JP2024073611A - Aprilに対する抗体分子およびその使用 - Google Patents
Aprilに対する抗体分子およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024073611A JP2024073611A JP2024043460A JP2024043460A JP2024073611A JP 2024073611 A JP2024073611 A JP 2024073611A JP 2024043460 A JP2024043460 A JP 2024043460A JP 2024043460 A JP2024043460 A JP 2024043460A JP 2024073611 A JP2024073611 A JP 2024073611A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- acid sequence
- seq
- monoclonal antibody
- differs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 101000830600 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13 Proteins 0.000 abstract description 466
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 66
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 50
- 241001529936 Murinae Species 0.000 abstract description 48
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 abstract description 46
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 abstract description 46
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2277
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 832
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 334
- 108010065323 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 13 Proteins 0.000 description 285
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 198
- 238000000034 method Methods 0.000 description 170
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 148
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 142
- 101000830595 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13 Proteins 0.000 description 124
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 109
- 102000056239 human TNFRSF13B Human genes 0.000 description 109
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 102
- 102000050862 Transmembrane Activator and CAML Interactor Human genes 0.000 description 102
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 98
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 94
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 94
- 101710178302 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 86
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 81
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 81
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 80
- 102000046935 human TNFRSF17 Human genes 0.000 description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 70
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 65
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 55
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 53
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 48
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 43
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 41
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 41
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 40
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 39
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 37
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 37
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 35
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 34
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 29
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 27
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 23
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 20
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 20
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 20
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 19
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 19
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 19
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 19
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 19
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 19
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 18
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 18
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 18
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 17
- 101100425747 Mus musculus Tnfrsf17 gene Proteins 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- -1 e.g. Proteins 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 15
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 14
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 14
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 13
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 12
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 12
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 12
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 12
- 101100425947 Mus musculus Tnfrsf13b gene Proteins 0.000 description 11
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 11
- 201000000464 cone-rod dystrophy 2 Diseases 0.000 description 11
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 9
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 8
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 8
- 102100024585 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13 Human genes 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 8
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 7
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 7
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 7
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 7
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 6
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 6
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 5
- 101100107610 Arabidopsis thaliana ABCF4 gene Proteins 0.000 description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- 101100068078 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) GCN4 gene Proteins 0.000 description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 5
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010056508 Acquired epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 4
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015865 IgA pemphigus Diseases 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 4
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 4
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 4
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 201000011114 epidermolysis bullosa acquisita Diseases 0.000 description 4
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 3
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 3
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 3
- 206010036303 Post streptococcal glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 206010038546 Renal vasculitis Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 102000013081 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 13 Human genes 0.000 description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 201000005638 acute proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical group C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101150070527 CRD1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 238000011993 High Performance Size Exclusion Chromatography Methods 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 2
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 2
- 101100369999 Homo sapiens TNFSF13 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 2
- 229910052767 actinium Inorganic materials 0.000 description 2
- QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N actinium atom Chemical compound [Ac] QQINRWTZWGJFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 2
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 2
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000011862 kidney biopsy Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 2
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoate Chemical compound C=1C=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=CC=1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O LLXVXPPXELIDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011719 B6C3F1 mouse Methods 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-BJUDXGSMSA-N Chromium-51 Chemical compound [51Cr] VYZAMTAEIAYCRO-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 102100029058 Coagulation factor XIII B chain Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008055 Heparan Sulfate Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 101000918350 Homo sapiens Coagulation factor XIII B chain Proteins 0.000 description 1
- 101000988395 Homo sapiens PDZ and LIM domain protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 1
- 241000282852 Lama guanicoe Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 101100370000 Mus musculus Tnfsf13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Chemical group 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000054 Syndecan-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000046283 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000012883 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Human genes 0.000 description 1
- 108010065158 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 14 Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 102220482543 Zinc finger protein 544_H203D_mutation Human genes 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000001314 canonical amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 239000007925 intracardiac injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229940029378 iothalamate Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000025053 regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 102200125614 rs765615419 Human genes 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
【課題】APRILに対する抗体分子およびその使用の提供。【解決手段】APRILに特異的に結合する抗体分子が開示される。抗体分子は、IgA腎症などの障害を処置、予防および/または診断するために使用され得る。高いアフィニティーおよび特異性で、APRIL、例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRIL、またはこれらの両方に結合する抗体分子が、本明細書で開示される。有利なことに、本明細書で記載される抗体分子のいくつかは、APRILの1つまたは複数の生物学的活性を低減(例えば、阻害、遮断または中和)する、改善された能力を有する。【選択図】なし
Description
関連出願への相互参照
この出願は、2015年11月25日に出願された米国仮出願第62/259,897号、2016年3月25日に出願された米国仮出願第62/313,684号、2016年9月23日に出願された米国仮出願第62/399,087号および2016年11月16日に出願された米国仮出願第62/422,848号の利益を主張する。上述の出願の内容は、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
この出願は、2015年11月25日に出願された米国仮出願第62/259,897号、2016年3月25日に出願された米国仮出願第62/313,684号、2016年9月23日に出願された米国仮出願第62/399,087号および2016年11月16日に出願された米国仮出願第62/422,848号の利益を主張する。上述の出願の内容は、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2016年11月21日に作成された、前記ASCIIコピーは、P2029-7004WO_SL.txtと名付けられ、259,298バイトのサイズである。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含有する。2016年11月21日に作成された、前記ASCIIコピーは、P2029-7004WO_SL.txtと名付けられ、259,298バイトのサイズである。
IgA腎症は、世界中で最も蔓延している慢性糸球体疾患の1つである。保守的な疫学的推定は、およそ5~50症例/百万(小児)および10~40症例/百万(成人)の世界的発生率を引用する。疾患のこの発生率は地域的偏りを示し、有病率はアジアおよびアメリカにおいてより高く、疾患負荷は日本および中国の複数の地域において特により高い。日本における、生検により確認されるIgA腎症の症例は、およそ350,000と推定された。米国では、この推定はおよそ100,000である。したがって、これは、成人において最も頻繁に診断される糸球体疾患である。比較的無痛性の疾患ではあるが、IgA腎症は、20~30年のスパン以内に、患者の20~50%において末期腎疾患(ESRD)、すなわち腎不全をもたらす。これらの数は、種々の臨床設定において様々に実施されるプロトコールである腎臓生検によって疾患を確認する必要性から、大幅に過少報告される場合が多い。この疾患は、疾患の病因学、病理学および増悪への遺伝学的、疫学的および潜在的には環境的な成分を伴う、複雑な病原を有する。この疾患は、同様に、無症候性から末期腎不全(ESRD)までの範囲の種々の臨床像を有する。IgA腎症は、典型的には腎臓の糸球体間質中の免疫複合体の形態での、IgAの沈着によって引き起こされる。現在、原発性疾患または増悪に対処するための疾患特異的な処置は存在しない。
IgA腎症および類似の疾患機構を共有する他の障害を処置、予防および診断するための新たなアプローチの開発が必要である。
本開示は、少なくとも部分的に、APRIL、例えば、ヒトおよび/またはマウスAPRILに結合し、本明細書で開示される1つまたは複数の機能的特性および構造的特性を含む抗体分子を提示する。ある実施形態では、抗体分子は、APRILに結合するおよび/またはAPRILの1つもしくは複数の活性を低減(例えば、阻害、遮断または中和)する。ある実施形態では、抗体分子は、TACI(例えば、TACIのCRD2ドメイン)と相互作用するAPRIL中の領域に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表3~4または7~8のいずれかで規定されるヒトAPRILの領域内の1つまたは複数の残基に結合する。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、APRIL活性の改善されたまたは最適な阻害は、APRIL上のある特定の領域(複数可)(例えば、APRILとTACIのCDR2ドメインとの間の相互作用と関連する領域(複数可))をターゲティングすることによって達成され得ると考えられる。ある実施形態では、抗体分子は、表1もしくは5から選択され、または表1もしくは5から選択される抗体分子と、APRILへの結合について競合する。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5から選択される抗体分子によって認識されるエピトープと同じまたは重複するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載される1つもしくは複数の重鎖可変領域および/または1つもしくは複数の軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載される1つもしくは複数の重鎖CDRおよび/または1つもしくは複数の軽鎖CDRを含む。ある実施形態では、抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、組成物(例えば、医薬組成物)、キット、容器、および抗体分子を作製するための方法もまた提示される。本明細書で開示される抗体分子を使用して(単独で、または他の薬剤もしくは治療的モダリティーと組み合わせて)、例えば、IgA腎症などのAPRILと関連する障害を処置、防止、および/または診断することができる。
したがって、ある特定の態様では、本開示は、以下の特性:
a)高アフィニティーで、例えば、約100nM未満、典型的には約10nM、より典型的には、約10~0.001nM、約10~0.01nM、約5~0.01nM、約3~0.05nM、約1~0.1nMまたはそれより強く、例えば、約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005または0.001nM未満の解離定数(KD)でヒトAPRILに結合する、
b)高アフィニティーで、例えば、約100nM未満、典型的には約10nM、より典型的には、約10~0.001nM、約10~0.01nM、約5~0.01nM、約3~0.05nM、約1~0.1nMまたはそれより強く、例えば、約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005または0.001nM未満の解離定数(KD)でマウスAPRILに結合する、
c)マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、約500nMより大きな、例えば、約1000nMより大きな解離定数(KD)でマウスAPRILに結合する、
d)APRIL以外のTNFスーパーファミリー(TNFSF)由来の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8またはそれより多くの)サイトカイン(例えば、TNFα、CD40(TNFSF4)、FasL(TNFSF6)、TRAIL(TNFSF10)、RANKL(TNFSF11)、Tweak(TNFSF12)、BAFF(TNFSF13B)またはLIGHT(TNFSF14))に結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、約500nMより大きな、例えば、約1000nMより大きな解離定数(KD)で結合する、
e)表3に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全ての)残基に結合するか、またはAPRIL上のエピトープ、例えば、表3に記載される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全ての)残基を含むエピトープに特異的に結合する、
f)表4に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全ての)残基に結合するか、またはAPRIL上のエピトープ、例えば、表4に記載される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全ての)残基を含むエピトープに特異的に結合する、
g)表7に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全ての)残基に結合するか、またはAPRIL上のエピトープ、例えば、表7に記載される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全ての)残基を含むエピトープに特異的に結合する、
h)表8に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全ての)残基に結合するか、またはAPRIL上のエピトープ、例えば、表8に記載される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全ての)残基を含むエピトープに特異的に結合する、
i)APRIL上のエピトープ、例えば、表1または5に記載のモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかによって認識されるエピトープと同じ、類似または重複するエピトープに特異的に結合する、
j)in vitro、ex vivoまたはin vivoでAPRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)の1つまたはそれより多くの生物学的活性を低下させる(例えば、阻害、遮断または中和する)、
k)例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのTACIとの結合を、例えば、約50nMまたはそれ未満、典型的には約0.01~50nM、0.1~25nM、0.1~10nM、0.5~5nMまたは1~5nM、例えば、約40、30、20、10、5、1、0.5、0.2、0.1、0.05または0.01nM未満のIC50で低下させる(例えば、阻害、遮断または中和する)、
l)例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILのTACIとの結合を、例えば、約100nMまたはそれ未満、典型的には約0.01~75nM、0.1~50nM、0.1~25nM、0.1~10nM、0.5~5nMまたは1~5nM、例えば、約80、60、40、20、10、5、1、0.5、0.2、0.1、0.05または0.01nM未満のIC50で低下させる(例えば、阻害、遮断または中和する)、
m)例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのBMCAとの結合を、例えば、約50nMまたはそれ未満、典型的には約0.01~50nM、0.1~25nM、0.1~10nM、0.5~5nMまたは1~5nM、例えば、約40、30、20、10、5、1、0.5、0.2、0.1、0.05または0.01nM未満のIC50で低下させる(例えば、阻害、遮断または中和する)、
n)例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILのBMCAとの結合を、例えば、約200nMまたはそれ未満、典型的には約0.01~200nM、0.1~150nM、0.1~100nM、0.1~50nM、0.1~25nM、0.1~10nM、0.5~5nMまたは1~5nM、例えば、約150、100、50、40、30、20、10、5、1、0.5、0.2、0.1、0.05または0.01nM未満のIC50で低下させる(例えば、阻害、遮断または中和する)、
o)表1または5に記載のモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかと同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
p)表1または5に記載の重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかの重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域を含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
q)表1または5に記載の1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)重鎖CDRおよび/または1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)軽鎖CDR、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかの1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)重鎖CDRおよび/または1つまたはそれより多くの(2つまたは3つの)軽鎖CDRを含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
r)表1または5に示されるアミノ酸配列を含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
s)表2に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
t)第2の抗体分子のヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方との結合を阻害、例えば、競合的に阻害し、ここで、第2の抗体分子は、表1または5から選択される抗体分子、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかである、
u)第2の抗体分子のヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方との結合と競合し、ここで、第2の抗体分子は、表1または5から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかである、
v)表1または5から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかの1つまたはそれより多くの生物学的特性を有する、
w)表1または5から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかの1つまたはそれより多くの構造特性を有する、または
x)表1または5から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかの1つまたはそれより多くの薬物動態特性を有する
のうちの1つまたはそれより多く(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23)を有する抗体分子、例えば、本明細書に記載の抗体分子を提供する。
a)高アフィニティーで、例えば、約100nM未満、典型的には約10nM、より典型的には、約10~0.001nM、約10~0.01nM、約5~0.01nM、約3~0.05nM、約1~0.1nMまたはそれより強く、例えば、約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005または0.001nM未満の解離定数(KD)でヒトAPRILに結合する、
b)高アフィニティーで、例えば、約100nM未満、典型的には約10nM、より典型的には、約10~0.001nM、約10~0.01nM、約5~0.01nM、約3~0.05nM、約1~0.1nMまたはそれより強く、例えば、約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005または0.001nM未満の解離定数(KD)でマウスAPRILに結合する、
c)マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、約500nMより大きな、例えば、約1000nMより大きな解離定数(KD)でマウスAPRILに結合する、
d)APRIL以外のTNFスーパーファミリー(TNFSF)由来の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8またはそれより多くの)サイトカイン(例えば、TNFα、CD40(TNFSF4)、FasL(TNFSF6)、TRAIL(TNFSF10)、RANKL(TNFSF11)、Tweak(TNFSF12)、BAFF(TNFSF13B)またはLIGHT(TNFSF14))に結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、約500nMより大きな、例えば、約1000nMより大きな解離定数(KD)で結合する、
e)表3に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全ての)残基に結合するか、またはAPRIL上のエピトープ、例えば、表3に記載される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全ての)残基を含むエピトープに特異的に結合する、
f)表4に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全ての)残基に結合するか、またはAPRIL上のエピトープ、例えば、表4に記載される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全ての)残基を含むエピトープに特異的に結合する、
g)表7に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全ての)残基に結合するか、またはAPRIL上のエピトープ、例えば、表7に記載される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全ての)残基を含むエピトープに特異的に結合する、
h)表8に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全ての)残基に結合するか、またはAPRIL上のエピトープ、例えば、表8に記載される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全ての)残基を含むエピトープに特異的に結合する、
i)APRIL上のエピトープ、例えば、表1または5に記載のモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかによって認識されるエピトープと同じ、類似または重複するエピトープに特異的に結合する、
j)in vitro、ex vivoまたはin vivoでAPRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)の1つまたはそれより多くの生物学的活性を低下させる(例えば、阻害、遮断または中和する)、
k)例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのTACIとの結合を、例えば、約50nMまたはそれ未満、典型的には約0.01~50nM、0.1~25nM、0.1~10nM、0.5~5nMまたは1~5nM、例えば、約40、30、20、10、5、1、0.5、0.2、0.1、0.05または0.01nM未満のIC50で低下させる(例えば、阻害、遮断または中和する)、
l)例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILのTACIとの結合を、例えば、約100nMまたはそれ未満、典型的には約0.01~75nM、0.1~50nM、0.1~25nM、0.1~10nM、0.5~5nMまたは1~5nM、例えば、約80、60、40、20、10、5、1、0.5、0.2、0.1、0.05または0.01nM未満のIC50で低下させる(例えば、阻害、遮断または中和する)、
m)例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのBMCAとの結合を、例えば、約50nMまたはそれ未満、典型的には約0.01~50nM、0.1~25nM、0.1~10nM、0.5~5nMまたは1~5nM、例えば、約40、30、20、10、5、1、0.5、0.2、0.1、0.05または0.01nM未満のIC50で低下させる(例えば、阻害、遮断または中和する)、
n)例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILのBMCAとの結合を、例えば、約200nMまたはそれ未満、典型的には約0.01~200nM、0.1~150nM、0.1~100nM、0.1~50nM、0.1~25nM、0.1~10nM、0.5~5nMまたは1~5nM、例えば、約150、100、50、40、30、20、10、5、1、0.5、0.2、0.1、0.05または0.01nM未満のIC50で低下させる(例えば、阻害、遮断または中和する)、
o)表1または5に記載のモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかと同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
p)表1または5に記載の重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかの重鎖可変領域および/または軽鎖可変領域を含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
q)表1または5に記載の1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)重鎖CDRおよび/または1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)軽鎖CDR、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかの1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)重鎖CDRおよび/または1つまたはそれより多くの(2つまたは3つの)軽鎖CDRを含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
r)表1または5に示されるアミノ酸配列を含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
s)表2に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
t)第2の抗体分子のヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方との結合を阻害、例えば、競合的に阻害し、ここで、第2の抗体分子は、表1または5から選択される抗体分子、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかである、
u)第2の抗体分子のヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方との結合と競合し、ここで、第2の抗体分子は、表1または5から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかである、
v)表1または5から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかの1つまたはそれより多くの生物学的特性を有する、
w)表1または5から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかの1つまたはそれより多くの構造特性を有する、または
x)表1または5から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかの1つまたはそれより多くの薬物動態特性を有する
のうちの1つまたはそれより多く(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22または23)を有する抗体分子、例えば、本明細書に記載の抗体分子を提供する。
ある態様では、本開示は、
(i)ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(ii)マウスAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(iii)APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する;および
(iv)APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する、抗APRIL抗体分子を特徴とする。
(i)ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(ii)マウスAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(iii)APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する;および
(iv)APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する、抗APRIL抗体分子を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、合成抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、単離抗体分子である。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに、100nMまたはそれ未満、例えば、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~100nM、例えば、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を、例えば、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体分子、例えば、IgG、例えば、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a)、IgG3またはIgG4から選択され、例えば、IgG2またはIgG4の重鎖定常領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、IgG1抗体分子、例えば、本明細書に記載のIgG1定常領域を有するものである。別の実施形態では、抗体分子は、IgG2抗体分子例えば、本明細書に記載のIgG2定常領域を有するものである。ある実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、Fc領域を含む。ある実施形態では、Fc領域は、CH2とCH3ドメインとの間の界面に位置する1つまたはそれより多くの変異(例えば、新生児受容体FcRnとの結合アフィニティーおよび/または抗体分子の半減期を増大させるような)を含む。ある実施形態では、Fc領域は、1つまたはそれより多くの変異、例えば、IgG1のT250Q、M252Y、S254T、T256E、M428L、H433K、N434Fまたはその任意の組み合わせから選択される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6または全ての)変異を含む。ある実施形態では、Fc領域は、ヒトIgG1またはIgG2の位置233~236または322における1つまたはそれより多くの変異、あるいはヒトIgG4の位置327、330または331における1つまたはそれより多くの置換(例えば、補体依存的細胞傷害性(CDC)を低下させる)を含む。ある実施形態では、Fc領域は、E233P、L234V、L235A、G236、K322A、A327G、A330S、P331Sまたはその任意の組み合わせから選択される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7または全ての)変異を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子、例えば、ヒトフレームワーク生殖細胞系列配列に由来する1つまたはそれより多くのフレームワーク領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の重鎖可変領域(VH)を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の軽鎖可変領域(VL)を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の重鎖可変領域(VH)および軽鎖可変領域(VL)を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の重鎖可変領域(VH)の1つ、2つまたは3つのCDRを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の軽鎖可変領域(VL)の1つ、2つまたは3つのCDRを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の重鎖可変領域(VH)の1つ、2つまたは3つのCDR、ならびに表1または5に記載の軽鎖可変領域(VL)の1つ、2つまたは3つのCDRを含む。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、Fab、F(ab’)2、Fv、Fdまたは単鎖Fv断片(scFv)である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(ii)モノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号61)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号62)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3530(例えば、配列番号63)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号67)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号45)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3530(例えば、配列番号46)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号64)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号65)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3530(例えば、配列番号63)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号67)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号45)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3530(例えば、配列番号46)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号70)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号70)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号70)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3530である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3530である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含むVHであって、重鎖可変領域は、:モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号61)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号62)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3525(例えば、配列番号63)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号44)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号45)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3525(例えば、配列番号46)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号64)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号65)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3525(例えば、配列番号63)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号44)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号45)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3525(例えば、配列番号46)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号50)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号50)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号50)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3525である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3525である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号113)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号114)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号113)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号114)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号113)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号114)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含むVHであって、重鎖可変領域は、:モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号113)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号114)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3833(例えば、配列番号115)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号116)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号117)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3833(例えば、配列番号118)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号119)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号120)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号119)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号120)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号119)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号120)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号119)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号120)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3833(例えば、配列番号115)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号116)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号117)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3833(例えば、配列番号118)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号121)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号122)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号121)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号122)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号121)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号122)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3833である。ある実施形態では、モノクローナル抗体3833はヒト化モノクローナル抗体3833である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号246~250のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号251~253のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号123)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号124)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号123)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号124)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号123)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号124)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含むVHであって、重鎖可変領域は、:モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号123)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号124)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3631(例えば、配列番号125)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号126)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号127)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3631(例えば、配列番号128)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号129)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号130)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号129)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号130)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号129)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号130)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号129)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号130)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3631(例えば、配列番号125)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号126)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号127)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3631(例えば、配列番号128)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号131)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号132)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号131)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号132)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号131)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号132)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3631である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3631である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号133)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号134)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号133)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号134)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号133)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号134)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含むVHであって、重鎖可変領域は、:モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号133)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号134)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3732(例えば、配列番号135)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号136)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号127)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3732(例えば、配列番号137)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号138)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号139)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号138)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号139)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号138)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号139)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号138)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号139)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3732(例えば、配列番号135)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号136)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号127)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3732(例えば、配列番号137)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号140)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号141)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号140)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号141)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号140)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号141)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3732である。ある実施形態では、モノクローナル抗体3732はヒト化モノクローナル抗体3732である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含むVHであって、重鎖可変領域は、:モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号154)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号155)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号156)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号158)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号159)、4540-063(例えば、配列番号276)または4540-033(例えば、配列番号159)のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号160)、4540-063(例えば、配列番号277)または4540-033(例えば、配列番号278)のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号159)、4540-063(例えば、配列番号276)または4540-033(例えば、配列番号159)のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号160)、4540-063(例えば、配列番号277)または4540-033(例えば、配列番号278)のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号159)、4540-063(例えば、配列番号276)または4540-033(例えば、配列番号159)のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号160)、4540-063(例えば、配列番号277)または4540-033(例えば、配列番号278)のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号159)、4540-063(例えば、配列番号276)または4540-033(例えば、配列番号159)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号160)、4540-063(例えば、配列番号277)または4540-033(例えば、配列番号278)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号156)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに(ii)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号158)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号161)、4540-063(例えば、配列番号258)または4540-033(例えば、配列番号256)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号162)、4540-063(例えば、配列番号261)または4540-033(例えば、配列番号261)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号161)、4540-063(例えば、配列番号258)または4540-033(例えば、配列番号256)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号162)、4540-063(例えば、配列番号261)または4540-033(例えば、配列番号261)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号161)、4540-063(例えば、配列番号258)または4540-033(例えば、配列番号256)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号162)、4540-063(例えば、配列番号261)または4540-033(例えば、配列番号261)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033である。ある実施形態では、モノクローナル抗体4540はヒト化モノクローナル抗体4540(例えば、抗体4540-063または4540-033)である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号254-258のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号259-261のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表3~4または7~8のいずれかに規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、表3に規定される通りのヒトAPRILの領域内の抗体分子は、1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表3からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表3からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、2つの単量体由来のAPRIL残基、例えば、表3に示される通りの単量体Aおよび単量体B由来の1つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、表4に規定される通りのヒトAPRILの領域内の抗体分子は、1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表4からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表4からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、C-Dループ(例えば、β-シートCおよびDを接続するループ)、G-Hループ(例えば、β-シートGおよびHを接続するループ)または両方由来の1つまたはそれより多くのAPRIL残基を含むエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表7に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表7からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表7からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表8に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表8からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表8からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、位置105~114に由来するヒトAPRILの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基および/または位置96~105に由来するマウスAPRILの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのAsp129、Arg233またはHis203のうちの1つ、2つまたは全てに結合しないか、実質的に結合しない。ある実施形態では、エピトープは構造上のエピトープである。
ある実施形態では、抗体分子のAPRIL(例えば、ヒトAPRIL)との結合は、TACI(例えば、ヒトTACI)のCRD2ドメインのAPRIL(例えば、ヒトAPRIL)との結合を阻害または実質的に阻害する。別の実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表3からのAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表4からのヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表7からのヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表8からのヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。別の実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトBCMAの、表8からのヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。
ある態様では、本開示は、表3~4または7~8のいずれかに規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する、抗体分子を特徴とする。
ある実施形態では、抗APRIL抗体分子は、表3~4または7~8のいずれかからのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはそれより多くを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、構造上のエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表3に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗APRIL抗体分子は、表3からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全て)を含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、2つの単量体由来のAPRIL残基、例えば、表3に示される通りの単量体Aおよび単量体B由来の1つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表4に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、エピトープは、表4からのAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てを含むかまたはからなる。ある実施形態では、エピトープは、C-Dループ(例えば、β-シートCおよびDを接続するループ)、G-Hループ(例えば、β-シートGおよびHを接続するループ)または両方由来の1つまたはそれより多くのAPRIL残基を含むかまたはからなる。
ある実施形態では、抗体分子は、表7に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表7からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表7からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表8に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表8からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表8からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、位置105~114に由来するヒトAPRILの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基および/または位置96~105に由来するマウスAPRILの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのAsp129、Arg233またはHis203のうちの1つ、2つまたは全てに結合しないか、実質的に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子は、表6からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または全て)を含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、V174、F176、Q190、R195、R206またはY208から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5または全て)に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、V181、S226、I228またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3または全て)に結合しないか、または実質的に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、F176、V181、Q190またはI228から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3または全て)に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Y208またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの一方または両方に結合しないか、実質的に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、V174、R206またはY208から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2または全て)に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、F176、V181、Q190またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3または全て)に結合しないか、実質的に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILおよびマウスAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合するが、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーでマウスAPRILに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満またはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、例えば、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに、100nMまたはそれ未満、例えば、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、例えば、9nMまたはそれ未満9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~100nM、例えば、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、例えば、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、抗体分子は、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きい、例えば、2000nMまたはそれより大きいEC50でマウスAPRILに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子のAPRIL(例えば、ヒトAPRIL)との結合は、TACI(例えば、ヒトTACI)のCRD2ドメインのAPRIL(例えば、ヒトAPRIL)との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表3からのヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表4からのヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表7からのヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表8からのヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。別の実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトBCMAの、表8からのヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を、例えば、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、合成抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、単離抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体分子、例えば、IgG、例えば、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a)、IgG3またはIgG4から選択され、例えば、IgG2またはIgG4の重鎖定常領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、IgG1抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、IgG2抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、Fc領域を含む。ある実施形態では、Fc領域は、CH2とCH3ドメインとの間の界面に位置する1つまたはそれより多くの変異(例えば、新生児受容体FcRnとの結合アフィニティーおよび/または抗体分子の半減期を増大させるような)を含む。ある実施形態では、Fc領域は、1つまたはそれより多くの変異、例えば、IgG1のT250Q、M252Y、S254T、T256E、M428L、H433K、N434Fまたはその任意の組み合わせから選択される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、6または全ての)変異を含む。ある実施形態では、Fc領域は、ヒトIgG1またはIgG2の位置233~236または322における1つまたはそれより多くの変異、あるいはヒトIgG4の位置327、330または331における1つまたはそれより多くの置換(例えば、補体依存的細胞傷害性(CDC)を低下させる)を含む。ある実施形態では、Fc領域は、E233P、L234V、L235A、G236、K322A、A327G、A330S、P331Sまたはその任意の組み合わせから選択される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、6、7または全ての)変異を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子、例えば、表1または5に記載される通りのもの、例えば、ヒトフレームワーク生殖細胞系列配列に由来する1つまたはそれより多くのフレームワーク領域を含むものである。
ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、Fab、F(ab’)2、Fv、Fdまたは単鎖Fv断片(scFv)である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2218のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号1)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体2218のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号2)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体2218のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号3)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2218のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号4)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体2218のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号5)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体2218のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号6)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体2218のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号1)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2218のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号2)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2218のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号3)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2218のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号4)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2218のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号5)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2218のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号6)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体2218のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号1)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2218のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号2)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2218のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号3)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2218のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号4)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2218のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号5)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2218のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号6)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2218のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号1)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2218のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号2)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体2218のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号3)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体2218のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号4)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2218のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号5)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;ならびにモノクローナル抗体2218のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号6)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、以下:(i)モノクローナル抗体2218のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号7)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体2218のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号8)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体2218のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号3)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVHを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、以下:(i)モノクローナル抗体2218のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号4)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体2218のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号5)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体2218のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号6)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体2218のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号7)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2218のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号8)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2218のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号3)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2218のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号4)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2218のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号5)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2218のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号6)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体2218のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号7)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2218のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号8)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2218のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号3)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2218のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号4)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2218のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号5)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2218のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号6)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2218のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号7)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2218のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号8)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体2218のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号3)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体2218のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号4)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2218のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号5)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;ならびにモノクローナル抗体2218のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号6)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2218(例えば、配列番号9)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2218(例えば、配列番号10)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2218(例えば、配列番号9)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体2218(例えば、配列番号10)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2218(例えば、配列番号9)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体2218(例えば、配列番号10)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体2218である。ある実施形態では、モノクローナル抗体2218はヒト化モノクローナル抗体2218である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号190~201のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号202~208のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2419のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11)または2419関連抗体から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体2419のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号12)または2419関連抗体から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体2419のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号13)または2419関連抗体から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号14)または2419関連抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号15)または2419関連抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号16)または2419関連抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号11)または2419関連抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号12)または2419関連抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号13)または2419関連抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号14)または2419関連抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号15)または2419関連抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号16)または2419関連抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号11)または2419関連抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号12)または2419関連抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号13)または2419関連抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号14)または2419関連抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号15)または2419関連抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号16)または2419関連抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号11)または2419関連抗体のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号12)または2419関連抗体のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号13)または2419関連抗体のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号14)または2419関連抗体のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号15)または2419関連抗体のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号16)または2419関連抗体のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号17)または2419関連抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号18)または2419関連抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号13)または2419関連抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号14)または2419関連抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号15)または2419関連抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号16)または2419関連抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号17)または2419関連抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号18)または2419関連抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号13)または2419関連抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号14)または2419関連抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号15)または2419関連抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号16)または2419関連抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号17)または2419関連抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号18)または2419関連抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号13)または2419関連抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号14)または2419関連抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号15)または2419関連抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号16)または2419関連抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号17)または2419関連抗体のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号18)または2419関連抗体のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号13)または2419関連抗体のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号14)または2419関連抗体のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号15)または2419関連抗体のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体2419(例えば、配列番号16)または2419関連抗体のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号19)または2419関連抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号20)または2419関連抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号19)または2419関連抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号20)または2419関連抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号19)または2419関連抗体のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号20)または2419関連抗体のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体2419である。ある実施形態では、モノクローナル抗体2419はヒト化モノクローナル抗体2419である。ある実施形態では、抗体分子は、2419関連抗体分子、例えば、抗体2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310または2419-1406のいずれか、例えば、表1または5に開示される通りのものである。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号209~214、283、288、289、291、292、294、296または317のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号215~219、284、286、295または316のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2922のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号21)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体2922のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号32)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体2922のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号33)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2922のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号34)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体2922のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号35)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体2922のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号36)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体2922のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号21)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2922のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号32)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2922のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号33)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2922のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号34)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2922のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号35)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2922のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号36)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体2922のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号21)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2922のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号32)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2922のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号33)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2922のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号34)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2922のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号35)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2922のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号36)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号21)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号32)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体2922(例えば、配列番号33)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号34)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号35)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体2922(例えば、配列番号36)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2922のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号37)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体2922のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号38)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体2922のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号33)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2922のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号34)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体2922のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号35)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体2922のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号36)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体2922のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号37)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2922のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号38)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2922のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号33)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2922のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号34)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2922のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号35)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2922のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号36)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体2922のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号37)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2922のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号38)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2922のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号33)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2922のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号34)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2922のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号35)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2922のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号36)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号37)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号38)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体2922(例えば、配列番号33)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号34)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号35)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体2922(例えば、配列番号36)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号39)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号40)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号39)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号40)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号39)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号40)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体2922である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体2922である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3327のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号51)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3327のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号52)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3327のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号53)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3327のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号54)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3327のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号55)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3327のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号56)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3327のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号51)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3327のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号52)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3327のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号53)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3327のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号54)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3327のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号55)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3327のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号56)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3327のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号51)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3327のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号52)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3327のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号53)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3327のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号54)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3327のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号55)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3327のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号56)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号51)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号52)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3327(例えば、配列番号53)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号54)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号55)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3327(例えば、配列番号56)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3327のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号57)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3327のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号58)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3327のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号53)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3327のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号54)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3327のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号55)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3327のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号56)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3327のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号57)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3327のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号58)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3327のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号53)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3327のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号54)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3327のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号55)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3327のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号56)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3327のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号57)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3327のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号58)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3327のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号53)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3327のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号54)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3327のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号55)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3327のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号56)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号57)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号58)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3327(例えば、配列番号53)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号54)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号55)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3327(例えば、配列番号56)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号59)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号60)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号59)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号60)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号59)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号60)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3327である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3327である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号61)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号62)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3530(例えば、配列番号63)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号67)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号45)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3530(例えば、配列番号46)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号64)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号65)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3530(例えば、配列番号63)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号67)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号45)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3530(例えば、配列番号46)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号70)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号70)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号70)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3530である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3530である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに
(ii)モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
(i)モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに
(ii)モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号61)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号62)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3525(例えば、配列番号63)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号44)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号45)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3525(例えば、配列番号46)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号64)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号65)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3525(例えば、配列番号63)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号44)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号45)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3525(例えば、配列番号46)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号50)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号50)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号50)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3525である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3525である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2621のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号21)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体2621のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号22)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体2621のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号23)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2621のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号24)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体2621のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号25)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体2621のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号26)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体2621のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号21)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2621のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号22)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2621のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号23)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2621のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号24)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2621のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号25)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2621のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号26)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体2621のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号21)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2621のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号22)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2621のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号23)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2621のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号24)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2621のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号25)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2621のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号26)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号21)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号22)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体2621(例えば、配列番号23)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号24)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号25)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体2621(例えば、配列番号26)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2621のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号27)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体2621のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号28)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体2621のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号23)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体2621のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号24)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体2621のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号25)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体2621のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号26)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体2621のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号27)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2621のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号28)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2621のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号23)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2621のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号24)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2621のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号25)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2621のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号26)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体2621のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号27)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2621のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号28)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2621のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号23)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体2621のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号24)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2621のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号25)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2621のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号26)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号27)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号28)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体2621(例えば、配列番号23)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号24)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号25)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体2621(例えば、配列番号26)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号29)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号30)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号29)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号30)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号29)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号30)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体2621である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体2621である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3125のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3125のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号42)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3125のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号43)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3125のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3125のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3125のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3125のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3125のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号42)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3125のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号43)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3125のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3125のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3125のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3125のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3125のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号42)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3125のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号43)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3125のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3125のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3125のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号11)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号42)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3125(例えば、配列番号43)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号44)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号45)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3125(例えば、配列番号46)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3125のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号47)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3125のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号48)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3125のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号43)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3125のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3125のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3125のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3125のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号47)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3125のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号48)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3125のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号43)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3125のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3125のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3125のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3125のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号47)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3125のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号48)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3125のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号43)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3125のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3125のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3125のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号47)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号48)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3125(例えば、配列番号43)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号44)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号45)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3125(例えば、配列番号46)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号49)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号50)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号49)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号50)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号49)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号50)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3125である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3125である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号93)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号94)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号95)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号96)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号97)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号98)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号93)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号94)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号95)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号96)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号97)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号98)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号93)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号94)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号95)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号96)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号97)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号98)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4035または4035-062(例えば、配列番号93)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4035または4035-062(例えば、配列番号94)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体4035または4035-062(例えば、配列番号95)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体4035または4035-062(例えば、配列番号96)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4035または4035-062(例えば、配列番号97)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体4035または4035-062(例えば、配列番号98)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号99)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号100)または4035-062(例えば、配列番号273)のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号95)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号96)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号97)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号98)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号99)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号100)または4035-062(例えば、配列番号273)のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号95)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号96)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号97)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号98)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号99)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号100)または4035-062(例えば、配列番号273)のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4035または4035-062のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号95)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号96)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号97)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4035または4035-062のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号98)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4035または4035-062(例えば、配列番号99)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号100)または4035-062(例えば、配列番号273)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体4035または4035-062(例えば、配列番号95)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体4035または4035-062(例えば、配列番号96)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4035または4035-062(例えば、配列番号97)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体4035または4035-062(例えば、配列番号98)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号101)または4035-062(例えば、配列番号225)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号102)または4035-062(例えば、配列番号229)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号101)または4035-062(例えば、配列番号225)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号102)または4035-062(例えば、配列番号229)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号101)または4035-062(例えば、配列番号225)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号102)または4035-062(例えば、配列番号229)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4035である。ある実施形態では、モノクローナル抗体4035はヒト化モノクローナル抗体4035(例えば、抗体4035-062)である。別の実施形態では、抗体分子は、抗体4035-062である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号220-227または262-265のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号228-234のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3934のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号103)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3934のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号104)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3934のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号105)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3934のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号106)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3934のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3934のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号108)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3934のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号103)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3934のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号104)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3934のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号105)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3934のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号106)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3934のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3934のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号108)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3934のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号103)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3934のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号104)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3934のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号105)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3934のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号106)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3934のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3934のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号108)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号103)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号104)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3934(例えば、配列番号105)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号106)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号107)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3934(例えば、配列番号108)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3934のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号109)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3934のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号110)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3934のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号105)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3934のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号106)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3934のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3934のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号108)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3934のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号109)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3934のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号110)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3934のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号105)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3934のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号106)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3934のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3934のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号108)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3934のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号109)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3934のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号110)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3934のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号105)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3934のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号106)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3934のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3934のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号108)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号109)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号110)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3934(例えば、配列番号105)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号106)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号107)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3934(例えば、配列番号108)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号111)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号112)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号111)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号112)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号111)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号112)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3934である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3934である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号112)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号113)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号114)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号113)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号114)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号113)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号114)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号113)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号114)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3833(例えば、配列番号115)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号116)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号117)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3833(例えば、配列番号118)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号119)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号120)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号119)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号120)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号119)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号120)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号119)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号120)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3833(例えば、配列番号115)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号116)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号117)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3833(例えば、配列番号118)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号121)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号122)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号121)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号122)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号121)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号122)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3833である。ある実施形態では、モノクローナル抗体3833はヒト化モノクローナル抗体3833である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号246~250のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号251~253のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号123)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号124)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号123)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号124)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号123)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号124)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号123)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号124)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3631(例えば、配列番号125)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号126)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号127)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3631(例えば、配列番号128)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号129)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号130)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号129)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号130)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号129)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号130)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号129)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号130)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3631(例えば、配列番号125)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号126)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号127)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3631(例えば、配列番号128)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号131)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号132)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号131)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号132)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号131)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号132)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3631である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3631である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号133)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号134)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号133)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号134)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号133)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号134)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号133)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号134)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3732(例えば、配列番号135)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号136)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号127)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3732(例えば、配列番号137)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号138)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号139)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号138)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号139)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号138)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号139)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号138)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号139)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体3732(例えば、配列番号135)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号136)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号127)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体3732(例えば、配列番号137)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号140)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号141)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号140)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号141)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号140)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号141)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3732である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3732である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4338のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体4338のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号142)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体4338のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号143)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4338のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号144または146)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体4338のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107または147)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体4338のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号145または148)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体4338のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4338のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号142)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4338のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号143)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4338のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号144または146)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4338のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107または147)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4338のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号145または148)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体4338のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4338のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号142)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4338のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号143)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4338のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号144または146)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4338のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107または147)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4338のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号145または148)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号11)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号142)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体4338(例えば、配列番号143)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号144または146)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号107または147)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体4338(例えば、配列番号145または148)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4338のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号149)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体4338のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号150)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体4338のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号143)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4338のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号144または146)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体4338のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107または147)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体4338のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号145または148)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体4338のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号149)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4338のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号150)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4338のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号143)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4338のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号144または146)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4338のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107または147)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4338のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号145または148)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体4338のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号149)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4338のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号150)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4338のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号143)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4338のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号144または146)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4338のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107または147)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4338のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号145または148)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号149)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号150)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体4338(例えば、配列番号143)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号144または146)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号107または147)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体4338(例えば、配列番号145または148)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号151)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号152または153)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号151)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号152または153)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号150)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号152または153)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4338である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体4338である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含むVHであって、重鎖可変領域は、:モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号154)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号155)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号156)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号158)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号159)、4540-063(例えば、配列番号276)または4540-033(例えば、配列番号159)のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号160)、4540-063(例えば、配列番号277)または4540-033(例えば、配列番号278)のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号159)、4540-063(例えば、配列番号276)または4540-033(例えば、配列番号159)のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号160)、4540-063(例えば、配列番号277)または4540-033(例えば、配列番号278)のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号159)、4540-063(例えば、配列番号276)または4540-033(例えば、配列番号159)のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号160)、4540-063(例えば、配列番号277)または4540-033(例えば、配列番号278)のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号159)、4540-063(例えば、配列番号276)または4540-033(例えば、配列番号159)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号160)、4540-063(例えば、配列番号277)または4540-033(例えば、配列番号278)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号156)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに(ii)以下:モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号116)、4540-063(例えば、配列番号274)または4540-033(例えば、配列番号274)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号157)、4540-063(例えば、配列番号275)または4540-033(例えば、配列番号275)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033(例えば、配列番号158)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号161)、4540-063(例えば、配列番号258)または4540-033(例えば、配列番号256)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号162)、4540-063(例えば、配列番号261)または4540-033(例えば、配列番号261)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号161)、4540-063(例えば、配列番号258)または4540-033(例えば、配列番号256)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号162)、4540-063(例えば、配列番号261)または4540-033(例えば、配列番号261)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号161)、4540-063(例えば、配列番号258)または4540-033(例えば、配列番号256)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号162)、4540-063(例えば、配列番号261)または4540-033(例えば、配列番号261)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4540、4540-063または4540-033である。ある実施形態では、モノクローナル抗体4540はヒト化モノクローナル抗体4540(例えば、抗体4540-063または4540-033)である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号254-258のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号259-261のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4237のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号163)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体4237のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号164)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体4237のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号165)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4237のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号166)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体4237のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号167)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体4237のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号168)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体4237のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号163)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4237のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号164)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4237のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号165)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4237のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号166)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4237のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号167)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4237のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号168)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体4237のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号163)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4237のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号164)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4237のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号165)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4237のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号166)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4237のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号167)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4237のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号168)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号163)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号164)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体4237(例えば、配列番号165)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号166)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号167)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体4237(例えば、配列番号168)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域(VH)を含み、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4237のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号169)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(ii)モノクローナル抗体4237のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号170)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(iii)モノクローナル抗体4237のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号165)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域(VL)を含み、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:(i)モノクローナル抗体4237のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号166)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(ii)モノクローナル抗体4237のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号167)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(iii)モノクローナル抗体4237のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号168)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:モノクローナル抗体4237のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号169)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4237のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号170)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4237のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号165)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4237のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号166)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4237のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号167)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4237のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号168)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
(i)以下:モノクローナル抗体4237のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号169)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4237のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号170)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4237のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号165)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVH、ならびに
(ii)以下:モノクローナル抗体4237のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号166)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4237のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号167)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4237のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号168)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3、のうちの1つ、2つまたは全てを含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号169)のHCDR1のアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号170)のHCDR2のアミノ酸配列を含むHCDR2;およびモノクローナル抗体4237(例えば、配列番号165)のHCDR3のアミノ酸配列を含むHCDR3を含むVH、ならびに(ii)モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号166)のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号167)のLCDR2のアミノ酸配列を含むLCDR2;およびモノクローナル抗体4237(例えば、配列番号168)のLCDR3のアミノ酸配列を含むLCDR3を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号171)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号172)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号171)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号172)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号171)のVHのアミノ酸配列を含むVH;および(ii)モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号172)のVLのアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4237である。ある実施形態では、モノクローナル抗体4237はヒト化モノクローナル抗体4237である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号235~240のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号241~245のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
別の態様では、本開示は、
(i)ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(ii)APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する;
(iii)APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する;および
(iv)表3~4または7~8のいずれかに規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する
抗APRIL抗体分子を特徴とする。
(i)ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(ii)APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する;
(iii)APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する;および
(iv)表3~4または7~8のいずれかに規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する
抗APRIL抗体分子を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、抗体分子は、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きい、例えば、2000nMまたはそれより大きいEC50でマウスAPRILに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を、例えば、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、2つの単量体由来のAPRIL残基、例えば、表3に示される通りの単量体Aおよび単量体B由来の1つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、C-Dループ(例えば、β-シートCおよびDを接続するループ)、G-Hループ(例えば、β-シートGおよびHを接続するループ)または両方由来の1つまたはそれより多くのAPRIL残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、位置105~114に由来するヒトAPRILの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基および/または位置96~105に由来するマウスAPRILの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのAsp129、Arg233またはHis203のうちの1つ、2つまたは全てに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)以下:抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3125、2621、4035、4035-062、3934、4338、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(同じ)モノクローナル抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(同じ)モノクローナル抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む重鎖可変領域(VH)、または
(ii)以下:(同じ)モノクローナル抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(同じ)モノクローナル抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(同じ)モノクローナル抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む軽鎖可変領域(VL)のうちの一方または両方を含む。
(i)以下:抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3125、2621、4035、4035-062、3934、4338、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;(同じ)モノクローナル抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または(同じ)モノクローナル抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む重鎖可変領域(VH)、または
(ii)以下:(同じ)モノクローナル抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;(同じ)モノクローナル抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは(同じ)モノクローナル抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む軽鎖可変領域(VL)のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3125、2621、4035、4035-062、3934、4338、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または
(ii)(同じ)モノクローナル抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
(i)抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3125、2621、4035、4035-062、3934、4338、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または
(ii)(同じ)モノクローナル抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、合成抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、単離抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子、例えば、ヒトフレームワーク生殖細胞系列配列に由来する1つまたはそれより多くのフレームワーク領域を含むものである。
ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体分子、例えば、IgG、例えば、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a)、IgG3またはIgG4から選択され、例えば、IgG2またはIgG4の重鎖定常領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、IgG1抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、IgG2抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、Fc領域を含む。ある実施形態では、Fc領域は、CH2とCH3ドメインとの間の界面に位置する1つまたはそれより多くの変異(例えば、新生児受容体FcRnとの結合アフィニティーおよび/または抗体分子の半減期を増大させるような)を含む。ある実施形態では、Fc領域は、1つまたはそれより多くの変異、例えば、IgG1のT250Q、M252Y、S254T、T256E、M428L、H433K、N434Fまたはその任意の組み合わせから選択される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、6または全ての)変異を含む。ある実施形態では、Fc領域は、ヒトIgG1またはIgG2の位置233~236または322における1つまたはそれより多くの変異、あるいはヒトIgG4の位置327、330または331における1つまたはそれより多くの置換(例えば、補体依存的細胞傷害性(CDC)を低下させる)を含む。ある実施形態では、Fc領域は、E233P、L234V、L235A、G236、K322A、A327G、A330S、P331Sまたはその任意の組み合わせから選択される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、6、7または全ての)変異を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、Fab、F(ab’)2、Fv、Fdまたは単鎖Fv断片(scFv)である。
ある態様では、本開示は、
a)モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれか、例えば、表1または5に記載される通りのものの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)および軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含む抗体分子とAPRILとの結合について競合する;または
b)モノクローナル抗体2218(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号1~6またはKabatナンバリングに従う配列番号3~8)、2419(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~16またはKabatナンバリングに従う配列番号13~18)、2419-0105(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17および280~282)、2419-0205(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17および280~282)、2419-0206(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および285またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、282および285)、2419-0406(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および285またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、285および290)、2419-0605(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17および280~282)、2419-0805(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、281および287)、2419-0806(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および285またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、285および287)、2419-1204(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および293またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、282および293)、2419-1205(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17および280~282)、2419-1210(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、314および315またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、282、314および315)、2419-1305(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17および280~282)、2419-1306(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および285またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、282および285)、2419~1310(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、314および315またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、282、314および315)、2419-1406(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および285またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、282および285)、2922(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号21および32~36またはKabatナンバリングに従う配列番号33~38)、3327(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号51~56またはKabatナンバリングに従う配列番号53~58)、3530(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号61~63、67、45および46またはKabatナンバリングに従う配列番号63~65、67、45および46)、3525(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号44~46および61~63またはKabatナンバリングに従う配列番号44~46および63~65)、3125(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11および42~46またはKabat番号に従う配列番号43~48)、2621(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号21~26またはKabatナンバリングに従う配列番号23~28)、4035(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号93~98またはKabatナンバリングに従う配列番号95~100)、4035-062(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号93~98またはKabatナンバリングに従う配列番号95~99および273)、3934(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号103~108またはKabatナンバリングに従う配列番号105~110)、3833(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号113~118またはKabatナンバリングに従う配列番号115~120)、3631(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号123~128またはKabatナンバリングに従う配列番号125~130)、3732(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号127および133~137またはKabatナンバリングに従う配列番号127および135~139)、4338(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11、107および142~145、あるいは配列番号11、142、143および146~148;またはKabatナンバリングに従う配列番号107、143~145および149~150、あるいは配列番号143および146~150)、4540(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号116および154~158またはKabatナンバリングに従う配列番号116および156~160)、4540-063(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号154~156、158、274および275またはKabatナンバリングに従う配列番号156、158および274~277)、4540-033(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号154~156、158、274および275またはKabatナンバリングに従う配列番号156、158、159、274、275および278)、4439(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号146~148および266~268またはKabatナンバリングに従う配列番号146~148および269~270)または4237(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号163~168またはKabatナンバリングに従う配列番号165~170)のいずれか、例えば、表1または5に記載される通りのものの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)および軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含む抗体分子のエピトープと完全または部分的に重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する、抗APRIL抗体を特徴とする。
a)モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれか、例えば、表1または5に記載される通りのものの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)および軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含む抗体分子とAPRILとの結合について競合する;または
b)モノクローナル抗体2218(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号1~6またはKabatナンバリングに従う配列番号3~8)、2419(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~16またはKabatナンバリングに従う配列番号13~18)、2419-0105(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17および280~282)、2419-0205(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17および280~282)、2419-0206(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および285またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、282および285)、2419-0406(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および285またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、285および290)、2419-0605(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17および280~282)、2419-0805(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、281および287)、2419-0806(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および285またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、285および287)、2419-1204(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および293またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、282および293)、2419-1205(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17および280~282)、2419-1210(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、314および315またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、282、314および315)、2419-1305(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および281またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17および280~282)、2419-1306(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および285またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、282および285)、2419~1310(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、314および315またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、282、314および315)、2419-1406(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11~13、16、280および285またはKabatナンバリングに従う配列番号13、16、17、280、282および285)、2922(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号21および32~36またはKabatナンバリングに従う配列番号33~38)、3327(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号51~56またはKabatナンバリングに従う配列番号53~58)、3530(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号61~63、67、45および46またはKabatナンバリングに従う配列番号63~65、67、45および46)、3525(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号44~46および61~63またはKabatナンバリングに従う配列番号44~46および63~65)、3125(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11および42~46またはKabat番号に従う配列番号43~48)、2621(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号21~26またはKabatナンバリングに従う配列番号23~28)、4035(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号93~98またはKabatナンバリングに従う配列番号95~100)、4035-062(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号93~98またはKabatナンバリングに従う配列番号95~99および273)、3934(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号103~108またはKabatナンバリングに従う配列番号105~110)、3833(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号113~118またはKabatナンバリングに従う配列番号115~120)、3631(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号123~128またはKabatナンバリングに従う配列番号125~130)、3732(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号127および133~137またはKabatナンバリングに従う配列番号127および135~139)、4338(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号11、107および142~145、あるいは配列番号11、142、143および146~148;またはKabatナンバリングに従う配列番号107、143~145および149~150、あるいは配列番号143および146~150)、4540(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号116および154~158またはKabatナンバリングに従う配列番号116および156~160)、4540-063(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号154~156、158、274および275またはKabatナンバリングに従う配列番号156、158および274~277)、4540-033(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号154~156、158、274および275またはKabatナンバリングに従う配列番号156、158、159、274、275および278)、4439(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号146~148および266~268またはKabatナンバリングに従う配列番号146~148および269~270)または4237(例えば、Chothiaナンバリングに従う配列番号163~168またはKabatナンバリングに従う配列番号165~170)のいずれか、例えば、表1または5に記載される通りのものの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)および軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含む抗体分子のエピトープと完全または部分的に重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する、抗APRIL抗体を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、合成抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、単離抗体分子である。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む抗体分子の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10つまたはそれより多くと結合について競合する。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む抗体分子の2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10つまたはそれより多くのエピトープと完全または部分的に重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4439または4237のいずれかのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む抗体分子は、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4439または4237のいずれかの重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4439または4237のいずれかのHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含む抗体分子は、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4439または4237である。
ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237である。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH)を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL)を含む。抗体分子は、表1または5に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(VH)および表1または5に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(VL)を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方との結合について競合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満またはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~100nM、例えば、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、例えば、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに、100nMまたはそれ未満、例えば、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~100nM、例えば、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、例えば、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害するか、または両方である。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子のAPRIL(例えば、ヒトAPRIL)との結合は、TACI(例えば、ヒトTACI)のCRD2ドメインのAPRIL(例えば、ヒトAPRIL)との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表3由来のヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表4由来のヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表7由来のヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表8由来のヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を、例えば、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を阻害しないか、実質的に阻害しない。
ある実施形態では、抗体分子は、表3~4または7~8のいずれかに規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、構造上のエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表3に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表3からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、2つの単量体由来のAPRIL残基、例えば、表3に示される通りの単量体Aおよび単量体B由来の1つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表4に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表4からのAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、C-Dループ(例えば、β-シートCおよびDを接続するループ)、G-Hループ(例えば、β-シートGおよびHを接続するループ)または両方由来の1つまたはそれより多くのAPRIL残基を含むエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表7に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表7からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表7からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表8に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表8からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表8からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、位置105~114に由来するヒトAPRILの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基および/または位置96~105に由来するマウスAPRILの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのAsp129、Arg233またはHis203のうちの1つ、2つまたは全てに結合しないか、実質的に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体分子、例えば、IgG、例えば、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a)、IgG3またはIgG4から選択され、例えば、IgG2またはIgG4の重鎖定常領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、IgG1抗体分子である。別の実施形態では、抗体分子は、IgG2抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、Fc領域を含む。ある実施形態では、Fc領域は、CH2とCH3ドメインとの間の界面に位置する1つまたはそれより多くの変異(例えば、新生児受容体FcRnとの結合アフィニティーおよび/または抗体分子の半減期を増大させるような)を含む。ある実施形態では、Fc領域は、1つまたはそれより多くの変異、例えば、IgG1のT250Q、M252Y、S254T、T256E、M428L、H433K、N434Fまたはその任意の組み合わせから選択される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、6または全ての)変異を含む。ある実施形態では、Fc領域は、ヒトIgG1またはIgG2の位置233~236または322における1つまたはそれより多くの変異、あるいはヒトIgG4の位置327、330または331における1つまたはそれより多くの置換(例えば、補体依存的細胞傷害性(CDC)を低下させる)を含む。ある実施形態では、Fc領域は、E233P、L234V、L235A、G236、K322A、A327G、A330S、P331Sまたはその任意の組み合わせから選択される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、6、7または全ての)変異を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子、例えば、ヒトフレームワーク生殖細胞系列配列に由来する1つまたはそれより多くのフレームワーク領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、Fab、F(ab’)2、Fv、Fdまたは単鎖Fv断片(scFv)である。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗APRIL抗体分子、例えば、本明細書に記載の合成または単離抗APRIL抗体分子を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2218のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号1または7)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2218のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号2または8)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2218のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号3)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2218のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号4)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2218のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号5)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2218のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号6)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2218のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号1または7)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2218のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号2または8)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2218のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号3)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2218のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号4)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2218のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号5)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2218のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号6)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2218(例えば、配列番号9)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体2218(例えば、配列番号10)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号71(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号72(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体2218である。ある実施形態では、モノクローナル抗体2218は、ヒト化モノクローナル抗体2218である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号190~201のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号202~208のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.6nMのEC50で結合する。ある実施形態では、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、抗体分子は、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きい、例えば、2000nMまたはそれより大きいEC50でマウスAPRILに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.74nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、0.5nMまたはそれ未満、例えば、約0.22nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:G-Y-T-F-T-D-Y(配列番号11)のアミノ酸配列を含むHCDR1;Y-P-L-R-G-S(配列番号12)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはH-G-A-Y-Y-S-N-A-F-D-Y(配列番号13)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:X1-X2-S-X4-S-V-D-N-D-G-I-R-F-X14-H(配列番号327)(X1はRまたはKであり;X2はAまたはSであり;X4はEまたはQであり;X14はMまたはLである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;R-A-S-X4-X5-X6-X7(配列番号328)(X4はNまたはTであり;X5はLまたはRであり;X6はEまたはAであり;X7はSまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはQ-Q-S-N-K-D-P-Y-T(配列番号16)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:G-Y-T-F-T-D-Y(配列番号11)のアミノ酸配列を含むHCDR1;Y-P-L-R-G-S(配列番号12)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはH-G-A-Y-Y-S-N-A-F-D-Y(配列番号13)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:X1-X2-S-X4-S-V-D-N-D-G-I-R-F-X14-H(配列番号327)(X1はRまたはKであり;X2はAまたはSであり;X4はEまたはQであり;X14はMまたはLである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;R-A-S-X4-X5-X6-X7(配列番号328)(X4はNまたはTであり;X5はLまたはRであり;X6はEまたはAであり;X7はSまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはQ-Q-S-N-K-D-P-Y-T(配列番号16)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
別の実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:D-Y-T-I-H(配列番号17)のアミノ酸配列を含むHCDR1;W-I-Y-P-L-R-G-S-I-N-Y-X12-X13-X14-F-X16-X17(配列番号329)(X12はN、SまたはAであり、X13はE、PまたはQ;X14はKまたはSであり;X16はKまたはQであり;X17はDまたはGである)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはH-G-A-Y-Y-S-N-A-F-D-Y(配列番号13)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:X1-X2-S-X4-S-V-D-N-D-G-I-R-F-X14-H(配列番号327)(X1はRまたはKであり;X2はAまたはSであり;X4はEまたはQであり;X14はMまたはLである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;R-A-S-X4-X5-X6-X7(配列番号328)(X4はNまたはTであり;X5はLまたはRであり;X6はEまたはAであり;X7はSまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはQ-Q-S-N-K-D-P-Y-T(配列番号16)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:D-Y-T-I-H(配列番号17)のアミノ酸配列を含むHCDR1;W-I-Y-P-L-R-G-S-I-N-Y-X12-X13-X14-F-X16-X17(配列番号329)(X12はN、SまたはAであり、X13はE、PまたはQ;X14はKまたはSであり;X16はKまたはQであり;X17はDまたはGである)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはH-G-A-Y-Y-S-N-A-F-D-Y(配列番号13)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:X1-X2-S-X4-S-V-D-N-D-G-I-R-F-X14-H(配列番号327)(X1はRまたはKであり;X2はAまたはSであり;X4はEまたはQであり;X14はMまたはLである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;R-A-S-X4-X5-X6-X7(配列番号328)(X4はNまたはTであり;X5はLまたはRであり;X6はEまたはAであり;X7はSまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはQ-Q-S-N-K-D-P-Y-T(配列番号16)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310または2419-1406のいずれかである。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、0.01nMまたはそれ未満、例えば、約0.001~0.005nMまたは0.002~0.004nM、例えば、約0.001、0.002、0.003、0.004または0.005nMのEC50で結合する。ある実施形態では、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、抗体分子は、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きい、例えば、2000nMまたはそれより大きいEC50でマウスAPRILに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、0.5nMまたはそれ未満、例えば、約0.1~0.5nMまたは0.2~0.4nM、例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4または0.5nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、0.5nMまたはそれ未満、例えば、約0.1~0.5nMまたは0.2~0.4nM、例えば、約0.1、0.2、0.3、0.4または0.5nMのIC50で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2419のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11または17)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2419のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号12または18)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2419のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号13)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2419のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号14)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2419のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号15)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2419のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号16)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2419のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号14)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2419のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号15)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2419のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号16)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号19)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体2419(例えば、配列番号20)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号73(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号74(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体2419である。ある実施形態では、モノクローナル抗体2419は、ヒト化モノクローナル抗体2419である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号209~214のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号215~219のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.8nM、約0.003nMまたは約0.002nMのEC50で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティー、例えば、500nMまたはそれより大きなEC50でで結合する
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.74nM、約0.4nM、0.3nMまたは0.2nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約4nM、約2nMまたは約1nM、あるいは0.5nMまたはそれ未満、例えば、約0.22nM、約1nM、約0.7nM、約0.3nM、約0.2nMまたは約0.1nMのIC50で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:2419関連抗体(例えば、配列番号11または17)のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;2419関連抗体(例えば、配列番号12、282、287または290)のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または2419関連抗体(例えば、配列番号13)のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:2419関連抗体(例えば、配列番号280または314)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;2419関連抗体(例えば、配列番号281、285、293または315)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは2419関連抗体(例えば、配列番号16)のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:2419関連抗体(例えば、配列番号11または17)のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;2419関連抗体(例えば、配列番号12、282、287または290)のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または2419関連抗体(例えば、配列番号13)のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:2419関連抗体(例えば、配列番号280または314)のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;2419関連抗体(例えば、配列番号281、285、293または315)のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは2419関連抗体(例えば、配列番号16)のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)2419関連抗体(例えば、配列番号283、288、289、291、292、294、296または317)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)2419関連抗体(例えば、配列番号284、286、295または316)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、2419関連抗体(例えば、配列番号304、307、308、309、310、311、313または319)(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のVHヌクレオチド配列によってコードされるVH、または2419関連抗体(例えば、配列番号305、306、312または318)(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のVLヌクレオチド配列によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、2419関連抗体分子は、抗体2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310または2419-1406から選択される。ある実施形態では、2419関連抗体は、ヒト化抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号209-214、283、288、289、291、292、294、296または317のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号215-219、284、286、295または316のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満またはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、例えば、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.8nM、約0.003nMまたは約0.002nMのEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、500nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.74nM、約0.4nM、0.3nMまたは0.2nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約4nM、約2nMまたは約1nM、あるいは0.5nMまたはそれ未満、例えば、約0.22nM、約1nM、約0.7nM、約0.3nM、約0.2nMまたは約0.1nMのIC50で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2922のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号21または37)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2922のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号32または38)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2922のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号33)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2922のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号34)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2922のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号35)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2922のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号36)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2922のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号34)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2922のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号35)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2922のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号36)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号39)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体2922(例えば、配列番号40)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号77(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号78(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体2922である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化モノクローナル抗体2922である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、5nMまたはそれ未満、例えば、約3.3nMのEC50で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、約31.64nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、IC50は、50nMまたはそれ未満である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトTACIのヒトBCMA結合を、25nMまたはそれ未満、例えば、約21.96nMのIC50で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3327のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号51または57)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3327のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号52または58)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3327のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号53)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3327のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号54)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3327のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号55)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3327のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号56)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3327のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号51または57)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3327のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号52または58)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3327のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号53)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3327のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号54)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3327のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号55)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3327のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号56)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号59)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体3327(例えば、配列番号60)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号81(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号82(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3327である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体3327である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、100nMまたはそれ未満、例えば、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~100nM、例えば、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約3.16nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、IC50は、50nMまたはそれ未満である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約2.35nMのIC50で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4035のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号93または99)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4035のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号94または100)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4035のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号95)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4035のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号96)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4035のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号97)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4035のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号98)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4035のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号93または99)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4035のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号94または100)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4035のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号95)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4035のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号96)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4035のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号97)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4035のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号98)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号101)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体4035(例えば、配列番号102)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号173(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号174(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4035である。ある実施形態では、モノクローナル抗体4035は、ヒト化モノクローナル抗体4035である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号220~227または262~265のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号228~234のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、0.01nMまたはそれ未満、例えば、約0.001~0.002nMのEC50で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約3.16nM、あるいは約0.1~0.5nMまたは0.2~0.4nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約2.35nM、あるいは約0.1~0.5nMまたは0.1~0.2nMのIC50で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4035-062のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号93または99)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4035-062のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号94または273)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4035-062のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号95)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4035-062のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号96)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4035-062のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号97)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4035-062のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号98)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4035-062のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号93または99)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4035-062のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号94または273)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4035-062のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号95)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4035-062のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号96)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4035-062のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号97)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4035-062のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号98)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4035-062(例えば、配列番号225)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体4035-062(例えば、配列番号229)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号299(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号300(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4035-062である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、0.01nMまたはそれ未満、例えば、約0.001~0.002nMのEC50で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.1~0.5nMまたは0.2~0.4nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.1~0.5nMまたは0.1~0.2nMのIC50で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:I-Y-D-V-H(配列番号99)のアミノ酸配列を含むHCDR1;V-I-W-S-D-G-S-T-D-Y-N-X12-X13-X14-X15-S(配列番号342)(X12はAまたはPであり、X13はAまたはSであり、X14はFまたはLであり、X15はIまたはKである)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはN-W-V-D-Q-A-W-F-A-Y(配列番号95)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:R-A-S-K-N-I-Y-S-Y-L-A(配列番号96)のアミノ酸配列を含むLCDR1;N-A-K-T-L-P-E(配列番号97)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはQ-H-H-Y-G-T-P-L-T(配列番号98)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:I-Y-D-V-H(配列番号99)のアミノ酸配列を含むHCDR1;V-I-W-S-D-G-S-T-D-Y-N-X12-X13-X14-X15-S(配列番号342)(X12はAまたはPであり、X13はAまたはSであり、X14はFまたはLであり、X15はIまたはKである)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはN-W-V-D-Q-A-W-F-A-Y(配列番号95)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:R-A-S-K-N-I-Y-S-Y-L-A(配列番号96)のアミノ酸配列を含むLCDR1;N-A-K-T-L-P-E(配列番号97)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはQ-H-H-Y-G-T-P-L-T(配列番号98)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)配列番号101または225のアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)配列番号102または229のアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4035である。ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4035-062である。
別の実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3934のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号103または109)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3934のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号104または110)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3934のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号105)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3934のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号106)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3934のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3934のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号108)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3934のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号103または109)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3934のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号104または110)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3934のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号105)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3934のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号106)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3934のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3934のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号108)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号111)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体3934(例えば、配列番号112)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号175(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号176(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3934である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化モノクローナル抗体3934である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約3.16nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約2.35nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4338のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11または149)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4338のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号142または150)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4338のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号143)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4338のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号144または146)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4338のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107または147)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4338のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号145または148)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4338のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11または149)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4338のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号142または150)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4338のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号143)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4338のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号144または146)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4338のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号107または147)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4338のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号145または148)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号151)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体4338(例えば、配列番号152または153)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号183(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号184または185(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4338である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化モノクローナル抗体4338である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約3.16nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約2.35nMのIC50で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4237のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号163または169)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4237のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号164または170)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4237のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号165)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4237のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号166)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4237のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号167)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4237のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号168)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4237のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号166)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4237のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号167)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4237のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号168)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号171)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体4237(例えば、配列番号172)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号188(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号189(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4237である。ある実施形態では、モノクローナル抗体4237は、ヒト化モノクローナル抗体4237である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号235~240のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号241~245のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約3.16nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約2.35nMのIC50で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:G-Y-X3-X4-T-X6-X7-Y(配列番号330)(X3はSまたはTであり;X4はIまたはFであり;X6はSまたは非存在であり;X7はG、DまたはSである)のアミノ酸配列を含むHCDR1;X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号331)(X3は非存在、NまたはYであり;X4はSまたはPであり、X5はY、LまたはRであり;X6はD、NまたはRであり;X7はGまたはSであり;X8はY、DまたはSである)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはX1-X2-X3-X4-Y-X6-X7-X8-X9-F-X11-X12(配列番号332)(X1はY、EまたはHであり;X2は非存在またはGであり;X3はY、DまたはAであり;X4はD、GまたはYであり;X6はE、非存在またはDであり;X7はD、Y、SまたはKであり;X8はW、NまたはRであり;X9はY、AまたはGであり;X11はGまたはDであり;X12はVまたはYである)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:X1-A-S-X4-S-V-X7-X8-X9-G-X11-X12-X13-X14-X15(配列番号333)(X1はRまたはKであり;X4はEまたはQであり;X7はDまたはSであり;X8はN、F、IまたはNであり;X9はY、A、IまたはDであり;X11はIまたはTであり;X12はS、NまたはRであり;X13はF、LまたはSであり;X14はMまたはIであり;X15はNまたはHである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;X1-A-S-N-X5-X6-X7(配列番号334)(X1はA、RまたはHであり;X5はQまたはLであり;X6はGまたはEであり;X7はS、PまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはX1-Q-S-X4-X5-X6-P-X8-T(配列番号335)(X1はQまたはLであり;X4はK、RまたはNであり;X5はEまたはKであり;X6はV、Y、IまたはDであり;X8はR、WまたはYである)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:G-Y-X3-X4-T-X6-X7-Y(配列番号330)(X3はSまたはTであり;X4はIまたはFであり;X6はSまたは非存在であり;X7はG、DまたはSである)のアミノ酸配列を含むHCDR1;X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号331)(X3は非存在、NまたはYであり;X4はSまたはPであり、X5はY、LまたはRであり;X6はD、NまたはRであり;X7はGまたはSであり;X8はY、DまたはSである)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはX1-X2-X3-X4-Y-X6-X7-X8-X9-F-X11-X12(配列番号332)(X1はY、EまたはHであり;X2は非存在またはGであり;X3はY、DまたはAであり;X4はD、GまたはYであり;X6はE、非存在またはDであり;X7はD、Y、SまたはKであり;X8はW、NまたはRであり;X9はY、AまたはGであり;X11はGまたはDであり;X12はVまたはYである)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:X1-A-S-X4-S-V-X7-X8-X9-G-X11-X12-X13-X14-X15(配列番号333)(X1はRまたはKであり;X4はEまたはQであり;X7はDまたはSであり;X8はN、F、IまたはNであり;X9はY、A、IまたはDであり;X11はIまたはTであり;X12はS、NまたはRであり;X13はF、LまたはSであり;X14はMまたはIであり;X15はNまたはHである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;X1-A-S-N-X5-X6-X7(配列番号334)(X1はA、RまたはHであり;X5はQまたはLであり;X6はGまたはEであり;X7はS、PまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはX1-Q-S-X4-X5-X6-P-X8-T(配列番号335)(X1はQまたはLであり;X4はK、RまたはNであり;X5はEまたはKであり;X6はV、Y、IまたはDであり;X8はR、WまたはYである)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2218、2419、2922または3327のいずれかである。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、あるいは0.1nMまたはそれ未満、例えば、0.1~50nM、例えば、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:X6-X7-Y-X9-X10-X11(配列番号336)(X6はSまたは非存在であり;X7はG、DまたはSであり;X9はY、F、TまたはDであり;X10はW、M、IまたはVであり;X11はN、HまたはFである)のアミノ酸配列を含むHCDR1;X1-I-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-Y-N-X13-X14-X15-K-X17(配列番号337)(X1はY、RまたはWであり;X3は非存在、NまたはYであり;X4はSまたはPであり、X5はY、LまたはRであり;X6はD、NまたはRであり;X7はGまたはSであり;X8はY、DまたはSであり;X9はN、TまたはIであり;X10はN、FまたはKであり;X13はP、QまたはEであり;X14はSまたはKであり;X15はLまたはFであり;X17はN、GまたはDである)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはX1-X2-X3-X4-Y-X6-X7-X8-X9-F-X11-X12(配列番号332)(X1はY、EまたはHであり;X2は非存在またはGであり;X3はY、DまたはAであり;X4はD、GまたはYであり;X6はE、非存在またはDであり;X7はD、Y、SまたはKであり;X8はW、NまたはRであり;X9はY、AまたはGであり;X11はGまたはDであり;X12はVまたはYである)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:X1-A-S-X4-S-V-X7-X8-X9-G-X11-X12-X13-X14-X15(配列番号333)(X1はRまたはKであり;X4はEまたはQであり;X7はDまたはSであり;X8はN、F、IまたはNであり;X9はY、A、IまたはDであり;X11はIまたはTであり;X12はS、NまたはRであり;X13はF、LまたはSであり;X14はMまたはIであり;X15はNまたはHである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;X1-A-S-N-X5-X6-X7(配列番号334)(X1はA、RまたはHであり;X5はQまたはLであり;X6はGまたはEであり;X7はS、PまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはX1-Q-S-X4-X5-X6-P-X8-T(配列番号335)(X1はQまたはLであり;X4はK、RまたはNであり;X5はEまたはKであり;X6はV、Y、IまたはDであり;X8はR、WまたはYである)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:X6-X7-Y-X9-X10-X11(配列番号336)(X6はSまたは非存在であり;X7はG、DまたはSであり;X9はY、F、TまたはDであり;X10はW、M、IまたはVであり;X11はN、HまたはFである)のアミノ酸配列を含むHCDR1;X1-I-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-Y-N-X13-X14-X15-K-X17(配列番号337)(X1はY、RまたはWであり;X3は非存在、NまたはYであり;X4はSまたはPであり、X5はY、LまたはRであり;X6はD、NまたはRであり;X7はGまたはSであり;X8はY、DまたはSであり;X9はN、TまたはIであり;X10はN、FまたはKであり;X13はP、QまたはEであり;X14はSまたはKであり;X15はLまたはFであり;X17はN、GまたはDである)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはX1-X2-X3-X4-Y-X6-X7-X8-X9-F-X11-X12(配列番号332)(X1はY、EまたはHであり;X2は非存在またはGであり;X3はY、DまたはAであり;X4はD、GまたはYであり;X6はE、非存在またはDであり;X7はD、Y、SまたはKであり;X8はW、NまたはRであり;X9はY、AまたはGであり;X11はGまたはDであり;X12はVまたはYである)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:X1-A-S-X4-S-V-X7-X8-X9-G-X11-X12-X13-X14-X15(配列番号333)(X1はRまたはKであり;X4はEまたはQであり;X7はDまたはSであり;X8はN、F、IまたはNであり;X9はY、A、IまたはDであり;X11はIまたはTであり;X12はS、NまたはRであり;X13はF、LまたはSであり;X14はMまたはIであり;X15はNまたはHである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;X1-A-S-N-X5-X6-X7(配列番号334)(X1はA、RまたはHであり;X5はQまたはLであり;X6はGまたはEであり;X7はS、PまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはX1-Q-S-X4-X5-X6-P-X8-T(配列番号335)(X1はQまたはLであり;X4はK、RまたはNであり;X5はEまたはKであり;X6はV、Y、IまたはDであり;X8はR、WまたはYである)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2218、2419、2922または3327のいずれかである。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体2218、2419、2922または3327である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61または64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62または65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3530のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61または64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3530のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62または65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3530のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3530のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号67)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3530のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3530のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体3530(例えば、配列番号70)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号83(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号84(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3530である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3530である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、5nMまたはそれ未満、例えば、約2.7nMのEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに、100nMまたはそれ未満、例えば、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~100nM、例えば、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約4.95nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.68nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61または64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62または65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3525のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号61または64)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3525のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号62または65)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3525のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号63)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3525のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3525のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3525のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号66)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体3525(例えば、配列番号50)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号83(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号80(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3525である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3525である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、5nMまたはそれ未満、例えば、約2.5nMのEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに、100nMまたはそれ未満、例えば、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~100nM、例えば、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約4.05nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.85nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号113または119)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号114または120)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3833のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号113または119)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3833のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号114または120)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3833のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号115)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3833のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3833のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号117)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3833のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号118)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号121)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体3833(例えば、配列番号122)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号177(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号178(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3833である。ある実施形態では、モノクローナル抗体3833はヒト化モノクローナル抗体3833である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号246~250のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号251~253のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、5nMまたはそれ未満、例えば、約2.5nMのEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに、100nMまたはそれ未満、例えば、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~100nM、例えば、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACIとの結合との結合を5nMまたはそれ未満、例えば、約4.05nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.85nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号123または129)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号124または130)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3631のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号123または129)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3631のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号124または130)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3631のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号125)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3631のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号126)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3631のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3631のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号128)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号131)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体3631(例えば、配列番号132)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号179(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号180(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3631である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3631である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、5nMまたはそれ未満、例えば、約2.5nMのEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに、100nMまたはそれ未満、例えば、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~100nM、例えば、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約4.05nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.85nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号133または138)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号134または139)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3732のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号133または138)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3732のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号134または139)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3732のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号135)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3732のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号136)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3732のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号127)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3732のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号137)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号140)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体3732(例えば、配列番号141)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号181(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号182(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3732である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3732である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、5nMまたはそれ未満、例えば、約2.5nMのEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに、100nMまたはそれ未満、例えば、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~100nM、例えば、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約4.05nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.85nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154または159)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155または160)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号157)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154または159)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155または160)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号116)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号157)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号161)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体4540(例えば、配列番号162)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号186(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号187(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4540である。ある実施形態では、モノクローナル抗体4540はヒト化モノクローナル抗体4540である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号254~258のいずれかのアミノ酸配列を含むVH、配列番号259~261のいずれかのアミノ酸配列を含むVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540-063のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154または276)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540-063のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155または277)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540-063のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540-063のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号274)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540-063のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号275)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540-063のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540-063のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154または276)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540-063のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155または277)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540-063のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540-063のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号274)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540-063のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号275)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540-063のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4540-063(例えば、配列番号258)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体4540-063(例えば、配列番号261)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号301(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号302(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4540-063である。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540-033のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154または159)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540-033のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155または278)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540-033のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号274)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540-033のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号275)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540-033のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号154または159)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4540-033のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号155または278)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4540-033のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号156)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4540-033のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号274)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4540-033のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号275)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4540-033のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号158)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4540-033(例えば、配列番号256)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体4540-033(例えば、配列番号261)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号303(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号302(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4540-033である。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、VHは、以下:D-Y-Y-X4-N(配列番号343)(X4はIまたはMである)のアミノ酸配列を含むHCDR1;W-I-F-P-G-S-G-S-T-Y-Y-X12-X13-K-X15-X16-G(X12はNまたはAであり、X13はEまたはQであり、X15はFまたはLであり、X16はKまたはQである)(配列番号344)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはG-D-S-G-R-A-M-D-Y(配列番号156)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、VLは、以下:X1-A-S-Q-D-I-N-K-Y-I-A(X1はKまたはQである)(配列番号345)のアミノ酸配列を含むLCDR1;Y-T-S-T-L-X6-X7(X6はQまたはEであり、X7はSまたはTである)(配列番号346)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはL-Q-Y-D-N-L-L-T(配列番号158)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、VHは、以下:D-Y-Y-X4-N(配列番号343)(X4はIまたはMである)のアミノ酸配列を含むHCDR1;W-I-F-P-G-S-G-S-T-Y-Y-X12-X13-K-X15-X16-G(X12はNまたはAであり、X13はEまたはQであり、X15はFまたはLであり、X16はKまたはQである)(配列番号344)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはG-D-S-G-R-A-M-D-Y(配列番号156)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、VLは、以下:X1-A-S-Q-D-I-N-K-Y-I-A(X1はKまたはQである)(配列番号345)のアミノ酸配列を含むLCDR1;Y-T-S-T-L-X6-X7(X6はQまたはEであり、X7はSまたはTである)(配列番号346)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはL-Q-Y-D-N-L-L-T(配列番号158)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
別の実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、VHは、以下:G-Y-T-F-A-D-Y(配列番号154)のアミノ酸配列を含むHCDR1;F-P-G-S-G-S(配列番号155)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはG-D-S-G-R-A-M-D-Y(配列番号156)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、VLは、以下:X1-A-S-Q-D-I-N-K-Y-I-A(X1はKまたはQである)(配列番号345)のアミノ酸配列を含むLCDR1;Y-T-S-T-L-X6-X7(配列番号346)(X6はQまたはEであり、X7はSまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはL-Q-Y-D-N-L-L-T(配列番号158)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、VHは、以下:G-Y-T-F-A-D-Y(配列番号154)のアミノ酸配列を含むHCDR1;F-P-G-S-G-S(配列番号155)のアミノ酸配列を含むHCDR2;またはG-D-S-G-R-A-M-D-Y(配列番号156)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、VLは、以下:X1-A-S-Q-D-I-N-K-Y-I-A(X1はKまたはQである)(配列番号345)のアミノ酸配列を含むLCDR1;Y-T-S-T-L-X6-X7(配列番号346)(X6はQまたはEであり、X7はSまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;またはL-Q-Y-D-N-L-L-T(配列番号158)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)配列番号161、256または258のアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;およびまたは(ii)配列番号162または261のアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4540である。別の実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4540-063である。さらに別の実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4540-033である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満またはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、あるいは0.1nMまたはそれ未満、例えば、0.1nM~20nM、例えば、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、5nMまたはそれ未満、例えば、約2.5nMのEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに、100nMまたはそれ未満、例えば、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満またはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、あるいは0.1nMまたはそれ未満、例えば、0.1nM~20nM、例えば、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)、BCMA(例えば、ヒトBCMA)または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、5nMまたはそれ未満、例えば、約4.05nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のBCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトBCMA結合を、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.85nMのIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2621のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号21または27)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2621のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号22または28)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2621のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号23)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2621のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号24)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2621のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号25)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2621のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号26)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2621のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号21または27)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体2621のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号22または28)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体2621のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号23)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体2621のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号24)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体2621のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号25)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体2621のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号26)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号29)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体2621(例えば、配列番号30)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号75(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号76(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体2621である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体2621である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、1nMまたはそれ未満、例えば、約0.7nMのEC50で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)との結合を、50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACIとの結合との結合を約1nMまたはそれ未満のIC50で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のBCMA(例えば、ヒトBCMA)との結合を阻害しないか、実質的に阻害しない。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3125のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11または47)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3125のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号42または48)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3125のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号43)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3125のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3125のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3125のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3125のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号11または47)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体3125のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号42または48)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体3125のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号43)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体3125のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号44)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体3125のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号45)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体3125のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号46)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号49)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体3125(例えば、配列番号50)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号79(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号80(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体3125である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体3125である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、例えば、0.001nM~20nM、例えば、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、例えば、約13nMのEC50で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、1000nMまたはそれより大きな、例えば、2000nMまたはそれより大きなEC50で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のTACI(例えば、ヒトTACI)との結合を50nMまたはそれ未満、例えば、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、あるいは0.01nMまたはそれ未満、例えば、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.1nM~5nM、0.1nM~1nM、0.1nM~0.5nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nMのIC50で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのヒトTACI結合を、150nMまたはそれ未満、例えば、約112.97nMのIC50で阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL)のBCMA(例えば、ヒトBCMA)との結合を阻害しないか、実質的に阻害しない。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4439のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号266または269)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4439のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号267または270)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4439のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号268)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4439のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号146)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4439のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号147)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4439のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号148)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4439のHCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号266または269)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;モノクローナル抗体4439のHCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号267または270)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;またはモノクローナル抗体4439のHCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号268)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:モノクローナル抗体4439のLCDR1のアミノ酸配列(例えば、配列番号146)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;モノクローナル抗体4439のLCDR2のアミノ酸配列(例えば、配列番号147)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいはモノクローナル抗体4439のLCDR3のアミノ酸配列(例えば、配列番号148)から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、(i)モノクローナル抗体4439(例えば、配列番号271)のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または(ii)モノクローナル抗体4439(例えば、配列番号272)のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号297(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、または配列番号298(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVL、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体4439である。ある実施形態では、モノクローナル抗体4439は、ヒト化モノクローナル抗体4439である。
ある実施形態では、抗体分子は、表3~4または7~8のいずれかに規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表3に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表3からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表3からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、2つの単量体由来のAPRIL残基、例えば、表3に示される通りの単量体Aおよび単量体B由来の1つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表4に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表4からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表4からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、C-Dループ(例えば、β-シートCおよびDを接続するループ)、G-Hループ(例えば、β-シートGおよびHを接続するループ)または両方由来の1つまたはそれより多くのAPRIL残基を含むエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表7に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表7からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表7からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表8に規定される通りのヒトAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表8からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表8からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、2つの単量体由来のAPRIL残基、例えば、表8に示される通りの単量体Aおよび単量体B由来の1つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、IgG抗体分子、例えば、IgG、例えば、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a)、IgG3またはIgG4から選択され、例えば、IgG2またはIgG4の重鎖定常領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、IgG1抗体分子である。別の実施形態では、抗体分子は、IgG2抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、Fc領域を含む。ある実施形態では、Fc領域は、CH2とCH3ドメインとの間の界面に位置する1つまたはそれより多くの変異(例えば、新生児受容体FcRnとの結合アフィニティーおよび/または抗体分子の半減期を増大させるような)を含む。ある実施形態では、Fc領域は、1つまたはそれより多くの変異、例えば、IgG1のT250Q、M252Y、S254T、T256E、M428L、H433K、N434Fまたはその任意の組み合わせから選択される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、6または全ての)変異を含む。ある実施形態では、Fc領域は、ヒトIgG1またはIgG2の位置233~236または322における1つまたはそれより多くの変異、あるいはヒトIgG4の位置327、330または331における1つまたはそれより多くの置換(例えば、補体依存的細胞傷害性(CDC)を低下させる)を含む。ある実施形態では、Fc領域は、E233P、L234V、L235A、G236、K322A、A327G、A330S、P331Sまたはその任意の組み合わせから選択される1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、6、7または全ての)変異を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子、例えば、表5に記載のものの、例えば、ヒトフレームワーク生殖細胞系列配列に由来する1つまたはそれより多くのフレームワーク領域を含むものである。
ある実施形態では、抗体分子は、2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、Fab、F(ab’)2、Fv、Fdまたは単鎖Fv断片(scFv)である。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子を含む組成物、例えば、医薬組成物を特徴とする。ある実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子の重鎖可変領域(VH)、軽鎖可変領域(VL)または両方をコードする核酸分子を特徴とする。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の核酸分子を含むベクターを特徴とする。
ある態様では、本開示は、本明細書で記載される核酸分子、または本明細書で記載されるベクターを含む細胞(例えば、単離細胞)を特徴とする。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子および抗体分子の使用のための指示を含むキットを特徴とする。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子を含む容器を特徴とする。
ある態様では、本開示は、抗APRIL抗体分子を生成する方法であって、本明細書で記載される細胞を、抗体分子の生成を可能とする条件下で培養し、これにより、抗体分子を生成するステップを含む方法を特徴とする。
ある実施形態では、方法は、抗体分子を単離するステップをさらに含む。
ある態様では、本開示は、IgA腎症を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることでIgA腎症を処置する。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に静脈内投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に0.1mg/kg~50mg/kg、例えば、0.2mg/kg~25mg/kg、0.5mg/kg~10mg/kg、0.5mg/kg~5mg/kg、0.5mg/kg~3mg/kg、0.5mg/kg~2.5mg/kg、0.5mg/kg~2mg/kg、0.5mg/kg~1.5mg/kg、0.5mg/kg~1mg/kg、1mg/kg~1.5mg/kg、1mg/kg~2mg/kg、1mg/kg~2.5mg/kg、1mg/kg~3mg/kg、1mg/kg~2.5mg/kgまたは1mg/kg~5mg/kgの用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に10mg~1000mg、例えば、10mg~500mg、10mg~250mg、10mg~150mg、10mg~100mg、10mg~50mg、250mg~500mg、150mg~500mg、100mg~500mg、50mg~500mg、25mg~250mg、50mg~150mg、50mg~100mg、100mg~150mg、100mg~200mgまたは150mg~250mgの固定用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、1週間に1回、1週間に2回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、8週間毎に1回、1カ月に1回、2カ月毎に1回または3カ月毎に1回投与される。
ある実施形態では、抗体分子の投与は、末梢組織中、例えば、血清、粘膜組織、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせ中のIgAのレベルを低減する。
ある実施形態では、抗体分子の投与は、IgA1のレベルを低減する。ある実施形態では、抗体分子の投与は、ポリマー形態のIgA1(pIgA1)のレベルを低減する。ある実施形態では、抗体分子の投与は、O結合型グリコシル化改変体を有するIgA1のレベルを低減する(例えば、CH1ヒンジ領域中のガラクトースの異常なまたは低減した組成)。
ある実施形態では、方法は、例えば、血清、粘膜組織または骨髄から選択される、被験体由来の末梢組織試料中のIgAのレベルを決定するステップをさらに含む。
ある実施形態では、方法は、IgA腎症のための第2の治療を被験体に投与するステップをさらに含む。ある実施形態では、第2の治療は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、オメガ-3脂肪酸、免疫抑制薬(例えば、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン)、スタチン、ミコフェノール酸モフェチル、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。
ある態様では、本開示は、糖尿病性腎症を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることで糖尿病性腎症を処置する。
ある態様では、本開示は、がんを処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることでがんを処置する。
ある実施形態では、がんは、血液学的がんである。ある実施形態では、血液学的がんは、B細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症またはリンパ形質細胞性リンパ腫から選択される。ある実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。
ある態様では、本開示は、免疫増殖性障害を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることで免疫増殖性障害を処置する。
ある実施形態では、免疫増殖性障害は、単クローン性IgA高ガンマグロブリン血症である。
ある態様では、本開示は、血管炎を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることで血管炎を処置する。
ある実施形態では、血管炎は腎臓血管炎である。ある実施形態では、血管炎は、IgA関連血管炎(例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病)または連鎖球菌感染後糸球体腎炎である。
ある態様では、本開示は、自己免疫障害を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることで自己免疫障害を処置する。
ある実施形態では、自己免疫障害は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、線状IgA水疱性疾患(linear IgA bullous disease)(例えば、線状免疫グロブリンA(IgA)皮膚症)またはIgA媒介性後天性表皮水疱症(EBA)から選択される。
ある態様では、本開示は、IgA天疱瘡を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることでIgA天疱瘡を処置する。
ある態様では、本開示は、セリアック病を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることでセリアック病を処置する。
ある態様では、本開示は、アルコール性肝硬変を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることでアルコール性肝硬変を処置する。
ある態様では、本開示は、細胞または被験体においてIgAのレベルを低減する方法であって、細胞もしくは被験体を、本明細書で記載される抗体分子もしくは本明細書で記載される組成物と接触させ、これにより、IgAのレベルを低減するステップ、またはそれを必要とする被験体に、有効量の、本明細書で記載される抗体分子もしくは本明細書で記載される組成物を投与し、これにより、IgAのレベルを低減するステップ、を含む方法を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に静脈内投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に0.1mg/kg~50mg/kg、例えば、0.2mg/kg~25mg/kg、0.5mg/kg~10mg/kg、0.5mg/kg~5mg/kg、0.5mg/kg~3mg/kg、0.5mg/kg~2.5mg/kg、0.5mg/kg~2mg/kg、0.5mg/kg~1.5mg/kg、0.5mg/kg~1mg/kg、1mg/kg~1.5mg/kg、1mg/kg~2mg/kg、1mg/kg~2.5mg/kg、1mg/kg~3mg/kg、1mg/kg~2.5mg/kgまたは1mg/kg~5mg/kgの用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に10mg~1000mg、例えば、10mg~500mg、10mg~250mg、10mg~150mg、10mg~100mg、10mg~50mg、250mg~500mg、150mg~500mg、100mg~500mg、50mg~500mg、25mg~250mg、50mg~150mg、50mg~100mg、100mg~150mg、100mg~200mgまたは150mg~250mgの固定用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、1週間に1回、1週間に2回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、8週間毎に1回、1カ月に1回、2カ月毎に1回、3カ月毎に1回投与される。
ある実施形態では、抗体分子の投与は、末梢組織中、例えば、血清、粘膜組織、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせ中のIgAのレベルを低減する。
ある実施形態では、抗体分子の投与は、IgA1のレベルを低減する。ある実施形態では、抗体分子の投与は、ポリマー形態のIgA1(pIgA1)のレベルを低減する。ある実施形態では、抗体分子の投与は、O結合型グリコシル化改変体を有するIgA1のレベルを低減する(例えば、CH1ヒンジ領域中のガラクトースの異常なまたは低減した組成)。
ある態様では、本開示は、本明細書で記載される障害の処置における、または本明細書で記載される障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載される抗体分子または本明細書で記載される組成物の使用を特徴とする。
別の態様では、本開示は、本明細書で記載される障害の処置における使用のための、本明細書で記載される抗体分子または本明細書で記載される組成物を特徴とする。
ある態様では、本開示は、APRIL分子を検出する方法であって、被験体由来の細胞または試料を、本明細書で記載される抗体分子と接触させ、これにより、APRIL分子を検出するステップを含む方法を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、検出可能な標識とカップリングされている。ある実施形態では、APRIL分子は、in vitroまたはex vivoで検出される。別の実施形態では、APRIL分子は、in vivoで検出される。
本開示は、前出の態様および/または実施形態のうちの任意の1つまたは複数の全ての組み合わせのほか、詳細な説明および実施例において明示される実施形態のうちの任意の1つまたは複数との組み合わせも想定する。
本明細書の組成物および方法の、他の特徴、目的、および利点は、記載および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
(i)ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(ii)マウスAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(iii)APRILのTACIとの結合を阻害または実質的に阻害する;かつ
(iv)APRILのBCMAとの結合を阻害または実質的に阻害する、抗APRIL抗体分子。
(項目2)
ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~20nM、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する、項目1に記載の抗体分子。
(項目3)
マウスAPRILに100nMまたはそれ未満、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~100nM、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する、項目1または2に記載の抗体分子。
(項目4)
APRILのTACIとの結合を50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~50nM、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのIC50で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、TACIはヒトTACI、マウスTACIまたは両方である、項目1から3のいずれかに記載の抗体分子。
(項目5)
APRILのBCMAとの結合を200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~100nM、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのIC50で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、BCMAはヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方である、項目1から4のいずれかに記載の抗体分子。
(項目6)
前記抗体分子のAPRILとの結合が、TACIのCRD2ドメインのAPRILとの結合を阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、APRILはヒトAPRILであり、TACIはヒトTACIである、項目1から5のいずれかに記載の抗体分子。
(項目7)
抗体分子のヒトAPRILとの結合が、ヒトTACIの、表3~4または7~8のいずれかに由来するヒトAPRIL残基のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはそれより多くとの結合を阻害または実質的に阻害する、項目1から6のいずれかに記載の抗体分子。
(項目8)
(i)以下:
抗体3525、3530、3833、3631、3732、4540、4540-063または4540-033から選択されるモノクローナル抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1; 前記モノクローナル抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または
前記モノクローナル抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む重鎖可変領域(VH)、あるいは
(ii)以下:
前記モノクローナル抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;
前記モノクローナル抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは
前記モノクローナル抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む軽鎖可変領域(VL)
のうちの一方または両方を含む、項目1から7のいずれかに記載の抗体分子。
(項目9)
(i)抗体3525、3530、3833、3631、3732、4540、4540-063または4540-033から選択されるモノクローナル抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または
(ii)前記モノクローナル抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む、項目1から8のいずれかに記載の抗体分子。
(項目10)
表3~4または7~8のいずれかで規定されるヒトAPRILの領域内の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25もしくはそれよりも多い残基に結合するか、または実質的に結合する抗APRIL抗体分子。
(項目11)
2つの単量体由来のAPRIL残基を含むエピトープに結合するか、または実質的に結合する項目10に記載の抗体分子であって、任意選択で、前記エピトープが、表3または8に示される単量体A由来の1つまたは複数の残基および単量体B由来の1つまたは複数の残基を含む、抗体分子。
(項目12)
C-Dループ、G-Hループ、またはこれらの両方由来の1つまたは複数のAPRIL残基に結合するか、または実質的に結合する、項目10または11に記載の抗体分子。(項目13)
ヒトAPRILのAsp129、Arg233またはHis203のうちの1つ、2つまたは全てに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する、項目10から12のいずれかに記載の抗体分子。
(項目14)
V174、F176、Q190、R195、R206またはY208から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3、4、5または全てに結合するか、または実質的に結合する;任意選択で、V181、S226、I228またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3または全てに結合しないか、または低いアフィニティーで結合し、
任意選択で、前記抗体分子は、V174、R206またはY208から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2または全てに結合するか、または実質的に結合する;任意選択で、F176、V181、Q190またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3または全てに結合しないか、実質的に結合しない、項目10から13のいずれかに記載の抗体分子。
(項目15)
F176、V181、Q190またはI228から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3または全てに結合するか、または実質的に結合し、任意選択で、Y208またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの一方または両方に結合しないか、実質的に結合しない、項目10から13のいずれかに記載の抗体分子。
(項目16)
単量体AにおけるV133、V181、E185、Q187、G188、R189、Q190、E191、T192、R195、H218、L219、H220、S226、I228またはP230から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全て、および単量体BにおけるV121、I123、Q139、P140、A141、L142、N237、S239、P240またはH241に結合するか、または実質的に結合し、
任意選択で、前記抗体分子は、単量体AにおけるV181、Q190、T192またはI228から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3、4、5または全て、および単量体BにおけるA141またはH241に結合するか、または実質的に結合する、項目10または11のいずれかに記載の抗体分子。
(項目17)
構造上のエピトープに結合するか、または実質的に結合する、項目10から16のいずれかに記載の抗体分子。
(項目18)
(i)重鎖可変領域(VH)、前記重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、前記重鎖可変領域は、以下:
2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;
前記モノクローナル抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または
前記モノクローナル抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、前記軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、前記軽鎖可変領域は、以下:
前記モノクローナル抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;
前記モノクローナル抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは
前記モノクローナル抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、項目10から17のいずれかに記載の抗体分子。
(項目19)
(i)2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または
(ii)前記モノクローナル抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む、項目10から18のいずれかに記載の抗体分子。
(項目20)
(i)ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(ii)APRILのTACIとの結合を阻害または実質的に阻害する;
(iii)APRILのBCMAとの結合を阻害または実質的に阻害する;かつ
(iv)表3~4または7~8のいずれかに規定される通りのヒトAPRILの領域内の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはそれより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する、抗APRIL抗体分子。
(項目21)
ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~20nM、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する、項目20に記載の抗体分子。
(項目22)
マウスAPRILに結合しないか、または1000nMまたはそれより大きな、2000nMまたはそれより大きなEC50でマウスAPRILに結合する、項目20または21に記載の抗体分子。
(項目23)
APRILのTACIとの結合を50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~50nM、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのIC50で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、TACIはヒトTACI、マウスTACIまたは両方である、項目20から22のいずれかに記載の抗体分子。
(項目24)
APRILのBCMAとの結合を200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~100nM、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのIC50で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、BCMAはヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方である、項目20から23のいずれかに記載の抗体分子。
(項目25)
2つの単量体由来のAPRIL残基に結合するか、または実質的に結合し、任意選択で、前記エピトープは、表3または8に示される通りの単量体A由来の1つまたはそれより多くの残基および単量体B由来の1つまたはそれより多くの残基を含む、項目20から24のいずれかに記載の抗体分子。
(項目26)
C-Dループ、G-Hループまたは両方に由来する1つまたはそれより多くのAPRIL残基に結合するか、または実質的に結合する、項目20から25のいずれかに記載の抗体分子。
(項目27)
ヒトAPRILのAsp129、Arg233またはHis203のうちの1つ、2つまたは全てに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する、項目20から26のいずれかに記載の抗体分子。
(項目28)
(i)以下:
抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3125、2621、4035、4035-062、3934、4338、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;
前記モノクローナル抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または
前記モノクローナル抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む重鎖可変領域(VH)、あるいは
(ii)以下:
前記モノクローナル抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;
前記モノクローナル抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは
前記モノクローナル抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む軽鎖可変領域(VL)
のうちの一方または両方を含む、項目20から27のいずれかに記載の抗体分子。
(項目29)
(i)抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3125、2621、4035、4035-062、3934、4338、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または
(ii)前記モノクローナル抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む、項目20から28のいずれかに記載の抗体分子。
(項目30)
モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかとAPRILとの結合について競合する、抗APRIL抗体分子。
(項目31)
モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかのエピトープと完全または部分的に重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する、抗APRIL抗体分子。
(項目32)
ヒトAPRILおよびマウスAPRILに結合するか、または実質的に結合する、項目30または31に記載の抗体分子。
(項目33)
マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する、項目30または31に記載の抗体分子。
(項目34)
APRILのTACIとの結合を阻害または実質的に阻害し、任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、TACIはヒトTACI、マウスTACIまたは両方である、項目30から33のいずれかに記載の抗体分子。
(項目35)
APRILのBCMAとの結合を阻害または実質的に阻害し、任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、BCMAはヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方である、項目30から34のいずれかに記載の抗体分子。
(項目36)
表3~4または7~8のいずれかに規定される通りのヒトAPRILの領域内の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはそれより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する、項目30から35のいずれかに記載の抗体分子。
(項目37)
(i)重鎖可変領域(VH)、前記重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、前記重鎖可変領域は、以下:
2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;
前記モノクローナル抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または
前記モノクローナル抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、前記軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、前記軽鎖可変領域は、以下:
前記モノクローナル抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;
前記モノクローナル抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは
前記モノクローナル抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、抗APRIL抗体分子。
(項目38)
(i)前記モノクローナル抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または
(ii)前記モノクローナル抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む、項目37に記載の抗体分子。
(項目39)
(i)重鎖可変領域(VH)、前記重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、前記重鎖可変領域は、以下:
G-Y-T-F-T-D-Y(配列番号11)のアミノ酸配列を含むHCDR1;
Y-P-L-R-G-S(配列番号12)のアミノ酸配列を含むHCDR2;または
H-G-A-Y-Y-S-N-A-F-D-Y(配列番号13)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、前記軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、前記軽鎖可変領域は、以下:
X1-X2-S-X4-S-V-D-N-D-G-I-R-F-X14-H(配列番号327)(X1はRまたはKであり;X2はAまたはSであり;X4はEまたはQであり;X14はMまたはLである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;
R-A-S-X4-X5-X6-X7(配列番号328)(X4はNまたはTであり;X5はLまたはRであり;X6はEまたはAであり;X7はSまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;または
Q-Q-S-N-K-D-P-Y-T(配列番号16)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、抗APRIL抗体分子。
(項目40)
(i)重鎖可変領域(VH)、前記重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、前記重鎖可変領域は、以下:
D-Y-T-I-H(配列番号17)のアミノ酸配列を含むHCDR1;
W-I-Y-P-L-R-G-S-I-N-Y-X12-X13-X14-F-X16-X17(配列番号329)(X12はN、SまたはAであり、X13はE、PまたはQであり;X14はKまたはSであり;X16はKまたはQであり;X17はDまたはGである)のアミノ酸配列を含むHCDR2;または
H-G-A-Y-Y-S-N-A-F-D-Y(配列番号13)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、あるいは
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、前記軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、前記軽鎖可変領域は、以下:
X1-X2-S-X4-S-V-D-N-D-G-I-R-F-X14-H(配列番号327)(X1はRまたはKであり;X2はAまたはSであり;X4はEまたはQであり;X14はMまたはLである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;
R-A-S-X4-X5-X6-X7(配列番号328)(X4はNまたはTであり;X5はLまたはRであり;X6はEまたはAであり;X7はSまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;または
Q-Q-S-N-K-D-P-Y-T(配列番号16)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、抗APRIL抗体分子。
(項目41)
合成または単離された抗体分子である、項目1から40のいずれかに記載の抗体分子。(項目42)
IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4の重鎖定常領域を含み、任意選択で、IgG2の重鎖定常領域を含む、項目1から41のいずれかに記載の抗体分子。
(項目43)
カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む、項目1から42のいずれかに記載の抗体分子。
(項目44)
前記抗体分子のFc領域が、CH2ドメインとCH3ドメインとの間の界面に位置する1つまたは複数の変異を含み、任意選択で、前記1つまたは複数の変異が、新生児受容体FcRnへの結合アフィニティー、前記抗体分子の半減期、またはこれらの両方を増加させる、項目1から43のいずれかに記載の抗体分子。
(項目45)
前記抗体分子のFc領域が、IgG1のT250Q、M252Y、S254T、T256E、M428L、H433KまたはN434Fから選択される変異のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、6つまたは全てを含む、項目1から44のいずれかに記載の抗体分子。
(項目46)
前記抗体分子のFc領域が、ヒトIgG1もしくはIgG2の233位~236位もしくは322位における1つもしくは複数の変異、またはヒトIgG4の327位、330位もしくは331位における1つもしくは複数の置換を含み、任意選択で、前記1つもしくは複数の変異が、補体依存性細胞傷害(CDC)を低減する、項目1から45のいずれかに記載の抗体分子。
(項目47)
前記抗体分子のFc領域が、E233P、L234V、L235A、G236、K322A、A327G、A330SまたはP331Sから選択される変異のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、6つ、7つまたは全てを含む、項目1から46のいずれかに記載の抗体分子。
(項目48)
ヒト化抗体分子である、項目1から47のいずれかに記載の抗体分子であって、任意選択で、前記抗体分子が、ヒトフレームワーク生殖細胞系列の配列に由来する1つまたは複数のフレームワーク領域を含む、抗体分子。
(項目49)
2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む、項目1から48のいずれかに記載の抗体分子。
(項目50)
Fab、F(ab’)2、Fv、Fdまたは単鎖Fv断片(scFv)である、項目1から48のいずれかに記載の抗体分子。
(項目51)
項目1から50のいずれかに記載の抗体分子を含む組成物であって、任意選択で、前記組成物は、医薬組成物である、組成物。
(項目52)
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目51に記載の組成物。
(項目53)
項目1から50のいずれかに記載の抗体分子の重鎖可変領域(VH)、軽鎖可変領域(VL)、またはこれらの両方をコードする核酸分子。
(項目54)
項目53に記載の核酸分子を含むベクター。
(項目55)
項目53に記載の核酸分子、または項目54に記載のベクターを含む細胞であって、任意選択で、前記細胞は、単離された細胞である、細胞。
(項目56)
項目1から50のいずれかに記載の抗体分子と、前記抗体分子の使用に関する指示とを含む、キット。
(項目57)
項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物を含む、容器。
(項目58)
抗APRIL抗体分子を生成する方法であって、抗体分子の生成を可能とする条件下で項目55に記載の細胞を培養し、これにより、前記抗体分子を生成するステップを含む、方法。
(項目59)
前記抗体分子を単離または精製するステップをさらに含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
被験体においてIgA腎症を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目61)
前記抗体分子が、前記被験体に静脈内投与される、項目60に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目62)
前記抗体分子が、前記被験体に0.1mg/kg~50mg/kg、0.2mg/kg~25mg/kg、0.5mg/kg~10mg/kg、0.5mg/kg~5mg/kg、0.5mg/kg~3mg/kg、0.5mg/kg~2.5mg/kg、0.5mg/kg~2mg/kg、0.5mg/kg~1.5mg/kg、0.5mg/kg~1mg/kg、1mg/kg~1.5mg/kg、1mg/kg~2mg/kg、1mg/kg~2.5mg/kg、1mg/kg~3mg/kg、1mg/kg~2.5mg/kgまたは1mg/kg~5mg/kgの用量で、または
10mg~1000mg、10mg~500mg、10mg~250mg、10mg~150mg、10mg~100mg、10mg~50mg、250mg~500mg、150mg~500mg、100mg~500mg、50mg~500mg、25mg~250mg、50mg~150mg、50mg~100mg、100mg~150mg、100mg~200mgまたは150mg~250mgの固定用量で投与され、
任意選択で、前記抗体分子は、1週間に1回、1週間に2回、2週間毎に1回または4週間毎に1回投与される、項目60または61に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目63)
前記抗体分子の投与が、末梢組織中のIgAのレベルを低減し、任意選択で、前記末梢組織が、血清、粘膜組織、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせである、項目60から62のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目64)
前記抗体分子の投与が、IgAの改変体のレベルを低減し、任意選択で、IgAの前記改変体が、IgA1、ポリマー形態のIgA1(pIgA1)、O結合型グリコシル化改変体を有するIgA1、またはそれらの任意の組み合わせである、項目60から63のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目65)
前記被験体由来の末梢組織試料中のIgAのレベルを決定するステップをさらに含み、任意選択で、前記末梢組織が、血清、粘膜組織または骨髄である、項目60から64のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目66)
IgA腎症のための第2の治療を前記被験体に投与するステップをさらに含む、項目60から65のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目67)
前記第2の治療が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、オメガ-3脂肪酸、免疫抑制薬、スタチン、ミコフェノール酸モフェチル、またはそれらの任意の組み合わせから選択され、任意選択で、前記免疫抑制薬がコルチコステロイドである、項目60から66のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目68)
被験体において糖尿病性腎症を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目69)
被験体においてがんを処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目70)
前記がんが血液学的がんであり、任意選択で、前記血液学的がんが、B細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症またはリンパ形質細胞性リンパ腫から選択される、項目68に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目71)
被験体において免疫増殖性障害を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目72)
前記免疫増殖性障害が、被験体における単クローン性IgA高ガンマグロブリン血症である、項目71に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目73)
被験体において血管炎を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目74)
前記血管炎が腎臓血管炎である、項目73に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目75)
前記血管炎が、IgA関連血管炎または連鎖球菌感染後糸球体腎炎である、項目73または74に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目76)
被験体において自己免疫障害を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目77)
前記自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、線状IgA水疱性疾患またはIgA媒介性後天性表皮水疱症から選択され、任意選択で、前記線状IgA水疱性疾患が線状免疫グロブリンA(IgA)皮膚症である、項目76に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目78)
被験体においてIgA天疱瘡を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目79)
被験体においてセリアック病を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目80)
被験体においてアルコール性肝硬変を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目81)
細胞または被験体においてIgAのレベルを低減する方法であって、前記細胞または前記被験体を、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物と接触させ、これにより、IgAのレベルを低減するステップを含む、方法。
(項目82)
障害を処置する方法であって、障害の処置を必要とする被験体に、有効量の、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物を投与し、これにより、前記障害を処置するステップを含み、任意選択で、前記障害がIgA腎症である、方法。
(項目83)
APRIL分子を検出する方法であって、被験体由来の細胞または試料を、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子と接触させ、これにより、前記APRIL分子を検出するステップを含む、方法。
(項目84)
前記抗体分子が、検出可能な標識とカップリングされている、項目83に記載の方法。(項目85)
前記APRIL分子が、in vitro、ex vivoまたはin vivoで検出される、項目83または84に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
(i)ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(ii)マウスAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(iii)APRILのTACIとの結合を阻害または実質的に阻害する;かつ
(iv)APRILのBCMAとの結合を阻害または実質的に阻害する、抗APRIL抗体分子。
(項目2)
ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~20nM、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する、項目1に記載の抗体分子。
(項目3)
マウスAPRILに100nMまたはそれ未満、80nMまたはそれ未満、60nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、あるいは0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~100nM、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する、項目1または2に記載の抗体分子。
(項目4)
APRILのTACIとの結合を50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~50nM、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのIC50で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、TACIはヒトTACI、マウスTACIまたは両方である、項目1から3のいずれかに記載の抗体分子。
(項目5)
APRILのBCMAとの結合を200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~100nM、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのIC50で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、BCMAはヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方である、項目1から4のいずれかに記載の抗体分子。
(項目6)
前記抗体分子のAPRILとの結合が、TACIのCRD2ドメインのAPRILとの結合を阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、APRILはヒトAPRILであり、TACIはヒトTACIである、項目1から5のいずれかに記載の抗体分子。
(項目7)
抗体分子のヒトAPRILとの結合が、ヒトTACIの、表3~4または7~8のいずれかに由来するヒトAPRIL残基のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはそれより多くとの結合を阻害または実質的に阻害する、項目1から6のいずれかに記載の抗体分子。
(項目8)
(i)以下:
抗体3525、3530、3833、3631、3732、4540、4540-063または4540-033から選択されるモノクローナル抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1; 前記モノクローナル抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または
前記モノクローナル抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む重鎖可変領域(VH)、あるいは
(ii)以下:
前記モノクローナル抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;
前記モノクローナル抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは
前記モノクローナル抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む軽鎖可変領域(VL)
のうちの一方または両方を含む、項目1から7のいずれかに記載の抗体分子。
(項目9)
(i)抗体3525、3530、3833、3631、3732、4540、4540-063または4540-033から選択されるモノクローナル抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または
(ii)前記モノクローナル抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む、項目1から8のいずれかに記載の抗体分子。
(項目10)
表3~4または7~8のいずれかで規定されるヒトAPRILの領域内の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25もしくはそれよりも多い残基に結合するか、または実質的に結合する抗APRIL抗体分子。
(項目11)
2つの単量体由来のAPRIL残基を含むエピトープに結合するか、または実質的に結合する項目10に記載の抗体分子であって、任意選択で、前記エピトープが、表3または8に示される単量体A由来の1つまたは複数の残基および単量体B由来の1つまたは複数の残基を含む、抗体分子。
(項目12)
C-Dループ、G-Hループ、またはこれらの両方由来の1つまたは複数のAPRIL残基に結合するか、または実質的に結合する、項目10または11に記載の抗体分子。(項目13)
ヒトAPRILのAsp129、Arg233またはHis203のうちの1つ、2つまたは全てに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する、項目10から12のいずれかに記載の抗体分子。
(項目14)
V174、F176、Q190、R195、R206またはY208から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3、4、5または全てに結合するか、または実質的に結合する;任意選択で、V181、S226、I228またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3または全てに結合しないか、または低いアフィニティーで結合し、
任意選択で、前記抗体分子は、V174、R206またはY208から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2または全てに結合するか、または実質的に結合する;任意選択で、F176、V181、Q190またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3または全てに結合しないか、実質的に結合しない、項目10から13のいずれかに記載の抗体分子。
(項目15)
F176、V181、Q190またはI228から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3または全てに結合するか、または実質的に結合し、任意選択で、Y208またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの一方または両方に結合しないか、実質的に結合しない、項目10から13のいずれかに記載の抗体分子。
(項目16)
単量体AにおけるV133、V181、E185、Q187、G188、R189、Q190、E191、T192、R195、H218、L219、H220、S226、I228またはP230から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全て、および単量体BにおけるV121、I123、Q139、P140、A141、L142、N237、S239、P240またはH241に結合するか、または実質的に結合し、
任意選択で、前記抗体分子は、単量体AにおけるV181、Q190、T192またはI228から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1、2、3、4、5または全て、および単量体BにおけるA141またはH241に結合するか、または実質的に結合する、項目10または11のいずれかに記載の抗体分子。
(項目17)
構造上のエピトープに結合するか、または実質的に結合する、項目10から16のいずれかに記載の抗体分子。
(項目18)
(i)重鎖可変領域(VH)、前記重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、前記重鎖可変領域は、以下:
2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;
前記モノクローナル抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または
前記モノクローナル抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、前記軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、前記軽鎖可変領域は、以下:
前記モノクローナル抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;
前記モノクローナル抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは
前記モノクローナル抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、項目10から17のいずれかに記載の抗体分子。
(項目19)
(i)2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または
(ii)前記モノクローナル抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む、項目10から18のいずれかに記載の抗体分子。
(項目20)
(i)ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する;
(ii)APRILのTACIとの結合を阻害または実質的に阻害する;
(iii)APRILのBCMAとの結合を阻害または実質的に阻害する;かつ
(iv)表3~4または7~8のいずれかに規定される通りのヒトAPRILの領域内の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはそれより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する、抗APRIL抗体分子。
(項目21)
ヒトAPRILに、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~20nM、0.01nM~20nM、0.1nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのEC50で結合するか、または実質的に結合する、項目20に記載の抗体分子。
(項目22)
マウスAPRILに結合しないか、または1000nMまたはそれより大きな、2000nMまたはそれより大きなEC50でマウスAPRILに結合する、項目20または21に記載の抗体分子。
(項目23)
APRILのTACIとの結合を50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~50nM、0.01nM~50nM、0.1nM~50nM、0.1nM~25nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nM、1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのIC50で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、TACIはヒトTACI、マウスTACIまたは両方である、項目20から22のいずれかに記載の抗体分子。
(項目24)
APRILのBCMAとの結合を200nMまたはそれ未満、150nMまたはそれ未満、100nMまたはそれ未満、50nMまたはそれ未満、40nMまたはそれ未満、30nMまたはそれ未満、20nMまたはそれ未満、10nMまたはそれ未満、9nMまたはそれ未満、8nMまたはそれ未満、7nMまたはそれ未満、6nMまたはそれ未満、5nMまたはそれ未満、4nMまたはそれ未満、3nMまたはそれ未満、2nMまたはそれ未満、1nMまたはそれ未満、0.8nMまたはそれ未満、0.6nMまたはそれ未満、0.4nMまたはそれ未満、0.2nMまたはそれ未満、0.1nMまたはそれ未満、0.05nMまたはそれ未満、0.02nMまたはそれ未満、0.01nMまたはそれ未満、0.005nMまたはそれ未満、0.002nMまたはそれ未満、0.001nMまたはそれ未満、0.001nM~100nM、0.001nM~50nM、0.01nM~20nM、0.1nM~10nM、0.5nM~5nMまたは1nM~5nM、0.001nM~0.1nM、0.001nM~0.01nM、0.001nM~0.005nM、0.01nM~0.05nMまたは0.01nM~0.1nMのIC50で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、BCMAはヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方である、項目20から23のいずれかに記載の抗体分子。
(項目25)
2つの単量体由来のAPRIL残基に結合するか、または実質的に結合し、任意選択で、前記エピトープは、表3または8に示される通りの単量体A由来の1つまたはそれより多くの残基および単量体B由来の1つまたはそれより多くの残基を含む、項目20から24のいずれかに記載の抗体分子。
(項目26)
C-Dループ、G-Hループまたは両方に由来する1つまたはそれより多くのAPRIL残基に結合するか、または実質的に結合する、項目20から25のいずれかに記載の抗体分子。
(項目27)
ヒトAPRILのAsp129、Arg233またはHis203のうちの1つ、2つまたは全てに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する、項目20から26のいずれかに記載の抗体分子。
(項目28)
(i)以下:
抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3125、2621、4035、4035-062、3934、4338、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;
前記モノクローナル抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または
前記モノクローナル抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む重鎖可変領域(VH)、あるいは
(ii)以下:
前記モノクローナル抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;
前記モノクローナル抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは
前記モノクローナル抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む軽鎖可変領域(VL)
のうちの一方または両方を含む、項目20から27のいずれかに記載の抗体分子。
(項目29)
(i)抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3125、2621、4035、4035-062、3934、4338、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または
(ii)前記モノクローナル抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む、項目20から28のいずれかに記載の抗体分子。
(項目30)
モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかとAPRILとの結合について競合する、抗APRIL抗体分子。
(項目31)
モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれかのエピトープと完全または部分的に重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する、抗APRIL抗体分子。
(項目32)
ヒトAPRILおよびマウスAPRILに結合するか、または実質的に結合する、項目30または31に記載の抗体分子。
(項目33)
マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する、項目30または31に記載の抗体分子。
(項目34)
APRILのTACIとの結合を阻害または実質的に阻害し、任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、TACIはヒトTACI、マウスTACIまたは両方である、項目30から33のいずれかに記載の抗体分子。
(項目35)
APRILのBCMAとの結合を阻害または実質的に阻害し、任意選択で、APRILはヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方であり、BCMAはヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方である、項目30から34のいずれかに記載の抗体分子。
(項目36)
表3~4または7~8のいずれかに規定される通りのヒトAPRILの領域内の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはそれより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する、項目30から35のいずれかに記載の抗体分子。
(項目37)
(i)重鎖可変領域(VH)、前記重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、前記重鎖可変領域は、以下:
2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237から選択されるモノクローナル抗体のHCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;
前記モノクローナル抗体のHCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または
前記モノクローナル抗体のHCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VH)であって、前記軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、前記軽鎖可変領域は、以下:
前記モノクローナル抗体のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;
前記モノクローナル抗体のLCDR2のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは
前記モノクローナル抗体のLCDR3のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、抗APRIL抗体分子。
(項目38)
(i)前記モノクローナル抗体のVHのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVH;または
(ii)前記モノクローナル抗体のVLのアミノ酸配列から1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、96、97、98、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むVLのうちの一方または両方を含む、項目37に記載の抗体分子。
(項目39)
(i)重鎖可変領域(VH)、前記重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、前記重鎖可変領域は、以下:
G-Y-T-F-T-D-Y(配列番号11)のアミノ酸配列を含むHCDR1;
Y-P-L-R-G-S(配列番号12)のアミノ酸配列を含むHCDR2;または
H-G-A-Y-Y-S-N-A-F-D-Y(配列番号13)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、前記軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、前記軽鎖可変領域は、以下:
X1-X2-S-X4-S-V-D-N-D-G-I-R-F-X14-H(配列番号327)(X1はRまたはKであり;X2はAまたはSであり;X4はEまたはQであり;X14はMまたはLである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;
R-A-S-X4-X5-X6-X7(配列番号328)(X4はNまたはTであり;X5はLまたはRであり;X6はEまたはAであり;X7はSまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;または
Q-Q-S-N-K-D-P-Y-T(配列番号16)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、抗APRIL抗体分子。
(項目40)
(i)重鎖可変領域(VH)、前記重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、前記重鎖可変領域は、以下:
D-Y-T-I-H(配列番号17)のアミノ酸配列を含むHCDR1;
W-I-Y-P-L-R-G-S-I-N-Y-X12-X13-X14-F-X16-X17(配列番号329)(X12はN、SまたはAであり、X13はE、PまたはQであり;X14はKまたはSであり;X16はKまたはQであり;X17はDまたはGである)のアミノ酸配列を含むHCDR2;または
H-G-A-Y-Y-S-N-A-F-D-Y(配列番号13)のアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、あるいは
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、前記軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、前記軽鎖可変領域は、以下:
X1-X2-S-X4-S-V-D-N-D-G-I-R-F-X14-H(配列番号327)(X1はRまたはKであり;X2はAまたはSであり;X4はEまたはQであり;X14はMまたはLである)のアミノ酸配列を含むLCDR1;
R-A-S-X4-X5-X6-X7(配列番号328)(X4はNまたはTであり;X5はLまたはRであり;X6はEまたはAであり;X7はSまたはTである)のアミノ酸配列を含むLCDR2;または
Q-Q-S-N-K-D-P-Y-T(配列番号16)のアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、抗APRIL抗体分子。
(項目41)
合成または単離された抗体分子である、項目1から40のいずれかに記載の抗体分子。(項目42)
IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4の重鎖定常領域を含み、任意選択で、IgG2の重鎖定常領域を含む、項目1から41のいずれかに記載の抗体分子。
(項目43)
カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む、項目1から42のいずれかに記載の抗体分子。
(項目44)
前記抗体分子のFc領域が、CH2ドメインとCH3ドメインとの間の界面に位置する1つまたは複数の変異を含み、任意選択で、前記1つまたは複数の変異が、新生児受容体FcRnへの結合アフィニティー、前記抗体分子の半減期、またはこれらの両方を増加させる、項目1から43のいずれかに記載の抗体分子。
(項目45)
前記抗体分子のFc領域が、IgG1のT250Q、M252Y、S254T、T256E、M428L、H433KまたはN434Fから選択される変異のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、6つまたは全てを含む、項目1から44のいずれかに記載の抗体分子。
(項目46)
前記抗体分子のFc領域が、ヒトIgG1もしくはIgG2の233位~236位もしくは322位における1つもしくは複数の変異、またはヒトIgG4の327位、330位もしくは331位における1つもしくは複数の置換を含み、任意選択で、前記1つもしくは複数の変異が、補体依存性細胞傷害(CDC)を低減する、項目1から45のいずれかに記載の抗体分子。
(項目47)
前記抗体分子のFc領域が、E233P、L234V、L235A、G236、K322A、A327G、A330SまたはP331Sから選択される変異のうちの1つ、2つ、3つ、4つ、6つ、7つまたは全てを含む、項目1から46のいずれかに記載の抗体分子。
(項目48)
ヒト化抗体分子である、項目1から47のいずれかに記載の抗体分子であって、任意選択で、前記抗体分子が、ヒトフレームワーク生殖細胞系列の配列に由来する1つまたは複数のフレームワーク領域を含む、抗体分子。
(項目49)
2つの重鎖可変領域および2つの軽鎖可変領域を含む、項目1から48のいずれかに記載の抗体分子。
(項目50)
Fab、F(ab’)2、Fv、Fdまたは単鎖Fv断片(scFv)である、項目1から48のいずれかに記載の抗体分子。
(項目51)
項目1から50のいずれかに記載の抗体分子を含む組成物であって、任意選択で、前記組成物は、医薬組成物である、組成物。
(項目52)
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目51に記載の組成物。
(項目53)
項目1から50のいずれかに記載の抗体分子の重鎖可変領域(VH)、軽鎖可変領域(VL)、またはこれらの両方をコードする核酸分子。
(項目54)
項目53に記載の核酸分子を含むベクター。
(項目55)
項目53に記載の核酸分子、または項目54に記載のベクターを含む細胞であって、任意選択で、前記細胞は、単離された細胞である、細胞。
(項目56)
項目1から50のいずれかに記載の抗体分子と、前記抗体分子の使用に関する指示とを含む、キット。
(項目57)
項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物を含む、容器。
(項目58)
抗APRIL抗体分子を生成する方法であって、抗体分子の生成を可能とする条件下で項目55に記載の細胞を培養し、これにより、前記抗体分子を生成するステップを含む、方法。
(項目59)
前記抗体分子を単離または精製するステップをさらに含む、項目58に記載の方法。
(項目60)
被験体においてIgA腎症を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目61)
前記抗体分子が、前記被験体に静脈内投与される、項目60に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目62)
前記抗体分子が、前記被験体に0.1mg/kg~50mg/kg、0.2mg/kg~25mg/kg、0.5mg/kg~10mg/kg、0.5mg/kg~5mg/kg、0.5mg/kg~3mg/kg、0.5mg/kg~2.5mg/kg、0.5mg/kg~2mg/kg、0.5mg/kg~1.5mg/kg、0.5mg/kg~1mg/kg、1mg/kg~1.5mg/kg、1mg/kg~2mg/kg、1mg/kg~2.5mg/kg、1mg/kg~3mg/kg、1mg/kg~2.5mg/kgまたは1mg/kg~5mg/kgの用量で、または
10mg~1000mg、10mg~500mg、10mg~250mg、10mg~150mg、10mg~100mg、10mg~50mg、250mg~500mg、150mg~500mg、100mg~500mg、50mg~500mg、25mg~250mg、50mg~150mg、50mg~100mg、100mg~150mg、100mg~200mgまたは150mg~250mgの固定用量で投与され、
任意選択で、前記抗体分子は、1週間に1回、1週間に2回、2週間毎に1回または4週間毎に1回投与される、項目60または61に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目63)
前記抗体分子の投与が、末梢組織中のIgAのレベルを低減し、任意選択で、前記末梢組織が、血清、粘膜組織、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせである、項目60から62のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目64)
前記抗体分子の投与が、IgAの改変体のレベルを低減し、任意選択で、IgAの前記改変体が、IgA1、ポリマー形態のIgA1(pIgA1)、O結合型グリコシル化改変体を有するIgA1、またはそれらの任意の組み合わせである、項目60から63のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目65)
前記被験体由来の末梢組織試料中のIgAのレベルを決定するステップをさらに含み、任意選択で、前記末梢組織が、血清、粘膜組織または骨髄である、項目60から64のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目66)
IgA腎症のための第2の治療を前記被験体に投与するステップをさらに含む、項目60から65のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目67)
前記第2の治療が、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)、オメガ-3脂肪酸、免疫抑制薬、スタチン、ミコフェノール酸モフェチル、またはそれらの任意の組み合わせから選択され、任意選択で、前記免疫抑制薬がコルチコステロイドである、項目60から66のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目68)
被験体において糖尿病性腎症を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目69)
被験体においてがんを処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目70)
前記がんが血液学的がんであり、任意選択で、前記血液学的がんが、B細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症またはリンパ形質細胞性リンパ腫から選択される、項目68に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目71)
被験体において免疫増殖性障害を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目72)
前記免疫増殖性障害が、被験体における単クローン性IgA高ガンマグロブリン血症である、項目71に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目73)
被験体において血管炎を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目74)
前記血管炎が腎臓血管炎である、項目73に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目75)
前記血管炎が、IgA関連血管炎または連鎖球菌感染後糸球体腎炎である、項目73または74に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目76)
被験体において自己免疫障害を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目77)
前記自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、線状IgA水疱性疾患またはIgA媒介性後天性表皮水疱症から選択され、任意選択で、前記線状IgA水疱性疾患が線状免疫グロブリンA(IgA)皮膚症である、項目76に記載の使用のための抗体分子または組成物。
(項目78)
被験体においてIgA天疱瘡を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目79)
被験体においてセリアック病を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目80)
被験体においてアルコール性肝硬変を処置する方法における使用のための、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物。
(項目81)
細胞または被験体においてIgAのレベルを低減する方法であって、前記細胞または前記被験体を、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物と接触させ、これにより、IgAのレベルを低減するステップを含む、方法。
(項目82)
障害を処置する方法であって、障害の処置を必要とする被験体に、有効量の、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子、または項目51もしくは52に記載の組成物を投与し、これにより、前記障害を処置するステップを含み、任意選択で、前記障害がIgA腎症である、方法。
(項目83)
APRIL分子を検出する方法であって、被験体由来の細胞または試料を、項目1から50のいずれかに記載の抗体分子と接触させ、これにより、前記APRIL分子を検出するステップを含む、方法。
(項目84)
前記抗体分子が、検出可能な標識とカップリングされている、項目83に記載の方法。(項目85)
前記APRIL分子が、in vitro、ex vivoまたはin vivoで検出される、項目83または84に記載の方法。
高いアフィニティーおよび特異性で、APRIL、例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRIL、またはこれらの両方に結合する抗体分子が、本明細書で開示される。有利なことに、本明細書で記載される抗体分子のいくつかは、APRILの1つまたは複数の生物学的活性を低減(例えば、阻害、遮断または中和)する、改善された能力を有する。抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、組成物(例えば、医薬組成物)、キット、および抗体分子を作製するための方法もまた提示される。本明細書で開示される抗体分子および医薬組成物を使用して(単独で、または他の薬剤もしくは治療的モダリティーと組み合わせて)障害および状態、例えば、APRILと関連する障害および状態、例えば、IgA腎症を処置、防止、および/または診断することができる。
定義
本明細書で使用される冠詞である「1つの(a)」および「1つの(an)」とは、1つまたは1つを超える(例えば、少なくとも1つの)、冠詞の文法的目的語を指す。
本明細書で使用される冠詞である「1つの(a)」および「1つの(an)」とは、1つまたは1つを超える(例えば、少なくとも1つの)、冠詞の文法的目的語を指す。
文脈によりそうでないことが明らかに指し示されない限りにおいて、本明細書では、「または」という用語は、「および/または」という用語を意味するように使用され、互換的に使用される。
「約」および「およそ」とは一般に、測定値の性質または精度を踏まえ、測定される数量について許容可能な程度の誤差を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の、20パーセント(%)以内、典型的に、10%以内であり、より典型的には、5%以内である。
本明細書で開示される組成物および方法は、指定された配列、またはこれらと実質的に同一もしくは同様な配列、例えば、指定された配列と、少なくとも85%、90%、95%、またはこれを超えて同一な配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。
本明細書のアミノ酸配列の文脈では、「実質的に同一な」という用語は、第1のアミノ酸配列と、第2のアミノ酸配列とが、共通の構造的ドメインおよび/または共通の機能的な活性を有しうるよう、i)第2のアミノ酸配列内の、アランイメントされたアミノ酸残基と同一であるか、またはii)これらのアミノ酸残基の保存的置換である、十分な数または最小数のアミノ酸残基を含有する、第1のアミノ酸を指すように使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列との少なくとも約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%の同一性を有する共通構造ドメインを含むアミノ酸配列。
本明細書のヌクレオチド配列の文脈では、「実質的に同一な」という用語は、第1のクレオチド配列と、第2のクレオチド配列とが、共通の機能的な活性を有するポリペプチドをコードするか、または共通の構造的ポリペプチドドメインもしくは共通の機能的なポリペプチド活性をコードするよう、第2の核酸配列内の、アランイメントされたヌクレオチドと同一な、十分な数または最小数のヌクレオチドを含有する、第1の核酸配列を指すように使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列との少なくとも約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%の同一性を有するヌクレオチド配列。
「機能的改変体」という用語は、天然に存在する配列と実質的に同一なアミノ酸配列を有するか、または実質的に同一なヌクレオチド配列によりコードされ、天然に存在する配列の、1つまたは複数の活性を有することが可能であるポリペプチドを指す。
配列の間の相同性または配列同一性(本明細書では、用語は互換的に使用される)の計算は、以下の通りに実施する。
2つのアミノ酸配列、または2つの核酸配列の同一性パーセントを決定するには、最適な比較を目的として、配列をアランイメントする(例えば、最適なアランイメントのために、第1のアミノ酸配列または核酸配列および第2のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に、ギャップを導入することができ、非相同配列は、比較を目的とする場合、無視することができる)。典型的な実施形態では、比較を目的としてアランイメントされる基準配列の長さは、基準配列の長さの少なくとも30%、例えば少なくとも40%、50%、60%、例えば、少なくとも70%、80%、90%、100%である。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第1の配列内の位置が、第2の配列内の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占有されていれば、分子は、この位置において同一である。
2つの配列の間の同一性パーセントとは、2つの配列の最適なアランイメントのために導入する必要がある、ギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れるときに、配列により共有される、同一な位置の数の関数である。
2つの配列の間の配列の比較、および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。一部の実施形態では、2つのアミノ酸配列の間の同一性パーセントは、Blossum 62マトリクスまたはPAM250マトリクスのいずれか、および16、14、12、10、8、6、または4のギャップ重みづけ、および1、2、3、4、5、または6の長さ重みづけを使用する、GCGソフトウェアパッケージ(www.gcg.comで入手可能である)内のGAPプログラムへと組み込まれた、NeedlemanおよびWunsch((1970年)J. Mol. Biol.、48巻:444~453頁)によるアルゴリズムを使用して決定する。ある特定の実施形態では、2つのヌクレオチド配列の間の同一性パーセントは、NWSgapdna.CMPマトリクス、および40、50、60、70、または80のギャップ重みづけ、および1、2、3、4、5、または6の長さ重みづけを使用する、GCGソフトウェアパッケージ(www.gcg.comで入手可能である)内のGAPプログラムを使用して決定する。1つの適切なパラメータのセット(そうでないことが指定されない限りにおいて、使用すべきパラメータのセット)は、ギャップペナルティーを12とし、ギャップ伸長ペナルティーを4とし、フレームシフトギャップペナルティーを5とする、Blossum 62スコアリングマトリクスである。
2つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列の間の同一性パーセントは、PAM120重みづけ残基表、12のギャップ長ペナルティー、および4のギャップペナルティーを使用するALIGNプログラム(バージョン2.0)へと組み込まれた、E. MeyersおよびW. Miller((1989年)、CABIOS、4巻:11~17頁)によるアルゴリズムを使用して決定することができる。
本明細書で記載される核酸配列およびタンパク質配列を、公開データベースに照らした検索を実施する「クエリー配列」として使用して、例えば、他のファミリーメンバーまたは類縁の配列を同定することができる。このような検索は、Altschulら(1990年)、J. Mol. Biol.、215巻:403~10頁による、NBLASTプログラムおよびXBLASTプログラム(バージョン2.0)を使用して実施することができる。BLASTヌクレオチド検索を、NBLASTプログラム、スコア=100、ワード長=12で実施して、本明細書で記載される核酸と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。BLASTタンパク質検索を、XBLASTプログラム、スコア=50、ワード長=3で実施して、本明細書で記載されるタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較を目的としてギャップ付きアランイメントを得るには、Altschulら(1997年)、Nucleic Acids Res.、25巻:3389~3402頁において記載されている、gapped BLASTを用いることができる。BLASTプログラムおよびGapped BLASTプログラムを用いる場合は、それぞれのプログラム(例えば、XBLASTおよびNBLAST)のデフォルトのパラメータを使用することができる。www.ncbi.nlm.nih.govを参照されたい。
本明細書で使用される「低度のストリンジェンシー条件、中程度のストリンジェンシー条件、高度のストリンジェンシー条件、または極めて高度のストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」という用語は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄のための条件について記載する。ハイブリダイゼーション反応を実施するための指針は、参照により組み込まれる、「Current Protocols in Molecular Biology」、John Wiley & Sons、N.Y.(1989年)、6.3.1~6.3.6において見出すことができる。この参考文献には、水性法および非水性法が記載されており、いずれも使用することができる。本明細書で言及される、具体的なハイブリダイゼーション条件は、以下の通り:1)6倍濃度の塩化ナトリウム/クエン酸ナトリウム(SSC)中、約45℃における、低度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件に続く、0.2倍濃度のSSC、0.1%のSDS中、少なくとも50℃で2回の洗浄(低度のストリンジェンシー条件のために、洗浄温度を55℃へと上昇させることができる);2)6倍濃度のSSC中、約45℃における、中程度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件に続く、0.2倍濃度のSSC、0.1%のSDS中、60℃で1回または複数回の洗浄;3)6倍濃度のSSC中、約45℃における、高度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件に続く、0.2倍濃度のSSC、0.1%のSDS中、65℃で1回または複数回の洗浄であり、4)極めて高度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は、65℃の、0.5Mのリン酸ナトリウム、7%のSDSに続く、0.2倍濃度のSSC、1%のSDS中、65℃で1回または複数回の洗浄であることが好ましい。極めて高度のストリンジェンシー条件4)が、適切な条件であり、そうでないことが指定されない限りにおいて、使用すべき条件である。
本明細書で記載される分子は、それらの機能に対して、実質的な影響を及ぼさない、さらなる保存的アミノ酸置換または非本質的アミノ酸置換を有しうることが理解される。
「アミノ酸」という用語は、天然または合成であれ、アミノ官能基および酸官能基の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマー内に含まれることが可能な、全ての分子を包含することを意図する。例示的なアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸;それらの類似体、誘導体、および同類;改変体の側鎖を有するアミノ酸類似体;ならびに前出のうちのいずれかの、全ての立体異性体を含む。本明細書で使用された「アミノ酸」という用語は、D光学異性体またはL光学異性体の両方と、ペプチド模倣体(peptidomimetic)とを含む。
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基を、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置きかえたアミノ酸置換である。当技術分野では、類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが規定されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖(例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、ベータ-分枝型側鎖(例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン)、および芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を伴うアミノ酸を含む。
本明細書では、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」(単鎖の場合)という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すように、互換的に使用される。ポリマーは、直鎖状の場合もあり、分枝状の場合もあり、修飾アミノ酸を含む場合があり、非アミノ酸により中断される場合がある。用語はまた、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識化構成要素とのコンジュゲーションなど、他の任意の操作により修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する。ポリペプチドは、天然の供給源から単離することもでき、組換え法により、真核宿主または原核宿主から生成することもでき、合成手順の生成物の場合もある。
「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」、または 「ポリヌクレオチド配列」、および「ポリヌクレオチド」という用語は、互換的に使用される。これらの用語は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはこれらの類似体である、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖の場合もあり、二本鎖の場合もあり、一本鎖は、コード鎖の場合もあり、非コード(アンチセンス)鎖の場合もある。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体など、修飾ヌクレオチドを含みうる。ヌクレオチドの配列は、ヌクレオチド以外の構成要素により中断されうる。ポリヌクレオチドは、標識化構成要素とのコンジュゲーションなどにより、重合の後でさらに修飾することもできる。核酸は、組換えポリヌクレオチドの場合もあり、ゲノム、cDNA、半合成または合成起源のポリヌクレオチドの場合もあり、これらは、天然には存在しないか、または非天然の配置で、別のポリヌクレオチドへと連結される。
本明細書で使用される「単離された」という用語は、その元の環境または天然環境(例えば、天然に存在する場合は、天然環境)から取り出された材料を指す。例えば、生きている動物において存在する、天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されていないが、人為的介入により、天然系に共存する材料の一部または全部から分離された、同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。このようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部であることが可能であり、かつ/またはこのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部でありうるが、このようなベクターまたは組成物が、それが天然で見出される環境の一部ではないという点で、依然として単離されている。
本明細書で使用される、例えばIgA腎症を「処置する」という用語は、IgA腎症などの障害を有するおよび/またはIgA腎症などの障害の症状を経験する被験体(例えば、ヒト)が、ある実施形態では、抗体分子が投与されなかった場合よりも抗体分子が投与された場合に、より少ない重症症状に罹患する、および/またはより速く回復することを意味している。ある実施形態では、IgA腎症が処置される場合、腎臓生検は、IgA腎症のための有効な処置の後に、例えば、腎臓の糸球体間質中の免疫複合体の形態での、より少ないIgA沈着を示すまたはIgA沈着を示さない。例えば、免疫蛍光または電子顕微鏡を使用する診断アッセイは、IgA腎症の有効な処置のための本明細書で記載される抗体分子の投与後に、被験体の生物学的試料において、より少ないIgA沈着を検出するか、またはIgA沈着を検出しない。他のアッセイ、尿試験、血液試験、イオタラメートクリアランス試験または腎臓イメージング(例えば、超音波、X線または膀胱鏡検査)は、被験体におけるIgA腎症の処置後に、患者において処置をモニタリングするため、またはIgA腎症の症状の存在、例えば、減少した存在(または非存在)を検出するためにも使用され得る。処置は、例えば、障害、例えば、IgA腎症の影響もしくは症状、特徴、および/または原因の、1つまたは複数の顕在化を、部分的に、または完全に、緩和する場合もあり、好転させる(ameliorate)場合もあり、和らげる場合もあり、阻害する場合もあり、これらの重症度を低減し、かつ/またはこれらの発生率を低減し、任意選択で、これらの発症を遅延させる場合もある。ある実施形態では、処置は、障害、例えば、IgA腎症のある特定の徴候を呈さない被験体の処置、ならびに/または障害、例えば、腎症の早期の徴候だけを呈する被験体の処置である。ある実施形態では、処置は、障害、例えば、IgA腎症の、1つまたは複数の確立した徴候を呈する被験体の処置である。ある実施形態では、処置は、障害、例えば、IgA腎症を患うと診断された被験体の処置である。
本明細書で使用される、例えば、障害、例えば、IgA腎症「を防止する」という用語は、被験体が、抗体分子を受容すれば、被験体(例えば、ヒト)が、障害、例えば、IgA腎症を有する可能性が低いことを意味する。
本明細書では、組成物および方法の多様な態様を、下記でさらに詳細に記載する。さらなる定義は、明細書を通して明示される。
APRIL
CD256、TNFおよびAPOL関連白血球発現リガンド2(TALL-2)またはTNF関連デスリガンド1(TRDL-1)としても公知のAPRIL(増殖誘発性リガンド:A PRoliferation Inducing Ligand)は、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13(TNFSF13)遺伝子(APRIL、TALL2またはZTNF2としても公知)によってコードされるTNFファミリーのサイトカインである。APRILは、いくつかの生物学的プロセス、例えば、シグナル伝達、細胞増殖の調節、およびIgAクラススイッチングにおいて役割を果たす(Hahneら(1998年)J. Exp. Med. 188巻:1185~1190頁(1998年);Castigliら Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101巻:3903~3908頁(2004年))。
CD256、TNFおよびAPOL関連白血球発現リガンド2(TALL-2)またはTNF関連デスリガンド1(TRDL-1)としても公知のAPRIL(増殖誘発性リガンド:A PRoliferation Inducing Ligand)は、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー13(TNFSF13)遺伝子(APRIL、TALL2またはZTNF2としても公知)によってコードされるTNFファミリーのサイトカインである。APRILは、いくつかの生物学的プロセス、例えば、シグナル伝達、細胞増殖の調節、およびIgAクラススイッチングにおいて役割を果たす(Hahneら(1998年)J. Exp. Med. 188巻:1185~1190頁(1998年);Castigliら Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101巻:3903~3908頁(2004年))。
APRILは、BLyS(Bリンパ球刺激因子)としても公知のBAFF(B細胞活性化因子F13B:B Cell Activating Factor F13B)に、機能的かつ構造的に関連している。いずれのサイトカインも、生得免疫機能および適応免疫機能の重要な局面を調節することに関与する。APRILおよびBAFFは共に、リンパ球受容体TACI(膜貫通活性化因子およびCAML相互作用体(transmembrane activator and CAML interactor))およびBCMA(B細胞成熟抗原)を結合する。APRILおよびBAFFは、タンパク質間相互作用を介して互いに異種的に相互作用するようである。APRILおよびBAFFは共に、生化学的(受容体結合)、免疫学的およびさらには一部の構造的重複を共有するが(例えば、これは、それらのそれぞれの受容体結合ドメインの三次元トポロジーに関連するからである)、それにもかかわらず、これら2つのサイトカインは、構造的にも機能的にも別個である。APRILは、生物学的に関連するヘパラン硫酸(ヘパラン硫酸プロテオグリカンとして、細胞の細胞外マトリックス中に存在する)に結合するが、BAFFは結合しない。この相互作用は、完全な活性のためにHSPGSを同様に必要とするTACIとのその局在化した相互作用と協調して、APRILのオリゴマー化状態を促進することに関して、重要な生物学的機能を果たす。増殖および分化の両方を含めて、B細胞の強力な活性化因子として作用するBAFFとは異なり、APRILは、例えば、IgA生成およびIgA陽性形質細胞の分化/生存に関するので、より特に、B細胞表現型のモジュレーションに関して機能するようである。このように、APRIL-受容体シグナル伝達におけるターゲティングされた破壊は、BAFFをターゲティングする他の免疫関連治療薬(例えば、ベリムマブ)またはプレおよび初期B細胞を主にターゲティングする抗CD20療法(例えば、リツキシマブ)と比較して、B細胞ホメオスタシスおよび全体的免疫機能を撹乱する効果はあまりないと予測される。APRILは、他の骨髄関連細胞およびリンパ系組織、ならびに血液学的がん(例えば、骨髄腫、慢性リンパ性白血病(CLL))および固形腫瘍(例えば、結腸、甲状腺および乳房)上で、高レベルで発現されることもまた示されている。
ヒトAPRILの例示的なアミノ酸およびヌクレオチド配列は、例えば、Hahneら、J. Exp. Med. 188:1185-1190(1998);Shuら、J. Leukoc. Biol. 65:680-683(1999);Kellyら、Cancer Res. 60:1021-1027(2000);およびPradet-Baladeら、EMBO J. 21:5711-5720(2002)に記載されている。
ヒトAPRILのアミノ酸配列(アイソフォームアルファ、「標準的な」配列とも言及される(配列番号85))は、以下の通りに提供される。
代替的スプライシングによって生成されるヒトAPRILのいくつかのアイソフォームがある。
アイソフォームベータは、以下のアミノ酸配列(配列番号86)を有する:
アイソフォームベータの配列は、以下の通りに標準的な配列と異なる:配列番号85のアミノ酸113~129:KQHSVLHLVPINATSKD→N
アイソフォームガンマは、以下のアミノ酸配列(配列番号87)を有する:
アイソフォームベータは、以下のアミノ酸配列(配列番号86)を有する:
アイソフォームガンマは、以下のアミノ酸配列(配列番号87)を有する:
アイソフォームガンマの配列は、以下の通りに標準的な配列と異なる:アミノ酸247~249:欠失。
アイソフォーム4は、以下のアミノ酸配列(配列番号88)を有する:
アイソフォーム4は、以下のアミノ酸配列(配列番号88)を有する:
アイソフォーム4の配列は、以下の通りに標準的な配列と異なる:アミノ酸86-113:欠失。
アイソフォームTWE-PRILは、以下のアミノ酸配列(配列番号89)を有する:
アイソフォーム5は、以下のアミノ酸配列(配列番号90)を有する:
アイソフォームTWE-PRILは、以下のアミノ酸配列(配列番号89)を有する:
アイソフォーム5の配列は、以下の通りに標準的な配列と異なる:アミノ酸1~17:欠失;アミノ酸87~114:欠失。
ヒトAPRILの他のバリアントおよび代替的な配列は、例えば、The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004);Otaら、Nat. Genet. 36:40-45(2004);およびKellyら、Cancer Res. 60:1021-1027(2000)に記載されている。
本明細書で使用される場合、抗APRIL抗体分子がヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する場合、それは、ヒトAPRILの1つまたはそれより多くのアイソフォーム、例えば、本明細書に記載のヒトAPRILの1つまたはそれより多くのアイソフォームに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号85のアミノ酸配列を有するヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する。
マウスAPRILの例示的なアミノ酸およびヌクレオチド配列は、例えば、Yuら、Nat. Immunol. 1:252-256(2000);Carninciら、Science 309:1559-1563(2005);The MGC Project Team, Genome Res. 14:2121-2127(2004);およびBossenら、J. Biol Chem. 281: 13964-13971(2006)に記載されている。
マウスAPRILアイソフォーム1(配列番号91)のアミノ酸配列は、以下の通りに提供される。
マウスAPRILアイソフォーム2(配列番号92)のアミノ酸配列は、以下の通りに提供される。
本明細書で使用される場合、抗APRIL抗体分子が、マウスAPRILに結合するか、または実質的に結合する場合、それは、マウスAPRILの1つまたはそれより多くのアイソフォーム、例えば、本明細書に記載のマウスAPRILの1つまたはそれより多くのアイソフォームに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号91、配列番号92または両方のアミノ酸配列を有するマウスAPRILに結合するか、または実質的に結合する。
本明細書で使用される場合、抗APRIL抗体分子が、マウスAPRILに結合しないか、または実質的に結合しない場合、それは、マウスAPRILの1つまたはそれより多くのアイソフォーム、例えば、本明細書に記載のマウスAPRILの1つまたはそれより多くのアイソフォームに結合しないか、または実質的に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号91または配列番号92のアミノ酸配列を有するマウスAPRILに結合しないか、または実質的に結合しない。典型的な実施形態では、抗体分子は、配列番号91のアミノ酸配列を有するマウスAPRIL、および配列番号92のアミノ酸配列を有するマウスAPRILに結合しないか、または実質的に結合しない。
例示的なヒトおよびマウスAPRILタンパク質(それぞれ、配列番号85および91)の配列アライメントは図13に示されている。
エピトープ
本明細書で記載される抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRIL、またはこれらの両方)上のエピトープに結合できる。例えば、本明細書で記載される抗体分子が結合するエピトープは、本明細書で記載される1つまたは複数のエピトープ接触点を含み得る。
本明細書で記載される抗体分子は、APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRIL、またはこれらの両方)上のエピトープに結合できる。例えば、本明細書で記載される抗体分子が結合するエピトープは、本明細書で記載される1つまたは複数のエピトープ接触点を含み得る。
ある実施形態では、抗体分子は、表3~4もしくは6~8のいずれか、または図14、22、23A~23B、24A~24B、25A~25Bもしくは38A~38Bのいずれかに記載されるように、1つもしくは複数の残基または1つもしくは複数の領域と接触する(例えば、それに結合するか、または実質的に結合する)。
ある実施形態では、抗体分子は、表3に示されるアミノ酸残基のうちの1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全て)と接触する(例えば、それに結合するか、または実質的に結合する)。ある実施形態では、抗体分子は、表3に示されるアミノ酸残基の全てと接触する(例えば、それに結合するか、または実質的に結合する)。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、2つのAPRIL単量体(例えば、表3中にA対Bとして位置的に示される)にわたる結合を含む様式で、表3に示されるアミノ酸残基と接触できる。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、表3に示されるアミノ酸残基の少なくとも一部分は、APRILとTACIのCDR2ドメインとの間の高アフィニティーの相互作用に寄与すると考えられる。ある実施形態では、表3中のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数を本明細書で記載される抗体分子と接触させることは、TACIへのAPRILの結合を阻害するか、または実質的に阻害する。
本明細書で記載される抗APRIL抗体分子に結合できる例示的なヒトAPRILアミノ酸残基は、表3に示される。このエピトープの構造的提示(例えば、空間的かつコンフォメーション的に定義される)は、図14に示される。
別の実施形態では、抗体分子は、表4に示されるアミノ酸残基のうちの1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全て)と接触する(例えば、それに結合するか、または実質的に結合する)。別の実施形態では、抗体分子は、表4に示されるアミノ酸残基の全てと接触する(例えば、それに結合するか、または実質的に結合する)。ある実施形態では、抗体分子は、APRIL上のC-Dループ(例えば、β-シートCおよびDを接続するループ)、G-Hループ(例えば、β-シートGおよびHを接続するループ)、またはこれらの両方に結合するか、または実質的に結合する。
このエピトープの構造的(空間的)描写(場合によっては、本明細書では「コア領域」と称する)は、図15に示される。図15に示すように、各APRILタンパク質分子は、β-ゼリーロール(β-jelly roll)トポロジーにある、1つは内側1つは外側の、2つの充填アンチパラレル8本鎖β-シート(A~G)を含有する。これらのBシートは、所望のエピトープを(二次構造の定義に基づいて)これもまた定義するループによって接続される。理論により束縛されることを望まないが、これらの位置/構造が、APRILとTACIのCRD2ドメインとの重要な相互作用のサブセットを定義するので、このような抗体による、TACIへのAPRIL結合の最適な阻害が達成されると考えられる。
別の実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRIL(例えば、配列番号85)上のAsp129、Arg233またはHIS203のうちの1つ、2つまたは全てに結合しない。例えば、これらの位置における1つまたは複数の変異、例えば、Asp129Ala、Arg233Asn、His203Asp、またはそれらの任意の組み合わせは、ヒトAPRILへの抗体分子の結合アフィニティー、またはヒトAPRIL活性に対する抗体分子の阻害効果(例えば、TACIへのAPRIL結合の中和)を、低減しないか、または実質的に低減しない。
さらに別の実施形態では、抗体分子は、位置105~114に由来するヒトAPRIL(例えば、配列番号85)の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基および/または位置96~105に由来するマウスAPRIL(例えば、配列番号91)の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基に結合するか、または実質的に結合する。
別の実施形態では、抗体分子は、表7に示されるアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全て)に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。別の実施形態では、抗体分子は、表7に示されるアミノ酸残基のうちの全てに接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。
ある実施形態では、抗体分子、例えば、モノクローナル抗体2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310または2419-1406のいずれかの1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのCDRを有する抗APRIL抗体分子は、表7に記載の1つまたはそれより多くのアミノ酸に結合する。別の実施形態では、抗体分子、例えば、ヒト特異的抗APRIL抗体分子、例えば、モノクローナル抗体2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406のいずれかの1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのCDRを有するものは、マウスAPRIL内の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4または全ての)以下の位置(マウスAPRILナンバリングを適用)が変異している、例えば、以下:A120D、N224R、H163Q、K219IまたはR181Qに変異している場合に、マウスAPRILに結合する。さらに別の実施形態では、抗体分子、例えば、ヒト特異的抗APRIL抗体分子、例えば、モノクローナル抗体2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406のいずれかの1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのCDRを有するものは、219位のリジン(マウスAPRILナンバリングを適用)が変異している、例えば、イソロイシンに(すなわち、K219I)変異している場合に、マウスAPRILに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表6に示されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32または全て)に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の抗体分子、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2621、2622、3125、3327、3525、3530、4035、3934、3833、3631、3732、4338、4540または4237である。
ある実施形態では、抗体分子は、D132、V174、F176、V181、Q190、R195、R206、Y208、I228またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全て)に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。ある実施形態では、抗体分子は、V174、F176、Q190、R195、R206またはY208から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5または全て)に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。ある実施形態では、抗体分子は、F176、V181、Q190またはI228から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3または全て)に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。ある実施形態では、抗体分子は、V174、R206またはY208から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2または全て)に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。
ある実施形態では、抗体分子は、表6に示されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの少なくとも1つ(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20)に接触しない(例えば、結合しないか、または実質的に結合しない)。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の抗体分子、例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2621、2622、3125、3327、3525、3530、4035、3934、3833、3631、3732、4338、4540または4237である。
ある実施形態では、抗体分子は、F176、V181、Q190、S226、I228、Y208またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5、6または全て)に接触しない(例えば、結合しないか、または実質的に結合しない)。ある実施形態では、抗体分子は、V181、S226、I228またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3または全て)に接触しない(例えば、結合しないか、または実質的に結合しない)。ある実施形態では、抗体分子は、Y208またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触しない(例えば、結合しないか、または実質的に結合しない)ある実施形態では、抗体分子は、F176、V181、Q190またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3または全て)に接触しない(例えば、結合しないか、または実質的に結合しない)。
ある実施形態では、抗体分子は、V174、F176、Q190、R195、R206またはY208から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5または全て)に接触し(例えば、結合するか、または実質的に結合し);V181、S226、I228またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3または全て)に接触しない(例えば、結合しないか、または実質的に結合しない)。ある実施形態では、抗体分子は、V174またはR206から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触し(例えば、結合するか、または実質的に結合し);V181またはN237(任意選択で、S226)から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触しない(例えば、結合しないか、または実質的に結合しない)。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4035の1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)重鎖CDR、1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)軽鎖CDRまたは両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体4035の重鎖領域、軽鎖可変領域または両方を含む。ある実施形態では、モノクローナル抗体4035は、ヒト化抗体分子である。
ある実施形態では、抗体分子は、F176、V181、Q190またはI228から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3または全て)に接触し(例えば、結合するか、または実質的に結合し);Y208またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触しない(例えば、結合しないか、または実質的に結合しない)。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのアミノ酸残基I228に接触し(例えば、結合するか、または実質的に結合し);Y208またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触しない(例えば、結合しないか、または実質的に結合しない)。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2419の1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)重鎖CDR、1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)軽鎖CDRまたは両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2419の重鎖領域、軽鎖可変領域または両方を含む。ある実施形態では、モノクローナル抗体2419は、ヒト化抗体分子である。
ある実施形態では、抗体分子は、V174、R206またはY208から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2または全て)に接触し(例えば、結合するか、または実質的に結合し);F176、V181、Q190またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3または全て)に接触しない(例えば、結合しないか、または実質的に結合しない)。ある実施形態では、抗体分子は、V174またはR206から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触し(例えば、結合するか、または実質的に結合し);F176、V181、Q190またはN237から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3または全て)に接触しない(例えば、結合しないか、または実質的に結合しない)。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3833の1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)重鎖CDR、1つまたはそれより多く(例えば、2つまたは3つの)軽鎖CDRまたは両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体3833の重鎖領域、軽鎖可変領域または両方を含む。ある実施形態では、モノクローナル抗体3833は、ヒト化抗体分子である。
ある実施形態では、エピトープは、CRD2受容体結合部位と重複する。ある実施形態では、エピトープは、非線状エピトープ、例えば、単量体界面にわたるものである。ある実施形態では、エピトープは、TACIおよびBCMAの両方の受容体遮断に関連する領域にある。
ある実施形態では、抗体分子は、V133、V181、E185、Q187、G188、R189、Q190、E191、T192、R195、H218、L219、H220、S226、I228、P230(単量体Aに位置する)から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15または全て)に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。ある実施形態では、抗体分子は、V121、I123、Q139、P140、A141、L142、N237、S239、P240またはH241(単量体Bに位置する)から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全て)に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。ある実施形態では、抗体分子は、V133、V181、E185、Q187、G188、R189、Q190、E191、T192、R195、H218、L219、H220、S226、I228、P230(単量体Aに位置する);V121、I123、Q139、P140、A141、L142、N237、S239、P240またはH241(単量体Bに位置する)から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全て)に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。
ある実施形態では、抗体分子は、V181、Q190、T192、およびI228(単量体Aに位置する)から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3または全て)に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。ある実施形態では、抗体分子は、A141またはH241(単量体Bに位置する)から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。ある実施形態では、抗体分子は、V181、Q190、T192、およびI228(単量体Aに位置する);A141またはH241(単量体Bに位置する)から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5または全て)に接触する(例えば、結合または実質的に結合する)。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2419の1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)重鎖CDR、1つまたはそれより多くの(例えば、2つまたは3つの)軽鎖CDRまたは両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体2419の重鎖領域、軽鎖可変領域または両方を含む。ある実施形態では、モノクローナル抗体2419は、ヒト化抗体分子である。
ある実施形態では、エピトープは、V133、V181、E185、Q187、G188、R189、Q190、E191、T192、R195、H218、L219、H220、S226、I228、P230(単量体Aに位置する);V121、I123、Q139、P140、A141、L142、N237、S239、P240またはH241(単量体Bに位置する)から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全て)を含む。ある実施形態では、エピトープは、V181、Q190、T192、およびI228(単量体Aに位置する);A141またはH241(単量体Bに位置する)から選択されるヒトAPRILのアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5または全て)を含む。
ある実施形態では、このエピトープの構造的な表示が、図38Bに示される。ある実施形態では、エピトープは、表8に示されるアミノ酸残基のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全て)を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表3~4または7~8のいずれかに示されるアミノ酸残基の全てに接触する(例えば、結合するか、または実質的に結合する)。ある実施形態では、エピトープは、表3~4または7~8のいずれかに示されるアミノ酸残基の全てを含むか、またはからなる。
ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の以下の特性のうちの1つまたはそれより多く、例えば、(i)ヒトAPRILに結合するか、または実質的に結合する;(ii)マウスAPRILに結合するか、または実質的に結合する;(iii)APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)のTACI(例えば、ヒトTACI、マウスTACIまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する;または(iv)APRIL(例えば、ヒトAPRIL、マウスAPRILまたは両方)の¥BCMA(例えば、ヒトBCMA、マウスBCMAまたは両方)との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、マウスAPRILに結合するか、または実質的に結合する。別の実施形態では、抗体分子は、マウスAPRILに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する、のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2つ、3つまたは全て)を有する。
抗体分子
本明細書では、APRIL、例えば、本明細書で記載されるAPRIL分子に結合する抗体分子が開示される。
本明細書では、APRIL、例えば、本明細書で記載されるAPRIL分子に結合する抗体分子が開示される。
本明細書で使用される「抗体分子」という用語は、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖、または少なくとも1つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むその断片を指す。「抗体分子」という用語は、例えば、全長の成熟抗体、および抗体の抗原結合性断片を含む。例えば、抗体分子は、重(H)鎖可変ドメイン配列(本明細書では、VHと略記する)と、軽(L)鎖可変ドメイン配列(本明細書では、VLと略記する)とを含みうる。別の例では、抗体分子は、2つの重(H)鎖可変ドメイン配列と、2つの軽(L)鎖可変ドメイン配列とを含み、これにより、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fc、Fd、Fd’、Fv、単鎖抗体(例えば、scFv)、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディー(diabody)(Dab)(二価および二特異性)、およびキメラ(例えば、ヒト化)抗体(これらは、全抗体または組換えDNA技術を使用してde novoで合成された抗体の修飾により生成され得る)など、2つの抗原結合性部位を形成する。これらの機能的な抗体断片は、それらのそれぞれの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体断片は、IgG、IgA、IgM、IgD、およびIgEを含むがこれらに限定されない、任意のクラスの抗体、および任意のサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4)の抗体に由来しうる。抗体分子は、モノクローナル抗体分子の場合もあり、ポリクローナル抗体分子の場合もある。抗体分子はまた、ヒト抗体、ヒト化抗体、CDRグラフト抗体、またはin vitroで作出された抗体でもありうる。抗体分子は、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4から選択される重鎖定常領域を有しうる。抗体分子はまた、例えば、カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖から選択される軽鎖も有しうる。本明細書では、「免疫グロブリン」(Ig)という用語を、「抗体」という用語と互換的に使用する。
抗原結合性断片の例は、(i)VLドメイン、VHドメイン、CLドメイン、およびCH1ドメインからなる一価断片である、Fab断片;(ii)ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結された2つのFab断片を含む二価断片である、F(ab’)2断片;(iii)VHドメインおよびCH1ドメインからなる、Fd断片;(iv)抗体の単一のアームのVLドメインおよびVHドメインからなる、Fv断片;(v)VHドメインからなる、ダイアボディー(dAb)断片;(vi)ラクダ科動物可変ドメインまたはラクダ化可変ドメイン;(vii)単鎖Fv(scFv)(例えば、Birdら(1988年)、Science、242巻:423~426頁;およびHustonら(1988年)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、85巻:5879~5883頁を参照されたい);(viii)単一ドメイン抗体を含む。これらの抗体断片は、当業者に公知である、いくつかの従来の技法を含む、任意の適する方法を使用して得ることができ、断片も、有用性について、無傷抗体と同じ形でスクリーニングすることができる。
「抗体」という用語は、無傷分子のほか、その機能的断片も含む。抗体の定常領域を変更して、例えば、変異させて、抗体の特性を修飾する(例えば、Fc受容体の結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞の機能、または補体機能のうちの1または複数を増大または減少させる)ことができる。
抗体分子は、単鎖抗体でありうる。単鎖抗体(scFv)は、操作することができる(例えば、Colcher, D.ら(1999年)、Ann N Y Acad Sci、880巻:263~80頁;およびReiter, Y.(1996年)、Clin Cancer Res、2巻:245~52頁を参照されたい)。単鎖抗体を、二量体化または多量体化させて、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を作出することができる。
本明細書で開示される抗体分子はまた、単一ドメイン抗体でもありうる。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領域が、単一ドメインポリペプチドの部分である抗体を含みうる。例は、天然で軽鎖を欠く抗体である重鎖抗体、従来の4鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作抗体、および抗体に由来する足場以外の単一ドメイン足場を含むがこれらに限定されない。単一ドメイン抗体は、任意の当該分野による単一ドメイン抗体、または任意の将来的な単一ドメイン抗体でありうる。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギ、およびウシを含むがこれらに限定されない任意の種に由来しうる。一部の態様に従い、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として公知である、天然に存在する単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体については、例えば、WO94/04678号において開示されている。明確さの理由で述べると、本明細書では、天然で軽鎖を欠く重鎖抗体に由来する、この可変ドメインは、従来の4鎖免疫グロブリンのVHから識別される、VHHまたはナノボディーとして公知である。このようなVHH分子は、Camelidae種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ、およびグアナコにおいて惹起される抗体に由来しうる。Camelidae以外の他の種も、天然で軽鎖を欠く重鎖抗体を産生することが可能であり、このようなVHHもまた想定される。
VH領域およびVL領域は、「フレームワーク領域」(FRまたはFW)と称する、より保存的な領域を分散させた、「相補性決定領域」(CDR)と称する超可変性領域へと細分することができる。本明細書で使用される「相補性決定領域」および「CDR」という用語は、抗体可変領域内のアミノ酸配列であって、抗原特異性および結合アフィニティーを付与するアミノ酸配列を指す。本明細書で使用される「フレームワーク」、「FW」、および「FR」という用語は、互換的に使用される。
フレームワーク領域およびCDRの範囲については、多数の方法により正確に規定されている(Kabat, E. A.ら(1991年)、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、5版、U.S. Department of Health and Human Services、NIH刊行物第91-3242号;Chothia, C.ら(1987年)、J. Mol. Biol.、196巻:901~917頁;およびOxford Molecular’s AbM antibody modeling softwareにより使用されるAbMによる定義を参照されたい)。一般に、例えば、「Protein
Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains」、「Antibody Engineering Lab Manual」(Duebel, S.およびKontermann, R.編、Springer-Verlag、Heidelbergを参照されたい。ある実施形態では、以下の定義:重鎖可変ドメインのCDR1についてのAbMによる定義と、他のCDRについてのKabatによる定義とを使用する。ある実施形態では、全てのCDRについて、Kabatによる定義を使用する。加えて、KabatによるCDRまたはAbMによるCDRに関して記載される実施形態はまた、Chothiaによる超可変ループを使用して実行することもできる。各VHおよび各VLは、典型的に、アミノ末端から、カルボキシ末端へと、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、およびFR4で配置された、3つのCDRと、4つのFRとを含む。
Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains」、「Antibody Engineering Lab Manual」(Duebel, S.およびKontermann, R.編、Springer-Verlag、Heidelbergを参照されたい。ある実施形態では、以下の定義:重鎖可変ドメインのCDR1についてのAbMによる定義と、他のCDRについてのKabatによる定義とを使用する。ある実施形態では、全てのCDRについて、Kabatによる定義を使用する。加えて、KabatによるCDRまたはAbMによるCDRに関して記載される実施形態はまた、Chothiaによる超可変ループを使用して実行することもできる。各VHおよび各VLは、典型的に、アミノ末端から、カルボキシ末端へと、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、およびFR4で配置された、3つのCDRと、4つのFRとを含む。
本明細書で使用される「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成しうるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含みうる。例えば、配列は、1つ、2つ、またはこれを超えるN末端アミノ酸またはC末端アミノ酸を含む場合もあり、これらを含まない場合もあり、タンパク質構造の形成と適合性である、他の変更を含む場合もある。
「抗原結合性領域」という用語は、抗原、例えば、APRILまたはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の部分を指す。タンパク質(またはタンパク質模倣体)に関して、抗原結合性領域は、典型的に、抗原、例えば、APRILに結合する界面を形成する、1つまたは複数のループ(少なくとも、例えば、4つのアミノ酸またはアミノ酸模倣体による)を含む。典型的に、抗体分子の抗原結合性領域は、少なくとも1つもしくは2つのCDRおよび/または超可変性ループ、またはより典型的に少なくとも3つ、4つ、5つ、もしくは6つのCDRおよび/または超可変性ループを含む。
本明細書では、「競合する」または「交差競合する」という用語は、抗APRIL抗体分子、例えば、本明細書で提示される抗APRIL抗体分子の、標的、例えば、APRILへの結合に干渉する抗体分子の能力を指すように、互換的に使用される。結合への干渉は、直接的な場合もあり、間接的な場合(例えば、抗体分子または標的のアロステリックモジュレーションを介する)もある。抗体分子が、別の抗体分子の、標的への結合に干渉することが可能な程度と、したがって、抗体分子が、競合すると言いうるのかどうかとは、競合結合アッセイ、例えば、FACSアッセイ、ELISA、またはBIACOREアッセイを使用して決定することができる。ある実施形態では、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。ある実施形態では、第1の抗体分子の標的への結合が、競合結合アッセイ(例えば、本明細書に記載の競合アッセイ)において10%またはそれより多く、例えば、20%またはそれより多く、30%またはそれより多く、40%またはそれより多く、50%またはそれより多く、55%またはそれより多く、60%またはそれより多く、65%またはそれより多く、70%またはそれより多く、75%またはそれより多く、80%またはそれより多く、85%またはそれより多く、90%またはそれより多く、95%またはそれより多く、98%またはそれより多く、99%またはそれより多くだけ低減される場合に、第1の抗APRIL抗体分子は、第2の抗APRIL抗体分子と標的に対する結合について競合するという。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一の分子組成による抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性およびアフィニティーを提示する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術により作製することもでき、ハイブリドーマ技術を使用しない方法(例えば、組換え法)により作製することもできる。
「事実上のヒト」タンパク質とは、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体(HAMA)応答を惹起しないタンパク質である。HAMAは、多数の状況において、例えば、例えば、慢性疾患状態または再発性疾患状態の処置において、抗体分子を反復的に投与する場合に問題となりうる。HAMA応答は、血清からの抗体のクリアランスの増大のために(例えば、Salehら、Cancer Immunol. Immunother.、32巻:180~190頁(1990年)を参照されたい)、また、潜在的なアレルギー性反応のためにも(例えば、LoBuglioら、Hybridoma、5巻:5117~5123頁(1986年)を参照されたい)、反復抗体投与を、潜在的に無効としうる。
抗体分子は、ポリクローナル抗体の場合もあり、モノクローナル抗体の場合もある。一部の実施形態では、抗体を、組換えにより生成する、例えば、任意の適切なファージディスプレイ法またはコンビナトリアル法により生成することができる。
抗体を作製するための種々のファージディスプレイ法およびコンビナトリアル法が当該技術分野において公知である(例えば、Ladnerら、米国特許第5,223,409号;Kangら、国際公開WO 92/18619;Dowerら、国際公開WO 91/17271; Winterら、国際公開WO 92/20791; Marklandら、国際公開WO 92/15679;Breitlingら、国際公開WO 93/01288;McCaffertyら、国際公開92/01047;Garrardら、国際公開WO 92/09690;Ladnerら、国際公開WO 90/02809;Fuchsら、(1991) Bio/Technology 9:1370-1372;Hayら、(1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85;Huseら、(1989) Science 246:1275-1281;Griffthsら、(1993) EMBO J 12:725-734;Hawkinsら、(1992) J Mol Biol 226:889-896;Clacksonら、 (1991) Nature 352:624-628; Gramら、(1992) PNAS 89:3576-3580;Garradら、(1991) Bio/Technology 9:1373-1377;Hoogenboomら、(1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137;およびBarbasら、(1991) PNAS 88:7978-7982に記載されている通りであり、これらの全ての内容は本明細書に参考として援用される)。
ある実施形態では、抗体分子は、完全ヒト抗体(例えば、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作られる抗体)、または非ヒト抗体、例えば、齧歯類(マウスまたはラット)抗体、ヤギ抗体、霊長類(例えば、サル)抗体、ラクダ抗体である。ある実施形態では、非ヒト抗体は、齧歯類抗体(マウス抗体またはラット抗体)である。当技術分野では、齧歯類抗体を生成する方法が公知である。
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスを使用して作出することができる。目的の抗原で免疫化された、これらのトランスジェニックマウスに由来する脾臓細胞を使用して、ヒトタンパク質に由来するエピトープに対して特異的なアフィニティーを伴う、ヒトmAbを分泌するハイブリドーマを生成することができる(例えば、Woodら、国際公開WO 91/00906,Kucherlapatiら、国際公開WO 91/10741; Lonbergら、国際公開WO 92/03918;Kayら、国際公開92/03917;Lonberg, N.ら、1994 Nature 368:856-859;Green,
L.L.ら、1994 Nature Genet. 7:13-21;Morrison, S.L.ら、1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855;Bruggemanら、1993 Year Immunol 7:33-40;Tuaillonら、1993 PNAS 90:3720-3724;Bruggemanら、1991 Eur J Immunol 21:1323-1326を参照)。
L.L.ら、1994 Nature Genet. 7:13-21;Morrison, S.L.ら、1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855;Bruggemanら、1993 Year Immunol 7:33-40;Tuaillonら、1993 PNAS 90:3720-3724;Bruggemanら、1991 Eur J Immunol 21:1323-1326を参照)。
抗体は、可変領域またはその部分、例えば、CDRを、非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作出した抗体でありうる。キメラ抗体、CDRグラフト抗体、およびヒト化抗体は、本発明の範囲内にある。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作出し、次いで、ヒトにおける抗原性を減少させるように、例えば、可変領域のフレームワーク内または定常領域内で修飾した抗体も、本発明の範囲内にある。
キメラ抗体は任意の好適な組換えDNA技術によって作製することができる。いくつかが、当技術分野で公知である(Robinsonら、国際公開WO1987/002671;Akiraら、欧州特許出願公開184,187; Taniguchi, M.、欧州特許出願公開171,496;Morrisonら、欧州特許出願公開173,494;Neubergerら、国際公開WO 86/01533;Cabillyら、米国特許第4,816,567号;Cabillyら、欧州特許出願公開125,023;Betterら、(1988 Science 240:1041-1043);Liuら、(1987) PNAS 84:3439-3443;Liuら、1987, J. Immunol. 139:3521-3526;Sunら、(1987) PNAS 84:214-218;Nishimuraら、1987, Canc. Res. 47:999-1005;Woodら、(1985) Nature 314:446-449;およびShawら、1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559を参照)。
ヒト化抗体またはCDRグラフト抗体は、少なくとも1つまたは2つであるが、一般に3つ全てのレシピエントCDR(免疫グロブリンの重鎖およびまたは軽鎖の)を、ドナーCDRで置きかえる。抗体は、非ヒトCDRの少なくとも1つの部分で置きかえる場合もあり、CDRの一部だけを、非ヒトCDRで置きかえる場合もある。リポ多糖へのヒト化抗体の結合に要求される数のCDRを置きかえることだけが必要である。ある実施形態では、ドナーは、齧歯類抗体、例えば、ラット抗体またはマウス抗体であり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークであろう。典型的に、CDRを提供する免疫グロブリンを、「ドナー」と呼び、フレームワークを提供する免疫グロブリンを、「アクセプター」と呼ぶ。一部の実施形態では、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト(例えば、齧歯類)免疫グロブリンである。アクセプターフレームワークは、典型的に、天然に存在する(例えば、ヒト)フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはこれと、約85%もしくはこれを超えて、例えば、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一な配列である。
本明細書で使用される「コンセンサス配列」という用語は、類縁配列のファミリー内で、最も高頻度で生じるアミノ酸(またはヌクレオチド)から形成される配列を指す(例えば、Winnaker、「From Genes to Clones」(Verlagsgesellschaft、Weinheim、Germany、1987年を参照されたい)。タンパク質のファミリー内では、コンセンサス配列内の各位置は、ファミリー内のこの位置において最も高頻度で生じるアミノ酸で占有される。2つのアミノ酸が、同等に高頻度で生じる場合、いずれも、コンセンサス配列内に含まれうる。「コンセンサスフレームワーク」とは、コンセンサス免疫グロブリン配列内のフレームワーク領域を指す。
抗体は任意の好適な方法によってヒト化することができ、いくつかのそのような方法が、当技術分野で公知である(例えば、Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, Oiら、1986, BioTechniques 4:214およびQueenら、米国特許第5,585,089号、米国特許第5,693,761号および米国特許第5,693,762号を参照、これらの全ての内容は本明細書に参考として援用される)。
ヒト化抗体またはCDRグラフト抗体は、免疫グロブリン鎖のうちの、1つ、2つ、または全てのCDRを、置きかえうる、CDRグラフティングまたはCDR置換により生成することができる。例えば、それらの全ての内容が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許第5,225,539号;Jonesら、1986年、Nature、321巻:552~525頁;Verhoeyanら、1988年、Science、239巻:1534頁;Beidlerら、1988年、J. Immunol.、141巻:4053~4060頁;Winter、US5,225,539を参照されたい。Winterは、ヒト化抗体を調製するのに使用しうる、CDRグラフティング法について記載している(その内容が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる、Winter、US5,225,539である、1987年3月26日に出願された、英国特許出願第GB2188638A号)。
また、特異的なアミノ酸を、置換するか、欠失させるか、または付加したヒト化抗体も提示される。ドナーに由来するアミノ酸を選択するための基準については、例えば、その内容が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる、US5,585,089、例えば、US5,585,089の12~16段において記載されている。抗体をヒト化する他の技法については、1992年12月23日に公表された、Padlanら、EP519596A1において記載されている。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、IgG1、IgG2(例えば、IgG2a)、IgG3、IgG4、IgM、IgA1、IgA2、IgD、およびIgEの(例えば、ヒト)重鎖定常領域から選択される;特に、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、およびIgG4の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの(例えば、ヒト)軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域を変更して、例えば、変異させて、抗体分子の特性を修飾する(例えば、Fc受容体の結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞の機能、および/または補体機能のうちの1または複数を増大または減少させる)ことができる。ある実施形態では、抗体分子は、エフェクター機能を有し、補体に結合しうる。別の実施形態では、抗体分子は、エフェクター細胞を動員したり、補体に結合したりしない。ある特定の実施形態では、抗体分子は、Fc受容体に結合する能力が低減されているか、またはこの能力を有さない。例えば、抗体分子は、Fc受容体への結合を支援しない、アイソタイプもしくは亜型、断片、または他の変異体でありうる、例えば、抗体分子は、Fc受容体結合性領域を、変異または欠失させている。
ある実施形態では、抗体分子の定常領域を変更する。当技術分野では、抗体定常領域を変更するための方法が公知である。機能を変更した、例えば、細胞上のFcR、または補体のC1成分など、エフェクターリガンドに対するアフィニティーを変更した抗体分子は、抗体の定常部分内の、少なくとも1つのアミノ酸残基を、異なる残基で置きかえることにより生成することができる(例えば、それらの全ての内容が、参照により本明細書に組み込まれる、EP388,151A1、米国特許第5,624,821号および米国特許第5,648,260号を参照されたい)。また、S228P(EU命名法;Kabat命名法では、S241P)など、ヒトIgG4内の抗体構造を安定化させるアミノ酸変異も想定される。マウスまたは他の種の免疫グロブリンへと適用されれば、これらの機能を低減するか、または消失させる、同様の種類の変更も記載されうるであろう。
ある実施形態では、抗体分子内のアミノ酸だけが、正準のアミノ酸である。ある実施形態では、抗体分子は、天然に存在するアミノ酸;それらの類似体、誘導体、および同類;改変体の側鎖を有するアミノ酸類似体;および/または前出のうちのいずれかの、全ての立体異性体を含む。抗体分子は、アミノ酸のD光学異性体またはL光学異性体と、ペプチド模倣体とを含みうる。
本明細書で記載される抗体分子のポリペプチドは、直鎖状の場合もあり、分枝状の場合もあり、修飾アミノ酸を含む場合があり、非アミノ酸により中断される場合がある。抗体分子はまた、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識化構成要素とのコンジュゲーションなど、他の任意の操作により修飾することもできる。ポリペプチドは、天然の供給源から単離することもでき、組換え法により、真核宿主または原核宿主から生成することもでき、合成手順の生成物の場合もある。
本明細書で記載される抗体分子は、非コンジュゲート形態において単独で使用することもでき、物質、例えば、毒素もしくは部分(例えば、治療薬;放射線を放出する化合物;植物起源、真菌起源、もしくは細菌起源の分子;または生物学的タンパク質(例えば、タンパク質毒素)もしくは生物学的粒子(例えば、例えば、ウイルスコートタンパク質を介する、組換えウイルス粒子)に結合させることもできる。例えば、抗APRIL抗体は、α放射体、β放射体、もしくはγ放射体、またはβおよびγの放射体などの放射性同位元素とカップリングさせることができる。
抗体分子は、誘導体化することもでき、別の機能的分子(例えば、別のペプチドまたはタンパク質)へと連結することもできる。本明細書で使用される「誘導体化」抗体分子とは、修飾抗体分子である。誘導体化法は、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素、またはビオチンなどのアフィニティーリガンドの付加を含むがこれらに限定されない。したがって、抗体分子は、免疫接着分子を含む、本明細書で記載される抗体の誘導体化形態、および他の形の修飾形態を含むことを意図する。例えば、抗体分子は、別の抗体(例えば、二特異性抗体またはダイアボディー)、検出可能な作用物質、毒素、医薬、および/または抗体もしくは抗体部分の、別の分子(ストレプトアビジンのコア領域またはポリヒスチジンタグなど)との会合を媒介しうるタンパク質もしくはペプチドなど、1つまたは複数の他の分子実体へと機能的に連結する(化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合により、または他の形で)ことができる。
一部の種類の誘導体化抗体分子は、2つまたはこれを超える抗体(同じ種類、または、例えば、二特異性抗体を創出するように、異なる種類)を架橋することにより生成される。適切な架橋剤は、ヘテロ二官能性の架橋剤であって、適切なスペーサーで隔てられた、2つの顕著に異なる反応性基を有する架橋剤(例えば、m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)、またはホモ二官能性の架橋剤(例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル)を含む。このようなリンカーは、Pierce Chemical Company、Rockford、Illから市販されている。
抗デング抗体分子を誘導体化させうる(または標識化しうる)、有用な検出可能な作用物質は、蛍光化合物、多様な酵素、補欠分子族、発光材料、生物発光材料、蛍光放出性金属原子、例えば、ユーロピウム(Eu)、および他のランタニド、ならびに放射性材料(下記で記載する)を含む。例示的な蛍光性の検出可能な作用物質は、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、5-ジメチルアミン-1-ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなどを含む。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素によっても誘導体化させることができる。抗体を、検出可能な酵素で誘導体化させる場合、検出可能な酵素は、酵素が、検出可能な反応生成物を生成させるのに使用する、さらなる試薬を添加することにより検出することができる。例えば、検出可能な作用物質である、西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能である、有色の反応生成物をもたらす。抗体分子はまた、補欠分子族(例えば、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチン)によっても誘導体化させることができる。例えば、抗体を、ビオチンで誘導体化させ、アビジンまたはストレプトアビジンの結合の間接的測定を介して検出することができる。適切な蛍光材料の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、またはフィコエリトリンを含み;発光材料の例は、ルミノールを含み、生物発光材料の例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンを含む。
標識化抗体分子は、(i)所定の抗原を、アフィニティークロマトグラフィーまたは免疫沈降などの標準法により単離すること;(ii)タンパク質の存在度および発現パターンについて評価するために、所定の抗原を検出する(例えば、細胞溶解物中または細胞上清中で)こと;(iii)組織内のタンパク質レベルを、例えば、所与の処置レジメンの有効性を決定する臨床試験手順の一部としてモニタリングすることを含む、多数の文脈で、例えば、診断に使用することもでき、かつ/または実験に使用することもできる。
抗体分子は、別の分子実体、典型的に、標識剤もしくは標識部分または治療剤もしくは治療部分(例えば、抗微生物剤もしくは抗微生物部分(例えば、抗菌剤もしくは抗菌部分、または殺菌剤もしくは殺菌部分)、免疫調節剤もしくは免疫調節部分、免疫刺激剤もしくは免疫刺激剤部分、細胞傷害剤もしくは細胞傷害部分、または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑制部分)とコンジュゲートさせることができる。放射性同位元素は、診断的適用において使用することもでき、治療的適用において使用することもできる。抗体分子とカップリングさせうる放射性同位元素は、α放射体、β放射体、もしくはγ放射体、またはβおよびγの放射体を含むがこれらに限定されない。このような放射性同位元素は、ヨウ素(131Iまたは125I)、イットリウム(90Y)、ルテチウム(177Lu)、アクチニウム(225Ac)、プラセオジム、アスタチン(211At)、レニウム(186Re)、ビスマス(212Biまたは213Bi)、インジウム(111In)、テクネチウム(99mTc)、リン(32P)、ロジウム(188Rh)、硫黄(35S)、炭素(14C)、トリチウム(3H)、クロム(51Cr)、塩素(36Cl)、コバルト(57Coまたは58Co)、鉄(59Fe)、セレン(75Se)、またはガリウム(67Ga)を含むがこれらに限定されない。治療剤として有用な放射性同位元素は、イットリウム(90Y)、ルテチウム(177Lu)、アクチニウム(225Ac)、プラセオジム、アスタチン(211At)、レニウム(186Re)、ビスマス(212Biまたは213Bi)、およびロジウム(188Rh)を含む。例えば、診断法における使用のための標識として有用な放射性同位元素は、ヨウ素(131Iまたは125I)、インジウム(111In)、テクネチウム(99mTc)、リン(32P)、炭素(14C)、およびトリチウム(3H)、または上記で列挙した治療用同位元素のうちの1または複数を含む。
本開示は、放射性標識化抗体分子と、抗体分子を標識化する方法とを提示する。ある実施形態では、抗体分子を標識化する方法が開示される。方法は、抗体分子を、キレート剤と接触させて、これにより、コンジュゲート抗体を生成するステップを含む。コンジュゲート抗体を、放射性同位元素、例えば、111インジウム、90イットリウム、および177ルテチウムで放射性標識化して、これにより、標識化抗体分子を生成する。
一部の態様では、本開示は、本明細書で開示される抗体分子を作製する方法を提示する。方法は、抗原、例えば、APRILまたはその断片を提供するステップと;抗原に特異的に結合する抗体分子を得るステップと;抗原および/または抗原を発現する生物、例えば、APRILの活性をモジュレートすることにおける、抗体分子の有効性を評価するステップとを含む。方法は、その誘導体(例えば、ヒト化抗体分子)を含む抗体分子を、被験体、例えば、ヒトへと投与するステップをさらに含みうる。
本開示は、上記の抗体分子をコードする単離核酸分子、ベクター、およびこれらの宿主細胞を提示する。核酸分子は、RNA、ゲノムDNA、およびcDNAを含むがこれらに限定されない。
例示的な抗体分子のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列は、それぞれ、表1および2に示される。さらなる例示的なヒト化抗体分子のアミノ酸配列は、表5に記載される。
ある実施形態では、抗体分子は、KabatまたはChothiaのCDRの定義を使用して、本明細書、例えば、表1または5に記載の抗体分子(例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419~0105、2419~0205、2419~0206、2419~0406、2419~0605、2419~0805、2419~0806、2419~1204、2419~1205、2419~1210、2419~1305、2419~1306、2419~1310、2419~1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035~062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540~063、4540~033、4439、4439または4237のいずれか)のVH領域の1つ、2つまたは3つのCDRを含む。ある実施形態では、抗体分子は、KabatまたはChothiaのCDRの定義を使用して、本明細書、例えば、表1または5に記載の抗体分子(例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419~0105、2419~0205、2419~0206、2419~0406、2419~0605、2419~0805、2419~0806、2419~1204、2419~1205、2419~1210、2419~1305、2419~1306、2419~1310、2419~1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035~062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540~063、4540~033、4439、4439または4237のいずれか)のVL領域のうちの1つ、2つまたは3つのCDRを含む。ある実施形態では、抗体分子は、KabatまたはChothiaのCDRの定義を使用して、本明細書、例えば、表1または5に記載の抗体分子(例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419~0105、2419~0205、2419~0206、2419~0406、2419~0605、2419~0805、2419~0806、2419~1204、2419~1205、2419~1210、2419~1305、2419~1306、2419~1310、2419~1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035~062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540~063、4540~033、4439、4439または4237のいずれか)のVH領域の1または複数の(例えば、2または3の)CDRおよび/またはVL領域の1または複数の(例えば、2または3の)CDRを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の1つ、2つまたは3つのVH CDRを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の1つ、2つまたは3つのVL CDRを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の1または複数の(例えば、2または3の)VH CDRおよび/または1または複数の(例えば、2または3の)VL CDRを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の抗体分子(例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439、4439または4237のいずれか)のVH領域の1つ、2つ、3つまたは4つのフレームワークを含む。ある実施形態では、表1または5に記載の抗体分子(例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439、4439または4237のいずれか)のVL領域の1つ、2つ、3つまたは4つのフレームワークを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の抗体分子(例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれか)のVH領域の1つまたはそれより多くの(例えば、2つ、3つまたは4つの)フレームワークおよび/またはVL領域の1つまたはそれより多くの(例えば、2つ、3つまたは4つの)フレームワークを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、本明細書、例えば、表1または5に記載の抗体分子(例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれか)の重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書、例えば、表1または5に記載の抗体分子(例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれか)の軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書、例えば、表1または5に記載の抗体分子(例えば、モノクローナル抗体2218、2419、2419-0105、2419-0205、2419-0206、2419-0406、2419-0605、2419-0805、2419-0806、2419-1204、2419-1205、2419-1210、2419-1305、2419-1306、2419-1310、2419-1406、2922、3327、3530、3525、3125、2621、4035、4035-062、3934、3833、3631、3732、4338、4540、4540-063、4540-033、4439または4237のいずれか)の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載のアミノ酸配列またはこれと実質的に同一なアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載のアミノ酸配列またはこれと実質的に同一なアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載のアミノ酸配列(またはこれと実質的に同一なアミノ酸配列)を有する重鎖可変領域および表1または5に記載のアミノ酸配列(またはこれと実質的に同一なアミノ酸配列)を有する軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表2に記載のヌクレオチド配列またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表2に記載のヌクレオチド配列またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表2に記載のヌクレオチド配列(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)によってコードされる重鎖可変領域および表2に記載のヌクレオチド配列(またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列)によってコードされる軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域をさらに含む。ある実施形態では、重鎖定常領域は、IgG1定常領域、例えば、配列番号320~322のいずれかまたはその機能性部分である。ある実施形態では、重鎖定常領域は、IgG2定常領域、例えば、配列番号323~326のいずれかまたはその機能性部分である。ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖定常領域をさらに含む。ある実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域および軽鎖定常領域をさらに含む。ある実施形態では、抗体分子は、表1または5に記載の抗体分子の重鎖定常領域、軽鎖定常領域、および重鎖および軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域、軽鎖定常領域、および表1または5に記載の抗体分子の1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたは6つのCDRを含む可変領域を含む。
例示的な重鎖定常領域が以下に記載される。
例示的なIgG1定常領域
例示的なIgG2定常領域
例示的なIgG1定常領域
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、ここで、重鎖可変領域は、3つの重鎖相補性決
定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号11のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;あるいは配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
の一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、ここで、重鎖可変領域は、3つの重鎖相補性決
定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号11のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;あるいは配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
の一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号11のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号11のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号17のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;あるいは配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
の一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号17のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;あるいは配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
の一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号17のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号17のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号296のアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号286のアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号296のアミノ酸配列を含むVH、および配列番号286のアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号313のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号306のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号313のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、および配列番号306のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、IgG2の重鎖定常領域、例えば、配列番号323~326のいずれかをさらに含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号11のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号11のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号11のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号11のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号17のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号17のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号17のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号17のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号285のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号289のアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号286のアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号289のアミノ酸配列を含むVH、および配列番号286のアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号308のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号305のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号308のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、および配列番号306のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、IgG2の重鎖定常領域、例えば、配列番号323~326のいずれかをさらに含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号11のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号281のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号11のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号281のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号11のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号281のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号11のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号281のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号17のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号281のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号17のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号13のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号280のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号281のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号16のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号17のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号281のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号17のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号282のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号13のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号280のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号281のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号16のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号289のアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号284のアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号289のアミノ酸配列を含むVH、および配列番号284のアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号308のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号305のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号308のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、および配列番号305のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、IgG2の重鎖定常領域、例えば、配列番号323~326のいずれかをさらに含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号93のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号94のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号95のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号96のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号97のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号98のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号93のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号94のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号95のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号96のLCDR1のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号97のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の均質性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号98のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号93のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号94のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号95のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号96のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号97のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号98のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号93のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号94のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号95のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号96のLCDR1のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号97のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号98のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号99のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号273のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号95のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号96のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号97のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号98のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、以下:配列番号99のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号273のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR2;または配列番号95のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むHCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、以下:配列番号96のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号97のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR2;あるいは配列番号98のアミノ酸配列から1、2または3以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも85、90、95、99または100%の相同性を有するアミノ酸配列を含むLCDR3のうちの1つ、2つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号99のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号273のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号95のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号96のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号97のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号98のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
(i)重鎖可変領域(VH)であって、重鎖可変領域は3つの重鎖相補性決定領域(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)を含み、重鎖可変領域は、配列番号99のアミノ酸配列を含むHCDR1;配列番号273のアミノ酸配列を含むHCDR2;および配列番号95のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む、重鎖可変領域および
(ii)軽鎖可変領域(VL)であって、軽鎖可変領域は3つの軽鎖相補性決定領域(LCDR1、LCDR2およびLCDR3)を含み、軽鎖可変領域は、配列番号96のアミノ酸配列を含むLCDR1;配列番号97のアミノ酸配列を含むLCDR2;または配列番号98のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号225のアミノ酸配列を含むVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号229のアミノ酸配列を含むVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号225のアミノ酸配列を含むVH、および配列番号229のアミノ酸配列を含むVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号299のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVHを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号300のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVLを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号299のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVH、および配列番号300のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるVLを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、IgG1の重鎖定常領域、例えば、配列番号320~322のいずれかをさらに含む。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体分子は、以下の特性:(a)ヒト化抗体分子である;(b)ELISAによって決定した場合に60pMまたはそれ未満のEC50でヒトAPRILに結合する;(c)ヒトAPRILのTACIとの結合を、例えば、in
vitroで、0.5nMまたはそれ未満のIC50で阻害する;(d)ヒトAPRILのBCMIとの結合を、例えば、in vitroで、0.6nMまたはそれ未満のIC50で阻害する;(e)IgG2κである;または(f)補体活性化を低減するように操作されたFc領域を有する、のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5または全て)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、抗体分子2419-1406、2419-0205または2419-0206のいずれかの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5または全ての)CDR、重鎖可変領域または軽鎖可変領域の一方または両方、あるいは重鎖または軽鎖の一方または両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、腎臓における障害、例えば、IgA腎症の処置における使用のために好適である。別の実施形態では、抗体分子は、がん、例えば、多発性骨髄腫の処置における使用のために好適である。
vitroで、0.5nMまたはそれ未満のIC50で阻害する;(d)ヒトAPRILのBCMIとの結合を、例えば、in vitroで、0.6nMまたはそれ未満のIC50で阻害する;(e)IgG2κである;または(f)補体活性化を低減するように操作されたFc領域を有する、のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5または全て)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、抗体分子2419-1406、2419-0205または2419-0206のいずれかの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5または全ての)CDR、重鎖可変領域または軽鎖可変領域の一方または両方、あるいは重鎖または軽鎖の一方または両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、腎臓における障害、例えば、IgA腎症の処置における使用のために好適である。別の実施形態では、抗体分子は、がん、例えば、多発性骨髄腫の処置における使用のために好適である。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体分子は、以下の特性:(a)ヒト化抗体分子である;(b)ELISAによって決定した場合に、50pMまたはそれ未満のEC50でヒトAPRILに結合する;(c)ヒトAPRILのTACIとの結合を、例えば、in vitroで、0.3nMまたはそれ未満のIC50で阻害する;(d)ヒトAPRILのBCMAとの結合を、例えば、in vitroで、0.2nMまたはそれ未満のIC50で阻害する;(e)IgG1κである;または(f)より高いBCMA中和活性を有する、例えば、0.1nMまたはそれ未満のIC50を有する、のうちの1つまたはそれより多く(例えば、2、3、4、5または全て)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、抗体分子4035-062の1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5または全ての)CDR、重鎖可変領域または軽鎖可変領域の一方または両方、あるいは重鎖または軽鎖の一方または両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、がんまたは自己免疫障害の処置における使用のために好適である。
本明細書に記載の抗体分子は、いくつかの有利な性質を有し得る。例えば、抗体分子は、APRILに関連した障害、例えば、本明細書に記載の障害、例えば、IgA腎症を有効に処置、予防または診断するのに使用することができる。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILおよびマウスAPRILに結合または実質的に結合することができる。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILに結合または実質的に結合することができるが、マウスAPRILに結合または実質的に結合することができない。ある実施形態では、抗体分子は、高アフィニティーで、例えば、約100nM未満、典型的には約10nM、より典型的には、約10~0.001nM、約10~0.01nM、約10~0.01nM、約5~0.01nM、約3~0.05nM、約1~0.1nMまたはそれより強く、例えば、約80、70、60、50、40、30、20、10、8、6、4、3、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.01、0.005または0.001nM未満の解離定数(KD)でAPRILに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、1×10-4、5×10-5または1×10-5s-1より遅いKoffでAPRILに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、1×104、5×104、1×105または5×105M-1s-1より速いKonでAPRILに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのTACIとの結合を阻害または実質的に阻害することができる。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのTACIとの結合を阻害または実質的に阻害することができる。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのBCMAとの結合を阻害または実質的に阻害することができる。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのTACIおよびBCMAとの結合を阻害または実質的に阻害することができる。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのTACIとの結合を阻害または実質的に阻害することができるが、ヒトAPRILのBCMAとの結合を阻害または実質的に阻害することができない。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのBCMAとの結合を阻害または実質的に阻害することができるが、ヒトAPRILのTACIとの結合を阻害または実質的に阻害することができない。
ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の方法によって(例えば、非抗体対照に対して正規化して)決定した場合に、ヒトAPRILのヒトTACIとの結合を50%またはそれより多く、例えば、60%またはそれより多く、70%またはそれより多く、80%またはそれより多く、85%またはそれより多く、90%またはそれより多く、95%またはそれより多く、96%またはそれより多く、97%またはそれより多く、98%またはそれより多く、99%またはそれより多く、あるいは100%だけ阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の方法によって(例えば、非抗体対照に対して正規化して)決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMAとの結合を30%またはそれより多く、例えば、40%またはそれより多く、50%またはそれより多く、60%またはそれより多く、70%またはそれより多く、80%またはそれより多く、85%またはそれより多く、90%またはそれより多く、95%またはそれより多く、96%またはそれより多く、97%またはそれより多く、98%またはそれより多く、99%またはそれより多く、あるいは100%だけ阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の方法によって(例えば、非抗体対照に対して正規化して)決定した場合に、ヒトAPRILのヒトBCMAとの結合を実質的に阻害しない、例えば、ヒトAPRILのヒトBCMAとの結合を10%未満だけ阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRIL上の線状または構造上のエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILおよびマウスAPRILの間で保存されたエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載のエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、第2の抗体分子(例えば、表1または5に記載のモノクローナル抗体)と同じ、類似または重複するAPRIL上のエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、APRILとの結合について第2の抗体分子(例えば、表1または5に記載のモノクローナル抗体)と競合する.
ある実施形態では、抗体分子は、表3に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表3からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表3からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、2つの単量体由来のAPRIL残基、例えば、表3に示される通りの単量体Aおよび単量体B由来の1つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表4に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表4からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表4からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、C-Dループ(例えば、β-シートCおよびDを接続するループ)、G-Hループ(例えば、β-シートGおよびHを接続するループ)または両方由来の1つまたはそれより多くのAPRIL残基を含むエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、位置105~114に由来するヒトAPRILの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基および/または位置96~105に由来するマウスAPRILの1つまたはそれより多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9または全ての)残基に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表7に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表7からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表7からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表8に規定される通りのAPRILの領域内の1つまたはそれより多くの、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表8からのヒトAPRIL残基のうちの1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表8からのヒトAPRIL残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、エピトープは構造上のエピトープである。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトAPRILのAsp129、Arg233またはHis203のうちの1つ、2つまたは全てに結合しないか、実質的に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子のAPRIL(例えば、ヒトAPRIL)との結合は、TACI(例えば、ヒトTACI)のCRD2ドメインのAPRIL(例えば、ヒトAPRIL)とのを阻害または実質的に阻害する。別の実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表3由来のAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表4由来のヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表7由来のヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトAPRILとの結合は、ヒトTACIの、表8由来のヒトAPRIL残基の1つまたはそれより多く、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。
動物モデル
本明細書で記載される抗体分子を、例えば、多様な動物モデルを使用して、in vivoにおいて評価することができる。例えば、動物モデルを使用して、APRILの阻害および/または本明細書に記載の障害、例えば、IgA腎症の処置または予防における、本明細書で記載される抗体分子の有効性について調べることができる。動物モデルはまた、例えば、副作用について調べ、抗体分子の濃度を、in situで測定し、APRIL機能と、本明細書に記載の障害(例えば、IgA腎症)との相関を裏付けるのにも使用することができる。
本明細書で記載される抗体分子を、例えば、多様な動物モデルを使用して、in vivoにおいて評価することができる。例えば、動物モデルを使用して、APRILの阻害および/または本明細書に記載の障害、例えば、IgA腎症の処置または予防における、本明細書で記載される抗体分子の有効性について調べることができる。動物モデルはまた、例えば、副作用について調べ、抗体分子の濃度を、in situで測定し、APRIL機能と、本明細書に記載の障害(例えば、IgA腎症)との相関を裏付けるのにも使用することができる。
本明細書で記載される抗体分子を評価するために使用され得る、IgA腎症の例示的な動物モデルは、以下を含むがこれらに限定されない:自発的IgA腎炎のddYマウスモデル(Imaiら Kidney Int. 1985年;27巻(5号):756~761頁);不活性タンパク質または刺激性抗原としての共通のウイルス病原体を利用するマウスモデル(Emancipatorら Curr. Protoc. Immunol. 2001年5月;第15章:ユニット15.11)、非感染性タンパク質抗原によるラットモデル(Emancipatorら Curr. Protoc. Immunol. 2001年5月;第15章:ユニット15.11);IgA免疫複合体関連腎症の慢性マウスモデル(Montinaroら Nephrol. Dial. Transplant. 1995年;10巻(11号):2035~2042頁);ヒト糸球体症のモデルとしてのGne M712Tマウス(Kakaniら Am. J. Pathol. 2012年;180巻(4号):1431~1440頁);MBP-20-ペプチド融合タンパク質によるマウスIgA腎症モデル(Zhangら Anat. Rec. (Hoboken). 2010年;293巻(10号):1729~1737頁);およびIgA免疫複合体腎炎のマウスモデル(Rifaiら J Exp Med.
1979年;150巻(5号):1161~1173頁)。IgA腎症の他の動物モデルは、例えば、Tominoら J. Nephrol. 2008年;21巻(4号):463~467頁;Endo Ren. Fail. 1997年;19巻(3号):347~371頁;およびRifai Kidney Int. 1987年;31巻(1号):1~7頁に記載されている。
1979年;150巻(5号):1161~1173頁)。IgA腎症の他の動物モデルは、例えば、Tominoら J. Nephrol. 2008年;21巻(4号):463~467頁;Endo Ren. Fail. 1997年;19巻(3号):347~371頁;およびRifai Kidney Int. 1987年;31巻(1号):1~7頁に記載されている。
本明細書で記載される他の障害の例示的な動物モデルもまた、当技術分野で公知である。本明細書で記載される抗体分子を評価するために使用され得る動物の例示的な型は、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびサルを含むがこれらに限定されない。
医薬組成物およびキット
一部の態様では、本開示は、薬学的に許容される担体と併せて製剤化される、本明細書で記載される抗体分子(例えば、本明細書で記載されるヒト化抗体分子)を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提示する。
一部の態様では、本開示は、薬学的に許容される担体と併せて製剤化される、本明細書で記載される抗体分子(例えば、本明細書で記載されるヒト化抗体分子)を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提示する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内投与、筋内投与、皮下投与、非経口投与、直腸投与、脊髄投与、または表皮投与(例えば、注射または注入による)に適しうる。ある特定の実施形態では、医薬組成物における抗体分子のうち約5%未満、例えば、約4%、3%、2%または1%未満が凝集物として存在する。別の実施形態では、医薬組成物における抗体分子のうち少なくとも約95%、例えば、少なくとも約96%、97%、98%、98.5%、99%、99.5%、99.8%またはそれより多くが単量体として存在する。一部の実施形態では、凝集物または単量体のレベルを、クロマトグラフィー、例えば、高速サイズ除外クロマトグラフィー(HP-SEC)により決定する。
本明細書で明示される組成物は、様々な形態でありうる。これらは、例えば、溶液(例えば、注射用溶液および注入用溶液)、分散物または懸濁物、リポソーム、および坐剤など、液体剤形、半固体剤形、および固体剤形を含む。適切な形態は、投与および治療適用の意図される方式に依存する。典型的な適切な組成物は、注射用溶液または注入用溶液の形態でありうる。1つの適切な投与方式は、非経口(例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋内)投与方式である。一部の実施形態では、抗体分子を、静脈内注入または静脈内注射により投与する。ある特定の実施形態では、抗体を、筋内注射または皮下注射により投与する。
本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口投与された」という語句は、通例、注射による、腸内投与および局所投与以外の投与方式を意味し、限定せずに述べると、静脈内注射および静脈内注入、筋内注射および筋内注入、動脈内注射および動脈内注入、髄腔内注射および髄腔内注入、関節包内注射および関節包内注入、眼窩内注射および眼窩内注入、心内注射および心内注入、皮内注射および皮内注入、腹腔内注射および腹腔内注入、経気管注射および経気管注入、皮下注射および皮下注入、表皮下注射および表皮下注入、関節内注射および関節内注入、被膜下注射および被膜下注入、くも膜下注射およびくも膜下注入、脊髄内注射および脊髄内注入、硬膜外注射および硬膜外注入ならびに胸骨内注射および胸骨内注入を含む。
治療用組成物は、滅菌であるものとし、製造条件下および保管条件下で安定であるものとすることが典型的である。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソーム、または高い抗体濃度に適する、他の秩序化構造として製剤化することができる。滅菌注射用溶液は、要求に応じて、上記で数え上げた成分のうちの1つまたは組み合わせと共に、適切な溶媒中に、要求される量で、活性化合物(すなわち、抗体または抗体部分)を組み込むことに続く、濾過滅菌により調製することができる。一般に、分散物は、活性化合物を、基本分散媒と、上記で数え上げた成分に由来する要求される他の成分とを含有する滅菌ビヒクルへと組み込むことにより調製する。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、有効成分に、あらかじめ滅菌濾過されたその溶液に由来する、任意のさらなる所望の成分を加えた粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適正な流動度は、例えば、レシチンなど、コーティングの使用により維持することができ、分散物の場合は、要求される粒子サイズの維持により維持することができ、界面活性剤の使用により維持することができる。注射用組成物の持続吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組み入れることによりもたらすことができる。
本明細書に記載の抗体分子は、様々な方法により投与することができる。当技術分野では、いくつかの方法が公知であり、多くの治療適用、予防適用、または診断適用に適切な投与経路/投与方式は、静脈内注射または静脈内注入である。例えば、抗体分子は、約1~100mg/m2、好ましくは、約5~50mg/m2、約7~25mg/m2の用量に達し、より好ましくは、約10mg/m2の用量に達するように、10mg/分未満;好ましくは、5mg/分未満であるかまたはこれと等しい速度での静脈内注入により投与することができる。当業者により察知される通り、投与経路および/または投与方式は、所望される結果に応じて変動するであろう。ある特定の実施形態では、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など、化合物を、急速な放出に対して保護する担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生体分解性ポリマー、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製するための多くの方法は、特許になっているか、または、一般に、当業者に公知である。例えば、「Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems」、J. R. Robinson編、Marcel Dekker, Inc.、New York、1978年を参照されたい。
ある特定の実施形態では、抗体分子は、例えば、不活性の希釈剤または同化可能な可食性担体と共に、経口投与することができる。抗体分子(および、所望される場合、他の成分)はまた、硬質シェルまたは軟質シェルのゼラチンカプセルへと封入することもでき、錠剤へと圧縮することもでき、被験体の食餌へと直接組み込むこともできる。治療的経口投与のために、抗体分子は、賦形剤と共に組み込み、摂取可能な錠剤、口腔用錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウェハーなどの形態で使用することができる。抗体分子を、非経口投与以外で投与するために、化合物をコーティングするか、または化合物を、その不活化を防止する材料と共に共投与することが必要でありうる。治療用組成物、予防用組成物、または診断用組成物はまた、医療デバイスにより投与することもでき、当技術分野では、いくつかが公知である。
投薬レジメンは、所望される応答(例えば、治療的応答、予防的応答、または診断的応答)をもたらすように調整される。例えば、単回のボーラスを投与することもでき、いくつかに分けた用量を、ある期間にわたり投与することもでき、治療状況の要求により示されるように用量を比例して低減するか、または増大させることもできる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、非経口組成物を、単位剤形(dosage unit form)で製剤化することが、とりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、処置される被験体のための単位投与量として適する、物理的に個別の単位であって、各単位が、要求される医薬担体を随伴させて、所望の治療効果をもたらすように計算された、所定数量の活性化合物を含有する単位を指す。単位剤形についての仕様は、(a)抗体分子の固有の特徴、および、達成される、特定の治療効果、予防効果、または診断上の効果、ならびに(b)当技術分野における固有の限界であって、個体における感受性の処置のために、このような抗体分子を化合させる限界により決定され、かつ、これに直接左右される。
抗体分子の治療有効量、予防有効量、または診断有効量についての、例示的で非限定的な範囲は、約0.1~50mg/被験体のkg体重、例えば、約0.1~30mg/kg、例えば、約1~30、1~15、1~10、1~5、5~10、または1~3mg/kg、例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40または50mg/kgである。抗体分子は、約1~100mg/m2、例えば、約5~50mg/m2、約7~25mg/m2の用量に達し、例えば、約10mg/m2の用量に達するように、10mg/分未満;例えば、5mg/分未満であるかまたはこれと等しい速度での静脈内注入により投与することができる。投与量値は、緩和される状態の種類および重症度と共に変動しうることに注目すべきである。任意の特定の被験体のために、具体的な投薬レジメンを、ある期間にわたり、個別の必要、および組成物を投与するまたは組成物の投与を管理する人物の職業的判断に従い調整すべきであり、本明細書で明示される投与量範囲は、例示的なものであるに過ぎず、特許請求される組成物についての範囲または実施を限定することを意図するものではないことをさらに理解されたい。
本明細書の医薬組成物は、「治療有効量」、「予防有効量」、または「診断有効量」の本明細書に記載の抗体分子を含みうる。
「治療有効量」とは、所望される治療結果を達成するのに必要な投与量で、これに必要な期間にわたる有効量を指す。抗体分の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに抗体または抗体部分が、個体において所望される応答を誘発する能力などの因子に従い変動しうる。治療有効量はまた、抗体分子の任意の毒性作用または有害作用を、治療的に有益な効果が凌駕するときの量でもある。「治療有効投与量」は、典型的に、測定可能なパラメータを、非処置被験体と比べて、少なくとも約20%、例えば、少なくとも約40%、少なくとも約60%、または少なくとも約80%阻害する。測定可能なパラメータは、例えば、血尿、発色尿、泡沫尿、疼痛、手および足の腫脹(浮腫)または高血圧でありうる。抗体分子が、測定可能なパラメータを阻害する能力を、IgA腎症の処置または防止における有効性を予測する動物モデル系において評価することができる。代替的に、組成物のこの特性を、例えば、in vitroアッセイにより、抗体分子が、APRIL菌を阻害する能力について検討することにより評価することができる。
「予防有効量」とは、所望される予防結果を達成するのに必要な投与量で、これに必要な期間にわたる有効量を指す。予防用量は、被験体において、疾患の前または疾患の早期に使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満となることが典型的であろう。
「診断有効量」とは、所望される診断結果を達成するのに必要な投与量で、これに必要な期間にわたる有効量を指す。診断有効量とは、障害、例えば、本明細書に記載の障害、例えば、IgA腎症を、in vitro、ex vivo、またはin vivoにおいて診断しうる量であることが典型的である。
また、本明細書で記載される抗体分子を含むキットも、本開示の範囲内にある。キットは、使用のための指示;他の試薬、例えば、標識、治療剤、または抗体分子をキレート化するか、または抗体分子を、標識もしくは治療剤もしくは放射性組成物へと他の形でカップリングするのに有用な薬剤;抗体分子を、投与用に調製するためのデバイスまたは他の材料;薬学的に許容される担体;および被験体への投与のためのデバイスまたは他の材料を含む、1つまたは複数の他の要素を含みうる。
核酸
本開示はまた、本明細書で記載される抗体分子(例えば、抗体分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域ならびにCDR)をコードするヌクレオチド配列を含む核酸も特徴とする。
本開示はまた、本明細書で記載される抗体分子(例えば、抗体分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域ならびにCDR)をコードするヌクレオチド配列を含む核酸も特徴とする。
例えば、本開示は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、表1もしくは5の抗体分子、または抗体分子の部分、例えば、表1もしくは5の可変領域のうちの1または複数から選択される抗体分子の、それぞれ、重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードする、第1の核酸および第2の核酸を特徴とする。核酸は、本明細書の表におけるアミノ酸配列のうちのいずれか1つ、またはこれと実質的に同一な配列をコードするヌクレオチド配列(例えば、これと、少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一な配列、または本明細書の表において示される配列と、3、6、15、30、または45ヌクレオチド以下異なる配列)を含みうる。
ある特定の実施形態では、核酸は、本明細書の表に明示されたアミノ酸配列、またはこれらと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一であり、および/または1もしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも1つ、2つ、または3つのCDRをコードするヌクレオチド配列を含みうる。一部の実施形態では、核酸は、本明細書の表に明示されたアミノ酸配列、またはこれらと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一であり、および/または1もしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも1つ、2つ、または3つのCDRをコードするヌクレオチド配列を含みうる。一部の実施形態では、核酸は、本明細書の表に明示されたアミノ酸配列、またはこれらと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一であり、および/または1もしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列)を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域に由来する少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのCDRをコードするヌクレオチド配列を含みうる。
ある特定の実施形態では、核酸は、表2に明示されたヌクレオチド配列、これと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一であり、および/または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列)を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも1つ、2つ、または3つのCDRをコードするヌクレオチド配列を含みうる。一部の実施形態では、核酸は、表2に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一であり、および/または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列)を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも1つ、2つ、または3つのCDRをコードするヌクレオチド配列を含みうる。ある特定の実施形態では、核酸は、表2に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一であり、および/または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列)を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域に由来する少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、または6つのCDRをコードするヌクレオチド配列を含みうる。
ある特定の実施形態では、核酸は、表2に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一であり、および/または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列)を含む。一部の実施形態では、核酸は、表2に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一であり、および/または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列)の部分を含む。部分は、例えば、可変領域(例えば、VHまたはVL)をコードする場合もあり;1つ、2つ、または3つまたはこれを超えるCDRをコードする場合もあり;1つ、2つ、3つ、または4つまたはこれを超えるフレームワーク領域をコードする場合もある。
本明細書で開示される核酸は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはこれらの類似体を含む。ポリヌクレオチドは、一本鎖の場合もあり、二本鎖の場合もあり、一本鎖は、コード鎖の場合もあり、非コード(アンチセンス)鎖の場合もある。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体など、修飾ヌクレオチドを含みうる。ヌクレオチドの配列は、ヌクレオチド以外の構成要素により中断されうる。ポリヌクレオチドは、標識化構成要素とのコンジュゲーションなどにより、重合の後でさらに修飾することもできる。核酸は、組換えポリヌクレオチドの場合もあり、ゲノム、cDNA、半合成または合成起源のポリヌクレオチドの場合もあり、これらは、天然には存在しないか、または非天然の配置で、別のポリヌクレオチドへと連結される。
一部の態様では、適用は、本明細書で記載される核酸を含有する、宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、下記でより詳細に記載される通り、同じ宿主細胞内または別個の宿主細胞内に存在する、単一のベクターで存在する場合もあり、別個のベクターで存在する場合もある。
ベクター
本明細書ではさらに、本明細書で記載される抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターも提示される。
本明細書ではさらに、本明細書で記載される抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターも提示される。
ある実施形態では、ベクターは、本明細書、例えば、表1または5で記載される抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。別の実施形態では、ベクターは、本明細書、例えば、表2で記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体(YAC)を含むがこれらに限定されない。
多数のベクター系を利用することができる。例えば、ベクターの1つのクラスは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス(ラウス肉腫ウイルス、MMTV、またはMOMLV)、またはSV40ウイルスなど、動物ウイルスに由来するDNAエレメントを用いる。ベクターの別のクラスは、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、およびフラビウイルスなど、RNAウイルスに由来するRNAエレメントを用いる。
加えて、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能とする、1つまたは複数のマーカーを導入することにより、DNAをそれらの染色体へと安定的に組み込んだ細胞を選択することもできる。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性(prototropy)、殺生物剤耐性(例えば、抗生物質)、または銅などの重金属に対する耐性などをもたらしうる。選択用マーカー遺伝子は、発現させるDNA配列へと直接連結することもでき、共形質転換により、同じ細胞へと導入することもできる。mRNAの最適な合成のためには、さらなるエレメントもまた必要とされうる。これらのエレメントは、スプライスシグナルのほか、転写プロモーター、エンハンサー、および終結シグナルも含みうる。
発現のために、発現ベクターまたはDNA配列を含有する構築物を調製したら、発現ベクターを、適切な宿主細胞へとトランスフェクトまたは導入することができる。例えば、プロトブラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、電気穿孔、レトロウイルスによる形質導入、ウイルスによるトランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクション、または他の従来の技法など、多様な技法を利用して、これを達成することができる。プロトブラスト融合の場合、細胞を、培地中で増殖させ、適切な活性についてスクリーニングする。
当業者には、結果として得られるトランスフェクトされた細胞を培養し、産生された抗体分子を回収するための方法および条件が公知であり、本記載に基づき利用される、具体的な発現ベクターおよび哺乳動物の宿主細胞に応じて、変動させるか、または最適化することができる。
細胞
本開示はまた、本明細書で記載される抗体分子をコードする核酸を含む細胞(例えば、宿主細胞)も提示する。例えば、宿主細胞は、表2に記載されるヌクレオチド配列を有する核酸分子、またはこれと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一であり、および/または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列)、または前記核酸分子のうちの1つの部分を含みうる。加えて、宿主細胞は、表1または5のアミノ酸配列、これと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約80%、85%、90%、95%、99%、またはこれを超えて同一な配列)、または前記配列のうちの1つの部分をコードする核酸分子を含みうる。
本開示はまた、本明細書で記載される抗体分子をコードする核酸を含む細胞(例えば、宿主細胞)も提示する。例えば、宿主細胞は、表2に記載されるヌクレオチド配列を有する核酸分子、またはこれと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約85%、90%、95%、99%、もしくはこれを超えて同一であり、および/または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列)、または前記核酸分子のうちの1つの部分を含みうる。加えて、宿主細胞は、表1または5のアミノ酸配列、これと実質的に相同な配列(例えば、これと、少なくとも約80%、85%、90%、95%、99%、またはこれを超えて同一な配列)、または前記配列のうちの1つの部分をコードする核酸分子を含みうる。
一部の実施形態では、抗体分子をコードする核酸を含むように、宿主細胞を遺伝子操作する。
ある特定の実施形態では、発現カセットを使用することにより、宿主細胞を遺伝子操作する。「発現カセット」という語句は、このような配列と適合性の宿主における遺伝子の発現に影響を及ぼすことが可能なヌクレオチド配列を指す。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを伴うかまたは伴わないオープンリーディングフレーム、および終結シグナルを含みうる。例えば、誘導的プロモーターなど、発現を実施するのに必要または有用な、さらなる因子もまた使用することができる。
本開示はまた、本明細書で記載されるベクターを含む宿主細胞も提示する。
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞でありうるがこれらに限定されない。適切な真核細胞は、Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞、およびMDCKII細胞を含むがこれらに限定されない。適切な昆虫細胞は、Sf9細胞を含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、細胞(例えば、宿主細胞)は単離細胞である。
抗体分子の使用
本明細書で開示される抗体分子のほか、本明細書で開示される医薬組成物は、in vitro、ex vivo、およびin vivoにおける、治療的、予防的、および/または診断的有用性を有する。
本明細書で開示される抗体分子のほか、本明細書で開示される医薬組成物は、in vitro、ex vivo、およびin vivoにおける、治療的、予防的、および/または診断的有用性を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、APRILの1つまたは複数の生物学的活性を低減(例えば、阻害、遮断または中和)する。例えば、これらの抗体分子は、APRILの1つまたは複数の生物学的活性を低減(例えば、阻害、遮断または中和)するために、培養物中の細胞に、in vitroもしくはex vivoで、または被験体、例えばヒト被験体に、例えばin vivoで、投与され得る。ある実施形態では、抗体分子は、APRIL、例えば、ヒトAPRILの、TACI、BCMA、またはこれらの両方への結合を阻害するか、または実質的に阻害する。さらに、ある態様では、本開示は、障害が処置、予防または診断されるように、本明細書で記載される抗体分子を被験体に投与するステップを含む、被験体において障害、例えば、本明細書で記載される障害(例えば、IgA腎症)を処置、予防または診断する方法を提示する。例えば、本開示は、障害、例えば、APRILに関連する障害(例えば、IgA腎症)を処置、予防または診断するために、本明細書で記載される抗体分子を、培養物中の細胞と、例えば、in vitroもしくはex vivoで接触させるステップ、または本明細書で記載される抗体分子を、被験体に、例えばin vivoで投与するステップを含む方法を提示する。
本明細書で使用される「被験体」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。一部の実施形態では、被験体は、ヒト被験体、例えば、本明細書で記載される障害(例えば、IgA腎症)を有する、または本明細書で記載される障害(例えば、IgA腎症)を有する危険性があるヒト患者である。「非ヒト動物」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長動物を含む。一部の実施形態では、被験体はヒトである。本明細書で記載される方法および組成物は、本明細書で記載される障害(例えば、IgA腎症)を有するヒト患者を処置するために適切である。本明細書で記載される障害(例えば、IgA腎症)を有する患者は、本明細書で記載される障害(例えば、IgA腎症)を発症しているが、(少なくとも一時的に)無症候性である患者、本明細書で記載される障害(例えば、IgA腎症)の症状を示した患者、または本明細書で記載される障害(例えば、IgA腎症)と関連するかもしくは付随する障害を有する患者を含む。
障害を処置または予防する方法
本明細書で記載される抗体分子は、APRILと関連する障害またはその症状を処置または予防するために使用され得る。
本明細書で記載される抗体分子は、APRILと関連する障害またはその症状を処置または予防するために使用され得る。
APRILと関連し得る例示的な障害または状態は、IgA腎症、糖尿病性腎症、がん(例えば、血液学的がん(例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症およびリンパ形質細胞性リンパ腫(lymphoplasmacytic lymphoma))または固形腫瘍(例えば、結腸直腸がん、乳がん(例えば、乳癌)、食道がん(例えば、食道腺癌)、脳がん(例えば、神経膠芽腫)および腎臓がん(例えば、腎細胞癌))、免疫増殖性障害(例えば、単クローン性IgA高ガンマグロブリン血症)、血管炎(例えば、腎臓血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(IgA関連血管炎)および連鎖球菌感染後糸球体腎炎)、自己免疫障害(例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、線状IgA水疱性疾患/線状免疫グロブリンA(IgA)皮膚症およびIgA媒介性後天性表皮水疱症)、IgA天疱瘡、セリアック病ならびにアルコール性肝硬変を含むがこれらに限定されない。ある実施形態では、障害は、IgAの異常な発現と関連する。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載される障害を有する、または本明細書で記載される障害を発症する危険性がある被験体を処置するために使用される。
本明細書に記載の抗体分子は、患者が回復するまで、患者の全身における、抗体分子の治療有効レベルを保つ頻度で投与することが典型的である。例えば、抗体分子は、少なくとも約1つ、2つ、5つ、10、20、30、または40の、抗体分子が、各APRIL分子に結合するのに十分な血清濃度を達成する頻度で投与することができる。ある実施形態では、抗体分子を、1、2、3、4、5、6、または7日ごと、1、2、3、4、5または6週間ごと、あるいは1、2、3、4、5または6カ月ごとに投与する。
当技術分野では、多様な抗体分子を投与する方法が公知であり、下記でも記載される。使用される抗体分子の、適切な投与量は、被験体の年齢および体重と、使用される特定の薬物とに依存するであろう。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体(例えば、ヒト被験体)に静脈内投与される。ある実施形態では、抗体分子は、被験体に0.1mg/kg~50mg/kg、例えば、0.2mg/kg~25mg/kg、0.5mg/kg~10mg/kg、0.5mg/kg~5mg/kg、0.5mg/kg~3mg/kg、0.5mg/kg~2.5mg/kg、0.5mg/kg~2mg/kg、0.5mg/kg~1.5mg/kg、0.5mg/kg~1mg/kg、1mg/kg~1.5mg/kg、1mg/kg~2mg/kg、1mg/kg~2.5mg/kg、1mg/kg~3mg/kg、1mg/kg~2.5mg/kgまたは1mg/kg~5mg/kgの用量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、被験体に10mg~1000mg、例えば、10mg~500mg、10mg~250mg、10mg~150mg、10mg~100mg、10mg~50mg、250mg~500mg、150mg~500mg、100mg~500mg、50mg~500mg、25mg~250mg、50mg~150mg、50mg~100mg、100mg~150mg、100mg~200mgまたは150mg~250mgの固定用量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、1週間に1回、1週間に2回、2週間毎に1回、3週間毎に1回、4週間毎に1回、8週間毎に1回、1カ月に1回、2カ月毎に1回または3カ月毎に1回投与される。ある実施形態では、抗体分子は、0.5mg/kgと3mg/kgとの間または50mgと150mgとの間で、1週間に1回、1週間に2回、2週間毎に1回または4週間毎に1回投与される。
抗体分子は、それら自体で使用することもでき、第2の薬剤、例えば、菌剤、毒素、またはタンパク質、例えば、第2の抗APRIL抗体分子へとコンジュゲートさせることもできる。この方法は、単独であるか、または第2の薬剤へとコンジュゲートさせた、抗体分子を、このような処置を要求する被験体に投与するステップを含む。抗体分子を使用して、様々な治療剤、例えば、毒素、またはこれらの混合物を送達することができる。
IgA腎症
IgA腎症(ベルジェ病(Berger’s disease)、ベルジェ病(Berger disease)、ベルジェ症候群(Berger’s syndrome)、ベルジェ症候群(Berger syndrome)、IgA腎炎、IgANまたは咽頭炎併発(synpharyngitic)糸球体腎炎としても公知)は、世界中で最も蔓延している慢性糸球体疾患である。保守的な疫学的推定は、およそ5~50症例/百万(小児)および10~40症例/百万(成人)の世界的発生率を引用する。疾患のこの発生率は地域的偏りを示し、有病率はアジアおよびアメリカにおいてより高く、疾患負荷は日本および中国の複数の地域において特により高い。日本における、生検により確認されるIgA腎症の症例は、およそ350,000と推定された。米国では、この推定はおよそ100,000である。したがって、これは、成人において最も頻繁に診断される糸球体疾患である。比較的無痛性の疾患ではあるが、IgA腎症は、20~30年のスパン以内に、患者の20~50%において末期腎疾患(ESRD)、すなわち腎不全をもたらす。これらの数は、種々の臨床設定において様々に実施されるプロトコールである腎臓生検によって疾患を確認する必要性から、大幅に過少報告される場合が多い。この疾患は、疾患の病因学、病理学および増悪への遺伝学的、疫学的および潜在的には環境的な成分を伴う、複雑な病原を有する。この疾患は、同様に、無症候性から末期腎不全(ESRD)までの範囲の種々の臨床像を有する。現在、原発性疾患または増悪に対処するための疾患特異的な処置は存在しない。
IgA腎症(ベルジェ病(Berger’s disease)、ベルジェ病(Berger disease)、ベルジェ症候群(Berger’s syndrome)、ベルジェ症候群(Berger syndrome)、IgA腎炎、IgANまたは咽頭炎併発(synpharyngitic)糸球体腎炎としても公知)は、世界中で最も蔓延している慢性糸球体疾患である。保守的な疫学的推定は、およそ5~50症例/百万(小児)および10~40症例/百万(成人)の世界的発生率を引用する。疾患のこの発生率は地域的偏りを示し、有病率はアジアおよびアメリカにおいてより高く、疾患負荷は日本および中国の複数の地域において特により高い。日本における、生検により確認されるIgA腎症の症例は、およそ350,000と推定された。米国では、この推定はおよそ100,000である。したがって、これは、成人において最も頻繁に診断される糸球体疾患である。比較的無痛性の疾患ではあるが、IgA腎症は、20~30年のスパン以内に、患者の20~50%において末期腎疾患(ESRD)、すなわち腎不全をもたらす。これらの数は、種々の臨床設定において様々に実施されるプロトコールである腎臓生検によって疾患を確認する必要性から、大幅に過少報告される場合が多い。この疾患は、疾患の病因学、病理学および増悪への遺伝学的、疫学的および潜在的には環境的な成分を伴う、複雑な病原を有する。この疾患は、同様に、無症候性から末期腎不全(ESRD)までの範囲の種々の臨床像を有する。現在、原発性疾患または増悪に対処するための疾患特異的な処置は存在しない。
この疾患の病因学は、その名称が暗示するとおり、確立されている。略述すると、この疾患は、典型的には腎臓の糸球体間質中の免疫複合体の形態での、IgAの沈着によって引き起こされる。これらの特定の免疫グロブリンの分子特徴付けが実施されている。これらのIgAは、A1サブクラス(IgA1対IgA2)のもので、大部分がポリマー(J鎖媒介性連結による)になっており、CH1ドメインとCH2ドメインとの間に介在するヒンジ領域において見かけ上異なってo-グリコシル化される。特に、これらのo-グリカンは、β1,3ガラクトース連結を不均一に欠き、したがって、ガラクトース欠損IgA1(またはgdIgA1)と一般に称する。この疾患の病原には、腎病理学および異常な生理学を誘導するための多遺伝子性のマルチヒット機構が関与し得るので、IgA1は、IgA腎症のマルチヒットモデルにおけるこの最初の重要な「ヒット」を示す、いわゆる自己抗原とみなされ得る。この疾患についての自己抗体のセットは、同様に定義されており、この異なってグリコシル化されたエピトープを特異的に認識する免疫グロブリン(大部分がIgG)に関連し、免疫複合体の形成(いわゆる「ヒット2」を示す)を促進する。IgA自体は、ミスフォールディング、コンフォメーション変化、およびCH2/CH3グリカンのN-グリコシル化状態における潜在的な変化に起因して、凝集しがちであることにも留意すべきである。
理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、異常にグリコシル化されたIgA1のレベルは、IgA腎症における疾患および臨床転帰と相関すると考えられる。異常にグリコシル化されたIgA1は、腎臓生検から直接特徴付けられており、異常にグリコシル化されたIgA1の増加した生成が、IgA腎症患者のB細胞(扁桃腺、PBMC)において観察された。IgA腎症を有する患者の血清中のガラクトース欠損IgA1のレベルは、疾患増悪と関連する(Zhaoら Kidney Int. 2012年;82巻(7号):790~6頁)。示差的なレクチン染色により、健康な対照と比較して、IgA腎症患者の血清および糸球体中の異常にグリコシル化されたIgA1の上昇したレベルが実証された(Allenら Kidney Int. 2001年;60巻(3号):969~73頁)。
この進化する疾患モデルに基づいて、IgA腎症は、強い重要な腎外関与を伴う自己免疫疾患と適切にみなされ得る。疾患病原、すなわち、IgAの生成およびこの標的に対する自己反応性抗体のその後の生成において重要な役割を果たすと提唱された選択した免疫ベースの標的の同定および検証は、処置のための論理的な治療戦略を示す。APRIL(TNFSF13)は、この理由のために特に焦点となる領域を示す。APRILをターゲティングするためのさらなる理論的根拠は、IgA合成を調節することにおけるAPRIL-TACI相互作用の役割の直接的な関連を有するTNFRSF13B(TACI)における欠損にその遺伝子座がマッピングされるIgA関連遺伝子障害、例えば、IgA低ガンマグロブリン血症関連分類不能型免疫グロブリン不全症(common variable immunoglobulin deficiency)(CVID)と共に、複数の網羅的なゲノムワイド関連(GWAS)研究に基づいて新たに出現する遺伝学的データを含む。
IgA腎症は、早期には症状を引き起こさない場合が多い。この疾患は、数年間にわたって気づかれない可能性があり、顕微鏡なしでは見ることができない尿中のタンパク質および赤血球を慣用的な試験が明らかにする場合に最初に診断されることがある(顕微鏡的血尿)。腎臓機能が損なわれる場合のIgA腎症の徴候および症状は、例えば、コーラ色または紅茶色の尿(尿中の赤血球によって引き起こされる);通常は上気道感染または他の型の感染の間または後の、尿中の目視可能な血液のことさえある、コーラ色または紅茶色の尿の反復エピソード;肋骨の下の背中の脇側(複数可)(脇腹)の疼痛;尿中のタンパク質によるトイレの水の泡;手および足の腫脹(浮腫);ならびに高い血圧を含む。ある実施形態では、徴候または症状は、例えば、血尿、タンパク尿、アルブミン尿、高血圧または早期腎臓疾患(例えば、透析または移植を必要とする)のうちの1つまたは複数を含む。ある実施形態では、徴候または症状は、例えば、異常にグリコシル化されたIgA1、自己抗体形成、腎臓における腎炎原性免疫複合体の沈着、または炎症および腎臓機能の喪失のうちの1つまたは複数と関連する。
IgA腎症の古典的な像(症例の約40~50%における像、より若い成人でより一般的)は、非特異的上気道感染(したがって、咽頭炎併発)の1または2日以内に通常始まるエピソード性血尿(episodic hematuria)である。あまり一般的でない消化管または泌尿器感染が、刺激要因であり得る。これらの感染は全て、粘膜防御の活性化、およびしたがってIgA抗体生成を共通して有する。これらのエピソードは、数カ月毎に不規則に生じ得、ほとんどの患者では、最終的に鎮まる。腎機能は通常、正常のままであるが、稀にではあるが急性腎臓不全が生じ得る。
IgA腎症患者のより小さい割合(症例の約20~30%、通常は高齢集団)は、顕微鏡的血尿およびタンパク尿(2グラム/日未満)を有する。これらの患者は、いずれの症状も有さない可能性があり、医師が尿試料を採取すると決定した場合にのみ臨床的に見出される。したがって、この疾患は、例えば、日本の学童などのように、尿のスクリーニングが強制的である状況では、より一般的に診断される。
一部(各約5%)のIgA腎症患者は、以下の疾患像を有する:ネフローゼ症候群(例えば、より不良な予後と関連する、尿中への3~3.5グラムのタンパク質喪失);急性腎臓不全(例えば、それが通常回復するときの、または慢性腎臓不全をもたらす場合が多い急速進行性の糸球体腎炎に起因する、肉眼的血尿(frank hematuria)の合併症として);慢性腎臓不全(例えば、以前の症状なし、貧血、高血圧、および腎臓不全の他の症状を提示する、長期にわたり未検出であった顕微鏡的血尿および/またはタンパク尿をおそらくは有する人におけるもの)。
肝臓不全、セリアック病、関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎およびHIVなどの種々の全身疾患が、IgA腎症と関連し得る。IgA腎症の診断および任意の関連疾患についての研究は時折、このような根底にある重篤な全身疾患を明らかにする。時折、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病の同時的症状が存在する。補体表現型を伴う一部のHLA対立遺伝子が、遺伝因子として疑われてきた。
IgA腎症は、種々の試験、例えば、尿試験、血液試験(例えば、老廃物クレアチニンの血中レベルの増加を示すため)、イオタラメートクリアランス試験、腎臓イメージング(例えば、超音波、X線もしくは膀胱鏡検査)、腎臓生検、またはそれらの組み合わせによって診断できる。
孤立性血尿(isolated hematuria)を有する成人患者について、腎臓の超音波および膀胱鏡検査などの試験は、出血の供給源を特定するために通常最初に行われる。これらの試験は、血尿の2つの他の一般的な泌尿器科学的原因である腎臓結石および膀胱がんを除外する。小児およびより若い成人では、病歴および呼吸器感染との関連は、IgA腎症の疑いを高め得る。腎臓生検が、診断を確認するためにしばしば必要である。生検検体は、免疫蛍光および電子顕微鏡上でのIgA沈着と共に、糸球体間質の増殖を示す。しかし、孤立性顕微鏡的血尿を有する(すなわち、関連するタンパク尿なし、正常な腎臓機能を有する)患者は、通常生検されないが、それは、これが優れた予後と関連するからである。尿検査は、通常は赤血球尿円柱として、赤血球を示す。通常は2グラム/日未満のタンパク尿もまた存在し得る。孤立性血尿の他の腎原因は、例えば、薄基底膜疾患(thin basement membrane disease)およびアルポート症候群を含み、後者は、難聴および眼の問題と関連する遺伝病である。診断を補助するために行われる他の血液試験は、CRPまたはESR、補体レベル、ANA、およびLDHを含む。タンパク質電気泳動および免疫グロブリンレベルは、全ての患者の50%においてIgAの増加を示し得る。
いくつかの薬物療法による処置は、疾患の進行を緩徐にし得、高い血圧、尿中のタンパク質(タンパク尿)ならびに手および足の腫脹(浮腫)などの症状の管理を助け得る。IgA腎症のための例示的な療法は、例えば、高血圧薬物療法(例えば、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB))、オメガ-3脂肪酸、免疫抑制薬(例えば、コルチコステロイド薬物療法、例えば、プレドニゾン)、スタチン療法、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、ミゾリビン、シクロホスファミド(例えば、抗血小板/抗凝固薬と組み合わせて、またはステロイドおよびアザチオプリンと組み合わせて)、腎臓透析または腎臓移植を含む。IgA腎症のための例示的な療法は、FloegeおよびEitner J. Am. Soc. Nephrol. 22巻:1785~1794頁、2011年にも記載されている。IgA腎症のための他の例示的な療法は、本明細書の「組み合わせ療法」のセクションに記載されている。
理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、APRILをターゲティングすることは、IgAを選択的に低減すると考えられる。APRIL-/-マウスは、正常なTおよびBリンパ球発生、in vitroでの正常なTおよびB細胞増殖を有するが、減少した血清IgAレベルを有する(Castigliら Proc Natl Acad Sci U S A. 2004年;101巻(11号):3903~8頁)。IgA腎症の新たな危険性がある遺伝子座の発見は、腸病原体に対する免疫に関与する遺伝子を暗示する(Kirylukら Nat Genet. 2014年;46巻(11号):1187~96頁)。APRILの血清レベルおよびB細胞生成は、IgA腎症を有する患者において上昇し、異常にグリコシル化されたIgAレベルと相関する(Zhaiら Medicine (Baltimore). 2016年;95巻(11号):e3099頁)。APRIL(TNFSF13)の血漿レベルは、IgA腎症における慢性腎臓疾患の増悪と相関する(Hanら J Am Soc Nephrol. 2016年;27巻(2号):439~53頁)。抗APRIL抗体による処置は、マウスにおいて、血清IgAの低減、腎臓糸球体間質の浄化、ならびに炎症細胞浸潤および糸球体傷害の低減を生じる(Kimら PLoS One. 2015年;10巻(9号):e0137044頁)。抗APRIL抗体は、骨髄および脾臓における免疫細胞ホメオスタシスを保存する(Kimら PLoS One. 2015年;10巻(9号):e0137044頁)。
APRIL(TNFSF13)は、IgA腎症の処置のための論理的な生物学的および治療標的を示す。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、APRIL媒介性の免疫生物学的機構のターゲティングされたモジュレーションに関する、本明細書で記載される抗体分子の有効性は、IgA腎症の処置と直接関連すると考えられる。例えば、高い生物学的効力および/または低い補体活性化を有する、本明細書で記載される抗APRIL抗体分子(例えば、ヒト化抗APRIL抗体分子)は、IgA腎症を処置するために使用され得る。ある実施形態では、抗体分子は、例えばin vitroで、TACIおよびBCMAの両方に対して、ピコモル濃度のAPRIL結合アフィニティーおよびナノモル濃度未満の受容体遮断活性を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、正準なNFκB活性化経路を介して、APRIL媒介性の下流の細胞シグナル伝達に機能的に干渉する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、IgA腎症患者の腎臓において、補体動員の抗体依存的悪化に対して臨床的に緩和することを目的として、例えば、IgG2サブタイプとして操作される。ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、例えば、マウスモデルにおいて示された、BおよびT細胞ホメオスタシスのより低い摂動に起因して、より枯渇的なB細胞ベースの治療アプローチと比較して、改善された安全性プロファイルを有し得る(Kimら PLoS One. 2015年;10巻(9号):e0137044頁)。
本明細書で記載される抗体分子は、異なる病期のIgA腎症を処置または予防するために使用され得る。ある実施形態では、抗体分子は、IgA腎症と関連する症状、例えば、血尿、タンパク尿、アルブミン尿、高血圧、早期腎臓疾患(例えば、透析または移植を必要とする)、またはそれらの組み合わせを処置するために使用される。ある実施形態では、抗体分子は、異常にグリコシル化されたIgA1、自己抗体形成、腎臓における腎炎原性免疫複合体の沈着、炎症および腎臓機能の喪失、またはそれらの組み合わせを低減する。ある実施形態では、被験体は、例えば、軽症の泌尿器異常(例えば、顕微鏡的血尿(micro-hematuria))、正常な糸球体濾過率(GFR)、および/または高血圧なしを有して、低い危険性にある。別の実施形態では、被験体は、例えば、0.5~1g/dよりも高いタンパク尿、および/または低減したGFR(例えば、30~50ml/分を下回る)、および/または高血圧を有して、中程度~高い危険性にある。さらに他の実施形態では、被験体は、例えば、ネフローゼ症候群もしくは急速進行性糸球体腎炎(RPGN)、または肉眼的血尿(macro-hematuria)もしくは他の一般的な原因に起因する急性腎臓傷害(AKI)を有して、急性または迅速なGFR喪失を有する。ある実施形態では、被験体は、0.5g/日よりも高い、例えば、0.5~1g/日の間の、または1g/日よりも高い、タンパク尿を有する。ある実施形態では、IgA腎症について処置された被験体は、50ml/分未満、例えば、30ml/分未満の糸球体濾過率(GFR)を有する。ある実施形態では、抗体分子は、免疫細胞ホメオスタシスを顕著に変化させない(例えば、保存することが可能である)。別の実施形態では、抗体分子は、IgAの全体的なアブレーションではなく、IgAの低減を生じる。
糖尿病性腎症
本明細書で記載される抗体分子は、糖尿病性腎症を処置または予防するために使用され得る。糖尿病性腎症(または糖尿病性腎臓疾患として公知)は、例えば、腎臓の糸球体中の毛細血管への損傷によって引き起こされる、進行性の腎臓疾患である。これは、典型的には、ネフローゼ症候群および糸球体のびまん性瘢痕を特徴とする。これは、長期にわたる糖尿病に起因する場合が多く、透析の主な理由である。これは、糖尿病の小血管合併症と分類される。
本明細書で記載される抗体分子は、糖尿病性腎症を処置または予防するために使用され得る。糖尿病性腎症(または糖尿病性腎臓疾患として公知)は、例えば、腎臓の糸球体中の毛細血管への損傷によって引き起こされる、進行性の腎臓疾患である。これは、典型的には、ネフローゼ症候群および糸球体のびまん性瘢痕を特徴とする。これは、長期にわたる糖尿病に起因する場合が多く、透析の主な理由である。これは、糖尿病の小血管合併症と分類される。
糖尿病性腎症の例示的な症状は、重症疲労、頭痛、病気の全身的感覚、悪心、嘔吐、頻繁な排尿、食欲の欠如、皮膚のかゆみまたは下肢の腫脹を含むがこれらに限定されない。糖尿病性腎症の原因は、例えば、高血糖、最終糖化産物形成を含み得る。サイトカインは、糖尿病性腎症の発症に関与し得る。
糖尿病は、組み合わさって過剰な反応性酸素種を生成する可能性が高い、身体の代謝および血液循環に対するいくつかの変化を引き起こし得る。これらの変化は、腎臓の糸球体に損傷を与え、アルブミン尿の顕著な特徴をもたらす(CaoおよびCooper J Diabetes Investig. 2011年;2巻(4号):243~247頁)。糖尿病性腎症が進行するにつれて、有窓内皮、糸球体基底膜および上皮有足突起から構成される糸球体濾過障壁(glomerular filtration barrier)(GFB)が、漸増的に損傷される(Mora-Fernandezら J. Physiol. (Lond.) 2014年;592巻(18部):3997~4012頁)。糸球体基底膜への損傷は、血液中のタンパク質を漏出させ、ボーマン腔中での、別個の過ヨウ素酸シッフ陽性小結節(キンメルスティール・ウィルソン小結節)としての蓄積をもたらす。
糖尿病性腎症の診断は、尿中の高レベルのアルブミンの測定値または低減した腎臓機能の証拠に基づき得る(LewisおよびMaxwell Practitioner. 2014年;258巻(1768号):13~7頁、2)。アルブミン測定値は、以下のように定義できる:正常アルブミン尿:泌尿器アルブミン排泄<30mg/24時間;微量アルブミン尿症:30~299mg/24時間の範囲の泌尿器アルブミン排泄;臨床的(顕性)アルブミン尿:泌尿器アルブミン排泄≧300mg/24時間。腎臓機能を試験するために、人の推定糸球体濾過率(eGFR)が、血液試料から測定される。正常なeGFRは、90~120ml/分/1.73m2の範囲である。
糖尿病性腎症を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルまたはラミプリル)、アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)(例えば、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、ロサルタンまたはテルミサルタン)、カルシウムチャネル遮断薬(例えば、アムロジピン、ジルチアゼムまたはベラパミル)、利尿薬(例えば、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはスピロノラクトン)、ベータ-遮断薬(例えば、アテノロール、カルベジロールまたはメトプロロール)、および糖尿病管理(例えば、高い血圧もしくは血糖レベルの制御、または食事性塩摂取の低減)を含む。
がん
本明細書で記載される抗体分子は、がんを処置または予防するために使用され得る。本明細書で記載される抗体分子によって処置または予防され得る例示的ながんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、カポジ肉腫、エイズ関連リンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん(例えば、ユーイング肉腫または骨肉腫および悪性線維性組織球腫)、脳腫瘍(例えば、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系生殖細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫または上衣腫)、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍(例えば、消化管カルチノイド腫瘍)、心(心臓)腫瘍、胚芽腫、生殖細胞腫瘍、リンパ腫、子宮頸がん、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、乳管内上皮内癌(DCIS)、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼がん(例えば、眼球内黒色腫または網膜芽細胞腫)、ファロピウス管がん、骨の線維性組織球腫、骨肉腫、胆嚢がん、胃(gastric/stomach)がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、生殖細胞腫瘍(例えば、中枢神経系腫瘍、頭蓋外腫瘍、性腺外腫瘍、卵巣がんまたは精巣がん)、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、肝細胞(肝臓)がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん(例えば、腎細胞がんまたはウィルムス腫瘍)、ランゲルハンス細胞組織球症(LCH)、喉頭がん、白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)またはヘアリーセル白血病)、口唇および口腔(oral cavity)がん、肝臓がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がん)、リンパ腫(例えば、エイズ関連、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫または原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫)、ワルデンストレームマクログロブリン血症、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、黒色腫(例えば、眼球内(眼)黒色腫)、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌(midline
tract carcinoma)、口のがん(mouth cancer)、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔(oral)がん、口唇および口腔(oral cavity)がん、中咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん(例えば、上皮卵巣がんまたは生殖細胞卵巣腫瘍)、膵がん、膵神経内分泌腫瘍(膵島腫瘍)、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫(pleuropulmonary blastoma)、腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫(例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫または子宮肉腫)、セザリー症候群、皮膚がん(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌または非黒色腫皮膚がん)、小腸がん、扁平上皮癌、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行上皮がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、腟がん、外陰部がん、またはそれらの転移性病変を含むがこれらに限定されない。
本明細書で記載される抗体分子は、がんを処置または予防するために使用され得る。本明細書で記載される抗体分子によって処置または予防され得る例示的ながんは、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、副腎皮質癌、カポジ肉腫、エイズ関連リンパ腫、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん(例えば、ユーイング肉腫または骨肉腫および悪性線維性組織球腫)、脳腫瘍(例えば、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系生殖細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫または上衣腫)、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍(例えば、消化管カルチノイド腫瘍)、心(心臓)腫瘍、胚芽腫、生殖細胞腫瘍、リンパ腫、子宮頸がん、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、乳管内上皮内癌(DCIS)、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼がん(例えば、眼球内黒色腫または網膜芽細胞腫)、ファロピウス管がん、骨の線維性組織球腫、骨肉腫、胆嚢がん、胃(gastric/stomach)がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、生殖細胞腫瘍(例えば、中枢神経系腫瘍、頭蓋外腫瘍、性腺外腫瘍、卵巣がんまたは精巣がん)、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、肝細胞(肝臓)がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん(例えば、腎細胞がんまたはウィルムス腫瘍)、ランゲルハンス細胞組織球症(LCH)、喉頭がん、白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)またはヘアリーセル白血病)、口唇および口腔(oral cavity)がん、肝臓がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)または小細胞肺がん)、リンパ腫(例えば、エイズ関連、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫または原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫)、ワルデンストレームマクログロブリン血症、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、黒色腫(例えば、眼球内(眼)黒色腫)、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌(midline
tract carcinoma)、口のがん(mouth cancer)、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性新生物、慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔(oral)がん、口唇および口腔(oral cavity)がん、中咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん(例えば、上皮卵巣がんまたは生殖細胞卵巣腫瘍)、膵がん、膵神経内分泌腫瘍(膵島腫瘍)、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫(pleuropulmonary blastoma)、腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫(例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫または子宮肉腫)、セザリー症候群、皮膚がん(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌または非黒色腫皮膚がん)、小腸がん、扁平上皮癌、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行上皮がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、腟がん、外陰部がん、またはそれらの転移性病変を含むがこれらに限定されない。
ある実施形態では、がんは、血液学的がん、リンパ腫または白血病、例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症またはリンパ形質細胞性リンパ腫から選択されるものである。ある実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。ある実施形態では、がんは、固形腫瘍、例えば、結腸直腸がん、乳がん(例えば、乳癌)、食道がん(例えば、食道腺癌)、脳がん(例えば、神経膠芽腫)または腎臓がん(例えば、腎細胞癌)から選択されるものである。
ある実施形態では、抗体分子は、リンパ腫を処置するために使用される。リンパ腫を処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、化学療法、免疫療法、ターゲティングされた薬物療法、放射線療法、および幹細胞移植が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、CD20阻害剤(例えば、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標)またはイブリツモマブチウキセタン(ZEVALIN(登録商標)))を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、白血病を処置するために使用される。白血病を処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、化学療法、免疫療法、ターゲティングされた薬物療法、放射線療法、および幹細胞移植が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ(GLEEVEC(登録商標))を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、多発性骨髄腫を処置するために使用される。骨髄腫を処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、化学療法、コルチコステロイド、免疫療法、ターゲティングされた薬物療法、放射線療法、および幹細胞移植が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、例えば、サリドマイド類似体(例えば、サリドマイド(THALOMID(登録商標))、レナリドミド(REVLIMID(登録商標))またはポマリドミド(POMALYST(登録商標)))を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を処置するために使用される。ワルデンストレームマクログロブリン血症を処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、血漿交換、化学療法、免疫療法、ターゲティングされた薬物療法,および幹細胞移植が挙げられる。
ある実施形態では、抗体分子は、結腸直腸がんを処置するために使用される。結腸直腸がんを処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法、およびターゲティングされた薬物療法が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、例えば、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)))、EGFR阻害剤(例えば、セツキシマブ(ERBITUX(登録商標))、パニツムマブ(VECTIBIX(登録商標)))および二重VEGFR2-TIE2チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、レゴラフェニブ(STIVARGA(登録商標)))を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、乳がん、例えば、乳癌を処置するために使用される。乳がんを処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、およびターゲティングされた薬物療法が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、例えば、HER2阻害剤(例えば、トラスツズマブ(HERCEPTIN(登録商標))、ペルツズマブ(PERJETA(登録商標))、アド-トラスツズマブ(KADCYLA(登録商標))またはラパチニブ(TYKERB(登録商標)))またはVEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)))を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、食道がん、例えば、食道腺癌を処置するために使用される。食道がんを処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、手術、化学療法、放射線療法、および免疫療法が挙げられる。
ある実施形態では、抗体分子は、脳がん、例えば、神経膠芽腫を処置するために使用される。脳がんを処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、手術、化学療法、放射線療法、放射線外科、免疫療法、およびターゲティングされた薬物療法が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、例えば、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)))を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、腎臓がん、例えば、腎臓がんを処置するために使用される。腎臓がんを処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、手術、冷凍アブレーション、高周波アブレーション、放射線療法、免疫療法、およびターゲティングされた薬物療法が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、例えば、VEGF阻害剤(例えば、ベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)))、チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アキシチニブ(INLYTA(登録商標))、パゾパニブ(VOTRIENT(登録商標))、ソラフェニブ(NEXAVAR(登録商標))またはスニチニブ(SUTENT(登録商標))またはmTOR阻害剤(例えば、テムシロリムス(TORISEL(登録商標))またはエベロリムス(AFINITOR(登録商標))を含む。
免疫増殖性障害
本明細書で記載される抗体分子は、免疫増殖性障害を処置または予防するために使用され得る。免疫増殖性障害(免疫増殖性疾患または免疫増殖性新生物としても公知)は、免疫系の初代細胞(例えば、B細胞、T細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞)の異常な増殖を特徴とする、または免疫グロブリン(例えば、抗体)の過剰な生成を特徴とする、免疫系の障害である。
本明細書で記載される抗体分子は、免疫増殖性障害を処置または予防するために使用され得る。免疫増殖性障害(免疫増殖性疾患または免疫増殖性新生物としても公知)は、免疫系の初代細胞(例えば、B細胞、T細胞およびナチュラルキラー(NK)細胞)の異常な増殖を特徴とする、または免疫グロブリン(例えば、抗体)の過剰な生成を特徴とする、免疫系の障害である。
例示的な免疫増殖性障害は、リンパ増殖性障害(LPD)、高ガンマグロブリン血症およびパラプロテイン血症を含むがこれらに限定されない。リンパ増殖性障害は、リンパ球が過剰量で生成されるいくつかの状態を含む。これらは、典型的には、損なわれた免疫系を有する患者において生じる。高ガンマグロブリン血症は、血清中の免疫グロブリンのレベルの増加を特徴とする場合が多い。パラプロテイン血症または単クローン性免疫グロブリン血症は、血液中の過剰量の単一の単クローン性ガンマグロブリン(例えば、パラプロテイン)の存在である。ある実施形態では、抗体分子は、単クローン性IgA高ガンマグロブリン血症を処置するために使用される。
血管炎
本明細書で記載される抗体分子は、血管炎を処置または予防するために使用され得る。血管炎は、炎症によって血管を破壊する一群の障害である。血管炎は、白血球遊走および結果として生じる損傷によって主に引き起こされる。血管炎の例示的な型は、顕微鏡的多発動脈炎(多発性血管炎)、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および結節性多発動脈炎を含むがこれらに限定されない。
本明細書で記載される抗体分子は、血管炎を処置または予防するために使用され得る。血管炎は、炎症によって血管を破壊する一群の障害である。血管炎は、白血球遊走および結果として生じる損傷によって主に引き起こされる。血管炎の例示的な型は、顕微鏡的多発動脈炎(多発性血管炎)、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および結節性多発動脈炎を含むがこれらに限定されない。
ある実施形態では、抗体分子は、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(IgA関連血管炎)を処置するために使用される。
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP、過敏症様紫斑病、リウマチ性紫斑病またはシェーンライン・ヘノッホ紫斑病としても公知)は、最も一般的には小児に罹患する、皮膚および他の臓器の疾患である。HSPは、全身性血管炎(血管の炎症)であり、細動脈、毛細血管および細静脈上の、IgAと補体成分3(C3)との免疫複合体の沈着を特徴とする。皮膚では、この疾患は、しばしば関節痛および腹部痛を伴う、触知可能な紫斑(小さい出血)を引き起こす。腎臓併発により、尿中への血液およびタンパク質の少量の喪失が存在し得る;小さな割合の症例では、腎臓併発は、慢性腎臓疾患まで、さらには不可逆的な腎臓損傷まで進行する。HSPには、咽喉感染などの感染が先行する場合が多い。
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病の症状は、例えば、発疹(紫斑)、腫脹したまたは痛む関節(関節炎)、消化管症状(例えば、腹部痛、悪心、嘔吐または血便)および腎臓併発(例えば、尿中のタンパク質または血液)を含む。IgAの血清レベルは、HSP患者では高い。
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病を定義するための標準は、例えば、1990年 American College of Rheumatology(ACR)分類(Millsら(1990年).Arthritis and Rheumatism 33巻(8号):1114~21頁)、1994年 Chapel Hill Consensus Conference(CHCC)(Jennetteら(1994年)Arthritis and Rheumatism 37巻(2号):187~92頁)、および以下の知見のうちの少なくとも1つと共に、義務的基準として触知可能な紫斑を含む、2006年 European League Against Rheumatism(EULAR)and Pediatric Rheumatology Society(PReS)分類を含む:びまん性腹部痛、顕著なIgA沈着(皮膚生検で確認される)、任意の関節における急性関節炎、ならびに腎併発(尿中の血液および/またはタンパク質の存在によって証明される)(Ozenら(2006年)Annals of Rheumatic Diseases 65巻(7号):936~41頁)。
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、腹部痛および関節痛用の鎮痛薬、ステロイド(例えば、経口ステロイド、または静脈内メチルプレドニゾロン(ステロイド)、シクロホスファミドおよびジピリダモールとその後のプレドニゾンの組み合わせ)を含む。他のレジメンは、例えば、ステロイド/アザチオプリン、およびステロイド/シクロホスファミド(ヘパリンおよびワルファリンありまたはなし)、または静脈内免疫グロブリン(IVIG)もまた含む。
別の実施形態では、抗体分子は、急性増殖性糸球体腎炎、例えば、連鎖球菌感染後糸球体腎炎を処置するために使用される。
急性増殖性糸球体腎炎は、腎臓中の糸球体(糸球体腎炎)または小血管の障害である。これは、典型的には、連鎖球菌12、4および1型による皮膚感染(膿痂疹)であるが、感染後または連鎖球菌感染後糸球体腎炎としても公知の連鎖球菌性咽頭炎の後でもある、細菌感染の一般的な合併症である。感染は、腎臓中の血管に炎症を発症させ、尿を濾過する腎臓の能力を妨害する。
この障害の病態生理学は、免疫複合体媒介性機構と一致する。この障害は、糸球体中の部位に対するアフィニティーを次に有する、異なる抗原決定基を有するタンパク質を生成する。糸球体への結合が起こるとすぐに、プロパージンとの相互作用を介して、補体が活性化される。補体結合は、さらなる炎症メディエーターの生成を引き起こす。
急性増殖性糸球体腎炎の症状は、例えば、血尿、乏尿、浮腫、高血圧、発熱、頭痛、倦怠感、食欲不振および悪心を含む。
急性増殖性糸球体腎炎を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、乏尿性急性腎臓傷害を有する個体における血圧(BP)制御およびカリウムの量の制御を含む。
自己免疫障害
本明細書で記載される抗体分子は、自己免疫障害を処置または予防するために使用され得る。本明細書で記載される抗体分子によって処置または予防され得る例示的な自己免疫障害は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索およびニューロンのニューロパチー、バロー病(Balo disease)、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(chronic recurrent multifocal ostomyelitis)(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心伝導障害、コクサッキー心筋炎(coxsackie myocarditis)、CREST病(CREST disease)、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)(以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれた)、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎(Hashimoto’s encephalitis)、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス(pupus)(SLE)、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織疾患(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎(デビック)、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、PANDAS(小児連鎖球菌関連自己免疫性精神神経障害(Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus))、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルグ症候群(Parry Romberg syndrome)、パーソネージ・ターナー症候群(Parsonnage-Turner syndrome)、毛様体扁平部炎(末梢ブドウ膜炎)、天疱瘡、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎(perivenous encephalomyelitis)、悪性貧血、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群(autoimmune polyglandular syndrome)I、IIおよびIII型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎(progesterone dermatitis)、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、不穏下肢症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病(UCTD)、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱性皮膚症(vesiculobullous dermatosis)、白斑症、ウェゲナー肉芽腫症(多発血管炎性肉芽腫症(GPA)としても公知)を含むがこれらに限定されない。
本明細書で記載される抗体分子は、自己免疫障害を処置または予防するために使用され得る。本明細書で記載される抗体分子によって処置または予防され得る例示的な自己免疫障害は、急性散在性脳脊髄炎(ADEM)、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質抗体症候群(APS)、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病(ATP)、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索およびニューロンのニューロパチー、バロー病(Balo disease)、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(chronic recurrent multifocal ostomyelitis)(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡/良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心伝導障害、コクサッキー心筋炎(coxsackie myocarditis)、CREST病(CREST disease)、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症(GPA)(以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれた)、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎(Hashimoto’s encephalitis)、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス(pupus)(SLE)、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織疾患(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎(デビック)、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、PANDAS(小児連鎖球菌関連自己免疫性精神神経障害(Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus))、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、パリー・ロンベルグ症候群(Parry Romberg syndrome)、パーソネージ・ターナー症候群(Parsonnage-Turner syndrome)、毛様体扁平部炎(末梢ブドウ膜炎)、天疱瘡、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎(perivenous encephalomyelitis)、悪性貧血、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群(autoimmune polyglandular syndrome)I、IIおよびIII型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎(progesterone dermatitis)、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、不穏下肢症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病(UCTD)、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱性皮膚症(vesiculobullous dermatosis)、白斑症、ウェゲナー肉芽腫症(多発血管炎性肉芽腫症(GPA)としても公知)を含むがこれらに限定されない。
ある実施形態では、自己免疫障害は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、線状IgA水疱性疾患(例えば、線状免疫グロブリンA(IgA)皮膚症)またはIgA媒介性後天性表皮水疱症である。
ある実施形態では、抗体分子は、関節リウマチを処置するために使用される。関節リウマチを処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、NSAID、ステロイド(例えば、コルチコステロイド)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)(例えば、メトトレキセート(TREXALL(登録商標))、レフルノミド(ARAVA(登録商標))、ヒドロキシクロロキン(PLAQUENIL(登録商標))またはスルファサラジン(AZULFIDINE(登録商標))、生物学的応答修飾因子(例えば、アバタセプト(ORENCIA(登録商標))、アダリムマブ(HUMIRa(登録商標))、アナキンラ(KINERET(登録商標))、セルトリズマブ(CIMZIA(登録商標))、エタネルセプト(ENBREL(登録商標))、ゴリムマブ(SIMPONI(登録商標))、インフリキシマブ(REMICADE(登録商標))、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))およびトシリズマブ(ACTEMRA(登録商標))またはトファシチニブ(XELJANZ(登録商標)))または手術を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全身性エリテマトーデスを処置するために使用される。関節リウマチを処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、NSAID、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン(PLAQUENIL(登録商標))、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン)、免疫抑制薬(例えば、アザチオプリン(IMURAN(登録商標)、AZASAN(登録商標))、ミコフェノレート(CELLCEPT(登録商標))、レフルノミド(ARAVA(登録商標))またはメトトレキセート(TREXALL(登録商標)))またはBAFF阻害剤(例えば、ベリムマブ(BENLYSTA(登録商標))を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、線状IgA水疱性疾患(例えば、線状免疫グロブリンA(IgA)皮膚症)を処置するために使用される。線状IgA水疱性疾患(例えば、線状免疫グロブリンA(IgA)皮膚症)を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾロン)、抗生物質(例えば、テトラサイクリン、エリスロマイシン、スルファピリジン)、コルヒチンまたはミコフェノール酸モフェチルを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、IgA媒介性後天性表皮水疱症を処置するために使用される。IgA媒介性後天性表皮水疱症を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、抗生物質、抗炎症薬(例えば、コルチコステロイド)または手術を含む。
他の障害
本明細書で記載される抗体分子は、他の障害、例えば、IgA天疱瘡、セリアック病またはアルコール性肝硬変を処置または予防するために使用され得る。
本明細書で記載される抗体分子は、他の障害、例えば、IgA天疱瘡、セリアック病またはアルコール性肝硬変を処置または予防するために使用され得る。
ある実施形態では、抗体分子は、IgA天疱瘡を処置または予防するために使用される。IgA天疱瘡を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、コルチコステロイド、免疫抑制薬(例えば、アザチオプリン(IMURAN(登録商標))、メトトレキセート(TREXALL(登録商標))またはミコフェノール酸モフェチル(CELLCEPT(登録商標)))、CD-20阻害剤(例えば、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、セリアック病を処置または予防するために使用される。セリアック病を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、無グルテン食、ビタミンもしくはミネラルサプリメントまたはステロイドを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、アルコール性肝硬変を処置または予防するために使用される。アルコール性肝硬変を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、免疫抑制薬(例えば、アザチオプリン、プレドニゾン、アザチオプリン、シクロスポリンまたはメトトレキセート)または肝臓移植を含む。
組み合わせ療法
抗体分子は、他の治療と組み合わせて使用することができる。例えば、組み合わせ療法は、1つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる治療剤と共に共製剤化され、かつ/または共投与される、抗体分子を含みうる。他の実施形態では、抗体分子を、他の治療的処置モダリティー、例えば、本明細書に記載の他の治療的処置モダリティーと組み合わせて投与する。有利には、このような組み合わせ療法は、投与される治療剤の低投与量を用い、これにより、多様な単剤療法と関連する、可能な毒性または合併症を回避しうる。
抗体分子は、他の治療と組み合わせて使用することができる。例えば、組み合わせ療法は、1つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、本明細書に記載の1つまたは複数のさらなる治療剤と共に共製剤化され、かつ/または共投与される、抗体分子を含みうる。他の実施形態では、抗体分子を、他の治療的処置モダリティー、例えば、本明細書に記載の他の治療的処置モダリティーと組み合わせて投与する。有利には、このような組み合わせ療法は、投与される治療剤の低投与量を用い、これにより、多様な単剤療法と関連する、可能な毒性または合併症を回避しうる。
本明細書で使用される「組み合わせで」投与されるとは、2つの(またはこれを超える)異なる処置を、障害への被験体の罹患の前に、またはこの経過中に、被験体に送達することを意味する。ある実施形態では、2つまたはこれを超える処置を、予防的に、例えば、被験体が、障害を有するか、または障害を伴うと診断される前に送達する。別の実施形態では、2つまたはこれを超える処置を、被験体が、障害を発症したか、またはこれを伴うと診断された後で送達する。一部の実施形態では、重複がなされるように、1つの処置の送達は、第2の処置の送達が始まるときに、依然として行われている。本明細書では、場合によって、これを、「同時的送達」または「共時的送達」と称する。他の実施形態では、1つの処置の送達は、他の処置の送達が始まる前に終了する。いずれかの場合の一部の実施形態では、処置は、投与の組み合わせのために、より有効である。例えば、第2の処置を第1の処置の非存在下で投与した場合にみられるものより、第2の処置はより有効である、例えば、より少量の第2の処置により同等の効果が見られるか、もしくは第2の処置が症状を、より大きな程度低減するか、または第1の処置について同様の状況が見られる。一部の実施形態では、送達は、障害と関連する症状または他のパラメータの低減が、他の処置の非存在下で送達された1つの処置により観察される低減を超えるような送達である。2つの処置の効果は、部分的に相加的な場合もあり、完全に相加的な場合もあり、相加性を超える場合もある。送達は、送達される第1の処置の効果が、第2の処置が送達されるときに、なおも検出可能であるような送達でありうる。
ある特定の実施形態では、さらなる薬剤は、第2の抗体分子、例えば、第1の抗体分子と異なる、抗体分子である。組み合わせて使用されうる、例示的な抗体分子は、表1または5に列挙される抗体分子の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない。
ある実施形態では、抗体分子は、IgA腎症を処置または予防するために、第2の治療と組み合わせて投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)と組み合わせて投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、Fcデコイ受容体、例えば、可溶性Fc受容体と組み合わせて投与される。ある実施形態では、可溶性Fc受容体は、可溶性Fc-ガンマ受容体IIBである。ある実施形態では、可溶性Fc受容体は、SM101/BAX 1810(Baxalta)である。ある実施形態では、可溶性Fc受容体は、1mg/kgと50mg/kgとの間、例えば、5mg/kgと15mg/kgとの間、12mg/kgと24mg/kgとの間または20mg/kgと30mg/kgとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、持続性コルチコトロピン(ACTHAR(登録商標))と組み合わせて投与される。持続性コルチコトロピンは、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)類似体である。ある実施形態では、持続性コルチコトロピンは、皮下注射によって、1週間に2回または3回、50Uと150Uとの間、例えば、80Uと120Uとの間の用量で投与される。ある実施形態では、持続性コルチコトロピンは、皮下注射によって、例えば、1週間に1回、2回または3回、120Uの用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、ミコフェノール酸モフェチル(MMF)と組み合わせて投与される。ミコフェノール酸モフェチルは、ミコフェノール酸(MPA)の2-モルホリノエチルエステル、免疫抑制剤およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)阻害剤である。ある実施形態では、ミコフェノール酸モフェチルは、経口または静脈内で、例えば、1日に1回、2回または3回、0.5gと2gとの間、例えば、1gと1.5gとの間または1.5gと2gとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標))と組み合わせて投与される。[(1R)-3-メチル-1-({(2S)-3-フェニル-2-[(ピラジン-2-イルカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)ブチル]ボロン酸としても公知のボルテゾミブは、プロテアソーム阻害剤である。ある実施形態では、ボルテゾミブは、例えば、3日毎または毎週、0.5mg/m2と2.5mg/m2との間、例えば、1mg/m2と1.5mg/m2との間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、アロプリノール(ZYLOPRIM(登録商標))と組み合わせて投与される。1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(2H)-オンとしても公知のアロプリノールは、プリン類似体である。ある実施形態では、アロプリノールは、経口で、例えば、1日1回または2日に1回、約50mgと1000mgとの間、例えば、100mgと600mgとの間または200と300mgとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、プレドニゾンおよび/またはシクロホスファミドと組み合わせて投与される。ある実施形態では、プレドニゾンは、例えば、1日1回、0.2mg/kgと2mg/kgとの間、例えば、0.5mg/kgと1mg/kgとの間の用量で投与される。ある実施形態では、シクロホスファミドは、例えば、1日1回、0.2gと2gとの間、例えば、0.5gと1gとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、リツキシマブ(RITUXAN(登録商標))と組み合わせて投与される。リツキシマブは、キメラ抗CD20モノクローナル抗体である。ある実施形態では、リツキシマブは、静脈内で、例えば、1週間に1回、2週間毎に1回、4週間毎に1回または8週間毎に1回、100mg/m2と500mg/m2との間、例えば、200mg/m2と450mg/m2との間または300mg/m2と400mg/m2との間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、ブリシビモドと組み合わせて投与される。A-623またはAMG 623としても公知のブリシビモド(blisibimod)は、B細胞活性化因子(BAFF、Bリンパ球刺激因子またはBLySとしても公知)の選択的アンタゴニストである。
ある実施形態では、抗体分子はブデソニドとともに投与される。ある実施形態では、ブデソニドは、ブデソニドを放出する経口製剤NEFECON(登録商標)である。
ある実施形態では、抗体分子はバルサルタンおよび/またはプロブコールとともに投与される。ある実施形態では、バルサルタンは、50mg/日と200mg/日との間、例えば、80mg/日と160mg/日との間の用量で投与される。ある実施形態では、プロブコールは、500mg/日と1000mg/日との間、例えば、700mg/日と800mg/日との間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、OPL-CCL2-LPMと組み合わせて投与される。OPL-CCL2-LPMは、Shigella dysenteriaeホロ毒素の酵素的に活性なA1ドメイン(SA1)の切断型に融合したヒトCCL2(単球化学誘導タンパク質-1)ケモカインから構成される組換え融合タンパク質である。ある実施形態では、OPL-CCL2-LPMは、例えば、静脈内で、0.001mg/kgと1mg/kgとの間、例えば、0.01mg/kgと0.5mg/kgとの間または0.05mg/kgと0.1mg/kgとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、メチルプレドニゾロンと組み合わせて投与される。ある実施形態では、メチルプレドニゾロンは、例えば経口で、0.1mg/kg/日と2mg/kg/日との間、例えば、0.2mg/kg/日と1.5mg/kg/日との間または0.5mg/kg/日と1mg/kg/日との間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、シロリムスと組み合わせて投与される。ラパマイシンとしても公知のシロリムスは、mTORに対する作用を介して、IL-2および他のサイトカイン受容体依存性シグナル伝達機構を阻害でき、これにより、T細胞およびB細胞の活性化を遮断できる。ある実施形態では、シロリムスは、0.2mg/日と2mg/日との間、例えば、0.5mg/日と1mg/日との間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、レニン-アンジオテンシン系(RAS)遮断薬と組み合わせて投与される。例えば、RAS遮断薬は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤またはAT1受容体遮断薬(ARB)であり得る。本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る例示的なACE阻害剤は、例えば、ベナゼプリル(LOTENSIN(登録商標))、カプトプリル、エナラプリル(VASOTEC(登録商標))、ホシノプリル、リシノプリル(ZESTRIL(登録商標))、モエキシプリル(UNIVASC(登録商標))、ペリンドプリル(ACEON(登録商標))、キナプリル(ACCUPRIL(登録商標))、ラミプリル(ALTACE(登録商標))またはトランドラプリル(MAVIK(登録商標))を含む。本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る例示的なAT1受容体遮断薬は、例えば、カンデサルタン(ATACAND(登録商標))、エプロサルタン(TEVETEN(登録商標))、イルベサルタン(AVAPRO(登録商標))、ロサルタン(COZAAR(登録商標))、オルメサルタン(BENICAR(登録商標))、テルミサルタン(MICARDIS(登録商標))またはバルサルタン(DIOVAN(登録商標))を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、フォスタマチニブと組み合わせて投与される。フォスタマチニブ(fostamatinib)は、酵素脾臓チロシンキナーゼ(Syk)の阻害剤である活性化合物タマチニブ(tamatinib)(R-406)のプロドラッグである。ある実施形態では、フォスタマチニブは、例えば経口で、例えば毎日、約50mgと200mgとの間、例えば、100mgと150mgとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、パリカルシトールと組み合わせて投与される。ある実施形態では、パリカルシトールは、例えば毎日、約0.2mgと2mgとの間、例えば、0.5mgと1mgとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、ラミプリルと組み合わせて投与される。ある実施形態では、ラミプリルは、例えば毎日、約0.5mgと5mgとの間、例えば、1mgと4mgとの間または2mgと3mgとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態では、ACE阻害剤は、エナラプリル(VASOTEC(登録商標))である。
ある実施形態では、抗体分子は、免疫抑制薬と組み合わせて投与される。ある実施形態では、免疫抑制薬は、タクロリムスである。FK-506またはフジマイシン(fujimycin)としても公知のタクロリムスは、マクロライド系薬カルシニューリン阻害剤である。
ある実施形態では、抗体分子は、オメガ-3脂肪酸組み合わせて投与される。
ある実施形態では、抗体分子CCX168と組み合わせて投与される。CCX168は、経口投与されるC5aR阻害剤である。
他の障害を処置または予防するために本明細書で記載される抗体分子または組成物と組み合わせて使用され得る例示的な療法は、本明細書の「障害を処置または予防する方法」のセクションにも記載されている。
診断法
一部の態様では、本開示は、in vitro(例えば、生検または血液試料中など、生物学的試料中)またはin vivo(例えば、被験体におけるin vivoイメージング)において、APRILの存在を検出するための診断法を提示する。方法は、(i)試料を、本明細書で記載される抗体分子と接触させるか、または被験体に、抗体分子を投与するステップと;(任意選択で)(ii)基準試料、例えば、対照試料(例えば、生検または血液試料など、対照の生物学的試料)または対照の被験体を、本明細書で記載される抗体分子と接触させるステップと;(iii)試料もしくは被験体、または対照試料もしくは対照の被験体における抗体分子およびAPRILの複合体の形成を検出するステップとを含み、ここで試料または被験体における複合体の形成の、対照試料または対照の被験体と比べた変化、例えば、統計学的に有意な変化が、試料中のAPRILの存在を指し示す。抗体分子は、結合した抗体または結合しなかった抗体の検出を容易とするように、検出可能な物質で、直接的に標識することもでき、間接的に標識することもできる。適切な、検出可能な物質は、上記で記載し下記でより詳細に記載するような、多様な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、および放射性材料を含む。
一部の態様では、本開示は、in vitro(例えば、生検または血液試料中など、生物学的試料中)またはin vivo(例えば、被験体におけるin vivoイメージング)において、APRILの存在を検出するための診断法を提示する。方法は、(i)試料を、本明細書で記載される抗体分子と接触させるか、または被験体に、抗体分子を投与するステップと;(任意選択で)(ii)基準試料、例えば、対照試料(例えば、生検または血液試料など、対照の生物学的試料)または対照の被験体を、本明細書で記載される抗体分子と接触させるステップと;(iii)試料もしくは被験体、または対照試料もしくは対照の被験体における抗体分子およびAPRILの複合体の形成を検出するステップとを含み、ここで試料または被験体における複合体の形成の、対照試料または対照の被験体と比べた変化、例えば、統計学的に有意な変化が、試料中のAPRILの存在を指し示す。抗体分子は、結合した抗体または結合しなかった抗体の検出を容易とするように、検出可能な物質で、直接的に標識することもでき、間接的に標識することもできる。適切な、検出可能な物質は、上記で記載し下記でより詳細に記載するような、多様な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、および放射性材料を含む。
ポリペプチド(例えば、APRIL)またはポリペプチドをコードする核酸を検出するために使用される試料を指す場合の「試料」という用語は、細胞試料、細胞溶解物試料、タンパク質試料、もしくは細胞の膜抽出物試料、血液などの体液試料、または生検など組織試料を含むがこれらに限定されない。
抗体分子と、APRILとの複合体の形成は、APRILに結合した、抗体分子、またはこれらに結合しなかった抗体分子を測定するか、または可視化することにより検出することができる。任意の適切な検出アッセイを使用することができ、従来の検出アッセイは、酵素免疫測定アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、または免疫組織化学を含む。抗体分子の標識化に対する代替法として、検出可能な物質で標識化した標準物質と、標識化しない抗体分子とを用いる競合免疫アッセイにより、試料中のAPRILの存在を、アッセイすることができる。このアッセイでは、生物学的試料と、標識化した標準物質と、抗体分子とを組み合わせ、非標識化結合分子に結合した標識化標準物質の量を決定する。試料中のAPRILの量は、抗体分子に結合した標識化標準物質の量と反比例する。
本明細書で記載される抗体分子は、本明細書で記載される抗体分子によって処置または予防され得る障害を診断するために使用され得る。本明細書で記載される検出または診断方法は、本明細書で記載される障害を処置または予防するために、本明細書で記載される他の方法と組み合わせて使用され得る。
(実施例1:抗APRIL抗体の免疫化および選択)
CD-1 IGS(非近交系ストック)マウス(Charles River Laboratories)、雌性(20~25g体重)、7~8週齢を、10μgの、本明細書でFLAG-ACR-APRILと称する組換えオリゴマーFLAG-ACRP30headless APRILで腹腔内(i.p.)で免疫化した。種交差反応性(マウスおよびヒト)抗APRIL抗体応答を潜在的に生成することを目的として、自家免疫化および異種免疫化の両方を実行し、これは、免疫原としてのヒトおよび/またはマウスAPRILの使用を含んだ。FLAGでタグ付けしたAPRIL免疫原を、100μl滅菌PBSと、モノホスホリルリピドA(MPL、Salmonella minnesotaから単離した)および合成トレハロースジコリノミコラート(trehalose dicorynomycolate)(TDM、結核菌のコードファクター由来のトレハロースジミコレートの類似体)の規定された混合物から構成される100μlの乳化RIBIアジュバントシステム(Sigma Aldrich)とからなる200μl容量中に製剤化した。1アーム当たり3匹のマウスを、最大4週間にわたって毎週2回免疫化した。抗APRIL抗体の血清力価を、FLAG-GCN4 APRIL、R&D Systemsを使用する間接的ELISAによってその後検出した。略述すると、PBS中50ngのFLAG-GCN4 hAPRIL(105-250)またはFLAG-GCN4 mAPRIL(96-241)を、Maxisorp 96ウェル平底プレート(NUNC #439454)上に4℃で一晩コーティングした。コーティングしたプレートを、PBSおよび0.05% Tween-20(PBST)中5%のBLOTTO(商標)を含有する1×ブロッキング緩衝液中で、室温で1時間ブロッキングした。その後の全てのインキュベーションステップを、PBST中での介在する3×洗浄ステップを用いて遂行した。抗APRIL抗体力価を、1:1000で当初開始されるマウス血清の希釈倍率(PBS中)と、その後の1:5000のHRPコンジュゲートしたウサギ抗マウスIgG二次抗体(Jackson Immunoresearch Laboratories)の室温で1時間のインキュベーションとによって決定した。抗APRIL免疫グロブリン反応性を、100μl/ウェルの新たに調製したTMB基質(KPL)を使用して可視化した。比色現像を、室温で最大10分間実行し、その後、100μlの1N硫酸の添加によって酵素反応をクエンチし、450nmでの吸光度によって定量化した。一次免疫原(ヒトまたはマウスAPRIL)に対する強い血清陽性力価を有するマウスを、屠殺の3日前に尾静脈注射によってブーストし、脾臓を取り出し、脾細胞融合物を単離した。血清プロファイリングから好ましい種交差反応性を有するマウスに注目した。
CD-1 IGS(非近交系ストック)マウス(Charles River Laboratories)、雌性(20~25g体重)、7~8週齢を、10μgの、本明細書でFLAG-ACR-APRILと称する組換えオリゴマーFLAG-ACRP30headless APRILで腹腔内(i.p.)で免疫化した。種交差反応性(マウスおよびヒト)抗APRIL抗体応答を潜在的に生成することを目的として、自家免疫化および異種免疫化の両方を実行し、これは、免疫原としてのヒトおよび/またはマウスAPRILの使用を含んだ。FLAGでタグ付けしたAPRIL免疫原を、100μl滅菌PBSと、モノホスホリルリピドA(MPL、Salmonella minnesotaから単離した)および合成トレハロースジコリノミコラート(trehalose dicorynomycolate)(TDM、結核菌のコードファクター由来のトレハロースジミコレートの類似体)の規定された混合物から構成される100μlの乳化RIBIアジュバントシステム(Sigma Aldrich)とからなる200μl容量中に製剤化した。1アーム当たり3匹のマウスを、最大4週間にわたって毎週2回免疫化した。抗APRIL抗体の血清力価を、FLAG-GCN4 APRIL、R&D Systemsを使用する間接的ELISAによってその後検出した。略述すると、PBS中50ngのFLAG-GCN4 hAPRIL(105-250)またはFLAG-GCN4 mAPRIL(96-241)を、Maxisorp 96ウェル平底プレート(NUNC #439454)上に4℃で一晩コーティングした。コーティングしたプレートを、PBSおよび0.05% Tween-20(PBST)中5%のBLOTTO(商標)を含有する1×ブロッキング緩衝液中で、室温で1時間ブロッキングした。その後の全てのインキュベーションステップを、PBST中での介在する3×洗浄ステップを用いて遂行した。抗APRIL抗体力価を、1:1000で当初開始されるマウス血清の希釈倍率(PBS中)と、その後の1:5000のHRPコンジュゲートしたウサギ抗マウスIgG二次抗体(Jackson Immunoresearch Laboratories)の室温で1時間のインキュベーションとによって決定した。抗APRIL免疫グロブリン反応性を、100μl/ウェルの新たに調製したTMB基質(KPL)を使用して可視化した。比色現像を、室温で最大10分間実行し、その後、100μlの1N硫酸の添加によって酵素反応をクエンチし、450nmでの吸光度によって定量化した。一次免疫原(ヒトまたはマウスAPRIL)に対する強い血清陽性力価を有するマウスを、屠殺の3日前に尾静脈注射によってブーストし、脾臓を取り出し、脾細胞融合物を単離した。血清プロファイリングから好ましい種交差反応性を有するマウスに注目した。
本明細書でP3X細胞と称するP3X63Ag8.653プラズマ細胞腫(ATCC #CRL-1580)を、融合パートナー骨髄腫の供給源として使用した。脾臓由来B細胞クローンを、修飾を伴った公開された方法を使用して不死化した。略述すると、P3X細胞を、使用の少なくとも1週間前に培養し、脾融合を続いて実施する前の日に、6×105細胞/mLと1.2×106細胞/mLとの間の標的細胞密度および95%生存度を達成するために対数期に維持した。脾臓細胞を、安楽死および心穿刺後に免疫化アーム1つ当たり2~3匹のマウスから単離し、DMEM+1%抗生物質(ペニシリン/ストレプトマイシン)中に回収し、その後、穏やかな洗浄遠心分離(2×)を行い、組織デブリをペレット化し、懸濁脾臓細胞を清澄化した。次いで、脾臓細胞を、400×gで4℃で10分間の遠心分離によってペレット化し、1×赤血球溶解緩衝液中で細胞ペレットを穏やかに再懸濁した後、赤血球を室温で5分間溶解させた。脾臓細胞を、氷冷DMEMでの希釈後に遠心分離(2×)によって回収した。P3X細胞を、融合前にDMEM中でも3×洗浄した。
マウス脾臓細胞を、確立された方法に従って融合培地(50% PEG 1450、Sigma Aldrich))中でP3X細胞と3:1の比で融合させた。略述すると、予め温めたPEGを、脾臓細胞およびP3X細胞のペレット化混合物に徐々に添加し(37℃、穏やかな再懸濁を用いる)、その後、予め温めたDMEMを徐々に添加した。融合した細胞を、低速遠心分離によって回収し、ハイブリドーマ選択培地(ヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジン、Sigma Aldrich)中に再懸濁し、その後37℃で30分間インキュベートした。融合した細胞を、1プレート当たりおよそ2.0×106脾臓細胞(1ウェル当たり20,000細胞)の密度で96ウェルプレート中に播種した。
ハイブリドーマ上清を、(実施例2)に記載されるように、融合の14日後にELISAによってスクリーニングした。略述すると、順化培地由来の上清を、AMC抗マウスIgG定量化キット(Pall Biosciences)を使用するバイオインフェロメトリー(bioinferometry)によって総IgGについて定量化した。記載されるように、ハイブリドーマ順化培地由来の上清を、可能な場合には10μg/mLに対して正規化し、FLAG-GCN4-hAPRILおよびFLAG GCN4-mAPRILの両方に対するAPRIL反応性についてアッセイした。非APRIL FLAGでタグ付けしたタンパク質(FLAG-ACR30-myc-his)を使用する対比スクリーニングもまた、FLAGまたはACRP30特異的エピトープ(元の免疫原中に存在する無関係のエピトープ)のいずれかに対する強い免疫反応性を有するクローンを排除するために含めた。APRIL陽性ハイブリドーマ(ヒトAPRILまたはマウス)を、実施例3に記載されるように、ELISAによって受容体遮断活性についてスクリーニングした。略述すると、組換えTACI-Fcを、0.1M炭酸-炭酸水素緩衝液(pH9.6)中100ng/ウェルでMaxisorp 96ウェル平底プレート上に4℃で一晩コーティングした。プレートを、1×PBS中1%のBSAで37℃で1時間ブロッキングし、その後、1×PBST(0.025%のTweenを含む)中で3×洗浄した。50ng/mLの濃度の、FLAGでタグ付けした組換えAPRIL(マウスまたはヒト)を、可能な場合には10μg/mLのIgG濃度に対して正規化したハイブリドーマ培地由来の上清と共に、結合緩衝液中で事前混合した。抗体-APRIL事前インキュベーションを、TACI-Fcコーティングしたプレートへの添加の前に、混合しながら30℃で1時間実施し、その後、同様に30℃で1時間インキュベートした。TACI-Fcに結合したFLAG-APRILの検出を、実施例3に記載されるように、1:10000希釈で使用した、HRP(Sigma Aldrich)とコンジュゲートした抗FLAG M2抗体を使用して定量化した。ヒトAPRILまたはマウスAPRILのいずれかに対する少なくとも10%の阻害もまた示したAPRIL免疫反応性ハイブリドーマを単離し、限界希釈によってサブクローニングし、記載されるようにELISAによってAPRIL結合および遮断活性ならびにIgG力価について再評価した。陽性活性を有するが低IgG力価であるハイブリドーマを、潜在的IgM生成クローンの決定のためにさらにアイソタイプピングした。陽性ハイブリドーマを、実施例2に記載されるように、培養物スケールアップ、抗体精製およびさらなる特徴付けのために選択した。
(実施例2:マウスハイブリドーマに由来する抗APRIL抗体の精製および特徴付け)
実施例1からの13のハイブリドーマクローンを、96ウェルプレートから24ウェルプレートまで、その後T150フラスコ(20mLの培養容量)まで、順次より高いスケールで培養した。精製前に、細胞を、HAT選択培地から予め規定された低Ig培地中に移した。上清を、培地移行の3~5日後に回収し、遠心分離によって清澄化し、その後、0.22μm PESメンブレン(Corning)を介して滅菌濾過した。IgG力価を、記載されるようにバイオインフェロメトリーによって確認した。上清を、2×プロテインG結合緩衝液(1Mグリシン、2M NaCl、pH9.0)で1:1希釈した。抗体を、1ml/分の流量で、製造業者の推奨に従って、1mL プロテインG HiTrapカラム(GE Health Care)を使用するプロテインGアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。IgGを、0.1Mグリシン緩衝液、pH2.8を使用してpHを低下させ、その後、2M TRIS、pH8.5を使用して即座に中和することによって、プロテインGカラムから溶出させた。精製された抗体を、1×PBS、pH7.4中での透析によって再製剤化し、その後、Ultra-30 AMICON 30kD MWCO濾過ユニットを使用する限外濾過によって濃縮した。最終抗体濃度を、マウス抗体(IgG1)についての一般化された吸光係数を使用して、NanoDropによって分光光度的に決定した。抗体の純度および完全性を、還元条件および非還元条件の両方の下で、SDS-PAGEによって確認した。抗体アイソタイプを、予備的配列解析(実施例3を参照されたい)と併せて、Rapid ELISA Mouse mAbアイソタイピングキット(Pierce/Thermofisher Scientific)を使用して決定した。全ての精製された抗体は大部分がIgG1およびG2aの区分であると決定された;軽鎖は全て、カッパクラスのものであると決定された。マウスB-002/B-003に由来するAPRIL免疫反応性抗体の比較的小さいサブセット(例えば、02-009、02-016、046、図1A~1B)は、IgMであると決定され、精製には進めなかった。
実施例1からの13のハイブリドーマクローンを、96ウェルプレートから24ウェルプレートまで、その後T150フラスコ(20mLの培養容量)まで、順次より高いスケールで培養した。精製前に、細胞を、HAT選択培地から予め規定された低Ig培地中に移した。上清を、培地移行の3~5日後に回収し、遠心分離によって清澄化し、その後、0.22μm PESメンブレン(Corning)を介して滅菌濾過した。IgG力価を、記載されるようにバイオインフェロメトリーによって確認した。上清を、2×プロテインG結合緩衝液(1Mグリシン、2M NaCl、pH9.0)で1:1希釈した。抗体を、1ml/分の流量で、製造業者の推奨に従って、1mL プロテインG HiTrapカラム(GE Health Care)を使用するプロテインGアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。IgGを、0.1Mグリシン緩衝液、pH2.8を使用してpHを低下させ、その後、2M TRIS、pH8.5を使用して即座に中和することによって、プロテインGカラムから溶出させた。精製された抗体を、1×PBS、pH7.4中での透析によって再製剤化し、その後、Ultra-30 AMICON 30kD MWCO濾過ユニットを使用する限外濾過によって濃縮した。最終抗体濃度を、マウス抗体(IgG1)についての一般化された吸光係数を使用して、NanoDropによって分光光度的に決定した。抗体の純度および完全性を、還元条件および非還元条件の両方の下で、SDS-PAGEによって確認した。抗体アイソタイプを、予備的配列解析(実施例3を参照されたい)と併せて、Rapid ELISA Mouse mAbアイソタイピングキット(Pierce/Thermofisher Scientific)を使用して決定した。全ての精製された抗体は大部分がIgG1およびG2aの区分であると決定された;軽鎖は全て、カッパクラスのものであると決定された。マウスB-002/B-003に由来するAPRIL免疫反応性抗体の比較的小さいサブセット(例えば、02-009、02-016、046、図1A~1B)は、IgMであると決定され、精製には進めなかった。
精製された抗体を、APRIL結合、APRIL種交差反応性(ヒトAPRIL対マウスAPRIL)、およびTACI-Fcを使用する受容体遮断活性についてさらに特徴付けた。結合のために、APRILベースの間接的ELISAを使用して、ヒトAPRILまたはマウスAPRILのいずれかに対する精製された抗APRIL抗体の相対的アフィニティーを第一近似(first approximation)によって決定した。ELISA法は、一般に上記したとおりであった。略述すると、HA-GCN4 hAPRIL(アミノ酸残基105~250)およびHA-GCN4 mAPRIL(アミノ酸残基96~241)を、50ng/ウェルの密度でコーティングした。ブロッキングおよび洗浄ステップを、記載されるように完了した。APRILへの抗APRIL抗体の結合を、4対数目盛に及ぶ試験抗体の8点希釈を使用して定量化した。APRILへの抗体結合を、ウサギ抗マウスIgG(H+L)-HRPコンジュゲート(Jackson ImmunoResearch Laboratories)を使用して検出した。抗体結合データを、3パラメーターフィットを使用する非線形回帰解析によって解析して、最大結合および見かけのEC50値を決定した。結果を図3に示す。本明細書でmAb1313と記載されるヒト特異的抗APRILモノクローナル抗体h01A(例えば、Guadagnoli, M.ら Blood 117巻、6856~6865頁(2011年)に記載されている)、および本明細書でmAb 0201と称するA019C11(例えば、Jagessar, S.ら J Neuroimmune Pharmacol 7巻:557~570頁(2012年)に記載されている)を、比較目的のために、ヒトAPRILへの結合についての陽性対照として使用した。マウス特異的抗体Apry-1-1(Adipogen)を、マウスAPRILへの抗体結合の定量化のために同様に使用した。
抗APRIL抗体の受容体遮断活性を、結合競合ベースの実験において、Fc融合タンパク質として発現および精製された組換えTACIまたはBCMA(細胞外ドメイン(複数可)を使用するELISAによって、同様に測定した。この実験のために、組換えTACI-FcまたはBCMA-Fcを、Fc発現ベクターpc-tPA-Fcを使用するこれらの細胞の一過的トランスフェクション後に、HEK293細胞において生成した。略述すると、このベクターを、標準的な分子クローニング技術を使用して親哺乳動物発現ベクターpcDNA3.1(Life Technologies)から構築した。ベクターを、5’Kozak翻訳開始コンセンサス配列と、その後の組換えタンパク質のプロセシングおよび可溶性タンパク質としての培地中へのその最適化された分泌のためのN末端tPAシグナル配列とを含むように設計した。ヒトTACIまたはヒトBCMAの細胞外APRIL結合ドメインのc末端を、CH1中のE98位で始まるヒトIgG1のFc部分にインフレームで融合させた。DNA配列を、哺乳動物発現のためのコドン最適化後に合成し、典型的にはBam H1-Xbaカセットとして、pcDNA3.1中に最初にクローニングした。受容体改変体を、設計およびクローニング戦略に依存してAsc1-Bbs1またはAsc1-Not1 DNA断片として、得られたベクター中にクローニングした。TACI-Fcは、CRD1ドメインおよびCRD2ドメインの両方を含むヒトTACI配列29~110を含み、TACI-Fcベースの受容体デコイであるアタシセプトに概して対応する。この配列は、本明細書でHuTACI-Fc-001(またはより一般的には、そうでないことが記述されない限りにおいてTACI-Fc)と記載される。同様にFc融合タンパク質として発現されるTACIの改変体は、CRD2のみを含む。TACIは、膜貫通ドメインの直前にあるアミノ酸110~およそ166由来のC末端領域(またはいわゆる「柄(stalk)」)を含み得る。BCMA-Fcは、細胞外サイトカイン結合ドメイン(アミノ酸残基1~54)を含み、本明細書でHuBCMA-Fc-001(またはより一般的には、そうでないことが記述されない限りにおいてBCMA-Fc)と記載される。
組換えTACI-FcまたはBCMA-Fcを、4℃で一晩、0.1M炭酸-炭酸水素緩衝液(pH9.6)中で96ウェルプレート上にコーティングした。プレートを1×PBST(PBS+0.025% Tween20)で3回洗浄し、その後、1×PBS中1%のBSAで37℃で1時間ブロッキングした。全てのその後の洗浄ステップを、1×PBSTで実施した。抗体遮断を評価するために、15ng/mLまたは50ng/mLのいずれかのHA-GCN4-huAPRILを、1×PBS中1%のBSAおよび0.025%のTween-20から構成される結合緩衝液中0.03μg/mLから30μg/mLまでの範囲の種々の抗体濃度と共に事前インキュベートした。事前インキュベーションを、混合しながら30℃で1時間実施した。次いで、50ng/mLのAPRILまたは15ng/mLのAPRILとの抗体-APRILプレミックスを、それぞれ、TACI-FcコーティングまたはBCMA-Fcコーティングされたプレートに添加し、30℃でさらに1時間インキュベートした。いずれかの受容体への、HAでタグ付けしたAPRILの結合を、1:10000希釈で添加したヤギポリクローナル抗HAタグ-HRP抗体(Abcam)を使用し、その後、100μl/ウェルの新たに調製したTMB基質(KPL)を使用する比色現像を室温で最大30分間実施し、その後、1N硫酸の添加によって酵素反応をクエンチして定量化した。ELISAシグナルを、450nmでの吸光度によって定量化した。結果を図2A~2Bおよび図3に示す。ELISAデータを、非線形回帰によって解析した。IC50値を、抗体滴定曲線の4パラメーターフィットに基づいて計算した。適切な場合、%阻害は、抗体なし対照(0%阻害)対100%阻害として設定されるバックグラウンド(APRILなし)に対するデータの正規化に基づいて計算した。抗ヒトmAb 1313およびmAb 0201を、比較目的のために陽性対照として使用した。非遮断抗体Aprly-1またはAprly-5(Enzo Biosciences)を、陰性対照として使用した。マウス特異的遮断抗体aprily-1-1(Adipogen)を、マウスAPRIL(HA-GCN4-mAPRIL)を使用する実験において陽性対照として一般に使用した。
抗APRIL抗体の機能的活性もまた、細胞ベースの受容体シグナル伝達アッセイを使用して評価した。このアッセイでは、TACIまたはBCMAのいずれかへのAPRILの結合は、受容体活性化を生じ、これが次に、B細胞の遺伝子発現および表現型におけるプログラムされた変化を最終的に媒介する転写因子であるNF-κBの下流の活性化をもたらす。この目的のための、樹立されたNF-κBレポーター細胞株の使用は、文献中に記載されている。TACIまたはBCMA発現を欠くが、TACIまたはBCMAがトランスフェクションを介して外因的に導入され得る異種(非リンパ系)細胞株の使用は、APRILシグナル伝達および抗APRIL抗体によるこのシグナルの阻害の、制御され、受容体が規定された解析を可能とする。この目的のために、市販の293TN由来NF-κBレポーター細胞株NF-κB/293/GFP-Luc(商標)(System Biosciences)を選択した。これらの細胞に、最小CMVプロモーター(mCMV)および複数コピーのNF-κB認識エレメントの転写制御下にタンデムに配置されたGFPおよびホタルルシフェラーゼの両方の遺伝子を安定にトランスフェクトする。
NF-κB/293/GFP-Luc(商標)細胞を、製造業者の指示に従って、293TN細胞増殖培地(GlutaMAXおよびFBSを補充したDMEM基礎培地)中で維持および増殖させた。cDNA発現プラスミドpcMV6-XL4/TACIおよびpcMV6-XL4/BCMA(Origene)を、トランスフェクションに使用した。これらのプラスミドは、全長ヒトTACI(TNFRSF13B、受託番号NM_012452)またはBCMA(TNFRSF17、受託番号NM_001192)をコードする。293TNレポーター細胞に、以下の通り、PEI-MAXを使用して、およそ6×105細胞/mL(>90%生存度)の密度でトランスフェクトした:pcMV6-XL4/TACIについては10.4ng/mL(約1ng/ウェル);pcMV6-XL4/BCMAについては83ng/mLの細胞培養物(約8ng/ウェル)。総プラスミド濃度を、必要に応じて、各トランスフェクションのためにプラスミド量を一定に維持するために、空のベクターpcMV6-XL4を使用して1.67μg/mL培養容量(167ng/ウェル)で一定に維持した。トランスフェクションを、必要なプレートの数に基づいて適切にスケール調整した。100μlのトランスフェクションミックスを各ウェルに移した。プレートを、5%CO2で20~24時間、37℃のインキュベーターに移した。
2日目に、組換えAPRIL(HA-GCN4-APRIL)を、細胞への添加の前に、完全293TN培養培地中に連続希釈した抗体と共に事前インキュベートした。略述すると、TACIシグナル伝達のAPRIL媒介性活性化のために、40ng/mLのAPRIL(2×標的濃度)を、96ウェルプレート中で、連続希釈した抗体(同様に、細胞培養培地中に希釈した)と1:1混合した;BCMAシグナル伝達のAPRIL媒介性活性化のために、200ng/mLのAPRIL(2×標的濃度)を、同様に1:1混合した。抗体-APRILミックスを、振盪しながら37℃で1時間インキュベートした。40μlの事前インキュベーションを、消費された細胞培養培地の除去後に、トランスフェクトされた細胞培養物に添加した。細胞を、さらに20~24時間、上記のように37℃でインキュベートした。その後、NF-κB駆動性のルシフェラーゼ活性を、軽微な修飾を伴って、製造業者のプロトコールに概して従ってONE-Glo(商標)Luciferaseキット(Promega)を使用して定量化した。相対蛍光単位(RLU)を、ルミノメータープレートリーダーを使用して不透明白色96ウェルプレート中で測定した。結果を図4に示す。データを、アッセイシグナルバックグラウンド(APRILなし)について補正した後、Abなし対照に対して正規化した。IC50値を、4フィットパラメーターへの抗体滴定曲線フィットの非線形回帰解析から導出した。典型的には、抗体1313および0201を陽性対照として使用した。組換えマウスAPRILを使用する場合、apry1-1を陽性対照として使用した。典型的には、非中和抗体抗ヒトAPRIL抗体Aprily-1またはAprily-5を、陰性対照として使用した。
(実施例3:抗APRIL免疫グロブリン配列の決定および分子クローニング)
ハイブリドーマスクリーニングに由来するマウス抗体のVHおよびVL遺伝子配列を、さまざまに縮重するマウスIg配列特異的プライマーの予め規定されたセットのプールを使用して、B細胞RNAの逆転写PCRによって最初に決定した。VH配列決定のための5’プライマー設計は、可変のリーダー配列に対する対応するアラインメントを用いたマウス免疫グロブリンデータベースの網羅的解析に基づいた。この解析から、VHリーダー配列をクラスタリングした(または生殖細胞系列「ファミリー」の配列関連性および提示に基づいてビンした);これらのビンされたVH配列ファミリーにより特異的にアニーリングすると各々が予測されるプライマーの固有のセットを設計し、RT-PCR反応においてカクテルとして使用した。3’プライマーを、重鎖の定常領域中でアニーリングするように設計した。このプライマーセットは、生来あまり複雑ではなく、4つの公知のマウスIgG定常領域(IgG1、IgG2a、IgG2bおよびIgG3)を規定するCH1中の固有の配列に対応する。IgM関連のVH配列を、IgMアイソタイプ3’プライマーによる置換を伴って、上記のように増幅した。同様に、いわゆる「プールされたプライマー」RT-PCRアプローチを使用して、マウスハイブリドーマRNAから対応するVL配列を増幅した。全ての公知のマウスVLリーダー配列の系統的クエリーを、同様に実施した。カッパおよびラムダ軽鎖が、定常領域も可変領域配列も共有しない場合、別々のプライマーセット(カッパ対ラムダ特異的)を設計した。3’プライマーを、重鎖配列について上記したものと同様の様式で、アイソタイプ特異的軽鎖定常領域配列(カッパ対ラムダ)に基づいて設計した。B細胞RNAからのハイブリドーマ遺伝子配列のRT-PCR増幅を、他の確立された方法を使用して完了した。略述すると、RNAを、製造業者の指示に従ってRNeasyキット(Life Technologies)を使用して、0.5~2×106細胞から抽出した。細胞溶解を、Qiashredderまたは最初の核酸抽出のための関連の方法を使用して促進した。精製されたRNAを、UV吸光度によって定量化した。cDNA合成およびその後のPCR増幅(Platinum Taqポリメラーゼおよび上記のようなプライマーミックスを使用する)を、Superscript III One Step RT-PCRキット(Life Technologies)を使用してタンデムで完了した。PCRアンプリコンを、Qiaquick
PCRクリーンアップキット(Life Technologies)を使用して精製し、Nanodrop分光光度計を使用して260nmおよび280nmでのUV吸光度によって定量化した。PCR産物を、正確なサイズを確認するためにアガロースゲル電気泳動によっても解析し、必要に応じてゲル精製した。VHおよびVL遺伝子配列を、ネステッドプライマーを使用したPCR産物の直接的配列決定によって決定した。多義性の配列データに、プロトコールに対する修飾を伴った上記のようなRT PCRによる、より小さいプールされたプライマーセットのサブセットを使用する、細胞RNAの再増幅が続いた;必要に応じて、PCR産物を、製造業者のプロトコールに従って、中間体ベクター中へのTAクローニングによってクローニングし、化学的にコンピテントなTOP10(Life Technologies)またはDH5α(New England Biolabs)中に形質転換した。DNA配列データを、公に入手可能なデータベース(例えば、International Immunogenetics Informationシステム(IMGT)、VBaseまたはNCBI Ig-Blast)を使用して解析して、生殖細胞系列用法(germline usage)を評価し、CDR配列を同定し、可能な場合には推定アイソタイプを割り当てた。一般に、この配列決定戦略は、目的の各ハイブリドーマについて固有のVH配列の同定をもたらした;いくつかのクローンは、複数の軽鎖の同定を生じた。
ハイブリドーマスクリーニングに由来するマウス抗体のVHおよびVL遺伝子配列を、さまざまに縮重するマウスIg配列特異的プライマーの予め規定されたセットのプールを使用して、B細胞RNAの逆転写PCRによって最初に決定した。VH配列決定のための5’プライマー設計は、可変のリーダー配列に対する対応するアラインメントを用いたマウス免疫グロブリンデータベースの網羅的解析に基づいた。この解析から、VHリーダー配列をクラスタリングした(または生殖細胞系列「ファミリー」の配列関連性および提示に基づいてビンした);これらのビンされたVH配列ファミリーにより特異的にアニーリングすると各々が予測されるプライマーの固有のセットを設計し、RT-PCR反応においてカクテルとして使用した。3’プライマーを、重鎖の定常領域中でアニーリングするように設計した。このプライマーセットは、生来あまり複雑ではなく、4つの公知のマウスIgG定常領域(IgG1、IgG2a、IgG2bおよびIgG3)を規定するCH1中の固有の配列に対応する。IgM関連のVH配列を、IgMアイソタイプ3’プライマーによる置換を伴って、上記のように増幅した。同様に、いわゆる「プールされたプライマー」RT-PCRアプローチを使用して、マウスハイブリドーマRNAから対応するVL配列を増幅した。全ての公知のマウスVLリーダー配列の系統的クエリーを、同様に実施した。カッパおよびラムダ軽鎖が、定常領域も可変領域配列も共有しない場合、別々のプライマーセット(カッパ対ラムダ特異的)を設計した。3’プライマーを、重鎖配列について上記したものと同様の様式で、アイソタイプ特異的軽鎖定常領域配列(カッパ対ラムダ)に基づいて設計した。B細胞RNAからのハイブリドーマ遺伝子配列のRT-PCR増幅を、他の確立された方法を使用して完了した。略述すると、RNAを、製造業者の指示に従ってRNeasyキット(Life Technologies)を使用して、0.5~2×106細胞から抽出した。細胞溶解を、Qiashredderまたは最初の核酸抽出のための関連の方法を使用して促進した。精製されたRNAを、UV吸光度によって定量化した。cDNA合成およびその後のPCR増幅(Platinum Taqポリメラーゼおよび上記のようなプライマーミックスを使用する)を、Superscript III One Step RT-PCRキット(Life Technologies)を使用してタンデムで完了した。PCRアンプリコンを、Qiaquick
PCRクリーンアップキット(Life Technologies)を使用して精製し、Nanodrop分光光度計を使用して260nmおよび280nmでのUV吸光度によって定量化した。PCR産物を、正確なサイズを確認するためにアガロースゲル電気泳動によっても解析し、必要に応じてゲル精製した。VHおよびVL遺伝子配列を、ネステッドプライマーを使用したPCR産物の直接的配列決定によって決定した。多義性の配列データに、プロトコールに対する修飾を伴った上記のようなRT PCRによる、より小さいプールされたプライマーセットのサブセットを使用する、細胞RNAの再増幅が続いた;必要に応じて、PCR産物を、製造業者のプロトコールに従って、中間体ベクター中へのTAクローニングによってクローニングし、化学的にコンピテントなTOP10(Life Technologies)またはDH5α(New England Biolabs)中に形質転換した。DNA配列データを、公に入手可能なデータベース(例えば、International Immunogenetics Informationシステム(IMGT)、VBaseまたはNCBI Ig-Blast)を使用して解析して、生殖細胞系列用法(germline usage)を評価し、CDR配列を同定し、可能な場合には推定アイソタイプを割り当てた。一般に、この配列決定戦略は、目的の各ハイブリドーマについて固有のVH配列の同定をもたらした;いくつかのクローンは、複数の軽鎖の同定を生じた。
生産的VHおよびVL Ig配列を、PCRによって増幅し、対になったマウスIgG2(HC)およびカッパ(LC)アイソタイピングした抗体としてのHEK293細胞中での組換え生成のために、それぞれ哺乳動物Ig発現ベクターo-pcMG2およびo-pcMK2中に別々にクローニングした。遺伝子特異的プライマーを、上記のように同定したVHおよびVL配列に基づいて設計した。プライマー設計は、以下に記載するように、DNAライゲーションを介して可変領域配列にインフレームで融合した、修飾型Gibsonアセンブリによる組換えベースのクローニングを可能とするために設計したベクター相補的配列に加えて、可変遺伝子配列の対応するフレームワーク領域に対して相補的な18~23の重複するヌクレオチドを含んだ。プライマー設計を、NEB Builder(New England Biolabs)またはPrimer3ソフトウェアの使用によって補助した。さらなるプライマー設計は、必要に応じて、サブクローニングのためのそれぞれの5’末端での制限エンドヌクレアーゼ認識配列の取込みを含んだ。多義性の可変配列の場合、プライマー設計は、元のVHおよびVL配列解析において同定された予測された生殖細胞系列フレームワークの知識によってガイドされる、中程度に縮重したヌクレオチド配列(1~2の位置における)または代替物(「ベストの推測(best guess)」)コドンの使用を取り込んだ。
RT PCRによる分子クローニングのために、RNAを、一般に記載されるようにハイブリドーマから抽出した。cDNA第1鎖を、製造業者のプロトコールに従って、Superscript III First Strand Synthesis Supermix(Life Technologies)を使用して合成した。2.5μlのcDNA鋳型DNAを、Q5高忠実度DNAポリメラーゼ(New England BioLabs)を使用するPCRによって増幅した。増幅は、10サイクルにわたる3ステップ増幅を最初に使用し、その後2ステップ増幅(アニーリングおよび伸長は共に72℃)を含む25サイクルを使用する「タッチアップ」PCRによる、合計35サイクルを含んだ。PCRアンプリコンを、アガロースゲル電気泳動によって評価して、純度、正確なサイズおよびおよその量を確認した。必要に応じて、PCR産物のゲル精製を、Qiaquickゲル精製キット(Qiagen)を使用して実施した。HCおよびLC Ig発現ベクターを、制限エンドヌクレアーゼ二重消化によって、クローニングのために直鎖化および調製した。消化されたベクターの5’末端を、その後、エビアルカリホスファターゼで脱リン酸化し、その後酵素を熱不活性化した。PCR産物を、2:1モル比の挿入物:ベクターで、NEB Builder(New England Biolabs)を使用して50ngの直鎖化したベクター(ゲル精製した)中にライゲーションした。2μlのライゲーション反応を、化学的にコンピテントなE.coli(DH5α、New
England Biolabs)中に形質転換し、抗生物質を含むLB上に播種した。組換えクローンを、コロニーDNA配列決定によって選択し、その後、製造業者のプロトコールに従って低内毒素Purelink Maxiprepキット(Life Technologies)を使用して、200mLのE.coliスケールで陽性クローンをプラスミド精製した。
England Biolabs)中に形質転換し、抗生物質を含むLB上に播種した。組換えクローンを、コロニーDNA配列決定によって選択し、その後、製造業者のプロトコールに従って低内毒素Purelink Maxiprepキット(Life Technologies)を使用して、200mLのE.coliスケールで陽性クローンをプラスミド精製した。
組換え抗体生成のために、およそ225μgの精製されたIg発現ベクターの各々(HCおよびLC)を使用して、HEK293F細胞に一過的にトランスフェクトした。約2×106細胞/mLの細胞に、PEI-Maxベースのトランスフェクション試薬を使用してトランスフェクトし、Freestyle 293細胞培地中で合計で5~7日間培養した。抗体力価を、プロテインA固定化バイオセンサー(Pall Biosensors)を使用するバイオインフェロメトリーによって定量化した。
組換え抗体を、低速遠心分離と0.22μm PESメンブレンを介した滅菌濾過とによる清澄化後に、培養上清から精製し、その後プロテアーゼ阻害剤カクテル(Cocktail III、Thermofisher)を添加して、タンパク質分解に対して緩和した。抗体を、記載されるような低pH溶出を用いた1mL プロテインA Hitrapカラム(GE Healthcare)を使用するプロテインAアフィニティークロマトグラフィーと、その後のTRIS、pH8.5による中和とによって精製した。抗体を、Amicon-Ultra 30遠心分離濃縮ユニットを使用するタンデム透析および限外濾過によって、1×PBS、pH7.4中で再製剤化および濃縮した。
(実施例4:抗APRIL抗体のin vitro結合および受容体遮断活性)
組換え抗APRIL抗体を、記載されるようにELISAベースの方法および細胞シグナル伝達法の両方を使用して、APRIL結合および受容体遮断活性の両方に関して特徴付けた。図5~6に示すように、間接的ELISAによる、ヒトAPRILへのファースト・パス抗体結合は、抗体滴定曲線の非線形回帰解析から外挿されたEC50値に基づくと、サイトカイン標的に対する低いおよびナノモル濃度未満の結合アフィニティーを有するいくつかの抗体を示した。抗体2218、2419および2621は特に、0.2nM未満の見かけの標的結合アフィニティーでヒトAPRILを結合した;抗体3530および2922は、0.2nMと1nMとの間の見かけの標的結合アフィニティーでヒトAPRILを結合した。3125は、明らかにより低いアフィニティー(>1nM)でヒトAPRILを結合した。マウスAPRIL相同体へのモノクローナル抗体結合の類似の解析は、標的への認識できる交差種結合を有するmAb 3530だけを示した(データは示さない)。抗体遮断活性の機能的解析を、記載されるように、96ウェルベースのフォーマットでAPRIL捕捉リガンドとして受容体-Fcを使用する競合ELISAによって評価した。この解析は、APRIL-受容体相互作用の抗体媒介性アンタゴニズムに関して任意の選択性を評価することを目的として、両方の生物学的に関連するAPRIL TNFR関連受容体(ヒトTACIおよびヒトBCMA)の使用を含んだ。図9に示すように、抗体IC50値を、抗体滴定曲線の非線形解析から計算した。抗ヒト遮断抗体1313および0201を、比較目的のために陽性対照として使用した。非中和抗体Aprily-5(Enzo Biosciences)を、陰性対照として使用した。このin vitroデータに基づくと、組換え抗体の全てが、ヒトTACI-FcへのヒトAPRILの少なくとも部分的な遮断を実証した。図7に示すように、モノクローナル抗体2218、2419、2621、3327および3530は、低いまたはナノモル濃度未満の範囲の対応するIC50値で、APRIL-TACI結合を遮断した。mAb 3125および2922は、10nMよりも高いIC50値で、いくぶんより低い効力で遮断するようである。図8に示すように、BCMA-Fcを使用する受容体遮断の類似の評価は、抗体2218、2419および3327が同様に、低いまたはナノモル濃度未満の効力でBCMA結合を遮断できることを示している。mAb 3530は、BCMA-FcへのAPRIL結合と比較して、TACI-FcへのAPRIL結合を遮断することに関して、比較的選択的であるようである;したがって、この抗体は、「TACI選択的」とみなされ得る。mAb 2621は、このアッセイで評価した場合、BCMA-FcへのAPRIL結合を遮断しないようであった;したがって、mAb 2621は、潜在的に「TACI特異的」抗体とみなされ得る。
組換え抗APRIL抗体を、記載されるようにELISAベースの方法および細胞シグナル伝達法の両方を使用して、APRIL結合および受容体遮断活性の両方に関して特徴付けた。図5~6に示すように、間接的ELISAによる、ヒトAPRILへのファースト・パス抗体結合は、抗体滴定曲線の非線形回帰解析から外挿されたEC50値に基づくと、サイトカイン標的に対する低いおよびナノモル濃度未満の結合アフィニティーを有するいくつかの抗体を示した。抗体2218、2419および2621は特に、0.2nM未満の見かけの標的結合アフィニティーでヒトAPRILを結合した;抗体3530および2922は、0.2nMと1nMとの間の見かけの標的結合アフィニティーでヒトAPRILを結合した。3125は、明らかにより低いアフィニティー(>1nM)でヒトAPRILを結合した。マウスAPRIL相同体へのモノクローナル抗体結合の類似の解析は、標的への認識できる交差種結合を有するmAb 3530だけを示した(データは示さない)。抗体遮断活性の機能的解析を、記載されるように、96ウェルベースのフォーマットでAPRIL捕捉リガンドとして受容体-Fcを使用する競合ELISAによって評価した。この解析は、APRIL-受容体相互作用の抗体媒介性アンタゴニズムに関して任意の選択性を評価することを目的として、両方の生物学的に関連するAPRIL TNFR関連受容体(ヒトTACIおよびヒトBCMA)の使用を含んだ。図9に示すように、抗体IC50値を、抗体滴定曲線の非線形解析から計算した。抗ヒト遮断抗体1313および0201を、比較目的のために陽性対照として使用した。非中和抗体Aprily-5(Enzo Biosciences)を、陰性対照として使用した。このin vitroデータに基づくと、組換え抗体の全てが、ヒトTACI-FcへのヒトAPRILの少なくとも部分的な遮断を実証した。図7に示すように、モノクローナル抗体2218、2419、2621、3327および3530は、低いまたはナノモル濃度未満の範囲の対応するIC50値で、APRIL-TACI結合を遮断した。mAb 3125および2922は、10nMよりも高いIC50値で、いくぶんより低い効力で遮断するようである。図8に示すように、BCMA-Fcを使用する受容体遮断の類似の評価は、抗体2218、2419および3327が同様に、低いまたはナノモル濃度未満の効力でBCMA結合を遮断できることを示している。mAb 3530は、BCMA-FcへのAPRIL結合と比較して、TACI-FcへのAPRIL結合を遮断することに関して、比較的選択的であるようである;したがって、この抗体は、「TACI選択的」とみなされ得る。mAb 2621は、このアッセイで評価した場合、BCMA-FcへのAPRIL結合を遮断しないようであった;したがって、mAb 2621は、潜在的に「TACI特異的」抗体とみなされ得る。
抗APRIL抗体の機能的(受容体アンタゴニズム)活性を、直交性の細胞ベースのNF-κB転写レポーターアッセイを使用してさらに評価して、APRIL媒介性受容体シグナル活性化の阻害を評価した。このアッセイは、安定にトランスフェクトされたNF-kB-転写的に活性化されたルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する操作されたHEK293細胞株における一過的プラスミドトランスフェクションによる全長(膜貫通)TACIまたはBCMAの異種発現を含んだ。アッセイを、受容体活性化性サイトカインの外因性供給源として組換えHu APRILを使用して、記載されるように一般に実施した。データを、シグナルバックグラウンド(APRILもAbもなし)の減算後に、マイナス抗体対照に対して正規化した。データを図11A~11Bにまとめる。これらのデータに基づいて、モノクローナル抗体2218および2419の強力な受容体遮断活性を、抗体-用量依存的様式でさらに確認した。これらの活性は、BCMA受容体およびTACI受容体の両方の遮断を含んだ。モノクローナル抗体2922および3125は、受容体-FcブロッキングELISAにおけるそれらの比較的低い活性と一致する、より低い活性を定性的に示した(すなわち、mAb 2218および2419と比較して)。これらの2つのアッセイ間の見かけの矛盾は、異なる受容体発現レベル、タンパク質ターンオーバー、またはあまり複雑でないELISAベースの結合アッセイには存在しない他の生物学的因子に帰せられ得る。それにもかかわらず、これらのデータは、集合的に考えて、本明細書で記載されるAPRIL活性のアンタゴニズムに関して、組換え抗APRIL抗体の明確な機能的活性を実証する。
さらなる実験データは、例えば以下を含む。ヒトAPRILへの例示的な抗APRIL抗体の結合を図16に示す。例示的な抗APRIL抗体の相対的結合アフィニティーを、図17に示す。APRIL媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害を、図18A~18Bに示す。TNFSF受容体TACIおよびBCMAへのAPRIL結合の抗体阻害を、図19A~19Bに示す。ヒトTACI-FcおよびヒトBCMA-Fcの両方へのAPRIL結合の抗体阻害を、図20に表でまとめる。
(実施例5:抗APRIL抗体の種交差反応性)
いくつかの抗APRIL抗体の機能的活性を実証することに加えて、マウスおよびヒトの両方のAPRILを結合および遮断することに関するこれらの抗体の交差反応性もまた評価した。この特徴付けは、同様にHAでタグ付けしたマウスAPRIL(R&D Systems)を含むが、記載されたものと同じセットのin vitroアッセイを使用した。例示目的のために、受容体-FcベースのブロッキングELISA(TACI-FcおよびBCMA-Fcの両方)からのデータのサブセットを含める。この解析では、mAb 3530を、抗体1313(ヒト特異的抗APRIL遮断抗体)、Apry-1-1(マウス特異的抗APRIL遮断抗体)および非中和抗体Aprly-5(陰性対照)と比較した。抗体で滴定した受容体遮断活性データを、それぞれ、ヒトTACI-FcおよびヒトBCMA-FcへのAPRIL結合を遮断することについて、図10A~10Bにまとめる。他のデータと一致して、mAb 3530は、その相対的中和プロファイル(TACI対BCMA)に基づいて「TACI選択的」抗体であるようである。さらに、この抗体は、匹敵する効力(見かけのIC50値)で、TACI-FcへのマウスおよびAPRILの両方の結合を明らかに遮断することができた。本発明者らの知る限り、エピトープ特異性に関する暗示、ならびに疾患関連(同系)齧歯類モデルを使用したこの抗体の前臨床開発における使用の両方に関して、これが、種交差反応性抗APRIL抗体の最初の例である。
いくつかの抗APRIL抗体の機能的活性を実証することに加えて、マウスおよびヒトの両方のAPRILを結合および遮断することに関するこれらの抗体の交差反応性もまた評価した。この特徴付けは、同様にHAでタグ付けしたマウスAPRIL(R&D Systems)を含むが、記載されたものと同じセットのin vitroアッセイを使用した。例示目的のために、受容体-FcベースのブロッキングELISA(TACI-FcおよびBCMA-Fcの両方)からのデータのサブセットを含める。この解析では、mAb 3530を、抗体1313(ヒト特異的抗APRIL遮断抗体)、Apry-1-1(マウス特異的抗APRIL遮断抗体)および非中和抗体Aprly-5(陰性対照)と比較した。抗体で滴定した受容体遮断活性データを、それぞれ、ヒトTACI-FcおよびヒトBCMA-FcへのAPRIL結合を遮断することについて、図10A~10Bにまとめる。他のデータと一致して、mAb 3530は、その相対的中和プロファイル(TACI対BCMA)に基づいて「TACI選択的」抗体であるようである。さらに、この抗体は、匹敵する効力(見かけのIC50値)で、TACI-FcへのマウスおよびAPRILの両方の結合を明らかに遮断することができた。本発明者らの知る限り、エピトープ特異性に関する暗示、ならびに疾患関連(同系)齧歯類モデルを使用したこの抗体の前臨床開発における使用の両方に関して、これが、種交差反応性抗APRIL抗体の最初の例である。
抗APRIL抗体のAPRIL種交差遮断活性もまた、図21A~21Bに示す。
(実施例6:血清IgAのin vivo低減のための抗APRIL抗体の機能的活性)
腫瘍増殖の促進におけるその役割に加えて、サイトカインAPRILは、BおよびT細胞機能のモジュレーションに関して、適応免疫および粘膜免疫の調節においていくつかの重要な役割を果たす。この免疫学的活性は、Igクラススイッチング、B細胞増殖、およびIgA+関連形質細胞の生存の受容体媒介性誘導を介した、B細胞におけるIgA生成の誘導を含む。IgA生成におけるAPRILのこの中心的役割は、IgAの調節不全の生成および/またはIgA含有免疫複合体の形成をともなう疾患のための治療標的としてのその潜在性をもたらす。このような疾患は、IgA腎症、IgA関連血管炎(例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(Henoch-Schodein purpura))、SLE、IgA関連単クローン性免疫グロブリン血症、アルコール性肝疾患などを含むがこれらに限定されない。したがって、抗APRIL治療抗体の生物学的効力は、実験室齧歯類モデルにおけるこのような抗体の投与後に、血清IgAレベルの低減に直接基づいてin vivoで評価され得る。この目的のために、抗APRIL抗体活性をin vitroで評価するための対照として本明細書で記載されるように使用されるマウス-APRIL特異的遮断抗体Apry-1-1(Adipogen)もまた、試験物品として使用した。齢が一致した雄性B6C3F1マウス(6~10週齢)に、8週間にわたってIP注射.12を介して1週間に2回、20mg/kgの抗体を投薬した。注射用の生理食塩液を、陰性(ビヒクル)対照として使用した。血清アイソタイプ特異的免疫グロブリンレベル(IgG、IgMおよびIgA)を、およそ12日毎にELISAによって個々にモニタリングした。体重を、1週間に3回モニタリングし、血液学および血清化学、ならびに動物の全体的な健康を、定期的にモニタリングした。血液を、投薬前に採取した(0日目、放血前)。生存放血を、2週間目の終わり(第I相の終わり)、4週間目および6週間目に行った。最終放血を、8週間目の終わりに行った。結果を図12A~12Bに示す。
腫瘍増殖の促進におけるその役割に加えて、サイトカインAPRILは、BおよびT細胞機能のモジュレーションに関して、適応免疫および粘膜免疫の調節においていくつかの重要な役割を果たす。この免疫学的活性は、Igクラススイッチング、B細胞増殖、およびIgA+関連形質細胞の生存の受容体媒介性誘導を介した、B細胞におけるIgA生成の誘導を含む。IgA生成におけるAPRILのこの中心的役割は、IgAの調節不全の生成および/またはIgA含有免疫複合体の形成をともなう疾患のための治療標的としてのその潜在性をもたらす。このような疾患は、IgA腎症、IgA関連血管炎(例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(Henoch-Schodein purpura))、SLE、IgA関連単クローン性免疫グロブリン血症、アルコール性肝疾患などを含むがこれらに限定されない。したがって、抗APRIL治療抗体の生物学的効力は、実験室齧歯類モデルにおけるこのような抗体の投与後に、血清IgAレベルの低減に直接基づいてin vivoで評価され得る。この目的のために、抗APRIL抗体活性をin vitroで評価するための対照として本明細書で記載されるように使用されるマウス-APRIL特異的遮断抗体Apry-1-1(Adipogen)もまた、試験物品として使用した。齢が一致した雄性B6C3F1マウス(6~10週齢)に、8週間にわたってIP注射.12を介して1週間に2回、20mg/kgの抗体を投薬した。注射用の生理食塩液を、陰性(ビヒクル)対照として使用した。血清アイソタイプ特異的免疫グロブリンレベル(IgG、IgMおよびIgA)を、およそ12日毎にELISAによって個々にモニタリングした。体重を、1週間に3回モニタリングし、血液学および血清化学、ならびに動物の全体的な健康を、定期的にモニタリングした。血液を、投薬前に採取した(0日目、放血前)。生存放血を、2週間目の終わり(第I相の終わり)、4週間目および6週間目に行った。最終放血を、8週間目の終わりに行った。結果を図12A~12Bに示す。
この研究では、in vitroで検証された遮断活性を有する機能的抗APRIL抗体の慢性投与は、50%を下回る血清IgAレベルにおける低減をもたらした。低減は、24日目までに観察され、抗体処置の過程にわたって持続した。マウス抗APRIL抗体による処置は、対照と比較して、総Ig血清レベルに対して統計的に異なる影響を有さなかった;血液学および血液化学も同様に、影響を受けなかった。
(実施例7:エピトープマッピング)
ヒトAPRIL部位特異的改変体を、エピトープマッピングに使用した。図22に示すように、APRILは、三量体(シアン、緑色およびマゼンタ)として示される。CRD2高アフィニティー受容体結合部位を含有する典型的なエピトープは、濃青色で示される。アミノ酸変化の位置は、数字の前の野生型アミノ酸および後ろの変異で示される(例えば、R233Gは、233位におけるアルギニンからグリシンへの変異を示す)。
ヒトAPRIL部位特異的改変体を、エピトープマッピングに使用した。図22に示すように、APRILは、三量体(シアン、緑色およびマゼンタ)として示される。CRD2高アフィニティー受容体結合部位を含有する典型的なエピトープは、濃青色で示される。アミノ酸変化の位置は、数字の前の野生型アミノ酸および後ろの変異で示される(例えば、R233Gは、233位におけるアルギニンからグリシンへの変異を示す)。
例示的な抗体4035、2419および3833のエピトープマッピングを実施した。ヒトおよびマウス改変体への抗体結合を、ELISAによって評価した。参照抗体1313に対して比較がなされる。FLAGでタグ付けしたAPRILを、抗FLAG抗体を使用して、細胞培養培地から捕捉した。結果を図23A~23B、24A~24Bおよび25A~25Bに示す。例示的な抗APRIL抗体の差別化されたエピトープマッピングを、部位特異的変異誘発によって実施した。ヒトAPRIL結合部位の一次特徴付けを、APRIL内の選択したアミノ酸位置の部位特異的変異誘発と、その後の、ELISAによるこれらの改変体への抗体結合の評価とによって実施した。3つの抗APRIL抗体、4035(塗りつぶした丸)、2419(塗りつぶした四角)および1313(白抜きの三角)についての例示的なデータを、例示目的のために図26に示す。
例示的な抗APRIL抗体の種々の結合プロファイルを表6に示す。本明細書で記載される抗APRIL抗体分子に結合する例示的なアミノ酸残基を列挙する。これらの残基のうちの1つまたは複数は、APRIL上の結合領域の少なくとも一部を形成する。(例えば、本明細書で記載される部位特異的変異誘発研究に基づいて)結合に対して影響を有すると予測された結合領域内の例示的な残基を「X」で示す。(例えば、本明細書で記載される部位特異的変異誘発研究に基づいて)結合に対してあまり影響を有さないまたは結合に対して影響を有さないと予測された例示的な残基を、比較目的のために「N」で示す。
(実施例8:マウス由来抗APRIL抗体のヒト化)
選択した抗APRIL抗体を、本明細書で記載されるように、マウス免疫化から誘導した。選択した抗体、すなわち2419、4035および4540の可変領域を、潜在的な治療的使用および免疫原性の緩和を目的として、その後ヒト化した。略述すると、ヒト化を、マウス可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)に対して近位のヒト生殖細胞系列を同定することによって実施した。同定したら、mAb 2419 VHおよびVL由来の相補性決定領域(CDR)を、構造によってガイドされた設計を使用して、それぞれヒトVHおよびVL生殖細胞系列鋳型上にグラフトした。さらなる変異(マウスmAb中の親残基への復帰変異を含む)を、構造的モデルの目視検査に基づいて選択的に導入した。ヒト化抗体構築物を、重鎖および軽鎖発現のための別々のベクターの一過的トランスフェクション後に、HEK293細胞において組換え生成した。組換え抗体を、標準的な方法を使用するプロテインAアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。ヒト化抗体をその後、示差走査型蛍光タンパク質アンフォールディングアッセイ(differential scanning fluorescence protein unfolding assay)を使用して、APRILへの結合、機能的受容体遮断(TACI-APRILおよびBCMA-APRIL相互作用)および熱安定性について試験した。相対的活性および安定性プロファイルを、ヒト化が基づく親マウス抗体と比較した。
選択した抗APRIL抗体を、本明細書で記載されるように、マウス免疫化から誘導した。選択した抗体、すなわち2419、4035および4540の可変領域を、潜在的な治療的使用および免疫原性の緩和を目的として、その後ヒト化した。略述すると、ヒト化を、マウス可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)に対して近位のヒト生殖細胞系列を同定することによって実施した。同定したら、mAb 2419 VHおよびVL由来の相補性決定領域(CDR)を、構造によってガイドされた設計を使用して、それぞれヒトVHおよびVL生殖細胞系列鋳型上にグラフトした。さらなる変異(マウスmAb中の親残基への復帰変異を含む)を、構造的モデルの目視検査に基づいて選択的に導入した。ヒト化抗体構築物を、重鎖および軽鎖発現のための別々のベクターの一過的トランスフェクション後に、HEK293細胞において組換え生成した。組換え抗体を、標準的な方法を使用するプロテインAアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。ヒト化抗体をその後、示差走査型蛍光タンパク質アンフォールディングアッセイ(differential scanning fluorescence protein unfolding assay)を使用して、APRILへの結合、機能的受容体遮断(TACI-APRILおよびBCMA-APRIL相互作用)および熱安定性について試験した。相対的活性および安定性プロファイルを、ヒト化が基づく親マウス抗体と比較した。
(実施例9:ヒト化抗APRIL抗体のin vitro結合および受容体遮断活性)
例示的な抗APRIL抗体の相対的結合を、間接的ELISAによって測定した。ヒトAPRILへのマウス抗体4035および2419のヒト化改変体の結合を、それぞれ図27A~27Bに示す。ヒトAPRILおよびマウスAPRILの両方へのヒト-マウス交差反応性抗体のヒト化改変体4540-063の結合を、それぞれ図28A~28Bに示す。親(非ヒト化)マウス抗体に対するヒト化抗APRIL抗体の比較を、比較目的のために行う。外挿されたEC50値を図29A~29Bにまとめる。例示的な抗体分子は、ピコモル濃度のアフィニティーでAPRILに結合する。
例示的な抗APRIL抗体の相対的結合を、間接的ELISAによって測定した。ヒトAPRILへのマウス抗体4035および2419のヒト化改変体の結合を、それぞれ図27A~27Bに示す。ヒトAPRILおよびマウスAPRILの両方へのヒト-マウス交差反応性抗体のヒト化改変体4540-063の結合を、それぞれ図28A~28Bに示す。親(非ヒト化)マウス抗体に対するヒト化抗APRIL抗体の比較を、比較目的のために行う。外挿されたEC50値を図29A~29Bにまとめる。例示的な抗体分子は、ピコモル濃度のアフィニティーでAPRILに結合する。
三量体ヒトAPRILに対する抗体2419-1406および4035-062の見かけの結合アフィニティーもまた、ELISAによって測定した。APRIL三量体を、イソロイシンジッパー(GCN4)オリゴマー化ドメインとのAPRILのN末端融合によって安定化した。ヒトTACI-FcへのAPRILの結合を、比較目的のために示す。ELISA結合結果を図29Cに示す。図29Cに示される結合曲線から導出したピコモル濃度のEC50値を、図29Dにまとめる。抗体は、ELISAによって測定した場合、三量体ヒトAPRILへのピコモル濃度(pM)の結合を示した。それ自体の受容体(TACI-Fc)へのAPRIL結合と比較して、APRILへの2419-1406および4035-062のより高いアフィニティーの結合が観察された。
親マウス由来抗体2419のヒト化IgG2κ改変体による、TNFSF受容体TACIおよびBCMAへのAPRIL結合の阻害を測定した。アッセイは、組換えヒトAPRIL(R&D Systems)およびヒトTACI-Fc(図30A)またはBCMA-Fc(図30B)のいずれかを使用する受容体ブロッキングELISAに基づく。親キメラ2419(ヒトIgG1κ定常領域上にグラフトしたマウスVH-VL)を、キメラ抗ヒトAPRIL抗体4035と同様、比較目的のために含める。阻害を、100%活性(抗体なし対照)に対する正規化後に、4パラメーター曲線フィットを使用する非線形回帰によって解析した。IC50値を図33にまとめる。
2419のさらなるヒト化改変体(IgG2κ)2419-0205および2419-1406、ならびに親抗体4035のヒト化改変体(4035-062)による、TNFSF受容体TACI(図31A)およびBCMA(図31B)へのAPRIL結合の阻害を測定した。ヒト化4035-062は、IgG1κサブタイプのものである。マウス由来抗体4035および2419のキメラ非ヒト化バージョン、ならびに1313を、比較目的のために含める。mAb 1313は、対照抗APRIL抗体である。TACI-FcおよびBCMA-Fcを使用した。IC50値を図33にまとめる。
マウス/ヒトAPRIL交差中和抗体4540のヒト化改変体による、TNFSF受容体TACI(図32A)およびBCMA(図32B)へのAPRIL結合の阻害を測定した。ヒト化抗体4540は、IgG1κサブタイプのものである。親4540(非ヒト化キメラ)およびヒト化4035-062(図30A~30B)を、比較目的のために含める。阻害を、図29A~29Bおよび図30A~30Bについて記載したように、4パラメーター曲線フィットを使用する非線形回帰によって解析した。IC50値をまた、図33にまとめる。APRIL-受容体結合のナノモル濃度未満の遮断が、試験した抗体のほとんどについて観察された。
これらの結果は、ヒト化および再フォーマット化(reformatting)(例えば、IgG2として)が一般に、常にではないが、受容体遮断活性の匹敵する保持をもたらすことを示している。
APRIL媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害を評価した。APRIL-受容体媒介性NFκB細胞内シグナル伝達の阻害を、全長ヒトTNFファミリー受容体TACIまたはBCMA cDNA発現ベクターのいずれかの一過的トランスフェクション後に、HEK293 NFκBレポーター細胞株を使用して評価した。データを、抗体なし対照(100%)に対して正規化する。TACI媒介性およびBCMA媒介性NFκBシグナル伝達の阻害を、それぞれ図34A~34Bに示す。
図35は、APRIL媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害の近似のIC50値を示す。データを、抗体濃度対応答の可変傾き(variable slope)3パラメーターフィットを使用する非線形回帰解析に基づいて図34A~34Bから外挿する。陰性抗体対照(APRIL結合なし)は、このアッセイでは活性を実証しなかった(データは示さない)。これらの結果は、例示的な抗APRIL抗体分子による(低いまたはnM未満のIC50での)APRIL媒介性NFκB下流シグナル伝達経路の強力な阻害を示す。遮断は、TACI受容体およびBCMA受容体の両方で起きる。
(実施例10:APRILへの抗APRIL抗体結合特異性の評価)
選択された抗APRIL抗体を、以下を含むTNFaスーパーファミリー(TNFSF)ファミリーのサイトカインの他のメンバーとの潜在的な交差反応性について評価した:ヒトTNFα(TNFSF2;Adipogen)、ヒトCD40(TNFSF4、Adipogen)、ヒトFasL(TNFSF6、Adipogen)、ヒトTRAIL(TNFSF10、Adipogen)、ヒトRANKL(TNFSF11;Adipogen)、ヒトTweak(TNFSF12;Abcam)、ヒトおよびマウスBAFF(TNFSF13B、それぞれ、AB BiosciencesおよびAdipogen)ならびにヒトLIGHT(TNFSF14、Adipogen)。これらのサイトカインは、種々の程度の配列、ならびにより高次の構造的相同性を共有する。これらのうち、BAFFは、29%の同一性および53%のアミノ酸配列類似性で、APRILと最も密接に関連するようである。
選択された抗APRIL抗体を、以下を含むTNFaスーパーファミリー(TNFSF)ファミリーのサイトカインの他のメンバーとの潜在的な交差反応性について評価した:ヒトTNFα(TNFSF2;Adipogen)、ヒトCD40(TNFSF4、Adipogen)、ヒトFasL(TNFSF6、Adipogen)、ヒトTRAIL(TNFSF10、Adipogen)、ヒトRANKL(TNFSF11;Adipogen)、ヒトTweak(TNFSF12;Abcam)、ヒトおよびマウスBAFF(TNFSF13B、それぞれ、AB BiosciencesおよびAdipogen)ならびにヒトLIGHT(TNFSF14、Adipogen)。これらのサイトカインは、種々の程度の配列、ならびにより高次の構造的相同性を共有する。これらのうち、BAFFは、29%の同一性および53%のアミノ酸配列類似性で、APRILと最も密接に関連するようである。
結合を、APRIL結合の評価のために記載された類似の方法を使用する間接的ELISAプロトコールによって評価した;サイトカインを、1ウェル当たり50ngでELISAプレートに固定化し、次いで、試験抗体の各々の溶液に暴露させ、10μg/mlの固定した濃度の抗ヒトまたは抗マウスIg-HRPポリクローナル抗体コンジュゲート(Jackson Laboratories)を、抗体結合の検出に使用した。図36に示す結果は、このアッセイで試験した12の抗体のうち11が、アッセイバックグラウンドを実質的に上回る、他のTNFSFメンバーとの測定可能な交差反応性なしで、APRILを特異的に結合することを示した。抗体4338は、ヒトおよびマウスの両方のバージョンのBAFFへの検出可能な結合を実証し、これをアッセイ対照として使用した。
mAb 2419-1406および4035-062は、4500を超えるヒト膜タンパク質の広範なアレイ(RETROGENIX(商標))において、最小限の外来性のタンパク質交差反応性を示す、または外来性のタンパク質交差反応性を示さない。タンパク質発現アレイ設計の一例を図37Aに示す。確証的/二次スクリーニングを、12のタンパク質に対して実施した(図37B~37C)。Fc受容体への結合が、予測されるように、2419-1406および4035-062の両方について観察された。抗体2419-1406については、それがIGg2アイソタイプを有することと一致して、FcγR1へのより弱い結合が観察された。PDGFRへの無視できる結合もまた、2419-1406について観察された。記載されたものを除く任意の他の膜標的への結合は、抗体4035-062では観察されなかった。
(実施例11:最大抗APRIL抗体効力のための標的エピトープの同定)
例示的な抗APRIL抗体分子mAb 2419のエピトープを、経験的および計算的なツールおよびデータの組み合わせを使用してマッピングした。これらの方法および得られたデータは以下を含んだ:1)2)構造的モデル化とタンデムの、ヒトAPRIL(アミノ酸115~250)との複合体中のmAb 2419 Fabの低解像度の結晶学(図38A)、および3)酵母におけるAPRIL表面ディスプレイと組み合わせて実施したAPRILの表面内の選択した位置におけるAPRIL飽和変異誘発(図38B)。図38A~38Bの両方に示すように、抗体分子は、より大きい三量体複合体内のAPRILの2つの異なる単量体に及ぶ非直鎖状四次エピトープをターゲティングする。2419のエピトープはまた、TACIおよびBCMAの両方の受容体遮断にとって重要な高アフィニティー受容体結合部位(CRD2部位)に対応するAPRILの領域と実質的に重複する(図38B)。二次受容体結合部位(CRD1部位)もまた2419エピトープと重複し、TACI-APRIL相互作用の遮断を暗示する。この解析に基づくと、2419のエピトープを規定するAPRIL内の位置は、V133、V181、E185、Q187、G188、R189、Q190、E191、T192、R195、H218、L219、H220、S226、I228、P230(単量体A中に位置する);V121、I123、Q139、P140、A141、L142、N237、S239、P240およびH241(単量体B中に位置する)を含む。
例示的な抗APRIL抗体分子mAb 2419のエピトープを、経験的および計算的なツールおよびデータの組み合わせを使用してマッピングした。これらの方法および得られたデータは以下を含んだ:1)2)構造的モデル化とタンデムの、ヒトAPRIL(アミノ酸115~250)との複合体中のmAb 2419 Fabの低解像度の結晶学(図38A)、および3)酵母におけるAPRIL表面ディスプレイと組み合わせて実施したAPRILの表面内の選択した位置におけるAPRIL飽和変異誘発(図38B)。図38A~38Bの両方に示すように、抗体分子は、より大きい三量体複合体内のAPRILの2つの異なる単量体に及ぶ非直鎖状四次エピトープをターゲティングする。2419のエピトープはまた、TACIおよびBCMAの両方の受容体遮断にとって重要な高アフィニティー受容体結合部位(CRD2部位)に対応するAPRILの領域と実質的に重複する(図38B)。二次受容体結合部位(CRD1部位)もまた2419エピトープと重複し、TACI-APRIL相互作用の遮断を暗示する。この解析に基づくと、2419のエピトープを規定するAPRIL内の位置は、V133、V181、E185、Q187、G188、R189、Q190、E191、T192、R195、H218、L219、H220、S226、I228、P230(単量体A中に位置する);V121、I123、Q139、P140、A141、L142、N237、S239、P240およびH241(単量体B中に位置する)を含む。
APRILの選択した表面アクセス可能な位置の変異誘発によるこのエピトープのより集中的な解析は、抗体結合にとって特に重要なようである2419のより大きいエピトープ(図38A中に構造的に示される)内の位置のサブセットを指摘する。これらのいわゆる「ホットスポット残基」、すなわち、APRILとmAb 2419との間の相互作用にとって重要な残基は、野生型配列からほぼ任意の他のアミノ残基への変異がAPRILへの2419の結合の実質的な喪失を生じた位置など、(上記方法の組み合わせを使用して)経験的に規定される。このような位置の例は、一方の単量体上のV181、Q190、T192およびI228、ならびに隣接単量体上のA141およびH241を含む。
まとめると、エピトープは、最大受容体遮断のための予測された領域と重複し、APRILの2つの異なる単量体に及ぶ非直鎖状四次エピトープをターゲティングし、APRILの生物学的に最も活性な形態(三量体)の中和を暗示する。
(実施例12:抗APRIL抗体の薬学的特性)
例示的な抗APRIL分子2419-1406および4035-062の熱安定性を、Sypro-Orange(登録商標)蛍光スキャニングアッセイを使用して測定した(図39A)。2419-1406および4035-062の両方についての熱融解温度(Tm値)を、図39Bに列挙する。mAb 2419-1406およびmAb 4035-062は、高い熱安定性を示す。
例示的な抗APRIL分子2419-1406および4035-062の熱安定性を、Sypro-Orange(登録商標)蛍光スキャニングアッセイを使用して測定した(図39A)。2419-1406および4035-062の両方についての熱融解温度(Tm値)を、図39Bに列挙する。mAb 2419-1406およびmAb 4035-062は、高い熱安定性を示す。
tg32マウスモデルを、ヒトにおける抗体薬物動態(PK)のPKを予測するための代替物として使用した。およそ25日間の(ヒトにおける)事前に確立されたPKを有する対照抗体(IgG1)のPKもまた、比較目的のためにこの研究で評価した。図40A~40Bに示すように、ヒト化FcRnトランスジェニックマウス系統tg32における例示的な抗APRIL抗体分子2419-1406および4035-062の好ましいPKプロファイルが観察された。
(実施例13:種交差反応性抗APRIL抗体は、マウスにおいて血清IgAレベルを有効に低減する)
マウスmAb 4540は、受容体中和活性を有する交差種反応性(マウスおよびヒト)抗APRILである。mAb 4540は、mAb 2419-1406と重複するAPRILエピトープをターゲティングする。mAb4540を、C57/BL6マウスにおいて血清IgAレベルの低減に対する抗APRIL mAb処置の効果を評価するための代替物として使用した。11週齢マウスに、7週間にわたって、20mg/kgのmAb 4540、mAb 3833またはアイソタイプ対照抗体を(i.p注射によって毎週1回)亜慢性的に投薬した。総IgAの基底血清レベルを、ELISAによって定量化した。図41に示すように、mAb 4540またはmAb 3833の処置は、C57/BL6マウスにおいて血清IgAレベルを低減した。
マウスmAb 4540は、受容体中和活性を有する交差種反応性(マウスおよびヒト)抗APRILである。mAb 4540は、mAb 2419-1406と重複するAPRILエピトープをターゲティングする。mAb4540を、C57/BL6マウスにおいて血清IgAレベルの低減に対する抗APRIL mAb処置の効果を評価するための代替物として使用した。11週齢マウスに、7週間にわたって、20mg/kgのmAb 4540、mAb 3833またはアイソタイプ対照抗体を(i.p注射によって毎週1回)亜慢性的に投薬した。総IgAの基底血清レベルを、ELISAによって定量化した。図41に示すように、mAb 4540またはmAb 3833の処置は、C57/BL6マウスにおいて血清IgAレベルを低減した。
参照による組込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および受託番号は、各個別の刊行物または特許が、参照により組み込まれることが、具体的、かつ、個別に指し示された場合と同じ程度に、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および受託番号は、各個別の刊行物または特許が、参照により組み込まれることが、具体的、かつ、個別に指し示された場合と同じ程度に、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
均等物
本発明の具体的な実施形態について論じてきたが、上記の明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書および下記の特許請求の範囲を検討すれば、当業者には、本発明の多くの変化形が明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の全範囲と共に参照し、本明細書を、このような変化形と共に参照することにより決定されるものとする。
本発明の具体的な実施形態について論じてきたが、上記の明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書および下記の特許請求の範囲を検討すれば、当業者には、本発明の多くの変化形が明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の全範囲と共に参照し、本明細書を、このような変化形と共に参照することにより決定されるものとする。
Claims (1)
- 図面に記載の発明。
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562259897P | 2015-11-25 | 2015-11-25 | |
US62/259,897 | 2015-11-25 | ||
US201662313684P | 2016-03-25 | 2016-03-25 | |
US62/313,684 | 2016-03-25 | ||
US201662399087P | 2016-09-23 | 2016-09-23 | |
US62/399,087 | 2016-09-23 | ||
US201662422848P | 2016-11-16 | 2016-11-16 | |
US62/422,848 | 2016-11-16 | ||
JP2021132222A JP7029018B2 (ja) | 2015-11-25 | 2021-08-16 | Aprilに対する抗体分子およびその使用 |
JP2022022801A JP2022068288A (ja) | 2015-11-25 | 2022-02-17 | Aprilに対する抗体分子およびその使用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022022801A Division JP2022068288A (ja) | 2015-11-25 | 2022-02-17 | Aprilに対する抗体分子およびその使用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024073611A true JP2024073611A (ja) | 2024-05-29 |
Family
ID=57543212
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018526763A Ceased JP2019506363A (ja) | 2015-11-25 | 2016-11-23 | Aprilに対する抗体分子およびその使用 |
JP2021132222A Active JP7029018B2 (ja) | 2015-11-25 | 2021-08-16 | Aprilに対する抗体分子およびその使用 |
JP2022022801A Withdrawn JP2022068288A (ja) | 2015-11-25 | 2022-02-17 | Aprilに対する抗体分子およびその使用 |
JP2024043460A Pending JP2024073611A (ja) | 2015-11-25 | 2024-03-19 | Aprilに対する抗体分子およびその使用 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018526763A Ceased JP2019506363A (ja) | 2015-11-25 | 2016-11-23 | Aprilに対する抗体分子およびその使用 |
JP2021132222A Active JP7029018B2 (ja) | 2015-11-25 | 2021-08-16 | Aprilに対する抗体分子およびその使用 |
JP2022022801A Withdrawn JP2022068288A (ja) | 2015-11-25 | 2022-02-17 | Aprilに対する抗体分子およびその使用 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US20170145086A1 (ja) |
EP (2) | EP4285923A3 (ja) |
JP (4) | JP2019506363A (ja) |
KR (1) | KR20180091849A (ja) |
CN (2) | CN109089419B (ja) |
AU (2) | AU2016361488B2 (ja) |
BR (1) | BR112018010673A8 (ja) |
CA (1) | CA3006058A1 (ja) |
CL (1) | CL2018001372A1 (ja) |
CO (1) | CO2018006461A2 (ja) |
DK (1) | DK3380522T3 (ja) |
ES (1) | ES2970864T3 (ja) |
FI (1) | FI3380522T3 (ja) |
HK (1) | HK1254337A1 (ja) |
HR (1) | HRP20231578T1 (ja) |
HU (1) | HUE064791T2 (ja) |
IL (1) | IL259585A (ja) |
LT (1) | LT3380522T (ja) |
MA (1) | MA43308A (ja) |
MX (1) | MX2018006385A (ja) |
MY (1) | MY197345A (ja) |
PL (1) | PL3380522T3 (ja) |
PT (1) | PT3380522T (ja) |
SA (1) | SA518391659B1 (ja) |
SG (1) | SG11201804309PA (ja) |
SI (1) | SI3380522T1 (ja) |
WO (1) | WO2017091683A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20210340266A1 (en) * | 2008-10-09 | 2021-11-04 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to april and uses thereof |
NL2011406C2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-10 | Bionovion Holding B V | Method for obtaining april-binding peptides, process for producing the peptides, april-binding peptides obtainable with said method/process and use of the april-binding peptides. |
WO2015117087A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
KR20160115953A (ko) | 2014-01-31 | 2016-10-06 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 디아미노피리미딘 벤젠술폰 유도체 및 그의 용도 |
NL2014108B1 (en) * | 2015-01-09 | 2016-09-30 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Altered april binding antibodies. |
UA123946C2 (uk) | 2015-09-11 | 2021-06-30 | Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. | Ацетамідтієнотриазолодіазепіни й шляхи їх застосування |
RU2750164C2 (ru) | 2015-09-11 | 2021-06-22 | Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. | Цианотиенотриазолодиазепины и пути их применения |
SI3380522T1 (sl) | 2015-11-25 | 2024-02-29 | Visterra, Inc. | Molekule protitelesa proti APRIL in uporabe le-teh |
WO2017091673A2 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bivalent bromodomain inhibtors and uses thereof |
CA3124359A1 (en) * | 2018-12-24 | 2020-07-02 | Visterra, Inc. | Methods for identifying epitopes and paratopes |
JP2022523188A (ja) * | 2019-02-22 | 2022-04-21 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | Cd33抗体とそれを用いた癌を治療する方法 |
CN110522902B (zh) * | 2019-09-25 | 2022-10-11 | 南京农业大学 | 一种用于建立慢性肾病模型的组合物及其应用 |
TW202144416A (zh) * | 2020-03-13 | 2021-12-01 | 美商健生生物科技公司 | 用於調節δ鏈介導之免疫的材料及方法 |
EP4172206A1 (en) | 2020-06-24 | 2023-05-03 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to april and uses thereof |
US20220110894A1 (en) * | 2020-10-13 | 2022-04-14 | Accubit LLC - Biotechnology | Methods of Treating IgA Nephropathy with Thiol-Containing Molecules |
CN112730851B (zh) * | 2021-03-31 | 2021-06-22 | 南京立顶医疗科技有限公司 | 一种高灵敏SARS-CoV-2中和抗体的检测方法、检测试剂盒 |
KR20240004838A (ko) * | 2021-05-04 | 2024-01-11 | 임뮤노라이즌 엘티디. | 항-nkg2d 항체 및 이의 용도 |
EP4333869A1 (en) | 2021-05-07 | 2024-03-13 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods of dosing and treatment with a taci-fc fusion immunomodulatory protein |
US20230383010A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-11-30 | Visterra, Inc. | Anti-idiotype antibody molecules and uses thereof |
US20240092921A1 (en) | 2022-04-25 | 2024-03-21 | Visterra, Inc. | Antibody molecules to april and uses thereof |
WO2024077018A2 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Alpine Immune Sciences, Inc. | Methods and uses of taci-fc fusion immunomodulatory protein |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
EP0247091B1 (en) | 1985-11-01 | 1993-09-29 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
JP3101690B2 (ja) | 1987-03-18 | 2000-10-23 | エス・ビィ・2・インコーポレイテッド | 変性抗体の、または変性抗体に関する改良 |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
IL91501A (en) | 1988-09-02 | 1998-03-10 | Dyax Corp | Generation of a variegated library of mutant potential binding proteins and screening of said library for proteins with a desired binding activity |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
GB8905669D0 (en) | 1989-03-13 | 1989-04-26 | Celltech Ltd | Modified antibodies |
WO1991000906A1 (en) | 1989-07-12 | 1991-01-24 | Genetics Institute, Inc. | Chimeric and transgenic animals capable of producing human antibodies |
DK0463151T3 (da) | 1990-01-12 | 1996-07-01 | Cell Genesys Inc | Frembringelse af xenogene antistoffer |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
EP0585287B1 (en) | 1990-07-10 | 1999-10-13 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5612205A (en) | 1990-08-29 | 1997-03-18 | Genpharm International, Incorporated | Homologous recombination in mammalian cells |
DE69133476T2 (de) | 1990-08-29 | 2006-01-05 | GenPharm International, Inc., Palo Alto | Transgene Mäuse fähig zur Produktion heterologer Antikörper |
ES2287206T3 (es) | 1991-03-01 | 2007-12-16 | Dyax Corporation | Proceso para el desarrollo de mini-proteinas de union. |
AU662148B2 (en) | 1991-04-10 | 1995-08-24 | Scripps Research Institute, The | Heterodimeric receptor libraries using phagemids |
DE69233482T2 (de) | 1991-05-17 | 2006-01-12 | Merck & Co., Inc. | Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen |
DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
DE69330523T4 (de) | 1992-08-21 | 2012-08-23 | Vrije Universiteit Brussel | Immunoglobuline ohne leichte ketten |
SK3542000A3 (en) | 1997-09-12 | 2000-08-14 | Apotech R & D Sa | Nucleic acid coding ligand april, a vector, a host cell, method for preparing ligand april, a polypeptide of ligand april, a pharmaceutical composition and an antibody, and use thereof |
UA74798C2 (uk) | 1999-10-06 | 2006-02-15 | Байоджен Айдек Ма Інк. | Спосіб лікування раку у ссавця за допомогою поліпептиду, що протидіє взаємодії april з його рецепторами |
IL150755A0 (en) | 2000-02-16 | 2003-02-12 | Genentech Inc | Uses of agonists and antagonists to modulate activity of tnf-related molecules |
US20020086018A1 (en) | 2000-05-12 | 2002-07-04 | Theill Lars Eyde | Methods and compositions of matter concerning APRIL/G70, BCMA, BLYS/AGP-3, and TACI |
US7189820B2 (en) | 2001-05-24 | 2007-03-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies against tumor necrosis factor delta (APRIL) |
US20070249530A1 (en) | 2004-01-29 | 2007-10-25 | Genentech, Inc. | Bcma Polypeptides and Uses Thereof |
US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
CA2623530C (en) * | 2005-09-26 | 2015-02-03 | Apotech Corporation | Antibodies against april as biomarkers for early prognosis of lymphoma patients |
CA2681728C (en) | 2007-03-27 | 2015-12-22 | Zymogenetics, Inc. | Combination of blys and/or april inhibition and immunnosuppressants for treatment of autoimmune disease |
JO3076B1 (ar) * | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
ES2400107T3 (es) * | 2007-10-22 | 2013-04-05 | Merck Serono S.A. | IFN-beta sencillo fusionado a un fragmento Fc de lgG mutado |
PL2291657T3 (pl) * | 2008-05-01 | 2016-09-30 | Stężenie heterotrimerów blys/april w surowicy oraz zastosowanie w sposobach diagnostycznych | |
DK2403528T3 (en) | 2009-03-02 | 2016-05-23 | Aduro Biotech Holdings Europ B V | ANTIBODIES AGAINST A proliferation-inducing ligand (April) |
US20120201823A1 (en) * | 2009-10-14 | 2012-08-09 | Schering Corporation | April antagonists and methods of use |
EA030792B1 (ru) * | 2009-11-30 | 2018-09-28 | Янссен Байотек, Инк | МУТИРОВАННЫЕ Fc АНТИТЕЛ С УСТРАНЕННЫМИ ЭФФЕКТОРНЫМИ ФУНКЦИЯМИ |
KR101871008B1 (ko) * | 2010-09-16 | 2018-06-25 | 발리오팜 아게 | 항-huTNFR1 항체 |
WO2012145493A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
EP3415531B1 (en) * | 2011-05-27 | 2023-09-06 | Glaxo Group Limited | Bcma (cd269/tnfrsf17) - binding proteins |
PL2718322T3 (pl) * | 2011-06-06 | 2019-07-31 | Novo Nordisk A/S | Lecznicze przeciwciała |
TWI679212B (zh) | 2011-11-15 | 2019-12-11 | 美商安進股份有限公司 | 針對bcma之e3以及cd3的結合分子 |
US9243058B2 (en) | 2012-12-07 | 2016-01-26 | Amgen, Inc. | BCMA antigen binding proteins |
CA2903546A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Biogen Ma Inc. | Treatment and prevention of acute kidney injury using anti-alpha v beta 5 antibodies |
NL2011406C2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-10 | Bionovion Holding B V | Method for obtaining april-binding peptides, process for producing the peptides, april-binding peptides obtainable with said method/process and use of the april-binding peptides. |
AU2014346770B2 (en) * | 2013-11-06 | 2020-05-21 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CCL17 antibodies |
NL2014108B1 (en) | 2015-01-09 | 2016-09-30 | Aduro Biotech Holdings Europe B V | Altered april binding antibodies. |
WO2016113368A1 (en) | 2015-01-15 | 2016-07-21 | Universite Grenoble Alpes | Anti april (a proliferation-inducing ligand) antibodies and their uses for the prognosis and/or diagnosis of cancer |
SI3380522T1 (sl) | 2015-11-25 | 2024-02-29 | Visterra, Inc. | Molekule protitelesa proti APRIL in uporabe le-teh |
CN105390742A (zh) * | 2015-12-31 | 2016-03-09 | 石家庄圣泰化工有限公司 | 高电压锂离子电池电解液及其制备方法及应用 |
-
2016
- 2016-11-23 SI SI201631788T patent/SI3380522T1/sl unknown
- 2016-11-23 EP EP23200975.3A patent/EP4285923A3/en active Pending
- 2016-11-23 LT LTEPPCT/US2016/063518T patent/LT3380522T/lt unknown
- 2016-11-23 CN CN201680079727.0A patent/CN109089419B/zh active Active
- 2016-11-23 FI FIEP16810195.4T patent/FI3380522T3/fi active
- 2016-11-23 HR HRP20231578TT patent/HRP20231578T1/hr unknown
- 2016-11-23 SG SG11201804309PA patent/SG11201804309PA/en unknown
- 2016-11-23 EP EP16810195.4A patent/EP3380522B1/en active Active
- 2016-11-23 PL PL16810195.4T patent/PL3380522T3/pl unknown
- 2016-11-23 AU AU2016361488A patent/AU2016361488B2/en active Active
- 2016-11-23 US US15/360,145 patent/US20170145086A1/en not_active Abandoned
- 2016-11-23 ES ES16810195T patent/ES2970864T3/es active Active
- 2016-11-23 MA MA043308A patent/MA43308A/fr unknown
- 2016-11-23 PT PT168101954T patent/PT3380522T/pt unknown
- 2016-11-23 DK DK16810195.4T patent/DK3380522T3/da active
- 2016-11-23 HU HUE16810195A patent/HUE064791T2/hu unknown
- 2016-11-23 JP JP2018526763A patent/JP2019506363A/ja not_active Ceased
- 2016-11-23 MX MX2018006385A patent/MX2018006385A/es unknown
- 2016-11-23 KR KR1020187017534A patent/KR20180091849A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-11-23 WO PCT/US2016/063518 patent/WO2017091683A1/en active Application Filing
- 2016-11-23 BR BR112018010673A patent/BR112018010673A8/pt active Search and Examination
- 2016-11-23 CA CA3006058A patent/CA3006058A1/en active Pending
- 2016-11-23 CN CN202410173851.XA patent/CN118027201A/zh active Pending
- 2016-11-23 MY MYPI2018000794A patent/MY197345A/en unknown
-
2018
- 2018-05-22 CL CL2018001372A patent/CL2018001372A1/es unknown
- 2018-05-23 SA SA518391659A patent/SA518391659B1/ar unknown
- 2018-05-24 IL IL259585A patent/IL259585A/en unknown
- 2018-06-22 CO CONC2018/0006461A patent/CO2018006461A2/es unknown
- 2018-10-18 HK HK18113413.2A patent/HK1254337A1/zh unknown
- 2018-12-07 US US16/212,957 patent/US10385123B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-28 US US16/456,810 patent/US20190330326A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-06-10 US US16/898,024 patent/US10954296B2/en active Active
- 2020-06-25 US US16/912,131 patent/US10968270B2/en active Active
- 2020-06-25 US US16/912,085 patent/US10981982B2/en active Active
- 2020-10-20 US US17/074,857 patent/US11136385B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-16 JP JP2021132222A patent/JP7029018B2/ja active Active
- 2021-08-31 US US17/463,319 patent/US20220235124A1/en active Pending
-
2022
- 2022-02-17 JP JP2022022801A patent/JP2022068288A/ja not_active Withdrawn
-
2023
- 2023-03-20 AU AU2023201698A patent/AU2023201698A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-19 JP JP2024043460A patent/JP2024073611A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10981982B2 (en) | Nucleic acid molecules encoding antibodies to a proliferation-inducing ligand (APRIL) | |
US11773179B2 (en) | Antibody molecules to C5aR1 and uses thereof | |
US20240092921A1 (en) | Antibody molecules to april and uses thereof | |
US20210340266A1 (en) | Antibody molecules to april and uses thereof | |
JP2023531722A (ja) | Aprilに対する抗体分子およびその使用 | |
RU2793755C2 (ru) | Молекулы антител против april и их применения | |
CN116670168A (zh) | 针对april的抗体分子及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240319 |