JP2024012308A - 抗ｌａｇ－３抗体の投薬量レジメンおよびその使用 - Google Patents

抗ｌａｇ－３抗体の投薬量レジメンおよびその使用 Download PDF

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Abstract

【課題】高い親和性および特異性でリンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）に結合する抗体分子を含む医薬組成物を提供する。【解決手段】対象におけるがんの処置における、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回、３００ｍｇ～７００ｍｇまたは９００ｍｇ～１３００ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体分子の一定用量での使用のための抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む医薬組成物であって、抗ＬＡＧ－３抗体分子が、特定のアミノ酸配列のＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、およびＶＨＣＤＲ３を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに特定のアミノ酸配列のＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、ＶＬＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、医薬組成物を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年７月２０日付けで出願された米国特許仮出願第６２／５３４，７９８号および２０１８年３月１６日付けで出願された米国特許仮出願第６２／６４３，９９２号の利益を主張するものであり、これにより上述の出願の内容全体が参照により本明細書に組み入れられる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、これによりその全体が参照により本明細書に組み入れられる。２０１８年７月１７日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、C2160-7019WO_SL.txtという名称であり、サイズは２３３，７２７バイトである。
リンパ球活性化遺伝子－３、すなわちＬＡＧ－３（ＣＤ２２３としても公知）は、免疫グロブリンスーパー遺伝子ファミリーのメンバーであり、活性化されたＴ細胞［Huard et al. (1994) Immunogenetics 39:213］、ＮＫ細胞［Triebel et al. (1990) J. Exp. Med. 171:1393-1405］、調節性Ｔ細胞［Huang et al. (2004) Immunity 21:503-513；Camisaschi et al. (2010) J Immunol. 184:6545-6551；Gagliani et al. (2013) Nat Med 19:739-746］および形質細胞様樹状細胞（ＤＣ）［Workman et al. (2009) J Immunol 182:1885-1891］表面に発現される。ＬＡＧ－３は、１２番染色体上に位置する遺伝子にコードされる膜タンパク質であり、ＣＤ４に構造および遺伝的に関係する。
ＣＤ４と同様に、ＬＡＧ－３は、細胞表面にあるＭＨＣクラスＩＩ分子と相互作用することができる［Baixeras et al. (1992) J. Exp. Med. 176:327-337；Huard et al. (1996) Eur. J. Immunol. 26:1180-1186］。ＭＨＣクラスＩＩへのＬＡＧ－３の直接的結合が、ＣＤ４＋Ｔリンパ球の抗原依存性刺激の下方調節における役割を果たすことが示唆され［Huard et al. (1994) Eur. J. Immunol. 24:3216-3221］、ＬＡＧ－３遮断はまた、腫瘍または自己抗原［Gross et al. (2007) J Clin Invest. 117:3383-3392］およびウイルスモデル［Blackburn et al. (2009) Nat. Immunol. 10:29-37］の両方においてＣＤ８＋リンパ球を再活性化することが示された。さらに、ＬＡＧ－３の細胞質内領域は、ＣＤ３／ＴＣＲ活性化経路の下方調節に関与するシグナル伝達分子であるＬＡＰ（ＬＡＧ－３関連タンパク質）と相互作用することができる［Iouzalen et al. (2001) Eur. J. Immunol. 31:2885-2891］。さらに、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、活性化後にＬＡＧ－３を発現することが示され、これは、Ｔｒｅｇ細胞のサプレッサー活性に寄与する［Huang, C. et al. (2004) Immunity 21:503-513］。ＬＡＧ－３は、Ｔ細胞依存性および非依存性機序の両方で、Ｔｒｅｇ細胞によるＴ細胞恒常性を負に調節することもできる［Workman, C. J. and Vignali, D. A. (2005) J. Immunol. 174:688-695］。
したがって、がん等、疾患を処置するための抗ＬＡＧ－３抗体分子のための投薬量レジメンおよび製剤を含む、ＬＡＧ－３機能およびＬＡＧ－３発現細胞の機能を調節する新規治療アプローチの必要がある（exit）。
少なくとも一部には、高い親和性および特異性でリンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）に結合する抗体分子（例えば、ヒト化抗体分子）が、本明細書に開示されている。抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む医薬組成物および用量製剤も提供される。本明細書に開示されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を使用して（単独で、または他の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて）、がん性障害（例えば、固形腫瘍および血液学的がん）および感染性疾患（例えば、慢性感染性障害または敗血症）等の障害を処置または予防することができる。よって、抗ＬＡＧ－３抗体分子を使用して様々な障害を処置するための投薬量レジメンを含む方法が、本明細書に開示されている。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、一定または固定用量で投与または使用される。
したがって、ある面では、本開示は、対象における障害、例えば、過剰増殖状態または障害（例えば、がん）を処置する（例えば、阻害する、低下させる、寛解するまたは予防する）方法を特色とする。
ある特定の態様では、方法は、抗ＬＡＧ－３抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を、３週間に１回または４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇまたは約７００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で対象に投与することを含む。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回または４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回または４週間に１回、約５００ｍｇ～約７００ｍｇの用量で投与される。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回または４週間に１回、約７００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で投与される。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇまたは約７００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で投与される。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇまたは約７００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇまたは約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇまたは約５００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約４００ｍｇの用量で投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇまたは約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ、約５３３ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇまたは約７００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約５００ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、約５３３ｍｇまたは約６００ｍｇの用量で投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約７５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約７００ｍｇ～約８００ｍｇまたは約８００ｍｇ～約９００ｍｇ、例えば、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇまたは約９００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約７５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、例えば、約８００ｍｇの用量で投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、
（ａ）対象（例えば、血液）中の可溶性ＬＡＧ－３の５０％以上（例えば、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上）に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合すること；または
（ｂ）対象（例えば、がん）中の膜結合型ＬＡＧ－３の５０％以上（例えば、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上）に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合すること
のうち一方または両方をもたらす用量または投薬量スケジュールで投与される。
ある態様では、可溶性ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合は、血液試料（例えば、血清試料または血漿試料）中で決定される。ある態様では、膜結合型ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合は、がん（例えば、がん試料）中で決定される。
ある態様では、可溶性ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合、膜結合型ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合、またはその両方は、対象が、定常状態トラフレベルの抗ＬＡＧ－３抗体分子を有するときに決定される。ある態様では、トラフレベルは、投与から約２４週間後の抗ＬＡＧ－３抗体分子の濃度、または次の用量が投与される前に抗ＬＡＧ－３抗体分子が達する最低濃度である。ある態様では、可溶性ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合、膜結合型ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合、またはその両方は、インビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）（例えば、ＥＬＩＳＡまたは細胞に基づくアッセイにより）もしくはインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）（例えば、イメージングにより）で決定、例えば、測定される、またはＰＫ／ＰＤモデル、例えば、本明細書に記載されているＰＫ／ＰＤモデルから予測される。
ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の６０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の８０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。
ある態様では、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の８５％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９５％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。
ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の７０％以上、８０％以上または９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合し、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の８５％以上、９０％以上または９５％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。
ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の７０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合し、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の８０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合し、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合し、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）または約６００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、約７００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与される。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）または約１２００ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１４００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、次のうち一方または両方を低下させる用量または投薬量スケジュールで投与される：
（ａ）対象（例えば、血液）中の遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルを、例えば、遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの５０％以下（例えば、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下または１％以下）まで；または
（ｂ）対象（例えば、がん）中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルを、例えば、膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの５０％以下（例えば、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下または１％以下）まで。
ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、血液試料（例えば、血清試料または血漿試料）中で決定される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルは、例えば、投薬量スケジュールに従った、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子の投与に先立つ、対象中の遊離可溶性ＬＡＧ－３のベースラインレベルである。
ある態様では、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、がん（例えば、がん試料）中で決定される。ある態様では、遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルは、例えば、投薬量スケジュールに従った、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子の投与に先立つ、対象中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３のベースラインレベルである。
ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベル、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベル、またはその両方は、対象が、定常状態トラフレベルの抗ＬＡＧ－３抗体分子を有するときに決定される。ある態様では、トラフレベルは、投与から約２４週間後の抗ＬＡＧ－３抗体分子の濃度、または次の用量が投与される前に抗ＬＡＧ－３抗体分子が達する最低濃度である。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベル、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベル、またはその両方は、インビトロ（例えば、ＥＬＩＳＡまたは細胞に基づくアッセイにより）もしくはインビボ（例えば、イメージングにより）で決定、例えば、測定される、またはＰＫ／ＰＤモデル、例えば、本明細書に記載されているＰＫ／ＰＤモデルから予測される。
ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの３０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの２０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。
ある態様では、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１５％以下まで低下される。ある態様では、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの５％以下まで低下される。
ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの３０％以下、２０％以下または１０％以下まで低下され、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１５％以下、１０％以下または５％以下まで低下される。
ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの３０％以下まで低下され、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの２０％以下まで低下され、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下され、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）または約６００ｍｇ～約８００ｍｇ（例えば、約７００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与される。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）または約１２００ｍｇ～約１６００ｍｇ（例えば、約１４００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で投与される。
ある態様では、障害は、がん、例えば、本明細書に記載されているがんである。ある特定の態様では、がんは、固形腫瘍である。ある態様では、がんは、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、膠肉腫または反復性脳腫瘍である。ある態様では、がんは、膵がん、例えば、進行型膵がんである。ある態様では、がんは、皮膚がん、例えば、黒色腫（例えば、ステージＩＩ～ＩＶ黒色腫、ＨＬＡ－Ａ２陽性黒色腫、切除不能黒色腫または転移性黒色腫）またはメルケル細胞癌である。ある態様では、がんは、腎がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性腎細胞癌）である。ある態様では、がんは、乳がん、例えば、転移性乳癌またはステージＩＶ乳癌、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様では、がんは、ウイルス関連がんである。ある態様では、がんは、肛門管がん（例えば、肛門管の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、子宮頸部がん（例えば、子宮頸部の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、胃がん［例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性胃がん、または胃もしくは食道胃接合部癌］である。ある態様では、がんは、頭頸部がん［例えば、ＨＰＶ陽性および陰性の頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）］である。ある態様では、がんは、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）である。ある態様では、がんは、陰茎がん（例えば、陰茎の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、腟または外陰部がん（例えば、腟または外陰部の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、結腸直腸がん、例えば、再発性結腸直腸がんまたは転移性結腸直腸がん、例えば、マイクロサテライト不安定性（unstable）結腸直腸がん、マイクロサテライト安定性結腸直腸がん、ミスマッチ修復能力がある（proficient）結腸直腸がんまたはミスマッチ修復欠損結腸直腸がんである。ある態様では、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ある特定の態様では、がんは、血液学的がんである。ある態様では、がんは、白血病である。ある態様では、がんは、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、再発性または難治性ＨＬまたはＤＬＢＣＬ）である。ある態様では、がんは、骨髄腫である。
他の態様では、がんは、ＭＳＩ高がんである。ある態様では、がんは、転移性がんである。他の態様では、がんは、進行型がんである。他の態様では、がんは、再発性または難治性がんである。他の態様では、がんは、反復性がんである。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ（例えば、約５３３ｍｇまたは約６００ｍｇ）または約７００ｍｇ～約９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量（例えば、一定用量）で、注射（例えば、静脈内または皮下）によって投与される。投薬スケジュール（例えば、一定投薬スケジュール）は、例えば、３週間に１回から４週間に１回に変動し得る。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で静脈内投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約５００ｍｇ～７００ｍｇ（例えば、約５３３ｍｇまたは約６００ｍｇ）の用量で静脈内投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約７００ｍｇ～９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で静脈内投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約４００ｍｇの用量で静脈内投与されて、本明細書に開示されているがんを処置する。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約５３３ｍｇまたは６００ｍｇの用量で静脈内投与されて、本明細書に開示されているがんを処置する。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約８００ｍｇの用量で静脈内投与されて、本明細書に開示されているがんを処置する。
ある態様では、方法は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子）またはＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）を対象に投与することをさらに含む。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子）は、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で静脈内投与される。ある特定の態様では、対象に、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）が、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量の抗ＰＤ－１抗体分子と共に投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子）は、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で投与される。他の態様では、対象に、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）が４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量の抗ＰＤ－１抗体分子と共に投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）は、４週間に１回、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子）は、４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、方法は、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）および化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン（tetraplatin））またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］を対象に投与することを含む。ある態様では、化学療法剤（例えば、白金剤、例えば、カルボプラチン）は、３週間に１回、約４～約８または約５～約７の曲線下面積（ＡＵＣ）（例えば、約６のＡＵＣ）を達成する用量で静脈内投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与され、化学療法剤（例えば、白金剤、例えば、カルボプラチン）は、３週間に１回、約４～約８または約５～約７の曲線下面積（ＡＵＣ）（例えば、約６のＡＵＣ）を達成する用量で投与される。
ある態様では、方法は、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子）および化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］を対象に投与することを含む。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子）は、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で投与され、化学療法剤（例えば、白金剤、例えば、カルボプラチン）は、３週間に１回、約４～約８または約５～約７の曲線下面積（ＡＵＣ）（例えば、約６のＡＵＣ）を達成する用量で投与される。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組合せ（例えば、ＰＤ－１阻害剤または化学療法剤の一方または両方と組み合わせた抗ＬＡＧ－３抗体分子）は、例えば、本明細書に記載されている投薬スケジュールに従った、乳がん、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）の処置に使用される。
ある特定の態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１療法で処置されていない。他の態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１療法で処置された。
ある特定の態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］で処置されていない。他の態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］で処置された。
他の態様では、対象は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）においてＬＡＧ－３発現を有するまたはこれを有すると同定されている。
別の面では、本開示は、過剰増殖（例えば、がん）細胞の活性（例えば、成長、生存もしくは生存率、またはその全て）を低下させる方法を特色とする。方法は、細胞を抗ＬＡＧ－３抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子と接触させることを含む。方法は、対象において、例えば、治療プロトコールの一部として、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子を３週間に１回または４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ（例えば、約５３３ｍｇまたは約６００ｍｇ）または約７００ｍｇ～約９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で行うことができる。ある特定の態様では、用量は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）である。他の態様では、用量は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を４週間に１回、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ（例えば、約５３３ｍｇまたは約６００ｍｇ）である。他の態様では、用量は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を４週間に１回、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）である。
がん細胞は、例えば、固形腫瘍または血液学的がん、例えば、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、膠肉腫または反復性脳腫瘍）、膵がん（例えば、進行型膵がん）、皮膚がん［例えば、黒色腫（例えば、ステージＩＩ～ＩＶ黒色腫、ＨＬＡ－Ａ２陽性黒色腫、切除不能黒色腫または転移性黒色腫）またはメルケル細胞癌］、腎がん［例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性腎細胞癌）］、乳がん［例えば、転移性乳癌またはステージＩＶ乳癌、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）］、ウイルス関連がん、肛門管がん（例えば、肛門管の扁平上皮癌）、子宮頸部がん（例えば、子宮頸部の扁平上皮癌）、胃がん［例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性胃がん、または胃もしくは食道胃接合部癌］、頭頸部がん［例えば、ＨＰＶ陽性および陰性の頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）］、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）、陰茎がん（例えば、陰茎の扁平上皮癌）、腟もしくは外陰部がん（例えば、腟または外陰部の扁平上皮癌）、結腸直腸がん（例えば、再発性結腸直腸がんまたは転移性結腸直腸がん、例えば、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん、マイクロサテライト安定性結腸直腸がん、ミスマッチ修復能力がある結腸直腸がんまたはミスマッチ修復欠損結腸直腸がん）、肺がん［例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）］、白血病、リンパ腫［例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性または難治性ＨＬまたはＤＬＢＣＬ］、または骨髄腫等、本明細書に記載されているがん由来の細胞となることができる。
ある特定の態様では、がんは、固形腫瘍である。ある態様では、がんは、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、膠肉腫または反復性脳腫瘍である。ある態様では、がんは、膵がん、例えば、進行型膵がんである。ある態様では、がんは、皮膚がん、例えば、黒色腫（例えば、ステージＩＩ～ＩＶ黒色腫、ＨＬＡ－Ａ２陽性黒色腫、切除不能黒色腫または転移性黒色腫）またはメルケル細胞癌である。ある態様では、がんは、腎がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性腎細胞癌）である。ある態様では、がんは、乳がん、例えば、転移性乳癌またはステージＩＶ乳癌、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様では、がんは、ウイルス関連がんである。ある態様では、がんは、肛門管がん（例えば、肛門管の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、子宮頸部がん（例えば、子宮頸部の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、胃がん［例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性胃がん、または胃もしくは食道胃接合部癌］である。ある態様では、がんは、頭頸部がん［例えば、ＨＰＶ陽性および陰性の頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）］である。ある態様では、がんは、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）である。ある態様では、がんは、陰茎がん（例えば、陰茎の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、腟または外陰部がん（例えば、腟または外陰部の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、結腸直腸がん、例えば、再発性結腸直腸がんまたは転移性結腸直腸がん、例えば、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん、マイクロサテライト安定性結腸直腸がん、ミスマッチ修復能力がある結腸直腸がんまたはミスマッチ修復欠損結腸直腸がんである。ある態様では、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ある特定の態様では、がんは、血液学的がんである。ある態様では、がんは、白血病である。ある態様では、がんは、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、再発性または難治性ＨＬまたはＤＬＢＣＬ）である。ある態様では、がんは、骨髄腫である。
ある特定の態様では、方法は、細胞を、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子）または化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］の一方または両方と接触させることをさらに含む。方法は、対象において、例えば、治療プロトコールの一部として、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子を３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で、ＰＤ－１阻害剤を３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で行うことができる。方法は、対象において、例えば、治療プロトコールの一部として、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子を４週間に１回、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で、ＰＤ－１阻害剤を４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で行うことができる。方法は、対象において、例えば、治療プロトコールの一部として、例えば、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の抗ＬＡＧ－３抗体分子を抗ＬＡＧ－３抗体分子の用量で、化学療法剤を３週間に１回、約４～約８または約５～約７の曲線下面積（ＡＵＣ）（例えば、約６のＡＵＣ）を達成する用量で行うことができる。方法は、対象において、例えば、治療プロトコールの一部として、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子を３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で、ＰＤ－１阻害剤を３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で、化学療法剤を３週間に１回、約４～約８または約５～約７の曲線下面積（ＡＵＣ）（例えば、約６のＡＵＣ）を達成する用量で行うことができる。ある態様では、がん細胞は、例えば、乳がん細胞、例えば、ＴＮＢＣ細胞となることができる。本明細書に開示されている方法のある特定の態様では、方法は、対象の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）におけるＬＡＧ－３発現のレベルを決定することをさらに含む。他の態様では、ＬＡＧ－３発現のレベルは、対象から獲得された試料（例えば、腫瘍生検）において決定される（例えば、免疫組織化学的検査を使用して）。ある特定の態様では、対象において検出可能レベルまたは上昇したレベルのＬＡＧ－３が存在する場合、抗ＬＡＧ－３抗体分子が投与される（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、対象における検出可能レベルまたは上昇したレベルのＬＡＧ－３に応答して投与される）。検出工程を使用して、例えば、本明細書に記載されている治療剤の有効性をモニターすることもできる。例えば、検出工程を使用して、抗ＬＡＧ－３抗体分子の有効性をモニターすることができる。
別の面では、本開示は、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）を含む組成物（例えば、１種または複数の組成物または剤形）を特色とする。抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）を含む製剤、例えば、投薬量製剤、およびキット、例えば、治療キットも、本明細書に記載されている。ある特定の態様では、組成物または製剤は、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ（例えば、約５３３ｍｇまたは約６００ｍｇ）または約７００ｍｇ～約９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）を含む。ある態様では、組成物または製剤は、３週間に１回または４週間に１回投与または使用される。ある態様では、組成物または製剤は、約４００ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）を含み、３週間に１回投与または使用される。ある態様では、組成物または製剤は、約５３３ｍｇまたは６００ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）を含み、４週間に１回投与または使用される。ある態様では、組成物または製剤は、約８００ｍｇの抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）を含み、４週間に１回投与または使用される。ある特定の態様では、組成物または製剤は、がん、例えば、本明細書に開示されているがんの処置に使用される。
本明細書に記載されている方法、組成物、投薬量製剤およびキットの追加的な特色または態様は、次のうち１種または複数を含む。
ＬＡＧ－３に対する抗体分子
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表５に示すアミノ酸配列または表５に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域（例えば、表５に開示されているＢＡＰ０５０－クローンＩまたはＢＡＰ０５０－クローンＪの重鎖および軽鎖可変領域配列）由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（またはまとめてＣＤＲ全て）を含む。ある態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表５に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表５に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの両方を組み合わせたＣＤＲ定義に従う（例えば、表５に提示される通り）。ある態様では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ（配列番号７６６）を含む。ある態様では、ＣＤＲのうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ全て）は、表５に示すアミノ酸配列または表５に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、６個以上の変化、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）または欠失を有する。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表５にそれぞれ開示されている、配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表５にそれぞれ開示されている、配列番号７３６または７３７のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７３８または７３９のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ２、および配列番号７４０または７４１のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；ならびに配列番号７４６または７４７のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８または７４９のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ２、および配列番号７５０または７５１のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表５にそれぞれ開示されている、配列番号７５８または７３７のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７５９または７３９のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ２、および配列番号７６０または７４１のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；ならびに配列番号７４６または７４７のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８または７４９のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ２、および配列番号７５０または７５１のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列または配列番号７０６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７１８のアミノ酸配列または配列番号７１８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列または配列番号７２４と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７３０のアミノ酸配列または配列番号７３０と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号７０７もしくは７０８のヌクレオチド配列または配列番号７０７もしくは７０８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＨを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７１９もしくは７２０のヌクレオチド配列または配列番号７１９もしくは７２０と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７２５もしくは７２６のヌクレオチド配列または配列番号７２５もしくは７２６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＨを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７３１もしくは７３２のヌクレオチド配列または配列番号７３１もしくは７３２と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７０７または７０８のヌクレオチド配列にコードされるＶＨ、および配列番号７１９または７２０のヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７２５または７２６のヌクレオチド配列にコードされるＶＨ、および配列番号７３１または７３２のヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列または配列番号７０９と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２１のアミノ酸配列または配列番号７２１と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列または配列番号７２７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７３３のアミノ酸配列または配列番号７３３と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号７１６もしくは７１７のヌクレオチド配列または配列番号７１６もしくは７１７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる重鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７２２もしくは７２３のヌクレオチド配列または配列番号７２２もしくは７２３と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７２８もしくは７２９のヌクレオチド配列または配列番号７２８もしくは７２９と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる重鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７３４もしくは７３５のヌクレオチド配列または配列番号７３４もしくは７３５と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７１６または７１７のヌクレオチド配列にコードされる重鎖、および配列番号７２２または７２３のヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７２８または７２９のヌクレオチド配列にコードされる重鎖、および配列番号７３４または７３５のヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。
他の例示的なＬＡＧ－３阻害剤
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても公知のＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１５／１１６５３９およびＵＳ９，５０５，８３９に開示されている。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表６に開示されている通り、ＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１またはＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫおよびＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００８／１３２６０１およびＵＳ９，２４４，０５９に開示されている。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表６に開示されている通り、ＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
さらに別の公知の抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００８／１３２６０１、ＷＯ２０１０／０１９５７０、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１５／１１６５３９、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＵＳ９，２４４，０５９、ＵＳ９，５０５，８３９に記載されている抗体を含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体の１種と結合に関して競合する、および／またはＬＡＧ－３における、当該抗体と同じエピトープに結合する抗体である。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００９／０４４２７３に開示されている通り、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
製剤
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、本明細書に記載されている通り、対象への投与（例えば、静脈内投与）に適した製剤（例えば、用量製剤または剤形）へと製剤化することができる。本明細書に記載されている製剤は、液体製剤、凍結乾燥された製剤または再構成された製剤となることができる。
ある特定の態様では、製剤は、液体製剤である。ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）および緩衝剤を含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬまたは１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、ヒスチジンを含む緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）を含む。ある特定の態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）は、１ｍＭ～１００ｍＭ、例えば、２ｍＭ～５０ｍＭ、５ｍＭ～４０ｍＭ、１０ｍＭ～３０ｍＭ、１５～２５ｍＭ、５ｍＭ～４０ｍＭ、５ｍＭ～３０ｍＭ、５ｍＭ～２０ｍＭ、５ｍＭ～１０ｍＭ、４０ｍＭ～５０ｍＭ、３０ｍＭ～５０ｍＭ、２０ｍＭ～５０ｍＭ、１０ｍＭ～５０ｍＭまたは５ｍＭ～５０ｍＭ、例えば、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭまたは５０ｍＭの濃度で存在する。ある態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）は、１５ｍＭ～２５ｍＭ、例えば、２０ｍＭの濃度で存在する。他の態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）または製剤は、４～７、例えば、５～６、例えば、５、５．５または６のｐＨを有する。ある態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）または製剤は、５～６、例えば、５．５のｐＨを有する。ある特定の態様では、緩衝剤は、１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含み、５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する。ある特定の態様では、緩衝剤は、ヒスチジンおよびヒスチジン－ＨＣｌを含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、５～６（例えば、５．５）のｐＨで、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；および１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含む緩衝剤を含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、炭水化物をさらに含む。ある特定の態様では、炭水化物は、スクロースである。ある態様では、炭水化物（例えば、スクロース）は、５０ｍＭ～５００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ～４００ｍＭ、１５０ｍＭ～３００ｍＭ、１８０ｍＭ～２５０ｍＭ、２００ｍＭ～２４０ｍＭ、２１０ｍＭ～２３０ｍＭ、１００ｍＭ～３００ｍＭ、１００ｍＭ～２５０ｍＭ、１００ｍＭ～２００ｍＭ、１００ｍＭ～１５０ｍＭ、３００ｍＭ～４００ｍＭ、２００ｍＭ～４００ｍＭまたは１００ｍＭ～４００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、１８０ｍＭ、２００ｍＭ、２２０ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭまたは４００ｍＭの濃度で存在する。ある態様では、製剤は、２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、５～６（例えば、５．５）のｐＨで、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含む緩衝剤；および２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、界面活性物質をさらに含む。ある特定の態様では、界面活性物質は、ポリソルベート２０である。ある態様では、界面活性物質またはポリソルベート２０は、０．００５％～０．１％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％～０．０８％、０．０２％～０．０６％、０．０３％～０．０５％、０．０１％～０．０６％、０．０１％～０．０５％、０．０１％～０．０３％、０．０６％～０．０８％、０．０４％～０．０８％または０．０２％～０．０８％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％または０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。ある態様では、製剤は、０．０３％～０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性物質またはポリソルベート２０を含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、５～６（例えば、５．５）のｐＨで、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含む緩衝剤；２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０．０３％～０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性物質またはポリソルベート２０を含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、５～６（例えば、５．５）のｐＨで、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；２０ｍＭの濃度のヒスチジンバッファー（例えば、ヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣＬ）を含む緩衝剤）；２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性物質またはポリソルベート２０を含む。
本明細書に記載されている製剤は、容器内に貯蔵することができる。本明細書に記載されている製剤のいずれかに使用される容器は、例えば、バイアル、および適宜、ストッパー、キャップまたはその両方を含むことができる。ある特定の態様では、バイアルは、ガラスバイアル、例えば、６Ｒ白色（white）ガラスバイアルである。他の態様では、ストッパーは、ゴムストッパー、例えば、灰色（grey）ゴムストッパーである。他の態様では、キャップは、フリップオフキャップ、例えば、アルミニウムフリップオフキャップである。ある態様では、容器は、６Ｒ白色ガラスバイアル、灰色ゴムストッパーおよびアルミニウムフリップオフキャップを含む。ある態様では、容器（例えば、バイアル）は、使い捨て容器のためのものである。ある特定の態様では、２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬまたは１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体分子が、容器（例えば、バイアル）内に存在する。
別の面では、本開示は、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子、組成物または製剤、および例えば、本明細書に記載されている投薬量レジメンに従った使用説明書を含む治療キットを特色とする。
治療上の使用
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ－３の１種または複数の活性を阻害、低下または中和し、免疫チェックポイントの遮断または低下をもたらすことができる。よって、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を使用して、対象における免疫応答の増強が望まれる障害（例えば、がん）を処置または予防することができる。
したがって、別の面では、対象における免疫応答をモジュレートする方法が提供される。方法は、対象における免疫応答がモジュレートされるように、本明細書に記載されている投薬量レジメンに従って、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を、単独で、または１種もしくは複数の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて対象に投与することを含む。ある態様では、抗体分子は、対象における免疫応答を増強、刺激または増加させる。対象は、哺乳動物、例えば、霊長類、好ましくは、高等霊長類、例えば、ヒト（例えば、本明細書に記載されている障害を有するまたはそれを有するリスクがある患者）となることができる。ある態様では、対象は、免疫応答の増強を必要としている。ある態様では、対象は、本明細書に記載されている障害、例えば、本明細書に記載されているがんまたは感染性障害を有するまたはそれを有するリスクがある。ある特定の態様では、対象は、免疫低下されているまたはそうなるリスクがある。例えば、対象は、化学療法処置および／または放射線療法を受けているまたはそれを受けた。それに代えてまたはそれと組み合わせて、対象は、感染の結果として免疫低下されているまたはそうなるリスクがある。
ある面では、対象におけるがんまたは腫瘍を処置（例えば、低下、阻害または進行遅延のうち１種または複数）する方法が提供される。方法は、本明細書に記載されている投薬量レジメンに従って、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を、単独で、または１種もしくは複数の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて対象に投与することを含む。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子により処置されるがんとして、固形腫瘍、血液学的がん（例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫）および転移性病変が挙げられるがこれらに限定されない。ある態様では、がんは、固形腫瘍である。固形腫瘍の例として、悪性病変、例えば、肉腫および癌腫、例えば、肺、乳房、卵巣、リンパ系、胃腸管（例えば、結腸）、肛門、生殖器および泌尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺）、咽頭、ＣＮＳ（例えば、脳、神経またはグリア細胞）、頭頸部、皮膚（例えば、メラノーマ）、および膵臓に罹患するもの等の様々な臓器系の腺癌、ならびに結腸がん、直腸がん、腎臓癌［例えば、腎臓細胞癌（明細胞または非明細胞腎細胞癌）］、肝臓がん、肺がん［例えば、非小細胞肺がん（扁平上皮または非扁平上皮非小細胞肺がん）］、小腸のがんおよび食道のがん等の悪性病変を含む腺癌が挙げられる。がんは、初期、中期、後期ステージまたは転移性がんのものとなることができる。
ある態様では、がんは、肺がん［例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織学によるＮＳＣＬＣ、またはＮＳＣＬＣ腺癌）または小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）］、皮膚がん［例えば、メルケル細胞癌または黒色腫（例えば、進行型黒色腫）］、卵巣がん、中皮腫、膀胱がん、軟部組織肉腫［例えば、血管外皮腫（ＨＰＣ）］、骨がん（骨肉腫）、腎臓がん［例えば、腎がん（例えば、腎細胞癌）］、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、胆管細胞癌、肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、前立腺がん、乳がん（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはＨｅｒ２／ｎｅｕのうち１、２または全種を発現しない乳がん、例えば、三種陰性乳がん）、結腸直腸がん、鼻咽頭がん、十二指腸がん、子宮内膜がん、膵がん、頭頸部がん［例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）］、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん（例えば、組織非形成性甲状腺癌）、子宮頸部がん、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）（例えば、非定型肺性カルチノイド腫瘍）、リンパ増殖性疾患（例えば、移植後リンパ増殖性疾患）、リンパ腫［例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫または非ホジキン（Hogdkin）リンパ腫］、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）または白血病（例えば、骨髄性白血病またはリンパ様白血病）から選択される。
ある特定の態様では、がんは、固形腫瘍である。ある態様では、がんは、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、膠肉腫または反復性脳腫瘍である。ある態様では、がんは、膵がん、例えば、進行型膵がんである。ある態様では、がんは、皮膚がん、例えば、黒色腫（例えば、ステージＩＩ～ＩＶ黒色腫、ＨＬＡ－Ａ２陽性黒色腫、切除不能黒色腫または転移性黒色腫）またはメルケル細胞癌である。ある態様では、がんは、腎がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性腎細胞癌）である。ある態様では、がんは、乳がん、例えば、転移性乳癌またはステージＩＶ乳癌、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様では、がんは、ウイルス関連がんである。ある態様では、がんは、肛門管がん（例えば、肛門管の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、子宮頸部がん（例えば、子宮頸部の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、胃がん［例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性胃がん、または胃もしくは食道胃接合部癌］である。ある態様では、がんは、頭頸部がん［例えば、ＨＰＶ陽性および陰性の頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）］である。ある態様では、がんは、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）である。ある態様では、がんは、陰茎がん（例えば、陰茎の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、腟または外陰部がん（例えば、腟または外陰部の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、結腸直腸がん、例えば、再発性結腸直腸がんまたは転移性結腸直腸がん、例えば、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん、マイクロサテライト安定性結腸直腸がん、ミスマッチ修復能力がある結腸直腸がんまたはミスマッチ修復欠損結腸直腸がんである。ある態様では、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
ある特定の態様では、がんは、血液学的がんである。ある態様では、がんは、白血病である。ある態様では、がんは、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、再発性または難治性ＨＬまたはＤＬＢＣＬ）である。ある態様では、がんは、骨髄腫である。
別の態様では、がんは、癌腫（例えば、進行性または転移性癌腫）、メラノーマまたは肺癌、例えば、非小細胞肺癌から選択される。ある態様では、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がん、または小細胞肺がんである。ある態様では、非小細胞肺がんは、ステージＩ（例えば、ステージＩａまたはＩｂ）、ステージＩＩ（例えば、ステージＩＩａまたはＩＩｂ）、ステージＩＩＩ（例えば、ステージＩＩＩａまたはＩＩＩｂ）またはステージＩＶ非小細胞肺がんである。ある態様では、がんは、メラノーマ、例えば、進行性メラノーマである。ある態様では、がんは、他の治療法に応答しない進行性または切除不能メラノーマである。他の態様では、がんは、ＢＲＡＦ突然変異（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異）を有するメラノーマである。別の態様では、がんは、肝細胞癌、例えば、ウイルス感染によるまたはよらない進行性肝細胞癌、例えば、慢性ウイルス肝炎である。別の態様では、がんは、前立腺がん、例えば、進行性前立腺がんである。また別の態様では、がんは、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。さらに別の態様では、がんは、腎がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）［例えば、転移性ＲＣＣ、非明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ）または明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ）］である。
ある態様では、がん微小環境は、上昇したレベルのＬＡＧ－３発現を有する。ある態様では、がん微小環境は、上昇したレベルのＰＤ－Ｌ１発現を有する。それに代えてまたはそれと組み合わせて、がん微小環境は、増加したＩＦＮγおよび／またはＣＤ８発現を有することができる。
ある態様では、対象は、高ＰＤ－Ｌ１レベルもしくは発現または腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）＋であること（例えば、増加した数のＴＩＬを有すること）、またはその両方のうち１種または複数を有する腫瘍を有するまたはそれを有すると同定される。ある特定の態様では、対象は、高ＰＤ－Ｌ１レベルまたは発現を有し、ＴＩＬ＋である腫瘍を有するまたはそれを有すると同定される。ある態様では、本明細書に記載されている方法は、高ＰＤ－Ｌ１レベルもしくは発現またはＴＩＬ＋であること、またはその両方のうち１種または複数を有する腫瘍を有することに基づき対象を同定することをさらに含む。ある特定の態様では、本明細書に記載されている方法は、高ＰＤ－Ｌ１レベルまたは発現を有し、ＴＩＬ＋である腫瘍を有することに基づき対象を同定することをさらに含む。ある態様では、ＴＩＬ＋である腫瘍は、ＣＤ８およびＩＦＮγが陽性である。ある態様では、対象は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγのうち１種、２種以上が陽性である細胞を高パーセンテージで有するまたはそれを有すると同定される。ある特定の態様では、対象は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮγの全てが陽性である細胞を高パーセンテージで有するまたはそれを有すると同定される。
ある態様では、本明細書に記載されている方法は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγのうち１種、２種以上が陽性である細胞を高パーセンテージで有することに基づき対象を同定することをさらに含む。ある特定の態様では、本明細書に記載されている方法は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮγの全てが陽性である細胞を高パーセンテージで有することに基づき対象を同定することをさらに含む。ある態様では、対象は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγのうち１種、２種以上、ならびに肺がん、例えば、肺扁平上皮がんもしくは肺腺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）；頭頸部がん；扁平上皮細胞子宮頸部がん；胃がん；食道がん；甲状腺がん（例えば、組織非形成性甲状腺癌）；皮膚がん（例えば、メルケル細胞癌または黒色腫）、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、および／または鼻咽頭がん（ＮＰＣ）のうち１種または複数を有するまたはそれを有すると同定される。ある特定の態様では、本明細書に記載されている方法は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγのうち１種、２種以上、ならびに肺がん、例えば、肺扁平上皮がんまたは肺腺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）；頭頸部がん；扁平上皮細胞子宮頸部がん；胃がん；甲状腺がん（例えば、組織非形成性甲状腺癌）；皮膚がん（例えば、メルケル細胞癌または黒色腫）、神経内分泌腫瘍、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）、および／または鼻咽頭がんのうち１種または複数を有することに基づき対象を同定することについてさらに記載する。
本明細書に開示されている方法、組成物および製剤は、上述のがんに関連する転移性病変の処置に有用である。
さらなる面では、本開示は、対象における感染性疾患（例えば、本明細書に記載されている感染性疾患）を処置する方法であって、本明細書に記載されている投薬量レジメンに従って、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を対象に投与することを含む方法を提供する。
またさらに、本発明は、対象における抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象における抗原に対する免疫応答が増強されるように、本明細書に記載されている投薬量レジメンに従って、（ｉ）抗原；および（ｉｉ）本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を対象に投与することを含む方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原または病原体由来の抗原となることができる。
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、全身性に（例えば、経口、非経口的、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮、または吸入もしくは腔内設置による）、局所的に、または鼻、咽頭および気管支等の粘膜への塗布により、対象に投与することができる。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、本明細書に記載されている一定用量で静脈内投与される。
併用療法
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、他の治療剤、手順またはモダリティと組み合わせて使用することができる。
ある態様では、本明細書に記載されている方法は、障害の処置または予防に有効な量で、治療剤、手順またはモダリティと組み合わせて、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組合せを対象に投与することを含む。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、本明細書に記載されている投薬量レジメンに従って、投与または使用される。他の態様では、抗体分子は、本明細書に記載されている組成物または製剤として投与または使用される。
抗ＬＡＧ－３抗体分子および治療剤、手順またはモダリティは、同時にまたはいずれかの順序で逐次に投与または使用することができる。抗ＬＡＧ－３抗体分子および治療剤、手順またはモダリティ（例えば、本明細書に記載されている）のいずれかの組合せおよび順番を使用することができる。抗体分子および／または治療剤、手順またはモダリティは、活動性障害の期間において、または寛解もしくは活動性の低い疾患の期間において投与または使用することができる。抗体分子は、治療剤、手順またはモダリティによる処置の前に、それと同時発生的に、またはその後に投与することができる。
ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、他の抗体分子、化学療法、他の抗がん療法［例えば、標的化抗がん療法、遺伝子療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、骨髄移植、ナノ療法または腫瘍溶解薬］、細胞傷害剤、免疫に基づく療法（例えば、サイトカインまたは細胞に基づく免疫療法）、外科的手技（例えば、乳腺腫瘍摘出術または乳房切除術）もしくは放射線手技、または前述のいずれかの組合せのうち１種または複数と組み合わせて投与される。追加的な治療法は、アジュバントまたはネオアジュバント療法の形態となることができる。ある態様では、追加的な治療法は、酵素阻害剤（例えば、小分子酵素阻害剤）または転移性阻害剤である。組み合わせて投与することができる例示的な細胞傷害剤は、微小管阻害性薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗代謝剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路に干渉することができる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテアソーム阻害剤および放射線照射（例えば、局所的または全身照射（例えば、ガンマ線照射）を含む。他の態様では、追加的な治療法は、外科手術もしくは放射線照射またはこれらの組合せである。他の態様では、追加的な治療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤またはチューブリン阻害剤のうち１種または複数を標的とする治療法である。
それに代えて、または、前述の組合せと組み合わせて、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体は、次のうち１種または複数と組み合わせて投与または使用することができる：免疫調節薬（例えば、共刺激性分子の活性化因子または阻害性分子、例えば、免疫チェックポイント分子の阻害剤）；ワクチン、例えば、治療用がんワクチン；または他の形態の細胞免疫療法。
ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３分子は、共刺激性分子または阻害性分子、例えば、共阻害性リガンドまたは受容体のモジュレーターと組み合わせて投与または使用される。
ある態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、共刺激性分子のモジュレーター、例えば、アゴニストと組み合わせて投与または使用される。ある態様では、共刺激性分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片または可溶性融合体）から選択される。
別の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体分子と組み合わせて投与または使用される。
ある態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３および／またはＣＥＡＣＡＭ－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータから選択される阻害性（または免疫チェックポイント）分子の阻害剤と組み合わせて投与または使用される。ある態様では、阻害剤は、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２またはＣＴＬＡ－４に結合する、可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ）または抗体または抗体断片である。
別の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＰＤ－１阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体分子と組み合わせて投与または使用される。別の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と組み合わせて投与または使用される。別の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子と組み合わせて投与または使用される。
別の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、化学療法剤と組み合わせて投与または使用される。ある特定の態様では、化学療法剤は、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）を含む。ある特定の態様では、化学療法剤は、シスプラチン、ペメトレキセド（permetrexed）またはその両方を含む。シスプラチンは、シス白金、プラタミン（platamin）、ネオプラチン（neoplatin）、シスマプラット（cismaplat）またはシス－ジアミンジクロリド（diamminedichlorido）白金（ＩＩ）（ＣＤＤＰ）としても公知である。ペメトレキセド（Permetrxed）は、（Ｓ）－２－（４－（２－（２－アミノ－４－オキソ－４，７－ジヒドロ－３Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）ベンズアミド）ペンタン二酸（pentanedioic acid）としても公知である。ある特定の態様では、化学療法剤は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログ［例えば、カペシタビン、アザシチジン、アザチオプリン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキセートまたはチオグアニン（ｔｉｏｇｕａｎｉｎｅ／ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）］を含む。ある特定の態様では、化学療法剤は、低メチル化剤（例えば、デシタビン）を含む。ある態様では、化学療法剤は、ｎａｂ－パクリタキセルを含む。
抗ＬＡＧ－３抗体分子と組み合わせて使用することができる他の例示的な化学療法剤として、アルキル化剤［例えば、二官能性アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシルまたはメルファラン）］、単官能性アルキル化薬［例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ニトロソウレアまたはテモゾロミド（経口ダカルバジン）］、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロンまたはバルルビシン）、細胞骨格撹乱物質もしくはタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサンまたはタキソテール）、エポチロン、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ボリノスタットまたはロミデプシン）、トポイソメラーゼＩの阻害剤（例えば、イリノテカンまたはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩの阻害剤［例えば、エトポシド、テニポシドまたはタフルポシド（tafluposide）］、キナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブまたはビスモデギブ）、ペプチド抗生物質（例えば、ブレオマイシンまたはアクチノマイシン）、レチノイド（例えば、トレチノイン、アリトレチノインまたはベキサロテン）、またはビンカアルカロイドもしくはその誘導体（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビノレルビン）が挙げられるがこれらに限定されない。
別の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）およびＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）と組み合わせて投与または使用される。別の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）およびＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）と組み合わせて投与または使用される。別の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）およびＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）と組み合わせて投与または使用される。別の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）および化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］と組み合わせて投与または使用される。別の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３および／またはＣＥＡＣＡＭ－５阻害剤）、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子と組み合わせて投与または使用される。別の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ－１阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－１抗体分子と組み合わせて投与または使用される。別の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ－３阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－３抗体分子と組み合わせて投与または使用される。別の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ－５阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－５抗体分子と組み合わせて投与または使用される。
本明細書に開示されている抗体分子の組合せは、例えば、別々の抗体分子として別々に投与することができる、または例えば、二特異性もしくは三特異性（trispecific）抗体分子として連結することができる。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、および抗ＰＤ－１、抗ＣＥＡＣＡＭ（例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３および／または抗ＣＥＡＣＡＭ－５）、抗ＰＤ－Ｌ１または抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む二特異性抗体が投与される。ある特定の態様では、本明細書に開示されている抗体の組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん（例えば、固形腫瘍または血液学的悪性病変）の処置に使用される。
別の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、抗ＰＤ－１抗体分子と組み合わせて投与または使用されて、例えば、脳がん（例えば、神経膠芽腫）、黒色腫、腎がん（例えば、腎細胞癌）、ウイルス関連がん［例えば、肛門管がん、子宮頸部がん、胃がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）、陰茎がんまたは腟もしくは外陰部がん］、結腸直腸がんまたは肺がん［例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）］を処置する。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、抗ＰＤ－１抗体分子と組み合わせて投与または使用されて、例えば、乳がん、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）を処置する。
別の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、化学療法剤（例えば、ゲムシタビン、パクリタキセル）と組み合わせて投与または使用されて、例えば、膵がんまたは乳がんを処置する。
別の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］と組み合わせて投与または使用されて、例えば、乳がん、例えば、ＴＮＢＣを処置する。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、抗ＰＤ－１抗体分子および化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］と組み合わせて投与または使用されて、例えば、乳がん、例えば、ＴＮＢＣを処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、サイトカインと組み合わせて投与または使用される。サイトカインは、抗ＬＡＧ－３抗体分子との融合分子として、または別々の組成物として投与することができる。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、融合分子としてまたは別々の組成物として、１、２、３種以上のサイトカインと組み合わせて投与または使用される。ある態様では、サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５またはＩＬ－２１のうち１、２、３種以上から選択されるインターロイキン（ＩＬ）である。ある態様では、二特異性抗体分子は、第１の標的（例えば、ＬＡＧ－３）に対する第１の結合特異性、第２の標的（例えば、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３またはＰＤ－Ｌ１）に対する第２の結合特異性を有し、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１２）ドメイン、例えば、全長ＩＬ－１２またはその部分に連結されていてもよい。ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子およびサイトカインの組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん（例えば、固形腫瘍）の処置に使用される。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＨＬＡ Ｃに対して特異的な抗体、例えば、キラー細胞免疫グロブリン様受容体に特異的な抗体（本明細書において、「抗ＫＩＲ抗体」とも称される）と組み合わせて投与または使用される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子および抗ＫＩＲ抗体の組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん（例えば、固形腫瘍、例えば、進行性固形腫瘍）の処置に使用される。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、細胞免疫療法（例えば、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（例えば、シプロイセル－Ｔ））と組み合わせておよび適宜シクロホスファミドと組み合わせて投与または使用される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）および／またはシクロホスファミドの組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん（例えば、前立腺がん、例えば、進行性前立腺がん）の処置に使用される。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ワクチン、例えば、がんワクチン（例えば、樹状細胞腎臓癌（ＤＣ－ＲＣＣ）ワクチン）と組み合わせて投与または使用される。ある態様では、ワクチンは、ペプチドに基づく、ＤＮＡに基づく、ＲＮＡに基づくもしくは抗原に基づくまたはこれらの組合せである。態様では、ワクチンは、１種または複数のペプチド、核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）、抗原またはこれらの組合せを含む。ある特定の態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子およびＤＣ－ＲＣＣワクチンの組合せは、がん、例えば、本明細書に記載されているがん［例えば、腎臓癌、例えば、転移性腎臓細胞癌（ＲＣＣ）または腎明細胞癌（ＣＣＲＣＣ）］の処置に使用される。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、アジュバントと組み合わせて投与または使用される。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、化学療法および／または免疫療法と組み合わせて投与または使用される。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子を単独で、または次のうち１種もしくは複数と組み合わせて使用して、骨髄腫を処置することができる：化学療法または他の抗がん剤（例えば、サリドマイドアナログ、例えば、レナリドマイド）、抗ＰＤ－１抗体分子、腫瘍抗原をパルスした樹状細胞、腫瘍細胞および樹状細胞の融合体（例えば、電気融合体）、または悪性形質細胞によって産生された免疫グロブリンイディオタイプによるワクチン接種。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子を抗ＰＤ－１抗体分子と組み合わせて投与または使用して、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫を処置する。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子を化学療法と組み合わせて投与または使用して、肺がん、例えば、非小細胞肺がんを処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子を標準的な肺、例えば、ＮＳＣＬＣの化学療法、例えば、白金ダブレット療法と共に投与または使用して、肺がんを処置する。他の態様では、進行性または転移性がんを有する対象［例えば、転移性および反復性ＮＳＣＬがんを有する患者］において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、インドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤｛例えば、（４Ｅ）－４－［（３－クロロ－４－フルオロアニリノ）－ニトロソメチリデン］－１，２，５－オキサジアゾール－３－アミン（ＩＮＣＢ２４３６０としても公知）、インドキシモド（１－メチル－Ｄ－トリプトファン）、α－シクロヘキシル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－エタノール（ＮＬＧ９１９としても公知）等と組み合わせて投与または使用される。
なお他の態様では、他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、次のうち１種または複数と組み合わせて投与または使用される：免疫に基づく戦略（例えば、インターロイキン－２またはインターフェロン－α）、標的化薬剤（例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体等、ＶＥＧＦ阻害剤）；スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ等、ＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤；ＲＮＡｉ阻害剤；またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエータの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムス。かかる組合せのいずれかを使用して、腎臓がん、例えば、腎臓細胞癌（ＲＣＣ）［例えば、腎明細胞癌（ＣＣＲＣＣ）もしくは非明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ）もしくは転移性ＲＣＣ］、または肝臓がん（例えば、肝細胞癌）を処置することができる。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているＭＥＫ阻害剤）と組み合わせて投与または使用される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子およびＭＥＫ阻害剤の組合せは、がん（例えば、本明細書に記載されているがん）の処置に使用される。ある態様では、この組合せにより処置されるがんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、血液学的悪性病変または腎臓細胞癌から選択される。ある特定の態様では、がんは、ＢＲＡＦ突然変異（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異）、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型または活性化ＫＲＡＳ突然変異を含む。がんは、初期、中期または後期ステージのものとなることができる。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］、ロイコボリンまたは５－ＦＵ（例えば、ＦＯＬＦＯＸ同時処置）のうち１、２または全種と組み合わせて投与または使用される。それに代えてまたはそれと組み合わせて、組合せは、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、本明細書に開示されているＶＥＧＦ阻害剤）をさらに含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、ＦＯＬＦＯＸ同時処置およびＶＥＧＦ阻害剤の組合せは、がん（例えば、本明細書に記載されているがん）の処置に使用される。ある態様では、この組合せにより処置されるがんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、血液学的悪性病変または腎臓細胞癌から選択される。がんは、初期、中期または後期ステージのものとなることができる。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ）と共に投与または使用されて、腎臓細胞癌および他の固形腫瘍を処置する。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４－１ＢＢ受容体標的化薬剤［例えば、４－１ＢＢ（ＣＤ－１３７）によるシグナル伝達を刺激する抗体、例えば、ＰＦ－２５６６］と共に投与または使用される。他の態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ）および４－１ＢＢ受容体標的化薬剤と組み合わせて投与または使用される。
抗ＬＡＧ－３抗体分子は、物質、例えば、細胞傷害剤または部分（例えば、治療薬；放射線を発する化合物；植物、真菌もしくは細菌起源の分子；または生物学的タンパク質（例えば、タンパク質毒素）または粒子（例えば、組換えウイルス粒子、例えば、ウイルスコートタンパク質を介して）に結合させることができる。例えば、抗体は、α－、β－もしくはγ－エミッタまたはβ－およびγ－エミッタ等、放射性同位元素に結合することができる。
免疫調節薬
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、１種または複数の免疫調節薬と組み合わせて使用することができる。
ある特定の態様では、免疫調節薬は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。ある態様では、免疫調節薬は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦベータの阻害剤である。ある態様では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＣＴＬＡ－４、またはそれらのいずれかの組合せを阻害する。
阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルで行うことができる。態様では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）を使用して、阻害性分子の発現を阻害することができる。他の態様では、阻害性シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ－１－ＩｇまたはＣＴＬＡ－４ Ｉｇ）、または阻害性分子に結合する抗体分子；例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦベータ、またはこれらの組合せに結合する抗体分子である。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、二特異性または多特異性抗体分子の形態である。ある態様では、二特異性抗体分子は、ＬＡＧ－３に対する第１の結合特異性、および第２の結合特異性、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＴＩＭ－３またはＰＤ－Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。ある態様では、二特異性抗体分子は、（ｉ）ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１、および（ｉｉ）ＬＡＧ－３に結合する。別の態様では、二特異性抗体分子は、ＬＡＧ－３およびＴＩＭ－３に結合する。別の態様では、二特異性抗体分子は、ＬＡＧ－３およびＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）に結合する。別の態様では、二特異性抗体分子は、ＬＡＧ－３およびＣＥＡＣＡＭ－１に結合する。また別の態様では、二特異性抗体分子は、ＬＡＧ－３およびＣＥＡＣＡＭ－３に結合する。さらに別の態様では、二特異性抗体分子は、ＬＡＧ－３およびＣＥＡＣＡＭ－５に結合する。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、二特異性または多特異性抗体分子と組み合わせて使用される。別の態様では、二特異性抗体分子は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に結合する。さらに別の態様では、二特異性抗体分子は、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。別の態様では、二特異性抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）およびＴＩＭ－３に結合する。
前述の分子のいずれかの組合せは、多特異性抗体分子、例えば、ＬＡＧ－３に対する第１の結合特異性、ならびにＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＴＩＭ－３またはＰＤ－Ｌ２のうち２種以上に対する第２および第３の結合特異性を含む三特異性抗体において作製することができる。
ある特定の態様では、免疫調節薬は、ＰＤ－１、例えば、ヒトＰＤ－１の阻害剤である。別の態様では、免疫調節薬は、ＰＤ－Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。ある態様では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）である。
抗ＬＡＧ－３抗体分子とＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤の組合せは、例えば、ＴＩＭ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）またはＣＴＬＡ－４の阻害剤と組み合わせて、１種または複数の追加的な免疫調節薬をさらに含むことができる。ある態様では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子）は、抗ＬＡＧ－３抗体分子およびＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）と組み合わせて投与される。別の態様では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子）は、抗ＬＡＧ－３抗体分子およびＣＥＡＣＡＭ阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５阻害剤）、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子と組み合わせて投与される。別の態様では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子）は、抗ＬＡＧ－３抗体分子およびＣＥＡＣＡＭ－１阻害剤（例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－１抗体分子）と組み合わせて投与される。別の態様では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子）は、抗ＬＡＧ－３抗体分子およびＣＥＡＣＡＭ－５阻害剤（例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－５抗体分子）と組み合わせて投与される。さらに他の態様では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子）は、抗ＬＡＧ－３抗体分子およびＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）と組み合わせて投与される。例えば、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦベータ）のうち１種または複数を含む、抗ＬＡＧ－３抗体分子およびＰＤ－１阻害剤と免疫調節薬の他の組合せもまた、本発明の範囲内である。チェックポイント分子の阻害剤の前述の組合せにおいて、本技術分野で公知のまたは本明細書に開示されている抗体分子のいずれかを使用することができる。
他の態様では、免疫調節薬は、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）の阻害剤である。ある態様では、免疫調節薬は、ＣＥＡＣＡＭ－１、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ－１の阻害剤である。別の態様では、免疫調節薬は、ＣＥＡＣＡＭ－３、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ－３の阻害剤である。別の態様では、免疫調節薬は、ＣＥＡＣＡＭ－５、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ－５の阻害剤である。ある態様では、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）の阻害剤は、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）に対する抗体分子である。ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）阻害剤および抗ＬＡＧ－３抗体分子の組合せは、例えば、ＴＩＭ－３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４の阻害剤と組み合わせて、１種または複数の追加的な免疫調節薬をさらに含むことができる。
他の態様では、免疫調節薬は、ＴＩＭ－３、例えば、ヒトＴＩＭ－３の阻害剤である。ある態様では、ＴＩＭ－３の阻害剤は、ＴＩＭ－３に対する抗体分子である。ＴＩＭ－３阻害剤および抗ＬＡＧ－３抗体分子の組合せは、例えば、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４の阻害剤と組み合わせて、１種または複数の追加的な免疫調節薬をさらに含むことができる。
ある特定の態様では、本明細書に開示されている組合せにおいて（例えば、抗原提示組合せから選択される治療剤と組み合わせて）使用される免疫調節薬は、共刺激性分子の活性化因子またはアゴニストである。ある態様では、共刺激性分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片、または可溶性融合体）から選択される。
他の態様では、免疫調節薬は、ＧＩＴＲアゴニストである。ある態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲに対する抗体分子である。抗ＧＩＴＲ抗体分子および抗ＬＡＧ－３抗体分子は、別々の抗体組成物の形態または二特異性抗体分子としての形態となることができる。抗ＬＡＧ－３抗体分子とＧＩＴＲアゴニストの組合せは、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）またはＴＩＭ－３の阻害剤と組み合わせて、１種または複数の追加的な免疫調節薬をさらに含むことができる。ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＧＩＴＲおよびＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）またはＴＩＭ－３に結合する二特異性抗体である。他の態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、共刺激性分子の１種または複数の追加的な活性化因子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニストと組み合わせて投与することができる。
他の態様では、免疫調節薬は、ＯＸ４０アゴニストである。ある態様では、ＯＸ４０アゴニストは、ＯＸ４０に対する抗体分子である。ＯＸ４０抗体分子および抗ＬＡＧ－３抗体分子は、別々の抗体組成物の形態または二特異性抗体分子としての形態となることができる。抗ＬＡＧ－３抗体分子とＯＸ４０アゴニストの組合せは、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）またはＴＩＭ－３の阻害剤と組み合わせて、１種または複数の追加的な免疫調節薬をさらに含むことができる。ある態様では、抗ＯＸ４０抗体分子は、ＯＸ４０およびＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）またはＴＩＭ－３に結合する二特異性抗体である。他の態様では、ＯＸ４０アゴニストは、他の共刺激性分子、例えば、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニストと組み合わせて投与することができる。
チェックポイント阻害剤の阻害剤または共刺激性分子のアゴニストの単なる例示的な組合せが、本明細書に提供されていることが認められる。これらの薬剤の追加的な組合せは、本発明の範囲内である。
バイオマーカー
ある特定の態様では、本明細書に開示されている方法のいずれかは、対象（例えば、がん、例えば、本明細書に記載されているがんを有する対象）における本明細書に記載されている治療法（例えば、単独療法または併用療法）の有効性を評価またはモニターすることをさらに含む。方法は、治療法に対する有効性の値を獲得することを含み、前記値は、治療法の有効性を示す。
態様では、治療法に対する有効性の値は、次のうち１、２、３、４、５、６、７、８、９種以上（例えば、全種）の尺度を含む：
（ｉ）腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）表現型のパラメータ；
（ｉｉ）骨髄性細胞集団のパラメータ；
（ｉｉｉ）表面発現マーカーのパラメータ；
（ｉｖ）免疫性応答のバイオマーカーのパラメータ；
（ｖ）全身性サイトカインモジュレーションのパラメータ；
（ｖｉ）循環遊離ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）のパラメータ；
（ｖｉｉ）全身性免疫モジュレーションのパラメータ；
（ｖｉｉｉ）マイクロバイオームのパラメータ；
（ｉｘ）循環免疫細胞における活性化のマーカーのパラメータ；または
（ｘ）循環サイトカインのパラメータ。
ある態様では、ＴＩＬ表現型のパラメータは、対象、例えば、対象由来の試料（例えば、腫瘍試料）における、ＴＩＬ計数のためのヘマトキシリン・エオシン（Ｈ＆Ｅ）染色による、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３、ＣＤ４またはＣＤ３の１、２、３、４種以上（例えば、全種）のレベルまたは活性を含む。
ある態様では、骨髄性細胞集団のパラメータは、対象、例えば、対象由来の試料（例えば、腫瘍試料）における、ＣＤ６８またはＣＤ１６３の一方または両方のレベルまたは活性を含む。
ある態様では、表面発現マーカーのパラメータは、対象、例えば、対象由来の試料（例えば、腫瘍試料）における、ＴＩＭ－３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＬＡＧ－３の１、２、３種以上（例えば、全種）のレベルまたは活性を含む。ある特定の態様では、ＴＩＭ－３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＬＡＧ－３のレベルは、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）によって決定される。ある特定の態様では、ＴＩＭ－３のレベルが決定される。
ある態様では、免疫性応答のバイオマーカーのパラメータは、対象、例えば、対象由来の試料（例えば、腫瘍試料）における、１種または複数の核酸に基づくマーカーのレベルまたは配列を含む。
ある態様では、全身性サイトカインモジュレーションのパラメータは、対象、例えば、対象由来の試料（例えば、血液試料、例えば、血漿試料）における、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ、ＩＴＡＣ（ＣＸＣＬ１１）、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１７、ＩＬ－１５またはＴＧＦ－ベータの１、２、３、４、５、６、７、８種以上（例えば、全種）のレベルまたは活性を含む。
ある態様では、ｃｆＤＮＡのパラメータは、対象、例えば、対象由来の試料（例えば、血液試料、例えば、血漿試料）における、１種または複数の循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）分子の配列またはレベルを含む。
ある態様では、全身性免疫モジュレーションのパラメータは、対象、例えば、対象由来の試料（例えば、血液試料、例えば、ＰＢＭＣ試料）における、活性化免疫細胞、例えば、ＣＤ３発現細胞、ＣＤ８発現細胞またはその両方の表現型の特徴付けを含む。
ある態様では、マイクロバイオームのパラメータは、対象、例えば、対象由来の試料（例えば、糞便試料）における、マイクロバイオームにおける１種または複数の遺伝子の配列または発現レベルを含む。
ある態様では、循環免疫細胞における活性化のマーカーのパラメータは、試料（例えば、血液試料、例えば、血漿試料）における、循環ＣＤ８＋、ＨＬＡ－ＤＲ＋Ｋｉ６７＋、Ｔ細胞、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１８またはＣＸＣＬ１１（ＩＦＮ－γ誘導性ＣＣＫ）発現細胞の１、２、３、４、５種以上（例えば、全種）のレベルまたは活性を含む。
ある態様では、循環サイトカインのパラメータは、対象、例えば、対象由来の試料（例えば、血液試料、例えば、血漿試料）における、ＩＬ－６のレベルまたは活性を含む。
本明細書に開示されている方法のいずれかのある態様では、治療法は、本明細書に記載されている抗ＴＩＭ－３抗体分子、および免疫チェックポイント分子の第２の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）の組合せを含む。
本明細書に開示されている方法のいずれかのある態様では、（ｉ）～（ｘ）のうち１種または複数の尺度は、対象から獲得された試料から得られる。ある態様では、試料は、腫瘍試料、血液試料（例えば、血漿試料またはＰＢＭＣ試料）または糞便試料から選択される。
本明細書に開示されている方法のいずれかのある態様では、対象は、治療法を受ける前に、その間に、またはそれを受けた後に評価される。
本明細書に開示されている方法のいずれかのある態様では、（ｉ）～（ｘ）のうち１種または複数の尺度は、遺伝子発現、フローサイトメトリーまたはタンパク質発現のうち１種または複数のプロファイルを評価する。
本明細書に開示されている方法のいずれかのある態様では、対象または試料における、循環ＣＤ８＋、ＨＬＡ－ＤＲ＋Ｋｉ６７＋、Ｔ細胞、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１８もしくはＣＸＣＬ１１（ＩＦＮ－γ誘導性ＣＣＫ）発現細胞の１、２、３、４、５種以上（例えば、全種）の増加したレベルもしくは活性の存在、および／またはＩＬ－６の減少したレベルもしくは活性の存在は、治療法の有効性の陽性予測因子である。
それに代えて、または本明細書に開示されている方法と組み合わせて、前記値に応答して、次のうち１、２、３、４種以上（例えば、全種）を行うこと：
（ｉ）対象に治療法を投与すること；
（ｉｉ）治療法の変更された投薬を投与されること；
（ｉｉｉ）治療法のスケジュールもしくは時間経過を変更すること；
（ｉｖ）治療法と組み合わせて追加的な薬剤（例えば、本明細書に記載されている治療剤）を対象に投与すること；または
（ｖ）代替治療法を対象に投与すること。
追加的な態様
ある特定の態様では、本明細書に開示されている方法のいずれかは、対象または試料（例えば、ＴＩＬ等、がん細胞および／または免疫細胞を含む対象の試料）において、ＬＡＧ－３の存在を同定し、これにより、ＬＡＧ－３の値を得ることをさらに含む。方法は、ＬＡＧ－３値を参照値、例えば、対照値と比較することをさらに含むことができる。ＬＡＧ－３値が、参照値、例えば、対照値よりも大きい場合、対象に治療有効量の本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を、本明細書に記載されている第２の治療剤、手順またはモダリティと適宜組み合わせて投与し、これにより、がんを処置すること。
他の態様では、本明細書に開示されている方法のいずれかは、対象または試料（例えば、ＴＩＬ等、がん細胞および／または免疫細胞を含む対象の試料）において、ＰＤ－Ｌ１の存在を同定し、これにより、ＰＤ－Ｌ１の値を得ることをさらに含む。方法は、ＰＤ－Ｌ１値を参照値、例えば、対照値と比較することをさらに含むことができる。ＰＤ－Ｌ１値が、参照値、例えば、対照値よりも大きい場合、対象に治療有効量の本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を、本明細書に記載されている第２の治療剤、手順またはモダリティと適宜組み合わせて投与し、これにより、がんを処置すること。
他の態様では、本明細書に開示されている方法のいずれかは、対象または試料（例えば、ＴＩＬ等、がん細胞および適宜免疫細胞を含む対象の試料）において、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８またはＩＦＮ－γの１、２または全種の存在を同定し、これにより、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ－γの１、２または全種の値を得ることをさらに含む。方法は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ－γ値を参照値、例えば、対照値と比較することをさらに含むことができる。ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮ－γ値が、参照値、例えば、対照値よりも大きい場合、対象に治療有効量の本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を、本明細書に記載されている第２の治療剤、手順またはモダリティと適宜組み合わせて投与し、これにより、がんを処置すること。
対象は、固形腫瘍または血液学的がん、例えば、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、膠肉腫または反復性脳腫瘍）、膵がん（例えば、進行型膵がん）、皮膚がん［例えば、黒色腫（例えば、ステージＩＩ～ＩＶ黒色腫、ＨＬＡ－Ａ２陽性黒色腫、切除不能黒色腫または転移性黒色腫）またはメルケル細胞癌］、腎がん［例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性腎細胞癌）］、乳がん［例えば、転移性乳癌またはステージＩＶ乳癌、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）］、ウイルス関連がん、肛門管がん（例えば、肛門管の扁平上皮癌）、子宮頸部がん（例えば、子宮頸部の扁平上皮癌）、胃がん［例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性胃がん、または胃もしくは食道胃接合部癌］、頭頸部がん［例えば、ＨＰＶ陽性および陰性の頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）］、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）、陰茎がん（例えば、陰茎の扁平上皮癌）、腟または外陰部がん（例えば、腟または外陰部の扁平上皮癌）、結腸直腸がん（例えば、再発性結腸直腸がんまたは転移性結腸直腸がん、例えば、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん、マイクロサテライト安定性結腸直腸がん、ミスマッチ修復能力がある結腸直腸がん、またはミスマッチ修復欠損結腸直腸がん）、肺がん［例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）］、白血病、リンパ腫［例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、例えば、再発性または難治性ＨＬまたはＤＬＢＣＬ］、骨髄腫、またはがんの転移性病変等、本明細書に記載されているがんを有することができる。
本明細書に言及されているあらゆる刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
本発明の他の特色、目的および利点は、本明細書および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
ＬＡＧ－３（ＣＤ２２３）は、ＭＨＣ ＩＩ、ＬＳＥＣｔｉｎおよびガレクチン－３に結合する免疫チェックポイント阻害剤である。ＬＡＧ－３は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔエフェクター細胞、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ならびに形質細胞様樹状細胞を含む免疫細胞の表面に発現される。ＬＡＧ－３係合は、Ｔ細胞シグナル伝達を負に調節し、Ｔｒｅｇの抑制性機能を増加させることが示され、このことは、続いて、腫瘍細胞に対するＴ細胞活性を低下させることが予想される。ＬＡＧ－３の遮断は、Ｔ細胞増殖およびサイトカイン分泌（ＩＦＮ－γ）を増加させることにより、Ｔ細胞を活性化することが示された。
したがって、少なくとも一部には、高い親和性および特異性でＬＡＧ－３に結合する抗体分子（例えば、ヒト化抗体分子）が、本明細書に開示されている。抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む医薬組成物および用量製剤も提供される。本明細書に開示されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を使用して（単独で、または他の治療剤、手順もしくはモダリティと組み合わせて）、がん性障害（例えば、固形腫瘍および血液学的がん）および感染性疾患（例えば、慢性感染性障害または敗血症）等の障害を処置または予防することができる。例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、他の治療剤｛例えば、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子）または化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］の一方または両方｝と組み合わせて使用して、例えば、がん（例えば、本明細書に記載されているがん）、例えば、乳がん、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）を処置または予防することができる。よって、抗ＬＡＧ－３抗体分子を使用して様々な障害を処置するための投薬量レジメンを含む方法が、本明細書に開示されている。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、一定または固定用量で投与または使用される。
定義
追加的な用語は、後述および本出願を通して定義されている。
本明細書において、単数表現は、この冠詞の文法上の目的語の１個または２個以上（例えば、少なくとも１個）を指す。
用語「または」は、本明細書において、文脈がそれ以外のことを明らかに示さない限り、用語「および／または」を意味するように使用され、これと互換的に使用される。
「約」および「およそ」は、測定の性質または正確さを考慮しつつ、測定された含量に関する許容される程度の誤差を一般に意味する。例示的な程度の誤差は、所定の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
「組合せ」または「と組み合わせて」とは、治療法または治療剤が、同時に投与されなければならないおよび／または一緒のデリバリーのために製剤化されなければならないと暗示することを目的としないが、このようなデリバリー方法は、本明細書に記載されている範囲内にある。組合せにおける治療剤は、１種または複数の他の追加的な治療法または治療剤と同時発生的に、それに先立ちまたはその後に投与することができる。治療剤または治療プロトコールは、いずれかの順序で投与することができる。一般に、各薬剤は、該薬剤のために決定された用量および／またはタイム・スケジュールで投与されるであろう。この組合せにおいて利用される追加的な治療剤が、単一の組成物において一緒に投与されても、または異なる組成物において別々に投与されてもよいことがさらに認められるであろう。一般に、組合せにおいて利用される追加的な治療剤が、これらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。ある態様では、組合せにおいて利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低くなるであろう。
態様では、追加的な治療剤は、治療用量でまたは治療用量よりも低い用量で投与される。ある特定の態様では、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される第２の治療剤の濃度は、第２の治療剤が第１の治療剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子と組み合わせて投与される場合、第２の治療剤が個々に投与される場合よりも低い。ある特定の態様では、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される第１の治療剤の濃度は、第１の治療剤が第２の治療剤と組み合わせて投与される場合、第１の治療剤が個々に投与される場合よりも低い。ある特定の態様では、併用療法において、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される第２の治療剤の濃度は、単独療法としての第２の治療剤の治療用量よりも低い、例えば、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％または８０～９０％低い。ある特定の態様では、併用療法において、阻害、例えば、成長阻害の達成に要求される第１の治療剤の濃度は、単独療法としての第１の治療剤の治療用量よりも低い、例えば、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％または８０～９０％低い。
用語「阻害」、「阻害剤」または「アンタゴニスト」は、所定の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤のある特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％以上の活性、例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１活性の阻害が、この用語によって含まれる。よって、阻害は、１００％である必要はない。
用語「活性化」、「活性化因子」または「アゴニスト」は、所定の分子、例えば、共刺激性分子のある特定のパラメータ、例えば、活性の増加を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％以上の活性、例えば、共刺激活性の増加が、この用語によって含まれる。
用語「抗がん効果」は、様々な手段によって顕在化され得る生物学的効果を指し、例えば、腫瘍体積の減少、がん細胞数の減少、転移数の減少、平均余命の増加、がん細胞増殖の減少、がん細胞生存の減少、またはがん性状態に関連する様々な生理的症状の緩解が挙げられるがこれらに限定されない。「抗がん効果」は、第一にがんの発生の予防におけるペプチド、ポリヌクレオチド、細胞および抗体の能力によっても顕在化され得る。
用語「抗腫瘍効果」は、様々な手段によって顕在化され得る生物学的効果を指し、例えば、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の減少または腫瘍細胞生存の減少が挙げられるがこれらに限定されない。
用語「がん」は、異常細胞の急速かつ制御されない成長によって特徴付けられる疾患を指す。がん細胞は、局所的に、または血流およびリンパ系を介して他の身体部分へと拡散することができる。様々ながんの例は、本明細書に記載されており、固形腫瘍、例えば、肺がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がんならびに脳がん、および血液学的悪性病変、例えば、リンパ腫および白血病、その他が挙げられるがこれらに限定されない。用語「腫瘍」および「がん」は、本明細書において互換的に使用されており、例えば、どちらの用語も、固体および液体、例えば、びまん性または循環性腫瘍を包含する。本明細書において、用語「がん」または「腫瘍」は、前悪性と共に悪性のがんおよび腫瘍を含む。
用語「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」は、その表面において、主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）と複合体形成した外来性抗原を呈するアクセサリー細胞（例えば、Ｂ細胞、樹状細胞その他）等の免疫系細胞を指す。Ｔ細胞は、そのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を使用して、このような複合体を認識することができる。ＡＰＣは、抗原をプロセシングし、これをＴ細胞に対して提示する。
用語「共刺激性分子」は、Ｔ細胞における同族結合パートナーを指し、これは、共刺激性リガンドと特異的に結合し、これにより、増殖等が挙げられるがこれに限定されない、Ｔ細胞による共刺激性応答を媒介する。共刺激性分子は、効率的な免疫応答に要求される抗原受容体またはそのリガンド以外の細胞表面分子である。共刺激性分子として、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドが挙げられるがこれらに限定されない。
「免疫エフェクター細胞」または「エフェクター細胞」は、該用語が本明細書で使用される場合、免疫応答、例えば、免疫エフェクター応答の促進に関与する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例として、Ｔ細胞、例えば、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、マスト細胞ならびに骨髄系由来貪食細胞が挙げられる。
「免疫エフェクター」または「エフェクター」「機能」または「応答」は、該用語が本明細書で使用される場合、例えば、標的細胞の免疫攻撃を増強または促進する免疫エフェクター細胞の機能または応答を指す。例えば、免疫エフェクター機能または応答は、標的細胞の死滅または成長もしくは増殖の阻害を促進するＴまたはＮＫ細胞の特性を指す。Ｔ細胞の場合、一次刺激および共刺激は、免疫エフェクター機能または応答の例である。
用語「エフェクター機能」は、細胞の特殊化された機能を指す。例えばＴ細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性またはサイトカイン分泌を含むヘルパー活性となることができる。
本明細書において、用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、１種または複数の治療法の投与に起因する、障害、例えば、増殖性障害の進行、重症度および／または持続時間の低下または緩解、あるいは障害の１種または複数の症状（好ましくは、１種または複数の識別可能な症状）の緩解を指す。特異的な態様では、用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、必ずしも患者によって識別可能である必要がない、腫瘍の成長等、増殖性障害の少なくとも１種の測定可能な身体的パラメータの緩解を指す。他の態様では、用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、例えば、識別可能な症状の安定化による身体的な、例えば、身体的パラメータの安定化による生理的な、またはその両方での、増殖性障害の進行の阻害を指す。他の態様では、用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、腫瘍サイズまたはがん性細胞数の低下または安定化を指す。
本発明の組成物、製剤および方法は、特定された配列、またはそれと実質的に同一もしくは同様の配列、例えば、特定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一である配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。アミノ酸配列の文脈において、用語「実質的に同一」は、第１および第２のアミノ酸配列が、共通構造ドメインおよび／または共通機能活性を有することができるような、ｉ）第２のアミノ酸配列における整列されたアミノ酸残基と同一である、またはｉｉ）その保存的置換である、十分なまたは最小の数のアミノ酸残基を含有する第１のアミノ酸配列を指すように本明細書で使用されている。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提示されている配列に対し少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有する共通構造ドメインを含有するアミノ酸配列。
ヌクレオチド配列の文脈において、用語「実質的に同一」は、第１および第２のヌクレオチド配列が、共通機能活性を有するポリペプチドをコードするような、または共通構造ポリペプチドドメインもしくは共通機能ポリペプチド活性をコードするような、第２の核酸配列における整列されたヌクレオチドと同一である、十分なまたは最小の数のヌクレオチドを含有する第１の核酸配列を指すように本明細書で使用されている。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提示されている配列に対し少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するヌクレオチド配列。
用語「機能的変異体」は、天然起源の配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有する、または実質的に同一のヌクレオチド配列によってコードされ、天然起源の配列の１種または複数の活性を有することができるポリペプチドを指す。
配列間の相同性または配列同一性（これらの用語は、本明細書において互換的に使用される）の計算は、次の通りに行われる。
２種のアミノ酸配列または２種の核酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列は、最適な比較目的のために整列される（例えば、最適な整列のために第１および第２のアミノ酸または核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、比較目的のために非相同配列を無視することができる）。好まれる態様では、比較目的のために整列される参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。続いて、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１の配列における位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占有される場合、両分子は、該位置が同一である（本明細書において、アミノ酸または核酸「同一性」は、アミノ酸または核酸「相同性」と均等である）。
２配列間のパーセント同一性は、該２配列の最適な整列のために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れた、両配列によって共有される同一位置の数の関数である。
配列の比較および２配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。好まれる態様では、２種のアミノ酸配列の間のパーセント同一性は、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、ならびにギャップウエイト１６、１４、１２、１０、８、６または４およびレングスウエイト１、２、３、４、５または６を使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（www.gcg.comで入手可）におけるＧＡＰプログラムに取り込まれたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ［(1970) J. Mol. Biol. 48:444-453］アルゴリズムを使用して決定される。なお別の好まれる態様では、２種のヌクレオチド配列の間のパーセント同一性は、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスならびにギャップウエイト４０、５０、６０、７０または８０およびレングスウエイト１、２、３、４、５または６を使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（www.gcg.comで入手可）におけるＧＡＰプログラムを使用して決定される。特に好まれるパラメータセット（および他に指定がなければ使用するべきセット）は、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリングマトリックスと、ギャップペナルティ１２、ギャップエクステンドペナルティ４およびフレームシフトギャップペナルティ５である。
２種のアミノ酸またはヌクレオチド配列の間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０ウエイトレジデューテーブル、ギャップレングスペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に取り込まれたＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ［(1989) CABIOS, 4:11-17］のアルゴリズムを使用して決定することができる。
本明細書に記載されている核酸およびタンパク質配列は、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連する配列を同定するために、公開データベースに対する検索を行うための「問い合わせ配列」として使用することができる。かかる検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して行うことができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワードレングス＝１２により行って、本発明の核酸（配列番号１）分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワードレングス＝３により行って、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためにギャップ入りの整列を得るために、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載されている通り、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。http://www.ncbi.nlm.nih.govを参照されたい。
本明細書において、用語「低ストリンジェンシー、中程度ストリンジェンシー、高ストリンジェンシーまたは超高ストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄のための条件を記載する。ハイブリダイゼーション反応を行うためのガイダンスは、参照により本明細書に組み入れられるCurrent Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に見出すことができる。水性および非水性方法は、該参考文献に記載されており、どちらを使用することもできる。本明細書に参照されている特異的なハイブリダイゼーション条件は次の通りである：１）低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、約４５℃と、続く０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、少なくとも５０℃（洗浄の温度は、低ストリンジェンシー条件では５５℃まで増加させることができる）における２回の洗浄；２）中程度ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、６×ＳＳＣ、約４５℃と、続く０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、６０℃における１回または複数の洗浄；３）高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、６×ＳＳＣ、約４５℃と、続く０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、６５℃における１回または複数の洗浄；および好ましくは４）超高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ、６５℃と、続く０．２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ、６５℃における１回または複数の洗浄。超高ストリンジェンシー条件（４）が好まれる条件であり、他に指定がなければ使用するべき条件である。
本発明の分子が、その機能に実質的な効果がない追加的な保存的または非必須アミノ酸置換を有することができることが理解される。
用語「アミノ酸」は、天然であれ合成であれ、アミノ官能性および酸官能性の両方を含む、天然起源のアミノ酸のポリマーに含まれ得る、あらゆる分子を包含することを目的とする。例示的なアミノ酸は、天然起源のアミノ酸；そのアナログ、誘導体および同類物；変異体側鎖を有するアミノ酸アナログ；ならびに前述のいずれかのあらゆる立体異性体を含む。本明細書において、用語「アミノ酸」は、Ｄ－またはＬ－光学異性体およびペプチド模倣物の両方を含む。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、同様の側鎖を有するアミノ酸残基により置き換えられた置換である。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されている。このようなファミリーは、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ－分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸を含む。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」（単鎖であれば）は、いずれかの長さのアミノ酸のポリマーを指すように、本明細書において互換的に使用される。ポリマーは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、改変されたアミノ酸を含むことができ、非アミノ酸によって中断されていてよい。この用語は、改変されたアミノ酸ポリマーも包含する；例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識構成成分とのコンジュゲーション等の他のいずれかの操作。ポリペプチドは、天然源から単離することができ、真核生物もしくは原核生物宿主から組換え技法によって産生することができ、または合成手技の産物となることができる。
用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」または「ポリヌクレオチド配列」および「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用される。これらは、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはこれらのアナログのいずれかである、いずれかの長さのヌクレオチドのポリマー型を指す。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖のいずれかとなることができ、一本鎖である場合、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖となることができる。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログ等、改変されたヌクレオチドを含むことができる。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断されていてよい。ポリヌクレオチドは、標識構成成分とのコンジュゲーションによる等、重合後にさらに改変されていてよい。核酸は、天然に発生しない、または非天然配置で別のポリヌクレオチドに連結された、組換えポリヌクレオチド、またはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成もしくは合成起源のポリヌクレオチドとなることができる。
用語「単離された」は、本明細書において、その本来のまたはネイティブ環境（例えば、天然起源である場合は天然環境）から除去された材料を指す。例えば、生きている動物に存在する天然起源のポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されていないが、天然の系において共存する材料の一部または全部からヒトの介入によって分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。かかるポリヌクレオチドは、ベクターの一部となることができる、および／またはかかるポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部となることができ、かかるベクターまたは組成物が、これが天然に見出される環境の一部ではないという点において、依然として単離されている。
本発明の様々な面について、さらに詳細に後述する。追加的な定義は、本明細書を通して提示されている。
投薬量レジメン
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、本明細書に記載されている投薬量レジメンに従って投与して、対象における障害、例えば、過剰増殖状態または障害（例えば、がん）を処置（例えば、阻害、低下、寛解または予防）することができる。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、２、３または４週間に１回、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で対象に投与される。
ある面では、本開示は、対象におけるがんを処置する方法であって、本明細書に記載されている用量または投薬量スケジュールで抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）を対象に投与することを含む方法を特色とする。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、対象における可溶性ＬＡＧ－３の結合、例えば、飽和をもたらす用量または投薬量スケジュールで投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２、２４、３６または４８週間以内に、対象における可溶性ＬＡＧ－３の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％結合、例えば、飽和をもたらす用量または投薬量スケジュールで投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６または４８週間以内に、対象における腫瘍におけるＬＡＧ－３の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％結合、例えば、占有をもたらす用量または投薬量スケジュールで投与される。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、対象における可溶性ＬＡＧ－３の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％結合、例えば、飽和をもたらし、対象における腫瘍におけるＬＡＧ－３の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％結合、例えば、占有をもたらす用量または投薬量スケジュールで投与される。態様では、飽和および／または占有は、例えば、投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６または４８週間以内に起こる。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、
（ａ）対象（例えば、血液）における可溶性ＬＡＧ－３の４０％以上（例えば、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上）に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合すること；または
（ｂ）対象（例えば、がん）における膜結合型ＬＡＧ－３の５０％以上（例えば、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９９％以上）に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合すること
のうち一方または両方をもたらす用量または投薬量スケジュールで投与される。
ある態様では、可溶性ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合は、血液試料（例えば、血清試料または血漿試料）中で決定される。ある態様では、膜結合型ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合は、がん（例えば、がん試料）中で決定される。
ある態様では、可溶性ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合、膜結合型ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合、またはその両方は、対象が、定常状態トラフレベルの抗ＬＡＧ－３抗体分子を有するときに決定される。ある態様では、トラフレベルは、投与から約２４週間後の抗ＬＡＧ－３抗体分子の濃度、または次の用量が投与される前に抗ＬＡＧ－３抗体分子が達する最低濃度である。ある態様では、可溶性ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合、膜結合型ＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合、またはその両方は、インビトロ（例えば、ＥＬＩＳＡまたは細胞に基づくアッセイにより）もしくはインビボ（例えば、イメージングにより）で決定、例えば、測定される、またはＰＫ／ＰＤモデル、例えば、本明細書に記載されているＰＫ／ＰＤモデルから予測される。
ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の５０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の６０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の７０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の８０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。
ある態様では、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の８５％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９５％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。
ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上または９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合し、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の８５％以上、９０％以上または９５％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。
ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の５０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合し、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の６０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合し、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の７０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合し、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の８０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合し、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。ある態様では、対象由来の血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合し、対象由来のがんまたはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合する。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、次のうち一方または両方を低下させる用量または投薬量スケジュールで投与される：
（ａ）対象における遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルを、例えば、遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの４０％以下（例えば、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下または１％以下）まで；または
（ｂ）対象における遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルを、例えば、膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの５０％以下（例えば、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下または１％以下）まで。
ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、血液試料（例えば、血清試料または血漿試料）中で決定される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルは、例えば、投薬量スケジュールに従った、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子の投与に先立つ、対象中の遊離可溶性ＬＡＧ－３のベースラインレベルである。
ある態様では、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、がん（例えば、がん試料）中で決定される。ある態様では、遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルは、例えば、投薬量スケジュールに従った、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子の投与に先立つ、対象中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３のベースラインレベルである。
ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベル、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベル、またはその両方は、対象が、定常状態トラフレベルの抗ＬＡＧ－３抗体分子を有するときに決定される。ある態様では、トラフレベルは、投与から約２４週間後の抗ＬＡＧ－３抗体分子の濃度、または次の用量が投与される前に抗ＬＡＧ－３抗体分子が達する最低濃度である。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベル、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベル、またはその両方は、インビトロ（例えば、ＥＬＩＳＡまたは細胞に基づくアッセイにより）もしくはインビボ（例えば、イメージングにより）で決定、例えば、測定される、またはＰＫ／ＰＤモデル、例えば、本明細書に記載されているＰＫ／ＰＤモデルから予測される。
ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの５０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの４０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの３０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの２０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。
ある態様では、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１５％以下まで低下される。ある態様では、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの５％以下まで低下される。
ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下または１０％以下まで低下され、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１５％以下、１０％以下または５％以下まで低下される。
ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの５０％以下まで低下され、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの４０％以下まで低下され、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの３０％以下まで低下され、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの２０％以下まで低下され、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。ある態様では、遊離可溶性ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来の血清試料中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下され、遊離膜結合型ＬＡＧ－３のレベルは、対象由来のがんまたはがん試料中の遊離膜結合型ＬＡＧ－３の参照レベルの１０％以下まで低下される。
ある特定の態様では、用量または投薬量スケジュールは、Ｃｃｒｉｔ（例えば、実施例１に記載されている）を上回る抗ＬＡＧ－３抗体分子のトラフレベル（例えば、定常状態トラフレベル）をもたらす。ある態様では、Ｃｃｒｉｔは、それより下に非線形ＰＫが観察される濃度である。ある態様では、Ｃｃｒｉｔは、約６０ｎＭである。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、本明細書に開示されている投薬量レジメンで投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回、約２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１１００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約５００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１１００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１３００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ、約１１００ｍｇ～約１５００ｍｇまたは約１２００ｍｇ～約１６００ｍｇの用量で投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、３週間に１回または４週間に１回、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４８０ｍｇまたは約５００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約４００ｍｇの用量で投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、３週間に１回または４週間に１回、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約９５０ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約９５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約９００ｍｇ～約１１００ｍｇ、例えば、約９００ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９８０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２０ｍｇ、約９４０ｍｇ、約９６０ｍｇ、約９８０ｍｇまたは約１０００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約９５０ｍｇ～約１０５０ｍｇ、例えば、約１０００ｍｇの用量で投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、３週間に１回または４週間に１回、約５００ｍｇ～約９００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、例えば、約６００ｍｇ、約６２０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約６６０ｍｇ、約６８０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２０ｍｇ、約７４０ｍｇ、約７６０ｍｇ、約７８０ｍｇまたは約８００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約６５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、例えば、約７００ｍｇの用量で投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、３週間に１回または４週間に１回、約１２００ｍｇ～約１６００ｍｇ、約１２５０ｍｇ～約１５５０ｍｇ、約１３００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１３５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、例えば、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約１３００ｍｇ～約１５００ｍｇ、例えば、約１３００ｍｇ、約１３２０ｍｇ、約１３４０ｍｇ、約１３６０ｍｇ、約１３８０ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２０ｍｇ、約１４４０ｍｇ、約１４６０ｍｇ、約１４８０ｍｇまたは約１５００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約１３５０ｍｇ～約１４５０ｍｇ、例えば、約１４００ｍｇの用量で投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、４週間に１回、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５３３ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５３３ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇまたは約６５０ｍｇの用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約５００ｍｇ～約６５０ｍｇ、例えば、約５３３ｍｇまたは約６００ｍｇの用量で投与される。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回、約２０００ｍｇ以下、約１９００ｍｇ以下、約１８００ｍｇ以下、約１７００ｍｇ以下、約１６００ｍｇ以下、約１５００ｍｇ以下、約１４００ｍｇ以下、約１３００ｍｇ以下、約１２００ｍｇ以下、約１１００ｍｇ以下、約１０００ｍｇ以下、約９００ｍｇ以下、約８００ｍｇ以下、約７００ｍｇ以下、約６００ｍｇ以下、約５３３ｍｇ以下、約５００ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約３００ｍｇ以下、約２５０ｍｇ以下または約２００ｍｇ以下の用量で投与される。
ある態様では、障害は、がん、例えば、本明細書に記載されているがんである。ある特定の態様では、がんは、固形腫瘍である。ある態様では、がんは、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、膠肉腫または反復性脳腫瘍である。ある態様では、がんは、膵がん、例えば、進行型膵がんである。ある態様では、がんは、皮膚がん、例えば、黒色腫（例えば、ステージＩＩ～ＩＶ黒色腫、ＨＬＡ－Ａ２陽性黒色腫、切除不能黒色腫または転移性黒色腫）またはメルケル細胞癌である。ある態様では、がんは、腎がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性腎細胞癌）である。ある態様では、がんは、乳がん、例えば、転移性乳癌またはステージＩＶ乳癌、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様では、がんは、ウイルス関連がんである。ある態様では、がんは、肛門管がん（例えば、肛門管の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、子宮頸部がん（例えば、子宮頸部の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、胃がん［例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性胃がん、または胃もしくは食道胃接合部癌］である。ある態様では、がんは、頭頸部がん［例えば、ＨＰＶ陽性および陰性の頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）］である。ある態様では、がんは、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）である。ある態様では、がんは、陰茎がん（例えば、陰茎の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、腟または外陰部がん（例えば、腟または外陰部の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、結腸直腸がん、例えば、再発性結腸直腸がんまたは転移性結腸直腸がん、例えば、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん、マイクロサテライト安定性結腸直腸がん、ミスマッチ修復能力がある結腸直腸がんまたはミスマッチ修復欠損結腸直腸がんである。ある態様では、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ある特定の態様では、がんは、血液学的がんである。ある態様では、がんは、白血病である。ある態様では、がんは、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、再発性または難治性ＨＬまたはＤＬＢＣＬ）である。ある態様では、がんは、骨髄腫である。
他の態様では、がんは、ＭＳＩ高がんである。ある態様では、がんは、転移性がんである。他の態様では、がんは、進行型がんである。他の態様では、がんは、再発性または難治性がんである。他の態様では、がんは、切除不能がんである。
ある態様では、がんは、メルケル細胞癌である。他の態様では、がんは、黒色腫である。他の態様では、がんは、乳がん、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）またはＨＥＲ２陰性乳がんである。他の態様では、がんは、腎細胞癌［例えば、明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ）または非明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ）］である。他の態様では、がんは、甲状腺がん、例えば、組織非形成性甲状腺癌（ＡＴＣ）である。他の態様では、がんは、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、例えば、非定型肺性カルチノイド腫瘍、または膵臓、胃腸（ＧＩ）管もしくは肺におけるＮＥＴである。ある特定の態様では、がんは、で非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣまたは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）ある。ある特定の態様では、がんは、卵管がんである。ある特定の態様では、がんは、マイクロサテライト不安定性（instability）－高 結腸直腸がん（ＭＳＩ高 ＣＲＣ）またはマイクロサテライト安定性結腸直腸がん（ＭＳＳ ＣＲＣ）である。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、抗ＰＤ－１抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子）と組み合わせて投与される。理論に制約されることは望まないが、マウスにおいて観察された通り［Woo et al. Cancer Research 72: 917-927 (2012)］、ある態様では、抗ＬＡＧ－３療法が、抗ＰＤ－１療法と組み合わせて相加効果を有することが予想されることが考えられる。抗ＰＤ－１抗体分子は、化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］ありまたはなしで投与することができる。理論に制約されることは望まないが、ある態様では、腫瘍をより免疫反応性にすることにより、および／または最適な抗腫瘍免疫応答を達成するように腫瘍微小環境を変更することにより、化学療法剤を加えることが、単独で、または抗ＰＤ－１免疫療法と組み合わせて、抗ＬＡＧ－３免疫療法の有効性をさらに増強するであろうと考えられる。
ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）、または３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で投与される。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体分子は、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体分子は、４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約７００ｍｇ～９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体分子は、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約７００ｍｇ～９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体分子は、４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約５００ｍｇ～６５０ｍｇ（例えば、約５３３ｍｇまたは約６００ｍｇ）の用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体分子は、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で投与される。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約５００ｍｇ～６５０ｍｇ（例えば、約５３３ｍｇまたは約６００ｍｇ）の用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体分子は、４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与される。
ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］と組み合わせて投与される。ある態様では、化学療法剤は、白金剤である。ある特定の態様では、白金剤は、カルボプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、シスプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、オキサリプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、テトラプラチンである。
ある態様では、化学療法剤は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログである。ある特定の態様では、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログは、カペシタビンである。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与され、化学療法剤（例えば、白金剤、例えば、カルボプラチン）は、３週間に１回、約４～約８または約５～約７の曲線下面積（ＡＵＣ）（例えば、約６のＡＵＣ）を達成する用量で投与される。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与され、抗ＰＤ－１抗体分子は、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で投与され、化学療法剤（例えば、白金剤、例えば、カルボプラチン）は、３週間に１回、約４～約８または約５～約７の曲線下面積（ＡＵＣ）（例えば、約６のＡＵＣ）を達成する用量で投与される。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１［スパルタリズマブ（spartalizumab）］である。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、化学療法剤は、白金剤である。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、白金剤は、カルボプラチンである。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、白金剤は、シスプラチンである。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、白金剤は、オキサリプラチンである。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、白金剤は、テトラプラチンである。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、化学療法剤は、白金剤であり、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、白金剤は、カルボプラチンであり、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、白金剤は、シスプラチンであり、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、白金剤は、オキサリプラチンであり、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、白金剤は、テトラプラチンであり、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、化学療法剤は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログである。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログは、カペシタビンである。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、化学療法剤は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログであり、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ５２５であり、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログは、カペシタビンであり、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。
本明細書に開示されている用量のいずれかは、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回以上反復することができる。
抗体分子
哺乳類、例えば、ヒトＬＡＧ－３に結合する抗体分子を含む、方法、組成物および製剤が、本明細書に開示されている。例えば、抗体分子は、ＬＡＧ－３におけるエピトープ、例えば、直鎖状または立体構造エピトープ（例えば、本明細書に記載されているエピトープ）に特異的に結合する。
本明細書において、用語「抗体分子」は、少なくとも１個の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖またはその断片を指す。用語「抗体分子」は、例えば、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）を含む。態様では、抗体分子は、全長抗体または全長免疫グロブリン鎖を含む。態様では、抗体分子は、全長抗体または全長免疫グロブリン鎖の抗原結合または機能的断片を含む。ある態様では、抗体分子は、多特異性抗体分子である、例えば、これは、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、複数のうち第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、複数のうち第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。ある態様では、多特異性抗体分子は、二特異性抗体分子である。
態様では、抗体分子は、単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合する。例えば、単一特異性抗体分子は、それぞれ同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有することができる。
態様では、抗体分子は、多重特異性抗体分子であり、これは例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、この複数の配列のうち第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、この複数の配列のうち第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。態様では、第１および第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）に存在する。態様では、第１および第２のエピトープは、重複する。態様では、第１および第２のエピトープは、重複しない。態様では、第１および第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）に存在する。態様では、多重特異性抗体分子は、第３、第４または第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。態様では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子または四重特異性抗体分子である。
態様では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２種以下の抗原に対する特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列、および第２のエピトープに対する結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列によって特徴付けられる。態様では、第１および第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）に存在する。態様では、第１および第２のエピトープは、重複する。態様では、第１および第２のエピトープは、重複しない。態様では、第１および第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）に存在する。態様では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列、ならびに第２のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。態様では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体、および第２のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体を含む。態様では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片、および第２のエピトープに対する結合特異性を有する半抗体またはその断片を含む。態様では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片、および第２のエピトープに対する結合特異性を有するｓｃＦｖまたはその断片を含む。態様では、第１のエピトープは、ＬＡＧ－３に位置し、第２のエピトープは、ＰＤ－１、ＴＩＭ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１および／またはＣＥＡＣＡＭ－５）、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ２に位置する。
多多重特異性（例えば、二重特異性または三重特異性）重特異性またはヘテロ二量体抗体分子を作製するためのプロトコールは、当該技術分野で公知であり；例えば、次のものが挙げられるがこれらに限定されない：例えば、ＵＳ５７３１１６８に記載されている「ノブと穴」アプローチ；例えば、ＷＯ０９／０８９００４、ＷＯ０６／１０６９０５およびＷＯ２０１０／１２９３０４に記載されている静電ステアリングＦｃ対形成；例えば、ＷＯ０７／１１０２０５に記載されている鎖交換遺伝子操作されたドメイン（ＳＥＥＤ）ヘテロ二量体形成；例えば、ＷＯ０８／１１９３５３、ＷＯ２０１１／１３１７４６およびＷＯ２０１３／０６０８６７に記載されているＦａｂ腕交換；例えば、抗体架橋して、例えば、ＵＳ４４３３０５９に記載されているアミン反応基およびスルフヒドリル反応基を有するヘテロ二官能性試薬を使用して二重特異性構造を作製することによる、ダブル抗体コンジュゲート；例えば、ＵＳ４４４４８７８に記載されている、２本の重鎖間のジスルフィド結合の還元および酸化のサイクルにより異なる抗体由来の半抗体（重－軽鎖対またはＦａｂ）を組み換えることにより作製される二重特異性抗体決定基；例えば、ＵＳ５２７３７４３に記載されている、三官能性抗体、例えば、スルフヒドリル反応基により架橋された３個のＦａｂ’断片；例えば、ＵＳ５５３４２５４に記載されている、生合成結合タンパク質、例えば、Ｃ末端テイルにより、好ましくは、ジスルフィドまたはアミン反応性化学的架橋により架橋されたｓｃＦｖの対；例えば、ＵＳ５５８２９９６に記載されている、二官能性抗体、例えば、定常ドメインを置き換えたロイシンジッパーにより二量体形成された異なる結合特異性を有するＦａｂ断片（例えば、ｃ－ｆｏｓおよびｃ－ｊｕｎ）；例えば、ＵＳ５５９１８２８に記載されている、二重特異性および少数特異性一価および少数価受容体、例えば、典型的には関連する軽鎖による一方の抗体のＣＨ１領域および他方の抗体のＶＨ領域の間のポリペプチドスペーサーにより連結された２個の抗体（２個のＦａｂ断片）のＶＨ－ＣＨ１領域；例えば、ＵＳ５６３５６０２に記載されている、二重特異性ＤＮＡ－抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖片による抗体またはＦａｂ断片の架橋；例えば、ＵＳ５６３７４８１に記載されている、二重特異性融合タンパク質、例えば、その間に親水性ヘリックスペプチドリンカーを有する２個のｓｃＦｖおよび完全な定常領域を含有する発現コンストラクト；例えば、ＵＳ５８３７２４２に記載されている、多価および多重特異性結合タンパク質、例えば、一般にダイアボディと呼ばれる、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を有する第１のドメイン、およびＩｇ軽鎖可変領域の結合領域を有する第２のドメインを有するポリペプチドの二量体［二重特異性、三重特異性または四重特異性分子を作製する高次構造も開示される］；例えば、ＵＳ５８３７８２１に記載されている、二量体形成して二重特異性／多価分子を形成することができる、抗体ヒンジ領域およびＣＨ３領域へとペプチドスペーサーによりさらに接続される、連結されたＶＬおよびＶＨ鎖を有するミニボディコンストラクト；二量体を形成して二重特異性ダイアボディを形成することができる、いずれかの配向性で短いペプチドリンカー（例えば、５または１０アミノ酸）によりまたはリンカー全くなしで連結されたＶＨおよびＶＬドメイン；例えば、ＵＳ５８４４０９４に記載されている、三量体および四量体；例えば、ＵＳ５８６４０１９に記載されている、ＶＬドメインとさらに会合して一連のＦＶ（またはｓｃＦｖ）を形成する、Ｃ末端に架橋可能な化学基を有するペプチド結合によって接続されたＶＨドメイン（またはファミリーメンバーにおけるＶＬドメイン）のストリング；ならびに例えば、ＵＳ５８６９６２０に記載されている、非共有結合性または化学的架橋により多価構造へと組み合わされて、例えば、ｓｃＦＶまたはダイアボディ型フォーマットの両方を使用して、ホモ二価、ヘテロ二価、三価および四価構造を形成する、ペプチドリンカーにより連結されたＶＨおよびＶＬドメインの両方を有する単鎖結合ポリペプチド。追加的な例示的な多重特異性および二重特異性分子、ならびにこれを作製する方法は、例えば、ＵＳ５９１０５７３、ＵＳ５９３２４４８、ＵＳ５９５９０８３、ＵＳ５９８９８３０、ＵＳ６００５０７９、ＵＳ６２３９２５９、ＵＳ６２９４３５３、ＵＳ６３３３３９６、ＵＳ６４７６１９８、ＵＳ６５１１６６３、ＵＳ６６７０４５３、ＵＳ６７４３８９６、ＵＳ６８０９１８５、ＵＳ６８３３４４１、ＵＳ７１２９３３０、ＵＳ７１８３０７６、ＵＳ７５２１０５６、ＵＳ７５２７７８７、ＵＳ７５３４８６６、ＵＳ７６１２１８１、ＵＳ２００２／００４５８７Ａ１、ＵＳ２００２／０７６４０６Ａ１、ＵＳ２００２／１０３３４５Ａ１、ＵＳ２００３／２０７３４６Ａ１、ＵＳ２００３／２１１０７８Ａ１、ＵＳ２００４／２１９６４３Ａ１、ＵＳ２００４／２２０３８８Ａ１、ＵＳ２００４／２４２８４７Ａ１、ＵＳ２００５／００３４０３Ａ１、ＵＳ２００５／００４３５２Ａ１、ＵＳ２００５／０６９５５２Ａ１、ＵＳ２００５／０７９１７０Ａ１、ＵＳ２００５／１００５４３Ａ１、ＵＳ２００５／１３６０４９Ａ１、ＵＳ２００５／１３６０５１Ａ１、ＵＳ２００５／１６３７８２Ａ１、ＵＳ２００５／２６６４２５Ａ１、ＵＳ２００６／０８３７４７Ａ１、ＵＳ２００６／１２０９６０Ａ１、ＵＳ２００６／２０４４９３Ａ１、ＵＳ２００６／２６３３６７Ａ１、ＵＳ２００７／００４９０９Ａ１、ＵＳ２００７／０８７３８１Ａ１、ＵＳ２００７／１２８１５０Ａ１、ＵＳ２００７／１４１０４９Ａ１、ＵＳ２００７／１５４９０１Ａ１、ＵＳ２００７／２７４９８５Ａ１、ＵＳ２００８／０５０３７０Ａ１、ＵＳ２００８／０６９８２０Ａ１、ＵＳ２００８／１５２６４５Ａ１、ＵＳ２００８／１７１８５５Ａ１、ＵＳ２００８／２４１８８４Ａ１、ＵＳ２００８／２５４５１２Ａ１、ＵＳ２００８／２６０７３８Ａ１、ＵＳ２００９／１３０１０６Ａ１、ＵＳ２００９／１４８９０５Ａ１、ＵＳ２００９／１５５２７５Ａ１、ＵＳ２００９／１６２３５９Ａ１、ＵＳ２００９／１６２３６０Ａ１、ＵＳ２００９／１７５８５１Ａ１、ＵＳ２００９／１７５８６７Ａ１、ＵＳ２００９／２３２８１１Ａ１、ＵＳ２００９／２３４１０５Ａ１、ＵＳ２００９／２６３３９２Ａ１、ＵＳ２００９／２７４６４９Ａ１、ＥＰ３４６０８７Ａ２、ＷＯ００／０６６０５Ａ２、ＷＯ０２／０７２６３５Ａ２、ＷＯ０４／０８１０５１Ａ１、ＷＯ０６／０２０２５８Ａ２、ＷＯ２００７／０４４８８７Ａ２、ＷＯ２００７／０９５３３８Ａ２、ＷＯ２００７／１３７７６０Ａ２、ＷＯ２００８／１１９３５３Ａ１、ＷＯ２００９／０２１７５４Ａ２、ＷＯ２００９／０６８６３０Ａ１、ＷＯ９１／０３４９３Ａ１、ＷＯ９３／２３５３７Ａ１、ＷＯ９４／０９１３１Ａ１、ＷＯ９４／１２６２５Ａ２、ＷＯ９５／０９９１７Ａ１、ＷＯ９６／３７６２１Ａ２、ＷＯ９９／６４４６０Ａ１に見出される。上に参照されている出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、単一特異性、二重特異性または多重特異性抗体分子）は、例えば、融合分子、例えば、融合タンパク質として、別のパートナー、例えば、タンパク質、例えば、１種、２種以上のサイトカインへと共有結合により連結、例えば、融合される。他の態様では、融合分子は、１種または複数のタンパク質、例えば、１種、２種以上のサイトカインを含む。ある態様では、サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５またはＩＬ－２１のうち１、２または３種以上から選択されるインターロイキン（ＩＬ）である。ある態様では、二重特異性抗体分子は、第１の標的（例えば、ＬＡＧ－３）に対する第１の結合特異性、第２の標的（例えば、ＰＤ－１またはＴＩＭ－３）に対する第２の結合特異性を有し、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１２）ドメイン、例えば、全長ＩＬ－１２またはその部分に連結されていてもよい。
「融合タンパク質」および「融合ポリペプチド」は、共有結合により一緒に連結された少なくとも２個の部分を有するポリペプチドを指し、この部分のそれぞれは、異なる特性を有するポリペプチドである。特性は、インビトロまたはインビボでの活性等、生物学的特性となることができる。特性は、標的分子への結合、反応の触媒作用等、単純な化学的または物理的特性となることもできる。２個の部分は、単一のペプチド結合によって直接的にまたはペプチドリンカーを介して連結することができるが、互いに読み枠内に存在する。
態様では、抗体分子は、ダイアボディおよび単鎖分子、ならびに抗体の抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ）を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書において、ＶＨと省略）および軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書において、ＶＬと省略）を含むことができる。態様では、抗体分子は、１本の重鎖および１本の軽鎖を含むかまたはからなる（本明細書において、半抗体と称される）。別の例では、抗体分子は、２個の重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列および２個の軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、これにより２個の抗原結合部位を形成し、全抗体の改変によって産生することができる、または組換えＤＮＡ技術を使用してデノボ合成することができる、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価および二重特異性）およびキメラ（例えば、ヒト化）抗体等が挙げられる。これらの機能的抗体断片は、それぞれの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥが挙げられるがこれらに限定されない、抗体のいずれかのクラスに由来することができ、抗体のいずれかのサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）に由来することができる。抗体分子の調製物は、モノクローナルまたはポリクローナルとなることができる。抗体分子は、ヒト、ヒト化、ＣＤＲグラフトまたはインビトロ作製された抗体となることもできる。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有することができる。抗体は、例えば、カッパーまたはラムダから選択される軽鎖を有することもできる。用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書において、用語「抗体」と互換的に使用される。
抗体分子の抗原結合性断片の例として、（ｉ）Ｆａｂ断片；ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結された２個のＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一の腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）断片；（ｖｉ）ラクダ科動物またはラクダ化可変ドメイン；（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)を参照；（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来技法を使用して得られ、断片は、インタクト抗体と同じ様式で有用性に関してスクリーニングされる。
用語「抗体」は、インタクトな分子と共にその機能的断片を含む。抗体の定常領域は、抗体の特性を改変するように（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能または補体機能のうち１種または複数を増加または減少させるように）変更、例えば、突然変異させることができる。
抗体分子は、単一ドメイン抗体となることもできる。単一ドメイン抗体は、その相補性（complementary）決定領域が、単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含むことができる。例として、重鎖抗体、軽鎖を天然に欠く抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、遺伝子操作された抗体、および抗体由来以外の単一ドメイン足場が挙げられるがこれらに限定されない。単一ドメイン抗体は、当該技術分野のいずれかまたはいずれか将来の単一ドメイン抗体となることができる。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシが挙げられるがこれらに限定されない、いずれかの種に由来することができる。本発明の別の面において、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として公知の天然起源の単一ドメイン抗体である。かかる単一ドメイン抗体は、例えば、ＷＯ９４／０４６７８に開示されている。明確に記載するため、軽鎖を天然に欠く重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、本明細書において、ＶＨＨまたはナノボディとして公知であり、４鎖免疫グロブリンの従来のＶＨとは区別する。かかるＶＨＨ分子は、カメリダエ（Camelidae）種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコにおいて産生される抗体に由来することができる。カメリダエ以外の他の種も、軽鎖を天然に欠く重鎖抗体を産生することができる；かかるＶＨＨは、本発明の範囲内にある。
ＶＨおよびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲまたはＦＷ）と命名されるより保存された領域が散りばめられた、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と命名される高頻度可変性の領域へと細分することができる。
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は、多数の方法によって正確に定義されている［Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242；Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；およびOxford MolecularのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されるＡｂＭ定義を参照］。全般的には、例えば、Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains.：Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)中を参照されたい。
用語「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」は、本明細書において、抗原特異性および結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般に、各重鎖可変領域に３個のＣＤＲが存在し（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）、各軽鎖可変領域に３個のＣＤＲが存在する（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）。
所定のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、多数の周知のスキームのいずれかを使用して決定することができ、かかるスキームは、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Ｋａｂａｔ」ナンバリングスキーム）、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキーム）に記載されているスキームを含む。本明細書において、「Ｃｈｏｔｈｉａ」ナンバリングスキームに従って定義されるＣＤＲは、「高頻度可変性ループ」と称されることもある。
例えば、Ｋａｂａｔにおいて、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）および９５～１０２（ＨＣＤＲ３）とナンバリングされ；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）におけるＣＤＲアミノ酸残基は、２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）および８９～９７（ＬＣＤＲ３）とナンバリングされる。Ｃｈｏｔｈｉａにおいて、ＶＨにおけるＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）および９５～１０２（ＨＣＤＲ３）とナンバリングされ；ＶＬにおけるアミノ酸残基は、２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）および９１～９６（ＬＣＤＲ３）とナンバリングされる。ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨにおけるアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）および９５～１０２（ＨＣＤＲ３）、ならびにヒトＶＬにおけるアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）および８９～９７（ＬＣＤＲ３）からなる。
一般に、特に指示されていなければ、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、１種または複数のＫａｂａｔ ＣＤＲおよび／またはＣｈｏｔｈｉａ高頻度可変性ループのうちいずれかの組合せを含むことができる。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子のために次の定義が使用される：ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両方を組み合わせたＣＤＲ定義に従ったＨＣＤＲ１、ならびにＫａｂａｔのＣＤＲ定義に従ったＨＣＣＤＲ２～３およびＬＣＣＤＲ１～３。あらゆる定義において、各ＶＨおよびＶＬは典型的に、アミノ末端からカルボキシ末端へと次の順序で配置された３個のＣＤＲおよび４個のＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。
本明細書において、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成することができるアミノ酸配列を指す。例えば、配列は、天然起源の可変ドメインのアミノ酸配列の全体または一部を含むことができる。例えば、配列は、１、２個以上のＮもしくはＣ末端アミノ酸を含んでいても含まなくてもよい、またはタンパク質構造の形成と適合性の他の変更を含むことができる。
用語「抗原結合部位」は、ＬＡＧ－３ポリペプチドまたはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の部分を指す。タンパク質（またはタンパク質ミメティック）に関して、抗原結合部位は典型的に、ＬＡＧ－３ポリペプチドに結合する界面を形成する１個または複数のループ（少なくとも４個のアミノ酸またはアミノ酸ミミックの）を含む。典型的には、抗体分子の抗原結合部位は、少なくとも１または２個のＣＤＲおよび／または高頻度可変性ループ、あるいはより典型的には、少なくとも３、４、５または６個のＣＤＲおよび／または高頻度可変性ループを含む。
用語「競合する」または「交差競合する」は、標的、例えば、ヒトＬＡＧ－３への抗ＬＡＧ－３抗体分子、例えば、本明細書に提供されている抗ＬＡＧ－３抗体分子の結合に干渉する抗体分子の能力を指すように本明細書で互換的に使用されている。結合への干渉は、直接的または間接的（例えば、抗体分子または標的のアロステリックモジュレーションを介する）となることができる。抗体分子が、標的への別の抗体分子の結合に干渉することができる程度、したがって、これが競合すると言うことができるか否かは、競合結合アッセイ、例えば、ＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡまたはＢＩＡＣＯＲＥアッセイを使用して決定することができる。ある態様では、競合結合アッセイは、定量的競合アッセイである。ある態様では、標的への第１の抗体分子の結合が、競合結合アッセイ（例えば、本明細書に記載されている競合アッセイ）において１０％以上、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上低下される場合、第１の抗ＬＡＧ－３抗体分子は、標的への結合に関して、第２の抗ＬＡＧ－３抗体分子と競合すると言われる。
用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、本明細書において、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を呈する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術またはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え方法）によって作製することができる。
「有効にヒト」タンパク質は、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を誘起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、多数の状況において、例えば、抗体分子が反復的に投与される場合、例えば、慢性または反復性疾患状態の処置において、問題になる場合がある。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体クリアランス増加のため［例えば、Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)を参照］、また、潜在的なアレルギー反応のために［例えば、LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)を参照］、反復的抗体投与を潜在的に無効にする可能性がある。
抗体分子は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体となることができる。他の態様では、抗体は、組換えにより産生することができ、例えば、ファージディスプレイまたはコンビナトリアル方法によって産生することができる。
抗体を作製するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル方法は、当該技術分野で公知である［例えば、これら全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、Ladner et al.米国特許第５，２２３，４０９号；Kang et al.国際公開ＷＯ９２／１８６１９；Dower et al.国際公開ＷＯ９１／１７２７１；Winter et al.国際公開ＷＯ９２／２０７９１；Markland et al.国際公開ＷＯ９２／１５６７９；Breitling et al.国際公開ＷＯ９３／０１２８８；McCafferty et al.国際公開ＷＯ９２／０１０４７；Garrard et al.国際公開ＷＯ９２／０９６９０；Ladner et al.国際公開ＷＯ９０／０２８０９；Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372；Hay et al. (1992) Hum Antibody Hybridomas 3:81-85；Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281；Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734；Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896；Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628；Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580；Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137；およびBarbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982に記載］。
ある態様では、抗体は、完全にヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するように遺伝子操作されたマウスにおいて作製された抗体）または非ヒト抗体、例えば、齧歯類（マウスまたはラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は、齧歯類（マウスまたはラット抗体）である。齧歯類抗体を産生する方法は、当該技術分野で公知である。
ヒトモノクローナル抗体は、マウスの系ではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスを使用して作製することができる。目的の抗原により免疫化されたこのようなトランスジェニックマウス由来の脾細胞は、ヒトタンパク質由来のエピトープに対し特異的な親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマの産生に使用される（例えば、Wood et al.国際出願ＷＯ９１／００９０６、Kucherlapati et al.ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１０７４１；Lonberg et al.国際出願ＷＯ９２／０３９１８；Kay et al.国際出願９２／０３９１７；Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859；Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21；Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855；Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40；Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724；Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326を参照）。
抗体は、可変領域またはその部分、例えば、ＣＤＲが、非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作製された抗体となることができる。キメラ、ＣＤＲグラフトおよびヒト化抗体は、本発明の範囲内にある。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作製され、続いて例えば、ヒトにおける抗原性を減少させるように可変フレームワークまたは定常領域が改変された抗体は、本発明の範囲内にある。
キメラ抗体は、当該技術分野で公知の組換えＤＮＡ技法によって産生することができる［Robinson et al.、国際特許公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Akira, et al.、欧州特許出願第１８４，１８７号；Taniguchi, M.、欧州特許出願第１７１，４９６号；Morrison et al.、欧州特許出願第１７３，４９４号；Neuberger et al.、国際出願ＷＯ８６／０１５３３；Cabilly et al.、米国特許第４，８１６，５６７号；Cabilly et al.、欧州特許出願第１２５，０２３号；Better et al. (1988 Science 240:1041-1043)；Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443；Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526；Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218；Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005；Wood et al. (1985) Nature 314:446-449；およびShaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559を参照］。
ヒト化またはＣＤＲグラフト抗体は、ドナーＣＤＲにより置き換えられた、少なくとも１または２個、ただし一般に全３個のレシピエントＣＤＲ［重および／または軽免疫グロブリン（immuoglobulin）鎖の］を有するであろう。抗体は、非ヒトＣＤＲの少なくとも部分により置き換えることができる、またはＣＤＲのごく一部は、非ヒトＣＤＲにより置き換えることができる。ＰＤ－１へのヒト化抗体の結合に要求されるＣＤＲの数を置き換えることのみが必要である。好ましくは、ドナーは、齧歯類抗体、例えば、ラットまたはマウス抗体となり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークとなるであろう。典型的には、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは、「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。ある態様では、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（例えば、齧歯類）である。アクセプターフレームワークは、天然起源の（例えば、ヒト）フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはそれと約８５％以上、好ましくは９０％、９５％、９９％以上同一である配列である。
本明細書において、用語「コンセンサス配列」は、関連する配列のファミリーにおいて最も頻繁に生じるアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成された配列を指す［例えば、Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)を参照］。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、ファミリーにおける該位置に最も頻繁に生じるアミノ酸によって占有される。２種のアミノ酸が、等しく頻繁に生じる場合、どちらがコンセンサス配列に含まれてもよい。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域を指す。
抗体は、当該技術分野で公知の方法によってヒト化することができる（例えば、これによりこれら全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207、Oi et al.による、1986, BioTechniques 4:214ならびにQueen et al.によるＵＳ５，５８５，０８９、ＵＳ５，６９３，７６１およびＵＳ５，６９３，７６２を参照）。
ヒト化またはＣＤＲグラフト抗体は、ＣＤＲグラフトまたはＣＤＲ置換によって産生することができ、これにより、免疫グロブリン鎖の１種、２種のまたは全ＣＤＲを置き換えることができる。例えば、これによりこれらの全ての内容が明確に参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第５，２２５，５３９号；Jones et al. 1986 Nature 321:552-525；Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534；Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060；Winter、ＵＳ５，２２５，５３９を参照されたい。Ｗｉｎｔｅｒは、本発明のヒト化抗体の調製に使用することができるＣＤＲグラフト方法について記載し［１９８７年３月２６日に出願された英国特許出願ＧＢ２１８８６３８（Ａ）；Winter、ＵＳ５，２２５，５３９］、その内容は、明確に参照により本明細書に組み入れられる。
特異的なアミノ酸が置換、欠失または付加されたヒト化抗体も、本発明の範囲内にある。ドナーからアミノ酸を選択するための判断基準は、これによりその内容が参照により本明細書に組み入れられる、ＵＳ５，５８５，０８９、例えば、ＵＳ５，５８５，０８９の１２～１６段目、例えば、ＵＳ５，５８５，０８９の１２～１６段目に記載されている。抗体をヒト化するための他の技法は、１９９２年１２月２３日に発表されたPadlan et al.、ＥＰ５１９５９６（Ａ１）に記載されている。
抗体分子は、単鎖抗体となることができる。単鎖抗体（ｓｃＦＶ）は、遺伝子操作されていてよい［例えば、Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80；およびReiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52を参照］。単鎖抗体は、二量体形成または多量体形成して、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を形成することができる。
なお他の態様では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の態様では、抗体分子は、例えば、カッパーまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を改変するように（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能および／または補体機能のうち１種または複数を増加または減少させるように）変更、例えば、突然変異させることができる。ある態様では、抗体は、エフェクター機能を有し、補体を固定することができる。他の態様では、抗体は、エフェクター細胞をリクルートしない、または補体を固定しない。別の態様では、抗体は、Ｆｃ受容体に結合する能力が低下しているまたは能力がない。例えば、これは、Ｆｃ受容体への結合を支持しないアイソタイプまたはサブタイプ、断片または他の突然変異体である、例えば、突然変異誘発または欠失されたＦｃ受容体結合領域を有する。
抗体定常領域を変更するための方法は、当該技術分野で公知である。変更された機能、例えば、細胞におけるＦｃＲまたは補体のＣ１構成成分等のエフェクターリガンドに対する変更された親和性を有する抗体は、抗体の定常部分における少なくとも１個のアミノ酸残基を異なる残基と置き換えることにより産生することができる［例えば、これによりこれら全ての内容が参照により本明細書に組み入れられる、ＥＰ３８８，１５１（Ａ１）、米国特許第５，６２４，８２１号および米国特許第５，６４８，２６０号を参照］。マウスまたは他の種の免疫グロブリンに適用される場合、これらの機能を低下または排除するであろう、同様の種類の変更について記載することができる。
抗体分子は、別の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に誘導体化または連結することができる。本明細書において、「誘導体化された」抗体分子は、改変された抗体分子である。誘導体化の方法として、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素、またはビオチン等の親和性リガンドの付加が挙げられるがこれらに限定されない。したがって、本発明の抗体分子は、免疫接着分子を含む、誘導体化および他の仕方で改変された形態の本明細書に記載されている抗体を含むことを目的とする。例えば、抗体分子は、別の抗体（例えば、二重特異性抗体またはダイアボディ）、検出可能な薬剤、細胞傷害剤、医薬品剤、および／または別の分子（ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ等）と抗体もしくは抗体部分との会合を媒介し得るタンパク質もしくはペプチド等、１種または複数の他の分子実体に機能的に連結（化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合または他の仕方により）することができる。
誘導体化された抗体分子の１種類は、２種以上の抗体（同じ種類または異なる種類の、例えば、二重特異性抗体を作製するため）を架橋することにより産生される。適した架橋剤は、適切なスペーサーによって離間した２個の別個の反応基を有するヘテロ二官能性（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシサクシニミドエステル）またはホモ二官能性（例えば、スベリン酸ジサクシンイミジル）である架橋剤を含む。かかるリンカーは、Pierce Chemical Company, Rockford, Illから入手することができる。
本発明の抗体分子を誘導体化（または標識）することができる有用な検出可能な薬剤は、蛍光化合物、様々な酵素、補欠分子族、発光材料、生物発光材料、蛍光放射金属原子、例えば、ユーロピウム（Ｅｕ）および他のランタニドおよび放射性材料（後述）を含む。例示的な蛍光の検出可能な薬剤は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニルクロライド、フィコエリトリンその他を含む。抗体は、アルカリホスファターゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼその他等、検出可能な酵素により誘導体化することもできる。抗体は、検出可能な酵素により誘導体化される場合、検出可能な反応産物の産生のために酵素が使用する追加的な試薬を添加することにより検出される。例えば、検出可能な薬剤である西洋わさびペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能である着色された反応産物をもたらす。抗体分子は、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン）により誘導体化することもできる。例えば、抗体は、ビオチンにより誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジン結合の間接的測定により検出することができる。適した蛍光材料の例として、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンが挙げられ；発光材料の例として、ルミノールが挙げられ；生物発光材料の例として、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが挙げられる。
標識された抗体分子は、例えば、多数の文脈において診断的におよび／または実験的に使用することができ、かかる文脈は、（ｉ）親和性クロマトグラフィーまたは免疫沈降等、標準技法により既定の抗原を単離するため；（ｉｉ）タンパク質の存在量および発現パターンを評価するために、既定の抗原（例えば、細胞ライセートまたは細胞上清における）を検出するため；（ｉｉｉ）臨床検査手技の一部として組織におけるタンパク質レベルをモニターするため、例えば、所定の処置レジメンの有効性を決定するためを含む。
抗体分子は、別の分子実体、典型的には、標識または治療用の（例えば、細胞傷害性または細胞分裂停止）薬剤または部分にコンジュゲートすることができる。放射性同位元素は、診断または治療適用において使用することができる。
本発明は、放射標識された抗体分子およびこれを標識する方法を提供する。ある態様では、抗体分子を標識する方法が開示されている。本方法は、抗体分子をキレート化剤と接触させて、これにより、コンジュゲートされた抗体を産生することを含む。
上に記す通り、抗体分子は、治療剤にコンジュゲートすることができる。治療活性のある放射性同位元素については既に言及されている。他の治療剤の例として、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロマイド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、マイタンシノール（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号を参照）、ＣＣ－１０６５（例えば、米国特許第５，４７５，０９２号、同第５，５８５，４９９号、同第５，８４６，５４５号を参照）およびこれらのアナログまたはホモログが挙げられる。治療剤として、代謝拮抗薬［例えば、メトトレキセート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルダカルバジン］、アルキル化剤［例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ＣＣ－１０６５、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣおよびシス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン］、アントラサイクリン［例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン］、抗生物質［例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミスラマイシンおよびアントラマイシン（ＡＭＣ）］および抗有糸分裂薬剤［例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびマイタンシノイド］が挙げられるがこれらに限定されない。
ある面では、本開示は、本明細書に開示されている標的、例えば、ＬＡＧ－３に特異的に結合する標的結合分子を用意する方法を提供する。例えば、標的結合分子は、抗体分子である。本方法は、非ヒトタンパク質の少なくとも部分であって、ヒト標的タンパク質の対応する部分と相同である（少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８％同一である）が、少なくとも１アミノ酸（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７，８または９アミノ酸）が異なる部分を含む標的タンパク質を用意することと；抗原に特異的に結合する抗体分子を得ることと；標的タンパク質の活性のモジュレートにおける結合薬剤の有効性を評価することとを含む。本方法は、結合薬剤（例えば、抗体分子）または誘導体（例えば、ヒト化抗体分子）をヒト対象に投与することをさらに含むことができる。
本開示は、上述の抗体分子をコードする単離された核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子として、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡが挙げられるがこれらに限定されない。
例示的な抗ＬＡＧ－３抗体分子
ある態様では、ＬＡＧ－３阻害剤は、その全体を参照により本明細書に組み込む、表題「Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof」の、２０１５年９月１７日に公開されたＵＳ２０１５／０２５９４２０に開示されている抗ＬＡＧ－３抗体分子である。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表５に示すアミノ酸配列または表５に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域（例えば、表５に開示されているＢＡＰ０５０－クローンＩまたはＢＡＰ０５０－クローンＪの重鎖および軽鎖可変領域配列）由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（またはまとめてＣＤＲ全て）を含む。ある態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表５に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表５に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの両方を組み合わせたＣＤＲ定義に従う（例えば、表５に提示される通り）。ある態様では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ（配列番号７６６）を含む。ある態様では、ＣＤＲのうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ全て）は、表５に示すアミノ酸配列または表５に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、６個以上の変化、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）または欠失を有する。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表５にそれぞれ開示されている、配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表５にそれぞれ開示されている、配列番号７３６または７３７のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７３８または７３９のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ２、および配列番号７４０または７４１のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；ならびに配列番号７４６または７４７のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８または７４９のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ２、および配列番号７５０または７５１のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表５にそれぞれ開示されている、配列番号７５８または７３７のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号７５９または７３９のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ２、および配列番号７６０または７４１のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；ならびに配列番号７４６または７４７のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号７４８または７４９のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ２、および配列番号７５０または７５１のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列または配列番号７０６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７１８のアミノ酸配列または配列番号７１８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列または配列番号７２４と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７３０のアミノ酸配列または配列番号７３０と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号７０７もしくは７０８のヌクレオチド配列または配列番号７０７もしくは７０８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＨを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７１９もしくは７２０のヌクレオチド配列または配列番号７１９もしくは７２０と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７２５もしくは７２６のヌクレオチド配列または配列番号７２５もしくは７２６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＨを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７３１もしくは７３２のヌクレオチド配列または配列番号７３１もしくは７３２と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７０７または７０８のヌクレオチド配列にコードされるＶＨ、および配列番号７１９または７２０のヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７２５または７２６のヌクレオチド配列にコードされるＶＨ、および配列番号７３１または７３２のヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列または配列番号７０９と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２１のアミノ酸配列または配列番号７２１と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列または配列番号７２７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７３３のアミノ酸配列または配列番号７３３と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号７１６もしくは７１７のヌクレオチド配列または配列番号７１６もしくは７１７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる重鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７２２もしくは７２３のヌクレオチド配列または配列番号７２２もしくは７２３と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７２８もしくは７２９のヌクレオチド配列または配列番号７２８もしくは７２９と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる重鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７３４もしくは７３５のヌクレオチド配列または配列番号７３４もしくは７３５と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７１６または７１７のヌクレオチド配列にコードされる重鎖、および配列番号７２２または７２３のヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号７２８または７２９のヌクレオチド配列にコードされる重鎖、および配列番号７３４または７３５のヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載されている抗体分子は、その全体を参照により本明細書に組み込むＵＳ２０１５／０２５９４２０に記載されているベクター、宿主細胞および方法によって作製することができる。
表5.例示的な抗LAG-3抗体分子のアミノ酸およびヌクレオチド配列


































































ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）（例えば、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０２－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０３－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０４－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０５－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０６－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０７－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０８－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０９－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１０－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１１－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１２－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１３－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１４－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１５－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１８－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１９－Ｓｅｒ、またはＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０－Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０－クローン－Ｆ、ＢＡＰ０５０－クローン－Ｇ、ＢＡＰ０５０－クローン－Ｈ、ＢＡＰ０５０－クローン－Ｉ、またはＢＡＰ０５０－クローン－Ｊのいずれかのアミノ酸配列、またはＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に記載の配列、または表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または前記配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）の配列を含む、少なくとも１つもしくは２つの重鎖可変ドメイン（定常領域を含んでもよい）、少なくとも１つもしくは２つの軽鎖可変ドメイン（定常領域を含んでもよい）、または両方を含む。
さらに別の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）（例えば、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０２－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０３－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０４－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０５－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０６－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０７－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０８－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０９－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１０－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１１－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１２－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１３－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１４－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１５－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１８－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１９－Ｓｅｒ、またはＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０－Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０－クローン－Ｆ、ＢＡＰ０５０－クローン－Ｇ、ＢＡＰ０５０－クローン－Ｈ、ＢＡＰ０５０－クローン－Ｉ、またはＢＡＰ０５０－クローン－Ｊのいずれかから選択される抗体、またはＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に記載の配列、または表１のヌクレオチド配列によってコードされる配列、または前記配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％以上同一）の配列の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
さらに別の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に示されるアミノ酸配列または表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（または集約的に全てのＣＤＲ）を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ（または集約的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるアミノ酸配列または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
さらに別の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に示されるアミノ酸配列または表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲ（または集約的に全てのＣＤＲ）を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ（または集約的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるアミノ酸配列または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。ある特定の態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、軽鎖ＣＤＲの置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３における１つまたは複数の置換を含む。
別の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１に示されるアミノ酸配列またはＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲ（または集約的に全てのＣＤＲ）を含む。ある態様では、１つまたは複数のＣＤＲ（または集約的に全てのＣＤＲ）は、表１に示されるアミノ酸配列または表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列と比較して１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはより多くの変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
他の例示的な抗ＬＡＧ－３抗体分子
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても公知のＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１５／１１６５３９およびＵＳ９，５０５，８３９に開示されている。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表６に開示されている通り、ＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１またはＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫおよびＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００８／１３２６０１およびＵＳ９，２４４，０５９に開示されている。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表６に開示されている通り、ＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
さらに別の公知の抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００８／１３２６０１、ＷＯ２０１０／０１９５７０、ＷＯ２０１４／１４０１８０、ＷＯ２０１５／１１６５３９、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＷＯ２０１６／０２８６７２、ＵＳ９，２４４，０５９、ＵＳ９，５０５，８３９に記載されている抗体を含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体の１種と結合に関して競合する、および／またはＬＡＧ－３における、当該抗体と同じエピトープに結合する抗体である。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００９／０４４２７３に開示されている通り、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
表6.他の例示的な抗LAG-3抗体分子のアミノ酸配列



ＰＤ－１阻害剤
ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて投与される。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１もしくはスパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）またはＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
例示的なＰＤ－１阻害剤
ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子である。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、その全体を参照により本明細書に組み込む、表題「Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof」の、２０１５年７月３０日に公開されたＵＳ２０１５／０２１０７６９に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子である。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、表１に示すアミノ酸配列または表１に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域（例えば、表１に開示されているＢＡＰ０４９－クローン－ＥまたはＢＡＰ０４９－クローン－Ｂの重鎖および軽鎖可変領域配列）由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（またはまとめてＣＤＲ全て）を含む。ある態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表１に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表１に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの両方を組み合わせたＣＤＲ定義に従う（例えば、表１に提示される通り）。ある態様では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号５４１）を含む。ある態様では、ＣＤＲのうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ全て）は、表１に示すアミノ酸配列または表１に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、６個以上の変化、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）または欠失を有する。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、表１にそれぞれ開示されている、配列番号５０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号５０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号５１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号５１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号５１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある態様では、抗体分子は、表１にそれぞれ開示されている、配列番号５２４のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号５２５のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号５２６のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；ならびに配列番号５２９のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５３０のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号５３１のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列、または配列番号５０６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２０のアミノ酸配列、配列番号５２０と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５１６のアミノ酸配列、または配列番号５１６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号５２０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号５１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列、または配列番号５０７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＨを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号５２１もしくは５１７のヌクレオチド配列、または配列番号５２１もしくは５１７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号５０７のヌクレオチド配列にコードされるＶＨ、および配列番号５２１または５１７のヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列、または配列番号５０８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５２２のアミノ酸配列、または配列番号５２２と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５１８のアミノ酸配列、または配列番号５１８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号５２２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号５０８のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号５１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列、または配列番号５０９と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる重鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号５２３もしくは５１９のヌクレオチド配列、または配列番号５２３もしくは５１９と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号５０９のヌクレオチド配列にコードされる重鎖、および配列番号５２３または５１９のヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載されている抗体分子は、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ２０１５／０２１０７６９に記載されているベクター、宿主細胞および方法によって作製することができる。
表1.例示的な抗PD-1抗体分子のアミノ酸およびヌクレオチド配列









































他の例示的なＰＤ－１阻害剤
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８またはＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても公知のニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）および他の抗ＰＤ－１抗体は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ８，００８，４４９およびＷＯ２００６／１２１１６８に開示されている。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表２に開示されている通り、ニボルマブのＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても公知のペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）である。ペムブロリズマブおよび他の抗ＰＤ－１抗体は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、ＵＳ８，３５４，５０９およびＷＯ２００９／１１４３３５に開示されている。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表２に開示されている通り、ペムブロリズマブのＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＣＴ－０１１としても公知のピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）である。ピディリズマブおよび他の抗ＰＤ－１抗体は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18、ＵＳ７，６９５，７１５、ＵＳ７，３３２，５８２およびＵＳ８，６８６，１１９に開示されている。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表２に開示されている通り、ピディリズマブのＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても公知のＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０および他の抗ＰＤ－１抗体は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ９，２０５，１４８およびＷＯ２０１２／１４５４９３に開示されている。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７またはＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７またはＢＧＢ－１０８のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０またはＳＨＲ－１２１０としても公知のＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても公知のＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。ある態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
さらに別の公知の抗ＰＤ－１抗体は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１５／１１２８００、ＷＯ２０１６／０９２４１９、ＷＯ２０１５／０８５８４７、ＷＯ２０１４／１７９６６４、ＷＯ２０１４／１９４３０２、ＷＯ２０１４／２０９８０４、ＷＯ２０１５／２００１１９、ＵＳ８，７３５，５５３、ＵＳ７，４８８，８０２、ＵＳ８，９２７，６９７、ＵＳ８，９９３，７３１およびＵＳ９，１０２，７２７に記載されている抗体を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体の１種と結合に関して競合する、および／またはＰＤ－１における、当該抗体と同じエピトープに結合する抗体である。
ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込むＵＳ８，９０７，０５３に記載されている通り、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたイムノアドヘシン（ＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４［例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込むＷＯ２０１０／０２７８２７およびＷＯ２０１１／０６６３４２に開示されている、Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）］である。
表2.他の例示的な抗PD-1抗体分子のアミノ酸配列







ＰＤ－Ｌ１阻害剤
ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ ＳｅｒｏｎｏおよびＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）またはＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）から選択される。
例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、その全体を参照により本明細書に組み込む、表題「Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof」の、２０１６年４月２１日に公開されたＵＳ２０１６／０１０８１２３に開示されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、表３に示すアミノ酸配列または表３に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域（例えば、表３に開示されているＢＡＰ０５８－クローンＯまたはＢＡＰ０５８－クローンＮの重鎖および軽鎖可変領域配列）由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（またはまとめてＣＤＲ全て）を含む。ある態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表３に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表３に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの両方を組み合わせたＣＤＲ定義に従う（例えば、表３に提示される通り）。ある態様では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号６４７）を含む。ある態様では、ＣＤＲのうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ全て）は、表３に示すアミノ酸配列または表３に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、６個以上の変化、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）または欠失を有する。
ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、表３にそれぞれ開示されている、配列番号６０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号６０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号６０９のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６１０のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号６１１のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、表３にそれぞれ開示されている、配列番号６２８のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号６２９のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ２および配列番号６３０のヌクレオチド配列にコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；ならびに配列番号６３３のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号６３４のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ２および配列番号６３５のヌクレオチド配列にコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列または配列番号６０６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６１６のアミノ酸配列または配列番号６１６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列または配列番号６２０と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２４のアミノ酸配列または配列番号６２４と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号６１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２０のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号６２４のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列または配列番号６０７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＨを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号６１７のヌクレオチド配列または配列番号６１７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列または配列番号６２１と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＨを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号６２５のヌクレオチド配列または配列番号６２５と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号６０７のヌクレオチド配列にコードされるＶＨ、および配列番号６１７のヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号６２１のヌクレオチド配列にコードされるＶＨ、および配列番号６２５のヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。
ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列または配列番号６０８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６１８のアミノ酸配列または配列番号６１８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列または配列番号６２２と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２６のアミノ酸配列または配列番号６２６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６０８のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６２２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６２６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列または配列番号６１５と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる重鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号６１９のヌクレオチド配列または配列番号６１９と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列または配列番号６２３と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる重鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号６２７のヌクレオチド配列または配列番号６２７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号６１５のヌクレオチド配列にコードされる重鎖、および配列番号６１９のヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号６２３のヌクレオチド配列にコードされる重鎖、および配列番号６２７のヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載されている抗体分子は、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ２０１６／０１０８１２３に記載されているベクター、宿主細胞および方法によって作製することができる。
表3.例示的な抗PD-L1抗体分子のアミノ酸およびヌクレオチド配列



































他の例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０またはＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）としても公知のアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。アテゾリズマブおよび他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ８，２１７，１４９に開示されている。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表４に開示されている通り、アテゾリズマブのＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知のアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ ＳｅｒｏｎｏおよびＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブおよび他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１３／０７９１７４に開示されている。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表４に開示されている通り、アベルマブのＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても公知のデュルバルマブ（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブおよび他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ８，７７９，１０８に開示されている。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表４に開示されている通り、デュルバルマブのＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５または１２Ａ４としても公知のＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９および他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ７，９４３，７４３およびＷＯ２０１５／０８１１５８に開示されている。ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表４に開示されている通り、ＢＭＳ－９３６５５９のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
さらに別の公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１５／１８１３４２、ＷＯ２０１４／１０００７９、ＷＯ２０１６／０００６１９、ＷＯ２０１４／０２２７５８、ＷＯ２０１４／０５５８９７、ＷＯ２０１５／０６１６６８、ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＷＯ２０１２／１４５４９３、ＷＯ２０１５／１１２８０５、ＷＯ２０１５／１０９１２４、ＷＯ２０１５／１９５１６３、ＵＳ８，１６８，１７９、ＵＳ８，５５２，１５４、ＵＳ８，４６０，９２７およびＵＳ９，１７５，０８２に記載されている抗体を含む。
ある態様では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体の１種と結合に関して競合する、および／またはＰＤ－Ｌ１における、当該抗体と同じエピトープに結合する抗体である。
表4.他の例示的な抗PD-L1抗体分子のアミノ酸配列







ＴＩＭ－３阻害剤
ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＩＭ－３阻害剤と組み合わせて投与される。ある態様では、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
例示的なＴＩＭ－３阻害剤
ある態様では、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。ある態様では、ＴＩＭ－３阻害剤は、その全体を参照により本明細書に組み込む、表題「Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof」の、２０１５年８月６日に公開されたＵＳ２０１５／０２１８２７４に開示されている抗ＴＩＭ－３抗体分子である。
ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表７に示すアミノ酸配列または表７に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域（例えば、表７に開示されているＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３の重鎖および軽鎖可変領域配列）由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（またはまとめてＣＤＲ全て）を含む。ある態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表７に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表７に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲのうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ全て）は、表７に示すアミノ酸配列または表７に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、６個以上の変化、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）または欠失を有する。
ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表７にそれぞれ開示されている、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表７にそれぞれ開示されている、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列または配列番号８０６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１６のアミノ酸配列または配列番号８１６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列または配列番号８２２と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２６のアミノ酸配列または配列番号８２６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列または配列番号８０７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＨを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレオチド配列または配列番号８１７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列または配列番号８２３と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＨを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列または配列番号８２７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列にコードされるＶＨ、および配列番号８１７のヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列にコードされるＶＨ、および配列番号８２７のヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。
ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列または配列番号８０８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１８のアミノ酸配列または配列番号８１８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列または配列番号８２４と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列または配列番号８２８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列または配列番号８０９と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる重鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレオチド配列または配列番号８１９と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列または配列番号８２５と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる重鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列または配列番号８２９と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列にコードされる重鎖、および配列番号８１９のヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列にコードされる重鎖、および配列番号８２９のヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載されている抗体分子は、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ２０１５／０２１８２７４に記載されているベクター、宿主細胞および方法によって作製することができる。
表7.例示的な抗TIM-3抗体分子のアミノ酸およびヌクレオチド配列































他の例示的なＴＩＭ－３阻害剤
ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば、表８に開示されている通り、ＡＰＥ５１３７またはＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１および他の抗ＴＩＭ－３抗体は、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１６／１６１２７０に開示されている。
ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
さらに別の公知の抗ＴＩＭ－３抗体は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１６／１１１９４７、ＷＯ２０１６／０７１４４８、ＷＯ２０１６／１４４８０３、ＵＳ８，５５２，１５６、ＵＳ８，８４１，４１８およびＵＳ９，１６３，０８７に記載されている抗体を含む。
ある態様では、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載されている抗ＴＩＭ－３抗体の１種と結合に関して競合する、および／またはＴＩＭ－３における、当該抗体と同じエピトープに結合する抗体である。
表8.他の例示的な抗TIM-3抗体分子のアミノ酸配列



ＧＩＴＲアゴニスト
ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＩＴＲアゴニストと組み合わせて投与される。ある態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６またはＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）またはＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
例示的なＧＩＴＲアゴニスト
ある態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。ある態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、その全体を参照により本明細書に組み込む、表題「Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy」の、２０１６年４月１４日に公開されたＷＯ２０１６／０５７８４６に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表９に示すアミノ酸配列または表９に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域（例えば、表９に開示されているＭＡＢ７の重鎖および軽鎖可変領域配列）由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（またはまとめてＣＤＲ全て）を含む。ある態様では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義に従う（例えば、表９に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義に従う（例えば、表９に提示される通り）。ある態様では、ＣＤＲのうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ全て）は、表９に示すアミノ酸配列または表９に示すヌクレオチド配列にコードされるアミノ酸配列と比べて、１、２、３、４、５、６個以上の変化、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）または欠失を有する。
ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表９にそれぞれ開示されている、配列番号９０９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号９１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号９１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号９１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号９１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列または配列番号９０１と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０２のアミノ酸配列または配列番号９０２と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０１のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号９０２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列または配列番号９０５と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＨを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号９０６のヌクレオチド配列または配列番号９０６と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号９０５のヌクレオチド配列にコードされるＶＨ、および配列番号９０６のヌクレオチド配列にコードされるＶＬを含む。
ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列または配列番号９０３と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０４のアミノ酸配列または配列番号９０４と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号９０３のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号９０４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
ある態様では、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列または配列番号９０７と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる重鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号９０８のヌクレオチド配列または配列番号９０８と少なくとも８５％、９０％、９５％もしくは９９％以上同一なヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。ある態様では、抗体分子は、配列番号９０７のヌクレオチド配列にコードされる重鎖、および配列番号９０８のヌクレオチド配列にコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載されている抗体分子は、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１６／０５７８４６に記載されているベクター、宿主細胞および方法によって作製することができる。
表9:例示的な抗GITR抗体分子のアミノ酸およびヌクレオチド配列










他の例示的なＧＩＴＲアゴニスト
ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ ９８６１５６またはＢＭＳ９８６１５６としても公知のＢＭＳ－９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６１５６および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ９，２２８，０１６およびＷＯ２０１６／１９６７９２に開示されている。ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表１０に開示されている通り、ＢＭＳ－９８６１５６のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６またはＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ８，７０９，４２４、ＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１５／０２６６８４およびMahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118に開示されている。ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６またはＭＫ－１２４８のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ７，８１２，１３５、ＵＳ８，３８８，９６７、ＵＳ９，０２８，８２３、ＷＯ２００６／１０５０２１およびPonte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96に開示されている。ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ２０１５／０３６８３４９およびＷＯ２０１５／１８４０９９に開示されている。ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ ２２８および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ９，４６４，１３９およびＷＯ２０１５／０３１６６７に開示されている。ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ－１１０および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ２０１７／００２２２８４およびＷＯ２０１７／０１５６２３に開示されている。ある態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ－１１０のＣＤＲ配列のうち１個または複数（またはまとめてＣＤＲ配列全て）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列を含む。
ある態様では、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７３としても公知のＭＥＤＩ １８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ １８７３および他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＵＳ２０１７／００７３３８６、ＷＯ２０１７／０２５６１０およびRoss et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561に開示されている。ある態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＭＥＤＩ １８７３のグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）のＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメインおよび受容体結合ドメインのうち１種または複数を含む。
さらに別の公知ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）は、例えば、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１６／０５４６３８に記載されているＧＩＴＲアゴニストを含む。
ある態様では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体の１種と結合に関して競合する、および／またはＧＩＴＲにおける、当該抗体と同じエピトープに結合する抗体である。
ある態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。ある態様では、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたイムノアドヘシン結合断片（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外またはＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合断片）である。
表10:他の例示的な抗GITR抗体分子のアミノ酸配列



ＩＬ１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。ある態様では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔｏｒ）またはＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
ある態様では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａと複合体形成したヒトＩＬ－１５を含む。複合体は、可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａに共有結合または非共有結合により結合されたＩＬ－１５を含むことができる。特定の態様では、ヒトＩＬ－１５は、可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａに非共有結合により結合される。特定の態様では、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２０１４／０６６５２７に記載されている通り、組成物のヒトＩＬ－１５は、表１１における配列番号１００１のアミノ酸配列を含み、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａは、表１１における配列番号１００２のアミノ酸配列を含む。本明細書に記載されている分子は、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００７／０８４３４２に記載されているベクター、宿主細胞および方法によって作製することができる。
表11.例示的なIL-15/IL-15Ra複合体のアミノ酸およびヌクレオチド配列



他の例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
ある態様では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ－８０３であり、これはＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ－８０３は、その全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００８／１４３７９４に開示されている。ある態様では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質は、表１２に開示されている配列を含む。
ある態様では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ－１５（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）を含む。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチド後の第１のシステイン残基から始まり、前記シグナルペプチド後の第４のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ－１５の複合体は、それらの全体を参照により本明細書に組み込む、ＷＯ２００７／０４６０６およびＷＯ２０１２／１７５２２２に開示されている。ある態様では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ ｓｕｓｈｉドメイン融合体は、表１２に開示されている配列を含む。
表12.他の例示的なIL-15/IL-15Ra複合体のアミノ酸配列



医薬組成物、製剤およびキット
別の面では、本開示は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。本明細書において、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性のありとあらゆる溶媒、分散媒、等張性および吸収遅延剤その他を含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口的、直腸、脊髄または上皮投与（例えば、注射または注入による）に適することができる。
本明細書に記載されている組成物は、種々の形態となることができる。そのようなものとして、例えば、液体の溶液（例えば、注射用および注入用溶液）、分散または懸濁液、リポソームおよび坐剤等、液体、半固体および固体剤形が挙げられる。好まれる形態は、企図される投与機序および治療適用に依存する。典型的な好まれる組成物は、注射用または注入用溶液の形態である。好まれる投与機序は、非経口的（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好まれる態様では、抗体は、静脈内注入または注射によって投与される。別の好まれる態様では、抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。
語句「非経口的投与」および「非経口的に投与される」は、本明細書において、経腸および局所的投与以外の投与機序を意味し、通常、注射により、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内注射および注入を限定することなく含む。
治療組成物は、典型的には、製造および貯蔵の条件下で滅菌され安定的となるべきである。組成物は、高い抗体濃度に適した溶液、マイクロエマルション、分散、リポソームまたは他の秩序構造として製剤化するべきである。滅菌注射用溶液は、要求に応じて上に列挙されている成分の１種または組合せを有する適切な溶媒に要求される量の活性化合物（例えば、抗体または抗体部分）を取り込み、続いて滅菌濾過することにより調製することができる。一般に、分散は、基礎分散媒、および上に列挙される成分に由来する要求される他の成分を含有する滅菌媒体に活性化合物を取り込むことにより調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好まれる調製方法は、以前に滅菌濾過されたその溶液から活性成分プラスいずれか追加的な所望の成分の粉末を生じる、真空乾燥およびフリーズドライである。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散の場合は要求される粒子サイズの維持により、また、サーファクタントの使用により維持することができる。注射用組成物の延長された吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアレート塩およびゼラチンを含むことによりもたらすことができる。
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子または組成物は、本明細書に記載されている通り、対象への投与（例えば、静脈内投与）に適した製剤（例えば、用量製剤または剤形）へと製剤化することができる。本明細書に記載されている製剤は、液体製剤、凍結乾燥された製剤または再構成された製剤となることができる。
ある特定の態様では、製剤は、液体製剤である。ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）および緩衝剤を含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬまたは１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、ヒスチジンを含む緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）を含む。ある特定の態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）は、１ｍＭ～１００ｍＭ、例えば、２ｍＭ～５０ｍＭ、５ｍＭ～４０ｍＭ、１０ｍＭ～３０ｍＭ、１５～２５ｍＭ、５ｍＭ～４０ｍＭ、５ｍＭ～３０ｍＭ、５ｍＭ～２０ｍＭ、５ｍＭ～１０ｍＭ、４０ｍＭ～５０ｍＭ、３０ｍＭ～５０ｍＭ、２０ｍＭ～５０ｍＭ、１０ｍＭ～５０ｍＭまたは５ｍＭ～５０ｍＭ、例えば、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭまたは５０ｍＭの濃度で存在する。ある態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）は、１５ｍＭ～２５ｍＭ、例えば、２０ｍＭの濃度で存在する。他の態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）は、４～７、例えば、５～６、例えば、５、５．５または６のｐＨを有する。ある態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）は、５～６、例えば、５．５のｐＨを有する。ある特定の態様では、緩衝剤は、１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含み、５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する。ある特定の態様では、緩衝剤は、ヒスチジンおよびヒスチジン－ＨＣｌを含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；および１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含む緩衝剤を含み、５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、炭水化物をさらに含む。ある特定の態様では、炭水化物は、スクロースである。ある態様では、炭水化物（例えば、スクロース）は、５０ｍＭ～５００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ～４００ｍＭ、１５０ｍＭ～３００ｍＭ、１８０ｍＭ～２５０ｍＭ、２００ｍＭ～２４０ｍＭ、２１０ｍＭ～２３０ｍＭ、１００ｍＭ～３００ｍＭ、１００ｍＭ～２５０ｍＭ、１００ｍＭ～２００ｍＭ、１００ｍＭ～１５０ｍＭ、３００ｍＭ～４００ｍＭ、２００ｍＭ～４００ｍＭまたは１００ｍＭ～４００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、１８０ｍＭ、２００ｍＭ、２２０ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭまたは４００ｍＭの濃度で存在する。ある態様では、製剤は、２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含み、５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；および２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、界面活性物質をさらに含む。ある特定の態様では、界面活性物質は、ポリソルベート２０である。ある態様では、界面活性物質またはポリソルベート２０は、０．００５％～０．１％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％～０．０８％、０．０２％～０．０６％、０．０３％～０．０５％、０．０１％～０．０６％、０．０１％～０．０５％、０．０１％～０．０３％、０．０６％～０．０８％、０．０４％～０．０８％または０．０２％～０．０８％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％または０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。ある態様では、製剤は、０．０３％～０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性物質またはポリソルベート２０を含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含み、５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０．０３％～０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性物質またはポリソルベート２０を含む。
ある態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；２０ｍＭの濃度のヒスチジンバッファー（例えば、ヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣＬ）を含み、５．５のｐＨを有する緩衝剤；２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性物質またはポリソルベート２０を含む。
ある態様では、液体製剤は、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む製剤を希釈することにより調製される。例えば、原薬（drug substance）製剤は、１種または複数の賦形剤（例えば、濃縮された賦形剤）を含む溶液で希釈することができる。ある態様では、溶液は、ヒスチジン、スクロースまたはポリソルベート２０のうち１、２または全種を含む。ある特定の態様では、溶液は、原薬製剤と同じ賦形剤（複数可）を含む。例示的な賦形剤として、アミノ酸（例えば、ヒスチジン）、炭水化物（例えば、スクロース）または界面活性物質（例えば、ポリソルベート２０）が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の態様では、液体製剤は、再構成された凍結乾燥された製剤ではない。他の態様では、液体製剤は、再構成された凍結乾燥された製剤である。ある態様では、製剤は、液体として貯蔵される。他の態様では、製剤は、液体として調製され、次いで、例えば、貯蔵に先立ち凍結乾燥または噴霧乾燥によって乾燥される。
ある特定の態様では、０．５ｍＬ～１０ｍＬ（例えば、０．５ｍＬ～８ｍＬ、１ｍＬ～６ｍＬまたは２ｍＬ～５ｍＬ、例えば、１ｍＬ、１．２ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、４．５ｍＬまたは５ｍＬ）の液体製剤が、容器（例えば、バイアル）毎に充填される。他の態様では、少なくとも１ｍＬ（例えば、少なくとも１．２ｍＬ、少なくとも１．５ｍＬ、少なくとも２ｍＬ、少なくとも３ｍＬ、少なくとも４ｍＬまたは少なくとも５ｍＬ）の抽出可能な容量の液体製剤を容器（例えば、バイアル）毎に取り出すことができるように、液体製剤は、容器（例えば、バイアル）内に充填される。ある特定の態様では、液体製剤は、臨床現場で、希釈することなく容器（例えば、バイアル）から抽出される。ある特定の態様では、液体製剤は、臨床現場で、原薬製剤から希釈され、容器（例えば、バイアル）から抽出される。ある特定の態様では、製剤（例えば、液体製剤）は、例えば、患者への注入開始前の１時間以内に（例えば、４５分、３０分または１５分以内に）輸液バッグに注射される。
本明細書に記載されている製剤は、容器内に貯蔵することができる。本明細書に記載されている製剤のいずれかに使用される容器は、例えば、バイアル、および適宜、ストッパー、キャップまたはその両方を含むことができる。ある特定の態様では、バイアルは、ガラスバイアル、例えば、６Ｒ白色ガラスバイアルである。他の態様では、ストッパーは、ゴムストッパー、例えば、灰色ゴムストッパーである。他の態様では、キャップは、フリップオフキャップ、例えば、アルミニウムフリップオフキャップである。ある態様では、容器は、６Ｒ白色ガラスバイアル、灰色ゴムストッパーおよびアルミニウムフリップオフキャップを含む。ある態様では、容器（例えば、バイアル）は、使い捨て容器のためのものである。ある特定の態様では、２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬまたは１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＬＡＧ－３抗体分子が、容器（例えば、バイアル）内に存在する。
ある態様では、製剤は、凍結乾燥された製剤である。ある特定の態様では、凍結乾燥された製剤は、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む液体製剤から凍結乾燥または乾燥される。例えば、１～５ｍＬ、例えば、１～２ｍＬの液体製剤を、容器（例えば、バイアル）毎に充填し、凍結乾燥することができる。
ある態様では、製剤は、再構成された製剤である。ある特定の態様では、再構成された製剤は、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む凍結乾燥された製剤から再構成される。例えば、タンパク質が、再構成された製剤中に分散されるように、再構成された製剤は、凍結乾燥された製剤を希釈剤に溶解することにより調製することができる。ある態様では、凍結乾燥された製剤は、１ｍＬ～５ｍＬ、例えば、１ｍＬ～２ｍＬ、例えば、１．２ｍＬの注射用の水またはバッファーにより再構成される。ある特定の態様では、凍結乾燥された製剤は、例えば、臨床現場で、１ｍＬ～２ｍＬの注射用の水により再構成される。
ある態様では、再構成された製剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）および緩衝剤を含む。
ある態様では、再構成された製剤は、２５ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ～１８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ～１１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ～２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬまたは１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、８０ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
ある態様では、再構成された製剤は、ヒスチジンを含む緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）を含む。ある特定の態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）は、１ｍＭ～１００ｍＭ、例えば、２ｍＭ～５０ｍＭ、５ｍＭ～４０ｍＭ、１０ｍＭ～３０ｍＭ、１５～２５ｍＭ、５ｍＭ～４０ｍＭ、５ｍＭ～３０ｍＭ、５ｍＭ～２０ｍＭ、５ｍＭ～１０ｍＭ、４０ｍＭ～５０ｍＭ、３０ｍＭ～５０ｍＭ、２０ｍＭ～５０ｍＭ、１０ｍＭ～５０ｍＭまたは５ｍＭ～５０ｍＭ、例えば、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭまたは５０ｍＭの濃度で存在する。ある態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）は、１５ｍＭ～２５ｍＭ、例えば、２０ｍＭの濃度で存在する。他の態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）は、４～７、例えば、５～６、例えば、５、５．５または６のｐＨを有する。ある態様では、緩衝剤（例えば、ヒスチジンバッファー）は、５～６、例えば、５．５のｐＨを有する。ある特定の態様では、緩衝剤は、１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含み、５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する。ある特定の態様では、緩衝剤は、ヒスチジンおよびヒスチジン－ＨＣｌを含む。
ある態様では、再構成された製剤は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；および１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含み、５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤を含む。
ある態様では、再構成された製剤は、炭水化物をさらに含む。ある特定の態様では、炭水化物は、スクロースである。ある態様では、炭水化物（例えば、スクロース）は、５０ｍＭ～５００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ～４００ｍＭ、１５０ｍＭ～３００ｍＭ、１８０ｍＭ～２５０ｍＭ、２００ｍＭ～２４０ｍＭ、２１０ｍＭ～２３０ｍＭ、１００ｍＭ～３００ｍＭ、１００ｍＭ～２５０ｍＭ、１００ｍＭ～２００ｍＭ、１００ｍＭ～１５０ｍＭ、３００ｍＭ～４００ｍＭ、２００ｍＭ～４００ｍＭまたは１００ｍＭ～４００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、１８０ｍＭ、２００ｍＭ、２２０ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭまたは４００ｍＭの濃度で存在する。ある態様では、製剤は、２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある態様では、再構成された製剤は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含み、５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；および２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
ある態様では、再構成された製剤は、界面活性物質をさらに含む。ある特定の態様では、界面活性物質は、ポリソルベート２０である。ある態様では、界面活性物質またはポリソルベート２０は、０．００５％～０．１％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％～０．０８％、０．０２％～０．０６％、０．０３％～０．０５％、０．０１％～０．０６％、０．０１％～０．０５％、０．０１％～０．０３％、０．０６％～０．０８％、０．０４％～０．０８％または０．０２％～０．０８％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％または０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。ある態様では、製剤は、０．０３％～０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性物質またはポリソルベート２０を含む。
ある態様では、再構成された製剤は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；１５ｍＭ～２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度のヒスチジンバッファーを含み、５～６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤；２００ｍＭ～２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０．０３％～０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性物質またはポリソルベート２０を含む。
ある態様では、再構成された製剤は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＬＡＧ－３抗体分子；２０ｍＭの濃度のヒスチジンバッファー（例えば、ヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣＬ）を含み、５．５のｐＨを有する緩衝剤；２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース；および０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性物質またはポリソルベート２０を含む。
ある態様では、少なくとも１ｍＬ（例えば、少なくとも１．２ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬまたは３ｍＬ）の抽出可能な容量の再構成された製剤を、再構成された製剤を含有する容器（例えば、バイアル）から取り出すことができるように、製剤は、再構成される。ある特定の態様では、製剤は、臨床現場で、容器（例えば、バイアル）から再構成および／または抽出される。ある特定の態様では、製剤（例えば、再構成された製剤）は、例えば、患者への注入開始前の１時間以内に（例えば、４５分、３０分または１５分以内に）輸液バッグに注射される。
本明細書に記載されている製剤において使用することができる他の例示的な緩衝剤として、アルギニンバッファー、クエン酸塩バッファーまたはリン酸塩バッファーが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に記載されている製剤において使用することができる他の例示的な炭水化物として、トレハロース、マンニトール、ソルビトールまたはこれらの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書に記載されている製剤は、浸透圧のための薬剤、例えば、塩化ナトリウムおよび／または安定化剤、例えば、アミノ酸（例えば、グリシン、アルギニン、メチオニンまたはこれらの組合せ）を含有することもできる。
抗体分子は、当該技術分野で公知の種々の方法によって投与することができるが、多くの治療適用に関して、好まれる投与経路／機序は、静脈内注射または注入である。例えば、抗体分子は、約３５～４４０ｍｇ／ｍ２、典型的には、約７０～３１０ｍｇ／ｍ２、より典型的には、約１１０～１３０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、２０ｍｇ／分超、例えば、２０～４０ｍｇ／分、典型的には、４０ｍｇ／分以上の速度の静脈内注入によって投与することができる。態様では、抗体分子は、約１～１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約５～５０ｍｇ／ｍ２、約７～２５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは、約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満；好ましくは５ｍｇ／分以下の速度の静脈内注入によって投与することができる。当業者によって認められるように、投与経路および／または機序は、所望の結果に応じて変動するであろう。ある特定の態様では、活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化されたデリバリーシステムを含む放出制御製剤等、急速な放出から化合物を保護するであろう担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニール、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸等、生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の調製のための多くの方法は、特許が取得されている、または一般に当業者に公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい。
ある特定の態様では、抗体分子は、例えば、不活性希釈液または同化可能な食用担体と共に経口投与することができる。化合物（および必要に応じて他の成分）は、硬または軟殻ゼラチンカプセルに封入、錠剤へと圧縮、または対象の食事へと直接的に取り込むこともできる。経口治療的投与のため、化合物は、賦形剤と共に取り込み、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハその他の形態で使用することができる。非経口的以外の投与によって本発明の化合物を投与するために、その不活性化を防止するための材料で化合物をコーティングする、またはそれと化合物を同時投与することが必要となり得る。治療組成物は、当該技術分野で公知の医療機器により投与することもできる。
投薬量レジメンは、最適な所望の応答（例えば、治療応答）をもたらすように調整される。例えば、単一ボーラスを投与することができる、いくつかの分割された用量を経時的に投与することができる、または用量は、治療状況の緊急事態によって示される通りに比例的に低下もしくは増加させることができる。投与を容易にするためおよび投薬量の均一性のために、投薬量単位形態において非経口的組成物を製剤化することが特に有利である。投薬量単位形態は、本明細書において、処置するべき対象の単位投薬量として適した物理的に別々の単位を指す；各単位は、要求される医薬品担体と関連して所望の治療効果を産生するように計算された既定の含量の活性化合物を含有する。本発明の投薬量単位形態のための明細は、（ａ）活性化合物の特有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためのかかる活性化合物の配合の技術分野に固有の限界によって指示され、これに直接的に依存する。
抗体分子の治療または予防有効量の例示的な非限定的な範囲は、５０ｍｇ～１５００ｍｇ、典型的に、８０ｍｇ～１２００ｍｇである。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ（例えば、約８０ｍｇ）、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約２４０ｍｇ）または約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）の用量（例えば、一定用量）で、注射（例えば、皮下または静脈内による）によって投与される。投薬スケジュール（例えば、一定投薬スケジュール）は、例えば、週１回から２、３、４、５または６週間に１回に変動し得る。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、２週間に１回または４週間に１回、約６０ｍｇ～１００ｍｇ（例えば、約８０ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、２週間に１回または４週間に１回、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約２４０ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、２週間に１回または４週間に１回、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ（例えば、約１２００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約８０ｍｇの用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約２４０ｍｇの用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約１２００ｍｇの用量で投与される。理論に制約されることは望まないが、ある態様では、一定または固定の投薬は、例えば、薬物供給を節約し、薬事過誤を低下させるために、患者にとって有益となり得る。
抗体分子は、約３５～４４０ｍｇ／ｍ２、典型的には、約７０～３１０ｍｇ／ｍ２、より典型的には、約１１０～１３０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、２０ｍｇ／分超、例えば、２０～４０ｍｇ／分、典型的には、４０ｍｇ／分以上の速度の静脈内注入によって投与することができる。態様では、約１１０～１３０ｍｇ／ｍ２の注入速度は、約３ｍｇ／ｋｇのレベルを達成する。他の態様では、抗体分子は、約１～１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約５～５０ｍｇ／ｍ２、約７～２５ｍｇ／ｍ２または約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、１０ｍｇ／分未満、例えば、５ｍｇ／分以下の速度の静脈内注入によって投与することができる。ある態様では、抗体は、約３０分間の期間にわたって注入される。投薬量の値が、軽減しようとする状態の種類および重症度により変動し得ることに留意されたい。いずれか特定の対象のために、特異的な投薬量レジメンを、個々の必要、および組成物を投与するまたは投与を監督する専門家判断に従って経時的に調整するべきであること、また、本明細書に表記されている投薬量範囲が、単に例示的であり、請求されている組成物の範囲または実施を限定することを目的としないことをさらに理解されたい。
本発明の医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分の「治療有効量」または「予防有効量」を含むことができる。「治療有効量」は、所望の治療結果の達成に必要な投薬量および期間で有効な量を指す。改変された抗体または抗体断片の治療有効量は、個体の病状、年齢、性別および体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する抗体または抗体部分の能力等の因子に従って変動し得る。治療有効量は、改変された抗体または抗体断片のいかなる有毒または有害効果よりも、治療的に有益な効果が勝る量でもある。「治療的に有効な投薬量」は、好ましくは、測定可能なパラメータ、例えば、腫瘍成長速度を、処置されていない対象と比べて、少なくとも約２０％、より好ましくは、少なくとも約４０％、さらにより好ましくは、少なくとも約６０％、またより好ましくは、少なくとも約８０％阻害する。測定可能なパラメータ、例えば、がんを阻害する化合物の能力は、ヒト腫瘍における有効性を予測する動物モデル系において評価することができる。あるいは、組成物のこの特性は、阻害する化合物の能力を試験することにより評価することができ、当業者に公知のアッセイによりインビトロでのかかる阻害を評価することができる。
「予防有効量」は、所望の予防的結果の達成に必要な投薬量および期間で有効な量を指す。典型的には、予防的用量は、疾患に先立ちまたはそのより初期ステージで対象において使用されるため、予防有効量は、治療有効量未満となるであろう。
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子、組成物または製剤を含むキットも、本開示の範囲内にある。キットは、次のものを含む１種または複数の他の要素を含むことができる：使用説明書（例えば、本明細書に記載されている投薬量レジメンに従った）；他の試薬、例えば、標識、治療剤、または抗体を標識もしくは治療剤にキレート化もしくは他の仕方でカップリングするのに有用な薬剤、または放射線防護組成物；投与のために抗体を調製するための装置または他の材料；薬学的に許容される担体；および対象への投与のための装置または他の材料。
抗ＬＡＧ－３抗体分子の使用
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を使用して、対象における免疫応答を修飾することができる。ある態様では、免疫応答は、増強、刺激または上方調節される。ある特定の態様では、免疫応答は、阻害、低下または下方調節される。例えば、このような抗体分子は、培養物中の細胞に、例えば、インビトロもしくはエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で、または対象中の細胞に、例えば、インビボで投与して、がん、免疫障害および感染性疾患等の種々の障害を処置、予防および／または診断することができる。
本明細書において、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。ある態様では、対象は、異常ＬＡＧ－３機能によって特徴付けされた障害または状態を有するヒト対象、例えば、ヒト患者である。一般に、対象は、抗体分子が結合するＬＡＧ－３エピトープを含む少なくともある程度のＬＡＧ－３タンパク質、例えば、ＬＡＧ－３への抗体結合を支持するのに十分な高さのレベルのタンパク質およびエピトープを有する。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類等、哺乳類および非哺乳類を含む。ある態様では、対象は、ヒトである。ある態様では、対象は、免疫応答の増強を必要とするヒト患者である。本明細書に記載されている方法および組成物は、免疫応答をモジュレート（例えば、増大または阻害）することにより処置することができる障害を有するヒト患者の処置に適する。ある特定の態様では、患者は、本明細書に記載されている障害、例えば、乳がん、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）を有するまたはこれを有するリスクがある。ある特定の態様では、ＴＮＢＣを有する患者は、他の乳がんサブタイプよりも免疫原性があり、ＰＤ－Ｌ１のより高い発現を有する、および／または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）による増加した浸潤を有する［Loi et al. (2014) Ann Oncol; 25: 1544-50；Mittendorf et al. (2014) Cancer Immunol Res; 2:361-70］。ある態様では、患者は、肝臓転移を示さない。
併用免疫療法アプローチは、共阻害性受容体の相乗的遮断が、単一の薬剤よりも優れた抗腫瘍活性を実証することを示唆する［Wolchok et al. (2013) New Engl J Med; 369: 122-33］。ＬＡＧ－３は、ＰＤ－１と協同して免疫応答を阻害し得る共阻害性受容体である（Anderson et al. (2016) Immunity; 44: 989-1004）。ＰＤ－１およびＬＡＧ－３チェックポイントの組み合わせた阻害は、いずれかのチェックポイント単独の阻害よりも抗腫瘍応答を相乗的に増強する［Woo et al. (2012) Cancer Res; 72: 917-27］。
また、細胞傷害性薬剤が、免疫応答にとってより好ましくなるように腫瘍－宿主環境に影響を与え、結果的に、細胞傷害性薬剤と免疫療法との組合せが、治療有効性を増加させるように相乗作用を与え得ることの証拠が増えつつある［Zitvogel et al. (2013) Immunity; 39: 74-88］。重要なことに、化学療法は、免疫原性細胞死を誘導することができ、このことは、効率的な抗原提示を容易にし、前臨床モデルにおいて強力なＴ細胞応答を誘発することが示された［Kroemer et al. (2013) Immunol; 31:51-72；Pfirschke et al. (2016) Immunity; 44:343-54；Lu et al. (2017) Biomedical Res; 28:828-34］。理論に制約されることは望まないが、ある態様では、化学療法（例えば、白金剤）は、腫瘍抗原特異的エフェクター細胞への分化にＬＡＧ３阻害のみを要求するであろう、ＬＡＧ－３＋ＣＤ８＋Ｔ細胞を生じること好むであろう、Ｔ細胞活性化初期の環境（例えば、増加した抗原濃度および／または抗原利用能）を作製するであろうことが考えられる。白金剤の主要な作用機序は、それのＤＮＡへの共有結合の応答としての、がん細胞アポトーシスの誘導であると考えられるが、近年の研究は、ＤＮＡ以外の細胞分子が、標的として潜在的に作用し得ること、また、白金薬物の抗腫瘍効果の一部が、免疫系のモジュレーションを介して起こることを示した［Hato et al. (2014) Clin Cancer Res; 20: 2831-7］。このような免疫原性効果は、ＳＴＡＴシグナル伝達のモジュレーション［Lesterhuis et al. (2011) J Clin Invest; 121:3100-08］；カルレティキュリンの曝露ならびにＡＴＰおよび高移動度タンパク質ｂｏｘ－１（ＨＭＧＢ－１）の放出を介した免疫原性型のがん細胞死の誘導［Kroemer et al. (2013) Immunol; 31:51-72；Tesniere et al. (2010) Oncogenel; 29: 482-91］；ならびにプログラム死受容体１－リガンドおよびマンノース－６－リン酸受容体発現のモジュレーションを介したエフェクター免疫応答の増強［Liu et al. (2010) Br J Cancer; 102:115-23］を含む。理論に制約されることは望まないが、ある態様では、白金が、免疫原性細胞死、ＣＴＬ溶解に対する腫瘍細胞感作、およびＰＤ－Ｌの下方調節をもたらし得るという点において、免疫チェックポイント遮断と白金の組み合わせが、免疫療法を増強するであろうことが考えられる。
ある態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、治療剤、手順またはモダリティで処置されていない。他の態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、治療剤、手順またはモダリティで処置された。
ある特定の態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、抗ＬＡＧ－３療法で処置されていない。他の態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、抗ＬＡＧ－３療法で処置された。
ある特定の態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法で処置されていない。他の態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１療法で処置された。
ある特定の態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］で処置されていない。他の態様では、対象は、抗ＬＡＧ－３抗体分子を受ける前に、化学療法剤［例えば、白金剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチン）またはヌクレオチドアナログもしくは前駆体アナログ（例えば、カペシタビン）］で処置された。
ある特定の態様では、対象は、腫瘍浸潤リンパ球においてＬＡＧ－３発現を有すると同定されている。他の態様では、対象は、腫瘍浸潤リンパ球において検出可能レベルのＬＡＧ－３発現がない。
がんを処置する方法
ある面では、本開示は、がん性腫瘍の成長が阻害または低下されるような、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤（例えば、本明細書に記載されている組成物または製剤）を使用した、インビボでの対象の処置に関する。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、がんまたはその転移性病変の処置に有効な量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で投与される。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回または４週間に１回、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約６００～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇまたは約４００ｍｇ～約８００ｍｇの用量で投与することができる。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ（例えば、約５３３ｍｇまたは約６００ｍｇ）の用量で投与される。
抗ＬＡＧ－３抗体、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤を単独で使用して、がん性腫瘍の成長を阻害することができる。あるいは、抗ＬＡＧ－３抗体、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、次のうち１種または複数と組み合わせて使用することができる：標準治療処置（例えば、がんまたは感染性障害のための）、別の抗体もしくはその抗原結合性断片、免疫調節薬（例えば、共刺激性分子の活性化因子または阻害性分子の阻害剤）；ワクチン、例えば、治療用がんワクチン；または本明細書に記載されている細胞性免疫療法の他の形態。
したがって、ある態様では、本開示は、対象における腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、例えば、本明細書に記載されている投薬量レジメンに従って、治療有効量の本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を対象に投与することを含む方法を提供する。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、本明細書に記載されている組成物または製剤の形態で投与される。
ある態様では、方法は、インビボでのがんの処置に適する。免疫の抗原特異的増強を達成するために、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、目的の抗原と共に投与することができる。抗ＬＡＧ－３抗体が、１種または複数の薬剤と組み合わせて投与される場合、組合せは、いずれかの順序でまたは同時に投与することができる。
別の面では、対象を処置する、例えば、対象における過剰増殖状態または障害（例えば、がん）、例えば、固形腫瘍、血液学的がん、軟部組織腫瘍または転移性病変を低下または緩解する方法が提供される。方法は、本明細書に開示されている投薬量レジメンに従って、本明細書に開示されている抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤を対象に投与することを含む。
本明細書において、用語「がん」は、病理組織学的な種類または侵襲性のステージに関係なく、あらゆる種類のがん性成長または発癌過程、転移性組織または悪性形質転換された細胞、組織もしくは臓器を含むことを意味する。がん性障害の例として、固形腫瘍、血液学的がん、軟部組織腫瘍および転移性病変が挙げられるがこれらに限定されない。固形腫瘍の例として、肝臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸管（例えば、結腸）、尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞）、前立腺、ＣＮＳ（例えば、脳、神経またはグリア細胞）、皮膚、膵臓および咽頭に罹患するもの等、様々な臓器系の悪性病変、例えば、肉腫および癌腫（腺癌および扁平上皮癌を含む）が挙げられる。腺癌は、大部分の結腸がん、直腸がん、腎臓細胞癌、肝臓がん、肺の非小細胞癌、小腸のがんおよび食道のがん等、悪性病変を含む。扁平上皮癌は、例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、肛門および子宮頸部における悪性病変を含む。ある態様では、がんは、メラノーマ、例えば、進行性ステージのメラノーマである。本発明の方法および組成物を使用して、上述のがんの転移性病変を処置または予防することもできる。
本明細書に開示されている抗体分子、組成物または製剤を使用してその成長を阻害することができる例示的ながんは、典型的には免疫療法に応答性のがんを含む。処置のための典型的ながんの非限定的な例として、黒色腫（例えば、転移性悪性黒色腫）、腎がん（例えば、明細胞癌）、前立腺がん（例えば、ホルモン難治性前立腺腺癌）、乳がん、結腸がんおよび肺がん（例えば、非小細胞肺がん）が挙げられる。その上、本明細書に記載されている抗体分子を使用して、不応性または反復性悪性病変を処置することができる。
処置することができる他のがんの例として、基底細胞癌、胆道がん；膀胱がん；骨がん；脳およびＣＮＳがん；原発性ＣＮＳリンパ腫；中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物；乳がん；子宮頸部がん；絨毛癌；結腸および直腸がん；結合組織がん；消化器系のがん；子宮内膜がん；食道がん；眼がん；頭頸部のがん；胃がん；上皮内新生物；腎臓がん；喉頭がん；白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性または急性白血病を含む）；肝臓がん；肺がん（例えば、小細胞および非小細胞）；ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫；リンパ球性リンパ腫；黒色腫、例えば、皮膚性または眼内悪性黒色腫；骨髄腫；神経芽細胞腫；口腔がん（例えば、唇、舌、口および咽頭）；卵巣がん；膵がん；前立腺がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；直腸がん；呼吸器系のがん；肉腫；皮膚がん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；子宮がん；泌尿器系のがん、肝細胞癌、肛門領域のがん、卵管の癌、腟の癌、外陰部の癌、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、小児期の固形腫瘍、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘導されるがんを含む環境により誘導されるがんならびに他の癌および肉腫、ならびに前記がんの組合せが挙げられるがこれらに限定されない。
ある態様では、障害は、がん、例えば、本明細書に記載されているがんである。ある特定の態様では、がんは、固形腫瘍である。ある態様では、がんは、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、膠肉腫または反復性脳腫瘍である。ある態様では、がんは、膵がん、例えば、進行型膵がんである。ある態様では、がんは、皮膚がん、例えば、黒色腫（例えば、ステージＩＩ～ＩＶ黒色腫、ＨＬＡ－Ａ２陽性黒色腫、切除不能黒色腫または転移性黒色腫）またはメルケル細胞癌である。ある態様では、がんは、腎がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性腎細胞癌）または処置ナイーブ転移性腎臓がんである。ある態様では、がんは、乳がん、例えば、転移性乳癌またはステージＩＶ乳癌、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様では、がんは、ウイルス関連がんである。ある態様では、がんは、肛門管がん（例えば、肛門管の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、子宮頸部がん（例えば、子宮頸部の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、胃がん［例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性胃がん、または胃もしくは食道胃接合部癌］である。ある態様では、がんは、頭頸部がん［例えば、ＨＰＶ陽性および陰性の頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）］である。ある態様では、がんは、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）である。ある態様では、がんは、陰茎がん（例えば、陰茎の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、腟または外陰部がん（例えば、腟または外陰部の扁平上皮癌）である。ある態様では、がんは、結腸直腸がん、例えば、再発性結腸直腸がんまたは転移性結腸直腸がん、例えば、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん、マイクロサテライト安定性結腸直腸がん、ミスマッチ修復能力がある結腸直腸がんまたはミスマッチ修復欠損結腸直腸がんである。ある態様では、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ある特定の態様では、がんは、血液学的がんである。ある態様では、がんは、白血病である。ある態様では、がんは、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、再発性または難治性ＨＬまたはＤＬＢＣＬ）である。ある態様では、がんは、骨髄腫である。ある態様では、がんは、ＭＳＩ高がんである。ある態様では、がんは、転移性がんである。他の態様では、がんは、進行型がんである。他の態様では、がんは、再発性または難治性がんである。
ある態様では、がんは、メルケル細胞癌である。他の態様では、がんは、黒色腫である。他の態様では、がんは、乳がん、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）またはＨＥＲ２陰性乳がんである。他の態様では、がんは、腎細胞癌［例えば、明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ）または非明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ）］である。他の態様では、がんは、甲状腺がん、例えば、組織非形成性甲状腺癌（ＡＴＣ）である。他の態様では、がんは、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、例えば、非定型肺性カルチノイド腫瘍、または膵臓、胃腸（ＧＩ）管もしくは肺におけるＮＥＴである。ある特定の態様では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮ＮＳＣＬＣまたは非扁平上皮ＮＳＣＬＣ）である。ある特定の態様では、がんは、卵管がんである。ある特定の態様では、がんは、マイクロサテライト不安定性－高 結腸直腸がん（ＭＳＩ高 ＣＲＣ）またはマイクロサテライト安定性結腸直腸がん（ＭＳＳ ＣＲＣ）である。
他の態様では、がんは、白血病またはリンパ腫が挙げられるがこれらに限定されない、血液学的悪性病変またはがんである。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子を使用して、がんおよび悪性病変を処置することができ、そのようながんおよび悪性病変として、例えば、次のものが挙げられるがこれらに限定されない：急性白血病、例えば、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）；慢性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；追加的な血液学的がんまたは血液学的状態、例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞または大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症および骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ならびに骨髄系血液細胞の無効な産生（または異形成）によって結ばれた様々な血液学的状態の集まりである「前白血病」その他。
本明細書において、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。ある態様では、対象は、ヒト対象、例えば、異常なＬＡＧ－３機能によって特徴付けされた障害または状態を有するヒト患者である。一般に、対象は、抗体分子が結合するＬＡＧ－３エピトープを含む少なくともある程度のＬＡＧ－３タンパク質、例えば、ＬＡＧ－３への抗体結合を支持するのに十分な高さのレベルのタンパク質およびエピトープを有する。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類等、哺乳類および非哺乳類を含む。ある態様では、対象は、ヒトである。ある態様では、対象は、免疫応答の増強を必要とするヒト患者である。本明細書に記載されている方法および組成物は、免疫応答をモジュレート（例えば、増大または阻害）することにより処置することができる障害を有するヒト患者の処置に適する。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与される。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティ、例えば、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤または化学療法剤と組み合わせて投与される。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。ある態様では、化学療法剤は、白金剤である。ある特定の態様では、白金剤は、カルボプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、シスプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、オキサリプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、テトラプラチンである。
ある態様では、化学療法剤は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログである。ある特定の態様では、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログは、カペシタビンである。
ある特定の態様では、がんは、固形腫瘍である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、固形腫瘍を処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティ、例えば、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与されて、固形腫瘍を処置する。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０である。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブである。ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
ある特定の態様では、がんは、乳がん、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）を処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤、例えば、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて投与されて、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）を処置する。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０である。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブである。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤は、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で投与されて、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）を処置する。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）は、４週間に１回、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤（例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子）は、４週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与されて、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）を処置する。
ある特定の態様では、がんは、乳がん、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤、例えば、化学療法剤と組み合わせて投与されて、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）を処置する。ある態様では、化学療法剤は、白金剤である。ある特定の態様では、白金剤は、カルボプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、シスプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、オキサリプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、テトラプラチンである。ある態様では、化学療法剤は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログである。ある特定の態様では、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログは、カペシタビンである。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与され、化学療法剤は、３週間に１回、約４～約８または約５～約７の曲線下面積（ＡＵＣ）（例えば、約６のＡＵＣ）を達成する用量で投与されて、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）を処置する。
ある特定の態様では、がんは、乳がん、例えば、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、ＰＤ－１阻害剤および化学療法剤と組み合わせて投与されて、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）を処置する。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０である。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブである。ある態様では、化学療法剤は、白金剤である。ある特定の態様では、白金剤は、カルボプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、シスプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、オキサリプラチンである。ある特定の態様では、白金剤は、テトラプラチンである。ある態様では、化学療法剤は、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログである。ある特定の態様では、ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログは、カペシタビンである。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与され、ＰＤ－１阻害剤は、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で投与され、化学療法剤は、３週間に１回、約４～約８または約５～約７のＡＵＣ（例えば、約６のＡＵＣ）を達成する用量で投与されて、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）を処置する。
ある特定の態様では、がんは、脳腫瘍である。ある態様では、脳腫瘍は、神経膠芽腫（例えば、反復性神経膠芽腫）である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、脳腫瘍を処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティ、例えば、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与されて、脳腫瘍を処置する。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１（スパルタリズマブ）である。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブである。ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
ある特定の態様では、がんは、膵がんである。ある態様では、膵がんは、進行型膵がんである。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、膵がんを処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティと組み合わせて投与されて、膵がんを処置する。ある態様では、第２の治療剤またはモダリティは、化学療法剤（例えば、ゲムシタビン）を含む。
ある特定の態様では、がんは、黒色腫である。ある態様では、黒色腫は、ＨＬＡ－Ａ２陽性、ステージＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ黒色腫、切除不能黒色腫または転移性黒色腫である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、黒色腫を処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティと組み合わせて投与されて、黒色腫を処置する。ある態様では、第２の治療剤またはモダリティは、ＨＬＡ－Ａ２ペプチドである。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤、および適宜ＨＬＡ－Ａ２ペプチドは、無病黒色腫患者に投与される。ある態様では、第２の治療剤またはモダリティは、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１である。ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
ある特定の態様では、がんは、腎がんである。ある態様では、腎がんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、例えば、転移性腎細胞癌である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、腎がんを処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティ、例えば、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与されて、腎がんを処置する。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１である。ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
ある特定の態様では、がんは、乳がんである。ある態様では、乳がんは、転移性乳癌である。ある態様では、乳がんは、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、乳がんを処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティと組み合わせて投与されて、乳がんを処置する。ある特定の態様では、第２の治療剤またはモダリティは、化学療法剤（例えば、パクリタキセル）である。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約７００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で投与されて、乳がん（例えば、ＴＮＢＣ）を処置する。
ある特定の態様では、がんは、ウイルス関連腫瘍である。ある態様では、ウイルス関連腫瘍は、肛門管がん（例えば、肛門管の扁平上皮癌）、子宮頸部がん（例えば、子宮頸部の扁平上皮癌）、胃がん［例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性胃がん、または胃もしくは食道胃接合部癌］、頭頸部がん［例えば、ＨＰＶ陽性および陰性の頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）］、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）、陰茎がん（例えば、陰茎の扁平上皮癌）、腟または外陰部がん（例えば、腟または外陰部の扁平上皮癌）から選択される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、ウイルス関連腫瘍を処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティ、例えば、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与されて、ウイルス関連腫瘍を処置する。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１である。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブである。ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
ある特定の態様では、がんは、肛門管がん（例えば、肛門管の扁平上皮癌）、子宮頸部がん（例えば、子宮頸部の扁平上皮癌）、胃がん［例えば、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）陽性胃がん、または胃もしくは食道胃接合部癌］、頭頸部がん［例えば、ＨＰＶ陽性および陰性の頭頸部の扁平上皮がん（ＳＣＣＨＮ）］、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）、陰茎がん（例えば、陰茎の扁平上皮癌）、または腟もしくは外陰部がん（例えば、腟または外陰部の扁平上皮癌）から選択される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、がんを処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティ、例えば、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与されて、がんを処置する。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１である。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブである。ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
ある特定の態様では、がんは、結腸直腸がんである。ある態様では、結腸直腸がんは、再発性結腸直腸がん、転移性結腸直腸がん、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん、マイクロサテライト安定性結腸直腸がん、ミスマッチ修復能力がある結腸直腸がん、またはミスマッチ修復欠損結腸直腸がんである。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、結腸直腸がんを処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティ、例えば、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与されて、結腸直腸がんを処置する。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１である。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブである。ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
ある特定の態様では、がんは、肺がんである。ある態様では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、肺がんを処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティ、例えば、ＰＤ－１阻害剤またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与されて、肺がんを処置する。ある態様では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体である。ある特定の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＤＲ００１である。他の態様では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブである。ある態様では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
ある特定の態様では、がんは、血液学的がんである。ある態様では、血液学的がんは、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＣＢＣＬ）（例えば、再発性または難治性ＨＬまたはＤＣＢＣＬ）である。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、単一の薬剤として投与されて、血液学的がんを処置する。他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤は、第２の治療剤またはモダリティと組み合わせて投与されて、血液学的がんを処置する。
本明細書に開示されている方法および組成物は、上述のがんに関連する転移性病変の処置に有用である。
ある態様では、方法は、腫瘍試料が、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８およびＩＦＮ－γのうち１種または複数に関して陽性であるか否か、また、腫瘍試料が、マーカーのうち１種または複数、例えば、２または全３種に関して陽性であるか決定し、次いで、治療有効量の抗ＬＡＧ－３抗体分子を、本明細書に記載されている１種または複数の他の免疫調節薬または抗がん剤と適宜組み合わせて患者に投与することをさらに含む。
ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＬＡＧ－３を発現するがんの処置に使用される。ＬＡＧ－３発現がんは、例えば、結腸直腸がん［Xiao and Freeman Cancer Discov. 2015; 5(1):16-8］、乳がん［Bottai et al. Breast Cancer Res. 2016; 18(1): 121］、前立腺がん［Sfanos et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(11):3254-61］、肺がん［He et al. J Thorac Oncol. 2017; 12(5): 814-823］および肝臓がん［Pedroza-Gonzalez et al. Oncoimmunology. 2015; 4(6):e1008355］を含む。ＬＡＧ－３発現がんは、転移性がんとなることができる。
他の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、マイクロサテライト不安定性－高（ＭＳＩ－Ｈ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）によって特徴付けされるがんの処置に使用される。患者のＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ腫瘍状態の同定は、例えば、ＭＳＩ－Ｈ状態のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）検査、またはｄＭＭＲの免疫組織化学（ＩＨＣ）検査を使用して決定することができる。ＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ腫瘍状態の同定方法は、例えば、Ryan et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 116:38-57；Dietmaier and Hofstadter. Lab Invest 2001, 81:1453-1456；Kawakami et al. Curr Treat Options Oncol. 2015; 16(7): 30に記載されている。
本明細書に記載されている併用療法は、１種または複数の追加的な治療剤、例えば、１種または複数の抗がん剤、細胞傷害性もしくは細胞分裂阻害性薬剤、ホルモン処置、ワクチン、および／または他の免疫療法と同時製剤化および／または同時投与される、本発明の組成物を含むことができる。他の態様では、抗体分子は、外科手術、放射線照射、冷凍外科療法および／または温熱療法を含む他の治療的処置モダリティと組み合わせて投与される。かかる併用療法は、投与される治療剤のより低い投薬量を有利に利用することができ、これにより、様々な単独療法に伴う可能性のある毒性または合併症を回避する。
本明細書に記載されている方法、組成物および組合せ（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体およびこれを使用する方法）は、他の薬剤または治療モダリティ、例えば、その内容全体を参照により本明細書に組み込むＷＯ２０１７／０１９８９７の表６に収載されている薬剤のうち１種または複数から選択される第２の治療剤と組み合わせて使用することができる。ある態様では、ＷＯ２０１７／０１９８９４に記載されている方法は、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子［ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１および／またはＣＥＡＣＡＭ－５）またはＣＴＬＡ－４）のうち１種または複数の阻害剤と組み合わせてもよい］を対象に投与することを含み、ＷＯ２０１７／０１９８９７の表６に収載されている薬剤のうち１種または複数から選択される第２の治療剤の投与を、障害、例えば、本明細書に記載されている障害、例えば、がんの処置または予防に有効な量でさらに含む。組み合わせて投与される場合、抗ＬＡＧ－３抗体分子、追加的な薬剤（例えば、第２または第３の薬剤）またはその全ては、個々に、例えば、単独療法として使用される各薬剤の量または投薬量よりも多い、少ないまたは同じ量または用量で投与することができる。ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子、追加的な薬剤（例えば、第２または第３の薬剤）またはその全ての投与される量または投薬量は、個々に、例えば、単独療法として使用される各薬剤の量または投薬量よりも少ない（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％）。他の態様では、所望の効果（例えば、がんの処置）をもたらす抗ＬＡＧ－３抗体分子、追加的な薬剤（例えば、第２または第３の薬剤）またはその全ての量または投薬量は、より少ない（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％または少なくとも５０％少ない）。
他の態様では、追加的な治療剤は、ＷＯ２０１７／０１９８９４の表６に収載されている薬剤のうち１種または複数から選択される。ある態様では、追加的な治療剤は、１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）および／またはラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤；４）チトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤または１７アルファ－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７－２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート化剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害剤、例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシスインデューサー；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロンシンターゼ阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤；１７）ｃ－ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）もしくはＰＫＣのうち１種もしくは複数の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ－２（例えば、ＦＬＫ－１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲベータ、ｃ－ＫＩＴもしくはＲａｆキナーゼＣのうち１種もしくは複数の阻害剤；１９）ソマトスタチンアゴニストおよび／または成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ－糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えば、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ－ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β－ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）Ｐｏｒｃｕｐｉｎｅの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅもしくは野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；または３９）脂質キナーゼの阻害剤、例えば、ＷＯ２０１７／０１９８９４の表６に記載されているもののうち１種または複数から選択される。
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む併用療法の追加的な態様は、その全体を参照により本明細書に組み込むＷＯ２０１７／０１９８９４に記載されている。
感染性疾患を処置する方法
抗ＬＡＧ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子）、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤（例えば、本明細書に記載されている組成物または製剤）を使用して感染性疾患を処置する方法が、本明細書に開示されている。ある特定の態様では、抗体分子、組成物または製剤は、本明細書に記載されている投薬量レジメンに従って、対象に投与される。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、感染性疾患またはその症状の処置に有効な量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇの用量で投与される。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回または４週間に１回、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約６００～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇまたは約４００ｍｇ～約８００ｍｇの用量で投与することができる。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇ～５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で投与される。ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、４週間に１回、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ（例えば、約５３３ｍｇまたは約６００ｍｇ）の用量で投与される。
本明細書に記載されているある特定の方法は、特定の毒素または病原体に曝露された対象の処置に使用される。理論に制約されることは望まないが、ある態様では、抗ＬＡＧ－３抗体は、標的細胞のＮＫ細胞媒介性死滅を刺激することができ、ＩＦＮ－ガンマ分泌およびＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を増強することができると考えられる。したがって、ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子、組成物および製剤は、感染病原体に対する免疫応答の刺激における使用に適する。したがって、本発明の別の面は、対象における感染性疾患を処置する方法であって、対象が、感染性疾患に関して処置されるように、例えば、本明細書に記載されている投薬量レジメンに従って、抗ＬＡＧ－３抗体分子、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む組成物もしくは製剤を対象に投与することを含む方法を提供する。感染（例えば、急性および／または慢性）の処置において、抗ＬＡＧ－３抗体分子の投与は、感染に対する天然宿主免疫防御の刺激に加えてまたはその代わりに、従来の処置と組み合わせることができる。感染に対する天然宿主免疫防御として、炎症、発熱、抗体媒介性宿主防御、リンホカイン分泌および細胞傷害性Ｔ細胞を含むＴリンパ球媒介性宿主防御（特にウイルス感染における）、補体媒介性溶解およびオプソニン化（容易にされた貪食）ならびに貪食が挙げられるがこれらに限定されない。機能障害Ｔ細胞を再活性化する抗ＬＡＧ－３抗体分子の能力は、特に、細胞媒介性免疫が完全回復に重要となる慢性感染の処置に有用となるであろう。
先のセクションに記述されている腫瘍へのその適用と同様に、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子、組成物および製剤は、単独で、または第２の治療剤もしくはモダリティと組み合わせて、またはアジュバントとして、ワクチンと組み合わせて使用して、病原体または毒素に対する免疫応答を刺激することができる。この治療アプローチが特に有用となり得る病原体の例として、現在有効なワクチンがない病原体、または従来のワクチンが完全有効に満たない病原体が挙げられる。そのようなものとして、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、Ｂ＆Ｃ型）、インフルエンザ、ヘルペス、ジアルジア属（Giardia）、マラリア、リーシュマニア属（Leishmania）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）が挙げられるがこれらに限定されない。抗ＬＡＧ－３抗体分子療法は、感染の経過にわたって変更された抗原提示するＨＩＶ等の病原体による確立された感染に対しても有用である。
したがって、ある態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子、組成物または製剤は、感染を有するまたは感染を有するリスクがある対象の処置に使用される。感染は、例えば、宿主における、宿主内で繁殖する外来性生物または病原体の存在に起因し得る疾患または状態を指す。感染は典型的に、感染性生物または病原体による、正常な粘膜または他の組織障壁の侵害が関与する。感染を有する対象は、客観的に測定可能な感染性生物または病原体が自身の身体に存在する対象である。感染を有するリスクがある対象は、感染を発症する素因がある対象である。かかる対象は、例えば、感染性生物または病原体への曝露が公知のまたは疑われる対象を含むことができる。感染を有するリスクがある対象は、感染性生物または病原体に対する免疫応答を開始する能力が損なわれたことに関連する状態を有する対象、例えば、先天性または後天性免疫不全を有する対象、放射線療法または化学療法を受けている対象、火傷を有する対象、外傷を有する対象、外科手術または他の侵襲的な医学的もしくは歯科的手順を受けている対象を含むこともできる。
感染は、関与する感染性生物または病原体のカテゴリーに基づき、細菌、ウイルス、真菌または寄生虫として大まかに分類される。他のより一般的でない型の感染は、例えば、リケッチア、マイコプラズマ、ならびにスクレイピー、ウシ海綿状脳症（encephalopthy）（ＢＳＥ）およびプリオン病［例えば、クールーおよびクロイツフェルト・ヤコブ（Jacob）病］を引き起こす病原体が関与する感染を含む。感染を引き起こす細菌、ウイルス、真菌および寄生虫の例は、本技術分野で周知である。感染は、急性、亜急性、慢性または潜在性となることができ、局在化または全身性となり得る。さらに、感染は、宿主における感染性生物または病原体の生活環の少なくとも一相において、主に細胞内または細胞外となることができる。
ウイルス
ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子、組成物または製剤は、ウイルス感染またはウイルスに関連する疾患の処置に使用される。
ヒトにおける感染を引き起こすことが見出されたウイルスの例として、レトロウイルス科（Retroviridae）［例えば、ＨＩＶ－１（ＨＴＬＶ－ＩＩＩとも称される）、ＨＩＶ－２、ＬＡＶもしくはＨＴＬＶ－ＩＩＩ／ＬＡＶまたはＨＩＶ－ＩＩＩ、およびＨＩＶ－ＬＰ等の他の単離株等、ヒト免疫不全ウイルス］；ピコルナウイルス科（Picornaviridae）（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス；エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；カリシウイルス科（Calciviridae）（例えば、胃腸炎を引き起こす株）；トガウイルス科（Togaviridae）（例えば、馬脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；フラビウイルス科（Flaviviridae）（例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス）；コロナウイルス科（Coronaviridae）（例えば、コロナウイルス）；ラブドウイルス科（Rhabdoviridae）（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；フィロウイルス科（Filoviridae）（例えば、エボラウイルス）；パラミクソウイルス科（Paramyxoviridae）（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器多核体ウイルス）；オルトミクソウイルス科（Orthomyxoviridae）（例えば、インフルエンザウイルス）；ブニヤウイルス科（Bungaviridae）［例えば、ハンタンウイルス、ブニヤ（bunga）ウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス］；アレナウイルス科（Arena viridae）（出血熱ウイルス）；レオウイルス科（Reoviridae）（例えば、レオウイルス、オルビウイルス（orbiviurse）およびロタウイルス）；ビルナウイルス科（Birnaviridae）；ヘパドナウイルス科（Hepadnaviridae）（Ｂ型肝炎ウイルス）；パルボウイルス科（Parvoviridae）（パルボウイルス）；パポーバウイルス科（Papovaviridae）（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；アデノウイルス科（Adenoviridae）（大部分のアデノウイルス）；ヘルペスウイルス科（Herpesviridae）［単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス］；ポックスウイルス科（Poxyiridae）（痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス）；およびイリドウイルス科（Iridoviridae）（例えば、アフリカブタ熱ウイルス）；および未分類ウイルス｛例えば、海綿状脳症の病因学的病原体、デルタ肝炎の病原体（Ｂ型肝炎ウイルスの欠陥サテライトであると考えられる）、非Ａ、非Ｂ型肝炎［クラス１＝経腸的に伝染；クラス２＝非経口的に伝染（すなわち、Ｃ型肝炎）］の病原体；ノーウォークおよび関連ウイルス、ならびにアストロウイルス｝が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書における方法によって処置可能な感染を引き起こす病原性ウイルスの一部の例として、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、ＢまたはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩおよびＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナ（corno）ウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルスおよびアルボウイルス脳炎ウイルスが挙げられる。
ウイルス原因に起因する感染のため、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ウイルス感染を処置するための標準治療法の適用と同時の、それに先立つまたはその後の適用によって組み合わせることができる。かかる標準治療法は、ウイルスの種類に応じて変動するが、ほぼ全ての事例において、ウイルスに特異的な抗体（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ）を含有するヒト血清の投与が有効となり得る。
本方法によって処置することができる感染を引き起こす病原性ウイルスの一部の例として、ＨＩＶ、肝炎（Ａ、ＢまたはＣ型）、ヘルペスウイルス（例えば、ＶＺＶ、ＨＳＶ－１、ＨＡＶ－６、ＨＳＶ－ＩＩおよびＣＭＶ、エプスタイン・バーウイルス）、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、エコーウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナ（corno）ウイルス、呼吸器多核体ウイルス、ムンプスウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、ＨＴＬＶウイルス、デングウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、ＪＣウイルス、アルボウイルス脳炎ウイルスおよびエボラウイルス（例えば、ＢＶＢＤ、ＥＢＯＶ、ＲＥＳＴＶ、ＳＵＤＶ及びＴＡＦＶ）が挙げられる。
ある態様では、感染は、インフルエンザ感染である。インフルエンザ感染は、発熱、咳、筋肉痛、頭痛および倦怠感をもたらすことができ、これらは多くの場合、季節性伝染病において生じる。インフルエンザは、脳炎、心筋心膜炎、グッドパスチャー症候群およびライ症候群等、多数の感染後障害も伴う。インフルエンザからの患者の回復が、細菌性肺炎の発症リスク増加を有するように、インフルエンザ感染は、正常な肺の抗細菌防御も抑制する。インフルエンザウイルス表面タンパク質は、突然変異および組換えに起因する著しい抗原性変種を示す。よって、細胞溶解性Ｔリンパ球は、感染後のウイルス排除のための宿主の主要な媒体である。インフルエンザは、３つの主要な型に分類される：Ａ、ＢおよびＣ型。インフルエンザＡ型は、ヒトおよび多くの他の動物［例えば、ブタ、ウマ、トリおよびアザラシ（seal）］の両方に感染し、新型インフルエンザの主原因であるという点が独特である。また、２種の異なるインフルエンザＡ型株によって細胞が感染する場合、２種の親ウイルス型のセグメント化されたＲＮＡゲノムが複製の際に混合して、雑種複製体（replicant）を作製し、新たな伝染病株をもたらす。インフルエンザＢ型は、動物において複製しないため、遺伝的変種が少なく、インフルエンザＣ型は、単一の血清型のみを有する。
大部分の従来の治療法は、感染に起因する症状の対症的であるが、宿主の免疫応答は、疾患を実際に排除する。しかし、ある特定の株（例えば、インフルエンザＡ型）は、より重篤な疾病および死亡を引き起こす場合がある。インフルエンザＡ型は、ウイルス複製を阻害する環状アミン阻害剤のアマンタジンおよびリマンタジンの投与により、臨床的および予防的の両方で処置することができる。しかし、これらの薬物の臨床有用性は、有害反応の相対的に高い発生率、その狭い抗ウイルススペクトル（インフルエンザＡ型のみ）および抵抗性となるウイルスの傾向により限定されている。主要インフルエンザ表面タンパク質である赤血球凝集素およびノイラミニダーゼに対する血清ＩｇＧ抗体の投与は、肺感染を予防することができる一方、粘膜ＩｇＡは、上気道および気管の感染の予防に要求される。インフルエンザに対する最も有効な現在の処置は、ホルマリンまたはβ－プロピオラクトンにより不活性化されたウイルスの投与によるワクチン接種である。
別の態様では、感染は、肝炎感染、例えば、ＢまたはＣ型肝炎感染である。
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢ－Ｖ）は、公知の血液媒介病原体の中で最も感染性である。これは、急性および慢性肝炎（heptatis）および肝癌ならびに生涯の慢性感染の主要原因である。感染後に、ウイルスは、肝細胞において複製し、続いてこれはまた、表面抗原ＨＢｓＡｇを排出する。血清における過剰レベルのＨＢｓＡｇの検出は、Ｂ型肝炎感染を診断するための標準方法として使用される。急性感染は消散し得る、または慢性持続性感染へと発達し得る。慢性ＨＢＶのための現在の処置は、肝細胞表面におけるクラスＩヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の発現を増加させ、これにより、細胞傷害性Ｔリンパ球によるその認識を容易にするα－インターフェロンを含む。その上、ヌクレオシドアナログのガンシクロビル、ファムシクロビルおよびラミブジンも、臨床治験におけるＨＢＶ感染の処置においてある程度の有効性を示した。ＨＢＶのための追加的な処置は、ペグ化ａ－インターフェロン、アデホビル（adenfovir）、エンテカビルおよびテルビブジンを含む。抗ＨＢｓＡｇ血清抗体の非経口的（parental）投与により受動免疫が付与され得るが、不活性化または組換えＨＢｓＡｇのワクチン接種も、感染に対する抵抗性を付与する。抗ＬＡＧ－３抗体分子は、治療利点のために、Ｂ型肝炎感染の従来の処置と組み合わせることができる。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣ－Ｖ）感染は、硬変を生じる慢性型の肝炎をもたらし得る。症状は、Ｂ型肝炎に起因する感染と同様であるが、ＨＢ－Ｖとは別個に対照的に、感染された宿主は、１０～２０年間無症候性となる場合がある。抗ＬＡＧ－３抗体分子は、単独療法として、またはＣ型肝炎感染の標準治療と組み合わせて投与することができる。例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、Ｓｏｖａｌｄｉ（ソホスブビル）、Ｏｌｙｓｉｏ（シメプレビル）プラスリバビリンまたはペグ化インターフェロンのうち１種または複数と共に投与することができる。Ｉｎｃｉｖｅｋ（テラプレビル）またはＶｉｃｔｒｅｌｉｓ（ボセプレビル）プラスリバビリンおよびペグ化インターフェロンを含むレジメンも承認されるが、これらは、副作用増加およびより長い処置持続時間を伴い、したがって、好まれるレジメンとは考慮されない。
ＨＣ－Ｖ感染の従来の処置は、α－インターフェロンおよびリバビリンの組合せの投与を含む。ＨＣ－Ｖ感染の有望な潜在的治療法は、プロテアーゼ阻害剤テラプレビル（ＶＸ－９６０）である。追加的な処置は、抗ＰＤ－１抗体（ＭＤＸ－１１０６、Ｍｅｄａｒｅｘ）、バビツキシマブ（Ｂ２－糖タンパク質Ｉ依存性様式でアニオン性リン脂質ホスファチジルセリンに結合する抗体、Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、抗ＨＰＶウイルスコートタンパク質Ｅ２抗体（単数または複数）（例えば、ＡＴＬ ６８６５－Ａｂ６８＋Ａｂ６５、ＸＴＬ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＣｉｖａｃｉｒ（登録商標）（ポリクローナル抗ＨＣＶヒト免疫グロブリン）を含む。本発明の抗ＬＡＧ－３抗体は、治療利点のために、これらのＣ型肝炎感染処置のうち１種または複数と組み合わせることができる。抗ＬＡＧ－３抗体分子と組み合わせて使用して、Ｃ型肝炎感染を特に処置することができるプロテアーゼ、ポリメラーゼおよびＮＳ５Ａ阻害剤は、参照により本明細書に組み入れられるＵＳ２０１３／００４５２０２に記載されているものを含む。
別の態様では、感染は、麻疹ウイルスである。９～１１日間のインキュベーション後に、麻疹ウイルスに感染した宿主は、発熱、咳、コリーザおよび結膜炎を発症する。１～２日間以内に、紅斑性、斑状丘疹状皮疹を発症し、これは全身に急速に拡散する。感染は、細胞免疫も抑制するため、宿主は、中耳炎、肺炎および感染後脳脊髄炎を含む細菌性重感染を発症するリスクがより大きい。急性感染は、特に、栄養不良の青年期において、有意な罹患率および死亡率を伴う。
麻疹の処置は、曝露１週間後までに中断される場合であっても、非免疫対象における感染を予防し得るプールされたヒトＩｇＧの受動投与を含む。しかし、弱毒生ウイルスによる事前の免疫化は、最も有効な処置であり、免疫化された者の９５％超において疾患を予防する。このウイルスには１種類の血清型が存在するため、１回の免疫化または感染が、典型的には、その後の感染からの一生の保護をもたらす。
感染宿主の少ない比率において、麻疹は、中枢神経系の持続性感染に起因する慢性進行性神経性障害であるＳＳＰＥへと発達し得る。ＳＳＰＥは、ビリオンアセンブリーおよび出芽に干渉する欠損を有する麻疹ウイルスのクローン変異体によって引き起こされる。このような患者のために、ウイルスクリアランスを容易にするための抗ＬＡＧ－３抗体分子によるＴ細胞の再活性化が望ましくなるであろう。
別の態様では、感染は、ＨＩＶである。ＨＩＶは、Ｔリンパ球、単球－マクロファージ、濾胞性樹状細胞およびランゲルハンス細胞を含むＣＤ４＋細胞を攻撃し、ＣＤ４＋ヘルパー／インデューサー細胞が枯渇される。その結果として、宿主は、細胞媒介性免疫に重度欠損を得る。ＨＩＶによる感染は、個体の少なくとも５０％においてＡＩＤＳをもたらし、性的接触、感染した血液または血液製剤の投与、感染した精液による人工授精、血液を含有する針または注射器への曝露、および出生の際の感染した母親から乳児への伝染を介して伝染される。
ＨＩＶに感染した宿主は、無症候性となり得る、または単核球症に類似した急性疾病 － 発熱、頭痛、咽頭炎、倦怠感および発疹を発症し得る。症状は、持続性の発熱、寝汗、体重減少、未解明の下痢、湿疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、帯状疱疹、口腔カンジダ症および口腔毛状白板症を含む進行性免疫機能障害へと進行し得る。寄生生物の宿主による日和見感染は、その感染がＡＩＤＳへと発達する患者に一般的である。
ＨＩＶの処置は、ヌクレオシドアナログ、単独のまたはジダノシンまたはザルシタビンと組み合わせたジドブジン（ＡＳＴ）、ジデオキシイノシン、ジデオキシシチジン、ラミブジン、スタブジン；デラビルジン、ネビラピン、ロビリド等の逆転写阻害剤、ならびにサキナビル、リトナビル、インジナビルおよびネルフィナビル等のプロテイナーゼ阻害剤を含む抗ウイルス療法を含む。抗ＬＡＧ－３抗体分子は、治療利点のために、ＨＩＶ感染の従来の処置と組み合わせることができる。
別の態様では、感染は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）である。ＣＭＶ感染は、多くの場合、持続性、潜伏および反復性感染を伴う。ＣＭＶは、単球および顆粒球－単球前駆細胞に感染し、潜伏し続ける。ＣＭＶの臨床症状は、単核球症様症状（すなわち、発熱、腫大した腺、倦怠感）および抗生物質に対しアレルギー性皮疹を発症する傾向を含む。ウイルスは、直接的接触によって拡散される。ウイルスは、尿、唾液、精液中に、また、より少ない程度であるが、他の体液中に排出される。伝染は、感染した母親からその胎児または新生児へと、また、輸血および臓器移植により起こる場合もある。ＣＭＶ感染は、非特異的マイトジェンおよび特異的ＣＭＶ抗原に対する胚発生応答不全、細胞傷害性能力縮小、ならびにＣＤ４＋リンパ球のＣＤ８リンパ球数の上昇によって特徴付けられる細胞免疫の全般的な機能障害をもたらす。
ＣＭＶ感染の処置は、抗ウイルス薬のガンシクロビル、ホスカルネットおよびシドビル（cidovir）を含むが、これらの薬物は、典型的には、免疫低下した患者においてのみ処方される。抗ＬＡＧ－３抗体分子は、治療利点のために、サイトメガロウイルス感染の従来の処置と組み合わせることができる。
別の態様では、感染は、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）である。ＥＢＶは、持続性および潜伏感染を確立することができ、Ｂ細胞を主に攻撃する。ＥＢＶによる感染は、発熱、咽頭炎、滲出液を伴うことが多く、全身性リンパ節腫大および脾腫を含む感染性単核球症の臨床状態をもたらす。肝炎も呈され、これは黄疸へと発達し得る。
ＥＢＶ感染の典型的な処置は、症状に対し対症的であるが、ＥＢＶは、バーキットリンパ腫および鼻咽頭がん等、ある特定のがんの発症を伴う。よって、これらの合併症結果前のウイルス感染のクリアランスは、大いに利益となるであろう。抗ＬＡＧ－３抗体分子は、治療利点のために、エプスタイン・バーウイルス感染の従来の処置と組み合わせることができる。
別の態様では、感染は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）である。ＨＳＶは、感染した宿主との直接的接触によって伝染される。直接感染は、無症候性となり得るが、典型的には、感染性粒子を含有する疱疹をもたらす。この疾患は、ウイルスが、その後の激増のために神経節に潜伏感染するため、病変が出現および消失する疾患の活動性期間のサイクルとして顕在化する。病変は、顔、生殖器、眼および／または手に存在し得る。場合によっては、感染は、脳炎を引き起こすこともできる。
ヘルペス感染の処置は、主に、症候性激増の消散に向けられ、アシクロビル［例えば、Ｚｏｖｉｒａｘ（登録商標）］、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル等の全身性抗ウイルス薬、ならびにドコサノール［Ａｂｒｅｖａ（登録商標）］、トロマンタジンおよびジラクチン（zilactin）等の局所的薬物適用を含む。ヘルペスの潜伏感染のクリアランスは、大いに臨床利益となるであろう。抗ＬＡＧ－３抗体分子は、治療利点のために、ヘルペスウイルス感染の従来の処置と組み合わせることができる。
別の態様では、感染は、ヒトＴリンパ増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ－１、ＨＴＬＶ－２）である。ＨＴＬＶは、性的接触、授乳または汚染された血液への曝露を介して伝染される。ウイルスは、Ｔｈ１細胞と呼ばれるＴＨ細胞のサブセットを活性化し、その過剰増殖およびＴｈ１関連サイトカイン（例えば、ＩＦＮ－γおよびＴＮＦ－α）の過剰産生をもたらす。これは続いて、Ｔｈ２リンパ球の抑制およびＴｈ２サイトカイン産生（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１０およびＩＬ－１３）の低下をもたらし、クリアランスのためにＴｈ２依存性応答を要求する、侵入生物に対する適切な免疫応答を開始する感染した宿主の能力の低下を引き起こす（例えば、寄生性感染、粘膜および体液性抗体の産生）。
ＨＴＬＶ感染は、多微生物性敗血症による死亡をもたらす、気管支拡張症、皮膚炎ならびにスタフィロコッカス属（Staphylococcus）ｓｐｐ．およびストロンギロイデス属（Strongyloides）ｓｐｐ．による重感染をもたらす日和見感染を生じる。ＨＴＬＶ感染は、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫およびＨＡＭ／ＴＳＰとして公知の進行性脱髄性上位運動ニューロン疾患を直接的に生じる場合もある。ＨＴＬＶ潜伏感染のクリアランスは、大いに臨床利益となるであろう。抗ＬＡＧ－３抗体分子は、治療利点のために、ＨＴＬＶ感染の従来の処置と組み合わせることができる。
別の態様では、感染は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）である。ＨＰＶは、ケラチノサイトに主に罹患し、２形態で生じる：皮膚および生殖器。伝染は、直接的接触および／または性行為により生じると考えられる。皮膚および生殖器ＨＰＶ感染の両方は、疣贅および潜伏感染ならびに場合により再発感染をもたらすことができ、これは、症状を制御し疣贅の出現を遮断する宿主免疫によって制御されるが、宿主は、他者への感染の伝染が可能なままとなる。
ＨＰＶによる感染は、子宮頸部、肛門、外陰部、陰茎および中咽頭がん等、ある特定のがんを生じることもできる。ＨＰＶ感染に対する公知の治癒法はないが、現在の処置は、罹患区域を攻撃するように免疫系を刺激するイミキモドの局所適用である。ＨＰＶ潜伏感染のクリアランスは、大いに臨床利益となるであろう。本発明の抗ＬＡＧ－３抗体は、治療利点のために、ＨＰＶ感染の従来の処置と組み合わせることができる。
別の態様では、感染は、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）である。ＥＢＯＶは、エボラウイルス属内の５種の公知ウイルスの１種である。ＥＢＯＶは、エボラウイルス疾患（ＥＶＤ）として公知の、ヒトおよび哺乳類における重症で多くの場合致死的な出血熱を引き起こす。伝染は、感染した患者の血液、分泌物、臓器または他の体液（boldily fluid）との接触を介して起こる。現在、立証された処置またはワクチンは存在しない。
細菌
ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子、組成物または製剤は、細菌感染または細菌に関連する疾患の処置に使用される。
細菌は、グラム陰性およびグラム陽性細菌の両方を含む。グラム陽性細菌の例として、パスツレラ属（Pasteurella）の種、スタフィロコッカス属（Staphylococci）の種およびストレプトコッカス属（Streptococcus）の種が挙げられるがこれらに限定されない。グラム陰性細菌の例として、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、シュードモナス属（Pseudomonas）の種およびサルモネラ属（Salmonella）の種が挙げられるがこれらに限定されない。感染性細菌の具体例として、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophilia）、マイコバクテリウム属（Mycobacteria）ｓｐｐ．［例えば、Ｍ．ツベルクローシス（M. tuberculosis）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．イントラセルラーレ（M. intracellulare）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ゴルドナエ（M. gordonae）］、スタフィロコッカス・アウレウス、ナイセリア・ゴノレア（Neisseria gonorrhoeae）、ナイセリア・メニンギティディス（Neisseria meningitidis）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）（Ａ群ストレプトコッカス属）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）（Ｂ群ストレプトコッカス属）、ストレプトコッカス属（ビリダンス群）、ストレプトコッカス・フェカリス（Streptococcus faecalis）、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis）、ストレプトコッカス属（嫌気性ｓｐｐ．）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、病原性カンピロバクター属（Campylobacter）ｓｐｐ．、エンテロコッカス属（Enterococcus）ｓｐｐ．、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Haemophilus influenzae）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Corynebacterium diphtheriae）、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）ｓｐｐ．、エリシペロスリクス・ルジオパシエ（Erysipelothrix rhusiopathiae）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、パスツレラ・マルトシダ（Pasturella multocida）、バクテロイデス属（Bacteroides）ｓｐｐ．、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、ストレプトバチルス・モニリフォルミス（Streptobacillus moniliformis）、トレポネーマ・パリズム（Treponema pallidum）、トレポネーマ・ペルテニュ（Treponema pertenue）、レプトスピラ属（Leptospira）、マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）、リケッチア属（Rickettsia）およびアクチノマイセス・イスラエリー（Actinomyces israelii）が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書における方法によって処置可能な感染を引き起こす病原性細菌の一部の例として、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌（pneumonococci）、髄膜炎菌および淋菌（conococci）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、テタヌス、ボツリヌス症、炭疽、ペスト、レプトスピラ症およびライム（Lymes）病細菌が挙げられる。
本発明の方法によって処置することができる感染を引き起こす病原性細菌の一部の例として、梅毒、クラミジア、リケッチア細菌、マイコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌（pneumonococci）、髄膜炎菌および淋菌（conococci）、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、桿菌、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒、炭疽菌、ペスト、レプトスピラ症ならびにライム病細菌が挙げられる。抗ＬＡＧ－３抗体分子は、前述の感染の現存する処置モダリティと組み合わせて使用することができる。例えば、梅毒の処置は、ペニシリン（例えば、ペニシリンＧ）、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、セフトリアキソンおよびアジスロマイシンを含む。
ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）に起因するライム病は、ダニ咬傷を介してヒトに伝染される。この疾患は、初期には局在化された発疹として、続いて倦怠感、発熱、頭痛、肩こりおよび関節痛を含むインフルエンザ様症状として顕在化する。その後の顕在化は、遊走性および多関節型関節炎、脳神経麻痺および神経根症による神経性および心臓性関与、心筋炎ならびに不整脈を含むことができる。ライム病の一部の症例は、持続性となり、第三期梅毒に類似の不可逆的損傷をもたらす。ライム病の現在の治療法は、抗生物質の投与を主に含む。抗生物質抵抗性株は、ヒドロキシクロロキンまたはメトトレキセートにより処置することができる。神経障害性疼痛を有する抗生物質不応性患者は、ガバペンチンにより処置することができる。ミノサイクリンは、神経学的または他の炎症性顕在化を有する後期／慢性ライム病に役立つことができる。
B. recurentis、B. hermsii、B. turicatae、B. parikeri. 、B. hispanica、B. duttoniiおよびB. persicaに起因するもの等、他の形態のボレリア症（borreliois）ならびにレプトスピラ症（例えば、L. interrogans）は、血中力価が肝内閉塞を引き起こす濃度に達しない限り、典型的には自発的に消散する。
真菌および寄生生物
ある特定の態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子、組成物または製剤は、真菌もしくは寄生虫感染または真菌もしくは寄生虫に関連する疾患の処置に使用される。
真菌の例として、アスペルギルス属（Aspergillus）ｓｐｐ．、ブラストミセス・デルマチチジス（Blastomyces dermatitidis）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、他のカンジダ属（Candida）ｓｐｐ．、コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、ノカルジア属（Nocardia）ｓｐｐ．、ニューモシスチス・カリニ（Pneumocystis carinii）が挙げられる。本明細書における方法によって処置することができる感染を引き起こす病原性真菌の一部の例として、Candida（albicans、krusei、glabrata、tropicalis等）、Cryptococcus neoformans、Aspergillus（fumigatus、niger等）、Mucorales属（mucor、absidia、rhizophus）、Sporothrix schenkii、Blastomyces dermatitidis、Paracoccidioides brasiliensis、Coccidioides immitisおよびHistoplasma capsulatumが挙げられる。
寄生虫として、バベシア・ミクロチ（Babesia microti）、バベシア・ディバージェンス（Babesia divergens）、エントアメーバ・ヒストリチカ（Entamoeba histolytica）、ジアルジア・ランブリア（Giardia lamblia）、リーシュマニア・トロピカ（Leishmania tropica）、リーシュマニア属ｓｐｐ．、リーシュマニア・ブラジリエンシス（Leishmania braziliensis）、リーシュマニア・ドノバニ（Leishmania donovani）、プラスモジウム・ファルシパルム（Plasmodium falciparum）、プラスモジウム・マラリアエ（Plasmodium malariae）、プラスモジウム・オバレ（Plasmodium ovale）、プラスモジウム・ビバックス（Plasmodium vivax）およびトキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）、トリパノソーマ・ガンビエンス（Trypanosoma gambiense）およびトリパノソーマ・ロデシエンス（Trypanosoma rhodesiense）（アフリカ睡眠病）、トリパノソーマ・クルージ（Trypanosoma cruzi）（シャーガス病）およびトキソプラズマ・ゴンディ、扁形動物、回虫等、血液媒介性および／または組織寄生虫が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書における方法によって処置することができる感染を引き起こす病原性寄生生物の一部の例として、Entamoeba histolytica、Balantidium coli、Naegleriafowleri、Acanthamoeba sp.、Giardia lambia、Cryptosporidium sp.、Pneumocystis carinii、Plasmodium vivax、Babesia microti、Trypanosoma brucei、Trypanosoma cruzi、Leishmania donovani、Toxoplasma gondiおよびNippostrongylus brasiliensisが挙げられる。
本発明の方法によって処置可能な感染を引き起こす病原性真菌の一部の例として、カンジダ属［アルビカンス、クルーセイ（krusei）、グラブラタ（glabrata）、トロピカリス（tropicalis）等］、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アスペルギルス属［フミガーツス（fumigatus）、ニゲル（niger）等］、ケカビ目（Mucorales）の属［ムコール属（mucor）、アブシディア属（absidia）、リゾプス属（rhizophus）］、スポロトリクス・シェンキイ（Sporothrix schenkii）、ブラストミセス・デルマチチジス、パラコクシジオイデス・ブラジリエンシス（Paracoccidioides brasiliensis）、コクシジオイデス・イミチスおよびヒストプラズマ・カプスラーツムが挙げられる。
本明細書に記載されている方法によって処置可能な感染を引き起こす病原性寄生虫の一部の例として、エントアメーバ・ヒストリチカ、バランチジウム・コリ（Balantidium coli）、ネグレリア・フォーレリ（Naegleriafowleri）、アカントアメーバ属（Acanthamoeba）ｓｐ．、ジアルジア・ランブリア（Giardia lambia）、クリプトスポリジウム属（Cryptosporidium）ｓｐ．、ニューモシスチス・カリニ、プラスモジウム・ビバックス、バベシア・ミクロチ、トリパノソーマ・ブルセイ（Trypanosoma brucei）、トリパノソーマ・クルージ、リーシュマニア・ドノバニ、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondi）およびニッポストロンギルス・ブラジリエンシス（Nippostrongylus brasiliensis）が挙げられる。
核酸
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、本明細書に記載されている核酸によってコードされ得る。核酸を使用して、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子を産生することができる。
ある特定の態様では、核酸は、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む。例えば、本開示は、本明細書に開示の抗体分子、例えば、ＵＳ２０１５／０２５９４２０の表１の抗体の１つまたは複数から選択される抗ＬＡＧ－３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域をそれぞれコードする第１および第２の核酸を特色とする。核酸は、本明細書における表におけるアミノ酸配列のいずれか１種をコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列、または表１に提供されている配列とは３、６、１５、３０もしくは４５ヌクレオチド以下異なる配列）を含むことができる。例えば、表１に要約されている通り、例えば、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０２、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０３、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０４、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０５、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０６、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０７、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０８、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０９、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１０、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１１、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１２、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１３、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１４、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１５、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１６、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１７、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１８、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１９、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０、ｈｕＢＡＰ０５０（Ｓｅｒ）（例えば、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０１－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０２－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０３－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０４－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０５－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０６－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０７－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０８－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ０９－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１０－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１１－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１２－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１３－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１４－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１５－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１８－Ｓｅｒ、ＢＡＰ０５０－ｈｕｍ１９－ＳｅｒまたはＢＡＰ０５０－ｈｕｍ２０－Ｓｅｒ）、ＢＡＰ０５０－クローン－Ｆ、ＢＡＰ０５０－クローン－Ｇ、ＢＡＰ０５０－クローン－Ｈ、ＢＡＰ０５０－クローン－ＩまたはＢＡＰ０５０－クローン－Ｊのいずれかのうち１種または複数から選択される抗ＬＡＧ－３抗体分子のそれぞれ重鎖および軽鎖可変領域をコードする第１および第２の核酸、またはそれと実質的に同一の配列が、本明細書に開示されている。
ある特定の態様では、核酸は、表１に示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えば、本明細書の表に示されるアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または１つまたは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含み得る。ある態様では、核酸は、表１に示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えば、本明細書の表に示されるアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または１つまたは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含み得る。ある態様では、核酸は、表１に示されるアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えば、本明細書の表に示されるアミノ酸配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または１つまたは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を有する重鎖および軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含み得る。
ある特定の態様では、核酸は、表１に示されるヌクレオチド配列、それと実質的に相同な配列（例えば、本明細書の表に示されるヌクレオチド配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または本明細書に記載のストリンジェンシーな条件下でハイブリダイズすることのできる配列）を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含み得る。ある態様では、核酸は、表１に示されるヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、本明細書の表に示されるヌクレオチド配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または本明細書に記載のストリンジェンシーな条件下でハイブリダイズすることのできる配列）を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含み得る。ある特定の態様では、核酸は、表１に示されるヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、本明細書の表に示されるヌクレオチド配列と少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列および／または本明細書に記載のストリンジェンシーな条件下でハイブリダイズすることのできる配列）を有する重鎖および軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含み得る。本明細書に開示されている核酸は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはこれらのアナログを含む。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖のいずれかとなることができ、一本鎖の場合、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖となることができる。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログ等、修飾ヌクレオチドを含むことができる。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識構成成分とのコンジュゲーションによる等、重合後にさらに修飾され得る。核酸は、組換えポリヌクレオチド、またはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成もしくは合成起源のポリヌクレオチドとなることができ、これは、自然には起こらない、または非天然配置で別のポリヌクレオチドに連結される。
ある特定の態様では、抗ＬＡＧ－３抗体分子をコードするヌクレオチド配列は、コドン最適化される。
ある態様では、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域およびＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸が、開示されている。例えば、本開示は、表１に従った抗ＬＡＧ－３抗体分子のそれぞれ重鎖および軽鎖可変領域をコードする第１および第２の核酸、またはそれと実質的に同一の配列を提供する。例えば、核酸は、表１に従った抗ＬＡＧ－３抗体分子をコードするヌクレオチド配列、または当該ヌクレオチド配列と実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列、または上述のヌクレオチド配列とは３、６、１５、３０もしくは４５ヌクレオチド以下異なる配列）を含むことができる。
ある特定の態様では、核酸は、表１に表記されているアミノ酸配列を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣＤＲまたは高頻度可変性ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列、および／または１、２、３個以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）を含むことができる。
ある特定の態様では、核酸は、表１に表記されているアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣＤＲまたは高頻度可変性ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列、および／または１、２、３個以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）を含むことができる。
ある態様では、核酸は、表１に表記されているアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個のＣＤＲまたは高頻度可変性ループをコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％以上同一の配列、および／または１、２、３個以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）を含むことができる。
ある態様では、核酸は、単離される、または組換えである。
本明細書に記載されている核酸は、本明細書により詳細に記載されている通り、同じ宿主細胞または別々の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別々のベクターに存在することができる。
ベクターおよび宿主細胞
本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子は、本明細書に記載されている核酸を含有する宿主細胞およびベクターを使用して産生することができる。核酸は、単一のベクター中に存在してもよく、または同じ宿主細胞に存在する別個のベクターに存在してもよく、または別個の宿主細胞に存在してもよい。
ある態様では、ベクターは、本明細書に記載の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む。ある態様では、ベクターは、本明細書に記載のヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、限定されないが、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ、または酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられる。
数々のベクター系を利用することができる。例えば、あるクラスのベクターは、動物ウイルス、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶもしくはＭＯＭＬＶ）またはＳＶ４０ウイルス由来のＤＮＡエレメントを利用する。別のクラスのベクターは、ＲＮＡウイルス、例えばセムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルスおよびフラビウイルス由来のＲＮＡエレメントを利用する。
さらに、ＤＮＡが染色体に安定的に統合された細胞を、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つまたは複数のマーカーを導入することにより選択してもよい。マーカーは、栄養要求性宿主に、例えば原栄養性、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）、または銅などの重金属への耐性を付与し得る。選択性マーカー遺伝子は、発現されるＤＮＡ配列に直接連結させてもよく、または同じ細胞に共形質転換により導入してもよい。さらに追加的なエレメントが、ｍＲＮＡの最適な合成のために必要であり得る。これらのエレメントは、スプライスシグナル、転写プロモーター、エンハンサー、および終止シグナルを含んでもよい。
コンストラクトを含有する発現ベクターまたはＤＮＡ配列は、発現のために調製されたら、発現ベクターを適切な宿主細胞にトランスフェクトまたは導入してもよい。この達成のために様々な技術、例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、電気穿孔法、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクションまたは他の従来技術を利用することができる。プロトプラスト融合の場合には、細胞を培地中で増殖させ、適切な活性のためにスクリーニングする。得られたトランスフェクトされた細胞を培養するためおよび産生された抗体分子を回収するための方法および条件は、当業者にとって既知であり、利用する具体的な発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて、本開示に基づき、変化または最適化させてもよい。
ある特定の態様では、宿主細胞は、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子をコードする核酸を含む。他の態様では、宿主細胞は、抗ＬＡＧ－３抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作される。
ある態様では、宿主細胞は、発現カセットの使用によって遺伝子的に改変されている。表現「発現カセット」は、配列が適合する宿主において遺伝子の発現に影響を与えることのできるヌクレオチド配列を指す。そのようなカセットは、プロモーター、イントロン有りまたは無しのオープンリーディングフレーム、および終止シグナルを含んでもよい。発現を有効にするために必要なまたは役立つさらなる因子、例えば、誘導性プロモーターを使用してもよい。ある特定の態様では、宿主細胞は、本明細書に記載されているベクターを含む。
細胞は、限定されないが、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞であり得る。適切な真核細胞には、限定されないが、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞およびＭＤＣＫＩＩ細胞が含まれる。適切な昆虫細胞としては、限定されないが、Ｓｆ９細胞が挙げられる。
ある態様では、宿主細胞は、真核細胞、例えば、哺乳類細胞、昆虫細胞、酵母細胞または原核細胞、例えば、Ｅ．コリ（E. coli）である。例えば、哺乳類細胞は、培養細胞または細胞株となることができる。例示的な哺乳類細胞は、リンパ球性細胞株（例えば、ＮＳＯ）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ＣＯＳ細胞、卵母細胞、およびトランスジェニック動物由来の細胞、例えば、乳腺上皮細胞を含む。
以下の実施例は、本発明の理解を促進するために示されるものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではなく、いかなる意味でも本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
例示的な抗ＬＡＧ－３抗体および可溶性ＬＡＧ－３の集団薬物動態および薬物動力学
概要
本研究の目的は、血清抗ＬＡＧ－３抗体濃度ならびに血清中（可溶性ＬＡＧ－３）および腫瘍中（膜結合型ＬＡＧ－３）のＬＡＧ－３占有の間の関係性を予測すること；抗ＬＡＧ－３抗体用量および薬物動態（ＰＫ）の間の関係性、ならびにＰＫ可変性が、用量に依存するか否かを評価すること；固定および体重に基づく投薬からの抗ＬＡＧ－３定常状態トラフレベルにおける予想される可変性を評価すること；ならびに抗ＰＤ－１抗体の同時投与が、抗ＬＡＧ－３抗体曝露に影響を与えるか否か評価することである。
本研究において次の方法を使用した。２区画、線形集団ＰＫモデルを使用して、抗ＬＡＧ－３抗体濃度を表した。標的媒介性薬物消長（target mediated drug disposition）を表す標準結合モデルを使用して、可溶性ＬＡＧ－３データを表した；準平衡近似を使用した。共変数解析を使用して、クリアランスならびに中心および末梢両方の容量における体重の影響を推定した。グラフィカル解析を使用して、抗ＬＡＧ－３抗体クリアランスにおける抗ＰＤ－１抗体の同時投与の影響を評価した。次に、モデルシミュレーションを行って、血清中の可溶性ＬＡＧ－３および腫瘍中の膜結合型ＬＡＧ－３の両方について、抗ＬＡＧ－３抗体用量および遊離ＬＡＧ－３の間の関係性を同定した。
本研究から次の結果を得た。用量ならびに血清中および腫瘍中の遊離ＬＡＧ－３の間の関係性を特徴付けた。抗ＬＡＧ－３抗体ＰＫは、２～４週間毎に８０ｍｇを下回る用量では非線形に、３～４週間毎に２４０ｍｇを上回る用量では線形に見える。固定および体重に基づく投薬レジメンは、定常状態においてトラフ濃度の匹敵する可変性を与えると予測された。抗ＬＡＧ－３抗体ＰＫにおける抗ＰＤ－１抗体による同時投与の明らかな影響は観察されなかった。
２４０ｍｇ以上の用量における、抗ＬＡＧ－３抗体用量ならびに血清可溶性ＬＡＧ－３の受容体占有および腫瘍内膜結合型ＬＡＧ－３受容体占有の両方の間の関係性は、モデルによって十分に特徴付けされた。より低い用量（例えば、２～４週間毎に８０ｍｇ）では、一部の患者において抗ＬＡＧ－３抗体ＰＫにおける非線形性が観察された。３～４週間毎に２４０ｍｇを上回ると、抗ＬＡＧ－３抗体ＰＫは、線形に見えた。多くの他のモノクローナル抗体に観察される通り、非線形性は、標的媒介性薬物消長が原因であると考えられる。固定および体重に基づく投薬は、抗ＬＡＧ－３抗体の定常状態トラフレベルにおいて匹敵する可変性を与えると予測された。抗ＰＤ－１抗体の同時投与は、抗ＬＡＧ－３抗体ＰＫにおける明らかな影響を全く示さなかった。
本実施例において説明される観察を使用して、本明細書に記載されている抗ＬＡＧ－３抗体分子のための用量選択をガイドすることができる。
データ
本研究は、進行型固形腫瘍を有する患者における用量漸増研究のデータを使用し、例示的な抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ５２５を、単独療法として、および例示的な抗ＰＤ－１抗体、ＰＤＲ００１との組み合わせの両方で与えた。抗ＬＡＧ－３抗体濃度および可溶性ＬＡＧ－３濃度を様々な時点（注入前、１時間目、１、７、１０、１４日目）で測定した。
２５０ｎｇ／ｍｌ（１．７ｎＭ）の定量化下限で、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって抗ＬＡＧ－３抗体を定量化した。０．１４６ｎｇ／ｍｌ（１ｐＭ）の定量化下限で、ヒト血清において酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって総可溶性ＬＡＧ－３を定量化した。
単一のデータセットを作成し、最も重大なレベルで検証した。全ての抗ＬＡＧ－３抗体および可溶性ＬＡＧ－３測定値が本解析に含まれた。データは除外されなかった、または外れ値（outliner）として分類されなかった。
方法
非線形混合効果モデル化アプローチを使用して、本研究を行ったが、それによると、モデルは、２種の構成成分を有する：データにおける系統的傾向を説明する構造モデルと、このような傾向に関する対象間可変性および残渣可変性の両方を説明する変量効果モデル。共変数モデルは、どのように共変数が取り込まれるかを表す。ＰｏｐＰＫＰＤモデルは、ＰＫおよび可溶性ＬＡＧ－３データの両方に同時に適合された。次に、追加的な仮定によるモデルシミュレーションを行って、腫瘍における膜結合型ＬＡＧ－３阻害に関する予測を為した。
ＭＯＤＥＳＩＭ高速コンピュータ処理環境を利用するＭｏｎｏｌｉｘソフトウェアシステム、バージョン２０１６Ｒ１を使用して、解析を行った。技術的コンピュータ処理パッケージＲを使用して、データを探索し、モデル構築を支援し、最終結果を報告した。
先ずこのデータを解析する際に多くのモデルが探索されたが、本モデルが目的を叶えるのに適切であることが見出されたため、単一の構造モデルのみを使用した。
構造モデル。抗ＬＡＧ－３、可溶性ＬＡＧ－３および複合体濃度のための構造ＰＫＰＤモデルは、微分方程式が、総薬物、総標的および末梢薬物濃度を表し、さらに下の代数式が、遊離薬物、遊離標的および複合体濃度の計算に使用されるように、準平衡近似で標的媒介性薬物消長（ＴＭＤＤ）を表すのに使用される標準結合モデルである［Mager & Krzyzanski. Pharmaceutical Research 22, 1589-1596 (2005)］。
本モデルのＭｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎバージョンも適合された。探索性解析において、本モデルは、適合を改善しなかったため、さらに探索されなかった。
変量効果モデル。ＰＫモデルは、次の４種のパラメータ：クリアランス、中心容量、末梢容量および区画間クリアランスによってパラメータ化され、ＰＤ（可溶性ＬＡＧ－３）モデルは、次の４種のパラメータ：初期ｓＬＡＧ－３、大用量の抗ＬＡＧ－３抗体のための定常状態ｓＬＡＧ－３、抗体－ｓＬＡＧ－３複合体排出速度および解離定数を加える。正規対数変量効果が全８種のパラメータに加えられる。
共変数モデル。共変数解析を使用して、クリアランスおよび中心容量における体重の影響を評価した。グラフィカル解析を使用して、同一の抗ＬＡＧ－３抗体投薬レジメンを受け、かつ抗ＰＤ－１抗体を受けたまたは受けなかった患者における抗ＬＡＧ－３抗体濃度を比較することにより、抗ＬＡＧ－３抗体ＰＫにおける抗ＰＤ－１抗体の影響を評価した。最低抗ＬＡＧ－３抗体用量（０．３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗ）における患者は、最速の排出速度を有し、抗ＰＤ－１抗体も常に受けたため、形式的共変数解析は行わなかった。最低用量におけるより速い排出は、標的媒介性薬物消長が原因であることが考えられるが、この効果は、クリアランスにおける共変数として抗ＰＤ－１抗体の形式的評価を交絡することが観察された。
固定および体重により調整された投薬レジメンの比較。２、３または４週間毎に与える１０ｍｇ／ｋｇまたは７００ｍｇのためのモデルを使用して、２４週目（およそ６ヶ月間）の抗ＬＡＧ－３抗体トラフレベルを１０００名の患者に関してシミュレートした。予備的モデル適合は、抗ＬＡＧ－３抗体の終末半減期が、２週間前後であったことを示したため、全患者は、２４週目までに定常状態にあると予想された；また、２４週目は、検査した全投薬レジメン（ｑ２ｗ、ｑ３ｗ、ｑ４ｗ）に関してトラフであった。中央値および９５％予測区間値をプロットした。典型的な患者は８０ｋｇの重さであるため、等価固定用量レジメンを計算することができると仮定された（例えば、１ｍｇ／ｋｇは、８０ｍｇに対応する）。しかし、本研究の集団における体重中央値は、７０ｋｇにより近かった。このような理由から、この特定のシミュレーションのため、１０ｍｇ／ｋｇを７００ｍｇと比較した。
血清および腫瘍におけるＬＡＧ－３阻害の予測。上述のＰＫＰＤモデルからのシミュレーションを使用して、ＰＫが定常状態にある６ヶ月間トラフレベルにおけるＬＡＧ－３占有を推定した。２種の異なるＬＡＧ－３占有推定が提供される：（１）ＰＫＰＤモデルから直接的にコンピュータ処理される、ベースライン可溶性ＬＡＧ－３と比較した血清中の遊離可溶性ＬＡＧ－３の比；および（２）腫瘍中の膜結合型ＬＡＧ－３の占有（ＲＯ）。
腫瘍内ＬＡＧ－３阻害のための予測は、用量選択のガイドに対して、より関連性があると考えられるが、その理由として、これが、腫瘍浸潤リンパ球が腫瘍と相互作用する部位であることが挙げられる。
腫瘍における標的占有を予測するための、このアプローチの使用は、多数の仮定が関与する：（１）血清中のｓＬＡＧ－３に対する抗ＬＡＧ－３抗体の推定される解離定数は、腫瘍中の膜結合型ＬＡＧ－３に対する抗ＬＡＧ－３抗体の解離と同じである；（２）マウスデータ［Deng et al. MAbs, vol. 8, 593-603 (2016)］に基づき、ヒト腫瘍においてＡＢＣＩＳＦ＝３０％であること；（３）腫瘍は、同種組織と同様に処置することができる；（４）腫瘍中の膜結合型ＬＡＧ－３は、薬物の存在下で蓄積しない；（５）抗ＬＡＧ－３抗体は、腫瘍中の膜結合型ＬＡＧ－３濃度に対して非常に過剰である；ならびに（６）ＬＡＧ－３およびその内在性結合パートナー（例えば、ＭＨＣＩＩ）の間の結合はモデル化されず、これが、抑制の予測に有意に影響を与えないことが仮定される。
これらの仮定に加えて、所望の割合の患者集団に対する所望のレベルの阻害を選択する必要がある。典型的に、アンタゴニストに対し６０～９０％抑制が要求されるため、９０～９５％の占有が、本解析のために標的とされる［Grimwood & Hartig. Pharmacology & Therapeutics 122, 281-301 (2009)；Tiwari et al. The AAPS Journal 1-10 (2016)；Agoram. British Journal of Clinical Pharmacology 67, 153-160 (2009)］。
これらの治験シミュレーションのため、１０００名の患者に対するｑ２ｗ、ｑ３ｗおよびｑ４ｗレジメンで次の用量を検査した：１０、２０、３０、５０、７０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００ｍｇ。次に、５、２５、５０、７５、９５パーセンタイルを、ＰＫに関して、ならびに血清中の可溶性ＬＡＧ－３占有および腫瘍中の膜結合型ＬＡＧ－３占有に関してコンピュータ処理する。
結果
総計１９６名の患者が、それぞれ抗ＬＡＧ－３抗体および可溶性ＬＡＧ－３評価に関して３０および２９．５日間の経過観察時間中央値で、本解析に含まれた。総毎月用量（４週間にわたる平均総用量）によって選別された、各投薬レジメンにおける患者数の概要を表１３に示す。
表13.投薬レジメンおよび患者数の概要

抗ＬＡＧ－３抗体および可溶性ＬＡＧ－３データを得た。最初の４週間における抗ＬＡＧ－３抗体濃度データを、ｍｇ単位で第１の用量によって正規化した。推定総毎月投薬（２８日間にわたる、ｍｇ単位）に基づき、抗ＬＡＧ－３抗体用量を４群（非常に低、低、中および高）に層別化した。体重により調整された用量のため、８０ｋｇ患者に対する総ｍｇ用量を計算する。非常に低および低用量データに関して、中および高用量データよりも、一部の患者において抗ＬＡＧ－３抗体濃度のより大きい減退が観察され、より低い用量で非線形ＰＫを示す。この非線形性を説明するように層別化群を選択した。
第１の用量の２週間（全レジメン）後の正規化された抗ＬＡＧ－３抗体濃度を得た。より低い用量（８０ｍｇ以下）で、一部の患者における正規化された薬物濃度に減退が見られ、ＰＫにおける非線形性を示す。データのモデルに基づく解析も、利用できる全データを使用して、この非線形性のより優れた特徴付けに役立つことができる。
ＰＫＰＤモデル適合
使用したＰＫパラメータは、モノクローナル抗体に典型的であった。パラメータをシミュレートすると、終末半減期およびその５～９５％予測区間は、１７．０（７．０、５９．９）日間であると推定された。１．５ｎＭ（Ｋｄ）の推定解離定数は、Ｂｉａｃｏｒｅアッセイにおける測定値（０．１ｎＭ）よりも高かったが、インビトロの細胞に基づくアッセイにおける測定値（１．９～２．３ｎＭ）に匹敵した。総毎月用量によって正規化された抗ＬＡＧ－３抗体濃度の視覚的予測チェックは、ＰＫ非線形性が観察された低および非常に低用量群を除いてＰＫデータの優れた描写を示した。各パネル内の最も大きい抗ＬＡＧ－３抗体用量のシミュレーションを行った。シミュレーションは、３ｍｇ／ｋｇ（または２４０ｍｇ）ｑ４ｗを上回る全用量のｓＬＡＧ－３曲線を十分に表す。低用量データに関して、ＰＫは過大評価され、よって、ｓＬＡＧ－３もまた過大評価された。
より低い用量におけるより急速な排出を仮定して、非線形排出によるＭｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ ＰＫモデルが以前に探索された。しかし、適合は、大幅により優れてはいなかった。さらに、付加誤差は、２０ｎＭ前後であると一般に推定され、これは、非線形排出によるモデルを考慮に入れても、０．３ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗまたは８０ｍｇ ｑ４ｗで観察されたトラフ濃度よりもはるかに大きい。よって、本実施例では、モデルが、より低い用量（例えば、８０ｍｇ ｑ２ｗ）でトラフ濃度を過大評価するという警告により、線形モデルのみが使用された。
ＰＫにおける非線形性が関連するようになったときの閾値を確立するために、抗ＬＡＧ－３抗体集団予測ｖｓ測定を試験した。臨界濃度Ｃｃｒｉｔ＝６０ｎＭを下回ると、集団予測は、測定を過大予測（over predict）することに留意されたい；これは、非線形ＰＫが観察され始まるＣｃｒｉｔを下回る。治験シミュレーションを使用して、トラフにおいてＣｃｒｉｔの上に留まると予想される患者の割合が、表１４において推定された。
固定ｖｓ体重に基づく投薬予測
７００ｍｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ投薬に関する６ヶ月目の抗ＬＡＧ－３抗体トラフレベルのシミュレーションを、固定および体重（body）により調整された投薬の両方について行った。体重をクリアランスに関連付ける指数は、０．５に近かったため、抗ＬＡＧ－３抗体トラフにおける予測可変性は、他の薬物でも観察される通り、固定または体重に基づく投薬を受ける患者に匹敵する［Bai et al. Clinical pharmacokinetics 51, 119-135 (2012)；Wang et al., The Journal of Clinical Pharmacology 49, 1012-1024 (2009)］。抗ＬＡＧ－３抗体ＰＫモデルは、２４０ｍｇを上回ると線形であるため、２４０ｍｇを上回るいずれかの用量で同様の結果が観察されるであろう。
ＬＡＧ－３占有予測
シミュレートされた遊離ＬＡＧ－３濃度を、ＰＫＰＤモデルからのベースラインと比較した。本モデルが、より低い用量、よって２４０ｍｇを下回る用量で観察されたＰＫにおいて非線形性を捕捉しなかったことを想起すると、予測よりも少ないＬＡＧ－３阻害の可能性がある。１０％への遊離可溶性ＬＡＧ－３の低下は、１０％への腫瘍内膜結合型ＬＡＧ－３の低下よりも１０×超高い用量を要求する。これは、可溶性ＬＡＧ－３が、血清中に約７５×蓄積するが、膜結合型ＬＡＧ－３が蓄積するとは予想されないことが原因である。
上述のシミュレーションの結果を表１４に要約し、患者の７５、９０および９５％が、定常状態で次の３種の判断基準を満たすのに必要とされる用量が要約されている：
１．Ｃｃｒｉｔを上回るＬＡＧ５２５トラフ
２．ベースラインの１０％を下回る、腫瘍の膜結合型ＬＡＧ－３不含受容体
３．ベースラインの１０％を下回る、血清の可溶性ＬＡＧ－３不含受容体
表14.定常状態の患者の75%、90%および95%が、q2w、q3wおよびq4wレジメン下で指定されるPKまたはPD判断基準を満たすのに必要とされる予測用量(mg)


線形ＰＫに必要とされる用量（抗ＬＡＧ－３抗体トラフ＞Ｃｃｒｉｔ）およびベースラインから＜１０％への遊離腫瘍ｍＬＡＧ－３濃度の低下に必要とされる用量が、同様であることに留意されたい。この結果は、腫瘍浸潤リンパ球による標的媒介性薬物消長が、より低い用量で急速な排出を駆動するものであるという仮説と一貫する。
アンタゴニストに関して、投薬区間にわたって９０～９５％受容体占有（またはベースラインと比較して５～１０％遊離標的）を標的化することが典型的であるが、この経験則は、一般にＬＡＧ－３または免疫チェックポイント阻害剤に関して検証されていない。大部分の患者におけるかかる受容体占有を達成することが望まれる場合、より低い濃度での急速な排出が観察されないように、十分に大きい用量を与えることが重要となるであろう。総毎月用量によって正規化された抗ＬＡＧ－３抗体濃度の視覚的予測チェックは、２４０ｍｇ ｑ４ｗを上回る用量が、この非線形性の回避に十分となり得ることを示唆する。表１４は、４００ｍｇ ｑ３ｗまたは８００ｍｇ ｑ４ｗが、患者の９０％において９０％受容体占有（１０％遊離ＬＡＧ－３、ｖｓベースライン）を与えることを予測する。
よって、本研究は、２４０ｍｇ以上の用量での、例示的な抗ＬＡＧ－３抗体、ＬＡＧ５２５の用量ならびに血清可溶性ＬＡＧ－３の受容体占有および腫瘍内膜結合型ＬＡＧ－３受容体占有の両方の間の関係性が、モデルによって十分に特徴付けされたことを示す。より低い用量（例えば、２～４週間毎に８０ｍｇ）で、抗ＬＡＧ－３抗体ＰＫにおける非線形性が、一部の患者において観察された。３～４週間毎に２４０ｍｇを上回ると、抗ＬＡＧ－３抗体ＰＫは、線形に見えた。多くの他のモノクローナル抗体に観察される通り、非線形性は、標的媒介性薬物消長が原因であると考えられる。固定および体重に基づく投薬は、抗ＬＡＧ－３抗体の定常状態トラフレベルにおいて匹敵する可変性を与えると予測された。抗ＰＤ－１抗体、ＰＤＲ００１の同時投与は、抗ＬＡＧ－３抗体ＰＫに明らかな影響を全く示さなかった。
参照による組込み
本明細書で言及した全ての公開文献、特許、および受託番号は、各公開文献または特許文献が、参照により組み込まれて詳細におよび個別に示されているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
均等物
本発明の詳細な態様が論じられているが、上記の説明は例証であって限定ではない。本発明の多くの変形は、この説明および下記特許請求の範囲を参照することにより、当業者にとって明らかである。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を均等物の完全な範囲を伴って参照することにより、および説明をその変形を伴って参照することにより、決定される。

Claims (62)

  1. 対象におけるがんの処置における、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇまたは４週間に１回、約７００ｍｇ～約９００ｍｇの用量での使用のための抗ＬＡＧ－３抗体分子であって、
    抗ＬＡＧ－３抗体分子が、配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、使用のための抗ＬＡＧ－３抗体分子。
  2. 対象におけるがんを処置する方法であって、抗ＬＡＧ－３抗体分子を、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇまたは４週間に１回、約７００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で対象に投与することを含み、
    抗ＬＡＧ－３抗体分子が、配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、方法。
  3. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で使用される、請求項１に記載の使用のための抗体分子、または請求項２に記載の方法。
  4. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、３週間に１回、約４００ｍｇの用量で使用される、請求項３に記載の使用のための抗体分子、または請求項３に記載の方法。
  5. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、４週間に１回、約７００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で使用される、請求項１に記載の使用のための抗体分子、または請求項２に記載の方法。
  6. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、４週間に１回、約８００ｍｇの用量で使用される、請求項５に記載の使用のための抗体分子、または請求項５に記載の方法。
  7. 抗体分子が、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１もしくは３～６のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～６のいずれかに記載の方法。
  8. 抗体分子が、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１もしくは３～７のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～７のいずれかに記載の方法。
  9. 抗体分子が、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項１もしくは３～６のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～６のいずれかに記載の方法。
  10. 抗体分子が、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１、３～６もしくは９のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～６もしくは９のいずれかに記載の方法。
  11. がんが、固形腫瘍または血液学的がんである、請求項１もしくは３～１０のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～１０のいずれかに記載の方法。
  12. がんが、脳がん、膵がん、皮膚がん、腎がん、乳がん、ウイルス関連がん、肛門管がん、子宮頸部がん、胃がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）、陰茎がん、腟もしくは外陰部がん、結腸直腸がん、肺がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはがんの転移性病変から選択される、請求項１もしくは３～１１のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～１１のいずれかに記載の方法。
  13. 脳がんが、神経膠芽腫または膠肉腫である、請求項１２に記載の使用のための抗体分子、または請求項１２に記載の方法。
  14. 皮膚がんが、黒色腫またはメルケル細胞癌である、請求項１２に記載の使用のための抗体分子、または請求項１２に記載の方法。
  15. 腎がんが、腎細胞癌（ＲＣＣ）である、請求項１２に記載の使用のための抗体分子、または請求項１２に記載の方法。
  16. 乳がんが、乳癌または三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である、請求項１２に記載の使用のための抗体分子、または請求項１２に記載の方法。
  17. ウイルス関連がんが、肛門管がん、子宮頸部がん、胃がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）、陰茎がん、または腟もしくは外陰部がんから選択される、請求項１２に記載の使用のための抗体分子、または請求項１２に記載の方法。
  18. 結腸直腸がんが、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん、マイクロサテライト安定性結腸直腸がん、ミスマッチ修復能力がある結腸直腸がん、またはミスマッチ修復欠損結腸直腸がんから選択される、請求項１２に記載の使用のための抗体分子、または請求項１２に記載の方法。
  19. 肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１２に記載の使用のための抗体分子、または請求項１２に記載の方法。
  20. リンパ腫が、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項１２に記載の使用のための抗体分子、または請求項１２に記載の方法。
  21. がんが、進行型がん、転移性がん、反復性がん、再発性がん、または切除不能がんである、請求項１もしくは３～２０のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～２０のいずれかに記載の方法。
  22. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、第２の治療剤またはモダリティと組み合わせて使用される、請求項１もしくは３～２１のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～２１のいずれかに記載の方法。
  23. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて使用される、請求項１もしくは３～２２のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～２２のいずれかに記載の方法。
  24. ＰＤ－１阻害剤が、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＩＮＣＨＲ１２１０、ＴＳＲ－０４２またはＡＭＰ－２２４から選択される、請求項２３に記載の使用のための抗体分子、または請求項２３に記載の方法。
  25. ＰＤ－１阻害剤が、３週間に１回、約３００ｍｇまたは４週間に１回、約４００ｍｇの用量で使用される、請求項２３もしくは２４に記載の使用のための抗体分子、または請求項２３もしくは２４に記載の方法。
  26. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて使用される、請求項１もしくは３～２５のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～２５のいずれかに記載の方法。
  27. ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ＦＡＺ０５３、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブまたはＢＭＳ－９３６５５９から選択される、請求項２６に記載の使用のための抗体分子、または請求項２６に記載の方法。
  28. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、化学療法剤と組み合わせて使用される、請求項１もしくは３～２７のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～２７のいずれかに記載の方法。
  29. 化学療法剤が、白金剤、およびヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログから選択される、請求項２８に記載の使用のための抗体分子、または請求項２８に記載の方法。
  30. 白金剤が、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチンから選択される、請求項２９に記載の使用のための抗体分子、または請求項２９に記載の方法。
  31. ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログが、カペシタビンを含む、請求項２９に記載の使用のための抗体分子、または請求項２９に記載の方法。
  32. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、腎がん、神経膠芽腫、ウイルス関連がんまたは結腸直腸がんから選択されるがんの処置に使用される、請求項１もしくは３～３１のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～３１のいずれかに記載の方法。
  33. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、抗ＰＤ－１抗体分子と組み合わせて使用される、請求項３２に記載の使用のための抗体分子、または請求項３２に記載の方法。
  34. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、膵がんまたは乳がんの処置に使用される、請求項１もしくは３～３１のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～３１のいずれかに記載の方法。
  35. 乳がんが、ＴＮＢＣである、請求項３４に記載の使用のための抗体分子、または請求項３４に記載の方法。
  36. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、抗ＰＤ－１抗体分子と組み合わせて使用される、請求項３４もしくは３５に記載の使用のための抗体分子、または請求項３４もしくは３５に記載の方法。
  37. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、化学療法剤と組み合わせて使用される、請求項３４～３６のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項３４～３６のいずれかに記載の方法。
  38. 化学療法剤が、白金剤、およびヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログから選択される、請求項３７に記載の使用のための抗体分子、または請求項３７に記載の方法。
  39. 白金剤が、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンまたはテトラプラチンから選択される、請求項３８に記載の使用のための抗体分子、または請求項３８に記載の方法。
  40. ヌクレオチドアナログまたは前駆体アナログが、カペシタビンを含む、請求項３８に記載の使用のための抗体分子、または請求項３８に記載の方法。
  41. 対象が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）におけるＬＡＧ－３発現を有するまたはこれを有すると同定されている、請求項１もしくは３～４０のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項２～４０のいずれかに記載の方法。
  42. 対象が、ＰＤ－Ｌ１を発現するがんを有するまたはこれを有すると同定されている、請求項１もしくは３～４１のいずれかに記載の使用のための抗体分子、請求項２～４１のいずれかに記載の方法。
  43. 対象におけるがんの処置における、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇまたは４週間に１回、約７００ｍｇ～約９００ｍｇの用量での使用のための抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む医薬組成物または用量製剤であって、
    抗ＬＡＧ－３抗体分子が、配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、医薬組成物または用量製剤。
  44. 用量が、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項４３に記載の医薬組成物または用量製剤。
  45. 用量が、４週間に１回、約７００ｍｇおよび約９００ｍｇである、請求項４３に記載の医薬組成物または用量製剤。
  46. 抗体分子が、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項４３～４５のいずれかに記載の医薬組成物または用量製剤。
  47. 抗体分子が、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項４３～４６のいずれかに記載の医薬組成物または用量製剤。
  48. 抗体分子が、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項４３～４５のいずれかに記載の医薬組成物または用量製剤。
  49. 抗体分子が、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項４３～４５または４８のいずれかに記載の医薬組成物または用量製剤。
  50. がんの処置に使用するための、請求項４３～４９のいずれかに記載の医薬組成物または用量製剤。
  51. がんが、固形腫瘍または血液学的がんである、請求項５０に記載の医薬組成物または用量製剤。
  52. がんが、脳がん、膵がん、皮膚がん、腎がん、乳がん、ウイルス関連がん、肛門管がん、子宮頸部がん、胃がん、頭頸部がん、鼻咽頭がん（ＮＰＣ）、陰茎がん、腟もしくは外陰部がん、結腸直腸がん、肺がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、またはがんの転移性病変から選択される、請求項５０または５１に記載の医薬組成物または用量製剤。
  53. （ａ）対象由来の血清もしくは血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の５０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合すること；または（ｂ）対象由来のがんもしくはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合することのうち一方または両方をもたらす用量または投薬量スケジュールでの、対象におけるがんの処置における使用のための抗ＬＡＧ－３抗体分子。
  54. 対象におけるがんを処置する方法であって、（ａ）対象由来の血清もしくは血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の５０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合すること；または（ｂ）対象由来のがんもしくはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合することのうち一方または両方をもたらす用量または投薬量スケジュールで、抗ＬＡＧ－３抗体分子を対象に投与することを含む方法。
  55. 投薬量スケジュールが、（ａ）対象由来の血清もしくは血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の６０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合すること；または（ｂ）対象由来のがんもしくはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合することのうち一方または両方をもたらす、請求項５３に記載の使用のための抗体分子、または請求項５４に記載の方法。
  56. 投薬量スケジュールが、（ａ）対象由来の血清もしくは血清試料中の可溶性ＬＡＧ－３の７０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合すること；または（ｂ）対象由来のがんもしくはがん試料中の膜結合型ＬＡＧ－３の９０％以上に抗ＬＡＧ－３抗体分子が結合することのうち一方または両方をもたらす、請求項５３もしくは５５に記載の使用のための抗体分子、または請求項５４もしくは５５に記載の方法。
  57. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、配列番号７０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号７１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列および配列番号７１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む、請求項５３もしくは５５～５６のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項５４～５６のいずれかに記載の方法。
  58. 抗体分子が、配列番号７０６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号７１８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項５３もしくは５５～５７のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項５４～５７のいずれかに記載の方法。
  59. 抗体分子が、配列番号７０９のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７２１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項５３もしくは５５～５８のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項５４～５８のいずれかに記載の方法。
  60. 抗体分子が、配列番号７２４のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号７３０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、請求項５３もしくは５５～５７のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項５４～５７のいずれかに記載の方法。
  61. 抗体分子が、配列番号７２７のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号７３３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項５３、５５～５７もしくは６０のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項５４～５７もしくは６０のいずれかに記載の方法。
  62. 抗ＬＡＧ－３抗体分子が、３週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇまたは４週間に１回、約７００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で投与される、請求項５４～６１のいずれかに記載の使用のための抗体分子、または請求項５４～６１のいずれかに記載の方法。
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