JP2023542430A - ステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップ - Google Patents

ステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップ Download PDF

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Abstract

本願は、ステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップを提供し、超高フラックス及び多種類微粒子の濃縮、液交換、富化及び選別を実現し、順次に直列して連続的に接続された多段のアーク流路を含む。少なくとも１段のアーク流路は、アーク流路の径方向に沿って順次に分布する複数のサブ流路に分割される。多段のアーク流路の一端には、少なくとも１つの流体入口及び入口流路が設けられており、他端には複数の流体出口及び複数の出口流路が設けられている。前記アーク流路の曲率半径は、２ｍｍ～５０ｍｍである。前記アーク流路の横断面の前記アーク流路の径方向に沿う寸法は断面幅であり、前記アーク流路の径方向に垂直な方向での寸法は断面高さである。前記断面幅の範囲は、５０～５０００ミクロンであり、前記断面高さの範囲は、２０～２０００ミクロンである。複数のサブ流路を有するアーク流路のサブ流路の隔壁の厚さは、１０～１０００ミクロンである。

Description

特許法第３０条第２項適用申請有り ＲＯＹＡＬ ＳＯＣＩＥＴＹ ＯＦ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｌａｂ ｏｎ ａ Ｃｈｉｐ ２０２０，２０ Ｐａｇｅｓ ４３４２－４３４８
本願は、生物粒子のマイクロフロー制御技術分野に関し、特にステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップに関する。
物理的特徴に基づく選別方法の中で、慣性集束マイクロフロー制御技術は流体力学の純粋な物理方法を根拠にし、超高流量及び閉塞を回避する流路断面寸法などの優れた特性で広く注目されている。しかし、サンプル量が一定の値を超えると、慣性集束マイクロフロー制御技術には依然としてフラックスのボトルネックが存在する。単一流路の慣性集束マイクロフロー制御チップは、１０９／秒のフラックス条件下で効率的な選別ができなく、多流路または多チップの並列接続は、流路の設計が複雑になり、加工や生産が困難であるなどの問題がある。
従来技術の不足を克服するために、本願は超高フラックス及び多種類微粒子の濃縮、液交換、富化、選別を実現することができるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップを提供する。
本願の実施形態で提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップは、順次に直列に繋がっている多段のアーク流路を含み、少なくとも１段の前記アーク流路は、前記アーク流路の径方向に沿って順次に分布する複数のサブ流路に分割され、前記多段のアーク流路の一端には、少なくとも１つの流体入口、及び前記アーク流路の一端と前記流体入口とを連接する入口流路が設けられており、前記多段のアーク流路の他端には、複数の流体出口、及び前記アーク流路の他端と各前記流体出口とをそれぞれ連接する複数の出口流路が設けられており、前記アーク流路の曲率半径は、２ｍｍ～５０ｍｍであり、前記アーク流路の横断面の前記アーク流路の径方向に沿う寸法は、断面幅であり、前記アーク流路の法線方向に沿う寸法は、断面高さであり、前記断面幅の範囲は、５０～５０００ミクロンであり、前記断面高さの範囲は、２０～２０００ミクロンであり、複数のサブ流路を有する前記アーク流路のサブ流路の隔壁の厚さは、１０～１０００ミクロンである。
一実施例によれば、前記多段のアーク流路は、少なくとも１つの螺旋を形成し、同一の螺旋に属するアーク流路の湾曲方向は、同じである。
一実施例によれば、前記多段のアーク流路に複数の螺旋を形成する場合、隣接する螺旋の間はタンデム流路を介して接続され、前記タンデム流路は、直流路または湾曲流路である。
一実施例によれば、前記サブ流路の断面形状は、矩形、直角台形及び直角三角形のうちの少なくとも１つを含む。
一実施例によれば、互いに繋がっている２段のアーク流路が直接に接続されるか又は直流路を介して遷移するように接続される。
一実施例によれば、前記多段のアーク流路の段数は、前記流体出口の数よりも小さくなく、前記多段のアーク流路のうちの複数のサブ流路を有する少なくとも１段のアーク流路のサブ流路の数は、前記流体出口の数よりも小さくない。
一実施例によれば、複数のサブ流路を有する前記アーク流路は、順次に直列して連続的に接続される。
一実施例によれば、前記多段のアーク流路のうちの最後の段は、複数のサブ流路を有する。
一実施例によれば、前記複数の出口流路は、最後の段のアーク流路の径方向に沿って前記最後の段のアーク流路の出力末端に順次に分布し、何れかの出口流路は、それに連通する１つの出口を通って外部に導流される。
一実施例によれば、前記多段のアーク流路の一端には、複数の流体入口及び入口流路が設けられており、前記複数の入口流路は第１段目のアーク流路の径方向に沿って前記第１段目のアーク流路の入力端に順次分布し、前記複数の入口流路のうち、前記第１段目のアーク流路の径方向に沿って最も内側または最も外側に位置するものが緩衝液の入口流路であり、何れかの入口流路は、それに連通する１つの入口流路を通って内側に導流される。
本願の実施形態において提供される１つまたは複数の技術的態様は、少なくとも次のような技術的効果または利点を有する。サンプルは流体入口から多段のアーク流路の中に導入され、慣性集束による遷移動作の過程で、サンプル中の微粒子は自身の寸法差に基づいてアーク流路のサブ流路において差異表現を発生し、且つ各段アーク流路の接続部位での遷移作用を通じて、同一サブ流路内の微粒子の選別と異なるサブ流路の微粒子の合流を実現し、高フラックスの濃縮、換液、富化及び選別の操作の需要を満たし、全体構造が簡単で、加工生産が容易である。
本願の実施形態の技術的態様をより明確に説明するために、以下に実施形態で使用する必要がある図面を簡単に紹介する。以下の図面は本願の幾つかの実施形態のみを示しているので、範囲の限定とみなすべきではなく、本技術分野の一般の技術者にとっては、創造的な労働を払わずに、これらの図面に基づいて他の関連する設計を得ることができる。
本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの構造の概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの単螺旋構造の概略図（サブ流路の分布を図示せず）。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの多螺旋構造の概略図（サブ流路の分布を図示せず）。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップのサブ流路の断面形状の概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップのサブ流路の別の断面形状の概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの構成の部分概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップのさらに他の構成の部分概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの更なる構成の第１局部の概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの更なる構成の第２局部の概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの更なる構成の第３局部の概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの更なる構成の第１局部の概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの更なる構成の第２局部の概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの更なる構成の第３局部の概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの適用例の局所状態の概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの適用例の顕微状態の概略図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの更なる構成の概略構成図である。 本発明の実施形態に提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの更なる構成の概略構成図である。 本発明の実施形態によって提供されるステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップの更なる構成の概略構成図（サブ流路の分布を図示せず）。
なお、ある素子が他の素子に固定されると呼ばれる場合、当該素子が前記他の素子において直接的に存在してもよいし、中間媒体を介して前記他の素子に設置されてもよい。ある素子が他の素子に連接されると認定される場合、当該素子が前記他の素子に直接に連接されるかまたは中間媒体が同時に存在する可能性がある。逆に、ある素子が他の素子に直接に位置すると呼ばれると、中間媒体が存在しない。本明細書で使用される用語「垂直」、「水平」、「左」、「右」及び類似の表現は、単に説明の目的のために使用される。
特に定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願の技術分野に属する技術者が一般的に理解するものと同じ意味である。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためだけの目的であり、本願を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される用語「及び/または」は、１つまたは複数の関連する列挙されたアイテムの任意及び全ての組合せを含む。
図１に示すように、本実施形態が開示する一種のステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップは、順次に直列で連続的に接続されている多段のアーク流路１１を含む。そのうちの少なくとも一段のアーク流路１１は、アーク流路１１の径方向に沿って順次に分布する複数のサブ流路１１１に分離されて、マルチチャンネルアーク流路１１Ａを形成する。多段のアーク流路１１の一端には、少なくとも１つの流体入口１３が設けられ、他端には複数の流体出口１４が設けられている。任意の１段アーク流路１１の曲率半径は２～５０ｍｍであり、例えば、２ｍｍ、３ｍｍ、５ｍｍ、８ｍｍ、１０ｍｍ、１５ｍｍ、２０ｍｍ、２６ｍｍ、３２ｍｍ、４０ｍｍ、４５ｍｍ、５０ｍｍなどである。アーク流路１１は、任意の点の曲率半径に沿う方向がアーク流路１１の当該点における半径方向であり、当該点での接線方向（即ち、流路内の液体の主流方向）と径方向とに垂直な方向がアーク流路１１の当該点における法線方向である。アーク流路１１の横断面のアーク流路の径方向に沿う寸法は断面幅であり、アーク流路１１の横断面のアーク流路の法線方向に沿う寸法は断面高さ（断面深さとも称される）である。断面幅の範囲は、５０～５０００ミクロンであり、例えば、５０ミクロン、８０ミクロン、１００ミクロン、２００ミクロン、５００ミクロン、８００ミクロン、１０００ミクロン、１２００ミクロン、１５００ミクロン、２０００ミクロン、３０００ミクロン、４０００ミクロン、５０００ミクロンなどである。断面高さの範囲は、２０～２０００ミクロンであり、例えば、２０ミクロン、３０ミクロン、５０ミクロン、７５ミクロン、１００ミクロン、１５０ミクロン、１８５ミクロン、２５０ミクロン、４００ミクロン、７００ミクロン、１２００ミクロン、１７００ミクロン、２０００ミクロンなどである。複数のサブ流路１１１を有するアーク流路１１Ａのサブ流路隔壁１１２の厚さは、１０～１０００ミクロンであり、例えば、１０ミクロン、２０ミクロン、３０ミクロン、５０ミクロン、８０ミクロン、１００ミクロン、１２０ミクロン、２００ミクロン、５００ミクロン、８００ミクロン、９００ミクロン、１０００ミクロンなどである。
この限定寸法条件下で、多段のアーク流路１１によって選別された異なる微粒子成分は、異なる流体出口１４から出力され、富化や選別の目的を実現する。多段のアーク流路１１によって選別された後に廃液が残留すると、廃液は１つの流体出口１４から排出される。例示的には、図１は、４段のアーク流路１１を有し、各段のアーク流路１１が３つのサブ流路１１１を有する例示的な例を示している（即ち、４段マルチチャンネルアーク流路１１Ａ）。ここで、流体入口１３と入口流路１６、及び流体出口１４と出口流路１７は、それぞれ２つである。
サンプル流体は流体入口１３からこの多段のアーク流路１１に導入される。アーク流路１１は、サンプル流体がアーク流路１１に沿って流れる際に規則的な随伴運動が生じるように、サンプル流体のディーン・ヴォティスを実現するように構成されている。ディーン・ヴォティスと流体慣性力の作用の下で、サンプル流体中の少なくとも１種の微粒子は流路の横断面内でメイン流動方向に垂直な遷移動作を発生し、慣性集束を実現する。ここで、メイン流動方向はサンプル流体のアーク流路１１に沿った流れ方向であり、流路の横断面はメイン流動方向に対して垂直である。
図１１を参照すると、アーク流路１１は、少なくとも２つのサブ流路１１１を有するマルチチャンネルアーク流路１１Ａと、サブ流路を有さないシングルチャンネルアーク流路１１Ｂとに区分することができる。具体的には、シングルチャンネルアーク流路１１Ｂは１つの流路のみを有する。前述の多段のアーク流路では、マルチチャンネルアーク流路１１Ａは１段のみであってもよく、または、通常は多段であってもよい。マルチチャンネルアーク流路１１Ａの数が複数である場合、当該複数段のマルチチャンネルアーク流路１１Ａは順次に連続的に直列して接続されてもよいし、互いに直接に接続されていなくてもよいし、その中の数段が直接に接続されていてもよく、残りが直接に接続されていなくともよい。マルチチャンネルアーク流路１１Ａのサブ流路１１１は、同様に円弧状に湾曲している。前述の多段のアーク流路において、シングルチャンネルアーク流路１１Ｂの数は１段のみであってもよいし、多段であってもよいし、ゼロであってもよい。
例示的には、多段のアーク流路１１は、少なくとも１つの螺旋１ａを形成し、単一の螺旋１ａ（図２ａ）であってもよいし、複数の螺旋１ａ（図２ｂ）であってもよい。同一の螺旋１ａに属するアーク流路１１の湾曲方向は同じであり、マルチサークルの螺旋１ａの分布を形成し、レイアウト要求とディーン・ヴォティスの流路要求を満たす。図２ｂに示すように、多段のアーク流路１１が複数の螺旋１ａを形成する場合、隣接する螺旋１ａの間は直列流路を介して接続される。ここで、直列流路は、直流路１５又は湾曲流路であってもよい。複数の螺旋１ａの分布の下で、単一の螺旋１ａの流路長はより良い範囲内に制御され、マイクロフロー制御装置の上流に必要な駆動圧力を著しく低下させる。
例示的には、互いに繋がっている２段のアーク流路１１は、直接に繋がるかまたは直流路１５を介して遷移するように接続される。例えば、同一の螺旋１ａにおいて、互いに繋がる２段のアーク流路１１が直接接続され、別の例として、異なる螺旋１ａに属され且つ互いに繋がる２段のアーク流路１１は、直流路１５を介して遷移的に接続されてもよい。
例示的には、複数の出口流路１７は、最終段のアーク流路１１の径方向に沿って最終段のアーク流路１１の輸出末端に順次に分布し、慣性集束によって富化、選別を経た後の各種微粒子が対応する出口流路１７に正確に進入することを保証する。ここで、何れかの出口流路１７は、１つの流体出口１４を介して外部に導流し、さらに外部に流出する。
例示的には、多段のアーク流路１１の一端には、複数の流体入口１３及び入口流路１６が設けられる。複数の入口流路１６は、第１段目のアーク流路１１の径方向に沿って第１段目のアーク流路１１の入力端に順次分布し、サンプル流体や緩衝液などの各種の入口溶液が互いに干渉せずに多段のアーク流路１１の中に導入されることを保証する。例示的には、複数の入口流路１６のうち、第１段目のアーク流路１１の径方向に沿って最も内側または最も外側に位置するものが緩衝液入口であり、緩衝液の導入時にアーク流路１１の最も内側または最も外側に位置し、対応する緩衝作用を保証する。一般的に、富化して取得することを必要とする目標粒子がサンプル流体中のより大きな粒子である場合、複数の入口流路１６のうち最も内側に位置するものが緩衝液の入口流路となる。富化して取得することを必要とする目標粒子がサンプル流体中のより小さな粒子である場合、複数の入口流路１６のうち最も外側に位置するものが緩衝液の入口流路となる。ここで、何れかの入口流路１６は、１つの流体入口１３を介して外側に延び、より良好な導入作用を保証する。
任意の１段のマルチチャンネルアーク流路１１Ａは少なくとも１種の微粒子の遷移選別を実現することができ、多段のマルチチャンネルアーク流路１１Ａの遷移集束作用を通じて目標微粒子の遷移選別を実現する。そして、少なくとも１段のマルチチャンネルアーク流路１１Ａは、対応するクラス数の分類液を形成するために十分な数のサブ流路１１１を持ち、最終的に多種類の微粒子の分類液を獲得し、且つ異なる流体出口１４から出力し、選別要求を満たす。サンプル流体中の各種類の微粒子が何れも選別されると、マルチチャンネルの完全に独立した目標液が形成され、各チャンネルの目標液は一種類の微粒子のみを含有するかまたは殆ど一種類の微粒子である。分類液は、前述のマルチチャンネルの目標液のみを含み、廃液は含まれない。サンプル流体から１種類または幾つかの種類の微粒子だけを選別すると、１チャンネルの標的液と１チャンネルの廃液、または幾つかのチャンネルの完全に独立した標的液と１チャンネルの廃液が生成される。このとき、分類液には標的液と廃液とが含まれている。
例示的には、相互に繋がる２段のマルチチャンネルアーク流路１１Ａのサブ流路１１１の数は等しく、遷移要件を満たしながら構造的な簡潔さを維持する。もちろん、互いに繋がる２段のマルチチャンネルアーク流路１１Ａのサブ流路１１１の数も等しくなくてもよい。
例示的には、マルチチャンネルアーク流路１１Ａは順次に連続的に直列して接続され、微粒子の連続的な遷移の発生を保証し、迅速且つ正確な選別を実現し、マイクロフロー制御の超高フラックス性能、効率と良好な効果を保証する。
幾つかの実施形態では、多段のアーク流路には、相互に繋がる少なくとも２段のマルチチャンネルアーク流路１１Ａが含まれ、例えば、連続的に繋がる２段、３段または５段のマルチチャンネルアーク流路１１Ａが存在してもよい。
多段のアーク流路の中に連続的に繋がり、且つそれぞれサブ流路を有する３段アーク流路（即ち、３段のマルチチャンネルアーク流路１１Ａ）が存在することを例にして、この３段のマルチチャンネルアーク流路１１Ａの中の第１段目のマルチチャンネルアーク流路と第２段目のマルチチャンネルアーク流路は相互に繋がっている２段アーク流路であり、第２段目のマルチチャンネルアーク流路と第３段目のマルチチャンネルアーク流路も相互に繋がっている２段アーク流路である。
このうち、前後２段のマルチチャンネルアーク流路のサブ流路１１１の流量配置は、遷移現象に大きな影響を与える。サブ流路１１１の流量は、例えば、サブ流路１１１の断面状態、流路長さ、配置位置などの様々な要因に関係している。断面状態は断面形状と断面寸法を含み、断面寸法は断面幅と断面高さを含み、流路の断面は流路の径方向に沿う寸法が断面幅であり、流路の法線方向に沿う寸法が断面高さである。サブ流路１１１の上記特徴を設計することにより、前後２段のアーク流路の対応するサブ流路１１１の流量の差異化を実現でき、微粒子遷移に条件を提供することができる。本願の実施例は、前述の接続部における流体層の流動要求を満たすことができるように、サブ流路１１１の流量設計方式を制限しない。
幾つかの実施形態では、サブ流路１１１の断面状態を設計することができる。例示的には、サブ流路１１１の断面形状は、矩形、直角台形及び直角三角形のうちの少なくとも１つを含み、例えば、あるサブ流路１１１の断面形状は、矩形、直角台形及び直角三角形のうちの何れかであってもよく、矩形、直角台形及び直角三角形のうちの何れか２つの組み合わせであってもよく、矩形、直角台形及び直角三角形の３つの形状の組み合わせであってもよい。例示的には、同一段のアーク流路１１の各サブ流路１１１の断面形状はそれぞれ異なっていてもよく、断面形状が同じである各サブ流路１１１の断面寸法もそれぞれ異なっていてもよい。例示的には、異なる段のアーク流路１１の各サブ流路１１１の断面形状と断面寸法はそれぞれ異なっていてもよい。例示的には、図３ａ～３ｂは、幾つかのサブ流路１１１の断面状態を示している。
図３ａに示すように、本例では、アーク流路１１は３つのサブ流路１１１を有しており、各サブ流路１１１の断面形状は矩形であるが、断面寸法はそれぞれ異なる。
出願人は、上記の矩形断面流路において、ある流量範囲内では、大きな微粒子が流路湾曲方向の内側境界の付近に集束し、平面視すると、流路湾曲方向に近い内側境界の付近に集束線を形成し、小さな微粒子は相対的に一定の速度で流路断面においてディーン・ヴォティスに従って移動し、平面視すると、流路湾曲方向の両側境界で周期的に揺動することを発見した。
図３ｂに示すように、本例では、マルチチャンネルアーク流路１１Ａは、３つのサブ流路１１１を有しており、一方側の２つのサブ流路１１１の断面形状が共に湾曲方向の内側と外側を底とし、幅方向を高さとする直角台形であり、他の１つのサブ流路１１１の断面形状が直角台形と直角三角形との組み合わせである。例示的には、直角台形と直角三角形との組み合わせ断面を有するサブ流路１１１は、マルチチャンネルアーク流路１１Ａの径方向において最も内側に位置するサブ流路１１１である。このうち、直角台形断面を有する２つのサブ流路１１１は、内側のサブ流路１１１の流路湾曲方向内側寄りの断面高さがより小さく、流路湾曲方向外側寄りの断面高さがより大きく、内浅外深の断面特性を示し、外側のサブ流路１１１の流路湾曲方向内側寄りの断面高さがより大きく、流路湾曲方向外側寄りの断面高さがより小さく、内深外浅の断面特性を示している。
出願人は、内浅外深の断面流路のうち、ある流量範囲内では、大きな微粒子が流路湾曲方向の内側境界の付近に集束し、平面視すると、アーク流路１１の湾曲方向に近い内側境界の付近に一集束線が形成されることを発見した。外側の深い領域のディーン・ヴォティスはより顕著であり、その影響を受けて、小さな微粒子は流路の湾曲方向の外側境界の付近にロックされ、平面視すると、アーク流路１１の湾曲方向に近い外側境界の付近に一集束線が形成される。内深外浅の断面流路では、多数の流量範囲内で、全ての微粒子が慣性集束とディーン流圏の共通作用の下で流路湾曲方向の内側境界の付近に保持され、平面視すると、流路湾曲方向に近い内側境界の付近に一集束線が形成されている。
例示的には、アーク流路１１の段数は、流体出口１４の数よりも小さくない。例えば、流体出口１４の数が２つである場合、マイクロフロー制御チップは少なくとも２段のアーク流路１１を有する。例示的には、少なくとも１段のアーク流路１１Ａのサブ流路１１１の数は、流体出口１４の数よりも少なくない。例えば、流体出口１４の数が２つである場合、少なくとも１段のアーク流路１１は少なくとも２つのサブ流路１１１を有していてもよいし、２段以上のアーク流路１１は少なくとも２つのサブ流路１１１を有していてもよい。即ち、２段以上のアーク流路１１が流体出口１４よりも少なくない数のサブ流路１１１を有していてもよい。
図４に示す構造の応用例として、使用時に、サンプル流体はアーク流路１１の湾曲方向の外側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から導入され、緩衝液はアーク流路１１の湾曲方向の内側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から導入される。前のｎ－１段目のアーク流路１１の遷移作用を経た後、サンプル中の微粒子は第ｎ段目のアーク流路１１の湾曲方向外側の３つのサブ流路１１１中にあり、緩衝液は内側の２つのサブ流路１１１中に充填されている。ここで、全ての粒径がより大きいな微粒子と一部の粒径が小さな微粒子は、アーク流路１１の湾曲方向内側に近い中間サブ流路（外から内に数えた３番目のサブ流路１１１、以下同じ）にあり、残りの粒径が小さな微粒子は、前のｎ－１段目の遷移選別を経た後にアーク流路１１の湾曲方向の最外側の２つのサブ流路１１１にある。中間サブ流路では、慣性集束とディーン曳力の共同作用により、大きな微粒子は全てこのサブ流路１１１の内側にあり、小さな微粒子はこのサブ流路１１１の各所に分散している。全ての液体が第ｎ段目のアーク流路１１と第ｎ＋１段目のアーク流路１１の接続箇所１２を通過して、第ｎ＋１段目のアーク流路１１に入ると、第ｎ段目のアーク流路１１の中間サブ流路内の液体は明らかに分流される。即ち、このサブ流路１１１の中の全ての大きな微粒子は第ｎ＋１段目のアーク流路１１の中のより内側のサブ流路１１１（外から内へ数えた４番目のサブ流路１１１）に遷移し、小さな微粒子は相変わらず第ｎ＋１段目のアーク流路１１の中間サブ流路に入る。このように繰り返すと、大きな微粒子は多段遷移を経た後に、少量のより小さな微粒子とアーク流路１１の湾曲方向内側に位置する出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４から流出し、より多数の殆どの小さな微粒子はアーク流路１１の湾曲方向外側の出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４から流出し、選別を実現する。この適用例は、富化を必要とする目標微粒子が他の微粒子より大きく、且つ相対数が極めて少ない需要タイプに適している。
図５に示す構造の応用例として、使用時に、サンプル流体はアーク流路１１の湾曲方向の内側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から導入され、緩衝液はアーク流路１１の湾曲方向外側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から導入される。前のｎ－１段のアーク流路１１の遷移作用を経た後、サンプル中の微粒子は第ｎ段目のアーク流路１１の湾曲方向の内側の３つのサブ流路１１１中にあり、緩衝液は外側の２つのサブ流路１１１中に充填されている。ここで、全ての粒径の小さな微粒子と一部の粒径の大きい微粒子はアーク流路１１の湾曲方向内側に近い中間サブ流路（内から外へ数えた３番目のサブ流路１１１、以下同じ）にあり、残りの粒径がより大きな微粒子は前のｎ－１段の遷移選別を経た後にアーク流路１１の湾曲方向の最も内側の２つのサブ流路１１１にある。中間サブ流路では、慣性集束とディーン曳力の共同作用により、大きな微粒子は全てこのサブ流路１１１の内側にあり、小さな微粒子はこのサブ流路１１１の外側に移動する。全ての液体が第ｎ段目のアーク流路１１と第ｎ＋１段目のアーク流路１１との接続箇所１２を通過して、第ｎ＋１段目のアーク流路１１に入ると、第ｎ段目のアーク流路１１の中間サブ流路内の液体は明らかに分流される。このサブ流路１１１の中の全ての小さな微粒子は第ｎ＋１段アーク流路１１の中のより外側のサブ流路１１１（内から外へ数えた４番目のサブ流路１１１）に遷移し、より大きな微粒子は相変わらず第ｎ＋１段目のアーク流路１１の中間サブ流路に入る。このように繰り返して、小さな微粒子は多段遷移を経た後に、少量の大きな微粒子とアーク流路１１の湾曲方向外側に位置する出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４から流出するが、より多数の殆どの大きな微粒子はアーク流路１１の湾曲方向内側の出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４から流出し、選別を実現する。この適用例は、富化を必要とする目標微粒子が他の微粒子より小さく、且つ相対数が極めて少ない需要タイプに適している。
図６ａ～６ｃに示す構造の適用例として、各段のアーク流路１１の５つのサブ流路１１１のうち、アーク流路１１の湾曲方向の最も外側に位置するサブ流路１１１（第１のサブ流路１１１）の断面形状は、内浅外深の直角台形であり、即ち、同じ直角台形において、アーク流路１１の湾曲方向内側に近い断面高さ（小底を形成する）は、アーク流路１１の湾曲方向外側から遠い断面高さ（大底を形成する）よりも小さい。同時に、同じ段のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１の断面幅は上流から下流にかけて徐々に広くなり、後段のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１の断面高さは、前段のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１の断面高さよりも小さい。即ち、第１のサブ流路１１１は上流から下流にかけて段階的に低くなる。各段のアーク流路１１の残りのサブ流路１１１（第２のサブ流路１１１、第３のサブ流路１１１、第４のサブ流路１１１、第５のサブ流路）の断面形状は何れも矩形であり、アーク流路１１の湾曲方向の最も内側に位置するサブ流路１１１（第５のサブ流路１１１）として、同じ段のアーク流路１１の第５のサブ流路１１１の断面幅は上流から下流にかけて徐々に狭くなっている。前段のアーク流路１１の残りのサブ流路１１１（第２、３、４のサブ流路１１１）の断面幅や断面高さは、後段のアーク流路１１の対応するサブ流路１１１（第２、３、４のサブ流路１１１）の断面幅や断面高さとそれぞれ等しい。即ち、第２、３、４のサブ流路１１１は上流から下流まで断面寸法を維持したままである。
使用時に、サンプル流体はアーク流路１１の湾曲方向外側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から導入され、緩衝液はアーク流路１１の湾曲方向内側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から導入される。ここで、サンプル流体は粒径が大きいものから小さいものまでのａ、ｂ、ｃ、ｄの４種類の微粒子を含む。
図６ａに示すように、緩衝液の押し退け作用下で、ａ、ｂ、ｃ、ｄを担持したサンプル流体は、前述の第１段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１に入る。所定の流量では、微粒子ａは第１のサブ流路１１１の湾曲方向の内側に集まり、微粒子ｂ、ｃ、ｄはディーンループの作用下で第１のサブ流路１１１の湾曲方向の外側に集まる。第１段目のアーク流路１１と第２段目のアーク流路１１との接続箇所１２では、前述の構成の作用により、閉じ込められた微粒子（ｂ、ｃ、ｄ）だけが第２段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１に入ることができ、最大の微粒子ａは第１段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１から第２段目のアーク流路１１の第２のサブ流路１１１に遷移する。
図６ｂを参照すると、第２段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１において、最大の微粒子Ｂはこのサブ流路１１１の湾曲方向に沿う内側に集まり、残りの微粒子ｃ、ｄはディーンループの作用下でこのサブ流路１１１の湾曲方向に沿う外側に集まる。第２段目のアーク流路１１と第３段目のアーク流路１１との接続箇所１２では、前述の構成の作用により、ループ化された微粒子(ｃ、ｄ)のみが第３段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１に入ることができる。微粒子Ｂは、第２段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１から第３段目のアーク流路１１の第２のサブ流路１１１に入る。微粒子ａは、第２段目のアーク流路１１の第２のサブ流路１１１からさらに第３段目のアーク流路１１の第３のサブ流路１１１の中に遷移する。
図６ｃに示すように、同様に、第３段目のアーク流路１１の凝集／ループ、第３段目のアーク流路１１と第４段目のアーク流路１１との接続箇所１２の遷移作用を経て、微粒子ｄ、ｃ、Ｂ、ａが第４段目のアーク流路１１の第１、２、３、４のサブ流路１１１の中にそれぞれ進入して保持され、各種の微粒子がそれぞれ１つのサブ流路１１１を占有し、選別目的を達成する。最終的に、第４段目のアーク流路１１の４つのサブ流路１１１は、４つの流体出口１４にそれぞれ接続され、四種の微粒子をそれぞれ異なる容器に輸出する。
図７ａ～図７ｃに示す構造の一適用例として、各段のアーク流路１１の４つのサブ流路１１１の断面形状はいずれも矩形であり、且つアーク流路１１の湾曲方向に沿って内から外に位置し、同一段のサブ流路１１１の断面高さが次第に低下し、即ち、内側に位置するサブ流路１１１の断面高さは外側のサブ流路１１１の断面高さよりも大きく、内深外浅の分布構造を形成する。ここで、第ｉ段目のアーク流路１１の第ｉ番目のサブ流路１１１の外側のサブ流路１１１（例えば、第ｉ－１番目のサブ流路１１１）の断面幅は、第ｉ番目のサブ流路１１１の断面幅よりも小さい。例示的には、アーク流路１１の湾曲方向の最も内側に位置するサブ流路１１１は、各サブ流路１１１の流量を保証し、且つ各段のアーク流路１１の総流量を調整し、両者が一致するようにすることができる。
使用時に、サンプル流体はアーク流路１１の湾曲方向の外側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から導入され、緩衝液はアーク流路１１の湾曲方向の内側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から導入される。ここで、サンプル流体は粒径が大きいものから小さいものまでのａ、ｂ、ｃ、ｄという４種類の微粒子を含む。
図７ａに示すように、緩衝液の押し退け作用下で、ａ、ｂ、ｃ、ｄを担持したサンプル流体は、前述の第１段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１の中に入る。所定の流量では、微粒子ａ、ｂ、ｃは第１のサブ流路１１１の湾曲方向の内側に集まり、微粒子ｄはディーン・ヴォティスの作用下で第１のサブ流路１１１の湾曲方向に沿う外側に集まる、第１段目のアーク流路１１と第２段目のアーク流路１１との接続箇所１２では、前述の構成の作用により、ディーン・ヴォティスによって外側に持ち帰られた微粒子ｄだけが第２段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１に入ることができ、残りの微粒子ｂ、ｃ、ｄは第１段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１から内側へ遷移して、第２段目のアーク流路１１の第２のサブ流路１１１に入る。
図７ｂに示すように、第２段目のアーク流路１１の第２のサブ流路１１１において、微粒子ａ、ｂはこのサブ流路１１１の湾曲方向に沿う内側に集まり、最小の微粒子ｃはディーン・ヴォティスによってこのサブ流路１１１の湾曲方向に沿う外側に集まる。第２段目のアーク流路１１と第３段目のアーク流路１１との接続箇所１２では、前述の構成の作用により、ディーン・ヴォティスの全体によって外側に持ち帰られた微粒子ｃだけが第３段目のアーク流路１１の第２のサブ流路１１１に入ることができ、微粒子ａ、ｂは第２段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１から内側へ遷移して第３段目のアーク流路１１の第３のサブ流路１１１の中に入り、微小粒子ｄは２段のサブ流路１１１が直接接続されているため、第２段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１から直接に第３段目のアーク流路１１の第１のサブ流路１１１の中に入る。
図７ｃに示すように、同様に、第３段目のアーク流路１１のディーン・ヴォティス作用、及び第３段目のアーク流路１１と第４段目のアーク流路１１との接続箇所１２の遷移作用によって、微粒子ｄ、ｃ、ｂ、ａは第４段目のアーク流路１１の第１、２、３、４のサブ流路１１１の中にそれぞれ進入して保持され、各種の微粒子はそれぞれ１つのサブ流路１１１を占有し、選別目的を実現する。最終的に、第４段目のアーク流路１１の４つのサブ流路１１１は、４つの出口流路１７とそれに連通する流体出口１４とにそれぞれ接続され、４種類の微粒子をそれぞれ異なる容器に輸出することができる。
例示的には、それぞれ複数のサブ流路１１１を有し、且つ互いに接続された２段のアーク流路１１は、そのサブ流路１１１の数が等しいかまたは等しくない。幾つかの代替的な実施形態では、それぞれ複数のサブ流路１１１を有し、且つ互いに接続された２段のアーク流路１１は、そのサブ流路１１１の数は互いに異なっている。
幾つかの実施形態では、アーク流路の特徴を設計し、出願の目的を達成することができる。例示的には、アーク流路１１の曲率半径は２～５０ｍｍである。例示的には、アーク流路１１の断面幅の範囲は５０～５０００ミクロンであり、断面高さの範囲は２０～２０００ミクロンである。
例示的には、多段のアーク流路１１の最後の段は、複数のサブ流路１１１を有し、それによって、各サブ流路１１１中の分類液を直接に出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４に輸出し、応用効果はより理想的である。
以下に、幾つかの典型的な応用例を簡単に紹介する。
図２ｂに示すように、適用例として、本例のマイクロフロー制御チップは、４段のアーク流路１１と、２つの入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３と、２つの出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４とを含む。４段のアーク流路１１は、２つの螺旋１ａを形成する。各螺旋１ａは、２段のアーク流路１１を含み、且つ一直流路１５によって一体に接続されている。各段のアーク流路１１は、１.８～２.２回である。４段のアーク流路１１は、合わせて７～９回である。
ここで、第１段のアーク流路１１は、内、外という２つのサブ流路１１１を有する。外側サブ流路については、断面形状が矩形であり、断面幅が８００ミクロンであり、深さが１６０ミクロンであり、設計流量ｌ０が０.８～３.０ｍｌ/ｍｉｎである。内側サブ流路については、その断面形状も矩形であり、その断面寸法が当該サブ流路１１１の流量が外側サブ流路の設計流量ｌ０の２.１倍に等しくなるように配置される。
ここで、第２段目のアーク流路１１は、内、中、外という３つのサブ流路１１１を有する。中間サブ流路の断面寸法は、第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路と一致する。第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路の断面寸法は、当該サブ流路１１１の流量が第１段のアーク流路１１の内側サブ流路より０.７ｌ０を減少するように配置される。第２段目のアーク流路１１の外側サブ流路の断面寸法は、当該サブ流路１１１の流量が０.７ｌ０に等しくなるように配置されている。
ここで、第３段目のアーク流路１１も内、中、外という３つのサブ流路１１１を有する。中間サブ流路の断面寸法は、第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路と一致する。第３段目のアーク流路１１の内側サブ流路の断面寸法は、当該サブ流路１１１の流量が第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路より０.７ｌ０を減少するように配置される。第３段目のアーク流路１１の外側サブ流路の断面寸法は、当該サブ流路１１１の流量が第２段目のアーク流路１１の外側サブ流路の流量の２倍になるように配置されている。
ここで、第４段目のアーク流路１１は、内、外という２つのサブ流路１１１を有する。内側サブ流路の断面寸法及び流量は、第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路と同じであるため、外側サブ流路１１１の流量も、第１段目のアーク流路１１の内側サブ流路と同じであり、即ち、２.１ｌ０である。例示的には、第１段目のアーク流路１１の内側、第４段目のアーク流路１１の外側のサブ流路１１１の断面幅は、アーク流路１１の全体幅を低減するためのグラデーション構造を有することができる。
このマイクロフロー制御チップの具体的な用途の１つは、体外診断を行うために、ヒト末梢血全血の中から微量レベルの循環腫瘍細胞、胎児細胞などの血液細胞に属さない循環異常細胞を選別することである。例えば、全血サンプルはアーク流路１１の湾曲方向の外側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から導入され、流量が０.５ｌ０（約１.０ｍｌ/ｍｉｎ）である。ＰＢＳ緩衝液は、アーク流路１１の湾曲方向の内側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から導入され、流量が２.６ｌ０である。第１段目のアーク流路１１において、全血サンプルは、全て外側サブ流路に入り、且つ外側サブ流路中の外側１/２領域を占める。外側サブ流路の残りの領域及び内側サブ流路の全領域は、緩衝液によって占有される。
全血サンプルが第１段目のアーク流路１１の末端まで流動すると、粒径のより大きな循環異常細胞は慣性集束作用下で外側サブ流路の内側１/３領域に出現し、血液細胞はディーン流の作用下でアーク流路１１全体を満たす。流体が第２段目のアーク流路１１に流入する場合、第１段のアーク流路１１の外側サブ流路中の内側１/３領域に位置するサンプルは、内へ遷移して第２段目のアーク流路１１の中間サブ流路に入り、残りのサンプルは第２段目のアーク流路１１の外側サブ流路に入る。
第２段目のアーク流路１１の中間サブ流路は第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路と一致するため、両者のサンプルの運動状態は同じである。しかし、この中間サブ流路の血液細胞数は第１段のアーク流路１１の外側サブ流路の１/３に低下するため、中間サブ流路の末端の内側には、ディーン流により循環異常細胞のみの空隙が部分的に現れる。図８を参照すると、第３段目のアーク流路１１に入る時に、循環異常細胞（富化目標）は引き続き遷移して第３段目のアーク流路１１の中間サブ流路に入り、より多くの血液細胞は分流作用の下で外側サブ流路に入る。第４段目のアーク流路１１に入る時に、循環異常細胞は第４段目のアーク流路１１の内側サブ流路に遷移して進入し、このとき、微量の血液細胞だけが循環異常細胞に従ってこの内側サブ流路に入り、殆んどの血液細胞は第４段目のアーク流路１１の外側サブ流路に分流する。第４段目のアーク流路１１の末端では、循環異常細胞は第４段目のアーク流路１１の内側サブ流路の内側１/３領域に集束し、このサブ流路１１１に含まれる微量の血液細胞はこのサブ流路１１１の外側２/３領域に遷移する。第４段目のアーク流路１１の内側に位置し、且つ第４段目のアーク流路１１の先端に繋がる出口流路１７の断面寸法を配置することで、これに連通する流体出口１４が第４段目のアーク流路１１の内側サブ流路の内側１/３領域の流体のみを受け取るようにし、且つ第４段目のアーク流路１１の内側サブ流路の残りの流体を全て第４段目のアーク流路１１の外側に位置する出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４に排出し、循環異常細胞の富化を実現する。
図９は、本適用例のマイクロフロー制御チップの実際に使用時の顕微鏡下状態を開示する。図９ａは、第１段目のアーク流路１１と第２段目のアーク流路１１との接続箇所１２における血液サンプルの流れ状況を示すものである。図面から分かるように、血液細胞は、第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路の末端に満たし、且つ右側に位置する第２段目のアーク流路１１に入る時に、部分的に第２段目のアーク流路１１の外側サブ流路に入り、部分的に第２段目のアーク流路１１の中間サブ流路に入る。図９ｂは、典型的な癌細胞系Ａ５４９が同じ入口流量配置下の第１段目のアーク流路１１と第２段目のアーク流路１１との接続箇所１２での流れ状況を示し、第１段のアーク流路１１の外側サブ流路の末端に集まり、癌細胞系がこのサブ流路１１１の内側領域に集まることがわかる。癌細胞系が右側に位置する第２段目のアーク流路１１に入ると、全ての癌細胞系は第２段目のアーク流路１１の中間サブ流路に入ることが分かる。図９ｃは、第３段目のアーク流路１１と第４段目のアーク流路１１との接続箇所１２での血液サンプルの流動状況を示すものである。図面から分かるように、この時、大量の血液細胞が第３段目のアーク流路１１の外側サブ流路に満たし、少量の血液細胞が第３段目のアーク流路１１の中間サブ流路の末端の外側に集まり、中間サブ流路の内側に明らかな無細胞領域が存在し、右側に位置する第４段目のアーク流路１１に入る時に、殆んどの血液細胞は第４段目のアーク流路１１２.０の外側サブ流路に入り、少量の血液細胞だけが内側サブ流路に入る。図９ｄは、第３段目のアーク流路１１と第４段目のアーク流路１１との接続箇所１２でのＡ５４９の流れ状況を示すものである。第３段目のアーク流路１１の中間サブ流路の末端では、癌細胞系は依然としてこのサブ流路１１１の内側領域に集まっている。右側に位置する第４段目のアーク流路１１に入る時に、癌細胞系は全て第４段目のアーク流路１１の内側サブ流路に遷移して入る。図９ｅは、血液サンプルが第４段目のアーク流路１１の末端と出口流路１７との接続箇所での流れ状況を示すものである。図面から分かるように、このとき、わずかな血液細胞だけが第４段目のアーク流路１１の外側サブ流路の末端の外側に位置し、このサブ流路１１１の内側には広い無細胞領域が存在し、且つ接続領域を通過した後に第４段目のアーク流路１１の内側サブ流路内の血液細胞とともに右上に位置する廃液の出口流路１７に入ることが分かる。図９ｆは、第４段目のアーク流路１１の末端と出口流路１７との接続箇所でのＡ５４９の流れ状況を示すものである。図面から分かるように、第４段目のアーク流路１１の内側サブ流路の末端では、癌細胞系が依然としてこのサブ流路１１１の内側領域に集まることが分かる。右方の出口流路１７に入る時に、癌細胞系は全てその湾曲方向内側の目標細胞富化出口流路１７に入る。図９における血液細胞と比較的に大きな癌細胞の各位置での表現を総合すると、血液細胞に微量（１～１００個）の癌細胞が混在している場合、本応用例のマイクロフロー制御チップを経た後、癌細胞はこのチップの内側出口流路１７を経由して流出し、他の血液細胞は外側出口流路１７を経由して流出し、循環異常細胞富化の目的を達成する。実践により、本応用例は１つのマイクロフロー制御チップを通じて、１ｍｌ/ｍｉｎの超高フラックス全血循環異常細胞の富化を実現でき、各サンプルの処理時間を１０分以内に大幅に圧縮でき、顕著な適用優勢があることを表明した。
図１０に示すように、さらに別の適用例として、本例のマイクロフロー制御チップは、３段のアーク流路１１と、１つの入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３と、２つの出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４と、を有する。ここで、各段のアーク流路１１は、矩形断面を有する２つのサブ流路１１１から構成され、各サブ流路１１１の断面高さは、それぞれ１３０ミクロンであり、第１段目のアーク流路１１と第３段目のアーク流路１１の内、外の２つのサブ流路１１１の断面幅は、それぞれ４００と６００ミクロンであり、第２段目のアーク流路１１の内、外の２つのサブ流路１１１の幅は６００ミクロンと４００ミクロンである。螺旋１ａの最も内側に位置するアーク流路１１の曲率半径は７.５ｍｍであり、最も外側のアーク流路１１の曲率半径は１５ｍｍであり、入口流路１６と出口流路１７との断面深さは、それぞれ対応的に繋がるサブ流路１１１と一致する。アーク流路１１の湾曲方向の内側と外側に位置する出口流路１７の断面幅比は１：８である。総流量が１.８～２.４ｍｌ／ｍｉｎの流量範囲内では、３段のアーク流路１１における何れかのサブ流路１１１が直径９～１５ミクロンの範囲内の細胞をこのサブ流路１１１の内側に集束することができる。
このマイクロフロー制御チップの具体的な用途の１つは、生物反応器中のペプチド、タンパク質、生物活性酵素、抗体などの細胞代謝産物をその培養液から分離することである。例えば、培養細胞を含む培養液は、流体入口１３及び入口流路１６から第１段目のアーク流路１１に流入した後、２つの部分に分けられて第１段のアーク流路１１の２つのサブ流路１１１にそれぞれ流入する。慣性集束作用の下で、細胞は第１段目のアーク流路１１の末端に流れるときに、各サブ流路１１１の湾曲方向に近い内側領域に集束する。液体が第１段目のアーク流路１１から第２段目のアーク流路１１に流入するときに、元々が第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路内にある集束細胞が第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路に流入する。第２段目のアーク流路１１の末端では、全ての細胞が第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路の湾曲方向に近い内側領域に集束する。液体が第３段目のアーク流路１１に入った後も、全ての細胞は第３段目のアーク流路１１の内側サブ流路の中にあるが、このサブ流路１１１が狭くなり、流量が低下したため、その中の細胞は慣性集束作用によってさらにこのサブ流路１１１の内側に近づき、且つ湾曲方向内側に位置する出口流路１７を通って流出し、最終的にはそれに連通する流体出口１４から生物反応器の中に戻る。一方、残りの無細胞溶液の約９０％は、湾曲方向の外側に位置する出口流路１７を介して流出し、これに連通する流体出口１４で収集されて濃縮回収される。
本応用例における作業は連続的に行うことができ、且つ細胞に傷害がなく、中小型生物反応器に適している。さらに濃縮するまたはフラックスを増加させる必要がある場合、サブ流路１１１の数とアーク流路１１の段数を増加させることが考えられ、具体的には、実際の使用ニーズに応じて定められる。
図１１に示すように、さらに他の応用例として、本例のマイクロフロー制御チップは、２段のアーク流路１１と、１つの入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３と、２つの出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４と、を有する。ここで、第１段目のアーク流路１１は、シングルチャンネルアーク流路１１Ｂであり、その断面高さが１３０ミクロンであり、断面幅が８００ミクロンである。第２段目のアーク流路１１は、マルチチャンネルアーク流路１１Ａであり、その内側と外側の２つのサブ流路１１１の断面高さと断面幅がそれぞれ１３０ミクロンと３００ミクロンである。螺旋１ａの最も内側に位置するアーク流路１１の曲率半径は７.５ｍｍであり、最も外側のアーク流路１１の曲率半径は１５ｍｍであり、入口流路１６と出口流路１７との断面深さは、それぞれ対応的に繋がるサブ流路１１１と一致し、アーク流路１１の湾曲方向の内側と外側に位置する出口流路１７の断面幅比は１：５である。総流量が１.０～１.６ｍｌ／ｍｉｎの流量範囲内では、マルチチャンネルアーク流路１１Ａの何れかのサブ流路１１１は、直径が１２～１５ミクロンの範囲内の細胞をこのサブ流路１１１の内側に集束することができる。
このマイクロフロー制御チップの具体的な用途の１つは、生物反応器中のペプチド、タンパク質、生物活性酵素、抗体などの細胞代謝産物をその培養液から分離することである。例えば、培養細胞を含む培養液は、流体入口１３から第１段目のアーク流路１１に入った後、慣性集束作用の下で、細胞は第１段目のアーク流路１１の末端に流れる際に湾曲方向に近い内側領域に集束する。液体が第１段アーク流路１１から第２段目のアーク流路１１に流入するときに、元々第１段目のアーク流路１１の内側にある集束細胞が第２段目のアーク流路１１の内側のサブ流路に流入する。第２段目のアーク流路１１の末端では、全ての細胞が第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路の湾曲方向に近い内側領域に集束し、且つ湾曲方向の内側に位置する出口流路１７を通って流出し、最終的にはそれに連通する流体出口１４から生物反応器の中に戻るが、残りの約９０％の無細胞溶液は湾曲方向の外側に位置する出口流路１７から流出し、それに相連通する流体出口１４により収集されて、濃縮回収される。
本応用例における作業は連続的に行うことができ、且つ細胞に傷害がなく、中小型の生物反応器に適している。さらに濃縮するまたはフラックスを増加させる必要がある場合、サブ流路１１１の数とアーク流路１１の段数を増加させることが考えられ、具体的には、実際の使用ニーズに応じて定められる。
図１２に示すように、さらに別の適用例として、本例のマイクロフロー制御チップは、３段のアーク流路１１と、２つの入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３と、３つの出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４と、を含む。３段のアーク流路１１は、２つの螺旋１ａを形成する。１つの螺旋１ａは、１段のアーク流路１１を含む。当該アーク流路１１は、４回である。もう１つの螺旋１ａは、２段のアーク流路１１を含む。各段のアーク流路１１は、１.８～２.２回である。３段のアーク流路１１は、合わせて７～９回である。アーク流路１１の曲率半径範囲は、７.５～１５ｍｍである。２つの螺旋１ａの間は、１つの直流路１５によって直列に連結されている。
第１段目のアーク流路１１は、矩形断面を有し、且つ断面高さが８０ミクロンである２つのサブ流路１１１を含み、内外の２つのサブ流路１１１の断面幅はそれぞれ４５０ミクロンと４００ミクロンである。第２段目のアーク流路１１は、矩形断面を有し、且つ断面高さが１２０ミクロンである２つのサブ流路１１１を含み、内外の２つのサブ流路１１１の断面幅はそれぞれ５００ミクロンと２２０ミクロンである。第３段目のアーク流路１１は、内、中、外という３つのサブ流路１１１を含み、その外側サブ流路と中間サブ流路の断面形状がいずれも矩形であり、断面深さがそれぞれ１２０ミクロンであり、断面幅がそれぞれ２２０ミクロンと３３０ミクロンであり、且つ外側サブ流路が第２段目のアーク流路１１の外側サブ流路と直接に接続されている。第３段目のアーク流路１１の内側サブ流路は、内浅外深の直角台形断面を有し、内側の断面高さが７０ミクロンであり、外側の断面高さが９０ミクロンであり、断面幅が５００ミクロンである。
このマイクロフロー制御チップの具体的な用途は、血液サンプル中の白血球、赤血球及び血小板を分離することである。例えば、血液サンプルをまず原濃度の１/１０（即ち、体積が原体積の１０倍になる）に希釈し、その後、０.２ｍｌ/ｍｉｎの流量で外側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から流入させる。この同時に、緩衝液は、内側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から３.２ｍｌ/ｍｉｎの流量で流入する。
第１段目のアーク流路１１に入るときに、血液サンプルはその段の外側サブ流路の外側１/８幅領域を占め、緩衝液は２つの部分に分けられ、一部は約１.４ｍｌ/ｍｉｎの流量で外側サブ流路に流入し、残りの部分は約１.８ｍｌ/ｍｉｎの流量で内側サブ流路に流入する。第１段のアーク流路１１の末端では、血液サンプル中の赤血球と白血球が外側サブ流路の内側領域（即ち、外側サブ流路の内側サブ流路に近い領域）に集まり、より小さな血小板がディーン・ヴォティスに乗ってディーンサークル全体を経た後に外側サブ流路の外側領域（即ち、外側サブ流路の内側サブ流路から遠い領域）に戻る。第１段目のアーク流路１１から第２段目のアーク流路１１に入るときに、第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路の内側約４０％の領域に位置する流体が第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路に入り、当該内側サブ流路の外側約２５％の領域（即ち、内側サブ流路の外側サブ流路に近い領域）を占める。それ相応に、第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路の内側約４０％の領域に集束された赤血球と白血球も、それに伴って第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路に遷移する。
第２段目のアーク流路１１の末端では、内側サブ流路の断面高さが増加しているため、白血球だけが当該サブ流路１１１の内側領域（即ち、内側サブ流路の外側サブ流路から離れた領域）に集束することができ、赤血球はディーン・ヴォティスとともに当該サブ流路１１１の外側領域に戻る。第２段目のアーク流路１１から第３段目のアーク流路１１に入るときに、第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路に位置する流体は２つの部分に分けられ、内側部分は第３段目のアーク流路１１の内側サブ流路に約１.０ｍｌ/ｍｉｎの流量で流入し、外側部分は第３段目のアーク流路１１の中間サブ流路に約１.４ｍｌ/ｍｉｎの流量で流入する。サンプルが第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路に入る際に占める空間が大きく、細胞の流動過程における拡散運動のため、赤血球は第３段目のアーク流路１１の中間サブ流路に全部で分流されることがなく、少量の赤血球が集束された全部の白血球とともに第３段目のアーク流路１１の内側サブ流路の中に入る。
第３段目のアーク流路１１の内側サブ流路では、白血球は当該サブ流路１１１の内側領域（即ち、内側サブ流路の中間サブ流路から離れている領域）に集束し、赤血球はディーンループの作用下で当該サブ流路１１１の外側の深い領域（即ち、内側サブ流路の中間サブ流路に近い領域）に制限される。サンプルが流体出口１４から流出するときに、この部分の赤血球は中間サブ流路中の赤血球と合流し、中間に位置する出口流路１７及び流体出口１４を流れる。第３段目のアーク流路１１の内側サブ流路に集束された白血球は、内側に位置する出口流路１７及び流体出口１４から内側の緩衝液とともに約０.２５ｍｌ/ｍｉｎの流量で流出する。外側サブ流路は、外側に位置する出口流路１７と直接に繋がり、血小板を約１ｍｌ/ｍｉｎの流量で携帯して流出し、最終的に３種類の血液成分の完全な分離を実現する。
図１２に示すように、さらに別の適用例として、本例のマイクロフロー制御チップは、３段のアーク流路１１と、２つの入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３と、３つの出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４と、を含む。３段のアーク流路１１は、２つの螺旋１ａを形成し、１つの螺旋１ａは第１段目のアーク流路１１の全体（合わせて３回）と第２段目のアーク流路１１の一部（１回）を含み、もう１つの螺旋１ａは第２段目のアーク流路１１の残りの部分（１.５回）と第３段目のアーク流路１１の全体（合わせて２.５回）を含む。３段のアーク流路１１は、合わせて８回がある。２つの螺旋１ａの間は、一直流路１５によって直列に連結されている。
このマイクロフロー制御チップの具体的な用途の１つは、濃度が１０万粒子/マイクロリットルのサンプルの中で、直径範囲が１０～１３ミクロンの微小球サンプルを１０～１１ミクロン、１１～１２ミクロン、１２～１３ミクロンという３種類に分類することである。
第１段のアーク流路１１は、２つのサブ流路１１１を有する。外側サブ流路については、断面形状が直角台形であり、その内側の断面高さが８０ミクロンであり、外側の断面高さが１２０ミクロンであり、断面幅が６００ミクロンである。内側サブ流路については、断面形状が矩形であり、断面高さが１４０ミクロンであり、断面幅が３００ミクロンである。内側サブ流路と外側サブ流路との流量比は、１.１：１.５である。
第２段目のアーク流路１１は、２つのサブ流路１１１を有する。２つのサブ流路１１１の断面形状は、いずれも直角台形である。何れかのサブ流路１１１については、その内側の断面高さが８０ミクロンであり、外側の断面高さが１２０ミクロンであり、断面幅が６００ミクロンである。第２段目のアーク流路１１の２つの部分の間に設けられた直流路１５も、２つのサブ流路１１１を有する。ここで、内側サブ流路は、断面形状が矩形であり、断面高さが１２０ミクロンであり、断面幅が６００ミクロンである。外側サブ流路は、その断面形状が矩形であり、断面高さが８０ミクロン、断面幅が６００ミクロンである。この一直線路のインピーダンス差の影響下で、第２段目のアーク流路１１の内、外サブ流路１１１の流量比は、１.５：１.１である。
第３段目のアーク流路１１は、内、中、外という３つのサブ流路１１１を有する。ここで、内側サブ流路は、その断面形状が矩形であり、断面高さが１４０ミクロンであり、断面幅が３００ミクロンである。中間サブ流路は、その断面形状が直角台形であり、内側の断面高さが８０ミクロンであり、外側の断面高さが１２０ミクロンであり、断面幅が６００ミクロンである。外側サブ流路は、その断面形状が矩形であり、断面高さが１３０ミクロンであり、断面幅が３００ミクロンである。内側サブ流路、中間サブ流路及び外側サブ流路の流量比は、０.８：１.１：０.７である。
選別する時に、サンプルは、外側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から１.５ｍｌ/ｍｉｎ未満の流量で導入され、緩衝液は内側に位置する入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３から定常の流量で導入される。これにより、アーク流路１１に導入される総流量は２.６ｍｌ/ｍｉｎとなり、サンプルは全て第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路の中に導入される。この流量配置の下で、直径が１２～１３ミクロンの微小球は第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路の内側領域に集束され、直径が１０～１２ミクロンの微小球はこの外側サブ流路の外側領域にディーン・ヴォティスによって閉じ込められる。
第２段目のアーク流路１１に入るときに、内外のサブ流路１１１の流量比が変化するため、第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路の内側に集束された直径が１２～１３ミクロンである微小球が第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路の中に遷移する。直径が１０～１２ミクロンである微小球が直径が１２～１３ミクロンである微小球に近いため、直径が１２～１３ミクロンである微小球は第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路の内側で集束すると、微量の直径が１１～１２ミクロンである微小球を挟み込み、同期して第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路に遷移する。遷移の過程では、挟み込み作用が破られ、第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路内では、直径が１０～１２ミクロンである微小球がディーン・ヴォティスによって当該サブ流路１１１の外側領域に閉じ込められ、サブ流路１１１の内側の浅い領域に集束された微小球は純度がさらに高い１２～１３ミクロンの直径の微小球である。第２段目のアーク流路１１の外側サブ流路に分流される直径が１０～１２ミクロンである微小球は、前後２段のサブ流路１１１の断面形状／寸法が同じであるが流量が低下するため、その中の直径が１１～１２ミクロンである微小球は当該サブ流路１１１の内側領域に集束し、相対的に小さいの直径が１０～１１ミクロンである微小球はディーン・ヴォティスによって当該サブ流路１１１の外側領域に閉じ込められる。
第３段目のアーク流路１１に入る際には、各サブ流路１１１の流量割合の変化に応じて、第２段目のアーク流路１１の外側サブ流路内の直径が１０～１１ミクロンである微小球は、引き続き第３段目のアーク流路１１の外側サブ流路内に保持される。一方、第２段目のアーク流路１１の外側サブ流路の内側に集束される直径が１１～１２ミクロンである微小球は、第３段目のアーク流路１１の中間サブ流路の外側領域に遷移する。最初の遷移の場合と同様に、遷移の過程において微量の直径が１０～１１ミクロンである微小球が挟み込まれ、且つ遷移の過程で挟み込み作用を破る。第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路に集束された直径が１２～１３ミクロンである微小球は、第３段目のアーク流路１１の内側サブ流路に遷移する。第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路の外側領域に閉じ込められる微量の直径が１１～１２ミクロンである微小球は、第３段目のアーク流路１１の中間サブ流路の中に分流される。第３段目のアーク流路１１の中間サブ流路では、その流量が第２段目のアーク流路１１の外側サブ流路の流量と一致するため、直径が１１～１２ミクロンである微小球が第３段目のアーク流路１１の中間サブ流路の内側領域に集束される。そして、第３段目のアーク流路１１の中間サブ流路に挟み込まれた直径が１０～１１ミクロンである微小球は、当該サブ流路１１１の外側領域に閉じ込められる。
第３段目のアーク流路１１の末端では、内側サブ流路が内側に位置する出口流路１７と直接接続され、その中の直径が１２～１３ミクロンである微小球は、この出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４から直接に引き出されて収集され、中間に位置する出口流路１７は、第３段目のアーク流路１１の中間サブ流路の内側に集束された直径が１１～１２ミクロンである微小球のみを収集し、残りの直径が１０～１１ミクロンである微小球は、外側に位置する出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４から流出し、選別を実現する。
当業者はマイクロフロー制御チップの流量及び各サブ流路１１１の寸法などのパラメータを微調整することにより、より精度の高い又は低い異なる寸法範囲の選別を実現することができ、また、繰り返し選別などの方法によりさらに高品質の選別を実現することができる。
図２ａに示すように、さらに別の適用例として、本例のマイクロフロー制御チップは、２段のアーク流路１１と、２つの入口流路１６及びそれに連通する流体入口１３と、２つの出口流路１７及びそれに連通する流体出口１４と、を有する。各段のアーク流路１１は、それぞれ２回であり、２段のアーク流路１１は合わせて４回であり、アーク流路１１の曲率半径範囲は７.５～１５ｍｍである。
各段のアーク流路１１は２つのサブ流路１１１を有し、全てのサブ流路１１１の断面形状は矩形である。第１段目のアーク流路１１の内、外という２つのサブ流路１１１の断面幅は、それぞれ３００ミクロンと５００ミクロンである。第２段目のアーク流路１１は、それと逆であり、内、外という２つのサブ流路１１１の断面幅はそれぞれ５００ミクロンと３００ミクロンである。
このマイクロフロー制御チップの具体的な用途の１つは、細胞サンプルが比較的に小さいサイズの細菌、ウイルスなどに汚染されるか、または実験室レベルの細胞、細菌自動培養システムを構築するために全体的な洗浄、液交換が必要な場合に、サンプルを徹底的に液交換したりすることができる。具体的なプロセス例は、以下の通りである。
細胞を有するサンプル及び新洗浄液は、外側に位置する入口流路１６とそれに連通する流体入口１３、及び内側の入口流路１６とそれに連通する流体入口１３からそれぞれ約０.５ｍｌ/ｍｉｎ及び３.５ｍｌ/ｍｉｎの定常流量で導入され、サンプル及び新溶液が第１段目のアーク流路１１に入った後、サンプルは外側サブ流路の幅の約１/５を占め、内側から導入された新しい溶液は、内側サブ流路と外側サブ流路の残りの空間を占有する。第１段目のアーク流路１１の末端では、サンプル中の細胞は外側サブ流路の内側の１/３空間範囲内に集束され、サンプル中の古い溶液はディーン流に従って１つのディーン・ヴォティスを完成した後、当該サブ流路１１１の外側領域に戻る。拡散などの効果で、旧溶液成分が占める空間は外側サブ流路の幅の１/５を超えているが、依然としてこのサブ流路１１１の外側１/３の領域に制御される。
液体が第１段目のアーク流路１１から第２段目のアーク流路１１に流入する際に、第１段目のアーク流路１１の外側サブ流路の内側の約４０％の流体が第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路に分流される。全ての細胞が第１段目のアーク流路１１のこの領域に集まるため、全ての細胞はそれに伴って第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路に遷移し、且つこのサブ流路１１１の外側の約４０％の空間を占めている。この時、微量の古い溶液は細胞に挟み込まれて同様に第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路に入る以外、残りの古い溶液は第２段目のアーク流路１１の外側サブ流路に分流される。
第２段目のアーク流路１１の内側サブ流路では、細胞は第１段目のアーク流路１１の中のように再び洗浄され、残留した古い溶液をさらに除去し、最終的には０.８～１ミリリットル/毎分の流量で内側に位置する出口流路１７とそれに連通する流体出口１４から新しい収集容器に引き出され、一方、古いサンプルが混在した溶液は、外側に位置する出口流路１７とそれに連通する流体出口１４とから廃液槽に排出される。
最後に説明すべきことは、上記の具体的な実施形態は、本願の技術提案を説明するためにのみ使用され、本願発明を限定するものではない。例を参照して本願を詳細に説明したが、当業者は、本願の技術提案の精神と範囲から逸脱せずに、本願の技術提案を修正または均等に置換して得られたものが全て本願の請求項の範囲に含まれるべきであることを理解すべきである。
１１ アーク流路
１１Ａ マルチチャンネルアーク流路
１１Ｂ シングルチャンネルアーク流路
１１１ サブ流路
１１２ サブ流路隔壁
１２ 接続部
１３ 流体入口
１４ 流体出口
１５ 直流路
１６ 入口流路
１７ 出口流路
１ａ 螺旋

Claims (9)

  1. 順次に直列に繋がっている多段のアーク流路を含み、少なくとも１段の前記アーク流路は、前記アーク流路の径方向に沿って順次に分布する複数のサブ流路に分割され、前記多段のアーク流路の一端には、少なくとも１つの流体入口、及び前記アーク流路の一端と前記流体入口とを連接する入口流路が設けられており、前記多段のアーク流路の他端には、複数の流体出口及び前記アーク流路の他端と各前記流体出口とをそれぞれ連接する複数の出口流路が設けられており、
    前記アーク流路の曲率半径は、２ｍｍ～５０ｍｍであり、前記アーク流路の横断面の前記アーク流路の径方向に沿う寸法は断面幅であり、前記アーク流路の法線方向に沿う寸法は、断面高さであり、前記断面幅の範囲は、５０～５０００ミクロンであり、前記断面高さの範囲は、２０～２０００ミクロンであり、複数のサブ流路を有するアーク流路のサブ流路の隔壁の厚さは、１０～１０００ミクロンであることを特徴とするステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップ。
  2. 前記多段のアーク流路は、少なくとも１つの螺旋を形成し、同一螺旋に属するアーク流路の湾曲方向は、同じであることを特徴とする請求項１に記載のステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップ。
  3. 前記多段のアーク流路が複数の螺旋を形成する場合、隣接する螺旋の間は直流路または湾曲流路であるタンデム流路を介して接続されることを特徴とする請求項１に記載のステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップ。
  4. 前記サブ流路の断面形状は、矩形、直角台形及び直角三角形のうちの少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１に記載のステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップ。
  5. 前記多段のアーク流路の段数は、前記流体出口の数よりも小さくなく、前記多段のアーク流路の中の複数のサブ流路を有する少なくとも１段のアーク流路のサブ流路の数は、前記流体出口の数よりも小さくなく、
    複数のサブ流路を有する前記アーク流路は、順次に直列して連続的に接続されていることを特徴とする請求項１に記載のステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップ。
  6. 互いに繋がっている２段のアーク流路が直接に接続されているか、又は直流路や湾曲流路を介して遷移するように接続されていることを特徴とする請求項１に記載のステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップ。
  7. 前記多段のアーク流路のうちの最後の段は、複数のサブ流路を有することを特徴とする請求項１に記載のステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップ。
  8. 前記複数の出口流路は、最後の段のアーク流路の径方向に沿って前記最後の段のアーク流路の出力末端に順次に分布し、何れかの出口流路は、それに連通する１つの出口を通って外部に導流されることを特徴とする請求項１に記載のステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップ。
  9. 前記多段のアーク流路の一端には、複数の流体入口及び入口流路が設けられており、前記複数の入口流路は、第１段目のアーク流路の径方向に沿って前記第１段目のアーク流路の入力端に順次に分布し、
    前記複数の入口流路のうち、前記第１段目のアーク流路の径方向に沿って最も内側または最も外側に位置するものは緩衝液の入口流路であり、何れかの入口流路は、それに連通する１つの流体入口を通って内側に導流されることを特徴とする請求項１に記載のステップ型慣性集束マイクロフロー制御チップ。
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