FR3112684A1 - Composés pour le traitement de l’hémophilie - Google Patents
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Abstract
L’invention concerne un composé de formule générale (I), ou l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation pour le traitement de l’hémophilie chez un sujet, en particulier pour la restauration de la coagulation dans le plasma d’un sujet atteint d’hémophilie, ce composé étant avantageusement administrable par voie orale : [Chem 1] .
Description
La présente invention s’inscrit dans le domaine thérapeutique, plus spécifiquement dans le domaine du traitement de l’hémophilie.
Plus précisément, la présente invention concerne un composé de structure chimique particulière, pour son utilisation pour le traitement de l’hémophilie.
L’hémophilie est une maladie génétique rare se traduisant par une impossibilité pour le sang de coaguler, et dont les symptômes sont des saignements spontanés et post-traumatiques répétitifs au niveau des articulations et des muscles. Ces saignements peuvent résulter en des hémorragies sévères, dont les conséquences peuvent s’avérer particulièrement graves.
Il existe deux types d’hémophilie : l’hémophilie de type A, due à une carence du facteur de coagulation FVIII, qui constitue le type d’hémophilie le plus répandu, et l’hémophilie de type B, due à une carence du facteur de coagulation FIX. Ces carences en facteur de coagulation FVIII ou FIX entrainent un blocage direct du complexe ténase intrinsèque, si bien que, pour produire le facteur FXa, qui génère la thrombine et qui est essentiel à la formation de caillots sanguins et donc à la coagulation, les patients hémophiles dépendent uniquement de la voie extrinsèque de la coagulation, et donc du complexe ténase extrinsèque. Ce complexe, composé du facteur tissulaire (TF) et du facteur de coagulation FVIIa, permet l’activation du facteur FX en FXa. FXa peut ensuite s'associer au facteur Va pour former de la prothrombinase, qui accélère la transformation de la prothrombine en thrombine nécessaire à la coagulation. Le complexe ténase extrinsèque est cependant également inhibé chez les sujets hémophiles, par la liaison d’une protéine, nommée inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), au facteur FXa et au complexe TF-FVIIa-FXa.
Le TFPI est une protéine qui existe sous deux isoformes, alpha et beta. L’isoforme alpha contient une extrémité N-terminale de 22 résidus, suivie de trois domaines Kunitz (K1, K2, K3) puis d’une longue extrémité C-terminale chargée négativement. L’isoforme beta ne possède pas de domaine K3 et est terminée par une extrémité C-terminale différente. La structure tridimensionnelle de chaque domaine Kunitz est expérimentalement connue. Dans le complexe TFPI-TF-FVIIa-FXa, l’hypothèse généralement reconnue est que le domaine K2 du TFPI se fixe au site actif du FXa et le domaine K1 du TFPI se fixe au site actif du FVIIa, comme décrit notamment dans la publication de Girard et al., 1989, Nature 338(6215), 518-20.
A l’heure actuelle, l’hémophilie est systématiquement traitée par des thérapies de remplacement, consistant en des injections par voie intraveineuse, au sujet atteint par la maladie, des facteurs manquants FVIII ou FIX. Ces traitements, outre leur mode d’administration contraignant, ont l’inconvénient de générer des anticorps.
De nouvelles stratégies thérapeutiques actuellement en voie de développement, telle que celle décrite dans la publication de Franchini et al., 2018, Blood transfusion, 16, 457-461, reposent sur l’utilisation de protéines qui soit augmentent la coagulation, telle que l’emicizumab, un anticorps monoclonal bispécifique, restaurant la coagulation de façon équivalente à 10 à 20 UI/dL (10 à 20 %) de facteur VIII, mais pouvant dans certaines conditions être responsable d’accidents thrombotiques, soit bloquent les principaux anticoagulants de la cascade de la coagulation, en particulier le TFPI. Le concizumab, anticorps monoclonal anti-TFPI, a en particulier été proposé comme inhibiteur du TFPI.
La présente invention vise à proposer un traitement de l’hémophilie ne présentant notamment pas les inconvénients des traitements à base d’anticorps/protéines, ce traitement permettant de restaurer efficacement la coagulation chez les patients atteints par la maladie, en étant de préférence administrable par voie orale.
Des objectifs supplémentaires de l’invention sont que ce traitement soit peu coûteux et facile à produire et administrer, et qu’il provoque peu ou pas d’effets secondaires indésirables.
Les présents inventeurs ont maintenant découvert que ces objectifs peuvent être atteints par des molécules chimiques particulières, dérivées de l’adamantane, et définies par une formule générale particulière.
Ainsi, la présente invention concerne un composé de formule (I) ci-dessous, ou l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation pour le traitement de l’hémophilie chez un sujet atteint par la maladie :
dans laquelle
W1, W2, W3et W4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d’oxygène ou un radical bivalent choisi parmi les groupements -CH2-, carbonyle -CO-, amine, notamment amine secondaire -NH-, et sulfonyle -SO2-,
R1et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle ou un radical hydrocarboné, de préférence en C1-C8 et en particulier en C1-C4, linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement substitué, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome et pouvant comporter un seul cycle ou plusieurs cycles, le cas échéant des cycles fusionnés,
R3représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupement alkyle, de préférence en C1-C8 et préférentiellement en C1-C4, ou un groupement hydroxyle,
et R représente un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement -NH2ou un radical hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement substitué, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome et pouvant comporter un seul cycle ou plusieurs cycles, le cas échéant des cycles fusionnés.
R1et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle ou un radical hydrocarboné, de préférence en C1-C8 et en particulier en C1-C4, linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement substitué, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome et pouvant comporter un seul cycle ou plusieurs cycles, le cas échéant des cycles fusionnés,
R3représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupement alkyle, de préférence en C1-C8 et préférentiellement en C1-C4, ou un groupement hydroxyle,
et R représente un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement -NH2ou un radical hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement substitué, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome et pouvant comporter un seul cycle ou plusieurs cycles, le cas échéant des cycles fusionnés.
On entend dans la présente description, par le terme traitement, un traitement curatif des épisodes hémorragiques liés à la maladie, et notamment la diminution et/ou l’inhibition du développement d’au moins un des symptômes associés, en particulier l’amélioration de la coagulation et la diminution de l’ampleur des saignements et/ou de leur fréquence.
Le sujet traité selon l’invention est notamment un mammifère, par exemple un mammifère non humain. Il s’agit préférentiellement d’un être humain.
Le composé utilisé selon l’invention permet avantageusement de restaurer la coagulation, par restauration de la génération de thrombine, dans le plasma d’un sujet atteint d’hémophilie, de type A comme de type B, y compris pour les sujets atteints par des formes sévères de la maladie.
En particulier, il a été découvert par les présents inventeurs que le composé selon l’invention, soumis à un testex vivode génération de thrombine fluorimétrique, sur du plasma de sujets atteints d’hémophilie A sévère, permet, à une dose de 50 μM, de restaurer la génération de thrombine de manière équivalente au FVIII.
On ne préjugera pas ici des mécanismes sous-tendant un tel effet avantageux du composé utilisé selon l’invention. On peut cependant penser que cet effet pourrait être dû, au moins en partie, à une inhibition, par le composé de formule générale (I) ou un de ses sels, de la liaison de l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI) au facteur de la coagulation FXa.
Le composé utilisé selon l’invention ne présente pas de toxicité pour les mammifères. Il peut avantageusement être administré par voie orale, bien plus simplement que les protéines utilisées par l’art antérieur, qui doivent quant à elles être administrées par injection.
Le compose utilisé selon l’invention est l’adamantane, ou tricyclo[3.3.1.1(3,7)]décane, de formule chimique :
ou un de ses dérivés ou analogues répondant à la formule générale (I).
On entend dans la présente description, par sel pharmaceutiquement acceptable, tout sel du composé ne provoquant aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable quand il est administré au sujet, notamment à un sujet humain.
Tout sel conventionnel non toxique du composé de formule générale (I) peut être utilisé selon l’invention, par exemple un sel métallique tel qu’un sel de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, de lithium, etc. Il peut autrement être utilisé un sel formé à partir d’acides organiques ou inorganiques, par exemple les sels dérivés d’acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, etc., et les sels dérivés d’acides organiques tels que les acides acétique, trifluoroacétique, propionique, maléique, benzoïque, stéarique, etc. Le sel peut être synthétisé, à partir du composé de formule générale (I), selon toute méthode chimique classique en elle-même.
Toutes les propriétés décrites dans la présente description pour le composé de formule générale (I) s’appliquent également à ses sels pharmaceutiquement acceptables.
La formule générale (I) ci-dessus englobe en outre toutes les combinaisons possibles de formes isomères au niveau des carbones asymétriques, et tous les mélanges de telles formes isomères. A partir d’un mélange d’isomères, chaque isomère particulier peut être obtenu par des méthodes de purification classiques en elles-mêmes pour l’homme du métier.
Un isomère particulièrement préféré selon l’invention répond à la formule générale (I’) :
Le composé selon l’invention, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, de par leur nature chimique et leur faible poids moléculaire, généralement inférieur à 5 kDa et même, pour certaines combinaisons de substituants, inférieur à 1 kDa, voire inférieur à 500 Da, sont en particulier bien plus faciles, et moins coûteux, à préparer, que les composés protéiques / anticorps proposés par l’art antérieur pour le traitement de l’hémophilie.
Dans des modes de mise en œuvre particuliers, le composé utilisé selon l’invention répond à l’une ou plusieurs des caractéristiques ci-après, mises en œuvre seules ou selon toute combinaison techniquement pertinente.
Préférentiellement, au moins un, de préférence au moins deux, préférentiellement au moins trois et préférentiellement les quatre, parmi W1, W2, W3et W4, représente(nt) un pont méthylène -CH2-.
R1et R2, identiques ou différents, représentent en outre de préférence chacun un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupe alkyle en C1-C8, de préférence en C1-C4 ou un radical phényle optionnellement substitué.
R1et R2peuvent par exemple être identiques, et représenter chacun un atome d’hydrogène ou un groupement méthyle. Ils peuvent autrement être différents, et par exemple représenter pour l’un, un atome d’hydrogène, et pour l’autre, un groupement hydroxyle.
Des composés particuliers selon l’invention répondent aux combinaisons de caractéristiques suivantes :
- W1, W2, W3et W4représentent chacun un pont méthylène, R3représente un atome d’hydrogène, R1représente un atome d’hydrogène et R2représente un groupement hydroxyle ;
- W1, W2, W3et W4représentent chacun un pont méthylène, R3représente un atome d’hydrogène et R1et R2représentent chacun un groupement méthyle ;
- W1, W3et W4représentent chacun un pont méthylène, W2représente un groupe carbonyle, R3représente un atome d’hydrogène, et R1et R2représentent chacun un groupement méthyle.
- W1, W2, W3et W4représentent chacun un pont méthylène, R3représente un atome d’hydrogène, R1représente un atome d’hydrogène et R2représente un groupement hydroxyle ;
- W1, W2, W3et W4représentent chacun un pont méthylène, R3représente un atome d’hydrogène et R1et R2représentent chacun un groupement méthyle ;
- W1, W3et W4représentent chacun un pont méthylène, W2représente un groupe carbonyle, R3représente un atome d’hydrogène, et R1et R2représentent chacun un groupement méthyle.
W2peut autrement représenter un groupement de formule :
A cet égard, le composé de formule générale (I) peut être le bromantane, dans lequel W1, W3et W4représentent chacun un pont méthylène -CH2-, et R1, R2, R3et R représentent chacun un atome d’hydrogène.
Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l’invention, R2est choisi parmi les groupements de formules chimiques :
et
Le composé utilisé selon l’invention peut ainsi notamment être la saxagliptine, de formule chimique :
ou la vildagliptine, de formule chimique :
Dans la formule générale (I), R peut représenter un groupement amine primaire. Le composé utilisé selon l’invention peut alors notamment être l’amantadine ou la mémantine, dans lesquelles W1, W2, W3et W4représentent chacun un pont méthylène -CH2-, R3représente un atome d’hydrogène, et R1et R2représentent chacun un atome d’hydrogène pour la première, et un groupement méthyle pour la seconde.
R peut autrement par exemple représenter un groupement choisi parmi les groupements suivants :
Le composé utilisé selon l’invention peut alors notamment être l’adapromine, la rimantadine ou la tromantadine, dans lesquelles W1, W2, W3et W4représentent chacun un pont méthylène -CH2-, et R1, R2et R3représentent chacun un atome d’hydrogène.
Dans des modes de mise en œuvre particulièrement préférés de l’invention, R représente un groupement de formule -Y1-A1, dans lequel :
Y1représente une liaison covalente, un groupement amine ou un radical carboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome, ledit radical carboné comportant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, notamment un groupement -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CS- ou -CS-NH-,
et A1représente un hydrocarbure cyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, optionnellement substitué, pouvant comporter un seul cycle, aromatique ou non, ou plusieurs cycles fusionnés, chacun desdits cycles pouvant être aromatique ou non.
Y1représente une liaison covalente, un groupement amine ou un radical carboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome, ledit radical carboné comportant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, notamment un groupement -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CS- ou -CS-NH-,
et A1représente un hydrocarbure cyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, optionnellement substitué, pouvant comporter un seul cycle, aromatique ou non, ou plusieurs cycles fusionnés, chacun desdits cycles pouvant être aromatique ou non.
Le composé répond alors à la formule générale (II) :
dans laquelle W1, W2, W3, W4, R1, R2, R3, Y1et A1sont tels que définis ci-avant.
A1peut notamment être de type monocyclique, bicyclique ou tricyclique.
Préférentiellement, A1représente un motif monocyclique, de préférence aromatique, comportant de 4 à 6 atomes, un ou plusieurs de ces atomes pouvant être un hétéroatome, et substitué sur au moins un, de préférence au moins deux (ceci s’entendant en plus de la liaison à Y1), des atomes du cycle.
A1peut en particulier représenter un radical phényle, substitué sur au moins deux des atomes du cycle (ceci s’entendant en plus de la liaison à Y1), les substituants étant de préférence situés en positionparal’un par rapport à l’autre, l’un des substituants étant en outre de préférence situé en positionorthopar rapport à la liaison à Y1.
Préférentiellement, A1est substitué, en positionorthopar rapport à la liaison à Y1, par un groupement R4représentant un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle, un atome d’halogène, un groupement amine ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome.
Dans des modes de mise en œuvre particulièrement préférés selon l’invention, en particulier lorsque A1représente un groupement carbocyclique ou hétérocyclique aromatique, notamment à 6 atomes, A1est substitué au moins par un groupement de formule générale (II’) :
dans laquelle
Y2représente une liaison covalente, un groupement amine, ou un radical carboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome, de préférence en C1-C4, notamment un groupement -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CS- ou -CS-NH-,
et A2représente un groupement cyclique ou hétérocyclique, optionnellement substitué, pouvant comporter un seul cycle, pouvant être aromatique ou non, ou plusieurs cycles fusionnés, chacun desdits cycles pouvant être aromatique ou non.
Y2représente une liaison covalente, un groupement amine, ou un radical carboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome, de préférence en C1-C4, notamment un groupement -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CS- ou -CS-NH-,
et A2représente un groupement cyclique ou hétérocyclique, optionnellement substitué, pouvant comporter un seul cycle, pouvant être aromatique ou non, ou plusieurs cycles fusionnés, chacun desdits cycles pouvant être aromatique ou non.
A2peut notamment être de type monocyclique, bicyclique ou tricyclique.
Préférentiellement, A2représente un groupement cyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué, comportant deux cycles fusionnés, au moins un desdits cycles étant aromatique, chacun desdits cycles comportant préférentiellement entre 4 et 6 atomes, un ou plusieurs de ces atomes pouvant être un hétéroatome.
Préférentiellement, dans une telle configuration, chacun des cycles de A2est aromatique. Chacun des cycles comporte en outre de préférence 6 atomes de carbone.
A2est de préférence substitué sur au moins un, de préférence au moins deux, des atomes d’au moins un cycle. A2est préférentiellement substitué sur au moins un, de préférence au moins deux, atomes du cycle ne portant pas la liaison à Y2.
Préférentiellement, A2représente un motif naphtalène, éventuellement substitué, et préférentiellement substitué sur au moins le cycle ne portant pas la liaison à Y2.
Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l’invention, A2est au moins substitué par un groupement choisi dans le groupe constitué des atomes d’halogène, notamment des atomes de chlore, brome ou iode, des groupements hydroxyle, amine ou aminoxyde, et des radicaux carbonés linéaires, ramifiés et/ou cycliques, saturés ou insaturés, aromatiques ou non, éventuellement interrompus et/ou substitués par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome. A titre d’exemples de tels radicaux, on peut citer les radicaux amide, kétoxime, carbonyle, carboxyle, ester, alkyle, en particulier en C1-C8, notamment en C1-C4, aryle, etc.
Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l’invention, le composé répond à la formule générale (III) :
dans laquelle
W1, W2, W3, W4, R1, R2, R3, Y1,Y2et A2sont tels que définis ci-avant,
et R4représente un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle, un atome d’halogène, un groupement amine ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome.
W1, W2, W3, W4, R1, R2, R3, Y1,Y2et A2sont tels que définis ci-avant,
et R4représente un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle, un atome d’halogène, un groupement amine ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome.
En particulier, dans la formule générale (III), R4peut représenter un atome d’hydrogène ou un groupement -OR5, où R5représente un groupement alkyle en C1-C8, de préférence en C1-C4, et en particulier un groupement méthyle.
Le composé utilisé selon l’invention peut par exemple répondre à l’une des formules générales (IIIa), (IIIb), (IIIc) ou (IIId) ci-après :
dans lesquelles R4, Y2et A2sont tels que définis ci-avant.
Dans des modes de mise en œuvre particulièrement préférés de l’invention, le composé répond à la formule générale (IV) :
dans laquelle
W1, W2, W3, W4, R1, R2, R3, Y1et Y2sont tels que définis ci-avant,
R5représente un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C8, préférentiellement en C1-C4, par exemple un groupement méthyle,
et R6représente un atome d’halogène, notamment un atome de chlore, de brome et d’iode, un groupement hydroxyle, amine ou aminoxyde, ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome.
W1, W2, W3, W4, R1, R2, R3, Y1et Y2sont tels que définis ci-avant,
R5représente un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C8, préférentiellement en C1-C4, par exemple un groupement méthyle,
et R6représente un atome d’halogène, notamment un atome de chlore, de brome et d’iode, un groupement hydroxyle, amine ou aminoxyde, ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome.
R6peut par exemple représenter un radical amide, kétoxime, carbonyle, carboxyle, ester, alkyle, en particulier en C1-C8, notamment en C1-C4, aryle, etc.
Dans des modes de mise en œuvre particuliers de l’invention, R6représente un groupement -CO-OR7, où R7représente un atome d’hydrogène, un groupement alkyle en C1-C8, de préférence en C1-C4, un groupement aryle ou un groupement arylalkyle en C6-C14.
Le composé utilisé selon l’invention peut en particulier répondre à l’une des formules générales (IVa), (IVb), (IVc) et (IVd) ci-après :
dans lesquelles W1, W2, W3, W4, R1, R2, R3, R5et R6sont tels que définis ci-avant
Un composé particulièrement préféré selon l’invention est l’adapalène, nom donné à l’acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]naphthalène-2-carboxylique, de formule (V) :
L’adapalène s’avère particulièrement efficace pour restaurer la coagulation dans le plasma de patients atteints d’hémophilie A sévère.
D’autres exemples de composés pouvant être utilisés selon l’invention présentent les formules (VI), (VII) et (VIII) ci-dessous :
Le composé selon l’invention peut être administré au sujet en ayant besoin, c’est-à-dire atteint d’hémophilie, dans une quantité thérapeutiquement efficace, par toute voie, en particulier par voie entérale, notamment orale, buccale ou rectale, par voie parentérale, notamment sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intradermique, etc.
L’administration du composé au sujet traité est de préférence réalisée par voie orale.
On entend, par quantité thérapeutiquement efficace, la quantité du composé qui permet, lorsqu’il est administré au sujet, d’obtenir le niveau de réponse thérapeutique souhaité, notamment, pour le cas particulier de l’hémophilie, le niveau de restauration de la coagulation souhaité. Le niveau de dose thérapeutiquement efficace de chaque composé spécifique pour un sujet particulier varie en fonction de nombreux facteurs tels que, par exemple, la pathologie exacte et sa gravité, le poids corporel, l’âge et la santé générale du sujet, la durée du traitement, les médicaments éventuellement utilisés en parallèle, la sensibilité de l’individu à traiter, etc. En conséquence, la posologie optimale est déterminée par le médecin en fonction des paramètres qu’il juge pertinents.
La posologie d’administration du composé utilisé selon l’invention peut par exemple être d’une prise une ou deux fois par jour.
Dans des modes de mise en œuvre préférentiels de l’invention, le composé est contenu dans une composition pharmaceutique, au sein de laquelle il constitue un principe actif, et est contenu dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Cette composition pharmaceutique peut se présenter sous toute forme convenant à une administration par voie entérale ou par voie parentérale.
Elle se présente de préférence sous une forme adaptée à une administration au sujet par voie orale.
L’ensemble des constituants de cette composition pharmaceutique sont bien entendu choisis pour être pharmaceutiquement compatibles, c’est-à-dire qu’ils ne produisent aucun effet adverse, allergique ou autre réaction indésirable lorsqu’ils sont administrés au sujet, notamment à un mammifère et en particulier à un humain.
La composition pharmaceutique peut contenir tout excipient classique en lui-même. Un tel excipient peut être un diluant, un adjuvant ou toute autre substance classique en elle-même pour la constitution des médicaments, telle qu’un agent préservatif, de remplissage, désintégrant, mouillant, émulsifiant, dispersant, antibactérien ou antifongique, etc., ou l’un quelconque de leurs mélanges
Elle peut en outre contenir un ou plusieurs autres principes actifs, agissant ou non en synergie avec le composé utilisé selon l’invention,
La composition pharmaceutique peut être formulée selon toute forme galénique convenant à une administration par voie orale chez les mammifères, et en particulier chez les êtres humains.
Elle peut notamment se présenter sous forme de poudre, de comprimés, de gélules, de granules, de sirop, ou de solution ou suspension orale, préparés de manière classique en elle-même.
Elle est préférentiellement conditionnée sous forme de doses unitaires, chaque dose contenant une quantité thérapeutiquement efficace du composé selon l’invention. La concentration du composé dans chaque dose de la composition pharmaceutique est ainsi de préférence choisie pour délivrer au sujet, à chaque administration, une quantité de composé qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique désirée.
La composition pharmaceutique est par exemple conditionnée sous forme de doses unitaires, pouvant notamment comprendre chacune une quantité comprise entre 1 et 10 g du composé selon l’invention.
La présente invention s’exprime également dans les termes d’un procédé de traitement de l’hémophilie chez un sujet, et en particulier d’un procédé pour restaurer la coagulation dans le plasma d’un sujet atteint d’hémophilie. Le sujet peut en particulier être un mammifère, et préférentiellement un être humain. Ce procédé comprend l’administration, audit sujet en ayant besoin, d’une quantité thérapeutiquement efficace du composé tel que défini ci-avant, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Ce procédé peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à l’utilisation du composé de formule générale (I) selon l’invention pour le traitement de l’hémophilie.
La présente invention s’exprime également dans les termes de l’utilisation d’un composé de formule générale (I), ou de l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d’un médicament pour le traitement de l’hémophilie.
Cette utilisation peut répondre à l’une ou plusieurs des caractéristiques décrites ci-avant en référence à l’utilisation du composé de formule générale (I) selon l’invention pour le traitement de l’hémophilie.
Les caractéristiques et avantages de l’invention apparaîtront plus clairement à la lumière des exemples de mise en œuvre ci-après, fournis à simple titre illustratif et nullement limitatifs de l’invention, avec l’appui des figures 1 à 4, dans lesquelles :
Exemple 1– test de génération de thrombineex vivo
Lors de l’activation de la coagulation, un enchainement de réactions enzymatiques, appelé cascade de coagulation, se produit. Elle aboutit à la production de thrombine (facteur IIa), dernier « maillon » enzymatique de cette cascade de coagulation.
Le test de génération de thrombine consiste à mesurer la cinétique d’apparition de ce facteur clé de la coagulation dans le plasma au cours du temps. Après activation de la coagulation par du calcium, la quantité de thrombine évolue au cours du temps. Elle est mesurée grâce à un substrat synthétique de la thrombine couplé à une molécule fluorescente (ZGGR-AMC). Les principaux paramètres déterminés sont le temps de latence avant d’observer une augmentation de la génération de thrombine, le pic de thrombine correspondant à la quantité maximale de thrombine générée et l’ETP (potentiel endogène de la thrombine) correspondant à la quantité totale de thrombine générée dans le plasma pendant le test. Dans le cas d’un patient hémophile A, la génération de thrombine est faible voire quasi nulle pour certains patients. L’ajout du facteur de coagulation manquant (facteur VIII) à son niveau physiologique (1UI/mL) permet de restaurer la coagulation chez les patients et permet de récupérer une génération de thrombine « normale ». Ainsi le test de génération de thrombine permet d’évaluer globalement le taux de coagulation d’un plasma donné et dans le cas présent, il permet d’évaluer la capacité d’une molécule à restaurer ou non la coagulation chez un patient hémophile.
Pour cet exemple, plusieurs tests de génération de thrombineex vivoont été réalisés sur un plasma d’un patient atteint d’hémophilie A sévère, donc dépourvu de facteur FVIII, afin d’évaluer l’effet sur la coagulation d’un composé de formule générale (I), plus particulièrement l’adapalène, de formule (V) ci-dessus, sur la cinétique et la quantité de thrombine générée.
Le plasma de patient hémophile a été obtenu auprès de la société Cryopep (Montpellier, France).
L’adapalène est disponible commercialement, notamment auprès de la société Prestwick. Il a été solubilisé dans une solution de diméthylsulfoxyde (DMSO) 8% et testé aux concentrations suivantes : 50 μM, 5 μM, 0,5 μM (concentrations finales dans le plasma).
Le test de génération de thrombine a été effectuée à 37°C à l'aide d’un analyseur STA-Genesia entièrement automatisé (Diagnostica Stago) avec le réactif STG®-Bleedscreen (Diagnostica Stago) conformément aux instructions du fabricant et selon la méthode établie par le Pr. Hemker en 2003. Le réactif STG®-Bleedscreen est un mélange de facteur tissulaire (TF) à faible concentration avec des vésicules phospholipidiques (PL). Le test est déclenché par l’ajout d’un mélange calcium + substrat fluorescent (ZGGR-AMC) (mélange STG®-FluoStart).
D’un point de vue technique, 80 µl d'échantillon de plasma surchargé sont ajoutés à 20 µl de « complexe initiateur » (STG®-Bleedscreen) et incubés 10 min à 37°C. Ensuite, la réaction est déclenchée par l’ajout de 20 µl de STG®-FluoStart (mélange de CaCl2et substrat ZGGR-AMC) et le signal de fluorescence est mesuré au cours du temps. Chaque test est réalisé en dupliquat
Pour chaque molécule testée, 475 µL du plasma provenant du patient hémophile ont été surchargés avec 25 μL d’une solution contenant différentes quantités de composé (molécule à tester, facteur VIII ou tampon de dilution) pour obtenir la concentration finale souhaitée (dilution systématique de la molécule à tester dans le plasma au 1/20). Par exemple, pour obtenir la concentration finale de 50 μM dans le plasma, 25 µL d’une solution à 1mM ont été ajoutés à 475 µL de plasma. La préparation de 500 µL de plasma surchargé permet de réaliser les 2 tests de génération de thrombine (dupliquat), les 2 tests de calibration (dupliquat) et prend en compte le volume mort de l’automate.
En parallèle des tests sur les différents composés chimiques, le plasma de patient hémophile est surchargé avec le même tampon de dilution du composé, une solution de diméthylsulfoxyde (DMSO) à 8%, en tant que contrôle négatif (0,4% de DMSO final) afin d’obtenir le niveau de base de génération de thrombine du plasma utilisé. Le contrôle positif est le même plasma surchargé avec du facteur VIII plasmatique (Factane, LFB, France) à une concentration de 1 UI/mL (ou 100% de facteur VIII) afin d’obtenir le niveau « normal » attendu de génération de thrombine du plasma utilisé.
Les résultats obtenus en génération de thrombine, pour chacune des concentrations d’adapalène testées, sont montrés sur la figure 1.
Le contrôle négatif (plasma de patient hémophile A surchargé avec le tampon de dilution) présente une génération de thrombine faible avec un pic à 25 nM de thrombine et un ETP à 360 nM.min. Le contrôle positif (plasma de patient hémophile A surchargé avec 1 UI/mL de facteur VIII) présente une génération de thrombine « normale » avec un pic à 51 nM et un ETP à 599 nM.min. Pour les différentes concentrations d’adapalène, on observe une augmentation de la génération de thrombine dépendante de la concentration en adapalène : plus celle-ci est élevée, plus la génération de thrombine est importante. A 0,5 μM, l’adapalène a déjà un effet sur l’augmentation de la génération de thrombine avec un pic à 29,7 nM et un ETP à 455 nM.min. A 5 μM, l’augmentation de la génération de thrombine est plus importante avec un pic à 39 nM et un ETP à 504 nM.min. A la concentration de 50 μM, l’adapalène restaure la génération de thrombine au même niveau que le contrôle positif (100% FVIII) avec un pic à 55 nM et un ETP à 588 nM.min.
A titre comparatif, plusieurs composés de structure proche, mais ne répondant pas à la formule générale (I) (composés C1 à C9), ont également été soumis au même test. Ces composés sont montrés sur la figure 2. Chacun de ces composés a été surchargé dans le plasma du patient hémophile dans les mêmes conditions que l’adapalène, à hauteur de 50 μM.
Les résultats obtenus, pour l’adapalène (Ad) à 50 μM et pour les composés comparatifs C1 à C9, sont montrés sur la figure 3 et la figure 4.
On observe que parmi les différents composés testés, seul l’adapalène (Ad) à 50 μM permet d’obtenir une augmentation de la génération de thrombine par rapport au contrôle négatif, avec un pic de thrombine générée et un ETP au même niveau que le témoin positif.
Exemple 2– Effet sur l’inhibition de FXa par TFPI
La capacité de l’adapalène à lever l'inhibition de FXa par TFPI a été évaluée en utilisant un test d'activité de FXa à faible concentration de TFPI. Pour cet essai, il a été utilisé un TFPI humain tronqué (TFPI-K1K2) qui est commun aux deux isoformes TFPI α et β, présentant la séquence d’acides aminés SEQ ID No 1 : DSEEDEEHTIITDTELPPLKLMHSGCAFKADDGPCKAIMKRFFFNIFTRQCEEFIYGGCEGNQNRFESLEECKKMCTRDNANRIIKTTLQQEKPDFCFLEEDPGICRGYITRYFYNNQTKQCERFKYGGCLGNMNNFETLEECKNICEDGPNGF.
L’adapalène a été soumis à un test quantifiant sa capacité à libérer l'inhibition du FXa par le TFPI-K1K2 en utilisant un test colorimétrique dans un format de plaque de 96 puits. Toutes les étapes ont été réalisées à température ambiante. L'inhibition du FXa par l'augmentation des concentrations de TFPI-K1K2 a d'abord été analysée pour déterminer les meilleures conditions de détection. Des concentrations de TFPI-K1K2 et de FXa (New England Biolabs) de 30 nM et 0,5 nM respectivement, ont été choisies pour assurer une inhibition complète du FXa, sans un excès important de TFPI-K1K2. Chaque protéine a été diluée en utilisant le même tampon : Hepes 20 mM, NaCl 135 mM, BSA 1%, CaCl22 mM, pH 7,3. Le test a été effectué manuellement dans des plaques à 96 puits (Nunc Maxisorp®). L’expérience a été effectuée en double à une concentration finale d’adapalène de 50 µM.
En bref, 14,5 μL d’adapalène à 350 µM, prédilués dans le tampon décrit ci-dessus, ont été ajoutés à 62,5 μL TFPI-K1K2 à 50 nM et mélangés ensemble par aspiration/distribution. Après 10 min d'incubation à la température ambiante, 6,25 μL de FXa à 8 nM ont été ajoutés, le mélange a été mélangé à nouveau, et l'activité du FXa non inhibé a été quantifiée par l'ajout de 18 μL de PNAPEP-1025 (Cryopep), un substrat de FXa, dilué à 2 mM dans H2O.
Pour le contrôle positif, 14,5 µl de DMSO 0,25% ont été ajoutés à 62,5 µl de TFPI-K1K2, et pour le contrôle négatif, 14,5 µl de DMSO 0,25% ont été ajoutés à 62,5 µl de tampon. Ensuite, après 10 min d'incubation à la température ambiante, 6,25 µl de FXa à 8 nM et 18 µl de PNAPEP-1025 ont été ajoutés comme décrit précédemment.
Les plaques ont été centrifugées pour éliminer toute bulle et la densité optique (DO) à 405 nm, correspondant à l’hydrolyse du substrat PNAPEP-1025, a été mesurée pendant 1 h à température ambiante. La valeur de l’absorbance à t0, correspondant à une absorbance de 0,05, a été soustraite et la valeur de restauration de la génération de thrombine a été rapportée en pourcentage du contrôle positif.
Les résultats suivants ont été obtenus : contrôle négatif : DO = 0,05 ; contrôle positif : DO = 0,406 ; adapalène à 50 μM : DO = 0,105. Le pourcentage de restauration de la coagulation mesuré est de 13,9 %.
Ce résultat démontre que l’adapalène présente un effet de levée de l’inhibition de FXa par le TFPI.
Claims (16)
- Composé de formule générale (I) :
[Chem 1]
dans laquelle
W1, W2, W3et W4, identiques ou différents, représentent chacun un groupement -CH2-, un atome d’oxygène, un groupement carbonyle, un groupement amine ou un groupement sulfonyle -SO2-,
R1et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle ou un radical hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement substitué, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome et pouvant comporter un seul cycle ou plusieurs cycles, le cas échéant des cycles fusionnés,
R3représente un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupement alkyle ou un groupement hydroxyle,
et R représente un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement -NH2ou un radical hydrocarboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement substitué, pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome et pouvant comporter un seul cycle ou plusieurs cycles, le cas échéant des cycles fusionnés,
ou l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ,
pour son utilisation pour le traitement de l’hémophilie chez un sujet. - Composé pour son utilisation selon la revendication 1, pour la restauration de la coagulation dans le plasma d’un sujet atteint d’hémophilie.
- Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 ou 2, selon laquelle, dans la formule générale (I), R1et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupe alkyle en C1-C8 ou un radical phényle optionnellement substitué.
- Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, ledit composé répondant à la formule générale (II) :
[Chem 12]
dans laquelle
W1, W2, W3, W4, R1, R2et R3sont tels que définis dans l’une des revendications 1 ou 3,
Y1représente une liaison covalente, un groupement amine ou un radical carboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome,
et A1représente un hydrocarbure cyclique ou hétérocyclique, saturé ou insaturé, optionnellement substitué, pouvant comporter un seul cycle, aromatique ou non, ou plusieurs cycles fusionnés, chacun desdits cycles pouvant être aromatique ou non. - Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, selon laquelle, dans la formule générale (II), A1est substitué au moins par un groupement de formule générale (II’) :
[Chem 13]
dans laquelle
Y2représente une liaison covalente, un groupement amine ou un radical carboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome,
et A2représente un groupement cyclique ou hétérocyclique, optionnellement substitué, pouvant comporter un seul cycle aromatique ou non ou plusieurs cycles fusionnés, chacun desdits cycles pouvant être aromatique ou non. - Composé pour son utilisation selon la revendication 5, selon laquelle A2représente un groupement cyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué, comportant deux cycles fusionnés, au moins un desdits cycles étant aromatique, chacun desdits cycles comportant entre 4 et 6 atomes.
- Composé pour son utilisation selon l’une des revendications 5 ou 6, selon laquelle A2est au moins substitué par un groupement choisi dans le groupe constitué des atomes d’halogène, des groupements hydroxyle, amine ou aminoxyde, et des radicaux carbonés linéaires, ramifiés et/ou cycliques, saturés ou insaturés, aromatiques ou non, éventuellement interrompus et/ou substitués par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome.
- Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 5 à 7, selon laquelle A2représente un motif naphtalène, éventuellement substitué.
- Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, ledit composé répondant à la formule générale (III) :
[Chem 14]
dans laquelle
W1, W2, W3, W4, R1, R2et R3sont tels que définis dans l’une des revendications 1 ou 3,
Y1est tel que défini dans la revendication 4,
Y2et A2sont tels que définis dans l’une quelconque des revendications 5 à 8,
R4représente un atome d’hydrogène, un groupement hydroxyle, un atome d’halogène, un groupement amine ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome. - Composé pour son utilisation selon la revendication 9, selon laquelle, dans la formule générale (III), R4représente un atome d’hydrogène ou un groupement -OR5, où R5représente un groupement alkyle en C1-C8.
- Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, ledit composé répondant à la formule générale (IV) :
[Chem 19]
dans laquelle
W1, W2, W3, W4, R1, R2et R3sont tels que définis dans l’une des revendications 1 ou 3,
Y1est tel que défini dans la revendication 4,
Y2est tel que défini dans la revendication 5,
R5représente un atome d’hydrogène ou un groupement alkyle en C1-C8,
et R6représente un atome d’halogène, un groupement hydroxyle, amine ou aminoxyde, ou un radical carboné linéaire, ramifié et/ou cyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non, éventuellement interrompu et/ou substitué par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs groupements comportant au moins un hétéroatome. - Composé pour son utilisation selon la revendication 11, selon laquelle, dans la formule générale (IV), R6représente un groupement -CO-OR7, où R7représente un atome d’hydrogène, un groupement alkyle en C1-C8, un groupement aryle ou un groupement arylalkyle en C6-C14.
- Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 12, ledit composé répondant à la formule (V) :
[Chem 24]
- Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 13, selon laquelle ledit sujet est un mammifère, en particulier un être humain.
- Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 14, selon laquelle ledit composé est contenu dans une composition pharmaceutique, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
- Composé pour son utilisation selon la revendication 15, selon laquelle ladite composition présente une forme adaptée à une administration audit sujet par voie orale.
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