、芳香族若しくは非芳香族である炭素ラジカルであって、１つ以上のヘテロ原子及び／又は少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つ以上の基により中断及び／又は置換されていても良い炭素ラジカルを表す。
R6は、アミド、ケトオキシム、カルボニル、カルボキシル、エステル、アルキル特にC1-C8、更にはC1-C4、アリール、等のラジカルを表すことができる。
本発明の特定の実施形態では、R6は-CO-OR7基を示。R7は、水素原子、C1-C8好ましくはC1-C4のアルキル基、アリール基又はC6-C14のアリールアルキル基を示す。
本発明に従って使用される化合物は、例えば、下の一般式(IVa)、(IVb)、(IVc)又は(IVd)の１つに対応しても良い。

ここで、W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、R5及びR6は上に定義した通りである。
本発明の特に好ましい化合物はアダパレンである。これは6-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニル]ナフタレン-2-カルボン酸（6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]naphthalene-2-carboxylicacid）に付けられた名前であり、式
である。
アダパレンは、重症の血友病Ａ患者の血漿中における凝固を回復させるために特に効果的である。
本発明に基づく好ましい他の化合物、特に一般式(III')に対応するものは、式(XVII)又は式(XIX)を有する。
Figure 2024511910000053
(XVII)
(XIX)。
本発明に基づいて使用できる他の化合物、特に一般式(III')に対応するものは、式(XX) 、(XXI) 、(XXII)又は式(XIIIを有する。
(XX)
(XXI)
(XXII)
(XXIII)。
本発明に基づいて使用できる他の化合物の１例は、以下の式(VI)、式(VII)又は式(VIII)を有する。
。
本発明の化合物は、これ必要としている、つまり血友病に罹患した対象に対し、治療有効量を任意の経路で投与できる。特に経腸で、経口で、頬側から、直腸から、非経口的に、特に皮下経路で、筋肉内に、静脈内に、皮内に、等により投与できる。治療される対象に対する化合物の投与は、好ましくは経口にて行われる。
「治療有効量」との用語は、対象に投与された場合に、望ましいレベルの治療反応が得られる化合物の量を意味する。特に、血友病の場合、望ましい凝固の回復のレベルが得られる量である。特定の対象に対する特定の化合物それぞれの治療有効量レベルは、多くの要因、例えば具体的な病状及び重症度、体重、年齢及び一般的な健康状態、治療の継続時間、並行して用いられる薬、治療される個人毎の感受性等に依存して異なる。従って、最適な投与量は、医師により、関連すると考えられるパラメータに基づいて決定される。本発明に基づいて用いられる化合物の投与量は、例えば、１日１回又は２回であってもよい。
本発明の好ましい実施形態において、化合物は、医薬組成物中に含有されて活性成分を構成し、また、薬学的に許容される賦形剤に含有される。
この医薬組成物は、経腸又は非経口投与に適した任意の形態であり得る。好ましくは、対象に経口投与するのに適した形態とする。
この医薬組成物の全ての構成要素は、当然ながら、薬学的に適合するように選ばれる。つまり、対象、特に哺乳類、特にヒトに投与されたときに、有害、アレルギー性又は他の望ましくない反応を全く生じないように選ばれる。
本医薬組成物は、それ自体、任意の従来の添加剤を含有しても良い。そのような添加剤は、希釈剤、アジュバント、又は、それ自体が医薬品を構成する他の従来の物質、例えば保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、抗細菌剤若しくは抗真菌剤等、又はそれらの任意の混合物であってもよい。
更に、医薬組成物は、本発明に従って使用される化合物と相乗的に作用する、しないに関わらず、他の活性成分を更に含有しても良い。
医薬組成物は、哺乳類、特にヒトに対する経口投与に適した医薬形態に従って製剤されて良い。特に、従来の方法により調整された粉末、錠剤、カプセル、顆粒、シロップ又は経口溶液若しくは懸濁液であっても良い。
医薬組成物は、単位用量の形で包装され、各用量は治療有効量の本発明の化合物を含むことが好ましい。従って、医薬組成物の各用量における化合物の濃度は、各用量毎に、所望の治療反応を得るために有効な量の化合物が患者に送達されるように選ばれることが好ましい。医薬組成物は、例えば、単位容量の形で包装され、特に、それぞれが１～１０ｇの本発明の化合物を含んでいても良い。
本発明は、また、対象の血友病を治療する方法、及び、特に血友病である対象の血漿中における凝固を回復させる方法としても表現される。対象は、特に哺乳類、特にヒトであり得る。この方法は、治療有効量の上記に定義した化合物、又はその薬学的に許容される塩群の１つを、必要とする対象に投与することを含む。この方法は、血友病の処置のための本発明による化合物の使用に関して、上記の特徴の１つ以上を満たすことができる。
本発明はまた、血友病の治療のための医薬を製造するために、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩群の１つを使用することとしても表現される。この使用は、血友病の治療のために本発明の化合物を使用することに関して上記した特徴の１つ以上に対応し得る。
本発明の特徴及び利点は、図１～図４を補助とした以下の実施例に照らして、より明らかに示されるであろう。実施例は純粋に例示であり、決して本発明を限定するものではない。
図１は、重症の血友病Ａに罹患した対象の血漿におけるex vivo（生体外）トロンビン生成試験の結果（時間の関数としてのトロンビン量）を示すグラフであり、血漿第VIII因子（100%VIII、陽性対照）、希釈緩衝液（0%VIII、陰性対照）及び本発明の化合物であるアダパレンの濃度0.5 μM、5μM及び50 μM、の存在下によるものである。
図２は、例として用いた一般式(I)に対応しない比較化合物C1からC9の化学構造を示す。
図３は、重症の血友病Ａに罹患した個人の血漿におけるex vivoトロンビン生成試験（TGT）中のピーク時のトロンビン量を示すヒストグラムであり、血漿第VIII因子（100%VIII、陽性対照）、希釈緩衝液（0%VIII、陰性対照）の存在下、及び、50 μMのアダパレン（Ad）又は一般式(I)に対応しない比較化合物C1からC9の存在下におけるものである。
図４は、重症の血友病Ａに罹患した対象の血漿におけるex vivoトロンビン生成試験（TGT）中に生成されたトロンビンの総量（内因性トロンビン生成量）を示すヒストグラムであり、血漿第VIII因子（100% VIII、陽性対照）、希釈緩衝液（0% VIII、陰性対照）の存在下、及び、50 μMのアダパレン（Ad）又は一般式(I)に対応しない比較化合物C1からC9の存在下におけるものである。
（例１：ex vivoトロンビン生成試験）
凝固が活性化されると、凝固カスケードと呼ばれる一連の酵素反応が起こる。その結果、この凝固カスケードの最後の「リンク」であるトロンビン（第IIa因子）が生産される。
トロンビン生成試験は、血漿中におけるこの重要な凝固因子の出現の動態を経時的に測定することを含む。カルシウムにより凝固が活性化された後、トロンビン量は経時変化する。トロンビン量は、蛍光分子（ZGGR-AMC）に結合された合成トロンビン基材を用いて測定される。測定される主なパラメータは、トロンビン生成の増加が観測される前の潜時、トロンビン生成の最大量に対応するトロンビンピーク、及び、試験中に血漿中に生成されたトロンビンの総量に対応するETP（endogenous thrombin potential、内因性トロンビン生成量）である。重症の血友病Ａ患者の場合、トロンビンの生成は少なく、ほとんどゼロの患者さえも居る。欠けている凝固因子（因子VIII）を生理的レベル（1 IU/mL又は100 %）加えることにより、患者の凝固は回復し、「正常」トロンビン性背が回復する。従って、トロンビンの生成試験により、所定の血漿の凝固速度を全体的に評価することが可能となり、ここでは、血友病患者における凝固を回復するか又は回復しない分子の能力を評価することが可能となる。
この例では、第VIII因子を欠く重症の血友病Ａ患者の血漿について幾つかのex vivoトロンビン生成試験を実施し、一般式(I)の化合物、より具体的には上記式(V)のアダパレンの凝固に対する速度論及びトロンビン生成量について評価した。
血友病患者の血漿は、Cryopep 社（Montpellier, France）から入手した。
アダパレンは市販されており、特にPrestwick社から入手できる。これは、8 %のジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide：DMSO）に溶解された後、1 mMの濃度に希釈され、その後、以下の濃度、つまり50 μM、5μM、50 μM（血漿中の最終的濃度）において試験された。
トロンビン生成試験は、37 ℃において、完全自動化STA-Genesia分析機（Diagnostica Stago社）をSTG-Bleedscreen （登録商標）試薬（Diagnostica Stago 社）と共に用いて製造元の指示に従い、2003年にPr. Hemkerにより確立された方法によって行った。STG- Bleedscreen （登録商標）試薬は、低濃度の組織因子（TF）と、リン脂質小胞(PL)との混合物である。試験は、カルシウム+蛍光基質(ZGGR-AMC)の混合物（STG（登録商標）-FluoStart mixture）の添加によってトリガーされる。
技術的な観点からは、４単位量の試料添加血漿を１単位量の「イニシエーターコンプレックス（initiator complex）」（STG- Bleedscreen （登録商標）試薬）に加え、37℃で10分間インキュベートする。その後、１単位量のSTG-FluoStar（登録商標）（CaCl2とZGGR-AMC基質との混合物）の追加によって反応がトリガーされ、蛍光シグナルを経時的に測定する。各試験は、重複して行った。
試験した各分子について、血友病患者の血漿475 μLに、異なる量の化合物（試験される分子、第VIII因子、又は、希釈緩衝液）を添加して、所望の最終濃度を得た（試験される分子を血漿中で1/20とする系統的な希釈）。例えば、血漿中において50 μMである最終濃度を得るために、25 μLの1mM溶液を475 μLの血漿に加えた。500 μLの試料添加血漿を調整することで、自動装置の死容量を考慮しても、２回のトロンビン生成試験（重複）、２回の較正試験（重複）を行うことができる。
異なる化合物に関する試験と並行して、血友病患者の血漿に、化合物を希釈するのと同じ緩衝液、8 %のジメチルスルホキシド溶液（DMSO）を添加した。これにより、陰性対照（最終DMSOの0.4 %）として、使用した血漿のトロンビン基礎レベルを得た。陽性対照は、同じ血漿に血漿第VIII因子（Factane社、LFB、フランス）を1 IU/mL（100%の第VIII因子）を添加したものであり、使用されたトロンビン生成血漿の予想される「正常」レベルを得た。
トロンビン生成において得られた結果を、試験したアダパレンのそれぞれについて、図１に示す。
陰性対照（希釈緩衝液が添加された血友病Ａ患者の血漿）は、弱いトロンビン生成を示しており、25 nMのトロンビンのピークを有すると共にETPは360 nM・分である。陽性対照（1 IU/mLの第VIII因子が添加された血友病患者の血漿）は、「正常」のトロンビン生成を示しており、51 nMのトロンビンのピークを有すると共にETPは599 nM・分である。異なる濃度のアダパレンについては、アダパレンの濃度に依存してトロンビン生成の増加がみられる。つまり、濃度が高いほど、トロンビン生成が多い。0.5 μMでは、アダパレンは既にトロンビン生成の増加に効果があり、29.7 nMのトロンビンのピークを有すると共にETPは455 nM・分である。5 μMでは、トロンビンの生成の増加は大きく、39 nMのトロンビンのピークを有すると共にETPは504 nM・分である。50 μMの濃度では、アダパレンはトロンビンの生成を陽性対照（100%の第VIII因子）と同レベルまで回復し、55 nMのトロンビンのピークを有すると共にETPは588 nM・分である。
比較として、構造は近いが一般式(I)に対応しない幾つかの化合物（化合物C1からC9）についても同じ試験を行った。これらの化合物を図２に示す。これらの化合物をアダパレンと同じ条件下で血友病患者の血漿に添加し、50 μMとした。
50μMのアダパレン（Ad）について、及び、比較化合物C1からC9について、得られた結果を図３及び図４に示す。
種々の試験化合物の中で、50 μMのアダパレン（Ad）だけが、陰性対照との比較においてトロンビンの生成の増加を実現することができ、陽性対照と同レベルのピーク及びETPとなる。
（例２：TFPIによる第Xa因子阻害の効果）
TFPIによる第Xa因子阻害を逆転させるアダパレンの能力を、低TFPI濃度第Xa因子活性分析（a low TFPIconcentration FXa activity assay）により評価した。この試験のために、短縮型ヒトTFPI（a truncated human TFPI 、TFPI-K1K2）を使用した。これはTFPIアイソフォームα及びβに共通であり、アミノ酸配列SEQ ID No 1: DSEEEDEHTITIDTELPPLKLMHSGCAFDGPCKAIMKRFFFNIFTRQCEEEYGGCEGNQNRFESLEECKMCTRDNANRIKTTLQQEKPDFLEEDGICRYYFYNQTKQCERFKYGGGCLGNMNFETLEECKNICKNICEDGPNGFを有する。
アダパレンについて、96ウェルプレート式の比色分析を使用して、TFPI-K1K2による第Xa因子阻害を放出する能力の試験を行った。全ての工程は室温にて行われた。TFPI-K1K2濃度の増加によるFXa阻害を最初に分析して、最良の検出条件を決定した。TFPI-K1K2及びFXaの濃度 （New England Biolabs）は、順に30 nM及び0.5 nMであり、TFPI-K1K2の有意な過剰なしに、FXaの完全な阻害を確実にするように選ばれた。各タンパク質は同じ緩衝液により希釈した。当該緩衝液は20 mM Hepes、135 mM NaCl、1 % BSA、2 mM CaCl2、ph 7.3である。試験は、96ウェルのプレート（Nunc Maxisorp（登録商標））にて手動で行った。試験は、最終アダパレン濃度50 μMにて２度行った。
簡単に述べると、上記の緩衝液により予め希釈した350 μMのアダパレン14.5 μLを、62.5μLの50 mM TFPI-K1K2に加え、吸引／分配により混合した。10分間室温にてインキュベートした後、6.25μlの8 nM 第Xa因子を加え、混合物を再度混合し、阻害されていない第Xa因子の活性を定量した。このために、H2O中で2 mMに希釈した第Xa因子基質であるPNAPEP-1025 (Cryopep社)を添加した。
陰性対照としては、14.5μLの0.25%DMSOを62.5μLのTFPI-K1K2に加え、陽性対照としては、14.5μLの0.25% DMSOを62.5μLの緩衝液に加えた。その後、室温で10分間のインキュベーションの後、6.25μLの8 nM 第Xa因子及び18μLのPNAPEP-1025を前述のように添加した。
プレートを遠心分離して気泡を除去し、PNAPEP-1025基質の加水分解に対応する405 nm における光学密度（optical density：OD）を室温にて1時間測定した。0.05の吸光度に対応するt0における吸光度値を差し引いて、トロンビン生成の回復を陽性対照に対するパーセンテージとして報告した。
以下の結果が得られた。陰性対照：OD=0.048、陽性対照：OD=0.046、50 μMのアダパレン：OD=0.105。測定された凝固回復パーセンテージは14 %である。この結果は、アダパレンがTFPIによる第Xa因子の阻害を除く効果を示している。
（例３：本発明による化合物の合成）
・化合物H27
式
の化合物H27(HEMO-027)を、以下の反応スキームに基づいて調製した。
Figure 2024511910000061
メチル-2-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキシレート (7)
pd2(dba)2（1.7 mg、0.0016 mmol、1 mol %）をフレームドライした反応器に加え、続いて、SPHOS（2.6mg、0.0064mmol、4mol%）、1-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)アダマンタン(5)（50mg、0.16mmol、1当量）、メチル1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキシレート塩酸塩(6)（43mg、0.19mmol、1.2当量）及びNaOtBu （36.5mg、0.38mmol、2.4当量）を加えた。無水トルエン（600μL、267mM）を加え、反応器を密封した。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。室温に達した後、H2OとAcOEtを加えた。水相をAcOEtにより３回抽出し、合わせた有機相をMgSO4上で蒸発させ、ろ過し、真空中にて濃縮した。残留物について、4:1のシクロヘキサン-AcOEtを用いてシリカゲルカラムにより溶出し、(7)（66 mg、96%）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：7.85 (s, 1H, H-ar), 7.84(d, 1H, J = 7.9 Hz, H-ar), 7.20 (d, 1H, J = 7.9 Hz, H- ar), 6.99 (s, 1H, H-ar),6.85-6.80 (m, 2H, 2 H-ar), 4.32 (s, 2H, NCH2), 3.91 (s, 3H, OCH3),3.81 (s, 3H, OCH3), 3.45 (t, 2H, J = 5.8 Hz, NCH2CH2),3.05 (t, 2H, J = 5.8 Hz, NCH2CH2), 2.11 (db, 6H), 2.07(db, 3H), 1.78 (db , 6H)。13C NMR (CDCl3, 100.6 MHz)：167.3, 153.5, 145.0,140.4, 139.6, 135.0, 130.2, 128.3, 127.1, 126.8, 117.4, 114.7, 112.7, 55.6,53.4, 52.1, 48.8, 40.8, 29.3。
2-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6カルボン酸 (HEMO-027)
室温で、2:1のTHF:H2O（2 mL）に(7)（22 mg、0.051 mmol）を溶かした溶液に、LiOH（3.5 mg、0.13 mmol、2.5当量）を加えた。16時間撹拌した後、1M HClを添加してpH=1に到達させた。生成した沈殿をろ過し、H2Oで洗浄した後、冷MeOHにより洗浄した。得られた固体を真空中で乾燥して、(HEMO-027)（8 mg、38 %）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：d 12.79 (bs, 1H, OH), 7.75(s, 1H, H-ar), 7.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-ar), 7.32 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-ar),6.88-6.81 (m, 3H, 3 H-ar), 4.29 (s, 2H, NCH2), 3.73 (s, 3H, OCH3),3.39 (t, 2H, J = 5.8 Hz, NCH2CH2), 2.97 (t, 2H, J = 5.8Hz, NCH2CH2), 2.04 (bs, 9H), 1.73 (bs, 6H)。13C NMR (DMSO-d6, 125.7 MHz) ：d 167.3, 152.3, 144.5, 140.0, 138.2, 134.7,130.2, 129.6, 128.6, 126.9, 126.6, 115.6, 114.2, 113.0, 55.6, 51.9, 47.5, 36.6,28.5, 28.4。HRMS(ESI/Q-TDE) ：C27H31NO3[M+H]+ について、m/zの計算値418.2377、測定値 418.2369。
・化合物H31
式
の化合物H31(HEMO-031)を、以下の反応スキームに基づいて調製した。
Figure 2024511910000063
メチル 6-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-メトキシフェニル)キノリン-2-カルボキシレート (10)
メチル 6-ブロモキノリン-2-カルボキシレート(8)（144.5 mg、 0.54 mmol、1当量）、ボロン酸エステル(9)（200 mg、0.54 mmol、1当量）及びNa2CO3（173 mg, 1.63 mmol、3当量）を10:1のジオキサン：H2Oに溶かした脱気溶液に、pd2(dba)2（6.10 mg、0.027 mmol、5 mol %）及びS-Phos （11.2 mg, 0.027 mmol, 5 mol%）を加えた。得られた黄色の懸濁液を80℃で16時間攪拌した。その後H2Oを加え、水相をAcOEtにより３回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で蒸発させ、ろ過し、真空中にて濃縮した。残留物について、シクロヘキサンに対して0から70%のAcOEtを含むシリカゲルカラムにより溶出し、(10)（95 mg、41 %）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：d 8.46 (d, 1H, J = 8.9 Hz,H-ar), 8.34 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H-ar), 8.17 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H-ar), 8.03(dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 8.9 Hz, H-ar), 7.95 (d, 1H, J = 2.1 Hz, H-ar), 7.54(d, 1H, J = 2.4 Hz, H-ar), 8.03 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 8.4 Hz, H-ar), 6.94(d, 1H, J = 8.5 Hz, H-ar), 4.05 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, CH3),2.11 (bs, 6H), 2.04 (bs, 3H), 1.74 (bs, 6H)。
6-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-メトキシフェニル)キノリン-2-カルボン酸 (HEMO-031)
室温で、4:1のTHF:MeOHにエステル(10)（30 mg、0.07 mmol、1当量）を溶かした溶液に、2MのNaOH（105 μL、0.21 mmol、3当量）を加えた。得られた溶液を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、水相をAcOEtにより抽出した。得られた水相を1MのHClにより酸性化し、AcOEtにより３回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中にて濃縮して、(HEMO-031)（17 mg、59%）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：8.57 (d, 1H, J = 8.6 Hz,H-ar), 8.30 (d, 1H, J = 1.4 Hz, H-ar), 8.19 (d, 1H, J = 8.9 Hz, H-ar), 8.15(dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 9.0 Hz, H-ar), 8.11 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H-ar), 7.69(dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.4 Hz, H-ar), 7.61 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H-ar), 7.14(d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 3.88 (s, 3H, CH3), 2.14 (bs, 6H), 2.08(bs, 3H), 1.77 (bs, 6H)。13C NMR (DMSO-d6, 125.7 MHz)：166.5, 158.8, 145.8,140.0, 138.1, 137.4, 130.9, 130.1, 129.5, 129.2, 125.9, 125.2, 124.0, 121.1,112.8, 55.4, 36.6, 36.5, 28.4。HRMS (ESI/Q-TDE) ：C27H28NO3 [M+H]+ について、m/zの計算値414.2064、測定値414.2060。
・化合物H32
式
の化合物H32(HEMO-032)を、以下の反応スキームに基づいて調製した。
Figure 2024511910000065
メチル 7-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-メトキシフェニル)キノリン-3-カルボキシレート(12)
メチル 7-ブロモキノリン-3-カルボキシレート(11)（200 mg、 0.75 mmol、1当量）、ボロン酸エステル(9)（415 mg、1.13 mmol、1.5当量）及びNa2CO3（239 mg, 2.25 mmol、3当量）を10:1のジオキサン：H2Oに溶かした脱気溶液に、pd(OAc)2（16.9 mg、0.075 mmol、10 mol %）及びS-Phos （15.4 mg, 0.037 mmol, 5 mol%）を加えた。得られた黄色の懸濁液を80℃で16時間攪拌した。その後H2Oを加え、水相をAcOEtにより３回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中にて濃縮した。残留物について、シクロヘキサンに対して0から70%のAcOEtを含むシリカゲルカラムにより溶出し、(12)（40 mg、13 %）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：9.33 (d, 1H, J = 2.2 Hz,H-ar), 9.02 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H-ar), 8.28-8.26 (m, 2H, 2 H-ar), 8.05 (dd, 1H,J = 1.8 Hz, J = 8.7 Hz, H-ar), 7.74 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, J = 8.5 Hz, H-ar),7.63 (d, 1H, J = 2.4 Hz, H-ar), 7.16 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 3.97 (s, 3H, CH3),3.89 (s, 3H, CH3), 2.16 (bs, 6H), 2.08 (bs, 3H), 1.77 (bs, 6H)。
7-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-メトキシフェニル)キノリン-3-カルボン酸 (HEMO-032)
室温で、2:1のTHF:MeOHにエステル(12) (15 mg、0.035 mmol、1当量）を溶かした溶液に、2MのNaOH（53 μl、0.11 mmol、3当量）を加えた。得られた溶液を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、水相をAcOEtにより抽出した。得られた水相を1MのHClにより酸性化し、AcOEtにより３回抽出した。合わせた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中にて濃縮して、(HEMO-032)（9 mg、62 %）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：13.45 (s, 1H, OH), 9.31(d, 1H, J = 2.1 Hz, H-ar), 8.96 (d, 1H, J = 1.8 Hz, H-ar), 8.25 (s, 1H, H-ar),8.23 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 8.02 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J = 8.5 Hz, H-ar),7.73 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 8.5 Hz, H-ar), 7.61 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H-ar),7.14 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 3.88 (s, 3H, CH3), 2.14 (bs, 6H),2.07 (bs, 3H), 1.76 (bs, 6H)。13C NMR (DMSO-d6, 125.7MHz)：166.4,159.0, 150.3, 149.7, 143.9, 138.2, 138.1, 130.8, 130.1, 126.6, 126.1, 125.3,124.8, 123.1, 112.8, 55.4, 36.6, 36.5, 28.4。 HRMS (ESI/Q-TDE):C27H28NO3[M+H]+ について、m/zの計算値414.2064、測定値414.2058。
・化合物H35
式
の化合物H35(HEMO-035)を、以下の反応スキームに基づいて調製した。
Figure 2024511910000067
メチル 6-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)フェニル)-2-ナフトエ酸(15)
ボロン酸(14)（500 mg、1.39 mmol、1当量）をフレームドライした反応器に加え、続いて、6-ブロモ-2-ナフトエ酸(13)（368 mg、1.39 mmol、1当量）、Pd(PPh3)4（80 mg、0.070 mmol、5 mol%）、及びK2CO3（383 mg、2.78 mmol、2当量）を加えた。10:1のMeOH:H2O（11.5 mL、120 mM）を加えた後、反応器を密封した。得られた混合物を80℃で4時間撹拌した。室温に達した後、H2O及びCH2Cl2を加えた。水相をCH2Cl2により３度抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中にて濃縮した。残留物について、トルエンに対して0から5%のAcOEtを含むシリカゲルカラムにより溶出し、(15)（610 mg、88 %）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.61 (s, 1H, H-ar), 8.07(dd, 1H, J = 1.4 Hz, J = 8.6 Hz, H-ar), 8.01 (s, 1H, H-ar), 7.99 (d, 1H, J =8.6 Hz, H-ar), 7.92 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 7.79 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J =8.5 Hz, H-ar), 7.92 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H-ar), 7.51 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J =8.5 Hz, H-ar), 7.29 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 5.39 (s, 2H, OCH2O),3.99 (s, 3H, OCH3), 3.90 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, J = 5.4 Hz, OCH2),3.62 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, J = 5.4 Hz, OCH2), 3.42 (s, 3H, OCH3),2.20 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.81 (s, 6H)。13C NMR (CDCl3, 100.6 MHz)：167.4, 156.7, 141.4,139.1, 136.0, 133.8, 131.4, 130.9, 129.8, 128.4, 127.1, 126.6, 126.2, 126.0,125.7, 125.0, 115.2, 93.5, 71.7, 68.0, 59.2, 52.3, 40.9, 37.4, 37.2, 29.2。HRMS (ESI/Q-TDE)： C32H40NO5[M+NH4]+ について、m/zの計算値518.2901、測定値 518.2890。
メチル6-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-ヒドロキシフェニル)-2-ナフトエ酸(16)
(15)（610 mg、1.22 mmol、1当量）をHCl（Et2O中で2M、25 mL）に懸濁した液を室温で16時間攪拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、水相をAcOEtにより３回抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl水溶液により洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空中にて濃縮した。残留物について、ヘキサンに対して0から40%のAcOEtを含むシリカゲルカラムにより溶出し、(16)（440 mg、87 %）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)：9.58 (s,1H, OH), 8.61 (s, 1H, H-ar), 8.17 (s, 1H, H-ar), 8.14 (d, 1H, J = 8.6Hz, H-ar), 8.06 (d, 1H, J = 8.7 Hz, H-ar), 7.97 (dd, 1H, J = 1.1Hz, J = 8.6 Hz, H-ar), 7.86 (dd, 1H, J = 0.9 Hz, J = 8.6Hz, H-ar), 7.52-7.48 (m, 2H, 2 H-ar), 6.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz, H-ar),3.91 (s, 3H, OCH3), 2.17 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 1.75 (s, 6H)。13C NMR (DMSO-d6, 100.6 MHz)：166.4, 156.5, 140.9,136.1, 135.6, 130.7, 130.2, 129.9, 129.8, 128.5, 126.0, 125.4, 125.2, 125.0,123.6, 117.0, 52.1, 36.6, 36.4, 28.4。
メチル 6-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-2-ナフトエ酸(17)
フレームドライしたフラスコ中のナフトエ酸(16)の無水THF（2.4 ml、0.1 M）溶液に、0℃のアルゴン雰囲気下にて、NaH（60 %、12 mg、0.29 mmol、1.2当量）を加えた。得られた混合物を0℃にて5時間攪拌した後、プロパギルブロミド（33 μL、0.029mmol、1.2当量）を加えた。溶液を、室温に達した後、3時間攪拌した。H2Oを加え、水相をCH2Cl2で３回抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、真空中にて濃縮した。残留物について、5:95のAcOEt：シクロヘキサンを含むシリカゲルカラムにより溶出し、(17)（102 mg、94 %）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.62 (s, 1H, H-ar), 8.07(dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 8.6 Hz, H-ar), 8.01 (s, 1H, H-ar), 7.99 (d, 1H, J =8.6 Hz, H-ar), 7.92 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 7.79 (dd, 1H, J = 1.7 Hz, J =8.5 Hz, H-ar), 7.62 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H-ar), 7.54 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, J = 8.4Hz, H-ar), 2.55 (t, 1H, J = 2.3 Hz, CHCCH2), 2.20 (s, 6H), 2.12 (s,3H), 1.81 (s, 6H)。13C NMR (CDCl3, 100.6 MHz)：167.4, 157.0, 141.4,139.6, 136.1, 133.7, 131.5, 131.0, 129.9, 128.4, 127.2, 126.6, 126.4, 125.8,125.7, 125.0, 113.5, 78.9, 75.5, 55.9, 52.3, 40.9, 37.4, 37.2, 29.2。
6-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニル)-2-ナフトエ酸 (HEMO-035)
2:1のTHF：H2O（3 mL）に(17)（100 mg、0.22 mmol）を溶かした溶液に、室温で、LiOH（13 mg、0.55 mmol、2.5当量）を加えた。16時間攪拌した後、1MのHClを加えてpH=1に到達させた。生成した沈殿をろ過し、H2Oで洗浄した後、真空中で乾燥して(HEMO-035)（36 mg、38 %）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：13.03 (s, 1H, OH), 8.62(s, 1H, H-ar), 8.23 (s, 1H, H-ar), 8.16 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 8.08 (s, 1H,H-ar), 7.98 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 7.90 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 7.66(dd, 1H, J = 1.3 Hz, J = 8.4 Hz, H-ar), 7.60 (s, 1H, H-ar), 7.18 (d, 1H, 8.5Hz, H-ar), 4.91 (d, J = 1.6 Hz, H-ar), 3.60 (t, 1H, J = 1.6 Hz, CHCCH2),2.16 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.77 (s, 6H)。13C NMR (DMSO-d6, 125.7MHz)：167.5,156.5, 140.1, 138.5, 135.5, 132.3, 131.0, 130.3, 129.8, 128.4, 127.7, 126.0,125.6, 125.5, 125.3, 124.3, 114.0, 79.3, 78.1, 67.0, 56.6, 40.1, 36.6, 36.5,28.4。HRMS(ESI/Q-TDE)：C30H27O3[M-H]- について、m/zの計算値435.1966、測定値435.1962。
・化合物H38
式
の化合物H38(HEMO-038)を、以下の反応スキームに基づいて調製した。
Figure 2024511910000069
エチル-6-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(19)
ボロン酸(2)（150 mg、0.53 mmol、1当量）をフレームドライした反応器に加え、続いて、ブロモエステル(18)（179 mg、0.53 mmol、1当量）、Pd(PPh3)4（31 mg、0.027 mmol、5 mol%）、及びK2CO3（146 mg、1.06 mmol、2当量）を加えた。10:1のEtOH:H2O（4.4 mL、120 mM）を加えた後、反応器を密封した。得られた混合物を80℃で5時間撹拌した。室温に達した後、H2O及びCH2Cl2を加えた。水相をCH2Cl2により３度抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4上で蒸発させ、ろ過し、真空中にて濃縮した。在留物について、冷CH2Cl2中で粉砕し、得られた沈殿をろ過し、真空中で乾燥させて、(19)（142 mg、59%）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)：10.55 (s, 1H, OH), 8.31 (s,1H, H-ar), 8.08 (s, 1H, H-ar), 8.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz, H-ar), 7.85 (d,1H, J = 8.4 Hz, H-ar), 7.60 (d, 1H, J = 8.1 Hz, H-ar), 7.53 (s, 1H, H-ar), 7.41(s, 1H, H-ar), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-ar), 4.35 (q, 2H, J = 6.9 Hz, OCH2),3.85 (s, 3H, OCH3), 2.12 (bs, 6H), 2.05 (bs, 3H), 1.74 (bs, 6H),4.35 (t, 2H, J = 7.1 Hz, CH3)。13C NMR (DMSO-d6, 125.7MHz)：166.0,158.5, 153.5, 139.3, 138.0, 132.2, 131.9, 129.8, 127.2, 127.1, 126.2, 125.6,124.9, 121.0, 118.3, 112.8, 106.9, 60.7, 55.3, 40.1, 36.6, 36.5, 28.4, 14.3。
6-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-メトキシフェニル)-4-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸 (HEMO-038)
エステル(19)（25 mg、0.055 mmol）を2:1のTHF:H2O（1.5 mL）に懸濁させた液に、LiOH（3 mg、0.11 mmol、2.5当量）を加えた。60℃で4時間攪拌した後、1MのHClを加えてpH=1とした。得られた沈殿をろ過し、H2Oにより洗浄し、(HEMO-038)（12.3 mg、52%）を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：12.86 (bs, 1H, OH), 10.47(s, 1H, OH), 8.29 (s, 1H, H-ar), 8.06 (s, 1H, H-ar), 8.05 (d, 2H, J = 7.8 Hz,H-ar), 7.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz, H-ar), 7.61 (d, 1H, J = 8.0 Hz, H-ar), 7.54 (s,1H, H-ar), 7.38 (s, 1H, H-ar), 7.13 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 3.87 (s, 3H, OCH3),2.13 (bs, 6H), 2.07 (bs, 3H), 1.76 (bs, 6H)。13C NMR(DMSO-d6, 100.6 MHz)：167.6, 158.5, 153.4, 139.0, 138.1, 132.2, 132.0, 129.7, 128.2,127.0, 126.0, 125.6, 124.9, 121.1, 118.3, 112.8, 107.4, 53.4, 40.1, 36.6, 36.5,28.4。
HRMS (ESI/Q-TDE) ：C28H27O4[M-H]- について、m/zの計算値427.1915、測定値 427.1911。
・化合物H39
式
の化合物H39(HEMO-035)を、以下の反応スキームに基づいて調製した。
Figure 2024511910000071
(6-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-メトキシフェニル)ナフタレン-2-イル)メタノール(21)
ボロン酸(2)（150 mg、0.53 mmol、1当量）をフレームドライしたマイクロ波反応器に加え、続いて、ブロモナフトール(20)（126 mg、0.53 mmol、1当量）、Pd(PPh3)4（31 mg、0.027 mmol、5 mol%）、及びK2CO3（146 mg、1.06 mmol、2当量）を加えた。10:1のMeOH:H2O（4.4 mL、120 mM）を加え、反応器を密封した。得られた混合物を、120℃においてマイクロ波中で1時間攪拌した。室温に達した後、H2O及びCH2Cl2を加えた。水相をCH2Cl2により３度抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4上で蒸発させ、ろ過し、真空中にて濃縮した。残留物について、100%のCH2Cl2を含むシリカゲルカラムにより溶出し、(21)（167 mg、80%）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：7.98 (s, 1H, H-ar),7.90-7.82 (m, 4H, 4 H-ar), 7.74 (d, 1H, J = 8.5 Hz, H-ar), 7.60 (d, 1H, J = 1.7Hz, H-ar), 7.55-7.48 (m, 2H, 2 H-ar), 6.99 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-ar), 4.87 (s,2H, OCH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 2.20 (bs, 6H), 2.11 (bs,3H), 1.81 (bs, 6H)。13C NMR (CDCl3, 100.6 MHz)：158.7, 139.2, 139.0,138.1, 133.4, 133.2, 132.3, 128.6, 128.4, 126.2, 126.0, 125.7, 125.6, 125.4,125.0, 112.2, 65.7, 55.3, 40.8, 37.3, 29.3。HRMS (ESI/Q-TDE)：C28H30O2K [M+K]+について、m/zの計算値437.1877、測定値obtained 437.1869。
(6-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-メトキシフェニル)ナフタレン-2-イル)エタンチオエート(22)
PPh3（68 mg、0.26 mmol、2当量）のTHF（500 μl）溶液に、0℃且つアルゴン雰囲気下にて、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（60 mg、0.26 mmol、2当量）を加え、得られた溶液を0℃で30分間、攪拌した。その後、アルコール(21)（50 mg、0.13 mmol、1当量）をTHF（500 μl）に溶かした液を加えて、得られた混合物を0℃で1時間、その後室温で1時間、攪拌した。CH2Cl2により希釈した後、有機相を1MのHClで洗浄した。水相をCH2Cl2により３度抽出しMgSO4上で蒸発させ、ろ過し、真空中にて濃縮した。残留物について、3:1のCH2Cl2:シクロヘキサンを含むシリカゲルカラムにより溶出し、(22)（43 mg、72%）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：7.95 (d, 1H, J = 0.6 Hz,H-ar), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-ar), 7.76 (s, 1H, H-ar), 7.72 (dd, 1H, J =1.6 Hz, J = 8.5 Hz, H-ar), 7.58 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H-ar), 7.52 (dd, 1H, J =2.3 Hz, J = 8.4 Hz, H-ar), 7.39 (dd, 1H, J = 1.6 Hz, J = 8.4 Hz, H-ar), 6.99(d, 1H, J = 8.4 Hz, H-ar), 4.30 (s, 2H, SCH2), 3.90 (s, 3H, OCH3),2.38 (s, 3H, SAc), 2.19 (bs, 6H), 2.10 (bs, 3H), 1.81 (bs, 6H)。13C NMR (CDCl3, 100.6 MHz)：195.3, 158.8, 139.2, 139.0, 134.7, 133.2,133.1, 132.3, 128.8, 128.2, 127.4, 127.3, 126.2, 126.0, 125.7, 124.9, 112.3,55.3, 40.8, 37.3, 34.0, 30.5, 29.3。
(6-(3-(アダマンタン-1-イル)-4-メトキシフェニル)ナフタレン-2-イル)メタンスルホン酸 (HEMO-039)
チオアセテート(22)（43 mg、0.094 mmol、1当量）をAcOH（1.07 mL、87.5 mM）に懸濁した。AcONa（77 mg、0.94 mmol、10当量）を加え、続いて過硫酸水素カリウム（74 mg、0.24 mmol、2.5当量）を加え、得られた混合物を16時間激しく攪拌した。AcOEtを加え、得られた沈殿をろ過し、AcOEtにより洗浄した後、有機相を真空中で濃縮した。残留物について、CH2Cl2に対して0から20%のMeOHを含むシリカゲルにより溶出し、(HEMO-039)（14.5 mg、33%）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)：8.08 (s,1H, H-ar), 7.89 (d, 1H, J = 8.7 Hz, H-ar), 7.86 (d, 1H, J = 8.4Hz, H-ar), 7.77-7.74 (m, 2H, 2 H-ar), 7.62 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J= 8.4 Hz, H-ar), 7.56 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H-ar), 7.52 (dd, 1H, J= 1.5 Hz, J = 8.4 Hz, H-ar), 7.10 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 3.88(s, 2H, SCH2), 3.86 (s, 3H, OCH3), 2.14 (bs, 6H), 2.07(bs, 3H), 1.76 (bs, 6H)。13C NMR (DMSO-d6,100.6 MHz)：158.2,137.9, 137.1, 133.1, 132.3, 132.1, 131.7, 129.4, 128.1, 128.0, 126.9, 125.4,124.8, 123.9, 112.7, 57.7, 55.3, 36.6, 28.4。HRMS (ESI/Q-TDE) ：C28H29O4S[M-H]- について、m/zの計算値461.1792、測定値 461.1784。
（例４：化合物H24の合成）
式
の化合物H24を、以下の反応スキームに基づいて調製した。
Figure 2024511910000073
メチル3'-(アダマンタン-1-イル)-4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート (3)
ボロン酸(2)（242 mg、0.85 mmol、1当量）を、フレームドライした反応器に加え、続いて、メチル4-ブロモベンゾエート(1)（183 mg、0.85 mmol、1当量）、Pd(PPh3)4（54 mg、0.047 mmol、5 mol%）、及びK2CO3（257 mg、1.86 mmol、2当量）を加えた。10:1のMeOH:H2O（7.75mL、120mM）を加えた後、反応器を密封した。溶液を80℃にて16時間攪拌した。室温に達した後、H2O及びCH2Cl2を加えた。水相をCH2Cl2により３度抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4上で蒸発させ、ろ過し、真空中にて濃縮した。残留物について、1:2のCH2Cl2:シクロヘキサンを含むシリカゲルカラムにより溶出し、(3)（260 mg、85%）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：8.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 2H-ar), 7.63 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 2 H-ar), 7.50 (d, 1H, J = 2.3 Hz, H-ar), 7.45(dd, 1H, J = 2.3 Hz, J = 8.4 Hz, 2 H-ar), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-ar), 3.93(s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, CH3), 2.15 (bs, 6H), 2.09 (bs,3H), 1.79 (bs, 6H)。13C NMR (CDCl3, 100.6 MHz)：167.3, 159.3, 146.2,139.1, 132.1, 130.2, 128.1, 126.7, 125.9, 125.7, 112.2, 55.3, 52.2, 40.7, 37.2,29.2, 27.1. HRMS (ESI/Q-TDE)： C25H29O3 [M+H]+ について、m/zの計算値377.2111、測定値377.2111。
2-(3'-(アダマンタン-1-イル)-4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-シルカルボキサミド)メチルアセテート(4)
エステル(3)（112 mg、0.31 mmol）を2:1のTHF（4.3 mL）に懸濁した液に、LiOH（19 mg、0.78 mmol、2.5当量）を加えた。18時間攪拌した後、1MのHClを加えてpH=1に到達させた。生成した沈殿をろ過し、H2Oで洗浄し、真空中で蒸発させた後、無水CH2Cl2（7.5 ml）中に懸濁させた。その後、EDC.HCL（140 mg、0.73 mmol、2.5当量）、HOBt（120 mg、0.87 mmol、3当量）及びDIPEA（200 μl、1.15 mmol、4当量）を加え、得られた混合物を室温で5分間攪拌した後、グリシンメチルエステル（74 mg、0.58 mmol、2当量）を加えた。16時間攪拌した後、1MのHClを加え、水相をCH2Cl2により３度抽出した。合わせた有機相をH2O及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4上で蒸発させ、ろ過し、真空中にて濃縮した。残留物について、シクロヘキサンに対して30から50%のAcOEtを含むシリカゲルカラムにより溶出し、(4)（97 mg、74%）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz)：7.87 (d, 2H, J = 8.3 Hz, 2H-ar), 7.64 (d, 2H, J = 8.3 Hz, 2 H-ar), 7.48 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H-ar), 7.44(dd, 1H, J = 2.3 Hz, J = 8.4 Hz, 2 H-ar), 6.96 (d, 1H, J = 8.4 Hz, H-ar), 6.68(bs, 1H, NH), 4.28 (d, 2H, J = 4.9 Hz, NCH2) 3.89 (s,3H, CH3), 3.82 (s, 3H, CH3), 2.15 (bs, 6H), 2.09 (bs,3H), 1.79 (bs, 6H)。13C NMR (CDCl3, 125.7 MHz)：170.8, 167.5, 159.2,145.2, 139.1, 132.0, 131.5, 127.7, 126.9, 125.8, 125.6, 112.2, 55.3, 52.6,41.9, 40.7, 37.3, 37.2, 29.2. HRMS (ESI/Q-TDE) ：C27H32NO4 [M+H]+について、m/zの計算値434.2326、測定値434.2322。
2-(3'-(アダマンタン-1-イル)-4'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-キシカルボキサミド)酢酸(HEMO-024、又はH24)
エステル(4)（25 mg、0.058 mmol）を2:1のHTF:H2O（1.5 mL）に懸濁した液に、LiOH（4 mg、 0.15 mmol、2.5当量）を加えた。18時間攪拌した後、1MのHClを加えてpH=1に到達させた。生成した沈殿をろ過し、H2Oで洗浄し、真空中で蒸発させて(HEMO-024)（13 mg、54%）を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：12.57 (bs, 1H, OH), 8.84(t, 1H, J = 5.9 Hz, NH), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz, 2 H-ar), 7.72 (d, 2H, J = 8.4Hz, 2 H-ar), 7.55 (dd, 1H, J = 1.9 Hz, J = 8.4 Hz, H-ar), 7.46 (d, 1H, J = 1.9Hz, H-ar), 7.08 (d, 1H, J = 8.6 Hz, H-ar), 3.94 (d, 2H, J = 5.8 Hz, NCH2),3.85 (s, 3H, OCH3), 2.11 (bs, 6H), 2.06 (bs, 3H), 1.75 (bs, 6H)。13C NMR (DMSO-d6, 125.7 MHz)：171.4, 166.3, 158.7, 143.4, 138.0, 131.7,131.1, 127.9, 126.0, 125.5, 124.8, 112.7, 55.4, 41.2, 36.6, 28.4。HRMS (ESI/Q-TDE) ： C26H28NO4[M-H]- について、計算値418.2024、測定値418.2016。
（例５：Ex Vivoトロンビン生成試験）
第２のトロンビン生成試験を、H27、H31、H32、H35、H38、H39及びH24について行った。
トロンビン生成試験は、CAT分析機（Diagnostica Stago社）とPPP試薬LOW（Diagnostica Stago社）と共に用い、製造元の指示及び2003年にPr. Hemkerにより確立された方法に従って37℃で行った。PPP試薬LOWは、組織因子（TF）1pMと、リン脂質ベシクル（PL、4 μM）との混合物である。試験は、カルシウム+蛍光基質(ZGGR-AMC)の混合物（FluCa混合物）の追加によりトリガーされる。
技術的な観点からは、80μLの試料添加血漿が20μLの「イニシエーターコンプレックス」（PPP試薬LOW）に加えられ、37℃で10分間インキュベートされる。その後、20 μLのFluCa（CaCl2及びZGGR-AMC基質の混合物）が加えられることで反応がトリガーされ、蛍光の信号が経時的に測定される。それぞれの試験は、３度ずつ行った。
それぞれの試験分子に対して、247 μLの血友病患者の血漿に、異なる量の化合物（試験される分子、第VIII因子、又は希釈バッファー）を含有する13 μLの溶液が添加され、望ましい最終濃度とされた（血漿中で試験される分子の系統的希釈）。例えば、血漿中50 μMの最終濃度を得るために、1mM溶液13μLを血漿247μLに加えた。様々な化学物質の試験と並行して、血友病患者の血漿を、化合物の希釈に用いたものと同じバッファー、ジメチルスルホキシド（DMSO）の8%溶液、に添加して、陰性対照として血漿のトロンビン生成の基礎レベルを得た。陽性対照は、同じ血漿に血漿第VIII因子（Factane,、LFB、フランス）を1 IU/mL（100%の第VIII因子）添加し、用いた血漿の予想される「正常」レベルのトロンビン生成を得た。
この例では、アダパレン及び1 mMの化合物の溶液を、例１では水を用いたのに代えて、バッファー（18 mM HEPES、135 mM NaCl、pH 7.35）を用いて調製した。この変更により、血友病Ａ患者の血漿によるトロンビン生成を、50 μMのアダパレンの存在下で、増加させることができる。
各化合物は最終的な濃度を血漿中で50 μMとして試験され、経時的に信号が測定された。得られた結果は、得られたピークの最大値で測定したトロンビン量として示され、アダパレンにより得られたトロンビンのピークに対して正規化されている。これを下の表１に示す。
Figure 2024511910000074
試験を行った本発明の全ての化合物について、陰性対照に比べて顕著にトロンビン生成量を増加させることができ、化合物H24を除いて、陽性対照を超えるピーク生成量を有する。特に、Ad、H38及びH39の化合物については大幅に高い。

Claims (22)

  1. 対象の血友病の治療のための活性成分として用いられる一般式(III')
    Figure 2024511910000075
    (III')
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩群の１つであって、
    式中、
    Y1'は共有結合又はアミド基を表し、
    R4'は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、又は、直鎖状若しくは分岐状、飽和若しくは不飽和の炭素ラジカルを表し、１つ以上のヘテロ原子及び／又は少なくとも１つのヘテロ原子を含む１つ以上の基によって置換及び／又は中断されていても良く、
    Y2'は共有結合又はアミド基を表し、
    A2'は、２つの縮合環であって少なくとも一方が芳香環である環又は複素環の基を表し、置換されていても良い、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩群の１つ。
  2. 請求項１の化合物において、
    血友病に罹患した対象の血漿における凝固を回復するために使用される化合物。
  3. 請求項２の化合物において、
    血友病に罹患した対象の血漿におけるトロンビン生成を回復するために使用される化合物。
  4. 請求項１～３のいずれか１つの化合物において、
    前記一般式(III')において、
    R4'は-OR8基又は-OR-CO-R8基を表し、
    R8は直鎖状又は分岐状であり、飽和又は不飽和である炭化水素ラジカルを表し、１から１０の炭素原子を含み、１つ、又は、２つの同一若しくは異なる置換基R14、R14'により置換されていても良く、当該置換基は-F、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OCH2CH3)2、N(CH3)2、-N(CH2-CH3)2、
    、
    、
    及び
    から選ばれ、
    R15は、水素原子又はメチル基を示す、化合物。
  5. 請求項４の化合物において、
    Ｒ８は、一般式(XVIII)の基、
    Figure 2024511910000080
    (XVIII)
    を表し、
    yは１から１０の間の整数であり、
    R14は請求項４で定義した通りである、化合物。
  6. 請求項１～５のいずれか１つの化合物において、
    前記一般式(III')において、
    R4'はアダマンチルユニットに対してオルト位又はパラ位においてフェニルラジカルに固定され、
    Y2'はアダマンチルユニットに対してメタ位においてフェニルラジカルに固定される、化合物。
  7. 請求項１～６のいずれか１つの化合物において、
    前記一般式(III')において、
    A2'は、
    フッ素、カルボキシル、スルホニル、ホスフィル、テトラゾール及びケト-オキサジアゾール基、並びに、直鎖状、分岐状及び／又は環状であり、飽和又は不飽和であり、芳香族又は非芳香族である炭素ラジカルであって、１つ以上のヘテロ原子、及び／又は１つ以上のヘテロ原子を含む基によって置換及び／又は中断されていてもよい炭素ラジカルから選ばれる、１つの置換基R11により少なくとも置換されている、化合物。
  8. 請求項７の化合物において、
    R11は、式群
    Figure 2024511910000081
    及び
    Figure 2024511910000082
    から選ばれる、化合物。
  9. 請求項１～８のいずれか１つの化合物において、
    当該化合物は一般式(IX)に対応し、
    Figure 2024511910000083
    (IX)
    式中、
    Y1'、Y2'及びR4'は請求項１～８のいずれかにおいて定義した通りであり、
    A3は飽和又は不飽和の、芳香族又は非芳香族の、環式又は３～８員複素環式の炭化水素を表し、
    B1及びB2は、同一であるか又は異なっており、それぞれ-CH-基又は窒素原子を表し、
    R9及びR10は、同一であるか又は異なっており、それぞれ水素原子、水酸基、又は、-OR12-基若しくは-CO-O-R12基を表し、
    R12は直鎖状又は分岐状であり、飽和又は不飽和である炭化水素ラジカルを表し、１から１０の炭素原子を含み、１つ又は２つの同じか又は異なる置換基R16、R16'により置換されていても良く、当該置換基は、-F、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OCH2CH3)2、N(CH3)2、-N(CH2-CH3)2、
    、
    、
    及び
    から選ばれ、
    R17は、水素原子又はメチル基を表し、
    R11は、フッ素、カルボキシル、スルホニル、ホスホニル、テトラゾール及びケト-オキサジアゾール基、並びに、直鎖状、分岐状、及び／又は環状であり、飽和又は不飽和であり、芳香族又は非芳香族である炭素ラジカルであって、１つ以上のヘテロ原子、及び／又は１つ以上のヘテロ原子を含む基により置換及び／又は中断されていても良い炭素ラジカルから選ばれる置換基を表す、化合物。
  10. 請求項９の化合物において、
    R11は、-(CH2)X-R13基を表し、xは0から4までの整数であり、
    R13はフッ素原子、カルボキシル、スルホニル、ホスホニル、テトラゾール、又は、ケト-オキサジアゾール基を表す、化合物。
  11. 請求項１０の化合物において、
    当該化合物は、一般式(X)に対応し、
    Figure 2024511910000088
    (X)
    式中、
    Y1'、Y2'、R4'、A3、B1、B2、R9、R10、R13及びxは請求項９において定義した通りである、化合物。
  12. 請求項１０又は１１の化合物において、
    当該化合物は、一般式(XI)に対応し、
    Figure 2024511910000089
    (XI)
    式中、
    Y1'、Y2'、R4'、A3、B1、R9、R10、R13及びxは請求項９において定義した通りである、化合物。
  13. 請求項１０又は１１の化合物において、
    当該化合物は、一般式(XII)に対応し、
    Figure 2024511910000090
    (XII)
    式中、
    Y1'、Y2'、R4'、A3、B1、B2、R9、R10、R13及びxは請求項９において定義した通りである、化合物。
  14. 請求項１０～１３のいずれか１つの化合物において、
    当該化合物は、一般式(XIII)に対応し、
    Figure 2024511910000091
    (XIII)
    式中、Y1'、Y2'、R4'、A3、B1、R9、R10、R13及びxは請求項９において定義した通りである、化合物。
  15. 請求項１０～１４のいずれか１つの化合物において、
    当該化合物は、一般式(XIV)に対応し、
    Figure 2024511910000092
    (XIV)
    式中、
    Y1'、Y2'、R4'、R9、B1、R10、R13及びxは請求項９において定義した通りである、化合物。
  16. 請求項１０～１５のいずれか１つの化合物において、
    当該化合物は、一般式(XV)に対応し、
    Figure 2024511910000093
    (XV)
    式中、
    Y1'、Y2'、R4'、R9、B1、R10、R13及びxは請求項９において定義した通りである、化合物。
  17. 請求項１０～１６のいずれか１つの化合物において、
    当該化合物は、一般式(XVI)に対応し、
    Figure 2024511910000094
    (XVI)
    式中、Y1'、Y2'、R4'、R13及びxは請求項９において定義した通りである、化合物。
  18. 請求項１～１７のいずれか１つの化合物において、
    当該化合物は、一般式(V)

    に対応する、化合物。
  19. 請求項１～１７のいずれか１つの化合物において、
    当該化合物は、一般式(XVII)
    Figure 2024511910000096
    (XVII)
    に対応する、化合物。
  20. 請求項１～１９のいずれか１つの化合物において、
    前記対象は哺乳類、特にヒトである、化合物。
  21. 請求項１～２０のいずれか１つの化合物において、
    当該化合物は、薬学的に許容される賦形剤中において、医薬組成物中に含有される、化合物。
  22. 請求項２１の化合物において、
    当該医薬組成物は、前記対象への経口投与に適した形態である、化合物。
JP2023504745A 2020-07-24 2021-07-23 血友病の治療のための化合物 Pending JP2024511910A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR2007806 2020-07-24
FR2007806A FR3112684B1 (fr) 2020-07-24 2020-07-24 Composés pour le traitement de l’hémophilie
PCT/EP2021/070656 WO2022018256A1 (fr) 2020-07-24 2021-07-23 Composés pour le traitement de l'hémophilie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024511910A true JP2024511910A (ja) 2024-03-18

Family

ID=73138945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023504745A Pending JP2024511910A (ja) 2020-07-24 2021-07-23 血友病の治療のための化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230346727A1 (ja)
EP (1) EP4185281A1 (ja)
JP (1) JP2024511910A (ja)
CN (1) CN116710080A (ja)
CA (1) CA3186258A1 (ja)
FR (1) FR3112684B1 (ja)
WO (1) WO2022018256A1 (ja)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2722190B1 (fr) * 1994-07-05 1996-10-04 Sanofi Sa Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
US7589239B2 (en) * 2005-09-02 2009-09-15 Auspex Pharmaceuticals Therapeutic agents for the treatment of cancer, metabolic diseases and skin disorders
WO2012174224A2 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Calando Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering nucleic acid-based therapeutics
WO2016120432A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Fundación Para La Investigación Médica Aplicada Compounds and methods for anticoagulation therapy
WO2016173948A1 (en) * 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Indazolopyrimidinones as fibrinolysis inhibitors
WO2018213609A1 (en) * 2017-05-17 2018-11-22 Ausubel Frederick M Antibiotic compounds
CN108670963A (zh) * 2018-06-08 2018-10-19 中国医学科学院皮肤病医院 阿达帕林在制备预防或治疗人细胞异常增殖性疾病药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA3186258A1 (fr) 2022-01-27
WO2022018256A1 (fr) 2022-01-27
US20230346727A1 (en) 2023-11-02
EP4185281A1 (fr) 2023-05-31
FR3112684B1 (fr) 2022-08-12
CN116710080A (zh) 2023-09-05
FR3112684A1 (fr) 2022-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4378597B2 (ja) カルボン酸誘導体化合物およびそれらを有効成分とする薬剤
JP4820056B2 (ja) バルサルタンおよびｎｅｐ阻害剤を含む医薬組成物
JP2000514779A (ja) マトリックスメタロプロティナーゼのスルホンアミド阻害剤
WO1997037969A1 (fr) Inhibiteur de tryptase derives de guanidino
EA199800043A1 (ru) Замещенные (сульфиновой кислоты, сульфоновой кислоты, сульфониламино или сульфиниламино) n-[(аминоиминометил)фенилалкил]азагетероциклил-амидные производные
JPH02157260A (ja) アミノ安息香酸およびアミノシクロヘキサンカルボン酸化合物並びに医薬組成物
JP6314129B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル化合物
MXPA01003279A (es) Derivados de diazepan o sales de los mismos.
JP2023500919A (ja) 関節炎の処置
WO2008006276A1 (fr) INHIBITEUR À PETITE MOLÉCULE POUVANT INHIBER LA FIBROSE DU POLYPEPTIDE Aβ DANS LA MALADIE D'ALZHEIMER, PROCÉDÉS DE PRÉPARATION CORRESPONDANTS, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET UTILISATIONS CORRESPONDANTES
CA2100918C (en) Oxime derivative
SK7612000A3 (en) Biphenylamidine derivatives
JP2008501700A (ja) 第ＶＩＩａ因子阻害剤
JP6078707B2 (ja) 第Ｘａ因子のウレタン、尿素、アミジン、及び関連阻害剤
JP2024511910A (ja) 血友病の治療のための化合物
TWI288130B (en) Malonamide and malonamic ester derivatives with antithrombotic activity, their preparation and their use
KR20220127826A (ko) 화합물 및 α1-항트립신 결핍의 치료를 위한 이의 용도
AU2005296674B2 (en) Ester derivative and pharmaceutical use thereof
IE64515B1 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
WO1999012534A1 (fr) Regulateurs des recepteurs actives par le proliferateur des peroxisomes
WO1999055661A1 (en) Aminomethyl-benzoic ester derivatives as tryptase inhibitors
JPH10101556A (ja) ファクターｄ阻害剤
JP3220225B2 (ja) グアニジノフェノール誘導体
JPS63239256A (ja) フエニルアラニン誘導体および蛋白分解酵素阻害剤
TWI419884B (zh) 苯并雜氧嗪酮衍生物，其製備方法以及包含有此等衍生物的藥學組成物