JP2023549979A - 疾患を治療するためのline-1阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本開示は、その必要がある対象における疾患、障害、または状態を治療するかまたは予防する方法を提供し、本方法は、治療有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体を対象に投与する工程を含み、式中、R1、R2、およびBは、本明細書に記載のとおりに定義される。TIFF2023549979000058.tif13128
Description
発明の分野
本開示は、その必要がある対象においてLINE-1レトロ転位によって引き起こされる疾患、障害、または状態を治療するかまたは予防する方法を提供し、本方法は式I~IIIのいずれか1つの化合物、またはその薬学的組成物、またはその互変異性体を対象に投与する工程を含む。
本開示は、その必要がある対象においてLINE-1レトロ転位によって引き起こされる疾患、障害、または状態を治療するかまたは予防する方法を提供し、本方法は式I~IIIのいずれか1つの化合物、またはその薬学的組成物、またはその互変異性体を対象に投与する工程を含む。
背景
長鎖散在反復配列-1(LINE-1またはL1)レトロトランスポゾンはヒトにおける転位因子の唯一の自律的に活性なファミリーを形成する。それらは、生殖系列において、胚性幹細胞において、および初期胚において発現されかつ移動性であるが、ほとんどの体細胞組織では発現停止されている。LINE-1は挿入変異および配列導入を通じて個々のゲノム変異に重要な役割を果たしており、遺伝性の疾患および障害につながる場合がある。さらに、LINE-1は特定のがんで再活性化されるため、腫瘍ゲノムダイナミクスに寄与する。LINE-1配列はその移動性に不可欠なORF1pおよびORF2pという2つのタンパク質をコードする。ORF1pは核酸シャペロン活性を有するRNA結合タンパク質である。ORF2pはエンドヌクレアーゼおよび逆転写酵素活性を有する。これらのタンパク質およびLINE-1 RNAはリボ核タンパク質粒子(LINE-1 RNP)というレトロトランスポジション機構のコアを構築する。LINE-1 RNPは標的部位での標的DNAの切断およびLINE-1 RNAの逆転写時に新しいLINE-1コピーの合成を媒介する。LINE-1配列はそのライフサイクルを完了するために細胞宿主因子の恩恵を受けるが、しかしながらいくつかの細胞経路はLINE-1 RNPの細胞内蓄積およびそれらの有害な活動も制限する。例えば、Pizarro and Cristofari (2016) Front. Cell Dev. Biol. 4:14. doi: 10.3389/fcell.2016.00014(非特許文献1)を参照されたい。対象においてLINE-1レトロ転位によって引き起こされる疾患、障害、または状態を治療するかまたは予防する方法が必要とされている。
長鎖散在反復配列-1(LINE-1またはL1)レトロトランスポゾンはヒトにおける転位因子の唯一の自律的に活性なファミリーを形成する。それらは、生殖系列において、胚性幹細胞において、および初期胚において発現されかつ移動性であるが、ほとんどの体細胞組織では発現停止されている。LINE-1は挿入変異および配列導入を通じて個々のゲノム変異に重要な役割を果たしており、遺伝性の疾患および障害につながる場合がある。さらに、LINE-1は特定のがんで再活性化されるため、腫瘍ゲノムダイナミクスに寄与する。LINE-1配列はその移動性に不可欠なORF1pおよびORF2pという2つのタンパク質をコードする。ORF1pは核酸シャペロン活性を有するRNA結合タンパク質である。ORF2pはエンドヌクレアーゼおよび逆転写酵素活性を有する。これらのタンパク質およびLINE-1 RNAはリボ核タンパク質粒子(LINE-1 RNP)というレトロトランスポジション機構のコアを構築する。LINE-1 RNPは標的部位での標的DNAの切断およびLINE-1 RNAの逆転写時に新しいLINE-1コピーの合成を媒介する。LINE-1配列はそのライフサイクルを完了するために細胞宿主因子の恩恵を受けるが、しかしながらいくつかの細胞経路はLINE-1 RNPの細胞内蓄積およびそれらの有害な活動も制限する。例えば、Pizarro and Cristofari (2016) Front. Cell Dev. Biol. 4:14. doi: 10.3389/fcell.2016.00014(非特許文献1)を参照されたい。対象においてLINE-1レトロ転位によって引き起こされる疾患、障害、または状態を治療するかまたは予防する方法が必要とされている。
Pizarro and Cristofari (2016) Front. Cell Dev. Biol. 4:14. doi: 10.3389/fcell.2016.00014
1つの局面では、本開示は、その必要がある対象において病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、または状態を治療するかまたは予防する方法を提供し、方法は治療有効量の式I~IIIのいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその互変異性体、表1Aの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその互変異性体、あるいは表1Bの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはその互変異性体を対象に投与する工程を含み、これらはまとめて「開示の化合物」と呼ばれ、以下を参照されたい。例示的な疾患、障害、または状態は神経変性疾患、自己免疫疾患、および加齢性疾患を非限定的に含む。
別の局面では、本開示は、その必要がある対象において病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、または状態の症状を治療するかまたは予防する方法を提供し、方法は治療有効量の開示の化合物またはその薬学的組成物を対象に投与する工程を含む。
別の局面では、本開示は、その必要がある対象において疾患、障害、または状態を引き起こすLINE-1レトロ転位事象、例えば、体細胞LINE-1挿入、を阻害する方法を提供し、方法は対象に治療有効量の開示の化合物またはその薬学的組成物を対象に投与する工程を含む。
別の局面では、本開示は、その必要がある対象において疾患、状態、または障害を治療する方法を提供し、方法は、(a)対象から採取した生体試料にバイオマーカー、例えば、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNA、例えば、LINE-1 RNA、ORF1p、またはORF2pの過剰発現が存在するかまたは存在しないかを決定する工程;ならびに、(b)バイオマーカーの過剰発現が生体試料に存在する場合、治療有効量の開示の化合物のうちの化合物またはその薬学的組成物を対象に投与する工程を含む。
別の局面では、本開示は、疾患、状態、または障害を有する対象が開示の化合物またはその薬学的組成物による治療の候補であるかどうかを特定する方法を提供し、方法は、(a)対象から採取した生体試料にバイオマーカー、例えば、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNA、例えば、LINE-1 RNA、ORF1p、またはORF2pの過剰発現が存在するかまたは存在しないかを決定する工程と;(b)バイオマーカーの過剰発現が存在する場合、対象を治療の候補であると特定する工程;または(c)バイオマーカーの過剰発現が存在しない場合、対象を治療の候補ではないと特定する工程とを含む。
別の局面では、本開示は疾患、状態、または障害を有する対象における治療成績を予測する方法を提供し、方法は、対象から採取した生体試料にバイオマーカー、例えば、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNA、例えば、LINE-1 RNA、ORF1p、またはORF2pの過剰発現が存在するかまたは存在しないかを決定する工程を含み、(a)生体試料におけるバイオマーカーの過剰発現の存在が、対象への開示の化合物またはその薬学的組成物の投与が、好ましい治療反応を引き起こす可能性が高いことを示し;かつ(b)生体試料におけるバイオマーカーの過剰発現の不在が、対象への開示の化合物またはその薬学的組成物の投与が、好ましくない治療反応を引き起こす可能性が高いことを示す。
別の局面では、本開示は、その必要がある対象に治療有効量の開示の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を含む方法を提供し、(a)対象は疾患、障害、または状態を有し;かつ(b)疾患、障害、または状態は、バイオマーカー、例えば、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNA、例えば、LINE-1 RNA、ORF1p、またはORF2pの過剰発現を有することを特徴とする。
別の局面では、本開示は、開示の化合物またはその薬学的組成物と、病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、状態、または障害を有する対象に化合物または組成物を投与するための指示書とを含むキットを提供する。
別の局面では、本開示は、病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、または状態の治療または予防における使用のための開示の化合物またはその薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本開示は、病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、または状態の症状の治療または予防における使用のための開示の化合物またはその薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本開示は、病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、または状態を治療するかまたは予防するための医薬の製造のための、開示の化合物またはその薬学的組成物の使用を提供する。
別の局面では、本開示は、病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、または状態の症状を治療するかまたは予防するための医薬の製造のための、開示の化合物またはその薬学的組成物の使用を提供する。
発明の詳細な説明
I.開示の化合物
出願人は式I~IIIのいずれか1つを有する化合物が驚くほど強力なLINE-1阻害剤であることを発見した。したがって、これらの化合物はLINE-1レトロ転位が原因として働く疾患、障害、または状態を治療するために用い得る。
I.開示の化合物
出願人は式I~IIIのいずれか1つを有する化合物が驚くほど強力なLINE-1阻害剤であることを発見した。したがって、これらの化合物はLINE-1レトロ転位が原因として働く疾患、障害、または状態を治療するために用い得る。
1つの態様では、開示の化合物は式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であり、
式中、
Bは
からなる群より選択され、
R1は水素および-OHからなる群より選択され、
R2はメチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3は水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4は-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5は-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6は水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される。
式中、
Bは
からなる群より選択され、
R1は水素および-OHからなる群より選択され、
R2はメチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3は水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4は-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5は-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6は水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される。
別の態様では、開示の化合物は、R3が水素である式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、R3がメチルである式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、R4が-NH2である式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であり、
式中、R1、R2、R5、およびR6は式Iに関連して定義されたとおりである。
式中、R1、R2、R5、およびR6は式Iに関連して定義されたとおりである。
別の態様では、開示の化合物は、R5が-NH2である式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、R5が-OHである式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、R6が水素である式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、R6がクロロである式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、R6が-NH2である式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、R1が水素である式I~IIIのいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、R1が-OHである式I~IIIのいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、R2がメチルである式I~IIIのいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、R2が-CNである式I~IIIのいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
別の態様では、開示の化合物は、表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である。
表1、表1A、および表1Bの化合物は、例えば、Nomura et al., J. Med. Chem. 42:2901-2908 (1999); Ohrui et al., J. Med. Chem. 43:4516-4525 (2000), Ohrui, H., Proc. Jpn. Acad. Ser. B 87:53-65 (2011); Banuelos-Sanchez et al., Cell Chemical Biology 26:1095-1109 (2019); Kirby et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 57:6254-6264 (2013), Higashi-Kuwata et al., Journal of Hepatology 74:1075-1086 (2021), JP Patent No. 6767011, US Patent No. 10,933,067に記載のように、および/または下の実施例2~4に記載のように見出しかつ調製し得る。
別の態様では、開示の化合物はテノホビルアラフェナミドである。
II.治療方法および使用
開示の化合物またはその薬学的組成物は、その必要がある対象、例えば、既に疾患、状態、もしくは障害を患っている対象;疾患、状態、もしくは障害を有する疑いのある対象;または疾患、状態、もしくは障害を獲得するリスクのある対象に投与し得る。開示の化合物が疾患、状態、または障害を獲得するリスクのある対象に投与されると、その意図は、例えば、疾患、状態、または障害を引き起こすLINE-1レトロ転位活性を防止するかまたは減少させることによって、対象における疾患、状態、または障害を回避しようとすることである。
開示の化合物またはその薬学的組成物は、その必要がある対象、例えば、既に疾患、状態、もしくは障害を患っている対象;疾患、状態、もしくは障害を有する疑いのある対象;または疾患、状態、もしくは障害を獲得するリスクのある対象に投与し得る。開示の化合物が疾患、状態、または障害を獲得するリスクのある対象に投与されると、その意図は、例えば、疾患、状態、または障害を引き起こすLINE-1レトロ転位活性を防止するかまたは減少させることによって、対象における疾患、状態、または障害を回避しようとすることである。
1つの態様では、開示は、その必要がある対象における疾患、障害、または状態を治療するかまたは予防する方法、および/または疾患、障害、または状態の症状を治療または予防する方法を提供し、方法は対象に治療有効量の開示の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。
別の態様では、開示は、その必要がある対象における疾患、障害、または状態を治療する方法を提供し、方法は対象に治療有効量の開示の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。
別の態様では、開示は、その必要がある対象における疾患、障害、または状態を予防する方法を提供し、方法は対象に治療有効量の開示の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。
別の態様では、開示は、その必要がある対象における疾患、障害、または状態の症状を治療する方法を提供し、方法は対象に治療有効量の開示の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。
別の態様では、開示は、その必要がある対象における疾患、障害、または状態の症状を予防する方法を提供し、方法は対象に治療有効量の開示の化合物またはその薬学的組成物を投与する工程を含む。
別の態様では、開示は、対象における疾患、障害、もしくは状態の治療もしくは予防、および/または疾患、障害、もしくは状態の症状の治療もしくは予防における使用のための開示の化合物またはその薬学的組成物を提供する。
別の態様では、開示は、対象における疾患、障害、または状態の治療における使用のための開示の化合物またはその薬学的組成物を提供する。
別の態様では、開示は、対象における疾患、障害、または状態の予防における使用のための開示の化合物またはその薬学的組成物を提供する。
別の態様では、開示は、対象における疾患、障害、または状態の症状の治療における使用のための開示の化合物またはその薬学的組成物を提供する。
別の態様では、開示は、対象における疾患、障害、または状態の症状の予防における使用のための開示の化合物またはその薬学的組成物を提供する。
別の態様では、開示は、対象における疾患、障害、もしくは状態を治療するかもしくは予防し、かつ/または疾患、障害、もしくは状態の症状を治療するかもしくは予防するための医薬の製造における開示の化合物またはその薬学的組成物の使用を提供する。
別の態様では、開示は、対象における疾患、障害、または状態を治療するための医薬の製造における開示の化合物またはその薬学的組成物の使用を提供する。
別の態様では、開示は、対象における疾患、障害、または状態を予防するための医薬の製造における開示の化合物またはその薬学的組成物の使用を提供する。
別の態様では、開示は、対象における疾患、障害、または状態の症状を治療するための医薬の製造における開示の化合物またはその薬学的組成物の使用を提供する。
別の態様では、開示は、対象における疾患、障害、または状態の症状を予防するための医薬の製造における開示の化合物またはその薬学的組成物の使用を提供する。
別の態様では、対象は(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、(c)HIVウイルスのための治療を受けておらず、かつ/または(d)HIVウイルスを予防するために治療されていない。
別の態様では、開示は、その必要がある対象において疾患、障害、または状態を引き起こすLINE-1レトロ転位事象を阻害する方法を提供し、方法は治療有効量の開示の化合物を対象に投与する工程を含む。
III.疾患、障害、および状態
開示の化合物はLINE-1レトロ転位活性を阻害するので、対象における疾患、障害、または状態を治療するかまたは予防するために用い得る。いくつかの態様では、疾患、障害、または状態は、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない。
開示の化合物はLINE-1レトロ転位活性を阻害するので、対象における疾患、障害、または状態を治療するかまたは予防するために用い得る。いくつかの態様では、疾患、障害、または状態は、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない。
1つの態様では、開示の化合物は、下に参照される実施例2に記載のように、インビトロHeLa細胞ベースのデュアルルシフェラーゼアッセイにおいて1μM以下の最大半量阻害濃度(IC50)でヒトLINE-1レトロ転位活性を阻害する。Jones et al., (2008) PLoS ONE 3(2): e1547. doi:10.1371/journal.pone.0001547; Xie et al., (2011) Nucleic Acids Res. 39(3): e16. doi: 10.1093/nar/gkq1076; Kopera et al., Methods Mol Biol 1400:139-156 (2016)も参照されたい。別の態様では、IC50は0.5μM以下である。別の態様では、IC50は0.25μM以下である。別の態様では、IC50は0.15μM以下である。別の態様では、IC50は0.1μM以下である。別の態様では、IC50は0.05μM以下である。別の態様では、IC50は0.01μM以下である。別の態様では、IC50は0.005μM以下である。
1つの態様では、疾患、障害、もしくは状態、および/またはその症状は病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされ、ここで、疾患、障害、または状態はがんではなく、かつ/または感染症ではない。
別の態様では、疾患、障害、もしくは状態、および/またはその症状は病態生理学的LINE-1関連プロセスによって引き起こされ、ここで、疾患、障害、または状態はがんではなく、かつ/または感染症ではない。
別の態様では、疾患、障害、または状態は神経変性疾患である。例えば、Dugger and Dickson、Cold Spring Harb Perspect Biol 2016;9:a028035を参照されたい。例示的な神経変性疾患はアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、レビー小体型認知症(DLB)、多系統萎縮症(MSA)、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症(FTLD)、軽度認知障害(MCI)、皮質基底核変性症(CDB)、進行性核上麻痺(PSP)、レット症候群、末梢変性疾患、またはアイカルディ・グティエール症候群(AGS)を非限定的に含む。別の態様では、前頭側頭葉変性症は前頭側頭型認知症である。例えば、Mohandas and Rajmohan, Indian J Psychiatry 51(Suppl 1):S65-S69 (2009)を参照されたい。
別の態様では、神経変性疾患の症状は記憶喪失、物忘れ、感情鈍麻、不安、動揺、抑制の喪失、または気分変動を非限定的に含む。
別の態様では、疾患、障害、または状態は自己免疫疾患である。例えば、Wang et al., J Intern Med 278:369-395 (2016)を参照されたい。例示的な自己免疫疾患は、狼瘡、関節リウマチ(RA)、シェーグレン症候群、または多発性硬化症(MS)を非限定的に含む。
別の態様では、自己免疫疾患の症状は疲労、筋肉痛、腫脹および発赤、微熱、集中力の低下、手足の痺れおよび刺痛、脱毛、または皮膚発疹を非限定的に含む。
別の態様では、疾患、障害、または状態は加齢性疾患である。例えば、Franceschi et al., Front. Med. 5:61. doi: 10.3389/fmed.2018.00061; De Cecco et al., Nature 5666:73-78 (2019); WO 2020/154656を参照されたい。例示的な加齢性疾患はアルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、関節リウマチ(RA)、黄斑変性症、末梢変性疾患、または皮膚老化を非限定的に含む。1つの態様では、加齢性疾患を有する対象は少なくとも40歳である。1つの態様では、加齢性疾患を有する対象は少なくとも45歳である。1つの態様では、加齢性疾患を有する対象は少なくとも50歳である。1つの態様では、加齢性疾患を有する対象は少なくとも55歳である。1つの態様では、加齢性疾患を有する対象は少なくとも60歳である。1つの態様では、加齢性疾患を有する対象は少なくとも65歳である。1つの態様では、加齢性疾患を有する対象は少なくとも70歳である。1つの態様では、加齢性疾患を有する対象は少なくとも75歳である。
別の態様では、疾患、障害、または状態は自閉症スペクトラム障害(ADS)、心血管機能不全、難聴、造血幹細胞機能、肺線維症、統合失調症、または視力喪失である。
別の態様では、疾患、障害、または状態はその必要がある対象における創傷治癒である。
別の態様では、疾患、障害、または状態はその必要がある対象における組織再生である。
別の態様では、疾患、障害、または状態はアルツハイマー病である。
別の態様では、アルツハイマー病の症状は記憶喪失、物の置き忘れ、場所および物の名前を忘れる、質問を繰り返す、柔軟性の欠如、混乱、見当識障害、強迫観念、強迫行為、妄想、失語症、睡眠障害、気分変動、うつ病、不安、フラストレーション、動揺、空間的な作業を行うことが困難、無気力、歩行困難、体重減少、言語障害、短期記憶の喪失、または長期記憶の喪失、およびそれらの組み合わせのうちのいずれか1つまたは複数である。
別の態様では、アルツハイマー病の症状はアルツハイマー病評価尺度(ADAS-cog)、臨床医の面接に基づく印象評価尺度(CIBIC-plus)、または日常生活動作尺度(ADL)を用いて決定される。
別の態様では、疾患、障害、または状態はアルツハイマー病であり、1つまたは複数の任意の治療剤が対象に投与される。別の態様では、任意の治療剤はドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、バピヌズマブ、ABBV-8E12、CTS-21166、ベルベセスタット(MK-8931)、ラナベセスタット(AZD3293)、LY2886721、ニコチンアミド、またはMPT0G211である。
別の態様では、疾患、障害、または状態は筋萎縮性側索硬化症である。
別の態様では、疾患、障害、または状態は筋萎縮性側索硬化症であり、1つまたは複数の任意の治療剤が対象に投与される。別の態様では、任意の治療剤はエダラボン、リルゾール、ラルテグラビル、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、3,5-ジカフェオイルキナ酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、S-1360、ジンテビル(AR-177)、L-870812、およびL-25 870810、MK-0518、BMS-538158、またはGSK364735Cである。
別の態様では、疾患は毛細血管拡張性運動失調症である。
別の態様では、疾患は加齢性黄斑変性症、全身性エリテマトーデス、IFN関連自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬、白斑、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、アジソン病、セリアック病、多発性筋炎、もしくは加重型自己免疫性肝炎、ファンコニ貧血、特発性肺線維症、または心血管疾患である。別の態様では、全身性疾患は加齢性黄斑変性症である。別の態様では、全身性疾患は全身性エリテマトーデスである。別の態様では、全身性疾患はIFN関連自己免疫疾患、例えば、乾癬である。別の態様では、全身性疾患はファンコニ貧血である。別の態様では、全身性疾患は特発性肺線維症である。別の態様では、全身性疾患は心血管疾患である。
1つの態様では、開示の化合物は疾患、障害、または状態を有する対象に単剤として投与される。
別の態様では、開示の化合物は疾患、障害、または状態を有する対象に1つまたは複数の任意の治療剤と組み合わせて投与される。神経変性疾患を治療するための任意の治療剤については、例えば、Duraes et al., Pharmaceuticals 2018, 11, 44; doi:10.3390/ph11020044を参照されたい。
別の態様では、開示の化合物は疾患、障害、または状態を有する対象に1つの任意の治療剤と組み合わせて投与される。別の態様では、開示の化合物は疾患、障害、または状態を有する対象に2つの任意の治療剤と組み合わせて投与される。別の態様では、開示の化合物は疾患、障害、または状態を有する対象に3つの任意の治療剤と組み合わせて投与される。
開示の化合物および1つまたは複数の任意の治療剤は以下の条件:異なる周期で、異なる継続期間で、異なる濃度で、異なる投与経路によって、などのうちの1つまたは複数の下で組み合わせて投与し得る。
1つの態様では、開示の化合物および1つまたは複数の任意の治療剤は単一の薬学的組成物の一部として組み合わせて対象に投与される。
別の態様では、開示の化合物および1つまたは複数の任意の治療剤は別々に、例えば、2つ以上の別個の薬学的組成物として、組み合わせて対象に投与される。この場合、一方が開示の化合物を含み、他方が任意の治療剤を含む、2つの別個の薬学的組成物が対象に投与される。別個の薬学的組成物は、例えば、異なる周期で、異なる持続期間で、または同一もしくは異なる投与経路によって対象に投与し得、例えば、開示の化合物は経口投与し得、任意の治療剤は静脈内投与し得る。
別の態様では、開示の化合物は1つまたは複数の任意の治療剤の投与の前に、例えば、1つまたは複数の任意の治療剤の投与の0.5、1、2、3、4、5、10、12、もしくは18時間、1、2、3、4、5、もしくは6日、または1、2、3、もしくは4週間前に対象に投与される。
別の態様では、開示の化合物は1つまたは複数の任意の治療剤の投与の後に、例えば、1つまたは複数の任意の治療剤の投与の0.5、1、2、3、4、5、10、12、もしくは18時間、1、2、3、4、5、もしくは6日、または1、2、3、もしくは4週間後に対象に投与される。
別の態様では、開示の化合物および1つまたは複数の任意の治療剤は同時に投与される。
1つの態様では、開示の化合物は連続的な投薬スケジュールに従って対象に投与される。
1つの態様では、開示の化合物は断続的な投与スケジュールに従って対象に投与される。
1つの態様では、開示の化合物は対象に経口投与される。
本明細書において提供される治療方法は開示の化合物を、その意図した目的を達成するのに有効な量で、疾患、障害、または状態を有する対象に投与する工程を含む。個々のニーズは異なるが、各成分の有効量の至適範囲の決定は当技術分野の技術の範囲内である。典型的には、開示の化合物は約0.01mg/kg~約500mg/kg、約0.05mg/kg~約100mg/kg、約0.05mg/kg~約50mg/kg、または約0.05mg/kg~約10mg/kgの量で投与される。1つの態様では、開示の化合物は1日1回投与される。別の態様では、開示の化合物は1日2回投与される。1つの態様では、開示の化合物は1日3回投与される。1つの態様では、本開示の化合物は1日4回投与される。これらの投与量は例示的であるが、より高いかまたはより低い投与量が相応しい個々の事例があり得、そのようなものは本開示の範囲内である。実施においては、医師が個々の対象に最も適した実際の投与レジメンを決定するが、これは特定の対象の年齢、体重、および反応に応じて異なり得る。
単位用量は開示の化合物を約0.01mg~約1000mg、例えば、約1mg~約500mg、例えば、約1mg~約250mg、例えば、約1mg~約100mg含み得る。例えば、開示の化合物の単位経口用量は、例えば、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、または10mg含み得る。単位用量は、例えば、1つまたは複数の錠剤またはカプセルとして、1日に1回または複数回投与し得る。単位用量はあらゆる好適な経路によっても、例えば、経口的に、IV、吸入または皮下的に対象に投与し得る。実施においては、医師が個々の対象に最も適した実際の投与レジメンを決定するが、これは特定の対象の年齢、体重、および反応に応じて異なり得る。
1つの態様では、開示の化合物は1日1回、1日2回、1日3回、または1日4回、約0.1mg~約100mgの量で対象に投与される。別の態様では、開示の化合物は1日あたり約1mg~約50mgの量で対象に投与される。
1つの態様では、開示の化合物は単回用量で対象に投与される。別の態様では、開示の化合物は2つの分割用量で対象に投与される。別の態様では、開示の化合物は3つの分割用量で対象に投与される。別の態様では、開示の化合物は4つの分割用量で対象に投与される。
開示の化合物は未加工の化学物質の形態で、または好適な薬学的に許容される担体と組み合わせて開示の化合物を含有する薬学的組成物の一部として、対象に投与し得る。そのような担体は薬学的に許容される賦形剤、ビヒクル、および助剤より選択し得る。「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容されるビヒクル」、または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は標準的な薬学的担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルのいずれも包含する。好適な薬学的に許容されるビヒクルは水性ビヒクルおよび非水性ビヒクルを含む。標準的な薬学的担体およびそれらの配合はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。
開示の化合物を含む薬学的組成物は開示の化合物を約0.01~99重量パーセント、例えば、約0.25~75重量パーセント、例えば、開示の化合物を重量で約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、または約75%含有し得る。
開示の化合物、または開示の化合物を含む薬学的組成物は、あらゆる好適な経路によって、例えば、経口、頬側、吸入、舌下、直腸、膣、嚢内、または腰椎穿刺による髄腔内、経尿道、鼻、経皮(percutaneous)、すなわち、経皮(transdermal)、または非経口(静脈内、筋肉内、皮下、冠動脈内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、髄腔内、眼球後、肺内注射および/または特定の部位での外科的移植を含む)投与によって対象に投与し得る。剤形は投与経路に応じて異なる。剤形は錠剤、糖衣錠、遅放性トローチ、カプセル、溶液、懸濁液、経口/点鼻スプレー、経皮パッチ、溶解性薄膜、軟膏、徐放性または制御放出性インプラント、マウスリンスおよびマウスウォッシュ、ゲル、ヘアリンス、ヘアゲル、およびシャンプー、ならびに坐剤や、静注による投与に適した溶液、ならびに皮下注射の投与に適した懸濁液、ならびに再構成に適した粉末を非限定的に含む。非経口投与は針およびシリンジを用いるか、または当技術分野で公知の他の技術を用いて達成し得る。1つの態様では、開示の化合物は対象に経口投与される。1つの態様では、開示の化合物は対象に皮下投与される。1つの態様では、開示の化合物は対象に静脈内投与される。
開示の化合物、および開示の化合物を含む薬学的組成物は、LINE-1レトロ転位活性を阻害することの有益な効果を経験し得るあらゆる対象に投与し得る。本明細書において用いられる「対象」という用語は、開示の化合物の投与を必要とするか、またはその投与から恩恵を受ける可能性のある、あらゆるヒトまたは動物を指す。そのような対象のうちで真っ先に挙げられるものは哺乳類、例えば、ヒトであるが、本明細書において提供される方法および組成物はそのように限定されることを意図していない。他の対象は獣医学的動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなどを含む。1つの態様では、対象はヒトである。1つの態様では、対象は動物である。別の態様では、対象はLINE-1の阻害に応答する疾患、状態、または障害を有するヒトである。
本明細書において提供される薬学的調製物は従来の混合、造粒、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥プロセスによって製造される。よって、経口使用のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、得られた混合物を任意で粉砕し、錠剤または糖衣錠コアを得るために顆粒の混合物を、所望または必要であれば好適な助剤を加えた後に、加工して取得し得る。
好適な賦形剤は、特に、糖類、例えば、ラクトースもしくはスクロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物、および/またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムなどの充填剤や、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドンなどの結合剤である。所望であれば、上記のデンプンと共にカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、などの崩壊剤を加え得る。助剤は好適な流動調整剤および潤滑剤になり得る。好適な助剤は、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩、および/またはポリエチレングリコールを含む。糖衣錠コアは、所望であれば、胃液に耐性のある好適なコーティングを備える。この目的には、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールならびに/または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有していてもよい濃縮糖溶液を用い得る。胃液に耐性のあるコーティングを製造するために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの好適なセルロース調製物の溶液が用いられる。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組み合わせに異なる特徴を与えるべく、色素または着色料を錠剤または糖衣錠コーティングに加え得る。
経口的に用い得る他の薬学的調製物は、ゼラチンから作製されるプッシュフィットカプセルや、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから作製される軟質の密封カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意で安定剤と混合し得る、顆粒形態の活性化合物を含有し得る。ソフトカプセルでは、活性化合物は1つの態様では脂肪油または流動パラフィンなどの好適な液体に溶解されるかまたは懸濁される。さらに、安定剤を加え得る。
経直腸的に用い得る可能な薬学的調製物は、例えば、1つまたは複数の活性化合物と坐剤基剤との組み合わせからなる坐剤を含む。好適な坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン系炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを用いることも可能である。可能な基剤は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素を含む。
非経口投与に適した製剤は水溶性形態の活性化合物の水溶液、例えば、水溶性塩およびアルカリ溶液を含む。さらに、開示の化合物の懸濁液を対象に投与し得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルは脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはポリエチレングリコール400を含む。水性注射用懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意で、懸濁液は安定剤および他の添加剤も含有し得る。
標準的な薬務に従って製剤化された開示の化合物の治療有効量がその必要がある対象に投与される。そのような治療が適応されるかどうかは個々の症例に応じて異なり、存在する兆候、症状、および/または機能不全、特定の兆候、症状、および/または機能不全を発症するリスク、ならびにその他の要因を考慮した医学的評価(診断)に依る。
薬学的組成物は開示の化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与されるものを含む。正確な配合、投与経路、および投与量は診断された状態または疾患を考慮して個々の医師によって決定される。投与の量および間隔は治療効果を維持するのに十分な開示の化合物のレベルを提供するように個別に調整し得る。
開示の化合物の毒性および治療有効性は、例えば、対象において毒性を引き起こさない最高用量として規定される化合物の最大耐量(MTD)を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手法によって決定し得る。最大耐量と治療効果との用量比が治療指数である。投薬量は採用する剤形および利用する投与経路に応じてこの範囲内で異なり得る。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
治療法における使用に必要な開示の化合物の治療有効量は、治療されている疾患の性質、活性が望まれる時間の長さ、ならびに対象の年齢および状態に応じて異なり、最終的には主治医によって決定される。例えば、所望の治療効果を維持するのに十分な開示の化合物の血漿レベルを提供するために投与の量および間隔を個別に調整し得る。所望の用量は、単回用量で、または適切な間隔で投与される複数回用量として、例えば、1日あたり1回、2回、3回、4回、またはそれ以上の分割用量として都合よく投与し得る。
IV.キット
別の態様では、本開示は、開示の化合物またはその薬学的組成物と、疾患、障害、または状態を有する対象に化合物または組成物を投与するための指示書とを含むキットを提供する。
別の態様では、本開示は、開示の化合物またはその薬学的組成物と、疾患、障害、または状態を有する対象に化合物または組成物を投与するための指示書とを含むキットを提供する。
別の態様では、本開示は、開示の化合物またはその薬学的組成物を含むキットであって、開示の方法を実施するためのそれらの使用を容易にする様式で包装されたキットを提供する。
1つの態様では、キットは、開示の方法を実施するための化合物または組成物の使用を説明したラベルが容器に貼付されたかまたはキットに含まれた、密封されたボトルまたは入れ物などの容器に包装された開示の化合物またはその薬学的組成物を含む。1つの態様では、化合物または組成物は単位剤形で包装される。キットは開示の化合物またはその薬学的組成物の単回用量または複数回用量を含み得る。
別の態様では、キットは、開示の化合物またはその組成物と、1つまたは複数の任意の治療剤とを含む。
V.バイオマーカー
別の態様では、本開示は疾患、状態、または障害を有する対象を治療する方法を提供し、方法は(a)対象から採取した生体試料中にバイオマーカーが存在するか存在しないかを決定する工程;ならびに、(b)バイオマーカーが生体試料中に存在する場合、治療有効量の開示の化合物を対象に投与する工程を含む。
別の態様では、本開示は疾患、状態、または障害を有する対象を治療する方法を提供し、方法は(a)対象から採取した生体試料中にバイオマーカーが存在するか存在しないかを決定する工程;ならびに、(b)バイオマーカーが生体試料中に存在する場合、治療有効量の開示の化合物を対象に投与する工程を含む。
明細書において用いられる「バイオマーカー」という用語は、対象においてインビボでまたは対象から得られた生体試料において検出および/または定量し得る、遺伝子、タンパク質、タンパク質のフラグメント、ペプチド、ポリペプチド、核酸などのあらゆる生体化合物、または染色体転座などの染色体異常を指す。バイオマーカーはインタクトな分子全体であり得るか、またはその一部もしくはフラグメントであり得る。1つの態様では、バイオマーカーの発現レベルが測定される。バイオマーカーの発現レベルは、例えば、バイオマーカーのタンパク質またはRNA、例えば、mRNA、のレベルを検出することによって測定し得る。いくつかの態様では、バイオマーカーの一部またはフラグメントは、例えば、抗体または他の特異的結合剤によって検出または測定し得る。いくつかの態様では、バイオマーカーのうちの測定可能な局面は、対象の年齢などの、対象の所与の状態と関連付けられる。タンパク質またはRNAレベルで検出されるバイオマーカーについては、そのような測定可能な局面とは、対象または対象から得られた生体試料における、例えば、バイオマーカーの有無または濃度、すなわち、発現レベルを含み得る。核酸レベルで検出されるバイオマーカーについては、そのような測定可能な局面とは、例えば、バイオマーカーの対立遺伝子型、または本明細書において変異ステータスとも呼ばれるバイオマーカーの変異のタイプ、速度、および/もしくは程度を含み得る。
タンパク質またはRNAの発現レベルに基づいて検出されるバイオマーカーについては、例えば、異なる群におけるバイオマーカーの発現レベルの平均または中央値が統計的に有意であると計算される場合、異なる表現型ステータス間で測定される発現レベルは異なると見なし得る。統計的有意さの一般的な検定は、なかでも、t検定、ANOVA、クラスカル・ウォリス、ウィルコクソン、マン・ホイットニー、マイクロアレイの有意性分析、オッズ比などを含む。バイオマーカーは、単独または組み合わせて、対象が1つの表現型ステータスまたは他のものに属する相対的可能性の尺度を提供する。したがって、それらは、とりわけ、疾患のマーカーとして、および特定の治療レジメンが有益な患者転帰をもたらす可能性が高いことを示す指標として有用である。「過剰発現」という用語は疾患、状態、または障害を有する対象におけるバイオマーカーの発現レベルが、例えば、正常な無病の対象におけるバイオマーカーの発現レベルの平均または中央値よりも高いことを示す。
バイオマーカーは、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、例えば、ORF1p、ORF2p、および/またはレトロトランスポゾンDNAを非限定的に含む。1つの態様では、バイオマーカーの測定可能な局面はその発現ステータスである。別の態様では、バイオマーカーの測定可能な局面はバイオマーカーレベルの上昇である。1つの態様では、バイオマーカーの測定可能な局面はその変異ステータスである。
1つの態様では、バイオマーカーはLINE-1の発現レベルである。LINE-1の発現レベルを決定する方法はUS2020/0253888に記載されており、例えば、ORF1pのレベルを決定する工程、LINE-1 mRNAのレベルを決定する工程、対象の細胞試料におけるLINE-1の量を決定する工程、またはORF2pのレベルを決定する工程、またはそれらの組み合わせを含み得る。
1つの態様では、バイオマーカーは、ある表現型ステータスの対象、例えば、加齢性疾患または神経変性疾患を有する対象において、別の表現型ステータス、例えば、正常な無病の対象、またはレトロトランスポゾンRNAの過剰発現のない疾患、障害、もしくは状態を有する対象と比較した場合に、異なって存在するレトロトランスポゾンRNA発現である。1つの態様では、バイオマーカーはレトロトランスポゾンRNAの過剰発現である。
1つの態様では、バイオマーカーは、ある表現型ステータスの対象、例えば、加齢性疾患または神経変性疾患を有する対象において、別の表現型ステータス、例えば、正常な無病の対象、またはLINE-1 RNAの過剰発現のない疾患、障害、もしくは状態を有する対象と比較した場合に、異なって存在するLINE-1 RNA発現である。1つの態様では、バイオマーカーはLINE-1 RNAの過剰発現である。
別の態様では、バイオマーカーは、ある表現型ステータスの対象、例えば、加齢性疾患または神経変性疾患を有する対象において、別の表現型ステータス、例えば、正常な無病の対象、またはレトロトランスポゾン逆転写酵素の過剰発現のない疾患、障害、もしくは状態を有する対象と比較した場合に、異なって存在するレトロトランスポゾン逆転写酵素である。1つの態様では、バイオマーカーはレトロトランスポゾン逆転写酵素の過剰発現である。
別の態様では、バイオマーカーは、ある表現型ステータスの対象、例えば、加齢性疾患または神経変性疾患を有する対象において、別の表現型ステータス、例えば、正常な無病の対象、またはORF1pの過剰発現のない疾患、障害、もしくは状態を有する対象と比較した場合に、異なって存在するORF1p発現である。1つの態様では、バイオマーカーはORF1pの過剰発現である。
別の態様では、バイオマーカーは、ある表現型ステータスの対象、例えば、加齢性疾患または神経変性疾患を有する対象において、別の表現型ステータス、例えば、正常な無病の対象、またはORF2pの過剰発現のない疾患、障害、もしくは状態を有する対象と比較した場合に、異なって存在するORF2p発現である。1つの態様では、バイオマーカーはORF2pの過剰発現である。
バイオマーカー基準は、対象から生体試料を得る前に決定するか、それと同時に決定するか、またはその後に決定し得る。本明細書において記載される方法との使用のためのバイオマーカー基準は、例えば、神経変性疾患のない対象からの試料からのデータ、神経変性疾患を有する対象からの試料からのデータを含み得る。比較を行って、異なるクラスの対象、例えば、疾患対無病対象のための所定の閾値バイオマーカー基準を確立し得る。基準は同一のアッセイで実行し得るか、または以前のアッセイから公知の基準であり得る。
1つの態様では、バイオマーカーは、ある表現型ステータスの対象、例えば、加齢性疾患または神経変性疾患を有する対象において、別の表現型ステータス、例えば、正常な無病の対象、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現のない疾患、障害、もしくは状態を有する対象と比較した場合に、異なって存在するレトロトランスポゾンDNA発現である。1つの態様では、バイオマーカーはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現である。別の態様では、バイオマーカーはレトロトランスポゾン核DNAの過剰発現である。別の態様では、バイオマーカーはレトロトランスポゾン細胞質DNAの過剰発現である。
1つの態様では、バイオマーカーは、ある表現型ステータスの対象、例えば、加齢性疾患または神経変性疾患を有する対象において、別の表現型ステータス、例えば、正常な無病の対象、またはLINE-1 DNAの過剰発現のない疾患、障害、もしくは状態を有する対象と比較した場合に、異なって存在するLINE-1 DNA発現である。1つの態様では、バイオマーカーはLINE-1 DNAの過剰発現である。別の態様では、バイオマーカーはLINE-1核DNAの過剰発現である。別の態様では、バイオマーカーはLINE-1細胞質DNAの過剰発現である。
バイオマーカーの発現または変異レベルの平均または中央値が群間で異なる、すなわち、より高いかまたはより低いと計算された場合、バイオマーカーは異なる表現型ステータス群間で異なって存在する。よって、バイオマーカーは対象、例えば、ALSを有する対象が、ある表現型ステータスまたは別のものに属するという指標を提供する。
本明細書において用いられる「バイオマーカー」という用語は、個々の生体化合物、例えば、LINE-1 RNAに加えて、複数の生体化合物の群、セット、またはアレイを含むことを意味している。例えば、LINE-1 RNAの過剰発現とORF1pの過剰発現との組み合わせがバイオマーカーを構成し得るか、またはLINE-1 RNAとLINE-1 DNAとの過剰発現がバイオマーカーを構成し得る。「バイオマーカー」という用語は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、またはそれ以上の生体化合物を含み得る。態様では、バイオマーカーは1、2、または3つの生体化合物を含む。
対象におけるバイオマーカーの発現レベルまたは変異ステータスの決定は当技術分野で公知の多くの方法のうちのいずれかを用いて実施し得る。患者または生体試料における、特定のタンパク質を定量し、かつ/またはバイオマーカーの発現、例えば、LINE-1 RNA発現、ORF1p発現、および/もしくはORF2p発現、もしくは任意の他のバイオマーカーの発現もしくは変異レベルを検出するための当技術分野で公知のあらゆる方法を開示の方法で用い得る。例は、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)、またはRT-PCR、フローサイトメトリー、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ELISA(酵素結合免疫吸着アッセイ)、RIA(ラジオイムノアッセイ)、RNA発現の遺伝子チップ分析、免疫組織化学または免疫蛍光を非限定的に含む。例えば、Slagle et al. Cancer 83:1401 (1998)を参照されたい。開示の特定の態様はバイオマーカーRNA発現(転写)が決定される方法を含む。開示の別の態様は生体試料中のタンパク質発現が決定される方法を含む。例えば、Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York 3rd Edition, (1995); Kamel and Al-Amodi, Genomics Proteomics Bioinformatics 15:220-235 (2017)を参照されたい。ノーザンブロットまたはRT-PCR分析には、RNAseを伴わない技術を用いてRNAが組織試料から単離される。そのような技術は当技術分野において一般に公知である。
開示の1つの態様では、生体試料が対象から得られ、バイオマーカー発現または変異ステータスの決定のために生体試料がアッセイされる。
開示の別の形態では、腫瘍細胞試料におけるバイオマーカー転写のノーザンブロット分析が実施される。ノーザン分析は試料におけるmRNAレベルの検出および/または定量のための標準的な方法である。まず、試料からRNAを単離し、ノーザンブロット分析を用いてアッセイする。分析では、RNA試料はまず変性条件下でアガロースゲル中の電気泳動によって大きさごとに分けられる。次いでRNAは膜に転写され、架橋され、標識プローブとハイブリダイズされる。典型的には、ノーザンハイブリダイゼーションは、放射性標識または非同位体標識DNAをインビボで重合すること、またはハイブリダイゼーションプローブとしてのオリゴヌクレオチドの生成を伴う。典型的には、RNA試料を保持する膜はプローブハイブリダイゼーションの前にプレハイブリダイズされるかまたはブロックされて、プローブが膜をコーティングするのを防止し、これにより非特異的なバックグラウンドシグナルを低減する。ハイブリダイゼーション後、典型的には、ハイブリダイズしていないプローブは緩衝液を数回交換して洗浄することによって除去される。洗浄およびハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーは、当技術分野におけるあらゆる当業者によって設計、選択、および実行し得る。検出は検出可能に標識したプローブおよび好適な検出方法を用いて達成される。放射性標識されたおよび放射性標識されていないプローブならびにそれらの使用は当技術分野において周知である。アッセイされているバイオマーカーの発現の存在および/または相対レベルは、例えば、デンシトメトリーを用いて定量し得る。
別の態様では、バイオマーカー発現および/または変異ステータスはRT-PCRを用いて決定される。RT-PCRは標的遺伝子のPCR増幅の進捗がリアルタイムで検出できる。開示のバイオマーカーの発現および/または変異ステータスを検出するために必要なプライマーおよびプローブの設計は当業者の技術の範囲内である。RT-PCRを用いて、例えば、組織試料中の開示のバイオマーカーをコードするRNAのレベルを決定し得る。開示の態様では、生体試料からのRNAはRNAse不含条件下で単離され、次いで逆転写酵素による処理によってDNAに変換される。RNAからDNAへの逆転写酵素変換のための方法は当技術分野において周知である。PCRの説明は以下の参考文献に記載されている:Mullis et al., Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51:263 (1986); EP 50,424; EP 84,796; EP 258,017; EP 237,362; EP 201,184; U.S. Patent Nos. 4,683,202; 4,582,788; 4,683,194。
RT-PCRプローブは、標的アンプリコン(バイオマーカー遺伝子)にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを加水分解する、PCRに用いられるDNAポリメラーゼの5'-3'ヌクレアーゼ活性に依る。RT-PCRプローブは、蛍光レポーター色素が5'末端に結合し、クエンチャー部分が3'末端に結合した(またはその逆の)オリゴヌクレオチドである。これらのプローブはPCR産物の内部領域にハイブリダイズするように設計される。ハイブリダイズしていない状態では、蛍光および消光分子が近接していることによりプローブからの蛍光シグナルの検出が防止される。PCR増幅時に、ポリメラーゼがRT-PCRプローブが結合したテンプレートを複製すると、ポリメラーゼの5'-3'ヌクレアーゼ活性がプローブを切断する。これが蛍光および消光色素を切り離し、FRETがもはや起こらなくなる。よって、蛍光はプローブ切断の量に比例する様式で各サイクルで増加する。反応から放出される蛍光シグナルは、通常かつ従来の技術を用い、市販の機器を用いて経時的に測定するかまたは追跡し得る。
開示の別の態様では、バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現はウエスタンブロット分析によって検出される。ウエスタンブロット(イムノブロットとしても公知)は組織のホモジネートまたは抽出物の所与の試料におけるタンパク質検出のための方法である。ゲル電気泳動を用いて変性タンパク質を質量ごとに分離する。次いで、タンパク質はゲルから膜(例えば、ニトロセルロースまたはポリフッ化ビニリデン(PVDF))に移され、ここで、タンパク質に特異的に結合する一次抗体を用いて検出される。次いで、結合した抗体は、検出可能な標識(例えば、ビオチン、ホースラディッシュペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ)とコンジュゲートした二次抗体によって検出し得る。二次標識シグナルの検出はタンパク質の存在を示す。
開示の別の態様では、バイオマーカーによってコードされるタンパク質の発現は酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって検出される。開示の1つの態様では、「サンドイッチELISA」はプレートを捕捉抗体でコーティングする工程;存在するあらゆる抗原が捕捉抗体に結合する試料を加える工程;抗原にも結合する検出抗体を加える工程;検出抗体に結合する酵素結合二次抗体を加える工程;および検出可能な形態に二次抗体上の酵素によって変換される基質を加える工程を含む。二次抗体からのシグナルの検出はバイオマーカー抗原タンパク質の存在を示す。
開示の別の態様では、バイオマーカーによってコードされるタンパク質、例えば、ORF1p、ORF2pの発現は単一分子アレイアッセイ(Simoa(商標))によって検出される。
開示の別の態様では、バイオマーカーによってコードされるタンパク質、例えば、ORF1p、ORF2p、の発現はドロップレットデジタルELISA(ddELISA)によって検出される。ddELISAを用いて、LINE-1/ORF1pタンパク質を血清中で測定し得る。Cohen et al., ACS Nano 14:9491-9501 (2020)を参照されたい。
VI.定義
本明細書において用いられる「病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセス」という用語は、少なくとも1つのレトロトランスポゾンの異常なレトロ転位活性に関連する無秩序な生理学的プロセスを指す。例示的なレトロトランスポゾンは、LINE-1ならびにヒト内在性レトロウイルス(HERV)、例えば、HERV-KおよびHERV-Eを非限定的に含む。例えば、Saleh et al, (2019) Front. Neurol. 10:894. doi: 10.3389/fneur.2019.00894を参照されたい。病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、または状態は神経変性疾患、自己免疫疾患、加齢性疾患、自閉症スペクトラム障害(ADS)、心血管機能障害、難聴、造血幹細胞機能、肺線維症、統合失調症、または視力喪失を非限定的に含む。
本明細書において用いられる「病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセス」という用語は、少なくとも1つのレトロトランスポゾンの異常なレトロ転位活性に関連する無秩序な生理学的プロセスを指す。例示的なレトロトランスポゾンは、LINE-1ならびにヒト内在性レトロウイルス(HERV)、例えば、HERV-KおよびHERV-Eを非限定的に含む。例えば、Saleh et al, (2019) Front. Neurol. 10:894. doi: 10.3389/fneur.2019.00894を参照されたい。病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、または状態は神経変性疾患、自己免疫疾患、加齢性疾患、自閉症スペクトラム障害(ADS)、心血管機能障害、難聴、造血幹細胞機能、肺線維症、統合失調症、または視力喪失を非限定的に含む。
本明細書において用いられる「病態生理学的LINE-1関連プロセス」という用語は、異常なLINE-1(L1)レトロ転位活性に関連する無秩序な生理学的プロセスを指す。例えば、Saleh et al, (2019) Front. Neurol. 10:894. doi: 10.3389/fneur.2019.00894; Zhao et al., PLoS Genet 15(4): e1008043. 「<https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008043;>」 Bundo et al., Neuron 81:306-313 (2014)を参照されたい。
本明細書において用いられる「疾患、障害、または状態を引き起こすLINE-1レトロ転位事象」という用語は、対象において病的状態、例えば、疾患または障害、をもたらすかまたは促進するLINE-1レトロ転位に関連するあらゆる原因因子、例えば、転写異常、選択的スプライシング、挿入変異誘発、DNA損傷、染色体転座、発現が増加したLINE-1RNA、ORF1p(40kDaのRNA結合タンパク質)、ORF2p(エンドヌクレアーゼ(EN)および逆転写酵素(RT)活性を有する約150kDaのタンパク質)を指す。例えば、Beck et al., Annu Rev Genomics Hum Genet 12:187-215 (2011); Pizarro and Cristofari (2016) Front. Cell Dev. Biol. 4:14, 「<https://doi.org/10.3389/fcell.2016.00014>」を参照されたい。1つの態様では、LINE-1レトロ転位事象は体細胞LINE-1挿入である。別の態様では、LINE-1レトロ転位事象は対象におけるLINE-1 RNA発現の増加である。
本明細書において用いられる「互変異性体」という用語は、平衡状態で共に存在し、分子内の原子、例えば、水素、または基の移動によって入れ替わる、化合物の2つ以上の異性体のそれぞれを指す。開示の特定の化合物は互変異性体として存在し得る。互変異性体が可能な状況では、本開示はすべての互変異性体形態を含む。例えば、チャート1に示されるように、R4が-OHである場合、ラクチムおよびラクタム互変異性体の両方が式IIに包含され、R4が-NH2である場合、アミノおよびイミノ互変異性体の両方が式IIに包含される。
チャート1
チャート1
同様に、チャート2に示されるように、R5が-OHである場合、ラクチムおよびラクタム互変異性体の両方が式IIIに包含され、R5が-NH2である場合、アミノおよびイミノ互変異性体の両方が式IIIに包含される。
チャート2
チャート1および2の平衡矢印は平衡の位置を示すことを意図しておらず、2つの互変異性体形態間に平衡が存在することのみを示している。
チャート2
チャート1および2の平衡矢印は平衡の位置を示すことを意図しておらず、2つの互変異性体形態間に平衡が存在することのみを示している。
本明細書において用いられる「生体試料」という用語は、バイオマーカーを検出するのに適した、対象からの任意の組織または体液を指す。有用な生体試料の例は、固形腫瘍、リンパ腺、炎症組織などの生検組織および/または細胞、状態または疾患に関与する組織および/または細胞、血液、血漿、漿液、脳脊髄液、唾液、尿、リンパ液、脳脊髄液などを非限定的に含む。他の好適な生体試料は関連分野の当業者に馴染みのものである。生体試料は、当技術分野で公知の任意の技術を用いて生体化合物、例えば、LINE-1 RNA、ORF1pタンパク質、ORF2pタンパク質の発現レベルについて分析し得る。そのような技術は、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)法、または蛍光インサイチュハイブリダイゼーションと組み合わせた細胞質軽鎖免疫蛍光(cIg-FISH)を非限定的に含む。生体試料は十分に臨床医の通常の知識の範囲内にある技術を用いて取得し得る。開示の1つの態様では、生体試料は組織または血液試料を含む。
開示を説明する文脈における(特に請求項の文脈における)「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」という用語および類似の指示対象は、特に示されていない限り、単数および複数の両方をカバーすると解釈されたい。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において特に示されていない限り、範囲内に入るそれぞれ別の値を個別に参照する簡便な方法として機能することのみを意図しており、それぞれ別の値はそれが本明細書において個別に記載されているかのように明細書に組み入れられる。本明細書において提供されるあらゆる例、または例示的な用語、例えば、「~など」の使用は開示をよりよく説明することのみを意図しており、特に記載のない限り開示の範囲に対する限定ではない。明細書における文言は請求項に記載されていない要素が開示の実施に不可欠であることを示していると解釈されるべきではない。
本明細書において用いる「約」という用語は表記の数の±10%を含む。よって「約10」とは9~11を意味する。
本明細書において用いられるように、「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」、「治療(treatment)」などの用語は、疾患、障害、もしくは状態、および/またはそれらに関連する症状を排除すること、減少させること、または軽減することを指す。除外するものではないが、疾患、障害、または状態を治療することは、疾患、障害、もしくは状態、および/またはそれらに関連する症状が完全に排除されることを要しない。しかしながら、1つの態様では、開示の化合物の投与は疾患および関連する症状の完全な排除をもたらす。
本明細書において用いられるように、「予防する(prevent)」、「予防すること(preventing)」、「予防(prevention)」などの用語は、疾患、障害、もしくは状態および/またはそれらに関連する症状の発症を予防するか、または対象が疾患、障害、または状態を獲得するのを妨げる方法を指す。「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、疾患、障害、もしくは状態および/またはそれらに付随する症状の発症を遅延させること、ならびに対象が疾患、障害、または状態を獲得するリスクを低減することも含む。「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患、障害、もしくは状態の再発または疾患、障害、もしくは状態の再現を有していないが、そのリスクがあるかもしくはそれが生じやすい対象において、疾患、障害、もしくは状態を再発するか、または以前に制御された疾患、障害、もしくは状態を再現する可能性を低減させることを指す「予防的治療」も含む。「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患、障害、または状態の根底にある病理、例えば、体細胞LINE-1挿入によって引き起こされる変異、の進行を遅延させるかまたは逆転させることも含む。
本明細書において用いられる「治療有効量」という用語は、疾患、障害、もしくは状態の1つもしくは複数の症状の改善をもたらすか、または疾患、障害、もしくは状態の進行を防止するか、または疾患、障害、もしくは状態の退行を引き起こすのに十分な、開示の化合物と、任意で、1つまたは複数の任意の治療剤との量を指す。例えば、治療有効量とは、治療反応を引き起こす、例えば、対象における疾患、障害、または状態の進行を少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%、またはそれ以上遅延させる開示の化合物の量を指す。
「容器」という用語は開示の化合物を保存、運搬、分配、および/または取り扱うのに適したあらゆる容器および梱包を意味する。非限定的で例示的な容器はバイアル、アンプル、ボトル、およびシリンジを含む。
「添付文書」という用語は、医師、薬剤師、および対象が製品の使用に関して情報に基づいた判断を下すために必要な安全性および有効性データとともに、製品の投与方法の説明を提供する、医薬製品に付随する情報を意味する。パッケージ添付文書は概して医薬製品のための「ラベル」とみなされる。
いくつかの態様では、組み合わせて投与される場合、2つ以上の治療剤が相乗効果を有し得る。本明細書において用いられる「シナジー」、「相乗的な」、「相乗的に」という用語、および「相乗効果」または「相乗的組み合わせ」または「相乗的組成物」におけるようなそれらの派生語は、薬剤と少なくとも1つの追加の治療剤との組み合わせの生物学的活性が、個別に投与された場合のそれぞれの薬剤の生物学的活性の合計よりも大きくなる状況を指す。例えば、本明細書において用いられる「相乗的に有効な」という用語は、薬物の効果全体をそれぞれの薬物の個々の効果の合計よりも大きくする開示の化合物と別の治療剤との間の相互作用を指す。Berenbaum, Pharmacological Reviews 41:93-141 (1989)。
シナジーとは、「相乗指数(SI)」で表し得、これは、概して、以下によって決定される比率からF. C. Kull et al. Applied Microbiology 9, 538 (1961)に記載の方法によって決定し得る:
QaQA + QbQB = 相乗指数(SI)
式中、
QAは、成分Aに関連するエンドポイントを生じた、単独で作用する成分Aの濃度であり;
Qaは、エンドポイントを生じた、混合物中の成分Aの濃度であり;
QBは、成分Bに関連するエンドポイントを生じた、単独で作用する成分Bの濃度であり;かつ
Qbは、エンドポイントを生じた、混合物中の成分Bの濃度である。
QaQA + QbQB = 相乗指数(SI)
式中、
QAは、成分Aに関連するエンドポイントを生じた、単独で作用する成分Aの濃度であり;
Qaは、エンドポイントを生じた、混合物中の成分Aの濃度であり;
QBは、成分Bに関連するエンドポイントを生じた、単独で作用する成分Bの濃度であり;かつ
Qbは、エンドポイントを生じた、混合物中の成分Bの濃度である。
概して、Qa/QAとQb/QBとの合計が1より大きい場合、拮抗作用が示される。合計が1に等しい場合、相加性が示される。合計が1未満の場合、相乗作用が発揮される。SIが低いほど、その特定の混合物によって示されるシナジーが大きい。よって、「相乗的組み合わせ」は、単独で用いられた場合に観察される個々の成分の活性に基づいて期待し得るものよりも高い活性を有する。さらに、成分の「相乗的有効量」は、例えば、組成物中に存在する別の治療剤において、相乗効果を引き出すのに必要な成分量を指す。
本明細書において用いられる「間欠用量投与」、「間欠投与スケジュール」という用語、および同様の用語は対象への開示の化合物の、連続的ではない、投与を指す。
開示の化合物の間欠用量投与は連続投与で達成される有効性を維持し得るが、副作用がより少ない、例えば、体重減少がより少ない。本開示において有用な間欠用量投与レジメンは、治療有効量の開示の化合物を、その必要がある対象に提供するあらゆる不連続投与レジメンを包含する。間欠投与レジメンは、連続投与レジメンで用いられるであろうものと同等であるか、それより低い、またはそれより高い用量の開示の化合物を用い得る。開示の化合物の間欠用量投与の利点は、安全性の向上、毒性の低下、例えば、体重減少の低下、曝露の増加、有効性の増加、および/または対象のコンプライアンスの向上を非限定的に含む。これらの利点は、開示の化合物が単剤として投与される場合、または1つまたは複数の任意の治療剤と組み合わされて投与される場合に実現し得る。開示の化合物が対象に投与される予定の日に、投与は、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回またはそれ以上という、単回または分割用量で行い得る。投与は、例えば、経口、静脈内、または皮下などのあらゆる適切な経路を介しても行い得る。1つの態様では、開示の化合物は化合物が投与される予定の日に対象に1回(QD)または2回(BID)投与される。
対象への開示の化合物と1つまたは複数の任意の治療剤との投与に関連して用いられる「組み合わせて」という表現は、開示の化合物と1つまたは複数の任意の治療剤とを一緒に、例えば、単一の薬学的組成物もしくは製剤の一部として、または別々に、例えば、2つ以上の別個の薬学的組成物もしくは製剤の一部として対象に投与し得ることを意味する。よって、対象への開示の化合物と1つまたは複数の任意の治療剤との投与に関連して用いられる「組み合わせて」という表現は、開示の化合物と1つまたは複数の任意の治療剤とが異なる時間に対象に投与されるか、または同時、または実質的に同時、例えば、30分未満の間隔で投与される、逐次的な様式での開示の化合物と1つまたは複数の任意の治療剤との投与を包含することを意図している。同時投与は、例えば、開示の化合物および1つまたは複数の任意の治療剤それぞれを一定の比率で有する単一カプセル、または開示の化合物および1つまたは複数の任意の治療剤それぞれごとに複数の単一カプセルを対象に投与することによって達成し得る。開示の化合物と1つまたは複数の任意の治療剤との逐次的または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路などを非限定的に含むあらゆる適切な経路によって達成し得る。開示の化合物と1つまたは複数の任意の治療薬とは同じ経路によってかまたは異なる経路によって投与し得る。例えば、組み合わせのうちの1つまたは複数の任意の治療剤と開示の化合物とは経口投与し得る。代替的には、例えば、開示の化合物を経口投与し得、1つまたは複数の任意の治療剤を静注によって投与し得る。開示の化合物および1つまたは複数の任意の治療剤はまた交互に投与し得る。1つの態様では、開示の化合物および1つまたは複数の任意の治療薬は別々に、例えば、2つ以上の別個の薬学的組成物または製剤の一部として対象に投与される。
VII.具体的な態様
開示は以下の具体的な態様を提供する。
開示は以下の具体的な態様を提供する。
態様1. (i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、もしくは状態を治療するかもしくは予防し、かつ/または該疾患、障害、もしくは状態の症状を治療するかもしくは予防する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、もしくは状態を治療するかもしくは予防し、かつ/または該疾患、障害、もしくは状態の症状を治療するかもしくは予防する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
態様2. (i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において疾患、障害、または状態を引き起こすLINE-1レトロ転位事象を阻害する方法。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において疾患、障害、または状態を引き起こすLINE-1レトロ転位事象を阻害する方法。
態様3. (a)対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程;ならびに
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が生体試料に存在する場合、
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程
を含む、対象における疾患、状態、または障害を治療する方法。
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が生体試料に存在する場合、
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程
を含む、対象における疾患、状態、または障害を治療する方法。
態様4. (a)対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程と;
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在する場合、該対象を治療の候補であると特定する工程;または
(c)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在しない場合、該対象を治療の候補ではないと特定する工程と
を含み、
疾患、状態、または障害を有する対象が
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
による治療の候補であるかどうかを特定する方法。
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在する場合、該対象を治療の候補であると特定する工程;または
(c)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在しない場合、該対象を治療の候補ではないと特定する工程と
を含み、
疾患、状態、または障害を有する対象が
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
による治療の候補であるかどうかを特定する方法。
態様5.対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程を含み、
(a)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の存在が、対象への
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の投与が、好ましい治療反応を引き起こす可能性があることを示し;かつ
(b)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の不在が、対象への
(i)式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の投与が、好ましくない治療反応を引き起こす可能性があることを示す、
疾患、状態、または障害を有する対象における治療成績を予測する方法。
(a)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の存在が、対象への
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の投与が、好ましい治療反応を引き起こす可能性があることを示し;かつ
(b)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の不在が、対象への
(i)式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の投与が、好ましくない治療反応を引き起こす可能性があることを示す、
疾患、状態、または障害を有する対象における治療成績を予測する方法。
態様6. (i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含み、
(a)該対象が疾患、状態、または障害を有し、かつ
(b)該疾患、状態、または障害が、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現を有することを特徴とする、
方法。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含み、
(a)該対象が疾患、状態、または障害を有し、かつ
(b)該疾患、状態、または障害が、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現を有することを特徴とする、
方法。
態様8. R3が水素である、態様7の方法。
態様9. R3が、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、態様7の方法。
態様10. R3がメチルである、態様7の方法。
態様11. R4が-NH2である、態様7~10のいずれかの方法。
態様12. R4が-OHである、態様7~10のいずれかの方法。
態様14. R5が-NH2である、態様13の方法。
態様15. R5が-OHである、態様13の方法。
態様16. R6が水素である、態様13~15のいずれかの方法。
態様17. R6がクロロである、態様13~15のいずれかの方法。
態様 R6が-NH2である、態様13~15のいずれかの方法。
態様19. R1が水素である、態様1~18のいずれかの方法。
態様20. R1が-OHである、態様1~18のいずれかの方法。
態様21. R2がメチルである、態様1~20のいずれかの方法。
態様22. R2がエチニルである、態様1~20のいずれかの方法。
態様23. R2が-CNである、態様1~20のいずれかの方法。
態様24. 式Iの化合物が、表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様1~6のいずれかの方法。
態様25. 対象における前記疾患、障害、または状態を治療するための、態様1または7~24のいずれかの方法。
態様26. 対象における前記疾患、障害、または状態を予防するための、態様1または7~24のいずれかの方法。
態様27. 対象における疾患、障害、または状態の前記症状を治療するための、態様1または7~24のいずれかの方法。
態様28. 対象における疾患、障害、または状態の前記症状を予防するための、態様1または7~24のいずれかの方法。
態様29. 前記疾患、障害、または状態が神経変性疾患である、態様1~28のいずれかの方法。
態様30. 神経変性疾患がアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、軽度認知障害、皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、レット症候群、末梢変性疾患、またはアイカルディ・グティエール症候群である、態様29の方法。
態様31. 前記疾患、障害、または状態が自己免疫疾患である、態様1~28のいずれかの方法。
態様32. 自己免疫疾患が狼瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群、または多発性硬化症である、態様31の方法。
態様33. 前記疾患、障害、または状態が加齢性疾患である、態様1~28のいずれかの方法。
態様34. 加齢性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、関節リウマチ、黄斑変性症、末梢変性疾患、または皮膚老化である、態様33の方法。
態様35. 前記疾患、障害、または状態が自閉症スペクトラム障害(ADS)、心血管機能障害、難聴、造血幹細胞機能、肺線維症、統合失調症、または視力喪失である、態様1~28のいずれかの方法。
態様36. 前記疾患、障害、または状態が進行性核上麻痺である、態様1~28のいずれかの方法。
態様37. 前記疾患、障害、または状態が筋萎縮性側索硬化症である、態様1~28のいずれかの方法。
態様38. 前記疾患、障害、または状態がアイカルディ・グティエール症候群である、態様1~28のいずれかの方法。
態様39. 対象への1つまたは複数の任意の治療剤をさらに含む、態様1~3または5~38のいずれかの方法。
態様40. 前記対象が、(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、(c)HIVウイルスのための治療を受けておらず、かつ/または(d)HIVウイルスを予防するための治療を受けていない、態様1~39のいずれかの方法。
態様41. 前記化合物が、インビトロHeLa細胞ベースのデュアルルシフェラーゼアッセイにおいて1μM以下の最大半量阻害濃度でヒトLINE-1レトロ転位活性を阻害する、態様1~40のいずれかの方法。
態様42. 態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、
式中、
Bが、態様1参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
ならびに、
病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、状態、または障害を有する対象に該化合物を投与するための指示書
を含む、キット。
式中、
Bが、態様1参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
ならびに、
病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、状態、または障害を有する対象に該化合物を投与するための指示書
を含む、キット。
態様43. 式Iの化合物が、態様7参照の式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様42のキット。
態様44 R3が水素である、態様43のキット。
態様45. R3が、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、態様43のキット。
態様46. R3がメチルである、態様43のキット。
態様47. R4が-NH2である、態様43~46のいずれかのキット。
態様48. R4が-OHである、態様43~46のいずれかのキット。
態様49. 式Iの化合物が、態様13参照の式IIIの化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様42のキット。
態様50. R5が-NH2である、態様49のキット。
態様51. R5が-OHである、態様49のキット。
態様52. R6が水素である、態様49~51のいずれかのキット。
態様53. R6がクロロである、態様49~51のいずれかのキット。
態様54. R6が-NH2である、態様49~51のいずれかのキット。
態様55. R1が水素である、態様42~54のいずれかのキット。
態様56. R1が-OHである、態様42~54のいずれかのキット。
態様57. R2がメチルである、態様42~56のいずれかのキット。
態様58. R2がエチニルである、態様42~56のいずれかのキット。
態様59. R2が-CNである、態様42~56のいずれかのキット。
態様60. その必要がある対象において病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、もしくは状態の治療もしくは予防、および/または該疾患、障害、もしくは状態の症状の治療もしくは予防における使用のための、
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、態様1を参照するB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記化合物またはその薬学的組成物。
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、態様1を参照するB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記化合物またはその薬学的組成物。
態様61. その必要がある対象において疾患、障害、または状態を引き起こすLINE-1レトロ転位事象の阻害における使用のための、
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、
式中、
Bが、態様1参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体。
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、
式中、
Bが、態様1参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体。
態様62. レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現を有することを特徴とする疾患、状態、または障害の治療における使用のための、
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、
式中、
Bが、態様1参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体。
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、
式中、
Bが、態様1参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体。
態様63. 式Iの化合物が、態様7参照の式IIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様60~62のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様64. R3が水素である、態様63の使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様65. R3が、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、態様63の使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様66. R3がメチルである、態様63の使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様67. R4が-NH2である、態様63~66のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様68. R4が-OHである、態様63~66のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様69. 式Iの化合物が、態様13参照の式IIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様60~62のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様70. R5が-NH2である、態様69の使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様71. R5が-OHである、態様69の使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様72. R6が水素である、態様69~71のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様73. R6がクロロである、態様69~71のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様74. R6が-NH2である、態様69~71のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様75. R1が水素である、態様60~75のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様76. R1が-OHである、態様60~75のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様77. R2がメチルである、態様60~76のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様78. R2がエチニルである、態様60~76のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様79. R2が-CNである、態様60~76のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様80. 式Iの化合物が表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様60~62のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様81. 対象における前記疾患、障害、または状態を治療するための、態様60または63~80のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様82. 対象における前記疾患、障害、または状態を予防するための、態様60または63~80のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様83. 対象における疾患、障害、または状態の前記症状を治療するための、態様60または63~80のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様84. 対象における疾患、障害、または状態の前記症状を予防するための、態様60または63~80のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様85. 前記疾患、障害、または状態が神経変性疾患である、態様60~84のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様86. 神経変性疾患がアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、軽度認知障害、皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、レット症候群、末梢変性疾患、またはアイカルディ・グティエール症候群である、態様85の使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様87. 前記疾患、障害、または状態が自己免疫疾患である、態様60~84のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様88. 自己免疫疾患が狼瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群、または多発性硬化症である、態様87の使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様89. 前記疾患、障害、または状態が加齢性疾患である、態様60~84のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様90. 加齢性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、関節リウマチ、黄斑変性症、末梢変性疾患、または皮膚老化である、態様89の使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様91. 前記疾患、障害、または状態が自閉症スペクトラム障害(ADS)、心血管機能障害、難聴、造血幹細胞機能、肺線維症、統合失調症、または視力喪失である、態様60~84のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様92. 前記疾患、障害、または状態が進行性核上麻痺である、態様60~84のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様93. 前記疾患、障害、または状態が筋萎縮性側索硬化症である、態様60~84のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様94. 前記疾患、障害、または状態がアイカルディ・グティエール症候群である、態様60~84のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様95. 1つまたは複数の任意の治療剤が対象に投与される、態様60~94のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様96. 前記対象が(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、(c)HIVウイルスのための治療を受けておらず、かつ/または(d)HIVウイルスを予防するための治療を受けていない、態様60~95のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様97. 前記化合物が、インビトロHeLa細胞ベースのデュアルルシフェラーゼアッセイにおいて1μM以下の最大半量阻害濃度でヒトLINE-1レトロ転位活性を阻害する、態様60~96のいずれかの使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様98. 前記化合物が、インビトロHeLa細胞ベースのデュアルルシフェラーゼアッセイにおいて0.25μM以下の最大半量阻害濃度でヒトLINE-1レトロ転位活性を阻害する、態様97の使用のための化合物またはその薬学的組成物。
態様99. 態様60~98のいずれかの使用のための化合物。
態様100. 態様60~98のいずれかの使用のための薬学的組成物。
態様101. その必要がある対象における病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、もしくは状態を治療するかもしくは予防し、かつ/または該疾患、障害、もしくは状態の症状を治療するかもしくは予防するための医薬の製造のための、
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、
式中、
Bが、上記参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の使用であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記使用。
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、
式中、
Bが、上記参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の使用であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記使用。
態様102. その必要がある対象における疾患、障害、または状態を引き起こすLINE-1レトロ転位事象を阻害するための医薬の製造のための、
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、
式中、
Bが、上記参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の使用。
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、
式中、
Bが、上記参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の使用。
態様103. 過剰発現レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAを有することを特徴とする疾患、状態、または障害を治療するための医薬の製造のための、
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、
式中、
Bが、上記参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の使用。
(i)態様1参照の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、
式中、
Bが、上記参照のB-1およびB-2からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、またはその薬学的組成物、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の使用。
態様104. 式Iの化合物が、態様7参照の式IIの化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様101~103のいずれかの使用。
態様105 R3が水素である、態様104の使用。
態様106. R3が、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、態様104の使用。
態様107. R3がメチルである、態様104の使用。
態様108. R4が-NH2である、態様104~107のいずれかの使用。
態様109. R4が-OHである、態様104~107のいずれかの使用。
態様110. 式Iの化合物が、態様13参照の式IIIの化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様101~103のいずれかの使用。
態様111. R5が-NH2である、態様110の使用。
態様112. R5が-OHである、態様110の使用。
態様113. R6が水素である、態様110~112のいずれかの使用。
態様114. R6がクロロである、態様110~112のいずれかの使用。
態様115. R6が-NH2である、態様110~112のいずれかの使用。
態様116. R1が水素である、態様101~115のいずれかの使用。
態様117. R1が-OHである、態様101~115のいずれかの使用。
態様118. R2がメチルである、態様1~117のいずれかの使用。
態様119. R2がエチニルである、態様101~117のいずれかの使用。
態様120. R2が-CNである、態様101~117のいずれかの使用。
態様121. 式Iの化合物が表1の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、態様101~103のいずれかの使用。
態様122. 対象における前記疾患、障害、または状態を治療するための、態様101または104~121のいずれかの使用。
態様123. 対象における前記疾患、障害、または状態を予防するための、態様101または104~121のいずれかの使用。
態様124. 対象における疾患、障害、または状態の前記症状を治療するための、態様101または104~121のいずれかの使用。
態様125. 対象における疾患、障害、または状態の前記症状を予防するための、態様101または104~121のいずれかの使用。
態様126. 前記疾患、障害、または状態が神経変性疾患である、態様101~125のいずれかの使用。
態様127. 神経変性疾患がアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、軽度認知障害、皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、レット症候群、末梢変性疾患、またはアイカルディ・グティエール症候群である、態様126の使用。
態様128. 前記疾患、障害、または状態が自己免疫疾患である、態様101~125のいずれかの使用。
態様129. 自己免疫疾患が狼瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群、または多発性硬化症である、態様128の使用。
態様130. 前記疾患、障害、または状態が加齢性疾患である、態様101~125のいずれかの使用。
態様131. 加齢性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、関節リウマチ、黄斑変性症、末梢変性疾患、または皮膚老化である、態様130の使用。
態様132. 前記疾患、障害、または状態が自閉症スペクトラム障害(ADS)、心血管機能障害、難聴、造血幹細胞機能、肺線維症、統合失調症、または視力喪失である、態様101~125のいずれかの使用。
態様133. 前記疾患、障害、または状態が進行性核上麻痺である、態様101~125のいずれかの使用。
態様134. 前記疾患、障害、または状態が筋萎縮性側索硬化症である、態様101~125のいずれかの使用。
態様135. 前記疾患、障害、または状態がアイカルディ・グティエール症候群である、態様101~125のいずれかの使用。
態様136. 1つまたは複数の任意の治療剤が対象に投与される、態様101~135のいずれかの使用。
態様137. 前記対象が(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、(c)HIVウイルスのための治療を受けておらず、かつ/または(d)HIVウイルスを予防するための治療を受けていない、態様101~136のいずれかの使用。
態様138. 前記化合物が、インビトロHeLa細胞ベースのデュアルルシフェラーゼアッセイにおいて1μM以下の最大半量阻害濃度でヒトLINE-1レトロ転位活性を阻害する、態様101~137のいずれかの使用。
態様139. レトロトランスポゾンRNAがLINE-1 RNAである、態様3~6のいずれかの方法。
態様140. レトロトランスポゾン逆転写酵素がORF2pである、態様3~6のいずれかの方法。
態様141. レトロトランスポゾンDNAがLINE-1 DNAである、態様3~6のいずれかの方法。
態様142. レトロトランスポゾンRNAがLINE-1 RNAである、態様62の使用のための化合物。
態様143. レトロトランスポゾン逆転写酵素がORF2pである、態様62の使用のための化合物。
態様144. レトロトランスポゾンDNAがLINE-1 DNAである、態様62の使用のための化合物。
態様145. レトロトランスポゾンRNAがLINE-1 RNAである、態様103の使用。
態様146. レトロトランスポゾン逆転写酵素がORF2pである、態様103の使用。
態様147. レトロトランスポゾンDNAがLINE-1 DNAである、態様103の使用。
態様148. 前記疾患、障害、または状態が毛細血管拡張性運動失調症である、態様1~28のいずれかの方法。
態様149. 前記疾患、障害、または状態が加齢性黄斑変性症である、態様1~28のいずれかの方法。
態様150. 前記疾患、障害、または状態が全身性エリテマトーデスである、態様1~28のいずれかの方法。
態様151. 前記疾患、障害、または状態がIFN関連自己免疫疾患である、態様1~28のいずれかの方法。
態様152. IFN関連自己免疫疾患が乾癬である、態様151の方法。
態様153. 前記疾患、障害、または状態がファンコニ貧血である、態様1~28のいずれかの方法。
態様154. 前記疾患、障害、または状態が特発性肺線維症である、態様1~28のいずれかの方法。
態様155. 前記疾患、障害、または状態が心血管疾患である、態様1~28のいずれかの方法。
態様156. 前記疾患、障害、または状態が毛細血管拡張性運動失調症である、態様60~82のいずれかの使用のための化合物。
態様157. 前記疾患、障害、または状態が加齢性黄斑変性症である、態様60~82のいずれかの使用のための化合物。
態様158. 前記疾患、障害、または状態が全身性エリテマトーデスである、態様60~82のいずれかの使用のための化合物。
態様159. 前記疾患、障害、または状態がIFN関連自己免疫疾患である、態様60~82のいずれかの使用のための化合物。
態様160. IFN関連自己免疫疾患が乾癬である、態様159の使用のための化合物。
態様161. 前記疾患、障害、または状態がファンコニ貧血である、態様60~82のいずれかの使用のための化合物。
態様162. 前記疾患、障害、または状態が特発性肺線維症である、態様60~82のいずれかの使用のための化合物。
態様163. 前記疾患、障害、または状態が心血管疾患である、態様60~82のいずれかの使用のための化合物。
態様164. 前記疾患、障害、または状態が毛細血管拡張性運動失調症である、態様101~125のいずれかの使用のための化合物。
態様165. 前記疾患、障害、または状態が加齢性黄斑変性症である、態様101~125のいずれかの使用のための化合物。
態様166. 前記疾患、障害、または状態が全身性エリテマトーデスである、態様101~125のいずれかの使用のための化合物。
態様167. 前記疾患、障害、または状態がIFN関連自己免疫疾患である、態様101~125のいずれかの使用のための化合物。
態様168. IFN関連自己免疫疾患が乾癬である、態様167の使用のための化合物。
態様169. 前記疾患、障害、または状態がファンコニ貧血である、態様101~125のいずれかの使用のための化合物。
態様170. 前記疾患、障害、または状態が特発性肺線維症である、態様101~125のいずれかの使用のための化合物。
態様171. 前記疾患、障害、または状態が心血管疾患である、態様101~125のいずれかの使用のための化合物。
態様172. 前記疾患、障害、または状態が(i)がんでもなく(ii)感染症でもない、態様2~59、61~100、または102~171のいずれかの方法、キット、使用のための化合物、または使用。
開示は以下の具体的な態様を提供する。
態様1'. その必要がある対象において病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、もしくは状態を治療するかもしくは予防し、かつ/または該疾患、障害、もしくは状態の症状を治療するかもしくは予防する方法であって、
表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミドの治療有効量を該対象に投与する工程を含み、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミドの治療有効量を該対象に投与する工程を含み、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
態様2'. その必要がある対象において疾患、障害、または状態を引き起こすLINE-1レトロ転位事象を阻害する方法であって、
表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミドの治療有効量を該対象に投与する工程を含み、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミドの治療有効量を該対象に投与する工程を含み、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
態様3'. 対象における疾患、状態、または障害を治療する方法であって、
(a)該対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程;ならびに
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が生体試料に存在する場合、表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミドの治療有効量を該対象に投与する工程
を含み、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
(a)該対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程;ならびに
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が生体試料に存在する場合、表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミドの治療有効量を該対象に投与する工程
を含み、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
態様4'. 疾患、状態、または障害を有する対象が
表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミド
による治療の候補であるかどうかを特定する方法であって、
(a)該対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程と;
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在する場合、該対象を治療の候補であると特定する工程;または
(c)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在しない場合、該対象を治療の候補ではないと特定する工程と
を含み、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミド
による治療の候補であるかどうかを特定する方法であって、
(a)該対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程と;
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在する場合、該対象を治療の候補であると特定する工程;または
(c)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在しない場合、該対象を治療の候補ではないと特定する工程と
を含み、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
態様5'. 疾患、状態、または障害を有する対象における治療成績を予測する方法であって、
該対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程を含み、
(a)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の存在が、対象への表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミドの投与が好ましい治療反応を引き起こす可能性があることを示し;かつ
(b)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の不在が、対象への表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミドの投与が好ましくない治療反応を引き起こす可能性があることを示し、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
該対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程を含み、
(a)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の存在が、対象への表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミドの投与が好ましい治療反応を引き起こす可能性があることを示し;かつ
(b)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の不在が、対象への表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミドの投与が好ましくない治療反応を引き起こす可能性があることを示し、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
態様6. 表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいはテノホビルアラフェナミドの治療有効量を投与する工程を含み、
(a)対象が疾患、状態、または障害を有し、かつ
(b)該疾患、状態、または障害が、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現を有することを特徴とし、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
方法。
(a)対象が疾患、状態、または障害を有し、かつ
(b)該疾患、状態、または障害が、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現を有することを特徴とし、
該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
方法。
態様7. 対象における前記疾患、障害、または状態を治療するための、態様1'の方法。
態様8. 対象における前記疾患、障害、または状態を予防するための、態様1'の方法。
態様9. 対象における疾患、障害、または状態の前記症状を治療するための、態様1'の方法。
態様10'. 対象における疾患、障害、または状態の前記症状を予防するための、態様1'の方法。
態様11'. 前記疾患、障害、または状態が神経変性疾患である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様12'. 神経変性疾患がアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、軽度認知障害、皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、レット症候群、末梢変性疾患、またはアイカルディ・グティエール症候群である、態様11'の方法。
態様13. 前記疾患、障害、または状態が自己免疫疾患である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様14'. 自己免疫疾患が狼瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群、または多発性硬化症である、態様13'の方法。
態様15'. 前記疾患、障害、または状態が加齢性疾患である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様16'. 加齢性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、関節リウマチ、黄斑変性症、末梢変性疾患、または皮膚老化である、態様15'の方法。
態様17'. 前記疾患、障害、または状態が自閉症スペクトラム障害(ADS)、心血管機能障害、難聴、造血幹細胞機能、肺線維症、統合失調症、または視力喪失である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様18'. 前記疾患、障害、または状態が進行性核上麻痺である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様19'. 前記疾患、障害、または状態が筋萎縮性側索硬化症である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様20'. 前記疾患、障害、または状態がアイカルディ・グティエール症候群である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様21'. 前記疾患、障害、または状態が毛細血管拡張性運動失調症である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様22'. 前記疾患、障害、または状態が加齢性黄斑変性症である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様23'. 前記疾患、障害、または状態が全身性エリテマトーデスである、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様24'. 前記疾患、障害、または状態がIFN関連自己免疫疾患である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様25'. IFN関連自己免疫疾患が乾癬である、態様24'の方法。
態様26'. 前記疾患、障害、または状態がファンコニ貧血である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様27'. 前記疾患、障害、または状態が特発性肺線維症である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様28'. 前記疾患、障害、または状態が心血管疾患である、態様1'~10'のいずれかの方法。
態様29'. 対象への1つまたは複数の任意の治療剤をさらに含む、態様1'~3または5'~28'のいずれかの方法。
態様30'. 前記対象が(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、(c)HIVウイルスのための治療を受けておらず、かつ/または(d)HIVウイルスを予防するための治療を受けていない、態様1'~29'のいずれかの方法。
態様31'. 前記化合物が、インビトロHeLa細胞ベースのデュアルルシフェラーゼアッセイにおいて1μM以下の最大半量阻害濃度でヒトLINE-1レトロ転位活性を阻害する、態様1'~30'のいずれかの方法。
実施例1
4-アミノ-1-((2R,4S,5R)-5-エチニル-4-ヒドロキシ-5(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物7)の合成
工程1:4-メチル安息香酸(2R,3S,5R)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-2-エチニル-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルおよび4-メチル安息香酸(2R,3S,5S)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-2-エチニル-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルの合成
4-アミノ-1-((2R,4S,5R)-5-エチニル-4-ヒドロキシ-5(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(化合物7)の合成
工程1:4-メチル安息香酸(2R,3S,5R)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-2-エチニル-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルおよび4-メチル安息香酸(2R,3S,5S)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)-2-エチニル-2-(((4-メチルベンゾイル)オキシ)メチル)テトラヒドロフラン-3-イルの合成
McLaughlin et al., Organic Letters 19:926-929 (2017)参照のMeCN(20mL)中のN-(2-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル)ベンズアミド(118mg、0.55mmol)の溶液にビス(トリメチルシリル)アセチレン(BTMSA)(234mg、1.37mmol)を室温で加えた。得られた混合物を70℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(TMSOTf)(122mg、0.55mmol)を加え、混合物を再び70℃まで加熱し、MeCN(5mL)中の4-メチル安息香酸[(2R,3S)-5-アセトキシ-2-エチニル-3-(4-メチルベンゾイル)オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル(200mg、0.46mmol)の溶液を滴下した。70℃で2時間撹拌した後、反応混合物を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×2)で抽出した。層を分離し、有機層を濃縮した。石油エーテル中50%EtOAcで溶出する分取TLCによって残渣を精製して、4-メチル安息香酸[(2R,3S,5R)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソ-ピリミジン-1-イル)-2-エチニル-3-(4-メチルベンゾイル)オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル(Rf=0.5)(60mg、収率22%)を白色の固体として、および4-メチル安息香酸[(2R,3S,5S)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソ-ピリミジン-1-イル)-2-エチニル-3-(4-メチルベンゾイル)オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル(Rf=0.4)(60mg、収率22%)を白色の固体として得た。
THF(5mL)中の4-メチル安息香酸[(2R,3S,5R)-5-(4-ベンズアミド-2-オキソ-ピリミジン-1-イル)-2-エチニル-3-(4-メチルベンゾイル)オキシ-テトラヒドロフラン-2-イル]メチル(60mg、0.1mmol)の混合物にMeOH(2mL)中のNaOMe(7mg、0.13mmol)の溶液を0℃で滴下し、次いで、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して、化合物7(8.8mg、収率34%)を白色の固体として得た。
実施例2
(2R,3S,5R)-5-(6-アミノ-2-フルオロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2-ビニルテトラヒドロフラン-3-オール(化合物20)の合成
(2R,3S,5R)-5-(6-アミノ-2-フルオロ-9H-プリン-9-イル)-2-エチニル-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(79.3mg、270μmol)およびリンドラー触媒(10.0mg、270μmol)を室温でMeOH(5.00mL)に溶解した。窒素雰囲気で溶液を10分間バブリングし、次いでバルーンを用いて水素で溶液を1時間バブリングした。反応を密閉し、室温で18時間撹拌した。次いで、窒素雰囲気で溶液を5分間バブリングし、次いで、得られた混合物をセライト(登録商標)パッドでろ過し、MeOH(15mL)ですすいだ。ろ液を濃縮した。XBridge Prep C18、5μm 19×10mmプレカラム、CSH Prep C18 OBD、5μm、30×75mmカラムを用い、MeOH(溶離液B)およびAmF pH3.8(溶離液A)により、1分間のプレランでは5%の均一濃度のBを用い、5%Bを1分間、11分間で5%Bから25%B、0.1分間で25%Bから100%B、2.9分間にわたり100%Bを保持するという勾配にて、45mL/分の流速および15分間のランタイムで所望の生成物を分取HPLCによって精製して、(2R,3S,5R)-5-(6-アミノ-2-フルオロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2-ビニルテトラヒドロフラン-3-オール(42.4mg、59%)を得た。
(2R,3S,5R)-5-(6-アミノ-2-フルオロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2-ビニルテトラヒドロフラン-3-オール(化合物20)の合成
(2R,3S,5R)-5-(6-アミノ-2-フルオロ-9H-プリン-9-イル)-2-エチニル-2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-オール(79.3mg、270μmol)およびリンドラー触媒(10.0mg、270μmol)を室温でMeOH(5.00mL)に溶解した。窒素雰囲気で溶液を10分間バブリングし、次いでバルーンを用いて水素で溶液を1時間バブリングした。反応を密閉し、室温で18時間撹拌した。次いで、窒素雰囲気で溶液を5分間バブリングし、次いで、得られた混合物をセライト(登録商標)パッドでろ過し、MeOH(15mL)ですすいだ。ろ液を濃縮した。XBridge Prep C18、5μm 19×10mmプレカラム、CSH Prep C18 OBD、5μm、30×75mmカラムを用い、MeOH(溶離液B)およびAmF pH3.8(溶離液A)により、1分間のプレランでは5%の均一濃度のBを用い、5%Bを1分間、11分間で5%Bから25%B、0.1分間で25%Bから100%B、2.9分間にわたり100%Bを保持するという勾配にて、45mL/分の流速および15分間のランタイムで所望の生成物を分取HPLCによって精製して、(2R,3S,5R)-5-(6-アミノ-2-フルオロ-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-2-ビニルテトラヒドロフラン-3-オール(42.4mg、59%)を得た。
ゴム隔膜付きの5mLバイアル中で4-アミノ-1-((2R,4S,5R)-5-エチニル-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(7.20mg、28.7μmol)をMeOHに溶解した。次いで固体のリンドラー触媒(7.20mg、28.7μmol)を加え、反応混合物をH2バルーンで30分間フラッシングした。この反応を表題化合物への完全な変換がLC-MSによって観察されるまで撹拌した。次いで、セライト(登録商標)を通して反応混合物をろ過し、MeOHで洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、4-アミノ-1-((2R,4S,5R)-5-エチル-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)ピリミジン-2(1H)-オン(2.85mg、39%)をオフホワイト色の粉末として得た。
実施例4
ヒトLINE-1レトロ転位アッセイ
代表的な開示の化合物を以下の手順に従ってHeLa細胞におけるヒトLINE-1のレトロ転位活性の阻害について試験した。
ヒトLINE-1レトロ転位アッセイ
代表的な開示の化合物を以下の手順に従ってHeLa細胞におけるヒトLINE-1のレトロ転位活性の阻害について試験した。
加湿した5%CO2インキュベーター内で、10%熱不活化ウシ胎児血清(Thermo Fisher)を補充した4500mg/Lグルコース、L-グルタミン、ピルビン酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム(Sigma)の高グルコースダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中にてHeLa子宮頸がん細胞を37℃で培養した。
いくつかの変更を加えたが、記載(Xie, et al., 2011)されているように、レポータープラスミドpYX017を用いてアッセイを実施した。レポーターアッセイを96ウェル白色光学ボトムプレート内で実施した。トランスフェクションおよび化合物処理の24時間前にHeLa細胞をウェルに播種して、トランスフェクション当日に細胞が約30%コンフルエントになるようにした。様々な細胞プレーティング密度を試験して、2×103個の細胞密度が最適であると決定した。
化合物をDMSOに再懸濁した。DMSO中で段階希釈液(1:3)を調製した。2μlの化合物希釈液を1mlの培養培地に加えることによって化合物を様々な濃度で含む培地を調製した。培地中のDMSOの最終濃度は0.2%であった。
FuGENE(登録商標)HDトランスフェクション試薬(Promega, E2311, Lot 382574およびLot 397842)を用いてプラスミドを細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション試薬:OpiMEM(Thermo Fisher)中でメーカーの指示書に従ってDNA混合物を調製した。様々な比率のトランスフェクション試薬とDNAを試験して、3:1の比率が最適であると決定した。培養培地を細胞から除去し、廃棄した。トランスフェクション試薬:DNA混合物(5μl)を化合物含有培地(100μl/ウェル)と混合し、これを各ウェルの細胞に加えた。細胞を37℃/5%CO2にて様々な培養時間で培養した。72時間の培養時間が最適であると決定した。
完全な細胞溶解を確実にするために穏やかに振盪させながら、室温で20分間にわたり30μlのパッシブ溶解緩衝液(PLB)を用いてマルチウェルプレート上で細胞を直接溶解したことを除いて、ルシフェラーゼレポーター活性をマルチウェルプレート用のメーカーの指示書に従ってデュアルルシフェラーゼ(登録商標)レポーターアッセイシステム(Promega)で定量した。
ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼのシグナルをSpectraMax i3xマルチモードマイクロプレートリーダーを用いて測定した。100msおよび10msの組込み時間を用いてホタルおよびウミシイタケの信号をそれぞれ測定した。相対的L1活性はホタル/ウミシイタケ*1000またはホタル/ウミシイタケ*10,000として算出される。非線形回帰を用いて用量応答阻害データを4パラメーターロジスティック方程式に当てはめて(Graphpad Prism 8を用いた)、各阻害剤のIC50値を決定した。
結果を表2に提供する。
実施例5
Simoa(商標)ORF1pおよびORF2pアッセイ
従来のELISAと同じ試薬を利用するが、感度が約1000倍向上したSimoa(商標)(単一分子アレイ)法が、様々なマトリクス(血清、血清/血漿、脳脊髄液、尿、細胞抽出液など)中のタンパク質をフェムトモル(fg/mL)濃度で測定するために用いられてきた。このアプローチは、単一の酵素分子を単離および検出できる、単一分子アレイ(Simoa(商標))と呼ばれるフェムトリットルサイズの反応チャンバーのアレイを利用する。アレイ容量が従来のELISAの約20億分の1であるため、標識タンパク質が存在する場合には蛍光産物の急速な蓄積が発生する。拡散を防止して、この高局所濃度の産物を容易に観察できる。検出限界に達するのに必要な分子は1個だけである。
Simoa(商標)ORF1pおよびORF2pアッセイ
従来のELISAと同じ試薬を利用するが、感度が約1000倍向上したSimoa(商標)(単一分子アレイ)法が、様々なマトリクス(血清、血清/血漿、脳脊髄液、尿、細胞抽出液など)中のタンパク質をフェムトモル(fg/mL)濃度で測定するために用いられてきた。このアプローチは、単一の酵素分子を単離および検出できる、単一分子アレイ(Simoa(商標))と呼ばれるフェムトリットルサイズの反応チャンバーのアレイを利用する。アレイ容量が従来のELISAの約20億分の1であるため、標識タンパク質が存在する場合には蛍光産物の急速な蓄積が発生する。拡散を防止して、この高局所濃度の産物を容易に観察できる。検出限界に達するのに必要な分子は1個だけである。
この単一分子イムノアッセイの最初の工程では、分子の希釈溶液を濃縮するために用いられる常磁性ビーズ(直径2.7μm)の表面に抗体捕捉剤を付着させる。ビーズは典型的には約250,000の付着部位を含んでいるため、各ビーズは捕捉分子の「領域(lawn)」を有すると考えることができる。ビーズは標的分子よりはるかに多くのビーズが存在するように試料溶液に加えられる。典型的には、500,000個のビーズが100Lの試料に加えられる。非常に多くのビーズを加える利点は2つある。第一に、ビーズと分子の比率がおよそ10:1では、標識された免疫複合体を含むビーズの割合はポアソン分布に従う。低濃度のタンパク質では、ポアソン分布は各ビーズが単一の免疫複合体を捕捉するかしないかを示す。例えば、0.1mL中で1fMのタンパク質(分子60,000個)が捕捉され、500,000個のビーズに標識された場合、12%のビーズがタンパク質分子を1個有し、88%がタンパク質分子を有さない。第二に、溶液中に非常に多くのビーズがあるため、ビーズ間の距離が短いので、すべての分子が1分未満でビーズに遭遇する。標的分析物分子の拡散は大きなタンパク質であっても時間的スケールで起きるので、理論的にはすべての分子が複数のビーズと複数回衝突する。このようにして、固定された捕捉表面に対するゆっくりとした結合が回避され、結合効率が劇的に向上する。次いでビーズを洗浄して非特異的に結合したタンパク質を除去し、ビオチン化検出抗体に次いでβ-ガラクトシダーゼ標識ストレプトアビジンとインキュベートする。このようにして、単一のタンパク質分子を捕捉した各ビーズが酵素で標識される。分子を捕捉しないビーズは無標識のままである。
アンサンブル読み出し(ensemble readout)ではなく、1ウェル(幅4.25μm、深さ3.25μm)あたり1個のビーズしか保持できない大きさの216,000フェムトリットルサイズのウェルのアレイにビーズが充填される。基質の存在下でビーズが加えられ、続いてウェルを油で密封し、撮像する。Simoaは、個々の酵素によって生成されたフルオロフォアを極めて小さな容量(約40fL)に閉じ込めることによって非常に低濃度の酵素標識の検出を可能にし、高局所濃度の蛍光産物が確実に得られる。標的分析物が捕捉された(免疫複合体が形成された)場合、次いで基質は捕捉された酵素標識によって蛍光産物に変換される。酵素標識のあるビーズを含むウェルの数とビーズを含むウェルの総数の比率は試料中の分析物濃度に対応する。アレイの2つの蛍光画像を取得することによって、シグナルの増加を実証し、これによって真の免疫複合体の存在を確認することが可能になり、単一の酵素分子に関連付けられたビーズ(「オン」ウェル)は酵素に関連付けられていないビーズ(「オフ」ウェル)と区別できる。試験試料中のタンパク質濃度は、ビーズを含むウェルの総数に対するビーズと蛍光産物との両方を含むウェルの数をカウントすることによって決定される。Simoaは全アナログシグナルを用いるのではなくデジタル的に濃度を決定できるため、単一の免疫複合体を検出するこのアプローチはデジタルELISAと呼ばれてきた。従来のELISAよりもはるかに低濃度のタンパク質を測定するデジタルELISAの能力は次の2つの効果に由来している:(i)酵素標識に対するSimoaの感度の高さ、および(ii)タンパク質の検出をデジタル化することによって達成できるバックグラウンドシグナルの低さ。所与の親和性の抗体については、イムノアッセイの感度はアッセイのバックグラウンドによって決定される。高い標識感度および低下した標識濃度が捕捉表面への非特異的結合の減少を助け、バックグラウンドシグナルの大幅な低下をもたらす。
ORF1pモノクローナル抗体を利用した、健康なボランティアからのスパイク血清(健康なボランティアからの血清はORF1pを検出可能な濃度では含んでいない)、がん細胞溶解液、および健康なボランティアの末梢血単核細胞(PBMC)溶解液中のORF1pレベルを検出するためのSimoa(商標)アッセイ。これらの研究で用いたORF1pモノクローナル抗体はMillipore-SigmaからのMABC1152およびAbcamからのab246317であった。
健康なボランティアからのスパイク血清では、検出下限(LLOD)は22fg/mLと決定され、定量下限(LLOQ)は93fg/mLと決定された。がん細胞溶解液では、LLODは18fg/mLと決定され、LLOQは70fg/mLと決定された。健康なボランティアのPBMC溶解液では、LLODは17fg/mLと決定され、LLOQは68fg/mLと決定された。
ORF2pモノクローナル抗体と同じ手順を用いて、対象から採取した生体試料のORF2pレベルを検出するためにSimoa(商標)アッセイを用いることができる。
これまで本明細書において化合物、方法、キット、および組成物を十分に説明してきたが、本明細書において提供される方法、化合物、および組成物の範囲またはそれらのあらゆる態様に影響を及ぼすことなく、条件、配合、および他のパラメーターの広範かつ同等な範囲内で同じことを実施できることが当業者には理解されるであろう。本明細書において引用した特許、特許出願、および出版物はすべて、それらの全体において参照により本明細書に全て組み入れられる。
別の局面では、本開示は、病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、または状態の症状を治療するかまたは予防するための医薬の製造のための、開示の化合物またはその薬学的組成物の使用を提供する。
[本発明1001]
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、もしくは状態を治療するかもしくは予防し、かつ/または該疾患、障害、もしくは状態の症状を治療するかもしくは予防する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
[本発明1002]
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において疾患、障害、または状態を引き起こすLINE-1レトロ転位事象を阻害する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
[本発明1003]
(a)対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程;ならびに
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が生体試料に存在する場合、
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程
を含む、対象における疾患、状態、または障害を治療する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
[本発明1004]
(a)対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程と;
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在する場合、該対象を治療の候補であると特定する工程;または
(c)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在しない場合、該対象を治療の候補ではないと特定する工程と
を含み、
疾患、状態、または障害を有する対象が
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
による治療の候補であるかどうかを特定する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
[本発明1005]
対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程を含み、
(a)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の存在が、対象への
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の投与が、好ましい治療反応を引き起こす可能性があることを示し;かつ
(b)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の不在が、対象への式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体の投与が、好ましくない治療反応を引き起こす可能性があることを示す、
疾患、状態、または障害を有する対象における治療成績を予測する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
[本発明1006]
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含み、
(a)該対象が疾患、状態、または障害を有し、かつ
(b)該疾患、状態、または障害が、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現を有することを特徴とし、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
方法。
[本発明1007]
前記化合物が式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1001~1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
式Iの化合物が式II:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
R 3 が水素である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
R 3 が、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、本発明1008の方法。
[本発明1011]
R 3 がメチルである、本発明1008の方法。
[本発明1012]
R 4 が-NH 2 である、本発明1008~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
R 4 が-OHである、本発明1008~1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
式Iの化合物が式III:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1007の方法。
[本発明1015]
R 5 が-NH 2 である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
R 5 が-OHである、本発明1014の方法。
[本発明1017]
R 6 が水素である、本発明1014~1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
R 6 がクロロである、本発明1014~1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
R 6 が-NH 2 である、本発明1014~1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
R 1 が水素である、本発明1007~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
R 1 が-OHである、本発明1007~1019のいずれかの方法。
[本発明1022]
R 2 がメチルである、本発明1007~1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
R 2 がエチニルである、本発明1007~1021のいずれかの方法。
[本発明1024]
R 2 が-CNである、本発明1007~1021のいずれかの方法。
[本発明1025]
式Iの化合物が、
からなる群より選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1007の方法。
[本発明1026]
前記化合物が表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1001~1006のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記化合物が表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1001~1006のいずれかの方法。
[本発明1028]
対象における前記疾患、障害、または状態を治療するための、本発明1001または1007~1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
対象における前記疾患、障害、または状態を予防するための、本発明1001または1007~1027のいずれかの方法。
[本発明1030]
対象における疾患、障害、または状態の前記症状を治療するための、本発明1001または1007~1027のいずれかの方法。
[本発明1031]
対象における疾患、障害、または状態の前記症状を予防するための、本発明1001または1007~1027のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記疾患、障害、または状態が神経変性疾患である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
神経変性疾患がアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、軽度認知障害、皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、レット症候群、末梢変性疾患、またはアイカルディ・グティエール症候群である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記疾患、障害、または状態が自己免疫疾患である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1035]
自己免疫疾患が狼瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群、または多発性硬化症である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記疾患、障害、または状態が加齢性疾患である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1037]
加齢性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、関節リウマチ、黄斑変性症、末梢変性疾患、または皮膚老化である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記疾患、障害、または状態が自閉症スペクトラム障害(ADS)、心血管機能障害、難聴、造血幹細胞機能、肺線維症、統合失調症、または視力喪失である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記疾患、障害、または状態が進行性核上麻痺である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記疾患、障害、または状態が筋萎縮性側索硬化症である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記疾患、障害、または状態がアイカルディ・グティエール症候群である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記疾患、障害、または状態が毛細血管拡張性運動失調症である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記疾患、障害、または状態が加齢性黄斑変性症である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記疾患、障害、または状態が全身性エリテマトーデスである、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記疾患、障害、または状態がIFN関連自己免疫疾患である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1046]
IFN関連自己免疫疾患が乾癬である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記疾患、障害、または状態がファンコニ貧血である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記疾患、障害、または状態が特発性肺線維症である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記疾患、障害、または状態が心血管疾患である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1050]
対象への1つまたは複数の任意の治療剤をさらに含む、本発明1001~1003または1005~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
対象が(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、(c)HIVウイルスのための治療を受けておらず、かつ/または(d)HIVウイルスを予防するための治療を受けていない、本発明1001~1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記化合物が、インビトロHeLa細胞ベースのデュアルルシフェラーゼアッセイにおいて1μM以下の最大半量阻害濃度でヒトLINE-1レトロ転位活性を阻害する、本発明1001~1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
ならびに、
病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、状態、または障害を有する対象に該化合物を投与するための指示書
を含む、キット。
[本発明1001]
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、もしくは状態を治療するかもしくは予防し、かつ/または該疾患、障害、もしくは状態の症状を治療するかもしくは予防する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
[本発明1002]
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において疾患、障害、または状態を引き起こすLINE-1レトロ転位事象を阻害する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
[本発明1003]
(a)対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程;ならびに
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が生体試料に存在する場合、
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程
を含む、対象における疾患、状態、または障害を治療する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
[本発明1004]
(a)対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程と;
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在する場合、該対象を治療の候補であると特定する工程;または
(c)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在しない場合、該対象を治療の候補ではないと特定する工程と
を含み、
疾患、状態、または障害を有する対象が
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
による治療の候補であるかどうかを特定する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
[本発明1005]
対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程を含み、
(a)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の存在が、対象への
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の投与が、好ましい治療反応を引き起こす可能性があることを示し;かつ
(b)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の不在が、対象への式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体の投与が、好ましくない治療反応を引き起こす可能性があることを示す、
疾患、状態、または障害を有する対象における治療成績を予測する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。
[本発明1006]
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含み、
(a)該対象が疾患、状態、または障害を有し、かつ
(b)該疾患、状態、または障害が、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現を有することを特徴とし、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
方法。
[本発明1007]
前記化合物が式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1001~1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
式Iの化合物が式II:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
R 3 が水素である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
R 3 が、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、本発明1008の方法。
[本発明1011]
R 3 がメチルである、本発明1008の方法。
[本発明1012]
R 4 が-NH 2 である、本発明1008~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
R 4 が-OHである、本発明1008~1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
式Iの化合物が式III:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1007の方法。
[本発明1015]
R 5 が-NH 2 である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
R 5 が-OHである、本発明1014の方法。
[本発明1017]
R 6 が水素である、本発明1014~1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
R 6 がクロロである、本発明1014~1016のいずれかの方法。
[本発明1019]
R 6 が-NH 2 である、本発明1014~1016のいずれかの方法。
[本発明1020]
R 1 が水素である、本発明1007~1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
R 1 が-OHである、本発明1007~1019のいずれかの方法。
[本発明1022]
R 2 がメチルである、本発明1007~1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
R 2 がエチニルである、本発明1007~1021のいずれかの方法。
[本発明1024]
R 2 が-CNである、本発明1007~1021のいずれかの方法。
[本発明1025]
式Iの化合物が、
からなる群より選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1007の方法。
[本発明1026]
前記化合物が表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1001~1006のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記化合物が表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、本発明1001~1006のいずれかの方法。
[本発明1028]
対象における前記疾患、障害、または状態を治療するための、本発明1001または1007~1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
対象における前記疾患、障害、または状態を予防するための、本発明1001または1007~1027のいずれかの方法。
[本発明1030]
対象における疾患、障害、または状態の前記症状を治療するための、本発明1001または1007~1027のいずれかの方法。
[本発明1031]
対象における疾患、障害、または状態の前記症状を予防するための、本発明1001または1007~1027のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記疾患、障害、または状態が神経変性疾患である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
神経変性疾患がアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、軽度認知障害、皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、レット症候群、末梢変性疾患、またはアイカルディ・グティエール症候群である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記疾患、障害、または状態が自己免疫疾患である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1035]
自己免疫疾患が狼瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群、または多発性硬化症である、本発明1034の方法。
[本発明1036]
前記疾患、障害、または状態が加齢性疾患である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1037]
加齢性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、関節リウマチ、黄斑変性症、末梢変性疾患、または皮膚老化である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記疾患、障害、または状態が自閉症スペクトラム障害(ADS)、心血管機能障害、難聴、造血幹細胞機能、肺線維症、統合失調症、または視力喪失である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記疾患、障害、または状態が進行性核上麻痺である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記疾患、障害、または状態が筋萎縮性側索硬化症である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記疾患、障害、または状態がアイカルディ・グティエール症候群である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記疾患、障害、または状態が毛細血管拡張性運動失調症である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記疾患、障害、または状態が加齢性黄斑変性症である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記疾患、障害、または状態が全身性エリテマトーデスである、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記疾患、障害、または状態がIFN関連自己免疫疾患である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1046]
IFN関連自己免疫疾患が乾癬である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
前記疾患、障害、または状態がファンコニ貧血である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記疾患、障害、または状態が特発性肺線維症である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記疾患、障害、または状態が心血管疾患である、本発明1001~1031のいずれかの方法。
[本発明1050]
対象への1つまたは複数の任意の治療剤をさらに含む、本発明1001~1003または1005~1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
対象が(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、(c)HIVウイルスのための治療を受けておらず、かつ/または(d)HIVウイルスを予防するための治療を受けていない、本発明1001~1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記化合物が、インビトロHeLa細胞ベースのデュアルルシフェラーゼアッセイにおいて1μM以下の最大半量阻害濃度でヒトLINE-1レトロ転位活性を阻害する、本発明1001~1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R 1 が、水素および-OHからなる群より選択され、
R 2 が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R 3 が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R 4 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、
R 5 が、-NH 2 および-OHからなる群より選択され、かつ
R 6 が、水素、クロロ、および-NH 2 からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
ならびに、
病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、状態、または障害を有する対象に該化合物を投与するための指示書
を含む、キット。
Claims (53)
- (i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、障害、もしくは状態を治療するかもしくは予防し、かつ/または該疾患、障害、もしくは状態の症状を治療するかもしくは予防する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。 - (i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含む、その必要がある対象において疾患、障害、または状態を引き起こすLINE-1レトロ転位事象を阻害する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。 - (a)対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程;ならびに
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が生体試料に存在する場合、
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程
を含む、対象における疾患、状態、または障害を治療する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。 - (a)対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程と;
(b)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在する場合、該対象を治療の候補であると特定する工程;または
(c)レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在しない場合、該対象を治療の候補ではないと特定する工程と
を含み、
疾患、状態、または障害を有する対象が
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
による治療の候補であるかどうかを特定する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。 - 対象から採取された生体試料にレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現が存在するか存在しないかを決定する工程を含み、
(a)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の存在が、対象への
(i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の投与が、好ましい治療反応を引き起こす可能性があることを示し;かつ
(b)生体試料におけるレトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現の不在が、対象への式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体の投与が、好ましくない治療反応を引き起こす可能性があることを示す、
疾患、状態、または障害を有する対象における治療成績を予測する方法であって、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
前記方法。 - (i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体
の治療有効量を対象に投与する工程を含み、
(a)該対象が疾患、状態、または障害を有し、かつ
(b)該疾患、状態、または障害が、レトロトランスポゾンRNA、レトロトランスポゾン逆転写酵素、またはレトロトランスポゾンDNAの過剰発現を有することを特徴とし、
但し、該疾患、障害、または状態が、(i)がんでもなく、(ii)感染症でもない、
方法。 - 前記化合物が式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。
- R3が水素である、請求項8記載の方法。
- R3が、フルオロおよびクロロからなる群より選択される、請求項8記載の方法。
- R3がメチルである、請求項8記載の方法。
- R4が-NH2である、請求項8~11のいずれか一項記載の方法。
- R4が-OHである、請求項8~11のいずれか一項記載の方法。
- R5が-NH2である、請求項14記載の方法。
- R5が-OHである、請求項14記載の方法。
- R6が水素である、請求項14~16のいずれか一項記載の方法。
- R6がクロロである、請求項14~16のいずれか一項記載の方法。
- R6が-NH2である、請求項14~16のいずれか一項記載の方法。
- R1が水素である、請求項7~19のいずれか一項記載の方法。
- R1が-OHである、請求項7~19のいずれか一項記載の方法。
- R2がメチルである、請求項7~21のいずれか一項記載の方法。
- R2がエチニルである、請求項7~21のいずれか一項記載の方法。
- R2が-CNである、請求項7~21のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体である、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。
- 対象における前記疾患、障害、または状態を治療するための、請求項1または7~27のいずれか一項記載の方法。
- 対象における前記疾患、障害、または状態を予防するための、請求項1または7~27のいずれか一項記載の方法。
- 対象における疾患、障害、または状態の前記症状を治療するための、請求項1または7~27のいずれか一項記載の方法。
- 対象における疾患、障害、または状態の前記症状を予防するための、請求項1または7~27のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が神経変性疾患である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ハンチントン病、前頭側頭葉変性症、軽度認知障害、皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、レット症候群、末梢変性疾患、またはアイカルディ・グティエール症候群である、請求項32記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が自己免疫疾患である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 自己免疫疾患が狼瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群、または多発性硬化症である、請求項34記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が加齢性疾患である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 加齢性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、骨粗鬆症、関節リウマチ、黄斑変性症、末梢変性疾患、または皮膚老化である、請求項36記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が自閉症スペクトラム障害(ADS)、心血管機能障害、難聴、造血幹細胞機能、肺線維症、統合失調症、または視力喪失である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が進行性核上麻痺である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が筋萎縮性側索硬化症である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態がアイカルディ・グティエール症候群である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が毛細血管拡張性運動失調症である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が加齢性黄斑変性症である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が全身性エリテマトーデスである、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態がIFN関連自己免疫疾患である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- IFN関連自己免疫疾患が乾癬である、請求項45記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態がファンコニ貧血である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が特発性肺線維症である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患、障害、または状態が心血管疾患である、請求項1~31のいずれか一項記載の方法。
- 対象への1つまたは複数の任意の治療剤をさらに含む、請求項1~3または5~49のいずれか一項記載の方法。
- 対象が(a)HIVウイルスに感染しておらず、(b)HIVウイルスに感染している疑いがなく、(c)HIVウイルスのための治療を受けておらず、かつ/または(d)HIVウイルスを予防するための治療を受けていない、請求項1~50のいずれか一項記載の方法。
- 前記化合物が、インビトロHeLa細胞ベースのデュアルルシフェラーゼアッセイにおいて1μM以下の最大半量阻害濃度でヒトLINE-1レトロ転位活性を阻害する、請求項1~51のいずれか一項記載の方法。
- (i)式I:
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体であって、式中、
Bが、
からなる群より選択され、
R1が、水素および-OHからなる群より選択され、
R2が、メチル、エチニル、および-CNからなる群より選択され、
R3が、水素 フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびメチルからなる群より選択され、
R4が、-NH2および-OHからなる群より選択され、
R5が、-NH2および-OHからなる群より選択され、かつ
R6が、水素、クロロ、および-NH2からなる群より選択される、
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
(ii)表1Aの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、あるいは
(iii)表1Bの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその互変異性体、
ならびに、
病態生理学的レトロトランスポゾン関連プロセスによって引き起こされる疾患、状態、または障害を有する対象に該化合物を投与するための指示書
を含む、キット。
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