CN116710080A - 用于治疗血友病的化合物 - Google Patents

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Institut Polytechnique de Grenoble
Universite Joseph Fourier Grenoble 1
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Universite Joseph Fourier Grenoble 1
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Abstract

本发明涉及通式(III’)的化合物或其一种药学上可接受的盐，用于治疗患者的血友病，特别是用于恢复患有血友病的患者的血浆中的凝血，该化合物有利地通过口服途径施用。

Description

用于治疗血友病的化合物
技术领域
本发明属于治疗领域，更具体地说，属于血友病的治疗领域。
更具体地，本发明涉及特定化学结构的化合物，其用于治疗血友病。
背景技术
血友病是一种罕见的遗传疾病，导致血液不可能凝结，其症状是关节和肌肉的自发性和重复性创伤后出血。这种出血可导致严重出血，其后果可能特别严重。
有两种类型的血友病：A型血友病，由于缺乏凝血因子FVIII，这是最常见的血友病类型，和B型血友病，由于缺乏凝血因子FIX。凝血因子FVIII或FIX的这些缺陷导致内源性tenase复合物的直接阻断，因此，为了产生因子FXa，所述FXa产生凝血酶，所述凝血酶对于血凝块的形成以及因此对于凝血是必需的，血友病患者仅依赖于外源性凝血途径，因此依赖于外源性tenase复合物。这种复合物由组织因子(TF)和凝血因子FVIIa组成，允许激活因子FX成为FXa。然后FXa可以与因子Va结合形成凝血酶原酶，该酶加速凝血酶原转化为凝血所必需的凝血酶。然而，在血友病受试者中，外源性tenase复合物也受到一种称为组织因子途径抑制物(TFPI)的蛋白质与FXa因子和TF-FVIIa-FXa复合物结合的抑制。
TFPI是一种蛋白质，有两种亚型，α和β。α亚型包含一个22个残基的N-末端，接着是三个Kunitz结构域(K1，K2，K3)，然后是一个带负电荷的长C-末端。β亚型缺少K3结构域，并以不同的C末端终止。每个Kunitz结构域的三维结构是实验已知的。在TFPI-TF-FVIIa-FXa复合物中，通常公认的假设是TFPI的K2结构域结合FXa的活性位点，TFPI的K1结构域结合FVIIa的活性位点，如Girard等人,1989,Nature 338(6215),518-20的出版物中详细描述的。
目前，血友病通过替代疗法进行系统治疗，包括在受疾病影响的受试者中静脉注射缺失因子FVIII或FIX。除了它们的结合施用方式之外，这些治疗还具有产生抗体的缺点。
目前正在开发的新治疗策略，如Franchini等人,2018,Blood transfusion,16,457-461的出版物中所述，基于使用增加凝血的蛋白质，如双特异性单克隆抗体emicizumab，恢复相当于因子VIII的10-20IU/dL(10-20％)的凝血，但在某些条件下可能导致血栓形成事故，或阻断凝血级联的主要抗凝剂，特别是TFPI。Concizumab，一种抗TFPI单克隆抗体，尤其被认为是TFPI的抑制剂。
发明内容
本发明旨在提供一种血友病的治疗方法，该方法特别没有基于抗体/蛋白质的治疗方法的缺点，该治疗方法可以有效地恢复受该疾病影响的患者的凝血功能，优选通过口服途径施用。
本发明的另一个目的是这种治疗方法价格低廉，易于生产和管理，并且很少或没有不良副作用。
本发明人现已发现，这些目的可以通过衍生自金刚烷并由特定通式定义的特定化学分子来实现。
因此，本发明涉及下式(III’)的化合物或其一种药学上可接受的盐，作为活性剂用于治疗患有疾病的受试者的血友病的用途：
其中
Y1’代表共价键或酰胺基，
R4’代表氢原子、羟基、卤素原子、氨基或直链或支链、饱和或不饱和的含碳基团，其任选被一个或多个杂原子和/或一个或多个包括至少一个杂原子的基团中断和/或取代，
Y2’代表共价键或酰胺基，
A2’代表包括两个稠环的任选取代的环状或杂环基团，至少一个所述环是芳族的。
当Y1’代表酰胺基团时，该基团的氮原子可以连接到金刚烷基单元以及苯基上。
类似地，当Y2’代表酰胺基时，该基团的氮原子可以像键合到基团A2’上一样键合到苯基上。
在本说明书中，术语“治疗”被理解为是指与疾病相关的出血事件的治愈性治疗，特别是减少和/或抑制至少一种相关症状的发展，特别是改善凝血和减少出血量和/或出血频率。
根据本发明治疗的受试者特别是哺乳动物，例如非人哺乳动物。优选是人类。
根据本发明使用的化合物通过恢复凝血酶的产生，有利地使得在患有A型以及B型血友病的受试者(包括对于受该疾病的严重形式影响的受试者)的血浆中恢复凝血成为可能。
特别地，本发明人已经发现，根据本发明的化合物，在患有严重血友病A的受试者的血浆上进行荧光凝血酶生成的体外试验，在50μM的剂量下，允许恢复与FVIII相当以及甚至更高的凝血酶生成，这取决于条件。
根据本发明使用的化合物的这种有利效果的潜在机制在此不作预先判断。然而，可以认为这种作用至少部分是由于本发明的化合物，特别是通式(III’)的化合物或其一种盐，抑制了组织因子途径抑制剂(TFPI)与凝血因子FXa的结合。
根据本发明使用的化合物对哺乳动物没有任何毒性。它可以有利地口服施用，比现有技术使用的蛋白质更简单，而现有技术使用的蛋白质必须通过注射施用。
根据本发明的化合物及其药学上可接受的盐，由于它们的化学性质和它们的低分子量，通常小于5kDa，对于某些取代基的组合，甚至小于1kDa，或甚至小于500Da，与现有技术提出的用于治疗血友病的蛋白质/抗体化合物相比，特别地制备起来更加容易和便宜。在这方面，根据本发明的化合物可以通过本领域技术人员常规的任何合成方法来制备。
在本说明书中，术语药学上可接受的盐是指化合物的任何盐，当其施用于受试者，特别是人类受试者时，不会引起任何有害的、过敏性的反应或其它不良反应。
根据本发明，可以使用通式(III’)化合物的任何无毒的常规盐，例如金属盐，如钠、钾、镁、钙、锂等盐。或者，可以使用由有机酸或无机酸形成的盐，例如由无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等酸衍生的盐和衍生自有机酸的盐，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、苯甲酸、硬脂酸等酸的盐。该盐可以根据任何本身常规的化学方法由通式(III’)的化合物合成。
本说明书中描述的通式(III’)的化合物的所有性质也适用于其药学上可接受的盐。
上述通式(III’)还包括不对称碳上异构体形式的所有可能组合，以及这些异构体形式的所有混合物。对于本领域技术人员来说，每种特定的异构体可以通过本身常规的纯化方法从异构体的混合物中获得。
优选地，在通式(III’)中，R4’代表-OR8基团或-O-CO-R8基团，其中R8代表直链或支链的饱和或不饱和烃基，特别是烷基，包括1-10个碳原子，任选被一个或两个相同或不同的取代基R14、R14’取代，每个取代基选自-F、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OCH2CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2-CH3)2、其中R15代表氢原子或甲基。
R8尤其可以代表通式(XVIII)的基团：
其中y是1-10的整数并且R14如上所定义。
在本发明的具体实施方案中，在通式(III’)中，R4’固定在苯基上相对于金刚烷基单元的邻位或对位，Y2’固定在苯基上相对于金刚烷基基序的间位。
优选地，在通式(III’)中，A2’至少被一个取代基R11取代，所述取代基R11选自氟、羧基、磺酰基、膦酰基、四唑或酮-噁二唑基团，以及直链、支链和/或环状、饱和或不饱和、芳族或非芳族含碳基团，其任选被一个或多个杂原子，特别是氟，和/或一个或多个包含至少一个杂原子的基团，特别是羧基-CO2H、磺酰基-SO3H和/或膦酰基-P(O)(OH)2中断和/或取代。
R11尤其可以选自各自通式的四唑或酮-噁二唑基团：
在本发明的具体实施方案中，用于治疗血友病的化合物对应于通式(IX)：
其中
Y1’、Y2’和R4’如上所定义，
A3代表3至8元环状或杂环、饱和或不饱和、芳族或非芳族含碳基团，其稠合到相邻的六元芳环上，
B1和B2相同或不同，各自代表-CH-基团或氮原子，
R9和R10相同或不同，各自代表氢原子、羟基或-OR12或-CO-O-R12基团，其中R12代表直链或支链的饱和或不饱和烃基，特别是烷基，包括1至10个碳原子，任选被一个或两个相同或不同的取代基R16、R16’取代，每个取代基选自-F、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OCH2CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2-CH3)2、
其中R17代表氢原子或甲基，
并且R11代表选自氟、羧基、磺酰基、膦酰基、四唑或酮-噁二唑基团和直链、支链和/或环状、饱和或不饱和、芳族或非芳族含碳基团的取代基，其任选被一个或多个杂原子(特别是氟)和/或包括至少一个杂原子(特别是羧基、磺酰基和/或膦酰基)的一个或多个基团中断和/或取代。
R11尤其可以代表–(CH2)x-R13基团，其中x是0至4之间的整数，R13代表氟原子或羧基、磺酰基、膦酰基、四唑或酮基-噁二唑基团，尤其是各自通式的四唑或酮基-噁二唑基团：
在通式(IX)中，R9和R10相同或不同，也可以各自代表通式(XVIII’)的基团：
其中y’是1至10之间的整数，R18选自-F、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OCH2CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2-CH3)2、
其中R19代表氢原子或甲基。
根据本发明使用的化合物可以特别对应于通式(X)：
其中Y1’、Y2’、R4’、A3、B1、B2、R9、R10、R13和x如上所定义。
它可以特别对应于通式(XI)：
其中Y1’，Y2’，R4’，A3，B1，R9，R10，R13和x如上所定义。
它可以另外对应于通式(XII)：
其中Y1’、Y2’、R4’、A3、B1、B2、R9、R10、R13和x如上所定义。
在本发明的特定实施方案中，所用化合物对应于通式(XIII)：
其中Y1’，Y2’，R4’，A3，B1，R9，R10，R13和x如上所定义。
特别地，它可以对应于通式(XIV)：
其中Y1’，Y2’，R4，R9，B1，R10，R13和x如上所定义。
特别地，它可以对应于通式(XV)：
其中Y1’、Y2’、R4’、R9、B1、R10、R13和x如上所定义。
在本发明的上下文中，通式(XV)的特别优选的亚族对应于通式(XVI)：
其中Y1’、Y2’、R4’、R13和x如上定义。
更普遍地，本发明涉及下式(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐，其用作活性剂，用于患有疾病的受试者的血友病的所述治疗：
其中
相同或不同的W1、W2、W3和W4，各自代表氧原子或选自-CH2-、羰基-CO-、胺，尤其是仲胺-NH-和磺酰基-SO2-的二价基团，
相同或不同的R1和R2，各自代表氢原子、羟基或直链、支链和/或环状、饱和或不饱和、芳族或非芳族含碳基团，优选C1-C8，尤其是C1-C4，其任选被取代，可能包含一个或多个杂原子和/或一个或多个包括至少一个杂原子的基团，并且可能包括单环或几个环，如果合适的话包括稠环，
R3代表氢原子、卤素原子、烷基，优选C1-C8且优选C1-C4，或羟基，
并且R代表氢原子、羟基、-NH2基团或直链、支链和/或环状、饱和或不饱和、芳族或非芳族含碳基团，其任选被取代，其可以包含一个或多个杂原子和/或一个或多个包括至少一个杂原子的基团，并且可能包含单环或几个环，
如果合适的话包括稠环。
根据本发明使用的化合物是金刚烷或三环[3.3.1.1(3.7)]癸烷，化学式为：
或其对应于通式(I)的衍生物或类似物之一。
根据本发明，可以使用通式(I)化合物的任何无毒的常规盐，例如金属盐，如钠、钾、镁、钙、锂等盐。或者，可以使用由有机酸或无机酸形成的盐，例如由无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等酸衍生的盐和衍生自有机酸的盐，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、苯甲酸、硬脂酸等酸衍生的盐。该盐可以从通式(I)的化合物开始，按照任何本身常规的化学方法合成。
本说明书中描述的通式(I)化合物的所有性质也适用于其药学上可接受的盐。
上述通式(I)还包括不对称碳上异构体形式的所有可能组合，以及这些异构体形式的所有混合物。对于本领域技术人员来说，每种特定的异构体可以通过本身常规的纯化方法从异构体的混合物中获得。
根据本发明的特别优选的异构体对应于通式(I’)：
在特定的实施方案中，根据本发明使用的化合物满足以下一个或多个特征，单独实施或以任何技术相关的组合实施。
优选地，W1、W2、W3和W4中的至少一个、优选至少两个、优选至少三个和优选所有四个代表亚甲基-CH2-桥。
R1和R2相同或不同，也优选各自代表氢原子、羟基、C1-C8烷基，优选C1-C4烷基或任选取代的苯基。
R1和R2可以例如相同，并且各自代表氢原子或甲基。它们也可以不同，例如一个代表氢原子，另一个代表羟基。
根据本发明的特定化合物对应于以下特征的组合：
-W1、W2、W3和W4各自代表亚甲基桥，R3代表氢原子，R1代表氢原子，R2代表羟基；
-W1、W2、W3和W4各自代表亚甲基桥，R3代表氢原子，R1和R2各自代表甲基；
-W1、W3和W4各自代表亚甲基桥，W2代表羰基，R3代表氢原子，R1和R2各自代表甲基。
W2也可以代表一组化学式：
在这方面，通式(I)的化合物能够是溴甲烷，其中W1，W3和W4各自表示亚甲基桥-CH2-，和R1，R2，R3和R各自表示氢原子。
在本发明的特定实施方案中，R2选自如下化学式的组：
因此，根据本发明使用的化合物可以特别是沙格列汀，其化学式为：
或维格列汀，化学式为：
在通式(I)中，R可以代表伯胺基团。
根据本发明使用的化合物可以特别是金刚烷胺或美金刚胺，其中W1、W2、W3和W4各自代表亚甲基-CH2-桥，R3代表氢原子，R1和R2分别代表氢原子和甲基。
否则，R可以例如代表选自下列组的基团：
根据本发明使用的化合物可以特别是阿达帕林、金刚乙胺或醋胺金刚烷，其中W1、W2、W3和W4各自代表亚甲基-CH2-桥，R1、R2和R3各自代表氢。
在本发明的特别优选的实施方案中，R代表式-Y1-A1的基团，其中：
Y1代表共价键、胺基或直链或支链、饱和或不饱和的碳基，其任选被一个或多个杂原子和/或一个或多个包括至少一个杂原子的基团中断和/或取代，所述碳基优选包括1至4个碳原子，特别是-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-CS-或-CS-NH-基团，
并且A1代表环状或杂环、饱和或不饱和、任选取代的烃，其可以包括单环、芳环或非芳环，或者几个稠环，每个所述环可能是芳环或非芳环。
因此，该化合物对应于通式(II)：
其中W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、Y1和A1如上所定义。
A1尤其可以是单环、双环或三环类型。
优选地，A1代表单环单元，优选芳族单元，包括4至6个原子，这些原子中的一个或多个可以是杂原子，并且在至少一个、优选至少两个(这可以理解为除了与Y1的键之外)环原子上被取代。
A1尤其可以代表在至少两个环原子上被取代的苯基(这可以理解为除了与Y1的键之外)，取代基优选位于彼此的对位，取代基之一进一步优选位于键Y1的邻位。
优选地，A1在Y1键的邻位被代表氢原子、羟基、卤素原子、胺基或直链、支链和/或环状、饱和或不饱和、芳族或非芳族含碳基团的R4取代，其任选被一个或多个杂原子和/或一个或多个包括至少一个杂原子的基团中断和/或取代。
在根据本发明的特别优选的实施方案中，特别是当A1代表芳族碳环或杂环基团，特别是具有6个原子时，A1被至少一个通式(II’)的基团取代：
-Y2-A2(II’)
其中
Y2代表共价键、胺基或直链或支链、饱和或不饱和的碳基团，其任选被一个或多个杂原子和/或一个或多个包括至少一个杂原子的基团中断和/或取代，优选C1-C4，特别是-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-CS-或-CS-NH-基团，
并且A2代表任选取代的环状或杂环基团，其可以包括可以是芳族或不是芳族的单环，或包括几个稠环，每个所述环可以是芳族或不是芳族的。
A2尤其可以是单环、双环或三环类型。
优选地，A2代表包括两个稠环的任选取代的环状或杂环基团，至少一个所述环是芳族的，每个所述环优选包括4至6个原子，这些原子中的一个或多个可能是杂原子。
优选地，在这种构型中，A2的每个环都是芳族的。每个环也优选包含6个碳原子。
A2优选在至少一个环的至少一个、优选至少两个原子上被取代。A2优选在至少一个、优选至少两个不与Y2成键的环原子上被取代。
优选地，A2代表萘单元，任选被取代，并且优选至少在不与Y2结合的环上被取代。
在本发明的具体实施方案中，A2被至少一个选自以下组的基团取代：卤素原子，特别是氯、溴或碘原子，羟基，胺或氧化胺基团，以及直链、支链和/或环状、饱和或不饱和、芳族或非芳族碳基团，其任选被一个或多个杂原子和/或一个或多个包括至少一个杂原子的基团中断和/或取代。作为这些基团的实例，可以提及酰胺、酮肟、羰基、羧基、酯、烷基，特别是C1-C8，特别是C1-C4，芳基等基团。
在本发明的特定实施方案中，该化合物对应于通式(III)：
其中
W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、Y1、Y2和A2如上所定义，
并且R4代表氢原子、羟基、卤素原子、胺基或直链、支链和/或环状、饱和或不饱和、芳族或非芳族碳基团，其任选被一个或多个杂原子和/或一个或多个包括至少一个杂原子的基团中断和/或取代。
特别地，在通式(III)中，R4可以代表氢原子或-OR5基团，其中R5代表C1-C8，优选C1-C4烷基，特别是甲基。
根据本发明使用的化合物可以例如对应于以下通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)之一：
其中R4、Y2和A2如上所定义。
在本发明的特别优选的实施方案中，该化合物对应于通式(IV)：
其中
W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、Y1和Y2如上所定义，
R5代表氢原子或C1-C8，优选C1-C4烷基，例如甲基，
并且R6代表卤素原子，特别是氯、溴和碘原子，羟基、胺或氧化胺基团，或者直链、支链和/或环状、饱和或不饱和、芳族或非芳族含碳基团，其任选被一个或多个杂原子和/或一个或多个包括至少一个杂原子的基团中断和/或取代。
R6可以例如代表酰胺、酮肟、羰基、羧基、酯，特别是C1-C8，特别是C1-C4烷基、芳基等基团。
在本发明的特定实施方案中，R6代表-CO-OR7基团，其中R7代表氢原子、C1-C8，优选C1-C4烷基、芳基或C6-C14芳基烷基。
根据本发明使用的化合物可以特别对应于以下通式(Iva)、(IVb)、(IVc)和(IVd)之一：
/>
其中W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、R5和R6如上所定义。
根据本发明的特别优选的化合物是阿达帕林(adapalene)，命名为式(V)的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]萘-2-羧酸：
阿达帕林在恢复重度血友病A患者的血浆中的凝血方面特别有效。
根据本发明的其它特别优选的化合物，特别对应于通式(III’)，具有式(XVII)和(XIX)：
根据本发明可以使用的其它化合物，特别对应于通式(III’)，具有式(XX)、(XXI)、(XXII)和(XXIII)：
/>
根据本发明可以使用的化合物的其它例子具有下面的式(VI)、(VII)和(VIII)：
/>
根据本发明的化合物可以以治疗有效量通过任何途径，特别是通过肠内途径，特别是口服、含服或直肠，胃肠外途径，特别是皮下、肌内、静脉内、皮内等，施用于有需要的受试者，即患有血友病的受试者。优选通过口服途径向被治疗的受试者施用化合物。
术语《治疗有效量》是指当对受试者施用时，能够获得所需治疗反应水平的化合物的量，特别是对于血友病的具体情况，获得所需凝血恢复水平的化合物的量。对于特定受试者，每种特定化合物的治疗有效剂量水平根据许多因素而变化，例如，确切的病理及其严重程度、受试者的体重、年龄和总体健康状况、治疗持续时间、并行使用的任何药物、待治疗个体的敏感性等。因此，最佳剂量由医生根据他认为相关的参数来确定。根据本发明使用的化合物的施用剂量可以例如一天一次或两次。
在本发明的优选实施方案中，该化合物包含在药物组合物中，在该药物组合物中它构成活性成分，并且包含在药学上可接受的载体中。
这种药物组合物可以是适合肠内或胃肠外施用的任何形式。它优选以适于通过口服途径施用于受试者的形式存在。
这种药物组合物的所有成分当然被选择为药学上相容的，也就是说，当它们被施用于受试者，特别是哺乳动物，尤其是人时，它们不产生任何有害的、过敏的或其它不良反应。
药物组合物本身可以含有任何常规赋形剂。这种赋形剂可以是稀释剂、佐剂或任何其它本身用于构成药物的常规物质，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、抗菌剂或抗真菌剂等，或其任何混合物。
它可以进一步包含一种或多种其它活性成分，与根据本发明使用的化合物协同或不协同作用，
该药物组合物可以按照任何适于哺乳动物，特别是人类口服施用的药物形式进行配制。它尤其可以是粉末、片剂、胶囊、颗粒、糖浆或口服溶液或悬浮液的形式，以常规方式单独制备。
它优选以单位剂量的形式包装，每个剂量含有治疗有效量的本发明化合物。因此，优选选择每剂药物组合物中化合物的浓度，以在每次施用时向受试者递送有效获得所需治疗反应的化合物量。所述药物组合物例如以单位剂量的形式包装，每个单位剂量可特别包含1至10g本发明化合物。
本发明还涉及治疗受试者血友病的方法，特别是恢复患有血友病的受试者血浆中凝血的方法。受试者尤其可以是哺乳动物，优选人类。该方法包括对所述有需要的受试者施用治疗有效量的如上定义的化合物或其药学上可接受的盐之一。该方法可以满足上文提及的根据本发明的化合物用于治疗血友病的用途的一个或多个特征。
本发明还表述根据本发明的化合物或其一种药学上可接受的盐在制备用于治疗血友病的药物中的用途。这种用途可以对应于上文提及的根据本发明的化合物用于治疗血友病的用途的一个或多个特征。
附图说明
借助于图1至图4，根据下面的实施例，本发明的特征和优点将变得更加清楚，这些实施例纯粹是为了说明而不是限制本发明，其中：
图1显示了代表在存在血浆因子FVIII(100％ VIII，阳性对照)、稀释缓冲液(0％VIII，阴性对照)和本发明化合物阿达帕林(分别以0.5μM、5μM和50μM的浓度)的情况下，对患有严重血友病A的受试者的血浆进行体外凝血酶生成试验的结果的图(凝血酶的量作为时间的函数)。
图2表示在实施例中实施的比较化合物C1至C9的化学结构，不对应于通式(I)。
图3显示了代表在存在血浆因子FVIII(100％ VIII，阳性对照)、稀释缓冲液(0％VIII，阴性对照)和50μM阿达帕林(Ad)或不符合通式(I)的比较化合物C1至C9的情况下，在患有严重血友病A的个体的血浆中，在体外凝血酶生成试验(TGT)期间测得的凝血酶量的峰值的直方图。
图4显示了代表在存在血浆FVIII因子(100％ VIII，阳性对照)、稀释缓冲液(0％VIII，阴性对照)和50μM阿达帕林(Ad)或不符合通式(I)的比较化合物C1至C9的情况下，在患有严重血友病A的个体的血浆中，在体外凝血酶生成试验(TGT)期间生成的凝血酶总量(内源性凝血酶潜能)的直方图。
具体实施方式
实施例1-体外凝血酶生成试验
当凝血被激活时，会发生一系列酶促反应，称为凝血级联反应。导致凝血酶(因子IIa)的产生，这是凝血级联反应中最后一个酶促环节。
凝血酶生成试验包括测量这种关键凝血因子随时间在血浆中出现的动力学。钙激活凝血后，凝血酶的量随时间变化。使用与荧光分子偶联的合成凝血酶底物(ZGGR-AMC)对其进行测量。确定的主要参数是观察到凝血酶生成增加之前的潜伏期时间、对应于生成的凝血酶最大量的凝血酶峰和对应于试验期间血浆中生成的凝血酶总量的ETP(内源性凝血酶潜能)。在血友病A患者的情况下，对于一些患者来说，凝血酶的生成很低或者甚至几乎为零。将缺失的凝血因子(因子VIII)添加至其生理水平(1UI/mL或100％)可恢复患者的凝血，并恢复正常的凝血酶生成。因此，凝血酶生成试验使全面评估给定血浆的凝固速率成为可能，并且在目前的情况下，它使评估分子在血友病患者中恢复或不恢复凝血的能力成为可能。
对于该实施例，对来自患有严重血友病A的患者(因此缺乏因子FVIII)的血浆进行了几项体外凝血酶生成试验，以评价通式(I)的化合物，更具体地说是上述式(V)的阿达帕林，对凝血酶凝血作用的动力学和生成量。
血友病患者血浆从Cryopep公司(Montpellier法国)获得。
阿达帕林是可商购的，特别是从Prestwick公司。将其溶解在8％二甲基亚砜(DMSO)溶液中，然后稀释至1mM的浓度，然后在以下浓度下测试：50μM、5μM、0.5μM(血浆中的最终浓度)。
凝血酶生成试验在37℃下使用全自动STA-Genesia分析仪(Diagnostica Stago)和-Bleedscreen试剂(Diagnostica Stago)按照制造商的说明和2003年Pr.Hemker建立的方法进行。/>-Bleedscreen试剂是低浓度组织因子(TF)与磷脂囊泡(PL)的混合物。通过添加钙+荧光底物的混合物(ZGGR-AMC)(/>-FluoStart混合物)来触发测试。
从技术角度来看，将4体积的补充血浆样品加入到1体积的《引发剂复合物》(-Bleedscreen)中，并在37℃下孵育10min。然后，通过加入1体积的STG-FluoStart(CaCl2和ZGGR-AMC底物的混合物)来触发反应，并随时间测量荧光信号。每次试验重复进行。
对于每个测试分子，用25μL含有不同量化合物(待测分子、因子VIII或稀释缓冲液)的溶液补充来自血友病患者的475μL血浆，以获得所需的最终浓度(在血浆中待测分子系统地稀释至1/20)。例如，为了获得血浆中50μM的最终浓度，将25μL 1mM溶液加入475μL血浆中。制备500μL的补充血浆允许进行2次凝血酶生成试验(重复)，2次校准试验(重复)，并考虑了自动机的死体积。
在对不同化合物进行试验的同时，为了获得所用血浆凝血酶生成的基础水平，在血友病患者的血浆中补充了稀释该化合物的相同缓冲液，即8％的二甲基亚砜(DMSO)溶液，作为阴性对照(最终DMSO的0.4％)。阳性对照是补充了浓度为1IU/mL(或100％因子VIII)的血浆因子VIII(Factane，LFB，法国)的相同血浆，以获得所用凝血酶生成血浆的预期正常水平。
图1显示了每个测试阿达帕林浓度下凝血酶生成的结果。
阴性对照(来自血友病A患者的血浆，补充稀释缓冲液)显示微弱的凝血酶生成，凝血酶的峰值在25nM，ETP在360nM.min。阳性对照(来自血友病A患者的血浆，补充1IU/mL的因子VIII)显示凝血酶的正常生成，峰值在51nM，ETP在599nM.min。对于不同浓度的阿达帕林，根据阿达帕林的浓度观察到凝血酶生成的增加：浓度越高，凝血酶生成越多。在0.5μM时，阿达帕林已经具有增加凝血酶生成的作用，峰值在29.7nM，ETP在455nM.min。在5μM处，凝血酶生成的增加更大，峰值在39nM，ETP在504nM.min。在50μM的浓度下，阿达帕林将凝血酶的生成恢复到与阳性对照(100％ FVIII)相同的水平，峰值在55nM，ETP在588nM.min。
作为比较，具有相近结构但不符合通式(I)的几种化合物(化合物C1至C9)也进行了相同的测试。这些化合物如图2所示。在与阿达帕林相同的条件下，将这些化合物中的每一种补充到血友病患者的血浆中，达到50μM。
阿达帕林(Ad)在50μM处和对比化合物C1至C9的结果显示在图3和图4中。
观察到，在各种待测化合物中，与阴性对照相比，只有50μM的阿达帕林(Ad)能够获得凝血酶生成的增加，生成的凝血酶的峰值和ETP与阳性对照的水平相同。
实施例2-TFPI对FXa抑制的影响
通过使用低TFPI浓度FXa活性测定来评估阿达帕林逆转TFPI对FXa抑制的能力。在该试验中，使用了截短的人TFPI(TFPI-K1K2)，其对于TFPI亚型α和β都是常见的，具有SEQID No.1的氨基酸序列：DSEEDEEHTIITDTELPPLKLMHSGCAFKADDGPCKAIMKRFFFNIFTRQCEEFIYGGCEGNQNRFESLEECKKMCTRDNANRIIKTTLQQEKPDFCFLEEDPGICRGYITRYFYNNQTKQCERFKYGGCLGNMNNFETLEECKNICEDGPNGF。
在96孔板中使用比色测定法测试阿达帕林通过TFPI-K1K2释放FXa抑制的能力。所有步骤都在室温下进行。首先分析通过增加TFPI-K1K2浓度的FXa抑制，以确定最佳检测条件。分别选择30nM和0.5nM的TFPI-K1K2和FXa(新英格兰生物实验室)的浓度，以确保FXa的完全抑制，而没有显著过量的TFPI-K1K2。每种蛋白质用相同的缓冲液稀释：20mM Hepes、135mM NaCl、1％BSA、2mM CaCl2、pH 7.3。该测试在96孔板(Nunc)中手动进行。该实验以50μM的阿达帕林终浓度重复进行。
简而言之，将14.5μL在上述缓冲液中预稀释的350μM阿达帕林加入到62.5μL 50nMTFPI-K1K2中，并通过抽吸/分配混合在一起。在室温下温育10min后，加入6.25μL的8nMFXa，再次混合混合物，通过加入18μL的PNAPEP-1025(Cryopep)，FXa底物，在H2O中稀释至2mM，来定量未抑制的FXa的活性。
对于阴性对照，将14.5μL 0.25％ DMSO加入到62.5μL TFPI-K1K2中，对于阳性对照，将14.5μL 0.25％ DMSO加入到62.5μL缓冲液中。然后，在室温下温育10min后，如前所述加入6.25μL 8nM FXa和18μL PNAPEP-1025。
将平板离心以去除任何气泡，并在室温下测量1h 405nm处的光密度(OD)，对应于PNAPEP-1025底物的水解。减去t0时的吸光度值(对应于0.05的吸光度)并将凝血酶生成恢复值以阳性对照的百分比记录。
得到以下结果：阴性对照：OD＝0.048阳性对照：OD＝0.406阿达帕林在50μM处：OD＝0.105。测得的凝血恢复百分比约为14％。该结果表明阿达帕林显示出TFPI对FXa的抑制解除作用。
实施例3-根据本发明的化合物的合成
化合物H27
下式的化合物H27(HEMO-027)：
根据以下反应方案制备：
甲基2-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯(7)
将Pd2(dba)2(1.7mg，0.0016mmol，1mol％)加入到火焰干燥的反应器中，随后加入SPHOS(2.6mg，0.0064mmol，4mol％)、1-(5-溴-2-甲氧基苯基)金刚烷(5)(50mg，0.16mmol，1eq.)、1,2,3,4-四氢异喹啉-6-羧酸甲酯盐酸盐(6)(43mg，0.19mmol，1.2eq.)和NaOtBu(36.5mg，0.38mmol，2.4eq.)。加入无水甲苯(600μL，267mM)并将反应器密封。将所得混合物在100℃下搅拌16h。达到室温后，加入H2O和AcOEt。用AcOEt萃取水相3次，用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶柱上用4∶1环己烷-AcOEt洗脱，得到黄色固体形式的(7)(66mg，96％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.85(s,1H,H-ar),7.84(d,1H,J＝7.9Hz,H-ar),7.20(d,1H,J＝7.9Hz,H-ar),6.99(s,1H,H-ar),6.85-6.80(m,2H,2H-ar),4.32(s,2H,NCH2),3.91(s,3H,OCH3),3.81(s,3H,OCH3),3.45(t,2H,J＝5.8Hz,NCH2CH2),3.05(t,2H,J＝5.8Hz,NCH2CH2),2.11(db,6H),2.07(db,3H),1.78(db,6H).13C NMR(CDCL3,100.6MHz)δ167.3,153.5,145.0,140.4,139.6,135.0,130.2,128.3,127.1,126.8,117.4,114.7,112.7,55.6,53.4,52.1,48.8,40.8,29.3。
2-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6羧酸(HEMO-027)
在室温下，向(7)(22mg，0.051mmol)在2∶1THF∶H2O(2mL)中的溶液中加入LiOH(3.5mg，0.13mmol，2.5eq.)。搅拌16h后，加入1M HCl以达到pH＝1。过滤形成的沉淀，用H2O洗涤，然后用冷MeOH洗涤。将所得固体真空干燥，得到淡黄色固体形式的(HEMO-027)(8mg，38％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):d 12.79(bs,1H,OH),7.75(s,1H,H-ar),7.73(d,1H,J＝8.0Hz,H-ar),7.32(d,1H,J＝8.0Hz,H-ar),6.88-6.81(m,3H,3H-ar),4.29(s,2H,NCH2),3.73(s,3H,OCH3),3.39(t,2H,J＝5.8Hz,NCH2CH2),2.97(t,2H,J＝5.8Hz,NCH2CH2),2.04(bs,9H),1.73(bs,6H).13C NMR(DMSO-d6,125.7MHz)d 167.3,152.3,144.5,140.0,138.2,134.7,130.2,129.6,128.6,126.9,126.6,115.6,114.2,113.0,55.6,51.9,47.5,36.6,28.5,28.4.HRMS(ESI/Q-TDE)C27H31NO3[M+H]+的m/z计算值418.2377，实测值418.2369.
化合物H31
下式的化合物H31(HEMO-031)：
根据以下反应方案制备：
甲基6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)喹啉-2-羧酸甲酯(10)
将Pd(OAc)2(6.10mg，0.027mmol，5mol％)和S-Phos(11.2mg，0.027mmol，5mol％)加入到甲基6-溴喹啉-2-羧酸甲酯(8)(144.5mg，0.54mmol，1eq.)、硼酸酯(9)(200mg，0.54mmol，1eq.)和Na2CO3(173mg，1.63mmol，3eq.)在10∶1的二恶烷∶H2O的脱气溶液中。将获得的黄色悬浮液在80℃下搅拌16h。然后加入H2O，水相用AcOEt萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶柱上用溶于环己烷中的0-70％ AcOEt洗脱，得到白色固体形式的(10)(95mg，41％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):d 8.46(d,1H,J＝8.9Hz,H-ar),8.34(d,1H,J＝8.5Hz,H-ar),8.17(d,1H,J＝8.5Hz,H-ar),8.03(dd,1H,J＝2.1Hz,J＝8.9Hz,H-ar),7.95(d,1H,J＝2.1Hz,H-ar),7.54(d,1H,J＝2.4Hz,H-ar),8.03(dd,1H,J＝2.4Hz,J＝8.4Hz,H-ar),6.94(d,1H,J＝8.5Hz,H-ar),4.05(s,3H,CH3),3.85(s,3H,CH3),2.11(bs,6H),2.04(bs,3H),1.74(bs,6H)。
6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)喹啉-2-羧酸(HEMO-031)
在室温下，向4∶1的THF∶MeOH中的酯(10)溶液(30mg，0.07mmol，1eq.)加入2M NaOH(105μL，0.21mmol，3eq.)。将所得溶液在60℃下混合16h。然后将反应混合物倒入水中，用AcOEt萃取水相。用1M HCl酸化所得水相，用AcOEt萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩以获得白色固体形式的(HEMO-031)(17mg，59％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：8.57(d，1H,J＝8.6Hz,H-ar),8.30(d,1H,J＝1.4Hz,H-ar),8.19(d,1H,J＝8.9Hz,H-ar),8.15(dd,1H,J＝1.9Hz,J＝9.0Hz,H-ar),8.11(d,1H,J＝8.5Hz,H-ar),7.69(dd,1H,J＝2.2Hz,J＝8.4Hz,H-ar),7.61(d,1H,J＝2.2Hz,H-ar),7.14(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),3.88(s,3H,CH3),2.14(bs,6H),2.08(bs,3H),1.77(bs,6H).13C NMR(DMSO-d6，125.7MHZ)166.5，158.8，145.8，140.0，138.1，137.4，130.9，130.1，129.5,129.2,125.9,125.2,124.0,121.1,112.8,55.4,36.6,36.5,28.4.HRMS(ESI/Q-TDE)C27H28NO3[M+H]+m/z计算值414.2064，实测值414.2060。
化合物H32
下式的化合物H32(HEMO-032)：
根据以下反应方案制备：
甲基7-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸甲酯(12)
将Pd(OAc)2(16.9mg，0.075mmol，10mol％)和S-Phos(15.4mg，0.037mmol，5mol％)加入7-溴喹啉-3-羧酸甲酯(11)(200mg，0.75mmol，1eq.)、硼酸酯(9)(415mg，1.13mmol，1.5eq.)和Na2CO3(239mg，02.25mmol，3eq.)10∶1的二恶烷∶H2O的脱气溶液中。将获得的黄色悬浮液在80℃下搅拌16h。然后加入H2O，水相用AcOEt萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶柱上用溶于环己烷中的0-70％ AcOEt洗脱，得到白色固体形式的(12)(40mg，13％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：9.33(d，1H，J＝2.2Hz,H-ar),9.02(d,1H,J＝2.2Hz,H-ar),8.28-8.26(m,2H,2H-ar),8.05(dd,1H,J＝1.8Hz,J＝8.7Hz,H-ar),7.74(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝8.5Hz,H-ar),7.63(d,1H,J＝2.4Hz,H-ar),7.16(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),3.97(s,3H,CH3),3.89(s,3H,CH3),2.16(bs,6H),2.08(bs,3H),1.77(bs,6H)。
7-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)喹啉-3-羧酸(HEMO-032)
在室温下，向2∶1的THF∶MeOH中的酯(12)溶液(15mg，0.035mmol，1eq.)加入2MNaOH(53μL，0.11mmol，3eq.)。将所得溶液在60℃下搅拌2h。将反应混合物倒入水中，水相用AcOEt萃取。所得水相用1M HCl酸化，用AcOEt萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩以获得白色固体形式的(HEMO-032)(9mg，62％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHZ)：13.45(s，1H，OH),9.31(d,1H,J＝2.1Hz,H-ar),8.96(d,1H,J＝1.8Hz,H-ar),8.25(s,1H,H-ar),8.23(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),8.02(dd,1H,J＝1.7Hz,J＝8.5Hz,H-ar),7.73(dd,1H,J＝2.2Hz,J＝8.5Hz,H-ar),7.61(d,1H,J＝2.3Hz,H-ar),7.14(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),3.88(s,3H,CH3),2.14(bs,6H),2.07(bs,3H),1.76(bs,6H).13C NMR(DMSO-d6，125.7MHz)166.4,159.0,150.3,149.7,143.9,138.2,138.1,130.8,130.1,126.6,126.1,125.3,124.8,123.1,112.8,55.4,36.6,36.5,28.4.HRMS(ESI/Q-TDE)C27H28NO3[M+H]+m/z计算值414.2064，实测值414.2058。
化合物H35
下式的化合物H35(HEMO-035)：
根据以下反应方案制备：
甲基6-(3-(金刚烷-1-基)-4-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)-2-萘甲酸甲酯(15)
硼酸(14)(500mg，1.39mmol，1eq.)加入到火焰干燥的反应器中，然后加入6-溴-2-萘甲酸甲酯(13)(368mg，1.39mmol，1eq.)、Pd(PPh3)4(80mg，0.070mmol，5mol％)和K2CO3(383mg，2.78mmol，2eq.)。加入10∶1的MeOH∶H2O(11.5mL，120mM)后，将反应器密封。将所得溶液在80℃下搅拌4h。达到室温后，加入H2O和CH2Cl2。水相用CH2Cl2萃取3次，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在含有甲苯中的0-5％AcOEt的硅胶柱上洗脱，得到白色固体形式的(15)(610mg，88％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)：8.61(s，1H，H-ar),8.07(dd,1H,J＝1.4Hz,J＝8.6Hz,H-ar),8.01(s,1H,H-ar),7.99(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),7.92(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),7.79(dd,1H,J＝1.6Hz,J＝8.5Hz,H-ar),7.92(d,1H,J＝2.2Hz,H-ar),7.51(dd,1H,J＝2.2Hz,J＝8.5Hz,H-ar),7.29(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),5.39(s,2H,OCH2O),3.99(s,3H,OCH3),3.90(dd,1H,J＝3.9Hz,J＝5.4Hz,OCH2),3.62(dd,1H,J＝3.9Hz,J＝5.4Hz,OCH2),3.42(s,3H,OCH3),2.20(s,6H),2.11(s,3H),1.81(s,6H).13C NMR(CDCl3，100.6MHZ)167.4，156.7，141.4，139.1，136.0，133.8，131.4，130.9，129.8128.4,127.1,126.6,126.2,126.0,125.7,125.0,115.2,93.5,71.7,68.0,59.2,52.3,40.9,37.4,37.2,29.2.HRMS(ESI/Q-TDE)C32H40NO5[M+NH4]+m/z计算值518.2901，实测值518.2890.
甲基6-(3-(金刚烷-1-基)-4-羟基苯基)-2-萘甲酸甲酯(16)
将(15)的悬浮液(610mg，1.22mmol，1eq.)在HCl中(2M在Et2O中，25mL)在室温下搅拌16h。加入饱和NaHCO3溶液，水相用AcOEt萃取3次。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶柱上用0-40％ AcOEt的己烷溶液洗脱，得到白色固体形式的(16)(440mg，87％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：9.58(s，1H，OH)，8.61(s，1H，H-ar),8.17(s,1H,H-ar),8.14(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),8.06(d,1H,J＝8.7Hz,H-ar),7.97(dd,1H,J＝1.1Hz,J＝8.6Hz,H-ar),7.86(dd,1H,J＝0.9Hz,J＝8.6Hz,H-ar),7.52-7.48(m,2H,2H-ar),6.92(d,1H,J＝8.2Hz,H-ar),3.91(s,3H,OCH3),2.17(s,6H),2.06(s,3H),1.75(s,6H).13C NMR(DMSO-d6，100.6MHZ)166.4，156.5，140.9，136.1，135.6,130.7,130.2,129.9,129.8,128.5,126.0,125.4,125.2,125.0,123.6,117.0,52.1,36.6,36.4,28.4。
甲基6-(3-(金刚烷-1-基)-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-2-萘甲酸甲酯(17)
在氩气气氛0℃下，在通过火焰干燥的烧瓶中向无水THF(2.4mL，0.1M)中的萘甲酸酯(16)(100mg，0.24mmol，1eq.)加入NaH(60％，12mg，0.29mmol，1.2eq.)。将所得混合物在0℃下搅拌5min。然后添加炔丙基溴(33μL，0.29mmol，1.2eq.)。溶液达到室温后，混合3h。加入H2O，水相用CH2Cl2萃取3次，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶柱上用5∶95的AcOEt∶环己烷洗脱，得到白色固体形式的(17)(102mg，94％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：8.62(s，1H，H-ar),8.07(dd,1H,J＝1.6Hz,J＝8.6Hz,H-ar),8.01(s,1H,H-ar),7.99(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),7.92(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),7.79(dd,1H,J＝1.7Hz,J＝8.5Hz,H-ar),7.62(d,1H,J＝2.3Hz,H-ar),7.54(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝8.4Hz,H-ar),2.55(t,1H,J＝2.3Hz,CHCCH2),2.20(s,6H),2.12(s,3H),1.81(s,6H).13CNMR(CDCl3，100.6MHz)167.4，157.0,141.4,139.6,136.1,133.7,131.5,131.0,129.9,128.4,127.2,126.6,126.4,125.8,125.7,125.0,113.5,78.9,75.5,55.9,52.3,40.9,37.4,37.2,29.2。
6-(3-(金刚烷-1-基)-4-(丙-2-炔-1-氧基)苯基)-2-萘甲酸(HEMO-035)
在室温下，向2∶1的THF∶H2O(3mL)中的(17)(100mg，0.22mmol)溶液中加入LiOH(13mg，0.55mmol，2.5eq.)。混合16h后，加入1M HCl以达到pH＝1。过滤所形成的沉淀物，用H2O洗涤并在真空中干燥，以获得白色固体形式的(HEMO-035)(36mg，38％)。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：13.03(s，1H，OH),8.62(s,1H,H-ar),8.23(s,1H,H-ar),8.16(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),8.08(s,1H,H-ar),7.98(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),7.90(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),7.66(dd,1H,J＝1.3Hz,J＝8.4Hz,H-ar),7.60(s,1H,H-ar),7.18(d,1H,8.5Hz,H-ar),4.91(d,J＝1.6Hz,H-ar),3.60(t,1H,J＝1.6Hz,CHCCH2),2.16(s,6H),2.08(s,3H),1.77(s,6H).13CNMR(DMSO-d6，125.7MHz)167.5，156.5，140.1，138.5，135.5，132.3，131.0,130.3,129.8,128.4,127.7,126.0,125.6,125.5,125.3,124.3,114.0,79.3,78.1,67.0,56.6,40.1,36.6,36.5,28.4.HRMS(ESI/Q-TDE)C30H27O3[M-H]-m/z计算值435.1966，实测值435.1962。
化合物H38
下式的化合物H38(HEMO-038)：
根据以下反应方案制备：
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乙基6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-羟基-2-萘甲酸乙酯(19)
硼酸(2)(150mg，0.53mmol，1eq.)加入到火焰干燥的反应器中，随后加入溴酯(18)(179mg，0.53mmol，1eq.)、Pd(PPh3)4(31mg，0.027mmol，5mol％)和K2CO3(146mg，1.06mmol，2eq.)。加入10∶1的乙醇∶H2O(4.4mL，120mM)并将反应器密封。将所得混合物在80℃下搅拌5h。达到室温后，加入H2O和CH2Cl2。水相用CH2Cl2萃取3次，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在冷CH2Cl2中磨碎，将所得沉淀过滤并真空干燥，得到白色固体形式的(19)(142mg，59％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz):10.55(s，1H，OH)，8.31(s，1H，H-ar),8.08(s,1H,H-ar),8.06(d,2H,J＝8.4Hz,H-ar),7.85(d,1H,J＝8.4Hz,H-ar),7.60(d,1H,J＝8.1Hz,H-ar),7.53(s,1H,H-ar),7.41(s,1H,H-ar),7.10(d,1H,J＝8.4Hz,H-ar),4.35(q,2H,J＝6.9Hz,OCH2),3.85(s,3H,OCH3),2.12(bs,6H),2.05(bs,3H),1.74(bs,6H),4.35(t,2H,J＝7.1Hz,CH3).13C NMR(DMSO-d6，125.7MHz)166.0，158.5，153.5，139.3，138.0,132.2,131.9,129.8,127.2,127.1,126.2,125.6,124.9,121.0,118.3,112.8,106.9,60.7,55.3,40.1,36.6,36.5,28.4,14.3。
6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)-4-羟基-2-萘甲酸(HEMO-038)
向2∶1的THF∶H2O(1.5mL)中的酯(19)(25mg，0.055mmol)悬浮液中加入LiOH(3mg，0.11mmol，2.5eq.)。在60℃下混合4h后，加入1M HCl以达到pH＝1。过滤得到的沉淀物，用H2O洗涤并真空干燥，得到淡黄色固体形式的(HEMO-038)(12.3mg，52％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.86(bs，1H，OH),10.47(s,1H,OH),8.29(s,1H,H-ar),8.06(s,1H,H-ar),8.05(d,2H,J＝7.8Hz,H-ar),7.84(d,1H,J＝8.7Hz,H-ar),7.61(d,1H,J＝8.0Hz,H-ar),7.54(s,1H,H-ar),7.38(s,1H,H-ar),7.13(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),3.87(s,3H,OCH3),2.13(bs,6H),2.07(bs,3H),1.76(bs,6H).13C NMR(DMSO-d6，100.6MHz)167.6，158.5，153.4,139.0,138.1,132.2,132.0,129.7,128.2,127.0,126.0,125.6,124.9,121.1,118.3,112.8,107.4,53.4,40.1,36.6,36.5,28.4.HRMS(ESI/Q-TDE)C28H27O4[M-H]-m/z计算值427.1915，实测值427.1911。
化合物H39
下式的化合物H39(HEMO-039)：
根据以下反应方案制备：
(6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)萘-2-基)甲醇(21)
硼酸(2)(150mg，0.53mmol，1eq.)加入到火焰干燥的微波反应器中，随后加入溴萘酚(20)(126mg，0.53mmol，1eq.)、Pd(PPh3)4(31mg，0.027mmol，5mol％)和K2CO3(146mg，1.06mmol，2eq.)。加入10∶1的MeOH∶H2O(4.4mL，120mM)并将反应器密封。将获得的混合物在微波中在120℃搅拌1h。达到室温后，加入H2O和CH2Cl2。水相用CH2Cl2萃取3次，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶柱上用100％ CH2Cl2洗脱，得到白色固体形式的(21)(167mg，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.98(s,1H,H-ar),7.90-7.82(m,4H,4H-ar),7.74(d,1H,J＝8.5Hz,H-ar),7.60(d,1H,J＝1.7Hz,H-ar),7.55-7.48(m,2H,2H-ar),6.99(d,1H,J＝8.4Hz,H-ar),4.87(s,2H,OCH2),3.90(s,3H,OCH3),2.20(bs,6H),2.11(bs,3H),1.81(bs,6H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz)158.7，139.2，139.0，138.1，133.4，133.2，132.3，128.6，128.4,126.2,126.0,125.7,125.6,125.4,125.0,112.2,65.7,55.3,40.8,37.3,29.3.HRMS(ESI/Q-TDE)C28H30O2K[M+K]+m/z计算值437.1877，实测值437.1869。
(6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)萘-2基)甲基)乙硫醇盐(22)
在0℃氩气氛下，向THF(500μL)中的PPh3(68mg，0.26mmol，2eq.)溶液加入偶氮二羧酸二叔丁酯(60mg，0.26mmol，2eq.)并将所得溶液在0℃下搅拌30min。醇(21)的溶液(50mg，0.13mmol，1eq.)的THF溶液(500μL)，将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌1h。用CH2Cl2稀释后，用1M HCl洗涤有机相。水相用CH2Cl2萃取3次，用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶柱上用3∶1的CH2Cl2∶环己烷洗脱，得到白色固体形式的(22)(43mg，72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：7.95(d，1H，J＝0.6Hz,H-ar),7.83(d,1H,J＝8.4Hz,H-ar),7.76(s,1H,H-ar),7.72(dd,1H,J＝1.6Hz,J＝8.5Hz,H-ar),7.58(d,1H,J＝2.3Hz,H-ar),7.52(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝8.4Hz,H-ar),7.39(dd,1H,J＝1.6Hz,J＝8.4Hz,H-ar),6.99(d,1H,J＝8.4Hz,H-ar),4.30(s,2H,SCH2),3.90(s,3H,OCH3),2.38(s,3H,SAc),2.19(bs,6H),2.10(bs,3H),1.81(bs,6H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz)195.3，158.8，139.2，139.0，134.7，133.2，133.1,132.3,128.8,128.2,127.4,127.3,126.2,126.0,125.7,124.9,112.3,55.3,40.8,37.3,34.0,30.5,29.3。
(6-(3-(金刚烷-1-基)-4-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酸(HEMO-039)
硫代乙酸盐(22)(43mg，0.094mmol，1eq.)悬浮在AcOH(1.07mL，87.5mM)中。AcONa(77mg，0.94mmol，10eq.)加入，随后加入过硫酸氢钾(74mg，0.24mmol，2.5eq.)并将获得的混合物剧烈搅拌16h。加入AcOEt，过滤获得的沉淀物并用AcOEt洗涤，然后真空浓缩有机相。残留物在硅胶柱上用0-20％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到白色固体形式的(HEMO-039)(14.5mg，33％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.08(s，1H，H-ar),7.89(d,1H,J＝8.7Hz,H-ar),7.86(d,1H,J＝8.4Hz,H-ar),7.77-7.74(m,2H,2H-ar),7.62(dd,1H,J＝2.2Hz,J＝8.4Hz,H-ar),7.56(d,1H,J＝2.3Hz,H-ar),7.52(dd,1H,J＝1.5Hz,J＝8.4Hz,H-ar),7.10(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),3.88(s,2H,SCH2),3.86(s,3H,OCH3),2.14(bs,6H),2.07(bs,3H),1.76(bs,6H).13C NMR(DMSO-d6，100.6MHz)158.2，137.9，137.1，133.1,132.3,132.1,131.7,129.4,128.1,128.0,126.9,125.4,124.8,123.9,112.7,57.7,55.3,36.6,28.4.HRMS(ESI/Q-TDE)C28H29O4S[M-H]-m/z计算值461.1792，实测值461.1784。
实施例4-化合物H24的合成
下式的化合物H24：
根据以下反应方案制备：
甲基3'-(金刚烷-1-基)-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(3)
硼酸(2)(242mg，0.85mmol，1eq.)加入到火焰干燥的反应器中，随后加入4-溴苯甲酸甲酯(1)(183mg，0.85mmol，1eq.)、Pd(PPh3)4(54mg，0.047mmol，5mol％)和K2CO3(257mg，1.86mmol，2eq.)。加入10∶1的MeOH∶H2O(7.75mL，120mM)后，密封反应器。然后将溶液在80℃下搅拌16h。达到室温后，加入H2O和CH2Cl2。水相用CH2Cl2萃取3次，用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶柱上用1∶2的CH2Cl2∶环己烷洗脱，得到白色固体形式的(3)(260mg，85％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):8.07(d，2H，J＝8.4Hz,2H-ar),7.63(d,2H,J＝8.4Hz,2H-ar),7.50(d,1H,J＝2.3Hz,H-ar),7.45(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝8.4Hz,2H-ar),6.96(d,1H,J＝8.4Hz,H-ar),3.93(s,3H,CH3),3.89(s,3H,CH3),2.15(bs,6H),2.09(bs,3H),1.79(bs,6H).13C NMR(CDCl3，100.6MHz)167.3，159.3，146.2，139.1，132.1，130.2，128.1,126.7,125.9,125.7,112.2,55.3,52.2,40.7,37.2,29.2,27.1.HRMS(ESI/Q-TDE)C25H29O3[M+H]+m/z计算值377.2111，实测值377.2111。
2-(3’-(金刚烷-1-基)-4’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基甲酰胺基)乙酸甲酯(4)
向2∶1的THF∶H2O(4.3mL)中的酯(3)(112mg，0.31mmol)悬浮液中加入LiOH(19mg，0.78mmol，2.5eq.)。混合18h后，加入1M HCl以达到pH＝1。过滤形成的沉淀，用H2O洗涤，真空蒸发，然后悬浮在无水CH2Cl2(7.5mL)中。然后加入EDC.盐酸(140mg，0.73mmol，2.5eq.)、HOBt(120mg，0.87mmol，3eq.)和DIPEA(200μL，1.15mmol，4eq.)，在加入甘氨酸甲酯(74mg，0.58mmol，2eq.)之前，将所得混合物在室温下搅拌5min。搅拌16h后，加入1M HCl，水相用CH2Cl2萃取3次。用H2O和饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物在硅胶柱上用溶于环己烷中的30-50％ AcOEt洗脱，得到白色固体形式的(4)(97mg，74％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)：7.87(d,2H,J＝8.3Hz,2H-ar),7.64(d,2H,J＝8.3Hz,2H-ar),7.48(d,1H,J＝2.2Hz,H-ar),7.44(dd,1H,J＝2.3Hz,J＝8.4Hz,2H-ar),6.96(d,1H,J＝8.4Hz,H-ar),6.68(bs,1H,NH),4.28(d,2H,J＝4.9Hz,NCH2)3.89(s,3H,CH3),3.82(s,3H,CH3),2.15(bs,6H),2.09(bs,3H),1.79(bs,6H).13C NMR(CDCl3，125.7MHz)170.8,167.5,159.2,145.2,139.1,132.0,131.5,127.7,126.9,125.8,125.6,112.2,55.3,52.6,41.9,40.7,37.3,37.2,29.2.HRMS(ESI/Q-TDE)C27H32NO4[M+H]+m/z计算值434.2326，实测值434.2322。
2-(3’-(金刚烷-1-基)-4’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基甲酰胺基)乙酸(HEMO-024或H24)
向酯(4)(25mg，0.058mmol)在2∶1的THF∶H2O(1.5mL)中的悬浮液中加入LiOH(4mg，0.15mmol，2.5eq.)。搅拌18h后，加入1M HCl以达到pH＝1。过滤形成的沉淀物，用H2O洗涤，并在真空中蒸发，得到白色固体形式的(HEMO-024)(13mg，54％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：12.57(bs，1H，OH)，8.84(t,1H,J＝5.9Hz,NH),7.93(d,2H,J＝8.4Hz,2H-ar),7.72(d,2H,J＝8.4Hz,2H-ar),7.55(dd,1H,J＝1.9Hz,J＝8.4Hz,H-ar),7.46(d,1H,J＝1.9Hz,H-ar),7.08(d,1H,J＝8.6Hz,H-ar),3.94(d,2H,J＝5.8Hz,NCH2),3.85(s,3H,OCH3),2.11(bs,6H),2.06(bs,3H),1.75(bs,6H).13C NMR(DMSO-d6，125.7MHz)171.4,166.3,158.7,143.4,138.0,131.7,131.1,127.9,126.0,125.5,124.8,112.7,55.4,41.2,36.6,28.4.HRMS(ESI/Q-TDE)C26H28NO4[M-H]-m/z计算值418.2024，实测值418.2016。
实施例5-体外凝血酶生成试验
对化合物H27、H31、H32、H35、H38、H39和化合物H24进行第二次凝血酶生成试验。
凝血酶生成试验在37℃下使用CAT分析仪(Diagnostica Stago)和PPP ReagentLOW试剂(Diagnostica Stago)按照制造商的说明和2003年Pr.Hemker建立的方法进行。PPPReagent LOW是组织因子(TF)1pM与磷脂囊泡(PL，4μM)的混合物。通过添加钙+荧光底物的混合物(ZGGR-AMC)(FluCa混合物)来触发测试。
从技术的角度来看，将80μL补充血浆样品添加到20μL引发剂复合物(PPP试剂LOW)中，并在37℃下孵育10min。然后，通过添加20μL FluCa(CaCl2和ZGGR-AMC底物的混合物)触发反应，并随时间测量荧光信号。每个测试重复进行三次。
对于每个测试分子，用13μL含有不同量化合物(待测分子、因子VIII或稀释缓冲液)的溶液补充来自血友病患者的247μL血浆，以获得所需的最终浓度(血浆中待测分子的1/20系统稀释)。例如，为了获得血浆中50μM的最终浓度，将13μL 1mM溶液加入247μL血浆中。在对不同化合物进行测试的同时，为了获得所用血浆中凝血酶生成的基础水平，在血友病患者的血浆中补充稀释该化合物的相同缓冲液，即8％的二甲基亚砜(DMSO)溶液，作为阴性对照(最终DMSO的0.4％)。阳性对照是相同的血浆，补充浓度为1 IU/mL(或100％因子VIII)的血浆因子VIII(Factane，LFB，法国)，以获得所用血浆的凝血酶生成的预期正常水平。
对于该实施例，用缓冲液(18 mM HEPES，135 mM NaCl，pH 7.35)代替实施例1中的水制备阿达帕林和1 mM化合物的溶液。这种修饰使得有可能在50μM阿达帕林的存在下增加血友病患者A的血浆产生的凝血酶的量。
在终浓度为50μM的血浆中测试化合物，并随时间测量信号。获得的结果表示为在获得的峰的最大值处测量的凝血酶的量，并标准化为用阿达帕林获得的凝血酶峰，如下表1所示：
/>
表1
与阴性对照相比，根据本发明的所有测试化合物使得凝血酶的生成显著增加成为可能，对于除化合物H24之外的所有测试化合物，生成的凝血酶的峰值高于阳性对照的峰值，尤其是化合物Ad、H38和H39的峰值高得多。
SEQUENCE LISTING
<110> Universit Grenoble Alpes
Centre National de la Recherche Scientifique
Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
Institut Polytechnique de Grenoble
<120> COMPOS S POUR LE TRAITEMENT DE L'H MOPHILIE
<130> 34067WO
<150> FR 20 07806
<151> 2020-07-24
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 154
<212> PRT
<213>
<400> 1
Asp Ser Glu Glu Asp Glu Glu His Thr Ile Ile Thr Asp Thr Glu Leu
1 5 10 15
Pro Pro Leu Lys Leu Met His Ser Gly Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp
20 25 30
Gly Pro Cys Lys Ala Ile Met Lys Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr
35 40 45
Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn
50 55 60
Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp Asn
65 70 75 80
Ala Asn Arg Ile Ile Lys Thr Thr Leu Gln Gln Glu Lys Pro Asp Phe
85 90 95
Cys Phe Leu Glu Glu Asp Pro Gly Ile Cys Arg Gly Tyr Ile Thr Arg
100 105 110
Tyr Phe Tyr Asn Asn Gln Thr Lys Gln Cys Glu Arg Phe Lys Tyr Gly
115 120 125
Gly Cys Leu Gly Asn Met Asn Asn Phe Glu Thr Leu Glu Glu Cys Lys
130 135 140
Asn Ile Cys Glu Asp Gly Pro Asn Gly Phe
145 150

Claims (22)

1.一种通式(III’)的化合物或其药学上可接受的盐之一:
其中
Y1’代表共价键或酰胺基，
R4’代表氢原子、羟基、卤素原子、氨基或直链或支链、饱和或不饱和的含碳基团，其任选被一个或多个杂原子和/或一个或多个包括至少一个杂原子的基团中断和/或取代，
Y2’代表共价键或酰胺基，
A2’代表包括两个稠环的任选取代的环状或杂环基团，至少一个所述环是芳族的，
用作用于治疗受试者的血友病的活性剂。
2.根据权利要求1所述的化合物，其用于恢复患有血友病的受试者的血浆中的凝血。
3.根据权利要求2所述的化合物，其用于恢复患有血友病的受试者的血浆中凝血酶的生成。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，在通式(III’)中，R4’代表-OR8基团或-O-CO-R8基团，其中R8代表直链或支链的饱和或不饱和的烃基，包括1-10个碳原子，任选被一个或两个相同或不同的取代基R14、R14’取代，每个取代基选自F、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OCH2CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2-CH3)2、 其中R15代表氢原子或甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R8代表通式(XVIII)的基团：
其中y是1-10的整数，R14如权利要求4中所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，在通式(III’)中，R4’固定在苯基上相对于金刚烷基单元的邻位或对位，Y2’固定在苯基上相对于金刚烷基单元的间位。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，在通式(III’)中，A2’至少被一个取代基R11取代，所述取代基R11选自氟、羧基、磺酰基、膦酰基、四唑或酮-噁二唑，以及直链、支链和/或环状、饱和或不饱和、芳族或非芳族含碳基团，其任选被一个或多个杂原子，和/或一个或多个包含至少一个杂原子的基团中断和/或取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R11选自下式的组：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，所述化合物对应于通式(IX)：
其中
Y1’、Y2’和R4’如权利要求1至8中任一项所定义，
A3代表3至8元环状或杂环、饱和或不饱和、芳族或非芳族含碳基团，
B1和B2相同或不同，各自代表-CH-基团或氮原子，
R9和R10相同或不同，各自代表氢原子、羟基或-OR12或-CO-O-R12基团，其中R12代表直链或支链的饱和或不饱和烃基，包括1至10个碳原子，任选被一个或两个相同或不同的取代基R16、R16’取代，每个取代基选自F、-CO2H、-SO3H、-P(O)(OH)2、-P(O)(OCH3)2、-P(O)(OCH2CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2-CH3)2、其中R17代表氢原子或甲基，
并且R11代表选自氟、羧基、磺酰基、膦酰基、四唑或酮-噁二唑基团和直链、支链和/或环状、饱和或不饱和、芳族或非芳族含碳基团的取代基，所述含碳基团任选被一个或多个杂原子和/或包括至少一个杂原子的一个或多个基团中断和/或取代。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R11表示-(CH2)x-R13基团，其中x是0至4之间的整数，R13表示氟原子或羧基、磺酰基、膦酰基、四唑或酮-噁二唑基团。
11.根据权利要求10所述的化合物，所述化合物对应于通式(X)：
其中
Y1’、Y2’、R4’、A3、B1、B2、R9、R10、R13和x如权利要求9中所定义。
12.根据权利要求10或11中任一项所述的化合物，所述化合物对应于通式(XI)：
其中Y1’、Y2’、R4’、A3、B1、R9、R10、R13和x如权利要求9中所定义。
13.根据权利要求10至11中任一项所述的化合物，所述化合物对应于通式(XII)：
其中Y1’、Y2’、R4’、A3、B1、B2、R9、R10、R13和x如权利要求9中所定义。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，所述化合物对应于通式(XIII)：
其中Y1’、Y2’、R4’、A3、B1、R9、R10、R13和x如权利要求9中所定义。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的化合物，所述化合物对应于通式(XIV)：
其中Y1’、Y2’、R4’、R9、B1、R10、R13和x如权利要求9中所定义。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的化合物，所述化合物对应于通式(XV)：
其中Y1’、Y2’、R4’、R9、B1、R10、R13和x如权利要求9中所定义。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的化合物，所述化合物对应于式(XVI)：
其中Y1’、Y2’、R4’、R13和x如权利要求9中所定义。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，所述化合物对应于式(V)：
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，所述化合物对应于式(XVII)：
20.根据权利要求1到19中任一权利要求所述的化合物，其中所述受试者为哺乳动物，尤其是人类。
21.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物，其中所述化合物包含在药物组合物中，在药学上可接受的载体中。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述组合物为适于通过口服途径向所述受试者施用的形式。
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