KR102486484B1 - 토출 속도 조절이 용이하고 안정한 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형 - Google Patents

토출 속도 조절이 용이하고 안정한 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형 Download PDF

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Abstract

토출 속도 조절이 용이하고 안정한 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형을 제공한다.

Description

토출 속도 조절이 용이하고 안정한 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형{Botulinum toxin prefilled syringe formulation}
토출 속도 조절이 용이하고 안정한 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형에 관한 것이다.
보툴리눔 독소 (BoNT)는 알려진 가장 강력한 독소 중 하나이며 말초 콜린성 뉴런에서 아세틸콜린 방출을 차단함으로써 작용한다. 보툴리눔 독소는 매우 적은 용량으로 개체 투여하여, 과활성화 근육 및 외분비선을 감소시키는데 사용되고 있다. 예를 들면, 보툴리눔 독소는 신경근 질환, 및 과활성화 외분비선 질환의 치료뿐만 아니라 미용 목적으로도 사용되고 있다.
보툴리눔 독소는 본래 불안정하며, 특히, 알칼리성 pH에서 고도로 불안정하고 이열성(heat-labile)인 것으로 알려져 있다. 이들 단점을 극복하는 의학 투여 형태는 사전충전된 주사기 방식이며, 이는 최근 수년간 약물 전달 장치로서 점점 더 인기를 얻게 되었다. 그러나, 단백질이 활성 성분으로서 사용되는 경우, 단백질의 제한된 안정성은 제형화 과학자가 사전충전된 주사기 방식을 사용하는 것을 특히 어려운 작업으로 만들었다. 특히, 이는 매우 묽은 보툴리눔 독소 수용액에 적용된다.
약제학적 보툴리눔 독소 조성물의 안정성을 증가시키기 위하여, 인간 혈청 알부민 (HSA)과 같은 안정화 단백질이 종종 첨가된다. 또한, 비-단백질성 안정제, 예를 들어 계면활성제, 폴리비닐피롤리돈 (PVP),이당류, 폴리올 등을 첨가하는 것이 알려져 있다.
그러나, 상기한 배경 기술에 의하더라도 저장 안정성이 증가되고 토출 속도 조절이 용이한 독소 사전충전된 주사기 제형에 대한 요구가 여전히 존재한다.
일 양상은 주사기 토출 속도 조절이 용이하고 안정한 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형을 제공하는 것이다.
일 양상은 주사기 배럴, 플런저 로드 및 플런저 스토퍼를 포함하는 주사기, 및 상기 주사기 내에 충전되어 있는 보툴리눔 독소 액상 제제를 포함하는 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형을 제공한다.
상기 제형은 보툴리눔 톡신 액상 제제가 토출되는 속도의 증가에 따라 상기 플런저 로드의 말단에 작용하는 힘의 증가량이 감소하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "사전충전된 주사기(prefilled syringe)"는 밀봉될 수 있거나 밀봉되며, 액체 제형을 수용, 저장, 및/또는 운송하는 데 사용될 수 있는, 부분적으로 또는 완전히 폐쇄된 공간을 갖는 주사기를 나타낸다. 상기 주사기는 유기 중합체와 같은 플라스틱으로 제조되거나, 또는 부분적으로 또는 주로 플라스틱으로 제조된 폐쇄된 또는 밀봉된 용기를 나타낸다.
상기 사전충전된 주사기는 내용물의 누출을 방지하도록 밀봉된 2개의 개방부를 갖는다. 상기 사전충전된 주사기는 근위 단부는 플런저 스토퍼에 의해 밀봉되고 원위 단부는 캡핑 장치에 의해 밀봉된다.
상기 배럴은 근위 단부 및 원위 단부, 및 이들 사이에서 연장되며 배럴 루멘을 형성하는 대체로 원통형인 벽을 포함할 수 있다. 상기 배럴은 그를 통해 연장되며 상기 배럴 루멘과 연통하는 유체 통로를 갖는 원위로 돌출하는 팁을 가질 수 있다. 상기 근위 단부 및 원위 단부는 각 근위 단부 개발 출구 및 원위 단부 개방 출구를 갖는다. 상기 팁은 배럴의 나머지 부분과 동일한 재질을 갖는 것일 수 있다.
상기 배럴은 충전 후에, 주사기의 원위 단부를 밀봉식으로 폐쇄하기 위한 캡핑 장치에 의해 (예를 들면, 사용 전에 제거되고 니들로 대체되는 "팁 캡", 또는 제거가능한 또는 영구적인 니들을 갖는 사전충전된 주사기의 경우에 니들 실드와 같은 밀봉 수단에 의해) 제거가능하게 캡핑되고, 플런저에 의해 또는 배럴의 내벽과 유체 기밀 결합된 임의의 다른 수단에 의해 근위 단부에서 폐쇄되어 유체를 수용한다. 사전충전된 주사기를 사용하기 위해서는, 팁 캡, 니들 실드 또는 다른 유형의 캡핑 장치를 제거하고, 선택적으로 니들을 (아직 없는 경우) 부착하고, 플런저 팁 또는 피스톤을 배럴 내에서 전진시켜 배럴 내의 내용물 (즉, 수성 보툴리눔 독소 제형)을 환자에 주사한다.
상기 배럴의 내부 표면은 코팅될 수 있거나 코팅되지 않을 수 있다. 상기 배헐의 내부 표면은 예를 들면, 윤활 목적을 위한 배리어 층 (이하에서 또한 "윤활제 층"으로 지칭됨)으로 코팅될 수 있다. 윤활제 층은, 플런저가 배럴을 통해 용이하게 글라이딩되게 할 수 있는 높은 윤활성을 제공해야 할 뿐만 아니라, 수성 보툴리눔 독소 제형과 상용성(compatible)이고 그의 저장 수명을 보장해야 한다. 상기 윤활제 층은 실리콘-무함유 윤활제 층 또는 실리콘 윤활제 층일 수 있다. 상기 벽의 내부 표면은 실리콘으로 코팅되어 있을 수 있다. 즉, 상기 배리어 층은 실리콘 층일 수 있다.
상기 실리콘 코팅은 실리콘 오일-기반 방법 (예를 들면, 스프레이-온(sprayon) 실리콘화 또는 베이크드-온(baked-on) 실리콘화) 및 증착법 (예를 들면, 플라즈마 향상 화학 증착 (PECVD))으로부터 선택되는 실리콘화 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 실리콘 코팅은 예를 들면, 스프레이-온 실리콘화, 또는 베이크드-온 실리콘화 코팅에 의하여 형성될 수 있다. 상기 실리콘 코팅은 폴리디메틸실록산 코팅일 수 있다.
스프레이-온 실리콘화 방법에서는, 예를 들면, 다이빙(diving) 또는 정적(static) 노즐을 사용하여 실리콘 오일(예를 들면, 점도가 1000 cSt인 다우 코닝(DOW CORNING®) 360)을 주사기 (즉 배럴) 내에 분무하여 얇은 실리콘 오일 층을 생성할 수 있다. 베이크드-온 실리콘화 공정은 에멀젼 (예를 들면, 다우 코닝® 365 실리콘화 에멀젼)으로서 실리콘 오일을 배럴에 적용하고, 이어서 특정 온도에서 특정 시간 동안 플라스틱 표면 상에서 베이킹하는 것을 포함할 수 있다. 베이크드-온 실리콘화 공정은 스프레이-온 실리콘화 공정에 비하여 육안으로 보이지 않는 실리콘 오일 입자 및 육안으로 보이는 실리콘 오일 입자가 더 적어지게 할 수 있다.
상기 주사기 배럴의 재질은 플라스틱 재질을 포함할 수 있다. 상기 재질은 유리, COC, COP, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 COP는 그 표면에 실리콘 코팅된 것일 수 있다. COC는 노르보르넨과 같은 환형 단량체와 에탄의 중합에 의해 생성되는 한편, COP는 환형 단량체의 개환 복분해 후의 수소화에 의해 생성된다. COC, COC 및 COP/COC 재료는, 높은 투명성, 낮은 밀도, 탁월한 수분 배리어 능력, 및 수성 및 극성 유기 매질에 대한 저항성을 포함하는 다수의 바람직한 특징을 나타낸다. 구체적인 예에는 토파즈(Topas®) COC 및 다이쿄 크리스탈 제니스(DaikyoCrystal Zenith®)가 포함된다.
상기 배럴의 팁은 배럴과 일체로 형성될 수 있다. 예를 들면, 상기 팁은 배럴과 일체로 성형될 수 있다. 상기 배럴은 일체로 형성된 루어 록 팁 또는 루어 슬립 팁을 포함할 수 있다. 상기 팁은 팁을 통해 축 방향으로 연장되고 배럴의 내용물을 분배하기 위해 챔버와 연통하는 일체형 통로를 포함할 수 있다. 상기 팁은 배럴의 원위 출구 단부로부터 팁의 출구 단부를 향해 수렴하는 실질적으로 절두원추 형상을 가질 수 있다.
상기 배럴은 예를 들면, 0.5 ml, 1.0 ml, 1.5 ml, 또는 2.0 ml의 충전 부피를 수용하도록 조정된 내경을 갖는 것일 수 있다. 상기 배럴은 주사기 내의 유체의 부피를 나타내는 눈금 표시를 가진 것일 수 있다. 또한, 상기 배럴은 플랜지-스타일 계면을 포함하는 것일 수 있다. 플랜지의 설계는 예를 들면, ISO11040과 호환되는 것일 수 있다. 플랜지-스타일 계면은, 선택적으로 존재하는 손잡이와 호환성일 수 있다.
상기 주사기 배럴의 내경에 대한 길이의 비율은 10 내지 22, 12 내지 20, 또는 14 내지 16 일 수 있다.
상기 주사기 배럴의 내경은 3 내지 7 mm, 3.5 내지 6.5 mm, 4 내지 6 mm, 또는 4.5 내지 5.5 mm이고, 길이는 30 내지 130 mm, 50 내지 110 mm, 60 내지 100 mm, 또는 70 내지 90 mm일 수 있다. 상기 주사기는 배럴의 내경이 3.5 내지 6.5 mm이고, 길이는 60 내지 100 mm일 수 있다. 또한, 상기 주사기는 배럴의 내경이 3 내지 7 mm이고, 길이는 30 내지 130 mm일 수 있다. 또한, 상기 주사기는 배럴의 내경이 4 내지 6 mm이고, 길이는 50 내지 110 mm일 수 있다. 또한, 상기 주사기는 배럴의 내경이 4.5 내지 5.5 mm이고, 길이는 70 내지 90 mm일 수 있다.
상기 플런저 로드와 플런저 스토퍼는 결합하여, 플런저 로드와 플런저 스토퍼 조립체를 형성할 수 있다. 상기 조립체는 상기 배럴의 근위 단부 내로 연장될 수 있다. 상기 조립체는 배럴 루멘의 원통형 벽과 슬라이딩 유체 기밀 결합된, 그의 팁에서의 플런저 스토퍼를 갖는 로드를 포함할 수 있다. 상기 조립체는 근위 밀봉부, 및 보툴리눔 독소 액상 제제의 압출을 가능하게 하는 동적 밀봉부를 형성한다. 상기 스토퍼는 저장 및/또는 투여 동안 보툴리눔 독소 액상 제제와 접촉한다.
상기 스토퍼는 탄성 중합체성 재료로 제조될 수 있다. 상기 스토퍼는 저장 및/또는 주사 동안 보툴리눔 독소 액상 제제와 접촉하는 그의 적어도 일부분 상에 선택적으로 코팅을 가질 수 있다.
상기 탄성 중합체는 아이소프렌 고무 (IS), 부타디엔 고무 (폴리부타디엔, BR), 부틸 고무 (이소부틸렌과 아이소프렌의 공중합체, IIR), 할로겐화 부틸 고무 (예를 들면, 클로로 부틸 고무, CIIR; 및 브로모 부틸 고무, BIIR), 스티렌-부타디엔 고무 (스티렌과 부타디엔의 공중합체, SBR), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 스토퍼 재질은 부틸 고무, 할로겐화 부틸 고무 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 스토퍼 재질은 브로모 부틸 고무 또는 클로로 부틸고무일 수 있다. 상기 탄성 중합체는 또한 불활성 광물에 의해 보강될 수 있다. ㄸ또, 상기 탄성 중합체는 예를 들면, 유기 퍼옥시드, 페놀 수지 등에 의해 경화될 수 있다.
상기 스토퍼는 코팅되거나 코팅되지 않은 것일 수 있다. 상기 코팅은, 배럴 루멘에 면해 있으며 저장 및/또는 사용 동안 보툴리눔 독소 제형과 접촉하는 플런저 스토퍼의 표면 부분을 포함하는, 적어도 밀봉부 표면에 통상 적용된다. 상기 코팅은 플런저 스토퍼와 액체 보툴리눔 독소 제형 사이의 상호작용을 최소화하면서 양호한 윤활성을 제공하는 것일 수 있다.
플런저 스토퍼의 적합한 코팅은 일반적으로 보툴리눔 독소 제형을 바람직하지 않게 방해하지 않으며 낮은 수준의 추출가능물/침출가능물을 나타내는 재료로 제조된 것것일 수 있다. 상기 코팅은 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 파릴렌 (예를 들면, 파릴렌 N, 파릴렌 C 및 파릴렌 HT), 가교결합된 실리콘, 플루오로 중합체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다. 가교결합된 실리콘 코팅의 예는 B2-코팅 (다이쿄 세이코) 또는 XSiTM (벡톤 딕킨슨)이 포함된다.
플루오로중합체 코팅은 플루오르화된 에틸렌-프로필렌 공중합체 (예를 들면, 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 공중합체 (FEP)), 플루오르화된 에틸렌-에틸렌 공중합체 (예를 들면, 에틸렌 테트라플루오로에틸렌 공중합체 (ETFE), 예를 들면 플루로텍®), PVA (테트라플루오로에틸렌 (TFE)과 퍼플루오로프로필비닐에테르(PPVE)의 공중합체), 테트라플루오로에틸렌-퍼플루오로에틸렌 공중합체, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리비닐 플루오라이드 (PVF), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE)(테플론), 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 코팅은 ETFE로 제조되며, 특히 플루로텍®코팅이다. 일 구체예에서, 상기 플런저 스토퍼는 코팅되지 않은 것일 수 있다.
플런저 스토퍼의 설계는 특별히 한정되지 않으며 네스트형(nested) 또는 백형(bagged) 스토퍼일 수 있다. 게다가, 로드에 대한 계면에는 나사산이 형성되어 멸균 후 로드의 설치를 가능하게 할 수 있다. 대안적으로, 로드에 대한 계면은 스냅-온(snap-on) 설계로 설계될 수 있다. 플런저 스토퍼와 같은 로드는 대체적으로 멸균을 견디도록 설계되지만 임의의 특정 방식으로 달리 제한되지는 않는다. 로드는 에틸렌 비닐 아세테이트 (EVA) 공중합체 또는 폴리프로필렌과 같은 플라스틱 재료로 제조될 수 있다.
상기 사전충전된 주사기는 "캡핑 장치"를 포함할 수 있다. 상기 캡핑 장치는 주사기의 원위 개방 출구 단부를 폐쇄 및 밀봉하기 위한 임의의 수단을 광범위하게 지칭한다. 본 발명에서, 용어 "개방 출구 단부" 또는 "원위 개방 출구 단부"는 배럴 루멘과 유체 연통하는 주사기의 임의의 원위 개방 단부를 지칭한다. 캡핑 장치는 대체적으로 주사기의 개방 출구 단부를 수용하고 효율적으로 밀봉하여 누출을 방지하기 위한 치수를 갖는, 폐쇄 단부 및 개방 단부를 갖는 채널을 갖는다.
사전장착된 니들이 없는 사전충전된 주사기의 경우에, 캡핑 장치는 "팁 캡"으로 통상 공지된 캡핑 수단이다. 팁 캡은 주사기의 팁과 함께 유체 기밀 밀봉부를 형성하여 주사기 배럴을 효율적으로 폐쇄하고 주사기 배럴의 내용물의 누출을 방지한다. 팁 캡은 통상 주사기 팁 또는 루어 칼라에 제거가능하게 커플링된다. 루어 칼라는 주사기 배럴의 상부 (예를 들면, 주사기 팁)를 둘러싼다. 루어 칼라는 내부 나사산을 가지며, 팁 캡은, 팁 캡을 주사기 배럴에 커플링하기 위해, 상기 루어 칼라의 상기 내부 나사산에 상보적인 외부 나사산을 갖는 것일 수 있다. 본 발명의 사전충전된 주사기의 경우, 루어 칼라는 일반적으로 주사기 배럴과 일체로 형성된다. 사용 전에, 팁을 제거할 수 있고, 이어서 니들 캐뉼라 (니들 조립체)를 주사기 팁에 확실하게 커플링할 수 있다.
사전충전된 주사기가, 상기 주사기로부터 수성 보툴리눔 독소 제형을 전달하기 위해, 주사기 팁으로부터 연장되는 제거가능한 또는 제거가능하지 않은 (즉 영구적인) 캐뉼라 또는 니들 캐뉼라 ("니들" 또는 "니들 조립체"로 또한 지칭됨)를 포함하는 경우, 캡핑 장치는 "니들 실드"로 지칭될 수 있다. 상기 니들 실드는 대체적으로, 주사기의 팁 상에 장착된 캐뉼라 (니들)를 수용하고 그와 커플링하기 위한 치수를 갖는, 폐쇄 단부 및 개방 단부를 갖는 채널을 갖는다. 전형적으로, 캐뉼라의 (예리한) 단부는 캐뉼라의 개방 단부를 밀봉하도록 니들 실드 내의 채널의 폐쇄 단부를 관통한다.
캡핑 장치 (예를 들면, 팁 캡 또는 니들 실드)는 단일 부재일 수 있으며 통상 가요성 및 탄력성 중합체 재료(예를 들면, 탄성중합체)로 제조될 수 있거나, 또는 가요성 및 탄력성 내부 캡에 커플링된 강성 플라스틱 재료, 또는 예를 들면 탄성중합체를 포함하거나 그로 제조된 재료로 제조된 외부 캡을 가질 수 있으며, 그의 적어도 일부분은 주사기의 원위 개방부와 접촉하여 그를 밀봉한다. 일반적으로, 원위 팁 개방부와 접촉하여 유체 기밀 밀봉부를 형성하는 적어도 출구 결합 부분은 가요성 및/또는 탄력성 재료 (예를 들면, 탄성중합체)로부터 제조되며, 결합 부분은 저장 및/또는 사용 동안 보툴리눔 독소 제형과 접촉할 수 있다. 상기 출구 결합 부분은 원치 않는 추출가능물/침출가능물의 가능성을 최소화시키는 재료로 제조된 것일 수 있다. 추출가능물 및/또는 침출가능물의 양을 추가로 감소시키고 보툴리눔 독소 제형과의 상용성을 증가시키기 위해, 출구 결합 부분은 그 위에 코팅을 가질 수 있다.
캡핑 장치의, 특히 출구 결합 부분의 적합한 가요성 및/또는 탄력성 재료에는, 수성 보툴리눔 독소 제형을 방해하지 않고 장기간 저장을 가능하게 하는 탄성중합체가 포함된다. 특히, 수성 보툴리눔 독소 제형과 접촉하는, 또는 접촉하도록 구성되는 밀봉 장치의 일부 (즉 출구 결합 부분)는, 수성 보툴리눔 독소 제형의 장기간 저장 동안 낮은 추출가능물/침출가능물 수준을 나타내어야 한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "탄성중합체" 또는 "탄성중합체성 재료"는, 플라스틱보다 더 용이하게 변형가능하지만 약학 등급 유체와의 사용이 승인되고, 쉽게 침출 또는 가스 이동되지 않는 가교결합된 열경화성 고무질 중합체를 주로 지칭한다.
상기 탄성중합체성 재료는 아이소프렌 고무 (IS), 부타디엔 고무 (폴리부타디엔, BR), 부틸 고무 (아이소부틸렌과 아이소프렌의 공중합체; IIR), 할로겐화 부틸 고무 (예를 들면, 클로로 부틸 고무, CIIR; 및 브로모 부틸 고무: BIIR), 스티렌-부타디엔 고무 (스티렌과 부타디엔의 공중합체, SBR), 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 탄성중합체성 재료는 부틸 고무 또는 할로겐화 부틸고무, 특히 브로모 부틸 고무 또는 클로로 부틸 고무, 또는 이들의 혼합물이다. 탄성중합체성 재료는 또한 불활성 광물에 의해 보강될 수 있다. 게다가, 탄성중합체성 재료는 (예를 들면, 유기 퍼옥시드, 페놀 수지 등에 의해) 경화될 수 있다.
예를 들면 상기에 언급된 탄성중합체성 재료로부터 제조된 출구 결합 부분 상에 선택적으로 존재할 수 있는 적합한 코팅은 일반적으로 수성 보툴리눔 독소 제형을 바람직하지 않게 방해하지 않으며 낮은 수준의 추출가능물/침출가능물을 나타내는 재료로 제조될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 코팅에는, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 파릴렌 (예를 들면, 파릴렌 N, 파릴렌 C 및 파릴렌 HT), 가교결합된 실리콘, 및 바람직하게는, 플루오로중합체 코팅이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 가교결합된 실리콘 코팅의 예에는 B2-코팅 (다이쿄 세이코(Daikyo Seiko)) 또는 XSi™ (벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson))이 포함된다.
플루오로중합체 코팅에는, 플루오르화된 에틸렌-프로필렌 공중합체 (예를 들면, 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 공중합체 (FEP)), 플루오르화된 에틸렌-에틸렌 공중합체 (예를 들면, 에틸렌 테트라플루오로에틸렌 공중합체 (ETFE), 예를 들면 플루로텍®), PVA (테트라플루오로에틸렌 (TFE)과 퍼플루오로프로필비닐에테르(PPVE)의 공중합체), 테트라플루오로에틸렌-퍼플루오로에틸렌 공중합체, 폴리비닐리덴 플루오라이드 (PVDF), 폴리비닐 플루오라이드 (PVF), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 코팅은 ETFE로 제조되며, 특히 플루로텍®코팅이다.
상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 수성 제제일 수 있다. 상기 수정 제제는 수성 현탁액, 수성 분산액, 수성 에멀젼, 또는 수용액을 포함할 수 있다.
상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 보툴리눔 독소의 농도가 예를 들면, 약 1 내지 약3,000 U/mL, 약 10 내지 약 1,000 U/mL, 약 10 내지 약 400 U/mL, 약 10 내지 약 200 U/mL, 약 10 내지 약 100 U/mL, 약 10 내지 약 70 U/mL, 약 20 내지 약 60 U/mL, 또는 약 40 U/mL인 것일 수 있다.
상기 보툴리눔 독소 액상 제제의 용량은 10 내지 80, 10 내지 50, 20 내지 80, 20 내지 60, 20 내지 50, 30 내지 80, 40 내지 80, 20 내지 40, 또는 25 내지 35 유닛/주사기일 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "보툴리눔 독소"는 임의의 형태 또는 타입의 보툴리눔 독소를 광범위하게 지칭한다. 더욱 구체적으로, 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C1, C2, D, E, F, G, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 보툴리눔 독소는 혈청형 A, B 또는 C1의 것일 수 있다.
또한, 용어 "보툴리눔 독소"는 보툴리눔 독소 복합체 ("독소 복합체") 및 보툴리눔 독소 (복합체)의 "신경독성 성분" 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 본 명세서에 사용된, 용어 "보툴리눔 독소 복합체" 대략 150 kDa의 신경독성 성분과 또한, 혈구응집소 및 비-혈구응집소 단백질을 포함하는, 클로스트리디움 보툴리눔의 비독성 단백질을 포함하는 고분자량 복합체를 지칭한다. 보툴리눔 독소 혈청형 A 복합체는, 예를 들어, 메디톡신(메디톡스 사)로 구매가능하다.
본 명세서에 사용된, 용어 "신경독성 성분"은, 임의의 관련 비독성 단백질이 없는, 독소 복합체의 신경독성 폴리펩티드 ("150 kDa" 폴리펩티드; 보통 그의 2-사슬 형태)에 관한 것이다. 순수한 신경독성 성분은, 예를 들어, 코어톡스 주(메디톡스 사)일 수 있다. 예를 들면, 용어 "보툴리눔 독소"는 주어진 혈청형 (예를 들어, 혈청형 A, B 또는 C1, 특히 혈청형 A)의 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분을 의미한다. 다시 말해, 사전충전된 주사기 내에 들어 있는 보툴리눔 독소 제형은 상기 신경독성 성분만을 함유하며 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 임의의 다른 단백질은 없는 것일 수 있다.
상기 보툴리눔 독소는 야생형 보툴리눔 독소, 예를 들어 젠뱅크(GenBank) 데이터베이스에 수탁 번호 AAA23262로 기탁된 야생형 보툴리눔 독소 A 또는 혈청형 A1의 보툴리눔 독소의 신경독성 성분의 아미노산 서열에 대해 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 및 60% 이하, 70% 이하, 80% 이하, 90% 이하, 또는 99% 이하의 서열 동일성(sequence identity)을 나타내는 보툴리눔 독소의 작용성 (즉 생물학적 활성) 아이소형(isoform), 호모로그(homolog), 오르소로그(ortholog), 파라로그(paralog), 및 단편(fragment)을 포괄하는 것으로 또한 고려된다.
서열 동일성은 신뢰할 수 있는 결과를 산출하기에 적합한 임의의 알고리듬에 의해, 예를 들어 FASTA 알고리듬 (문헌[WR Pearson & DJ Lipman, PNAS 85:2444-2448, 1988])을 사용하여 계산될 수 있다. 서열 일치성은 2개의 폴리펩티드, 또는 이의 2개의 LC 도메인 또는 단편과 같은, 2개의 도메인을 비교함으로써 계산될 수 있다.
상기 보툴리눔 독소는 변형 및 재조합 보툴리눔 독소를 포함한다 .
상기 보툴리눔 독소 액체 제제는 다른 약제학적으로 허용가능한 물질, 예를 들어, 염 (예를 들어, 염화나트륨), 안정화 단백질 (예를 들어, 알부민, 젤라틴), 당 (예를 들어, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 트레할로스, 수크로스 및 말토스), 탄수화물 중합체 (예를 들어, 히알루론산 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)), 폴리올 (예를 들어, 만니톨, 이노시톨, 락티톨, 아이소말트, 자일리톨, 에리트리톨, 소르비톨과 같은 당 알코올 및 글리세롤), 아미노산, 비타민 (예를 들어 비타민 C), 아연, 마그네슘, 마취제 (예를 들어, 리도카인과 같은 국소 마취제), 계면활성제, 장성 조절제(tonicity modifier) 등을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용가능한"은, 포유류, 특히 인간의 조직과 접촉하기에 적합한 그러한 화합물 또는 물질을 지칭한다.
상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 동물성 성분을 함유하지 않은 것일 수 있다. 상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 알부민을 포함하지 않는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 물 중 보툴리눔 독소, 아미노산, 계면활성제, 및 장성 조절제를 포함하는 것일 수 있다. 상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 예를 들면, 물 중 10 내지 70 U/ml의 보툴리눔 톡신, 0.05 내지 0.7g/L 아미노산, 및 0.10 내지 0.5 g/L의 계면활성제 및 0.10 내지 1.0 g/L의 NaCl을 포함하는 것일 수 있다. 상기 보툴리눔 독소은 보툴리눔 독소 타입 A, B, C1, C2, D, E, F, G, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라진, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르트산, 글루탐산, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 아미노산은 예를 들면, 글리신, 프롤린, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 라이신, 아르기닌, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 계면활성제는 비이온성 계면활성제일 수 있다. 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 상기 NaCl은 생리적으로 허용가능한 농도, 예를 들면 0.9 g/L으로 첨가된 것일 수 있다.
상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 pH를 5.5 내지 7.5로 유지하도록 하는 완충제를 더 함유하는 것일 수 있다. 상기 완충제는 시트레이트, 히스티딘, HEPES, 아르기닌, 아세트산, 인산, 이들의 염, 또는 이들의 혼합물인 것일 수 있다.
상기 보툴리눔 독소 제제의 pH는 저장 동안 5.5 내지 7.5, 6.0 내지 7.5, 6.5 내지 7.5, 6.1 내지 7.3 또는 6.2 내지 7.2의 범위에서 유지되는 것일 수 있다.
상기 보툴리눔 톡신 액상 제제는 가속 시험 조건인 25℃에서, 2, 4, 또는 6개월 동안 보관하였을 때 초기 값 대비 75 내지 125%, 75 내지 120%, 또는 80 내지 125%의 LD50 역가 회수율을 나타내는 것일 수 있다.
상기 보툴리눔 톡신 액상 제제는 가속 시험 조건인 25℃에서, 2, 4, 또는 6개월 동안 보관하였을 때 초기 값 대비 75 내지 125%, 75 내지 120%, 또는 80 내지 125%의 프로테아제 활성 회수율을 나타내는 것일 수 있다.
상기 보툴리눔 톡신 액상 제제는 가속 시험 조건인 25℃에서, 2, 4, 또는 6개월 동안 보관하였을 때 초기 값 대비 ± 1.5, 1.0, 또는 0.5 이내의 pH 변동을 갖는 것일 수 있다.
일 양상에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형에 의하면, 가속 시험 조건인 25℃에서, 2, 4, 또는 6개월 동안 보관하였을 때 LD50 역가, 보툴리눔 독소 엔도펩티다제 역가, 및 pH가 안정하게 유지될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예1: 보툴리눔 독소 사전충전된 액체 주사기 제형의 안정성: COC 또는 COP 재질로 된 배럴을 갖는 주사기
1. 보툴리눔 톡신 사전충전된 액체 제제의 제조
본 실시예에서는 고도로 점성이 있는 약물(highly viscous drug, HVD)에 사용하기 위한 주사기(이하 'HVD 주사기'라고도 한다)에 액체 보툴리눔 톡신 제제를 충전하고, 보관 기간에 따른 안정성을 측정하였다. 상기 HVD 주사기는 내경이 5.00mm, 외경이 9.40mm, 배럴 길이가 80.0mm, 액체 제제가 채워지는 부피가 0.8mL이었다. 참고적으로, 종래 알려진 주사기의 일 예로서, SCHOTT 사의 TopPacTM 주사기는 내경이 6.50mm, 외경이 9.40mm, 배럴 길이가 64.5mm, 액체 제제가 채워지는 부피가 1mL이다. 즉, 상기 HVD 주사기는 TopPacTM 주사기에 비하여, 내경이 작은 반면 길이가 길다. TopPacTM 주사기는 배럴, 플런저, 플런저 로드 및 팁 캡을 포함하고, 상기 배럴은 COC 재질로 되어 있고, 루어-록(Luer Lock)이 형성되어 있다. 배럴의 내부 표면은 반응성 실리콘 혼합물로 실리콘화된 후 큐어링에 의하여 가교되어 있다. 상기 팁 캡은 고무(Datwyler 사)로 되어 있다. HVD 주사기는 TOPAS 6015 재질로 된 COC 재질을 포함하고 내열성이 향상된 것이다.
또한, 상기 HVD 주사기에서, 배럴의 재질, 플런저 스토퍼(plunger stopper)의 재질 및 이의 코팅에 사용되는 재질, 및 상기 배럴에 채워지는 수성 액체 보툴리눔 톡신 제제의 조성에 따른 안정성을 측정하였다. 여기서 상기 주사기는 플라스틱 주사기 배럴, 캡핑 장치, 및 플런저 로드 조립체를 포함한다. 상기 배럴은 근위 단부 및 원위 단부, 및 이들 사이에서 연장되며 배럴 루멘을 형성하는 대체로 원통형인 벽을 포함한다. 상기 배럴은 그를 통해 연장되며 상기 배럴 루멘과 연통하는 유체 통로를 갖는 원위로 돌출하는 팁을 갖고, 상기 대체로 원통형인 벽은 배리어 층으로 선택적으로 코팅된 내부 표면을 갖는다. 본 실시예에서 상기 벽의 내부 표면은 실리콘으로 코팅된 것 즉, 상기 배리어 층은 실리콘 층이다. 또한, 본 실시예에서 상기 배럴은 COC 또는 COP 재질을 갖는다.
상기 캡핑 장치는 상기 배럴의 원위 단부의 개방 출구와 밀봉식으로 결합하고 그를 폐쇄하는 출구 결합 부분을 갖는다. 배럴의 원위 단부에 대한 상기 캡핑 장치는 캡과 고무 팁캡으로 구성되어 있으며, 캡은 폴리카보네이트 재질로, 고무 팁캡은 플런저와 동일한 재질로 구성되어 있다. 여기서 상기 고무 팁캡은 상기 출구 결합 부분에 해당한다. 상기 출구 결합 부분은 표면 상에 선택적으로 코팅을 갖는 탄성 중합체성 재료로 제조된다. 상기 출구 결합 부분과 캡핑 장치는 루어-록 형태로 결합된다.
상기 플런저 로드 조립체는 상기 배럴의 근위 단부 내로 연장되며, 상기 배럴 루멘의 상기 원통형 벽과 슬라이딩 유체 기밀 결합된 플런저 스토퍼를 포함하고, 상기 스토퍼는 탄성 중합체성 재료로 제조되며, 저장 및/또는 주사 동안 수성 액체 보툴리눔 톡신 제제와 접촉하는 상기 스토퍼의 적어도 일부분 상에 선택적으로 코팅을 갖는다. 본 실시예에서 상기 스토퍼의 재질은 브로모 부틸 고무(BIIR) 또는 클로로 부틸 고무(CIIR)이며, 이들은 선택적으로 테플론으로 코팅되어 있다.
표 1은 본 실시예에 사용된 물 중 액체 보툴리눔 톡신 제제가 미리 충전된 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제제를 나타낸 것이다.
제형 명 A B C D E F G H
배럴 재질 COC COC COC COC COC COC COP COP
플런저 재질 BIIR BIIR BIIR BIIR CIIR CIIR CIIR CIIR
플런저 코팅 없음 없음 테플론 테플론 없음 없음 테플론 테플론
L-Met(g/l) 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2 0.1 0.2
T20(g/l) 0.3 0.15 0.30 0.15 0.3 0.15 0.3 0.15
NaCl(g/l) 9 9 9 9 9 9 9 9
톡신농도(U/ml) 40 40 40 40 40 40 40 40
물 채움 부피(ml) 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
표 1에서, COC는 시클릭 올레핀 코폴리머(cyclic olefin copolymer)를 나타내고, COP는 시클릭 올레핀 폴리머(clyclic olefin polymer)를 나타낸다. BIIR 및 CIIR은 각각 브로모 및 클로로 부틸 고무(IIR)를 나타낸다. 플런저 재질은 고무 부분의 재질을 나타낸다. 여기서, 부틸 고무(IRR)는 이소부틸렌과 이소프렌의 공중합체이다. 테플론 코팅은 FluroTecR 필름으로 BIIR 또는 CIIR 표면을 코팅한 것을 나타낸다. L-Met, T20, Nacl, 및 톡신은 물 즉 주사용수 중에 녹아 있는 L-메티오닌, 폴리소르베이트 20, NaCl, 및 보툴리눔 톡신 타입 A 성분의 양을 나타낸다. 상기 제제는 상기 배럴의 루멘 내로 상기 플런저 로드 조립체를 결합시켜 플런저의 스토퍼가 상기 액체 제제와 접촉하면서 상기 액체 제제를 밀봉하도록 하였다. 또한, 상기 배럴의 원위 단부의 출구 결합 부분은 상기 캡핑 장치와 밀봉식으로 결합하여 개방 출구를 폐쇄하였다. 주사기와 캡핑장치는 일체형으로 되어 있으며, 캡핑장치는 사용 직전에 제거된다. 이 때 액체는 캡핑 장치 내부에 있는 고무 팁캡과 접촉하게 된다.즉, 사전충전된 주사기 보툴리눔 액체 제제는 주사기가 주사 바늘은 결합되어 있지 않고, 캡핍 장치와 결합되어 있는 상태이다.
그 결과, 주사기 배럴의 재질은 COC 및 COP에서 선택되고, 플런저의 스토퍼는 브로모 부틸 고무 및 클로로 부틸 고무 및 이의 테플론 코팅에서 선택되는 4종의 주사기에 메티오닌과 폴리소르베이트 20의 농도를 2개로 달리하여 총 8종의 사전충전된 주사기 보툴리눔 액체 제제를 준비하였다.
2. 사전충전된 주사기 제형의 장기 안정성 시험
(1) 역가시험
준비된 8개 제형 즉, A 내지 H 제형을 안정성 검체 보관실에서 4℃에 보관하여 0, 3, 6, 9, 12, 18, 및 24개월 시점의 마우스 반수 치사량(LD50)을 측정하였다.
8개 제형의 액체 시료를 각각 단계 희석한 후 체중이 17 내재 22g인 4주령 암컷 ICR 마우스의 복강에 투여하였다. 투여 후 3일간 각 희석 시료에 대한 치사율을 관찰하고 통계프로그램 PROBIT를 이용하여 반수 치사량을 구하였다. 0개월 시점의 반수 치사량을 100%로 설정하고 각 시점에서 얻은 반수 치사량이 변화하는 경향성을 %로 나타내었다. 표 2는 제형 A, B, C, D, E, F, G, 및 H의 보관 기간에 따른 반수 치사량을 나타낸 표이다.
LD50 (초기 값에 대한 회수 치사량 값, %)
명칭 시험된 시간(월)
0 3 6 9 12 18 24
A 100 99 94 89 83 77 75
B 100 96 90 90 92 89 85
C 100 96 75 95 86 76 73
D 100 102 75 84 86 77 77
E 100 100 73 91 97 79 77
F 100 96 76 80 80 78 78
G 100 97 99 - - - -
H 100 79 92 - - - -
표 2에 나타낸 바와 같이, 24개월에서 제형 A 내지 F의 회수 치사량 값은 73% 이상으로 측정되었으나, 제형 G 및 H는 9개월부터 회수 치사량 값이 측정되지 않았다. 이는 플런저 스토퍼 재질이 BIIR 또는 CIIR인지 여부, 또는 플런저 스토퍼의 표면이 테플론 코팅되어 있는지 여부와 관계없이 배럴이 COC 재질로 되어 있고 실리콘 코팅되어 있는 경우, 보툴리눔 톡신은 24개월 동안 안정하다는 것을 나타낸다. 반면, 배럴 재질이 COP인 경우 이 주사기 내에서 9개월부터 회수 역가가 측정되지 않았다.
(2) 보툴리눔 톡신 엔도펩티다제 역가 분석
상기 8개 미리 충전된 주사기 제형 A 내지 H를 안정성 챔버에 보관하여 0, 3, 6, 9, 12, 18, 및 24개월 시점의 BoNTA/LC의 활성을 측정하였다.
96-웰 플레이트의 각 웰에 70여개의 아미노산 서열로 이루어진 SNAP25(자체 제작) 단편 100 ul를 넣어주고 2 내지 8℃에서 16시간 인큐베이션하였다. 상기 SNAP25 단편은 197번과 198번 아미노산 사시의 절단 부위를 포함한 10 개 이상의 연속 아미노산 서열을 포함한다.
BoNTA 표준품(이노톡스, 메디톡스 사)을 이용하여 정량곡선을 구할 수 있는 표준 시료인 BONTA 시료를 조제하고, 제형 A 내지 H 시료의 결과 값이 정량곡선 범위에 포함될 수 있도록 HEPES 용액(시그마 사) 중에 BONTA를 희석하여 시험 시료를 제조하였다. 표준 시료와 시험 시료 A 내지 H 각각을 SNAP25가 포함된 웰에 넣어주고 상온에서 1 시간 반응시켰다. 다음으로, 각 웰에 항-SNAP25 다클론 항체(자체 제작)를 첨가하여 상온에서 1시간 반응시켰다. HRP가 결합된 2차 항체를 상온에서 1시간 반응시킨 후 발색시약 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine: TMB)을 첨가하고 인큐베이션하여 발색 반응을 시켜주었다.
플레이트 판독기(Microplate Reader, TECAN 사)에서 450nm에서 흡광도를 측정하여 BoNT/LC의 활성에 따른 발색의 정도를 수치화하고, 표준 시료의 흡광값을 이용하여 정량곡선을 구하였다. 시료 A 내지 H의 흡광도 값을 정량곡선에 대입하여 각 시료가 갖고 있는 BoNT/LC의 활성을 계산하였다. 0개월 시점의 BoNT/LC의 활성을 100%로 설정하고 각 시점에서 얻은 BoNT/LC의 활성이 변화하는 경향성을 %로 나타내었다. 표 3은 보관 기간에 따른 제형 A 내지 H 중에 포함된 BoNTA의 엔도펩티다제 활성을 나타낸 표이다.
프로테아제 활성 (초기 값 대비 회수된 활성, %)
명칭 시험된 기간(월)
0 3 6 9 12 18 24
A 100 106 109 103 121 123 141
B 100 102 105 103 119 115 130
C 100 107 111 101 127 107 124
D 100 100 104 94 121 101 118
E 100 99 107 92 119 99 111
F 100 108 104 96 130 111 130
G 100 107 112 - - - -
H 100 100 109 - - - -
표 3에 나타낸 바와 같이, 24개월에서 제형 A 내지 F의 회수 역가는 초기 대비 92 내지 141%로 유지되었으나, 제형 G 및 H는 9개월부터 회수 역가가 측정되지 않았다. (3) pH 안정성
8개 미리 충전된 주사기 제형 A 내지 H의 0, 3, 6, 9, 12, 18, 및 24개월 시점에서 각 시료를 15mL 일회용 튜브에 3mL 이상이 되도록 담고 pH meter (메틀러토레도 사)로 각 시료의 pH를 측정하였다. 표 4는 보관 기간에 따른 제형 A 내지 H의 pH 변화를 나타낸 표이다.
pH
명칭 시험된 기간(월)
0 3 6 9 12 18 24
A 6.7 6.9 7.0 7.3 7.2 7.3 7.4
B 6.8 7.1 7.1 7.3 7.3 7.3 7.3
C 6.0 6.5 6.6 6.6 6.5 6.5 6.8
D 6.1 6.5 6.5 6.5 6.5 6.6 6.8
E 6.3 6.6 6.5 6.6 6.5 6.7 6.8
F 6.2 6.6 6.5 6.6 6.7 6.7 6.6
G 5.9 5.7 5.5 - - - -
H 5.9 5.6 5.3 - - - -
표 4에 나타낸 바와 같이, 24개월에서 제형 A 내지 G의 pH는 6.0 내지 7.4 사이에서 유지되었으나, 제형 G 및 H는 pH 5.3 내지 5.9에서 유지되었다.
실시예2: 보툴리눔 톡신 사전충전된 액상 주사기 제형의 안정성: 유리 또는 COP 재질로 된 배럴을 갖는 주사기
1. 보툴리눔 톡신 사전충전된 액체 제제의 제조
하기 표 5의 보툴리눔 톡신 사전충전된 액체 제제를 제조하였다. 이때 주사기는 표 1이 기재된 HVD 주사기로서, 내경이 5.00mm, 외경이 9.40mm, 배럴 길이가 80.0mm, 액체 제제가 채워지는 부피가 0.8mL인 것이다.
제형 명 I J K L M N
배럴 재질 유리 유리 COP COP COP COP
플런저 스토퍼 재질 BIIR BIIR BIIR BIIR i-coating i-coating
L-Met(g/l) 0.05 0.1 0.05 0.1 0.05 0.1
T20(g/l) 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
NaCl(g/l) 9 9 9 9 9 9
톡신농도(U/ml) 40 40 40 40 40 40
물 채움 부피(ml/주사기) 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
표 5에서 제형 I 및 J의 배럴은 POONGLIM Pharmatech Inc.(카탈로그번호, Art.69, 한국)의 제품이며, 제형 K 및 L의 배럴은 SiO2 Medical Products Inc.(카탈로그번호, 850009-100-04, 미국)의 제품이며, 제형 M 및 N의 배럴은 TERUMO 사(카탈로그번호, PJ-B1L9BFTF1, 일본)의 제품이다. 보툴리눔 톡신은 메디톡스 사의 BTX1301(API 배치 번호)이며, BoNTA이다. 표 5에서, COC는 시클릭 올레핀 코폴리머(cyclic olefin copolymer)를 나타내고, COP는 시클릭 올레핀 폴리머(clyclic olefin polymer)를 나타낸다. BIIR 및 CIIR은 각각 브로모 및 클로로 부틸 고무(IIR)를 나타낸다. 여기서, 부틸 고무(IRR)는 이소부틸렌과 이소프렌의 공중합체이다. L-Met, T20, Nacl, 및 톡신은 물 중에 녹아 있는 L-메티오닌, 폴리소르베이트 20, NaCl, 및 보툴리눔 톡신 타입 A 성분의 양을 나타낸다. 이들 성분을 포함한 액체는 pH가 6.0 내지 7.0이었다. 상기 제제는 상기 배럴의 루멘 내로 상기 플런저 로드 조립체를 결합시켜 플런저의 스토퍼가 상기 액체 제제와 접촉하면서 상기 액체 제제를 밀봉하도록 하였다. 또한, 상기 배럴의 원위 단부의 출구 결합 부분은 상기 캡핑 장치와 밀봉식으로 결합하여 개방 출구를 폐쇄하였다. 즉, 사전충전된 주사기 보툴리눔 액체 제제는 주사기가 주사 바늘은 결합되어 있지 않고, 캡핍 장치와 결합되어 있는 상태이다.
그 결과, 주사기 배럴의 재질은 유리 및 COP에서 선택되고, 플런저 스토퍼는 브로모 부틸 고무 및 i-코팅에서 선택되는 3종의 주사기에 메티오닌과 폴리소르베이트 20의 농도를 2개로 달리하여 총 6종의 사전충전된 주사기 보툴리눔 액체 제제 I 내지 N을 준비하였다.
2. 사전충전된 주사기 제형 I 내지 N의 안정성 시험
(1) 역가시험
준비된 6개 제형 즉, I 내지 N 제형 시료를 가속 시험 조건에서 실험을 위하여 항온항습기(빈더 사)에서 25℃에서 보관하였다. 장기 보관 시험을 위하여 상기 시료를 안정성 검체 보관실에서 4℃에서 보관하였다. 보관 후 0, 2, 3, 4, 및 6개월 시점의 마우스 반수 치사량(LD50)을 측정하였다.
6개 제형의 액체 시료를 각각 단계 희석한 후 체중이 17 내재 22g인 4주령 암컷 ICR 마우스의 복강에 투여하였다. 투여 후 3일간 각 희석 시료에 대한 치사율을 관찰하고 통계프로그램 PROBIT를 이용하여 반수 치사량을 구하였다. 0개월 시점의 반수 치사량을 100%로 설정하고 각 시점에서 얻은 반수 치사량이 변화하는 경향성을 %로 나타내었다. 표 6은 제형 I, J, K, L, M, 및 N의 보관 기간에 따른 반수 치사량을 나타낸 표이다.
LD50 (초기 값에 대한 회수 치사량 값, %)
험 간월
2 3
100 97
100 -
100 98
100 -
100 100
100 -
100 105
100 -
100 100
100 -
100 93
100 -
표 6에 나타낸 바와 같이, 6개월에서 6종의 사전충전된 주사기 제형 I 내지 N은 역가는 초기 역가 대비 85 내지 125% 범위에서 유지되었다.
(2) 보툴리눔 톡신 엔도펩티다제 역가 분석
상기 6개 미리 충전된 주사기 제형 I 내지 N을 안정성 챔버에 보관하여 0, 2, 3, 4, 및 6개월 시점의 BoNTA/LC의 활성을 측정하였다.
96-웰 플레이트의 각 웰에 70여개의 아미노산 서열로 이루어진 SNAP25(자체 제작) 단편 100 ul를 넣어주고 2 내지 8℃에서 16시간 인큐베이션하였다. 상기 SNAP25 단편은 197번과 198번 아미노산 사시의 절단 부위를 포함한 10 개 이상의 연속 아미노산 서열을 포함한다.
BoNTA 표준품(이노톡스, 메디톡스 사)을 이용하여 정량곡선을 구할 수 있는 표준 시료인 BONTA 시료를 조제하고, 제형 A 내지 H 시료의 결과 값이 정량곡선 범위에 포함될 수 있도록 HEPES 용액(시그마 사) 중에 BONTA를 희석하여 시험 시료를 제조하였다. 표준 시료와 시험 시료 A 내지 H 각각을 SNAP25가 포함된 웰에 넣어주고 상온에서 1 시간 반응시켰다. 다음으로, 각 웰에 항-SNAP25 다클론 항체(자체 제작)를 첨가하여 상온에서 1시간 반응시켰다. HRP가 결합된 2차 항체를 상온에서 1시간 반응시킨 후 발색시약 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(3,3',5,5'-Tetramethylbenzidine: TMB)을 첨가하고 인큐베이션하여 발색 반응을 시켜주었다.
플레이트 판독기(Microplate Reader, TECAN 사)에서 450nm에서 흡광도를 측정하여 BoNT/LC의 활성에 따른 발색의 정도를 수치화하고, 표준 시료의 흡광값을 이용하여 정량곡선을 구하였다. 시료 I 내지 N의 흡광도 값을 정량곡선에 대입하여 각 시료가 갖고 있는 BoNT/LC의 활성을 계산하였다. 0개월 시점의 BoNT/LC의 활성을 100%로 설정하고 각 시점에서 얻은 BoNT/LC의 활성이 변화하는 경향성을 %로 나타내었다. 표 7은 보관 기간에 따른 제형 I 내지 N 중에 포함된 BoNTA의 엔도펩티다제 활성을 나타낸 표이다.
프로테아제 활성 (초기 값 대비 회수된 활성, %)
명칭 시험된 기간(월)
0 2 3 4 6
I 가속 100 81 - 54 53
장기 100 - 93 - 80
J 가속 100 68 - 67 65
장기 100 - 89 - 83
K 가속 100 76 - 63 70
장기 100 - 92 - 83
L 가속 100 78 - 82 78
장기 100 - 100 - 90
M 가속 100 82 - 79 81
장기 100 - 96 - 96
N 가속 100 86 - 83 84
장기 100 - 90 - 94
표 7에 나타낸 바와 같이, 6개월에서 제형 I 내지 N의 회수 역가는 초기 대비 68 내지 100%로 유지되었다.
(3) pH 안정성
6개 미리 충전된 주사기 제형 I 내지 N의 일정 시점에서 각 시료를 15mL 일회용 튜브에 3mL 이상이 되도록 담고 pH meter (메틀러토레도 사)로 각 시료의 pH를 측정하였다. 표 8은 보관 기간에 따른 제형 I 내지 N의 pH 변화를 나타낸 표이다. 상기 시점은 가속 조건 실험은 0, 2, 4, 및 6개월이고, 장기 보존 실험은 0, 3, 및 6개월이다.
pH
명칭 시험된 기간(월)
0 2 3 4 6
I 가속 6.5 7.8 7.3 7.9
장기 6.5 7.6 7.7
J 가속 6.7 7.8 7.4 7.8
장기 6.7 7.6 7.8
K 가속 6.6 7.6 7.2 7.6
장기 6.6 7.4 7.5
L 가속 6.5 7.5 7.1 7.4
장기 6.5 7.2 7.4
M 가속 6.2 7.4 6.7 7.3
장기 6.2 7.2 7.3
N 가속 5.9 7.3 6.7 7.1
장기 5.9 7.1 7.1
표 8에 나타낸 바와 같이, 6개월까지 제형 I 내지 N의 pH는 5.9 내지 7.9에서 유지되어 최초 pH에서 ±1.0에서 유지되었다.
실시예 3: 보툴리눔 톡신 사전충전된 액상 주사기 제형의 안정성: 알부민의 영향
1. 보툴리눔 톡신 사전충전된 액체 제제의 제조
하기 표 9에 나타낸 바와 같이 사람 혈청 알부민을 포함하고 L-Met과 폴리소르베이트 20을 포함하지 않은 제형 O와 사람 혈청 알부민을 포함하지 않는 대신 L-Met과 폴리소르베이트 20을 포함하는 제형 P를 제조하였다. 표 9에서, 용매는 물이며, Toxin은 BoNTA 타입으로서 메디톡스 사 제품을 사용하였다.
상기 O, 및 P 제형은 상기 HVD 주사기에 충전하였다. 여기서, 상기 HVD 주사기는 표 1의 B주사기로서, 배럴은 COC 재질로 되어 있고, 플런저 재질은 실리콘화된 BIIR로 된 것이다.
명칭 NaCl L-Met Tween20 HSA Toxin
0.9% 0.02% 0.015% 0.02% (30 Unit)
O + - - + +
P + + + - +
2. 역가시험 : LD 50 (가속시험)준비된 2종, 즉 O 및 P 제형 시료가 각각의 주사기에 사전충전된 주사기 제형을 안정성 챔버에 보관하고, 0, 2, 3, 7, 14, 28, 및 56일 시점의 마우스 반수 치사량(LD50)을 측정하였다.
시료 1 및 2를 물로 각각 단계 희석한 후 체중이 17 내지 22g인 4주령 암컷 ICR 마우스에 복강에 투여하였다. 투여 후 3일간 각 희석 시료에 대한 치사율을 관찰하고 통계프로그램 PROBIT를 이용하여 반수 치사량을 구하였다. 0개월 시점의 반수 치사량을 100%로 설정하고 각 시점에서 얻은 반수 치사량이 변화하는 경향성을 %로 나타내었다. 유효기간 (shelf life)은 반응속도상수와 온도의 관계를 보여주는 아레니우스 식(https://met.uk.com/medical-device-packaging-testing/4a-medical-accelerated-ageing)을 이용하여 계산하였다.
표 10은 알부민 함유 제형 O와 알부민 비함유 제형 P의 저장 안정성을 LD50 값으로 나타낸 표이다.
안정성 시험 기간(일) 0 2 5 7 14 28 56
LD50 (%) STD 97 97 103 101 103 105 96
O 92 68 50 48 25 N/A N/A
P 109 98 91 94 86 86 52
정규화 O 100 74 55 53 28 N/A N/A
P 100 90 84 87 79 79 48
유효기간 (일) 0 30 60 90 170 340 680
표 10에서, STD는 표준 시료로서 메디톡신주(메디톡신 사)이고, 정규화(normalization)는 0일에서 데이터 값을 100으로 하였을 때 상대적 역가를 나타내고, N/A는 그 전 주기에서 시험 결과 LD50 값이 20% 대로 아주 낮아 시험을 진행하는 것이 의미가 없어 진행하지 않았다. 준비된 3개 제형 즉, 표준 시료(STD), O, 및 P 제형은 56일 즉, 약 2개월의 가속조건에서 알부민 제형 O는 시험 28일에서 회수 역가가 소실되었으나, 비알부민 제형 P는 28일에서 약 80%, 56일에서 약 50%의 회수 역가가 유지되었다. 상기 가속 조건은 시료를 40℃에서 보관하고, 0, 2, 5, 7, 14, 28, 및 56일 시점에서 시료를 회수하여 실험하였다.
3. 주입력 테스트
표 9에 기재된 알부민 제형 O 및 알부민 무함유 제형 P를 실시예1의 제1절에 기재된 SHOTT TopPac 주사기 1ml 및 HVD 주사기, 즉 표 1의 B 주사기에 각각 충전하여, 총 4종의 사전충전된 주사기 보툴리눔 액체 제제 Q, R, S, 및 T 즉, 4종 제형을 준비하였다.
상기 4종 제형에 대하여 MultiTest 2.5 (Mecmesin, 영국) 인장압축 기기를 사용하여 주사기의 플런저 이동 속도에 따른 플런저 주입력을 측정하였다. 상기 주입력은 평균 주입력(average injection force)이다.
구체적으로, 먼저 4종 제형을 각각 포함하는 주사기에 30 G 바늘을 결합시켰다. 다음으로, 주사기를 인장압축 기기의 지그에 고정하고 플런저 로드가 상기 장치의 로드 세포(load cell)의 중앙에 오도록 조정하였다. 상기 지그는 상기 장치의 주사기 고정 부분이다.
각 주사기의 길이를 고려하여 측정 거리를 설정한 후 상기 기기에 내장되어 있는 프로그램에서 속도 값을 입력해주고 시작 버튼을 눌러 상기 기기를 가동시켜 시험을 실시하였다. 상기 측정 거리는 HVD 주사기의 경우 내경이 작고 길이가 길기 때문에 1 mL 충전 시 내용물이 약 40 mm 높이로 충전, TopPac 주사기는 1 mL 충전 시 약 30 mm 높이로 충전되어 주입력 측정 시 안전을 위하여 5 mm의 여유를 두고 HVD 주사기는 0 내지 35 mm, TopPac 주사기는 0 내지 25 mm까지 플런저를 누르도록 측정 거리를 설정하였다. 측정이 완료된 검체는 지그에서 제거해주고, 검체 당 3회 반복하여 측정하여 주입력 결과를 확보하였다. 표 11은 플런저 이동 속도에 따른 주입력을 나타낸 표이다.
명칭 Q R S T
제제 O O P P
주사기 타입 TopPac 1ml HVD 1ml TopPac 1ml HVD 1ml

평균 플런저 주입력(N)
 10 mm/min 1.45 1.68 1.13 1.35
50 mm/min 2.72 2.72 2.52 2.53
100 mm/min 4.24 3.79 3.08 3.30
200 mm/min 6.25 4.72 4.84 4.39
표 11에 나타낸 바와 같이, HVD 주사기를 포함하는 제형 R 및 T는 10 및 50 mm/min의 낮은 플런저 이동 속도에서 주입력이 TopPac 주사기를 포함하는 제형 Q 및 S에 비하여 동일하거나 높았으나, 100 및 200 mm/min의 높은 플런저 이동 속도에서 주입력이 TopPac 주사기를 포함하는 제형 Q 및 S에 비하여 낮았다. 이는 HVD 주사기를 포함하는 제형 R 및 T는 TopPac 주사기를 포함하는 제형 Q 및 S에 비하여, 낮은 플런저 이동 속도에서는 플런저 압축력이 높고, 높은 플런저 이동 속도에서는 플런저 압축력이 낮다는 것을 나타낸다.따라서, HVD 주사기를 포함하는 제형은 저속에서는 미세한 조작이 가능하고 고속에서는 보다 용이하게 주사를 할 수 있다.

Claims (13)

  1. 주사기 배럴, 플런저 로드 및 플런저 스토퍼를 포함하는 주사기, 및
    상기 주사기 내에 충전되어 있는 보툴리눔 독소 액상 제제를 포함하고,
    상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 알부민을 함유하지 않은 것인 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형으로서,
    상기 주사기 배럴의 재질이 시클릭 올레핀 코폴리머(cyclic olefin copolymer, COC)이고,
    상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 보툴리눔 독소, 및 계면활성제를 포함하고, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 폴록사머인 것인 제형인 것인 제형.
  2. 주사기 배럴, 플런저 로드 및 플런저 스토퍼를 포함하는 주사기, 및
    상기 주사기 내에 충전되어 있는 보툴리눔 독소 액상 제제를 포함하고,
    상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 동물성 성분을 함유하지 않은 것인 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형으로서,
    상기 주사기 배럴의 재질이 시클릭 올레핀 코폴리머(cyclic olefin copolymer, COC)이고,
    상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 보툴리눔 독소, 및 계면활성제를 포함하고, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 또는 폴록사머인 것인 제형인 것인 제형.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 보툴리눔 독소 액상 제제는 pH를 5.5 내지 7.5로 유지하도록 하는 완충제를 더 함유하는 것인 제형.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 완충제는 시트레이트, 히스티딘, HEPES, 아르기닌, 아세트산, 인산, 이들의 염, 또는 이들의 혼합물인 것인 제형.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 보툴리눔 독소 액상 제제의 용량은 10 내지 50 유닛/주사기인 제형.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 플런저 스토퍼의 재질이 이소프렌 고무(IS), 부타디엔 고무(BR), 부틸 고무, 할로겐화 부틸 고무, 스티렌-부타디엔 고무, 또는 이들의 혼합물인 것인 제형.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 플런저 스토퍼는 코팅되지 않은 것인 제형.
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 보툴리눔 독소 액상 제제가 토출되는 속도의 증가에 따라 상기 플런저 로드의 말단에 작용하는 힘의 증가량이 감소하는 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 제형.
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 주사기 배럴의 내경에 대한 길이의 비율이 10 내지 22인 것인 제형.
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 주사기 배럴의 내경이 3.5 내지 6.5 mm이고, 길이가 60 내지 100 mm인 것인 제형.
  11. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 가속 시험 조건인 25℃에서, 2, 4, 또는 6개월 동안 보관하였을 때 초기 값 대비 80 내지 125%의 LD50 역가 회수율을 나타내는 것인 제형.
  12. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 가속 시험 조건인 25℃에서, 2, 4, 또는 6개월 동안 보관하였을 때 초기 값 대비 80 내지 125%의 프로테아제 활성 회수율을 나타내는 것인 제형.
  13. 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 보툴리눔 독소 액상 제제는 가속 시험 조건인 25℃에서, 2, 4, 또는 6개월 동안 보관하였을 때 초기 값 대비 ± 1.0 이내의 pH 변동을 갖는 것인 제형.
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