CN115397399A - 一种易于控制排出速度且稳定的肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型 - Google Patents
一种易于控制排出速度且稳定的肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种易于控制排出速度且稳定的肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型。
Description
技术领域
本发明涉及一种易于控制排出速度且稳定的肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型。
背景技术
肉毒杆菌毒素(BoNT)为已知的毒性最强的毒素之一，通过阻断外周胆碱能神经元释放乙酰胆碱来起作用。肉毒杆菌毒素正在用于通过向个体施用非常小的剂量来减少过度活跃的肌肉和外分泌腺。例如，肉毒杆菌毒素不仅用于治疗神经肌肉疾病和过度活跃的外分泌腺疾病，还用于美容目的。
肉毒杆菌毒素本质上是不稳定的，尤其，已知在碱性pH值下高度不稳定且热不稳定(heat-labile)。预填充式注射器方式为一种克服这些缺点的药物施用形式，其作为药物输送装置近年来越来越受欢迎。然而，当蛋白质用作活性成分时，蛋白质有限的稳定性使得配制科学家使用预填充式注射器方式成为一项特别困难的任务。尤其，这适用于非常稀的肉毒杆菌毒素水溶液。
为了增加药物学上肉毒杆菌毒素组合物的稳定性，经常添加稳定蛋白如人血清白蛋白(HSA)。另外，已知添加非蛋白质稳定剂，例如表面活性剂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、二糖类、多元醇等。
然而，尽管有上述背景技术，仍然需要一种具有高储存稳定性、易于控制排出速度且稳定的肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型。
发明内容
技术问题
本发明一方面提供一种易于控制排出速度且稳定的肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型。
技术方案
本发明一方面提供一种肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型，其包括：注射器，包括注射器筒体、柱塞杆和柱塞塞子；和填充在所述注射器中的肉毒杆菌毒素液体制剂。
在所述剂型中，随着所述肉毒杆菌毒素液体制剂排出的速度增加，作用于所述柱塞杆末端的力的增加量可以减少。
如本文所用，术语“预填充式注射器(prefilled syringe)”是指密封或可密封的、可用于容纳、储存和/或输送液体剂型的且具有部分或完全封闭空间的注射器。所述注射器是指由塑料如有机聚合物制成，或部分或主要由塑料制成的封闭或密封的容器。
所述预填充式注射器具有两个开口，其被密封以防止内容物泄漏。在所述预填充式注射器中，近端由柱塞塞子密封，远端由封盖装置密封。
所述筒体可以包括近端和远端，以及在近端和远端之间延伸并形成筒腔的大致圆柱形的壁。所述筒体可以具有在远侧突出的尖端，其中流体通道延伸穿过所述尖端并与所述筒腔连通。所述近端和远端具有各自的近端开放出口和远端开放出口。所述尖端可以具有与筒体的其余部分相同的材料。
在填充之后，所述筒体被用于以密封方式封闭注射器远端的封盖装置(例如，诸如在使用前取下并替换为针头的“尖端帽”，或者在带有可拆卸或永久性针头的预填充式注射器的情况下的针罩之类的密封工具)可拆卸地封盖，并且在近端被柱塞或被与筒体的内壁流体密封地结合的任何其他工具封闭以接收流体。为了使用预填充式注射器，移除尖端帽、针罩或其他类型的封盖装置，(如果还没有)可选地附接针头，并且将柱塞尖端或活塞在筒体内推进以将筒体内的内容物即肉毒杆菌毒素制剂注射到患者体内。
所述筒体的内表面可以有涂层，也可以没有涂层。所述筒体的内表面可以涂有例如用于润滑目的的阻挡层(以下也称为“润滑剂层”)。润滑剂层不仅应提供高润滑性以使柱塞轻松滑过筒体，还应与肉毒杆菌毒素剂型相容(compatible)并确保其保存寿命。所述润滑剂层可以为不含有机硅润滑剂层或含有机硅润滑剂层。所述壁的内表面可以涂有有机硅。即，所述阻挡层可以为有机硅层。
所述有机硅涂层可以通过选自基于硅油的方法(例如，喷涂(spray-on)硅化或烘烤(baked-on)硅化)和沉积法(例如，等离子体增强化学沉积(PECVD))的硅化方法制备。所述有机硅涂层可以通过例如喷涂硅化或烘烤硅化涂层形成。所述有机硅涂层可以为聚二甲基硅氧烷涂层。
在喷涂硅化方法中，例如，可以使用潜水(diving)或静态(static)喷嘴将硅油(例如，粘度为1000cSt的DOW
360)喷入到注射器即筒体中以产生薄硅油层。烘烤硅化方法可以包括：将硅油作为乳液，例如DOW
360硅化乳液施加到筒体，然后在特定温度下在塑料表面上烘烤特定时间。与喷涂硅化方法相比，烘烤硅化方法可以产生更少的肉眼不可见的硅油颗粒和肉眼可见的硅油颗粒。
所述注射器筒体的材料可以包括塑料材料。所述材料可以为玻璃、环烯烃共聚物(Cyclo olefin copolymer)、环烯烃聚合物(Cyclo olefin polymer)或其混合物。所述COP可以在其表面上涂有有机硅。COC可以通过环状单体如降冰片烯与乙烷聚合而成，而COP可以通过环状单体的开环复分解后加氢而成。COC、COP以及COP和COC的混合物材料表现出许多优选特性，包括高透明度、低密度、显著的防潮能力以及对水性和极性有机介质的耐受性。具体例子包括
COC和Daikyo Crystal
所述筒体的尖端可以与筒体一体形成。例如，所述尖端可以与筒体一体成型。所述筒体可以包括一体形成的鲁尔锁定尖端或鲁尔滑动尖端。所述尖端可以包括一体型通道，其轴向延伸通过尖端并与腔室连通以分配筒体的内容物。所述尖端可以具有从筒体的远侧出口端向尖端的出口端会聚的大致截头圆锥形状。
所述筒体可以具有调节为容纳例如0.5ml、1.0ml、1.5ml或2.0ml的填充体积的内径。所述筒体可以具有指示注射器中流体体积的刻度标记。另外，所述筒体可以包括法兰式界面。法兰的设计例如可以符合ISO11040。法兰式界面可以与可选存在的手柄相容。
所述注射器筒体的长度对内径的比例可以为10至22、12至20或14至16。
所述注射器筒体的内径可以为3mm至7mm、3.5mm至6.5mm、4mm至6mm或4.5mm至5.5mm，长度可以为30mm至130mm、50mm至110mm、60mm至100mm或70mm至90mm。所述注射器筒体的内径可以为3.5mm至6.5mm，长度可以为60mm至100mm。另外，所述注射器筒体的内径可以为3mm至7mm，长度可以为30mm至130mm。另外，所述注射器筒体的内径可以为4mm至6mm，长度可以为50mm至110mm。此外，所述注射器筒体的内径可以为4.5mm至5.5mm，长度可以为70mm至90mm。
所述柱塞杆可以与柱塞塞子组合以形成柱塞杆和柱塞塞子组件。所述组件可以延伸到所述筒体的近端内。所述组件可以包括杆，所述杆与筒腔的圆柱形壁滑动流体密封地结合，并在其尖端具有柱塞塞子。所述组件形成近侧密封部和动态密封部，所述动态密封部可以挤出肉毒杆菌毒素液体制剂。所述塞子在储存和/或施用期间与肉毒杆菌毒素液体制剂接触。
所述塞子可以由弹性体材料制成。所述塞子可选地在其至少一部分上具有涂层，所述塞子的至少一部分在储存和/或注射期间与肉毒杆菌毒素液体制剂接触。
所述弹性体可以为异戊二烯橡胶(IS)、顺丁橡胶(polybutadiene，BR)、丁基橡胶(异丁烯与异戊二烯的共聚物，IIR)、卤化丁基橡胶(例如，氯化丁基橡胶，CIIR；和溴化丁基橡胶，BIIR)、苯乙烯-丁二烯橡胶(苯乙烯与丁二烯的共聚物，SBR)或其混合物。在一具体实施例中，所述塞子材料可以为丁基橡胶、卤化丁基橡胶或其混合物。在一具体实施例中，所述塞子材料可以为溴化丁基橡胶或氯化丁基橡胶。所述弹性体也可以用惰性矿物增强。另外，所述弹性体，例如，可以通过有机过氧化物、酚醛树脂等固化。
所述塞子可以有涂层或没有涂层。所述涂层通常可以至少施加到密封部表面，其包括面向筒腔并在储存和/或使用期间与肉毒杆菌毒素剂型接触的柱塞塞子的表面部分。所述涂层可以提供良好的润滑性，同时使柱塞塞子与肉毒杆菌毒素液体制剂之间的相互作用最小化。
柱塞塞子的合适涂层通常可以由不会不优选地干扰肉毒杆菌毒素剂型并表现出低水平的可提取物/可浸出物的材料制成。所述涂层可以包括聚丙烯、聚乙烯、聚对二甲苯(例如，聚对二甲苯N、聚对二甲苯C和聚对二甲苯HT)、交联的有机硅、含氟聚合物或其混合物。交联的有机硅涂层的例子包括B2-涂层(Daikyo Seiko)或XSiTM(Becton Dickinson)。
含氟聚合物涂层可以为氟化乙烯-丙烯共聚物(例如，四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(FEP))、氟化乙烯-乙烯共聚物(例如，乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)，例如，
)、PVA(四氟乙烯(TFE)和全氟丙基乙烯基醚(PPVE)的共聚物)、四氟乙烯-全氟乙烯共聚物、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚氟乙烯(PVF)、聚四氟乙烯(PTFE)(Teflon)或其混合物。例如，所述涂层由ETFE制成，尤其，
涂层。在一具体实施例中，所述柱塞塞子可以没有涂层。
柱塞塞子的设计没有特别限制，可以为嵌套式(nested)或袋装式(bagged)塞子。另外，针对杆的界面可以形成有螺纹，以便可以在灭菌后安装杆。可选地，针对杆的界面可以设计成卡扣式(snap-on)设计。诸如柱塞塞子之类的杆通常设计成能承受灭菌，但不以任何特定方式限制。杆可以由塑料材料制成，例如，乙烯醋酸乙烯酯(EVA)共聚物或聚丙烯。
图1示出了包括针头的预填充式注射器的例子。预填充式注射器包括筒体10、包括柱塞杆20和柱塞塞子30的柱塞80、针头50以及所述筒体10的腔中包括的肉毒杆菌毒素液体制剂40。
所述预填充式注射器可以包括“封盖装置”。所述封盖装置是指用于封闭和密封注射器的远侧开放出口端的任何工具。如本文所用，术语“开放出口端”或“远侧开放出口端”是指与筒腔流体连通的注射器的任何远侧开放端。封盖装置可以具有包括封闭端和开放端的通道，所述通道的尺寸通常设计为容纳且有效密封注射器的开放出口端以防止泄漏。
对无预装针头的预填充式注射器而言，封盖装置是通常已知为“尖端帽”的封盖工具。尖端帽与注射器尖端形成流体密封的密封部，以有效地封闭注射器筒体并防止注射器筒体的内容物泄漏。尖端帽通常可拆卸地联结到注射器尖端或鲁尔套环。鲁尔套环围绕注射器筒体的上部(例如，注射器尖端)。鲁尔套环可以具有内螺纹，并且尖端帽可以具有与所述鲁尔套环的所述内螺纹互补的外螺纹，以用于将尖端帽联结到注射器筒体。对本发明的预填充式注射器而言，鲁尔套环通常与注射器筒体一体形成。在使用之前，可以移除尖端帽，然后可以将针头套管(针头组件)牢固地联结到注射器尖端。
图2示出了包括尖端帽的预填充式注射器的例子。预填充式注射器包括筒体10、包括柱塞杆20和柱塞塞子30的柱塞80、具有形成在筒体末端的尖端100和形成在所述尖端的螺纹(threads)的鲁尔套环(luer collar)110、通过与所述鲁尔套环结合固定到尖端的尖端帽120以及所述筒体10的腔中包括的肉毒杆菌毒素液体制剂40。
当预填充式注射器包括从注射器尖端延伸的可移除或不可移除的(即，永久性的)套管或针头套管(也称为“针头”或“针头组件”)以从所述注射器输送肉毒杆菌毒素制剂时，封盖装置可以称为“针罩”。所述针罩可以具有包括封闭端和开放端的通道，所述通道的尺寸通常设计成容纳且联结注射器尖端上安装的套管(针头)。典型地，套管的(尖锐的)端部可以穿过针罩内通道的封闭端以密封套管的开放端。
图3示出了包括针头组件和针罩的预充式注射器的例子。预填充式注射器包括筒体10、包括柱塞杆20和柱塞塞子30的柱塞80、针头50、针头组件60、针罩70以及所述筒体10的腔中包括的肉毒杆菌毒素液体制剂40。
封盖装置(例如，尖端帽或针罩)可以为单个构件，通常可以由柔性和弹性聚合体材料(例如，弹性体)制成，或者可以具有由联结到柔性和弹性内帽的外帽，所述外帽由刚性塑料材料或者由例如包括弹性体或由其制成的材料制成，其至少一部分与注射器的远侧开口接触并将其密封。通常，与远侧尖端开口接触以形成流体密封的密封部的至少出口结合部分由柔性和/或弹性材料制成(例如，弹性体)，结合部分可以在储存和/或使用期间与肉毒杆菌毒素制剂接触。所述出口结合部分可以由使不希望的可提取物/可浸出物的可能性最小化的材料制成。为了进一步减少可提取物和/或可浸出物的量并增加与肉毒杆菌毒素制剂的相容性，出口结合部分可以在其上具有涂层。
封盖装置的，特别是出口结合部分的合适的柔性和/或弹性材料可以包括能够长期储存而不干扰水性肉毒杆菌毒素制剂的弹性体。尤其，与肉毒杆菌毒素剂型接触或配置成接触的密封装置的一部分，例如出口结合部分，在肉毒杆菌毒素制剂的长期储存期间应表现出低的可提取物/可浸出物水平。如本文所用，术语“弹性聚合物”或“弹性聚合物材料”可以包括交联的热固性橡胶状聚合物，其比塑料更容易变形但经批准可与医药级流体配合使用，并且不容易出现浸出或气体迁移。
所述弹性体材料可以为异戊二烯橡胶(IS)、顺丁橡胶(polybutadiene，BR)、丁基橡胶(异丁烯与异戊二烯的共聚物，IIR)、卤化丁基橡胶(例如，氯化丁基橡胶，CIIR；和溴化丁基橡胶，BIIR)、苯乙烯-丁二烯橡胶(苯乙烯与丁二烯的共聚物，SBR)或其混合物。例如，弹性体材料可以为丁基橡胶或卤化丁基橡胶，特别是溴化丁基橡胶或氯化丁基橡胶，或其混合物。弹性体材料也可以用惰性矿物增强。另外，弹性体材料，例如，可以通过有机过氧化物、酚醛树脂等固化。
可选地存在于由上述弹性体材料制成的出口结合部分上的合适涂层通常可以由不会不优选地干扰水性肉毒杆菌毒素制剂并表现出低水平的可提取物/可浸出物的材料制成。用于本发明的涂层可以包括聚丙烯、聚乙烯、聚对二甲苯(例如，聚对二甲苯N、聚对二甲苯C和聚对二甲苯HT)、交联的有机硅或含氟聚合物涂层。合适的交联的有机硅涂层的例子包括B2-涂层(Daikyo Seiko或XSiTM(Becton Dickinson)。
含氟聚合物涂层可以包括氟化乙烯-丙烯共聚物(例如，四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(FEP))、氟化乙烯-乙烯共聚物(例如，乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)，例如，
)、PVA(四氟乙烯(TFE)和全氟丙基乙烯基醚(PPVE)的共聚物)、四氟乙烯-全氟乙烯共聚物、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚氟乙烯(PVF)、聚四氟乙烯(PTFE)或其混合物。涂层例如由ETFE制成，并且可以为
涂层。
所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以为水性制剂。所述水性制剂可以包括水性悬浮液、水性分散液、水性乳液或水溶液。
在所述肉毒杆菌毒素液体制剂中，肉毒杆菌毒素的浓度可以例如为约1U/mL至约3000U/mL、约10U/mL至约1000U/mL、约10U/mL至约400U/mL、约10U/mL至约200U/mL、约10U/mL至约100U/mL、约10U/mL至约70U/mL、约20U/mL至约60U/mL或约40U/mL。
基于单位/注射器，所述肉毒杆菌毒素液体制剂的剂量可以为10到80、10到50、20到80、20到60、20到50、30到80、40到80、20到40或25到35。
如本文所用，术语“肉毒杆菌毒素”泛指任何形式或类型的肉毒杆菌毒素。更具体地，肉毒杆菌毒素可以为肉毒杆菌毒素型A、B、C1、C2、D、E、F、G或其混合物。例如，肉毒杆菌毒素可以为血清型A、B或C1。
另外，术语“肉毒杆菌毒素”旨在包括肉毒杆菌毒素复合物(“毒素复合物”)和肉毒杆菌毒素或复合物的“神经毒性成分”二者。如本文所用，术语“肉毒杆菌毒素复合物”是指包括约150kDa的神经毒性成分和包括血凝素和非血凝素蛋白质的肉毒梭菌的无毒蛋白质的高分子量复合物。肉毒杆菌毒素血清型A复合物例如可以为Meditoxin(Medytox公司)。
如本文所用，术语“神经毒性成分”涉及毒素复合物的神经毒性多肽(“150kDa”多肽；通常其双链形式)，其不含任何相关的无毒蛋白质。纯神经毒性成分例如可以为Coretox(Medytox公司)。例如，术语“肉毒杆菌毒素”是指给定血清型(例如，血清型A、B或Cl，特别是血清型A)的肉毒杆菌毒素复合物的神经毒性成分。换言之，预填充式注射器中所含的肉毒杆菌毒素剂型可以仅含有所述神经毒性成分，而不含有肉毒梭菌毒素复合物的任何其他蛋白质。
所述肉毒杆菌毒素包括野生型肉毒杆菌毒素，例如，与以登录号AAA23262保藏于GenBank数据库的野生型肉毒杆菌毒素A或血清型A1的肉毒杆菌毒素的神经毒性成分的氨基酸序列显示出50％或更高、60％或更高、70％或更高、80％或更高、或90％或更高的序列同源性(sequence identity)的肉毒杆菌毒素的功能性(即，生物活性)异构物(isoform)、同系物(homolog)、直系同源物(ortholog)、旁系同源物(paralog)和片段(fragment)。
序列同源性可以通过任何适合产生可靠结果的算法计算，例如使用FASTA算法(文件【WR Pearson&DJ Lipman，PNAS 85：2444-2448，1988】)。序列同源性可以通过比较两个结构域，例如两个多肽，或其两个LC结构域或片段来计算。
所述肉毒杆菌毒素包括修饰和重组肉毒杆菌毒素。
所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以包括其他药学上可接受的物质，例如，盐(例如，氯化钠)、稳定蛋白(例如，白蛋白、明胶)、糖(例如，葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖和麦芽糖)、碳水化合物聚合物(例如，透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、多元醇(例如，甘油和糖醇，如甘露醇、肌醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、山梨醇)、氨基酸、维生素(例如，维生素C)、锌、镁、麻醉剂(例如、局部麻醉剂，如利多卡因)、表面活性剂、张力调节剂(tonicity modifier)等。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指适合与哺乳动物，特别是人的组织接触的化合物或物质。
所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以不含动物性成分。所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以不含白蛋白。例如，所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以在水中包括肉毒杆菌毒素、氨基酸、表面活性剂和张力调节剂。所述肉毒杆菌毒素液体制剂例如可以在水中包括10U/ml至70U/ml的肉毒杆菌毒素、0.05g/L至0.7g/L的氨基酸、0.10g/L至0.5g/L的表面活性剂和0.10g/L至1.0g/L的氯化钠水溶液。所述肉毒杆菌毒素可以为肉毒杆菌毒素型A、B、C1、C2、D、E、F、G或其混合物。所述氨基酸可以为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、其药学上可接受的盐或其混合物。所述氨基酸例如可以为蛋氨酸、组氨酸、精氨酸、其药学上可接受的盐或其混合物。所述表面活性剂可以为非离子表面活性剂。所述非离子表面活性剂可以为聚山梨醇酯、泊洛沙姆或其混合物。所述聚山梨醇酯可以为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或其混合物。所述氯化钠可以以生理上可接受的浓度添加，例如约0.85g/L至0.95g/L，或约0.9g/L。
所述肉毒杆菌毒素液体制剂还可以包括缓冲剂以将pH保持在约5.5至约7.5。所述缓冲剂可以为柠檬酸盐、组氨酸、HEPES、精氨酸、乙酸、磷酸、其盐或其混合物。
所述肉毒杆菌毒素制剂的pH在储存期间可以保持在约5.5至约7.5、约6.0至约7.5、约6.5至约7.5、约6.1至约7.3或约6.2至约7.2的范围内。
所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，可以显示出75％至125％、75％至120％或80％至125％的LD50滴度回收率。
所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，可以显示出75％至125％、75％至120％或80％至125％的蛋白酶活性回收率。
所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，其pH波动可以在±1.5、±1.0或±0.5以内。
一具体实施例可以为一种肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型，其包括注射器筒体、包括柱塞杆和柱塞塞子的注射器，以及填充在所述注射器中的肉毒杆菌毒素液体制剂，随着所述肉毒杆菌毒素液体制剂排出的速度增加，作用于所述柱塞杆末端的力的增加量减少。
在所述具体实施例中，所述注射器筒体的长度对内径的比例可以为10至22。所述注射器筒体的内径可以为3.5mm至6.5mm，长度可以为60mm至100mm。所述注射器筒体的材料可以为玻璃、COC或有机硅涂层的COP。所述注射器筒体的材料可以为COC。所述有机硅涂层可以为喷涂有机硅涂层、烘烤有机硅涂层或聚二甲基硅氧烷涂层。所述柱塞塞子的材料可以为异戊二烯橡胶(IS)、顺丁橡胶(BR)、丁基橡胶、卤化丁基橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶或其混合物。所述柱塞塞子可以没有涂层。所述肉毒杆菌毒素液体制剂的剂量可以为10单位/注射器至50单位/注射器。所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以不含白蛋白。所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以不含动物性成分。所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以包括肉毒杆菌毒素、氨基酸、表面活性剂和等渗剂。所述氨基酸可以为蛋氨酸。所述表面活性剂可以为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。肉毒杆菌毒素液体制剂还可以包括缓冲剂以将pH保持在5.5至7.5。所述缓冲剂可以为柠檬酸盐、组氨酸、HEPES、精氨酸、乙酸、磷酸、其盐或其混合物。所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，可以显示出80％至125％的LD50滴度回收率。所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，可以显示出80％至125％的蛋白酶活性回收率。所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，其pH波动可以在±1.0以内。
另一具体实施例可以为一种肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型，其包括注射器筒体、包括柱塞杆和柱塞塞子的注射器，以及填充在所述注射器中的肉毒杆菌毒素的液体制剂，所述注射器筒体的材料为玻璃、COC或有机硅涂层的COP。
在所述具体实施例中，所述注射器筒体的材料可以为COC。所述有机硅涂层可以为喷涂有机硅涂层、烘烤有机硅涂层或聚二甲基硅氧烷涂层。所述柱塞塞子的材料可以为异戊二烯橡胶(IS)、顺丁橡胶(BR)、丁基橡胶、卤化丁基橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶或其混合物。所述柱塞塞子可以没有涂层。随着所述肉毒杆菌毒素液体制剂排出的速度增加，作用于所述柱塞杆末端的力的增加量可以减少。所述注射器筒体的长度对内径的比例可以为10至22。所述注射器筒体的内径可以为3.5mm至6.5mm，长度可以为60mm至100mm。所述肉毒杆菌毒素液体制剂的剂量可以为10单位/注射器至50单位/注射器。所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以不含白蛋白。所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以不含动物性成分。所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以包括肉毒杆菌毒素、氨基酸、表面活性剂和等渗剂。所述氨基酸可以为蛋氨酸。所述表面活性剂可以为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。肉毒杆菌毒素液体制剂还可以包括缓冲剂以将pH保持在5.5至7.5。所述缓冲剂可以为柠檬酸盐、组氨酸、HEPES、精氨酸、乙酸、磷酸、其盐或其混合物。所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，可以显示出80％至125％的LD50滴度回收率。所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，可以显示出80％至125％的蛋白酶活性回收率。所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，其pH波动可以在±1.0以内。
另一具体实施例可以为一种肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型，其包括注射器筒体、包括柱塞杆和柱塞塞子的注射器，以及填充在所述注射器中的肉毒杆菌毒素的液体制剂，所述肉毒杆菌毒素液体制剂不含有白蛋白。
所述具体实施例可以为一种肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型，其包括注射器筒体、包括柱塞杆和柱塞塞子的注射器，以及填充在所述注射器中的肉毒杆菌毒素的液体制剂，所述肉毒杆菌毒素液体制剂不含有动物性成分。所述肉毒杆菌毒素液体制剂可以包括肉毒杆菌毒素、氨基酸、表面活性剂和等渗剂。所述氨基酸可以为蛋氨酸。所述表面活性剂可以为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。肉毒杆菌毒素液体制剂还可以包括缓冲剂以将pH保持在5.5至7.5。所述缓冲剂可以为柠檬酸盐、组氨酸、HEPES、精氨酸、乙酸、磷酸、其盐或其混合物。所述肉毒杆菌毒素液体制剂的剂量可以为10单位/注射器至50单位/注射器。所述注射器筒体的材料可以为玻璃、COC或有机硅涂层的COP。所述注射器筒体的材料可以为COC。所述有机硅涂层可以为喷涂有机硅涂层、烘烤有机硅涂层或聚二甲基硅氧烷涂层。所述柱塞塞子的材料可以为异戊二烯橡胶(IS)、顺丁橡胶(BR)、丁基橡胶、卤化丁基橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶或其混合物。所述柱塞塞子可以没有涂层。在所述肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型中，随着所述肉毒杆菌毒素液体制剂排出的速度增加，作用于所述柱塞杆末端的力的增加量可以减少。所述注射器筒体的长度对内径的比例可以为10至22。所述注射器筒体的内径可以为3.5mm至6.5mm，长度可以为60mm至100mm。所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，可以显示出80％至125％的LD50滴度回收率。所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，可以显示出80％至125％的蛋白酶活性回收率。所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，其pH波动可以在±1.0以内。
有益效果
根据一方面的肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型，在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，LD50滴度、肉毒杆菌毒素内肽酶滴度、pH值均可以保持稳定。另外，根据所述肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型，很容易控制排出速度。
附图说明
图1示出了包括针头的预填充式注射器的例子。
图2示出了包括尖端帽的预填充式注射器的例子。
图3示出了包括针头组件和针罩的预填充式注射器的例子。
具体实施方式
下面将参考实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅是为了示例性地描述本发明，而本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1：肉毒杆菌毒素预填充式液体注射器剂型的稳定性：具有由COC或COP材料制成的筒体的注射器
1、预填充肉毒杆菌毒素的液体制剂的制备
在本实施例中，在用于高粘度药物(highly viscous drug，HVD)的注射器(以下成为“HVD注射器”)中填充液体肉毒杆菌毒素制剂，并测量根据储存期的稳定性。所述HVD注射器具有5.00mm的内径、9.40mm的外径、80.0mm的筒体长度和0.8mL的液体制剂填充体积。作为参考，作为现有已知注射器的一示例，SCHOTT公司的TopPacTM注射器具有6.50mm的内径、9.40mm的外径、64.5mm的筒体长度和1mL的液体制剂填充体积。即，与TopPacTM注射器相比，所述HVD注射器的内径更小，长度更长。TopPacTM注射器包括筒体、柱塞、柱塞杆和尖端帽，所述筒体由COC材料制成并形成有鲁尔锁(Luer Lock)。筒体的内表面用反应性有机硅混合物硅化，然后通过固化交联。所述尖端帽由橡胶(Datwyler公司)制成。HVD注射器包括由TOPAS 6015材料制成的COC材料，并具有更高的耐热性。
另外，在所述HVD注射器中，根据筒体的材料、柱塞塞子(plunger stopper)的材料和用于其涂层的材料，以及填充在所述筒体中的水性液体肉毒杆菌毒素制剂的组成来测量稳定性。其中，所述注射器包括塑料注射器筒体、封盖装置和柱塞杆组件。所述筒体包括近端和远端，以及在近端和远端之间延伸并形成筒腔的大致圆柱形的壁。所述筒体具有在远侧突出的尖端，其中流体通道延伸穿过所述尖端并与所述筒腔连通，所述大致圆柱形的壁具有可选地涂有阻挡层的内表面。在本实施例中，所述壁的内表面涂有有机硅，即，所述阻挡层为有机硅层。另外，在本实施例中，所述筒体具有COC或COP材料。
所述封盖装置具有出口结合部分，所述出口结合部分密封地结合并封闭所述筒体远端的开放出口。针对筒体远端的所述封盖装置由帽和橡胶尖端帽组成，帽由聚碳酸酯材料制成，橡胶尖端帽由与柱塞相同的材料制成。其中所述橡胶尖端帽对应于所述出口结合部分。所述出口结合部分由在表面上可选地具有涂层的弹性体材料制成。所述出口结合部分和封盖装置以鲁尔锁形式结合。
所述柱塞杆组件伸入所述筒体的近端内，包括与所述筒腔的所述圆柱形壁滑动流体密封地结合的柱塞塞子，所述塞子由弹性体材料制成，在储存和/或注射期间，可选地在与水性液体肉毒杆菌毒素制剂接触的所述塞子的至少一部分上具有涂层。在本实施例中，所述塞子的材料为溴化丁基橡胶(BIIR)或氯化丁基橡胶(CIIR)，可选地涂有Teflon。
表1显示了在本实施例中使用的水中预填充液体肉毒杆菌毒素制剂的肉毒杆菌毒素预填充式注射器制剂。
【表1】
在表1中，COC表示环状烯烃共聚物(cyclic olefin copolymer)，COP表示环状烯烃聚合物(clyclic olefin polymer)。BIIR和CIIR分别表示溴化和氯化丁基橡胶(IIR)。柱塞塞子的材料表示橡胶部分的材料。其中，丁基橡胶(IRR)为异丁烯和异戊二烯的共聚物。Teflon涂层是指在BIIR或CIIR表面涂上FluroTecR薄膜。L-Met、T20、氯化钠和毒素表示溶解在水即注射用水中的L-蛋氨酸、聚山梨醇酯20、氯化钠和肉毒杆菌毒素型A成分的量。
所述制剂将所述柱塞杆组件结合到所述筒体的腔内，以使柱塞的塞子在与所述液体制剂接触时密封所述液体制剂。另外，所述筒体的远端的出口结合部分与所述封盖装置密封地结合以关闭开放出口。注射器与封盖装置一体成型，封盖装置在使用前被移除。此时，液体与封盖装置内部的橡胶尖端帽接触。
即，预填充式注射器肉毒杆菌液体制剂处于注射器连接到封盖装置而没有注射针连接到其上的状态。
因此，通过将2种不同浓度的蛋氨酸和聚山梨醇酯20添加到4种注射器中，制备了总共8种预填充式注射器肉毒杆菌液体制剂，其中注射器筒体的材料选用COC和COP，柱塞的塞子选用溴化丁基橡胶和氯化丁基橡胶以及其Teflon涂层。
2、预填充式注射器剂型的长期稳定性试验
(1)滴度试验
将所准备的8种剂型，即A剂型至H剂型储存在4℃的稳定性样本储存室中，并在第0个月、第3个月、第6个月、第9个月、第12个月、第18个月和第24个月测量小鼠的半致死剂量(LD50)。
在对8种剂型的液体样本进行分级稀释后，对体重为17g至22g的4周龄雌性ICR小鼠进行腹膜内给药。给药后3天观察每个稀释样本的致死率，并使用统计程序PROBIT计算半致死剂量。将第0个月的半致死剂量设为100％，将每个时间点获得的半致死剂量变化趋势以百分比表示。表2为显示根据剂型A、B、C、D、E、F、G和H的储存期的半致死剂量的表格。
【表2】
如表2所示，剂型A至F在第24个月测得的回收致死剂量值为73％或更大，但对于剂型G和H，从第9个月起没有测得回收致死剂量值。这表明，无论柱塞塞子材料是BIIR还是CIIR，或者柱塞塞子的表面是否涂有Teflon，当筒体由COC材料和有机硅涂层制成时，肉毒杆菌毒素可以保持稳定24个月。另一方面，当筒体材料为COP时，在该注射器中从第9个月起没有测得回收滴度。
(2)肉毒杆菌毒素内肽酶滴度分析
将所述8种预填充式注射器剂型A至H储存在稳定室中，并在第0个月、第3个月、第6个月、第9个月、第12个月、第18个月和第24个月测量BoNTA/LC的活性。
将100ul的由约70个氨基酸序列组成的SNAP25(自制)片段放入96孔板的每孔中，并在2℃至8℃孵育16小时。所述SNAP25片段包括10个或更多个连续氨基酸序列，其包括氨基酸197与198之间的切割位点。
使用BoNTA标准品(Innotox，Medytox公司)制备可获得定量曲线的标准样本即BONTA样本，通过在HEPES溶液(Sigma公司)中稀释BONTA来制备试验样本，以使剂型A至H样本的结果值可以包括在定量曲线的范围内。将标准样本和试验样本A至H中的每一个放入含有SNAP25的孔中并在室温下反应1小时。接下来，将抗SNAP25多克隆抗体(自制)添加到每个孔中并在室温下反应1小时。HRP偶联的二抗体在室温下反应1小时后，加入显色试剂3,3',5,5'-四甲基联苯胺(3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine：TMB)，孵育显色。
在酶标仪(Microplate Reader，TECAN公司)中测量450nm处的吸光度，根据BoNT/LC的活性量化显色程度，并使用标准样本的吸光度值获得定量曲线。通过将样本A至H的吸光度值代入定量曲线，计算出各样本具有的BoNT/LC活性。将第0个月的BoNT/LC的活性设为100％，将每个时间点获得的BoNT/LC的活性变化趋势以百分比表示。表3为显示剂型A至H中所含的BoNTA的内肽酶活性根据储存期的表格。
【表3】
如表3所示，剂型A至F在第24个月的回收滴度与初始阶段相比维持保持在111％至141％，但剂型G和H的回收滴度从第9个月起没有测量。
(3)pH稳定性
将8种预填充式注射器剂型A至H在第0个月、第3个月、第6个月、第9个月、第12个月、第18个月和第24个月的各样本放入15mL一次性试管中至3mL以上，用pH计(MettlerToledo公司)测量各样本的pH。表4为显示剂型A至H的pH随储存期的变化的表格。
【表4】
如表4所示，剂型A至F的pH在第24个月保持在6.8至7.4之间，但剂型G和H的pH在活性被测量的第6个月保持在5.3至5.9。
实施例2：肉毒杆菌毒素预填充式液体注射器剂型的稳定性：具有由玻璃或COP材料制成的筒体的注射器
1、预填充肉毒杆菌毒素的液体制剂的制备
制备下表5中的肉毒杆菌毒素预填充液体制剂。此时，注射器为表1中所记载的HVD注射器，其具有5.00mm的内径、9.40mm的外径、80.0mm的筒体长度和0.8mL的液体制剂填充体积。
【表5】
表5中剂型I和J的筒体为POONGLIM Pharmatech Inc.(货号，Art.69，韩国)的产品，剂型K和L的筒体为SiO2 Medical Products Inc.(货号，850009-100-04，美国)的产品，剂型M和N的筒体为TERUMO公司(货号，PJ-B1L9BFTF1，日本)的产品。肉毒杆菌毒素为Medytox公司的BTX1301(API批号)，即BoNTA。在表5中，COC表示环状烯烃共聚物(cyclicolefin copolymer)，COP表示环状烯烃聚合物(clyclic olefin polymer)。BIIR和CIIR分别表示溴化和氯化丁基橡胶(IIR)。其中，丁基橡胶(IRR)为异丁烯和异戊二烯的共聚物。L-Met、T20、氯化钠和毒素表示溶解在水中的L-蛋氨酸、聚山梨醇酯20、氯化钠和肉毒杆菌毒素型A成分的量。含有这些成分的液体的pH为6.0至7.0。
所述制剂将所述柱塞杆组件结合到所述筒体的腔内，以使柱塞的塞子在与所述液体制剂接触时密封所述液体制剂。另外，所述筒体的远端的出口结合部分与所述封盖装置密封地结合以关闭开放出口。即，预填充式注射器肉毒杆菌液体制剂处于注射器连接到封盖装置而没有注射针连接到其上的状态。
因此，通过将2种不同浓度的蛋氨酸和聚山梨醇酯20添加到3种注射器中，制备了总共6种预填充式注射器肉毒杆菌液体制剂I至N，其中注射器筒体的材料选用玻璃和COP，柱塞塞子选用溴化丁基橡胶和i-coating。
2、预填充式注射器剂型I至N的稳定性试验
(1)滴度试验
将所准备的6种剂型，即I至N剂型样本储存在25℃的恒温恒湿器(Binder公司)中，以用于在加速试验条件下进行实验。为了进行长期储存试验，将所述样本储存在4℃的稳定性样本储存室中。在储存后第0个月、第2个月、第3个月、第4个月和第6个月测量小鼠的半致死剂量(LD50)。
在对6种剂型的液体样本进行分级稀释后，对体重为17g至22g的4周龄雌性ICR小鼠进行腹膜内给药。给药后3天观察每个稀释样本的致死率，并使用统计程序PROBIT计算半致死剂量。将第0个月的半致死剂量设为100％，将每个时间点获得的半致死剂量变化趋势以百分比表示。表6为显示根据剂型I、J、K、L、M和N的储存期的半致死剂量的表格。
【表6】
如表6所示，在第6个月，6种预填充式注射器剂型I至N的滴度与初始滴度相比保持在86％至108％的范围内。
(2)肉毒杆菌毒素内肽酶滴度分析
将所述6种预填充式注射器剂型I至N储存在稳定室中，并在第0个月、第2个月、第3个月、第4个月和第6个月测量BoNTA/LC的活性。
将100ul的由约70个氨基酸序列组成的SNAP25(自制)片段放入96孔板的每孔中，并在2℃至8℃孵育16小时。所述SNAP25片段包括10个或更多个连续氨基酸序列，其包括氨基酸197与198之间的切割位点。
使用BoNTA标准品(Innotox，Medytox公司)制备可获得定量曲线的标准样本即BONTA样本，通过在HEPES溶液(Sigma公司)中稀释BONTA来制备试验样本，以使剂型A至H样本的结果值可以包括在定量曲线的范围内。将标准样本和试验样本A至H中的每一个放入含有SNAP25的孔中并在室温下反应1小时。接下来，将抗SNAP25多克隆抗体(自制)添加到每个孔中并在室温下反应1小时。HRP偶联的二抗体在室温下反应1小时后，加入显色试剂3,3',5,5'-四甲基联苯胺(3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine：TMB)，孵育显色。
在酶标仪(Microplate Reader，TECAN公司)中测量450nm处的吸光度，根据BoNT/LC的活性量化显色程度，并使用标准样本的吸光度值获得定量曲线。通过将样本I至N的吸光度值代入定量曲线，计算出各样本具有的BoNT/LC活性。将第0个月的BoNT/LC的活性设为100％，将每个时间点获得的BoNT/LC的活性变化趋势以百分比表示。表7为显示剂型I至N中所含的BoNTA的内肽酶活性根据储存期的表格。
【表7】
如表7所示，与初始值相比，剂型I至N在第6个月的回收滴度保持在53％至94％。
(3)pH稳定性
将6种预填充式注射器剂型I至N在一定时间点的各样本放入15mL一次性试管中至3mL以上，用pH计(Mettler Toledo公司)测量各样本的pH。表8为显示剂型I至N的pH随储存期的变化的表格。加速条件实验的所述时间点为第0个月、第2个月、第4个月和第6个月，长期保存实验的所述时间点为第0个月、第3个月和第6个月。
【表8】
如表8所示，剂型I至N的pH保持在7.1至7.9直到第6个月。
实施例3：肉毒杆菌毒素预填充式液体注射器剂型的稳定性：白蛋白的影响
1、预填充肉毒杆菌毒素的液体制剂的制备
如下表9所示，制备了含有人血清白蛋白而不含有L-Met和聚山梨醇酯20的剂型O和含有L-Met和聚山梨醇酯20而不含有人血清白蛋白的剂型P。表9中，溶剂为水，毒素为Medytox公司生产的BoNTA型产品。
将剂型O和P填充到所述HVD注射器中。其中，所述HVD注射器为表1的B注射器，筒体由COC材料制成，柱塞由硅化BIIR材料制成。
【表9】
2、滴度试验：LD50(加速试验)
将所准备的2种，即剂型O和P样本预填充在每个注射器中，将所述注射器剂型储存在稳定室中，并在第0日、第2日、第3日、第7日、第14日、第28日和第56日测量小鼠的半致死剂量(LD50)。
样本1和2分别用水分级稀释，然后对体重为17g至22g的4周龄雌性ICR小鼠进行腹膜内给药。给药后3天观察每个稀释样本的致死率，并使用统计程序PROBIT计算半致死剂量。将第0个月的半致死剂量设为100％，将每个时间点获得的半致死剂量变化趋势以百分比表示。使用阿伦尼乌斯公式(Arrheniusequation)(https://met.uk.com/medical-device-packaging-testing/4a-medical-accelerated-ageing)计算有效期间(shelflife)，所述公式表示反应速度常数与温度之间的关系。
表10为将含白蛋白剂型O和不含白蛋白剂型P的储存稳定性显示为LD50值的表格。
【表10】
在表10中，STD是作为标准样本的Meditoxin(Medytox公司)，归一化(normalization)表示将第0日数据值设为100时的相对滴度，N/A表示没有进行测试，因为上一个周期的试验结果LD50值低到约20％，所以进行试验没有意义。所准备的3种剂型，即标准样本(STD)、剂型O和P，在56天的加速条件下，即约2个月，白蛋白剂型O在试验的第28日失去了回收滴度，但非白蛋白剂型P在第28日保持了86％的回收滴度，在第56日保持了52％的回收滴度。对于所述加速条件，将样本在40℃保存，并在第0日、第2日、第5日、第7日、第14日、第28日和第56日回收样本以进行实验。
3、注射力测试
将表9中记载的白蛋白剂型O和不含白蛋白剂型P分别填充到实施例1第1节所述的SHOTT TopPac注射器1ml和HVD注射器，即表1的B注射器中，制备了总共4种预填充式注射器肉毒杆菌液体制剂Q、R、S和T，即4种剂型。
对于所述4种剂型，使用MultiTest 2.5(Mecmesin，英国)拉伸压缩装置测量根据注射器柱塞移动速度的柱塞注射力。所述注射力为平均注射力(average injectionforce)。
具体来说，首先分别将30G针头结合到装有4种剂型的注射器。接着，将注射器固定在拉伸压缩装置的夹具上，调整柱塞杆使其位于所述装置的测力传感器(load cell)的中心。所述夹具为所述装置的注射器固定部分。
考虑到每个注射器的长度设置测量距离后，将速度值输入到所述装置内置的程序中，并通过按下启动按钮启动所述装置来进行试验。对于所述测量距离，由于HVD注射器内径小，长度大，因此在填充1mL时内容物填充到约40mm的高度，而TopPac注射器在填充1mL时填充到约30mm的高度，在测量注射力时，为了安全起见，在留有5mm的余量下，测量距离设置为将HVD注射器的柱塞推压到0mm至35mm，将TopPac注射器的柱塞推压到0mm至25mm。测量结束后，将样本从夹具上取下，每个样本重复测量3次，得到注射力结果。表11为表示根据柱塞移动速度的注射力的表格。
【表11】
如表11所示，与包括TopPac注射器的剂型Q和S相比，包括HVD注射器的剂型R和T在10mm/min和50mm/min的低柱塞移动速度下具有相同或更高的注射力，但与包括TopPac注射器的剂型Q和S相比，其在100mm/min和200mm/min的高柱塞移动速度下具有更低的注射力。这表明，与包括TopPac注射器的剂型Q和S相比，包括HVD注射器的剂型R和T在低柱塞移动速度下具有更高的柱塞压缩力，而在高柱塞移动速度下具有更低的柱塞压缩力。因此，包括HVD注射器的剂型可以在低速下进行精细操作，并且可以在高速下更容易地进行注射。
Claims (15)
1.一种肉毒杆菌毒素预填充式注射器剂型，其包括：
注射器，包括注射器筒体、柱塞杆和柱塞塞子；和
填充在所述注射器中的肉毒杆菌毒素液体制剂，
随着所述肉毒杆菌毒素液体制剂排出的速度增加，作用于所述柱塞杆末端的力的增加量减少。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中，所述注射器筒体的长度对内径的比例为10至22。
3.根据权利要求2所述的剂型，其中，所述注射器筒体的内径为3.5mm至6.5mm，长度为60mm至100mm。
4.根据权利要求1所述的剂型，其中，所述注射器筒体的材料为玻璃、环烯烃共聚物或环烯烃聚合物。
5.根据权利要求1所述的剂型，其中，所述柱塞塞子的材料为异戊二烯橡胶、顺丁橡胶、丁基橡胶、卤化丁基橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶或其混合物。
6.根据权利要求1所述的剂型，其中，所述肉毒杆菌毒素液体制剂不含白蛋白。
7.根据权利要求1所述的剂型，其中，所述肉毒杆菌毒素液体制剂不含动物性成分。
8.根据权利要求6或7所述的剂型，其中，所述肉毒杆菌毒素液体制剂包括肉毒杆菌毒素、氨基酸、表面活性剂和等渗剂。
9.根据权利要求8所述的剂型，其中，所述氨基酸为蛋氨酸。
10.根据权利要求8所述的剂型，其中，所述表面活性剂为聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80或泊洛沙姆。
11.根据权利要求6或8所述的剂型，其中，所述肉毒杆菌毒素液体制剂还包括缓冲剂以将pH保持在5.5至7.5。
12.根据权利要求11所述的剂型，其中，所述缓冲剂为柠檬酸盐、组氨酸、羟乙基哌嗪乙磺酸、精氨酸、乙酸、磷酸、其盐或其混合物。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的剂型，其中，当所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，显示出80％至125％的LD50滴度回收率。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的剂型，其中，当所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，显示出80％至125％的蛋白酶活性回收率。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的剂型，其中，当所述肉毒杆菌毒素液体制剂在25℃的加速试验条件下储存2个月、4个月或6个月时，与初始值相比，其pH波动在±1.0以内。
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