JP2023552261A - 鉄錯体の調製方法 - Google Patents

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Abstract

水酸化鉄生成物を調製する方法を提供する。方法は、第１の塩基溶液を第二鉄塩の溶液に添加して、２．７～２．８のｐＨ値を有する混合物Ａを得る工程と、第２の塩基溶液を混合物Ａに添加して、２．８～３．８のｐＨ値を有する粗水酸化鉄懸濁液を調製する工程と、第３の塩基溶液を添加して、上記粗水酸化鉄懸濁液のｐＨを５～９に調節した後、精製及び濃縮することにより、多核水酸化鉄を含有する、精製多核水酸化鉄懸濁液を得る工程とを含む。ナノ鉄錯体、例えば、水酸化鉄炭水化物錯体、及びその調製方法もまた提供する。

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、共に２０２０年９月２９日に出願された、中国特許出願第２０２０１１０５５７８９．２号、及び同第２０２０１１０５５７８７．３号に基づき、優先権の利益を主張する。両方の出願の内容及び開示は、それら全体が、引用することにより本明細書の一部をなす。
鉄は、ヒトの酸素運搬において重要な役割を果たす。鉄欠乏症は、ヒトの最も一般的な栄養失調であり、貧血をもたらす。腎不全が進行した患者は、深刻な鉄欠乏性貧血を患う。そのような患者の生存率は、鉄の供給量に密接に関連する。
鉄注入は、そのような患者をケアするための最初の選択肢である。正規の鉄分補給食品、例えば、イオン性鉄、又は低分子鉄は、高い酸化電位を有し、臓器への酸化損傷を引き起こす。過去３０年で、炭水化物コーティングされた水酸化鉄ナノ粒子が、主流の鉄注入源となった。これらの中でも、発現が速く、副作用が最小限に抑えられることから、水酸化鉄スクロース錯体ナノ粒子が、商業的な鉄注入のための最初の選択肢となる。
安全性及び有効性を最適化するためには、鉄スクロース錯体ナノ粒子はそれぞれ、適切な粒径を有さねばならない。ナノ粒子が小さすぎると、鉄が急速に放出され、深刻な酸化損傷をもたらす。ナノ粒子が大きすぎると、発現の遅さにより、深刻なアレルギー性の副作用を引き起こす可能性が高くなる。
有用な水酸化鉄スクロース錯体ナノ粒子はそれぞれ、３２０００ダルトン～６００００ダルトンの範囲の分子量を有することが発見されている。そのため、米国薬局方により、この分子量の範囲が鉄ナノ粒子製品に求められている。
水酸化鉄スクロース錯体は、高分子ナノ粒子を含む。高分子ナノ粒子の安定性及び粒径は、温度、反応速度、酸塩基条件等の処理条件に密接に関連している。調製には、依然として課題が残ったままである。現在の商業用鉄スクロース錯体は、高価な防爆装置を必要とする低温プロセスにより調製されている。特定の特許で示されているように、処理温度が２０℃以上であるとき、このようにして調製したナノ鉄スクロース錯体は、８００００ダルトンを超える分子量を有し、生成物が無用となる。
鉄の放出速度は、ナノ鉄スクロース錯体に対する、品質を定める別の特徴である。あまりに速く放出されると、副作用として酸化損傷を引き起こすであろう。ナノ鉄スクロースを注入可能な製品のメーカーであるVifor Pharma Groupは、品質制御管理として、鉄放出速度が、ビタミンＣの酸性条件下において２０分以内でなければならないことを命じている。現在、この重要な品質要件を満たす、信頼できる調製プロセスは、スクロースコーティングされた水酸化鉄をカバーするどの特許においても発見されていない。
特許文献１は、多核水酸化鉄スクロース錯体の調製方法について開示している。多核水酸化鉄成分は、５℃～２０℃の低温で調製される。多核水酸化鉄成分を次に、１０６℃～１２５℃の高温で、スクロースと共にキレート化することで、ＵＳＰにより必要とされる範囲外の分子量を有する生成物が得られる。
特許文献２は、重金属含有量が少ない、鉄スクロース錯体溶液の調製方法について開示している。具体的な工程は、以下のとおりである：１．５０℃～８０℃の炭酸ナトリウム水溶液に、撹拌しながら塩化第二鉄を添加し、溶液が黒色になるまで塩化第二鉄を反応させて、濾過により沈降物を除去し、２．濾液を０℃～５℃まで冷却し、４時間～８時間撹拌して、反応混合物のｐＨがｐＨ７～９に達するまで、炭酸ナトリウム溶液を滴加し、３．水酸化ナトリウムを水酸化鉄コロイドに添加し、反応混合物のｐＨ値を１０以上に調節し、スクロースを混合物に添加して、沸騰してナノ鉄スクロース錯体を得るまで、反応溶液を加熱する。特許文献２に記載されているプロセスにおける問題としては、長い処理時間及び低温、それゆえの、コストのかかるプロセスが挙げられる。さらに、鉄錯体が急速に形成されるため、重要な品質の指標である濁度点を制御するのが難しかった。
特許文献３は、鉄スクロース錯体を調製するための、環境に優しい方法について開示している。工程は、以下のとおりである：（１）０．５重量％～５重量％のＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ溶液及びＮａ２ＣＯ３溶液を調製し、上記Ｎａ２ＣＯ３溶液を上記ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ溶液に、０℃～３０℃で、０．５時間～３時間の供給時間の間、蠕動ポンプにより添加し、１時間撹拌して得られた懸濁液を遠心分離にかけＦｅ（ＯＨ）３ケークを得て、混合／遠心分離／精製水による洗浄を４回繰り返し、精製Ｆｅ（ＯＨ）３ケークを得て、上記Ｆｅ（ＯＨ）３ケーク中の鉄の含有量を測定し（ＦｅＣｌ３・６Ｈ２ＯとＮａ２ＣＯ３の比は１：０．５５～０．６５である）、（２）スクロースを、上記のように得られたＦｅ（ＯＨ）３に、Ｆｅ：スクロース＝１：１３．５～１６．５の比で添加し、得られた混合物を８５℃～１４０℃、及びｐＨ８～１３で２時間～１８時間加熱して、上記混合物を冷却してナノ鉄スクロース錯体を得て、（３）上記錯体をＤ３０１アニオン交換樹脂、続いてＤ１１３カチオン交換樹脂で処理し、ｐＨ値を１０．２～１１．０まで調節して、０．８μｍの限外濾過膜を通して濾過し、最終のナノ鉄スクロース生成物を得る。特許文献３に記載されているプロセスは、必要とされる低温、高圧、及び、精製のためのイオン交換樹脂の使用が原因で、コストがかかる。
他の既知の鉄生成物としては、クエン酸第二鉄、ピロリン酸クエン酸第二鉄、及びグルコン酸第二鉄が挙げられる。例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、及び特許文献７を参照されたい。これらの生成物はそれぞれ、低い水への溶解度、低い鉄含有量、及び非効率的なプロセス等の欠点を有し、その用途を大きく制限する。
中国特許出願公開第１８５３７２９号 中国特許出願公開第１０９８９３５４０号 中国特許第１０３０５９０７２号 米国特許第９，６２４，１５５号 米国特許第７，８１６，４０４号 米国特許第７，７６７，８５１号 米国特許第７，００５，５３１号
薬学的及び栄養学的使用に好適な鉄生成物を調製する、費用対効果の高い方法の開発が必要とされている。
上述した、現在の低温プロセスにおける問題に取り組むために、本発明は、高い水への溶解度、高い鉄含有量、及び大きなバイオアベイラビリティを含む、優れた性質を有する、周囲条件で水酸化鉄錯体を調製する効率的な方法を提供する。
したがって、本発明の一態様は、水酸化鉄生成物を調製する方法に関連する。方法は、（１）第１の塩基溶液を第二鉄塩の溶液に添加して、２．７～２．８のｐＨ値を有する混合物Ａを得る工程と、（２）第２の塩基溶液を混合物Ａに添加して、２．８～３．８のｐＨ値を有する粗水酸化鉄懸濁液を調製する工程と、（３）第３の塩基溶液を添加して、上記粗水酸化鉄懸濁液のｐＨを４．５～９．５（例えば、５～９）に調節した後、精製及び濃縮することにより、多核水酸化鉄を含有する、精製多核水酸化鉄懸濁液を、本発明の例示的生成物として得る工程とを含む。
例えば、水での洗浄、その後、水を除去することによる濃縮という、従来の方法の後に精製を行い、３重量％～１６重量％の水酸化鉄濃度を有する水酸化鉄懸濁液を得る。精製後、塩素含有量は１％未満（例えば、０．１％未満及び０．０２５％未満）まで下がる。精製工程は、遊離Ｆｅ３＋及びＦｅ２＋もまた除去するが、これは、患者の臓器の鉄酸化損傷を助長する。遊離鉄カチオンは、最終生成物、例えば、経口製剤の望ましくない金属味の源でもある。
第２の塩基を添加する前に、混合物Ａを１分～１５分間平衡させ、第３の塩基を添加する前に、粗水酸化鉄懸濁液を２分～６０分間平衡させ、これらを共に周囲温度、例えば２０℃～３０℃、及び２５℃で行うことが好ましい。
通常、第１の塩基溶液、第２の塩基溶液、及び第３の塩基溶液はそれぞれ独立して、１５℃～５０℃（例えば、２０℃～４０℃、２０℃～３０℃、及び２２℃～２７℃）の温度で添加される。第１の塩基溶液、第２の塩基溶液、及び第３の塩基溶液は独立して、炭酸塩、例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、及びＫ２ＣＯ３の水溶液であることができる。好ましい溶液は、１％～２５％（例えば、３％～２０％、５％～１５％、及び１０％）の質量割合を有する、Ｎａ２ＣＯ３水溶液である。さらに、第１の塩基溶液、第２の塩基溶液、及び第３の塩基溶液は、同一であるか、又は異なることができる。
好適な第二鉄塩としては、Ｆｅ２（ＳＯ４）３、Ｆｅ（ＮＯ３）３、ＦｅＣｌ３、及びこれらの水和物が挙げられる。好ましい第二鉄塩は、５％～６０％、好ましくは１５％～２５％の質量割合を有する、ＦｅＣｌ３（例えば、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）である。
いくつかの実施の形態においては、方法は、（ｉ）精製多核水酸化鉄懸濁液と炭水化物とを混合して、炭水化物混合物を得る工程と、（ｉｉ）上記炭水化物混合物のｐＨ値を、７．５～１３、又は９．５～１３．５（例えば、１０～１３．５）に調節する工程と、（ｉｉｉ）ｐＨを調節した炭水化物混合物を、６０℃～１２５℃（好ましくは、７５～９５℃、より好ましくは８０～９５℃）の温度まで加熱することにより、水酸化鉄炭水化物錯体懸濁液を作製する工程とを更に含み、鉄と炭水化物の質量比は（１～１１００）：１００であり、水酸化鉄生成物は、水酸化鉄炭水化物錯体である。
例示的な炭水化物としては、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、加水分解多糖、及びこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。好ましい実施の形態においては、炭水化物はスクロースであり、Ｆｅ３＋とスクロースの質量比は１：（１０～２０）、例えば、１：（１３～１７）である。
任意に、炭水化物混合物のｐＨ値は、ＮＨ４ＯＨ溶液、ＫＯＨ溶液、及びＮａＯＨ溶液からなる群から選択される水酸化物溶液である第４の塩基を添加することにより調節され、水酸化物溶液は、５％～５０％、好ましくは１０％～２５％の質量割合を有する。
一例では、炭水化物混合物のｐＨ値は、９．５～１３．５（例えば、１０～１３．５）に調節され、ｐＨを調節した炭水化物混合物は、１時間～５０時間、８０℃～１２５℃（例えば、８５℃～９５℃）で加熱される。
錯体の形成後、任意に、ｐＨ調整剤を使用して、錯体のｐＨ値を５．５～１１．１、１０．５～１１．２、又は６．５～７．５に調節する。好適なｐＨ調整剤としては、ＨＣｌ、ＮａＯＨ、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、リン酸、ピロリン酸、及びグリコリン酸が挙げられる。
別の例では、炭水化物混合物のｐＨ値は７．５～１３（例えば、９～１２．５）に調節され、ｐＨを調節した炭水化物混合物は、０．２時間～３０時間、６５℃～１２１℃、好ましくは８０℃～９５℃まで加熱され、鉄と炭水化物の質量比は、（１～２６４）：２４である。
このようにして調製した水酸化鉄炭水化物錯体は、鉄欠乏症関連障害の治療において、ヒトでの摂取に好適な性質を有する。望ましい性質としては、以下の特徴の１つ以上が挙げられる：３００００～６００００の重量平均分子量；３５分未満の、アスコルビン酸に対する反応速度Ｔ７５；遊離第二鉄イオンを含有しないこと；２０重量％以上（例えば、５０％以上、２０重量％～５０重量％、及び３５重量％）の水への溶解度；１０％～４７％（例えば、１５％～４７％）の乾燥重量での鉄含有量；及び１％未満（例えば、０．１％未満）の塩化物イオン含有量。
他の実施の形態においては、本発明の方法は、（ｉ）精製多核水酸化鉄懸濁液を、クエン酸、クエン酸塩、又はこれらの組み合わせと混合してクエン酸塩混合物を得る工程と、（ｉｉ）上記クエン酸塩混合物を、４０℃～１０５℃（例えば、４５℃～９５℃、及び５５℃～６５℃）の温度で２分～１０時間（例えば、２分～１８０分、及び５分～３０分）加熱することにより、水酸化鉄クエン酸塩錯体を含有するクエン酸第二鉄錯体懸濁液を作製する工程とを更に含み、鉄とクエン酸塩のモル比は、１：（０．３～５）、好ましくは１：（０．６～１．５）であり、水酸化鉄生成物は水酸化鉄クエン酸塩錯体である。現在市販されている製品と比較すると、水酸化鉄クエン酸塩錯体は驚くべきことに、優れた性質、例えば、２０重量％以上（例えば、５０重量％以上）の水への溶解度、高い鉄含有量（例えば、乾燥重量で５％～３５％、及び１２％～２５％）、及び、遊離第二鉄イオンが存在しないことを有する。
更に他の実施の形態においては、方法は、（ａ）上記精製多核水酸化鉄懸濁液と、（ｉ）クエン酸又はクエン酸塩、及び（ｉｉ）ピロリン酸又はピロリン酸塩を含有する溶液とを混合して、ピロリン酸塩混合物を得ることと、（ｂ）上記ピロリン酸塩混合物を、４０℃～１０５℃（例えば、５５℃～６５℃）の温度で５分～１０時間（例えば、２５分～５５分）加熱することにより、クエン酸第二鉄ピロリン酸塩懸濁液を作製することとを更に含み、鉄：クエン酸塩：ピロリン酸塩のモル比は、１：（０．３～３）：（０．３～３）であり、水酸化鉄生成物は、２０重量％以上（例えば、５０重量％以上）の水への溶解度を有し、乾燥重量で３％～３５％（例えば、５％～２０％）の鉄を含有する、水酸化鉄クエン酸塩ピロリン酸塩錯体である。
更に他の実施の形態においては、方法は、（ａ）精製多核水酸化鉄懸濁液を、カルボキシル化炭水化物と混合して、カルボキシル化炭水化物混合物を得る工程と、（ｂ）上記カルボキシル化炭水化物混合物を、５０℃～１２５℃（例えば、６５℃～１２５℃、５５℃～７５℃、及び６５℃～７５℃）の温度で５分～１０時間（例えば、２５分～５５分）加熱することにより、第二鉄カルボキシル化炭水化物懸濁液を作製する工程とを更に含み、鉄とカルボキシル化炭水化物のモル比は、１：（０．３～５）、好ましくは１：（０．５～１．５）であり、水酸化鉄生成物は、水酸化鉄カルボキシル化炭水化物錯体である。例示的なカルボキシル化炭水化物は、グルコネート、並びに、他のカルボキシル化二糖、オリゴ糖、及び多糖である。
さらに、本発明の方法は、（ａ）精製多核水酸化鉄懸濁液を多価アニオンと混合して、多価アニオン混合物を得る工程と、（ｂ）多価アニオン混合物のｐＨ値を２～１３、好ましくは３～９に調節する工程と、（ｃ）ｐＨを調節した多価アニオン混合物を、４０℃～１２５℃、好ましくは５０℃～９５℃の温度まで加熱することにより、ナノ第二鉄錯体懸濁液を作製する工程とを更に含み、鉄と多価アニオンの質量比は（１～１１００）：１００であり、水酸化鉄生成物はナノ第二鉄錯体である。
このようにして調製した任意の錯体懸濁液は、従来の乾燥方法、例えば、噴霧乾燥により乾燥させることができる。液体形態又は乾燥形態のいずれかにおいて、水酸化鉄炭水化物錯体を、ヒト又は動物において鉄欠乏性貧血を治療するために、製剤化してドロップ、経口液体、懸濁液、注射液、粉末、カプセル、錠剤、又はトローチ剤とすることができる。
上述した任意の方法から調製した水酸化鉄生成物もまた、本発明の範囲内である。これらの生成物としては、本発明の水酸化鉄生成物と、薬学的又は栄養学的に許容される担体とを含有する医薬組成物及び栄養組成物が挙げられる。
鉄欠乏症関連障害又は高リン酸血症の治療を必要とする対象に、薬学的に有効な量の上述した水酸化鉄生成物を投与することによる、鉄欠乏症関連障害又は高リン酸血症の治療方法も更に本発明の範囲内である。
本発明のいくつかの実施形態の詳細を、以下の記載において説明する。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、明細書、図面、及び添付の特許請求の範囲からもまた、明らかとなろう。
以下の実施例１で調製した水酸化鉄炭水化物錯体の分子量を測定するための、ゲル浸透クロマトグラフ（ＧＰＣ）である。 本発明の水酸化鉄炭水化物錯体の、例示的なナノ粒子の構造図である。
本発明の目的の１つは、上の背景技術の章において記載した、遅くてコストがかかる現在の低温プロセスの課題を解決することである。さらに、室温における現在の調製は、望ましくない高分子量の水酸化鉄スクロース錯体をもたらす。
本発明の別の目的は、水酸化鉄炭水化物錯体生成物に多量の第二鉄及び塩化物イオンが残存するという課題を解決することである。
したがって、本発明は、ナノ水酸化鉄錯体の、費用対効果の高い調製方法を提供する。
本発明の第１の方法は、以下の工程を含む。
（１）第１の塩基水溶液を鉄塩水溶液に添加して、ｐＨ値が２．７～２．８に達するまで均一に混合する工程、
（２）第１の塩基水溶液を、上記工程（１）で得た混合物に添加してこれを均一に混合し、２．８～３．８のｐＨ値を有する反応混合物を得て、粗水酸化鉄懸濁液を得る工程、
（３）第１の塩基水溶液を粗水酸化鉄懸濁液に添加してこれを均一に混合し、４．５～９のｐＨ値を有する水酸化鉄懸濁液を得る工程、
（４）水酸化鉄粒子を懸濁液から収集した後、精製及び濃縮して、精製多核水酸化鉄湿潤ケークを得る工程。
本発明の第２の方法は、炭水化物を、精製多核水酸化鉄に添加して、均一に混合して混合物を得る工程と、工程２の塩基水溶液により、混合物のｐＨ値を９．５～１３．５に調節する工程と、ｐＨを調節した混合物を、１時間～５０時間、８５℃～１２５℃で加熱して、水酸化鉄炭水化物錯体を得る工程とを含む。
本発明の第３の方法は、炭水化物を多核水酸化鉄に添加し、これらを均一に混合して混合物Ｂを得る工程と、混合物ＢのｐＨ値を、工程２の塩基溶液で７．５～１３に調節する工程と、その後、６０℃～１２５℃で０．２時間～３０時間加熱し、水酸化鉄炭水化物錯体を得る工程とを含み、鉄と炭水化物の比は、（１～１１００）：１００である。
本発明の第４の方法は、精製多核水酸化鉄懸濁液を、多価アニオン又はカルボキシル化炭水化物と、４５℃～１２５℃（例えば、５５℃～９５℃、７５℃～９５℃、４５℃～６５℃、及び６５℃～７５℃）の温度で、２分～６時間混合することにより、水酸化鉄多価アニオン錯体、又は水酸化鉄カルボキシル化炭水化物錯体を含有する、ナノ水酸化鉄錯体懸濁液を作製する工程を含む。
好適な多価アニオンとしては、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、グリセリルリン酸、これらのいずれかの塩、及びこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。これらのマルチバリアント（multivariant）アニオンは、ピロリン酸塩と組み合わせて使用することができる。
例示的なカルボキシル化炭水化物は、グルコネート、並びに、他のカルボキシル化二糖及び多糖である。グルコン酸又は任意の水溶性グルコン酸塩（例えば、Ｄ－グルコン酸ナトリウム等の、アルカリＤ－グルコン酸塩）を、調製で使用することができる。
上記方法の利点を以下にまとめる。
（１）水酸化鉄炭水化物錯体は、室温（例えば、１５℃～４０℃、２０℃～３５℃、２２℃～２７℃、及び２５℃）で調製されるがゆえに、低温及び高コスト経路が回避される。温度もまた、Ｆｅ（ＯＨ）３懸濁液を調製するための３工程ｐＨ滴定プロセスにより、正確に制御される。
（２）方法は少量塩化物プロセスであり、重金属による汚染もまた回避する。塩化物含有量は、錯体の０．１重量％未満である。
（３）このようにして調製した水酸化鉄炭水化物錯体には、遊離第二鉄が残留しておらず、それゆえに、人体への潜在的な酸化損傷が最小限に抑えられる。鉄含有量が多いと、錯体はそれぞれ、水酸化鉄コアと、そのコアを被覆する炭水化物シェルとを、適切な炭水化物：鉄の比で有する。これらの錯体では、残留した遊離三価鉄は検出されない。
（４）水酸化鉄スクロース錯体は、室温で本発明により調製される水酸化鉄炭水化物錯体の例である。この錯体の重量平均分子量は３００００ダルトン～６００００ダルトンであり、これは、高い安全域を備えて急速な鉄放出及び速い発現を付与するのに、望ましい分子量範囲である。
（５）水酸化鉄スクロース錯体はそれぞれ、３５分以下の、アスコルビン酸に対する反応速度Ｔ７５を有する。水酸化鉄スクロース錯体は、急速な発現及び安全性の、必要とされる品質を満たす。
（６）水酸化鉄スクロース錯体は、塩基性（７を超えるｐＨ）、又は中性（およそ７のｐＨ）であることができる。水酸化鉄スクロース錯体は安定しており、高温で滅菌することができる。
（７）水酸化鉄炭水化物錯体は、液体形態又は固体形態であることができ、都合良く、任意の液体又は固体剤形に製剤化される。
（８）特定の既知のプロセスとは異なり、本プロセスは有機溶媒を必要とせず、有機残留物による汚染が回避される。
（９）水酸化鉄錯体はそれぞれ、高い水への溶解度（例えば、２０重量％以上、及び５０重量％以上）を有する。水酸化鉄錯体は、高用量液体剤形（１０重量％の鉄を含むドロップ等）の開発に適している。
（１０）方法は、冷蔵、加圧、又は防爆装置が不要な穏やかな条件下で行うことができ、本方法を産業的に導入することを容易にする。そして、不純物はほとんど存在せず、バイオアベイラビリティが高い。本方法を使用して、腎透析患者に対する、鉄欠乏性貧血の治療、又はリン酸塩の除去のための、より良い鉄供給製品を開発することができる。
以下の特定の実施形態は、本発明の方法を更に説明する。しかし、これらの実施形態は、本発明を限定するものと理解されてはならない。本発明の本質から逸脱することなく、本発明の方法、工程、又は条件の変更及び置換は、本発明の範囲に収まる。
水酸化鉄炭水化物錯体
上述した第１の方法及び第２の方法の両方において、第１の塩基水溶液は、炭酸塩又は重炭酸塩、例えば、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、及びＫ２ＣＯ３の水溶液であることができる。好ましい塩基は、Ｎａ２ＣＯ３である。水溶液中での塩基の質量割合は通常、５％～２５％、好ましくは１０％～１５％である。他の工程は、実施形態１におけるものと同じである。炭酸塩又は重炭酸塩は、これらの無水及び水和物形態を含む。例は、Ｎａ２ＣＯ３・Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３・７Ｈ２Ｏ、Ｎａ２ＣＯ３・１０Ｈ２Ｏである。
鉄塩溶液は、Ｆｅ２（ＳＯ４）３、Ｆｅ（ＮＯ３）３、ＦｅＣｌ３、又はこれらのいずれかの組み合わせの水溶液であることができる。鉄塩は、その無水及び水和物形態、例えば、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ、及びＦｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏを含む。好ましい塩は、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを含む、ＦｅＣｌ３である。鉄塩溶液の質量割合は、５％～６０％（例えば、１５％～２５％）であることができる。
第１の方法における好ましい炭水化物は、スクロースである。混合物中でのＦｅ３＋とスクロースの質量比は、１：（１０～２０）、好ましくは１：（１３～１７）である。第２の方法における好ましい炭水化物としては、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、多糖加水分解シロップ、及びこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
工程２の塩基水溶液は、水溶液中で、５％～５０％（例えば、１０％～２５％）の質量割合での、水酸化物化合物、例えば、ＮＨ４ＯＨ、ＫＯＨ、及びＮａＯＨ、好ましくはＮａＯＨの水溶液であることができる。
第１の方法に関して、工程２で得た水酸化鉄炭水化物錯体のｐＨ値は、ｐＨ値調整剤を使用して、５．５～１１．１（例えば、１０．５～１１．１、及び、６．５～７．５）に調節することができる。ｐＨ調整剤の好適な例としては、ＨＣｌ、ＮａＯＨ、並びに、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、リン酸、ピロリン酸、及びグリコリン酸からなる群から選択される有機酸又は無機酸が挙げられる。第２の方法に関して、炭水化物を多核水酸化鉄に添加し、均一に混合して混合物Ｂを得た後、混合物ＢのｐＨ値を９．５～１２．５に調節し、６５℃～９５℃で０．２時間～３０時間反応させて、（１～２６４）：２４の鉄／糖比を有する、水酸化鉄炭水化物錯体を得る。
このようにして調製した水酸化鉄炭水化物錯体は、液体形態又は固体形態のいずれかで存在する。固体での使用のためには、噴霧乾燥等の乾燥工程が含まれる。このようにして調製した水酸化鉄炭水化物錯体は、ヒト又は動物における鉄欠乏性貧血の治療のために、製剤化してドロップ、経口液体、注射液、粉末、カプセル、懸濁液剤形、又は錠剤とすることができる。
いくつかの水酸化鉄炭水化物錯体（例えば、第１の方法により調製した、水酸化鉄スクロース錯体）は、以下の好ましい特徴のうちの１つを有する：３００００ダルトン～６００００ダルトンの重量平均分子量；３５分以下の、アスコルビン酸に対する反応速度Ｔ７５；残留遊離第二鉄が存在しないこと；高ｐＨ又は中性条件下での高い安定性；及び、高温滅菌が可能であること。他の（例えば、第２の方法により調製した）水酸化鉄炭水化物錯体は、２０％～５０％の水への溶解度、乾燥重量で１５％～４７％の鉄含有量、及び、１％未満（例えば、０．１％未満、及び０．０２５％未満）の塩化物イオン含有量を有する。
上述の方法のいずれかにより調製した水酸化鉄生成物もまた、本発明の範囲内である。図２により示されるように、水酸化鉄生成物のそれぞれは、多核水酸化鉄コアと、炭水化物、多価アニオン、又はカルボキシル化炭水化物で形成されるシェルとを有する。
さらに、有効量の水酸化鉄生成物、又は水酸化鉄生成物を含有する医薬組成物を、鉄欠乏症関連障害（例えば、貧血）の治療を必要とする対象に投与することによる、鉄欠乏症関連障害（例えば、貧血）の治療方法も本発明の範囲内である。
用語「治療すること」とは、疾患、症状、又は素因を治癒する、緩和する、軽減する、変更する、治療する、改善する、又はこれらに影響を及ぼすために、対象に化合物を塗布又は投与することを意味する。「有効量」とは、対象に所望の影響をもたらすために必要な生成物の量を意味する。当業者により認識されているように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用法、及び、他の治療的処置との同時使用の可能性に応じて変化する。本発明の水酸化鉄生成物の用量レベルは、１ｍｇ／日～２００ｍｇ／日（例えば、１５０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２ｍｇ／日～４５ｍｇ／日、３ｍｇ／日～３０ｍｇ／日、及び５ｍｇ／日～２５ｍｇ／日）のオーダーである。特定の患者に対する、特定の用量レベルは、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時期、排泄速度、及び、鉄欠乏症の重篤度を含む多数の因子に応じて変化するであろう。
用語「炭水化物」とは、一般式（ＣＨ２Ｏ）ｎ（式中、ｎは３～３００である）の、複数のヒドロキシル基で置換されたアルデヒド又はケトン化合物を意味する。炭水化物としては、単糖（ｎ＝３～１０）、二糖（ｎ＝８～１４、例えば、１２；２つの単糖単位を有する）、オリゴ糖（ｎ＝１５～５９；すなわち、３個～９個の単糖単位を有する）、加えて、多糖（すなわち、１０個以上の単糖単位を有する）が挙げられる。単糖は、加水分解により、より単純な糖に分解することができない。単糖は、二糖、オリゴ糖、及び多糖の構成単位を構成する。例としては、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン、エリトロース、トレオース、アラビノース、リボース、キシロース、リブロース、キシルロース、グルコース（デキストロース）、フルクトース、ガラクトース、リボース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、マンノース、タロース、プシコース、ソルボース、タガトース、マンノヘプツロース、セドヘプツロース、２－ケト－３－デオキシ－マンノ－オクトネート、及びシアロース（sialose）が挙げられる。二糖の例としては、スクロース、マルトース、イソマルトース、ラクトース、トレハロース、セロビオース、キトビオース、ルチノース、及びルチヌロースが挙げられる。用語「カルボキシル化炭水化物」とは、カルボキシル基（－ＣＯＯＨ、又は－ＣＯＯ－）を含有する炭水化物を意味する。カルボキシル化炭水化物は、対応する元の炭水化物を酸化することで調製することができる。
用語「水への溶解度」とは、水中での、コロイド状の溶解度、すなわち、アグロメレートと平衡して同時に存在する、分散ナノ粒子の最大濃度を意味する。例えば、Doblas, et al., Nano Lett. 19, 5246-52(2019)を参照されたい。本発明の鉄生成物の水への溶解度は、鉄生成物が、沈殿又は曇りなく、透明液体として水中に均一に分散する最大濃度である。
更に説明することなく、当業者は、上記説明に基づき、本発明を最大の程度まで利用することができると考えられている。以下の実施例は、単なる例示であり、本開示の残部をいかなる方法でも限定するものでは決してないと解釈されなければならない。本明細書で引用される全ての出版物は、それら全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
水酸化鉄錯体の調製方法、及びこの錯体の有効性の評価について示す実施例を、以下で説明する。
実施例１：水酸化鉄スクロース錯体１
錯体を、以下の工程に従って調製した。
１．１． ７５ｇのＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを水に溶解し、質量割合が１５％の塩化第二鉄溶液（５００ｇ）を得た。
１．２． ４５ｇの炭酸ナトリウムを水中で混合して、質量割合が１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液（４５０ｇ）を得た。
２． Ｆｅ（ＯＨ）３懸濁液の調製：
２．１． １０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を、１５％塩化第二鉄溶液に添加し、混合物のｐＨ値が２．７になるまで均一に混合した。この時点で、大量の二酸化炭素が発生し、反応溶液の色が、淡褐色から濃褐色に変化したが、依然として透明溶液であった。
２．２． １０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を透明溶液に添加し、均一に混合して、３．８のｐＨ値を有する反応混合物を得た。これは、粗水酸化鉄懸濁液であった。この時点で、大量の粒子が溶液から沈殿した。
２．３． 残りの１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液を粗水酸化鉄懸濁液に添加し、均一に混合して、５のｐＨ値を有する水酸化鉄懸濁液を得た。
２．４． ｐＨ５の水酸化鉄懸濁液を１０Ｌ容器に収集し、撹拌しながら９Ｌの水を添加して、これらを静置した。上部の透明なアリコートを除去した後、残りの混合物を遠心分離にかけて、遠心分離の間に水を繰り返し添加した。褐色沈殿物を収集して多核水酸化鉄を得た。この水酸化鉄は、０．０５％未満の塩化物イオン含有量を有した。
３． １Ｌ容器の中で、このようにして得た多核水酸化鉄を、２４０ｇのスクロースと、撹拌しながら混合した。得られた混合物のｐＨ値を、２０％水酸化ナトリウム溶液を使用して１２に調節した。１００℃、及びｐＨ１２で２１時間、反応を行い、水酸化鉄スクロース錯体を得た。
このようにして得た水酸化鉄スクロース錯体の分子量を、以下に記載するゲル浸透クロマトグラフィー（「ＧＰＣ」）により測定した。
Ａ． 器具及び試験薬剤：
Ｓｈｏｄｅｘ示差屈折率検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ。Ｓｈｏｄｅｘ Ｐ－８２ｐｕｌｌｕｌａｎを、分子量に対する基準として使用した。
Ｂ． 方法：
Ｂ．１ クロマトグラフィー条件：
クロマトグラフィーカラム：WatersのＵｌｔｒａｈｙｄｒｏｇｅｌ（商標） ７．８ｍｍ×３０ｃｍカラム（それぞれ、１０００Å及び１２０Åの孔径）。２つのカラムを直列に接続した。
移動相：リン酸緩衝液（１０００ｍｌの水に、７．１７ｇのリン酸水素二ナトリウム十二水和物、２．７６ｇのリン酸水素二ナトリウム、及び０．２ｇのアジ化ナトリウムを含有する）。
検出器の温度：４５℃。
カラム温度：４５℃±２℃。
流速：０．５ｍｌ。
注入量：２５μｌ。
Ｂ．２ 試料の測定：
所定量の試料を移動相溶液に添加した後、濾過することで、試験液を調製した。２５μｌの試験液を、分析のために注入した。データは、ＧＰＣの特別ソフトウェア（ＨＷ－２０００）で処理した。重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）、及びＤを、同一条件下で基準を試験することで生成したデータから得た検量線から計算した。
Ｂ．３ 試験結果のＧＰＣスペクトル：
Ｓｈｏｄｅｘ基準の分子量は、４７１００ダルトンであった。
実施例１における水酸化鉄スクロース錯体の重量平均分子量は、４６７００ダルトンであった。
実施例２：水酸化鉄スクロース錯体２
錯体を以下のとおりに調製した：
Ａ．１． ２２５ｇのＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを水に溶解して、１５００ｇの溶液を得ることにより、１５％塩化第二鉄溶液を調製した。
２． １３５ｇの炭酸ナトリウムを水に溶解して、質量分率が１０％の、１３５０ｇのＮａ２ＣＯ３水溶液を得た。
Ｂ． 工程Ａで得た塩化第二鉄溶液及びＮａ２ＣＯ３溶液を使用して、上記実施例１で記載した３工程滴定手順に従い、多核水酸化鉄懸濁液を調製した。
Ｃ． このようにして得た多核水酸化鉄を、７２０ｇのスクロースと、２Ｌの容器内で混合した。得られた混合物のｐＨ値を、２０％水酸化ナトリウム溶液により１２に調節した後、９０℃及びｐＨ１２で４２時間加熱し、水酸化鉄スクロース錯体２を得た。
実施例３：水酸化鉄スクロース錯体３
上記実施例１に記載したものに類似の手順に従い、錯体を調製した。
Ａ．１． ７５０ｇのＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを水に溶解することにより、１５％塩化第二鉄溶液（５０００ｇ）を得た。
２． ４５０ｇの炭酸ナトリウム水溶液から、１０％ Ｎａ２ＣＯ３溶液（４５００ｇ）を得た。
Ｂ． 上記工程Ａで得た第二鉄溶液及びＮａ２ＣＯ３を使用して、３工程滴定手順に従い、多核水酸化鉄を調製した。
Ｃ． 多核水酸化鉄を、２４００ｇのスクロースと共に混合した。得られた混合物を、２０％水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ１２に調節し、３２時間、９５℃で加熱して、水酸化鉄スクロース錯体３を得た。この錯体は、１２のｐＨ値を有した。
評価
水酸化鉄スクロース錯体１、２、及び３の、（ａ）遊離鉄含有量（すなわち、Ｆｅ３＋及びＦｅ２＋）、（ｂ）塩化物イオン含有量、及び（ｃ）アスコルビン酸に対する反応速度Ｔ７５を評価した。
（ａ）遊離鉄（すなわち、Ｆｅ３＋及びＦｅ２＋）の検出：
（１）Ｆｅ３＋
錯体の試料（５ｍＬ）を、１ｍＬの、２ｍｏｌ／Ｌアンモニア水溶液と１分間混合し、褐色沈殿が存在するか否かを観察した。沈殿が観察される場合、遊離Ｆｅ３＋イオンが試料中に存在する。
（２）Ｆｅ２＋
（ａ）フェリシアン化カリウム溶液：１ｇのフェリシアン化カリウムを秤量し、得られる溶液が１０ｍＬに達するまで水を添加した。
（ｂ）酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．６）：１２ｇの酢酸ナトリウムを秤量し、これを５０ｍＬの蒸留水に溶解して、０．６６ｍＬの酢酸を添加した後、水を添加して１００ｍＬにした。
（ｃ）錯体懸濁液（５ｍＬ）を、水により希釈して５０ｍＬにし、評価試料を得た。２種類の試験溶液、すなわち、ブランク溶液及び評価溶液を調製した。
ブランク溶液に、５ｍＬの評価試料、及び、２ｍＬの酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．６）を添加した。
評価溶液には、５ｍＬの評価試料、２ｍＬの酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．６）、及び、３滴のフェリシアン化カリウム溶液を添加した。
両溶液の色が同じである場合、錯体懸濁液にはＦｅ２＋が存在しないと判定する。
（ｂ）塩化物イオン濃度の検出
機器及び試薬：塩化物イオン含有量、及び、標準液（０．００５ｍｏｌ／Ｌ、及び０．０００５ｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ水溶液）のＳＳＷＹ－８１０迅速測定機器。塩化物イオン電極及びガラス電極を、試験前に較正した。塩化物イオン濃度は、電極により示された。
（ｃ）アスコルビン酸に対する反応速度Ｔ７５の測定
試薬：
１． 希釈溶液としての、０．９％塩化ナトリウム溶液。
２． ビタミンＣ（アスコルビン酸）原液：８．８ｇのビタミンＣを水と混合して、５０ｍＬの原液を調製した。
３． 水酸化鉄スクロース錯体原液：上記実施例１～実施例３のうちの１つに由来する、１５ｍＬの水酸化鉄炭水化物錯体懸濁液を、水で希釈して５０ｍＬにした。
方法：
上記溶液は全て、３７℃で維持した。試験溶液は、２０ｍＬのＮａＣｌ溶液、４ｍＬのビタミンＣ原液、及び、１ｍＬの錯体原液を含んだ。
錯体から放出された鉄を、ＵＶ－ｖｉｓ分光光度計により４５０ｎｍで測定した。
鉄含有量を、以下のとおりに計算した：
１００×［Ａ（ｔ）－Ａ（ｎ）／Ａ（０）－Ａ（ｎ）］
式中、Ａ（ｔ）は、時間間隔ｔ分における吸光度であり、Ａ（ｎ）はバックグラウンド吸光度であり、Ａ（０）は、時間０（初期）における吸光度である。
結果を以下の表１に示す。
Figure 2023552261000002
評価
４つの試料である安定性試料１～４を調製し、最大３ヶ月間、安定性を調査した。
安定性試料１は、密封したガラス瓶の中に、ＨＣｌ溶液を使用して錯体のｐＨが１０．８に調節されている５ｍＬの水酸化鉄スクロース錯体３を含有した。この試料を、４０℃で保管した。
４０℃で保管する前に、オートクレービングにより滅菌したことを除いて、安定性試料２は、安定性試料１と同じ錯体を含有した。
安定性試料３は、密封したガラス瓶の中に、ＨＣｌ溶液を使用して錯体のｐＨが７に調節されている５ｍＬの水酸化鉄スクロース錯体３を含有した。この試料を、４０℃で保管した。
４０℃で保管する前に、オートクレービングにより滅菌したことを除いて、安定性試料４は、安定性試料３と同じ錯体を含有した。
各月の終わりに、分子量を分析した。結果を下表２に示す。
Figure 2023552261000003
分子量は、４０℃で３ヶ月間保管した後、ほぼ変化しなかったことを結果は示し、このことは、水酸化鉄スクロース錯体が安定しており、高ｐＨ又は中性ｐＨ条件下にて高温で滅菌することができることを示している。
実施例４～実施例８：水酸化鉄炭水化物錯体４～８
錯体は、（１）実施例１の精製多核水酸化鉄懸濁液を、同量の水で希釈する工程と、（２）希釈懸濁液を炭水化物と混合して、炭水化物混合物を得る工程と、（３）２０％水酸化ナトリウム溶液を使用して、炭水化物混合物のｐＨ値を１０に調節する工程と、（４）ｐＨを調節した炭水化物混合物を、８５℃で１時間加熱して、水酸化鉄炭水化物錯体を生成物として得る工程とにより調製した。
実施例４においては、水酸化鉄炭水化物錯体４、すなわち、水酸化鉄エリトリトール錯体を、炭水化物としてエリトリトールを、鉄：エリトリトール＝４５：１０．５の比で使用して得た。
実施例５においては、水酸化鉄炭水化物錯体５、すなわち、水酸化鉄マルトデキストリン錯体を、炭水化物としてマルトデキストリンＤＥ３０～３５を、鉄：マルトデキストリンＤＥ３０～３５＝３０：５０の比で使用して得た。
実施例６においては、水酸化鉄炭水化物錯体６、すなわち、水酸化鉄マルトデキストリングルコース錯体を、炭水化物としてマルトデキストリンＤＥ３０～３５、及びグルコース（マルトデキストリンＤＥ３０～３５：グルコース＝９：１）を、鉄：炭水化物＝６０：２０の比で使用して得た。
実施例７においては、水酸化鉄炭水化物錯体７、すなわち、水酸化鉄マルトース錯体を、炭水化物としてマルトースシロップ（ＤＥ５８．５：グルコース＝１：１）を鉄：マルトースシロップ＝４５：１８の比で使用して得た。
実施例８においては、水酸化鉄炭水化物錯体８、すなわち、水酸化鉄ソルビトール錯体を、炭水化物としてソルビトールを、鉄：ソルビトール＝４５：１２の比で使用して得た。
図２は、本発明の方法により調製した水酸化鉄炭水化物錯体中に存在する、ナノ粒子の構造図を示す。ナノ粒子は、球状の鉄炭水化物コロイドである。図２において、ａは、多核水酸化鉄コアを表し、ｂは、鉄コアを被覆する炭水化物シェルを表す。炭水化物シェルは、以下の機能を有する：１．水酸化鉄コアの安定化、２．水中での、ナノ粒子の懸濁の維持、３．鉄放出の制御、４．鉄の毒性の低減、及び、５．水酸化鉄生成物の風味の改善、すなわち、望ましくない金属味の除去。
実施例９～実施例１３：水酸化鉄炭水化物錯体粉末９～１３
水酸化鉄炭水化物錯体４～８のそれぞれを噴霧乾燥して、粉末形態の生成物を得た。
したがって、実施例９は、実施例４の水酸化鉄エリトリトール錯体の粉末であり、
実施例１０は、実施例５の水酸化鉄マルトデキストリン錯体の粉末であり、
実施例１１は、実施例６の水酸化鉄マルトデキストリングルコース錯体の粉末であり、
実施例１２は、実施例７の水酸化鉄マルトース錯体の粉末であり、
実施例１３は、実施例８の水酸化鉄ソルビトール錯体の粉末である。
評価
水酸化鉄炭水化物錯体粉末９～１３の、鉄含有量、遊離Ｆｅ３＋及びＦｅ２＋含有量、並びに、塩化物イオン含有量を、上述したアッセイを使用して評価した。
結果を下表３に示す。
Figure 2023552261000004
実施例１４：クエン酸第二鉄錯体
多核水酸化鉄
実施例１に記載の手順と同様に、３工程ｐＨ滴定法を使用して、多核水酸化鉄を調製した。
（１）２２５０ｇの固体ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを水（１５重量％）に溶解することで、溶液Ａ（１５０００）を調製した。個別の容器で、１３５０ｇのＮａ２ＣＯ３（１０重量％）を水に溶解することで、溶液Ｂ（１３５００ｇ）を調製した。溶液Ｂを、２５℃でゆっくりと、撹拌しながら、ｐＨ値が２．８に達するまで、溶液Ａに添加した。得られた透明溶液を５分間、又は、ＣＯ２の気泡全てが放出するまで、平衡させた。
（２）ｐＨ値が３．８に達するまで、溶液Ｂを２５℃で、撹拌しながら工程（１）の透明溶液に添加し、この間に水酸化鉄が沈殿した。粘度が著しく増加したため、激しい撹拌が必要であった。懸濁液を８分間平衡させ、粗水酸化鉄懸濁液を得た。
（３）粗水酸化鉄懸濁液に、２５℃で、撹拌しながら、溶液Ｂの残りを添加した。完了したら、得られた粗多核水酸化鉄懸濁液を１０分間平衡させた。等体積の水を、次工程のために添加した。
（４）このようにして得た粗多核水酸化鉄懸濁液を、遠心分離により精製し、アリコートの伝導度が不変となるまで、水で繰り返し洗浄した。精製多核水酸化鉄の湿潤ケークを、遠心分離後に水を除去することで得た。
クエン酸第二鉄
精製水酸化鉄（０．４ｍｏｌ）を等体積の水に懸濁し、クエン酸（０．１４ｍｏｌ）及びクエン酸ナトリウム（０．１４ｍｏｌ）の溶液と混合した。得られた混合物を、５５℃～６５℃で１５分～３０分間加熱した。混濁混合物が、濃い赤色の透明溶液になった。チンダル現象が観察され、コロイドの形成、すなわち、水中に均一に分散したクエン酸第二鉄錯体ナノ粒子を示している。
任意に、クエン酸第二鉄錯体の透明溶液を噴霧乾燥して、クエン酸第二鉄錯体粉末を得た。
水への溶解度
このようにして得たクエン酸第二鉄粉末（１ｇ）を、１ｍＬの水に分散させた。懸濁液は、濃い赤色の透明溶液であり、これは、少なくとも５０重量％の水への溶解度を示している。密度は約１．４ｇ／ｍＬである。
商業用の固体クエン酸第二鉄生成物の水への溶解度を、比較として調査した。クエン酸第二鉄１は、Yuzon Biotechnology社（中国鄭州市）から市販されていた。クエン酸第二鉄２は、KonTai Food Additive Company社（中国天津市）から市販されていた。両方の市販製品（１ｇ）を水（最大１００ｍＬ）に分散させた。１重量％の濃度では、両方の生成物は完全には溶解せず、これは、１重量％未満の水への溶解度を示している。
本発明のクエン酸第二鉄錯体は、高い水への溶解度を示し、これは、大きなバイオアベイラビリティを表しており、この錯体を高強度液体生成物に対して好適なものとする。
ｐＨ安定性
本発明のクエン酸第二鉄粉末（１ｇ）を１ｍＬの水に分散させて、透明溶液を得た。透明溶液のｐＨ値を、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を使用して、７、３．５、２．５、又は１．５に調節した。溶液は、ｐＨ値のそれぞれにおいて透明のままであり、これは、１．５～７のｐＨにおける安定性を示している。
分子量
このようにして得たクエン酸第二鉄懸濁液の分子量を、上述したＧＰＣ法を使用して分析した。懸濁液の重量平均分子量は、約３５０００ダルトン～４５０００ダルトンであることが分かった。この分子量を有するクエン酸第二鉄生成物は、バイオアベイラビリティ及び鉄放出速度が理想的である。
熱安定性
クエン酸第二鉄懸濁液を９０℃で６時間加熱し、その熱安定性を確認した。外観、溶液の透明度、及びＧＰＣプロファイルの観点では変化はなく、クエン酸第二鉄生成物が熱的に安定であることを示している。この良好な熱安定性により、生成物が滅菌注射生成物の調製に適することとなる。
噴霧乾燥後の安定性
２つの試料を比較して、噴霧乾燥が、クエン酸第二鉄錯体ナノ粒子を変化させるか否かを示した。第１の試料は、上記手順で得たクエン酸第二鉄懸濁液であった。第２の試料は、噴霧乾燥したクエン酸第二鉄錯体粉末を、第１の試料と同じ濃度まで水に溶解させることで調製した、クエン酸第二鉄懸濁液であった。２つの試料は、その外観、溶液の透明度、及びＧＰＣプロファイルの観点では同じであった。本発明のクエン酸第二鉄錯体溶液は、溶解度の低下により、多くの商業用第二鉄生成物には適していないプロセスである噴霧乾燥後に、その品質を維持したことを、結果は示した。代わりに、有機溶媒を使用して、固体第二鉄生成物を沈殿させた。例えば、米国特許第７，６７４，７８０号を参照されたい。
Ｆｅ３＋及びＦｅ２＋
上述した手順に従い、新たに調製したクエン酸第二鉄錯体懸濁液における、遊離Ｆｅ３＋及びＦｅ２＋の有無を調べた。このようにして調製したクエン酸第二鉄錯体には、遊離Ｆｅ３＋又はＦｅ２＋イオンは存在しないことを、結果は示した。
遊離Ｆｅ３＋又はＦｅ２＋イオンは、薬学製剤又は栄養製剤中の多くの成分と非相溶性である。さらに、これらのイオンは、不快な金属味の原因である。
Ｆｅ３＋又はＦｅ２＋イオンが存在しないことで、本発明のクエン酸第二鉄生成物は、製剤化して薬学製剤又は栄養製剤とするのに好適である。
実施例１５：ピロリン酸クエン酸第二鉄錯体
クエン酸／クエン酸塩溶液の代わりに、クエン酸（０．３ｍｏｌ）及びピロリン酸塩（０．３ｍｏｌ）溶液を使用して、ピロリン酸クエン酸第二鉄錯体を得たことを除いて、実施例１４に記載の手順に従った。
実施例１６：グルコン酸第二鉄
クエン酸／クエン酸塩溶液の代わりに、グルコン酸塩（０．４ｍｏｌ）溶液を使用して、本発明のグルコン酸第二鉄を得たことを除いて、実施例１４に記載の手順に従った。
実施例１７：風味評価
水酸化鉄マルトデキストリングルコース錯体（実施例１１）の粉末を、同量の水に分散させてコロイドを得た。水及び風味剤をコロイドに添加して、遊離Ｆｅ３＋及びＦｅ２＋の後味を検出するために１％、５％、及び１０％で鉄を含有する試験試料を調製した。望ましくない金属様の後味は試験試料に存在しないことが分かった。
実施例１８：鉄欠乏性貧血の治療
水酸化鉄マルトデキストリングルコース錯体（実施例１１）の粉末を、１０ｍＬのコロイド溶液に２２．５ｍｇの鉄を含有する（Ｆｅ＝０．２５重量％）経口液体製剤に製剤化した。５名の女性患者に、特定の日（下表４を参照されたい）に、経口で毎日製剤を摂取するように指示した。Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して血液試料を分析し、ヘモグロビンの量を測定した。結果を表４に示す。
Figure 2023552261000005
上記表４に示すように、本発明の水酸化鉄炭水化物錯体を摂取した後、各使用においてヘモグロビン濃度が著しく増加する。
他の実施形態
本明細書で開示する特徴は全て、任意の組み合わせを取ることができる。本明細書で開示する各特徴は、同じ、等価な、又は類似の目的を果たす代替の特徴により置き換えることができる。したがって、特に明示的に言及されない限り、開示された各特徴は、一般的な一連の、等価又は同様の特徴の単なる例である。
上記記載から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変更及び修正を行い、本発明を種々の使用及び条件に適応させることができる。例えば、本発明の錯体と構造上類似する錯体もまた生成し、鉄欠乏性貧血の治療におけるその有効性をスクリーニングすることができる。

Claims (31)

  1. 水酸化鉄生成物を調製する方法であって、前記方法が、
    第１の塩基溶液を第二鉄塩の溶液に添加して、２．７～２．８のｐＨ値を有する混合物Ａを得る工程と、
    第２の塩基溶液を混合物Ａに添加して、２．８～３．８のｐＨ値を有する粗水酸化鉄懸濁液を調製する工程と、
    第３の塩基溶液を添加して、前記粗水酸化鉄懸濁液のｐＨを５～９に調節した後、精製及び濃縮することにより、多核水酸化鉄を含有する精製多核水酸化鉄懸濁液を得る工程と、
    を含む、方法。
  2. 前記第２の塩基を添加する前に、混合物Ａを１分～１５分間平衡させ、前記第３の塩基を添加する前に、前記粗水酸化鉄懸濁液を２分～６０分間平衡させる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記第１の塩基溶液、前記第２の塩基溶液、及び前記第３の塩基溶液のそれぞれが独立して、１５℃～５０℃、好ましくは２０℃～４０℃、より好ましくは２２℃～２７℃の温度で添加される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記粗水酸化鉄懸濁液が、水で洗浄することにより精製され、水を除去することで濃縮され、３重量％～１６重量％の水酸化鉄濃度となり、前記精製水酸化鉄懸濁液が、１％未満、好ましくは０．１％未満の塩素含有量を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記第１の塩基溶液、前記第２の塩基溶液、及び前記第３の塩基溶液のそれぞれが独立して、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、及びＫ２ＣＯ３からなる群から選択される炭酸塩の水溶液である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記第１の塩基溶液、前記第２の塩基溶液、及び前記第３の塩基溶液のそれぞれが、１％～２５％、好ましくは３％～２０％、より好ましくは５％～１５％の質量割合を有するＮａ２ＣＯ３の水溶液である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記第二鉄塩が、Ｆｅ２（ＳＯ４）３、Ｆｅ（ＮＯ３）３、及びＦｅＣｌ３からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記第二鉄塩が、５％～６０％、好ましくは１５％～２５％の質量割合を有するＦｅＣｌ３である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記精製多核水酸化鉄懸濁液と炭水化物とを混合して、炭水化物混合物を得る工程と、
    前記炭水化物混合物のｐＨ値を７．５～１３、又は１０～１３．５に調節する工程と、
    前記のｐＨを調節した炭水化物混合物を、６０℃～１２５℃、好ましくは８０℃～９５℃の温度まで加熱することにより、水酸化鉄炭水化物錯体懸濁液を作製する工程と、
    を更に含み、鉄と炭水化物の質量比が（１～１１００）：１００であり、
    前記水酸化鉄生成物が前記水酸化鉄炭水化物錯体である、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記炭水化物が、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖、加水分解多糖、及びこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記炭水化物混合物のｐＨ値が、ＮＨ４ＯＨ溶液、ＫＯＨ溶液、及びＮａＯＨ溶液からなる群から選択される水酸化物溶液である第４の塩基を添加することにより調節され、前記水酸化物溶液が、５％～５０％、好ましくは１０％～２５％の質量割合を有する、請求項９又は１０に記載の方法。
  12. 前記炭水化物混合物のｐＨ値が１０～１３．５に調節され、前記のｐＨを調節した炭水化物混合物が、１時間～５０時間、８０℃～１２５℃、好ましくは８５℃～９５℃で加熱される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記炭水化物がスクロースであり、Ｆｅ３＋とスクロースの質量比が１：（１０～２０）、好ましくは１：（１３～１７）である、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. ｐＨ調整剤を使用して、前記水酸化鉄炭水化物錯体懸濁液のｐＨ値が、５．５～１１．１、好ましくは１０．５～１１．２、より好ましくは６．５～７．５に調節される、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記ｐＨ調整剤がＨＣｌ、ＮａＯＨ、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、リン酸、ピロリン酸、又はグリコリン酸である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記水酸化鉄炭水化物錯体懸濁液を乾燥させる工程を更に含む、請求項９～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記水酸化鉄炭水化物錯体が３００００ダルトン～６００００ダルトンの重量平均分子量を有し、アスコルビン酸に対する反応速度Ｔ７５が３５分以下であり、遊離第二鉄イオンが存在しない、請求項９～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記炭水化物混合物のｐＨ値が７．５～１３に調節され、前記のｐＨを調節した炭水化物混合物が０．２時間～３０時間加熱される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記炭水化物混合物のｐＨ値が９～１２．５に調節され、前記のｐＨを調節した炭水化物混合物が、０．２時間～３０時間、６５℃～１２１℃、好ましくは８０℃～９５℃の温度で加熱され、鉄と炭水化物の質量比が、（１～２６４）：２４である、請求項１８に記載の方法。
  20. ２０重量％以上の水への溶解度を有する前記水酸化鉄炭水化物錯体が、乾燥重量で鉄を１０％～４７％、及び、塩化物イオンを１％未満、好ましくは０．１％未満含有する、請求項９～１１、並びに１８及び１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記水酸化鉄炭水化物錯体を製剤化して、ヒト又は動物において鉄欠乏性貧血を治療するための、ドロップ、経口液体、懸濁液、注射液、粉末、カプセル、錠剤、又はトローチ剤にする工程を更に含む、請求項９～１１、及び１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記精製多核水酸化鉄懸濁液を、クエン酸、クエン酸塩、又はこれらの組み合わせと混合してクエン酸塩混合物を得る工程と、
    前記クエン酸塩混合物を、２分～１８０分、好ましくは５分～３０分、４５℃～９５℃、好ましくは５５℃～６５℃の温度で加熱することにより、水酸化鉄クエン酸塩錯体を含有するクエン酸第二鉄懸濁液を作製する工程と、
    を更に含み、鉄とクエン酸塩のモル比が、１：（０．３～５）、好ましくは１：（０．６～１．５）であり、
    前記水酸化鉄生成物が、水酸化鉄クエン酸塩錯体である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  23. ２０重量％以上、好ましくは５０重量％以上の水への溶解度を有する前記水酸化鉄クエン酸塩錯体が、乾燥重量で鉄を５％～３５％、好ましくは１２％～２５％含有し、遊離第二鉄イオンが存在しない、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記クエン酸第二鉄懸濁液を乾燥させて、乾燥水酸化鉄クエン酸塩錯体にする工程を更に含む、請求項２２又は２３に記載の方法。
  25. 前記乾燥水酸化鉄クエン酸塩錯体を製剤化して、ヒト又は動物において鉄欠乏性貧血を治療するための、ドロップ、経口液体、懸濁液、注射液、粉末、カプセル、錠剤、又はトローチ剤にする工程を更に含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記精製多核水酸化鉄懸濁液と、（ｉ）クエン酸又はクエン酸塩、及び（ｉｉ）ピロリン酸又はピロリン酸塩を含有する溶液とを混合して、ピロリン酸塩混合物を得る工程と、
    前記ピロリン酸塩混合物を、５分～１０時間、好ましくは２５分～５５分、５５℃～６５℃の温度で加熱することにより、クエン酸第二鉄ピロリン酸塩懸濁液を作製する工程と、
    を更に含み、鉄：クエン酸塩：ピロリン酸塩のモル比が１：（０．３～３）：（０．３～３）であり、
    前記水酸化鉄生成物が、水酸化鉄クエン酸塩ピロリン酸塩錯体である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  27. ２０重量％以上、好ましくは５０重量％以上の水への溶解度を有する、前記水酸化鉄クエン酸塩ピロリン酸塩錯体が、乾燥重量で鉄を３％～３５％、好ましくは５％～２０％含有する、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記精製多核水酸化鉄懸濁液を、カルボキシル化炭水化物、又はその混合物と混合して、カルボキシル化炭水化物混合物を得る工程と、
    前記カルボキシル化炭水化物混合物を、５分～１０時間、好ましくは２５分～５５分、６５℃～１２５℃、好ましくは６５℃～７５℃の温度で加熱することにより、第二鉄カルボキシル化炭水化物懸濁液を作製する工程と、
    を更に含み、鉄と前記カルボキシル化炭水化物のモル比が、１：（０．３～５）、好ましくは１：（０．５～１．５）であり、前記水酸化鉄生成物が、水酸化鉄カルボキシル化炭水化物である、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記カルボキシル化炭水化物がグルコン酸塩である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記精製多核水酸化鉄懸濁液を多価アニオンと混合して、多価アニオン混合物を得る工程と、
    前記多価アニオン混合物のｐＨ値を２～１３、好ましくは３～９に調節する工程と、前記のｐＨを調節した多価アニオン混合物を、４０℃～１２５℃、好ましくは５０℃～９５℃の温度まで加熱することにより、ナノ第二鉄錯体懸濁液を作製する工程と、
    を更に含み、鉄と前記多価アニオンの質量比が（１～１１００）：１００であり、
    前記水酸化鉄生成物が、前記ナノ第二鉄錯体である、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  31. 請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法により調製した、水酸化鉄生成物。
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