JP7029018B2 - Ａｐｒｉｌに対する抗体分子およびその使用 - Google Patents

Ａｐｒｉｌに対する抗体分子およびその使用 Download PDF

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Description

関連出願への相互参照
この出願は、２０１５年１１月２５日に出願された米国仮出願第６２／２５９，８９７号、２０１６年３月２５日に出願された米国仮出願第６２／３１３，６８４号、２０１６年９月２３日に出願された米国仮出願第６２／３９９，０８７号および２０１６年１１月１６日に出願された米国仮出願第６２／４２２，８４８号の利益を主張する。上述の出願の内容は、それらの全体が参考として本明細書に援用される。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０１６年１１月２１日に作成された、前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ２０２９－７００４ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、２５９，２９８バイトのサイズである。
ＩｇＡ腎症は、世界中で最も蔓延している慢性糸球体疾患の１つである。保守的な疫学的推定は、およそ５～５０症例／百万（小児）および１０～４０症例／百万（成人）の世界的発生率を引用する。疾患のこの発生率は地域的偏りを示し、有病率はアジアおよびアメリカにおいてより高く、疾患負荷は日本および中国の複数の地域において特により高い。日本における、生検により確認されるＩｇＡ腎症の症例は、およそ３５０，０００と推定された。米国では、この推定はおよそ１００，０００である。したがって、これは、成人において最も頻繁に診断される糸球体疾患である。比較的無痛性の疾患ではあるが、ＩｇＡ腎症は、２０～３０年のスパン以内に、患者の２０～５０％において末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、すなわち腎不全をもたらす。これらの数は、種々の臨床設定において様々に実施されるプロトコールである腎臓生検によって疾患を確認する必要性から、大幅に過少報告される場合が多い。この疾患は、疾患の病因学、病理学および増悪への遺伝学的、疫学的および潜在的には環境的な成分を伴う、複雑な病原を有する。この疾患は、同様に、無症候性から末期腎不全（ＥＳＲＤ）までの範囲の種々の臨床像を有する。ＩｇＡ腎症は、典型的には腎臓の糸球体間質中の免疫複合体の形態での、ＩｇＡの沈着によって引き起こされる。現在、原発性疾患または増悪に対処するための疾患特異的な処置は存在しない。
ＩｇＡ腎症および類似の疾患機構を共有する他の障害を処置、予防および診断するための新たなアプローチの開発が必要である。
本開示は、少なくとも部分的に、ＡＰＲＩＬ、例えば、ヒトおよび／またはマウスＡＰＲＩＬに結合し、本明細書で開示される１つまたは複数の機能的特性および構造的特性を含む抗体分子を提示する。ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬに結合するおよび／またはＡＰＲＩＬの１つもしくは複数の活性を低減（例えば、阻害、遮断または中和）する。ある実施形態では、抗体分子は、ＴＡＣＩ（例えば、ＴＡＣＩのＣＲＤ２ドメイン）と相互作用するＡＰＲＩＬ中の領域に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表３～４または７～８のいずれかで規定されるヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたは複数の残基に結合する。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、ＡＰＲＩＬ活性の改善されたまたは最適な阻害は、ＡＰＲＩＬ上のある特定の領域（複数可）（例えば、ＡＰＲＩＬとＴＡＣＩのＣＤＲ２ドメインとの間の相互作用と関連する領域（複数可））をターゲティングすることによって達成され得ると考えられる。ある実施形態では、抗体分子は、表１もしくは５から選択され、または表１もしくは５から選択される抗体分子と、ＡＰＲＩＬへの結合について競合する。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５から選択される抗体分子によって認識されるエピトープと同じまたは重複するエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載される１つもしくは複数の重鎖可変領域および／または１つもしくは複数の軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載される１つもしくは複数の重鎖ＣＤＲおよび／または１つもしくは複数の軽鎖ＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、組成物（例えば、医薬組成物）、キット、容器、および抗体分子を作製するための方法もまた提示される。本明細書で開示される抗体分子を使用して（単独で、または他の薬剤もしくは治療的モダリティーと組み合わせて）、例えば、ＩｇＡ腎症などのＡＰＲＩＬと関連する障害を処置、防止、および／または診断することができる。
したがって、ある特定の態様では、本開示は、以下の特性：
ａ）高アフィニティーで、例えば、約１００ｎＭ未満、典型的には約１０ｎＭ、より典型的には、約１０～０．００１ｎＭ、約１０～０．０１ｎＭ、約５～０．０１ｎＭ、約３～０．０５ｎＭ、約１～０．１ｎＭまたはそれより強く、例えば、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．００１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でヒトＡＰＲＩＬに結合する、
ｂ）高アフィニティーで、例えば、約１００ｎＭ未満、典型的には約１０ｎＭ、より典型的には、約１０～０．００１ｎＭ、約１０～０．０１ｎＭ、約５～０．０１ｎＭ、約３～０．０５ｎＭ、約１～０．１ｎＭまたはそれより強く、例えば、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．００１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でマウスＡＰＲＩＬに結合する、
ｃ）マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、約５００ｎＭより大きな、例えば、約１０００ｎＭより大きな解離定数（ＫＤ）でマウスＡＰＲＩＬに結合する、
ｄ）ＡＰＲＩＬ以外のＴＮＦスーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）由来の１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれより多くの）サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＣＤ４０（ＴＮＦＳＦ４）、ＦａｓＬ（ＴＮＦＳＦ６）、ＴＲＡＩＬ（ＴＮＦＳＦ１０）、ＲＡＮＫＬ（ＴＮＦＳＦ１１）、Ｔｗｅａｋ（ＴＮＦＳＦ１２）、ＢＡＦＦ（ＴＮＦＳＦ１３Ｂ）またはＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４））に結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、約５００ｎＭより大きな、例えば、約１０００ｎＭより大きな解離定数（ＫＤ）で結合する、
ｅ）表３に規定される通りのＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全ての）残基に結合するか、またはＡＰＲＩＬ上のエピトープ、例えば、表３に記載される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全ての）残基を含むエピトープに特異的に結合する、
ｆ）表４に規定される通りのＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全ての）残基に結合するか、またはＡＰＲＩＬ上のエピトープ、例えば、表４に記載される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全ての）残基を含むエピトープに特異的に結合する、
ｇ）表７に規定される通りのＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全ての）残基に結合するか、またはＡＰＲＩＬ上のエピトープ、例えば、表７に記載される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全ての）残基を含むエピトープに特異的に結合する、
ｈ）表８に規定される通りのＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全ての）残基に結合するか、またはＡＰＲＩＬ上のエピトープ、例えば、表８に記載される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全ての）残基を含むエピトープに特異的に結合する、
ｉ）ＡＰＲＩＬ上のエピトープ、例えば、表１または５に記載のモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかによって認識されるエピトープと同じ、類似または重複するエピトープに特異的に結合する、
ｊ）ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）の１つまたはそれより多くの生物学的活性を低下させる（例えば、阻害、遮断または中和する）、
ｋ）例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を、例えば、約５０ｎＭまたはそれ未満、典型的には約０．０１～５０ｎＭ、０．１～２５ｎＭ、０．１～１０ｎＭ、０．５～５ｎＭまたは１～５ｎＭ、例えば、約４０、３０、２０、１０、５、１、０．５、０．２、０．１、０．０５または０．０１ｎＭ未満のＩＣ５０で低下させる（例えば、阻害、遮断または中和する）、
ｌ）例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を、例えば、約１００ｎＭまたはそれ未満、典型的には約０．０１～７５ｎＭ、０．１～５０ｎＭ、０．１～２５ｎＭ、０．１～１０ｎＭ、０．５～５ｎＭまたは１～５ｎＭ、例えば、約８０、６０、４０、２０、１０、５、１、０．５、０．２、０．１、０．０５または０．０１ｎＭ未満のＩＣ５０で低下させる（例えば、阻害、遮断または中和する）、
ｍ）例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのＢＭＣＡとの結合を、例えば、約５０ｎＭまたはそれ未満、典型的には約０．０１～５０ｎＭ、０．１～２５ｎＭ、０．１～１０ｎＭ、０．５～５ｎＭまたは１～５ｎＭ、例えば、約４０、３０、２０、１０、５、１、０．５、０．２、０．１、０．０５または０．０１ｎＭ未満のＩＣ５０で低下させる（例えば、阻害、遮断または中和する）、
ｎ）例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬのＢＭＣＡとの結合を、例えば、約２００ｎＭまたはそれ未満、典型的には約０．０１～２００ｎＭ、０．１～１５０ｎＭ、０．１～１００ｎＭ、０．１～５０ｎＭ、０．１～２５ｎＭ、０．１～１０ｎＭ、０．５～５ｎＭまたは１～５ｎＭ、例えば、約１５０、１００、５０、４０、３０、２０、１０、５、１、０．５、０．２、０．１、０．０５または０．０１ｎＭ未満のＩＣ５０で低下させる（例えば、阻害、遮断または中和する）、
ｏ）表１または５に記載のモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかと同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
ｐ）表１または５に記載の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域、例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかの重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域を含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
ｑ）表１または５に記載の１つまたはそれより多くの（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲおよび／または１つまたはそれより多くの（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲ、例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかの１つまたはそれより多くの（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲおよび／または１つまたはそれより多くの（２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲを含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
ｒ）表１または５に示されるアミノ酸配列を含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
ｓ）表２に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む抗体分子と同じまたは類似の結合アフィニティーまたは特異性または両方を示す、
ｔ）第２の抗体分子のヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方との結合を阻害、例えば、競合的に阻害し、ここで、第２の抗体分子は、表１または５から選択される抗体分子、例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかである、
ｕ）第２の抗体分子のヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方との結合と競合し、ここで、第２の抗体分子は、表１または５から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかである、
ｖ）表１または５から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかの１つまたはそれより多くの生物学的特性を有する、
ｗ）表１または５から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかの１つまたはそれより多くの構造特性を有する、または
ｘ）表１または５から選択されるモノクローナル抗体、例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかの１つまたはそれより多くの薬物動態特性を有する
のうちの１つまたはそれより多く（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３）を有する抗体分子、例えば、本明細書に記載の抗体分子を提供する。
ある態様では、本開示は、
（ｉ）ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する；
（ｉｉ）マウスＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する；
（ｉｉｉ）ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）との結合を阻害または実質的に阻害する；および
（ｉｖ）ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を阻害または実質的に阻害する、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、合成抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、単離抗体分子である。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに、１００ｎＭまたはそれ未満、例えば、８０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を、例えば、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体分子、例えば、ＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（例えば、ＩｇＧ２ａ）、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択され、例えば、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ１抗体分子、例えば、本明細書に記載のＩｇＧ１定常領域を有するものである。別の実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ２抗体分子例えば、本明細書に記載のＩｇＧ２定常領域を有するものである。ある実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｆｃ領域を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ＣＨ２とＣＨ３ドメインとの間の界面に位置する１つまたはそれより多くの変異（例えば、新生児受容体ＦｃＲｎとの結合アフィニティーおよび／または抗体分子の半減期を増大させるような）を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたはそれより多くの変異、例えば、ＩｇＧ１のＴ２５０Ｑ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆまたはその任意の組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６または全ての）変異を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２の位置２３３～２３６または３２２における１つまたはそれより多くの変異、あるいはヒトＩｇＧ４の位置３２７、３３０または３３１における１つまたはそれより多くの置換（例えば、補体依存的細胞傷害性（ＣＤＣ）を低下させる）を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓまたはその任意の組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７または全ての）変異を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子、例えば、ヒトフレームワーク生殖細胞系列配列に由来する１つまたはそれより多くのフレームワーク領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の重鎖可変領域（ＶＨ）の１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の軽鎖可変領域（ＶＬ）の１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の重鎖可変領域（ＶＨ）の１つ、２つまたは３つのＣＤＲ、ならびに表１または５に記載の軽鎖可変領域（ＶＬ）の１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６１）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６２）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６７）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号４５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号４６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６４）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６５）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６７）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号４５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号４６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号７０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号７０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号７０）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３５３０である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３５３０である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含むＶＨであって、重鎖可変領域は、：モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６１）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６２）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６４）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６５）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号５０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号５０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号５０）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３５２５である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３５２５である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含むＶＨであって、重鎖可変領域は、：モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１３）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１４）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２０）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２１）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２２）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３８３３である。ある実施形態では、モノクローナル抗体３８３３はヒト化モノクローナル抗体３８３３である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２４６～２５０のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２５１～２５３のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含むＶＨであって、重鎖可変領域は、：モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２３）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２４）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３０）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３１）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３２）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３６３１である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３６３１である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含むＶＨであって、重鎖可変領域は、：モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３３）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３４）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１２７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３７）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３８）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３９）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１２７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３７）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４０）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４１）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４０）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４１）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４０）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４１）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３７３２である。ある実施形態では、モノクローナル抗体３７３２はヒト化モノクローナル抗体３７３２である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含むＶＨであって、重鎖可変領域は、：モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５４）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５５）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５６）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５９）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７６）または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６０）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７７）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７８）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５９）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７６）または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６０）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７７）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７８）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５９）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７６）または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６０）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７７）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７８）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５６）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６１）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２５８）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２５６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６２）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２６１）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２６１）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６１）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２５８）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２５６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６２）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２６１）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２６１）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６１）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２５８）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２５６）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６２）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２６１）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２６１）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３である。ある実施形態では、モノクローナル抗体４５４０はヒト化モノクローナル抗体４５４０（例えば、抗体４５４０－０６３または４５４０－０３３）である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５４－２５８のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２５９－２６１のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表３～４または７～８のいずれかに規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、表３に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の抗体分子は、１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表３からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表３からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、２つの単量体由来のＡＰＲＩＬ残基、例えば、表３に示される通りの単量体Ａおよび単量体Ｂ由来の１つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、表４に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の抗体分子は、１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表４からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表４からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ－Ｄループ（例えば、β－シートＣおよびＤを接続するループ）、Ｇ－Ｈループ（例えば、β－シートＧおよびＨを接続するループ）または両方由来の１つまたはそれより多くのＡＰＲＩＬ残基を含むエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表７に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表８に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、位置１０５～１１４に由来するヒトＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基および／または位置９６～１０５に由来するマウスＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのＡｓｐ１２９、Ａｒｇ２３３またはＨｉｓ２０３のうちの１つ、２つまたは全てに結合しないか、実質的に結合しない。ある実施形態では、エピトープは構造上のエピトープである。
ある実施形態では、抗体分子のＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）との結合は、ＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）のＣＲＤ２ドメインのＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）との結合を阻害または実質的に阻害する。別の実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表３からのＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表４からのヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。別の実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＢＣＭＡの、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。
ある態様では、本開示は、表３～４または７～８のいずれかに規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する、抗体分子を特徴とする。
ある実施形態では、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子は、表３～４または７～８のいずれかからのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはそれより多くを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、構造上のエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表３に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子は、表３からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全て）を含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、２つの単量体由来のＡＰＲＩＬ残基、例えば、表３に示される通りの単量体Ａおよび単量体Ｂ由来の１つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表４に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、エピトープは、表４からのＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全てを含むかまたはからなる。ある実施形態では、エピトープは、Ｃ－Ｄループ（例えば、β－シートＣおよびＤを接続するループ）、Ｇ－Ｈループ（例えば、β－シートＧおよびＨを接続するループ）または両方由来の１つまたはそれより多くのＡＰＲＩＬ残基を含むかまたはからなる。
ある実施形態では、抗体分子は、表７に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表８に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、位置１０５～１１４に由来するヒトＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基および／または位置９６～１０５に由来するマウスＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのＡｓｐ１２９、Ａｒｇ２３３またはＨｉｓ２０３のうちの１つ、２つまたは全てに結合しないか、実質的に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子は、表６からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または全て）を含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１７４、Ｆ１７６、Ｑ１９０、Ｒ１９５、Ｒ２０６またはＹ２０８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５または全て）に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１８１、Ｓ２２６、Ｉ２２８またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３または全て）に結合しないか、または実質的に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、Ｆ１７６、Ｖ１８１、Ｑ１９０またはＩ２２８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３または全て）に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｙ２０８またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの一方または両方に結合しないか、実質的に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１７４、Ｒ２０６またはＹ２０８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２または全て）に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｆ１７６、Ｖ１８１、Ｑ１９０またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３または全て）に結合しないか、実質的に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬおよびマウスＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合するが、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーでマウスＡＰＲＩＬに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満またはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに、１００ｎＭまたはそれ未満、例えば、８０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、例えば、９ｎＭまたはそれ未満９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、抗体分子は、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きい、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きいＥＣ５０でマウスＡＰＲＩＬに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子のＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）との結合は、ＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）のＣＲＤ２ドメインのＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表３からのヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表４からのヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。別の実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＢＣＭＡの、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を、例えば、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、合成抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、単離抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体分子、例えば、ＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（例えば、ＩｇＧ２ａ）、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択され、例えば、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ１抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ２抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｆｃ領域を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ＣＨ２とＣＨ３ドメインとの間の界面に位置する１つまたはそれより多くの変異（例えば、新生児受容体ＦｃＲｎとの結合アフィニティーおよび／または抗体分子の半減期を増大させるような）を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたはそれより多くの変異、例えば、ＩｇＧ１のＴ２５０Ｑ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆまたはその任意の組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、６または全ての）変異を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２の位置２３３～２３６または３２２における１つまたはそれより多くの変異、あるいはヒトＩｇＧ４の位置３２７、３３０または３３１における１つまたはそれより多くの置換（例えば、補体依存的細胞傷害性（ＣＤＣ）を低下させる）を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓまたはその任意の組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、６、７または全ての）変異を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子、例えば、表１または５に記載される通りのもの、例えば、ヒトフレームワーク生殖細胞系列配列に由来する１つまたはそれより多くのフレームワーク領域を含むものである。
ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；ならびにモノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；ならびにモノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２２１８（例えば、配列番号９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２２１８（例えば、配列番号１０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２２１８（例えば、配列番号９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体２２１８（例えば、配列番号１０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２２１８（例えば、配列番号９）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体２２１８（例えば、配列番号１０）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体２２１８である。ある実施形態では、モノクローナル抗体２２１８はヒト化モノクローナル抗体２２１８である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１９０～２０１のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２０２～２０８のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２４１９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１）または２４１９関連抗体から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２４１９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２）または２４１９関連抗体から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２４１９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３）または２４１９関連抗体から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１４）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１５）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１６）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１１）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１２）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１３）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１４）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１５）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１６）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１１）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１２）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１３）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１４）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１５）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１６）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１７）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１８）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１３）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１４）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１５）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１６）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１７）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１８）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１３）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１４）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１５）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１６）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１７）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１８）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１３）または２４１９関連抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１４）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１５）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１６）または２４１９関連抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１９）または２４１９関連抗体のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号２０）または２４１９関連抗体のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１９）または２４１９関連抗体のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号２０）または２４１９関連抗体のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１９）または２４１９関連抗体のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号２０）または２４１９関連抗体のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体２４１９である。ある実施形態では、モノクローナル抗体２４１９はヒト化モノクローナル抗体２４１９である。ある実施形態では、抗体分子は、２４１９関連抗体分子、例えば、抗体２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０または２４１９－１４０６のいずれか、例えば、表１または５に開示される通りのものである。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２０９～２１４、２８３、２８８、２８９、２９１、２９２、２９４、２９６または３１７のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２１５～２１９、２８４、２８６、２９５または３１６のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号３２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号３４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号３２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号３４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号２１）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３２）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号３８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号３４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号３８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号３４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３７）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３８）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号４０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号４０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３９）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号４０）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体２９２２である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体２９２２である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号５１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号５３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号５４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号５１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号５３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号５４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５１）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５２）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号５７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号５３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号５４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号５７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号５３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号５４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５７）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５８）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号６０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号６０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５９）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号６０）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３３２７である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３３２７である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６１）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６２）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６７）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号４５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号４６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６４）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６５）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６７）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号４５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号４６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号７０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号７０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号７０）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３５３０である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３５３０である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６１）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６２）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６４）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６５）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号４６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号５０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号５０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号５０）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３５２５である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３５２５である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号２３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号２３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２１）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２２）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号２３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号２３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２７）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２８）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号３０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号３０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２９）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号３０）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体２６２１である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体２６２１である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号１１）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４２）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４７）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４８）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号５０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号５０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４９）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号５０）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３１２５である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３１２５である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号９４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号９７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号９４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号９７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２（例えば、配列番号９３）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２（例えば、配列番号９４）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２（例えば、配列番号９５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２（例えば、配列番号９６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２（例えば、配列番号９７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２（例えば、配列番号９８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４０３５（例えば、配列番号１００）または４０３５－０６２（例えば、配列番号２７３）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号９７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５（例えば、配列番号１００）または４０３５－０６２（例えば、配列番号２７３）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号９７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２（例えば、配列番号９９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５（例えば、配列番号１００）または４０３５－０６２（例えば、配列番号２７３）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２（例えば、配列番号９５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２（例えば、配列番号９６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２（例えば、配列番号９７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４０３５または４０３５－０６２（例えば、配列番号９８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４０３５（例えば、配列番号１０１）または４０３５－０６２（例えば、配列番号２２５）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４０３５（例えば、配列番号１０２）または４０３５－０６２（例えば、配列番号２２９）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４０３５（例えば、配列番号１０１）または４０３５－０６２（例えば、配列番号２２５）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体４０３５（例えば、配列番号１０２）または４０３５－０６２（例えば、配列番号２２９）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４０３５（例えば、配列番号１０１）または４０３５－０６２（例えば、配列番号２２５）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体４０３５（例えば、配列番号１０２）または４０３５－０６２（例えば、配列番号２２９）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４０３５である。ある実施形態では、モノクローナル抗体４０３５はヒト化モノクローナル抗体４０３５（例えば、抗体４０３５－０６２）である。別の実施形態では、抗体分子は、抗体４０３５－０６２である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２２０－２２７または２６２－２６５のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２２８－２３４のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１０３）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１０４）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１０５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１０６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１０７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１０８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１０９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１１０）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１０５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１０６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１０７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１０８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１１１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１１２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１１１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１１２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１１１）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１１２）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３９３４である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３９３４である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１３）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１４）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２０）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１１８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２１）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２２）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３８３３である。ある実施形態では、モノクローナル抗体３８３３はヒト化モノクローナル抗体３８３３である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２４６～２５０のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２５１～２５３のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２３）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２４）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３０）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１２８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３１）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３２）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３６３１である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３６３１である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３３）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３４）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１２７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３７）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３８）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３９）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１２７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１３７）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４０）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４１）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４０）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４１）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４０）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４１）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３７３２である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３７３２である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４４または１４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０７または１４７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４５または１４８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４２）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４４または１４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０７または１４７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４５または１４８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１１）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１４２）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１４３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１４４または１４６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１０７または１４７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１４５または１４８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４４または１４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０７または１４７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４５または１４８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４４または１４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０７または１４７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４５または１４８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１４９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１５０）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１４３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１４４または１４６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１０７または１４７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１４５または１４８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１５１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１５２または１５３）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１５１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１５２または１５３）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１５０）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１５２または１５３）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４３３８である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体４３３８である。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含むＶＨであって、重鎖可変領域は、：モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５４）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５５）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５６）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５９）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７６）または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６０）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７７）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７８）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５９）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７６）または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６０）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７７）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７８）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５９）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７６）または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６０）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７７）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７８）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５６）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１１６）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７４）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１５７）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２７５）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２７５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３（例えば、配列番号１５８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６１）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２５８）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２５６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６２）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２６１）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２６１）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６１）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２５８）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２５６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６２）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２６１）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２６１）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６１）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２５８）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２５６）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６２）、４５４０－０６３（例えば、配列番号２６１）または４５４０－０３３（例えば、配列番号２６１）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３である。ある実施形態では、モノクローナル抗体４５４０はヒト化モノクローナル抗体４５４０（例えば、抗体４５４０－０６３または４５４０－０３３）である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５４－２５８のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２５９－２６１のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１６３）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１６４）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１６５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１６６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１６７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１６８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は重鎖可変領域（ＶＨ）を含み、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１７０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：（ｉ）モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（ｉｉ）モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（ｉｉｉ）モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１７０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＨ、ならびに
（ｉｉ）以下：モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３、のうちの１つ、２つまたは全てを含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１６９）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１７０）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１６５）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含むＶＨ、ならびに（ｉｉ）モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１６６）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１６７）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；およびモノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１６８）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１７１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１７２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１７１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１７２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１７１）のＶＨのアミノ酸配列を含むＶＨ；および（ｉｉ）モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１７２）のＶＬのアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４２３７である。ある実施形態では、モノクローナル抗体４２３７はヒト化モノクローナル抗体４２３７である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２３５～２４０のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２４１～２４５のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
別の態様では、本開示は、
（ｉ）ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する；
（ｉｉ）ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）との結合を阻害または実質的に阻害する；
（ｉｉｉ）ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を阻害または実質的に阻害する；および
（ｉｖ）表３～４または７～８のいずれかに規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する
抗ＡＰＲＩＬ抗体分子を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、抗体分子は、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きい、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きいＥＣ５０でマウスＡＰＲＩＬに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を、例えば、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、２つの単量体由来のＡＰＲＩＬ残基、例えば、表３に示される通りの単量体Ａおよび単量体Ｂ由来の１つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ－Ｄループ（例えば、β－シートＣおよびＤを接続するループ）、Ｇ－Ｈループ（例えば、β－シートＧおよびＨを接続するループ）または両方由来の１つまたはそれより多くのＡＰＲＩＬ残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、位置１０５～１１４に由来するヒトＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基および／または位置９６～１０５に由来するマウスＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのＡｓｐ１２９、Ａｒｇ２３３またはＨｉｓ２０３のうちの１つ、２つまたは全てに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）以下：抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、４３３８、４４３９または４２３７から選択されるモノクローナル抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；（同じ）モノクローナル抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または（同じ）モノクローナル抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、または
（ｉｉ）以下：（同じ）モノクローナル抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；（同じ）モノクローナル抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは（同じ）モノクローナル抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、４３３８、４４３９または４２３７から選択されるモノクローナル抗体のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または
（ｉｉ）（同じ）モノクローナル抗体のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、合成抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、単離抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子、例えば、ヒトフレームワーク生殖細胞系列配列に由来する１つまたはそれより多くのフレームワーク領域を含むものである。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体分子、例えば、ＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（例えば、ＩｇＧ２ａ）、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択され、例えば、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ１抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ２抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｆｃ領域を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ＣＨ２とＣＨ３ドメインとの間の界面に位置する１つまたはそれより多くの変異（例えば、新生児受容体ＦｃＲｎとの結合アフィニティーおよび／または抗体分子の半減期を増大させるような）を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたはそれより多くの変異、例えば、ＩｇＧ１のＴ２５０Ｑ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆまたはその任意の組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、６または全ての）変異を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２の位置２３３～２３６または３２２における１つまたはそれより多くの変異、あるいはヒトＩｇＧ４の位置３２７、３３０または３３１における１つまたはそれより多くの置換（例えば、補体依存的細胞傷害性（ＣＤＣ）を低下させる）を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓまたはその任意の組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、６、７または全ての）変異を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。
ある態様では、本開示は、
ａ）モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれか、例えば、表１または５に記載される通りのものの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体分子とＡＰＲＩＬとの結合について競合する；または
ｂ）モノクローナル抗体２２１８（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１～６またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号３～８）、２４１９（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１６またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３～１８）、２４１９－０１０５（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２８１またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７および２８０～２８２）、２４１９－０２０５（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２８１またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７および２８０～２８２）、２４１９－０２０６（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２８５またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７、２８０、２８２および２８５）、２４１９－０４０６（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２８５またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７、２８０、２８５および２９０）、２４１９－０６０５（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２８１またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７および２８０～２８２）、２４１９－０８０５（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２８１またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７、２８０、２８１および２８７）、２４１９－０８０６（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２８５またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７、２８０、２８５および２８７）、２４１９－１２０４（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２９３またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７、２８０、２８２および２９３）、２４１９－１２０５（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２８１またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７および２８０～２８２）、２４１９－１２１０（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、３１４および３１５またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７、２８２、３１４および３１５）、２４１９－１３０５（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２８１またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７および２８０～２８２）、２４１９－１３０６（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２８５またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７、２８０、２８２および２８５）、２４１９～１３１０（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、３１４および３１５またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７、２８２、３１４および３１５）、２４１９－１４０６（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１～１３、１６、２８０および２８５またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１３、１６、１７、２８０、２８２および２８５）、２９２２（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号２１および３２～３６またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号３３～３８）、３３２７（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号５１～５６またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号５３～５８）、３５３０（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号６１～６３、６７、４５および４６またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号６３～６５、６７、４５および４６）、３５２５（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号４４～４６および６１～６３またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号４４～４６および６３～６５）、３１２５（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１および４２～４６またはＫａｂａｔ番号に従う配列番号４３～４８）、２６２１（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号２１～２６またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号２３～２８）、４０３５（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号９３～９８またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号９５～１００）、４０３５－０６２（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号９３～９８またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号９５～９９および２７３）、３９３４（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１０３～１０８またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１０５～１１０）、３８３３（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１３～１１８またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１１５～１２０）、３６３１（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１２３～１２８またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１２５～１３０）、３７３２（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１２７および１３３～１３７またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１２７および１３５～１３９）、４３３８（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１、１０７および１４２～１４５、あるいは配列番号１１、１４２、１４３および１４６～１４８；またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１０７、１４３～１４５および１４９～１５０、あるいは配列番号１４３および１４６～１５０）、４５４０（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１１６および１５４～１５８またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１１６および１５６～１６０）、４５４０－０６３（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１５４～１５６、１５８、２７４および２７５またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１５６、１５８および２７４～２７７）、４５４０－０３３（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１５４～１５６、１５８、２７４および２７５またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１５６、１５８、１５９、２７４、２７５および２７８）、４４３９（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１４６～１４８および２６６～２６８またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１４６～１４８および２６９～２７０）または４２３７（例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従う配列番号１６３～１６８またはＫａｂａｔナンバリングに従う配列番号１６５～１７０）のいずれか、例えば、表１または５に記載される通りのものの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗体分子のエピトープと完全または部分的に重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する、抗ＡＰＲＩＬ抗体を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、合成抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、単離抗体分子である。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む抗体分子の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０つまたはそれより多くと結合について競合する。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む抗体分子の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０つまたはそれより多くのエピトープと完全または部分的に重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４４３９または４２３７のいずれかのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む抗体分子は、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４４３９または４２３７のいずれかの重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４４３９または４２３７のいずれかのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含む抗体分子は、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４４３９または４２３７である。
ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７である。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。抗体分子は、表１または５に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）および表１または５に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方との結合について競合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満またはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに、１００ｎＭまたはそれ未満、例えば、８０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）との結合を阻害または実質的に阻害する、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を阻害または実質的に阻害するか、または両方である。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子のＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）との結合は、ＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）のＣＲＤ２ドメインのＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表３由来のヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表４由来のヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表７由来のヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表８由来のヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を、例えば、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を阻害しないか、実質的に阻害しない。
ある実施形態では、抗体分子は、表３～４または７～８のいずれかに規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、構造上のエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表３に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表３からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、２つの単量体由来のＡＰＲＩＬ残基、例えば、表３に示される通りの単量体Ａおよび単量体Ｂ由来の１つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表４に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表４からのＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ－Ｄループ（例えば、β－シートＣおよびＤを接続するループ）、Ｇ－Ｈループ（例えば、β－シートＧおよびＨを接続するループ）または両方由来の１つまたはそれより多くのＡＰＲＩＬ残基を含むエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表７に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表８に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、位置１０５～１１４に由来するヒトＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基および／または位置９６～１０５に由来するマウスＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのＡｓｐ１２９、Ａｒｇ２３３またはＨｉｓ２０３のうちの１つ、２つまたは全てに結合しないか、実質的に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体分子、例えば、ＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（例えば、ＩｇＧ２ａ）、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択され、例えば、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ１抗体分子である。別の実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ２抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｆｃ領域を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ＣＨ２とＣＨ３ドメインとの間の界面に位置する１つまたはそれより多くの変異（例えば、新生児受容体ＦｃＲｎとの結合アフィニティーおよび／または抗体分子の半減期を増大させるような）を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたはそれより多くの変異、例えば、ＩｇＧ１のＴ２５０Ｑ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆまたはその任意の組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、６または全ての）変異を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２の位置２３３～２３６または３２２における１つまたはそれより多くの変異、あるいはヒトＩｇＧ４の位置３２７、３３０または３３１における１つまたはそれより多くの置換（例えば、補体依存的細胞傷害性（ＣＤＣ）を低下させる）を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓまたはその任意の組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、６、７または全ての）変異を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子、例えば、ヒトフレームワーク生殖細胞系列配列に由来する１つまたはそれより多くのフレームワーク領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗ＡＰＲＩＬ抗体分子、例えば、本明細書に記載の合成または単離抗ＡＰＲＩＬ抗体分子を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１または７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２または８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２２１８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２２１８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２２１８（例えば、配列番号９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体２２１８（例えば、配列番号１０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号７１（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号７２（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体２２１８である。ある実施形態では、モノクローナル抗体２２１８は、ヒト化モノクローナル抗体２２１８である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１９０～２０１のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２０２～２０８のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．６ｎＭのＥＣ５０で結合する。ある実施形態では、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、抗体分子は、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きい、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きいＥＣ５０でマウスＡＰＲＩＬに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．７４ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、０．５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．２２ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：Ｇ－Ｙ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｄ－Ｙ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；Ｙ－Ｐ－Ｌ－Ｒ－Ｇ－Ｓ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはＨ－Ｇ－Ａ－Ｙ－Ｙ－Ｓ－Ｎ－Ａ－Ｆ－Ｄ－Ｙ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ４－Ｓ－Ｖ－Ｄ－Ｎ－Ｄ－Ｇ－Ｉ－Ｒ－Ｆ－Ｘ１４－Ｈ（配列番号３２７）（Ｘ１はＲまたはＫであり；Ｘ２はＡまたはＳであり；Ｘ４はＥまたはＱであり；Ｘ１４はＭまたはＬである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；Ｒ－Ａ－Ｓ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７（配列番号３２８）（Ｘ４はＮまたはＴであり；Ｘ５はＬまたはＲであり；Ｘ６はＥまたはＡであり；Ｘ７はＳまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；またはＱ－Ｑ－Ｓ－Ｎ－Ｋ－Ｄ－Ｐ－Ｙ－Ｔ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
別の実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：Ｄ－Ｙ－Ｔ－Ｉ－Ｈ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；Ｗ－Ｉ－Ｙ－Ｐ－Ｌ－Ｒ－Ｇ－Ｓ－Ｉ－Ｎ－Ｙ－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｆ－Ｘ１６－Ｘ１７（配列番号３２９）（Ｘ１２はＮ、ＳまたはＡであり、Ｘ１３はＥ、ＰまたはＱ；Ｘ１４はＫまたはＳであり；Ｘ１６はＫまたはＱであり；Ｘ１７はＤまたはＧである）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはＨ－Ｇ－Ａ－Ｙ－Ｙ－Ｓ－Ｎ－Ａ－Ｆ－Ｄ－Ｙ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ４－Ｓ－Ｖ－Ｄ－Ｎ－Ｄ－Ｇ－Ｉ－Ｒ－Ｆ－Ｘ１４－Ｈ（配列番号３２７）（Ｘ１はＲまたはＫであり；Ｘ２はＡまたはＳであり；Ｘ４はＥまたはＱであり；Ｘ１４はＭまたはＬである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；Ｒ－Ａ－Ｓ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７（配列番号３２８）（Ｘ４はＮまたはＴであり；Ｘ５はＬまたはＲであり；Ｘ６はＥまたはＡであり；Ｘ７はＳまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；またはＱ－Ｑ－Ｓ－Ｎ－Ｋ－Ｄ－Ｐ－Ｙ－Ｔ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、抗体２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０または２４１９－１４０６のいずれかである。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．００１～０．００５ｎＭまたは０．００２～０．００４ｎＭ、例えば、約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４または０．００５ｎＭのＥＣ５０で結合する。ある実施形態では、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、抗体分子は、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きい、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きいＥＣ５０でマウスＡＰＲＩＬに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、０．５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．１～０．５ｎＭまたは０．２～０．４ｎＭ、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４または０．５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、０．５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．１～０．５ｎＭまたは０．２～０．４ｎＭ、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４または０．５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体２４１９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１または１７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２４１９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２または１８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２４１９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体２４１９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２４１９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２４１９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号１９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体２４１９（例えば、配列番号２０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号７３（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号７４（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体２４１９である。ある実施形態では、モノクローナル抗体２４１９は、ヒト化モノクローナル抗体２４１９である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２０９～２１４のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２１５～２１９のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．８ｎＭ、約０．００３ｎＭまたは約０．００２ｎＭのＥＣ５０で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティー、例えば、５００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０でで結合する
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．７４ｎＭ、約０．４ｎＭ、０．３ｎＭまたは０．２ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約４ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ、あるいは０．５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．２２ｎＭ、約１ｎＭ、約０．７ｎＭ、約０．３ｎＭ、約０．２ｎＭまたは約０．１ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：２４１９関連抗体（例えば、配列番号１１または１７）のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；２４１９関連抗体（例えば、配列番号１２、２８２、２８７または２９０）のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または２４１９関連抗体（例えば、配列番号１３）のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：２４１９関連抗体（例えば、配列番号２８０または３１４）のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；２４１９関連抗体（例えば、配列番号２８１、２８５、２９３または３１５）のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは２４１９関連抗体（例えば、配列番号１６）のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）２４１９関連抗体（例えば、配列番号２８３、２８８、２８９、２９１、２９２、２９４、２９６または３１７）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）２４１９関連抗体（例えば、配列番号２８４、２８６、２９５または３１６）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、２４１９関連抗体（例えば、配列番号３０４、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１３または３１９）（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のＶＨヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ、または２４１９関連抗体（例えば、配列番号３０５、３０６、３１２または３１８）（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のＶＬヌクレオチド配列によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、２４１９関連抗体分子は、抗体２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０または２４１９－１４０６から選択される。ある実施形態では、２４１９関連抗体は、ヒト化抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２０９－２１４、２８３、２８８、２８９、２９１、２９２、２９４、２９６または３１７のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２１５－２１９、２８４、２８６、２９５または３１６のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満またはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．８ｎＭ、約０．００３ｎＭまたは約０．００２ｎＭのＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、５００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．７４ｎＭ、約０．４ｎＭ、０．３ｎＭまたは０．２ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約４ｎＭ、約２ｎＭまたは約１ｎＭ、あるいは０．５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．２２ｎＭ、約１ｎＭ、約０．７ｎＭ、約０．３ｎＭ、約０．２ｎＭまたは約０．１ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２１または３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号３２または３８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２９２２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号３４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２９２２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号３９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体２９２２（例えば、配列番号４０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号７７（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号７８（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体２９２２である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化モノクローナル抗体２９２２である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約３．３ｎＭのＥＣ５０で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、約３１．６４ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、ＩＣ５０は、５０ｎＭまたはそれ未満である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＴＡＣＩのヒトＢＣＭＡ結合を、２５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２１．９６ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号５１または５７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５２または５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３３２７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号５３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＨ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号５４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号５５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３３２７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号５９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体３３２７（例えば、配列番号６０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号８１（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号８２（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３３２７である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体３３２７である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、１００ｎＭまたはそれ未満、例えば、８０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約３．１６ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、ＩＣ５０は、５０ｎＭまたはそれ未満である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２．３５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４０３５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９３または９９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号９４または１００）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４０３５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＨ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４０３５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号９７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４０３５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４０３５（例えば、配列番号１０１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体４０３５（例えば、配列番号１０２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１７３（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号１７４（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４０３５である。ある実施形態では、モノクローナル抗体４０３５は、ヒト化モノクローナル抗体４０３５である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２２０～２２７または２６２～２６５のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２２８～２３４のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．００１～０．００２ｎＭのＥＣ５０で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約３．１６ｎＭ、あるいは約０．１～０．５ｎＭまたは０．２～０．４ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２．３５ｎＭ、あるいは約０．１～０．５ｎＭまたは０．１～０．２ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４０３５－０６２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９３または９９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５－０６２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号９４または２７３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４０３５－０６２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＨ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４０３５－０６２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号９６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４０３５－０６２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号９７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４０３５－０６２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号９８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４０３５－０６２（例えば、配列番号２２５）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体４０３５－０６２（例えば、配列番号２２９）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２９９（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号３００（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４０３５－０６２である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．００１～０．００２ｎＭのＥＣ５０で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．１～０．５ｎＭまたは０．２～０．４ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．１～０．５ｎＭまたは０．１～０．２ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：Ｉ－Ｙ－Ｄ－Ｖ－Ｈ（配列番号９９）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；Ｖ－Ｉ－Ｗ－Ｓ－Ｄ－Ｇ－Ｓ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｎ－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｓ（配列番号３４２）（Ｘ１２はＡまたはＰであり、Ｘ１３はＡまたはＳであり、Ｘ１４はＦまたはＬであり、Ｘ１５はＩまたはＫである）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはＮ－Ｗ－Ｖ－Ｄ－Ｑ－Ａ－Ｗ－Ｆ－Ａ－Ｙ（配列番号９５）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＨ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：Ｒ－Ａ－Ｓ－Ｋ－Ｎ－Ｉ－Ｙ－Ｓ－Ｙ－Ｌ－Ａ（配列番号９６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；Ｎ－Ａ－Ｋ－Ｔ－Ｌ－Ｐ－Ｅ（配列番号９７）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；またはＱ－Ｈ－Ｈ－Ｙ－Ｇ－Ｔ－Ｐ－Ｌ－Ｔ（配列番号９８）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）配列番号１０１または２２５のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）配列番号１０２または２２９のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４０３５である。ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４０３５－０６２である。
別の実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０３または１０９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０４または１１０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３９３４のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＨ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３９３４のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１１１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体３９３４（例えば、配列番号１１２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１７５（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号１７６（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３９３４である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化モノクローナル抗体３９３４である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約３．１６ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２．３５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１または１４９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４２または１５０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４３３８のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＨ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４４または１４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１０７または１４７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４３３８のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４５または１４８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１５１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体４３３８（例えば、配列番号１５２または１５３）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１８３（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号１８４または１８５（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４３３８である。ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化モノクローナル抗体４３３８である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約３．１６ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２．３５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６３または１６９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６４または１７０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４２３７のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＨ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４２３７のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１６８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１７１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体４２３７（例えば、配列番号１７２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１８８（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号１８９（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４２３７である。ある実施形態では、モノクローナル抗体４２３７は、ヒト化モノクローナル抗体４２３７である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２３５～２４０のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２４１～２４５のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約３．１６ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２．３５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：Ｇ－Ｙ－Ｘ３－Ｘ４－Ｔ－Ｘ６－Ｘ７－Ｙ（配列番号３３０）（Ｘ３はＳまたはＴであり；Ｘ４はＩまたはＦであり；Ｘ６はＳまたは非存在であり；Ｘ７はＧ、ＤまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８（配列番号３３１）（Ｘ３は非存在、ＮまたはＹであり；Ｘ４はＳまたはＰであり、Ｘ５はＹ、ＬまたはＲであり；Ｘ６はＤ、ＮまたはＲであり；Ｘ７はＧまたはＳであり；Ｘ８はＹ、ＤまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはＸ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｙ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｆ－Ｘ１１－Ｘ１２（配列番号３３２）（Ｘ１はＹ、ＥまたはＨであり；Ｘ２は非存在またはＧであり；Ｘ３はＹ、ＤまたはＡであり；Ｘ４はＤ、ＧまたはＹであり；Ｘ６はＥ、非存在またはＤであり；Ｘ７はＤ、Ｙ、ＳまたはＫであり；Ｘ８はＷ、ＮまたはＲであり；Ｘ９はＹ、ＡまたはＧであり；Ｘ１１はＧまたはＤであり；Ｘ１２はＶまたはＹである）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：Ｘ１－Ａ－Ｓ－Ｘ４－Ｓ－Ｖ－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｇ－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５（配列番号３３３）（Ｘ１はＲまたはＫであり；Ｘ４はＥまたはＱであり；Ｘ７はＤまたはＳであり；Ｘ８はＮ、Ｆ、ＩまたはＮであり；Ｘ９はＹ、Ａ、ＩまたはＤであり；Ｘ１１はＩまたはＴであり；Ｘ１２はＳ、ＮまたはＲであり；Ｘ１３はＦ、ＬまたはＳであり；Ｘ１４はＭまたはＩであり；Ｘ１５はＮまたはＨである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；Ｘ１－Ａ－Ｓ－Ｎ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７（配列番号３３４）（Ｘ１はＡ、ＲまたはＨであり；Ｘ５はＱまたはＬであり；Ｘ６はＧまたはＥであり；Ｘ７はＳ、ＰまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；またはＸ１－Ｑ－Ｓ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｐ－Ｘ８－Ｔ（配列番号３３５）（Ｘ１はＱまたはＬであり；Ｘ４はＫ、ＲまたはＮであり；Ｘ５はＥまたはＫであり；Ｘ６はＶ、Ｙ、ＩまたはＤであり；Ｘ８はＲ、ＷまたはＹである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２９２２または３３２７のいずれかである。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．１～５０ｎＭ、例えば、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：Ｘ６－Ｘ７－Ｙ－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１（配列番号３３６）（Ｘ６はＳまたは非存在であり；Ｘ７はＧ、ＤまたはＳであり；Ｘ９はＹ、Ｆ、ＴまたはＤであり；Ｘ１０はＷ、Ｍ、ＩまたはＶであり；Ｘ１１はＮ、ＨまたはＦである）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；Ｘ１－Ｉ－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｙ－Ｎ－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｋ－Ｘ１７（配列番号３３７）（Ｘ１はＹ、ＲまたはＷであり；Ｘ３は非存在、ＮまたはＹであり；Ｘ４はＳまたはＰであり、Ｘ５はＹ、ＬまたはＲであり；Ｘ６はＤ、ＮまたはＲであり；Ｘ７はＧまたはＳであり；Ｘ８はＹ、ＤまたはＳであり；Ｘ９はＮ、ＴまたはＩであり；Ｘ１０はＮ、ＦまたはＫであり；Ｘ１３はＰ、ＱまたはＥであり；Ｘ１４はＳまたはＫであり；Ｘ１５はＬまたはＦであり；Ｘ１７はＮ、ＧまたはＤである）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはＸ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｙ－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｆ－Ｘ１１－Ｘ１２（配列番号３３２）（Ｘ１はＹ、ＥまたはＨであり；Ｘ２は非存在またはＧであり；Ｘ３はＹ、ＤまたはＡであり；Ｘ４はＤ、ＧまたはＹであり；Ｘ６はＥ、非存在またはＤであり；Ｘ７はＤ、Ｙ、ＳまたはＫであり；Ｘ８はＷ、ＮまたはＲであり；Ｘ９はＹ、ＡまたはＧであり；Ｘ１１はＧまたはＤであり；Ｘ１２はＶまたはＹである）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：Ｘ１－Ａ－Ｓ－Ｘ４－Ｓ－Ｖ－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｇ－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５（配列番号３３３）（Ｘ１はＲまたはＫであり；Ｘ４はＥまたはＱであり；Ｘ７はＤまたはＳであり；Ｘ８はＮ、Ｆ、ＩまたはＮであり；Ｘ９はＹ、Ａ、ＩまたはＤであり；Ｘ１１はＩまたはＴであり；Ｘ１２はＳ、ＮまたはＲであり；Ｘ１３はＦ、ＬまたはＳであり；Ｘ１４はＭまたはＩであり；Ｘ１５はＮまたはＨである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；Ｘ１－Ａ－Ｓ－Ｎ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７（配列番号３３４）（Ｘ１はＡ、ＲまたはＨであり；Ｘ５はＱまたはＬであり；Ｘ６はＧまたはＥであり；Ｘ７はＳ、ＰまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；またはＸ１－Ｑ－Ｓ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｐ－Ｘ８－Ｔ（配列番号３３５）（Ｘ１はＱまたはＬであり；Ｘ４はＫ、ＲまたはＮであり；Ｘ５はＥまたはＫであり；Ｘ６はＶ、Ｙ、ＩまたはＤであり；Ｘ８はＲ、ＷまたはＹである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２９２２または３３２７のいずれかである。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２９２２または３３２７である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。
別の実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６１または６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６２または６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３５３０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３５３０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体３５３０（例えば、配列番号７０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号８３（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号８４（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３５３０である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３５３０である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２．７ｎＭのＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに、１００ｎＭまたはそれ未満、例えば、８０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）との結合を５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約４．９５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．６８ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号６１または６４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号６２または６５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３５２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号６３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３５２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号６６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体３５２５（例えば、配列番号５０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号８３（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号８０（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３５２５である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３５２５である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２．５ｎＭのＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに、１００ｎＭまたはそれ未満、例えば、８０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）との結合を５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約４．０５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．８５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１３または１１９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１４または１２０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３８３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３８３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体３８３３（例えば、配列番号１２２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１７７（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号１７８（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３８３３である。ある実施形態では、モノクローナル抗体３８３３はヒト化モノクローナル抗体３８３３である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２４６～２５０のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２５１～２５３のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２．５ｎＭのＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに、１００ｎＭまたはそれ未満、例えば、８０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）との結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩとの結合との結合を５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約４．０５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．８５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２３または１２９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２４または１３０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３６３１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３６３１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体３６３１（例えば、配列番号１３２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１７９（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号１８０（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３６３１である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３６３１である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２．５ｎＭのＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに、１００ｎＭまたはそれ未満、例えば、８０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）との結合を５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約４．０５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．８５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３３または１３８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３４または１３９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３７３２のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３７３２のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１３７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４０）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体３７３２（例えば、配列番号１４１）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１８１（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号１８２（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３７３２である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３７３２である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２．５ｎＭのＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに、１００ｎＭまたはそれ未満、例えば、８０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、例えば、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）との結合を５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約４．０５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．８５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４５４０のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５４または１５９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５５または１６０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４５４０のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４５４０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４５４０のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０（例えば、配列番号１６２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号１８６（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号１８７（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４５４０である。ある実施形態では、モノクローナル抗体４５４０はヒト化モノクローナル抗体４５４０である。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２５４～２５８のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＨ、配列番号２５９～２６１のいずれかのアミノ酸配列を含むＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４５４０－０６３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５４または２７６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０－０６３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５５または２７７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４５４０－０６３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４５４０－０６３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２７４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０－０６３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２７５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４５４０－０６３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４５４０－０６３（例えば、配列番号２５８）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０－０６３（例えば、配列番号２６１）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３０１（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号３０２（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４５４０－０６３である。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４５４０－０３３のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５４または１５９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０－０３３のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５５または２７８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４５４０－０３３のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４５４０－０３３のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２７４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４５４０－０３３のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２７５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４５４０－０３３のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１５８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４５４０－０３３（例えば、配列番号２５６）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体４５４０－０３３（例えば、配列番号２６１）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３０３（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号３０２（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４５４０－０３３である。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、ＶＨは、以下：Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｘ４－Ｎ（配列番号３４３）（Ｘ４はＩまたはＭである）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；Ｗ－Ｉ－Ｆ－Ｐ－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｓ－Ｔ－Ｙ－Ｙ－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｋ－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｇ（Ｘ１２はＮまたはＡであり、Ｘ１３はＥまたはＱであり、Ｘ１５はＦまたはＬであり、Ｘ１６はＫまたはＱである）（配列番号３４４）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはＧ－Ｄ－Ｓ－Ｇ－Ｒ－Ａ－Ｍ－Ｄ－Ｙ（配列番号１５６）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＶＬは、以下：Ｘ１－Ａ－Ｓ－Ｑ－Ｄ－Ｉ－Ｎ－Ｋ－Ｙ－Ｉ－Ａ（Ｘ１はＫまたはＱである）（配列番号３４５）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；Ｙ－Ｔ－Ｓ－Ｔ－Ｌ－Ｘ６－Ｘ７（Ｘ６はＱまたはＥであり、Ｘ７はＳまたはＴである）（配列番号３４６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；またはＬ－Ｑ－Ｙ－Ｄ－Ｎ－Ｌ－Ｌ－Ｔ（配列番号１５８）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
別の実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、ＶＨは、以下：Ｇ－Ｙ－Ｔ－Ｆ－Ａ－Ｄ－Ｙ（配列番号１５４）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；Ｆ－Ｐ－Ｇ－Ｓ－Ｇ－Ｓ（配列番号１５５）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはＧ－Ｄ－Ｓ－Ｇ－Ｒ－Ａ－Ｍ－Ｄ－Ｙ（配列番号１５６）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、ＶＬは、以下：Ｘ１－Ａ－Ｓ－Ｑ－Ｄ－Ｉ－Ｎ－Ｋ－Ｙ－Ｉ－Ａ（Ｘ１はＫまたはＱである）（配列番号３４５）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；Ｙ－Ｔ－Ｓ－Ｔ－Ｌ－Ｘ６－Ｘ７（配列番号３４６）（Ｘ６はＱまたはＥであり、Ｘ７はＳまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；またはＬ－Ｑ－Ｙ－Ｄ－Ｎ－Ｌ－Ｌ－Ｔ（配列番号１５８）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）配列番号１６１、２５６または２５８のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；およびまたは（ｉｉ）配列番号１６２または２６１のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４５４０である。別の実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４５４０－０６３である。さらに別の実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４５４０－０３３である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満またはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約２．５ｎＭのＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに、１００ｎＭまたはそれ未満、例えば、８０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満またはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）、ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）または両方との結合を阻害または実質的に阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）との結合を５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、５ｎＭまたはそれ未満、例えば、約４．０５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡ結合を、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．８５ｎＭのＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２１または２７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２２または２８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体２６２１のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号２３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体２６２１のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号２６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号２９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体２６２１（例えば、配列番号３０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号７５（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号７６（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体２６２１である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体２６２１である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、１ｎＭまたはそれ未満、例えば、約０．７ｎＭのＥＣ５０で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）との結合を、５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩとの結合との結合を約１ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０で阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）との結合を阻害しないか、実質的に阻害しない。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１１または４７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４２または４８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体３１２５のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４３）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＨ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号４４）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体３１２５のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号４９）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体３１２５（例えば、配列番号５０）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号７９（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号８０（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体３１２５である。ある実施形態では、抗体分子はヒト化モノクローナル抗体３１２５である。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、例えば、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、例えば、約１３ｎＭのＥＣ５０で結合する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで、例えば、１０００ｎＭまたはそれより大きな、例えば、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０で結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、本明細書に記載の方法によって決定した場合に、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）との結合を５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．０１ｎＭまたはそれ未満、例えば、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．１ｎＭ～５ｎＭ、０．１ｎＭ～１ｎＭ、０．１ｎＭ～０．５ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩ結合を、１５０ｎＭまたはそれ未満、例えば、約１１２．９７ｎＭのＩＣ５０で阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）のＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）との結合を阻害しないか、実質的に阻害しない。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４４３９のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号２６６または２６９）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；モノクローナル抗体４４３９のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号２６７または２７０）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；またはモノクローナル抗体４４３９のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号２６８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：モノクローナル抗体４４３９のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４６）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；モノクローナル抗体４４３９のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４７）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいはモノクローナル抗体４４３９のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列（例えば、配列番号１４８）から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、（ｉ）モノクローナル抗体４４３９（例えば、配列番号２７１）のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または（ｉｉ）モノクローナル抗体４４３９（例えば、配列番号２７２）のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２９７（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、または配列番号２９８（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬ、または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子はモノクローナル抗体４４３９である。ある実施形態では、モノクローナル抗体４４３９は、ヒト化モノクローナル抗体４４３９である。
ある実施形態では、抗体分子は、表３～４または７～８のいずれかに規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表３に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表３からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表３からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、２つの単量体由来のＡＰＲＩＬ残基、例えば、表３に示される通りの単量体Ａおよび単量体Ｂ由来の１つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表４に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表４からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表４からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ－Ｄループ（例えば、β－シートＣおよびＤを接続するループ）、Ｇ－Ｈループ（例えば、β－シートＧおよびＨを接続するループ）または両方由来の１つまたはそれより多くのＡＰＲＩＬ残基を含むエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表７に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全ての残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表８に規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、２つの単量体由来のＡＰＲＩＬ残基、例えば、表８に示される通りの単量体Ａおよび単量体Ｂ由来の１つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ抗体分子、例えば、ＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（例えば、ＩｇＧ２ａ）、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択され、例えば、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含むものである。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ１抗体分子である。別の実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ２抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は、カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｆｃ領域を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ＣＨ２とＣＨ３ドメインとの間の界面に位置する１つまたはそれより多くの変異（例えば、新生児受容体ＦｃＲｎとの結合アフィニティーおよび／または抗体分子の半減期を増大させるような）を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、１つまたはそれより多くの変異、例えば、ＩｇＧ１のＴ２５０Ｑ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、Ｈ４３３Ｋ、Ｎ４３４Ｆまたはその任意の組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、６または全ての）変異を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２の位置２３３～２３６または３２２における１つまたはそれより多くの変異、あるいはヒトＩｇＧ４の位置３２７、３３０または３３１における１つまたはそれより多くの置換（例えば、補体依存的細胞傷害性（ＣＤＣ）を低下させる）を含む。ある実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓまたはその任意の組み合わせから選択される１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、６、７または全ての）変異を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒト化抗体分子、例えば、表５に記載のものの、例えば、ヒトフレームワーク生殖細胞系列配列に由来する１つまたはそれより多くのフレームワーク領域を含むものである。
ある実施形態では、抗体分子は、２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子を含む組成物、例えば、医薬組成物を特徴とする。ある実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体をさらに含む。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子の重鎖可変領域（ＶＨ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）または両方をコードする核酸分子を特徴とする。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の核酸分子を含むベクターを特徴とする。
ある態様では、本開示は、本明細書で記載される核酸分子、または本明細書で記載されるベクターを含む細胞（例えば、単離細胞）を特徴とする。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子および抗体分子の使用のための指示を含むキットを特徴とする。
ある態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体分子を含む容器を特徴とする。
ある態様では、本開示は、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子を生成する方法であって、本明細書で記載される細胞を、抗体分子の生成を可能とする条件下で培養し、これにより、抗体分子を生成するステップを含む方法を特徴とする。
ある実施形態では、方法は、抗体分子を単離するステップをさらに含む。
ある態様では、本開示は、ＩｇＡ腎症を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることでＩｇＡ腎症を処置する。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に静脈内投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に１０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇまたは１５０ｍｇ～２５０ｍｇの固定用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、１週間に１回、１週間に２回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、８週間毎に１回、１カ月に１回、２カ月毎に１回または３カ月毎に１回投与される。
ある実施形態では、抗体分子の投与は、末梢組織中、例えば、血清、粘膜組織、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせ中のＩｇＡのレベルを低減する。
ある実施形態では、抗体分子の投与は、ＩｇＡ１のレベルを低減する。ある実施形態では、抗体分子の投与は、ポリマー形態のＩｇＡ１（ｐＩｇＡ１）のレベルを低減する。ある実施形態では、抗体分子の投与は、Ｏ結合型グリコシル化改変体を有するＩｇＡ１のレベルを低減する（例えば、ＣＨ１ヒンジ領域中のガラクトースの異常なまたは低減した組成）。
ある実施形態では、方法は、例えば、血清、粘膜組織または骨髄から選択される、被験体由来の末梢組織試料中のＩｇＡのレベルを決定するステップをさらに含む。
ある実施形態では、方法は、ＩｇＡ腎症のための第２の治療を被験体に投与するステップをさらに含む。ある実施形態では、第２の治療は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、オメガ－３脂肪酸、免疫抑制薬（例えば、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン）、スタチン、ミコフェノール酸モフェチル、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。
ある態様では、本開示は、糖尿病性腎症を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることで糖尿病性腎症を処置する。
ある態様では、本開示は、がんを処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることでがんを処置する。
ある実施形態では、がんは、血液学的がんである。ある実施形態では、血液学的がんは、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症またはリンパ形質細胞性リンパ腫から選択される。ある実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。
ある態様では、本開示は、免疫増殖性障害を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることで免疫増殖性障害を処置する。
ある実施形態では、免疫増殖性障害は、単クローン性ＩｇＡ高ガンマグロブリン血症である。
ある態様では、本開示は、血管炎を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることで血管炎を処置する。
ある実施形態では、血管炎は腎臓血管炎である。ある実施形態では、血管炎は、ＩｇＡ関連血管炎（例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病）または連鎖球菌感染後糸球体腎炎である。
ある態様では、本開示は、自己免疫障害を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることで自己免疫障害を処置する。
ある実施形態では、自己免疫障害は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、線状ＩｇＡ水疱性疾患（ｌｉｎｅａｒ ＩｇＡ ｂｕｌｌｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ）（例えば、線状免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）皮膚症）またはＩｇＡ媒介性後天性表皮水疱症（ＥＢＡ）から選択される。
ある態様では、本開示は、ＩｇＡ天疱瘡を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることでＩｇＡ天疱瘡を処置する。
ある態様では、本開示は、セリアック病を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることでセリアック病を処置する。
ある態様では、本開示は、アルコール性肝硬変を処置する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする被験体に有効量の本明細書に記載の抗体分子または本明細書に記載の組成物を投与する工程を含み、そうすることでアルコール性肝硬変を処置する。
ある態様では、本開示は、細胞または被験体においてＩｇＡのレベルを低減する方法であって、細胞もしくは被験体を、本明細書で記載される抗体分子もしくは本明細書で記載される組成物と接触させ、これにより、ＩｇＡのレベルを低減するステップ、またはそれを必要とする被験体に、有効量の、本明細書で記載される抗体分子もしくは本明細書で記載される組成物を投与し、これにより、ＩｇＡのレベルを低減するステップ、を含む方法を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に静脈内投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体に１０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇまたは１５０ｍｇ～２５０ｍｇの固定用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、１週間に１回、１週間に２回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、８週間毎に１回、１カ月に１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回投与される。
ある実施形態では、抗体分子の投与は、末梢組織中、例えば、血清、粘膜組織、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせ中のＩｇＡのレベルを低減する。
ある実施形態では、抗体分子の投与は、ＩｇＡ１のレベルを低減する。ある実施形態では、抗体分子の投与は、ポリマー形態のＩｇＡ１（ｐＩｇＡ１）のレベルを低減する。ある実施形態では、抗体分子の投与は、Ｏ結合型グリコシル化改変体を有するＩｇＡ１のレベルを低減する（例えば、ＣＨ１ヒンジ領域中のガラクトースの異常なまたは低減した組成）。
ある態様では、本開示は、本明細書で記載される障害の処置における、または本明細書で記載される障害の処置のための医薬の製造における、本明細書で記載される抗体分子または本明細書で記載される組成物の使用を特徴とする。
別の態様では、本開示は、本明細書で記載される障害の処置における使用のための、本明細書で記載される抗体分子または本明細書で記載される組成物を特徴とする。
ある態様では、本開示は、ＡＰＲＩＬ分子を検出する方法であって、被験体由来の細胞または試料を、本明細書で記載される抗体分子と接触させ、これにより、ＡＰＲＩＬ分子を検出するステップを含む方法を特徴とする。
ある実施形態では、抗体分子は、検出可能な標識とカップリングされている。ある実施形態では、ＡＰＲＩＬ分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで検出される。別の実施形態では、ＡＰＲＩＬ分子は、ｉｎ ｖｉｖｏで検出される。
本開示は、前出の態様および／または実施形態のうちの任意の１つまたは複数の全ての組み合わせのほか、詳細な説明および実施例において明示される実施形態のうちの任意の１つまたは複数との組み合わせも想定する。
本明細書の組成物および方法の、他の特徴、目的、および利点は、記載および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
（ｉ）ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する；
（ｉｉ）マウスＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する；
（ｉｉｉ）ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を阻害または実質的に阻害する；かつ
（ｉｖ）ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡとの結合を阻害または実質的に阻害する、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子。
（項目２）
ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する、項目１に記載の抗体分子。
（項目３）
マウスＡＰＲＩＬに１００ｎＭまたはそれ未満、８０ｎＭまたはそれ未満、６０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、あるいは０．００１ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する、項目１または２に記載の抗体分子。
（項目４）
ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、ＡＰＲＩＬはヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方であり、ＴＡＣＩはヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方である、項目１から３のいずれかに記載の抗体分子。
（項目５）
ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡとの結合を２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、ＡＰＲＩＬはヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方であり、ＢＣＭＡはヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方である、項目１から４のいずれかに記載の抗体分子。
（項目６）
前記抗体分子のＡＰＲＩＬとの結合が、ＴＡＣＩのＣＲＤ２ドメインのＡＰＲＩＬとの結合を阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、ＡＰＲＩＬはヒトＡＰＲＩＬであり、ＴＡＣＩはヒトＴＡＣＩである、項目１から５のいずれかに記載の抗体分子。
（項目７）
抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合が、ヒトＴＡＣＩの、表３～４または７～８のいずれかに由来するヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはそれより多くとの結合を阻害または実質的に阻害する、項目１から６のいずれかに記載の抗体分子。
（項目８）
（ｉ）以下：
抗体３５２５、３５３０、３８３３、３６３１、３７３２、４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３から選択されるモノクローナル抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１； 前記モノクローナル抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または
前記モノクローナル抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは
（ｉｉ）以下：
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
のうちの一方または両方を含む、項目１から７のいずれかに記載の抗体分子。
（項目９）
（ｉ）抗体３５２５、３５３０、３８３３、３６３１、３７３２、４５４０、４５４０－０６３または４５４０－０３３から選択されるモノクローナル抗体のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または
（ｉｉ）前記モノクローナル抗体のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む、項目１から８のいずれかに記載の抗体分子。
（項目１０）
表３～４または７～８のいずれかで規定されるヒトＡＰＲＩＬの領域内の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５もしくはそれよりも多い残基に結合するか、または実質的に結合する抗ＡＰＲＩＬ抗体分子。
（項目１１）
２つの単量体由来のＡＰＲＩＬ残基を含むエピトープに結合するか、または実質的に結合する項目１０に記載の抗体分子であって、任意選択で、前記エピトープが、表３または８に示される単量体Ａ由来の１つまたは複数の残基および単量体Ｂ由来の１つまたは複数の残基を含む、抗体分子。
（項目１２）
Ｃ－Ｄループ、Ｇ－Ｈループ、またはこれらの両方由来の１つまたは複数のＡＰＲＩＬ残基に結合するか、または実質的に結合する、項目１０または１１に記載の抗体分子。（項目１３）
ヒトＡＰＲＩＬのＡｓｐ１２９、Ａｒｇ２３３またはＨｉｓ２０３のうちの１つ、２つまたは全てに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する、項目１０から１２のいずれかに記載の抗体分子。
（項目１４）
Ｖ１７４、Ｆ１７６、Ｑ１９０、Ｒ１９５、Ｒ２０６またはＹ２０８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１、２、３、４、５または全てに結合するか、または実質的に結合する；任意選択で、Ｖ１８１、Ｓ２２６、Ｉ２２８またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１、２、３または全てに結合しないか、または低いアフィニティーで結合し、
任意選択で、前記抗体分子は、Ｖ１７４、Ｒ２０６またはＹ２０８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１、２または全てに結合するか、または実質的に結合する；任意選択で、Ｆ１７６、Ｖ１８１、Ｑ１９０またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１、２、３または全てに結合しないか、実質的に結合しない、項目１０から１３のいずれかに記載の抗体分子。
（項目１５）
Ｆ１７６、Ｖ１８１、Ｑ１９０またはＩ２２８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１、２、３または全てに結合するか、または実質的に結合し、任意選択で、Ｙ２０８またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの一方または両方に結合しないか、実質的に結合しない、項目１０から１３のいずれかに記載の抗体分子。
（項目１６）
単量体ＡにおけるＶ１３３、Ｖ１８１、Ｅ１８５、Ｑ１８７、Ｇ１８８、Ｒ１８９、Ｑ１９０、Ｅ１９１、Ｔ１９２、Ｒ１９５、Ｈ２１８、Ｌ２１９、Ｈ２２０、Ｓ２２６、Ｉ２２８またはＰ２３０から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全て、および単量体ＢにおけるＶ１２１、Ｉ１２３、Ｑ１３９、Ｐ１４０、Ａ１４１、Ｌ１４２、Ｎ２３７、Ｓ２３９、Ｐ２４０またはＨ２４１に結合するか、または実質的に結合し、
任意選択で、前記抗体分子は、単量体ＡにおけるＶ１８１、Ｑ１９０、Ｔ１９２またはＩ２２８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１、２、３、４、５または全て、および単量体ＢにおけるＡ１４１またはＨ２４１に結合するか、または実質的に結合する、項目１０または１１のいずれかに記載の抗体分子。
（項目１７）
構造上のエピトープに結合するか、または実質的に結合する、項目１０から１６のいずれかに記載の抗体分子。
（項目１８）
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、前記重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、前記重鎖可変領域は、以下：
２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７から選択されるモノクローナル抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
前記モノクローナル抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または
前記モノクローナル抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、前記軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、前記軽鎖可変領域は、以下：
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、項目１０から１７のいずれかに記載の抗体分子。
（項目１９）
（ｉ）２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７から選択されるモノクローナル抗体のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または
（ｉｉ）前記モノクローナル抗体のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む、項目１０から１８のいずれかに記載の抗体分子。
（項目２０）
（ｉ）ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する；
（ｉｉ）ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を阻害または実質的に阻害する；
（ｉｉｉ）ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡとの結合を阻害または実質的に阻害する；かつ
（ｉｖ）表３～４または７～８のいずれかに規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはそれより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子。
（項目２１）
ヒトＡＰＲＩＬに、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭ～２０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＥＣ５０で結合するか、または実質的に結合する、項目２０に記載の抗体分子。
（項目２２）
マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または１０００ｎＭまたはそれより大きな、２０００ｎＭまたはそれより大きなＥＣ５０でマウスＡＰＲＩＬに結合する、項目２０または２１に記載の抗体分子。
（項目２３）
ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５０ｎＭ、０．１ｎＭ～２５ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭ、１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、ＡＰＲＩＬはヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方であり、ＴＡＣＩはヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方である、項目２０から２２のいずれかに記載の抗体分子。
（項目２４）
ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡとの結合を２００ｎＭまたはそれ未満、１５０ｎＭまたはそれ未満、１００ｎＭまたはそれ未満、５０ｎＭまたはそれ未満、４０ｎＭまたはそれ未満、３０ｎＭまたはそれ未満、２０ｎＭまたはそれ未満、１０ｎＭまたはそれ未満、９ｎＭまたはそれ未満、８ｎＭまたはそれ未満、７ｎＭまたはそれ未満、６ｎＭまたはそれ未満、５ｎＭまたはそれ未満、４ｎＭまたはそれ未満、３ｎＭまたはそれ未満、２ｎＭまたはそれ未満、１ｎＭまたはそれ未満、０．８ｎＭまたはそれ未満、０．６ｎＭまたはそれ未満、０．４ｎＭまたはそれ未満、０．２ｎＭまたはそれ未満、０．１ｎＭまたはそれ未満、０．０５ｎＭまたはそれ未満、０．０２ｎＭまたはそれ未満、０．０１ｎＭまたはそれ未満、０．００５ｎＭまたはそれ未満、０．００２ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭまたはそれ未満、０．００１ｎＭ～１００ｎＭ、０．００１ｎＭ～５０ｎＭ、０．０１ｎＭ～２０ｎＭ、０．１ｎＭ～１０ｎＭ、０．５ｎＭ～５ｎＭまたは１ｎＭ～５ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．０１ｎＭ、０．００１ｎＭ～０．００５ｎＭ、０．０１ｎＭ～０．０５ｎＭまたは０．０１ｎＭ～０．１ｎＭのＩＣ５０で阻害または実質的に阻害し、
任意選択で、ＡＰＲＩＬはヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方であり、ＢＣＭＡはヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方である、項目２０から２３のいずれかに記載の抗体分子。
（項目２５）
２つの単量体由来のＡＰＲＩＬ残基に結合するか、または実質的に結合し、任意選択で、前記エピトープは、表３または８に示される通りの単量体Ａ由来の１つまたはそれより多くの残基および単量体Ｂ由来の１つまたはそれより多くの残基を含む、項目２０から２４のいずれかに記載の抗体分子。
（項目２６）
Ｃ－Ｄループ、Ｇ－Ｈループまたは両方に由来する１つまたはそれより多くのＡＰＲＩＬ残基に結合するか、または実質的に結合する、項目２０から２５のいずれかに記載の抗体分子。
（項目２７）
ヒトＡＰＲＩＬのＡｓｐ１２９、Ａｒｇ２３３またはＨｉｓ２０３のうちの１つ、２つまたは全てに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する、項目２０から２６のいずれかに記載の抗体分子。
（項目２８）
（ｉ）以下：
抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、４３３８、４４３９または４２３７から選択されるモノクローナル抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
前記モノクローナル抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または
前記モノクローナル抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む重鎖可変領域（ＶＨ）、あるいは
（ｉｉ）以下：
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）
のうちの一方または両方を含む、項目２０から２７のいずれかに記載の抗体分子。
（項目２９）
（ｉ）抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、４３３８、４４３９または４２３７から選択されるモノクローナル抗体のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または
（ｉｉ）前記モノクローナル抗体のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む、項目２０から２８のいずれかに記載の抗体分子。
（項目３０）
モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかとＡＰＲＩＬとの結合について競合する、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子。
（項目３１）
モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれかのエピトープと完全または部分的に重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子。
（項目３２）
ヒトＡＰＲＩＬおよびマウスＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する、項目３０または３１に記載の抗体分子。
（項目３３）
マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する、項目３０または３１に記載の抗体分子。
（項目３４）
ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を阻害または実質的に阻害し、任意選択で、ＡＰＲＩＬはヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方であり、ＴＡＣＩはヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方である、項目３０から３３のいずれかに記載の抗体分子。
（項目３５）
ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡとの結合を阻害または実質的に阻害し、任意選択で、ＡＰＲＩＬはヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方であり、ＢＣＭＡはヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方である、項目３０から３４のいずれかに記載の抗体分子。
（項目３６）
表３～４または７～８のいずれかに規定される通りのヒトＡＰＲＩＬの領域内の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはそれより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する、項目３０から３５のいずれかに記載の抗体分子。
（項目３７）
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、前記重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、前記重鎖可変領域は、以下：
２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７から選択されるモノクローナル抗体のＨＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
前記モノクローナル抗体のＨＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または
前記モノクローナル抗体のＨＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＨ）であって、前記軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、前記軽鎖可変領域は、以下：
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは
前記モノクローナル抗体のＬＣＤＲ３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子。
（項目３８）
（ｉ）前記モノクローナル抗体のＶＨのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または
（ｉｉ）前記モノクローナル抗体のＶＬのアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む、項目３７に記載の抗体分子。
（項目３９）
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、前記重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、前記重鎖可変領域は、以下：
Ｇ－Ｙ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｄ－Ｙ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
Ｙ－Ｐ－Ｌ－Ｒ－Ｇ－Ｓ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または
Ｈ－Ｇ－Ａ－Ｙ－Ｙ－Ｓ－Ｎ－Ａ－Ｆ－Ｄ－Ｙ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、前記軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、前記軽鎖可変領域は、以下：
Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ４－Ｓ－Ｖ－Ｄ－Ｎ－Ｄ－Ｇ－Ｉ－Ｒ－Ｆ－Ｘ１４－Ｈ（配列番号３２７）（Ｘ１はＲまたはＫであり；Ｘ２はＡまたはＳであり；Ｘ４はＥまたはＱであり；Ｘ１４はＭまたはＬである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
Ｒ－Ａ－Ｓ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７（配列番号３２８）（Ｘ４はＮまたはＴであり；Ｘ５はＬまたはＲであり；Ｘ６はＥまたはＡであり；Ｘ７はＳまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または
Ｑ－Ｑ－Ｓ－Ｎ－Ｋ－Ｄ－Ｐ－Ｙ－Ｔ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子。
（項目４０）
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、前記重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、前記重鎖可変領域は、以下：
Ｄ－Ｙ－Ｔ－Ｉ－Ｈ（配列番号１７）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；
Ｗ－Ｉ－Ｙ－Ｐ－Ｌ－Ｒ－Ｇ－Ｓ－Ｉ－Ｎ－Ｙ－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｆ－Ｘ１６－Ｘ１７（配列番号３２９）（Ｘ１２はＮ、ＳまたはＡであり、Ｘ１３はＥ、ＰまたはＱであり；Ｘ１４はＫまたはＳであり；Ｘ１６はＫまたはＱであり；Ｘ１７はＤまたはＧである）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または
Ｈ－Ｇ－Ａ－Ｙ－Ｙ－Ｓ－Ｎ－Ａ－Ｆ－Ｄ－Ｙ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、あるいは
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、前記軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、前記軽鎖可変領域は、以下：
Ｘ１－Ｘ２－Ｓ－Ｘ４－Ｓ－Ｖ－Ｄ－Ｎ－Ｄ－Ｇ－Ｉ－Ｒ－Ｆ－Ｘ１４－Ｈ（配列番号３２７）（Ｘ１はＲまたはＫであり；Ｘ２はＡまたはＳであり；Ｘ４はＥまたはＱであり；Ｘ１４はＭまたはＬである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；
Ｒ－Ａ－Ｓ－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７（配列番号３２８）（Ｘ４はＮまたはＴであり；Ｘ５はＬまたはＲであり；Ｘ６はＥまたはＡであり；Ｘ７はＳまたはＴである）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または
Ｑ－Ｑ－Ｓ－Ｎ－Ｋ－Ｄ－Ｐ－Ｙ－Ｔ（配列番号１６）のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
のうちの一方または両方を含む、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子。
（項目４１）
合成または単離された抗体分子である、項目１から４０のいずれかに記載の抗体分子。（項目４２）
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含み、任意選択で、ＩｇＧ２の重鎖定常領域を含む、項目１から４１のいずれかに記載の抗体分子。
（項目４３）
カッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む、項目１から４２のいずれかに記載の抗体分子。
（項目４４）
前記抗体分子のＦｃ領域が、ＣＨ２ドメインとＣＨ３ドメインとの間の界面に位置する１つまたは複数の変異を含み、任意選択で、前記１つまたは複数の変異が、新生児受容体ＦｃＲｎへの結合アフィニティー、前記抗体分子の半減期、またはこれらの両方を増加させる、項目１から４３のいずれかに記載の抗体分子。
（項目４５）
前記抗体分子のＦｃ領域が、ＩｇＧ１のＴ２５０Ｑ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、Ｈ４３３ＫまたはＮ４３４Ｆから選択される変異のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、６つまたは全てを含む、項目１から４４のいずれかに記載の抗体分子。
（項目４６）
前記抗体分子のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２の２３３位～２３６位もしくは３２２位における１つもしくは複数の変異、またはヒトＩｇＧ４の３２７位、３３０位もしくは３３１位における１つもしくは複数の置換を含み、任意選択で、前記１つもしくは複数の変異が、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を低減する、項目１から４５のいずれかに記載の抗体分子。
（項目４７）
前記抗体分子のＦｃ領域が、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０ＳまたはＰ３３１Ｓから選択される変異のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、６つ、７つまたは全てを含む、項目１から４６のいずれかに記載の抗体分子。
（項目４８）
ヒト化抗体分子である、項目１から４７のいずれかに記載の抗体分子であって、任意選択で、前記抗体分子が、ヒトフレームワーク生殖細胞系列の配列に由来する１つまたは複数のフレームワーク領域を含む、抗体分子。
（項目４９）
２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含む、項目１から４８のいずれかに記載の抗体分子。
（項目５０）
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である、項目１から４８のいずれかに記載の抗体分子。
（項目５１）
項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子を含む組成物であって、任意選択で、前記組成物は、医薬組成物である、組成物。
（項目５２）
薬学的に許容される担体をさらに含む、項目５１に記載の組成物。
（項目５３）
項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子の重鎖可変領域（ＶＨ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）、またはこれらの両方をコードする核酸分子。
（項目５４）
項目５３に記載の核酸分子を含むベクター。
（項目５５）
項目５３に記載の核酸分子、または項目５４に記載のベクターを含む細胞であって、任意選択で、前記細胞は、単離された細胞である、細胞。
（項目５６）
項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子と、前記抗体分子の使用に関する指示とを含む、キット。
（項目５７）
項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物を含む、容器。
（項目５８）
抗ＡＰＲＩＬ抗体分子を生成する方法であって、抗体分子の生成を可能とする条件下で項目５５に記載の細胞を培養し、これにより、前記抗体分子を生成するステップを含む、方法。
（項目５９）
前記抗体分子を単離または精製するステップをさらに含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
被験体においてＩｇＡ腎症を処置する方法における使用のための、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物。
（項目６１）
前記抗体分子が、前記被験体に静脈内投与される、項目６０に記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目６２）
前記抗体分子が、前記被験体に０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量で、または
１０ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇまたは１５０ｍｇ～２５０ｍｇの固定用量で投与され、
任意選択で、前記抗体分子は、１週間に１回、１週間に２回、２週間毎に１回または４週間毎に１回投与される、項目６０または６１に記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目６３）
前記抗体分子の投与が、末梢組織中のＩｇＡのレベルを低減し、任意選択で、前記末梢組織が、血清、粘膜組織、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせである、項目６０から６２のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目６４）
前記抗体分子の投与が、ＩｇＡの改変体のレベルを低減し、任意選択で、ＩｇＡの前記改変体が、ＩｇＡ１、ポリマー形態のＩｇＡ１（ｐＩｇＡ１）、Ｏ結合型グリコシル化改変体を有するＩｇＡ１、またはそれらの任意の組み合わせである、項目６０から６３のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目６５）
前記被験体由来の末梢組織試料中のＩｇＡのレベルを決定するステップをさらに含み、任意選択で、前記末梢組織が、血清、粘膜組織または骨髄である、項目６０から６４のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目６６）
ＩｇＡ腎症のための第２の治療を前記被験体に投与するステップをさらに含む、項目６０から６５のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目６７）
前記第２の治療が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、オメガ－３脂肪酸、免疫抑制薬、スタチン、ミコフェノール酸モフェチル、またはそれらの任意の組み合わせから選択され、任意選択で、前記免疫抑制薬がコルチコステロイドである、項目６０から６６のいずれかに記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目６８）
被験体において糖尿病性腎症を処置する方法における使用のための、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物。
（項目６９）
被験体においてがんを処置する方法における使用のための、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物。
（項目７０）
前記がんが血液学的がんであり、任意選択で、前記血液学的がんが、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症またはリンパ形質細胞性リンパ腫から選択される、項目６８に記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目７１）
被験体において免疫増殖性障害を処置する方法における使用のための、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物。
（項目７２）
前記免疫増殖性障害が、被験体における単クローン性ＩｇＡ高ガンマグロブリン血症である、項目７１に記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目７３）
被験体において血管炎を処置する方法における使用のための、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物。
（項目７４）
前記血管炎が腎臓血管炎である、項目７３に記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目７５）
前記血管炎が、ＩｇＡ関連血管炎または連鎖球菌感染後糸球体腎炎である、項目７３または７４に記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目７６）
被験体において自己免疫障害を処置する方法における使用のための、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物。
（項目７７）
前記自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、線状ＩｇＡ水疱性疾患またはＩｇＡ媒介性後天性表皮水疱症から選択され、任意選択で、前記線状ＩｇＡ水疱性疾患が線状免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）皮膚症である、項目７６に記載の使用のための抗体分子または組成物。
（項目７８）
被験体においてＩｇＡ天疱瘡を処置する方法における使用のための、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物。
（項目７９）
被験体においてセリアック病を処置する方法における使用のための、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物。
（項目８０）
被験体においてアルコール性肝硬変を処置する方法における使用のための、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物。
（項目８１）
細胞または被験体においてＩｇＡのレベルを低減する方法であって、前記細胞または前記被験体を、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物と接触させ、これにより、ＩｇＡのレベルを低減するステップを含む、方法。
（項目８２）
障害を処置する方法であって、障害の処置を必要とする被験体に、有効量の、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子、または項目５１もしくは５２に記載の組成物を投与し、これにより、前記障害を処置するステップを含み、任意選択で、前記障害がＩｇＡ腎症である、方法。
（項目８３）
ＡＰＲＩＬ分子を検出する方法であって、被験体由来の細胞または試料を、項目１から５０のいずれかに記載の抗体分子と接触させ、これにより、前記ＡＰＲＩＬ分子を検出するステップを含む、方法。
（項目８４）
前記抗体分子が、検出可能な標識とカップリングされている、項目８３に記載の方法。（項目８５）
前記ＡＰＲＩＬ分子が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで検出される、項目８３または８４に記載の方法。
図１Ａ～１Ｂは、マウス由来ハイブリドーマ由来の抗ＡＰＲＩＬ抗体プロファイリングを示す。ＣＤ－１マウスを、記載されるように、組換え多量体ＡＰＲＩＬ（ヒトまたはマウス）で免疫化した。抗ＡＰＲＩＬ血清陽性マウス由来の脾臓細胞を、骨髄腫融合を介して不死化して、ハイブリドーマを作出した。ＥＬＩＳＡベースのスクリーニング方法を、免疫グロブリン生成ハイブリドーマの順化培地中に存在する抗ＡＰＲＩＬ抗体を評価するために使用した。細胞培養上清を、標的（ＡＰＲＩＬ）への結合について間接的ＥＬＩＳＡによって、ＡＰＲＩＬと組換え可溶性ヒトＴＮＦ受容体ＴＡＣＩ－Ｆｃとの相互作用を遮断する能力に関する機能的活性について（ブロッキングＥＬＩＳＡ）、最初にスクリーニングした。ヒトおよびマウスの両方のＡＰＲＩＬに対するスクリーニングを実行して、潜在的に交差反応性の抗体を同定した。相対的活性は、可能な場合には１０μｇ／ｍＬに対する免疫グロブリン濃度の正規化後の一点測定値に基づく。最終的な尾静脈ブーストのためのＡＰＲＩＬ免疫原は、太字で示す。ヒトまたはマウスのいずれかのＡＰＲＩＬに対する遮断活性を欠く（このファースト・パス・スクリーニング・アッセイにおける１０％未満の受容体遮断として最初に定義された）ハイブリドーマ由来抗体は、この集計表には含めていない。選択したハイブリドーマについてのＩｇアイソタイプが示される。 同上
図２Ａ～２Ｂは、例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体のＡＰＲＩＬ受容体遮断活性を示す。マウス由来ハイブリドーマクローンから精製された選択した抗ＡＰＲＩＬ抗体の機能的活性を、可溶性受容体として組換えＴＡＣＩ－Ｆｃを使用するＥＬＩＳＡによって評価した。アッセイは２つのステップをともなう：１）ＡＰＲＩＬと変動する濃度の精製されたマウス抗体との事前インキュベーション；２）エピトープでタグ付けしたＡＰＲＩＬの検出のための適切な二次抗体を使用するＥＬＩＳＡによって定量化される、固定化されたＴＡＣＩ－ＦｃへのＡＰＲＩＬ結合のその後の測定。ＡＰＲＩＬ－受容体結合の干渉を、Ａ４５０の喪失として測定した。ハイブリドーマ抗体は、塗りつぶした記号で示される。対照および比較対象抗体は、白抜きの記号で示される。Ａｐｒｙ－１－１は、対照として使用したマウス特異的遮断抗体を表す。ヒト中和抗体０２０１および１３１３を、同様に、科学文献に記載される抗体との比較目的のために、対照として使用した。示されるデータは、抗体阻害（受容体遮断）を評価するためのアッセイおよび方法を代表する。図２Ａ（ヒトＡＰＲＩＬ）；図２Ｂ（マウスＡＰＲＩＬ）。ＩＣ５０値を図３に報告する。 同上
図３は、選択した精製されたマウス由来抗ＡＰＲＩＬ抗体の活性プロファイルを示す。結合および遮断活性は、図２Ａ～２Ｂにまとめられたデータから外挿し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用する３パラメーター曲線フィッティングを用いた抗体滴定の非線形回帰に基づく。ダッシュは活性なしを示す。
図４は、ＨＥＫ２９３細胞におけるＡＰＲＩＬ媒介性ＴＡＣＩシグナル伝達の阻害を示す。ヒトＡＰＲＩＬ媒介性受容体活性化の機能的阻害を、安定にトランスフェクトされたＮＦ－κＢレポーターおよび一過的にトランスフェクトされたヒトＡＰＲＩＬ受容体ＴＡＣＩを有する２９３由来細胞株を使用して評価した。ＨＡでタグ付けしたＧＣＮ４ヒトＡＰＲＩＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、ＡＰＲＩＬの供給源として使用した。既存のｍＡｂ １３１３（ヒト特異的、事前に確立された遮断活性を有する）を、陽性対照として使用した；マウス特異的抗ＡＰＲＩＬ抗体Ａｐｒｙ－１－１を、陰性対照として使用した。データは、マウス由来抗体の抗ＡＰＲＩＬ活性を評価するための直交性の生物学的に関連するアッセイを示す。
図５は、ヒトＡＰＲＩＬへの抗ＡＰＲＩＬ抗体の結合を示す。選択した抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合を、間接的ＥＬＩＳＡによって測定した。事前のハイブリドーマスクリーニングに基づく選択した抗体を、記載されるように、（免疫グロブリンＶＨおよびＶＬ遺伝子配列決定に基づいて）組換え生成した。ＨＡでタグ付けしたＧＣＮ４ヒトＡＰＲＩＬ Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓを、ＡＰＲＩＬの供給源として使用した。結合データを、３パラメーターフィットを使用する非線形回帰によって解析した。ＭＡｂ １３１３、０２０１およびＡｐｒｉｌｙ－５を、比較目的のために含めた；Ａｐｒｙ－１－１を陰性対照として使用した。外挿されたＥＣ５０値を図６にまとめる。
図６は、選択した抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合アフィニティーを示す。データは間接的ＥＬＩＳＡ（図５にまとめた）から導出した。ダッシュは、結合活性なしを示す。
図７は、ＴＡＣＩへのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を示す。アッセイは、組換えヒトＡＰＲＩＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびヒトＴＡＣＩ－Ｆｃを使用するブロッキングＥＬＩＳＡに基づく。阻害を、４パラメーターフィットを使用する非線形回帰によって解析した。ＭＡｂ １３１３および０２０１を、比較目的のために対照として使用した。非中和抗ＡＰＲＩＬ ｍＡｂ Ａｐｒｉｌｙ－５を、陰性対照として使用した。
図８は、ＢＣＭＡへのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を示す。アッセイは、組換えヒトＡＰＲＩＬおよびヒトＢＣＭＡ－Ｆｃを使用するブロッキングＥＬＩＳＡに基づく。詳細については図７の説明を参照されたい。
図９は、ヒトＴＡＣＩ－ＦｃおよびヒトＢＣＭＡ－Ｆｃの両方へのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を示す。相対的阻害活性をまとめる。図７～８に示される抗体阻害曲線の、４パラメーターフィットを使用する非線形回帰解析から導出したデータ。％阻害は、バックグラウンド（０％阻害）の減算後に、抗体なし対照（１００％阻害）に対して正規化した。ダッシュは、測定された遮断活性が不十分であるかまたはゼロであることに起因する、計算されたＩＣ５０値の欠如を表す。
図１０Ａ～１０Ｂは、抗ＡＰＲＩＬ抗体のＡＰＲＩＬ種交差反応性を示す。遮断活性を有する抗ＡＰＲＩＬ抗体（図９にまとめた）を、ヒトＴＡＣＩ－ＦｃおよびＢＣＭＡ－Ｆｃへの、ヒトおよびマウスの両方のＡＰＲＩＬの結合を遮断する能力について評価した。他の点では同一のＨＡでタグ付けしたＧＣＮ４ Ｎ末端融合を有する組換えマウスおよびヒトＡＰＲＩＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、受容体リガンドとして使用した。選択したデータを、例示目的のために含める。抗体３５３０および３５２５は、ＴＡＣＩ－Ｆｃ受容体遮断に関する任意の交差種活性を実証した（図１０Ａ）。ＢＣＭＡ－ＦｃへのＡＰＲＩＬ結合に関する同様の交差中和は、部分的にのみ達成された（図１０Ｂ）。中和抗体１３１３（ヒト特異的）および抗体Ａｐｒｙ－１－１（マウス特異的）を、対照として使用した。塗りつぶした記号、ヒトＡＰＲＩＬ；白抜きの記号、マウスＡＰＲＩＬ。 図１０Ａ～１０Ｂは、抗ＡＰＲＩＬ抗体のＡＰＲＩＬ種交差反応性を示す。遮断活性を有する抗ＡＰＲＩＬ抗体（図９にまとめた）を、ヒトＴＡＣＩ－ＦｃおよびＢＣＭＡ－Ｆｃへの、ヒトおよびマウスの両方のＡＰＲＩＬの結合を遮断する能力について評価した。他の点では同一のＨＡでタグ付けしたＧＣＮ４ Ｎ末端融合を有する組換えマウスおよびヒトＡＰＲＩＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、受容体リガンドとして使用した。選択したデータを、例示目的のために含める。抗体３５３０および３５２５は、ＴＡＣＩ－Ｆｃ受容体遮断に関する任意の交差種活性を実証した（図１０Ａ）。ＢＣＭＡ－ＦｃへのＡＰＲＩＬ結合に関する同様の交差中和は、部分的にのみ達成された（図１０Ｂ）。中和抗体１３１３（ヒト特異的）および抗体Ａｐｒｙ－１－１（マウス特異的）を、対照として使用した。塗りつぶした記号、ヒトＡＰＲＩＬ；白抜きの記号、マウスＡＰＲＩＬ。
図１１Ａ～１１Ｂは、ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害を示す。ＡＰＲＩＬ－受容体媒介性ＮＦ－κＢ細胞内シグナル伝達の阻害を、全長ヒトＴＮＦファミリー受容体ＴＡＣＩまたはＢＣＭＡ全長ｃＤＮＡ発現ベクターのいずれかの一過的トランスフェクション後に、ＨＥＫ２９３ ＮＦ－κＢレポーター細胞株を使用して評価した。データを、活性 対 抗体処置なしに対して正規化する。示されたＹ軸の目盛りは、０から１までの範囲である。ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の阻害を、３つの異なる抗体濃度（０．０８μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬおよび１０μｇ／ｍＬ）で測定した。図１１Ａは、ＴＡＣＩ媒介性ＮＦＢシグナル伝達の阻害を示す；図１１Ｂは、ＢＣＭＡ媒介性ＮＦ－κＢシグナル伝達の阻害を示す。 図１１Ａ～１１Ｂは、ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害を示す。ＡＰＲＩＬ－受容体媒介性ＮＦ－κＢ細胞内シグナル伝達の阻害を、全長ヒトＴＮＦファミリー受容体ＴＡＣＩまたはＢＣＭＡ全長ｃＤＮＡ発現ベクターのいずれかの一過的トランスフェクション後に、ＨＥＫ２９３ ＮＦ－κＢレポーター細胞株を使用して評価した。データを、活性 対 抗体処置なしに対して正規化する。示されたＹ軸の目盛りは、０から１までの範囲である。ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の阻害を、３つの異なる抗体濃度（０．０８μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬおよび１０μｇ／ｍＬ）で測定した。図１１Ａは、ＴＡＣＩ媒介性ＮＦＢシグナル伝達の阻害を示す；図１１Ｂは、ＢＣＭＡ媒介性ＮＦ－κＢシグナル伝達の阻害を示す。
図１２Ａ～１２Ｂは、血清ＩｇＡレベルを低減することにおける抗ＡＰＲＩＬ抗体のｉｎ ｖｉｖｏ効力を示す。ｉｎ ｖｉｖｏでＩｇＡ生成をモジュレートするための抗ＡＰＲＩＬ抗体の使用の適切さを、実験室齧歯類モデルにおける、中和抗ＡＰＲＩＬ抗体の投与後の血清ＩｇＡレベルの低減に直接基づいて評価した。この目的のために、抗ＡＰＲＩＬ抗体活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価するための対照としてここで使用されるマウス－ＡＰＲＩＬ特異的遮断抗体Ａｐｒｙ－１－１（Ａｄｉｐｏｇｅｎ）もまた、プルーフオブコンセプトを実証するための試験抗体として使用した。齢が一致した雄性Ｂ６Ｃ３Ｆ１マウス（６～１０週齢）に、全体で８週間にわたってｉ．ｐ．注射を介して１週間に２回、２０ｍｇ／ｋｇの抗体を投薬した。注射用の生理食塩液を、陰性（ビヒクル）対照（ＶＣ）として使用した。血清アイソタイプ特異的免疫グロブリンレベル（ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡ）を、およそ１２日毎にＥＬＩＳＡによって個々にモニタリングした。図１２Ａは、処置の全血清ＩｇＡレベルに対する影響を示し；図１２Ｂは、処置対対照の、血清における全免疫グロブリンレベルに対する影響を示す。データは、別々に測定したＩｇＧ＋ＩｇＡ＋ＩｇＭレベルの合計を示す。 同上
図１３は、ヒトおよびマウスＡＰＲＩＬ（それぞれ、配列番号８５および９１）の配列アラインメントを示す。可溶性ＡＰＲＩＬの配列アラインメントを、ＣＬＵＳＴＡＬＷを使用して決定した。アミノ酸配列は、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ受託番号Ｏ７５８８８（ヒト）およびＱ９Ｄ７７７（マウス）に対応する。
図１４は、抗体ターゲティングのための例示的なＡＰＲＩＬエピトープの構造的定義を示す。三量体ＡＰＲＩＬの空間充填モデルが示される。抗体分子によってターゲティングされる例示的な（空間的に定義された）領域は、暗灰色で示され、矢印によって示される。このエピトープは、単量体を架橋するＡＰＲＩＬ中の位置を含む。マウスＡＰＲＩＬ配列とヒトＡＰＲＩＬ配列との間の差異は、注目したこれらの位置における対応するアミノ酸の差異で強調される。推定Ｎ－グリコシル化部位（Ｎ１２４）は黒色で示され、矢印によって示される。
図１５は、抗体ターゲティングのための例示的なＡＰＲＩＬエピトープの構造的定義を示す。三量体ＡＰＲＩＬのリボンモデルが示され、抗ＡＰＲＩＬターゲティングのためのコアエピトープは、暗灰色で強調される。
図１６は、ヒトＡＰＲＩＬへの例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の結合を示す。例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合を、間接的ＥＬＩＳＡによって測定した。外挿されたＥＣ５０値を図１７にまとめる。
図１７は、例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合アフィニティーを示す。データは、間接的ＥＬＩＳＡ（図１６にまとめた）から導出した。
図１８Ａ～１８Ｂは、ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害を示す。ＡＰＲＩＬ－受容体媒介性ＮＦκＢ細胞内シグナル伝達の阻害を、全長ヒトＴＮＦファミリー受容体ＴＡＣＩ（図１８Ａ）またはＢＣＭＡ（図１８Ｂ）全長ｃＤＮＡ発現ベクターのいずれかの一過的トランスフェクション後に、ＨＥＫ２９３ ＮＦκＢレポーター細胞株を使用して評価した。例示的な抗体を、例示目的のために示した。 図１８Ａ～１８Ｂは、ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害を示す。ＡＰＲＩＬ－受容体媒介性ＮＦκＢ細胞内シグナル伝達の阻害を、全長ヒトＴＮＦファミリー受容体ＴＡＣＩ（図１８Ａ）またはＢＣＭＡ（図１８Ｂ）全長ｃＤＮＡ発現ベクターのいずれかの一過的トランスフェクション後に、ＨＥＫ２９３ ＮＦκＢレポーター細胞株を使用して評価した。例示的な抗体を、例示目的のために示した。
図１９Ａ～１９Ｂは、ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩ（図１９Ａ）およびＢＣＭＡ（図１９Ｂ）へのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を示す。アッセイは、組換えヒトＡＰＲＩＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびヒトＴＡＣＩ－Ｆｃを使用するブロッキングＥＬＩＳＡに基づく。阻害を、４パラメーターフィットを使用する非線形回帰によって解析した。ＩＣ５０値を図２０にまとめる。 図１９Ａ～１９Ｂは、ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩ（図１９Ａ）およびＢＣＭＡ（図１９Ｂ）へのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を示す。アッセイは、組換えヒトＡＰＲＩＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびヒトＴＡＣＩ－Ｆｃを使用するブロッキングＥＬＩＳＡに基づく。阻害を、４パラメーターフィットを使用する非線形回帰によって解析した。ＩＣ５０値を図２０にまとめる。
図２０は、ヒトＴＡＣＩ－ＦｃおよびヒトＢＣＭＡ－Ｆｃの両方へのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を示す（相対的阻害活性のまとめ）。図１９に示される抗体阻害曲線の、４パラメーターフィットを使用する非線形回帰解析から導出したデータ。％阻害は、バックグラウンド（０％阻害）の減算後に、抗体なし対照（１００％阻害）に対して正規化した。ダッシュは、測定された遮断活性が不十分であるかまたはゼロであることに起因する、計算されたＩＣ５０値の欠如を示す。
図２１Ａ～２１Ｂは、抗ＡＰＲＩＬ抗体のＡＰＲＩＬ種交差遮断活性を示す。ＢＣＭＡへの、ヒト（図２１Ａ）およびマウス（図２１Ｂ）の両方のＡＰＲＩＬの結合を遮断する抗ＡＰＲＩＬ抗体の能力を、ＥＬＩＳＡによって評価した。以前に決定された交差種（マウスおよびヒト）ＡＰＲＩＬ結合を有する例示的な抗体（３８３３、４５４０、３５３０、３６３１および３７３２）のそれぞれの遮断活性が示される。 図２１Ａ～２１Ｂは、抗ＡＰＲＩＬ抗体のＡＰＲＩＬ種交差遮断活性を示す。ＢＣＭＡへの、ヒト（図２１Ａ）およびマウス（図２１Ｂ）の両方のＡＰＲＩＬの結合を遮断する抗ＡＰＲＩＬ抗体の能力を、ＥＬＩＳＡによって評価した。以前に決定された交差種（マウスおよびヒト）ＡＰＲＩＬ結合を有する例示的な抗体（３８３３、４５４０、３５３０、３６３１および３７３２）のそれぞれの遮断活性が示される。
図２２は、エピトープマッピングに使用したヒトＡＰＲＩＬ部位特異的改変体を示す。ＡＰＲＩＬは、三量体として示される。ＣＲＤ２高アフィニティー受容体結合部位を含有する典型的なエピトープは、濃い灰色で示される。アミノ酸変化の位置は、数字の前の野生型アミノ酸および後ろの変異で示される（例えば、Ｒ２３３Ｇは、２３３位におけるアルギニンからグリシンへの変異を示す）。
図２３Ａ～２３Ｂは、抗体４０３５のエピトープマッピングを示す（図２３Ａ）（参照抗体１３１３に対して比較がなされる；図２３Ｂを参照されたい）。ヒトおよびマウス改変体への抗体結合を、ＥＬＩＳＡによって評価した。ＦＬＡＧでタグ付けしたＡＰＲＩＬを、抗ＦＬＡＧ抗体を使用して、細胞培養培地から捕捉した。ヒトＡＰＲＩＬ改変体は、白抜きのバーとして示される；マウスＡＰＲＩＬ改変体は、塗りつぶしたバーとして示される。 図２３Ａ～２３Ｂは、抗体４０３５のエピトープマッピングを示す（図２３Ａ）（参照抗体１３１３に対して比較がなされる；図２３Ｂを参照されたい）。ヒトおよびマウス改変体への抗体結合を、ＥＬＩＳＡによって評価した。ＦＬＡＧでタグ付けしたＡＰＲＩＬを、抗ＦＬＡＧ抗体を使用して、細胞培養培地から捕捉した。ヒトＡＰＲＩＬ改変体は、白抜きのバーとして示される；マウスＡＰＲＩＬ改変体は、塗りつぶしたバーとして示される。
図２４Ａ～２４Ｂは、抗体２４１９のエピトープマッピングを示す（図２４Ａ）（参照抗体１３１３に対して比較がなされる；図２４Ｂを参照されたい）。ヒトおよびマウス改変体への抗体結合を、ＥＬＩＳＡによって評価した。ヒトＡＰＲＩＬ改変体は、白抜きのバーとして示される；マウスＡＰＲＩＬ改変体は、塗りつぶしたバーとして示される。 図２４Ａ～２４Ｂは、抗体２４１９のエピトープマッピングを示す（図２４Ａ）（参照抗体１３１３に対して比較がなされる；図２４Ｂを参照されたい）。ヒトおよびマウス改変体への抗体結合を、ＥＬＩＳＡによって評価した。ヒトＡＰＲＩＬ改変体は、白抜きのバーとして示される；マウスＡＰＲＩＬ改変体は、塗りつぶしたバーとして示される。
図２５Ａ～２５Ｂは、抗体３８３３のエピトープマッピングを示す（図２５Ａ）（参照抗体１３１３に対して比較がなされる；図２５Ｂを参照されたい）。ヒトおよびマウス改変体への抗体結合を、ＥＬＩＳＡによって評価した。ＦＬＡＧでタグ付けしたＡＰＲＩＬを、抗ＦＬＡＧ抗体を使用して、細胞培養培地から捕捉した。ヒトＡＰＲＩＬ改変体は、白抜きのバーとして示される；マウスＡＰＲＩＬ改変体は、塗りつぶしたバーとして示される。 図２５Ａ～２５Ｂは、抗体３８３３のエピトープマッピングを示す（図２５Ａ）（参照抗体１３１３に対して比較がなされる；図２５Ｂを参照されたい）。ヒトおよびマウス改変体への抗体結合を、ＥＬＩＳＡによって評価した。ＦＬＡＧでタグ付けしたＡＰＲＩＬを、抗ＦＬＡＧ抗体を使用して、細胞培養培地から捕捉した。ヒトＡＰＲＩＬ改変体は、白抜きのバーとして示される；マウスＡＰＲＩＬ改変体は、塗りつぶしたバーとして示される。
図２６は、部位特異的変異誘発による抗ＡＰＲＩＬ抗体の差別化されたエピトープマッピングを示す。ヒトＡＰＲＩＬ結合部位の一次特徴付けを、ＡＰＲＩＬ内の選択したアミノ酸位置の部位特異的変異誘発と、その後の、ＥＬＩＳＡによるこれらの改変体への抗体結合の評価とによって実施した。３つの抗ＡＰＲＩＬ抗体、４０３５（塗りつぶした丸）、２４１９（塗りつぶした四角）および１３１３（白抜きの三角）についての例示的なデータを、例示目的のために示す。
図２７Ａ～２７Ｂは、ヒトＡＰＲＩＬへの例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の結合を示す。抗体は、マウス抗体４０３５（図２７Ａ）および２４１９（図２７Ｂ）のヒト化改変体を含む。例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合を、間接的ＥＬＩＳＡによって測定した。親（非ヒト化）マウス抗体に対するヒト化抗ＡＰＲＩＬ抗体の比較を、比較目的のために行う。外挿されたＥＣ５０値を図２９Ａにまとめる。 図２７Ａ～２７Ｂは、ヒトＡＰＲＩＬへの例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の結合を示す。抗体は、マウス抗体４０３５（図２７Ａ）および２４１９（図２７Ｂ）のヒト化改変体を含む。例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合を、間接的ＥＬＩＳＡによって測定した。親（非ヒト化）マウス抗体に対するヒト化抗ＡＰＲＩＬ抗体の比較を、比較目的のために行う。外挿されたＥＣ５０値を図２９Ａにまとめる。
図２８Ａ～２８Ｂは、ヒトＡＰＲＩＬ（図２８Ａ）およびマウスＡＰＲＩＬ（図２８Ｂ）の両方への、ヒト－マウス交差反応性抗体のヒト化改変体４５４０－０６３の結合を示す。例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合を、間接的ＥＬＩＳＡによって測定した。親（非ヒト化）抗体の比較が、比較目的のために行われる。外挿されたＥＣ５０値は図２９Ｂにまとめる。 図２８Ａ～２８Ｂは、ヒトＡＰＲＩＬ（図２８Ａ）およびマウスＡＰＲＩＬ（図２８Ｂ）の両方への、ヒト－マウス交差反応性抗体のヒト化改変体４５４０－０６３の結合を示す。例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合を、間接的ＥＬＩＳＡによって測定した。親（非ヒト化）抗体の比較が、比較目的のために行われる。外挿されたＥＣ５０値は図２９Ｂにまとめる。
図２９Ａ～２９Ｂは、例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合アフィニティーを示す。データ（ＥＣ５０値）は、間接的ＥＬＩＳＡ（図２７Ａ～２７Ｂおよび図２８Ａ～２８Ｂにまとめた）から導出した。図２９Ａは、２４１９および４０３５に基づく例示的なヒト化抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合アフィニティーを示す。図２９Ｂは、交差反応性抗体４５４０およびそのヒト化改変体４５４０－０６３の相対的結合アフィニティーを示す。ヒトおよびマウスの両方のＡＰＲＩＬについての結合データが含まれる。 図２９Ａ～２９Ｂは、例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合アフィニティーを示す。データ（ＥＣ５０値）は、間接的ＥＬＩＳＡ（図２７Ａ～２７Ｂおよび図２８Ａ～２８Ｂにまとめた）から導出した。図２９Ａは、２４１９および４０３５に基づく例示的なヒト化抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合アフィニティーを示す。図２９Ｂは、交差反応性抗体４５４０およびそのヒト化改変体４５４０－０６３の相対的結合アフィニティーを示す。ヒトおよびマウスの両方のＡＰＲＩＬについての結合データが含まれる。
図２９Ｃ～２９Ｄは、ＥＬＩＳＡによって測定した三量体ヒトＡＰＲＩＬに対する抗体２４１９－１４０６および４０３５－０６２の結合アフィニティーを示す。三量体を、イソロイシンジッパー（ＧＣＮ４）ドメインとのＡＰＲＩＬのＮ末端融合によって安定化した。ヒトＴＡＣＩ－ＦｃへのＡＰＲＩＬの結合を、比較目的のために示す。
図２９Ｃに示される結合曲線から導出したＥＣ５０値を、図２９Ｄにまとめる。
図３０Ａ～３０Ｂは、親マウス由来抗体２４１９のヒト化ＩｇＧ２κ改変体による、ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩおよびＢＣＭＡへのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を示す。アッセイは、組換えヒトＡＰＲＩＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびヒトＴＡＣＩ－Ｆｃ（図３０Ａ）またはＢＣＭＡ－Ｆｃ（図３０Ｂ）のいずれかを使用する受容体ブロッキングＥＬＩＳＡに基づく。親キメラ２４１９（ヒトＩｇＧ１κ定常領域上にグラフトしたマウスＶＨ－ＶＬ）を、キメラ抗ヒトＡＰＲＩＬ抗体４０３５と同様、比較目的のために含めた。阻害を、１００％活性（抗体なし対照）に対する正規化後に、４パラメーター曲線フィットを使用する非線形回帰によって解析した。ＩＣ５０値を図３３にまとめる。 図３０Ａ～３０Ｂは、親マウス由来抗体２４１９のヒト化ＩｇＧ２κ改変体による、ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩおよびＢＣＭＡへのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を示す。アッセイは、組換えヒトＡＰＲＩＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびヒトＴＡＣＩ－Ｆｃ（図３０Ａ）またはＢＣＭＡ－Ｆｃ（図３０Ｂ）のいずれかを使用する受容体ブロッキングＥＬＩＳＡに基づく。親キメラ２４１９（ヒトＩｇＧ１κ定常領域上にグラフトしたマウスＶＨ－ＶＬ）を、キメラ抗ヒトＡＰＲＩＬ抗体４０３５と同様、比較目的のために含めた。阻害を、１００％活性（抗体なし対照）に対する正規化後に、４パラメーター曲線フィットを使用する非線形回帰によって解析した。ＩＣ５０値を図３３にまとめる。
図３１Ａ～３１Ｂは、２４１９のさらなるヒト化改変体（ＩｇＧ２κ）２４１９－０２０５および２４１９－１４０６、ならびに親抗体４０３５のヒト化改変体（４０３５－０６２）による、ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩ（図３１Ａ）およびＢＣＭＡ（図３１Ｂ）へのＡＰＲＩＬ結合の阻害を示す。ヒト化４０３５－０６２は、ＩｇＧ１κサブタイプのものである。マウス由来抗体４０３５および２４１９のキメラ非ヒト化バージョン、ならびに１３１３を、比較目的のために含める。ｍＡｂ １３１３は、対照抗ＡＰＲＩＬ抗体である。ＴＡＣＩ－ＦｃおよびＢＣＭＡ－Ｆｃを使用した。ＩＣ５０値を図３３にまとめる。 図３１Ａ～３１Ｂは、２４１９のさらなるヒト化改変体（ＩｇＧ２κ）２４１９－０２０５および２４１９－１４０６、ならびに親抗体４０３５のヒト化改変体（４０３５－０６２）による、ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩ（図３１Ａ）およびＢＣＭＡ（図３１Ｂ）へのＡＰＲＩＬ結合の阻害を示す。ヒト化４０３５－０６２は、ＩｇＧ１κサブタイプのものである。マウス由来抗体４０３５および２４１９のキメラ非ヒト化バージョン、ならびに１３１３を、比較目的のために含める。ｍＡｂ １３１３は、対照抗ＡＰＲＩＬ抗体である。ＴＡＣＩ－ＦｃおよびＢＣＭＡ－Ｆｃを使用した。ＩＣ５０値を図３３にまとめる。
図３２Ａ～３２Ｂは、マウス／ヒトＡＰＲＩＬ交差中和抗体４５４０のヒト化改変体による、ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩ（図３２Ａ）およびＢＣＭＡ（図３２Ｂ）へのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を示す。ヒト化抗体４５４０は、ＩｇＧ１κサブタイプのものである。親４５４０（非ヒト化キメラ）およびヒト化４０３５－０６２（図３０Ａ～３０Ｂ）を、比較目的のために含める。阻害を、図２９Ａ～２９Ｂおよび図３０Ａ～３０Ｂについて記載したように、４パラメーター曲線フィットを使用する非線形回帰によって解析した。ＩＣ５０値をまた、図３３にまとめる。 図３２Ａ～３２Ｂは、マウス／ヒトＡＰＲＩＬ交差中和抗体４５４０のヒト化改変体による、ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩ（図３２Ａ）およびＢＣＭＡ（図３２Ｂ）へのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を示す。ヒト化抗体４５４０は、ＩｇＧ１κサブタイプのものである。親４５４０（非ヒト化キメラ）およびヒト化４０３５－０６２（図３０Ａ～３０Ｂ）を、比較目的のために含める。阻害を、図２９Ａ～２９Ｂおよび図３０Ａ～３０Ｂについて記載したように、４パラメーター曲線フィットを使用する非線形回帰によって解析した。ＩＣ５０値をまた、図３３にまとめる。
図３３は、ＡＰＲＩＬ－受容体結合の抗体阻害のＩＣ５０値を示す。ＩＣ５０値は、図３０Ａ～３２Ｂからのデータの非線形回帰解析に基づく。データは、親のマウス由来抗体２４１９に対しても正規化される（相対的活性）。
図３４Ａ～３４Ｂは、ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害を示す。ＡＰＲＩＬ－受容体媒介性ＮＦκＢ細胞内シグナル伝達の阻害を、全長ヒトＴＮＦファミリー受容体ＴＡＣＩまたはＢＣＭＡ ｃＤＮＡ発現ベクターのいずれかの一過的トランスフェクション後に、ＨＥＫ２９３ ＮＦκＢレポーター細胞株を使用して評価した。データを、抗体なし対照（１００％）に対して正規化する。図３４Ａは、ＴＡＣＩ媒介性媒介性ＮＦκＢシグナル伝達の阻害を示す。図３４Ｂは、ＢＣＭＡ媒介性ＮＦκＢシグナル伝達の阻害を示す。 図３４Ａ～３４Ｂは、ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害を示す。ＡＰＲＩＬ－受容体媒介性ＮＦκＢ細胞内シグナル伝達の阻害を、全長ヒトＴＮＦファミリー受容体ＴＡＣＩまたはＢＣＭＡ ｃＤＮＡ発現ベクターのいずれかの一過的トランスフェクション後に、ＨＥＫ２９３ ＮＦκＢレポーター細胞株を使用して評価した。データを、抗体なし対照（１００％）に対して正規化する。図３４Ａは、ＴＡＣＩ媒介性媒介性ＮＦκＢシグナル伝達の阻害を示す。図３４Ｂは、ＢＣＭＡ媒介性ＮＦκＢシグナル伝達の阻害を示す。
図３５は、ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害の近似のＩＣ５０値を示す。データを、抗体濃度対応答の可変傾き（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）３パラメーターフィットを使用する非線形回帰解析に基づいて図３４Ａ～３４Ｂから外挿する。陰性抗体対照（ＡＰＲＩＬ結合なし）は、このアッセイでは活性を実証しなかった（データは示さない）。
図３６は、ＴＮＦＳＦ１３ファミリーのサイトカインの他のメンバーに対するＡＰＲＩＬ抗体の結合反応性の解析を示す。組換えＴＮＦＳＦ関連サイトカイン（Ａｄｉｐｏｇｅｎ）の選択したパネルを使用して、ＥＬＩＳＡによって測定した抗体交差反応性について試験した。パネルは、ヒトＡＰＲＩＬ（特異的標的）および構造的に関連するＢＡＦＦを含んだ。例示的な抗体が、例示目的のために含まれる。予測されるように、ヒトＡＰＲＩＬへの抗ＡＰＲＩＬ抗体の強い結合が検出された。しかし、ＢＡＦＦ、および標的（ヒトＡＰＲＩＬ）以外の他のメンバーに対する交差反応性は一般に、アッセイバックグラウンド（本明細書で、ＢＳＡのみおよびアッセイ希釈剤１×ＰＢＳ対照を使用して測定した）を上回っては実質的に検出されなかった。以前に同定されたＢＡＦＦ交差反応性抗体である抗体４３３８を、陽性（ＢＡＦＦ反応性）対照として使用した。対照抗体ｍＡｂ１３１３もまた含めた。
図３７Ａ～３７Ｃは、ＨＥＫ２９３ベースのアッセイおよび確証的／二次スクリーニングにおける、４５００を超える異種発現されたヒト膜タンパク質の広範なアレイにおける、ｍＡｂ ２４１９－１４０６およびｍＡｂ ４０３５－０６２の最小限のタンパク質交差反応性を示す。タンパク質発現アレイ設計の一例が図３７Ａに示される。図３７Ｂ～３７Ｃは、１２のタンパク質の確証的／二次スクリーニングを示す。ＧＦＰに基づく、２９３細胞における１２のヒト膜タンパク質の二次スクリーニングアレイの発現レベルは、図３７Ｂ～３７Ｃの左パネルに示される。この同じアレイへの抗体結合は、図３７Ｂ～３７Ｃの右パネルに示される。 図３７Ａ～３７Ｃは、ＨＥＫ２９３ベースのアッセイおよび確証的／二次スクリーニングにおける、４５００を超える異種発現されたヒト膜タンパク質の広範なアレイにおける、ｍＡｂ ２４１９－１４０６およびｍＡｂ ４０３５－０６２の最小限のタンパク質交差反応性を示す。タンパク質発現アレイ設計の一例が図３７Ａに示される。図３７Ｂ～３７Ｃは、１２のタンパク質の確証的／二次スクリーニングを示す。ＧＦＰに基づく、２９３細胞における１２のヒト膜タンパク質の二次スクリーニングアレイの発現レベルは、図３７Ｂ～３７Ｃの左パネルに示される。この同じアレイへの抗体結合は、図３７Ｂ～３７Ｃの右パネルに示される。 図３７Ａ～３７Ｃは、ＨＥＫ２９３ベースのアッセイおよび確証的／二次スクリーニングにおける、４５００を超える異種発現されたヒト膜タンパク質の広範なアレイにおける、ｍＡｂ ２４１９－１４０６およびｍＡｂ ４０３５－０６２の最小限のタンパク質交差反応性を示す。タンパク質発現アレイ設計の一例が図３７Ａに示される。図３７Ｂ～３７Ｃは、１２のタンパク質の確証的／二次スクリーニングを示す。ＧＦＰに基づく、２９３細胞における１２のヒト膜タンパク質の二次スクリーニングアレイの発現レベルは、図３７Ｂ～３７Ｃの左パネルに示される。この同じアレイへの抗体結合は、図３７Ｂ～３７Ｃの右パネルに示される。
図３８Ａは、ヒトＡＰＲＩＬ（アミノ酸１１５～２５０）、およびマウス２４１９のＦａｂ領域の低分解能Ｘ線共結晶学データに基づく、ＡＰＲＩＬへの抗ＡＰＲＩＬ ｍＡｂ ２４１９結合の分子係合を示す。構造を、タンパク質構造データベースに記載されたマウスＡＰＲＩＬを使用する分子置換によって解いた。ＡＰＲＩＬ内の２４１９エピトープは、矢印によって示される。ｍＡｂ ２４１９の可変重鎖および軽鎖もまた示される。ＡＰＲＩＬの構造は、三量体として示される。
図３８Ｂは、２４１９エピトープのサブセットを構成する、ＡＰＲＩＬ内の残基を示す。２４１９エピトープのこの構造的描写はまた、２４１９が、本明細書で単量体Ａおよび単量体Ｂとして示される、より大きい三量体複合体内のＡＰＲＩＬの２つの異なる単量体に及ぶ非直鎖状四次エピトープに結合するという事実を強調している。単量体Ａ上のエピトープおよび単量体Ｂ上のエピトープが示される。２４１９エピトープは、ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達にとって重要な、高アフィニティー受容体結合部位（ＣＲＤ２）およびより低いアフィニティーの受容体結合部位（ＣＲＤ１）と実質的に重複している。ＣＲＤ２受容体結合部位およびＣＲＤ１受容体結合部位の輪郭が描かれ、示される。
図３９Ａ～３９Ｂは、Ｓｙｐｒｏ－Ｏｒａｎｇｅ（登録商標）蛍光スキャニングアッセイを使用して測定した、抗体ｍＡｂ ２４１９－１４０６および４０３５－０６２の熱安定性を示す。２４１９－１４０６および４０３５－０６２の両方についての熱融解温度（Ｔｍ値）が図３９Ｂに列挙される。 図３９Ａ～３９Ｂは、Ｓｙｐｒｏ－Ｏｒａｎｇｅ（登録商標）蛍光スキャニングアッセイを使用して測定した、抗体ｍＡｂ ２４１９－１４０６および４０３５－０６２の熱安定性を示す。２４１９－１４０６および４０３５－０６２の両方についての熱融解温度（Ｔｍ値）が図３９Ｂに列挙される。
図４０Ａ～４０Ｂは、ヒト化ＦｃＲｎトランスジェニックマウス系統ｔｇ３２におけるｍＡｂ ２４１９－１４０６および４０３５－０６２のＰＫプロファイルを示す。ｔｇ３２マウスに、静脈内注射によって単回５ｍｇ／ｋｇ用量のｍＡｂ ２４１９－１４０６またはｍＡｂ ４０３５－０６２を投与した。血清中の抗体レベルを、２０日間まで、取得時点後にＥＬＩＳＡによって決定した。ＰＫ値は図４０Ｂに列挙される。 図４０Ａ～４０Ｂは、ヒト化ＦｃＲｎトランスジェニックマウス系統ｔｇ３２におけるｍＡｂ ２４１９－１４０６および４０３５－０６２のＰＫプロファイルを示す。ｔｇ３２マウスに、静脈内注射によって単回５ｍｇ／ｋｇ用量のｍＡｂ ２４１９－１４０６またはｍＡｂ ４０３５－０６２を投与した。血清中の抗体レベルを、２０日間まで、取得時点後にＥＬＩＳＡによって決定した。ＰＫ値は図４０Ｂに列挙される。
図４１は、ｍＡｂ４５４０およびｍＡｂ３８３３で処置したマウスにおける基底血清ＩｇＡレベルの低下を示す。１１週齢Ｃ５７／ＢＬ６マウスに、７週間にわたって、２０ｍｇ／ｋｇのｍＡｂ ４５４０またはアイソタイプ対照抗体を（ｉ．ｐ注射によって毎週１回）亜慢性的に投薬した。総ＩｇＡの基底血清レベルを、ＥＬＩＳＡによって定量化した。全ＩｇＡの基底血清レベルを、ＥＬＩＳＡによって定量化した。ＩｇＡレベルの中央値がグラフ化されている；群ごとにＮ＝５のマウス。
高いアフィニティーおよび特異性で、ＡＰＲＩＬ、例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬ、またはこれらの両方に結合する抗体分子が、本明細書で開示される。有利なことに、本明細書で記載される抗体分子のいくつかは、ＡＰＲＩＬの１つまたは複数の生物学的活性を低減（例えば、阻害、遮断または中和）する、改善された能力を有する。抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、組成物（例えば、医薬組成物）、キット、および抗体分子を作製するための方法もまた提示される。本明細書で開示される抗体分子および医薬組成物を使用して（単独で、または他の薬剤もしくは治療的モダリティーと組み合わせて）障害および状態、例えば、ＡＰＲＩＬと関連する障害および状態、例えば、ＩｇＡ腎症を処置、防止、および／または診断することができる。
定義
本明細書で使用される冠詞である「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」とは、１つまたは１つを超える（例えば、少なくとも１つの）、冠詞の文法的目的語を指す。
文脈によりそうでないことが明らかに指し示されない限りにおいて、本明細書では、「または」という用語は、「および／または」という用語を意味するように使用され、互換的に使用される。
「約」および「およそ」とは一般に、測定値の性質または精度を踏まえ、測定される数量について許容可能な程度の誤差を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値または値の範囲の、２０パーセント（％）以内、典型的に、１０％以内であり、より典型的には、５％以内である。
本明細書で開示される組成物および方法は、指定された配列、またはこれらと実質的に同一もしくは同様な配列、例えば、指定された配列と、少なくとも８５％、９０％、９５％、またはこれを超えて同一な配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。
本明細書のアミノ酸配列の文脈では、「実質的に同一な」という用語は、第１のアミノ酸配列と、第２のアミノ酸配列とが、共通の構造的ドメインおよび／または共通の機能的な活性を有しうるよう、ｉ）第２のアミノ酸配列内の、アランイメントされたアミノ酸残基と同一であるか、またはｉｉ）これらのアミノ酸残基の保存的置換である、十分な数または最小数のアミノ酸残基を含有する、第１のアミノ酸を指すように使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列との少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有する共通構造ドメインを含むアミノ酸配列。
本明細書のヌクレオチド配列の文脈では、「実質的に同一な」という用語は、第１のクレオチド配列と、第２のクレオチド配列とが、共通の機能的な活性を有するポリペプチドをコードするか、または共通の構造的ポリペプチドドメインもしくは共通の機能的なポリペプチド活性をコードするよう、第２の核酸配列内の、アランイメントされたヌクレオチドと同一な、十分な数または最小数のヌクレオチドを含有する、第１の核酸配列を指すように使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列との少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の同一性を有するヌクレオチド配列。
「機能的改変体」という用語は、天然に存在する配列と実質的に同一なアミノ酸配列を有するか、または実質的に同一なヌクレオチド配列によりコードされ、天然に存在する配列の、１つまたは複数の活性を有することが可能であるポリペプチドを指す。
配列の間の相同性または配列同一性（本明細書では、用語は互換的に使用される）の計算は、以下の通りに実施する。
２つのアミノ酸配列、または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するには、最適な比較を目的として、配列をアランイメントする（例えば、最適なアランイメントのために、第１のアミノ酸配列または核酸配列および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方に、ギャップを導入することができ、非相同配列は、比較を目的とする場合、無視することができる）。典型的な実施形態では、比較を目的としてアランイメントされる基準配列の長さは、基準配列の長さの少なくとも３０％、例えば少なくとも４０％、５０％、６０％、例えば、少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列内の位置が、第２の配列内の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占有されていれば、分子は、この位置において同一である。
２つの配列の間の同一性パーセントとは、２つの配列の最適なアランイメントのために導入する必要がある、ギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れるときに、配列により共有される、同一な位置の数の関数である。
２つの配列の間の配列の比較、および同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。一部の実施形態では、２つのアミノ酸配列の間の同一性パーセントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、および１６、１４、１２、１０、８、６、または４のギャップ重みづけ、および１、２、３、４、５、または６の長さ重みづけを使用する、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能である）内のＧＡＰプログラムへと組み込まれた、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（（１９７０年）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．、４８巻：４４４～４５３頁）によるアルゴリズムを使用して決定する。ある特定の実施形態では、２つのヌクレオチド配列の間の同一性パーセントは、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクス、および４０、５０、６０、７０、または８０のギャップ重みづけ、および１、２、３、４、５、または６の長さ重みづけを使用する、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで入手可能である）内のＧＡＰプログラムを使用して決定する。１つの適切なパラメータのセット（そうでないことが指定されない限りにおいて、使用すべきパラメータのセット）は、ギャップペナルティーを１２とし、ギャップ伸長ペナルティーを４とし、フレームシフトギャップペナルティーを５とする、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリングマトリクスである。
２つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列の間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０重みづけ残基表、１２のギャップ長ペナルティー、および４のギャップペナルティーを使用するＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）へと組み込まれた、Ｅ． ＭｅｙｅｒｓおよびＷ． Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９年）、ＣＡＢＩＯＳ、４巻：１１～１７頁）によるアルゴリズムを使用して決定することができる。
本明細書で記載される核酸配列およびタンパク質配列を、公開データベースに照らした検索を実施する「クエリー配列」として使用して、例えば、他のファミリーメンバーまたは類縁の配列を同定することができる。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０年）、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．、２１５巻：４０３～１０頁による、ＮＢＬＡＳＴプログラムおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実施して、本明細書で記載される核酸と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実施して、本明細書で記載されるタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較を目的としてギャップ付きアランイメントを得るには、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７年）、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、２５巻：３３８９～３４０２頁において記載されている、ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを用いることができる。ＢＬＡＳＴプログラムおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを用いる場合は、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメータを使用することができる。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
本明細書で使用される「低度のストリンジェンシー条件、中程度のストリンジェンシー条件、高度のストリンジェンシー条件、または極めて高度のストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」という用語は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄のための条件について記載する。ハイブリダイゼーション反応を実施するための指針は、参照により組み込まれる、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年）、６．３．１～６．３．６において見出すことができる。この参考文献には、水性法および非水性法が記載されており、いずれも使用することができる。本明細書で言及される、具体的なハイブリダイゼーション条件は、以下の通り：１）６倍濃度の塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中、約４５℃における、低度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件に続く、０．２倍濃度のＳＳＣ、０．１％のＳＤＳ中、少なくとも５０℃で２回の洗浄（低度のストリンジェンシー条件のために、洗浄温度を５５℃へと上昇させることができる）；２）６倍濃度のＳＳＣ中、約４５℃における、中程度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件に続く、０．２倍濃度のＳＳＣ、０．１％のＳＤＳ中、６０℃で１回または複数回の洗浄；３）６倍濃度のＳＳＣ中、約４５℃における、高度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件に続く、０．２倍濃度のＳＳＣ、０．１％のＳＤＳ中、６５℃で１回または複数回の洗浄であり、４）極めて高度のストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件は、６５℃の、０．５Ｍのリン酸ナトリウム、７％のＳＤＳに続く、０．２倍濃度のＳＳＣ、１％のＳＤＳ中、６５℃で１回または複数回の洗浄であることが好ましい。極めて高度のストリンジェンシー条件４）が、適切な条件であり、そうでないことが指定されない限りにおいて、使用すべき条件である。
本明細書で記載される分子は、それらの機能に対して、実質的な影響を及ぼさない、さらなる保存的アミノ酸置換または非本質的アミノ酸置換を有しうることが理解される。
「アミノ酸」という用語は、天然または合成であれ、アミノ官能基および酸官能基の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマー内に含まれることが可能な、全ての分子を包含することを意図する。例示的なアミノ酸は、天然に存在するアミノ酸；それらの類似体、誘導体、および同類；改変体の側鎖を有するアミノ酸類似体；ならびに前出のうちのいずれかの、全ての立体異性体を含む。本明細書で使用された「アミノ酸」という用語は、Ｄ光学異性体またはＬ光学異性体の両方と、ペプチド模倣体（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）とを含む。
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基を、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置きかえたアミノ酸置換である。当技術分野では、類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが規定されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ－分枝型側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を伴うアミノ酸を含む。
本明細書では、「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」（単鎖の場合）という用語は、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指すように、互換的に使用される。ポリマーは、直鎖状の場合もあり、分枝状の場合もあり、修飾アミノ酸を含む場合があり、非アミノ酸により中断される場合がある。用語はまた、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識化構成要素とのコンジュゲーションなど、他の任意の操作により修飾されたアミノ酸ポリマーも包含する。ポリペプチドは、天然の供給源から単離することもでき、組換え法により、真核宿主または原核宿主から生成することもでき、合成手順の生成物の場合もある。
「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」、または 「ポリヌクレオチド配列」、および「ポリヌクレオチド」という用語は、互換的に使用される。これらの用語は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはこれらの類似体である、任意の長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖の場合もあり、二本鎖の場合もあり、一本鎖は、コード鎖の場合もあり、非コード（アンチセンス）鎖の場合もある。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体など、修飾ヌクレオチドを含みうる。ヌクレオチドの配列は、ヌクレオチド以外の構成要素により中断されうる。ポリヌクレオチドは、標識化構成要素とのコンジュゲーションなどにより、重合の後でさらに修飾することもできる。核酸は、組換えポリヌクレオチドの場合もあり、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成または合成起源のポリヌクレオチドの場合もあり、これらは、天然には存在しないか、または非天然の配置で、別のポリヌクレオチドへと連結される。
本明細書で使用される「単離された」という用語は、その元の環境または天然環境（例えば、天然に存在する場合は、天然環境）から取り出された材料を指す。例えば、生きている動物において存在する、天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されていないが、人為的介入により、天然系に共存する材料の一部または全部から分離された、同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。このようなポリヌクレオチドは、ベクターの一部であることが可能であり、かつ／またはこのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部でありうるが、このようなベクターまたは組成物が、それが天然で見出される環境の一部ではないという点で、依然として単離されている。
本明細書で使用される、例えばＩｇＡ腎症を「処置する」という用語は、ＩｇＡ腎症などの障害を有するおよび／またはＩｇＡ腎症などの障害の症状を経験する被験体（例えば、ヒト）が、ある実施形態では、抗体分子が投与されなかった場合よりも抗体分子が投与された場合に、より少ない重症症状に罹患する、および／またはより速く回復することを意味している。ある実施形態では、ＩｇＡ腎症が処置される場合、腎臓生検は、ＩｇＡ腎症のための有効な処置の後に、例えば、腎臓の糸球体間質中の免疫複合体の形態での、より少ないＩｇＡ沈着を示すまたはＩｇＡ沈着を示さない。例えば、免疫蛍光または電子顕微鏡を使用する診断アッセイは、ＩｇＡ腎症の有効な処置のための本明細書で記載される抗体分子の投与後に、被験体の生物学的試料において、より少ないＩｇＡ沈着を検出するか、またはＩｇＡ沈着を検出しない。他のアッセイ、尿試験、血液試験、イオタラメートクリアランス試験または腎臓イメージング（例えば、超音波、Ｘ線または膀胱鏡検査）は、被験体におけるＩｇＡ腎症の処置後に、患者において処置をモニタリングするため、またはＩｇＡ腎症の症状の存在、例えば、減少した存在（または非存在）を検出するためにも使用され得る。処置は、例えば、障害、例えば、ＩｇＡ腎症の影響もしくは症状、特徴、および／または原因の、１つまたは複数の顕在化を、部分的に、または完全に、緩和する場合もあり、好転させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）場合もあり、和らげる場合もあり、阻害する場合もあり、これらの重症度を低減し、かつ／またはこれらの発生率を低減し、任意選択で、これらの発症を遅延させる場合もある。ある実施形態では、処置は、障害、例えば、ＩｇＡ腎症のある特定の徴候を呈さない被験体の処置、ならびに／または障害、例えば、腎症の早期の徴候だけを呈する被験体の処置である。ある実施形態では、処置は、障害、例えば、ＩｇＡ腎症の、１つまたは複数の確立した徴候を呈する被験体の処置である。ある実施形態では、処置は、障害、例えば、ＩｇＡ腎症を患うと診断された被験体の処置である。
本明細書で使用される、例えば、障害、例えば、ＩｇＡ腎症「を防止する」という用語は、被験体が、抗体分子を受容すれば、被験体（例えば、ヒト）が、障害、例えば、ＩｇＡ腎症を有する可能性が低いことを意味する。
本明細書では、組成物および方法の多様な態様を、下記でさらに詳細に記載する。さらなる定義は、明細書を通して明示される。
ＡＰＲＩＬ
ＣＤ２５６、ＴＮＦおよびＡＰＯＬ関連白血球発現リガンド２（ＴＡＬＬ－２）またはＴＮＦ関連デスリガンド１（ＴＲＤＬ－１）としても公知のＡＰＲＩＬ（増殖誘発性リガンド：Ａ ＰＲｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ｉｎｄｕｃｉｎｇ Ｌｉｇａｎｄ）は、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー１３（ＴＮＦＳＦ１３）遺伝子（ＡＰＲＩＬ、ＴＡＬＬ２またはＺＴＮＦ２としても公知）によってコードされるＴＮＦファミリーのサイトカインである。ＡＰＲＩＬは、いくつかの生物学的プロセス、例えば、シグナル伝達、細胞増殖の調節、およびＩｇＡクラススイッチングにおいて役割を果たす（Ｈａｈｎｅら（１９９８年）Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８８巻：１１８５～１１９０頁（１９９８年）；Ｃａｓｔｉｇｌｉら Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ． １０１巻：３９０３～３９０８頁（２００４年））。
ＡＰＲＩＬは、ＢＬｙＳ（Ｂリンパ球刺激因子）としても公知のＢＡＦＦ（Ｂ細胞活性化因子Ｆ１３Ｂ：Ｂ Ｃｅｌｌ Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ Ｆ１３Ｂ）に、機能的かつ構造的に関連している。いずれのサイトカインも、生得免疫機能および適応免疫機能の重要な局面を調節することに関与する。ＡＰＲＩＬおよびＢＡＦＦは共に、リンパ球受容体ＴＡＣＩ（膜貫通活性化因子およびＣＡＭＬ相互作用体（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ａｎｄ ＣＡＭＬ ｉｎｔｅｒａｃｔｏｒ））およびＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）を結合する。ＡＰＲＩＬおよびＢＡＦＦは、タンパク質間相互作用を介して互いに異種的に相互作用するようである。ＡＰＲＩＬおよびＢＡＦＦは共に、生化学的（受容体結合）、免疫学的およびさらには一部の構造的重複を共有するが（例えば、これは、それらのそれぞれの受容体結合ドメインの三次元トポロジーに関連するからである）、それにもかかわらず、これら２つのサイトカインは、構造的にも機能的にも別個である。ＡＰＲＩＬは、生物学的に関連するヘパラン硫酸（ヘパラン硫酸プロテオグリカンとして、細胞の細胞外マトリックス中に存在する）に結合するが、ＢＡＦＦは結合しない。この相互作用は、完全な活性のためにＨＳＰＧＳを同様に必要とするＴＡＣＩとのその局在化した相互作用と協調して、ＡＰＲＩＬのオリゴマー化状態を促進することに関して、重要な生物学的機能を果たす。増殖および分化の両方を含めて、Ｂ細胞の強力な活性化因子として作用するＢＡＦＦとは異なり、ＡＰＲＩＬは、例えば、ＩｇＡ生成およびＩｇＡ陽性形質細胞の分化／生存に関するので、より特に、Ｂ細胞表現型のモジュレーションに関して機能するようである。このように、ＡＰＲＩＬ－受容体シグナル伝達におけるターゲティングされた破壊は、ＢＡＦＦをターゲティングする他の免疫関連治療薬（例えば、ベリムマブ）またはプレおよび初期Ｂ細胞を主にターゲティングする抗ＣＤ２０療法（例えば、リツキシマブ）と比較して、Ｂ細胞ホメオスタシスおよび全体的免疫機能を撹乱する効果はあまりないと予測される。ＡＰＲＩＬは、他の骨髄関連細胞およびリンパ系組織、ならびに血液学的がん（例えば、骨髄腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））および固形腫瘍（例えば、結腸、甲状腺および乳房）上で、高レベルで発現されることもまた示されている。
ヒトＡＰＲＩＬの例示的なアミノ酸およびヌクレオチド配列は、例えば、Ｈａｈｎｅら、Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８８：１１８５－１１９０（１９９８）；Ｓｈｕら、Ｊ． Ｌｅｕｋｏｃ． Ｂｉｏｌ． ６５：６８０－６８３（１９９９）；Ｋｅｌｌｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６０：１０２１－１０２７（２０００）；およびＰｒａｄｅｔ－Ｂａｌａｄｅら、ＥＭＢＯ Ｊ． ２１：５７１１－５７２０（２００２）に記載されている。
ヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸配列（アイソフォームアルファ、「標準的な」配列とも言及される（配列番号８５））は、以下の通りに提供される。
Figure 0007029018000001
代替的スプライシングによって生成されるヒトＡＰＲＩＬのいくつかのアイソフォームがある。
アイソフォームベータは、以下のアミノ酸配列（配列番号８６）を有する：
Figure 0007029018000002
 アイソフォームベータの配列は、以下の通りに標準的な配列と異なる：配列番号８５のアミノ酸１１３～１２９：ＫＱＨＳＶＬＨＬＶＰＩＮＡＴＳＫＤ→Ｎ
アイソフォームガンマは、以下のアミノ酸配列（配列番号８７）を有する：
Figure 0007029018000003
アイソフォームガンマの配列は、以下の通りに標準的な配列と異なる：アミノ酸２４７～２４９：欠失。
アイソフォーム４は、以下のアミノ酸配列（配列番号８８）を有する：
Figure 0007029018000004
アイソフォーム４の配列は、以下の通りに標準的な配列と異なる：アミノ酸８６－１１３：欠失。
アイソフォームＴＷＥ－ＰＲＩＬは、以下のアミノ酸配列（配列番号８９）を有する：
Figure 0007029018000005
 アイソフォーム５は、以下のアミノ酸配列（配列番号９０）を有する：
Figure 0007029018000006
アイソフォーム５の配列は、以下の通りに標準的な配列と異なる：アミノ酸１～１７：欠失；アミノ酸８７～１１４：欠失。
ヒトＡＰＲＩＬの他のバリアントおよび代替的な配列は、例えば、Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ， Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １４：２１２１－２１２７（２００４）；Ｏｔａら、Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． ３６：４０－４５（２００４）；およびＫｅｌｌｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６０：１０２１－１０２７（２０００）に記載されている。
本明細書で使用される場合、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子がヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する場合、それは、ヒトＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くのアイソフォーム、例えば、本明細書に記載のヒトＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くのアイソフォームに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号８５のアミノ酸配列を有するヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。
マウスＡＰＲＩＬの例示的なアミノ酸およびヌクレオチド配列は、例えば、Ｙｕら、Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １：２５２－２５６（２０００）；Ｃａｒｎｉｎｃｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９：１５５９－１５６３（２００５）；Ｔｈｅ ＭＧＣ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｔｅａｍ， Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ． １４：２１２１－２１２７（２００４）；およびＢｏｓｓｅｎら、Ｊ． Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２８１： １３９６４－１３９７１（２００６）に記載されている。
マウスＡＰＲＩＬアイソフォーム１（配列番号９１）のアミノ酸配列は、以下の通りに提供される。
Figure 0007029018000007
マウスＡＰＲＩＬアイソフォーム２（配列番号９２）のアミノ酸配列は、以下の通りに提供される。
Figure 0007029018000008
本明細書で使用される場合、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子が、マウスＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する場合、それは、マウスＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くのアイソフォーム、例えば、本明細書に記載のマウスＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くのアイソフォームに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号９１、配列番号９２または両方のアミノ酸配列を有するマウスＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。
本明細書で使用される場合、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子が、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または実質的に結合しない場合、それは、マウスＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くのアイソフォーム、例えば、本明細書に記載のマウスＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くのアイソフォームに結合しないか、または実質的に結合しない。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号９１または配列番号９２のアミノ酸配列を有するマウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または実質的に結合しない。典型的な実施形態では、抗体分子は、配列番号９１のアミノ酸配列を有するマウスＡＰＲＩＬ、および配列番号９２のアミノ酸配列を有するマウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または実質的に結合しない。
例示的なヒトおよびマウスＡＰＲＩＬタンパク質（それぞれ、配列番号８５および９１）の配列アライメントは図１３に示されている。
エピトープ
本明細書で記載される抗体分子は、ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬ、またはこれらの両方）上のエピトープに結合できる。例えば、本明細書で記載される抗体分子が結合するエピトープは、本明細書で記載される１つまたは複数のエピトープ接触点を含み得る。
ある実施形態では、抗体分子は、表３～４もしくは６～８のいずれか、または図１４、２２、２３Ａ～２３Ｂ、２４Ａ～２４Ｂ、２５Ａ～２５Ｂもしくは３８Ａ～３８Ｂのいずれかに記載されるように、１つもしくは複数の残基または１つもしくは複数の領域と接触する（例えば、それに結合するか、または実質的に結合する）。
ある実施形態では、抗体分子は、表３に示されるアミノ酸残基のうちの１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全て）と接触する（例えば、それに結合するか、または実質的に結合する）。ある実施形態では、抗体分子は、表３に示されるアミノ酸残基の全てと接触する（例えば、それに結合するか、または実質的に結合する）。例えば、本明細書で記載される抗体分子は、２つのＡＰＲＩＬ単量体（例えば、表３中にＡ対Ｂとして位置的に示される）にわたる結合を含む様式で、表３に示されるアミノ酸残基と接触できる。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、表３に示されるアミノ酸残基の少なくとも一部分は、ＡＰＲＩＬとＴＡＣＩのＣＤＲ２ドメインとの間の高アフィニティーの相互作用に寄与すると考えられる。ある実施形態では、表３中のアミノ酸残基のうちの１つまたは複数を本明細書で記載される抗体分子と接触させることは、ＴＡＣＩへのＡＰＲＩＬの結合を阻害するか、または実質的に阻害する。
本明細書で記載される抗ＡＰＲＩＬ抗体分子に結合できる例示的なヒトＡＰＲＩＬアミノ酸残基は、表３に示される。このエピトープの構造的提示（例えば、空間的かつコンフォメーション的に定義される）は、図１４に示される。
Figure 0007029018000009
別の実施形態では、抗体分子は、表４に示されるアミノ酸残基のうちの１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全て）と接触する（例えば、それに結合するか、または実質的に結合する）。別の実施形態では、抗体分子は、表４に示されるアミノ酸残基の全てと接触する（例えば、それに結合するか、または実質的に結合する）。ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ上のＣ－Ｄループ（例えば、β－シートＣおよびＤを接続するループ）、Ｇ－Ｈループ（例えば、β－シートＧおよびＨを接続するループ）、またはこれらの両方に結合するか、または実質的に結合する。
このエピトープの構造的（空間的）描写（場合によっては、本明細書では「コア領域」と称する）は、図１５に示される。図１５に示すように、各ＡＰＲＩＬタンパク質分子は、β－ゼリーロール（β－ｊｅｌｌｙ ｒｏｌｌ）トポロジーにある、１つは内側１つは外側の、２つの充填アンチパラレル８本鎖β－シート（Ａ～Ｇ）を含有する。これらのＢシートは、所望のエピトープを（二次構造の定義に基づいて）これもまた定義するループによって接続される。理論により束縛されることを望まないが、これらの位置／構造が、ＡＰＲＩＬとＴＡＣＩのＣＲＤ２ドメインとの重要な相互作用のサブセットを定義するので、このような抗体による、ＴＡＣＩへのＡＰＲＩＬ結合の最適な阻害が達成されると考えられる。
Figure 0007029018000010
別の実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬ（例えば、配列番号８５）上のＡｓｐ１２９、Ａｒｇ２３３またはＨＩＳ２０３のうちの１つ、２つまたは全てに結合しない。例えば、これらの位置における１つまたは複数の変異、例えば、Ａｓｐ１２９Ａｌａ、Ａｒｇ２３３Ａｓｎ、Ｈｉｓ２０３Ａｓｐ、またはそれらの任意の組み合わせは、ヒトＡＰＲＩＬへの抗体分子の結合アフィニティー、またはヒトＡＰＲＩＬ活性に対する抗体分子の阻害効果（例えば、ＴＡＣＩへのＡＰＲＩＬ結合の中和）を、低減しないか、または実質的に低減しない。
さらに別の実施形態では、抗体分子は、位置１０５～１１４に由来するヒトＡＰＲＩＬ（例えば、配列番号８５）の１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基および／または位置９６～１０５に由来するマウスＡＰＲＩＬ（例えば、配列番号９１）の１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基に結合するか、または実質的に結合する。
別の実施形態では、抗体分子は、表７に示されるアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全て）に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。別の実施形態では、抗体分子は、表７に示されるアミノ酸残基のうちの全てに接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。
Figure 0007029018000011
ある実施形態では、抗体分子、例えば、モノクローナル抗体２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０または２４１９－１４０６のいずれかの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲを有する抗ＡＰＲＩＬ抗体分子は、表７に記載の１つまたはそれより多くのアミノ酸に結合する。別の実施形態では、抗体分子、例えば、ヒト特異的抗ＡＰＲＩＬ抗体分子、例えば、モノクローナル抗体２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６のいずれかの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲを有するものは、マウスＡＰＲＩＬ内の１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４または全ての）以下の位置（マウスＡＰＲＩＬナンバリングを適用）が変異している、例えば、以下：Ａ１２０Ｄ、Ｎ２２４Ｒ、Ｈ１６３Ｑ、Ｋ２１９ＩまたはＲ１８１Ｑに変異している場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合する。さらに別の実施形態では、抗体分子、例えば、ヒト特異的抗ＡＰＲＩＬ抗体分子、例えば、モノクローナル抗体２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６のいずれかの１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲを有するものは、２１９位のリジン（マウスＡＰＲＩＬナンバリングを適用）が変異している、例えば、イソロイシンに（すなわち、Ｋ２１９Ｉ）変異している場合に、マウスＡＰＲＩＬに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表６に示されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２または全て）に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の抗体分子、例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２６２１、２６２２、３１２５、３３２７、３５２５、３５３０、４０３５、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０または４２３７である。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｄ１３２、Ｖ１７４、Ｆ１７６、Ｖ１８１、Ｑ１９０、Ｒ１９５、Ｒ２０６、Ｙ２０８、Ｉ２２８またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全て）に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１７４、Ｆ１７６、Ｑ１９０、Ｒ１９５、Ｒ２０６またはＹ２０８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５または全て）に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｆ１７６、Ｖ１８１、Ｑ１９０またはＩ２２８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３または全て）に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１７４、Ｒ２０６またはＹ２０８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２または全て）に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。
ある実施形態では、抗体分子は、表６に示されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０）に接触しない（例えば、結合しないか、または実質的に結合しない）。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の抗体分子、例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２６２１、２６２２、３１２５、３３２７、３５２５、３５３０、４０３５、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０または４２３７である。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｆ１７６、Ｖ１８１、Ｑ１９０、Ｓ２２６、Ｉ２２８、Ｙ２０８またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６または全て）に接触しない（例えば、結合しないか、または実質的に結合しない）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１８１、Ｓ２２６、Ｉ２２８またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３または全て）に接触しない（例えば、結合しないか、または実質的に結合しない）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｙ２０８またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触しない（例えば、結合しないか、または実質的に結合しない）ある実施形態では、抗体分子は、Ｆ１７６、Ｖ１８１、Ｑ１９０またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３または全て）に接触しない（例えば、結合しないか、または実質的に結合しない）。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１７４、Ｆ１７６、Ｑ１９０、Ｒ１９５、Ｒ２０６またはＹ２０８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５または全て）に接触し（例えば、結合するか、または実質的に結合し）；Ｖ１８１、Ｓ２２６、Ｉ２２８またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３または全て）に接触しない（例えば、結合しないか、または実質的に結合しない）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１７４またはＲ２０６から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触し（例えば、結合するか、または実質的に結合し）；Ｖ１８１またはＮ２３７（任意選択で、Ｓ２２６）から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触しない（例えば、結合しないか、または実質的に結合しない）。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４０３５の１つまたはそれより多くの（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲ、１つまたはそれより多くの（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲまたは両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体４０３５の重鎖領域、軽鎖可変領域または両方を含む。ある実施形態では、モノクローナル抗体４０３５は、ヒト化抗体分子である。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｆ１７６、Ｖ１８１、Ｑ１９０またはＩ２２８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３または全て）に接触し（例えば、結合するか、または実質的に結合し）；Ｙ２０８またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触しない（例えば、結合しないか、または実質的に結合しない）。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基Ｉ２２８に接触し（例えば、結合するか、または実質的に結合し）；Ｙ２０８またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触しない（例えば、結合しないか、または実質的に結合しない）。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２４１９の１つまたはそれより多くの（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲ、１つまたはそれより多くの（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲまたは両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２４１９の重鎖領域、軽鎖可変領域または両方を含む。ある実施形態では、モノクローナル抗体２４１９は、ヒト化抗体分子である。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１７４、Ｒ２０６またはＹ２０８から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２または全て）に接触し（例えば、結合するか、または実質的に結合し）；Ｆ１７６、Ｖ１８１、Ｑ１９０またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３または全て）に接触しない（例えば、結合しないか、または実質的に結合しない）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１７４またはＲ２０６から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触し（例えば、結合するか、または実質的に結合し）；Ｆ１７６、Ｖ１８１、Ｑ１９０またはＮ２３７から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３または全て）に接触しない（例えば、結合しないか、または実質的に結合しない）。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３８３３の１つまたはそれより多くの（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲ、１つまたはそれより多く（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲまたは両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体３８３３の重鎖領域、軽鎖可変領域または両方を含む。ある実施形態では、モノクローナル抗体３８３３は、ヒト化抗体分子である。
ある実施形態では、エピトープは、ＣＲＤ２受容体結合部位と重複する。ある実施形態では、エピトープは、非線状エピトープ、例えば、単量体界面にわたるものである。ある実施形態では、エピトープは、ＴＡＣＩおよびＢＣＭＡの両方の受容体遮断に関連する領域にある。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１３３、Ｖ１８１、Ｅ１８５、Ｑ１８７、Ｇ１８８、Ｒ１８９、Ｑ１９０、Ｅ１９１、Ｔ１９２、Ｒ１９５、Ｈ２１８、Ｌ２１９、Ｈ２２０、Ｓ２２６、Ｉ２２８、Ｐ２３０（単量体Ａに位置する）から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または全て）に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１２１、Ｉ１２３、Ｑ１３９、Ｐ１４０、Ａ１４１、Ｌ１４２、Ｎ２３７、Ｓ２３９、Ｐ２４０またはＨ２４１（単量体Ｂに位置する）から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全て）に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１３３、Ｖ１８１、Ｅ１８５、Ｑ１８７、Ｇ１８８、Ｒ１８９、Ｑ１９０、Ｅ１９１、Ｔ１９２、Ｒ１９５、Ｈ２１８、Ｌ２１９、Ｈ２２０、Ｓ２２６、Ｉ２２８、Ｐ２３０（単量体Ａに位置する）；Ｖ１２１、Ｉ１２３、Ｑ１３９、Ｐ１４０、Ａ１４１、Ｌ１４２、Ｎ２３７、Ｓ２３９、Ｐ２４０またはＨ２４１（単量体Ｂに位置する）から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全て）に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１８１、Ｑ１９０、Ｔ１９２、およびＩ２２８（単量体Ａに位置する）から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３または全て）に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。ある実施形態では、抗体分子は、Ａ１４１またはＨ２４１（単量体Ｂに位置する）から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの一方または両方に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。ある実施形態では、抗体分子は、Ｖ１８１、Ｑ１９０、Ｔ１９２、およびＩ２２８（単量体Ａに位置する）；Ａ１４１またはＨ２４１（単量体Ｂに位置する）から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５または全て）に接触する（例えば、結合または実質的に結合する）。
ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２４１９の１つまたはそれより多くの（例えば、２つまたは３つの）重鎖ＣＤＲ、１つまたはそれより多くの（例えば、２つまたは３つの）軽鎖ＣＤＲまたは両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、モノクローナル抗体２４１９の重鎖領域、軽鎖可変領域または両方を含む。ある実施形態では、モノクローナル抗体２４１９は、ヒト化抗体分子である。
ある実施形態では、エピトープは、Ｖ１３３、Ｖ１８１、Ｅ１８５、Ｑ１８７、Ｇ１８８、Ｒ１８９、Ｑ１９０、Ｅ１９１、Ｔ１９２、Ｒ１９５、Ｈ２１８、Ｌ２１９、Ｈ２２０、Ｓ２２６、Ｉ２２８、Ｐ２３０（単量体Ａに位置する）；Ｖ１２１、Ｉ１２３、Ｑ１３９、Ｐ１４０、Ａ１４１、Ｌ１４２、Ｎ２３７、Ｓ２３９、Ｐ２４０またはＨ２４１（単量体Ｂに位置する）から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全て）を含む。ある実施形態では、エピトープは、Ｖ１８１、Ｑ１９０、Ｔ１９２、およびＩ２２８（単量体Ａに位置する）；Ａ１４１またはＨ２４１（単量体Ｂに位置する）から選択されるヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５または全て）を含む。
ある実施形態では、このエピトープの構造的な表示が、図３８Ｂに示される。ある実施形態では、エピトープは、表８に示されるアミノ酸残基のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全て）を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表３～４または７～８のいずれかに示されるアミノ酸残基の全てに接触する（例えば、結合するか、または実質的に結合する）。ある実施形態では、エピトープは、表３～４または７～８のいずれかに示されるアミノ酸残基の全てを含むか、またはからなる。
ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の以下の特性のうちの１つまたはそれより多く、例えば、（ｉ）ヒトＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する；（ｉｉ）マウスＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する；（ｉｉｉ）ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）のＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ、マウスＴＡＣＩまたは両方）との結合を阻害または実質的に阻害する；または（ｉｖ）ＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ、マウスＡＰＲＩＬまたは両方）の￥ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ、マウスＢＣＭＡまたは両方）との結合を阻害または実質的に阻害する。ある実施形態では、抗体分子は、マウスＡＰＲＩＬに結合するか、または実質的に結合する。別の実施形態では、抗体分子は、マウスＡＰＲＩＬに結合しないか、または低いアフィニティーで結合する、のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２つ、３つまたは全て）を有する。
抗体分子
本明細書では、ＡＰＲＩＬ、例えば、本明細書で記載されるＡＰＲＩＬ分子に結合する抗体分子が開示される。
本明細書で使用される「抗体分子」という用語は、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖、または少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むその断片を指す。「抗体分子」という用語は、例えば、全長の成熟抗体、および抗体の抗原結合性断片を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書では、ＶＨと略記する）と、軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書では、ＶＬと略記する）とを含みうる。別の例では、抗体分子は、２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列と、２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列とを含み、これにより、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディー（ｄｉａｂｏｄｙ）（Ｄａｂ）（二価および二特異性）、およびキメラ（例えば、ヒト化）抗体（これらは、全抗体または組換えＤＮＡ技術を使用してｄｅ ｎｏｖｏで合成された抗体の修飾により生成され得る）など、２つの抗原結合性部位を形成する。これらの機能的な抗体断片は、それらのそれぞれの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥを含むがこれらに限定されない、任意のクラスの抗体、および任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）の抗体に由来しうる。抗体分子は、モノクローナル抗体分子の場合もあり、ポリクローナル抗体分子の場合もある。抗体分子はまた、ヒト抗体、ヒト化抗体、ＣＤＲグラフト抗体、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで作出された抗体でもありうる。抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有しうる。抗体分子はまた、例えば、カッパ軽鎖またはラムダ軽鎖から選択される軽鎖も有しうる。本明細書では、「免疫グロブリン」（Ｉｇ）という用語を、「抗体」という用語と互換的に使用する。
抗原結合性断片の例は、（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片である、Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなる、Ｆｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなる、ダイアボディー（ｄＡｂ）断片；（ｖｉ）ラクダ科動物可変ドメインまたはラクダ化可変ドメイン；（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２巻：４２３～４２６頁；およびＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、８５巻：５８７９～５８８３頁を参照されたい）；（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体を含む。これらの抗体断片は、当業者に公知である、いくつかの従来の技法を含む、任意の適する方法を使用して得ることができ、断片も、有用性について、無傷抗体と同じ形でスクリーニングすることができる。
「抗体」という用語は、無傷分子のほか、その機能的断片も含む。抗体の定常領域を変更して、例えば、変異させて、抗体の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体の結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞の機能、または補体機能のうちの１または複数を増大または減少させる）ことができる。
抗体分子は、単鎖抗体でありうる。単鎖抗体（ｓｃＦｖ）は、操作することができる（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒ， Ｄ．ら（１９９９年）、Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ、８８０巻：２６３～８０頁；およびＲｅｉｔｅｒ， Ｙ．（１９９６年）、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２巻：２４５～５２頁を参照されたい）。単鎖抗体を、二量体化または多量体化させて、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を作出することができる。
本明細書で開示される抗体分子はまた、単一ドメイン抗体でもありうる。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領域が、単一ドメインポリペプチドの部分である抗体を含みうる。例は、天然で軽鎖を欠く抗体である重鎖抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作抗体、および抗体に由来する足場以外の単一ドメイン足場を含むがこれらに限定されない。単一ドメイン抗体は、任意の当該分野による単一ドメイン抗体、または任意の将来的な単一ドメイン抗体でありうる。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギ、およびウシを含むがこれらに限定されない任意の種に由来しうる。一部の態様に従い、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として公知である、天然に存在する単一ドメイン抗体である。このような単一ドメイン抗体については、例えば、ＷＯ９４／０４６７８号において開示されている。明確さの理由で述べると、本明細書では、天然で軽鎖を欠く重鎖抗体に由来する、この可変ドメインは、従来の４鎖免疫グロブリンのＶＨから識別される、ＶＨＨまたはナノボディーとして公知である。このようなＶＨＨ分子は、Ｃａｍｅｌｉｄａｅ種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカ、およびグアナコにおいて惹起される抗体に由来しうる。Ｃａｍｅｌｉｄａｅ以外の他の種も、天然で軽鎖を欠く重鎖抗体を産生することが可能であり、このようなＶＨＨもまた想定される。
ＶＨ領域およびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲまたはＦＷ）と称する、より保存的な領域を分散させた、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と称する超可変性領域へと細分することができる。本明細書で使用される「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、抗体可変領域内のアミノ酸配列であって、抗原特異性および結合アフィニティーを付与するアミノ酸配列を指す。本明細書で使用される「フレームワーク」、「ＦＷ」、および「ＦＲ」という用語は、互換的に使用される。
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲については、多数の方法により正確に規定されている（Ｋａｂａｔ， Ｅ． Ａ．ら（１９９１年）、「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ」、５版、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ刊行物第９１－３２４２号；Ｃｈｏｔｈｉａ， Ｃ．ら（１９８７年）、Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．、１９６巻：９０１～９１７頁；およびＯｘｆｏｒｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ’ｓ ＡｂＭ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｓｏｆｔｗａｒｅにより使用されるＡｂＭによる定義を参照されたい）。一般に、例えば、「Ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ」、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ」（Ｄｕｅｂｅｌ， Ｓ．およびＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ， Ｒ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇを参照されたい。ある実施形態では、以下の定義：重鎖可変ドメインのＣＤＲ１についてのＡｂＭによる定義と、他のＣＤＲについてのＫａｂａｔによる定義とを使用する。ある実施形態では、全てのＣＤＲについて、Ｋａｂａｔによる定義を使用する。加えて、ＫａｂａｔによるＣＤＲまたはＡｂＭによるＣＤＲに関して記載される実施形態はまた、Ｃｈｏｔｈｉａによる超可変ループを使用して実行することもできる。各ＶＨおよび各ＶＬは、典型的に、アミノ末端から、カルボキシ末端へと、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４で配置された、３つのＣＤＲと、４つのＦＲとを含む。
本明細書で使用される「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成しうるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含みうる。例えば、配列は、１つ、２つ、またはこれを超えるＮ末端アミノ酸またはＣ末端アミノ酸を含む場合もあり、これらを含まない場合もあり、タンパク質構造の形成と適合性である、他の変更を含む場合もある。
「抗原結合性領域」という用語は、抗原、例えば、ＡＰＲＩＬまたはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の部分を指す。タンパク質（またはタンパク質模倣体）に関して、抗原結合性領域は、典型的に、抗原、例えば、ＡＰＲＩＬに結合する界面を形成する、１つまたは複数のループ（少なくとも、例えば、４つのアミノ酸またはアミノ酸模倣体による）を含む。典型的に、抗体分子の抗原結合性領域は、少なくとも１つもしくは２つのＣＤＲおよび／または超可変性ループ、またはより典型的に少なくとも３つ、４つ、５つ、もしくは６つのＣＤＲおよび／または超可変性ループを含む。
本明細書では、「競合する」または「交差競合する」という用語は、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子、例えば、本明細書で提示される抗ＡＰＲＩＬ抗体分子の、標的、例えば、ＡＰＲＩＬへの結合に干渉する抗体分子の能力を指すように、互換的に使用される。結合への干渉は、直接的な場合もあり、間接的な場合（例えば、抗体分子または標的のアロステリックモジュレーションを介する）もある。抗体分子が、別の抗体分子の、標的への結合に干渉することが可能な程度と、したがって、抗体分子が、競合すると言いうるのかどうかとは、競合結合アッセイ、例えば、ＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡ、またはＢＩＡＣＯＲＥアッセイを使用して決定することができる。ある実施形態では、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。ある実施形態では、第１の抗体分子の標的への結合が、競合結合アッセイ（例えば、本明細書に記載の競合アッセイ）において１０％またはそれより多く、例えば、２０％またはそれより多く、３０％またはそれより多く、４０％またはそれより多く、５０％またはそれより多く、５５％またはそれより多く、６０％またはそれより多く、６５％またはそれより多く、７０％またはそれより多く、７５％またはそれより多く、８０％またはそれより多く、８５％またはそれより多く、９０％またはそれより多く、９５％またはそれより多く、９８％またはそれより多く、９９％またはそれより多くだけ低減される場合に、第１の抗ＡＰＲＩＬ抗体分子は、第２の抗ＡＰＲＩＬ抗体分子と標的に対する結合について競合するという。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、単一の分子組成による抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性およびアフィニティーを提示する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術により作製することもでき、ハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え法）により作製することもできる。
「事実上のヒト」タンパク質とは、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を惹起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、多数の状況において、例えば、例えば、慢性疾患状態または再発性疾患状態の処置において、抗体分子を反復的に投与する場合に問題となりうる。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体のクリアランスの増大のために（例えば、Ｓａｌｅｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、３２巻：１８０～１９０頁（１９９０年）を参照されたい）、また、潜在的なアレルギー性反応のためにも（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、５巻：５１１７～５１２３頁（１９８６年）を参照されたい）、反復抗体投与を、潜在的に無効としうる。
抗体分子は、ポリクローナル抗体の場合もあり、モノクローナル抗体の場合もある。一部の実施形態では、抗体を、組換えにより生成する、例えば、任意の適切なファージディスプレイ法またはコンビナトリアル法により生成することができる。
抗体を作製するための種々のファージディスプレイ法およびコンビナトリアル法が当該技術分野において公知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、国際公開ＷＯ ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、国際公開ＷＯ ９１／１７２７１； Ｗｉｎｔｅｒら、国際公開ＷＯ ９２／２０７９１； Ｍａｒｋｌａｎｄら、国際公開ＷＯ ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、国際公開ＷＯ ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公開９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、国際公開ＷＯ ９２／０９６９０；Ｌａｄｎｅｒら、国際公開ＷＯ ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら、（１９９１） Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７０－１３７２；Ｈａｙら、（１９９２） Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ３：８１－８５；Ｈｕｓｅら、（１９８９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓら、（１９９３） ＥＭＢＯ Ｊ １２：７２５－７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら、（１９９２） Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２６：８８９－８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、 （１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８； Ｇｒａｍら、（１９９２） ＰＮＡＳ ８９：３５７６－３５８０；Ｇａｒｒａｄら、（１９９１） Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７３－１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、（１９９１） Ｎｕｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ １９：４１３３－４１３７；およびＢａｒｂａｓら、（１９９１） ＰＮＡＳ ８８：７９７８－７９８２に記載されている通りであり、これらの全ての内容は本明細書に参考として援用される）。
ある実施形態では、抗体分子は、完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作られる抗体）、または非ヒト抗体、例えば、齧歯類（マウスまたはラット）抗体、ヤギ抗体、霊長類（例えば、サル）抗体、ラクダ抗体である。ある実施形態では、非ヒト抗体は、齧歯類抗体（マウス抗体またはラット抗体）である。当技術分野では、齧歯類抗体を生成する方法が公知である。
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなく、ヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスを使用して作出することができる。目的の抗原で免疫化された、これらのトランスジェニックマウスに由来する脾臓細胞を使用して、ヒトタンパク質に由来するエピトープに対して特異的なアフィニティーを伴う、ヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを生成することができる（例えば、Ｗｏｏｄら、国際公開ＷＯ ９１／００９０６，Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉら、国際公開ＷＯ ９１／１０７４１； Ｌｏｎｂｅｒｇら、国際公開ＷＯ ９２／０３９１８；Ｋａｙら、国際公開９２／０３９１７；Ｌｏｎｂｅｒｇ， Ｎ．ら、１９９４ Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９；Ｇｒｅｅｎ，
Ｌ．Ｌ．ら、１９９４ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ． ７：１３－２１；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｓ．Ｌ．ら、１９９４ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９３ Ｙｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７：３３－４０；Ｔｕａｉｌｌｏｎら、１９９３ ＰＮＡＳ ９０：３７２０－３７２４；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９１ Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１：１３２３－１３２６を参照）。
抗体は、可変領域またはその部分、例えば、ＣＤＲを、非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作出した抗体でありうる。キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、およびヒト化抗体は、本発明の範囲内にある。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作出し、次いで、ヒトにおける抗原性を減少させるように、例えば、可変領域のフレームワーク内または定常領域内で修飾した抗体も、本発明の範囲内にある。
キメラ抗体は任意の好適な組換えＤＮＡ技術によって作製することができる。いくつかが、当技術分野で公知である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際公開ＷＯ１９８７／００２６７１；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願公開１８４，１８７； Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ， Ｍ．、欧州特許出願公開１７１，４９６；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願公開１７３，４９４；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、国際公開ＷＯ ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願公開１２５，０２３；Ｂｅｔｔｅｒら、（１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１－１０４３）；Ｌｉｕら、（１９８７） ＰＮＡＳ ８４：３４３９－３４４３；Ｌｉｕら、１９８７， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎら、（１９８７） ＰＮＡＳ ８４：２１４－２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７， Ｃａｎｃ． Ｒｅｓ． ４７：９９９－１００５；Ｗｏｏｄら、（１９８５） Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６－４４９；およびＳｈａｗら、１９８８， Ｊ． Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８０：１５５３－１５５９を参照）。
ヒト化抗体またはＣＤＲグラフト抗体は、少なくとも１つまたは２つであるが、一般に３つ全てのレシピエントＣＤＲ（免疫グロブリンの重鎖およびまたは軽鎖の）を、ドナーＣＤＲで置きかえる。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも１つの部分で置きかえる場合もあり、ＣＤＲの一部だけを、非ヒトＣＤＲで置きかえる場合もある。リポ多糖へのヒト化抗体の結合に要求される数のＣＤＲを置きかえることだけが必要である。ある実施形態では、ドナーは、齧歯類抗体、例えば、ラット抗体またはマウス抗体であり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークであろう。典型的に、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンを、「ドナー」と呼び、フレームワークを提供する免疫グロブリンを、「アクセプター」と呼ぶ。一部の実施形態では、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（例えば、齧歯類）免疫グロブリンである。アクセプターフレームワークは、典型的に、天然に存在する（例えば、ヒト）フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはこれと、約８５％もしくはこれを超えて、例えば、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一な配列である。
本明細書で使用される「コンセンサス配列」という用語は、類縁配列のファミリー内で、最も高頻度で生じるアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ、「Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ」（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、１９８７年を参照されたい）。タンパク質のファミリー内では、コンセンサス配列内の各位置は、ファミリー内のこの位置において最も高頻度で生じるアミノ酸で占有される。２つのアミノ酸が、同等に高頻度で生じる場合、いずれも、コンセンサス配列内に含まれうる。「コンセンサスフレームワーク」とは、コンセンサス免疫グロブリン配列内のフレームワーク領域を指す。
抗体は任意の好適な方法によってヒト化することができ、いくつかのそのような方法が、当技術分野で公知である（例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， Ｓ． Ｌ．， １９８５， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２－１２０７， Ｏｉら、１９８６， ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４：２１４およびＱｕｅｅｎら、米国特許第５，５８５，０８９号、米国特許第５，６９３，７６１号および米国特許第５，６９３，７６２号を参照、これらの全ての内容は本明細書に参考として援用される）。
ヒト化抗体またはＣＤＲグラフト抗体は、免疫グロブリン鎖のうちの、１つ、２つ、または全てのＣＤＲを、置きかえうる、ＣＤＲグラフティングまたはＣＤＲ置換により生成することができる。例えば、それらの全ての内容が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら、１９８６年、Ｎａｔｕｒｅ、３２１巻：５５２～５２５頁；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら、１９８８年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３９巻：１５３４頁；Ｂｅｉｄｌｅｒら、１９８８年、Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４１巻：４０５３～４０６０頁；Ｗｉｎｔｅｒ、ＵＳ５，２２５，５３９を参照されたい。Ｗｉｎｔｅｒは、ヒト化抗体を調製するのに使用しうる、ＣＤＲグラフティング法について記載している（その内容が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる、Ｗｉｎｔｅｒ、ＵＳ５，２２５，５３９である、１９８７年３月２６日に出願された、英国特許出願第ＧＢ２１８８６３８Ａ号）。
また、特異的なアミノ酸を、置換するか、欠失させるか、または付加したヒト化抗体も提示される。ドナーに由来するアミノ酸を選択するための基準については、例えば、その内容が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる、ＵＳ５，５８５，０８９、例えば、ＵＳ５，５８５，０８９の１２～１６段において記載されている。抗体をヒト化する他の技法については、１９９２年１２月２３日に公表された、Ｐａｄｌａｎら、ＥＰ５１９５９６Ａ１において記載されている。
ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２（例えば、ＩｇＧ２ａ）、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域を変更して、例えば、変異させて、抗体分子の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体の結合、抗体のグリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞の機能、および／または補体機能のうちの１または複数を増大または減少させる）ことができる。ある実施形態では、抗体分子は、エフェクター機能を有し、補体に結合しうる。別の実施形態では、抗体分子は、エフェクター細胞を動員したり、補体に結合したりしない。ある特定の実施形態では、抗体分子は、Ｆｃ受容体に結合する能力が低減されているか、またはこの能力を有さない。例えば、抗体分子は、Ｆｃ受容体への結合を支援しない、アイソタイプもしくは亜型、断片、または他の変異体でありうる、例えば、抗体分子は、Ｆｃ受容体結合性領域を、変異または欠失させている。
ある実施形態では、抗体分子の定常領域を変更する。当技術分野では、抗体定常領域を変更するための方法が公知である。機能を変更した、例えば、細胞上のＦｃＲ、または補体のＣ１成分など、エフェクターリガンドに対するアフィニティーを変更した抗体分子は、抗体の定常部分内の、少なくとも１つのアミノ酸残基を、異なる残基で置きかえることにより生成することができる（例えば、それらの全ての内容が、参照により本明細書に組み込まれる、ＥＰ３８８，１５１Ａ１、米国特許第５，６２４，８２１号および米国特許第５，６４８，２６０号を参照されたい）。また、Ｓ２２８Ｐ（ＥＵ命名法；Ｋａｂａｔ命名法では、Ｓ２４１Ｐ）など、ヒトＩｇＧ４内の抗体構造を安定化させるアミノ酸変異も想定される。マウスまたは他の種の免疫グロブリンへと適用されれば、これらの機能を低減するか、または消失させる、同様の種類の変更も記載されうるであろう。
ある実施形態では、抗体分子内のアミノ酸だけが、正準のアミノ酸である。ある実施形態では、抗体分子は、天然に存在するアミノ酸；それらの類似体、誘導体、および同類；改変体の側鎖を有するアミノ酸類似体；および／または前出のうちのいずれかの、全ての立体異性体を含む。抗体分子は、アミノ酸のＤ光学異性体またはＬ光学異性体と、ペプチド模倣体とを含みうる。
本明細書で記載される抗体分子のポリペプチドは、直鎖状の場合もあり、分枝状の場合もあり、修飾アミノ酸を含む場合があり、非アミノ酸により中断される場合がある。抗体分子はまた、例えば、ジスルフィド結合の形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識化構成要素とのコンジュゲーションなど、他の任意の操作により修飾することもできる。ポリペプチドは、天然の供給源から単離することもでき、組換え法により、真核宿主または原核宿主から生成することもでき、合成手順の生成物の場合もある。
本明細書で記載される抗体分子は、非コンジュゲート形態において単独で使用することもでき、物質、例えば、毒素もしくは部分（例えば、治療薬；放射線を放出する化合物；植物起源、真菌起源、もしくは細菌起源の分子；または生物学的タンパク質（例えば、タンパク質毒素）もしくは生物学的粒子（例えば、例えば、ウイルスコートタンパク質を介する、組換えウイルス粒子）に結合させることもできる。例えば、抗ＡＰＲＩＬ抗体は、α放射体、β放射体、もしくはγ放射体、またはβおよびγの放射体などの放射性同位元素とカップリングさせることができる。
抗体分子は、誘導体化することもでき、別の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）へと連結することもできる。本明細書で使用される「誘導体化」抗体分子とは、修飾抗体分子である。誘導体化法は、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素、またはビオチンなどのアフィニティーリガンドの付加を含むがこれらに限定されない。したがって、抗体分子は、免疫接着分子を含む、本明細書で記載される抗体の誘導体化形態、および他の形の修飾形態を含むことを意図する。例えば、抗体分子は、別の抗体（例えば、二特異性抗体またはダイアボディー）、検出可能な作用物質、毒素、医薬、および／または抗体もしくは抗体部分の、別の分子（ストレプトアビジンのコア領域またはポリヒスチジンタグなど）との会合を媒介しうるタンパク質もしくはペプチドなど、１つまたは複数の他の分子実体へと機能的に連結する（化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合的会合により、または他の形で）ことができる。
一部の種類の誘導体化抗体分子は、２つまたはこれを超える抗体（同じ種類、または、例えば、二特異性抗体を創出するように、異なる種類）を架橋することにより生成される。適切な架橋剤は、ヘテロ二官能性の架橋剤であって、適切なスペーサーで隔てられた、２つの顕著に異なる反応性基を有する架橋剤（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）、またはホモ二官能性の架橋剤（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）を含む。このようなリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌから市販されている。
抗デング抗体分子を誘導体化させうる（または標識化しうる）、有用な検出可能な作用物質は、蛍光化合物、多様な酵素、補欠分子族、発光材料、生物発光材料、蛍光放出性金属原子、例えば、ユーロピウム（Ｅｕ）、および他のランタニド、ならびに放射性材料（下記で記載する）を含む。例示的な蛍光性の検出可能な作用物質は、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、５－ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなどを含む。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼなどの検出可能な酵素によっても誘導体化させることができる。抗体を、検出可能な酵素で誘導体化させる場合、検出可能な酵素は、酵素が、検出可能な反応生成物を生成させるのに使用する、さらなる試薬を添加することにより検出することができる。例えば、検出可能な作用物質である、西洋ワサビペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能である、有色の反応生成物をもたらす。抗体分子はまた、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン）によっても誘導体化させることができる。例えば、抗体を、ビオチンで誘導体化させ、アビジンまたはストレプトアビジンの結合の間接的測定を介して検出することができる。適切な蛍光材料の例は、ウンベリフェロン、フルオレセイン、イソチオシアン酸フルオレセイン、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、またはフィコエリトリンを含み；発光材料の例は、ルミノールを含み、生物発光材料の例は、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンを含む。
標識化抗体分子は、（ｉ）所定の抗原を、アフィニティークロマトグラフィーまたは免疫沈降などの標準法により単離すること；（ｉｉ）タンパク質の存在度および発現パターンについて評価するために、所定の抗原を検出する（例えば、細胞溶解物中または細胞上清中で）こと；（ｉｉｉ）組織内のタンパク質レベルを、例えば、所与の処置レジメンの有効性を決定する臨床試験手順の一部としてモニタリングすることを含む、多数の文脈で、例えば、診断に使用することもでき、かつ／または実験に使用することもできる。
抗体分子は、別の分子実体、典型的に、標識剤もしくは標識部分または治療剤もしくは治療部分（例えば、抗微生物剤もしくは抗微生物部分（例えば、抗菌剤もしくは抗菌部分、または殺菌剤もしくは殺菌部分）、免疫調節剤もしくは免疫調節部分、免疫刺激剤もしくは免疫刺激剤部分、細胞傷害剤もしくは細胞傷害部分、または細胞増殖抑制剤もしくは細胞増殖抑制部分）とコンジュゲートさせることができる。放射性同位元素は、診断的適用において使用することもでき、治療的適用において使用することもできる。抗体分子とカップリングさせうる放射性同位元素は、α放射体、β放射体、もしくはγ放射体、またはβおよびγの放射体を含むがこれらに限定されない。このような放射性同位元素は、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、ロジウム（１８８Ｒｈ）、硫黄（３５Ｓ）、炭素（１４Ｃ）、トリチウム（３Ｈ）、クロム（５１Ｃｒ）、塩素（３６Ｃｌ）、コバルト（５７Ｃｏまたは５８Ｃｏ）、鉄（５９Ｆｅ）、セレン（７５Ｓｅ）、またはガリウム（６７Ｇａ）を含むがこれらに限定されない。治療剤として有用な放射性同位元素は、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、およびロジウム（１８８Ｒｈ）を含む。例えば、診断法における使用のための標識として有用な放射性同位元素は、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、炭素（１４Ｃ）、およびトリチウム（３Ｈ）、または上記で列挙した治療用同位元素のうちの１または複数を含む。
本開示は、放射性標識化抗体分子と、抗体分子を標識化する方法とを提示する。ある実施形態では、抗体分子を標識化する方法が開示される。方法は、抗体分子を、キレート剤と接触させて、これにより、コンジュゲート抗体を生成するステップを含む。コンジュゲート抗体を、放射性同位元素、例えば、１１１インジウム、９０イットリウム、および１７７ルテチウムで放射性標識化して、これにより、標識化抗体分子を生成する。
一部の態様では、本開示は、本明細書で開示される抗体分子を作製する方法を提示する。方法は、抗原、例えば、ＡＰＲＩＬまたはその断片を提供するステップと；抗原に特異的に結合する抗体分子を得るステップと；抗原および／または抗原を発現する生物、例えば、ＡＰＲＩＬの活性をモジュレートすることにおける、抗体分子の有効性を評価するステップとを含む。方法は、その誘導体（例えば、ヒト化抗体分子）を含む抗体分子を、被験体、例えば、ヒトへと投与するステップをさらに含みうる。
本開示は、上記の抗体分子をコードする単離核酸分子、ベクター、およびこれらの宿主細胞を提示する。核酸分子は、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、およびｃＤＮＡを含むがこれらに限定されない。
例示的な抗体分子のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列は、それぞれ、表１および２に示される。さらなる例示的なヒト化抗体分子のアミノ酸配列は、表５に記載される。
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ある実施形態では、抗体分子は、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの定義を使用して、本明細書、例えば、表１または５に記載の抗体分子（例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９～０１０５、２４１９～０２０５、２４１９～０２０６、２４１９～０４０６、２４１９～０６０５、２４１９～０８０５、２４１９～０８０６、２４１９～１２０４、２４１９～１２０５、２４１９～１２１０、２４１９～１３０５、２４１９～１３０６、２４１９～１３１０、２４１９～１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５～０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０～０６３、４５４０～０３３、４４３９、４４３９または４２３７のいずれか）のＶＨ領域の１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの定義を使用して、本明細書、例えば、表１または５に記載の抗体分子（例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９～０１０５、２４１９～０２０５、２４１９～０２０６、２４１９～０４０６、２４１９～０６０５、２４１９～０８０５、２４１９～０８０６、２４１９～１２０４、２４１９～１２０５、２４１９～１２１０、２４１９～１３０５、２４１９～１３０６、２４１９～１３１０、２４１９～１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５～０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０～０６３、４５４０～０３３、４４３９、４４３９または４２３７のいずれか）のＶＬ領域のうちの１つ、２つまたは３つのＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、ＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの定義を使用して、本明細書、例えば、表１または５に記載の抗体分子（例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９～０１０５、２４１９～０２０５、２４１９～０２０６、２４１９～０４０６、２４１９～０６０５、２４１９～０８０５、２４１９～０８０６、２４１９～１２０４、２４１９～１２０５、２４１９～１２１０、２４１９～１３０５、２４１９～１３０６、２４１９～１３１０、２４１９～１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５～０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０～０６３、４５４０～０３３、４４３９、４４３９または４２３７のいずれか）のＶＨ領域の１または複数の（例えば、２または３の）ＣＤＲおよび／またはＶＬ領域の１または複数の（例えば、２または３の）ＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の１つ、２つまたは３つのＶＨ ＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の１つ、２つまたは３つのＶＬ ＣＤＲを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の１または複数の（例えば、２または３の）ＶＨ ＣＤＲおよび／または１または複数の（例えば、２または３の）ＶＬ ＣＤＲを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の抗体分子（例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９、４４３９または４２３７のいずれか）のＶＨ領域の１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワークを含む。ある実施形態では、表１または５に記載の抗体分子（例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９、４４３９または４２３７のいずれか）のＶＬ領域の１つ、２つ、３つまたは４つのフレームワークを含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の抗体分子（例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれか）のＶＨ領域の１つまたはそれより多くの（例えば、２つ、３つまたは４つの）フレームワークおよび／またはＶＬ領域の１つまたはそれより多くの（例えば、２つ、３つまたは４つの）フレームワークを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、本明細書、例えば、表１または５に記載の抗体分子（例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれか）の重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書、例えば、表１または５に記載の抗体分子（例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれか）の軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書、例えば、表１または５に記載の抗体分子（例えば、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２４１９－０１０５、２４１９－０２０５、２４１９－０２０６、２４１９－０４０６、２４１９－０６０５、２４１９－０８０５、２４１９－０８０６、２４１９－１２０４、２４１９－１２０５、２４１９－１２１０、２４１９－１３０５、２４１９－１３０６、２４１９－１３１０、２４１９－１４０６、２９２２、３３２７、３５３０、３５２５、３１２５、２６２１、４０３５、４０３５－０６２、３９３４、３８３３、３６３１、３７３２、４３３８、４５４０、４５４０－０６３、４５４０－０３３、４４３９または４２３７のいずれか）の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載のアミノ酸配列またはこれと実質的に同一なアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載のアミノ酸配列またはこれと実質的に同一なアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載のアミノ酸配列（またはこれと実質的に同一なアミノ酸配列）を有する重鎖可変領域および表１または５に記載のアミノ酸配列（またはこれと実質的に同一なアミノ酸配列）を有する軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、表２に記載のヌクレオチド配列またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表２に記載のヌクレオチド配列またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域を含む。ある実施形態では、抗体分子は、表２に記載のヌクレオチド配列（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）によってコードされる重鎖可変領域および表２に記載のヌクレオチド配列（またはこれと実質的に同一なヌクレオチド配列）によってコードされる軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域をさらに含む。ある実施形態では、重鎖定常領域は、ＩｇＧ１定常領域、例えば、配列番号３２０～３２２のいずれかまたはその機能性部分である。ある実施形態では、重鎖定常領域は、ＩｇＧ２定常領域、例えば、配列番号３２３～３２６のいずれかまたはその機能性部分である。ある実施形態では、抗体分子は、軽鎖定常領域をさらに含む。ある実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域および軽鎖定常領域をさらに含む。ある実施形態では、抗体分子は、表１または５に記載の抗体分子の重鎖定常領域、軽鎖定常領域、および重鎖および軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態では、抗体分子は、重鎖定常領域、軽鎖定常領域、および表１または５に記載の抗体分子の１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲを含む可変領域を含む。
例示的な重鎖定常領域が以下に記載される。
例示的なＩｇＧ１定常領域
Figure 0007029018000032
 例示的なＩｇＧ２定常領域
Figure 0007029018000033
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、ここで、重鎖可変領域は、３つの重鎖相補性決
定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：配列番号１１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは配列番号１３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：配列番号２８０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは配列番号１６のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
の一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、配列番号２８０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：配列番号１７のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２８２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；あるいは配列番号１３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：配列番号２８０のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは配列番号１６のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域
の一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３１３のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３０６のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３１３のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、および配列番号３０６のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ２の重鎖定常領域、例えば、配列番号３２３～３２６のいずれかをさらに含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：配列番号１１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または配列番号１３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：配列番号２８０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは配列番号１６のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、配列番号２８０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：配列番号１７のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２８２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または配列番号１３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：配列番号２８０のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは配列番号１６のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３０８のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３０５のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３０８のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、および配列番号３０６のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ２の重鎖定常領域、例えば、配列番号３２３～３２６のいずれかをさらに含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：配列番号１１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または配列番号１３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：配列番号２８０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは配列番号１６のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、配列番号２８０のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：配列番号１７のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２８２のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または配列番号１３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：配列番号２８０のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは配列番号１６のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２８９のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号２８４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３０８のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３０５のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３０８のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、および配列番号３０５のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ２の重鎖定常領域、例えば、配列番号３２３～３２６のいずれかをさらに含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：配列番号９３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号９４のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または配列番号９５のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：配列番号９６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９７のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の均質性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは配列番号９８のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、配列番号９３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号９４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、配列番号９６のＬＣＤＲ１のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または配列番号９８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、以下：配列番号９９のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２７３のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；または配列番号９５のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、重鎖可変領域、または
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、以下：配列番号９６のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９７のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；あるいは配列番号９８のアミノ酸配列から１、２または３以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３のうちの１つ、２つまたは全てを含む、軽鎖可変領域のうちの一方または両方を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、
（ｉ）重鎖可変領域（ＶＨ）であって、重鎖可変領域は３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含み、重鎖可変領域は、配列番号９９のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２７３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；および配列番号９５のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域および
（ｉｉ）軽鎖可変領域（ＶＬ）であって、軽鎖可変領域は３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含み、軽鎖可変領域は、配列番号９６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号９７のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；または配列番号９８のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２２５のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号２２９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２９９のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号３００のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬを含む。ある実施形態では、抗体分子は、配列番号２９９のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＨ、および配列番号３００のヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされるＶＬを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＧ１の重鎖定常領域、例えば、配列番号３２０～３２２のいずれかをさらに含む。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体分子は、以下の特性：（ａ）ヒト化抗体分子である；（ｂ）ＥＬＩＳＡによって決定した場合に６０ｐＭまたはそれ未満のＥＣ５０でヒトＡＰＲＩＬに結合する；（ｃ）ヒトＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を、例えば、ｉｎ
ｖｉｔｒｏで、０．５ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０で阻害する；（ｄ）ヒトＡＰＲＩＬのＢＣＭＩとの結合を、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、０．６ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０で阻害する；（ｅ）ＩｇＧ２κである；または（ｆ）補体活性化を低減するように操作されたＦｃ領域を有する、のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５または全て）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、抗体分子２４１９－１４０６、２４１９－０２０５または２４１９－０２０６のいずれかの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５または全ての）ＣＤＲ、重鎖可変領域または軽鎖可変領域の一方または両方、あるいは重鎖または軽鎖の一方または両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、腎臓における障害、例えば、ＩｇＡ腎症の処置における使用のために好適である。別の実施形態では、抗体分子は、がん、例えば、多発性骨髄腫の処置における使用のために好適である。
ある実施形態では、本明細書に記載の抗体分子は、以下の特性：（ａ）ヒト化抗体分子である；（ｂ）ＥＬＩＳＡによって決定した場合に、５０ｐＭまたはそれ未満のＥＣ５０でヒトＡＰＲＩＬに結合する；（ｃ）ヒトＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、０．３ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０で阻害する；（ｄ）ヒトＡＰＲＩＬのＢＣＭＡとの結合を、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、０．２ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０で阻害する；（ｅ）ＩｇＧ１κである；または（ｆ）より高いＢＣＭＡ中和活性を有する、例えば、０．１ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０を有する、のうちの１つまたはそれより多く（例えば、２、３、４、５または全て）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、抗体分子４０３５－０６２の１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５または全ての）ＣＤＲ、重鎖可変領域または軽鎖可変領域の一方または両方、あるいは重鎖または軽鎖の一方または両方を含む。ある実施形態では、抗体分子は、がんまたは自己免疫障害の処置における使用のために好適である。
本明細書に記載の抗体分子は、いくつかの有利な性質を有し得る。例えば、抗体分子は、ＡＰＲＩＬに関連した障害、例えば、本明細書に記載の障害、例えば、ＩｇＡ腎症を有効に処置、予防または診断するのに使用することができる。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬおよびマウスＡＰＲＩＬに結合または実質的に結合することができる。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬに結合または実質的に結合することができるが、マウスＡＰＲＩＬに結合または実質的に結合することができない。ある実施形態では、抗体分子は、高アフィニティーで、例えば、約１００ｎＭ未満、典型的には約１０ｎＭ、より典型的には、約１０～０．００１ｎＭ、約１０～０．０１ｎＭ、約１０～０．０１ｎＭ、約５～０．０１ｎＭ、約３～０．０５ｎＭ、約１～０．１ｎＭまたはそれより強く、例えば、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５または０．００１ｎＭ未満の解離定数（ＫＤ）でＡＰＲＩＬに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、１×１０－４、５×１０－５または１×１０－５ｓ－１より遅いＫｏｆｆでＡＰＲＩＬに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、１×１０４、５×１０４、１×１０５または５×１０５Ｍ－１ｓ－１より速いＫｏｎでＡＰＲＩＬに結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を阻害または実質的に阻害することができる。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を阻害または実質的に阻害することができる。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのＢＣＭＡとの結合を阻害または実質的に阻害することができる。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのＴＡＣＩおよびＢＣＭＡとの結合を阻害または実質的に阻害することができる。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を阻害または実質的に阻害することができるが、ヒトＡＰＲＩＬのＢＣＭＡとの結合を阻害または実質的に阻害することができない。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのＢＣＭＡとの結合を阻害または実質的に阻害することができるが、ヒトＡＰＲＩＬのＴＡＣＩとの結合を阻害または実質的に阻害することができない。
ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の方法によって（例えば、非抗体対照に対して正規化して）決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＴＡＣＩとの結合を５０％またはそれより多く、例えば、６０％またはそれより多く、７０％またはそれより多く、８０％またはそれより多く、８５％またはそれより多く、９０％またはそれより多く、９５％またはそれより多く、９６％またはそれより多く、９７％またはそれより多く、９８％またはそれより多く、９９％またはそれより多く、あるいは１００％だけ阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の方法によって（例えば、非抗体対照に対して正規化して）決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡとの結合を３０％またはそれより多く、例えば、４０％またはそれより多く、５０％またはそれより多く、６０％またはそれより多く、７０％またはそれより多く、８０％またはそれより多く、８５％またはそれより多く、９０％またはそれより多く、９５％またはそれより多く、９６％またはそれより多く、９７％またはそれより多く、９８％またはそれより多く、９９％またはそれより多く、あるいは１００％だけ阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載の方法によって（例えば、非抗体対照に対して正規化して）決定した場合に、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡとの結合を実質的に阻害しない、例えば、ヒトＡＰＲＩＬのヒトＢＣＭＡとの結合を１０％未満だけ阻害する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ上の線状または構造上のエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬおよびマウスＡＰＲＩＬの間で保存されたエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書に記載のエピトープに結合する。ある実施形態では、抗体分子は、第２の抗体分子（例えば、表１または５に記載のモノクローナル抗体）と同じ、類似または重複するＡＰＲＩＬ上のエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬとの結合について第２の抗体分子（例えば、表１または５に記載のモノクローナル抗体）と競合する．
ある実施形態では、抗体分子は、表３に規定される通りのＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表３からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表３からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、２つの単量体由来のＡＰＲＩＬ残基、例えば、表３に示される通りの単量体Ａおよび単量体Ｂ由来の１つまたはそれより多くの残基を含むエピトープに結合に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表４に規定される通りのＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表４からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表４からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、Ｃ－Ｄループ（例えば、β－シートＣおよびＤを接続するループ）、Ｇ－Ｈループ（例えば、β－シートＧおよびＨを接続するループ）または両方由来の１つまたはそれより多くのＡＰＲＩＬ残基を含むエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、位置１０５～１１４に由来するヒトＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基および／または位置９６～１０５に由来するマウスＡＰＲＩＬの１つまたはそれより多くの（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または全ての）残基に結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表７に規定される通りのＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表７からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、抗体分子は、表８に規定される通りのＡＰＲＩＬの領域内の１つまたはそれより多くの、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはより多くの残基に結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てを含むかまたはからなるエピトープに結合するか、または実質的に結合する。ある実施形態では、抗体分子は、表８からのヒトＡＰＲＩＬ残基のうちの全てを含むかまたはからなるエピトープと重複するエピトープに結合するか、または実質的に結合する。
ある実施形態では、エピトープは構造上のエピトープである。
ある実施形態では、抗体分子は、ヒトＡＰＲＩＬのＡｓｐ１２９、Ａｒｇ２３３またはＨｉｓ２０３のうちの１つ、２つまたは全てに結合しないか、実質的に結合しない。
ある実施形態では、抗体分子のＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）との結合は、ＴＡＣＩ（例えば、ヒトＴＡＣＩ）のＣＲＤ２ドメインのＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬ）とのを阻害または実質的に阻害する。別の実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表３由来のＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表４由来のヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表７由来のヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。さらに別の実施形態では、抗体分子のヒトＡＰＲＩＬとの結合は、ヒトＴＡＣＩの、表８由来のヒトＡＰＲＩＬ残基の１つまたはそれより多く、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または全てとの結合を阻害または実質的に阻害する。
動物モデル
本明細書で記載される抗体分子を、例えば、多様な動物モデルを使用して、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて評価することができる。例えば、動物モデルを使用して、ＡＰＲＩＬの阻害および／または本明細書に記載の障害、例えば、ＩｇＡ腎症の処置または予防における、本明細書で記載される抗体分子の有効性について調べることができる。動物モデルはまた、例えば、副作用について調べ、抗体分子の濃度を、ｉｎ ｓｉｔｕで測定し、ＡＰＲＩＬ機能と、本明細書に記載の障害（例えば、ＩｇＡ腎症）との相関を裏付けるのにも使用することができる。
本明細書で記載される抗体分子を評価するために使用され得る、ＩｇＡ腎症の例示的な動物モデルは、以下を含むがこれらに限定されない：自発的ＩｇＡ腎炎のｄｄＹマウスモデル（Ｉｍａｉら Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９８５年；２７巻（５号）：７５６～７６１頁）；不活性タンパク質または刺激性抗原としての共通のウイルス病原体を利用するマウスモデル（Ｅｍａｎｃｉｐａｔｏｒら Ｃｕｒｒ． Ｐｒｏｔｏｃ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００１年５月；第１５章：ユニット１５．１１）、非感染性タンパク質抗原によるラットモデル（Ｅｍａｎｃｉｐａｔｏｒら Ｃｕｒｒ． Ｐｒｏｔｏｃ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００１年５月；第１５章：ユニット１５．１１）；ＩｇＡ免疫複合体関連腎症の慢性マウスモデル（Ｍｏｎｔｉｎａｒｏら Ｎｅｐｈｒｏｌ． Ｄｉａｌ． Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ． １９９５年；１０巻（１１号）：２０３５～２０４２頁）；ヒト糸球体症のモデルとしてのＧｎｅ Ｍ７１２Ｔマウス（Ｋａｋａｎｉら Ａｍ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． ２０１２年；１８０巻（４号）：１４３１～１４４０頁）；ＭＢＰ－２０－ペプチド融合タンパク質によるマウスＩｇＡ腎症モデル（Ｚｈａｎｇら Ａｎａｔ． Ｒｅｃ． （Ｈｏｂｏｋｅｎ）． ２０１０年；２９３巻（１０号）：１７２９～１７３７頁）；およびＩｇＡ免疫複合体腎炎のマウスモデル（Ｒｉｆａｉら Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．
１９７９年；１５０巻（５号）：１１６１～１１７３頁）。ＩｇＡ腎症の他の動物モデルは、例えば、Ｔｏｍｉｎｏら Ｊ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２００８年；２１巻（４号）：４６３～４６７頁；Ｅｎｄｏ Ｒｅｎ． Ｆａｉｌ． １９９７年；１９巻（３号）：３４７～３７１頁；およびＲｉｆａｉ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． １９８７年；３１巻（１号）：１～７頁に記載されている。
本明細書で記載される他の障害の例示的な動物モデルもまた、当技術分野で公知である。本明細書で記載される抗体分子を評価するために使用され得る動物の例示的な型は、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびサルを含むがこれらに限定されない。
医薬組成物およびキット
一部の態様では、本開示は、薬学的に許容される担体と併せて製剤化される、本明細書で記載される抗体分子（例えば、本明細書で記載されるヒト化抗体分子）を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提示する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合性である、ありとあらゆる溶媒、分散媒、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。担体は、静脈内投与、筋内投与、皮下投与、非経口投与、直腸投与、脊髄投与、または表皮投与（例えば、注射または注入による）に適しうる。ある特定の実施形態では、医薬組成物における抗体分子のうち約５％未満、例えば、約４％、３％、２％または１％未満が凝集物として存在する。別の実施形態では、医薬組成物における抗体分子のうち少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％またはそれより多くが単量体として存在する。一部の実施形態では、凝集物または単量体のレベルを、クロマトグラフィー、例えば、高速サイズ除外クロマトグラフィー（ＨＰ－ＳＥＣ）により決定する。
本明細書で明示される組成物は、様々な形態でありうる。これらは、例えば、溶液（例えば、注射用溶液および注入用溶液）、分散物または懸濁物、リポソーム、および坐剤など、液体剤形、半固体剤形、および固体剤形を含む。適切な形態は、投与および治療適用の意図される方式に依存する。典型的な適切な組成物は、注射用溶液または注入用溶液の形態でありうる。１つの適切な投与方式は、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋内）投与方式である。一部の実施形態では、抗体分子を、静脈内注入または静脈内注射により投与する。ある特定の実施形態では、抗体を、筋内注射または皮下注射により投与する。
本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口投与された」という語句は、通例、注射による、腸内投与および局所投与以外の投与方式を意味し、限定せずに述べると、静脈内注射および静脈内注入、筋内注射および筋内注入、動脈内注射および動脈内注入、髄腔内注射および髄腔内注入、関節包内注射および関節包内注入、眼窩内注射および眼窩内注入、心内注射および心内注入、皮内注射および皮内注入、腹腔内注射および腹腔内注入、経気管注射および経気管注入、皮下注射および皮下注入、表皮下注射および表皮下注入、関節内注射および関節内注入、被膜下注射および被膜下注入、くも膜下注射およびくも膜下注入、脊髄内注射および脊髄内注入、硬膜外注射および硬膜外注入ならびに胸骨内注射および胸骨内注入を含む。
治療用組成物は、滅菌であるものとし、製造条件下および保管条件下で安定であるものとすることが典型的である。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、分散物、リポソーム、または高い抗体濃度に適する、他の秩序化構造として製剤化することができる。滅菌注射用溶液は、要求に応じて、上記で数え上げた成分のうちの１つまたは組み合わせと共に、適切な溶媒中に、要求される量で、活性化合物（すなわち、抗体または抗体部分）を組み込むことに続く、濾過滅菌により調製することができる。一般に、分散物は、活性化合物を、基本分散媒と、上記で数え上げた成分に由来する要求される他の成分とを含有する滅菌ビヒクルへと組み込むことにより調製する。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、調製の好ましい方法は、有効成分に、あらかじめ滅菌濾過されたその溶液に由来する、任意のさらなる所望の成分を加えた粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適正な流動度は、例えば、レシチンなど、コーティングの使用により維持することができ、分散物の場合は、要求される粒子サイズの維持により維持することができ、界面活性剤の使用により維持することができる。注射用組成物の持続吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組み入れることによりもたらすことができる。
本明細書に記載の抗体分子は、様々な方法により投与することができる。当技術分野では、いくつかの方法が公知であり、多くの治療適用、予防適用、または診断適用に適切な投与経路／投与方式は、静脈内注射または静脈内注入である。例えば、抗体分子は、約１～１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約５～５０ｍｇ／ｍ２、約７～２５ｍｇ／ｍ２の用量に達し、より好ましくは、約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満；好ましくは、５ｍｇ／分未満であるかまたはこれと等しい速度での静脈内注入により投与することができる。当業者により察知される通り、投与経路および／または投与方式は、所望される結果に応じて変動するであろう。ある特定の実施形態では、活性化合物は、インプラント、経皮パッチ、およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など、化合物を、急速な放出に対して保護する担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生体分解性ポリマー、生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤を調製するための多くの方法は、特許になっているか、または、一般に、当業者に公知である。例えば、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｊ． Ｒ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照されたい。
ある特定の実施形態では、抗体分子は、例えば、不活性の希釈剤または同化可能な可食性担体と共に、経口投与することができる。抗体分子（および、所望される場合、他の成分）はまた、硬質シェルまたは軟質シェルのゼラチンカプセルへと封入することもでき、錠剤へと圧縮することもでき、被験体の食餌へと直接組み込むこともできる。治療的経口投与のために、抗体分子は、賦形剤と共に組み込み、摂取可能な錠剤、口腔用錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁物、シロップ、ウェハーなどの形態で使用することができる。抗体分子を、非経口投与以外で投与するために、化合物をコーティングするか、または化合物を、その不活化を防止する材料と共に共投与することが必要でありうる。治療用組成物、予防用組成物、または診断用組成物はまた、医療デバイスにより投与することもでき、当技術分野では、いくつかが公知である。
投薬レジメンは、所望される応答（例えば、治療的応答、予防的応答、または診断的応答）をもたらすように調整される。例えば、単回のボーラスを投与することもでき、いくつかに分けた用量を、ある期間にわたり投与することもでき、治療状況の要求により示されるように用量を比例して低減するか、または増大させることもできる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために、非経口組成物を、単位剤形（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ ｆｏｒｍ）で製剤化することが、とりわけ有利である。本明細書で使用される単位剤形とは、処置される被験体のための単位投与量として適する、物理的に個別の単位であって、各単位が、要求される医薬担体を随伴させて、所望の治療効果をもたらすように計算された、所定数量の活性化合物を含有する単位を指す。単位剤形についての仕様は、（ａ）抗体分子の固有の特徴、および、達成される、特定の治療効果、予防効果、または診断上の効果、ならびに（ｂ）当技術分野における固有の限界であって、個体における感受性の処置のために、このような抗体分子を化合させる限界により決定され、かつ、これに直接左右される。
抗体分子の治療有効量、予防有効量、または診断有効量についての、例示的で非限定的な範囲は、約０．１～５０ｍｇ／被験体のｋｇ体重、例えば、約０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１～３０、１～１５、１～１０、１～５、５～１０、または１～３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０または５０ｍｇ／ｋｇである。抗体分子は、約１～１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約５～５０ｍｇ／ｍ２、約７～２５ｍｇ／ｍ２の用量に達し、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満；例えば、５ｍｇ／分未満であるかまたはこれと等しい速度での静脈内注入により投与することができる。投与量値は、緩和される状態の種類および重症度と共に変動しうることに注目すべきである。任意の特定の被験体のために、具体的な投薬レジメンを、ある期間にわたり、個別の必要、および組成物を投与するまたは組成物の投与を管理する人物の職業的判断に従い調整すべきであり、本明細書で明示される投与量範囲は、例示的なものであるに過ぎず、特許請求される組成物についての範囲または実施を限定することを意図するものではないことをさらに理解されたい。
本明細書の医薬組成物は、「治療有効量」、「予防有効量」、または「診断有効量」の本明細書に記載の抗体分子を含みうる。
「治療有効量」とは、所望される治療結果を達成するのに必要な投与量で、これに必要な期間にわたる有効量を指す。抗体分の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに抗体または抗体部分が、個体において所望される応答を誘発する能力などの因子に従い変動しうる。治療有効量はまた、抗体分子の任意の毒性作用または有害作用を、治療的に有益な効果が凌駕するときの量でもある。「治療有効投与量」は、典型的に、測定可能なパラメータを、非処置被験体と比べて、少なくとも約２０％、例えば、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％阻害する。測定可能なパラメータは、例えば、血尿、発色尿、泡沫尿、疼痛、手および足の腫脹（浮腫）または高血圧でありうる。抗体分子が、測定可能なパラメータを阻害する能力を、ＩｇＡ腎症の処置または防止における有効性を予測する動物モデル系において評価することができる。代替的に、組成物のこの特性を、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにより、抗体分子が、ＡＰＲＩＬ菌を阻害する能力について検討することにより評価することができる。
「予防有効量」とは、所望される予防結果を達成するのに必要な投与量で、これに必要な期間にわたる有効量を指す。予防用量は、被験体において、疾患の前または疾患の早期に使用されるので、予防有効量は、治療有効量未満となることが典型的であろう。
「診断有効量」とは、所望される診断結果を達成するのに必要な投与量で、これに必要な期間にわたる有効量を指す。診断有効量とは、障害、例えば、本明細書に記載の障害、例えば、ＩｇＡ腎症を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏにおいて診断しうる量であることが典型的である。
また、本明細書で記載される抗体分子を含むキットも、本開示の範囲内にある。キットは、使用のための指示；他の試薬、例えば、標識、治療剤、または抗体分子をキレート化するか、または抗体分子を、標識もしくは治療剤もしくは放射性組成物へと他の形でカップリングするのに有用な薬剤；抗体分子を、投与用に調製するためのデバイスまたは他の材料；薬学的に許容される担体；および被験体への投与のためのデバイスまたは他の材料を含む、１つまたは複数の他の要素を含みうる。
核酸
本開示はまた、本明細書で記載される抗体分子（例えば、抗体分子の重鎖可変領域および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲ）をコードするヌクレオチド配列を含む核酸も特徴とする。
例えば、本開示は、本明細書で開示される抗体分子、例えば、表１もしくは５の抗体分子、または抗体分子の部分、例えば、表１もしくは５の可変領域のうちの１または複数から選択される抗体分子の、それぞれ、重鎖可変領域および軽鎖可変領域をコードする、第１の核酸および第２の核酸を特徴とする。核酸は、本明細書の表におけるアミノ酸配列のうちのいずれか１つ、またはこれと実質的に同一な配列をコードするヌクレオチド配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一な配列、または本明細書の表において示される配列と、３、６、１５、３０、または４５ヌクレオチド以下異なる配列）を含みうる。
ある特定の実施形態では、核酸は、本明細書の表に明示されたアミノ酸配列、またはこれらと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または１もしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。一部の実施形態では、核酸は、本明細書の表に明示されたアミノ酸配列、またはこれらと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または１もしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。一部の実施形態では、核酸は、本明細書の表に明示されたアミノ酸配列、またはこれらと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または１もしくは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。
ある特定の実施形態では、核酸は、表２に明示されたヌクレオチド配列、これと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）を有する重鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。一部の実施形態では、核酸は、表２に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）を有する軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。ある特定の実施形態では、核酸は、表２に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域に由来する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含みうる。
ある特定の実施形態では、核酸は、表２に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）を含む。一部の実施形態では、核酸は、表２に明示されたヌクレオチド配列、またはこれと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）の部分を含む。部分は、例えば、可変領域（例えば、ＶＨまたはＶＬ）をコードする場合もあり；１つ、２つ、または３つまたはこれを超えるＣＤＲをコードする場合もあり；１つ、２つ、３つ、または４つまたはこれを超えるフレームワーク領域をコードする場合もある。
本明細書で開示される核酸は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはこれらの類似体を含む。ポリヌクレオチドは、一本鎖の場合もあり、二本鎖の場合もあり、一本鎖は、コード鎖の場合もあり、非コード（アンチセンス）鎖の場合もある。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体など、修飾ヌクレオチドを含みうる。ヌクレオチドの配列は、ヌクレオチド以外の構成要素により中断されうる。ポリヌクレオチドは、標識化構成要素とのコンジュゲーションなどにより、重合の後でさらに修飾することもできる。核酸は、組換えポリヌクレオチドの場合もあり、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成または合成起源のポリヌクレオチドの場合もあり、これらは、天然には存在しないか、または非天然の配置で、別のポリヌクレオチドへと連結される。
一部の態様では、適用は、本明細書で記載される核酸を含有する、宿主細胞およびベクターを特徴とする。核酸は、下記でより詳細に記載される通り、同じ宿主細胞内または別個の宿主細胞内に存在する、単一のベクターで存在する場合もあり、別個のベクターで存在する場合もある。
ベクター
本明細書ではさらに、本明細書で記載される抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターも提示される。
ある実施形態では、ベクターは、本明細書、例えば、表１または５で記載される抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。別の実施形態では、ベクターは、本明細書、例えば、表２で記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターは、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体（ＹＡＣ）を含むがこれらに限定されない。
多数のベクター系を利用することができる。例えば、ベクターの１つのクラスは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶ、またはＭＯＭＬＶ）、またはＳＶ４０ウイルスなど、動物ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを用いる。ベクターの別のクラスは、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、およびフラビウイルスなど、ＲＮＡウイルスに由来するＲＮＡエレメントを用いる。
加えて、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能とする、１つまたは複数のマーカーを導入することにより、ＤＮＡをそれらの染色体へと安定的に組み込んだ細胞を選択することもできる。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｙ）、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）、または銅などの重金属に対する耐性などをもたらしうる。選択用マーカー遺伝子は、発現させるＤＮＡ配列へと直接連結することもでき、共形質転換により、同じ細胞へと導入することもできる。ｍＲＮＡの最適な合成のためには、さらなるエレメントもまた必要とされうる。これらのエレメントは、スプライスシグナルのほか、転写プロモーター、エンハンサー、および終結シグナルも含みうる。
発現のために、発現ベクターまたはＤＮＡ配列を含有する構築物を調製したら、発現ベクターを、適切な宿主細胞へとトランスフェクトまたは導入することができる。例えば、プロトブラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、電気穿孔、レトロウイルスによる形質導入、ウイルスによるトランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクション、または他の従来の技法など、多様な技法を利用して、これを達成することができる。プロトブラスト融合の場合、細胞を、培地中で増殖させ、適切な活性についてスクリーニングする。
当業者には、結果として得られるトランスフェクトされた細胞を培養し、産生された抗体分子を回収するための方法および条件が公知であり、本記載に基づき利用される、具体的な発現ベクターおよび哺乳動物の宿主細胞に応じて、変動させるか、または最適化することができる。
細胞
本開示はまた、本明細書で記載される抗体分子をコードする核酸を含む細胞（例えば、宿主細胞）も提示する。例えば、宿主細胞は、表２に記載されるヌクレオチド配列を有する核酸分子、またはこれと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはこれを超えて同一であり、および／または本明細書で記載されるストリンジェンシーの条件下でハイブリダイズすることが可能な配列）、または前記核酸分子のうちの１つの部分を含みうる。加えて、宿主細胞は、表１または５のアミノ酸配列、これと実質的に相同な配列（例えば、これと、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはこれを超えて同一な配列）、または前記配列のうちの１つの部分をコードする核酸分子を含みうる。
一部の実施形態では、抗体分子をコードする核酸を含むように、宿主細胞を遺伝子操作する。
ある特定の実施形態では、発現カセットを使用することにより、宿主細胞を遺伝子操作する。「発現カセット」という語句は、このような配列と適合性の宿主における遺伝子の発現に影響を及ぼすことが可能なヌクレオチド配列を指す。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを伴うかまたは伴わないオープンリーディングフレーム、および終結シグナルを含みうる。例えば、誘導的プロモーターなど、発現を実施するのに必要または有用な、さらなる因子もまた使用することができる。
本開示はまた、本明細書で記載されるベクターを含む宿主細胞も提示する。
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞でありうるがこれらに限定されない。適切な真核細胞は、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞、およびＭＤＣＫＩＩ細胞を含むがこれらに限定されない。適切な昆虫細胞は、Ｓｆ９細胞を含むがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、細胞（例えば、宿主細胞）は単離細胞である。
抗体分子の使用
本明細書で開示される抗体分子のほか、本明細書で開示される医薬組成物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏ、およびｉｎ ｖｉｖｏにおける、治療的、予防的、および／または診断的有用性を有する。
ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬの１つまたは複数の生物学的活性を低減（例えば、阻害、遮断または中和）する。例えば、これらの抗体分子は、ＡＰＲＩＬの１つまたは複数の生物学的活性を低減（例えば、阻害、遮断または中和）するために、培養物中の細胞に、ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏで、または被験体、例えばヒト被験体に、例えばｉｎ ｖｉｖｏで、投与され得る。ある実施形態では、抗体分子は、ＡＰＲＩＬ、例えば、ヒトＡＰＲＩＬの、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、またはこれらの両方への結合を阻害するか、または実質的に阻害する。さらに、ある態様では、本開示は、障害が処置、予防または診断されるように、本明細書で記載される抗体分子を被験体に投与するステップを含む、被験体において障害、例えば、本明細書で記載される障害（例えば、ＩｇＡ腎症）を処置、予防または診断する方法を提示する。例えば、本開示は、障害、例えば、ＡＰＲＩＬに関連する障害（例えば、ＩｇＡ腎症）を処置、予防または診断するために、本明細書で記載される抗体分子を、培養物中の細胞と、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏで接触させるステップ、または本明細書で記載される抗体分子を、被験体に、例えばｉｎ ｖｉｖｏで投与するステップを含む方法を提示する。
本明細書で使用される「被験体」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことを意図する。一部の実施形態では、被験体は、ヒト被験体、例えば、本明細書で記載される障害（例えば、ＩｇＡ腎症）を有する、または本明細書で記載される障害（例えば、ＩｇＡ腎症）を有する危険性があるヒト患者である。「非ヒト動物」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長動物を含む。一部の実施形態では、被験体はヒトである。本明細書で記載される方法および組成物は、本明細書で記載される障害（例えば、ＩｇＡ腎症）を有するヒト患者を処置するために適切である。本明細書で記載される障害（例えば、ＩｇＡ腎症）を有する患者は、本明細書で記載される障害（例えば、ＩｇＡ腎症）を発症しているが、（少なくとも一時的に）無症候性である患者、本明細書で記載される障害（例えば、ＩｇＡ腎症）の症状を示した患者、または本明細書で記載される障害（例えば、ＩｇＡ腎症）と関連するかもしくは付随する障害を有する患者を含む。
障害を処置または予防する方法
本明細書で記載される抗体分子は、ＡＰＲＩＬと関連する障害またはその症状を処置または予防するために使用され得る。
ＡＰＲＩＬと関連し得る例示的な障害または状態は、ＩｇＡ腎症、糖尿病性腎症、がん（例えば、血液学的がん（例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症およびリンパ形質細胞性リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ））または固形腫瘍（例えば、結腸直腸がん、乳がん（例えば、乳癌）、食道がん（例えば、食道腺癌）、脳がん（例えば、神経膠芽腫）および腎臓がん（例えば、腎細胞癌））、免疫増殖性障害（例えば、単クローン性ＩｇＡ高ガンマグロブリン血症）、血管炎（例えば、腎臓血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＩｇＡ関連血管炎）および連鎖球菌感染後糸球体腎炎）、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、線状ＩｇＡ水疱性疾患／線状免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）皮膚症およびＩｇＡ媒介性後天性表皮水疱症）、ＩｇＡ天疱瘡、セリアック病ならびにアルコール性肝硬変を含むがこれらに限定されない。ある実施形態では、障害は、ＩｇＡの異常な発現と関連する。ある実施形態では、抗体分子は、本明細書で記載される障害を有する、または本明細書で記載される障害を発症する危険性がある被験体を処置するために使用される。
本明細書に記載の抗体分子は、患者が回復するまで、患者の全身における、抗体分子の治療有効レベルを保つ頻度で投与することが典型的である。例えば、抗体分子は、少なくとも約１つ、２つ、５つ、１０、２０、３０、または４０の、抗体分子が、各ＡＰＲＩＬ分子に結合するのに十分な血清濃度を達成する頻度で投与することができる。ある実施形態では、抗体分子を、１、２、３、４、５、６、または７日ごと、１、２、３、４、５または６週間ごと、あるいは１、２、３、４、５または６カ月ごとに投与する。
当技術分野では、多様な抗体分子を投与する方法が公知であり、下記でも記載される。使用される抗体分子の、適切な投与量は、被験体の年齢および体重と、使用される特定の薬物とに依存するであろう。
ある実施形態では、抗体分子は、被験体（例えば、ヒト被験体）に静脈内投与される。ある実施形態では、抗体分子は、被験体に０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、被験体に１０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇまたは１５０ｍｇ～２５０ｍｇの固定用量で投与される。ある実施形態では、抗体分子は、１週間に１回、１週間に２回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、８週間毎に１回、１カ月に１回、２カ月毎に１回または３カ月毎に１回投与される。ある実施形態では、抗体分子は、０．５ｍｇ／ｋｇと３ｍｇ／ｋｇとの間または５０ｍｇと１５０ｍｇとの間で、１週間に１回、１週間に２回、２週間毎に１回または４週間毎に１回投与される。
抗体分子は、それら自体で使用することもでき、第２の薬剤、例えば、菌剤、毒素、またはタンパク質、例えば、第２の抗ＡＰＲＩＬ抗体分子へとコンジュゲートさせることもできる。この方法は、単独であるか、または第２の薬剤へとコンジュゲートさせた、抗体分子を、このような処置を要求する被験体に投与するステップを含む。抗体分子を使用して、様々な治療剤、例えば、毒素、またはこれらの混合物を送達することができる。
ＩｇＡ腎症
ＩｇＡ腎症（ベルジェ病（Ｂｅｒｇｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ベルジェ病（Ｂｅｒｇｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、ベルジェ症候群（Ｂｅｒｇｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ベルジェ症候群（Ｂｅｒｇｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＩｇＡ腎炎、ＩｇＡＮまたは咽頭炎併発（ｓｙｎｐｈａｒｙｎｇｉｔｉｃ）糸球体腎炎としても公知）は、世界中で最も蔓延している慢性糸球体疾患である。保守的な疫学的推定は、およそ５～５０症例／百万（小児）および１０～４０症例／百万（成人）の世界的発生率を引用する。疾患のこの発生率は地域的偏りを示し、有病率はアジアおよびアメリカにおいてより高く、疾患負荷は日本および中国の複数の地域において特により高い。日本における、生検により確認されるＩｇＡ腎症の症例は、およそ３５０，０００と推定された。米国では、この推定はおよそ１００，０００である。したがって、これは、成人において最も頻繁に診断される糸球体疾患である。比較的無痛性の疾患ではあるが、ＩｇＡ腎症は、２０～３０年のスパン以内に、患者の２０～５０％において末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、すなわち腎不全をもたらす。これらの数は、種々の臨床設定において様々に実施されるプロトコールである腎臓生検によって疾患を確認する必要性から、大幅に過少報告される場合が多い。この疾患は、疾患の病因学、病理学および増悪への遺伝学的、疫学的および潜在的には環境的な成分を伴う、複雑な病原を有する。この疾患は、同様に、無症候性から末期腎不全（ＥＳＲＤ）までの範囲の種々の臨床像を有する。現在、原発性疾患または増悪に対処するための疾患特異的な処置は存在しない。
この疾患の病因学は、その名称が暗示するとおり、確立されている。略述すると、この疾患は、典型的には腎臓の糸球体間質中の免疫複合体の形態での、ＩｇＡの沈着によって引き起こされる。これらの特定の免疫グロブリンの分子特徴付けが実施されている。これらのＩｇＡは、Ａ１サブクラス（ＩｇＡ１対ＩｇＡ２）のもので、大部分がポリマー（Ｊ鎖媒介性連結による）になっており、ＣＨ１ドメインとＣＨ２ドメインとの間に介在するヒンジ領域において見かけ上異なってｏ－グリコシル化される。特に、これらのｏ－グリカンは、β１，３ガラクトース連結を不均一に欠き、したがって、ガラクトース欠損ＩｇＡ１（またはｇｄＩｇＡ１）と一般に称する。この疾患の病原には、腎病理学および異常な生理学を誘導するための多遺伝子性のマルチヒット機構が関与し得るので、ＩｇＡ１は、ＩｇＡ腎症のマルチヒットモデルにおけるこの最初の重要な「ヒット」を示す、いわゆる自己抗原とみなされ得る。この疾患についての自己抗体のセットは、同様に定義されており、この異なってグリコシル化されたエピトープを特異的に認識する免疫グロブリン（大部分がＩｇＧ）に関連し、免疫複合体の形成（いわゆる「ヒット２」を示す）を促進する。ＩｇＡ自体は、ミスフォールディング、コンフォメーション変化、およびＣＨ２／ＣＨ３グリカンのＮ－グリコシル化状態における潜在的な変化に起因して、凝集しがちであることにも留意すべきである。
理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、異常にグリコシル化されたＩｇＡ１のレベルは、ＩｇＡ腎症における疾患および臨床転帰と相関すると考えられる。異常にグリコシル化されたＩｇＡ１は、腎臓生検から直接特徴付けられており、異常にグリコシル化されたＩｇＡ１の増加した生成が、ＩｇＡ腎症患者のＢ細胞（扁桃腺、ＰＢＭＣ）において観察された。ＩｇＡ腎症を有する患者の血清中のガラクトース欠損ＩｇＡ１のレベルは、疾患増悪と関連する（Ｚｈａｏら Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ２０１２年；８２巻（７号）：７９０～６頁）。示差的なレクチン染色により、健康な対照と比較して、ＩｇＡ腎症患者の血清および糸球体中の異常にグリコシル化されたＩｇＡ１の上昇したレベルが実証された（Ａｌｌｅｎら Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ． ２００１年；６０巻（３号）：９６９～７３頁）。
この進化する疾患モデルに基づいて、ＩｇＡ腎症は、強い重要な腎外関与を伴う自己免疫疾患と適切にみなされ得る。疾患病原、すなわち、ＩｇＡの生成およびこの標的に対する自己反応性抗体のその後の生成において重要な役割を果たすと提唱された選択した免疫ベースの標的の同定および検証は、処置のための論理的な治療戦略を示す。ＡＰＲＩＬ（ＴＮＦＳＦ１３）は、この理由のために特に焦点となる領域を示す。ＡＰＲＩＬをターゲティングするためのさらなる理論的根拠は、ＩｇＡ合成を調節することにおけるＡＰＲＩＬ－ＴＡＣＩ相互作用の役割の直接的な関連を有するＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＴＡＣＩ）における欠損にその遺伝子座がマッピングされるＩｇＡ関連遺伝子障害、例えば、ＩｇＡ低ガンマグロブリン血症関連分類不能型免疫グロブリン不全症（ｃｏｍｍｏｎ ｖａｒｉａｂｌｅ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）（ＣＶＩＤ）と共に、複数の網羅的なゲノムワイド関連（ＧＷＡＳ）研究に基づいて新たに出現する遺伝学的データを含む。
ＩｇＡ腎症は、早期には症状を引き起こさない場合が多い。この疾患は、数年間にわたって気づかれない可能性があり、顕微鏡なしでは見ることができない尿中のタンパク質および赤血球を慣用的な試験が明らかにする場合に最初に診断されることがある（顕微鏡的血尿）。腎臓機能が損なわれる場合のＩｇＡ腎症の徴候および症状は、例えば、コーラ色または紅茶色の尿（尿中の赤血球によって引き起こされる）；通常は上気道感染または他の型の感染の間または後の、尿中の目視可能な血液のことさえある、コーラ色または紅茶色の尿の反復エピソード；肋骨の下の背中の脇側（複数可）（脇腹）の疼痛；尿中のタンパク質によるトイレの水の泡；手および足の腫脹（浮腫）；ならびに高い血圧を含む。ある実施形態では、徴候または症状は、例えば、血尿、タンパク尿、アルブミン尿、高血圧または早期腎臓疾患（例えば、透析または移植を必要とする）のうちの１つまたは複数を含む。ある実施形態では、徴候または症状は、例えば、異常にグリコシル化されたＩｇＡ１、自己抗体形成、腎臓における腎炎原性免疫複合体の沈着、または炎症および腎臓機能の喪失のうちの１つまたは複数と関連する。
ＩｇＡ腎症の古典的な像（症例の約４０～５０％における像、より若い成人でより一般的）は、非特異的上気道感染（したがって、咽頭炎併発）の１または２日以内に通常始まるエピソード性血尿（ｅｐｉｓｏｄｉｃ ｈｅｍａｔｕｒｉａ）である。あまり一般的でない消化管または泌尿器感染が、刺激要因であり得る。これらの感染は全て、粘膜防御の活性化、およびしたがってＩｇＡ抗体生成を共通して有する。これらのエピソードは、数カ月毎に不規則に生じ得、ほとんどの患者では、最終的に鎮まる。腎機能は通常、正常のままであるが、稀にではあるが急性腎臓不全が生じ得る。
ＩｇＡ腎症患者のより小さい割合（症例の約２０～３０％、通常は高齢集団）は、顕微鏡的血尿およびタンパク尿（２グラム／日未満）を有する。これらの患者は、いずれの症状も有さない可能性があり、医師が尿試料を採取すると決定した場合にのみ臨床的に見出される。したがって、この疾患は、例えば、日本の学童などのように、尿のスクリーニングが強制的である状況では、より一般的に診断される。
一部（各約５％）のＩｇＡ腎症患者は、以下の疾患像を有する：ネフローゼ症候群（例えば、より不良な予後と関連する、尿中への３～３．５グラムのタンパク質喪失）；急性腎臓不全（例えば、それが通常回復するときの、または慢性腎臓不全をもたらす場合が多い急速進行性の糸球体腎炎に起因する、肉眼的血尿（ｆｒａｎｋ ｈｅｍａｔｕｒｉａ）の合併症として）；慢性腎臓不全（例えば、以前の症状なし、貧血、高血圧、および腎臓不全の他の症状を提示する、長期にわたり未検出であった顕微鏡的血尿および／またはタンパク尿をおそらくは有する人におけるもの）。
肝臓不全、セリアック病、関節リウマチ、反応性関節炎、強直性脊椎炎およびＨＩＶなどの種々の全身疾患が、ＩｇＡ腎症と関連し得る。ＩｇＡ腎症の診断および任意の関連疾患についての研究は時折、このような根底にある重篤な全身疾患を明らかにする。時折、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病の同時的症状が存在する。補体表現型を伴う一部のＨＬＡ対立遺伝子が、遺伝因子として疑われてきた。
ＩｇＡ腎症は、種々の試験、例えば、尿試験、血液試験（例えば、老廃物クレアチニンの血中レベルの増加を示すため）、イオタラメートクリアランス試験、腎臓イメージング（例えば、超音波、Ｘ線もしくは膀胱鏡検査）、腎臓生検、またはそれらの組み合わせによって診断できる。
孤立性血尿（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｈｅｍａｔｕｒｉａ）を有する成人患者について、腎臓の超音波および膀胱鏡検査などの試験は、出血の供給源を特定するために通常最初に行われる。これらの試験は、血尿の２つの他の一般的な泌尿器科学的原因である腎臓結石および膀胱がんを除外する。小児およびより若い成人では、病歴および呼吸器感染との関連は、ＩｇＡ腎症の疑いを高め得る。腎臓生検が、診断を確認するためにしばしば必要である。生検検体は、免疫蛍光および電子顕微鏡上でのＩｇＡ沈着と共に、糸球体間質の増殖を示す。しかし、孤立性顕微鏡的血尿を有する（すなわち、関連するタンパク尿なし、正常な腎臓機能を有する）患者は、通常生検されないが、それは、これが優れた予後と関連するからである。尿検査は、通常は赤血球尿円柱として、赤血球を示す。通常は２グラム／日未満のタンパク尿もまた存在し得る。孤立性血尿の他の腎原因は、例えば、薄基底膜疾患（ｔｈｉｎ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ）およびアルポート症候群を含み、後者は、難聴および眼の問題と関連する遺伝病である。診断を補助するために行われる他の血液試験は、ＣＲＰまたはＥＳＲ、補体レベル、ＡＮＡ、およびＬＤＨを含む。タンパク質電気泳動および免疫グロブリンレベルは、全ての患者の５０％においてＩｇＡの増加を示し得る。
いくつかの薬物療法による処置は、疾患の進行を緩徐にし得、高い血圧、尿中のタンパク質（タンパク尿）ならびに手および足の腫脹（浮腫）などの症状の管理を助け得る。ＩｇＡ腎症のための例示的な療法は、例えば、高血圧薬物療法（例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ））、オメガ－３脂肪酸、免疫抑制薬（例えば、コルチコステロイド薬物療法、例えば、プレドニゾン）、スタチン療法、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、ミゾリビン、シクロホスファミド（例えば、抗血小板／抗凝固薬と組み合わせて、またはステロイドおよびアザチオプリンと組み合わせて）、腎臓透析または腎臓移植を含む。ＩｇＡ腎症のための例示的な療法は、ＦｌｏｅｇｅおよびＥｉｔｎｅｒ Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２２巻：１７８５～１７９４頁、２０１１年にも記載されている。ＩｇＡ腎症のための他の例示的な療法は、本明細書の「組み合わせ療法」のセクションに記載されている。
理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、ＡＰＲＩＬをターゲティングすることは、ＩｇＡを選択的に低減すると考えられる。ＡＰＲＩＬ－／－マウスは、正常なＴおよびＢリンパ球発生、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの正常なＴおよびＢ細胞増殖を有するが、減少した血清ＩｇＡレベルを有する（Ｃａｓｔｉｇｌｉら Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２００４年；１０１巻（１１号）：３９０３～８頁）。ＩｇＡ腎症の新たな危険性がある遺伝子座の発見は、腸病原体に対する免疫に関与する遺伝子を暗示する（Ｋｉｒｙｌｕｋら Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ． ２０１４年；４６巻（１１号）：１１８７～９６頁）。ＡＰＲＩＬの血清レベルおよびＢ細胞生成は、ＩｇＡ腎症を有する患者において上昇し、異常にグリコシル化されたＩｇＡレベルと相関する（Ｚｈａｉら Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）． ２０１６年；９５巻（１１号）：ｅ３０９９頁）。ＡＰＲＩＬ（ＴＮＦＳＦ１３）の血漿レベルは、ＩｇＡ腎症における慢性腎臓疾患の増悪と相関する（Ｈａｎら Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２０１６年；２７巻（２号）：４３９～５３頁）。抗ＡＰＲＩＬ抗体による処置は、マウスにおいて、血清ＩｇＡの低減、腎臓糸球体間質の浄化、ならびに炎症細胞浸潤および糸球体傷害の低減を生じる（Ｋｉｍら ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１５年；１０巻（９号）：ｅ０１３７０４４頁）。抗ＡＰＲＩＬ抗体は、骨髄および脾臓における免疫細胞ホメオスタシスを保存する（Ｋｉｍら ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１５年；１０巻（９号）：ｅ０１３７０４４頁）。
ＡＰＲＩＬ（ＴＮＦＳＦ１３）は、ＩｇＡ腎症の処置のための論理的な生物学的および治療標的を示す。理論により束縛されることを望まないが、ある実施形態では、ＡＰＲＩＬ媒介性の免疫生物学的機構のターゲティングされたモジュレーションに関する、本明細書で記載される抗体分子の有効性は、ＩｇＡ腎症の処置と直接関連すると考えられる。例えば、高い生物学的効力および／または低い補体活性化を有する、本明細書で記載される抗ＡＰＲＩＬ抗体分子（例えば、ヒト化抗ＡＰＲＩＬ抗体分子）は、ＩｇＡ腎症を処置するために使用され得る。ある実施形態では、抗体分子は、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＴＡＣＩおよびＢＣＭＡの両方に対して、ピコモル濃度のＡＰＲＩＬ結合アフィニティーおよびナノモル濃度未満の受容体遮断活性を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、正準なＮＦκＢ活性化経路を介して、ＡＰＲＩＬ媒介性の下流の細胞シグナル伝達に機能的に干渉する。ある実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＡ腎症患者の腎臓において、補体動員の抗体依存的悪化に対して臨床的に緩和することを目的として、例えば、ＩｇＧ２サブタイプとして操作される。ある実施形態では、本明細書で記載される抗体分子は、例えば、マウスモデルにおいて示された、ＢおよびＴ細胞ホメオスタシスのより低い摂動に起因して、より枯渇的なＢ細胞ベースの治療アプローチと比較して、改善された安全性プロファイルを有し得る（Ｋｉｍら ＰＬｏＳ Ｏｎｅ． ２０１５年；１０巻（９号）：ｅ０１３７０４４頁）。
本明細書で記載される抗体分子は、異なる病期のＩｇＡ腎症を処置または予防するために使用され得る。ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＡ腎症と関連する症状、例えば、血尿、タンパク尿、アルブミン尿、高血圧、早期腎臓疾患（例えば、透析または移植を必要とする）、またはそれらの組み合わせを処置するために使用される。ある実施形態では、抗体分子は、異常にグリコシル化されたＩｇＡ１、自己抗体形成、腎臓における腎炎原性免疫複合体の沈着、炎症および腎臓機能の喪失、またはそれらの組み合わせを低減する。ある実施形態では、被験体は、例えば、軽症の泌尿器異常（例えば、顕微鏡的血尿（ｍｉｃｒｏ－ｈｅｍａｔｕｒｉａ））、正常な糸球体濾過率（ＧＦＲ）、および／または高血圧なしを有して、低い危険性にある。別の実施形態では、被験体は、例えば、０．５～１ｇ／ｄよりも高いタンパク尿、および／または低減したＧＦＲ（例えば、３０～５０ｍｌ／分を下回る）、および／または高血圧を有して、中程度～高い危険性にある。さらに他の実施形態では、被験体は、例えば、ネフローゼ症候群もしくは急速進行性糸球体腎炎（ＲＰＧＮ）、または肉眼的血尿（ｍａｃｒｏ－ｈｅｍａｔｕｒｉａ）もしくは他の一般的な原因に起因する急性腎臓傷害（ＡＫＩ）を有して、急性または迅速なＧＦＲ喪失を有する。ある実施形態では、被験体は、０．５ｇ／日よりも高い、例えば、０．５～１ｇ／日の間の、または１ｇ／日よりも高い、タンパク尿を有する。ある実施形態では、ＩｇＡ腎症について処置された被験体は、５０ｍｌ／分未満、例えば、３０ｍｌ／分未満の糸球体濾過率（ＧＦＲ）を有する。ある実施形態では、抗体分子は、免疫細胞ホメオスタシスを顕著に変化させない（例えば、保存することが可能である）。別の実施形態では、抗体分子は、ＩｇＡの全体的なアブレーションではなく、ＩｇＡの低減を生じる。
糖尿病性腎症
本明細書で記載される抗体分子は、糖尿病性腎症を処置または予防するために使用され得る。糖尿病性腎症（または糖尿病性腎臓疾患として公知）は、例えば、腎臓の糸球体中の毛細血管への損傷によって引き起こされる、進行性の腎臓疾患である。これは、典型的には、ネフローゼ症候群および糸球体のびまん性瘢痕を特徴とする。これは、長期にわたる糖尿病に起因する場合が多く、透析の主な理由である。これは、糖尿病の小血管合併症と分類される。
糖尿病性腎症の例示的な症状は、重症疲労、頭痛、病気の全身的感覚、悪心、嘔吐、頻繁な排尿、食欲の欠如、皮膚のかゆみまたは下肢の腫脹を含むがこれらに限定されない。糖尿病性腎症の原因は、例えば、高血糖、最終糖化産物形成を含み得る。サイトカインは、糖尿病性腎症の発症に関与し得る。
糖尿病は、組み合わさって過剰な反応性酸素種を生成する可能性が高い、身体の代謝および血液循環に対するいくつかの変化を引き起こし得る。これらの変化は、腎臓の糸球体に損傷を与え、アルブミン尿の顕著な特徴をもたらす（ＣａｏおよびＣｏｏｐｅｒ Ｊ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ． ２０１１年；２巻（４号）：２４３～２４７頁）。糖尿病性腎症が進行するにつれて、有窓内皮、糸球体基底膜および上皮有足突起から構成される糸球体濾過障壁（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｂａｒｒｉｅｒ）（ＧＦＢ）が、漸増的に損傷される（Ｍｏｒａ－Ｆｅｒｎａｎｄｅｚら Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． （Ｌｏｎｄ．） ２０１４年；５９２巻（１８部）：３９９７～４０１２頁）。糸球体基底膜への損傷は、血液中のタンパク質を漏出させ、ボーマン腔中での、別個の過ヨウ素酸シッフ陽性小結節（キンメルスティール・ウィルソン小結節）としての蓄積をもたらす。
糖尿病性腎症の診断は、尿中の高レベルのアルブミンの測定値または低減した腎臓機能の証拠に基づき得る（ＬｅｗｉｓおよびＭａｘｗｅｌｌ Ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒ． ２０１４年；２５８巻（１７６８号）：１３～７頁、２）。アルブミン測定値は、以下のように定義できる：正常アルブミン尿：泌尿器アルブミン排泄＜３０ｍｇ／２４時間；微量アルブミン尿症：３０～２９９ｍｇ／２４時間の範囲の泌尿器アルブミン排泄；臨床的（顕性）アルブミン尿：泌尿器アルブミン排泄≧３００ｍｇ／２４時間。腎臓機能を試験するために、人の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が、血液試料から測定される。正常なｅＧＦＲは、９０～１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２の範囲である。
糖尿病性腎症を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルまたはラミプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）（例えば、カンデサルタンシレキセチル、イルベサルタン、ロサルタンまたはテルミサルタン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ジルチアゼムまたはベラパミル）、利尿薬（例えば、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジドまたはスピロノラクトン）、ベータ－遮断薬（例えば、アテノロール、カルベジロールまたはメトプロロール）、および糖尿病管理（例えば、高い血圧もしくは血糖レベルの制御、または食事性塩摂取の低減）を含む。
がん
本明細書で記載される抗体分子は、がんを処置または予防するために使用され得る。本明細書で記載される抗体分子によって処置または予防され得る例示的ながんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、カポジ肉腫、エイズ関連リンパ腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん（例えば、ユーイング肉腫または骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳腫瘍（例えば、星状細胞腫、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系生殖細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫または上衣腫）、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍（例えば、消化管カルチノイド腫瘍）、心（心臓）腫瘍、胚芽腫、生殖細胞腫瘍、リンパ腫、子宮頸がん、胆管細胞癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乳管内上皮内癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外生殖細胞腫瘍、眼がん（例えば、眼球内黒色腫または網膜芽細胞腫）、ファロピウス管がん、骨の線維性組織球腫、骨肉腫、胆嚢がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍（例えば、中枢神経系腫瘍、頭蓋外腫瘍、性腺外腫瘍、卵巣がんまたは精巣がん）、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん（例えば、腎細胞がんまたはウィルムス腫瘍）、ランゲルハンス細胞組織球症（ＬＣＨ）、喉頭がん、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）またはヘアリーセル白血病）、口唇および口腔（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ）がん、肝臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺がん）、リンパ腫（例えば、エイズ関連、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫または原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、男性乳がん、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、黒色腫（例えば、眼球内（眼）黒色腫）、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性頸部扁平上皮がん、正中管癌（ｍｉｄｌｉｎｅ
ｔｒａｃｔ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、口のがん（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、慢性骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔（ｏｒａｌ）がん、口唇および口腔（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ）がん、中咽頭がん、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん（例えば、上皮卵巣がんまたは生殖細胞卵巣腫瘍）、膵がん、膵神経内分泌腫瘍（膵島腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫（ｐｌｅｕｒｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｌａｓｔｏｍａ）、腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、軟部組織肉腫または子宮肉腫）、セザリー症候群、皮膚がん（例えば、黒色腫、メルケル細胞癌または非黒色腫皮膚がん）、小腸がん、扁平上皮癌、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行上皮がん、尿道がん、子宮内膜子宮がん、腟がん、外陰部がん、またはそれらの転移性病変を含むがこれらに限定されない。
ある実施形態では、がんは、血液学的がん、リンパ腫または白血病、例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症またはリンパ形質細胞性リンパ腫から選択されるものである。ある実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。ある実施形態では、がんは、固形腫瘍、例えば、結腸直腸がん、乳がん（例えば、乳癌）、食道がん（例えば、食道腺癌）、脳がん（例えば、神経膠芽腫）または腎臓がん（例えば、腎細胞癌）から選択されるものである。
ある実施形態では、抗体分子は、リンパ腫を処置するために使用される。リンパ腫を処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、化学療法、免疫療法、ターゲティングされた薬物療法、放射線療法、および幹細胞移植が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、ＣＤ２０阻害剤（例えば、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）またはイブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）））を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、白血病を処置するために使用される。白血病を処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、化学療法、免疫療法、ターゲティングされた薬物療法、放射線療法、および幹細胞移植が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、多発性骨髄腫を処置するために使用される。骨髄腫を処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、化学療法、コルチコステロイド、免疫療法、ターゲティングされた薬物療法、放射線療法、および幹細胞移植が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、例えば、サリドマイド類似体（例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））またはポマリドミド（ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）））を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ワルデンストレームマクログロブリン血症を処置するために使用される。ワルデンストレームマクログロブリン血症を処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、血漿交換、化学療法、免疫療法、ターゲティングされた薬物療法，および幹細胞移植が挙げられる。
ある実施形態では、抗体分子は、結腸直腸がんを処置するために使用される。結腸直腸がんを処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法、およびターゲティングされた薬物療法が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）））、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）））および二重ＶＥＧＦＲ２－ＴＩＥ２チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（登録商標）））を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、乳がん、例えば、乳癌を処置するために使用される。乳がんを処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、免疫療法、およびターゲティングされた薬物療法が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、例えば、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標））、アド－トラスツズマブ（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））またはラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）））またはＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）））を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、食道がん、例えば、食道腺癌を処置するために使用される。食道がんを処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、手術、化学療法、放射線療法、および免疫療法が挙げられる。
ある実施形態では、抗体分子は、脳がん、例えば、神経膠芽腫を処置するために使用される。脳がんを処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、手術、化学療法、放射線療法、放射線外科、免疫療法、およびターゲティングされた薬物療法が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）））を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、腎臓がん、例えば、腎臓がんを処置するために使用される。腎臓がんを処置するために本明細書に記載の抗体分子と組み合わせて使用することができる他の処置として、例えば、手術、冷凍アブレーション、高周波アブレーション、放射線療法、免疫療法、およびターゲティングされた薬物療法が挙げられる。例示的なターゲティングされた薬物療法は、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）））、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ（登録商標））、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））またはスニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））またはエベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））を含む。
免疫増殖性障害
本明細書で記載される抗体分子は、免疫増殖性障害を処置または予防するために使用され得る。免疫増殖性障害（免疫増殖性疾患または免疫増殖性新生物としても公知）は、免疫系の初代細胞（例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）の異常な増殖を特徴とする、または免疫グロブリン（例えば、抗体）の過剰な生成を特徴とする、免疫系の障害である。
例示的な免疫増殖性障害は、リンパ増殖性障害（ＬＰＤ）、高ガンマグロブリン血症およびパラプロテイン血症を含むがこれらに限定されない。リンパ増殖性障害は、リンパ球が過剰量で生成されるいくつかの状態を含む。これらは、典型的には、損なわれた免疫系を有する患者において生じる。高ガンマグロブリン血症は、血清中の免疫グロブリンのレベルの増加を特徴とする場合が多い。パラプロテイン血症または単クローン性免疫グロブリン血症は、血液中の過剰量の単一の単クローン性ガンマグロブリン（例えば、パラプロテイン）の存在である。ある実施形態では、抗体分子は、単クローン性ＩｇＡ高ガンマグロブリン血症を処置するために使用される。
血管炎
本明細書で記載される抗体分子は、血管炎を処置または予防するために使用され得る。血管炎は、炎症によって血管を破壊する一群の障害である。血管炎は、白血球遊走および結果として生じる損傷によって主に引き起こされる。血管炎の例示的な型は、顕微鏡的多発動脈炎（多発性血管炎）、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病および結節性多発動脈炎を含むがこれらに限定されない。
ある実施形態では、抗体分子は、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＩｇＡ関連血管炎）を処置するために使用される。
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（ＨＳＰ、過敏症様紫斑病、リウマチ性紫斑病またはシェーンライン・ヘノッホ紫斑病としても公知）は、最も一般的には小児に罹患する、皮膚および他の臓器の疾患である。ＨＳＰは、全身性血管炎（血管の炎症）であり、細動脈、毛細血管および細静脈上の、ＩｇＡと補体成分３（Ｃ３）との免疫複合体の沈着を特徴とする。皮膚では、この疾患は、しばしば関節痛および腹部痛を伴う、触知可能な紫斑（小さい出血）を引き起こす。腎臓併発により、尿中への血液およびタンパク質の少量の喪失が存在し得る；小さな割合の症例では、腎臓併発は、慢性腎臓疾患まで、さらには不可逆的な腎臓損傷まで進行する。ＨＳＰには、咽喉感染などの感染が先行する場合が多い。
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病の症状は、例えば、発疹（紫斑）、腫脹したまたは痛む関節（関節炎）、消化管症状（例えば、腹部痛、悪心、嘔吐または血便）および腎臓併発（例えば、尿中のタンパク質または血液）を含む。ＩｇＡの血清レベルは、ＨＳＰ患者では高い。
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病を定義するための標準は、例えば、１９９０年 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）分類（Ｍｉｌｌｓら（１９９０年）．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３３巻（８号）：１１１４～２１頁）、１９９４年 Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＣＨＣＣ）（Ｊｅｎｎｅｔｔｅら（１９９４年）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３７巻（２号）：１８７～９２頁）、および以下の知見のうちの少なくとも１つと共に、義務的基準として触知可能な紫斑を含む、２００６年 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（ＥＵＬＡＲ）ａｎｄ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＰＲｅＳ）分類を含む：びまん性腹部痛、顕著なＩｇＡ沈着（皮膚生検で確認される）、任意の関節における急性関節炎、ならびに腎併発（尿中の血液および／またはタンパク質の存在によって証明される）（Ｏｚｅｎら（２００６年）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ６５巻（７号）：９３６～４１頁）。
ヘノッホ・シェーンライン紫斑病を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、腹部痛および関節痛用の鎮痛薬、ステロイド（例えば、経口ステロイド、または静脈内メチルプレドニゾロン（ステロイド）、シクロホスファミドおよびジピリダモールとその後のプレドニゾンの組み合わせ）を含む。他のレジメンは、例えば、ステロイド／アザチオプリン、およびステロイド／シクロホスファミド（ヘパリンおよびワルファリンありまたはなし）、または静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）もまた含む。
別の実施形態では、抗体分子は、急性増殖性糸球体腎炎、例えば、連鎖球菌感染後糸球体腎炎を処置するために使用される。
急性増殖性糸球体腎炎は、腎臓中の糸球体（糸球体腎炎）または小血管の障害である。これは、典型的には、連鎖球菌１２、４および１型による皮膚感染（膿痂疹）であるが、感染後または連鎖球菌感染後糸球体腎炎としても公知の連鎖球菌性咽頭炎の後でもある、細菌感染の一般的な合併症である。感染は、腎臓中の血管に炎症を発症させ、尿を濾過する腎臓の能力を妨害する。
この障害の病態生理学は、免疫複合体媒介性機構と一致する。この障害は、糸球体中の部位に対するアフィニティーを次に有する、異なる抗原決定基を有するタンパク質を生成する。糸球体への結合が起こるとすぐに、プロパージンとの相互作用を介して、補体が活性化される。補体結合は、さらなる炎症メディエーターの生成を引き起こす。
急性増殖性糸球体腎炎の症状は、例えば、血尿、乏尿、浮腫、高血圧、発熱、頭痛、倦怠感、食欲不振および悪心を含む。
急性増殖性糸球体腎炎を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、乏尿性急性腎臓傷害を有する個体における血圧（ＢＰ）制御およびカリウムの量の制御を含む。
自己免疫障害
本明細書で記載される抗体分子は、自己免疫障害を処置または予防するために使用され得る。本明細書で記載される抗体分子によって処置または予防され得る例示的な自己免疫障害は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性壊死性出血性白質脳炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性蕁麻疹、軸索およびニューロンのニューロパチー、バロー病（Ｂａｌｏ ｄｉｓｅａｓｅ）、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多発性骨髄炎（ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ ｏｓｔｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）（ＣＲＭＯ）、チャーグ・ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心伝導障害、コクサッキー心筋炎（ｃｏｘｓａｃｋｉｅ ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ）、ＣＲＥＳＴ病（ＣＲＥＳＴ ｄｉｓｅａｓｅ）、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれた）、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓ ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポタンパク質、封入体筋炎、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病（１型糖尿病）、若年性筋炎、川崎症候群、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ループス（ｐｕｐｕｓ）（ＳＬＥ）、ライム病、慢性、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、混合性結合組織疾患（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（小児連鎖球菌関連自己免疫性精神神経障害（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ））、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルグ症候群（Ｐａｒｒｙ Ｒｏｍｂｅｒｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、パーソネージ・ターナー症候群（Ｐａｒｓｏｎｎａｇｅ－Ｔｕｒｎｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、毛様体扁平部炎（末梢ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢ニューロパチー、静脈周囲脳脊髄炎（ｐｅｒｉｖｅｎｏｕｓ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎（ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症、壊疽性膿皮症、赤芽球癆、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、不穏下肢症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣自己免疫、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、１型糖尿病、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、血管炎、小水疱性皮膚症（ｖｅｓｉｃｕｌｏｂｕｌｌｏｕｓ ｄｅｒｍａｔｏｓｉｓ）、白斑症、ウェゲナー肉芽腫症（多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）としても公知）を含むがこれらに限定されない。
ある実施形態では、自己免疫障害は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、線状ＩｇＡ水疱性疾患（例えば、線状免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）皮膚症）またはＩｇＡ媒介性後天性表皮水疱症である。
ある実施形態では、抗体分子は、関節リウマチを処置するために使用される。関節リウマチを処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、ＮＳＡＩＤ、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキセート（ＴＲＥＸＡＬＬ（登録商標））、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））またはスルファサラジン（ＡＺＵＬＦＩＤＩＮＥ（登録商標））、生物学的応答修飾因子（例えば、アバタセプト（ＯＲＥＮＣＩＡ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲａ（登録商標））、アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標））、セルトリズマブ（ＣＩＭＺＩＡ（登録商標））、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、ゴリムマブ（ＳＩＭＰＯＮＩ（登録商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））およびトシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））またはトファシチニブ（ＸＥＬＪＡＮＺ（登録商標）））または手術を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、全身性エリテマトーデスを処置するために使用される。関節リウマチを処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、ＮＳＡＩＤ、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（ＰＬＡＱＵＥＮＩＬ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ（登録商標）、ＡＺＡＳＡＮ（登録商標））、ミコフェノレート（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標））、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（登録商標））またはメトトレキセート（ＴＲＥＸＡＬＬ（登録商標）））またはＢＡＦＦ阻害剤（例えば、ベリムマブ（ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標））を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、線状ＩｇＡ水疱性疾患（例えば、線状免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）皮膚症）を処置するために使用される。線状ＩｇＡ水疱性疾患（例えば、線状免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）皮膚症）を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン、エリスロマイシン、スルファピリジン）、コルヒチンまたはミコフェノール酸モフェチルを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＡ媒介性後天性表皮水疱症を処置するために使用される。ＩｇＡ媒介性後天性表皮水疱症を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、抗生物質、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）または手術を含む。
他の障害
本明細書で記載される抗体分子は、他の障害、例えば、ＩｇＡ天疱瘡、セリアック病またはアルコール性肝硬変を処置または予防するために使用され得る。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＡ天疱瘡を処置または予防するために使用される。ＩｇＡ天疱瘡を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、コルチコステロイド、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ（登録商標））、メトトレキセート（ＴＲＥＸＡＬＬ（登録商標））またはミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標）））、ＣＤ－２０阻害剤（例えば、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、セリアック病を処置または予防するために使用される。セリアック病を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、無グルテン食、ビタミンもしくはミネラルサプリメントまたはステロイドを含む。
ある実施形態では、抗体分子は、アルコール性肝硬変を処置または予防するために使用される。アルコール性肝硬変を処置するために本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る他の処置は、例えば、免疫抑制薬（例えば、アザチオプリン、プレドニゾン、アザチオプリン、シクロスポリンまたはメトトレキセート）または肝臓移植を含む。
組み合わせ療法
抗体分子は、他の治療と組み合わせて使用することができる。例えば、組み合わせ療法は、１つまたは複数のさらなる治療剤、例えば、本明細書に記載の１つまたは複数のさらなる治療剤と共に共製剤化され、かつ／または共投与される、抗体分子を含みうる。他の実施形態では、抗体分子を、他の治療的処置モダリティー、例えば、本明細書に記載の他の治療的処置モダリティーと組み合わせて投与する。有利には、このような組み合わせ療法は、投与される治療剤の低投与量を用い、これにより、多様な単剤療法と関連する、可能な毒性または合併症を回避しうる。
本明細書で使用される「組み合わせで」投与されるとは、２つの（またはこれを超える）異なる処置を、障害への被験体の罹患の前に、またはこの経過中に、被験体に送達することを意味する。ある実施形態では、２つまたはこれを超える処置を、予防的に、例えば、被験体が、障害を有するか、または障害を伴うと診断される前に送達する。別の実施形態では、２つまたはこれを超える処置を、被験体が、障害を発症したか、またはこれを伴うと診断された後で送達する。一部の実施形態では、重複がなされるように、１つの処置の送達は、第２の処置の送達が始まるときに、依然として行われている。本明細書では、場合によって、これを、「同時的送達」または「共時的送達」と称する。他の実施形態では、１つの処置の送達は、他の処置の送達が始まる前に終了する。いずれかの場合の一部の実施形態では、処置は、投与の組み合わせのために、より有効である。例えば、第２の処置を第１の処置の非存在下で投与した場合にみられるものより、第２の処置はより有効である、例えば、より少量の第２の処置により同等の効果が見られるか、もしくは第２の処置が症状を、より大きな程度低減するか、または第１の処置について同様の状況が見られる。一部の実施形態では、送達は、障害と関連する症状または他のパラメータの低減が、他の処置の非存在下で送達された１つの処置により観察される低減を超えるような送達である。２つの処置の効果は、部分的に相加的な場合もあり、完全に相加的な場合もあり、相加性を超える場合もある。送達は、送達される第１の処置の効果が、第２の処置が送達されるときに、なおも検出可能であるような送達でありうる。
ある特定の実施形態では、さらなる薬剤は、第２の抗体分子、例えば、第１の抗体分子と異なる、抗体分子である。組み合わせて使用されうる、例示的な抗体分子は、表１または５に列挙される抗体分子の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない。
ある実施形態では、抗体分子は、ＩｇＡ腎症を処置または予防するために、第２の治療と組み合わせて投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）と組み合わせて投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、Ｆｃデコイ受容体、例えば、可溶性Ｆｃ受容体と組み合わせて投与される。ある実施形態では、可溶性Ｆｃ受容体は、可溶性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢである。ある実施形態では、可溶性Ｆｃ受容体は、ＳＭ１０１／ＢＡＸ １８１０（Ｂａｘａｌｔａ）である。ある実施形態では、可溶性Ｆｃ受容体は、１ｍｇ／ｋｇと５０ｍｇ／ｋｇとの間、例えば、５ｍｇ／ｋｇと１５ｍｇ／ｋｇとの間、１２ｍｇ／ｋｇと２４ｍｇ／ｋｇとの間または２０ｍｇ／ｋｇと３０ｍｇ／ｋｇとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、持続性コルチコトロピン（ＡＣＴＨＡＲ（登録商標））と組み合わせて投与される。持続性コルチコトロピンは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）類似体である。ある実施形態では、持続性コルチコトロピンは、皮下注射によって、１週間に２回または３回、５０Ｕと１５０Ｕとの間、例えば、８０Ｕと１２０Ｕとの間の用量で投与される。ある実施形態では、持続性コルチコトロピンは、皮下注射によって、例えば、１週間に１回、２回または３回、１２０Ｕの用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）と組み合わせて投与される。ミコフェノール酸モフェチルは、ミコフェノール酸（ＭＰＡ）の２－モルホリノエチルエステル、免疫抑制剤およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤である。ある実施形態では、ミコフェノール酸モフェチルは、経口または静脈内で、例えば、１日に１回、２回または３回、０．５ｇと２ｇとの間、例えば、１ｇと１．５ｇとの間または１．５ｇと２ｇとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））と組み合わせて投与される。［（１Ｒ）－３－メチル－１－（｛（２Ｓ）－３－フェニル－２－［（ピラジン－２－イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸としても公知のボルテゾミブは、プロテアソーム阻害剤である。ある実施形態では、ボルテゾミブは、例えば、３日毎または毎週、０．５ｍｇ／ｍ２と２．５ｍｇ／ｍ２との間、例えば、１ｍｇ／ｍ２と１．５ｍｇ／ｍ２との間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、アロプリノール（ＺＹＬＯＰＲＩＭ（登録商標））と組み合わせて投与される。１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４（２Ｈ）－オンとしても公知のアロプリノールは、プリン類似体である。ある実施形態では、アロプリノールは、経口で、例えば、１日１回または２日に１回、約５０ｍｇと１０００ｍｇとの間、例えば、１００ｍｇと６００ｍｇとの間または２００と３００ｍｇとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、プレドニゾンおよび／またはシクロホスファミドと組み合わせて投与される。ある実施形態では、プレドニゾンは、例えば、１日１回、０．２ｍｇ／ｋｇと２ｍｇ／ｋｇとの間、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇと１ｍｇ／ｋｇとの間の用量で投与される。ある実施形態では、シクロホスファミドは、例えば、１日１回、０．２ｇと２ｇとの間、例えば、０．５ｇと１ｇとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））と組み合わせて投与される。リツキシマブは、キメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体である。ある実施形態では、リツキシマブは、静脈内で、例えば、１週間に１回、２週間毎に１回、４週間毎に１回または８週間毎に１回、１００ｍｇ／ｍ２と５００ｍｇ／ｍ２との間、例えば、２００ｍｇ／ｍ２と４５０ｍｇ／ｍ２との間または３００ｍｇ／ｍ２と４００ｍｇ／ｍ２との間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、ブリシビモドと組み合わせて投与される。Ａ－６２３またはＡＭＧ ６２３としても公知のブリシビモド（ｂｌｉｓｉｂｉｍｏｄ）は、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ、Ｂリンパ球刺激因子またはＢＬｙＳとしても公知）の選択的アンタゴニストである。
ある実施形態では、抗体分子はブデソニドとともに投与される。ある実施形態では、ブデソニドは、ブデソニドを放出する経口製剤ＮＥＦＥＣＯＮ（登録商標）である。
ある実施形態では、抗体分子はバルサルタンおよび／またはプロブコールとともに投与される。ある実施形態では、バルサルタンは、５０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間、例えば、８０ｍｇ／日と１６０ｍｇ／日との間の用量で投与される。ある実施形態では、プロブコールは、５００ｍｇ／日と１０００ｍｇ／日との間、例えば、７００ｍｇ／日と８００ｍｇ／日との間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、ＯＰＬ－ＣＣＬ２－ＬＰＭと組み合わせて投与される。ＯＰＬ－ＣＣＬ２－ＬＰＭは、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅホロ毒素の酵素的に活性なＡ１ドメイン（ＳＡ１）の切断型に融合したヒトＣＣＬ２（単球化学誘導タンパク質－１）ケモカインから構成される組換え融合タンパク質である。ある実施形態では、ＯＰＬ－ＣＣＬ２－ＬＰＭは、例えば、静脈内で、０．００１ｍｇ／ｋｇと１ｍｇ／ｋｇとの間、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇと０．５ｍｇ／ｋｇとの間または０．０５ｍｇ／ｋｇと０．１ｍｇ／ｋｇとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、メチルプレドニゾロンと組み合わせて投与される。ある実施形態では、メチルプレドニゾロンは、例えば経口で、０．１ｍｇ／ｋｇ／日と２ｍｇ／ｋｇ／日との間、例えば、０．２ｍｇ／ｋｇ／日と１．５ｍｇ／ｋｇ／日との間または０．５ｍｇ／ｋｇ／日と１ｍｇ／ｋｇ／日との間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、シロリムスと組み合わせて投与される。ラパマイシンとしても公知のシロリムスは、ｍＴＯＲに対する作用を介して、ＩＬ－２および他のサイトカイン受容体依存性シグナル伝達機構を阻害でき、これにより、Ｔ細胞およびＢ細胞の活性化を遮断できる。ある実施形態では、シロリムスは、０．２ｍｇ／日と２ｍｇ／日との間、例えば、０．５ｍｇ／日と１ｍｇ／日との間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、レニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬と組み合わせて投与される。例えば、ＲＡＳ遮断薬は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはＡＴ１受容体遮断薬（ＡＲＢ）であり得る。本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る例示的なＡＣＥ阻害剤は、例えば、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ（登録商標））、カプトプリル、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（登録商標））、ホシノプリル、リシノプリル（ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標））、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ（登録商標））、ペリンドプリル（ＡＣＥＯＮ（登録商標））、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（登録商標））、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ（登録商標））またはトランドラプリル（ＭＡＶＩＫ（登録商標））を含む。本明細書で記載される抗体分子と組み合わせて使用され得る例示的なＡＴ１受容体遮断薬は、例えば、カンデサルタン（ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標））、エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＥＮ（登録商標））、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ（登録商標））、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ（登録商標））、オルメサルタン（ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標））、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標））またはバルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ（登録商標））を含む。
ある実施形態では、抗体分子は、フォスタマチニブと組み合わせて投与される。フォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）は、酵素脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）の阻害剤である活性化合物タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ－４０６）のプロドラッグである。ある実施形態では、フォスタマチニブは、例えば経口で、例えば毎日、約５０ｍｇと２００ｍｇとの間、例えば、１００ｍｇと１５０ｍｇとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、パリカルシトールと組み合わせて投与される。ある実施形態では、パリカルシトールは、例えば毎日、約０．２ｍｇと２ｍｇとの間、例えば、０．５ｍｇと１ｍｇとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、ラミプリルと組み合わせて投与される。ある実施形態では、ラミプリルは、例えば毎日、約０．５ｍｇと５ｍｇとの間、例えば、１ｍｇと４ｍｇとの間または２ｍｇと３ｍｇとの間の用量で投与される。
ある実施形態では、抗体分子は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態では、ＡＣＥ阻害剤は、エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（登録商標））である。
ある実施形態では、抗体分子は、免疫抑制薬と組み合わせて投与される。ある実施形態では、免疫抑制薬は、タクロリムスである。ＦＫ－５０６またはフジマイシン（ｆｕｊｉｍｙｃｉｎ）としても公知のタクロリムスは、マクロライド系薬カルシニューリン阻害剤である。
ある実施形態では、抗体分子は、オメガ－３脂肪酸組み合わせて投与される。
ある実施形態では、抗体分子ＣＣＸ１６８と組み合わせて投与される。ＣＣＸ１６８は、経口投与されるＣ５ａＲ阻害剤である。
他の障害を処置または予防するために本明細書で記載される抗体分子または組成物と組み合わせて使用され得る例示的な療法は、本明細書の「障害を処置または予防する方法」のセクションにも記載されている。
診断法
一部の態様では、本開示は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（例えば、生検または血液試料中など、生物学的試料中）またはｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、被験体におけるｉｎ ｖｉｖｏイメージング）において、ＡＰＲＩＬの存在を検出するための診断法を提示する。方法は、（ｉ）試料を、本明細書で記載される抗体分子と接触させるか、または被験体に、抗体分子を投与するステップと；（任意選択で）（ｉｉ）基準試料、例えば、対照試料（例えば、生検または血液試料など、対照の生物学的試料）または対照の被験体を、本明細書で記載される抗体分子と接触させるステップと；（ｉｉｉ）試料もしくは被験体、または対照試料もしくは対照の被験体における抗体分子およびＡＰＲＩＬの複合体の形成を検出するステップとを含み、ここで試料または被験体における複合体の形成の、対照試料または対照の被験体と比べた変化、例えば、統計学的に有意な変化が、試料中のＡＰＲＩＬの存在を指し示す。抗体分子は、結合した抗体または結合しなかった抗体の検出を容易とするように、検出可能な物質で、直接的に標識することもでき、間接的に標識することもできる。適切な、検出可能な物質は、上記で記載し下記でより詳細に記載するような、多様な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、および放射性材料を含む。
ポリペプチド（例えば、ＡＰＲＩＬ）またはポリペプチドをコードする核酸を検出するために使用される試料を指す場合の「試料」という用語は、細胞試料、細胞溶解物試料、タンパク質試料、もしくは細胞の膜抽出物試料、血液などの体液試料、または生検など組織試料を含むがこれらに限定されない。
抗体分子と、ＡＰＲＩＬとの複合体の形成は、ＡＰＲＩＬに結合した、抗体分子、またはこれらに結合しなかった抗体分子を測定するか、または可視化することにより検出することができる。任意の適切な検出アッセイを使用することができ、従来の検出アッセイは、酵素免疫測定アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、または免疫組織化学を含む。抗体分子の標識化に対する代替法として、検出可能な物質で標識化した標準物質と、標識化しない抗体分子とを用いる競合免疫アッセイにより、試料中のＡＰＲＩＬの存在を、アッセイすることができる。このアッセイでは、生物学的試料と、標識化した標準物質と、抗体分子とを組み合わせ、非標識化結合分子に結合した標識化標準物質の量を決定する。試料中のＡＰＲＩＬの量は、抗体分子に結合した標識化標準物質の量と反比例する。
本明細書で記載される抗体分子は、本明細書で記載される抗体分子によって処置または予防され得る障害を診断するために使用され得る。本明細書で記載される検出または診断方法は、本明細書で記載される障害を処置または予防するために、本明細書で記載される他の方法と組み合わせて使用され得る。
（実施例１：抗ＡＰＲＩＬ抗体の免疫化および選択）
ＣＤ－１ ＩＧＳ（非近交系ストック）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、雌性（２０～２５ｇ体重）、７～８週齢を、１０μｇの、本明細書でＦＬＡＧ－ＡＣＲ－ＡＰＲＩＬと称する組換えオリゴマーＦＬＡＧ－ＡＣＲＰ３０ｈｅａｄｌｅｓｓ ＡＰＲＩＬで腹腔内（ｉ．ｐ．）で免疫化した。種交差反応性（マウスおよびヒト）抗ＡＰＲＩＬ抗体応答を潜在的に生成することを目的として、自家免疫化および異種免疫化の両方を実行し、これは、免疫原としてのヒトおよび／またはマウスＡＰＲＩＬの使用を含んだ。ＦＬＡＧでタグ付けしたＡＰＲＩＬ免疫原を、１００μｌ滅菌ＰＢＳと、モノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｍｉｎｎｅｓｏｔａから単離した）および合成トレハロースジコリノミコラート（ｔｒｅｈａｌｏｓｅ ｄｉｃｏｒｙｎｏｍｙｃｏｌａｔｅ）（ＴＤＭ、結核菌のコードファクター由来のトレハロースジミコレートの類似体）の規定された混合物から構成される１００μｌの乳化ＲＩＢＩアジュバントシステム（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）とからなる２００μｌ容量中に製剤化した。１アーム当たり３匹のマウスを、最大４週間にわたって毎週２回免疫化した。抗ＡＰＲＩＬ抗体の血清力価を、ＦＬＡＧ－ＧＣＮ４ ＡＰＲＩＬ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓを使用する間接的ＥＬＩＳＡによってその後検出した。略述すると、ＰＢＳ中５０ｎｇのＦＬＡＧ－ＧＣＮ４ ｈＡＰＲＩＬ（１０５－２５０）またはＦＬＡＧ－ＧＣＮ４ ｍＡＰＲＩＬ（９６－２４１）を、Ｍａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェル平底プレート（ＮＵＮＣ ＃４３９４５４）上に４℃で一晩コーティングした。コーティングしたプレートを、ＰＢＳおよび０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０（ＰＢＳＴ）中５％のＢＬＯＴＴＯ（商標）を含有する１×ブロッキング緩衝液中で、室温で１時間ブロッキングした。その後の全てのインキュベーションステップを、ＰＢＳＴ中での介在する３×洗浄ステップを用いて遂行した。抗ＡＰＲＩＬ抗体力価を、１：１０００で当初開始されるマウス血清の希釈倍率（ＰＢＳ中）と、その後の１：５０００のＨＲＰコンジュゲートしたウサギ抗マウスＩｇＧ二次抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の室温で１時間のインキュベーションとによって決定した。抗ＡＰＲＩＬ免疫グロブリン反応性を、１００μｌ／ウェルの新たに調製したＴＭＢ基質（ＫＰＬ）を使用して可視化した。比色現像を、室温で最大１０分間実行し、その後、１００μｌの１Ｎ硫酸の添加によって酵素反応をクエンチし、４５０ｎｍでの吸光度によって定量化した。一次免疫原（ヒトまたはマウスＡＰＲＩＬ）に対する強い血清陽性力価を有するマウスを、屠殺の３日前に尾静脈注射によってブーストし、脾臓を取り出し、脾細胞融合物を単離した。血清プロファイリングから好ましい種交差反応性を有するマウスに注目した。
本明細書でＰ３Ｘ細胞と称するＰ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３プラズマ細胞腫（ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ－１５８０）を、融合パートナー骨髄腫の供給源として使用した。脾臓由来Ｂ細胞クローンを、修飾を伴った公開された方法を使用して不死化した。略述すると、Ｐ３Ｘ細胞を、使用の少なくとも１週間前に培養し、脾融合を続いて実施する前の日に、６×１０５細胞／ｍＬと１．２×１０６細胞／ｍＬとの間の標的細胞密度および９５％生存度を達成するために対数期に維持した。脾臓細胞を、安楽死および心穿刺後に免疫化アーム１つ当たり２～３匹のマウスから単離し、ＤＭＥＭ＋１％抗生物質（ペニシリン／ストレプトマイシン）中に回収し、その後、穏やかな洗浄遠心分離（２×）を行い、組織デブリをペレット化し、懸濁脾臓細胞を清澄化した。次いで、脾臓細胞を、４００×ｇで４℃で１０分間の遠心分離によってペレット化し、１×赤血球溶解緩衝液中で細胞ペレットを穏やかに再懸濁した後、赤血球を室温で５分間溶解させた。脾臓細胞を、氷冷ＤＭＥＭでの希釈後に遠心分離（２×）によって回収した。Ｐ３Ｘ細胞を、融合前にＤＭＥＭ中でも３×洗浄した。
マウス脾臓細胞を、確立された方法に従って融合培地（５０％ ＰＥＧ １４５０、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ））中でＰ３Ｘ細胞と３：１の比で融合させた。略述すると、予め温めたＰＥＧを、脾臓細胞およびＰ３Ｘ細胞のペレット化混合物に徐々に添加し（３７℃、穏やかな再懸濁を用いる）、その後、予め温めたＤＭＥＭを徐々に添加した。融合した細胞を、低速遠心分離によって回収し、ハイブリドーマ選択培地（ヒポキサンチン－アミノプテリン－チミジン、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中に再懸濁し、その後３７℃で３０分間インキュベートした。融合した細胞を、１プレート当たりおよそ２．０×１０６脾臓細胞（１ウェル当たり２０，０００細胞）の密度で９６ウェルプレート中に播種した。
ハイブリドーマ上清を、（実施例２）に記載されるように、融合の１４日後にＥＬＩＳＡによってスクリーニングした。略述すると、順化培地由来の上清を、ＡＭＣ抗マウスＩｇＧ定量化キット（Ｐａｌｌ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用するバイオインフェロメトリー（ｂｉｏｉｎｆｅｒｏｍｅｔｒｙ）によって総ＩｇＧについて定量化した。記載されるように、ハイブリドーマ順化培地由来の上清を、可能な場合には１０μｇ／ｍＬに対して正規化し、ＦＬＡＧ－ＧＣＮ４－ｈＡＰＲＩＬおよびＦＬＡＧ ＧＣＮ４－ｍＡＰＲＩＬの両方に対するＡＰＲＩＬ反応性についてアッセイした。非ＡＰＲＩＬ ＦＬＡＧでタグ付けしたタンパク質（ＦＬＡＧ－ＡＣＲ３０－ｍｙｃ－ｈｉｓ）を使用する対比スクリーニングもまた、ＦＬＡＧまたはＡＣＲＰ３０特異的エピトープ（元の免疫原中に存在する無関係のエピトープ）のいずれかに対する強い免疫反応性を有するクローンを排除するために含めた。ＡＰＲＩＬ陽性ハイブリドーマ（ヒトＡＰＲＩＬまたはマウス）を、実施例３に記載されるように、ＥＬＩＳＡによって受容体遮断活性についてスクリーニングした。略述すると、組換えＴＡＣＩ－Ｆｃを、０．１Ｍ炭酸－炭酸水素緩衝液（ｐＨ９．６）中１００ｎｇ／ウェルでＭａｘｉｓｏｒｐ ９６ウェル平底プレート上に４℃で一晩コーティングした。プレートを、１×ＰＢＳ中１％のＢＳＡで３７℃で１時間ブロッキングし、その後、１×ＰＢＳＴ（０．０２５％のＴｗｅｅｎを含む）中で３×洗浄した。５０ｎｇ／ｍＬの濃度の、ＦＬＡＧでタグ付けした組換えＡＰＲＩＬ（マウスまたはヒト）を、可能な場合には１０μｇ／ｍＬのＩｇＧ濃度に対して正規化したハイブリドーマ培地由来の上清と共に、結合緩衝液中で事前混合した。抗体－ＡＰＲＩＬ事前インキュベーションを、ＴＡＣＩ－Ｆｃコーティングしたプレートへの添加の前に、混合しながら３０℃で１時間実施し、その後、同様に３０℃で１時間インキュベートした。ＴＡＣＩ－Ｆｃに結合したＦＬＡＧ－ＡＰＲＩＬの検出を、実施例３に記載されるように、１：１００００希釈で使用した、ＨＲＰ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）とコンジュゲートした抗ＦＬＡＧ Ｍ２抗体を使用して定量化した。ヒトＡＰＲＩＬまたはマウスＡＰＲＩＬのいずれかに対する少なくとも１０％の阻害もまた示したＡＰＲＩＬ免疫反応性ハイブリドーマを単離し、限界希釈によってサブクローニングし、記載されるようにＥＬＩＳＡによってＡＰＲＩＬ結合および遮断活性ならびにＩｇＧ力価について再評価した。陽性活性を有するが低ＩｇＧ力価であるハイブリドーマを、潜在的ＩｇＭ生成クローンの決定のためにさらにアイソタイプピングした。陽性ハイブリドーマを、実施例２に記載されるように、培養物スケールアップ、抗体精製およびさらなる特徴付けのために選択した。
（実施例２：マウスハイブリドーマに由来する抗ＡＰＲＩＬ抗体の精製および特徴付け）
実施例１からの１３のハイブリドーマクローンを、９６ウェルプレートから２４ウェルプレートまで、その後Ｔ１５０フラスコ（２０ｍＬの培養容量）まで、順次より高いスケールで培養した。精製前に、細胞を、ＨＡＴ選択培地から予め規定された低Ｉｇ培地中に移した。上清を、培地移行の３～５日後に回収し、遠心分離によって清澄化し、その後、０．２２μｍ ＰＥＳメンブレン（Ｃｏｒｎｉｎｇ）を介して滅菌濾過した。ＩｇＧ力価を、記載されるようにバイオインフェロメトリーによって確認した。上清を、２×プロテインＧ結合緩衝液（１Ｍグリシン、２Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ９．０）で１：１希釈した。抗体を、１ｍｌ／分の流量で、製造業者の推奨に従って、１ｍＬ プロテインＧ ＨｉＴｒａｐカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ）を使用するプロテインＧアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。ＩｇＧを、０．１Ｍグリシン緩衝液、ｐＨ２．８を使用してｐＨを低下させ、その後、２Ｍ ＴＲＩＳ、ｐＨ８．５を使用して即座に中和することによって、プロテインＧカラムから溶出させた。精製された抗体を、１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４中での透析によって再製剤化し、その後、Ｕｌｔｒａ－３０ ＡＭＩＣＯＮ ３０ｋＤ ＭＷＣＯ濾過ユニットを使用する限外濾過によって濃縮した。最終抗体濃度を、マウス抗体（ＩｇＧ１）についての一般化された吸光係数を使用して、ＮａｎｏＤｒｏｐによって分光光度的に決定した。抗体の純度および完全性を、還元条件および非還元条件の両方の下で、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって確認した。抗体アイソタイプを、予備的配列解析（実施例３を参照されたい）と併せて、Ｒａｐｉｄ ＥＬＩＳＡ Ｍｏｕｓｅ ｍＡｂアイソタイピングキット（Ｐｉｅｒｃｅ／Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して決定した。全ての精製された抗体は大部分がＩｇＧ１およびＧ２ａの区分であると決定された；軽鎖は全て、カッパクラスのものであると決定された。マウスＢ－００２／Ｂ－００３に由来するＡＰＲＩＬ免疫反応性抗体の比較的小さいサブセット（例えば、０２－００９、０２－０１６、０４６、図１Ａ～１Ｂ）は、ＩｇＭであると決定され、精製には進めなかった。
精製された抗体を、ＡＰＲＩＬ結合、ＡＰＲＩＬ種交差反応性（ヒトＡＰＲＩＬ対マウスＡＰＲＩＬ）、およびＴＡＣＩ－Ｆｃを使用する受容体遮断活性についてさらに特徴付けた。結合のために、ＡＰＲＩＬベースの間接的ＥＬＩＳＡを使用して、ヒトＡＰＲＩＬまたはマウスＡＰＲＩＬのいずれかに対する精製された抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的アフィニティーを第一近似（ｆｉｒｓｔ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ）によって決定した。ＥＬＩＳＡ法は、一般に上記したとおりであった。略述すると、ＨＡ－ＧＣＮ４ ｈＡＰＲＩＬ（アミノ酸残基１０５～２５０）およびＨＡ－ＧＣＮ４ ｍＡＰＲＩＬ（アミノ酸残基９６～２４１）を、５０ｎｇ／ウェルの密度でコーティングした。ブロッキングおよび洗浄ステップを、記載されるように完了した。ＡＰＲＩＬへの抗ＡＰＲＩＬ抗体の結合を、４対数目盛に及ぶ試験抗体の８点希釈を使用して定量化した。ＡＰＲＩＬへの抗体結合を、ウサギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）－ＨＲＰコンジュゲート（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して検出した。抗体結合データを、３パラメーターフィットを使用する非線形回帰解析によって解析して、最大結合および見かけのＥＣ５０値を決定した。結果を図３に示す。本明細書でｍＡｂ１３１３と記載されるヒト特異的抗ＡＰＲＩＬモノクローナル抗体ｈ０１Ａ（例えば、Ｇｕａｄａｇｎｏｌｉ， Ｍ．ら Ｂｌｏｏｄ １１７巻、６８５６～６８６５頁（２０１１年）に記載されている）、および本明細書でｍＡｂ ０２０１と称するＡ０１９Ｃ１１（例えば、Ｊａｇｅｓｓａｒ， Ｓ．ら Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７巻：５５７～５７０頁（２０１２年）に記載されている）を、比較目的のために、ヒトＡＰＲＩＬへの結合についての陽性対照として使用した。マウス特異的抗体Ａｐｒｙ－１－１（Ａｄｉｐｏｇｅｎ）を、マウスＡＰＲＩＬへの抗体結合の定量化のために同様に使用した。
抗ＡＰＲＩＬ抗体の受容体遮断活性を、結合競合ベースの実験において、Ｆｃ融合タンパク質として発現および精製された組換えＴＡＣＩまたはＢＣＭＡ（細胞外ドメイン（複数可）を使用するＥＬＩＳＡによって、同様に測定した。この実験のために、組換えＴＡＣＩ－ＦｃまたはＢＣＭＡ－Ｆｃを、Ｆｃ発現ベクターｐｃ－ｔＰＡ－Ｆｃを使用するこれらの細胞の一過的トランスフェクション後に、ＨＥＫ２９３細胞において生成した。略述すると、このベクターを、標準的な分子クローニング技術を使用して親哺乳動物発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）から構築した。ベクターを、５’Ｋｏｚａｋ翻訳開始コンセンサス配列と、その後の組換えタンパク質のプロセシングおよび可溶性タンパク質としての培地中へのその最適化された分泌のためのＮ末端ｔＰＡシグナル配列とを含むように設計した。ヒトＴＡＣＩまたはヒトＢＣＭＡの細胞外ＡＰＲＩＬ結合ドメインのｃ末端を、ＣＨ１中のＥ９８位で始まるヒトＩｇＧ１のＦｃ部分にインフレームで融合させた。ＤＮＡ配列を、哺乳動物発現のためのコドン最適化後に合成し、典型的にはＢａｍ Ｈ１－Ｘｂａカセットとして、ｐｃＤＮＡ３．１中に最初にクローニングした。受容体改変体を、設計およびクローニング戦略に依存してＡｓｃ１－Ｂｂｓ１またはＡｓｃ１－Ｎｏｔ１ ＤＮＡ断片として、得られたベクター中にクローニングした。ＴＡＣＩ－Ｆｃは、ＣＲＤ１ドメインおよびＣＲＤ２ドメインの両方を含むヒトＴＡＣＩ配列２９～１１０を含み、ＴＡＣＩ－Ｆｃベースの受容体デコイであるアタシセプトに概して対応する。この配列は、本明細書でＨｕＴＡＣＩ－Ｆｃ－００１（またはより一般的には、そうでないことが記述されない限りにおいてＴＡＣＩ－Ｆｃ）と記載される。同様にＦｃ融合タンパク質として発現されるＴＡＣＩの改変体は、ＣＲＤ２のみを含む。ＴＡＣＩは、膜貫通ドメインの直前にあるアミノ酸１１０～およそ１６６由来のＣ末端領域（またはいわゆる「柄（ｓｔａｌｋ）」）を含み得る。ＢＣＭＡ－Ｆｃは、細胞外サイトカイン結合ドメイン（アミノ酸残基１～５４）を含み、本明細書でＨｕＢＣＭＡ－Ｆｃ－００１（またはより一般的には、そうでないことが記述されない限りにおいてＢＣＭＡ－Ｆｃ）と記載される。
組換えＴＡＣＩ－ＦｃまたはＢＣＭＡ－Ｆｃを、４℃で一晩、０．１Ｍ炭酸－炭酸水素緩衝液（ｐＨ９．６）中で９６ウェルプレート上にコーティングした。プレートを１×ＰＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．０２５％ Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄し、その後、１×ＰＢＳ中１％のＢＳＡで３７℃で１時間ブロッキングした。全てのその後の洗浄ステップを、１×ＰＢＳＴで実施した。抗体遮断を評価するために、１５ｎｇ／ｍＬまたは５０ｎｇ／ｍＬのいずれかのＨＡ－ＧＣＮ４－ｈｕＡＰＲＩＬを、１×ＰＢＳ中１％のＢＳＡおよび０．０２５％のＴｗｅｅｎ－２０から構成される結合緩衝液中０．０３μｇ／ｍＬから３０μｇ／ｍＬまでの範囲の種々の抗体濃度と共に事前インキュベートした。事前インキュベーションを、混合しながら３０℃で１時間実施した。次いで、５０ｎｇ／ｍＬのＡＰＲＩＬまたは１５ｎｇ／ｍＬのＡＰＲＩＬとの抗体－ＡＰＲＩＬプレミックスを、それぞれ、ＴＡＣＩ－ＦｃコーティングまたはＢＣＭＡ－Ｆｃコーティングされたプレートに添加し、３０℃でさらに１時間インキュベートした。いずれかの受容体への、ＨＡでタグ付けしたＡＰＲＩＬの結合を、１：１００００希釈で添加したヤギポリクローナル抗ＨＡタグ－ＨＲＰ抗体（Ａｂｃａｍ）を使用し、その後、１００μｌ／ウェルの新たに調製したＴＭＢ基質（ＫＰＬ）を使用する比色現像を室温で最大３０分間実施し、その後、１Ｎ硫酸の添加によって酵素反応をクエンチして定量化した。ＥＬＩＳＡシグナルを、４５０ｎｍでの吸光度によって定量化した。結果を図２Ａ～２Ｂおよび図３に示す。ＥＬＩＳＡデータを、非線形回帰によって解析した。ＩＣ５０値を、抗体滴定曲線の４パラメーターフィットに基づいて計算した。適切な場合、％阻害は、抗体なし対照（０％阻害）対１００％阻害として設定されるバックグラウンド（ＡＰＲＩＬなし）に対するデータの正規化に基づいて計算した。抗ヒトｍＡｂ １３１３およびｍＡｂ ０２０１を、比較目的のために陽性対照として使用した。非遮断抗体Ａｐｒｌｙ－１またはＡｐｒｌｙ－５（Ｅｎｚｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、陰性対照として使用した。マウス特異的遮断抗体ａｐｒｉｌｙ－１－１（Ａｄｉｐｏｇｅｎ）を、マウスＡＰＲＩＬ（ＨＡ－ＧＣＮ４－ｍＡＰＲＩＬ）を使用する実験において陽性対照として一般に使用した。
抗ＡＰＲＩＬ抗体の機能的活性もまた、細胞ベースの受容体シグナル伝達アッセイを使用して評価した。このアッセイでは、ＴＡＣＩまたはＢＣＭＡのいずれかへのＡＰＲＩＬの結合は、受容体活性化を生じ、これが次に、Ｂ細胞の遺伝子発現および表現型におけるプログラムされた変化を最終的に媒介する転写因子であるＮＦ－κＢの下流の活性化をもたらす。この目的のための、樹立されたＮＦ－κＢレポーター細胞株の使用は、文献中に記載されている。ＴＡＣＩまたはＢＣＭＡ発現を欠くが、ＴＡＣＩまたはＢＣＭＡがトランスフェクションを介して外因的に導入され得る異種（非リンパ系）細胞株の使用は、ＡＰＲＩＬシグナル伝達および抗ＡＰＲＩＬ抗体によるこのシグナルの阻害の、制御され、受容体が規定された解析を可能とする。この目的のために、市販の２９３ＴＮ由来ＮＦ－κＢレポーター細胞株ＮＦ－κＢ／２９３／ＧＦＰ－Ｌｕｃ（商標）（Ｓｙｓｔｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を選択した。これらの細胞に、最小ＣＭＶプロモーター（ｍＣＭＶ）および複数コピーのＮＦ－κＢ認識エレメントの転写制御下にタンデムに配置されたＧＦＰおよびホタルルシフェラーゼの両方の遺伝子を安定にトランスフェクトする。
ＮＦ－κＢ／２９３／ＧＦＰ－Ｌｕｃ（商標）細胞を、製造業者の指示に従って、２９３ＴＮ細胞増殖培地（ＧｌｕｔａＭＡＸおよびＦＢＳを補充したＤＭＥＭ基礎培地）中で維持および増殖させた。ｃＤＮＡ発現プラスミドｐｃＭＶ６－ＸＬ４／ＴＡＣＩおよびｐｃＭＶ６－ＸＬ４／ＢＣＭＡ（Ｏｒｉｇｅｎｅ）を、トランスフェクションに使用した。これらのプラスミドは、全長ヒトＴＡＣＩ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、受託番号ＮＭ＿０１２４５２）またはＢＣＭＡ（ＴＮＦＲＳＦ１７、受託番号ＮＭ＿００１１９２）をコードする。２９３ＴＮレポーター細胞に、以下の通り、ＰＥＩ－ＭＡＸを使用して、およそ６×１０５細胞／ｍＬ（＞９０％生存度）の密度でトランスフェクトした：ｐｃＭＶ６－ＸＬ４／ＴＡＣＩについては１０．４ｎｇ／ｍＬ（約１ｎｇ／ウェル）；ｐｃＭＶ６－ＸＬ４／ＢＣＭＡについては８３ｎｇ／ｍＬの細胞培養物（約８ｎｇ／ウェル）。総プラスミド濃度を、必要に応じて、各トランスフェクションのためにプラスミド量を一定に維持するために、空のベクターｐｃＭＶ６－ＸＬ４を使用して１．６７μｇ／ｍＬ培養容量（１６７ｎｇ／ウェル）で一定に維持した。トランスフェクションを、必要なプレートの数に基づいて適切にスケール調整した。１００μｌのトランスフェクションミックスを各ウェルに移した。プレートを、５％ＣＯ２で２０～２４時間、３７℃のインキュベーターに移した。
２日目に、組換えＡＰＲＩＬ（ＨＡ－ＧＣＮ４－ＡＰＲＩＬ）を、細胞への添加の前に、完全２９３ＴＮ培養培地中に連続希釈した抗体と共に事前インキュベートした。略述すると、ＴＡＣＩシグナル伝達のＡＰＲＩＬ媒介性活性化のために、４０ｎｇ／ｍＬのＡＰＲＩＬ（２×標的濃度）を、９６ウェルプレート中で、連続希釈した抗体（同様に、細胞培養培地中に希釈した）と１：１混合した；ＢＣＭＡシグナル伝達のＡＰＲＩＬ媒介性活性化のために、２００ｎｇ／ｍＬのＡＰＲＩＬ（２×標的濃度）を、同様に１：１混合した。抗体－ＡＰＲＩＬミックスを、振盪しながら３７℃で１時間インキュベートした。４０μｌの事前インキュベーションを、消費された細胞培養培地の除去後に、トランスフェクトされた細胞培養物に添加した。細胞を、さらに２０～２４時間、上記のように３７℃でインキュベートした。その後、ＮＦ－κＢ駆動性のルシフェラーゼ活性を、軽微な修飾を伴って、製造業者のプロトコールに概して従ってＯＮＥ－Ｇｌｏ（商標）Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して定量化した。相対蛍光単位（ＲＬＵ）を、ルミノメータープレートリーダーを使用して不透明白色９６ウェルプレート中で測定した。結果を図４に示す。データを、アッセイシグナルバックグラウンド（ＡＰＲＩＬなし）について補正した後、Ａｂなし対照に対して正規化した。ＩＣ５０値を、４フィットパラメーターへの抗体滴定曲線フィットの非線形回帰解析から導出した。典型的には、抗体１３１３および０２０１を陽性対照として使用した。組換えマウスＡＰＲＩＬを使用する場合、ａｐｒｙ１－１を陽性対照として使用した。典型的には、非中和抗体抗ヒトＡＰＲＩＬ抗体Ａｐｒｉｌｙ－１またはＡｐｒｉｌｙ－５を、陰性対照として使用した。
（実施例３：抗ＡＰＲＩＬ免疫グロブリン配列の決定および分子クローニング）
ハイブリドーマスクリーニングに由来するマウス抗体のＶＨおよびＶＬ遺伝子配列を、さまざまに縮重するマウスＩｇ配列特異的プライマーの予め規定されたセットのプールを使用して、Ｂ細胞ＲＮＡの逆転写ＰＣＲによって最初に決定した。ＶＨ配列決定のための５’プライマー設計は、可変のリーダー配列に対する対応するアラインメントを用いたマウス免疫グロブリンデータベースの網羅的解析に基づいた。この解析から、ＶＨリーダー配列をクラスタリングした（または生殖細胞系列「ファミリー」の配列関連性および提示に基づいてビンした）；これらのビンされたＶＨ配列ファミリーにより特異的にアニーリングすると各々が予測されるプライマーの固有のセットを設計し、ＲＴ－ＰＣＲ反応においてカクテルとして使用した。３’プライマーを、重鎖の定常領域中でアニーリングするように設計した。このプライマーセットは、生来あまり複雑ではなく、４つの公知のマウスＩｇＧ定常領域（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ２ｂおよびＩｇＧ３）を規定するＣＨ１中の固有の配列に対応する。ＩｇＭ関連のＶＨ配列を、ＩｇＭアイソタイプ３’プライマーによる置換を伴って、上記のように増幅した。同様に、いわゆる「プールされたプライマー」ＲＴ－ＰＣＲアプローチを使用して、マウスハイブリドーマＲＮＡから対応するＶＬ配列を増幅した。全ての公知のマウスＶＬリーダー配列の系統的クエリーを、同様に実施した。カッパおよびラムダ軽鎖が、定常領域も可変領域配列も共有しない場合、別々のプライマーセット（カッパ対ラムダ特異的）を設計した。３’プライマーを、重鎖配列について上記したものと同様の様式で、アイソタイプ特異的軽鎖定常領域配列（カッパ対ラムダ）に基づいて設計した。Ｂ細胞ＲＮＡからのハイブリドーマ遺伝子配列のＲＴ－ＰＣＲ増幅を、他の確立された方法を使用して完了した。略述すると、ＲＮＡを、製造業者の指示に従ってＲＮｅａｓｙキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、０．５～２×１０６細胞から抽出した。細胞溶解を、Ｑｉａｓｈｒｅｄｄｅｒまたは最初の核酸抽出のための関連の方法を使用して促進した。精製されたＲＮＡを、ＵＶ吸光度によって定量化した。ｃＤＮＡ合成およびその後のＰＣＲ増幅（Ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｔａｑポリメラーゼおよび上記のようなプライマーミックスを使用する）を、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩＩ Ｏｎｅ Ｓｔｅｐ ＲＴ－ＰＣＲキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用してタンデムで完了した。ＰＣＲアンプリコンを、Ｑｉａｑｕｉｃｋ
ＰＣＲクリーンアップキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して精製し、Ｎａｎｏｄｒｏｐ分光光度計を使用して２６０ｎｍおよび２８０ｎｍでのＵＶ吸光度によって定量化した。ＰＣＲ産物を、正確なサイズを確認するためにアガロースゲル電気泳動によっても解析し、必要に応じてゲル精製した。ＶＨおよびＶＬ遺伝子配列を、ネステッドプライマーを使用したＰＣＲ産物の直接的配列決定によって決定した。多義性の配列データに、プロトコールに対する修飾を伴った上記のようなＲＴ ＰＣＲによる、より小さいプールされたプライマーセットのサブセットを使用する、細胞ＲＮＡの再増幅が続いた；必要に応じて、ＰＣＲ産物を、製造業者のプロトコールに従って、中間体ベクター中へのＴＡクローニングによってクローニングし、化学的にコンピテントなＴＯＰ１０（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＤＨ５α（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）中に形質転換した。ＤＮＡ配列データを、公に入手可能なデータベース（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎシステム（ＩＭＧＴ）、ＶＢａｓｅまたはＮＣＢＩ Ｉｇ－Ｂｌａｓｔ）を使用して解析して、生殖細胞系列用法（ｇｅｒｍｌｉｎｅ ｕｓａｇｅ）を評価し、ＣＤＲ配列を同定し、可能な場合には推定アイソタイプを割り当てた。一般に、この配列決定戦略は、目的の各ハイブリドーマについて固有のＶＨ配列の同定をもたらした；いくつかのクローンは、複数の軽鎖の同定を生じた。
生産的ＶＨおよびＶＬ Ｉｇ配列を、ＰＣＲによって増幅し、対になったマウスＩｇＧ２（ＨＣ）およびカッパ（ＬＣ）アイソタイピングした抗体としてのＨＥＫ２９３細胞中での組換え生成のために、それぞれ哺乳動物Ｉｇ発現ベクターｏ－ｐｃＭＧ２およびｏ－ｐｃＭＫ２中に別々にクローニングした。遺伝子特異的プライマーを、上記のように同定したＶＨおよびＶＬ配列に基づいて設計した。プライマー設計は、以下に記載するように、ＤＮＡライゲーションを介して可変領域配列にインフレームで融合した、修飾型Ｇｉｂｓｏｎアセンブリによる組換えベースのクローニングを可能とするために設計したベクター相補的配列に加えて、可変遺伝子配列の対応するフレームワーク領域に対して相補的な１８～２３の重複するヌクレオチドを含んだ。プライマー設計を、ＮＥＢ Ｂｕｉｌｄｅｒ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）またはＰｒｉｍｅｒ３ソフトウェアの使用によって補助した。さらなるプライマー設計は、必要に応じて、サブクローニングのためのそれぞれの５’末端での制限エンドヌクレアーゼ認識配列の取込みを含んだ。多義性の可変配列の場合、プライマー設計は、元のＶＨおよびＶＬ配列解析において同定された予測された生殖細胞系列フレームワークの知識によってガイドされる、中程度に縮重したヌクレオチド配列（１～２の位置における）または代替物（「ベストの推測（ｂｅｓｔ ｇｕｅｓｓ）」）コドンの使用を取り込んだ。
ＲＴ ＰＣＲによる分子クローニングのために、ＲＮＡを、一般に記載されるようにハイブリドーマから抽出した。ｃＤＮＡ第１鎖を、製造業者のプロトコールに従って、Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩＩ Ｆｉｒｓｔ Ｓｔｒａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して合成した。２．５μｌのｃＤＮＡ鋳型ＤＮＡを、Ｑ５高忠実度ＤＮＡポリメラーゼ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏＬａｂｓ）を使用するＰＣＲによって増幅した。増幅は、１０サイクルにわたる３ステップ増幅を最初に使用し、その後２ステップ増幅（アニーリングおよび伸長は共に７２℃）を含む２５サイクルを使用する「タッチアップ」ＰＣＲによる、合計３５サイクルを含んだ。ＰＣＲアンプリコンを、アガロースゲル電気泳動によって評価して、純度、正確なサイズおよびおよその量を確認した。必要に応じて、ＰＣＲ産物のゲル精製を、Ｑｉａｑｕｉｃｋゲル精製キット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して実施した。ＨＣおよびＬＣ Ｉｇ発現ベクターを、制限エンドヌクレアーゼ二重消化によって、クローニングのために直鎖化および調製した。消化されたベクターの５’末端を、その後、エビアルカリホスファターゼで脱リン酸化し、その後酵素を熱不活性化した。ＰＣＲ産物を、２：１モル比の挿入物：ベクターで、ＮＥＢ Ｂｕｉｌｄｅｒ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を使用して５０ｎｇの直鎖化したベクター（ゲル精製した）中にライゲーションした。２μｌのライゲーション反応を、化学的にコンピテントなＥ．ｃｏｌｉ（ＤＨ５α、Ｎｅｗ
Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）中に形質転換し、抗生物質を含むＬＢ上に播種した。組換えクローンを、コロニーＤＮＡ配列決定によって選択し、その後、製造業者のプロトコールに従って低内毒素Ｐｕｒｅｌｉｎｋ Ｍａｘｉｐｒｅｐキット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して、２００ｍＬのＥ．ｃｏｌｉスケールで陽性クローンをプラスミド精製した。
組換え抗体生成のために、およそ２２５μｇの精製されたＩｇ発現ベクターの各々（ＨＣおよびＬＣ）を使用して、ＨＥＫ２９３Ｆ細胞に一過的にトランスフェクトした。約２×１０６細胞／ｍＬの細胞に、ＰＥＩ－Ｍａｘベースのトランスフェクション試薬を使用してトランスフェクトし、Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ ２９３細胞培地中で合計で５～７日間培養した。抗体力価を、プロテインＡ固定化バイオセンサー（Ｐａｌｌ Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ）を使用するバイオインフェロメトリーによって定量化した。
組換え抗体を、低速遠心分離と０．２２μｍ ＰＥＳメンブレンを介した滅菌濾過とによる清澄化後に、培養上清から精製し、その後プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｃｏｃｋｔａｉｌ ＩＩＩ、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を添加して、タンパク質分解に対して緩和した。抗体を、記載されるような低ｐＨ溶出を用いた１ｍＬ プロテインＡ Ｈｉｔｒａｐカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用するプロテインＡアフィニティークロマトグラフィーと、その後のＴＲＩＳ、ｐＨ８．５による中和とによって精製した。抗体を、Ａｍｉｃｏｎ－Ｕｌｔｒａ ３０遠心分離濃縮ユニットを使用するタンデム透析および限外濾過によって、１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４中で再製剤化および濃縮した。
（実施例４：抗ＡＰＲＩＬ抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ結合および受容体遮断活性）
組換え抗ＡＰＲＩＬ抗体を、記載されるようにＥＬＩＳＡベースの方法および細胞シグナル伝達法の両方を使用して、ＡＰＲＩＬ結合および受容体遮断活性の両方に関して特徴付けた。図５～６に示すように、間接的ＥＬＩＳＡによる、ヒトＡＰＲＩＬへのファースト・パス抗体結合は、抗体滴定曲線の非線形回帰解析から外挿されたＥＣ５０値に基づくと、サイトカイン標的に対する低いおよびナノモル濃度未満の結合アフィニティーを有するいくつかの抗体を示した。抗体２２１８、２４１９および２６２１は特に、０．２ｎＭ未満の見かけの標的結合アフィニティーでヒトＡＰＲＩＬを結合した；抗体３５３０および２９２２は、０．２ｎＭと１ｎＭとの間の見かけの標的結合アフィニティーでヒトＡＰＲＩＬを結合した。３１２５は、明らかにより低いアフィニティー（＞１ｎＭ）でヒトＡＰＲＩＬを結合した。マウスＡＰＲＩＬ相同体へのモノクローナル抗体結合の類似の解析は、標的への認識できる交差種結合を有するｍＡｂ ３５３０だけを示した（データは示さない）。抗体遮断活性の機能的解析を、記載されるように、９６ウェルベースのフォーマットでＡＰＲＩＬ捕捉リガンドとして受容体－Ｆｃを使用する競合ＥＬＩＳＡによって評価した。この解析は、ＡＰＲＩＬ－受容体相互作用の抗体媒介性アンタゴニズムに関して任意の選択性を評価することを目的として、両方の生物学的に関連するＡＰＲＩＬ ＴＮＦＲ関連受容体（ヒトＴＡＣＩおよびヒトＢＣＭＡ）の使用を含んだ。図９に示すように、抗体ＩＣ５０値を、抗体滴定曲線の非線形解析から計算した。抗ヒト遮断抗体１３１３および０２０１を、比較目的のために陽性対照として使用した。非中和抗体Ａｐｒｉｌｙ－５（Ｅｎｚｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、陰性対照として使用した。このｉｎ ｖｉｔｒｏデータに基づくと、組換え抗体の全てが、ヒトＴＡＣＩ－ＦｃへのヒトＡＰＲＩＬの少なくとも部分的な遮断を実証した。図７に示すように、モノクローナル抗体２２１８、２４１９、２６２１、３３２７および３５３０は、低いまたはナノモル濃度未満の範囲の対応するＩＣ５０値で、ＡＰＲＩＬ－ＴＡＣＩ結合を遮断した。ｍＡｂ ３１２５および２９２２は、１０ｎＭよりも高いＩＣ５０値で、いくぶんより低い効力で遮断するようである。図８に示すように、ＢＣＭＡ－Ｆｃを使用する受容体遮断の類似の評価は、抗体２２１８、２４１９および３３２７が同様に、低いまたはナノモル濃度未満の効力でＢＣＭＡ結合を遮断できることを示している。ｍＡｂ ３５３０は、ＢＣＭＡ－ＦｃへのＡＰＲＩＬ結合と比較して、ＴＡＣＩ－ＦｃへのＡＰＲＩＬ結合を遮断することに関して、比較的選択的であるようである；したがって、この抗体は、「ＴＡＣＩ選択的」とみなされ得る。ｍＡｂ ２６２１は、このアッセイで評価した場合、ＢＣＭＡ－ＦｃへのＡＰＲＩＬ結合を遮断しないようであった；したがって、ｍＡｂ ２６２１は、潜在的に「ＴＡＣＩ特異的」抗体とみなされ得る。
抗ＡＰＲＩＬ抗体の機能的（受容体アンタゴニズム）活性を、直交性の細胞ベースのＮＦ－κＢ転写レポーターアッセイを使用してさらに評価して、ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル活性化の阻害を評価した。このアッセイは、安定にトランスフェクトされたＮＦ－ｋＢ－転写的に活性化されたルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する操作されたＨＥＫ２９３細胞株における一過的プラスミドトランスフェクションによる全長（膜貫通）ＴＡＣＩまたはＢＣＭＡの異種発現を含んだ。アッセイを、受容体活性化性サイトカインの外因性供給源として組換えＨｕ ＡＰＲＩＬを使用して、記載されるように一般に実施した。データを、シグナルバックグラウンド（ＡＰＲＩＬもＡｂもなし）の減算後に、マイナス抗体対照に対して正規化した。データを図１１Ａ～１１Ｂにまとめる。これらのデータに基づいて、モノクローナル抗体２２１８および２４１９の強力な受容体遮断活性を、抗体－用量依存的様式でさらに確認した。これらの活性は、ＢＣＭＡ受容体およびＴＡＣＩ受容体の両方の遮断を含んだ。モノクローナル抗体２９２２および３１２５は、受容体－ＦｃブロッキングＥＬＩＳＡにおけるそれらの比較的低い活性と一致する、より低い活性を定性的に示した（すなわち、ｍＡｂ ２２１８および２４１９と比較して）。これらの２つのアッセイ間の見かけの矛盾は、異なる受容体発現レベル、タンパク質ターンオーバー、またはあまり複雑でないＥＬＩＳＡベースの結合アッセイには存在しない他の生物学的因子に帰せられ得る。それにもかかわらず、これらのデータは、集合的に考えて、本明細書で記載されるＡＰＲＩＬ活性のアンタゴニズムに関して、組換え抗ＡＰＲＩＬ抗体の明確な機能的活性を実証する。
さらなる実験データは、例えば以下を含む。ヒトＡＰＲＩＬへの例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の結合を図１６に示す。例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合アフィニティーを、図１７に示す。ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害を、図１８Ａ～１８Ｂに示す。ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩおよびＢＣＭＡへのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を、図１９Ａ～１９Ｂに示す。ヒトＴＡＣＩ－ＦｃおよびヒトＢＣＭＡ－Ｆｃの両方へのＡＰＲＩＬ結合の抗体阻害を、図２０に表でまとめる。
（実施例５：抗ＡＰＲＩＬ抗体の種交差反応性）
いくつかの抗ＡＰＲＩＬ抗体の機能的活性を実証することに加えて、マウスおよびヒトの両方のＡＰＲＩＬを結合および遮断することに関するこれらの抗体の交差反応性もまた評価した。この特徴付けは、同様にＨＡでタグ付けしたマウスＡＰＲＩＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を含むが、記載されたものと同じセットのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイを使用した。例示目的のために、受容体－ＦｃベースのブロッキングＥＬＩＳＡ（ＴＡＣＩ－ＦｃおよびＢＣＭＡ－Ｆｃの両方）からのデータのサブセットを含める。この解析では、ｍＡｂ ３５３０を、抗体１３１３（ヒト特異的抗ＡＰＲＩＬ遮断抗体）、Ａｐｒｙ－１－１（マウス特異的抗ＡＰＲＩＬ遮断抗体）および非中和抗体Ａｐｒｌｙ－５（陰性対照）と比較した。抗体で滴定した受容体遮断活性データを、それぞれ、ヒトＴＡＣＩ－ＦｃおよびヒトＢＣＭＡ－ＦｃへのＡＰＲＩＬ結合を遮断することについて、図１０Ａ～１０Ｂにまとめる。他のデータと一致して、ｍＡｂ ３５３０は、その相対的中和プロファイル（ＴＡＣＩ対ＢＣＭＡ）に基づいて「ＴＡＣＩ選択的」抗体であるようである。さらに、この抗体は、匹敵する効力（見かけのＩＣ５０値）で、ＴＡＣＩ－ＦｃへのマウスおよびＡＰＲＩＬの両方の結合を明らかに遮断することができた。本発明者らの知る限り、エピトープ特異性に関する暗示、ならびに疾患関連（同系）齧歯類モデルを使用したこの抗体の前臨床開発における使用の両方に関して、これが、種交差反応性抗ＡＰＲＩＬ抗体の最初の例である。
抗ＡＰＲＩＬ抗体のＡＰＲＩＬ種交差遮断活性もまた、図２１Ａ～２１Ｂに示す。
（実施例６：血清ＩｇＡのｉｎ ｖｉｖｏ低減のための抗ＡＰＲＩＬ抗体の機能的活性）
腫瘍増殖の促進におけるその役割に加えて、サイトカインＡＰＲＩＬは、ＢおよびＴ細胞機能のモジュレーションに関して、適応免疫および粘膜免疫の調節においていくつかの重要な役割を果たす。この免疫学的活性は、Ｉｇクラススイッチング、Ｂ細胞増殖、およびＩｇＡ＋関連形質細胞の生存の受容体媒介性誘導を介した、Ｂ細胞におけるＩｇＡ生成の誘導を含む。ＩｇＡ生成におけるＡＰＲＩＬのこの中心的役割は、ＩｇＡの調節不全の生成および／またはＩｇＡ含有免疫複合体の形成をともなう疾患のための治療標的としてのその潜在性をもたらす。このような疾患は、ＩｇＡ腎症、ＩｇＡ関連血管炎（例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（Ｈｅｎｏｃｈ－Ｓｃｈｏｄｅｉｎ ｐｕｒｐｕｒａ））、ＳＬＥ、ＩｇＡ関連単クローン性免疫グロブリン血症、アルコール性肝疾患などを含むがこれらに限定されない。したがって、抗ＡＰＲＩＬ治療抗体の生物学的効力は、実験室齧歯類モデルにおけるこのような抗体の投与後に、血清ＩｇＡレベルの低減に直接基づいてｉｎ ｖｉｖｏで評価され得る。この目的のために、抗ＡＰＲＩＬ抗体活性をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価するための対照として本明細書で記載されるように使用されるマウス－ＡＰＲＩＬ特異的遮断抗体Ａｐｒｙ－１－１（Ａｄｉｐｏｇｅｎ）もまた、試験物品として使用した。齢が一致した雄性Ｂ６Ｃ３Ｆ１マウス（６～１０週齢）に、８週間にわたってＩＰ注射．１２を介して１週間に２回、２０ｍｇ／ｋｇの抗体を投薬した。注射用の生理食塩液を、陰性（ビヒクル）対照として使用した。血清アイソタイプ特異的免疫グロブリンレベル（ＩｇＧ、ＩｇＭおよびＩｇＡ）を、およそ１２日毎にＥＬＩＳＡによって個々にモニタリングした。体重を、１週間に３回モニタリングし、血液学および血清化学、ならびに動物の全体的な健康を、定期的にモニタリングした。血液を、投薬前に採取した（０日目、放血前）。生存放血を、２週間目の終わり（第Ｉ相の終わり）、４週間目および６週間目に行った。最終放血を、８週間目の終わりに行った。結果を図１２Ａ～１２Ｂに示す。
この研究では、ｉｎ ｖｉｔｒｏで検証された遮断活性を有する機能的抗ＡＰＲＩＬ抗体の慢性投与は、５０％を下回る血清ＩｇＡレベルにおける低減をもたらした。低減は、２４日目までに観察され、抗体処置の過程にわたって持続した。マウス抗ＡＰＲＩＬ抗体による処置は、対照と比較して、総Ｉｇ血清レベルに対して統計的に異なる影響を有さなかった；血液学および血液化学も同様に、影響を受けなかった。
（実施例７：エピトープマッピング）
ヒトＡＰＲＩＬ部位特異的改変体を、エピトープマッピングに使用した。図２２に示すように、ＡＰＲＩＬは、三量体（シアン、緑色およびマゼンタ）として示される。ＣＲＤ２高アフィニティー受容体結合部位を含有する典型的なエピトープは、濃青色で示される。アミノ酸変化の位置は、数字の前の野生型アミノ酸および後ろの変異で示される（例えば、Ｒ２３３Ｇは、２３３位におけるアルギニンからグリシンへの変異を示す）。
例示的な抗体４０３５、２４１９および３８３３のエピトープマッピングを実施した。ヒトおよびマウス改変体への抗体結合を、ＥＬＩＳＡによって評価した。参照抗体１３１３に対して比較がなされる。ＦＬＡＧでタグ付けしたＡＰＲＩＬを、抗ＦＬＡＧ抗体を使用して、細胞培養培地から捕捉した。結果を図２３Ａ～２３Ｂ、２４Ａ～２４Ｂおよび２５Ａ～２５Ｂに示す。例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の差別化されたエピトープマッピングを、部位特異的変異誘発によって実施した。ヒトＡＰＲＩＬ結合部位の一次特徴付けを、ＡＰＲＩＬ内の選択したアミノ酸位置の部位特異的変異誘発と、その後の、ＥＬＩＳＡによるこれらの改変体への抗体結合の評価とによって実施した。３つの抗ＡＰＲＩＬ抗体、４０３５（塗りつぶした丸）、２４１９（塗りつぶした四角）および１３１３（白抜きの三角）についての例示的なデータを、例示目的のために図２６に示す。
例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の種々の結合プロファイルを表６に示す。本明細書で記載される抗ＡＰＲＩＬ抗体分子に結合する例示的なアミノ酸残基を列挙する。これらの残基のうちの１つまたは複数は、ＡＰＲＩＬ上の結合領域の少なくとも一部を形成する。（例えば、本明細書で記載される部位特異的変異誘発研究に基づいて）結合に対して影響を有すると予測された結合領域内の例示的な残基を「Ｘ」で示す。（例えば、本明細書で記載される部位特異的変異誘発研究に基づいて）結合に対してあまり影響を有さないまたは結合に対して影響を有さないと予測された例示的な残基を、比較目的のために「Ｎ」で示す。
Figure 0007029018000034
Figure 0007029018000035
（実施例８：マウス由来抗ＡＰＲＩＬ抗体のヒト化）
選択した抗ＡＰＲＩＬ抗体を、本明細書で記載されるように、マウス免疫化から誘導した。選択した抗体、すなわち２４１９、４０３５および４５４０の可変領域を、潜在的な治療的使用および免疫原性の緩和を目的として、その後ヒト化した。略述すると、ヒト化を、マウス可変重鎖（ＶＨ）および可変軽鎖（ＶＬ）に対して近位のヒト生殖細胞系列を同定することによって実施した。同定したら、ｍＡｂ ２４１９ ＶＨおよびＶＬ由来の相補性決定領域（ＣＤＲ）を、構造によってガイドされた設計を使用して、それぞれヒトＶＨおよびＶＬ生殖細胞系列鋳型上にグラフトした。さらなる変異（マウスｍＡｂ中の親残基への復帰変異を含む）を、構造的モデルの目視検査に基づいて選択的に導入した。ヒト化抗体構築物を、重鎖および軽鎖発現のための別々のベクターの一過的トランスフェクション後に、ＨＥＫ２９３細胞において組換え生成した。組換え抗体を、標準的な方法を使用するプロテインＡアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。ヒト化抗体をその後、示差走査型蛍光タンパク質アンフォールディングアッセイ（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｕｎｆｏｌｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）を使用して、ＡＰＲＩＬへの結合、機能的受容体遮断（ＴＡＣＩ－ＡＰＲＩＬおよびＢＣＭＡ－ＡＰＲＩＬ相互作用）および熱安定性について試験した。相対的活性および安定性プロファイルを、ヒト化が基づく親マウス抗体と比較した。
（実施例９：ヒト化抗ＡＰＲＩＬ抗体のｉｎ ｖｉｔｒｏ結合および受容体遮断活性）
例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体の相対的結合を、間接的ＥＬＩＳＡによって測定した。ヒトＡＰＲＩＬへのマウス抗体４０３５および２４１９のヒト化改変体の結合を、それぞれ図２７Ａ～２７Ｂに示す。ヒトＡＰＲＩＬおよびマウスＡＰＲＩＬの両方へのヒト－マウス交差反応性抗体のヒト化改変体４５４０－０６３の結合を、それぞれ図２８Ａ～２８Ｂに示す。親（非ヒト化）マウス抗体に対するヒト化抗ＡＰＲＩＬ抗体の比較を、比較目的のために行う。外挿されたＥＣ５０値を図２９Ａ～２９Ｂにまとめる。例示的な抗体分子は、ピコモル濃度のアフィニティーでＡＰＲＩＬに結合する。
三量体ヒトＡＰＲＩＬに対する抗体２４１９－１４０６および４０３５－０６２の見かけの結合アフィニティーもまた、ＥＬＩＳＡによって測定した。ＡＰＲＩＬ三量体を、イソロイシンジッパー（ＧＣＮ４）オリゴマー化ドメインとのＡＰＲＩＬのＮ末端融合によって安定化した。ヒトＴＡＣＩ－ＦｃへのＡＰＲＩＬの結合を、比較目的のために示す。ＥＬＩＳＡ結合結果を図２９Ｃに示す。図２９Ｃに示される結合曲線から導出したピコモル濃度のＥＣ５０値を、図２９Ｄにまとめる。抗体は、ＥＬＩＳＡによって測定した場合、三量体ヒトＡＰＲＩＬへのピコモル濃度（ｐＭ）の結合を示した。それ自体の受容体（ＴＡＣＩ－Ｆｃ）へのＡＰＲＩＬ結合と比較して、ＡＰＲＩＬへの２４１９－１４０６および４０３５－０６２のより高いアフィニティーの結合が観察された。
親マウス由来抗体２４１９のヒト化ＩｇＧ２κ改変体による、ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩおよびＢＣＭＡへのＡＰＲＩＬ結合の阻害を測定した。アッセイは、組換えヒトＡＰＲＩＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびヒトＴＡＣＩ－Ｆｃ（図３０Ａ）またはＢＣＭＡ－Ｆｃ（図３０Ｂ）のいずれかを使用する受容体ブロッキングＥＬＩＳＡに基づく。親キメラ２４１９（ヒトＩｇＧ１κ定常領域上にグラフトしたマウスＶＨ－ＶＬ）を、キメラ抗ヒトＡＰＲＩＬ抗体４０３５と同様、比較目的のために含める。阻害を、１００％活性（抗体なし対照）に対する正規化後に、４パラメーター曲線フィットを使用する非線形回帰によって解析した。ＩＣ５０値を図３３にまとめる。
２４１９のさらなるヒト化改変体（ＩｇＧ２κ）２４１９－０２０５および２４１９－１４０６、ならびに親抗体４０３５のヒト化改変体（４０３５－０６２）による、ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩ（図３１Ａ）およびＢＣＭＡ（図３１Ｂ）へのＡＰＲＩＬ結合の阻害を測定した。ヒト化４０３５－０６２は、ＩｇＧ１κサブタイプのものである。マウス由来抗体４０３５および２４１９のキメラ非ヒト化バージョン、ならびに１３１３を、比較目的のために含める。ｍＡｂ １３１３は、対照抗ＡＰＲＩＬ抗体である。ＴＡＣＩ－ＦｃおよびＢＣＭＡ－Ｆｃを使用した。ＩＣ５０値を図３３にまとめる。
マウス／ヒトＡＰＲＩＬ交差中和抗体４５４０のヒト化改変体による、ＴＮＦＳＦ受容体ＴＡＣＩ（図３２Ａ）およびＢＣＭＡ（図３２Ｂ）へのＡＰＲＩＬ結合の阻害を測定した。ヒト化抗体４５４０は、ＩｇＧ１κサブタイプのものである。親４５４０（非ヒト化キメラ）およびヒト化４０３５－０６２（図３０Ａ～３０Ｂ）を、比較目的のために含める。阻害を、図２９Ａ～２９Ｂおよび図３０Ａ～３０Ｂについて記載したように、４パラメーター曲線フィットを使用する非線形回帰によって解析した。ＩＣ５０値をまた、図３３にまとめる。ＡＰＲＩＬ－受容体結合のナノモル濃度未満の遮断が、試験した抗体のほとんどについて観察された。
これらの結果は、ヒト化および再フォーマット化（ｒｅｆｏｒｍａｔｔｉｎｇ）（例えば、ＩｇＧ２として）が一般に、常にではないが、受容体遮断活性の匹敵する保持をもたらすことを示している。
ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害を評価した。ＡＰＲＩＬ－受容体媒介性ＮＦκＢ細胞内シグナル伝達の阻害を、全長ヒトＴＮＦファミリー受容体ＴＡＣＩまたはＢＣＭＡ ｃＤＮＡ発現ベクターのいずれかの一過的トランスフェクション後に、ＨＥＫ２９３ ＮＦκＢレポーター細胞株を使用して評価した。データを、抗体なし対照（１００％）に対して正規化する。ＴＡＣＩ媒介性およびＢＣＭＡ媒介性ＮＦκＢシグナル伝達の阻害を、それぞれ図３４Ａ～３４Ｂに示す。
図３５は、ＡＰＲＩＬ媒介性受容体シグナル伝達の抗体阻害の近似のＩＣ５０値を示す。データを、抗体濃度対応答の可変傾き（ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ）３パラメーターフィットを使用する非線形回帰解析に基づいて図３４Ａ～３４Ｂから外挿する。陰性抗体対照（ＡＰＲＩＬ結合なし）は、このアッセイでは活性を実証しなかった（データは示さない）。これらの結果は、例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体分子による（低いまたはｎＭ未満のＩＣ５０での）ＡＰＲＩＬ媒介性ＮＦκＢ下流シグナル伝達経路の強力な阻害を示す。遮断は、ＴＡＣＩ受容体およびＢＣＭＡ受容体の両方で起きる。
（実施例１０：ＡＰＲＩＬへの抗ＡＰＲＩＬ抗体結合特異性の評価）
選択された抗ＡＰＲＩＬ抗体を、以下を含むＴＮＦａスーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）ファミリーのサイトカインの他のメンバーとの潜在的な交差反応性について評価した：ヒトＴＮＦα（ＴＮＦＳＦ２；Ａｄｉｐｏｇｅｎ）、ヒトＣＤ４０（ＴＮＦＳＦ４、Ａｄｉｐｏｇｅｎ）、ヒトＦａｓＬ（ＴＮＦＳＦ６、Ａｄｉｐｏｇｅｎ）、ヒトＴＲＡＩＬ（ＴＮＦＳＦ１０、Ａｄｉｐｏｇｅｎ）、ヒトＲＡＮＫＬ（ＴＮＦＳＦ１１；Ａｄｉｐｏｇｅｎ）、ヒトＴｗｅａｋ（ＴＮＦＳＦ１２；Ａｂｃａｍ）、ヒトおよびマウスＢＡＦＦ（ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、それぞれ、ＡＢ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓおよびＡｄｉｐｏｇｅｎ）ならびにヒトＬＩＧＨＴ（ＴＮＦＳＦ１４、Ａｄｉｐｏｇｅｎ）。これらのサイトカインは、種々の程度の配列、ならびにより高次の構造的相同性を共有する。これらのうち、ＢＡＦＦは、２９％の同一性および５３％のアミノ酸配列類似性で、ＡＰＲＩＬと最も密接に関連するようである。
結合を、ＡＰＲＩＬ結合の評価のために記載された類似の方法を使用する間接的ＥＬＩＳＡプロトコールによって評価した；サイトカインを、１ウェル当たり５０ｎｇでＥＬＩＳＡプレートに固定化し、次いで、試験抗体の各々の溶液に暴露させ、１０μｇ／ｍｌの固定した濃度の抗ヒトまたは抗マウスＩｇ－ＨＲＰポリクローナル抗体コンジュゲート（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を、抗体結合の検出に使用した。図３６に示す結果は、このアッセイで試験した１２の抗体のうち１１が、アッセイバックグラウンドを実質的に上回る、他のＴＮＦＳＦメンバーとの測定可能な交差反応性なしで、ＡＰＲＩＬを特異的に結合することを示した。抗体４３３８は、ヒトおよびマウスの両方のバージョンのＢＡＦＦへの検出可能な結合を実証し、これをアッセイ対照として使用した。
ｍＡｂ ２４１９－１４０６および４０３５－０６２は、４５００を超えるヒト膜タンパク質の広範なアレイ（ＲＥＴＲＯＧＥＮＩＸ（商標））において、最小限の外来性のタンパク質交差反応性を示す、または外来性のタンパク質交差反応性を示さない。タンパク質発現アレイ設計の一例を図３７Ａに示す。確証的／二次スクリーニングを、１２のタンパク質に対して実施した（図３７Ｂ～３７Ｃ）。Ｆｃ受容体への結合が、予測されるように、２４１９－１４０６および４０３５－０６２の両方について観察された。抗体２４１９－１４０６については、それがＩＧｇ２アイソタイプを有することと一致して、ＦｃγＲ１へのより弱い結合が観察された。ＰＤＧＦＲへの無視できる結合もまた、２４１９－１４０６について観察された。記載されたものを除く任意の他の膜標的への結合は、抗体４０３５－０６２では観察されなかった。
（実施例１１：最大抗ＡＰＲＩＬ抗体効力のための標的エピトープの同定）
例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体分子ｍＡｂ ２４１９のエピトープを、経験的および計算的なツールおよびデータの組み合わせを使用してマッピングした。これらの方法および得られたデータは以下を含んだ：１）２）構造的モデル化とタンデムの、ヒトＡＰＲＩＬ（アミノ酸１１５～２５０）との複合体中のｍＡｂ ２４１９ Ｆａｂの低解像度の結晶学（図３８Ａ）、および３）酵母におけるＡＰＲＩＬ表面ディスプレイと組み合わせて実施したＡＰＲＩＬの表面内の選択した位置におけるＡＰＲＩＬ飽和変異誘発（図３８Ｂ）。図３８Ａ～３８Ｂの両方に示すように、抗体分子は、より大きい三量体複合体内のＡＰＲＩＬの２つの異なる単量体に及ぶ非直鎖状四次エピトープをターゲティングする。２４１９のエピトープはまた、ＴＡＣＩおよびＢＣＭＡの両方の受容体遮断にとって重要な高アフィニティー受容体結合部位（ＣＲＤ２部位）に対応するＡＰＲＩＬの領域と実質的に重複する（図３８Ｂ）。二次受容体結合部位（ＣＲＤ１部位）もまた２４１９エピトープと重複し、ＴＡＣＩ－ＡＰＲＩＬ相互作用の遮断を暗示する。この解析に基づくと、２４１９のエピトープを規定するＡＰＲＩＬ内の位置は、Ｖ１３３、Ｖ１８１、Ｅ１８５、Ｑ１８７、Ｇ１８８、Ｒ１８９、Ｑ１９０、Ｅ１９１、Ｔ１９２、Ｒ１９５、Ｈ２１８、Ｌ２１９、Ｈ２２０、Ｓ２２６、Ｉ２２８、Ｐ２３０（単量体Ａ中に位置する）；Ｖ１２１、Ｉ１２３、Ｑ１３９、Ｐ１４０、Ａ１４１、Ｌ１４２、Ｎ２３７、Ｓ２３９、Ｐ２４０およびＨ２４１（単量体Ｂ中に位置する）を含む。
ＡＰＲＩＬの選択した表面アクセス可能な位置の変異誘発によるこのエピトープのより集中的な解析は、抗体結合にとって特に重要なようである２４１９のより大きいエピトープ（図３８Ａ中に構造的に示される）内の位置のサブセットを指摘する。これらのいわゆる「ホットスポット残基」、すなわち、ＡＰＲＩＬとｍＡｂ ２４１９との間の相互作用にとって重要な残基は、野生型配列からほぼ任意の他のアミノ残基への変異がＡＰＲＩＬへの２４１９の結合の実質的な喪失を生じた位置など、（上記方法の組み合わせを使用して）経験的に規定される。このような位置の例は、一方の単量体上のＶ１８１、Ｑ１９０、Ｔ１９２およびＩ２２８、ならびに隣接単量体上のＡ１４１およびＨ２４１を含む。
Figure 0007029018000036
Figure 0007029018000037
まとめると、エピトープは、最大受容体遮断のための予測された領域と重複し、ＡＰＲＩＬの２つの異なる単量体に及ぶ非直鎖状四次エピトープをターゲティングし、ＡＰＲＩＬの生物学的に最も活性な形態（三量体）の中和を暗示する。
（実施例１２：抗ＡＰＲＩＬ抗体の薬学的特性）
例示的な抗ＡＰＲＩＬ分子２４１９－１４０６および４０３５－０６２の熱安定性を、Ｓｙｐｒｏ－Ｏｒａｎｇｅ（登録商標）蛍光スキャニングアッセイを使用して測定した（図３９Ａ）。２４１９－１４０６および４０３５－０６２の両方についての熱融解温度（Ｔｍ値）を、図３９Ｂに列挙する。ｍＡｂ ２４１９－１４０６およびｍＡｂ ４０３５－０６２は、高い熱安定性を示す。
ｔｇ３２マウスモデルを、ヒトにおける抗体薬物動態（ＰＫ）のＰＫを予測するための代替物として使用した。およそ２５日間の（ヒトにおける）事前に確立されたＰＫを有する対照抗体（ＩｇＧ１）のＰＫもまた、比較目的のためにこの研究で評価した。図４０Ａ～４０Ｂに示すように、ヒト化ＦｃＲｎトランスジェニックマウス系統ｔｇ３２における例示的な抗ＡＰＲＩＬ抗体分子２４１９－１４０６および４０３５－０６２の好ましいＰＫプロファイルが観察された。
（実施例１３：種交差反応性抗ＡＰＲＩＬ抗体は、マウスにおいて血清ＩｇＡレベルを有効に低減する）
マウスｍＡｂ ４５４０は、受容体中和活性を有する交差種反応性（マウスおよびヒト）抗ＡＰＲＩＬである。ｍＡｂ ４５４０は、ｍＡｂ ２４１９－１４０６と重複するＡＰＲＩＬエピトープをターゲティングする。ｍＡｂ４５４０を、Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおいて血清ＩｇＡレベルの低減に対する抗ＡＰＲＩＬ ｍＡｂ処置の効果を評価するための代替物として使用した。１１週齢マウスに、７週間にわたって、２０ｍｇ／ｋｇのｍＡｂ ４５４０、ｍＡｂ ３８３３またはアイソタイプ対照抗体を（ｉ．ｐ注射によって毎週１回）亜慢性的に投薬した。総ＩｇＡの基底血清レベルを、ＥＬＩＳＡによって定量化した。図４１に示すように、ｍＡｂ ４５４０またはｍＡｂ ３８３３の処置は、Ｃ５７／ＢＬ６マウスにおいて血清ＩｇＡレベルを低減した。
参照による組込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および受託番号は、各個別の刊行物または特許が、参照により組み込まれることが、具体的、かつ、個別に指し示された場合と同じ程度に、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
均等物
本発明の具体的な実施形態について論じてきたが、上記の明細書は、例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書および下記の特許請求の範囲を検討すれば、当業者には、本発明の多くの変化形が明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の全範囲と共に参照し、本明細書を、このような変化形と共に参照することにより決定されるものとする。

Claims (25)

  1. ３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、および３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＨ）を含む、抗ＡＰＲＩＬ抗体分子であって、
    Ｃｈｏｔｈｉａナンバリングに従って、前記ＶＨが、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号１２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２および配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２および配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含むか、または
    Ｋａｂａｔナンバリングに従って、前記ＶＨが、配列番号１７のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号２８２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２および配列番号１３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、配列番号２８０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号２８５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２および配列番号１６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、
    抗体分子。
  2. （ｉ）配列番号２９６、２８３、２８８、２８９、２９１、２９２、２９４、または３１７のアミノ酸配列、あるいは配列番号２９６、２８３、２８８、２８９、２９１、２９２、２９４、または３１７のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または
    （ｉｉ）配列番号２８６のアミノ酸配列、あるいは配列番号２８６のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬのうちの一方または両方を含む、請求項１に記載の抗体分子。
  3. （ｉ）配列番号２９６のアミノ酸配列、あるいは配列番号２９６のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ；または
    （ｉｉ）配列番号２８６のアミノ酸配列、あるいは配列番号２８６のアミノ酸配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５以下のアミノ酸残基だけ異なるか、またはこれと少なくとも８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ
    を含む、請求項１または２に記載の抗体分子。
  4. 配列番号２９６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号２８６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の抗体分子。
  5. 合成または単離された抗体分子である、かつ／またはヒト化抗体分子であり、任意選択で、前記抗体分子が、ヒトフレームワーク生殖細胞系列の配列に由来する１つまたは複数のフレームワーク領域を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗体分子。
  6. ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含み、かつ／またはカッパまたはラムダ軽鎖の軽鎖定常領域を含む、請求項１から５のいずれかに記載の抗体分子。
  7. 前記抗体分子が、ＩｇＧ２の重鎖定常領域を含み、および／またはカッパ軽鎖の軽鎖定常領域を含む、請求項６に記載の抗体分子。
  8. 前記抗体分子のＦｃ領域が、
    （ｉ）ＣＨ２ドメインとＣＨ３ドメインとの間の界面に位置する１つまたは複数の変異を含み、任意選択で、前記１つまたは複数の変異が、新生児受容体ＦｃＲｎへの結合アフィニティー、前記抗体分子の半減期、またはこれらの両方を増加させる、
    （ｉｉ）ＩｇＧ１のＴ２５０Ｑ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｍ４２８Ｌ、Ｈ４３３ＫまたはＮ４３４Ｆから選択される変異のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、６つまたは全てを含む、
    （ｉｉｉ）ヒトＩｇＧ１もしくはＩｇＧ２の２３３位～２３６位もしくは３２２位における１つもしくは複数の変異、またはヒトＩｇＧ４の３２７位、３３０位もしくは３３１位における１つもしくは複数の置換を含み、任意選択で、前記１つもしくは複数の変異が、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を低減する、かつ／または
    （ｉｖ）Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３２７Ｇ、Ａ３３０ＳまたはＰ３３１Ｓから選択される変異のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、６つ、または全てを含む、
    請求項１から７のいずれかに記載の抗体分子。
  9. ２つの重鎖可変領域および２つの軽鎖可変領域を含むか、またはＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｆｄまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である、請求項１から８のいずれかに記載の抗体分子。
  10. 請求項１から９のいずれかに記載の抗体分子を含む組成物であって、任意選択で、前記組成物は、医薬組成物であり、任意選択で、薬学的に許容される担体をさらに含む、組成物。
  11. 請求項１から９のいずれかに記載の抗体分子の重鎖可変領域（ＶＨ）、軽鎖可変領域（ＶＬ）、またはこれらの両方をコードする核酸分子。
  12. 請求項１１に記載の核酸分子を含むベクター。
  13. 請求項１１に記載の核酸分子、または請求項１２に記載のベクターを含む細胞であって、任意選択で、前記細胞は、単離された細胞である、細胞。
  14. 請求項１から９のいずれかに記載の抗体分子と、前記抗体分子の使用に関する指示とを含む、キット。
  15. 請求項１から９のいずれかに記載の抗体分子、または請求項９に記載の組成物を含む、容器。
  16. 抗ＡＰＲＩＬ抗体分子を生成する方法であって、抗体分子の生成を可能とする条件下で請求項１３に記載の細胞を培養し、これにより、前記抗体分子を生成するステップを含み、任意選択で、前記抗体分子を単離または精製するステップをさらに含む、方法。
  17. 被験体においてＩｇＡ腎症を処置する方法における使用のための、請求項１から９のいずれかに記載の抗体分子を含む組成物、または請求項１０に記載の組成物。
  18. 前記組成物が、前記被験体に静脈内または皮下投与される、かつ／または
    前記被験体に０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、もしくは１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、もしくは８ｍｇ／ｋｇの前記抗体分子の用量で、または
    １０ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇまたは１５０ｍｇ～２５０ｍｇの前記抗体分子の固定用量で投与され、
    任意選択で、１週間に１回、１週間に２回、２週間毎に１回、もしくは４週間毎に１回、または１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、もしくは３ヶ月毎に１回投与されることを特徴とする、
    請求項１７に記載の使用のための組成物。
  19. 前記組成物の投与が、
    （ｉ）末梢組織中のＩｇＡのレベルを低減し、任意選択で、前記末梢組織が、血清、粘膜組織、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせである、かつ／または
    （ｉｉ）ＩｇＡの改変体のレベルを低減し、任意選択で、ＩｇＡの前記改変体が、ＩｇＡ１、ポリマー形態のＩｇＡ１（ｐＩｇＡ１）、Ｏ結合型グリコシル化改変体を有するＩｇＡ１、またはそれらの任意の組み合わせである、
    請求項１７または１８に記載の使用のための組成物。
  20. 前記被験体由来の末梢組織試料中のＩｇＡのレベルを決定するステップをさらに含み、任意選択で、前記末梢組織が、血清、粘膜組織または骨髄である、請求項１７から１９のいずれかに記載の使用のための組成物。
  21. ＡＰＲＩＬ分子を検出する方法における使用のための、請求項１から９のいずれかに記載の抗体分子を含む組成物であって、前記方法は、被験体由来の細胞または試料を、前記組成物と接触させ、これにより、前記ＡＰＲＩＬ分子を検出するステップを含み、
    任意選択で、前記抗体分子は、検出可能な標識とカップリングされている、かつ／または
    任意選択で、前記ＡＰＲＩＬ分子は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｅｘ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで検出される、
    組成物。
  22. 被験体においてＩｇＡ腎症を処置する方法における使用のための医薬の製造における、請求項１から９のいずれかに記載の抗体分子、または請求項１０に記載の組成物の使用。
  23. 前記医薬が、静脈内または皮下で使用される、かつ／または
    前記被験体に０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～２．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、もしくは１ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、もしくは８ｍｇ／ｋｇの前記抗体分子の用量で、または
    １０ｍｇ～１０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～２５０ｍｇ、１０ｍｇ～１５０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、２５０ｍｇ～５００ｍｇ、１５０ｍｇ～５００ｍｇ、１００ｍｇ～５００ｍｇ、５０ｍｇ～５００ｍｇ、２５ｍｇ～２５０ｍｇ、５０ｍｇ～１５０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１００ｍｇ～２００ｍｇまたは１５０ｍｇ～２５０ｍｇの前記抗体分子の固定用量で使用され、
    任意選択で、前記医薬は、１週間に１回、１週間に２回、２週間毎に１回、もしくは４週間毎に１回、または１ヶ月毎に１回、２ヶ月毎に１回、もしくは３ヶ月毎に１回使用されることを特徴とする、
    請求項２２に記載の使用。
  24. 前記医薬の使用が、
    （ｉ）末梢組織中のＩｇＡのレベルを低減し、任意選択で、前記末梢組織が、血清、粘膜組織、骨髄、またはそれらの任意の組み合わせである、かつ／または
    （ｉｉ）ＩｇＡの改変体のレベルを低減し、任意選択で、ＩｇＡの前記改変体が、ＩｇＡ１、ポリマー形態のＩｇＡ１（ｐＩｇＡ１）、Ｏ結合型グリコシル化改変体を有するＩｇＡ１、またはそれらの任意の組み合わせである、
    請求項２２または２３に記載の使用。
  25. 前記方法が、前記被験体由来の末梢組織試料中のＩｇＡのレベルを決定するステップをさらに含み、任意選択で、前記末梢組織が、血清、粘膜組織または骨髄である、請求項２２から２４のいずれかに記載の使用。
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