JP2024027198A

JP2024027198A - ペプチドの製造方法

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Publication number: JP2024027198A
Application number: JP2021001879A
Authority: JP
Inventors: 恭寛林田; 和也涌井; 優太寺嶋
Original assignee: Nissan Chemical Corp
Current assignee: Nissan Chemical Corp
Priority date: 2021-01-08
Filing date: 2021-01-08
Publication date: 2024-03-01
Also published as: WO2022149612A1

Abstract

【課題】遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の急性発作治療薬として有用であるペプチド化合物の、工業的に適した新規な製造方法を提供する。【解決手段】以下の化合物（１３）TIFF2024027198000073.tif4250（式中、Ｐ１は保護基を表す。）を出発物質とし、Ｎ末端側にペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、ペプチド化合物又はその塩の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、ペプチドの製造方法に関する。

式（１）で表されるペプチド（化合物（１））の酢酸塩は、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）の急性発作治療薬として有用である（特許文献１）。

式（１）

化合物（１）の製造方法としては、複数の固相合成法が知られており（例えば、特許文献２）、さらに３つのフラグメントを用いた液相合成法が知られている（特許文献１）。
また、ペプチド結合を形成した後、Ｃ末端カルボン酸がフリーのペプチドが得られる合成法が知られている（特許文献３）。さらに、Ｃ末端カルボン酸を２－（トリメチルシリル）エチル基で保護し、Ｎ末端方向にペプチドを伸長させる方法が知られている（非特許文献１）。

国際公開第２０１８／００７９３０号米国特許第５６４８３３３号国際公開第２０２０／１８９６２１号

テトラへドロンレターズ、２００４年、４５巻、３５８５－３５８８頁

本発明は、化合物（１）の新規な製造方法を提供する。

固相合成法は、過剰の試薬や大量の溶媒を使用するため、工業的な生産には不向きである。また、特許文献１に記載の液相合成法では、各フラグメントを合成する際、Ｃ末端側のカルボン酸保護基を選択的に脱離させる工程が多数あり、それらの脱保護工程では、重金属であるパラジウムを使用している。医薬品製造の観点から、重金属の使用量は低減することが望ましい。
本発明者らは鋭意検討した結果、Ｃ末端カルボン酸保護基の着脱を減らした、効率的な化合物（１）の新規製造方法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、以下に関する。

［１］
化合物（１３）

（式中、Ｐ_１は保護基を表す。）
を出発物質とし、Ｎ末端側にペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、化合物（１）

又はその塩の製造方法。
［２］
化合物（１３）を、縮合剤の存在下、化合物（１１）

と反応させ化合物（１４）

（式中、Ｐ_１は保護基を表す。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（１６）

（式中、Ｐ_２は保護基を表す。）
と反応させ化合物（１７）

（式中、Ｐ_１及びＰ_２は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（８）

（式中、Ｐ_３は保護基又は水素原子を表し、Ｐ_４はＣｂｚ基又はＦｍｏｃ基を表す。）
と反応させ化合物（１９）

（式中、Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_３及びＰ_４は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（１２’）

（式中、Ｐ_１ａは保護基を表す。）
と反応させ化合物（２１）

（式中、Ｐ_１、Ｐ_１ａ、Ｐ_２及びＰ_３は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（２３）

（式中、Ｐ_１ｂは保護基を表す。）
と反応させ化合物（２４）

（式中、Ｐ_１、Ｐ_１ａ、Ｐ_１ｂ、Ｐ_２及びＰ_３は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらに全ての保護基を脱保護する工程を含む、［１］に記載の製造方法。
［３］
Ｐ_３がｔ－ブチルジメチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基である、［２］に記載の製造方法。
［４］
Ｐ_３がｔ－ブチルジメチルシリル基である、［２］に記載の製造方法。
［５］
化合物（８）が下記工程１）乃至９）で得られる化合物である、［２］に記載の製造方法。
１）化合物（２）

（式中、Ｐ_４はＣｂｚ基又はＦｍｏｃ基を表す。）と活性化剤を混合する工程。
２）化合物（３）

（式中、Ｐ_３は保護基又は水素原子を表す。）とシリル化剤を混合する工程。
３）工程１）で得られた生成物と工程２）で得られた生成物とを混合し、化合物（４）

（式中、Ｐ_４は前記と同様であり、Ｐ_３は保護基又は水素原子を表す。）
を得る工程。
４）工程３）で得られた化合物（４）と活性化剤を混合する工程。
５）化合物（５）

とシリル化剤を混合する工程。
６）工程４）で得られた生成物と工程５）で得られた生成物とを混合し、化合物（６）

（式中、Ｐ_３及びＰ_４は前記と同様である。）
を得る工程。
７）工程６）で得られた化合物（６）と活性化剤を混合する工程。
８）化合物（７）

とシリル化剤を混合する工程。
９）工程７）で得られた生成物と工程８）で得られた生成物とを混合し、化合物（８）を得る工程。
［６］
化合物（３）におけるＰ_３が水素原子である、［５］に記載の製造方法。
［７］
化合物（４）及び（６）におけるＰ_３がｔ－ブチルジメチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基である、［５］又は［６］に記載の製造方法。
［８］
化合物（４）及び（６）におけるＰ_３がｔ－ブチルジメチルシリル基である、［５］又は［６］に記載の製造方法。
［９］
工程２）、４）、６）及び８）で使用するシリル化剤がトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリイソプロピルシリルトリフラート又はＮ－（ｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミドである、［５］又は［６］に記載の製造方法。
［１０］
工程２）で使用するシリル化剤がｔ－ブチルジメチルシリルクロリド又はＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドであり、工程４）、６）及び８）で使用するシリル化剤がＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである、［５］又は［６］に記載の製造方法。
［１１］
化合物（１１）が下記工程１０）乃至１２）で得られる化合物である、［２］に記載の製造方法。
１０）化合物（９）

と活性化剤を混合する工程。
１１）化合物（１０）

とシリル化剤を混合する工程。
１２）工程１０）で得られた生成物と工程１１）で得られた生成物とを混合し、化合物（１１）を得る工程。
［１２］
シリル化剤がトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリイソプロピルシリルトリフラート又はＮ－（ｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミドである、［１１］に記載の製造方法。
［１３］
シリル化剤がＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである、［１１］に記載の製造方法。
［１４］
縮合剤がカルボジイミド系縮合剤又はウロニウム系縮合剤である、［２］乃至［１３］の何れか１つに記載の製造方法。
［１５］
縮合剤が（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩又はＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドである、［２］乃至［１３］の何れか１つに記載の製造方法。
［１６］
活性化剤がクロロぎ酸イソブチル、イソステアリン酸クロリド、イソステアリン酸ブロミド、２，２－ジメチルブチリルクロリド、１－アダマンタンカルボニルクロリド又は１，１’－カルボニルジイミダゾールである、［５］乃至［１５］の何れか１つに記載の製造方法。
［１７］
活性化剤がイソステアリン酸クロリド又は２，２－ジメチルブチリルクロリドである、［５］乃至［１５］の何れか１つに記載の製造方法。
［１８］
Ｐ_２がｔ－ブチル基である、［２］乃至［１７］の何れか１つに記載の製造方法。
［１９］
Ｐ_１がＰｂｆ基である、［１］乃至［１８］の何れか１つに記載の製造方法。
［２０］
Ｐ_１ａがＰｂｆ基である、［２］乃至［１９］の何れか１つに記載の製造方法。
［２１］
Ｐ_１ｂがＰｂｆ基である、［２］乃至［２０］の何れか１つに記載の製造方法。
［２２］
下記式

（式中、Ｐ_３はｔ－ブチルジメチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基であり、Ｐ_４はＣｂｚ基又はＦｍｏｃ基である。）で表される化合物。
［２３］
Ｐ_４がＦｍｏｃ基である、［２２］に記載の化合物。
［２４］
Ｐ_３がｔ－ブチルジメチルシリル基である、［２２］又は［２３］に記載の化合物。
［２５］
下記式

（式中、Ｐ_５はＦｍｏｃ基又は水素原子である。）で表される化合物。
［２６］
下記式

（式中、Ｐ_６はＣｂｚ基又は水素原子である。）で表される化合物。
［２７］
下記式

（式中、Ｐ_７はＦｍｏｃ基又は水素原子である。）で表される化合物。
［２８］
下記式

（式中、Ｐ_８はＦｍｏｃ基又は水素原子である。）で表される化合物。
［２９］
下記式

（式中、Ｐ_９はＦｍｏｃ基又は水素原子である。）で表される化合物。

本発明により、医薬品として有用な化合物（１）を効率的に得ることができる、工業的に適した新規な製造方法を提供することができた。

以下、本発明について、詳細に説明する。

本明細書における「ｎ－」はノルマル、「ｓ－」はセカンダリー、「ｔ－」及び「ｔｅｒｔ－」はターシャリー、「ｉ－」はイソ、「ｏ－」はオルト、「ｍ－」はメタ、「ｐ－」はパラ、「Ｔｒｔ」はトリフェニルメチル（トリチル）、「Ｍｓ」はメタンスルホニル、「Ｂｎ」はベンジル、「Ｂｕ」はブチル、「Ｐｒ」はプロピル、「Ｐｈ」はフェニル、「Ｆｍｏｃ」は９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、「ＴＩＰＳ」はトリイソプロピルシリル、「ＴＢＳ」はｔ－ブチルジメチルシリル、「Ｐｂｆ」は２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニル、「Ｃｂｚ」はベンジルオキシカルボニル、「ＴＭＳＥ」は２－（トリメチルシリル）エチルを意味する。

本明細書における「％」は、特に記載がない限り質量％を表す。

本明細書における「Ｃ末端」とは、アミノ酸又はペプチドのカルボキシ基で終端している側の末端である。

本明細書における「Ｎ末端」とは、アミノ酸又はペプチドのアミノ基で終端している側の末端である。

本明細書で使用する塩基は、反応を妨げない限り特に制限は無いが、その例としては、脂肪族アミン（例えば、ピペリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ジエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、イミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン）等が挙げられる。

本明細書における「カチオンスカベンジャー」は、反応で形成される遊離カチオンと反応し、これによって遊離カチオンを除去する物質を意味する。カチオンスカベンジャーの例は、トリエチルシラン、トリフェニルシラン、トリイソプロピルシランなどの水素化シリル、エタンジチオールのようなチオール、メトキシチオフェノールのようなチオフェノール、フェノール、及びチオアニソールなどのスルフィドである。

本明細書で用いるＨＰＬＣ相対純度とは高速液体クロマトグラフィー中の検出されたピークの総面積を１００％とし、下記で記した計算式（６）を用いて各ピークの比率を計算したものを表す。
ＨＰＬＣ相対純度（％）＝目的物のピーク面積／ピークの総面積＊１００（式６）

「Ｎ末端側にペプチド伸長反応を進める」とは、Ｎ末端アミノ基と、アミノ酸又はペプチドのカルボキシ基を縮合させ、得られたペプチドのＮ末端アミノ基に対して同様の操作を繰り返すことを意味する。

本発明で使用する有機溶媒は、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（４－メチルテトラヒドロピラン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等）、ハロゲン化脂肪族炭化水素類（塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等）、ニトリル類（アセトニトリル、プロピオニトリル等）、アミド類（Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド等）、アルコール類（メタノール、エタノール等）、エステル類（酢酸エチル等）又はこれらの混合物を表す。

本発明で使用する活性化剤は、非対称酸無水物の形成ができれば特に限定されない。具体例としては、クロロぎ酸イソブチル、イソステアリン酸クロリド、イソステアリン酸ブロミド、２，２－ジメチルブチリルクロリド、１－アダマンタンカルボニルクロリド、１，１’－カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。

本発明で使用するシリル化剤は、カルボキシ基及び／又は水酸基の保護、水分液によるカルボキシ基の保護基の選択的脱保護が可能であれば特に限定されない。具体例としては、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリイソプロピルシリルトリフラート、Ｎ－（ｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミド等が挙げられる。水分液は特に限定されないが、好ましくは酸分液である。

本発明で使用する縮合剤は、特に制限は無い。カルボジイミド系縮合剤（例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、１－エチル－３－ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、クロロホルメート系縮合剤（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）、イミダゾール系縮合剤（例えば、１，１’－カルボニルジイミダゾール）、ホスホニウム系縮合剤（例えば、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（商標登録））、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ（商標登録）））、ウロニウム系縮合剤（例えば、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－５－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩）等を使用することができる。

本明細書で使用する添加剤は、反応を妨げない限り特に制限は無いが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボン酸エチルエステル（ＨＯＣｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（ＯｘｙｍａＰｕｒｅ）等が挙げられる。

本明細書における「塩」とは、酸由来の陰イオン（アニオン）と塩基由来の陽イオン（カチオン）とがイオン結合した化合物を意味し、好ましくは塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩であり、より好ましくは酢酸塩である。

化合物（１）の塩の製造方法は、化合物（１）を原料とし、当業者に周知の方法を用いることができる。一つの態様として、化合物（１）と酸を溶媒中で混合し、必要に応じ生成することで、化合物（１）の塩を得ることができる。具体例としては、特許文献１に記載の方法により酢酸塩を得ることができる。したがって、化合物（１）を製造することができれば、当業者は化合物（１）の塩も製造できる。一つの態様として、化合物（１）の製法方法は、当業者にとって化合物（１）及びその塩の製造方法に等しい概念である。

本明細書における「Ｐ_１」、「Ｐ_１ａ」、「Ｐ_１ｂ」、「Ｐ_２」、「Ｐ_３」で表される保護基は、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる保護基（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ジョン・ウィリー＆ソンズ社（２００６年）など参照）を表す。

本発明の製造方法における、官能基の保護及び脱保護は、ペプチド化学等の技術分野で一般的に用いられる保護・脱保護反応（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ジョン・ウィリー＆ソンズ社（２００６年）など参照）を行うことにより実施することができる。

本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味をもつ。

以下、本発明の反応について詳細に説明する。

一つの態様として、本発明は、以下のスキームで表される。

（式中、Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_１ａ、Ｐ_１ｂは保護基を表し、Ｐ_３は保護基又は水素原子を表し、Ｐ_４はＦｍｏｃ基又はＣｂｚ基を表す。）

各化合物の一般式の表記は以下の通りである。
化合物（２）：Ｐ_４－Ｐｒｏ－ＯＨ
化合物（３）：Ｈ－Ｈｙｐ（Ｐ_３）－ＯＨ
化合物（４）：Ｐ_４－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（Ｐ_３）－ＯＨ
化合物（５）：Ｈ－Ｇｌｙ－ＯＨ
化合物（６）：Ｐ_４－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（Ｐ_３）－Ｇｌｙ－ＯＨ
化合物（７）：Ｈ－Ｔｈｉ－ＯＨ
化合物（８）（フラグメント１）：Ｐ_４－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（Ｐ_３）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－ＯＨ
化合物（９）：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｉｃ－ＯＨ
化合物（１０）：Ｈ－Ｏｉｃ－ＯＨ
化合物（１１）（フラグメント２）：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－ＯＨ
化合物（１２）：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＨ
化合物（１２’）：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１ａ）－ＯＨ
化合物（１３）：Ｈ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ
化合物（１４）：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ
化合物（１５）：Ｈ－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ
化合物（１６）：Ｃｂｚ－Ｓｅｒ（Ｐ_２）－ＯＨ
化合物（１７）：Ｃｂｚ－Ｓｅｒ（Ｐ_２）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ
化合物（１８）：Ｈ－Ｓｅｒ（Ｐ_２）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ
化合物（１９）：Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（Ｐ_３）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（Ｐ_２）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ
化合物（２０）：Ｈ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（Ｐ_３）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（Ｐ_２）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ
化合物（２１）：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１ａ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（Ｐ_３）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（Ｐ_２）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ
化合物（２２）：Ｈ－Ａｒｇ（Ｐ_１ａ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（Ｐ_３）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（Ｐ_２）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ
化合物（２３）：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐ_１ｂ）－ＯＨ
化合物（２４）：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐ_１ｂ）－Ａｒｇ（Ｐ_１ａ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（Ｐ_３）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（Ｐ_２）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ
化合物（２５）：Ｈ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－Ａｒｇ（Ｐ_１）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（Ｐ_３）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（Ｐ_２）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ
化合物（１）：Ｈ－Ｄ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ－ＯＨ
化合物（２７）：Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐ_１）－ＯＴＭＳＥ

本説明において、各種のアミノ酸を三文字の略号で記載することがある。これら三文字の略号は当業者に良く知られており、例えばアミノ酸の側鎖が保護基で保護されている場合の記載についても当業者に周知である。
三文字の略号の例としては、以下が挙げられる。
Ｐｒｏ：プロリン
Ｇｌｙ：グリシン
Ａｒｇ：アルギニン
Ｓｅｒ：セリン
Ｈｙｐ：ヒドロキシプロリン
Ｔｈｉ：チエニルアラニン
Ｔｉｃ：１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸
Ｏｉｃ：（３ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロインドリル－２－カルボン酸
三文字の略号をハイフンでつないでペプチドの構造を記載することも、当業者に良く知られている。参考として具体的な例を以下に挙げる。
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ：Ｎ末端がＦｍｏｃ基で保護され、Ｃ末端がフリーのカルボン酸であるプロリン
－Ｇｌｙ－：分子の部分構造としてのグリシン（－ＮＨ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－）
－Ａｒｇ（Ｐ_１）－：分子中の部分構造としてのアルギニン。ただし側鎖が保護基Ｐ_１で保護されている。

次に、各化合物の製造方法について説明する。

一つの態様として、本発明は、アルギニンのＣ末端を、本発明に特徴的なＣ末端保護基で保護することを特徴とする化合物（１）の製造方法である。
一つの態様として、本発明は、アルギニンのＣ末端を、本発明に特徴的なＣ末端保護基で保護した化合物を出発原料とし、Ｎ末端側にペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、化合物（１）の製造方法である。
一つの態様として、本発明は、化合物（１３）を出発物質とし、Ｎ末端側にペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、化合物（１）の製造方法である。
一つの態様として、本発明は、化合物（１３）を出発物質とし、Ｎ末端側に複数回ペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、化合物（１）の製造方法である。

化合物（１）の製造において、Ｎ末端側にペプチド伸長を繰り返すことにより、化合物（２５）が生成する。化合物（２５）は、化合物（１）と同じペプチド配列を有し、そのＣ末端が本発明に特徴的なＣ末端保護基で保護された化合物である。化合物（２５）を製造し、Ｃ末端の保護基を脱保護し、塩化することにより医薬品である化合物（２６）が製造される。一つの態様として、化合物（２５）は、化合物（１）の核心的な製造中間体といえる。一つの態様として、本発明は、化合物（２５）の製造方法である。また、一つの態様として、本発明は、化合物（２５）を経由することによる、化合物（１）の製造方法である。

化合物（１）は、化合物（２６）の遊離酸である。化合物（２６）は、化合物（１）の酢酸塩である。化合物（１）は、化合物（２６）と同じペプチド配列を有し、化合物（１）を製造し、塩化することにより医薬品である化合物（２６）が製造される。一つの態様として、化合物（１）は、化合物（２６）の核心的な製造中間体といえる。一つの態様として、本発明は、化合物（１）の製造方法である。また、一つの態様として、本発明は、化合物（１）を経由することによる、化合物（２６）の製造方法である。
また、一つの態様として、医薬品である化合物（２６）は、医薬品として生体内に投与されたのち、化合物（１）として、その薬理作用を発揮する。一つの態様として、化合物（１）は、化合物（２６）の等価体といえる。化合物（１）は、酢酸塩以外の塩や、溶媒和物などに変換されたとしても、その本質的な効果を発揮しうる。したがって、一つの態様として、本発明は、化合物（１）の塩又は溶媒和物の製造方法である。

一つの態様として、Ｎ末端側へのペプチド伸長反応は、以下の工程Ｉ）、工程ＩＩ）によって構成される。
工程Ｉ）縮合工程
本発明に特徴的なＣ末端保護基で保護した化合物と、Ｎ末端を保護基で保護した化合物とを、縮合剤の存在下、縮合させる工程。
工程ＩＩ）脱保護工程
工程Ｉ）の生成物のＮ末端の保護基を脱保護する工程。

工程ＩＩ）の生成物は、Ｃ末端が本発明に特徴的なＣ末端保護基で保護され、かつＮ末端がフリーの化合物である。したがって、工程ＩＩ）の生成物は、次のＮ末端側へのペプチド伸長反応の原料となりうる化合物であり、工程Ｉ）と工程ＩＩ）を繰り返すことで、Ｎ末端伸長反応を進めることができる。

本発明に特徴的なＣ末端保護基で保護した化合物とは、当該保護基で保護されており、化合物（１）、（２５）又は（２６）の製造の中間体となりうる限り限定されないが、好ましくは本発明に特徴的なＣ末端保護基で保護したアミノ酸又はペプチドであり、より好ましくは、化合物（１３）乃至（１５）、（１７）乃至（２２）、（２４）である。

工程Ｉ）は、より具体的には、後述の工程（Ｇ）、（Ｉ）、（Ｋ）、（Ｍ）、（Ｏ）である。各工程の好ましい条件については、後述される。工程Ｉ）の出発原料となる化合物は、より具体的には、化合物（１３）、（１５）、（１８）、（２０）、（２２）である。

工程ＩＩ）は、より具体的には、後述の工程（Ｆ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｌ）、（Ｎ）、（Ｐ）である。各工程の好ましい条件については、後述される。工程ＩＩ）の出発原料となる化合物は、より具体的には、化合物（２７）、（１４）、（１７）、（１９）、（２１）、（２４）である。

化合物（８）は、工程（Ａ）乃至（Ｃ）を経ることにより製造することができる。

工程（Ａ）：工程ｉ）乃至ｉｖ）で構成される。
工程ｉ）化合物（２）に有機溶媒と塩基を加えた後、－１０～０℃へ冷却し、活性化剤により非対称酸無水物へと誘導する。Ｐ_４は保護基であり、好ましくはＦｍｏｃ基又はＣｂｚ基であり、より好ましくはＦｍｏｃ基である。
工程ｉｉ）化合物（３）に有機溶媒とシリル化剤を混合させてカルボキシ基及び／又は水酸基の保護を行う。必要に応じて塩基を加えてもよい。
工程ｉｉｉ）工程ｉ）で得られた生成物と工程ｉｉ）で得られた生成物を反応させ、ペプチドを合成する。
工程ｉｖ）反応終了後、水又は酸性水溶液を用いた分液操作により、カルボキシ基のシリル保護基のみを脱保護することで、化合物（４）が得られる。Ｐ_３が保護基の場合、特に限定されないが、好ましくはｔ－ブチルジメチルシリル基である。

本工程で用いる有機溶媒は、反応を妨げない限り特に限定されないが、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロフラン又は４－メチルテトラヒドロピランである。本工程で用いる塩基は、反応を妨げない限り特に限定されないが、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。

本工程で用いる活性化剤は、好ましくはイソステアリン酸クロリドである。

本工程で用いるシリル化剤は、好ましくはＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド又はｔ－ブチルジメチルシリルクロリドである。

工程（Ｂ）：工程（Ａ）における化合物（２）を化合物（４）に、化合物（３）を化合物（５）にそれぞれ置き換え、工程（Ａ）と同様の操作を行うことで、化合物（６）が得られる。

本工程で用いる有機溶媒及び塩基の好ましい例は、工程（Ａ）と同じである。

本工程で用いる活性化剤は、好ましくは２，２－ジメチルブチリルクロリドである。

本工程で用いるシリル化剤は、好ましくはＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである。

工程（Ｃ）：工程（Ａ）における化合物（２）を化合物（６）に、化合物（３）を化合物（７）にそれぞれ置き換え、工程（Ａ）と同様の操作を行うことで、化合物（８）が得られる。

本工程で用いる有機溶媒、塩基、活性化剤及びシリル化剤の好ましい例は、工程（Ｂ）と同じである。

化合物（１１）は、工程（Ｄ）を経ることにより製造することができる。

工程（Ｄ）：工程（Ａ）における化合物（２）を化合物（９）に、化合物（３）を化合物（１０）にそれぞれ置き換え、工程（Ａ）と同様の操作を行うことで、化合物（１１）が得られる。

本工程で用いる有機溶媒、塩基及び活性化剤の好ましい例は、工程（Ａ）と同じであり、シリル化剤の好ましい例は、工程（Ｂ）と同じである。

化合物（１３）は、工程（Ｅ）、（Ｆ）を経ることにより製造することができる。

工程（Ｅ）：化合物（１２）のカルボキシ基の保護反応を行い、化合物（２７）を得る工程である。Ｐ_１は好ましくはＰｂｆ基であるが、これに限定されない。

工程（Ｆ）：化合物（２７）に溶媒、塩基を加え０～４０℃で反応させ、化合物（１３）を得る工程である。本工程で用いる有機溶媒は、特に好ましくは塩化メチレン又はシクロペンチルメチルエーテルである。本工程で用いる塩基は、より好ましくはジエチルアミンである。

次に化合物（８）及び化合物（１１）を用いた化合物（１）の製造方法について説明する。

工程（Ｇ）：化合物（１１）と化合物（１３）に有機溶媒、塩基を加え、－１０～５℃へ冷却した。その後、縮合剤を加えて反応させ、化合物（１４）を得る。場合によっては添加剤を添加しても良い。本工程で使用する化合物（１３）の当量に特に制限はないが、好ましくは化合物（１１）の１．０～２．０倍であり、より好ましくは１．１５倍である。本工程で用いる有機溶媒は、特に好ましくは塩化メチレンである。本工程で用いる塩基は反応を妨げない限り特に限定されないが、好ましくはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
本工程で使用する縮合剤は、特に好ましいのは（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩である。

工程（Ｈ）：工程（Ｆ）における化合物（２７）を化合物（１４）に置き換え、工程（Ｆ）と同様の操作を行うことで、化合物（１５）が得られる。本工程で用いる有機溶媒、塩基は、工程（Ｆ）と同じである。

工程（Ｉ）：化合物（１５）（１．０ｍｏｌ倍）と化合物（１６）（２．０ｍｏｌ倍）に有機溶媒を加え、－１０～５℃へ冷却した。その後、縮合剤を加えて反応させ、化合物（１７）を得る。場合によっては添加剤を添加しても良い。Ｐ_２は、好ましくはｔ－ブチル基であるが、これに限定されない。本工程で用いる有機溶媒は、好ましくはＮ－メチル－２－ピロリドンである。本工程で使用する縮合剤は、好ましくはＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドである。

工程（Ｊ）：化合物（１７）に有機溶媒、パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、２０～４０℃で反応させ、化合物（１８）を得る。本工程で用いる有機溶媒は、好ましくはトリフルオロエタノールである。本工程で用いるパラジウム炭素は反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは１０％パラジウム炭素（ＰＥタイプ：エヌ・イーケムキャット社）である。本工程で使用するパラジウム炭素の量は反応が進行する限り特に制限はないが、好ましくは化合物（１７）の０．００１～１質量倍であり、より好ましくは０．０１～０．５質量倍であり、特に好ましくは０．０５～０．２質量倍である。

工程（Ｋ）：工程（Ｇ）における化合物（１１）を化合物（８）に、化合物（１３）を化合物（１８）にそれぞれ置き換え、工程（Ｇ）と同様の操作を行うことで、化合物（１９）が得られる。本工程で用いる有機溶媒、塩基、縮合剤は、工程（Ｇ）と同じである。

工程（Ｌ）：化合物（１９）に溶媒、塩基を加え－１０～３０℃で反応させ、化合物（２０）を得る。本工程で用いる有機溶媒は、好ましくはジメチルホルムアミドである。本工程で用いる塩基は、好ましくはピペリジンである。

工程（Ｍ）：工程（Ｇ）における化合物（１１）を化合物（１２’）に、化合物（１３）を化合物（２０）にそれぞれ置き換え、工程（Ｇ）と同様の操作を行うことで、化合物（２１）が得られる。本工程で用いる有機溶媒、塩基、縮合剤は、工程（Ｇ）と同じである。

工程（Ｎ）：工程（Ｌ）における化合物（１９）を化合物（２１）に置き換え、工程（Ｌ）と同様の操作を行うことで、化合物（２２）が得られる。本工程で用いる有機溶媒、塩基は、工程（Ｌ）と同じである。

工程（Ｏ）：工程（Ｇ）における化合物（１１）を化合物（２３）に、化合物（１３）を化合物（２２）にそれぞれ置き換え、工程（Ｇ）と同様の操作を行うことで、化合物（２４）が得られる。本工程で用いる有機溶媒、塩基、縮合剤は、工程（Ｇ）と同じである

工程（Ｐ）：工程（Ｌ）における化合物（１９）を化合物（２４）に置き換え、工程（Ｌ）と同様の操作を行うことで、化合物（２５）が得られる。本工程で用いる有機溶媒、塩基は、工程（Ｌ）と同じである。

工程（Ｑ）：化合物（２５）にトリフルオロ酢酸、水、カチオンスカベンジャーの混合液を加え、室温で撹拌し、脱保護反応を行う。反応後、反応液を貧溶媒に滴下し、化合物（１）を固体として得る。カチオンスカベンジャーは複数を組み合わせても良い。本工程で用いるカチオンスカベンジャーは、好ましくはチオアニソール、ジチオトレイトール、トリイソプロピルシランである。本工程で用いるトリフルオロ酢酸、水、カチオンスカベンジャーの比率は反応を妨げない限り特に制限はないが、好ましくはトリフルオロ酢酸：水：ジチオトレイトール；チオアニソール：トリイソプロピルシラン＝８２．５：７．５：５：２．５：２．５（体積比）である。本工程で用いる貧溶媒は固体の析出を妨げない限り、特に制限はないが、好ましくは脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン等）、エーテル類（４－メチルテトラヒドロピラン、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等）であり、より好ましくはエーテル類である。特に好ましくはジイソプロピルエーテルである。

工程（Ｒ）：化合物（１）を５０％酢酸水溶液に溶解し、ＨＰＬＣ分取により精製し、ＨＰＬＣ相対純度９７％以上のフラクションを回収する。回収したフラクションを水でアセトニトリルの濃度が５％以下になるまで希釈し、ＯＤＳシリカゲルに通液する。１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、酢酸水溶液を通液し、酢酸塩とする。その後、酢酸を含むアセトニトリルと水で固体を溶出させ、凍結乾燥により化合物（２６）を得る。ＨＰＬＣ分取による精製及び酢酸塩化方法は先行技術文献を参考にできる。

以下に参考合成例、合成例、比較例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

本明細書において、アミノ酸等を略号で表示する場合、各表示は、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｎＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものである。

実施例中、「Ｍ」はｍｏｌ／Ｌを意味する。

＜分析条件１＞
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製ＨＰＬＣ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＩｎｆｉｎｉｔｙＬａｂＰｏｒｏｓｈｅｌｌ１２０ＥＣ－Ｃ１８（１．９μｍ、２．１×５０ｍｍ）
カラムオーブン温度：４０℃
溶離液：Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
Ｂ：アセトニトリル
Ａ／Ｂ：９０／１０（０－１分）、９０／１０－５／９５（１－３分）、５／９５（３－５分）（体積比）
溶離液速度：０．５ｍＬ／分
検出波長：２１０ｎｍ
＜分析条件２＞
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製ＸｂｒｉｇｅＢＥＨＣ１８（２．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）
カラムオーブン温度：４０℃
溶離液：Ａ：０．０２５容積％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：アセトニトリルｉｎ０．０２５体積％トリフルオロ酢酸
Ａ／Ｂ：９０／１０（０－２分）、９０／１０－５／９５（２－３５分）、５／９５（３５－４０分）（体積比）
溶離液速度：１．０ｍＬ／分
検出波長：２１０ｎｍ
＜分析条件３＞
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製ＸｂｒｉｇｅＢＥＨＣ１８（２．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）
カラムオーブン温度：４０℃
溶離液：Ａ：０．０２５容積％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：アセトニトリルｉｎ０．０２５体積％トリフルオロ酢酸
Ａ／Ｂ：７０／３０（０－２分）、７０／３０－５／９５（２－３５分）、５／９５（３５－４０分）（体積比）
溶離液速度：１．０ｍＬ／分
検出波長：２１０ｎｍ
＜分析条件４＞
高速液体クロマトグラフィー：ＳＨＩＭＡＤＺＵ製ＨＰＬＣ
カラム：ＹＭＣ－ＰａｃｋＰｒｏＣ１８（３μｍ、３．０×１５０ｍｍ）
カラムオーブン温度：４０℃
溶離液：Ａ：０．０２５容積％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：アセトニトリルｉｎ０．０２５体積％トリフルオロ酢酸
Ａ／Ｂ：９０／１０－７０／３０（０－４０分）、７０／３０－５／９５（４０．１分）５／９５（４０．１－５０分）（体積比）
溶離液速度：１．０ｍＬ／分
検出波長：２１０ｎｍ

参考合成例１
イソステアリン酸クロリドの合成

イソステアリン酸５０．０ｇにトルエン５０．１ｇ、ジメチルホルムアミド０．４ｇ加え、混合した。窒素雰囲気下、塩化チオニル２３．０ｇを室温で３５分かけて滴下した。２時間撹拌した後、減圧濃縮し、６９．２ｇとした。トルエン１００．４ｇ加え、減圧濃縮し、７０．７ｇとした。トルエン１０２，１ｇを加え、減圧濃縮し、７３．９ｇとした。この溶液にトルエンを加え、１０６．７ｇとした。これを５０質量％イソステアリン酸クロリド－トルエン溶液とした。

参考合成例２
イソステアリン酸ブロミドの合成

塩化メチレン２５ｍｌにトリフェニルホスフィン６．９ｇを加えて混合した。窒素雰囲気下、０℃へ冷却し、臭素４．２ｇを滴下した。１０分撹拌した後、イソステアリン酸５．０ｇを塩化メチレン２５ｍｌで溶かした溶液を滴下した。滴下後、室温に昇温し、１時間４５分撹拌した。その後、濃縮を行い、フルバキュームで一定時間濃縮した。ｎ－ヘキサン５０ｍｌを加え、不溶物を窒素雰囲気下、ろ過した。ろ過物をｎ－ヘキサン５０ｍｌで洗浄し、得られたろ洗液を濃縮し、６．０ｇとした。これにトルエンを６．０ｇ加えたものを、５０質量％イソステアリン酸ブロミド－トルエン溶液とした。

参考合成例３
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｔｙｒ（ＴＢＳ）－ＯＨの合成

Ｈ－Ｔｙｒ－ＯＨ０．２８ｇにアセトニトリル５．０ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．１ｇ加えた後、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド０．９ｇを加え混合した。６０℃へ昇温し、７時間撹拌した後、４５℃へ冷却し、１５時間撹拌した。その後、６０℃で５時間撹拌し０℃へ冷却した。別容器にてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ０．５ｇに４－メチルテトラヒドロピラン５．１ｇを加え、混合した。０℃へ冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２ｇを加えた後、５０質量％イソステアリン酸ブロミド－トルエン溶液１．０ｇを加え、１時間撹拌した。その後、Ｈ－Ｔｙｒ－ＯＨの反応溶液を滴下し、１時間撹拌した。１０％リン酸水素カリウム水溶液５．０ｇを加え分液した。得られた有機層を１０％リン酸水素カリウム水溶液、水で洗浄した。有機層を濃縮した後、フルバキュームで一定時間濃縮した。その後、ｎ－ヘプタン５．０ｇ、アセトニトリル５．０ｇを加え、分液した。得られたアセトニトリル層をｎ－ヘプタン５．０ｇで洗浄し、濃縮した。表題化合物を０．８ｇ、質量収率１００％、ＨＰＬＣ相対純度９７．２％＜分析条件３＞で得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；７０３（Ｍ＋Ｈ）

参考合成例４
Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｔｈｒ（ＴＢＳ）－ＯＨの合成

Ｈ－Ｔｈｒ－ＯＨ０．１５ｇにアセトニトリル２．５ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．６６ｇ加えた後、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド０．６４ｇを加え混合した。６５℃へ昇温し、８時間撹拌した後、２５℃へ冷却し、１６時間撹拌した。その後、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド２１ｍｇを加え、３０分撹拌した。別容器にてＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ０．５ｇに４－メチルテトラヒドロピラン５．１ｇを加え、混合した。０℃へ冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．１６ｇを加えた後、５０質量％イソステアリン酸ブロミド－トルエン溶液０．７１ｇを加え、１時間４０分撹拌した。その後、Ｈ－Ｔｈｒ－ＯＨの反応溶液を滴下し、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液５．０ｇを加え分液した。得られた有機層を５％アンモニア水で３回、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で順に洗浄した。有機層を濃縮した後、フルバキュームで一定時間濃縮した。その後、アセトニトリルとｎ－ヘプタンを加え分液した。得られたアセトニトリル層をｎ－ヘプタンで洗浄し、濃縮し、０．７９ｇとした。これを０．５８ｇ量り取り、酢酸エチルと１０％リン酸二水素カリウム水溶液を加え分液した。得られた有機層を１０％リン酸二水素カリウム水溶液、水で洗浄し、濃縮した。表題化合物を０．５１ｇ、質量収率１００％、ＨＰＬＣ相対純度９４．６％＜分析条件３＞で得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；７９９（Ｍ－Ｈ

参考合成例５
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－ＯＨの合成

Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－ＯＨ０．８０ｇにテトラヒドロフラン／水＝３．７／１（体積比）８．０ｇを加えた。４Ｍ－塩化水素／１，４－ジオキサン１．５ｍｌを加え、室温で１時間３０分撹拌した。その後濃縮を行い、テトラヒドロフランと１０％食塩水を加えた。分液を行い、得られた水層をテトラヒドロフランで抽出した。全ての有機層を混合し濃縮を行った。その後、テトラヒドロフランを加え、超音波で処理し、固体を析出させた。ろ過を行い、得られたろ過物をイソプロピルエーテルで洗浄し、３０℃で減圧乾燥した。Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－ＯＨを３４３．７ｍｇ得た。また、ろ洗液を濃縮した後、テトラヒドロフランを加え、超音波で処理し、固体を析出させた。ろ過を行い、得られたろ過物をイソプロピルエーテルで洗浄し、３０℃で減圧乾燥した。Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－ＯＨを２４６．２ｍｇ得た。得られたＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－ＯＨを混合し、５８９．９ｍｇ、質量収率８７％で得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；６６１（Ｍ＋Ｈ）

参考合成例６
Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥの合成

１）Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－ＯＨ０．１８ｇ、Ｈ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ０．２３ｇにジメチルホルムアミド３．４ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン９０ｍｇを加え、－１３℃へ冷却した。１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩１９８ｍｇを加えた。２時間撹拌した後、５％アンモニア水溶液２．３ｇ、酢酸イソプロピル２．３ｇを加え分液した。得られた水層を酢酸イソプルピル２．３ｇで抽出した。全ての有機層を混合し、５％アンモニア水溶液、１０％硫酸水素カリウム水溶液、１０％食塩水で洗浄した。その後、１０％硫酸水素カリウム水溶液、１０％食塩水で２回洗浄した。有機層の濃縮を行い、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥを３６０ｍｇ、質量収率９６％で得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；１６２２．７（Ｍ＋Ｈ）

２）Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ０．４３ｇにジメチルホルムアミド５．５ｇを加えた。－１２℃に冷却した後、ピペリジン１３０μｌを加え、１５時間３０分撹拌した。その後、１０％硫酸水素カリウム、酢酸エチルを加え、室温で分液した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を混合し、５％硫酸水素カリウム水溶液、１０％食塩水で洗浄した。有機層の濃縮を行い、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥを３９４ｍｇで得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；１４００．７（Ｍ＋Ｈ）

３）上記２）で得られたＨ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ０．３５ｇにＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ０．１９ｇ、ジメチルホルムアミド５．２ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１１２ｍｇを加えた。０℃へ冷却し、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩２１２ｍｇを加えた。２時間３０分撹拌した後、５％アンモニア水、酢酸エチルを加え分液した。得られた水層を酢酸エチルで抽出し、全ての有機層を混合した。有機層を１０％硫酸水素カリウム、１０％食塩水で洗浄した。有機層の濃縮を行い、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥを５３８ｍｇで得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；２０３０．９（Ｍ＋Ｈ）

４）上記３）で得られたＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ５０３ｍｇにジメチルホルムアミド７ｍｌを加えた。０℃へ冷却し、ピペリジン１２２μｌを加え１時間撹拌した。１０％硫酸水素カリウム５．０ｇ、酢酸エチル７．６ｇを加えて分液した。水層を酢酸エチル５．０ｇで抽出し、全ての有機層を混合した。有機層を１０％硫酸水素カリウム、１０％食塩水で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、３７４ｍｇとした。これにアセトニトリルを加え、溶解させた後、酢酸イソプロピルを加え固体を析出させた。ろ過を行い、ろ過物とろ液に分離した。得られたろ液を濃縮し、酢酸イソプロピルを加え、固体を析出させた。ろ過を行い、ろ過物とろ液に分離し、得られた全てのろ過物を混合し、３０℃で減圧乾燥した。表題化合物を２３２ｍｇ、質量収率５５％で得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；９０４．９（Ｍ＋２Ｈ）

参考合成例７
Ｈ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥの合成

Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ２１８ｍｇにＦｍｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ９４ｍｇ、ジメチルホルムアミド３．３ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３９ｍｇを加え、混合した。５℃へ冷却し、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩１０４ｍｇを加えた。１時間３０分撹拌した後、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩２４ｍｇを加えた。３０分撹拌した後、５％アンモニア水２．２ｇ、酢酸エチル２．２ｇ、水７ｍｌを加え分液した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を混合し、１０％硫酸水素カリウム、１０％食塩水で洗浄した。濃縮を行い、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥを３４６ｍｇ得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；２４３９．１（Ｍ＋Ｈ）

合成例１
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－ＯＨの合成

１）Ｈ－Ｈｙｐ－ＯＨ５．４４ｇにアセトニトリル１００．１ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１５．３ｇ加えた後、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド１４．８ｇを加え混合した。６０～６５℃へ昇温し、７時間撹拌した後、０℃へ冷却した。別容器にてＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ１０．０ｇにアセトニトリル５１．０ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン５．０ｇを加え混合した。０℃へ冷却し、５０質量％イソステアリン酸クロリド－トルエン溶液２１．４ｇを加え、３時間撹拌した。その後、Ｈ－Ｈｙｐ－ＯＨの反応溶液を滴下し、１時間３０分撹拌した。５％アンモニア水１０．０ｇを加えた後、５％硫酸水素カリウム３０．３ｇ、ｎ－ヘプタン５０．０ｇを加え分液した。得られたアセトニトリル層をｎ－ヘプタン５０ｇで４回洗浄した。その後、５％炭酸水素カリウム１００．０ｇ、酢酸イソプロピル２００．１ｇを加え分液した。得られた有機層を１０％硫酸水素カリウム、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－ＯＨを１９．２ｇ得た。質量収率１１４％。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；５６５（Ｍ＋Ｈ）

２）化合物（５）３．３４ｇにアセトニトリル８３．７ｇを加え混合した。６５℃へ昇温し、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド２１．８ｍｌ加え、２時間４０分撹拌した後、０℃へ冷却した。別容器にて１）で合成したＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－ＯＨ１９．２ｇにアセトニトリル８３．７ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン５．０ｇを加え混合した。０℃へ冷却し、２，２－ジメチルブチリルクロリド４．４ｇを加え、３時間撹拌した。その後、Ｈ－Ｇｌｙ－ＯＨの反応溶液を滴下し、１時間３０分撹拌した。５％アンモニア水１６．７ｇを加えた後、５％硫酸水素カリウム１６７．６ｇ、ｔ－ブチルメチルエーテル３３５．０ｇを加え分液した。得られた有機層に５％アンモニア水１６７．４ｇ、飽和食塩水５０．７ｇを加え分液した。有機層に５％アンモニア水１６７．４ｇ、飽和食塩水５０．２ｇを加えて分液した。有機層に５％アンモニア水１６７．４ｇ、飽和食塩水５０．２ｇ、アセトニトリル０．８ｇを加えて分液した。有機層に５％アンモニア水１６７．４ｇ、飽和食塩水５０．２ｇ、アセトニトリル０．９ｇを加えて分液した。有機層に５％アンモニア水１６７．４ｇ、飽和食塩水５０．２ｇ、アセトニトリル０．９ｇを加えて分液した。有機層に５％アンモニア水１６９．４ｇ、飽和食塩水５０．２ｇ、アセトニトリル０．９ｇを加えて分液した。有機層に５％アンモニア水１６７．４ｇ、飽和食塩水５０．２ｇ、アセトニトリル０．９ｇを加えて分液した。得られた有機層を５％硫酸水層カリウム、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－ＯＨを２２．６ｇ得た。質量収率１０３％（２工程収率）。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；６２２（Ｍ＋Ｈ）

３）化合物（７）４．５ｇにテトラヒドロフラン６２．５ｇを加え混合した。４０℃へ昇温し、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド１６ｍｌ加え、２時間３０分撹拌した後、室温へ冷却した。別容器にて２）で合成したＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－ＯＨ１２．９ｇにテトラヒドロフラン６２．５ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３．９ｇを加え混合した。０℃へ冷却し、２，２－ジメチルブチリルクロリドを０～１０℃で３．１ｍｌ加え、３時間撹拌した。その後、Ｈ－Ｔｈｉ－ＯＨの反応溶液を滴下し、１時間３０分撹拌した。室温に昇温し、７時間撹拌した後、５％アンモニア水１２．５ｇを加えた後、５％炭酸水素カリウム１２５．０ｇ、酢酸イソプロピル２５１．０ｇを加え分液した。得られた有機層を５％炭酸水素カリウム、５％硫酸水層カリウム、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、フルバキュームで一定時間濃縮した。その後、ジイソプロピルエーテル１２６．２ｇ、ｎ－ヘプタン２５．４ｇを加えて、混合した。析出した固体をろ取し、ろ過物をジイソプロピルエーテル２５．１ｇとｎ－ヘプタン２５．１ｇの混合液で洗浄した。得られた固体を乾燥し、表題化合物を薄黄色固体として１３．１ｇ、質量収率８４％（３工程収率）、ＨＰＬＣ相対純度９０．７％＜分析条件２＞で得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；７７５（Ｍ＋Ｈ）

合成例２
Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨの合成

Ｈ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨ０．３１ｇにアセトニトリル２．５ｇ、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド０．８ｍｌ加え混合した。５５℃へ昇温し、２時間撹拌した後、０℃へ冷却した。別容器にてＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ０．５ｇにアセトニトリル２．５ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２ｇを加え混合した。０℃へ冷却し、イソステアリン酸クロリド０．５ｇを加え、４時間撹拌した。その後、Ｈ－Ｈｙｐ（ｔＢｕ）－ＯＨの反応溶液を滴下し、１時間撹拌した。５％アンモニア水を加えた後、酢酸エチルを加えて分液した。１０％硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、有機層を濃縮し、表題化合物を０．４ｇ得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；５０７（Ｍ＋Ｈ）

合成例３
化合物（１１）の合成

化合物（１０）０．３０ｇにアセトニトリル２．６ｇ、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド０．５ｍｌ加え混合した。５５℃へ昇温し２時間撹拌した後、５℃へ冷却した。別容器にて化合物（９）０．５ｇにアセトニトリル２．７ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．３ｇを加え混合した。０℃へ冷却し、５０質量％イソステアリン酸クロリド－トルエン溶液０．８２ｇを加え、２時間３０分撹拌した。その後、化合物（１０）の反応溶液を滴下し、１時間３０分撹拌した。５％アンモニア水５．５ｇを加えた後、酢酸エチル１０．３ｇを加えて分液した。得られた有機層を５％アンモニア水、５％硫酸水素カリウム水溶液２回、１０％食塩水で順に洗浄した後、有機層を濃縮し、フルバキュームで一定時間濃縮した。その後、アセトニトリル５．１ｇ、ｎ－ヘプタン５．０ｇ、水０．５ｇを加えて分液した。アセトニトリル層をｎ－ヘプタンで２回洗浄した後、濃縮し、化合物（１１）を６７２ｍｇ、質量収率９８％、ＨＰＬＣ相対純度９５．８％＜分析条件１＞で得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；５５１（Ｍ＋Ｈ）

合成例４
Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥの合成

１）Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ３．０ｇと塩化メチレン４５．１ｇを混合し、０℃へ冷却した。その後、塩化チオニル１．８ｍｌを滴下した。室温に昇温し、２時間撹拌した後、４０℃以下で減圧濃縮した。その後、塩化メチレン４５．２ｇを加えて、４０℃以下で減圧濃縮した。その後、塩化メチレン４６．９ｇを加えて、４０℃以下で減圧濃縮した。その後、塩化メチレン４５．２ｇを加えて、４０℃以下で減圧濃縮した。塩化メチレン４５．２ｇを加えた後、０℃へ冷却し、２－（トリメチルシリル）エタノール２．０ｍｌを加えた。室温に昇温し１時間撹拌した後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液６０．２ｇを加えた後、濃縮を行った。有機層を酢酸エチルに置換した後、１０％食塩水、１０％リン酸二水素カリウム水溶液、１０％食塩水の順で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ４．１ｇを質量収率１１７％、白色固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；７４９（Ｍ＋Ｈ）

２）１）で得られたＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ４．１ｇに塩化メチレン３５．１ｇ、ジエチルアミン１．７ｇを加え、３０～４０℃で６時間３０分撹拌した。その後、１０％硫酸水素カリウム３５．１ｇを加え、酢酸エチルに溶媒置換し、分液した。得られた有機層を５％アンモニア水、５％炭酸カリウム水、水で洗浄し、濃縮した。表題化合物を黄色油状物として３．３ｇ、質量収率１３４％、ＨＰＬＣ相対純度９９．３％＜分析条件１＞で得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；５２７（Ｍ＋Ｈ）

合成例５
Ｈ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥの合成

１）化合物（１０）２．９ｇにアセトニトリル３０．０ｇ、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド６．６ｍｌ加え混合した。４０～４５℃で３時間撹拌した後、０℃へ冷却した。別容器にて化合物（９）６．０ｇにアセトニトリル３０．０ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．９ｇを加え混合した。０℃へ冷却し、５０質量％イソステアリン酸クロリド－トルエン溶液９．９５ｇを加え、４時間撹拌した。その後、化合物（１０）の反応溶液を滴下し、１時間３０分撹拌した。ｎ－ヘプタン３０．１ｇ、５％硫酸水素カリウム水溶液１２．１ｇ、水６．０ｇを加え分液した。得られたアセトニトリル層をｎ－ヘプタン３０．０ｇで２回洗浄した後、５％硫酸水素カリウム水溶液６０．１ｇ、酢酸イソプロピル１２０．９ｇを加えて分液した。得られた有機層を５％炭酸水素カリウム水溶液で２回、飽和食塩水で分液した。有機層を減圧濃縮し、化合物（１１）を１０．０ｇ、白色固体として得た。

２）１）で得られた化合物（１１）１０．０ｇに塩化メチレン８３．０ｇ、Ｈ－Ａｒｇ（ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ９．１ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３．９ｇを加え混合した。０℃へ冷却した後、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩８．４ｇ加え、２時間撹拌した。５％硫酸水素カリウム水溶液８２．７ｇを加え分液した。得られた有機層を５％炭酸水素カリウムで２回、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮した後、アセトニトリル８２．７ｇを加え、０℃へ冷却した。５０質量％イソステアリン酸クロリド－トルエン溶液０．９ｇを加え、１時間撹拌した。その後、ｎ－ヘプタン４１．５ｇを加え分液した。得られたアセトニトリル層に酢酸イソプロピル１６５．４ｇ、５％炭酸水素カリウムを加え分液した。得られた有機層を水で洗浄し、減圧濃縮した。Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥを２２．７ｇ、黄色固体として得た。

３）２）で得られたＦｍｏｃ－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ２２．７ｇにシクロペンチルメチルエーテル１６０．１ｇ、ジエチルアミン２．８ｇを加え、混合した。４０℃に昇温し、４時間５０分撹拌した。５％硫酸水素カリウム水溶液１６０．０ｇを加えて分液した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、５％アンモニア水で２回、水で順に洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、Ｈ－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥを１８．４ｇ、固体として得た。

４）３）で得られたＨ－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ１８．４ｇにＮ－メチル－２－ピロリドン６３．４ｇ、Ｃｂｚ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ８．９ｇ、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル６，４ｇ、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド９．３０ｇを加え、混合した。４５℃へ昇温し、２時間４０分撹拌した。その後、５％硫酸水素カリウム水溶液１２５．９ｇ、酢酸イソプロピル２５１．９ｇを加え混合した。不溶物をろ過により除去し、ろ過物を酢酸イソプロピル２５．２ｇで洗浄した。得られたろ洗液を分液した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウム水溶液、５％炭酸水素カリウム水溶液で２回、水の順に洗浄した。有機層を減圧濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥを２９．０ｇ得た。

５）４）で得られたＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ２９．０ｇにトリフルオロエタノール３３４．９ｇを加え混合した。不溶物をろ過により除去し、ろ過物をトリフルオロエタノール８１．２ｇで洗浄した。減圧濃縮を行い、１８９．２ｇとした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（ＰＥタイプ：エヌ・イーケムキャット社）を加えた。水素雰囲気下、４０℃で６時間撹拌した後、セライトろ過を行った。ろ過物をトリフルオロエタノール５０．２ｇで２回洗浄した。ろ洗液を９１．８ｇまで減圧濃縮した。５％硫酸水素カリウム８４．０ｇを加え、４０分撹拌した後、酢酸イソプロピル３３４．７ｇ、飽和食塩水１６．８ｇを加えて分液した。得られた有機層を５％硫酸水素カリウムで洗浄した後、減圧濃縮し、２３．４ｇの固体を得た。これにｔ－ブチルメチルエーテル１６７．５ｇを加えた後、ｎ－ヘプタン３３．５ｇを加えて３０分撹拌した。ろ過を行い、ろ過物をｔ－ブチルメチルエーテル３３．５ｇとｎ－ヘプタン３３．５ｇの混合液で２回洗浄した。得られた固体に酢酸イソプロピル１６７．４ｇ、５％炭酸水素カリウム１６７．３ｇを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。表題化合物を１６．０ｇ、質量収率１０９％（５工程収率）、ＨＰＬＣ相対純度９１．９％＜分析条件２＞、固体として得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；９８１（Ｍ＋Ｈ）

合成例６
Ｈ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥの合成

１）合成例５で合成したＨ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ１０．０ｇにＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－ＯＨ１０．２８ｇ（１．３ｍｏｌ倍）、塩化メチレン１５０．０ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン４．０ｇを加え混合した。－１７℃へ冷却し、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩８．８ｇを加え、－１５～－１７℃で２時間撹拌した。１０％炭酸カリウム水溶液２００．０ｇを加え、室温で撹拌した。４０℃以下で濃縮した後、酢酸エチル２００．０ｇを加えて分液した。得られた有機層を１０％炭酸カリウム水溶液、１０％食塩水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、、１０％食塩水で２回と順に洗浄した後、濃縮を行い、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥを１９．５ｇ得た。

２）１）で得られてＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ１９．５ｇにジメチルホルムアミド１１４ｍｌを加え混合した。ピペリジン４．０ｍｌとジメチルホルムアミド２０ｍｌを混合した溶液をー１２～－１１℃で滴下した。９時間撹拌した後、酢酸エチル３５４．９ｇ、５％硫酸水素カリウム水溶液３５４．９ｇ、水１７７．９ｇをー１２～－４℃で加えた。室温に昇温し、分液を行った。得られた水層を酢酸エチル１７７．２ｇで抽出した。全ての有機層を混合し、５％硫酸水素カリウム水溶液３５４．８ｇを加えて分液した。得られた有機層を１０％食塩水、１０％炭酸水素カリウム水溶液、１０％食塩水で洗浄した。有機層を４０℃以下で濃縮し、Ｈ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥを１５．５ｇ得た。

３）２）で得られたＨ－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ１５．５ｇにＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ８．７ｇ、ジメチルホルムアミド１３０ｍｌを加え混合した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン５．４ｍｌｗを６℃で加えた後、－５℃で１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩８．８ｇを加えた。－７～－３℃で３時間４０分撹拌した後、酢酸エチル３０９．７ｇ、１０％炭酸カリウム水溶液３０９．７ｇ加えて分液した。得られた水層を酢酸エチル１５５．６ｇで抽出した。全ての有機層を混合し、１０％炭酸カリウム水溶液３０９．７ｇを加え分液した。得られた有機層を１０％食塩水、５％硫酸水素カリウム水溶液、１０％食塩水で２回、順に洗浄した。有機層を４６ｇ程度まで濃縮し、ＮＨシリカ（富士シリシア社）７．５ｇを加え３０分撹拌し、ろ過した。ろ過物を酢酸エチル６４４ｍｌとメタノール１２９ｍｌの混合溶液で洗浄した。得られたろ洗液にＮＨシリカ（富士シリシア社）７．７ｇを加え３０分撹拌し、ろ過した。ろ過物を酢酸エチル７５０ｍｌとメタノール１５０ｍｌの混合溶液で洗浄した。得られたろ洗液を濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥを２２．４ｇ得た。

４）３）で得られたＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ２２．４ｇにジメチルホルムアミド１００ｍｌを加え、混合した。－６℃でピペリジン５ｍｌとジメチルホルムアミド２４ｍｌを混合した溶液を滴下した。－１０～－５℃で４時間撹拌した後、酢酸エチル４３７．６ｇ、５％硫酸水素カリウム水溶液４３７．２ｇ、水２１９．８ｇを加え、室温に昇温した。分液を行い、得られた水層を酢酸エチル２１８．１ｇで抽出した。全ての有機層を混合し、５％硫酸水素カリウム水溶液４３７．９ｇを加え、分液した。得られた有機層を１０％食塩水、１０％炭酸水素カリウム水溶液、１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、表題化合物を１８．４ｇ、質量収率１０２％（９工程収率：合成例５、６）
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；１９２３．０（Ｍ＋Ｈ）

合成例７
Ｈ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥの合成

１）合成例６で得られたＨ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ１８．４ｇにＦｍｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ８．１ｇ、塩化メチレン２７９．０ｇ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン３．７ｇを加え、混合した。－５℃へ冷却し、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩８．３ｇを加えた。２時間撹拌した後、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ０．３ｇ、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩０．４ｇを加えた。２時間撹拌した後、１０％炭酸カリウム水溶液３７２．４ｇを加えた後、室温に昇温した。酢酸エチルに溶媒置換後、分液を行った。得られた有機層を１０％炭酸カリウム水溶液、１０％食塩水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、１０％食塩水で２回、順に洗浄した。得られた有機層を濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥを２７．５ｇ得た。

２）１）で得られたＦｍｏｃ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ２７．５ｇにジメチルホルムアミド１６０ｍｌを加え、－５℃へ冷却した。ピペリジン４．８ｍｌとジメチルホルムアミド２７ｍを混合した溶液をー５～－４℃で滴下した。４時間４０分撹拌後、酢酸エチル４９４．６ｇ、５％硫酸水素カリウム水溶液４９４．０ｇ、水２４７．２ｇを加えて、室温に昇温した。分液を行い、得られた水層を酢酸エチル２４７．１ｇで抽出した。全ての有機層を混合し、５％硫酸水素カリウム水溶液４９４．０ｇを加え、分液した。得られた有機層を１０％食塩水、１０％炭酸水素カリウム水溶液、１０％食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、２１．９ｇとした。メタノール３８ｍｌを加え、混合した。この溶液をジイソプロピルエーテル２Ｌに滴下し、１時間３０分撹拌した。析出した固体をろ過し、得られたろ過物をジイソプロピルエーテル５００ｍｌで洗浄した。固体を乾燥し、表題化合物を２０．３ｇ、質量収率９５％（１１工程収率：合成例５、６，７）で得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；２３５３．１（Ｍ＋Ｎａ）

合成例８
化合物（１）の合成

合成例７で得られたＨ－Ｄ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｐｒｏ－Ｈｙｐ（ＴＢＳ）－Ｇｌｙ－Ｔｈｉ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｄ－Ｔｉｃ－Ｏｉｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＴＭＳＥ１４．９ｇをトリフルオロ酢酸：ジチオトレイトール；チオアニソール：トリイソプロピルシラン：水＝８２．５：７．５：５：２．５：２．５（体積比）の溶液１５０ｍｌに加え、室温で４時間撹拌した。この溶液をジイソプロピルエーテル３００ｍｌに７～１０℃で滴下した。１０～１９℃で３０分撹拌した後、ろ過を行った。得られたろ過物をジイソプロピルエーテル７５ｍｌで４回洗浄した。固体を乾燥し、化合物（１）を１３．２ｇ得た。
ＭＡＳＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ；１３０４．６（Ｍ＋Ｈ）

合成例９
化合物（２６）の合成

合成例８で得られた化合物（１）２００ｍｇを５０体積％酢酸水溶液２ｍｌに溶解した。この溶液４００μｌを下記条件で分取し、ＨＰＬＣ相対純度９７％以上のフラクションを回収した。

高速液体クロマトグラフィー：ＡｇｉｌｅｎｔＩｎｆｉｎｉｔｙＬａｂシリーズＩｎｆｉｎｉｔｙＩＩＬＣ
カラム：ＤＡＩＳＯＰＡＫ（５μｍ、２０×２５０ｍｍ）
溶離液：Ａ：０．１容積％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：アセトニトリルｉｎ０．１体積％トリフルオロ酢酸
Ａ／Ｂ：９５／５（０－５分）、９５／５－８０／２０（５－１０分）、８０／２０－７５／２５（１０－６０分）（体積比）
溶離液速度：９．４ｍＬ／分
打ち込み量：２００μｌ
検出波長：２１０ｎｍ

回収したフラクション溶液に水を加え、アセトニトリル濃度を２％以下に調製した。この溶液をＢｉｏｔａｇｅｓｆaｒＣ１８Ｄ（３０μｍ、６ｇ）に通液した後、１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を６ｍｌ／ｍｉｎで３０分、水を６ｍｌ／ｍｉｎで３０分、１％酢酸水溶液１ｍｌ／ｍｉｎで３０分通液した。その後、１％アセトニトリル酢酸溶液により抽出したフラクションを凍結乾燥し、化合物（２６）（化合物（１）の３酢酸塩）を白色固体として１８．４ｍｇ、質量収率５２％（総収率４９％（化合物（９）：Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ｔｉｃ－ＯＨより起算した）：工程数１４（合成例５、６、７、８、９））、ＨＰＬＣ相対純度９９．４％＜分析条件４＞で得た。

比較例１
国際公開第２０１８／００７９３０号から、実験結果を抜粋した。
Ｐｄ試薬使用回数４回
フラグメントＡ質量収率：１８．０％（９工程）
フラグメントＢ質量収率：６７．９％（２工程）
フラグメントＣ質量収率：５２．６％（４工程）
総質量収率：２．０％
総工程数：２０
総質量収率は、フラグメントＡの製造における出発物質であるＢｏｃ－Ｄ－Ｔｉｃ－ＯＢｎより起算した（フラグメントＢ、Ｃの質量収率は含まない）。総工程数は、各フラグメント合成及びその他の工程を含む、全ての工程数である。

本発明により、化合物（１）の合成における工程数の削減、Ｐｄ試薬使用回数の削減及び総質量収率の向上を実現した。

本発明により、医薬品として有用な化合物（１）を効率的に得ることができる、工業的に適した新規な製造方法を提供することができる。

Claims

化合物（１３）

（式中、Ｐ_１は保護基を表す。）
を出発物質とし、Ｎ末端側にペプチド伸長反応を進めることを特徴とする、化合物（１）

又はその塩の製造方法。
化合物（１３）を、縮合剤の存在下、化合物（１１）

と反応させ化合物（１４）

（式中、Ｐ_１は保護基を表す。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（１６）

（式中、Ｐ_２は保護基を表す。）
と反応させ化合物（１７）

（式中、Ｐ_１及びＰ_２は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（８）

（式中、Ｐ_３は保護基又は水素原子を表し、Ｐ_４はＣｂｚ基又はＦｍｏｃ基を表す。）
と反応させ化合物（１９）

（式中、Ｐ_１、Ｐ_２、Ｐ_３及びＰ_４は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（１２’）

（式中、Ｐ_１ａは保護基を表す。）
と反応させ化合物（２１）

（式中、Ｐ_１、Ｐ_１ａ、Ｐ_２及びＰ_３は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらにＮ末端保護基を脱保護した後、縮合剤の存在下、化合物（２３）

（式中、Ｐ_１ｂは保護基を表す。）
と反応させ化合物（２４）

（式中、Ｐ_１、Ｐ_１ａ、Ｐ_１ｂ、Ｐ_２及びＰ_３は前記と同様である。）
へ誘導し、
さらに全ての保護基を脱保護する工程を含む、請求項１に記載の製造方法。
Ｐ_３がｔ－ブチルジメチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基である、請求項２に記載の製造方法。
Ｐ_３がｔ－ブチルジメチルシリル基である、請求項２に記載の製造方法。
化合物（８）が下記工程１）乃至９）で得られる化合物である、請求項２に記載の製造方法。
１）化合物（２）

（式中、Ｐ_４はＣｂｚ基又はＦｍｏｃ基を表す。）と活性化剤を混合する工程。
２）化合物（３）

（式中、Ｐ_３は保護基又は水素原子を表す。）とシリル化剤を混合する工程。
３）工程１）で得られた生成物と工程２）で得られた生成物とを混合し、化合物（４）

（式中、Ｐ_４は前記と同様であり、Ｐ_３は保護基又は水素原子を表す。）
を得る工程。
４）工程３）で得られた化合物（４）と活性化剤を混合する工程。
５）化合物（５）

とシリル化剤を混合する工程。
６）工程４）で得られた生成物と工程５）で得られた生成物とを混合し、化合物（６）

（式中、Ｐ_３及びＰ_４は前記と同様である。）
を得る工程。
７）工程６）で得られた化合物（６）と活性化剤を混合する工程。
８）化合物（７）

とシリル化剤を混合する工程。
９）工程７）で得られた生成物と工程８）で得られた生成物とを混合し、化合物（８）を得る工程。
化合物（３）におけるＰ_３が水素原子である、請求項５に記載の製造方法。
化合物（４）及び（６）におけるＰ_３がｔ－ブチルジメチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基である、請求項５又は６に記載の製造方法。
化合物（４）及び（６）におけるＰ_３がｔ－ブチルジメチルシリル基である、請求項５又は６に記載の製造方法。
工程２）、４）、６）及び８）で使用するシリル化剤がトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリイソプロピルシリルトリフラート又はＮ－（ｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミドである、請求項５又は６に記載の製造方法。
工程２）で使用するシリル化剤がｔ－ブチルジメチルシリルクロリド又はＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドであり、工程４）、６）及び８）で使用するシリル化剤がＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである、請求項５又は６に記載の製造方法。
化合物（１１）が下記工程１０）乃至１２）で得られる化合物である、請求項２に記載の製造方法。
１０）化合物（９）

と活性化剤を混合する工程。
１１）化合物（１０）

とシリル化剤を混合する工程。
１２）工程１０）で得られた生成物と工程１１）で得られた生成物とを混合し、化合物（１１）を得る工程。
シリル化剤がトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ－ブチルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリイソプロピルシリルトリフラート又はＮ－（ｔ－ブチルジメチルシリル）－Ｎ－メチルトリフルオロアセトアミドである、請求項１１に記載の製造方法。
シリル化剤がＮ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミドである、請求項１１に記載の製造方法。
縮合剤がカルボジイミド系縮合剤又はウロニウム系縮合剤である、請求項２乃至１３の何れか１項に記載の製造方法。
縮合剤が（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩又はＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドである、請求項２乃至１３の何れか１項に記載の製造方法。
活性化剤がクロロぎ酸イソブチル、イソステアリン酸クロリド、イソステアリン酸ブロミド、２，２－ジメチルブチリルクロリド、１－アダマンタンカルボニルクロリド又は１，１’－カルボニルジイミダゾールである、請求項５乃至１５の何れか１項に記載の製造方法。
活性化剤がイソステアリン酸クロリド又は２，２－ジメチルブチリルクロリドである、請求項５乃至１５の何れか１項に記載の製造方法。
Ｐ_２がｔ－ブチル基である、請求項２乃至１７の何れか１項に記載の製造方法。
Ｐ_１がＰｂｆ基である、請求項１乃至１８の何れか１項に記載の製造方法。
Ｐ_１ａがＰｂｆ基である、請求項２乃至１９の何れか１項に記載の製造方法。
Ｐ_１ｂがＰｂｆ基である、請求項２乃至２０の何れか１項に記載の製造方法。
下記式

（式中、Ｐ_３はｔ－ブチルジメチルシリル基又はトリイソプロピルシリル基であり、Ｐ_４はＣｂｚ基又はＦｍｏｃ基である。）で表される化合物。
Ｐ_４がＦｍｏｃ基である、請求項２２に記載の化合物。
Ｐ_３がｔ－ブチルジメチルシリル基である、請求項２２又は２３に記載の化合物。
下記式

（式中、Ｐ_５はＦｍｏｃ基又は水素原子である。）で表される化合物。
下記式

（式中、Ｐ_６はＣｂｚ基又は水素原子である。）で表される化合物。
下記式

（式中、Ｐ_７はＦｍｏｃ基又は水素原子である。）で表される化合物。
下記式

（式中、Ｐ_８はＦｍｏｃ基又は水素原子である。）で表される化合物。
下記式

（式中、Ｐ_９はＦｍｏｃ基又は水素原子である。）で表される化合物。