JP2024059717A - 新しいボツリヌス毒素製剤の長期持続作用 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、疾患、障害または状態の治療が必要な患者を治療するためのボツリヌス毒素組成物を提供することを課題とする。【解決手段】方法であって、治療有効量の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物により、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べて患者での作用が長く継続する治療組成物を提供する。【選択図】なし
Description
本出願は、2013年12月12日に出願した米国特許仮出願第61/915,476
号に対する利益を主張するものであり、その全体が参照により組み込まれる。
号に対する利益を主張するものであり、その全体が参照により組み込まれる。
1980年代半ばから末期に開拓されたボツリヌス毒素(BoNT/A)による皺眉筋
及び/または鼻根筋の化学的徐神経が、眉間しわ線の治療のための理想的な美容技術の基
準の多くに適合した。経験のある作業者が実施する場合、BoNT/Aを注入すると、実
質的に有意な有害作用なしで、眉間線が急速に及び可逆的に改善する、またはさらに除去
される(Becker-Wegerich P,et al.,Clin Exp De
rmatol,2001 Oct;26(7):619-30;Letessier S
.,J Dermatol Treat,1999;10(1):31-6及びAlam
M,et al.,Arch Dermatol,2002 Sep;138(9):
1180-5)。
及び/または鼻根筋の化学的徐神経が、眉間しわ線の治療のための理想的な美容技術の基
準の多くに適合した。経験のある作業者が実施する場合、BoNT/Aを注入すると、実
質的に有意な有害作用なしで、眉間線が急速に及び可逆的に改善する、またはさらに除去
される(Becker-Wegerich P,et al.,Clin Exp De
rmatol,2001 Oct;26(7):619-30;Letessier S
.,J Dermatol Treat,1999;10(1):31-6及びAlam
M,et al.,Arch Dermatol,2002 Sep;138(9):
1180-5)。
眉間しわ線の治療へのBoNT/Aの使用についての最初に公開された報告書の後10
年である2002年に(Carruthers JDA,et al. J Derma
tol Surg Oncol,1992 Jan;18(1):17-21)、眉間線
へのBoNT/Aの作用の広く認められた有効性及び耐容性が、2つの同一大規模多施設
プラセボ対照試験で最終的に確認された(Carruthers JA,et al.,
J Am Acad Dermatol,2002 Jun;46(6):840-9及
びCarruthers J,et al.,Journal of Plastic及
びReconstructive Surgery 2003)。その後、BoNT/A
は、眉間線並びに水平な前額線(「思想家の皺」)及び眼窩外側線(「カラスの足跡」)
を含む他の過緊張性顔のしわを一時的に治療するためにさまざまな方法で広く使用されて
いる。
年である2002年に(Carruthers JDA,et al. J Derma
tol Surg Oncol,1992 Jan;18(1):17-21)、眉間線
へのBoNT/Aの作用の広く認められた有効性及び耐容性が、2つの同一大規模多施設
プラセボ対照試験で最終的に確認された(Carruthers JA,et al.,
J Am Acad Dermatol,2002 Jun;46(6):840-9及
びCarruthers J,et al.,Journal of Plastic及
びReconstructive Surgery 2003)。その後、BoNT/A
は、眉間線並びに水平な前額線(「思想家の皺」)及び眼窩外側線(「カラスの足跡」)
を含む他の過緊張性顔のしわを一時的に治療するためにさまざまな方法で広く使用されて
いる。
現在市販されているBoNT/Aの全てが、アルブミンなどの動物性タンパク質を含有
する。さらに、BOTOX(登録商標)などの市販されているBoNT/A組成物では、
カラスの足跡線または眉間線などの状態を治療するための作用の持続期間が、およそ3ヶ
月である。
する。さらに、BOTOX(登録商標)などの市販されているBoNT/A組成物では、
カラスの足跡線または眉間線などの状態を治療するための作用の持続期間が、およそ3ヶ
月である。
それゆえに、当技術分野では、市販されている組成物(例えば、BOTOX(登録商標
)、DYSPORT(登録商標)、またはXEOMIN(登録商標))より作用の持続期
間が長く、効果的で安全な新しい型の組成物が必要となる。本発明は、この必要性を満た
す。
以下の本発明の好ましい実施形態の詳細な説明は、添付の図面とともに読むとよりよく
理解される。本発明を示すために、現時点で好ましい実施形態が、図面に示される。しか
し、本発明は、図面に示した実施形態の正確な構成及び手段を制限するものでないと理解
しなければならない。
)、DYSPORT(登録商標)、またはXEOMIN(登録商標))より作用の持続期
間が長く、効果的で安全な新しい型の組成物が必要となる。本発明は、この必要性を満た
す。
以下の本発明の好ましい実施形態の詳細な説明は、添付の図面とともに読むとよりよく
理解される。本発明を示すために、現時点で好ましい実施形態が、図面に示される。しか
し、本発明は、図面に示した実施形態の正確な構成及び手段を制限するものでないと理解
しなければならない。
本発明は、疾患、障害または状態の治療が必要な患者を治療するための動物性タンパク
質非含有ボツリヌス毒素組成物の使用に関し、当該動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒
素組成物が、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べて患者での作用が長く継
続することを示す。
質非含有ボツリヌス毒素組成物の使用に関し、当該動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒
素組成物が、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べて患者での作用が長く継
続することを示す。
少なくとも1つの実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物が、液
体形態で製剤化される。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組
成物の液体製剤が、全体が参照により組み込まれるUS20100291136に開示さ
れた製剤である。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物の
液体製剤により、アルブミンまたはゼラチンなどの動物由来タンパク質を使用せず、また
、ボツリヌス毒素の安定剤として、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギンまたはアス
パラギン酸などの極性または酸性アミノ酸を使用しないでも、ボツリヌス毒素の活性が、
冷凍または高温状態で安定して維持される。
体形態で製剤化される。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組
成物の液体製剤が、全体が参照により組み込まれるUS20100291136に開示さ
れた製剤である。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物の
液体製剤により、アルブミンまたはゼラチンなどの動物由来タンパク質を使用せず、また
、ボツリヌス毒素の安定剤として、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギンまたはアス
パラギン酸などの極性または酸性アミノ酸を使用しないでも、ボツリヌス毒素の活性が、
冷凍または高温状態で安定して維持される。
少なくとも1つの実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物が、凍
結乾燥形態で製剤化される。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒
素組成物の凍結乾燥調剤が、全体が参照により組み込まれるPCT/KR2012/00
2418に開示された製剤である。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリ
ヌス毒素組成物の凍結乾燥製剤により、ボツリヌス毒素活性が維持され、ボツリヌス毒素
の貯蔵、輸送または使用中に生じる可能性がある高温状態でも、著しく優れた長期安定性
が実現される。
結乾燥形態で製剤化される。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒
素組成物の凍結乾燥調剤が、全体が参照により組み込まれるPCT/KR2012/00
2418に開示された製剤である。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリ
ヌス毒素組成物の凍結乾燥製剤により、ボツリヌス毒素活性が維持され、ボツリヌス毒素
の貯蔵、輸送または使用中に生じる可能性がある高温状態でも、著しく優れた長期安定性
が実現される。
特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物(例えば、液体製
剤または凍結乾燥形態)の有効性が、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べ
て患者で長く持続する。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組
成物(例えば、液体製剤または凍結乾燥形態)の投与により、同じまたは同等の用量で、
かつ同じまたは同等の部位に投与される動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素を使用する
場合の間隔時間と比べて、ボツリヌス毒素組成物の投与間の間隔時間が長くなる。
剤または凍結乾燥形態)の有効性が、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べ
て患者で長く持続する。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組
成物(例えば、液体製剤または凍結乾燥形態)の投与により、同じまたは同等の用量で、
かつ同じまたは同等の部位に投与される動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素を使用する
場合の間隔時間と比べて、ボツリヌス毒素組成物の投与間の間隔時間が長くなる。
特定の実施形態では、本発明により、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を
使用することを含む治療計画が提供され、この治療計画では、当該ボツリヌス毒素組成物
が、これを必要とする患者に動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物で使用される用
量と比べて少ない用量で投与される。
使用することを含む治療計画が提供され、この治療計画では、当該ボツリヌス毒素組成物
が、これを必要とする患者に動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物で使用される用
量と比べて少ない用量で投与される。
特定の実施形態では、本発明により、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を
使用することを含む治療計画が提供され、この治療計画では、当該ボツリヌス毒素組成物
が、これを必要とする患者に動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物(例えば、BO
TOX(登録商標)、DYSPORT(登録商標)、及びXEOMIN(登録商標)を含
む市販されているボツリヌス毒素型A;MyoBloc(登録商標)を含む市販されてい
るボツリヌス毒素型B)で使用される時間間隔と比べて、投与間の時間間隔を長くして投
与される。
使用することを含む治療計画が提供され、この治療計画では、当該ボツリヌス毒素組成物
が、これを必要とする患者に動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物(例えば、BO
TOX(登録商標)、DYSPORT(登録商標)、及びXEOMIN(登録商標)を含
む市販されているボツリヌス毒素型A;MyoBloc(登録商標)を含む市販されてい
るボツリヌス毒素型B)で使用される時間間隔と比べて、投与間の時間間隔を長くして投
与される。
定義
特に定義しない限り、本明細書に用いられる全専門及び科学用語は、本発明が関係する
当業者によって一般的に理解される意味と同じである。本発明の実施または試験では、本
明細書に記載したものとほぼ同じまたは等しい任意の方法及び材料を用いることができる
が、好適な方法及び材料を記載する。
当業者によって一般的に理解される意味と同じである。本発明の実施または試験では、本
明細書に記載したものとほぼ同じまたは等しい任意の方法及び材料を用いることができる
が、好適な方法及び材料を記載する。
本明細書に使用される場合、以下の用語のそれぞれは、このセクションで、それと関係
した意味である。
した意味である。
冠詞「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、冠詞の文法上の目的語の1つ、また
は1つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すように本明細書に使用される。例による
と、「1つの要素」は、1つの要素または1つ以上の要素を意味する。
は1つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すように本明細書に使用される。例による
と、「1つの要素」は、1つの要素または1つ以上の要素を意味する。
本明細書に使用される場合、「約」は、量、一時的な持続期間などの計測可能な値を指
す場合、特定の値からの変化が開示した方法を実施するのに好適であるような特定の値か
らの変化±20%、±10%、±5%、±1%、または±0.1%を包含することを意味
する。
す場合、特定の値からの変化が開示した方法を実施するのに好適であるような特定の値か
らの変化±20%、±10%、±5%、±1%、または±0.1%を包含することを意味
する。
疾患または障害の症状の重症度、患者がこのような症状を経験する頻度、または両者が
減少する場合、疾患または障害が「軽減する」。
減少する場合、疾患または障害が「軽減する」。
本明細書に使用される場合、用語「動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物」は
、血液由来、血液貯留または他の動物由来の生成物を含有しない(例えば、アルブミンを
含有しない)ボツリヌス毒素組成物を指す。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含
有ボツリヌス毒素組成物が、ヒト血清アルブミンまたは遺伝子組換えヒトアルブミンを含
まない。
、血液由来、血液貯留または他の動物由来の生成物を含有しない(例えば、アルブミンを
含有しない)ボツリヌス毒素組成物を指す。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含
有ボツリヌス毒素組成物が、ヒト血清アルブミンまたは遺伝子組換えヒトアルブミンを含
まない。
本明細書に使用される場合、用語「動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物」は、
血液由来、血液貯留または他の動物由来の生成物を含有する(例えば、アルブミンを含有
する)ボツリヌス毒素組成物を指す。特定の実施形態では、動物性タンパク質含有ボツリ
ヌス毒素組成物が、ヒト血清アルブミンまたは遺伝子組換えヒトアルブミンを含有する。
血液由来、血液貯留または他の動物由来の生成物を含有する(例えば、アルブミンを含有
する)ボツリヌス毒素組成物を指す。特定の実施形態では、動物性タンパク質含有ボツリ
ヌス毒素組成物が、ヒト血清アルブミンまたは遺伝子組換えヒトアルブミンを含有する。
「ボツリヌス毒素」は、純粋毒素または複合体、天然、遺伝子組換え、または修飾ボツ
リヌス神経毒素のいずれかのボツリヌス神経毒素を意味し、ボツリヌス毒素A型、B型、
C1型、D型、E型、F型、及びG型を含む。本明細書に使用される場合、細胞毒性ボツ
リヌス毒素C2及びC3などの非神経毒素は、この用語から除外される。
リヌス神経毒素のいずれかのボツリヌス神経毒素を意味し、ボツリヌス毒素A型、B型、
C1型、D型、E型、F型、及びG型を含む。本明細書に使用される場合、細胞毒性ボツ
リヌス毒素C2及びC3などの非神経毒素は、この用語から除外される。
用語「患者」、「対象」、「個体」などは、本明細書に交換可能で使用され、本明細書
に記載した方法に適用可能な任意の動物、またはin vitroまたはin situ
のいずれかのその細胞を指す。特定の非限定実施形態では、患者、対象または個体がヒト
である。
に記載した方法に適用可能な任意の動物、またはin vitroまたはin situ
のいずれかのその細胞を指す。特定の非限定実施形態では、患者、対象または個体がヒト
である。
本明細書に使用される場合、用語「組成物」または「医薬組成物」は、少なくとも1つ
の本発明の化合物と、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/ま
たは賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。当該医薬組成物は、当該化合物の生体
への投与を容易にする。
の本発明の化合物と、キャリア、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び/ま
たは賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。当該医薬組成物は、当該化合物の生体
への投与を容易にする。
本明細書に使用される場合、用語「有効量」、「薬剤有効量」及び「治療有効量」は、
所望の生物学的結果をもたらすために非毒性であるが十分な薬剤の量を指す。その結果は
、疾患の徴候、症状、または原因の減少及び/または軽減、または生物学的系の他の所望
の変性である可能性がある。任意の個体事例の好適な治療量が、通常の実験を使用する当
業者によって決定される可能性がある。
所望の生物学的結果をもたらすために非毒性であるが十分な薬剤の量を指す。その結果は
、疾患の徴候、症状、または原因の減少及び/または軽減、または生物学的系の他の所望
の変性である可能性がある。任意の個体事例の好適な治療量が、通常の実験を使用する当
業者によって決定される可能性がある。
本明細書に使用される場合、用語「有効性」は、アッセイ内で達成される最大作用(E
max)を指す。
max)を指す。
「局所投与」は、非全身経路による患者の筋肉附近または皮下部位への医薬薬剤の投与
を意味する。このため、静脈内または経口投与などの投与の全身経路は、局所投与から除
外される。
を意味する。このため、静脈内または経口投与などの投与の全身経路は、局所投与から除
外される。
「長く持続する」または「より長く持続する」または「より長い持続期間」は、同じま
たは同等の量で投与され、同じ方法(例えば、注入による)で同じまたは同等の部位(単
数及び複数)に投与される動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べて、動物性
タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物の有効性のより長い持続期間を指す。
たは同等の量で投与され、同じ方法(例えば、注入による)で同じまたは同等の部位(単
数及び複数)に投与される動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べて、動物性
タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物の有効性のより長い持続期間を指す。
「末梢投与」は、局所投与と対照的に症状の部位から離れた部位への投与を意味する。
「製剤的に許容可能な」は、組成物、製剤、安定性、患者による受容及び生物学的利用
性に関して、薬理学的/毒性学的観点から患者に許容可能であり、物理的/化学的観点か
ら製造医薬化学者に許容可能である特性及び/または物質を指す。「製剤的に許容可能な
キャリア」は、有効成分(単数及び複数)の生物学的活性の有効性を妨げ、投与される宿
主に有毒でない媒質を指す。
性に関して、薬理学的/毒性学的観点から患者に許容可能であり、物理的/化学的観点か
ら製造医薬化学者に許容可能である特性及び/または物質を指す。「製剤的に許容可能な
キャリア」は、有効成分(単数及び複数)の生物学的活性の有効性を妨げ、投与される宿
主に有毒でない媒質を指す。
「治療的」治療は、病理学の徴候または症状を減らす、または除去するために、病理学
の徴候または症状を示す対象に実施される治療である。
の徴候または症状を示す対象に実施される治療である。
本明細書に使用される場合、用語「治療」または「治療すること」は、本明細書で考察
した状態、本明細書で考察した状態の症状または本明細書で考察した状態を発症する可能
性を治療する、癒やす、軽減する、緩和する、変える、治す、改善する、改良する、また
はこれらに影響を及ぼすために、本明細書で考察した状態、本明細書で考察した状態の症
状または本明細書で考察した状態を発症する可能性がある患者への治療薬剤、すなわち、
本発明の化合物(単独または別の医薬薬剤と組み合わせて)の適用または投与と定義され
る、または患者からの分離した組織または細胞株への治療薬剤の適用または投与(例えば
、診断またはex vivo適用のため)と定義される。このような治療は、ファーマコ
ゲノミクスの分野から得た知識に基づいて、個別に適応させる、または変更される可能性
がある。
した状態、本明細書で考察した状態の症状または本明細書で考察した状態を発症する可能
性を治療する、癒やす、軽減する、緩和する、変える、治す、改善する、改良する、また
はこれらに影響を及ぼすために、本明細書で考察した状態、本明細書で考察した状態の症
状または本明細書で考察した状態を発症する可能性がある患者への治療薬剤、すなわち、
本発明の化合物(単独または別の医薬薬剤と組み合わせて)の適用または投与と定義され
る、または患者からの分離した組織または細胞株への治療薬剤の適用または投与(例えば
、診断またはex vivo適用のため)と定義される。このような治療は、ファーマコ
ゲノミクスの分野から得た知識に基づいて、個別に適応させる、または変更される可能性
がある。
範囲:本開示全体を通じて、本発明のさまざまな実施形態は、範囲フォーマットで示す
ことができる。範囲フォーマットでの記載は、単に簡便及び簡潔のためであり、本発明の
範囲に対して確固として限定するものと解釈すべきではないと理解しなければならない。
それゆえに、範囲の記載は、可能性がある部分範囲の全て並びにその範囲内の個々の数値
を具体的に開示したものと考えなければならない。例えば、1~6などの範囲の記載は、
1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6などの部分範囲、並びにその範囲内の
個々の数、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、及び6を具体的に開示したも
のと考えなければならない。これは、範囲の幅にかかわらず当てはまる。
ことができる。範囲フォーマットでの記載は、単に簡便及び簡潔のためであり、本発明の
範囲に対して確固として限定するものと解釈すべきではないと理解しなければならない。
それゆえに、範囲の記載は、可能性がある部分範囲の全て並びにその範囲内の個々の数値
を具体的に開示したものと考えなければならない。例えば、1~6などの範囲の記載は、
1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6などの部分範囲、並びにその範囲内の
個々の数、例えば、1、2、2.7、3、4、5、5.3、及び6を具体的に開示したも
のと考えなければならない。これは、範囲の幅にかかわらず当てはまる。
説明
本発明は、ボツリヌス毒素組成物の投与の16週間後に患者を評価した場合、動物性タ
ンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物のレシピエント患者では、動物性タンパク質含有ボ
ツリヌス毒素組成物を服用している同一のレシピエント患者と比べて、転帰の改善を示し
た発見に基づいている。すなわち、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物は、動
物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べてより長く持続する有効性を示す。
ンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物のレシピエント患者では、動物性タンパク質含有ボ
ツリヌス毒素組成物を服用している同一のレシピエント患者と比べて、転帰の改善を示し
た発見に基づいている。すなわち、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物は、動
物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べてより長く持続する有効性を示す。
液体動物性タンパク質非含有製剤
本発明に有用な組成物が、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を含む。特定
の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物が液体製剤である。
の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物が液体製剤である。
特定の実施形態では、本発明に使用される液体医薬組成物が、ボツリヌス毒素、ポリソ
ルベート20、及びメチオニンを含む。
ルベート20、及びメチオニンを含む。
特定の実施形態では、本発明に使用される液体医薬組成物が、ボツリヌス毒素、ポリソ
ルベート20、メチオニン及びイソロイシンを含む。
ルベート20、メチオニン及びイソロイシンを含む。
特定の実施形態では、液体医薬組成物が、ボツリヌス毒素、ポリソルベート20及びメ
チオニン及び任意でイソロイシンを含む。
チオニン及び任意でイソロイシンを含む。
ボツリヌス毒素のための安定剤として、アルブミンまたはゼラチンなどの動物由来タン
パク質の代わりにポリソルベート20、メチオニン及び任意でイソロイシンを用いると、
本発明に使用される液体医薬組成物が、血清由来の病原体または微生物がレシピエントに
感染する潜在的なリスクを排除し、このため、身体に摂取するのに安全なものとなる。ま
た、安定剤ポリソルベート20、メチオニン及び任意でイソロイシンの使用により、25
℃~約37℃あたりでボツリヌス毒素組成物の安定性を高くすることができる。このため
、25℃~約37℃でのボツリヌス毒素組成物の貯蔵安定性の点で、当該液体医薬組成物
は、低温が維持されない環境などの緊急状況下で、ボツリヌス毒素組成物を貯蔵するのに
非常に有用であり、このため、洗浄剤またはアミノ酸のいずれかを用いる従来の液体医薬
組成物より優れている。
パク質の代わりにポリソルベート20、メチオニン及び任意でイソロイシンを用いると、
本発明に使用される液体医薬組成物が、血清由来の病原体または微生物がレシピエントに
感染する潜在的なリスクを排除し、このため、身体に摂取するのに安全なものとなる。ま
た、安定剤ポリソルベート20、メチオニン及び任意でイソロイシンの使用により、25
℃~約37℃あたりでボツリヌス毒素組成物の安定性を高くすることができる。このため
、25℃~約37℃でのボツリヌス毒素組成物の貯蔵安定性の点で、当該液体医薬組成物
は、低温が維持されない環境などの緊急状況下で、ボツリヌス毒素組成物を貯蔵するのに
非常に有用であり、このため、洗浄剤またはアミノ酸のいずれかを用いる従来の液体医薬
組成物より優れている。
特定の実施形態では、メチオニンが、ボツリヌス毒素100単位当たり約0.5~10
0μモルの量で存在し、濃度の範囲が、好ましくは約0.5~100mMであり、より好
ましくは約25~約75mMである。別の実施形態では、メチオニンの濃度の範囲が、約
0.5mM~約100mMである。
0μモルの量で存在し、濃度の範囲が、好ましくは約0.5~100mMであり、より好
ましくは約25~約75mMである。別の実施形態では、メチオニンの濃度の範囲が、約
0.5mM~約100mMである。
ボツリヌス毒素100単位当たり0.5μモル未満のメチオニン含量では、室温で長期
貯蔵時に好ましいレベルまでのボツリヌス毒素の安定化を保証することができない。一方
、メチオニンがボツリヌス毒素100単位当たり100μモルを越える量で使用される場
合、超過増加分により、経済的不利益を被ることに加えて安定化作用を増す見込みがない
可能性がある。本発明に使用される液体医薬組成物では、ボツリヌス毒素の濃度が100
単位/mLである場合、メチオニンの好適な濃度は、0.5~100mMの範囲である。
その好適な濃度は、ポリソルベート20の濃度範囲を考慮して、約25mM~約75mM
に調整される。メチオニンの濃度が、本発明に使用される液体医薬組成物中で25mM未
満である場合、ボツリヌス毒素へのその長期安定化作用は、室温でボツリヌス毒素の好適
な濃度範囲で得ることができる好ましいレベルに到達しない。一方、75mMを越えるメ
チオニン濃度では、更なる作用がもたらされない。
貯蔵時に好ましいレベルまでのボツリヌス毒素の安定化を保証することができない。一方
、メチオニンがボツリヌス毒素100単位当たり100μモルを越える量で使用される場
合、超過増加分により、経済的不利益を被ることに加えて安定化作用を増す見込みがない
可能性がある。本発明に使用される液体医薬組成物では、ボツリヌス毒素の濃度が100
単位/mLである場合、メチオニンの好適な濃度は、0.5~100mMの範囲である。
その好適な濃度は、ポリソルベート20の濃度範囲を考慮して、約25mM~約75mM
に調整される。メチオニンの濃度が、本発明に使用される液体医薬組成物中で25mM未
満である場合、ボツリヌス毒素へのその長期安定化作用は、室温でボツリヌス毒素の好適
な濃度範囲で得ることができる好ましいレベルに到達しない。一方、75mMを越えるメ
チオニン濃度では、更なる作用がもたらされない。
特定の実施形態では、ポリソルベート20は、ボツリヌス毒素100単位当たり0.0
1~50mgの量で存在し、濃度の範囲が、好ましくは0.01~50mg/mLであり
、より好ましくは0.1~2.5mg/mLである。
1~50mgの量で存在し、濃度の範囲が、好ましくは0.01~50mg/mLであり
、より好ましくは0.1~2.5mg/mLである。
ポリソルベートは、いくつかの薬剤及び食品調製に使用される乳化剤のクラスである。
これは、水性(水中油滴)生成物に芳香油を溶解するために化粧品に使用されることが多
い。ポリソルベート20、40、60及び80などのオキシエチレン基の総数を指す数に
よって分類される多くの種類のポリソルベートがある。特定の実施形態では、本発明に使
用される液体医薬組成物が、ボツリヌス毒素のための安定剤としてポリソルベート20(
商標名Tween20として市販されている)を用いる。
これは、水性(水中油滴)生成物に芳香油を溶解するために化粧品に使用されることが多
い。ポリソルベート20、40、60及び80などのオキシエチレン基の総数を指す数に
よって分類される多くの種類のポリソルベートがある。特定の実施形態では、本発明に使
用される液体医薬組成物が、ボツリヌス毒素のための安定剤としてポリソルベート20(
商標名Tween20として市販されている)を用いる。
本発明の特定の実施形態に使用される液体医薬組成物が、ボツリヌス毒素100単位当
たり0.01mg未満の量でポリソルベート20を含有する場合、ボツリヌス毒素へのそ
の長期安定化作用は、室温で好ましいレベルに到達しない。一方、50mg/mLを越え
る濃度のポリソルベート20では、経済的不利益を被ることに加えて、更なる作用がもた
らされない。本発明の特定の実施形態に使用される液体医薬組成物中のボツリヌス毒素1
00単位/mLの濃度では、メチオニン濃度を考慮する場合、ポリソルベート20が、好
適に約0.01mg/mL~約50mg/mLの量で存在し、好ましくは約0.1mg/
mL~約2.5mg/mLの量で存在する。本発明の特定の実施形態に使用される液体医
薬組成物中のポリソルベート20の濃度が、0.1mg/mL未満である場合、ボツリヌ
ス毒素へのその長期安定化作用が、室温で、ポリソルベート20の目標濃度によって得る
ことができる所望のレベルに到達しない。一方、2.5mg/mLを越える濃度のポリソ
ルベート20では、更なる作用がもたらされない。
たり0.01mg未満の量でポリソルベート20を含有する場合、ボツリヌス毒素へのそ
の長期安定化作用は、室温で好ましいレベルに到達しない。一方、50mg/mLを越え
る濃度のポリソルベート20では、経済的不利益を被ることに加えて、更なる作用がもた
らされない。本発明の特定の実施形態に使用される液体医薬組成物中のボツリヌス毒素1
00単位/mLの濃度では、メチオニン濃度を考慮する場合、ポリソルベート20が、好
適に約0.01mg/mL~約50mg/mLの量で存在し、好ましくは約0.1mg/
mL~約2.5mg/mLの量で存在する。本発明の特定の実施形態に使用される液体医
薬組成物中のポリソルベート20の濃度が、0.1mg/mL未満である場合、ボツリヌ
ス毒素へのその長期安定化作用が、室温で、ポリソルベート20の目標濃度によって得る
ことができる所望のレベルに到達しない。一方、2.5mg/mLを越える濃度のポリソ
ルベート20では、更なる作用がもたらされない。
本発明の特定の実施形態に使用される液体医薬組成物の構成成分であるボツリヌス毒素
は、血清型A、B、C、D、E、F及びGから選択される1つとであり得る。用語、ボツ
リヌス毒素は、嫌気性菌クロストリジウムボツリヌスによって生成される毒素のファミリ
ーを包含する総称であり、これまで、7つの免疫学的に異なる神経毒素血清型が確認され
ている。これらには名称A、B、C、D、E、F及びGが与えられ、標的動物への作用、
及び麻痺の程度及び持続期間が1つ1つ異なる。ボツリヌス毒素の全血清型が、神経筋接
続部で神経伝達物質アセチルコリンを抑制することによって神経毒素として作用すること
が知られている。
は、血清型A、B、C、D、E、F及びGから選択される1つとであり得る。用語、ボツ
リヌス毒素は、嫌気性菌クロストリジウムボツリヌスによって生成される毒素のファミリ
ーを包含する総称であり、これまで、7つの免疫学的に異なる神経毒素血清型が確認され
ている。これらには名称A、B、C、D、E、F及びGが与えられ、標的動物への作用、
及び麻痺の程度及び持続期間が1つ1つ異なる。ボツリヌス毒素の全血清型が、神経筋接
続部で神経伝達物質アセチルコリンを抑制することによって神経毒素として作用すること
が知られている。
本発明の特定の実施形態に使用される液体医薬組成物のボツリヌス毒素は、非複合体形
態または別のタンパク質との複合体形態である可能性がある。ボツリヌス毒素血清型A、
B、C、D、E、FまたはGは、単独で、クロストリジウムボツリヌスによって合成され
、そのものの分子量がおよそ150kDaである。クロストリジウムボツリヌスに発現し
た場合、ボツリヌス毒素は、ヘマグルチニンタンパク質及び、促進し、その活性を保護す
る非ヘマグルチニンタンパク質とさまざまな複合体を形成する。自然ボツリヌスA型複合
体の分子量は、およそ900kDa、500kDaまたは300kDaである。分子量を
測定すると、ボツリヌス毒素B型複合体及びC型複合体では、およそ500kDaであり
、D複合体型では、およそ300kDaまたは500kDaであり、E型及びF型複合体
では、およそ300kDaである。
態または別のタンパク質との複合体形態である可能性がある。ボツリヌス毒素血清型A、
B、C、D、E、FまたはGは、単独で、クロストリジウムボツリヌスによって合成され
、そのものの分子量がおよそ150kDaである。クロストリジウムボツリヌスに発現し
た場合、ボツリヌス毒素は、ヘマグルチニンタンパク質及び、促進し、その活性を保護す
る非ヘマグルチニンタンパク質とさまざまな複合体を形成する。自然ボツリヌスA型複合
体の分子量は、およそ900kDa、500kDaまたは300kDaである。分子量を
測定すると、ボツリヌス毒素B型複合体及びC型複合体では、およそ500kDaであり
、D複合体型では、およそ300kDaまたは500kDaであり、E型及びF型複合体
では、およそ300kDaである。
特定の実施形態では、液体医薬組成物中のボツリヌス毒素の濃度が、一般的なその使用
に応じて、好ましくは50~5,000単位/mLの範囲である。
に応じて、好ましくは50~5,000単位/mLの範囲である。
特定の実施形態では、本発明に使用する液体医薬組成物のpHが、約5.5~7.0で
ある。特定の実施形態では、本発明に使用される液体医薬組成物のpHが、約5.5~約
7.0に調整される場合、ボツリヌス毒素は、室温(特に40℃)で長期間、安定して維
持される。
ある。特定の実施形態では、本発明に使用される液体医薬組成物のpHが、約5.5~約
7.0に調整される場合、ボツリヌス毒素は、室温(特に40℃)で長期間、安定して維
持される。
液体医薬組成物は、凍結乾燥工程なしで洗剤及びアミノ酸(単数及び複数)を用いるた
め、容易に調製することができる。
め、容易に調製することができる。
凍結乾燥動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素製剤
本発明に有用な組成物が、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を含む。特定
の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物が、ボツリヌス毒素の凍
結乾燥調剤である。例えば、本発明に有用なボツリヌス毒素組成物の凍結乾燥調剤は、動
物由来のタンパク質安定剤を含有しない。
の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物が、ボツリヌス毒素の凍
結乾燥調剤である。例えば、本発明に有用なボツリヌス毒素組成物の凍結乾燥調剤は、動
物由来のタンパク質安定剤を含有しない。
特定の実施形態では、本発明が、:1)ボツリヌス毒素;2)ポリソルベート;3)メ
チオニン;及び4)糖、糖アルコール、イオン化合物、及びこれらの組み合わせからなる
群から選択される1つの以上の成分を含むボツリヌス毒素組成物の凍結乾燥調剤を提供す
る。
チオニン;及び4)糖、糖アルコール、イオン化合物、及びこれらの組み合わせからなる
群から選択される1つの以上の成分を含むボツリヌス毒素組成物の凍結乾燥調剤を提供す
る。
特定の実施形態では、ボツリヌス毒素組成物が、凍結乾燥調剤として形成される場合、
当該成分(単数及び複数)は、室温以上の温度で安定化を促進しながら、ボツリヌス毒素
組成物の活性を維持する役割を演じる。凍結乾燥時には、1)ボツリヌス毒素;2)ポリ
ソルベート;及び3)メチオニンを含有する調剤は、安定性の低下を示し、これが液体調
剤として製剤化される場合、室温以上の温度で安定性が低下する;しかし、本発明の特定
の実施形態で使用されるボツリヌス毒素組成物の凍結乾燥調剤は、室温以上の温度でボツ
リヌス毒素組成物の活性を維持するだけでなく、長期間にわたって貯蔵安定性が優れてい
る。
当該成分(単数及び複数)は、室温以上の温度で安定化を促進しながら、ボツリヌス毒素
組成物の活性を維持する役割を演じる。凍結乾燥時には、1)ボツリヌス毒素;2)ポリ
ソルベート;及び3)メチオニンを含有する調剤は、安定性の低下を示し、これが液体調
剤として製剤化される場合、室温以上の温度で安定性が低下する;しかし、本発明の特定
の実施形態で使用されるボツリヌス毒素組成物の凍結乾燥調剤は、室温以上の温度でボツ
リヌス毒素組成物の活性を維持するだけでなく、長期間にわたって貯蔵安定性が優れてい
る。
ボツリヌス毒素は、クロストリジウムボツリヌス由来のものである可能性がある。ボツ
リヌス毒素は、公知の方法によってこれらの菌株から分離され、精製される可能性があり
、そうでなければ市販されている生成物が使用される可能性がある。
リヌス毒素は、公知の方法によってこれらの菌株から分離され、精製される可能性があり
、そうでなければ市販されている生成物が使用される可能性がある。
ボツリヌス毒素は、ボツリヌス血清型A、B、C、D、EF及びGからなる群から無作
為に選択される可能性がある。
為に選択される可能性がある。
凍結乾燥調剤中に存在するボツリヌス毒素は、複合体中にタンパク質を含有する、及び
含有しない形態である可能性がある。ボツリヌス毒素の活性は、タンパク質が複合体中に
あるか、ないかにかかわず影響を受けない。本発明の特定の実施形態で使用されるボツリ
ヌス毒素組成物の凍結乾燥調剤では、ポリソルベートが、ボツリヌス毒素の安定剤の1つ
であり、非イオン界面活性剤であり、医薬または食品産業で乳化剤として主に使用される
。ポリソルベートの型としては、オキシエチレン基の総数に基づいてポリソルベート20
、40、60、80または100がある。本発明の特定の実施形態で使用されるボツリヌ
ス毒素組成物の凍結乾燥調剤では、これらの中から任意のものを使用することができる。
ポリソルベートは、ボツリヌス毒素100単位当たり約0.01~約2mgの量で存在す
る可能性がある。ポリソルベートがこの範囲内で存在する場合、その後、ボツリヌス毒素
の活性は、室温以上の温度でも維持することができ、長期貯蔵安定性を維持することがで
きる。
含有しない形態である可能性がある。ボツリヌス毒素の活性は、タンパク質が複合体中に
あるか、ないかにかかわず影響を受けない。本発明の特定の実施形態で使用されるボツリ
ヌス毒素組成物の凍結乾燥調剤では、ポリソルベートが、ボツリヌス毒素の安定剤の1つ
であり、非イオン界面活性剤であり、医薬または食品産業で乳化剤として主に使用される
。ポリソルベートの型としては、オキシエチレン基の総数に基づいてポリソルベート20
、40、60、80または100がある。本発明の特定の実施形態で使用されるボツリヌ
ス毒素組成物の凍結乾燥調剤では、これらの中から任意のものを使用することができる。
ポリソルベートは、ボツリヌス毒素100単位当たり約0.01~約2mgの量で存在す
る可能性がある。ポリソルベートがこの範囲内で存在する場合、その後、ボツリヌス毒素
の活性は、室温以上の温度でも維持することができ、長期貯蔵安定性を維持することがで
きる。
特定の実施形態では、メチオニンは、安定剤の1つであり、また、ボツリヌス毒素の安
定剤としてアルブミンまたはゼラチンなどの動物性タンパク質の代替物として使用される
可能性がある。メチオニンは、ボツリヌス毒素100単位当たり約0.01~10mgの
量で存在する可能性がある。メチオニンがこの範囲内で含まれる場合、その後、ボツリヌ
ス毒素組成物の活性は、室温以上の温度でも維持することができ、長期貯蔵安定性を維持
することができる。
定剤としてアルブミンまたはゼラチンなどの動物性タンパク質の代替物として使用される
可能性がある。メチオニンは、ボツリヌス毒素100単位当たり約0.01~10mgの
量で存在する可能性がある。メチオニンがこの範囲内で含まれる場合、その後、ボツリヌ
ス毒素組成物の活性は、室温以上の温度でも維持することができ、長期貯蔵安定性を維持
することができる。
既存の液体調剤と異なり、本発明の特定の実施形態で使用されるボツリヌス毒素組成物
の凍結乾燥調剤は、さらにメチオニン及びポリソルベート以外の追加成分として糖、糖ア
ルコールまたはイオン化合物から少なくとも1つを含む。糖は、高分子の変性を防ぐこと
がわかっている。本発明の特定の実施形態で使用される凍結乾燥調剤に使用される可能性
がある糖として、トレハロース、スクロース、マルトース、果糖、ラピノーズ(lapi
nose)、ラクトースまたはグルコースが使用される可能性がある;しかし、その使用
はこれらの型に限定されない。糖の量は、ボツリヌス毒素100単位当たり約0.1~5
0mgである可能性がある。糖がこの範囲内で存在する場合、その後、ボツリヌス毒素組
成物の活性は、室温以上の温度でも維持することができ、長期貯蔵安定性を維持すること
ができる。
の凍結乾燥調剤は、さらにメチオニン及びポリソルベート以外の追加成分として糖、糖ア
ルコールまたはイオン化合物から少なくとも1つを含む。糖は、高分子の変性を防ぐこと
がわかっている。本発明の特定の実施形態で使用される凍結乾燥調剤に使用される可能性
がある糖として、トレハロース、スクロース、マルトース、果糖、ラピノーズ(lapi
nose)、ラクトースまたはグルコースが使用される可能性がある;しかし、その使用
はこれらの型に限定されない。糖の量は、ボツリヌス毒素100単位当たり約0.1~5
0mgである可能性がある。糖がこの範囲内で存在する場合、その後、ボツリヌス毒素組
成物の活性は、室温以上の温度でも維持することができ、長期貯蔵安定性を維持すること
ができる。
糖アルコールは、凍結乾燥状態で高分子を安定させ、有用に変性を防ぐことがわかって
いる。本発明の特定の実施形態で使用される凍結乾燥調剤に使用される可能性がある糖ア
ルコールとして、シクロデキストリン(cylodextrin)、マニトール、ソルビ
トール、グリセロール、キシリトールまたはイノシトールなどが使用される可能性がある
。糖アルコールの量は、ボツリヌス毒素100単位当たり約0.1~50mgである可能
性がある。糖アルコールがこの範囲内で存在する場合、その後、ボツリヌス毒素組成物の
活性は、室温以上の温度でも維持することができ、長期貯蔵安定性を維持することができ
る。
いる。本発明の特定の実施形態で使用される凍結乾燥調剤に使用される可能性がある糖ア
ルコールとして、シクロデキストリン(cylodextrin)、マニトール、ソルビ
トール、グリセロール、キシリトールまたはイノシトールなどが使用される可能性がある
。糖アルコールの量は、ボツリヌス毒素100単位当たり約0.1~50mgである可能
性がある。糖アルコールがこの範囲内で存在する場合、その後、ボツリヌス毒素組成物の
活性は、室温以上の温度でも維持することができ、長期貯蔵安定性を維持することができ
る。
特定の実施形態では、「イオン化合物」が塩、緩衝剤などを指す。イオン化合物は、特
異的または非特異的結合により高分子とともに作用する。塩は、温度安定性を増大させ、
溶解性を低下させ、凝集性の程度を低下させることができる。しかし、タンパク質変性の
傾向がみられるため、高濃度の塩では注意が必要となる。イオン化合物として、塩化ナト
リウム、リン酸ナトリウム、リン酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、酢酸ナトリウム、
乳酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムまたは亜リン酸カリウムが使
用される可能性がある;しかし、その使用はこれらの型に限定されない。イオン化合物は
、ボツリヌス毒素100単位当たり約0.1~10mgの量で存在する可能性がある。イ
オン化合物がこの範囲内で存在する場合、その後、ボツリヌス毒素組成物の活性は、室温
以上の温度でも維持することができ、長期貯蔵安定性を維持することができる。
異的または非特異的結合により高分子とともに作用する。塩は、温度安定性を増大させ、
溶解性を低下させ、凝集性の程度を低下させることができる。しかし、タンパク質変性の
傾向がみられるため、高濃度の塩では注意が必要となる。イオン化合物として、塩化ナト
リウム、リン酸ナトリウム、リン酸アンモニウム、硫酸マグネシウム、酢酸ナトリウム、
乳酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムまたは亜リン酸カリウムが使
用される可能性がある;しかし、その使用はこれらの型に限定されない。イオン化合物は
、ボツリヌス毒素100単位当たり約0.1~10mgの量で存在する可能性がある。イ
オン化合物がこの範囲内で存在する場合、その後、ボツリヌス毒素組成物の活性は、室温
以上の温度でも維持することができ、長期貯蔵安定性を維持することができる。
特定の実施形態では、本発明に使用されるボツリヌス毒素組成物の凍結乾燥調剤が、こ
れに限定されないが、特定の媒質で培養されるクロストリジウムボツリヌスの培養菌から
製造される。ボツリヌス毒素複合体は、活性高分子毒素タンパク質及び関連ヘマグルチニ
ンタンパク質からなる結晶性複合体として一連の酸沈殿により精製される。結晶性複合体
は、塩及び安定剤を含有する溶液中で溶解し、ボツリヌス毒素組成物の凍結乾燥調剤は、
凍結乾燥工程を経ることによって生成される。
れに限定されないが、特定の媒質で培養されるクロストリジウムボツリヌスの培養菌から
製造される。ボツリヌス毒素複合体は、活性高分子毒素タンパク質及び関連ヘマグルチニ
ンタンパク質からなる結晶性複合体として一連の酸沈殿により精製される。結晶性複合体
は、塩及び安定剤を含有する溶液中で溶解し、ボツリヌス毒素組成物の凍結乾燥調剤は、
凍結乾燥工程を経ることによって生成される。
方法
本発明は、疾患、障害または状態の治療が必要な患者を治療するための動物性タンパク
質非含有ボツリヌス毒素組成物の使用に関し、当該動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒
素組成物が、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べて患者での作用が長く継
続することを示す。例えば、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物では、動物性
タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物を服用する患者の転帰と比べて、患者の治療転帰が
さらに改善することを示すことが観察された。
質非含有ボツリヌス毒素組成物の使用に関し、当該動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒
素組成物が、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べて患者での作用が長く継
続することを示す。例えば、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物では、動物性
タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物を服用する患者の転帰と比べて、患者の治療転帰が
さらに改善することを示すことが観察された。
特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物(例えば、液体製
剤または凍結乾燥形態)の有効性が、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べ
て患者で長く持続する。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組
成物(例えば、液体製剤または凍結乾燥形態)の投与により、同じまたは同等の用量で、
かつ同じまたは同等の部位に投与される動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素を使用する
場合の間隔時間と比べて、ボツリヌス毒素組成物の投与間の間隔時間が長くなる。
剤または凍結乾燥形態)の有効性が、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物と比べ
て患者で長く持続する。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組
成物(例えば、液体製剤または凍結乾燥形態)の投与により、同じまたは同等の用量で、
かつ同じまたは同等の部位に投与される動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素を使用する
場合の間隔時間と比べて、ボツリヌス毒素組成物の投与間の間隔時間が長くなる。
特定の実施形態では、本発明により、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を
使用することを含む治療計画が提供され、この治療計画では、当該ボツリヌス毒素組成物
が、これを必要とする患者に動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物で使用される用
量と比べて少ない用量で投与される。
使用することを含む治療計画が提供され、この治療計画では、当該ボツリヌス毒素組成物
が、これを必要とする患者に動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物で使用される用
量と比べて少ない用量で投与される。
特定の実施形態では、本発明は、治療が必要な患者の状態を治療する方法を提供し、当
該方法が、治療有効量の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を局所に投与する
ステップを含み、これにより当該状態の少なくとも1つの症状が、動物性タンパク質含有
ボツリヌス毒素組成物より長い時間、効果的に軽減する。
該方法が、治療有効量の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を局所に投与する
ステップを含み、これにより当該状態の少なくとも1つの症状が、動物性タンパク質含有
ボツリヌス毒素組成物より長い時間、効果的に軽減する。
特定の実施形態では、本発明により、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を
使用することを含む治療計画が提供され、この治療計画では、当該ボツリヌス毒素組成物
が、これを必要とする患者に、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物で使用される
時間間隔と比べて投与間の時間間隔を長くして投与される。
使用することを含む治療計画が提供され、この治療計画では、当該ボツリヌス毒素組成物
が、これを必要とする患者に、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物で使用される
時間間隔と比べて投与間の時間間隔を長くして投与される。
特定の実施形態では、本発明は、治療が必要な患者の状態を治療する方法を提供し、当
該方法が、治療有効量の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を局所に投与する
ステップを含み、当該組成物が、当該状態の少なくとも1つの症状の軽減を維持するのに
効果的な第1の治療と第2の治療の間の時間間隔で投与され、これは、動物性タンパク質
非含有組成物と同じまたは同等の量で投与され、同じ方法(例えば、注入による)で同じ
部位に投与される動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物の時間間隔より長い。
該方法が、治療有効量の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を局所に投与する
ステップを含み、当該組成物が、当該状態の少なくとも1つの症状の軽減を維持するのに
効果的な第1の治療と第2の治療の間の時間間隔で投与され、これは、動物性タンパク質
非含有組成物と同じまたは同等の量で投与され、同じ方法(例えば、注入による)で同じ
部位に投与される動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物の時間間隔より長い。
特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を使用するヒト患
者の状態の第1の治療と第2の治療の間の時間が、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月
、少なくとも12週間、少なくとも13週間、少なくとも14週間、少なくとも15週間
、少なくとも16週間、少なくとも17週間、少なくとも18週間、少なくとも19週間
、少なくとも20週間、少なくとも21週間、少なくとも22週間、少なくとも23週間
、少なくとも24週間、少なくとも25週間、少なくとも26週間、少なくとも27週間
、少なくとも28週間、少なくとも29週間、少なくとも30週間、少なくとも31週間
、少なくとも32週間、少なくとも33週間、少なくとも34週間、少なくとも35週間
、少なくとも36週間、少なくとも37週間、少なくとも38週間、少なくとも39週間
、少なくとも40週間、少なくとも41週間、少なくとも42週間、少なくとも43週間
、少なくとも44週間、少なくとも45週間、少なくとも46週間、少なくとも47週間
、少なくとも48週間、少なくとも49週間、少なくとも50週間、少なくとも51週間
、少なくとも52週間以上である。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリ
ヌス毒素組成物を使用する第1の治療と第2の治療の間の時間が、患者の状態の少なくと
も1つの症状の効果的軽減のために3ヶ月超である。特定の実施形態では、本発明の動物
性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を使用する第1の治療と第2の治療の間の時間
が、患者の状態の少なくとも1つの症状の効果的軽減のために16週間超である。
者の状態の第1の治療と第2の治療の間の時間が、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月
、少なくとも12週間、少なくとも13週間、少なくとも14週間、少なくとも15週間
、少なくとも16週間、少なくとも17週間、少なくとも18週間、少なくとも19週間
、少なくとも20週間、少なくとも21週間、少なくとも22週間、少なくとも23週間
、少なくとも24週間、少なくとも25週間、少なくとも26週間、少なくとも27週間
、少なくとも28週間、少なくとも29週間、少なくとも30週間、少なくとも31週間
、少なくとも32週間、少なくとも33週間、少なくとも34週間、少なくとも35週間
、少なくとも36週間、少なくとも37週間、少なくとも38週間、少なくとも39週間
、少なくとも40週間、少なくとも41週間、少なくとも42週間、少なくとも43週間
、少なくとも44週間、少なくとも45週間、少なくとも46週間、少なくとも47週間
、少なくとも48週間、少なくとも49週間、少なくとも50週間、少なくとも51週間
、少なくとも52週間以上である。特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリ
ヌス毒素組成物を使用する第1の治療と第2の治療の間の時間が、患者の状態の少なくと
も1つの症状の効果的軽減のために3ヶ月超である。特定の実施形態では、本発明の動物
性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を使用する第1の治療と第2の治療の間の時間
が、患者の状態の少なくとも1つの症状の効果的軽減のために16週間超である。
特定の実施形態では、本発明の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物は、個体
のしわを含む皮膚輪郭不足を治療するためなどの化粧目的のために使用することができる
。
のしわを含む皮膚輪郭不足を治療するためなどの化粧目的のために使用することができる
。
特定の実施形態では、本発明の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物は、眉間
線を治療するために使用することができる。
線を治療するために使用することができる。
特定の実施形態では、本発明の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物は、側方
眼角線を治療するために使用することができる。
眼角線を治療するために使用することができる。
特定の実施形態では、本発明の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物は、非化
粧目的のために使用することができる。特定の実施形態では、本発明の動物性タンパク質
非含有ボツリヌス毒素組成物は、これらに限定されないが、神経学的状態と関係する排尿
筋過活動、慢性片頭痛、上肢痙攣、頸部ジストニア、原発性腋窩多汗症、眼瞼痙攣及び斜
視、特発性過活動膀胱などを含むさまざまな疾患及び障害を治療するために使用すること
ができる。
粧目的のために使用することができる。特定の実施形態では、本発明の動物性タンパク質
非含有ボツリヌス毒素組成物は、これらに限定されないが、神経学的状態と関係する排尿
筋過活動、慢性片頭痛、上肢痙攣、頸部ジストニア、原発性腋窩多汗症、眼瞼痙攣及び斜
視、特発性過活動膀胱などを含むさまざまな疾患及び障害を治療するために使用すること
ができる。
特定の実施形態では、本発明の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物は、非化
粧目的のために使用することができる。非化粧目的の非限定例としては、これらに限定さ
れないが、抗コリン性医薬品への不適当応答がある、または抗コリン性医薬品への耐容性
がない成人の神経学的状態[例えば、脊髄損傷(SCI)、多発性硬化症(MS)]と関
係する排尿筋過活動による尿失禁の治療、慢性片頭痛(例えば、1日に4時間以上持続す
る頭痛が1ヶ月当たり15日間以上)の患者の頭痛の予防、成人患者の上肢痙攣の治療、
成人患者の頸部ジストニアの治療、異常頭位及び頸痛の重症度の軽減、成人患者の局所用
剤によって不適当に扱われる重度の腋窩多汗症の治療、ジストニアと関係する眼瞼痙攣の
治療、12歳以上の患者の斜視の治療が挙げられる。
粧目的のために使用することができる。非化粧目的の非限定例としては、これらに限定さ
れないが、抗コリン性医薬品への不適当応答がある、または抗コリン性医薬品への耐容性
がない成人の神経学的状態[例えば、脊髄損傷(SCI)、多発性硬化症(MS)]と関
係する排尿筋過活動による尿失禁の治療、慢性片頭痛(例えば、1日に4時間以上持続す
る頭痛が1ヶ月当たり15日間以上)の患者の頭痛の予防、成人患者の上肢痙攣の治療、
成人患者の頸部ジストニアの治療、異常頭位及び頸痛の重症度の軽減、成人患者の局所用
剤によって不適当に扱われる重度の腋窩多汗症の治療、ジストニアと関係する眼瞼痙攣の
治療、12歳以上の患者の斜視の治療が挙げられる。
しかし、本発明は、本明細書に開示した疾患、障害、または状態だけに限定すべきでは
ない。それどころか、本発明は、ボツリヌス毒素が使用される任意の疾患を治療するため
に本発明の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を使用することを包含する。例
えば、ボツリヌス毒素が、耳の中耳炎(米国特許第5,766,605号)、内耳障害(
米国特許第6,265,379;6,358,926号)、緊張性頭痛,(米国特許第6
,458,365号)、片頭痛頭痛(米国特許第5,714,468号)、術後痛及び内
臓痛(米国特許第6,464,986号)、育毛及び毛髪維持(米国特許第6,299,
893号)、乾癬及び皮膚炎(米国特許第5,670,484号)、筋損傷(米国特許第
6,423,319号)さまざまな癌(米国特許第6,139,845号)、平骨筋障害
(米国特許第5,437,291号)、及び神経性炎症(米国特許第6,063,768
号)を治療するために適用、または使用されてきた。また、ボツリヌス毒素は、化粧適用
並びに過活動性骨格筋を特徴とする神経筋障害の治療の臨床現場で使用されてきた。ボツ
リヌス毒素は、現在、多汗症の治療に使用されており、また、アカラジア、慢性限局性神
経障害、肛門裂瘡、腟痙攣、中枢神経系の損傷または疾患と関係する痙性障害(例えば、
トラウマ、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、脳性麻痺などを含む)、手足、顔、
顎または声帯に影響を及ぼす限局性ジストニア、顎関節障害(TMJ)、糖尿病性末梢神
経障害、創傷治癒障害、唾液分泌過剰、声帯機能障害(VCD)を含む攣縮性発声障害、
及び振戦の治療に使用することができる。ボツリヌス毒素A型が、眼瞼痙攣、斜視、片側
顔面スパスムス、頸部ジストニア、片頭痛、神経学的状態と関係する過活動膀胱及び排尿
筋過活動の治療のためにアメリカ食品医薬品局によって承認された。
ない。それどころか、本発明は、ボツリヌス毒素が使用される任意の疾患を治療するため
に本発明の動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物を使用することを包含する。例
えば、ボツリヌス毒素が、耳の中耳炎(米国特許第5,766,605号)、内耳障害(
米国特許第6,265,379;6,358,926号)、緊張性頭痛,(米国特許第6
,458,365号)、片頭痛頭痛(米国特許第5,714,468号)、術後痛及び内
臓痛(米国特許第6,464,986号)、育毛及び毛髪維持(米国特許第6,299,
893号)、乾癬及び皮膚炎(米国特許第5,670,484号)、筋損傷(米国特許第
6,423,319号)さまざまな癌(米国特許第6,139,845号)、平骨筋障害
(米国特許第5,437,291号)、及び神経性炎症(米国特許第6,063,768
号)を治療するために適用、または使用されてきた。また、ボツリヌス毒素は、化粧適用
並びに過活動性骨格筋を特徴とする神経筋障害の治療の臨床現場で使用されてきた。ボツ
リヌス毒素は、現在、多汗症の治療に使用されており、また、アカラジア、慢性限局性神
経障害、肛門裂瘡、腟痙攣、中枢神経系の損傷または疾患と関係する痙性障害(例えば、
トラウマ、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、脳性麻痺などを含む)、手足、顔、
顎または声帯に影響を及ぼす限局性ジストニア、顎関節障害(TMJ)、糖尿病性末梢神
経障害、創傷治癒障害、唾液分泌過剰、声帯機能障害(VCD)を含む攣縮性発声障害、
及び振戦の治療に使用することができる。ボツリヌス毒素A型が、眼瞼痙攣、斜視、片側
顔面スパスムス、頸部ジストニア、片頭痛、神経学的状態と関係する過活動膀胱及び排尿
筋過活動の治療のためにアメリカ食品医薬品局によって承認された。
特定の実施形態では、本発明の方法が、アカラジア、肛門裂瘡、アニスムス、眼瞼痙攣
、脳性麻痺、頸部ジストニア、頸性頭痛、片側顔面スパスムス、異汗性湿疹、嚥下障害、
発声障害、食道運動障害、食道筋輪、内斜位(小児)、アイリフト、顔面筋波動症(my
okemia)、歩行障害(特発性つまさき歩行)、全身性ジストニア、片側顔面スパス
ムス、過緊張性顔のしわ(眉間、前額、カラスの足跡、下向きの口角)、多汗症、失禁(
脊髄損傷)、片頭痛、筋クロヌス、筋膜性疼痛症候群、閉塞性尿路症状、膵分離膵炎、パ
ーキンソン病、恥骨直腸筋症候群、減少外科的瘢痕性緊張、唾液分泌過多、睡液腺腫、第
VI脳神経麻痺、痙攣、発音/発声障害、斜視、外科アジュバント(adjunct)(眼
外科)、遅発性ジスキネジア、顎関節障害、緊張性頭痛、胸郭口症候群、捻転ジストニア
、斜頸、トゥレット症候群、振戦、むち打ちによる頸痛、痛、痒み、炎症、アレルギー、
癌及び良性腫瘍、発熱、肥満、伝染性疾患、ウイルス性及び細菌性、高血圧症、心不整脈
、血管痙攣、アテローム硬化症、内皮細胞過形成、静脈性血栓症、静脈瘤、アフタ性口内
炎(apthousstomatitis)、唾液分泌過多、顎関節症候群、発汗、体臭
、にきび、しゅさ鼻、色素沈着過度(hyperpigmention)、肥厚性瘢痕、
ケロイド、カルス及びうおのめ、皮膚のしわ、過剰皮脂産生、乾癬、皮膚炎、アレルギー
性鼻炎、鼻閉、後鼻漏、くしゃみ、耳垢、漿液性及び化膿性中耳炎、扁桃及びアデノイド
肥大、耳鳴、めまい、眩暈、嗄声、せき、睡眠時無呼吸、いびき、緑内障、結膜炎、ブド
ウ腺炎、斜視、グレーブス病、喘息、気管支炎、肺気腫、粘液産生、肋膜炎、凝固障害、
骨髄増殖性障害、酸性球、貪食細胞、マクロファージ及びリンパ球に関わる障害、免疫耐
性及び移植、自己免疫性障害、嚥下障害、酸逆流、裂孔ヘルニア、胃炎及び胃酸過多、下
痢及び便秘、痔核、尿失禁、前立腺肥大症、勃起機能障害、持続勃起症及び陰茎形成性硬
結、精巣上体炎、避妊、月経痙攣、早産予防、子宮内膜様増殖及び子宮筋腫、関節リウマ
チ、変性関節疾患、リウマトイド、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、線維筋肉痛、痙攣性障害、
脳性麻痺、痙攣、頭痛、抑うつ及び神経痛の治療、症状の減少、及び/または予防に有用
なものとすることができる。
、脳性麻痺、頸部ジストニア、頸性頭痛、片側顔面スパスムス、異汗性湿疹、嚥下障害、
発声障害、食道運動障害、食道筋輪、内斜位(小児)、アイリフト、顔面筋波動症(my
okemia)、歩行障害(特発性つまさき歩行)、全身性ジストニア、片側顔面スパス
ムス、過緊張性顔のしわ(眉間、前額、カラスの足跡、下向きの口角)、多汗症、失禁(
脊髄損傷)、片頭痛、筋クロヌス、筋膜性疼痛症候群、閉塞性尿路症状、膵分離膵炎、パ
ーキンソン病、恥骨直腸筋症候群、減少外科的瘢痕性緊張、唾液分泌過多、睡液腺腫、第
VI脳神経麻痺、痙攣、発音/発声障害、斜視、外科アジュバント(adjunct)(眼
外科)、遅発性ジスキネジア、顎関節障害、緊張性頭痛、胸郭口症候群、捻転ジストニア
、斜頸、トゥレット症候群、振戦、むち打ちによる頸痛、痛、痒み、炎症、アレルギー、
癌及び良性腫瘍、発熱、肥満、伝染性疾患、ウイルス性及び細菌性、高血圧症、心不整脈
、血管痙攣、アテローム硬化症、内皮細胞過形成、静脈性血栓症、静脈瘤、アフタ性口内
炎(apthousstomatitis)、唾液分泌過多、顎関節症候群、発汗、体臭
、にきび、しゅさ鼻、色素沈着過度(hyperpigmention)、肥厚性瘢痕、
ケロイド、カルス及びうおのめ、皮膚のしわ、過剰皮脂産生、乾癬、皮膚炎、アレルギー
性鼻炎、鼻閉、後鼻漏、くしゃみ、耳垢、漿液性及び化膿性中耳炎、扁桃及びアデノイド
肥大、耳鳴、めまい、眩暈、嗄声、せき、睡眠時無呼吸、いびき、緑内障、結膜炎、ブド
ウ腺炎、斜視、グレーブス病、喘息、気管支炎、肺気腫、粘液産生、肋膜炎、凝固障害、
骨髄増殖性障害、酸性球、貪食細胞、マクロファージ及びリンパ球に関わる障害、免疫耐
性及び移植、自己免疫性障害、嚥下障害、酸逆流、裂孔ヘルニア、胃炎及び胃酸過多、下
痢及び便秘、痔核、尿失禁、前立腺肥大症、勃起機能障害、持続勃起症及び陰茎形成性硬
結、精巣上体炎、避妊、月経痙攣、早産予防、子宮内膜様増殖及び子宮筋腫、関節リウマ
チ、変性関節疾患、リウマトイド、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、線維筋肉痛、痙攣性障害、
脳性麻痺、痙攣、頭痛、抑うつ及び神経痛の治療、症状の減少、及び/または予防に有用
なものとすることができる。
特定の実施形態では、本発明の治療計画が、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組
成物の局所投与を含む。特定の実施形態では、治療計画が、動物性タンパク質非含有ボツ
リヌス毒素組成物の非経口投与を含む。特定の実施形態では動物性タンパク質非含有組成
物が、注入、局所的に、または制御放出インプラントの埋込みによって投与される。注入
による投与の例としては、筋肉内注入、非筋肉内注入、関節内注入、関節外注入、関節周
囲注入、または皮下注入が挙げられる。
成物の局所投与を含む。特定の実施形態では、治療計画が、動物性タンパク質非含有ボツ
リヌス毒素組成物の非経口投与を含む。特定の実施形態では動物性タンパク質非含有組成
物が、注入、局所的に、または制御放出インプラントの埋込みによって投与される。注入
による投与の例としては、筋肉内注入、非筋肉内注入、関節内注入、関節外注入、関節周
囲注入、または皮下注入が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の治療計画が、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成
物を使用する場合と比べて、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物の使用に関係
した長期持続作用及び転帰の改善のため有益である。特定の理論に束縛されることを望ま
ないと、特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物の長期持続
作用により、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物を使用する場合の間隔時間と比
べて動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物による治療間の間隔時間が長くなると
考えられる。
物を使用する場合と比べて、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物の使用に関係
した長期持続作用及び転帰の改善のため有益である。特定の理論に束縛されることを望ま
ないと、特定の実施形態では、動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物の長期持続
作用により、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物を使用する場合の間隔時間と比
べて動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物による治療間の間隔時間が長くなると
考えられる。
さらに、特定の理論に束縛されることを望まないと、特定の実施形態では、本発明に使
用する組成物のユニークな製剤により患者中で組成物の作用がより長く持続すると考えら
れる。
用する組成物のユニークな製剤により患者中で組成物の作用がより長く持続すると考えら
れる。
特定の実施形態では、治療間の間隔時間を長くすることによって、治療計画で治療の頻
度が減少する。このため、本発明により、患者の都合が向上する可能性がある。また、治
療間の間隔時間が長くなり、治療の頻度が少なくなると、副作用が減少する可能性がある
。
度が減少する。このため、本発明により、患者の都合が向上する可能性がある。また、治
療間の間隔時間が長くなり、治療の頻度が少なくなると、副作用が減少する可能性がある
。
特定の実施形態では、本発明の治療計画が、本明細書に記載したとおり、液体動物性タ
ンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物または凍結乾燥動物性タンパク質非含有ボツリヌス
組成物の使用と関係した長期持続作用及び転帰の改善のため有益である。
ンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物または凍結乾燥動物性タンパク質非含有ボツリヌス
組成物の使用と関係した長期持続作用及び転帰の改善のため有益である。
特定の実施形態では、本発明の治療方法で、治療的に効果的なレベルのボツリヌス毒素
が、少なくとも16週間、少なくとも18週間、少なくとも20週間、少なくとも22週
間、少なくとも24週間、少なくとも26週間、少なくとも28週間、少なくとも30週
間、少なくとも32週間、少なくとも34週間、少なくとも36週間、少なくとも38週
間、少なくとも40週間、少なくとも42週間、少なくとも44週間、少なくとも46週
間、少なくとも48週間、少なくとも50週間以上、長時間、レシピエント患者中に存在
する。
が、少なくとも16週間、少なくとも18週間、少なくとも20週間、少なくとも22週
間、少なくとも24週間、少なくとも26週間、少なくとも28週間、少なくとも30週
間、少なくとも32週間、少なくとも34週間、少なくとも36週間、少なくとも38週
間、少なくとも40週間、少なくとも42週間、少なくとも44週間、少なくとも46週
間、少なくとも48週間、少なくとも50週間以上、長時間、レシピエント患者中に存在
する。
値及び範囲が本明細書のどこに提供されようと、これらの値及び範囲に包含される値及
び範囲全てが、本発明の範囲内に包含されることを意味すると理解しなければならない。
さらに、これらの範囲内に入る値全て、並びに値の範囲の上限または下限が、また、本出
願で検討される。
び範囲全てが、本発明の範囲内に包含されることを意味すると理解しなければならない。
さらに、これらの範囲内に入る値全て、並びに値の範囲の上限または下限が、また、本出
願で検討される。
以下の実施例は、さらに本発明の実施形態を示す。しかし、本明細書に記載した本発明
の教示または開示を限定するものでは一切ない。
の教示または開示を限定するものでは一切ない。
実験実施例
本発明は、さらに以下の実験実施例を参照して詳細に記載される。これらの実施例は、
説明する目的だけのために提供されており、特に指示がない限り、限定することを意図し
ない。このため、本発明は、以下の実施例に限定されると解釈しては一切ならず、むしろ
、本明細書に提供した教示の結果として明白になる任意の変化及び全ての変化を包含する
と解釈しなければならない。
説明する目的だけのために提供されており、特に指示がない限り、限定することを意図し
ない。このため、本発明は、以下の実施例に限定されると解釈しては一切ならず、むしろ
、本明細書に提供した教示の結果として明白になる任意の変化及び全ての変化を包含する
と解釈しなければならない。
さらに説明なしで、当業者であれば、前記の説明及び以下の実例を使用して、本発明の
化合物を生成し、利用し、クレームされている方法を実施することができると考えられる
。それゆえに、以下の作業実施例では、具体的に本発明の好ましい実施形態を明らかにし
、いかなる方法でも本開示の残りを限定するものと解釈してはならない。
化合物を生成し、利用し、クレームされている方法を実施することができると考えられる
。それゆえに、以下の作業実施例では、具体的に本発明の好ましい実施形態を明らかにし
、いかなる方法でも本開示の残りを限定するものと解釈してはならない。
実施例1:中等度から重度の眉間しわ線の処理のための液体型ボツリヌス毒素型の有効
性及び安全性:平行、無作為化、二重盲検、多施設、実薬制御、第III相臨床試験。
性及び安全性:平行、無作為化、二重盲検、多施設、実薬制御、第III相臨床試験。
ボツリヌス毒素A(BoNT/A)が、望ましくない眉間線及び他の過緊張性顔のしわ
を治すためにさまざまな方法で広く使用されている。しかし、現在のBoNT/Aの使用
のほとんどで、生理食塩水による希釈を必要とし、使用者にとってきわめて不便であり、
通常、毎回正確な濃度にするのが困難である。本明細書に示した結果は、中等度から重度
の眉間線のために、新たに開発した液体型BoNT/A(MT10109L)とonab
otulinumtoxinA(BOTOX(登録商標);ona-BoNT/A)の有
効性及び安全性を比較して実施した実験に基づいている。
を治すためにさまざまな方法で広く使用されている。しかし、現在のBoNT/Aの使用
のほとんどで、生理食塩水による希釈を必要とし、使用者にとってきわめて不便であり、
通常、毎回正確な濃度にするのが困難である。本明細書に示した結果は、中等度から重度
の眉間線のために、新たに開発した液体型BoNT/A(MT10109L)とonab
otulinumtoxinA(BOTOX(登録商標);ona-BoNT/A)の有
効性及び安全性を比較して実施した実験に基づいている。
これらの実験に用いられる材料及び方法をここに記載している。
材料及び方法
この試験は、韓国の3つの施設(セントポール病院、カトリック大学校;仁荷大学病院
;江東にある慶熙大学病院)で実施された眉間しわ線補正についてのMT10109Lの
有効性及び安全性の評価のための前向き、無作為化、二重盲検、平行、実薬制御、第II
I相臨床試験である。試験及び全て好適な修正は、ヘルシンキ宣言(南アフリカ、199
6年修正)で公表された指針及び臨床試験の実施に関する基準に従って各参加施設の治験
審査委員会によって審査され、承認された。全参加者から試験に参加するための同意文書
を得た。
;江東にある慶熙大学病院)で実施された眉間しわ線補正についてのMT10109Lの
有効性及び安全性の評価のための前向き、無作為化、二重盲検、平行、実薬制御、第II
I相臨床試験である。試験及び全て好適な修正は、ヘルシンキ宣言(南アフリカ、199
6年修正)で公表された指針及び臨床試験の実施に関する基準に従って各参加施設の治験
審査委員会によって審査され、承認された。全参加者から試験に参加するための同意文書
を得た。
参加者
眉間線がある20~65歳の男性及び女性健常被験者は、治験担当者によってスクリー
ニングされた。顔しわスケール(FWS)に従って、中等度から重度の(重症度スコア2
~3)眉間しわ線がある対象をこの試験に登録した(表1)。除外基準としては、患者に
ボツリヌス毒素によるリスクを負わす可能性がある医学的状態(例えば、重症筋無力症、
ランバートイートン症候群、筋萎縮性側面索硬化症)、神経筋接続部に影響を及ぼす可能
性がある医薬品(例えば、筋弛緩剤、スペクチノマイシンHCl、アミノグリコシド類、
ポリペプチド系抗生物質、抗コリン薬、ベンゾジアゼピン)の事前使用、または治験薬剤
またはその成分に対するアレルギーまたは過敏性が挙げられる。除外基準としては、3ヶ
月以内のボツリヌス毒素による前治療、6ヶ月以内に眉間及び前額線に影響を及ぼした可
能性がある他の方法、顔の美容整形及び/または永久インプラントなどの眉間(前額を含
む)治療歴、または治療結果に影響を及ぼす可能性がある瘢痕が挙げられる。眉間線が徒
手伸張法でも十分に改善しなかった患者も除外した。注入する可能性がある部位に皮膚障
害または感染がある、または顔面神経麻痺または瞼下垂の病歴がある場合、その患者は適
格ではなかった。妊娠または授乳中の女性を除外した。
ニングされた。顔しわスケール(FWS)に従って、中等度から重度の(重症度スコア2
~3)眉間しわ線がある対象をこの試験に登録した(表1)。除外基準としては、患者に
ボツリヌス毒素によるリスクを負わす可能性がある医学的状態(例えば、重症筋無力症、
ランバートイートン症候群、筋萎縮性側面索硬化症)、神経筋接続部に影響を及ぼす可能
性がある医薬品(例えば、筋弛緩剤、スペクチノマイシンHCl、アミノグリコシド類、
ポリペプチド系抗生物質、抗コリン薬、ベンゾジアゼピン)の事前使用、または治験薬剤
またはその成分に対するアレルギーまたは過敏性が挙げられる。除外基準としては、3ヶ
月以内のボツリヌス毒素による前治療、6ヶ月以内に眉間及び前額線に影響を及ぼした可
能性がある他の方法、顔の美容整形及び/または永久インプラントなどの眉間(前額を含
む)治療歴、または治療結果に影響を及ぼす可能性がある瘢痕が挙げられる。眉間線が徒
手伸張法でも十分に改善しなかった患者も除外した。注入する可能性がある部位に皮膚障
害または感染がある、または顔面神経麻痺または瞼下垂の病歴がある場合、その患者は適
格ではなかった。妊娠または授乳中の女性を除外した。
試験デザイン
無作為化により、全適格対象を1:1の割合で2つの群に割り付け、16週間の持続期
間試験デザインが続いた(図1)。第2訪問日(0週、ベースライン)に、二重盲検法で
各対象に総用量20U(4U/0.1ml)の液体BoNT/A(MT10109L;M
edytox Inc.、清原郡、韓国)またはonabotulinumtoxinA
(BOTOX(登録商標);ona-BoNT/A)を5つのポイントに筋肉内注入した
。総注入量0.5mLを5つの注入に分けた:鼻根筋に0.1mL(4U)、左右皺眉筋
の中間にそれぞれ0.1mL(4U)、及び左右皺眉筋の中央にそれぞれ0.1mL(4
U)(図2)。この臨床試験では、MT10109L(0.625ml/バイアル(4U
/0.1ml))及び50U ona-BoNT/Aを使用した。MT10109Lは、
その液体性質のためさらに希釈する必要がないが、1.25mlの0.9%NaCl1.
25ml中にona-BoNT/Aを溶解し、0.1ml当たり4Uとした。
間試験デザインが続いた(図1)。第2訪問日(0週、ベースライン)に、二重盲検法で
各対象に総用量20U(4U/0.1ml)の液体BoNT/A(MT10109L;M
edytox Inc.、清原郡、韓国)またはonabotulinumtoxinA
(BOTOX(登録商標);ona-BoNT/A)を5つのポイントに筋肉内注入した
。総注入量0.5mLを5つの注入に分けた:鼻根筋に0.1mL(4U)、左右皺眉筋
の中間にそれぞれ0.1mL(4U)、及び左右皺眉筋の中央にそれぞれ0.1mL(4
U)(図2)。この臨床試験では、MT10109L(0.625ml/バイアル(4U
/0.1ml))及び50U ona-BoNT/Aを使用した。MT10109Lは、
その液体性質のためさらに希釈する必要がないが、1.25mlの0.9%NaCl1.
25ml中にona-BoNT/Aを溶解し、0.1ml当たり4Uとした。
有効性測定
16週間の観察期間中、第4週、第10週、第16週に対象を評価した。各訪問日に、
治験担当者及び患者の両者が有効性及び安全性を評価した。また、再現性を確実にするた
めに同じ機器(EOS600d、キャノン、東京、日本)を使用して、同じ設定で治療し
た顔領域の標準化デジタル写真を取った(図1)。医師が、生の評価により、FWSを使
用して、最大渋面と休息の眉間線の重症度を評価した。各施設の全治験担当者が、標準化
写真の等級判定システムを提供した。3人の盲検評価者が、FWSに従って、最大渋面と
休息の写真を評価した(表1)。
治験担当者及び患者の両者が有効性及び安全性を評価した。また、再現性を確実にするた
めに同じ機器(EOS600d、キャノン、東京、日本)を使用して、同じ設定で治療し
た顔領域の標準化デジタル写真を取った(図1)。医師が、生の評価により、FWSを使
用して、最大渋面と休息の眉間線の重症度を評価した。各施設の全治験担当者が、標準化
写真の等級判定システムを提供した。3人の盲検評価者が、FWSに従って、最大渋面と
休息の写真を評価した(表1)。
第1の有効性評価項目は、治験担当者の生の評価(対面観察)に基づいた第4週の最大
渋面の応答個体のパーセンテージであった。第2の有効性評価項目としては、1)第16
週の最大渋面の応答個体のパーセンテージ;2)治験担当者の生の評価に基づいた第4週
及び第16週の休息した眉間線の応答個体のパーセンテージ;及び3)写真の評価に基づ
いた第4週の最大渋面で休息した応答個体のパーセンテージが挙げられた。ona-Bo
NT/Aの以前の試験に従って、応答個体とは、治療前FWSスコアが2または3であり
、治療後FWSスコアが0または1である個体と定義した。これは、中等度のしわの対象
では、少なくとも1ポイントの改善、重度のしわの対象では、少なくとも2ポイントの改
善を意味する。また、第2の有効性評価項目として、第4週、第10週及び第16週の対
象の自己評価によって決定される眉間線改善率及び満足率も含まれた。対象が、9ポイン
トスケール、+4(100%改善)~0(変化なし)~-4(100%悪化)を使用して
線重症度の変化を評価し、7ポイントスケール、-3(非常に不満足)~+3(非常に満
足)で治療の満足度に評点をつけた。+2ポイント超のスコア(中等度の改善)を改善と
みなした。さらに、6ポイント超のスコア(満足)を満足とみなした。
渋面の応答個体のパーセンテージであった。第2の有効性評価項目としては、1)第16
週の最大渋面の応答個体のパーセンテージ;2)治験担当者の生の評価に基づいた第4週
及び第16週の休息した眉間線の応答個体のパーセンテージ;及び3)写真の評価に基づ
いた第4週の最大渋面で休息した応答個体のパーセンテージが挙げられた。ona-Bo
NT/Aの以前の試験に従って、応答個体とは、治療前FWSスコアが2または3であり
、治療後FWSスコアが0または1である個体と定義した。これは、中等度のしわの対象
では、少なくとも1ポイントの改善、重度のしわの対象では、少なくとも2ポイントの改
善を意味する。また、第2の有効性評価項目として、第4週、第10週及び第16週の対
象の自己評価によって決定される眉間線改善率及び満足率も含まれた。対象が、9ポイン
トスケール、+4(100%改善)~0(変化なし)~-4(100%悪化)を使用して
線重症度の変化を評価し、7ポイントスケール、-3(非常に不満足)~+3(非常に満
足)で治療の満足度に評点をつけた。+2ポイント超のスコア(中等度の改善)を改善と
みなした。さらに、6ポイント超のスコア(満足)を満足とみなした。
安全性測定
試験中、訪問日ごとに身体的検査及びバイタルサインを検討した。スクリーニング日及
び第16週に、治験担当者及び対象が、徴候及び症状を報告し、実験室試験(全血球計算
、及び血液化学)を実施した。スクリーニング日、治療日、及び第16週に、尿hCGを
検討した。同意の受領後に生じた全有害事象について有害事象の要約及び分析を実施した
。全有害事象の頻度、試験薬剤に関係した有害事象の頻度、及び重度有害事象の頻度を比
較することによって有害事象の頻度を記録した。
び第16週に、治験担当者及び対象が、徴候及び症状を報告し、実験室試験(全血球計算
、及び血液化学)を実施した。スクリーニング日、治療日、及び第16週に、尿hCGを
検討した。同意の受領後に生じた全有害事象について有害事象の要約及び分析を実施した
。全有害事象の頻度、試験薬剤に関係した有害事象の頻度、及び重度有害事象の頻度を比
較することによって有害事象の頻度を記録した。
統計的方法
第1の評価項目のデータがある全対象が、最大解析対象集団(FAS)に含まれた。治
験実施計画書に適合した対象(PP)集団は、主要なプロトコール違反を犯していなかっ
たFASの対象の亜集団であった。第1の有効性評価項目パラメーターでは、2つの群間
の応答個体率の差の97.5%片側信頼区間(CI)の下限を計算した。CIの解釈は、
治療群の間の応答個体率の期待差が非劣性境界-15%より小さいという帰無仮説に基づ
いていた。推定CIの下限が限界-15%を越えた場合、MT10109Lは、ona-
BoNT/Aに劣らないと結論づけることができた。この確認分析は、PP分析に基づい
ていた。第2の有効性評価項目では、対応のあるt検定、ピアソンのカイ二乗検定、また
はフィッシャーの正確確率検定を実施した。
験実施計画書に適合した対象(PP)集団は、主要なプロトコール違反を犯していなかっ
たFASの対象の亜集団であった。第1の有効性評価項目パラメーターでは、2つの群間
の応答個体率の差の97.5%片側信頼区間(CI)の下限を計算した。CIの解釈は、
治療群の間の応答個体率の期待差が非劣性境界-15%より小さいという帰無仮説に基づ
いていた。推定CIの下限が限界-15%を越えた場合、MT10109Lは、ona-
BoNT/Aに劣らないと結論づけることができた。この確認分析は、PP分析に基づい
ていた。第2の有効性評価項目では、対応のあるt検定、ピアソンのカイ二乗検定、また
はフィッシャーの正確確率検定を実施した。
有害事象の群間差を試験するためにフィッシャーの正確確率検定を実施した。臨床検査
項目、血圧、及び心拍数では、集団内分析のために、ウィルコクソンの符号順位検定を実
施し、試験の終了時にデータの集団間分析のためにウィルコクソンの符号順位検定を使用
した。
項目、血圧、及び心拍数では、集団内分析のために、ウィルコクソンの符号順位検定を実
施し、試験の終了時にデータの集団間分析のためにウィルコクソンの符号順位検定を使用
した。
実験の結果は、本明細書に記載している。
ベースラインの人口統計学的特性
登録した対象168例のうち、対象159例が試験を完了し、そのため、PP集団は、
MT10109L群、対象78例及びona-BoNT/A群、対象81例で構成された
。登録した対象の年齢は、20~65歳であり、平均年齢は、それぞれ、MT10109
L群が48.94歳であり、ona-BoNT/A群が49.86歳であった。全対象は
韓国人であった。2つの群の人口統計は同等であり、2つの群は、治療前に、休息でも、
最大渋面でも治療前線重症度の差がなかった。全対象に休息の中等度から重度の眉間しわ
線があり、対象の大多数に最大渋面で重度眉間しわ線があった。(MT10109L群の
56.41%;ona-BoNT/A群の50.62%)(表2)。
MT10109L群、対象78例及びona-BoNT/A群、対象81例で構成された
。登録した対象の年齢は、20~65歳であり、平均年齢は、それぞれ、MT10109
L群が48.94歳であり、ona-BoNT/A群が49.86歳であった。全対象は
韓国人であった。2つの群の人口統計は同等であり、2つの群は、治療前に、休息でも、
最大渋面でも治療前線重症度の差がなかった。全対象に休息の中等度から重度の眉間しわ
線があり、対象の大多数に最大渋面で重度眉間しわ線があった。(MT10109L群の
56.41%;ona-BoNT/A群の50.62%)(表2)。
治験担当者の評価
両群とも眉間線の有意な改善を示した。注入の4週間後、PP集団の生の評価による最
大渋面の応答個体のパーセンテージは、MT10109L群が87.18%であり、on
a-BoNT/A群が87.65%であったまた、MT10109L群及びona-Bo
NT/A群のFASの応答個体パーセンテージは、PP集団とほぼ同じであり、それぞれ
85.54%及び85.71%であった(図3A)。2つの治療群間の応答個体のパーセ
ンテージの差の97.5%CI(PP>-15%では-10.79%;FAS>-15%
では-10.47%)は、MT10109Lがona-BoNT/Aに劣らないことを示
した。
大渋面の応答個体のパーセンテージは、MT10109L群が87.18%であり、on
a-BoNT/A群が87.65%であったまた、MT10109L群及びona-Bo
NT/A群のFASの応答個体パーセンテージは、PP集団とほぼ同じであり、それぞれ
85.54%及び85.71%であった(図3A)。2つの治療群間の応答個体のパーセ
ンテージの差の97.5%CI(PP>-15%では-10.79%;FAS>-15%
では-10.47%)は、MT10109Lがona-BoNT/Aに劣らないことを示
した。
第16週の生の評価による最大渋面の応答個体のパーセンテージは、ona-BoNT
/A群の方がMT10109L群より有意に少なかった。PP集団の応答個体のパーセン
テージは、MT10109L群が62.34%であり、ona-BoNT/A群が40.
51%であった(p値=0.0064)(表3)。また、FAS集団の応答個体のパーセ
ンテージは、MT10109L群が60.71%であり、ona-BoNT/A群が41
.67%であった(表3、図3B)。PP集団及びFAS集団とも、2つの群の有意な差
を示し、MT10109Lの優越性を示した。
/A群の方がMT10109L群より有意に少なかった。PP集団の応答個体のパーセン
テージは、MT10109L群が62.34%であり、ona-BoNT/A群が40.
51%であった(p値=0.0064)(表3)。また、FAS集団の応答個体のパーセ
ンテージは、MT10109L群が60.71%であり、ona-BoNT/A群が41
.67%であった(表3、図3B)。PP集団及びFAS集団とも、2つの群の有意な差
を示し、MT10109Lの優越性を示した。
第4週及び第16週に、休息の応答個体のパーセンテージを評価し、PP集団及びFA
S集団とも、第4週に、MT10109L群及びona-BoNT/A群の間の有意な差
は、認められなかった。第16週に、PP集団の休息の応答個体のパーセンテージは、M
T10109L群が50.00%であり、ona-BoNT/A群が31.58%であり
、MT10109L群が有意な改善を示した(p値=0.0482)。しかし、FAS集
団では、応答個体のパーセンテージは、MT10109L群(50.00%)及びona
-BoNT/A群(33.33%)の間の有意な差を示さなかった。(p値:0.064
1)(表3)。
S集団とも、第4週に、MT10109L群及びona-BoNT/A群の間の有意な差
は、認められなかった。第16週に、PP集団の休息の応答個体のパーセンテージは、M
T10109L群が50.00%であり、ona-BoNT/A群が31.58%であり
、MT10109L群が有意な改善を示した(p値=0.0482)。しかし、FAS集
団では、応答個体のパーセンテージは、MT10109L群(50.00%)及びona
-BoNT/A群(33.33%)の間の有意な差を示さなかった。(p値:0.064
1)(表3)。
写真の評価では、3人の独立した盲検評価者による第4週の最大渋面の応答個体率が、
また、PP集団及びFAS集団でMT10109L群及びona-BoNT/A群の間の
有意な差を示さなかった。結果は、表4に示している。
また、PP集団及びFAS集団でMT10109L群及びona-BoNT/A群の間の
有意な差を示さなかった。結果は、表4に示している。
対象の評価
眉間線の改善及び満足に対する対象の評価は、両群とも同等の結果をもたらした。第4
週、第10週、及び第16週に、+2ポイント超をつけた(中等度に改善した)対象の割
合と定義されるピーク改善率を評価した。集団及び集団とも、第4週、第10週、及び第
16週のピーク改善率が、MT10109L及びona-BoNT/A群の間の有意な差
を示さなかった。主観的評価による改善率は、PP集団のMT10109L及びona-
BoNT/A群が、それぞれ、第4週に89.74%及び92.59%、第10週に81
.82%及び91.14%、第16週に70.13%及び68.35%を示した。第4週
、第10週、第16週に、「非常に満足」または「満足」を示す患者と定義される満足率
を評価し、これは、また、PP集団及びFAS集団で、MT10109L及びona-B
oNT/A群の間の有意な差を示さなかった。満足率は、PP集団のMT10109L及
びona-BoNT/A群が、それぞれ、第4週に78.21%及び71.60%、第1
0週に74.03%及び68.35%、第16週に58.44%及び48.10%であっ
た。PP集団の結果を図4に示している。
週、第10週、及び第16週に、+2ポイント超をつけた(中等度に改善した)対象の割
合と定義されるピーク改善率を評価した。集団及び集団とも、第4週、第10週、及び第
16週のピーク改善率が、MT10109L及びona-BoNT/A群の間の有意な差
を示さなかった。主観的評価による改善率は、PP集団のMT10109L及びona-
BoNT/A群が、それぞれ、第4週に89.74%及び92.59%、第10週に81
.82%及び91.14%、第16週に70.13%及び68.35%を示した。第4週
、第10週、第16週に、「非常に満足」または「満足」を示す患者と定義される満足率
を評価し、これは、また、PP集団及びFAS集団で、MT10109L及びona-B
oNT/A群の間の有意な差を示さなかった。満足率は、PP集団のMT10109L及
びona-BoNT/A群が、それぞれ、第4週に78.21%及び71.60%、第1
0週に74.03%及び68.35%、第16週に58.44%及び48.10%であっ
た。PP集団の結果を図4に示している。
安全性
同等の数の治療により発現した有害事象が報告され、MT10109L群(21.43
%)及び対照群(16.67%)であった(表5)。MT10109L群には、有害薬剤
反応がなかった。注入に関係した有害薬剤反応は、対照群に報告された顔浮腫の1つのイ
ンシデントだけであった。両群とも重度有害薬剤反応は観察されなかった。有害事象のた
めに中止した対象はなかった。
%)及び対照群(16.67%)であった(表5)。MT10109L群には、有害薬剤
反応がなかった。注入に関係した有害薬剤反応は、対照群に報告された顔浮腫の1つのイ
ンシデントだけであった。両群とも重度有害薬剤反応は観察されなかった。有害事象のた
めに中止した対象はなかった。
患者が試験医薬品を服用した後に生じた重篤な有害事象は、MT10109L群の1.
19%(対象1/84、1インシデント)、対照群の2.38%(対象2/84、2イン
シデント)と報告された。重篤な有害事象では、ona-BoNT/A群の各患者が、急
性心筋梗塞及び腹膜炎と報告された。急性心筋梗塞を発症した患者は、循環器科で心疾患
の治療を受けており、このため、この事象は、試験薬剤注入と関係がないと思われる。ま
た、患者が試験医薬品を服用した後、MT10109L群の患者1名が、ロテーターカフ
症候群と報告された。
19%(対象1/84、1インシデント)、対照群の2.38%(対象2/84、2イン
シデント)と報告された。重篤な有害事象では、ona-BoNT/A群の各患者が、急
性心筋梗塞及び腹膜炎と報告された。急性心筋梗塞を発症した患者は、循環器科で心疾患
の治療を受けており、このため、この事象は、試験薬剤注入と関係がないと思われる。ま
た、患者が試験医薬品を服用した後、MT10109L群の患者1名が、ロテーターカフ
症候群と報告された。
実験室試験及びバイタルサインでは、MT10109L群及びona-BoNT/A群
に試験薬剤を投与後、有意な異常な変化は、認められなかった。
に試験薬剤を投与後、有意な異常な変化は、認められなかった。
液体型ボツリヌス毒素A型の有効性及び安全性
本明細書に示した結果は、MT10109Lが眉間線の治療に安全で効果的であること
を示している。MT10109Lによる治療の結果、第4週及び第16週に、生の評価に
より、最大収縮及び休息とも眉間しわ線重症度の有意な改善が認められた。この試験の盲
検評価者による写真の評価の結果及び対象の評価は、ona-BoNT/A及びMT10
109Lが、任意の変数で任意のポイントで有意な差がないことを示している。当該結果
は、また、MT10109Lが、第16週にona-BoNT/Aより大きく改善する可
能性があることを示した。当該結果は、また、MT10109Lの有効性が、ona-B
oNT/Aより長く持続することを示唆していることを示した。
を示している。MT10109Lによる治療の結果、第4週及び第16週に、生の評価に
より、最大収縮及び休息とも眉間しわ線重症度の有意な改善が認められた。この試験の盲
検評価者による写真の評価の結果及び対象の評価は、ona-BoNT/A及びMT10
109Lが、任意の変数で任意のポイントで有意な差がないことを示している。当該結果
は、また、MT10109Lが、第16週にona-BoNT/Aより大きく改善する可
能性があることを示した。当該結果は、また、MT10109Lの有効性が、ona-B
oNT/Aより長く持続することを示唆していることを示した。
市販されているBoNT/A調剤は、非常に多様であり、そのユニークな生物学的性質
のため有効性及び安全性が異なっていた(Klein AW,et al.,Plast
Reconstr Surg.,2008;121(6):413e-422e)。こ
れらのうち、ona-BoNT/Aは、1989年に米国で最初に承認され、市販された
ためボツリヌス毒素市場を支配している最も知られる型である(Yang GH,et
al.,Dermatologic Surgery,2013;39(1pt2):1
65-170)。結果として、ボツリヌス毒素A型を扱うことについての情報の大多数は
、ona-BoNT/Aにみられる(Trindade De Almeida AR,
et al.,Dermatologic Surgery,2011;37(11):
1553-1565)。このため、この試験は、MT10109L及びona-BoNT
/Aの有効性及び安全性を比較するように設計した。
のため有効性及び安全性が異なっていた(Klein AW,et al.,Plast
Reconstr Surg.,2008;121(6):413e-422e)。こ
れらのうち、ona-BoNT/Aは、1989年に米国で最初に承認され、市販された
ためボツリヌス毒素市場を支配している最も知られる型である(Yang GH,et
al.,Dermatologic Surgery,2013;39(1pt2):1
65-170)。結果として、ボツリヌス毒素A型を扱うことについての情報の大多数は
、ona-BoNT/Aにみられる(Trindade De Almeida AR,
et al.,Dermatologic Surgery,2011;37(11):
1553-1565)。このため、この試験は、MT10109L及びona-BoNT
/Aの有効性及び安全性を比較するように設計した。
現在使用されているBoNT/A生成物の全ては、生成物が凍結乾燥粉末製剤として提
供されるため、注入前に可変物質を使用して再調製を実施することを推奨している。これ
らの生成物は、また、供給、希釈及び貯蔵に関して不利である。例えば、Ona-BoN
T/Aは、再調製後、2℃~8℃で貯蔵しなければならず、再調製の24時間以内に使用
しなければならない(Huang W,et al.,J Am Acad Derma
tol 2000;43:249-59)。
供されるため、注入前に可変物質を使用して再調製を実施することを推奨している。これ
らの生成物は、また、供給、希釈及び貯蔵に関して不利である。例えば、Ona-BoN
T/Aは、再調製後、2℃~8℃で貯蔵しなければならず、再調製の24時間以内に使用
しなければならない(Huang W,et al.,J Am Acad Derma
tol 2000;43:249-59)。
rimabotulinumtoxin b(Myobloc(登録商標)、Sols
tice Neurosciences、Louisville、KY)が、液体注入形
態のボツリヌス毒素Bとして使用されてきたが、BoNT/Aほど広く使用されておらず
、BoNT/Aと等価用量のrimabotulinumtoxin bは、試験が完了
していない(Trindade De Almeida AR,et al.,Derm
atologic Surgery,2011;37(11):1553-1565)。
tice Neurosciences、Louisville、KY)が、液体注入形
態のボツリヌス毒素Bとして使用されてきたが、BoNT/Aほど広く使用されておらず
、BoNT/Aと等価用量のrimabotulinumtoxin bは、試験が完了
していない(Trindade De Almeida AR,et al.,Derm
atologic Surgery,2011;37(11):1553-1565)。
MT10109Lは、最初の液体注入形態のBoNT/Aである。MT10109Lは
、ona-BoNT/Aとほぼ同じである分子量900kDのBoNT/A型高分子タン
パク質複合体を含有する(表6)。MT10109Lは、ona-BoNT/Aとほぼ同
じ拡散能を示す。
、ona-BoNT/Aとほぼ同じである分子量900kDのBoNT/A型高分子タン
パク質複合体を含有する(表6)。MT10109Lは、ona-BoNT/Aとほぼ同
じ拡散能を示す。
MT10109Lは、使用準備済の無菌液体として提供され;再調製の必要がなく、ほ
とんどのBoNT/Aと比べて貯蔵及び再使用に便利である。MT10109Lの有効期
間は、現在、製造日から約22ヶ月と推定される。しかし、特定の理論に束縛されること
を望まないと、安定性の延長試験により長くなっていると推測される。有効期間中、MT
10109Lは、期限なしで随時再使用することができるのに対して、ona-BoNT
/Aは、再調製後4時間~6週間以内に使用するよう推奨されている(Carruthe
rs J,et al.,Plast Reconstr Surg.,2004;(S
uppl);11(6)4:2S及びHexsel DM,et al.,Dermat
ol Surg.,2003;29:523-9)。MT10109Lは、本明細書に記
載のとおり、より長い安定性が確認されているため、MT10109Lには、再使用する
のにona-BoNT/Aの再調製より利点がある。さらに、MT10109Lは、現在
、小パッケージ単位(25U/バイアル)として利用可能であり、眉間線の治療に好適で
ある(表6)。
とんどのBoNT/Aと比べて貯蔵及び再使用に便利である。MT10109Lの有効期
間は、現在、製造日から約22ヶ月と推定される。しかし、特定の理論に束縛されること
を望まないと、安定性の延長試験により長くなっていると推測される。有効期間中、MT
10109Lは、期限なしで随時再使用することができるのに対して、ona-BoNT
/Aは、再調製後4時間~6週間以内に使用するよう推奨されている(Carruthe
rs J,et al.,Plast Reconstr Surg.,2004;(S
uppl);11(6)4:2S及びHexsel DM,et al.,Dermat
ol Surg.,2003;29:523-9)。MT10109Lは、本明細書に記
載のとおり、より長い安定性が確認されているため、MT10109Lには、再使用する
のにona-BoNT/Aの再調製より利点がある。さらに、MT10109Lは、現在
、小パッケージ単位(25U/バイアル)として利用可能であり、眉間線の治療に好適で
ある(表6)。
本明細書に示した結果は、MT10109Lの有効性が、ona-BoNT/Aより長
く持続したことを示している。眉間線改善のためのBoNT/Aの治療作用は、注入後4
週間以内に認められ、3~6ヶ月で次第に減少する。MT10109Lの使用と関係する
眉間線の改善期間をより長く維持するという事実により、他の型のBoNT/Aより大き
な利点がもたらされる。Glogau Rらによるメタ分析の結果では、20単位のon
a-BoNT/Aによる眉間線の治療が、第16週で50%以上の応答個体に臨床的作用
を持続させたことを示した(Glogau R,et al.,Dermatol Su
rg.,2012;38(11):1794-803)。しかし、この試験では、ona
-BoNT/Aの応答個体率が、以前の報告より小さかった。このため、この結果を確認
するために、いくつかの医療センターの患者を登録し、追跡期間がより長い大規模試験が
必要である。
く持続したことを示している。眉間線改善のためのBoNT/Aの治療作用は、注入後4
週間以内に認められ、3~6ヶ月で次第に減少する。MT10109Lの使用と関係する
眉間線の改善期間をより長く維持するという事実により、他の型のBoNT/Aより大き
な利点がもたらされる。Glogau Rらによるメタ分析の結果では、20単位のon
a-BoNT/Aによる眉間線の治療が、第16週で50%以上の応答個体に臨床的作用
を持続させたことを示した(Glogau R,et al.,Dermatol Su
rg.,2012;38(11):1794-803)。しかし、この試験では、ona
-BoNT/Aの応答個体率が、以前の報告より小さかった。このため、この結果を確認
するために、いくつかの医療センターの患者を登録し、追跡期間がより長い大規模試験が
必要である。
現在使用されているBoNT/Aは、安定化のために、アルブミンまたはゼラチンを含
有するが、MT10109Lでは、全製造工程の成分からアルブミンだけでなく、動物由
来の材料を除去した。このため、MT10109Lでは、伝達性海綿状脳症を含む感染性
疾患のリスクが最少になった。本試験ではいずれの毒素でも重度有害薬剤反応が観察され
なかった。このため、MT10109Lは、ona-BoNT/Aと同じくらい安全であ
る。
有するが、MT10109Lでは、全製造工程の成分からアルブミンだけでなく、動物由
来の材料を除去した。このため、MT10109Lでは、伝達性海綿状脳症を含む感染性
疾患のリスクが最少になった。本試験ではいずれの毒素でも重度有害薬剤反応が観察され
なかった。このため、MT10109Lは、ona-BoNT/Aと同じくらい安全であ
る。
本明細書に示した結果は、MT10109Lが、眉間線の改善でona-BoNT/A
に劣らず、安全性が比較的ほぼ同じであることを示しており、このため、当該症状の治療
に使用されると判断することができる。MT10109Lは、眉間線の改善期間がより長
く維持され、希釈ステップを加えることなく簡便であり、貯蔵及び再使用が容易であり、
構成成分に動物由来のタンパク質を含有しないため、従来のBoNT/Aの粉末製剤の好
ましい代替物となる。
に劣らず、安全性が比較的ほぼ同じであることを示しており、このため、当該症状の治療
に使用されると判断することができる。MT10109Lは、眉間線の改善期間がより長
く維持され、希釈ステップを加えることなく簡便であり、貯蔵及び再使用が容易であり、
構成成分に動物由来のタンパク質を含有しないため、従来のBoNT/Aの粉末製剤の好
ましい代替物となる。
実施例2:中等度~重度の眉間線の対象でBOTOXに対するMT10109の安全性
及び有効性を測定するための無作為化、二重盲検、多施設、第II相、最適用量発見試験
及び有効性を測定するための無作為化、二重盲検、多施設、第II相、最適用量発見試験
本明細書に示した結果は、中等度~重度の眉間線の対象でMT10109及びBOTO
X(登録商標)の凍結乾燥製剤の安全性及び有効性を比較している。最大渋面の応答がM
T10109 20U群で最長120日間、持続したことを示す。
X(登録商標)の凍結乾燥製剤の安全性及び有効性を比較している。最大渋面の応答がM
T10109 20U群で最長120日間、持続したことを示す。
本明細書に記載した実験は、10U、20U及び30UでMT10109を投与した場
合と20UでBOTOX(登録商標)を投与した場合を比較した。MT10109の有効
性は、最初に第30日(第4訪問日;±7日間)に評価し、関心がある比較は、MT10
109 20UとBOTOX(登録商標)20Uの応答個体率の比較であった。応答個体
は、分析に応じて、第30日の最大渋面、または休息の眉間線重症度評点が、なし(0)
または軽度(1)と定義した。
合と20UでBOTOX(登録商標)を投与した場合を比較した。MT10109の有効
性は、最初に第30日(第4訪問日;±7日間)に評価し、関心がある比較は、MT10
109 20UとBOTOX(登録商標)20Uの応答個体率の比較であった。応答個体
は、分析に応じて、第30日の最大渋面、または休息の眉間線重症度評点が、なし(0)
または軽度(1)と定義した。
第14日(第3訪問日)、第30日(第4訪問日)、第60日(第5訪問日)、第90
日(第6訪問日)及び第120日(第7訪問日)の測定時点は、訪問日の前後7日間を許
容するものとした。そのため、例えば、第30日は、正確に試験治療投与後30日間とな
らない可能性がある。本明細書に示したとおり、測定時点は、訪問日でなく日によって表
示される。最大解析対象集団(FAS)を使用して有効性の全分析を実施し、援助的分析
として治験実施計画書に適合した対象(PP)集団を使用して繰り返した。
日(第6訪問日)及び第120日(第7訪問日)の測定時点は、訪問日の前後7日間を許
容するものとした。そのため、例えば、第30日は、正確に試験治療投与後30日間とな
らない可能性がある。本明細書に示したとおり、測定時点は、訪問日でなく日によって表
示される。最大解析対象集団(FAS)を使用して有効性の全分析を実施し、援助的分析
として治験実施計画書に適合した対象(PP)集団を使用して繰り返した。
第1の有効性パラメーター:生の評価による第30日の最大渋面の眉間線重症度の治験
担当者の評点
担当者の評点
表7にFASについて第30日の最大渋面の眉間線重症度の治験担当者の生の評価をま
とめている。マンテル-ヘンツェルカイ二乗検定を使用して治療群を比較し、図5にグラ
フ形式で示している。表8にPP集団の結果をまとめている。
とめている。マンテル-ヘンツェルカイ二乗検定を使用して治療群を比較し、図5にグラ
フ形式で示している。表8にPP集団の結果をまとめている。
FASでは、第30日の最大渋面の対象の眉間線重症度の治験担当者の生の評価に基づ
くと、MT10109 20U群の応答個体(重症度評点、なし[0]または軽度[1]
)の割合が、BOTOX(登録商標)20U群とほぼ同じであった(表7)。
くと、MT10109 20U群の応答個体(重症度評点、なし[0]または軽度[1]
)の割合が、BOTOX(登録商標)20U群とほぼ同じであった(表7)。
MT10109 20U群の応答個体の割合が、69.2%(対象26例のうち18例
)であり、BOTOX(登録商標)20U群の応答個体の割合が、73.1%(対象26
例のうち19例)であった。
)であり、BOTOX(登録商標)20U群の応答個体の割合が、73.1%(対象26
例のうち19例)であった。
MT10109 20U及びBOTOX(登録商標)20U群の間に、応答個体の割合
の統計的に有意な差がなかった(-3.2[95%CI:-28.3~21.8];p値
0.760)(図5)。
の統計的に有意な差がなかった(-3.2[95%CI:-28.3~21.8];p値
0.760)(図5)。
MT10109 10U群の応答個体の割合の方が、BOTOX(登録商標)20U群
と比べて小さく、MT10109 30U群の応答個体の割合の方が、BOTOX(登録
商標)20Uと比べて大きかった(表7)。
と比べて小さく、MT10109 30U群の応答個体の割合の方が、BOTOX(登録
商標)20Uと比べて大きかった(表7)。
MT10109 10U群の応答個体の割合が、60.0%(対象例30のうち18例
)であり、MT10109 30U群の応答個体の割合が88.0%(対象25例のうち
22例)であり、BOTOX(登録商標)20U群の応答個体の割合が、73.1%(対
象26例のうち19例)であった
)であり、MT10109 30U群の応答個体の割合が88.0%(対象25例のうち
22例)であり、BOTOX(登録商標)20U群の応答個体の割合が、73.1%(対
象26例のうち19例)であった
MT10109 10U及びBOTOX(登録商標)20U群の間(-9.7[95%
CI:-34.6~15.2];p値0.448)、またはMT1010930U及びB
OTOX(登録商標)20U群の間(17.6[95%CI:-4.1~39.3];p
値0.117)に、応答個体の割合の統計的に有意な差がなかった(図5)。
CI:-34.6~15.2];p値0.448)、またはMT1010930U及びB
OTOX(登録商標)20U群の間(17.6[95%CI:-4.1~39.3];p
値0.117)に、応答個体の割合の統計的に有意な差がなかった(図5)。
MT10109 10U及びMT10109 20U群の間(-6.5[95%CI:
-31.4~18.4];p値0.614)、またはMT1010930U及びMT10
109 20U群の間(20.8[95%CI:-0.9~42.5];p値0.066
)に、応答個体の割合の統計的に有意な差がなかった。MT10109 10U群の応答
個体の割合の方が、MT10109 30U群の応答個体の割合より小さく、統計的に有
意な差であった(-27.3[95%CI:-48.8~-5.8];p値0.020)
。
-31.4~18.4];p値0.614)、またはMT1010930U及びMT10
109 20U群の間(20.8[95%CI:-0.9~42.5];p値0.066
)に、応答個体の割合の統計的に有意な差がなかった。MT10109 10U群の応答
個体の割合の方が、MT10109 30U群の応答個体の割合より小さく、統計的に有
意な差であった(-27.3[95%CI:-48.8~-5.8];p値0.020)
。
表8にPP集団について第30日の最大渋面の眉間線重症度の治験担当者の生の評価を
まとめている。マンテル-ヘンツェルカイ二乗検定を使用して治療群を比較した。
まとめている。マンテル-ヘンツェルカイ二乗検定を使用して治療群を比較した。
PP集団の結果は、FASの結果を支持した。
MT10109 20U群の応答個体の割合が69.2%(対象26例のうち18例)
であり、BOTOX(登録商標)20U群の応答個体の割合が、73.1%(対象26例
のうち19例)であった(表8)。
であり、BOTOX(登録商標)20U群の応答個体の割合が、73.1%(対象26例
のうち19例)であった(表8)。
MT10109 20U及びBOTOX(登録商標)20U群の間の応答個体の割合の
差は、-3.8(95%CI:-32.8~25.1;p値0.762)であり、統計的
に有意でなかった。
差は、-3.8(95%CI:-32.8~25.1;p値0.762)であり、統計的
に有意でなかった。
PP集団では、MT10109 10U群の応答個体の割合の方が、BOTOX(登録
商標)20U群と比べて小さく、MT10109 30U群の応答個体の割合の方が、B
OTOX(登録商標)20Uと比べて大きかった。
商標)20U群と比べて小さく、MT10109 30U群の応答個体の割合の方が、B
OTOX(登録商標)20Uと比べて大きかった。
MT10109 10U群の応答個体の割合が、60.0%(対象例30のうち18例
)であり、MT10109 30U群の応答個体の割合が、87.0%(対象23例のう
ち20例)であり、BOTOX(登録商標)20U群の応答個体の割合が、73.1%(
対象26例のうち19例)であった(表8)。
)であり、MT10109 30U群の応答個体の割合が、87.0%(対象23例のう
ち20例)であり、BOTOX(登録商標)20U群の応答個体の割合が、73.1%(
対象26例のうち19例)であった(表8)。
MT10109 10U及びBOTOX(登録商標)20U群の間(-13.1[95
%CI:-41.6~15.4];p値0.307)、またはMT1010930U及び
BOTOX(登録商標)20U群の間(13.9[95%CI:-12.6~40.3]
;p値0.234)に、応答個体の割合の統計的に有意な差がなかった。
%CI:-41.6~15.4];p値0.307)、またはMT1010930U及び
BOTOX(登録商標)20U群の間(13.9[95%CI:-12.6~40.3]
;p値0.234)に、応答個体の割合の統計的に有意な差がなかった。
第2の有効性パラメーター:生の評価による最長第120日の最大渋面及び休息の眉間
線重症度の治験担当者の評点
線重症度の治験担当者の評点
FASについて他の訪問日の最大渋面及び休息の眉間線重症度の治験担当者の生の評価
を、表9にまとめ、図6にグラフ形式でまとめている。マンテル-ヘンツェルカイ二乗検
定を使用して治療群を比較した。
を、表9にまとめ、図6にグラフ形式でまとめている。マンテル-ヘンツェルカイ二乗検
定を使用して治療群を比較した。
最大渋面の応答個体の割合は、第14日から第120日に全治療群で減少した(治験担
当者の生の評価に基づく)。第120日の当該割合は、MT10109 20U群の方が
、BOTOX(登録商標)20U及び他のMT10109群と比べて大きかった(図6)
。
当者の生の評価に基づく)。第120日の当該割合は、MT10109 20U群の方が
、BOTOX(登録商標)20U及び他のMT10109群と比べて大きかった(図6)
。
第60日及び第120日の最大渋面の応答個体の割合は、MT10109 20U群が
、それぞれ65.2%(対象23例のうち15例)及び52.2%(対象23例のうち1
2例)であり、BOTOX(登録商標)20U群が、それぞれ68.0%(対象25例の
うち17例)及び23.1%(対象26例のうち6例)であった(表9)。
、それぞれ65.2%(対象23例のうち15例)及び52.2%(対象23例のうち1
2例)であり、BOTOX(登録商標)20U群が、それぞれ68.0%(対象25例の
うち17例)及び23.1%(対象26例のうち6例)であった(表9)。
MT10109 20U及びBOTOX(登録商標)20U群の間の最大渋面の応答個
体の割合の差は、第60日が-4.3(95%CI:-30.7から22.1;p値0.
714)であり、第120日が24.0(-0.7~48.7;p値0.058)であっ
た。
体の割合の差は、第60日が-4.3(95%CI:-30.7から22.1;p値0.
714)であり、第120日が24.0(-0.7~48.7;p値0.058)であっ
た。
他のMT10109群では、第60日の最大渋面の応答個体の割合は、BOTOX(登
録商標)20U群(68.0%;対象25例のうち17例)と比べて、MT10109
10U群の方が小さく(50.0%;対象30例のうち15例)、MT10109 30
U群とほぼ同じであった(68.0%;対象25例のうち17例)。第120日の最大渋
面の応答個体の割合は、MT10109 10U(32.1%;対象28例のうち9例)
及びMT1010930U(28.0%;対象25例のうち7例)群の方が、BOTOX
(登録商標)20U群(23.1%;対象26例のうち6例)より大きかった(表9)。
任意の測定時点で、MT10109 10U及びBOTOX(登録商標)20U群の間、
またはMT10109 30U及びBOTOX(登録商標)20U群の間に、最大渋面の
応答個体の割合の統計的に有意な差がなかった。任意の測定時点で、MT10109 1
0U及びMT10109 20U群の間、またはMT10109 30U及びMT101
09 20U群の間に、最大渋面の応答個体の割合の統計的に有意な差がなかった。第1
4日の応答個体の割合は、MT10109 10U群の方が、MT10109 30U群
より一般に小さく、差は、統計的に有意であった(-30.4[95%CI:-55.6
~-5.2];p値0.012)。
録商標)20U群(68.0%;対象25例のうち17例)と比べて、MT10109
10U群の方が小さく(50.0%;対象30例のうち15例)、MT10109 30
U群とほぼ同じであった(68.0%;対象25例のうち17例)。第120日の最大渋
面の応答個体の割合は、MT10109 10U(32.1%;対象28例のうち9例)
及びMT1010930U(28.0%;対象25例のうち7例)群の方が、BOTOX
(登録商標)20U群(23.1%;対象26例のうち6例)より大きかった(表9)。
任意の測定時点で、MT10109 10U及びBOTOX(登録商標)20U群の間、
またはMT10109 30U及びBOTOX(登録商標)20U群の間に、最大渋面の
応答個体の割合の統計的に有意な差がなかった。任意の測定時点で、MT10109 1
0U及びMT10109 20U群の間、またはMT10109 30U及びMT101
09 20U群の間に、最大渋面の応答個体の割合の統計的に有意な差がなかった。第1
4日の応答個体の割合は、MT10109 10U群の方が、MT10109 30U群
より一般に小さく、差は、統計的に有意であった(-30.4[95%CI:-55.6
~-5.2];p値0.012)。
休息の眉間線重症度の治験担当者の生の評価の分析では、分析に含めるのに適格であっ
た(すなわち、ベースライン眉間線重症度が中等度[2]または重度[3])対象の数が
小さかった。従って、治療群の間の比較及びいずれの得られたp値も、注意して扱わなけ
ればならない。
た(すなわち、ベースライン眉間線重症度が中等度[2]または重度[3])対象の数が
小さかった。従って、治療群の間の比較及びいずれの得られたp値も、注意して扱わなけ
ればならない。
休息の応答個体の割合は、第14日から第120日に全治療群で減少した(治験担当者
の生の評価に基づく)(図9中央左)。当該割合は、MT10109 20U群の方が、
BOTOX(登録商標)20U群と比べてどの測定時点でも小さかった。
の生の評価に基づく)(図9中央左)。当該割合は、MT10109 20U群の方が、
BOTOX(登録商標)20U群と比べてどの測定時点でも小さかった。
第14日及び第120日の休息の応答個体の割合は、MT10109 20U群が、そ
れぞれ25.0%(対象12例のうち3例)及び10.0%(対象10例のうち1例)で
あり、BOTOX(登録商標)20U群が、それぞれ63.6%(対象11例のうち7例
)及び30.0%(対象10例のうち3例)であった(表9)。
れぞれ25.0%(対象12例のうち3例)及び10.0%(対象10例のうち1例)で
あり、BOTOX(登録商標)20U群が、それぞれ63.6%(対象11例のうち7例
)及び30.0%(対象10例のうち3例)であった(表9)。
第120日の休息の応答個体の割合は、BOTOX(登録商標)20U群(30.0%
;対象10例のうち3例)より、MT10109 10U(10.0%;対象例10のう
ち1例)の方が小さく、MT10109 30U(38.5%;対象13例のうち5例)
群の方が大きかった(表9)。
;対象10例のうち3例)より、MT10109 10U(10.0%;対象例10のう
ち1例)の方が小さく、MT10109 30U(38.5%;対象13例のうち5例)
群の方が大きかった(表9)。
第2の有効性パラメーター:治療の作用による眉間線改善及び満足の対象の評価
眉間線改善の対象の自己評価を、表10にまとめ、図7にグラフ形式でまとめている。
治療の作用による満足の対象の自己評価を、表11にまとめ、図8にグラフ形式でまとめ
ている。マンテル-ヘンツェルカイ二乗検定を使用して治療を比較した。
治療の作用による満足の対象の自己評価を、表11にまとめ、図8にグラフ形式でまとめ
ている。マンテル-ヘンツェルカイ二乗検定を使用して治療を比較した。
眉間線改善の対象の自己評価では、第30日の応答個体の割合(9ポイントスケールで
、少なくとも+2[中等度改善、約50%]のスコア)は、生の評価評点を反映すると、
MT10109 20UとBOTOX(登録商標)20U群(FAS)がほぼ同じであっ
た。当該割合は、また、MT10109 30UとBOTOX(登録商標)20U群がほ
ぼ同じであった。第60日の応答個体の割合は、MT10109 20U及びMT101
09 30U群の方が、BOTOX(登録商標)20U群より大きく、第120日の応答
個体の割合は、MT10109 20U群の方が、他の治療群と比べて依然として大きか
った(図7)。
、少なくとも+2[中等度改善、約50%]のスコア)は、生の評価評点を反映すると、
MT10109 20UとBOTOX(登録商標)20U群(FAS)がほぼ同じであっ
た。当該割合は、また、MT10109 30UとBOTOX(登録商標)20U群がほ
ぼ同じであった。第60日の応答個体の割合は、MT10109 20U及びMT101
09 30U群の方が、BOTOX(登録商標)20U群より大きく、第120日の応答
個体の割合は、MT10109 20U群の方が、他の治療群と比べて依然として大きか
った(図7)。
第30日、第60日及び第120日の応答個体の割合は、MT10109 20U群が
、それぞれ73.1%(対象26例のうち19例)、65.2%(対象23例のうち15
例)及び43.5%(対象23例のうち10例)であり、BOTOX(登録商標)20U
群が、それぞれ69.2%(対象26例のうち18例)、52.0%(対象25例のうち
13例)及び30.8%(対象26例のうち8例)であった(表10)。任意の測定時点
で、MT10109 20U及びBOTOX(登録商標)20U群の間に、応答個体の割
合の統計的に有意な差がなかった。
、それぞれ73.1%(対象26例のうち19例)、65.2%(対象23例のうち15
例)及び43.5%(対象23例のうち10例)であり、BOTOX(登録商標)20U
群が、それぞれ69.2%(対象26例のうち18例)、52.0%(対象25例のうち
13例)及び30.8%(対象26例のうち8例)であった(表10)。任意の測定時点
で、MT10109 20U及びBOTOX(登録商標)20U群の間に、応答個体の割
合の統計的に有意な差がなかった。
他のMT10109群では、第30日及び第60日の応答個体の割合は、BOTOX(
登録商標)20U群と比べて、MT10109 10U群の方が小さく、MT10109
30U群の方が大きかった(表10)。第120日の応答個体の割合は、3つの治療群
(MT10109 10U、28.6%[対象28例のうち8例];MT10109 3
0U、28.0%[対象25例のうち7例];BOTOX(登録商標)20U、30.8
%[対象26例のうち8例])がほぼ同じであった。第14日のMT10109 10U
及びBOTOX(登録商標)20Uの間の応答個体の割合の差は、統計的に有意であった
(-23.6[95%CI:-46.5~-0.6];p値0.049)。任意の測定時
点で、MT10109 30U及びBOTOX(登録商標)20U群の間に、応答個体の
割合の統計的に有意な差が認められなかった。MT10109 30U及びMT1010
9 20U群の間に、眉間線改善の対象の評価の応答個体の割合の統計的に有意な差がな
かった。各測定時点で、MT10109 10U群の応答個体の割合の方が、他の2つの
群より小さかった。第14日のMT10109 10U及びMT1010930U群の間
の差(-30.4[95%CI:-52.0~8.7];p値0.011)及び第90日
のMT10109 10U及びMT10109 20U群の間の差(-34.7[95%
CI:-58.8~-10.7];p値0.007)が、統計的に有意であった。
登録商標)20U群と比べて、MT10109 10U群の方が小さく、MT10109
30U群の方が大きかった(表10)。第120日の応答個体の割合は、3つの治療群
(MT10109 10U、28.6%[対象28例のうち8例];MT10109 3
0U、28.0%[対象25例のうち7例];BOTOX(登録商標)20U、30.8
%[対象26例のうち8例])がほぼ同じであった。第14日のMT10109 10U
及びBOTOX(登録商標)20Uの間の応答個体の割合の差は、統計的に有意であった
(-23.6[95%CI:-46.5~-0.6];p値0.049)。任意の測定時
点で、MT10109 30U及びBOTOX(登録商標)20U群の間に、応答個体の
割合の統計的に有意な差が認められなかった。MT10109 30U及びMT1010
9 20U群の間に、眉間線改善の対象の評価の応答個体の割合の統計的に有意な差がな
かった。各測定時点で、MT10109 10U群の応答個体の割合の方が、他の2つの
群より小さかった。第14日のMT10109 10U及びMT1010930U群の間
の差(-30.4[95%CI:-52.0~8.7];p値0.011)及び第90日
のMT10109 10U及びMT10109 20U群の間の差(-34.7[95%
CI:-58.8~-10.7];p値0.007)が、統計的に有意であった。
治療の作用による満足の対象の自己評価では、応答個体は、スコアが、7ポイントスケ
ールで少なくとも6(満足)であることと定義した。
ールで少なくとも6(満足)であることと定義した。
改善の自己評価にみられるとおり、第30日の満足の評価の応答個体の割合は、生の評
価評点を反映すると、MT10109 20U及びBOTOX(登録商標)20U群とも
ほぼ同じであった。MT10109 20U群の第120日の応答個体率の方が、他の治
療群より大きかった(図8)。MT10109 20U群の満足は、安定していると思わ
れたが、BOTOX(登録商標)20U及び他のMT10109群では、パターンを見分
けるのは困難であった。
価評点を反映すると、MT10109 20U及びBOTOX(登録商標)20U群とも
ほぼ同じであった。MT10109 20U群の第120日の応答個体率の方が、他の治
療群より大きかった(図8)。MT10109 20U群の満足は、安定していると思わ
れたが、BOTOX(登録商標)20U及び他のMT10109群では、パターンを見分
けるのは困難であった。
第30日、第60日及び第120日の応答個体の割合は、MT10109 20U群が
、それぞれ65.4%(対象26例のうち17例)、60.9%(対象23例のうち14
例)及び56.5%(対象23例のうち13例)であり、BOTOX(登録商標)20U
群が、それぞれ61.5%(対象26例のうち16例)、44.0%(対象25例のうち
11例)及び46.2%(対象26例のうち12例)であった(表11)。任意の測定時
点で、MT10109 20U及びBOTOX(登録商標)20U群の間に応答個体の割
合の統計的に有意な差がなかった。
、それぞれ65.4%(対象26例のうち17例)、60.9%(対象23例のうち14
例)及び56.5%(対象23例のうち13例)であり、BOTOX(登録商標)20U
群が、それぞれ61.5%(対象26例のうち16例)、44.0%(対象25例のうち
11例)及び46.2%(対象26例のうち12例)であった(表11)。任意の測定時
点で、MT10109 20U及びBOTOX(登録商標)20U群の間に応答個体の割
合の統計的に有意な差がなかった。
他のMT10109群では、第30日の応答個体の割合は、BOTOX(登録商標)2
0U群と比べて、MT10109 10U群の方が小さく、MT10109 30U群の
方が大きかった(表11)。MT10109両群の第60日の応答個体の割合の方が、B
OTOX(登録商標)20Uと比べて大きかった。第120日の応答個体の割合は、MT
10109 10U(39.3%[対象28例のうち11例])及びMT1010930
U(44.0%[対象25例のうち11例])治療群の方が、BOTOX(登録商標)2
0U群(46.2%[対象26例のうち12例])と比べて小さかった任意の測定時点で
、MT10109 10U及びBOTOX(登録商標)20U群の間、またはMT101
0930U及びBOTOX(登録商標)20U群の間に、応答個体の割合の統計的に有意
な差が認められなかった。
0U群と比べて、MT10109 10U群の方が小さく、MT10109 30U群の
方が大きかった(表11)。MT10109両群の第60日の応答個体の割合の方が、B
OTOX(登録商標)20Uと比べて大きかった。第120日の応答個体の割合は、MT
10109 10U(39.3%[対象28例のうち11例])及びMT1010930
U(44.0%[対象25例のうち11例])治療群の方が、BOTOX(登録商標)2
0U群(46.2%[対象26例のうち12例])と比べて小さかった任意の測定時点で
、MT10109 10U及びBOTOX(登録商標)20U群の間、またはMT101
0930U及びBOTOX(登録商標)20U群の間に、応答個体の割合の統計的に有意
な差が認められなかった。
MT10109 10U及びMT10109 20U群の間、またはMT10109
30U及びMT10109 20U群の間に、治療の作用による満足の対象の評価の応答
個体の割合の統計的に有意な差がなかった。MT10109 10U群の応答個体の割合
の方が、各測定時点で、MT10109 30U群より小さく、第30日の差は、統計的
に有意であった(-27.3[95%CI:-52.8~-1.9];p値0.040)
。
30U及びMT10109 20U群の間に、治療の作用による満足の対象の評価の応答
個体の割合の統計的に有意な差がなかった。MT10109 10U群の応答個体の割合
の方が、各測定時点で、MT10109 30U群より小さく、第30日の差は、統計的
に有意であった(-27.3[95%CI:-52.8~-1.9];p値0.040)
。
有効性結果(FAS)-MT10109の有効性の持続性の改善
単一用量20UのMT10109では、対象の眉間線を減少させるBOTOX(登録商
標)20Uとほぼ同じ作用を示した。
標)20Uとほぼ同じ作用を示した。
第30日の最大渋面の眉間線重症度の治験担当者の生の評価後、MT10109 20
U群の応答個体の割合が69.2%であり、BOTOX(登録商標)20U群の応答個体
の割合が73.1%であった。2つの治療群の間の応答個体の割合の差は、-3.2(9
5%CI:-28.3~21.8)であり、統計的に有意でなかった(p値0.760)
。
U群の応答個体の割合が69.2%であり、BOTOX(登録商標)20U群の応答個体
の割合が73.1%であった。2つの治療群の間の応答個体の割合の差は、-3.2(9
5%CI:-28.3~21.8)であり、統計的に有意でなかった(p値0.760)
。
治療の作用による眉間線改善及び満足の対象の自己評価では、MT10109 20U
及びMT10109 30U群の応答個体の割合の方が、一般に、BOTOX(登録商標
)20Uと比べて大きかった。MT10109 20U及びBOTOX(登録商標)20
U群の第30日の応答個体率は、生の評価評点(MT10109 20U群の治療作用に
よる改善73.1%及び満足65.4%;BOTOX(登録商標)20U群の治療作用に
よる改善69.2%及び満足61.5%)に表され、ほぼ同じであった。
及びMT10109 30U群の応答個体の割合の方が、一般に、BOTOX(登録商標
)20Uと比べて大きかった。MT10109 20U及びBOTOX(登録商標)20
U群の第30日の応答個体率は、生の評価評点(MT10109 20U群の治療作用に
よる改善73.1%及び満足65.4%;BOTOX(登録商標)20U群の治療作用に
よる改善69.2%及び満足61.5%)に表され、ほぼ同じであった。
MT10109 20U群の最大渋面の応答は、第120日まで持続した。第120日
の応答個体の割合は、治験担当者の生の評価によると、BOTOX(登録商標)20U群
の23.1%と比べてMT10109 20U群の52.2%であった。ほとんどの測定
時点で、BOTOX(登録商標)20U群と比べて、MT10109 30U群の最大渋
面の応答個体の割合の方が大きく、MT10109 10U群の最大渋面の応答個体の割
合の方が小さかった。
の応答個体の割合は、治験担当者の生の評価によると、BOTOX(登録商標)20U群
の23.1%と比べてMT10109 20U群の52.2%であった。ほとんどの測定
時点で、BOTOX(登録商標)20U群と比べて、MT10109 30U群の最大渋
面の応答個体の割合の方が大きく、MT10109 10U群の最大渋面の応答個体の割
合の方が小さかった。
写真の評価に基づく独立した審査専門員によると、応答個体と考えられる対象はより少
なかった;しかし、第30日及び第60日の最大渋面の応答個体の割合(平均スコアを使
用すると)は、治験担当者の生の評価を反映すると、MT10109 20U(第30日
48.1%及び第60日40.7%)及びBOTOX(登録商標)20U治療群(第30
日51.7%及び第60日41.4%)がほぼ同じであった。
なかった;しかし、第30日及び第60日の最大渋面の応答個体の割合(平均スコアを使
用すると)は、治験担当者の生の評価を反映すると、MT10109 20U(第30日
48.1%及び第60日40.7%)及びBOTOX(登録商標)20U治療群(第30
日51.7%及び第60日41.4%)がほぼ同じであった。
休息の眉間線重症度の治験担当者の生の評価及び独立した審査専門員の写真の評価とも
、応答個体の割合が、全治療群で小さかった。ほとんどの測定時点で、MT10109
20U群の応答個体率の方が、BOTOX(登録商標)20U群と比べて小さかった。
、応答個体の割合が、全治療群で小さかった。ほとんどの測定時点で、MT10109
20U群の応答個体率の方が、BOTOX(登録商標)20U群と比べて小さかった。
第30日の最大渋面のロジスティック回帰を使用すると、用量応答曲線が、用量及び応
答の間に相関がないことを示した。
答の間に相関がないことを示した。
さらに、図9及び図10に実験のデータを示した。図9は、最大渋面及び休息の治験担
当者の評価、最大渋面及び休息の独立したリーダーの評価、及び対象の評価及び満足を示
す一連のグラフである。図10は、集合的に生成したデータを示し、2つの異なる治療部
位に分割している。
当者の評価、最大渋面及び休息の独立したリーダーの評価、及び対象の評価及び満足を示
す一連のグラフである。図10は、集合的に生成したデータを示し、2つの異なる治療部
位に分割している。
要約すると、本明細書に示したデータは、20Uで投与した凍結乾燥MT10109が
、初期の測定時点(例えば、第30日)でBOTOX(登録商標)との類似性を示すこと
を示す。さらに、MT10109 20U群の治療の応答が、治療後第120日に、BO
TOX(登録商標)20U群と比べて増大するとみられたため、20Uで投与したMT1
0109が、BOTOX(登録商標)と比べて持続作用の増大を示すことが示されている
。
、初期の測定時点(例えば、第30日)でBOTOX(登録商標)との類似性を示すこと
を示す。さらに、MT10109 20U群の治療の応答が、治療後第120日に、BO
TOX(登録商標)20U群と比べて増大するとみられたため、20Uで投与したMT1
0109が、BOTOX(登録商標)と比べて持続作用の増大を示すことが示されている
。
本明細書に引用した特許、特許出願、及び出版物のそれぞれ及びすべての開示が、全体
として参照により本明細書に組み込まれる。本発明が特定の実施形態を参照して開示され
ている一方で、本発明の他の実施形態及び変更が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱するこ
となく当業者によって考案される可能性がある。添付したクレームは、このような実施形
態及び均等の変更全てを含むと解釈されることを意図している。
として参照により本明細書に組み込まれる。本発明が特定の実施形態を参照して開示され
ている一方で、本発明の他の実施形態及び変更が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱するこ
となく当業者によって考案される可能性がある。添付したクレームは、このような実施形
態及び均等の変更全てを含むと解釈されることを意図している。
Claims (27)
- 治療が必要な患者の状態を治療する方法であって、治療有効量の動物性タンパク質非含
有ボツリヌス毒素組成物を局所に投与するステップを含み、これにより当該状態の1つの
症状が、動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物より長い時間、効果的に軽減する前
記方法。 - 前記動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物が、液体組成物及び凍結乾燥組成物
からなる群から選択される形態である、請求項1に記載の方法。 - 前記液体組成物が、ボツリヌス毒素、ポリソルベート20、及びメチオニンを含む、請
求項2に記載の方法。 - 前記凍結乾燥組成物が、ボツリヌス毒素、ポリソルベート、及びメチオニン、並びに、
糖、糖アルコール、及びイオン化合物からなる群から選択される1つの以上の成分を含む
、請求項2に記載の方法。 - 前記ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清A型、B型、C型、D型、E型、F型、及
びG型からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物が、前記患者中で動物性タンパク質
含有ボツリヌス毒素組成物より長く持続する、請求項1に記載の方法。 - 前記状態が、眉間線、マリオネット線、前額の深いしわ、側方眼角線、及び任意のこれ
らの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記状態の症状の効果的軽減が、皺縮筋及び/または鼻根筋活動と関係する中等度から
重度の眉間線の外観の一時的な改善である、請求項1に記載の方法。 - 前記動物性タンパク質非含有組成物が、少なくとも16週間の期間、効果的軽減をもた
らす、請求項8に記載の方法。 - 前記状態の症状の効果的軽減が、眼輪筋活動と関係する中等度から重度の側方眼角線の
外観の一時的な改善である、請求項1に記載の方法。 - 前記動物性タンパク質非含有組成物が、少なくとも16週間の期間、効果的軽減をもた
らす、請求項10に記載の方法。 - 前記状態の症状の効果的軽減が、頸部ジストニアと関係する重症度の異常頭位及び頸痛
の減少である、請求項1に記載の方法。 - 前記動物性タンパク質非含有組成物が、少なくとも16週間の期間、効果的軽減をもた
らす、請求項12に記載の方法。 - 前記状態の症状の効果的軽減が、片頭痛がある患者の頭痛の予防である、請求項1に記
載の方法。 - 前記動物性タンパク質非含有組成物が、少なくとも16週間の期間、効果的軽減をもた
らす、請求項14に記載の方法。 - 前記状態の症状の効果的軽減が、抑うつの治療である、請求項1に記載の方法。
- 前記状態の症状の効果的軽減が、ベック抑うつ指標、ハミルトン抑うつ評価スケール、
臨床全般印象、不安及び抑うつ評価スケール、及びモントゴメリー/アスベルグ抑うつ評
価スケールからなる群から選択される抑うつ評価スケールの改善である、請求項1に記載
の方法。 - 前記動物性タンパク質非含有組成物が、少なくとも16週間の期間、効果的軽減をもた
らす、請求項16に記載の方法。 - 前記状態が、神経学的状態と関係する排尿筋過活動、慢性片頭痛、上肢痙攣、頸部ジス
トニア、原発性腋窩多汗症、眼瞼痙攣及び斜視、特発性過活動膀胱、及び任意のこれらの
組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 治療が必要な患者の状態を治療する方法であって、治療有効量の動物性タンパク質非含
有ボツリヌス毒素組成物を局所に投与するステップを含み、前記組成物が、前記状態の少
なくとも1つの症状の軽減を維持するのに効果的な第1の治療と第2の治療の間の時間間
隔で投与され、これは、前記動物性タンパク質非含有組成物と同じ量で投与され、同じ方
法で同じ部位(単数及び複数)に投与される動物性タンパク質含有ボツリヌス毒素組成物
の時間間隔より長い前記方法。 - 前記動物性タンパク質非含有ボツリヌス毒素組成物が、液体医薬組成物及び医薬凍結乾
燥調剤からなる群から選択される形態である、請求項20に記載の方法。 - 前記液体医薬組成物が、ボツリヌス毒素、ポリソルベート20、及びメチオニンを含む
、請求項21に記載の方法。 - 前記医薬凍結乾燥調剤が、ボツリヌス毒素、ポリソルベート、及びメチオニン、並びに
、糖、糖アルコール、及びイオン化合物からなる群から選択される1つの以上の成分を含
む、請求項10に記載の方法。 - 前記ボツリヌス毒素が、ボツリヌス毒素血清A型、B型、C型、D型、E型、F型、及
びG型からなる群から選択される、請求項20に記載の方法。 - 第1の治療と第2の治療の間の時間間隔が、3ヶ月より長い、請求項20に記載の方法
。 - 前記状態が、眉間線、マリオネット線、カラスの足跡、前額の深いしわ、側方眼角線、
及び任意のこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。 - 前記状態が、神経学的状態と関係する排尿筋過活動、慢性片頭痛、上肢痙攣、頸部ジス
トニア、原発性腋窩多汗症、眼瞼痙攣及び斜視、特発性過活動膀胱、及び任意のこれらの
組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
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