KR100588473B1 - 항빈혈성 착염의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 빈혈의 예방과 치료에 유용한 3가의 철 착염(a trivalent iron complex)을 특히 약제학적으로 순수하게 얻을 수 있는 제조 방법에 관한 것이다.
철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염

Description

항빈혈성 착염의 제조방법{Preparation of an antianemic complex}
본 발명은 고혈압 환자는 물론 임산부의 특히, 빈혈의 예방과 치료에 유용한, 높은 순도의 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염의 제조방법에 관한 것이다.
수십년간 빈혈, 특히 철결핍성 빈혈의 예방과 치료를 위해 유기 및 무기 철 유도체들이 개시되어 있으며, 이들을 제조하는 방법이나 적출하는 방법 또한 당업자들에게 공지되어 있다. 상기와 같이 오랜 기간동안 빈혈제 제조에 사용되어 온 철염들로는 철(Ⅱ) 시트레이트, 철(Ⅱ) 글루코네이트, 철(Ⅱ) 푸마레이트, 철 및 암모늄 시트레이트, 철-콜린 시트레이트 착염, 철-글리신 설페이트 착염(iron-glycine sulfate complex), 철-솔비톨 시트레이트, 철 숙시네이트, 철 솔비텍스( 철 솔비톨 시트레이트) 또는 철솔비톨(iron sorbitol)이 있다. 게다가, 생체내에서 활성을 나타내는 철의 형태는 보통 Fe+++(또는 Fe Ⅲ이나 Fe3+)로 표시되는 3가이기 때문에 이들 3가철 유도체들이 2가철 유도체보다 더 높은 활성을 나타내며, 따라서 내과의사들이 선호한다. 몇몇 철 유도체들을 경구투여(가장 흔한 투여방법)하면 위장관 및 소화 장애, 구역질 및 위에 부담을 주는 것과 같은 부작용들이 나타날 수도 있으며, 무기철을 투여하는 경우 보다 자주 부작용을 나타내는 경향이 있다. 따라서, 최근에는 위에 부담이 덜 되는 철(Ⅲ) 알부미네이트, 철-덱스트란 착염(후에 발암물질로 가능성이 있는 것으로 지적됨-Merck Index 12th Edition, code 2991), 철(iron) 사카리네이트, 철 프로테오숙시네이트와 같은 유기철 유도체에 대한 연구가 주로 진행되어 왔다. 이러한 연구선상에서 지난 10여년전쯤 동물, 특히 소나 말로부터 유래된 페리친(Ferritin)이 소개되어 의학적으로나 상업적으로 상당한 성공을 거두었다. 이러한 페리친은 동물 및 식물계에 널리 분포되어 있는 단백질로서 3가의 철이 가장 풍부하며, 여타의 철단백질 유도체보다 생체이용성이 더 높기 때문에 주로 이용되어 왔다. 그러나, 매우 최근에 유럽연합의 보건당국은 잠재적인 소의 해면형 뇌질환(Bovine Spongiform Encephalopathy; BSE) 또는 전염성 해면형 뇌질환(Transmissible Spongiform Encephalopathy; TSE)의 감염 위험때문에 동물, 특히 소 유래의 모든 적출물이나 유도체에 대해 의학적으로 사용하는 것을 완전히 금지시켰으며, 그 결과 페리친도 유럽시장은 물론 여타의 많은 국가에서 사용이 중단되었다. 따라서, 의약업계에서는 최근 이전의 철화합물, 특히 위장관 관점에서 내성을 지닌 것들에 대한 재평가 작업을 진행하는 한편, 에리스로포이에틴(Erythropoietin)과 같은 새로운 다른 물질들도 치료에 응용하여 왔으나, 이는 재조합기술로 제조되어 일반대중들이 이용하기에는 가격이 너무 비쌌다. 항빈혈제로서 경구투여하는 철 화합물이나 철의 착염 가운데, 식물 유래의 3가 철의 염, 유도체 또는 착염으로 이루어진 것들이 선호되었으며, 이들 화합물 가운데 특히 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염이 중요한 역할을 한다.
현재, 당업자에게 이미 공지된 방법으로 이러한 물질을 얻을 수 있다. 즉, 출발물질로서 철(Ⅲ) 클로라이드를 수용성 배지에서 부분적으로 가수분해된 덱스트린과 반응시켜 철염을 제조한 다음, 염기성의 나트륨염이나 소듐하이드레이트 용액을 첨가하여 반응시키고, 결과된 반응 혼합물을 염산으로 처리하여 중성에 가깝도록 중화시킨다. 적당한 시간 동안 휴지 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 정화수 및 에틸알콜의 혼합물이나 또다른 적당한 용매를 이용하여 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 침전시킨 다음, 이들 무정형의 침전물을 당업자에게 이미 공지된 적당한 방법으로 건조시킨다. 이러한 제조방법은 이미 의문의 특정 산물의 제법으로 알려진 방법을 다양한 배치를 이용하여 실험적으로 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염 제조에 맞추어 개선한 것으로, 이들 최종 산물의 특징은 매우 다양한데, 다음과 같은 기준을 가지고 있다:
성상(Aspect) : 진한 갈색 분말
수분 : 15.0% 이하
말토오즈 올리고머 : 10% 이하
Fe3+ 이온의 함량 : 10% 이하
결합 Fe3+의 함량 : 18.0 ∼ 25.0 중량%
결합 폴리말토오즈 : 20.0 ∼ 50.0 중량%
염화나트륨(NaCl) : 6.0% 이하.
(Fe3+의 w/w)
이상에서와 같이, 종래 방법은 출발물질로서 사용된 철 클로라이드(FeCl3)내에 존재하는 염소의 일부가 중화제로 사용된 염기성 물질의 나트륨염과 반응하여 상당한 양의 염화나트륨을 형성 및 침전시키고, 이후에도 계속 최종산물내에 높은 비율로 계속 잔존하게 됨을 알 수 있다. 따라서, 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염으로 항빈혈 치료를 받아야 하는 고혈압 환자(나트륨-제어 식이요법을 해야 하는 사람)나 임산부와 같은 환자들의 경우, 병적 상태에 따라 염화나트륨을 복용하는 것이 특히 부정적이거나 또는 염화나트륨을 복용해서는 않되기 때문에, 상당한 양의 무기 불순물인 염화나트륨이 높은 비율로 잔존하는, 종래방법을 통해 수득한 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 약제학적으로나 또는 의료용으로는 사용할 수 없다. 게다가, 침전된 산물내에는 침전과정 동안에 상당히 높은 농도의 부분적으로 가수분해된 덱스트린과 철이온이 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염내에 쉽게 잔존할 수도 있다. 결론적으로, 종래 방법으로 제조된 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염내에는 중요량의 염화나트륨과 상술한 불순물이 존재하기 때문에 근육내 투여용 앰플에 충진시키는 주사용 용액으로는 사용할 수 없는 문제점이 있다.
따라서, 이와 같은 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염은 염화나트륨이 높은 농도로 존재하기 때문에 약제학적으로 사용할 수 없는 "원료(raw)" 물질로 여겨진다. 이러한 "원료" 물질인 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염의 수율은 60 ∼ 70%로 다양하다. 그러나, 이러한 원료물질로부터 과량의 염화나트륨을 제거하여 약제학적으로 사용할 수 있도록 하기 위해서 적어도 1회 또는 2회의 재침전공정을 수행하게 되면, 그 수율은 50%이하, 때로는 40%이하로 갑자기 감소하고 제조 원가는 증가하게 된다.
따라서, 높은 함량의 잔존 염화나트륨이나 철이온 및 부분적으로 가수분해된 말토오즈 올리고머 또는 이들의 착염이 없기 때문에 추가적인 재침전공정도 필요없고, 그 결과 경제적으로 보다 수율이 높고 약제학적으로 순수한 최종 산물을 수득할 수 있는 다른 방법을 이용해 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 제조할 필요가 있었다. 게다가, 주사용 용액을 제조하는데 있어 상기와 같이 순수한 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 사용하는 것이 보다 더 유용하였다.
이에 본 발명의 연구자들은 철(Ⅲ) 클로라이드 대신에 철(Ⅲ) 설페이트, 훨씬 더 바람직하게는 수용성이 더 강한 암모늄철 설페이트를 사용하면, 최종 산물내에 바람직하지 않은 잔존 염화나트륨의 형성이 억제되고, 종래보다 순수한 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 높은 수율로 얻을 수 있음을 알게 되었다. 즉, 본 발명은 부분적으로 가수분해된 덱스트린의 올리고머나 철이온을 더 이상 함유하지 않으면서 염화나트륨 함량이 매우 낮은 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염의 제조방법을 제공하는데에 그 목적이 있다.
본 발명의 발명자들은 철(Ⅲ) 클로라이드 대신에 상업적으로 도데카하이드레이트로 이용되고 있는 구조식이 Fe2(SO4)3인 철(Ⅲ) 설페이트를 사용, 훨씬 더 바람직하게는 수용성이 더 강한 구조식이 NH4Fe(SO4)2인 암모늄철 설페이트를 하기에 개시된 중요한 제조장치와 함께 사용하면, 최종 산물내에 바람직하지 않은 잔존 염화나트륨의 형성이 억제되고, 보다 순수한 산물을 높은 수율로 얻을 수 있으므로 경제적으로 보다 유익하게 됨을 알게 되었다.
또한, 다른 제조장치를 이용하면 상기에서와 같이 부분적으로 가수분해된 덱스트린의 올리고머나 철이온을 더 이상 함유하지 않으면서 염화나트륨 함량이 매우 낮은 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 제조할 수 있고, 따라서, 직접 건조시켜 사용할 수 있을 정도로 충분히 순수하기 때문에 이전의 공지 방법으로 수득된 것보다 더 높은 수율을 얻을 필요가 없다. 간단히 하기 위하여, 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염의 제조공정을 본 발명의 특징적인 공정을 포함하여 단순화시켜 나타내면 다음과 같다:
Figure 111999018899072-pat00001
본 발명의 특정 구현예로는 상기의 공정 중 2단계에서 나중에 제거하기 어려운 염화나트륨이 반응중에 형성되지 못하도록 철(Ⅲ) 설페이트, 또는 보다 바람직 하기로는 수용성이 강한 암모늄철 설페이트가 철(Ⅲ) 클로라이드 대신 사용된다는 점이다. 본 발명의 또다른 구현예로는 1단계에서 부분적으로 가수분해된 덱스트린 대신에 말토오즈를 이용하거나, 또는 혼합물내에서 말토오즈 함량이 70% 이상일 조건으로 말토오즈 및 글루코즈 혼합물을 이용하게 되면 만족스러운 정량 및 정성 결과를 얻을 수 있다는 점이다. 또한, 발명자들은 말토오즈 및 글루코즈 혼합물을 이용하는 경우, 말토오즈 함량이 많을수록 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염의 수율이 좋아진다는 사실을 실험을 통해 알아냈다. 부분적으로 가수분해된 덱스트린 대신에 말토오즈를 사용할 때마다, 3단계 및 4단계의 처리 정도 및 기간은 보다 낮은 값으로 변화된다. 5단계에서 사용되는 무기산은 1가 또는 2가의 산이며, 바람직하기로는 황산을 사용한다. 본 발명의 또다른 구현예로는 이전 단계에서 수득된 산물을 분자여과 또는 막이용 투석방법을 통해 정제한다는 점이다. 여기서, 후자의 막을 이용한 투석방법은 한 공정으로 하기의 두가지 목적을 얻기 위해 100,000달톤 이하의 막을 이용하므로 속도가 느리기 때문에 불리한 방법이다:
a) 부분적으로 가수분해된 덱스트린 또는 말토오즈 올리고머와 반응하지 않은 말토오즈 및 글루코즈의 잔량 또는 철부가물, 또는 다양한 제조 단계 중에 형성된 이온들 및 양이온을 여과방법으로 제거,
b) 100,000 달톤 이상의 분자량을 가지고, 분자여과 공정에 이것이 유지되는 새로이 형성된 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 농축.
이상에서와 같은 분자여과방법에 의해 걸러진 산물이 순수하기 때문에 이를 다음의 건조 단계에 직접 적용시킬 수 있고, 따라서 차후에 재침전공정을 진행할 필요가 없게 된다. 이와는 대조적으로 7단계에서는 아무런 특별장치도 사용되지 않으며 통상적으로 알려진 방법으로 수행되나, 이는 본 발명의 목적은 아니다.
따라서, 본 발명의 방법에 따라 수득된 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염은 약제학적으로 실제 보다 순수하여 추가적인 정제나 또는 침전공정 없이도 경구 및 주사제용의 의료용 제제로 사용할 수 있고, 그 결과 추가적인 손실이 없어 통상적인 방법으로 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 합성하는 경우에 비하여 훨씬 높은 55 ∼ 75% 범위의 수율을 얻을 수 있다. 본 발명의 공정에 따라 결과된 목적물질은 다음과 같이 보다 개선된 약제학적 특성을 지니고 있다:
성상(Aspect) : 진한 갈색의 무정형 분말
수분(건조시 손실) : 10.0% 이하
말토오즈 올리고머 : 거의 없음
Fe3+ 이온의 함량 : 없음
염화나트륨 : 거의 없음(Fe3+의 w/w)
결합된 Fe3+의 함량 : 24.0 ∼ 32.0 중량%
결합 폴리말토오즈 : 25.0 ∼ 50.0 중량%.
결과물인 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염은 특히 이온 상태의 나트륨과 염화철 잔존량이 없으며, 또한 약간의 말토오즈 올리고머, 말토오즈 및/또는 글루코즈도 없다는 개선된 약제학적 특성을 나타내며, 또한 이러한 방법은 당업자 에게 알려진 종래 방법보다 더 높은 수율로 약제학적으로 허용가능한 생성물을 제공할 수 있는 특징이 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 수득된 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염은 높은 독성의 염화나트륨 및 여타 합성부산물이 없기 때문에 의료적으로 보다 유익하게 사용될 수 있으며, 고혈압 환자 및 임산부에게 제한 없이 경구 및 주사용으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명은 실시예에 의거 더욱 상세히 설명될 것이며, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
실시예 1
약제학적 특성에 맞는 순수한 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염의 제조(착염 610 g에 상당하는 Fe +++ 167 g)
공업용 탈염수 약 1,600 ㎖에 부분적으로 가수분해된 덱스트린 800 g을 넣고 가열하여 완전히 용해시킨 다음, 이 혼합물에 별도로 탈염수 2,900 ㎖에 Fe2(SO4)3 1027 g을 넣고 가열조건하에서 용해시켜 준비한 혼합물을 첨가하였다. 그런 다음, 이 반응 혼합물에 17%의 나트륨 탈염수용액을 매우 천천히 적가하면서 균질화시켜 pH를 2로 조절하였다. 그 후, 10 N 소디움 하이드레이트 수용액 800 g을 첨가하고 45 ∼ 50℃까지 가열한 후, 30분간 반응이 진행되도록 방치하였다. 그런 다음, 3N 황산으로 혼합물의 pH를 6 가까이 조절하고, 45 ∼ 50℃까지 단기간 가열한 후, 반응이 완전히 이루어지기에 충분한 시간동안 약 90℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 100,000 달톤의 적절한 필터가 구비된 저분자용 원심분리기에 넣어 저분자량의 착염은 물론 모든 잔존 시약을 제거하였고, 그 결과, 상기 공정 동안에 내부에 포함되어 있는 목적물질을 농축시켰다. 그런 다음, 순수한 상태의 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 주로 포함하고 있는 용액을 동결건조기 내부의 적당한 지지체상에 위치한 스테인레스 스틸의 트레이상에 펼쳐놓고 통상의 동결건조 방법에 따라 건조시켰다.
수율 : 약제 등급에 따라, 순수한 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염의 58.2%(이때, 수율은 Fe+++으로 표현됨).
결합된 Fe3+의 함량 : 27.37%
실시예 2
약제학적 특성에 맞는 순수한 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염의 제조(착염 311 g에 상당하는 Fe +++ 88.9 g)
공업용 탈염수 약 800 ㎖에 말토오즈 400 g을 넣고 가열하여 완전히 용해시킨 다음, 이 혼합물에 탈염수 950 ㎖에 NH4Fe(SO4)2ㆍ12H2O 1,239 g를 넣어 별도로 준비한 혼합물을 첨가하였다. 그런 다음, 이 반응 혼합물에 17%의 탄산나트륨 탈염수용액을 매우 천천히 적가하면서 균질화시켜 pH를 2로 조절하였다. 그 후, 10N 소디움 하이드레이트 수용액 400g을 첨가하고, 30분간 45 ∼ 50℃까지 가 열하였다. 그런 다음, 3N 황산으로 혼합물의 pH를 6 가까이 조절하고, 45℃까지 단기간 가열한 후, 충분한 반응이 이루어지기에 필요한 시간동안 약 75℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 100,000 달톤의 적절한 필터가 구비된 저분자용 원심분리기에 넣어 저분자량의 복염은 물론 모든 잔존 시약을 제거하였고, 그 결과, 상기 공정 동안에 내부에 포함되어 있는 목적물질을 농축시켰다. 그런 다음, 순수한 상태의 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 주로 포함하고 있는 용액을 동결건조기 내부의 적당한 지지체상에 위치한 스테인레스 스틸의 트레이상에 펼쳐놓고 통상의 동결건조방법에 따라 건조시켰다.
수율 : 약제 등급에 따라, 순수한 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염의 62.5%(이때, 수율은 Fe+++으로 표현됨).
결합된 Fe3+의 함량 : 28.58%
실시예 3
철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염에 대한 기준의 분석결정방법
샘플용액의 제조: 5%(w/v)의 철 샘플 수용액을 제조한다. 철 5 g에 해당하는 산물을 20℃의 증류수 80 ㎖내에서 약 1시간동안 교반하면서 완전히 용해시킨 다음, 약 20℃의 증류수로 용량을 100 ㎖까지 증가시키고 적절히 여과시켰다.
성상(특성: 진한 갈색의 무정형 분말): 시험용 분말에 대한 주관적인 시각적 조사.
수분(특성: 10.0% 이하): 수분은 약전에 개시된 전통적인 방법을 이용하여 시험용 분말의 건조시 손실량으로서 측정된다(1 g ; P2O3에 대한 진공의 경우; 60분).
말토오즈 올리고머의 결핍(특성: 거의 없음):
a) 다음의 참조에 개시된 방법을 조절하여 적용시킨다[참조: "Mahnkopf, W. and Lettenbauer, G. Kennzeichnung von Dextranen durch schnelle Flussigchromatographie" Infusiontherapie(1979) 3: 106 ∼ 109; b]. 증류수 8.0 ㎖에 샘플용액 2.0 ㎖를 희석시키고, 농축된 염산(37%, v/v) 1.0 ㎖를 첨가한 다음, 100℃의 워터베쓰 상에서 약 5분간 가열하면서 암모니아(25%, v/v)를 첨가하고 여과한다. 필터상에 수집된 Fe(OH)3로 구성되어 있는 침전물을 물로 세척한 후, 최소량의 2 N 염산으로 용해시키고 물로 40 ㎖까지 희석시킨다. 그런 다음, 2 N NH4SCN 4.0 ㎖를 첨가함으로써, Fe(SCN)3이 포함된 붉은 색의 혈액을 얻을 수 있으며, 이는 아밀알콜(amylalcohol)을 이용해 추출할 수 있다.
Fe 3+ 이온 함량(특성: 거의 없음): 증류수 4.0 ㎖에 샘플용액 1.0 ㎖를 희석시키고, 2 N NH3 1 ㎖를 철저히 혼합시키면서 첨가한다.
염화나트륨(NaCl)(특성: 거의 없음): 미리 준비한 시험용액 20 ㎖를 200 ㎖의 유리 플라스크 안에 놓고 증류수 120 ㎖로 희석시킨다. 그런 다음, 농축 질산 0.4 ㎖를 첨가하면서 편리한 방법으로 혼합한다. 장치 및 시약: 마그네틱 교반기(magnetic stirrer), 나중에 0.1 N 질산은(AgNO3)으로 적정이 이루어질 은 전극을 지닌 분압기(potentiometer).
계산 : 0.1 N AgNO3 1 ㎖ = 5.844 NaCl
시험용액내의 분말중 철 함량을 이용하여 필요한 염화나트륨의 함량비(w/w)를 계산한다.
Fe3+의 함량(특성: 24.0 ∼ 32.0 중량%): 시험용 물질 600 ㎎을 정확히 측정하여 광구 플라스크에 넣고, 농축 염산 20 ㎖(37.0%, v/v)를 첨가한다. 그리고, 상기 혼합물을 1 ∼ 2분간 교반하면서 100℃의 워터베쓰 상에서 가열하여 완전히 용해되도록 한다. 5분간 방치한 후, 증류수 200 ㎖와 분석용의 빙초산 20 ㎖를 첨가하고, 뷰렛이나 파이펫으로 30%의 수산화나트륨 수용액을 한방울 한방울씩 혼합용액에 적가하는 방법으로 pH를 2.2 ∼ 2.4로 조절한다(마그네틱 교반기로 혼합시키면서 pH-미터로 체크). 마지막으로, 30%(w/w) 과산화수소 0.5 ㎖를 첨가한 다음, 지시약(2% 피로카테콜 소디움 바이설포네이트, w/v)을 상기 용액내에 첨가하고, 38 ∼ 50℃에서 녹색에서 노란색으로 완전한 색변화가 있을 때까지 새로이 준비한 0.1 M 디소디움 에데테이트 수용액(EDTA Na2)으로 적정한다.
계산 : 0.1 M 디소디움 에데테이트(EDTA) 1 ㎖ = Fe 5.5844 ㎎
폴리말토오즈(함량)(특성: 25.0 ∼ 50.0 중량%): 본 방법은 당에 대한 색도계로서 널리 사용되어온 "안트론(anthrone)" 시약["carbotrone" 또는 "9(10H)-anthracenone", Merck Index 12th Ed, monograph 730]을 사용하는데 기초한 것이 다.
"안트론(anthrone)" 시약의 제조 : 150 ㎖의 눈금 플라스크로 안트론 300 ㎎을 정확히 측정한다. 그리고, 플라스크 벽을 약 30 ㎖의 증류수로 철저히 헹구어 결국 생성물이 플라스크 목의 벽에 부착된 후 벽을 따라 아래로 흘러 내려가게끔 한다. 그런 다음, 냉각수 또는 유수내에서 플라스크를 계속 냉각시키면서 아주 천천히 그리고 조심스럽게 농축된 황산 약 100 ㎖를 용액에 첨가한다. 안트론 전체가 완전히 용해될 때까지 철저히 교반하고, 매우 조심스럽게 냉각시킨 다음, 다른 농축 황산을 표시부위까지 채운다.
표준용액들 :
표준용액 : S/1 = 150 ㎖ 용량 플라스크로 글루코즈 무수물 150 ㎎을 측정한다. 증류수를 이용하여 플라스크 목의 벽에 부착되어 있는 글루코즈를 내부에서 제거하고, 20℃의 증류수로 플라스크를 채운다.
Fe 용액: F/1 = 150 ㎖ 플라스크에 시험 용액 3.0 ㎖를 넣고, 약 20℃의 증류수로 플라스크를 채운다.
희석:
표준용액 S/1 30 ㎖를 취하여 150 ㎖ 눈금 플라스크내에 넣고, 20℃ 증류수로 플라스크를 채워 S/2 용액을 수득한다.
철 용액 F/1 30 ㎖를 취하여 150 ㎖ 눈금 플라스크내에 넣고, 20℃ 증류수로 플라스크를 채워 F/2 용액을 수득한다.
분석방법:
확인용 라벨이 붙은 6개의 시험관을 준비하고, 이들 중 2개에는 증류수 1.0 ㎖를 포함시키고, 또다른 2개에는 S/1 용액을 그리고 나머지 2개에는 F/1 용액을 포함시킨다. 그리고, 이들을 시험관용 금속선반에 위치시킨다. 1.0 ㎖ 투여용 주사기를 이용하여 다음과 같은 용액을 제조한다:
"물"이라는 라벨이 붙은 각각의 시험관내에 증류수 1 ㎖
"S/1"이라는 라벨이 붙은 각각의 시험관내에 S/2 1 ㎖
"F/1"이라는 라벨이 붙은 각각의 시험관내에 F/2 1 ㎖
마지막으로, 각각의 시험관에 적당한 10 ㎖ 파이펫을 이용하여 안트론 시약 10 ㎖를 첨가하고 철저히 혼합시킨다.
유리마개와 가까워지는 것에 매우 주의하면서 금속선반상의 시험관들을 100℃의 워터베쓰에 위치시킨 다음, 정확히 10분후(알람시계로 측정) 시험관을 차가운 러닝베쓰에 위치시켜 냉각시키고, 냉각후 5 ∼ 6회 흔든 다음 분석을 수행한다.
수치의 측정:
10 ㎜의 유리큐벳을 가진 650 ∼ 600 ㎚ 사이의 값을 측정(625 ㎚에서 선을 측정)할 수 있는 적당한 광학분석기를 사용한다. 그리고, 블랭크로서의 "물"이라고 라벨된 두 개의 시험관에서의 흡광도 측정값과 비교하고, 그런 다음 나중에 블랭크에서의 흡광도보다 낮은 값을 나타내는 S/1 및 F/1 용액에서의 흡광도 측정값과 비교한다.
계산:
글루코즈 180 ㎎ = 폴리말토오즈 162 ㎎에 상응하는 1 m㏖ = 시험용액 2.0 ㎖ 내에 포함된 폴리말토오즈 값을 얻을 수 있는 글루코즈 무수물 1 m㏖
Figure 111999018899072-pat00002
여기서, AmF/1 = F/1의 평균 흡광도
AmS/1 = S/1의 평균 흡광도
실시예 설명:
시험용액 2.0㎖ 내에 포함된 폴리말토오즈 82㎎
분말내의 철 자유이온 28.9%(w/w)
시험용액내에 포함된 철 4.96%(w/w)
따라서, 1 ㎖의 시험용액내에는 41 ㎎의 폴리말토오즈(82/2)와 49.6㎎의 철이 포함되어 있다. 그리고, 시험용 고체 제제내의 폴리말토오즈 함량은 28.9 ×41.0:49.6 = 23.89%(w/w)이다.
본 발명의 결과물인 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염은 특히 이온 상태의 나트륨과 염화철 잔존량이 없으며, 또한 약간의 말토오즈 올리고머, 말토오즈 및/또는 글루코즈도 없다는 개선된 약제학적 특성을 나타내며, 또한 이러한 방법은 당업자에게 알려진 종래 방법보다 더 높은 수율로 약제학적으로 허용가능한 생성물을 제공할 수 있는 효과가 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 수득된 철( Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염은 높은 독성의 염화나트륨 및 여타 합성부산물이 없기 때문에 의료적으로 보다 유익하게 사용될 수 있으며, 고혈압 환자 및 임산부에게 제한 없이 경구 및 주사용으로 사용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 부분적으로 가수분해된 덱스트린, 또는 말토오즈, 또는 말토오즈와 글루코즈의 혼합물(말토오즈가 70% 이상이 함유됨)과 3가의 황산철염을 각각 1.0 : 0.5 ∼ 1.0 : 3.0의 무수물의 중량비로 수용액 중에서 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 부분적으로 가수분해된 덱스트린, 또는 말토오즈, 또는 말토오즈와 글루코즈의 혼합물(말토오즈가 70% 이상이 함유됨)과 3가의 황산철염의 비율이 각각 1.0 : 1.5 ∼ 1.0 : 2.0의 범위인 것을 특징으로 하는 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 제조하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 3가의 황산철염이 철(Ⅲ) 설페이트 또는 암모늄철 설페이트인 것을 특징으로 하는 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 제조하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 액상의 혼합물은 10 ∼ 25% 농도의 탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH를 1.8 ∼ 2.2로 조정하고, 5 N ∼ 10 N 노르말농도의 소듐하이드레이트를 첨가한 후 25 ∼ 50℃까지 가열한 다음, 2 N ∼ 6 N 노르말농도의 1가 또는 2가산을 첨가하여 pH를 5.5 ∼ 7.5로 조정하며, 마지막으로 15 ∼ 35분 동안 35 ∼ 95℃까지 가열한 후 냉각하는 것을 특징으로 하는 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 제조하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 냉각후의 반응 혼합물을 반응 잔여물, 철이온, 말토오즈 올리고머, 저분자량의 말토오즈 올리고머와 무기염과의 착염을 제거하고, 동시에 액상 용액에 있는 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 농축하기 위하여 100,000 달톤의 막에 통과시켜 분자여과 또는 투석공정을 하고, 최종적으로 통상적인 동결건조나 온기 분무(warm-air pulverizer) 방법으로 직접 건조시키는 것을 특징으로 하는 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 제조하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염은 염화나트륨 잔존량이 1.0%이하인 것을 특징으로 하는 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 제조하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 경구용 또는 주사용으로 적합한 항빈혈 활성을 지닌 의약조성물인 것을 특징으로 하는 철(Ⅲ) 하이드록시드 폴리말토오즈 착염을 제조하는 방법.
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