JP2023537111A - 環状ケメリン－９誘導体 - Google Patents

環状ケメリン－９誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2023537111A
JP2023537111A JP2023509603A JP2023509603A JP2023537111A JP 2023537111 A JP2023537111 A JP 2023537111A JP 2023509603 A JP2023509603 A JP 2023509603A JP 2023509603 A JP2023509603 A JP 2023509603A JP 2023537111 A JP2023537111 A JP 2023537111A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenylalanine
fluoro
chloro
acid
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023509603A
Other languages
English (en)
Inventor
クレーリング，ジャン・ロバート
リーデル，ベルント
ベック・シッキンガー，アネット
フィッシャー，トビアス
チェルニャック，アン
エルス・ハインドル，シルビア
Original Assignee
バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト filed Critical バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Publication of JP2023537111A publication Critical patent/JP2023537111A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/521—Chemokines
    • C07K14/523—Beta-chemokines, e.g. RANTES, I-309/TCA-3, MIP-1alpha, MIP-1beta/ACT-2/LD78/SCIF, MCP-1/MCAF, MCP-2, MCP-3, LDCF-1, LDCF-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（Ｉ）の環状ケメリン－９誘導体、前記ペプチドを調製する方法、ならびに疾患、特に癌、糖尿病、肥満および炎症性障害の治療または予防のための前記化合物の使用に関する。

Description

本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（Ｉ）の環状ケメリン－９誘導体、前記ペプチドを調製する方法、ならびに疾患、特に癌、糖尿病、肥満および炎症性障害の治療または予防のための前記化合物の使用に関する。
背景
ケメリン（ｃｈｅｍｅｒｉｎ）は、Ｗｉｔｔａｍｅｒら（Ｗｉｔｔａｍｅｒ、Ｆｒａｎｓｓｅｎら、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｃｈｅｍｅｒｉｎ，ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ ｌｉｇａｎｄ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆｌｕｉｄｓ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、２００３、１９８（７）：９７７－９８５）により２００３年に初めて同定された小さなアディポカインである。それは主に、皮膚、肝蔵、および脂肪組織に発現する（Ｒｏｈ、Ｓｏｎｇら、Ｃｈｅｍｅｒｉｎ－－ａ ｎｅｗ ａｄｉｐｏｋｉｎｅ ｔｈａｔ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ ｖｉａ ｉｔｓ ｏｗｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ、２００７、３６２（４）：１０１３－１０１８、Ｂａｎａｓ、Ｚａｂｉｅｇｌｏら、Ｃｈｅｍｅｒｉｎ ｉｓ ａｎ ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、２０１３、８（３）：ｅ５８７０９）。ケメリンは、その不活性型である１６３アミノ酸のプレプロケメリンで発現され、シグナル伝達ペプチドのＮ末端切断後に分泌される。結果として生じる不活性プロケメリンは、様々なプロテアーゼ、例えばカリクレイン－７（Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ｓａａｌｂａｃｈら、Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｃｈｅｍｅｒｉｎ ｂｙ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ７ ｂｒｅａｋｓ ａｎ ｉｏｎｉｃ ｌｉｎｋａｇｅ ａｎｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、２０１３、４５２（２）：２７１－２８０）、カテプシンＧ（Ｚａｂｅｌ、Ａｌｌｅｎら、Ｃｈｅｍｅｒｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ，ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｔｉｃ，ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃａｓｃａｄｅｓ、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００５、２８０（４１）：３４６６１－３４６６６）またはプラスミン（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、Ｄｕら、Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ ｃｈｅｍｅｒｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｓ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ ｆｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｅ ｆｏｒｍ，Ｃｈｅｍ１５７Ｓ，ｗｈｉｃｈ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｓ ａ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２０１１、２８６（４５）：３９５１０－３９５１９）によるＣ末端プロセシングによって活性化され、活性なケメリンを与える。最も活性なアイソフォームは、セリン１５７（ヒトタンパク質の番号付け）の後の切断によって形成され、その結果、ＣｈｅｍＳ１５７と呼ばれる。このタンパク質のＣ末端部分は生物学的活性に必須であり、最後の９個のアミノ酸からなるペプチドは全長タンパク質に匹敵する活性を示す（Ｗｉｔｔａｍｅｒ、Ｇｒｅｇｏｉｒｅら、Ｔｈｅ Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｎｏｎａｐｅｐｔｉｄｅ ｏｆ ｍａｔｕｒｅ ｃｈｅｍｅｒｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ ｃｈｅｍｅｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ ｌｏｗ ｎａｎｏｍｏｌａｒ ｐｏｔｅｎｃｙ、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００４、２７９（１１）：９９５６－９９６２）。このペプチドは、ケメリン－９と広く呼ばれている。
ケメリンは、３つの受容体ケモカイン様受容体１（ＣＭＫＬＲ１）、Ｇタンパク質共役受容体１（ＧＰＲ１）およびケモカイン（ＣＣモチーフ）受容体様２（ＣＣＲＬ２）に結合する（Ｗｉｔｔａｍｅｒ、Ｆｒａｎｓｓｅｎら、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｃｈｅｍｅｒｉｎ、ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ ｌｉｇａｎｄ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆｌｕｉｄｓ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、２００３、１９８（７）：９７７－９８５、Ｂａｒｎｅａ、Ｓｔｒａｐｐｓら、Ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅｓ ｔｏ ｒｅｃｏｒｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ、２００８、１０５（１）：６４－６９、Ｚａｂｅｌ、Ｎａｋａｅら、Ｍａｓｔ ｃｅｌｌ－ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＣＲＬ２ ｂｉｎｄｓ ｃｈｅｍｅｒｉｎ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｏｐｔｉｍａｌ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩｇＥ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐａｓｓｉｖｅ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８、２０５（１０）：２２０７－２２２０）。ＧＰＲ１およびＣＭＫＬＲ１は密接に関連しているが、後者のみがＧタンパク質シグナル伝達を誘導する（Ｄｅ Ｈｅｎａｕ、Ｄｅｇｒｏｏｔら、Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｅｒｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＣＭＫＬＲ１，ＧＰＲ１ ａｎｄ ＣＣＲＬ２、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、２０１６、１１（１０）：ｅ０１６４１７９）。ＧＰＲ１は、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ経路を介する下流シグナル伝達を誘導するが、単なるおとり受容体として記載されることが多い（Ｒｏｕｒｋｅ、Ｄｒａｎｓｅら、ＣＭＫＬＲ１ ａｎｄ ＧＰＲ１ ｍｅｄｉａｔｅ ｃｈｅｍｅｒｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ ｐａｔｈｗａｙ、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２０１５、４１７（３６－５１））。対照的に、非定型ケモカイン受容体ＣＣＲＬ２は、細胞内シグナル伝達イベントまたは細胞内移行を誘発しないため、局所ケメリン濃度を上昇させることによって作用すると考えられている（Ｚａｂｅｌ、Ｎａｋａｅら、Ｍａｓｔ ｃｅｌｌ－ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｒｐｈａｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＣＲＬ２ ｂｉｎｄｓ ｃｈｅｍｅｒｉｎ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｏｐｔｉｍａｌ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＩｇＥ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐａｓｓｉｖｅ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８、２０５（１０）：２２０７－２２２０）。ＣＭＫＬＲ１は、アジポサイトによって発現されるが、組織特異的なマクロファージおよび樹状細胞によっても発現される（Ｗｉｔｔａｍｅｒ、Ｆｒａｎｓｓｅｎら、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎ－ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｃｈｅｍｅｒｉｎ，ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ ｌｉｇａｎｄ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｆｌｕｉｄｓ、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、２００３、１９８（７）：９７７－９８５、Ｌｕａｎｇｓａｙ、Ｗｉｔｔａｍｅｒら、Ｍｏｕｓｅ ＣｈｅｍＲ２３ ｉｓ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｅｔｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ａｎｄ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｎ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｃｈｅｍｅｒｉｎ ｉｎ ａ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｅｌ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００９、１８３（１０）：６４８９－６４９９）。ケメリンによるＣＭＫＬＲ１の活性化は、これらの細胞の炎症部位へのリクルートメントをもたらし、軟骨細胞および滑膜細胞のケメリンによる処理はＴＮＦ－α、ＣＣＬ２およびインターロイキンなどの炎症誘発性サイトカインの放出を誘発する（Ｂｅｒｇ、Ｓｖｅｉｎｂｊｏｅｒｎｓｓｏｎら、Ｈｕｍａｎ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ＣｈｅｍＲ２３ ａｎｄ ｃｈｅｍｅｒｉｎ；ＣｈｅｍＲ２３ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｕｐｏｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｌｉｇａｎｄ ｃｈｅｍｅｒｉｎ２１－１５７、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ、２０１０、１２（６）：Ｒ２２８、Ｋａｎｅｋｏ、Ｍｉｙａｂｅら、Ｃｈｅｍｅｒｉｎ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ－ｌｉｋｅ ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ、２０１１、１３（５）：Ｒ１５８）。対照的に、Ｃ１５と称されるケメリンのＣ末端誘導体は、腹膜炎のマウスモデルにおいて強力な抗炎症作用を有することが記載されている（Ｃａｓｈ、Ｈａｒｔら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｃｈｅｍｅｒｉｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｔｈｒｏｕｇｈ ＣｈｅｍＲ２３、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、２００８、２０５（４）：７６７－７７５）。このペプチドはまた、マウスモデルにおいてＣａｓｈらによって示されたように、インビボでの創傷治癒を改善するようである（Ｃａｓｈ、Ｂａｓｓら、Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｃｈｅｍｅｒｉｎ１５ ｒｅｐｒｏｇｒａｍｓ ｔｈｅ ｗｏｕｎｄ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅ ｓｃａｒｒｉｎｇ、Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ、２０１４、２４（１２）：１４０６－１４１４）。
ケメリンの血清中濃度は、ボディマス指数と相関しており（Ｂｏｚａｏｇｌｕ、Ｂｏｌｔｏｎら、Ｃｈｅｍｅｒｉｎ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ａｄｉｐｏｋｉｎｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００７、１４８（１０）：４６８７－４６９４）、したがって、ケメリンが肥満関連疾患におけるその役割に関してますます関心を集めていることは驚くべきことではない。３Ｔ３－Ｌ１細胞をケメリンで処理すると、インスリンシグナル伝達およびインスリン誘発性のグルコース取り込みが増加した（Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｃｈｅｍｅｒｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ｉｎｓｕｌｉｎ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ３Ｔ３－Ｌ１ ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、２００８、５８２（５）：５７３－５７８）。 ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 糖尿病の治療のためのこの有望な特性は、ケメリン－９において保持されるようである：膵臓糖尿病のマウスモデルにおいて、ケメリン－９による治療は、グルコース輸送体ｇｌｕｔ２およびインスリンプロモーター因子１の発現量を上昇させることによって、耐糖能異常の有意な緩和を示した（Ｔｕ、Ｙａｎｇら、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｈｅｍｅｒｉｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｈｅｍｅｒｉｎ９ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｏｇｅｎｉｃ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ、２０２０、２１（３）：９８１－９８８）。
炎症と肥満における役割とは別に、ケメリンが癌治療の潜在的な標的でもあるという新たな証拠がある。ケメリンは、扁平上皮食道癌細胞の浸潤を促進し（Ｋｕｍａｒ、Ｋａｎｄｏｌａら、Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｈｅｍｅｒｉｎ ａｎｄ ＣｈｅｍＲ２３ ｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ、Ｂｒｉｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、２０１６、１１４（１０）：１１５２－１１５９）、神経芽細胞腫細胞におけるケメリン／ＣＭＫＬＲ１軸の阻害は、インビボでの腫瘍増殖および細胞生存率を低下させる（Ｔｕｍｍｌｅｒ、Ｓｎａｐｋｏｖら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｅｒｉｎ／ＣＭＫＬＲ１ ａｘｉｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｒｅｄｕｃｅｓ ｃｌｏｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｖｏ、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、２０１７、８（５６）：９５１３５－９５１５１）。結腸直腸癌では、血管新生を促進することにより、ＣＭＫＬＲ１が腫瘍増殖に重要であることが提案されている（Ｋｉｃｚｍｅｒ、Ｓｅｎｋｏｗｓｋａら、Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ＣＭＫＬＲ１ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ、Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ、２０２０、１１３（１０４３７７）。一方、ケメリンはマウスの肝細胞癌の転移を抑制した（Ｌｉ、Ｙｉｎら、Ｃｈｅｍｅｒｉｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＣＭＫＬＲ１－ＰＴＥＮ－Ａｋｔ ａｘｉｓ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、２０１８、１１８（１０）：１３３７－１３４８）。
Ｗｉｔｔａｍｅｒ、Ｆｒａｎｓｓｅｎら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、２００３、１９８（７）：９７７－９８５ Ｒｏｈ、Ｓｏｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ、２００７、３６２（４）：１０１３－１０１８ Ｂａｎａｓ、Ｚａｂｉｅｇｌｏら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、２０１３、８（３）：ｅ５８７０９ Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ｓａａｌｂａｃｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、２０１３、４５２（２）：２７１－２８０ Ｓｃｈｕｌｔｚ、Ｓａａｌｂａｃｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、２０１３、４５２（２）：２７１－２８０ Ｚａｂｅｌ、Ａｌｌｅｎら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００５、２８０（４１）：３４６６１－３４６６６ Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、Ｄｕら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２０１１、２８６（４５）：３９５１０－３９５１９ Ｗｉｔｔａｍｅｒ、Ｇｒｅｇｏｉｒｅら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２００４、２７９（１１）：９９５６－９９６２ Ｗｉｔｔａｍｅｒ、Ｆｒａｎｓｓｅｎら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、２００３、１９８（７）：９７７－９８５ Ｂａｒｎｅａ、Ｓｔｒａｐｐｓら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ、２００８、１０５（１）：６４－６９ Ｚａｂｅｌ、Ｎａｋａｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８、２０５（１０）：２２０７－２２２０ Ｄｅ Ｈｅｎａｕ、Ｄｅｇｒｏｏｔら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、２０１６、１１（１０）：ｅ０１６４１７９ Ｒｏｕｒｋｅ、Ｄｒａｎｓｅら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２０１５、４１７（３６－５１） Ｚａｂｅｌ、Ｎａｋａｅら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００８、２０５（１０）：２２０７－２２２０ Ｗｉｔｔａｍｅｒ、Ｆｒａｎｓｓｅｎら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、２００３、１９８（７）：９７７－９８５ Ｌｕａｎｇｓａｙ、Ｗｉｔｔａｍｅｒら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００９、１８３（１０）：６４８９－６４９９ Ｂｅｒｇ、Ｓｖｅｉｎｂｊoｒｎｓｓｏｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ、２０１０、１２（６）：Ｒ２２８ Ｋａｎｅｋｏ、Ｍｉｙａｂｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ、２０１１、１３（５）：Ｒ１５８ Ｃａｓｈ、Ｈａｒｔら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ、２００８、２０５（４）：７６７－７７５ Ｃａｓｈ、Ｂａｓｓら、Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ、２０１４、２４（１２）：１４０６－１４１４ Ｂｏｚａｏｇｌｕ、Ｂｏｌｔｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、２００７、１４８（１０）：４６８７－４６９４ Ｔａｋａｈａｓｈｉ、Ｔａｋａｈａｓｈｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、２００８、５８２（５）：５７３－５７８ Ｔｕ、Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ、２０２０、２１（３）：９８１－９８８ Ｋｕｍａｒ、Ｋａｎｄｏｌａら、Ｂｒｉｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、２０１６、１１４（１０）：１１５２－１１５９ Ｔｕｍｍｌｅｒ、Ｓｎａｐｋｏｖら、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、２０１７、８（５６）：９５１３５－９５１５１ Ｋｉｃｚｍｅｒ、Ｓｅｎｋｏｗｓｋａら、Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ、２０２０、１１３（１０４３７７） Ｌｉ、Ｙｉｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、２０１８、１１８（１０）：１３３７－１３４８ Ｂａｎｄｈｏｌｔｚ、Ｗｉｃｈａｒｄら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、２０１２、７（５）：ｅ３６９４８ Ｓｈｉｍａｍｕｒａ、Ｍａｔｓｕｄａら、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００９、３０（８）：１５２９－１５３８ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０２１、６４（６）、３０４８－３０５８
これらの結果は、さまざまな疾患の治療のためのケメリン由来ペプチドの可能性を明らかに実証するが、天然ペプチドは非常に低い血漿安定性に悩まされ、より安定で強力な誘導体が求められている（Ｂａｎｄｈｏｌｔｚ、Ｗｉｃｈａｒｄら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｅｐｔｉｄｅ ＧＰＣＲ ｌｉｇａｎｄ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋｓ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ、２０１２、７（５）：ｅ３６９４８）。より安定なケメリン－９誘導体を開発することを目的とした以前の研究は、非天然アミノ酸の導入のみに焦点を当てており、これは血漿中半減期が４時間の誘導体の開発をもたらした（Ｓｈｉｍａｍｕｒａ、Ｍａｔｓｕｄａら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｓｔａｂｌｅ ｃｈｅｍｅｒｉｎ ａｎａｌｏｇ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏｗａｒｄ ＣｈｅｍＲ２３、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、２００９、３０（８）：１５２９－１５３８）。これはなお、潜在的な治療的使用に最適ではない。環状ケメリン－９誘導体は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０２１、６４（６）、３０４８－３０５８に記載されている。
本発明は、概して、改善された血漿中安定性を有する環状ケメリン－９誘導体、ならびにそれを作製および使用する方法に関する。
本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2023537111000001
〔式中、
Ｒ１は、存在していないか、
または
６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）、＃＃Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ８－Ｃ２０脂肪酸または配列Ｒ４ＧＦＬＧ＃＃、」Ｒ４－Ｃ＝Ｎ－ＮＨ－＃＃、Ｒ４－Ｓ－Ｓ－＃＃、Ｒ４－Ｎ＝Ｎ－＃＃、Ｒ４－バリン－シトルリン－＃＃、Ｒ４－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃＃またはＲ４ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃＃を表し、
式中、
＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキレン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルを表し、
式中、Ｃ１－Ｃ６－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノおよびハロゲンからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
式中、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノおよびハロゲンの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されていてもよく、
Ｒ４は、
Figure 2023537111000002
〔式中、
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキレン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルを表し、
式中、Ｃ１－Ｃ６－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノおよびハロゲンからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
式中、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノおよびハロゲンの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されていてもよい〕
を表し、
または
式（ＩＩＩａ）
Figure 2023537111000003
 、
〔式中、
＊＊は、窒素原子への結合を示し、
Ｄ１は、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンであり、
Ｙ１は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、カルボキサミドまたはアミノからなる群から選択され、
式中、アミノは、アミド結合を介して６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
および
ｒは、２～１５の整数を表す〕
の基を表し、
Ｒ２は、式（ＩＩ）
Figure 2023537111000004
の基を表すか、
または
式（ＩＩＩ）
Figure 2023537111000005
の基を表し、
式中、
＊は、Ｘ３のカルボキシ基のカルボニル原子への結合を表し、
Ｚは、結合または－ＣＨ２－を表し、
ｍは、１または２を表し、
ｎは、１または２を表し、
Ｘ１は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、Ｗ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはＬ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロフェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロフェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロフェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロフェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロフェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロフェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロフェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロフェニルアラニン、２－メチル－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチルフェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロフェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－アラニン １－ベンジル－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ２は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはＬ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、Ｌ－フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロフェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｌ－アラニン １－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、Ｌ－１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、Ｌ－２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）－プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
Ｘ３は、天然アミノ酸Ｐを表すか、または２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－トリフルオロメチル－ピロリジン－２－カルボン酸（（４－ＣＦ３）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、Ｌ－ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリン（（３Ｓ－ＯＨ）Ｐ、Ｌ－ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（６Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸、ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、Ｌ－４，４－ジフルオロプロリン（（ジフルオロ）Ｐ）、ｒｅｌ－（３Ｒ，６Ｒ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（エナンチオマー１）およびｒｅｌ－（３Ｒ，６Ｒ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（エナンチオマー２）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
Ｘ４は、任意の天然アミノ酸または非天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、Ｌ－フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロフェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｌ－アラニン １－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、Ｌ－１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、Ｌ－２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
Ｘ６は、任意の天然アミノ酸または非天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
式中、アミノ基を有する任意の天然アミノ酸または非天然アミノ酸は、６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）または＃＃Ｃ（Ｏ）Ｒ３で置換されていてもよく、
式中、
＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキレン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルを表し、
式中、Ｃ１－Ｃ６－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノおよびハロゲンからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
式中、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノおよびハロゲンの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されていてもよく、
Ｘ７は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、Ｌ－フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロフェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｌ－アラニン １－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、Ｌ－１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、Ｌ－２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表す〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を提供する（ただし、化合物ＹＦＰ［ｃＱＦＡＦＣ］は除外される）。
式（Ｉ）に包含され、以下に記載される化合物が、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である化合物であり、式（Ｉ）に包含され、以下に記載される式の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、ならびに式（Ｉ）に包含され、実施例として以下に挙げられる化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明の化合物は同様に、式（Ｉ）の化合物のＮ－オキシドおよびＳ－オキシドならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本明細書で別途定義されない限り、本出願で使用される科学用語および技術用語は、当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞および癌生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質および核酸化学の技術、およびそれに関連して使用される命名法は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。
本明細書を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはその変形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は記載された整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群の包含を意味するが、任意の他の整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群の除外を意味しないと理解される。単数形「ａ」、「ａｎ」および「Ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数形を含む。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、「含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味するために使用され、この表現は、互換的に使用できる。特に、「ペプチドを含む化合物」という表現は、定義されたペプチド配列を含み、ペプチドに共有結合したさらなる化学基または置換基、例えばアミノ酸、脂肪酸、ペプチドまたは任意の他の化学基の薬力学的または薬物動態学的特性を増強する化学基を任意に含むことができる化合物を意味する。「ペプチドを含む化合物」という表現は、そのペプチドに共有結合したさらなる化学基または置換基を含まない定義されたペプチド配列を明示的に含むことも理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、以下の用語は別段の指定がない限り、それらに帰属される意味を有する。「から本質的になる」は、それが比較されるペプチドと少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一であるペプチドとして理解される。
用語「タンパク質」、「ポリペプチド」および「ペプチド」は互換的に使用され、一緒に、好ましくはペプチド（アミド）結合によって、連結された２つ以上のアミノ酸の配列を広く指す。ペプチド（アミド）結合は、あるアミノ酸のカルボキシル基が別のアミノ酸のアミノ基と反応するときに形成される。用語「タンパク質」、「ポリペプチド」および「ペプチド」は、アミノ酸のポリマーの特定の長さを示すものではなく、ポリペプチドが組換え技術、化学的または酵素的合成を用いて産生されるか、または天然に存在するかを示唆または区別することを意図するものでもないことをさらに理解されたい。さらに、ペプチドは、本出願の定義の下ではアミノ酸ではない１つ以上の部分を含むことができることを理解されたい。これらの部分は、好ましくはペプチドのＮ末端およびＣ末端に存在する。
本明細書で使用される「アミノ酸」または「任意のアミノ酸」という用語は、側鎖とともにアミン（－ＮＨ２）およびカルボキシル（－ＣＯＯＨ）官能基を含む有機化合物を指し、天然に存在するアミノ酸（例えば、α－Ｌ－アミノ酸）、非天然アミノ酸（ｕｎｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ）、修飾アミノ酸、および非天然アミノ酸（ｎｏｎ－ｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ）を含む、任意のおよびすべてのアミノ酸を指す。「天然アミノ酸」は、天然に見出されるもの、例えば、ペプチド鎖に結合して膨大な数のタンパク質の構成単位を形成する２３個のアミノ酸を含む。これらは主にＬ立体異性体であるが、少数のＤ－アミノ酸が細菌エンベロープおよびいくつかの抗生物質中に存在する。標準的な遺伝コードにおける２０種のタンパク質構成天然アミノ酸を表２に列挙する。「非標準」の天然アミノ酸は、ピロリシン（メタン生成生物および他の真核生物に見出される）、セレノシステイン（ほとんどの真核生物と同様に多くの非真核生物に存在する）、およびＮ－ホルミルメチオニン（細菌、ミトコンドリアおよび葉緑体における開始コドンＡＵＧによってコードされる）である。
「非天然（Ｕｎｎａｔｕｒａｌ）」または「非天然（ｎｏｎ－ｎａｔｕｒａｌ）」アミノ酸は、天然に存在するか、または化学的に合成される非タンパク質構成アミノ酸（すなわち、天然にコードされていないか、または遺伝コード中に見出されないもの）である。１４０を超える天然アミノ酸が知られており、数千以上の組み合わせが可能である。「非天然」アミノ酸としては、例えば、β－アミノ酸（β３およびβ２）、ホモアミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３－置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、線状核アミノ酸、ジアミノ酸、Ｄ－アミノ酸、およびＮ－メチルアミノ酸が挙げられる。非天然（Ｕｎｎａｔｕｒａｌ）または非天然（ｎｏｎ－ｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸には、修飾アミノ酸も含まれる。「修飾（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ）」アミノ酸は、アミノ酸中に天然に存在しない基、基（複数）、または化学的部分を含むように化学的に修飾されたアミノ酸（例えば、天然アミノ酸）を含む。本発明によれば、好ましい非天然アミノ酸を表１に列挙する。表１は、Ｄ－および／またはＬ－立体異性体として非天然アミノ酸を示すが、本発明による好ましい非天然アミノ酸は、表１に列挙される非天然アミノ酸のＤ－およびＬ－立体異性体の両方である。
表１：好ましい非天然アミノ酸
Figure 2023537111000006
Figure 2023537111000007
Figure 2023537111000008
Figure 2023537111000009
Figure 2023537111000010
Figure 2023537111000011
Figure 2023537111000012
より好ましい非天然アミノ酸は、Ｎ－メチル－アラニン（Ｎ－Ｍｅ）Ａ、Ｎ－メチル－グリシン（（Ｎ－Ｍｅ）Ｇ）、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボン酸、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアラニン（（Ｎ，Ｎ－ジＭｅ）Ａ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン（（Ｎ，Ｎ－ジＭｅ）Ｇ）、Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、（Ｒ）－ピペリジン－３－カルボン酸、（Ｓ）－ピペリジン－３－カルボン酸、Ｌ－ｔｅｒｔ－ブチルアラニン（（ｔＢｕ）Ａ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、３－アミノ－２，２－ジメチルプロピオン酸、３－アミノ－３－メチル酪酸、４－（アミノメチル）安息香酸、Ｌ－２－アミノ酪酸（Ａｂｕ）、１－アミノシクロブタン－１－カルボン酸（ＡＣＢＡ）、６－アミノヘキサン酸（Ａｈｘ）、２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、Ｌ－２－チエニルアラニン（ベータ－２－チエニルアラニン）、ベータ－アラニン（ベータ－Ａ）、ベータ－プロリン（ベータ－Ｐ）、Ｌ－シトルリン（Ｃｉｔ）、Ｌ－２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、Ｌ－２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、ガンマ－アミノ酪酸（ガンマ－Ａｂｕ）、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－ジヒドロオロチン酸（Ｈｏｏ）、Ｌ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリン（（Ｎ－Ｍｅ）Ｐ）、Ｌ－ノルバリン（Ｎｖａ）、Ｌ－オルニチン（Ｏｒｎ）、Ｌ－ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、（２Ｓ）－２［（アミノ）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）］酢酸；２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－Ｎ－メチルシステイン（（Ｎ－Ｍｅ）Ｃ）、Ｎ（５）－メチル－Ｌ－アルギニン（（Ｍｅ）Ｒ）、Ｌ－ペニシラミン（Ｐｅｎ）およびトラネキサム酸（Ｔｒａｎｅｘａｍｉｃ）からなるリストから選択される。
最も好ましい非天然アミノ酸は、Ｎ－メチル－Ｌ－アラニン（Ｎ－Ｍｅ）Ａ、Ｎ－メチル－グリシン（（Ｎ－Ｍｅ）Ｇ）、Ｌ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、Ｌ－ノルバリン（Ｎｖａ）、Ｌ－オルニチン（Ｏｒｎ）、Ｎ（５）－メチル－Ｌ－アルギニン（（Ｍｅ）Ｒ）、Ｌ－ｔｅｒｔ－ブチルアラニン（（ｔＢｕ）Ａ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－Ｎ－メチルシステイン（（Ｎ－Ｍｅ）Ｃ）およびＬ－ペニシラミン（Ｐｅｎ）からなるリストから選択される。
本発明によるペプチドは、本発明の定義の下でアミノ酸ではない１つ以上の化学基を含むことができることがさらに理解されるべきである。これらの化学基は、ペプチドのＮおよび／またはＣ末端に存在することができ、式Ｘ０およびＸ１５で表される。本発明のペプチドの全てのアミノ酸および化学基は、ペプチド（アミド）結合を介して連結されていることが理解されるべきである。一般に、ペプチドは、α－アミノ酸のα－アミノ基およびカルボキシ基を連結することによって形成され、次いでα－ペプチド結合によって連結される。本発明によれば、ペプチド結合は、それぞれの天然または非天然アミノ酸中に存在する任意のカルボキシル基およびアミノ基によって形成することができる。例えば、α－アミノ基に加えて第２のアミノ基を含有するα－アミノ酸（例えば、Ｌ－リシン）またはα－カルボキシ基に加えて第２のカルボキシ基を含有するα－アミノ酸（例えば、Ｌ－アスパラギン酸およびＬ－グルタミン酸）は、さらなるアミノ基またはカルボキシ基を介して連結され得る。
当業者の理解によれば、本明細書に開示されるペプチド配列は、α－ペプチド結合を介して連結されるアミノ酸の配列を表す。
当業者の理解によれば、本明細書に開示されるペプチド配列は左から右に進んで示され、配列の左端はペプチドの「Ｎ末端（Ｎ－ｔｅｒｍｉｎｕｓ）」（「アミノ末端（ａｍｉｎｏ ｔｅｒｍｉｎｕｓ）」、「Ｎ末端（Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｅｎｄ）」）であり、配列の右端はペプチドの「Ｃ末端（Ｃ－ｔｅｒｍｉｎｕｓ）」（「カルボキシ末端（ｃａｒｂｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎｕｓ）」、「Ｃ末端（Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｅｎｄ）」）である。このＮ末端（アミノ末端、Ｎ末端）という用語は、ペプチドが実際にＮ末端にアミノ基を含むかどうかにかかわらず適用される。このＣ末端（カルボキシ末端、Ｃ末端）という用語はペプチドが実際にＣ末端にカルボキシ基を含むかどうかにかかわらず適用される。「末端アミノ基」という用語は、Ｎ末端に存在する任意のアミノ基を指す。「末端カルボキシル基」という用語は、Ｃ末端に存在する任意のカルボキシル基を指す。
本発明によれば、Ｒ１が存在しない場合には、Ｎ末端は、Ｘ１によって形成され得る。あるいは、Ｎ末端は、Ｒ１によって形成され得る。
本発明において、本明細書で使用される天然および非天然アミノアシル残基の名称は、好ましくはＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ α－アミノ Ａｃｉｄｓ （Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ、１９７４）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１４（２）、（１９７５）に記載されている）によって提案された命名規則に従う。
本明細書において、天然に存在するタンパク質構成アミノ酸は、通常、それらの従来の１文字略語によって示される。あるいは、それらはまた、以下の表２に示されるように、それらの３文字略語（例えば、特に配列表において）によって、またはそれらのフルネームによって言及され得る：
表２：天然アミノ酸の標準略語
Figure 2023537111000013
非タンパク質構成または非天然アミノ酸の場合、それらがフルネーム（例えば、オルニチンなど）によって言及されない限り、頻繁に使用される３～６文字コードが、それらの残基のために使用され、以下の略語リスト（表３）に示されるような略語を含む。
本明細書で使用される「Ｌ－アミノ酸」という用語は、アミノ酸の「Ｌ」異性体形態を指し、逆に、「Ｄ－アミノ酸」という用語は、アミノ酸の「Ｄ」異性体形態を指す。さらに、Ｌ－アミノ酸をＡｌａ／Ａ、Ａｒｇ／Ｒなどの大文字で、およびＤ－アミノ酸をａｌａ／ａ、ａｒｇ／ｒなどの小文字で示すことが従来の方法である。
上記の表２に示される形態の、本明細書において一般的に使用される３文字コード、すなわち、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎなどは、特に明示的に示されない限り、一般に、Ｄ－およびＬ－形態ならびにホモおよびノル－形態を含むものとする。接頭語「ノル（ｎｏｒ）」は、親化合物から、付随する水素原子と共に１個の炭素原子を取り除くことによって誘導することができる構造類似体を指す。接頭語「ホモ」は、相同系列における次に高い構成要素を示す。特定の異性体形態への言及は、上記の大文字の接頭辞Ｌ－またはＤ（例えば、Ｄ－Ａｒｇ、Ｌ－Ａｒｇなど）によって示される。したがって、ホモまたはノル形態への具体的な言及はそれぞれの接頭辞（例えば、ホモ－Ａｒｇ、ホモ－Ｒ、ノル－Ａｒｇ、ノル－Ｒ、ホモ－Ｃｙｓ、ホモ－Ｃなど）によって明示的に示される。
上記の表２に示される形態の、および本明細書で一般に使用される、１文字コード、すなわち、Ａ、Ｒ、Ｎなどは、一般に、Ｄ－およびＬ－形態ならびにホモ－およびノル－形態を含むものとする。
「Ｃ１－Ｃ６－アルキル」という語は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の、飽和の、一価の、炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、ｎｅｏ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチルまたは１，３－ジメチルブチル基、またはそれらの異性体を意味する。特に、前記基は、１、２、３または４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ４－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチル基、より具体的には１、２または３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－Ｃ３－アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピルまたはイソプロピル基。特に好ましいのはメチル、エチル、ｎ－プロピルである。最も好ましいのはメチルである。
用語「Ｃ１－Ｃ２０－アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和の、一価の、炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチルおよびイソオクチル、ノニル、デシル、ドデシルまたはエイコシルを意味する。
用語「Ｃ１－Ｃ４－アルキレン」は、直鎖状または分枝鎖状の１～４個の炭素原子を有する炭化水素架橋、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、（α－メチルエチレン、β－メチルエチレン、α－エチルエチレン、β－エチルエチレン、ブチレン、α－メチルプロピレン、β－メチルプロピレンおよびγ－メチルプロピレンを意味する。
用語「Ｃ１－Ｃ６－アルキレン」は、直鎖状または分枝鎖状の１～６個の炭素原子を有する炭化水素架橋、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、（α－メチルエチレン、β－メチルエチレン、α－エチルエチレン、β－エチルエチレン、ブチレン、α－メチルプロピレン、β－メチルプロピレン、γ－メチルプロピレン、α－エチルプロピレン、β－エチルプロピレン、γ－エチルプロピレン、ペンチレンおよびヘキシレンを意味する。
用語「Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル」は、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む飽和炭化水素環を意味する。前記Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはシクロオクチル基、二環式炭化水素環、例えば、ビシクロ［４．２．０］オクチルもしくはオクタヒドロペンタレニル、または架橋状もしくはかご型飽和環基、例えば、ノルボランもしくはアダマンタン、およびキュバンである。
用語「Ｃ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳの系列からの１個または２個の同一または異なる環ヘテロ原子を含む４、５、６または７を有する飽和複素環を意味し、前記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子のいずれか１個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することができる。前記Ｃ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキル基は、それに限定されないが、４員環、例えば、アゼチジニル、オキセタニルもしくはチエタニルなど；または、５員環、例えば、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、チオラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，１－ジオキシドチオラニル、１，２－オキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジニルもしくは１，３－チアゾリジニルなど；または、６員環、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニルもしくは１，２－オキサジナニルなど；または、７員環、例えば、アゼパニル、１，４－ジアゼパニルもしくは１，４－オキサゼパニルなどである。
用語「アリール」語は、６～１０個の炭素原子を有する不飽和または部分的に不飽和の環を意味する。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
用語「ヘテロアリール」は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（「５～１４員ヘテロアリール」基）、特に５、６、９または１０個の環原子を有する一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環を意味し、これは、系列：Ｎ、Ｏおよび／またはＳからの少なくとも１個の環ヘテロ原子および任意に１、２または３個のさらなる環ヘテロ原子を含有し、環炭素原子を介して、または場合により環窒素原子を介して（原子価によって許容される場合）結合している。前記ヘテロアリール基は、５員ヘテロアリール基、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルもしくはテトラゾリルなど；または、６員ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルもしくはトリアジニルなど；または、三環式ヘテロアリール基、例えば、カルバゾリル、アクリジニルもしくはフェナジニルなど；または、９員ヘテロアリール基、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニルもしくはプリニルなど；または、１０員ヘテロアリール基、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニルもしくはプテリジニルなどである。
一般に、別段の言及がない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基はそのすべての可能な異性体形態、例えば、互変異性体および分子の残りの部分への結合点に関する位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的で非限定的な例では、用語ピリジニルは、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イルおよびピリジン－４－イルを含み；または用語チエニルは、チエン－２－イルおよびチエン－３－イルを含む。
本明細書に開示される配列の中には、配列のカルボキシ末端（Ｃ末端）に「－ＯＨ」部分または「－ＮＨ２」部分のいずれかを組み込む配列がある。配列のＣ末端の「－ＯＨ」または「－ＮＨ２」部分は、それぞれＣ末端のカルボキシ基またはアミド（－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ２）基の存在に対応するヒドロキシ基またはアミノ基を示す。本発明のそれぞれの配列において、Ｃ末端「－ＯＨ」部分は、Ｃ末端「－ＮＨ２」部分に置換されていてもよく、これはまた、本発明において「アミド化Ｃ末端」とも称され、逆もまた同様である。しかしながら、前記代替物の中で、Ｃ末端「－ＯＨ」部分が好ましい。
用語「アセチル化」（「Ａｃ」とも略される）は、ペプチドのＮ末端のアセチル化を介するＮ末端部分のアセチル保護を指す（ペプチドのＮ末端はアセチル化されている）。
本発明の文脈における好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。また、それ自体は医薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物の単離、精製または貯蔵に使用することができる塩も包含される。
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、鎖中または環中に十分に塩基性の窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、無機酸または「鉱酸」、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸または硝酸など、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、カンファー酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、３－フェニルプロピオン酸、ピバル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ－グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
さらに、本発明の十分に酸性の化合物の別の好適な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属、例えば、カルシウム、マグネシウムもしくはストロンチウム塩、またはアルミニウムもしくは亜鉛塩、またはアンモニアから誘導されるもしくは１～２０個の炭素原子を有する第一級、第二級もしくは第三級アミン、例えば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、アルギニン、リシン、１，２－エチレンジアミン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグルカミン、Ｎ－エチルグルカミン、１，６－ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコサミン、セリノール、２－アミノ－１，３－プロパンジオール、３－アミノ－１，２－プロパンジオール、４－アミノ－１，２，３－ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩、または１～２０個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ－プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ－ブチル）アンモニウム、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウム、コリンまたはベンザルコニウムなどとの塩である。
当業者は、特許請求される化合物の酸付加塩が多くの公知の方法のいずれかを介して、化合物と適切な無機または有機酸との反応によって調製されることが可能であることをさらに認識するであろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩が種々の公知の方法を介して本発明の化合物を適切な塩基と反応させることによって調製される。
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な塩を、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として含む。
本文において、特に、本発明の中間体および実施例の合成のための、実験のセクションにおいて、化合物が対応する塩基または酸との塩形態として言及される場合、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られる、前記塩形態の正確な化学量論組成は、ほとんどの場合、未知である。別段の特定がない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの塩に関する化学名または構造式の接尾辞は、例えば、塩形態を意味し、この塩の化学量論は特定されていない。これは、合成中間体またはその例示化合物もしくは塩が記載された調製および／または精製プロセスによって、溶媒和物、例えば水和物として得られた場合にも同様に当てはまる。
溶媒和物は、本発明の文脈において、溶媒分子との配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水とのものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈において好ましい溶媒和物は、水和物である。
本発明の化合物は、それらの構造に応じて、異なる立体異性体形態で、すなわち立体配置異性体の形態で、または適切であれば立体配座異性体（アトロプ異性体の場合を含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。したがって、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそれらのそれぞれの混合物を包含する。エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から、既知の方法で立体異性的に均質な成分を単離することが可能である。この目的のためにクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル分離相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーを使用することが好ましい。中間体または最終生成物としてのカルボン酸の場合、キラルアミン塩基を使用するジアステレオマー塩を介して分離することも可能である。
本発明の文脈において、「鏡像異性的に純粋である」という用語は、キラル中心の絶対配置に関して問題の化合物が９５％超、好ましくは９８％超の鏡像異性体過剰率で存在するという効果と理解される。鏡像異性体過剰率、ｅｅは、ここでは以下の式を用いてキラル相でＨＰＬＣ分析クロマトグラムを評価することによって計算される：
本発明の化合物が互変異性形態で存在し得る場合、本発明は、全ての互変異性形態を包含する。
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適切な同位体変異体を包含する。本発明による化合物の同位体変異体は、ここでは本発明による化合物内の少なくとも１つの原子が同じ原子番号の別の原子であるが、通常または主に天然に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する原子と交換されている化合物を意味すると理解される（「非天然画分（ｕｎｎａｔｕｒａｌ ｆｒａｃｔｉｏｎ）」）。「非天然画分」という表現は、その天然存在比（ｎａｔｕｒａｌ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）よりも高いそのような同位体の画分を意味すると理解される。これに関連して使用される同位体の天然存在比は、「Ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ １９９７」、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、７０（１）、２１７－２３５、１９９８を参照されたい。本発明による化合物に組み込むことができる同位体の例は水素、炭素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体変異体、特に、１つ以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、体内での作用機序または活性成分の分配の試験に有利であり得る；比較的容易な調製可能性および検出可能性のため、特に、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物はこの目的のために好適である。加えて、同位体、例えば重水素の取り込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果として、特定の治療上の利益、例えば体内での半減期の延長または必要とされる活性用量の減少をもたらし得る；したがって、本発明の化合物のそのような修飾もまた、おそらく、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本明細書で特定される障害の治療および／または予防に関して、一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は、好ましくは重水素を含有する（「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」）。３Ｈまたは１４Ｃのような１つ以上の放射性同位体が組み込まれている、一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は、例えば、薬剤および／または基質組織分布研究において有益である。それらの容易な組み込み性および検出性のために、これらの
同位体が特に好ましい。１８Ｆまたは１１Ｃのような陽電子放出同位体を、一般式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる。一般式（Ｉ）の化合物のこれらの同位体変異体は、インビボイメージング用途での使用に好適である。一般式（Ｉ）の重水素含有および１３Ｃ含有化合物は、マススペクトロメトリー分析における前臨床または臨床研究の範囲内で使用することができる（Ｈ．Ｊ．Ｌｅｉｓら、Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、２、１３１）。本発明の化合物の同位体変異体は、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を使用することによって、当業者に公知の一般的に使用される方法によって、例えば、さらに下に記載される方法および実施例に記載される手順によって調製することができる。
一般式（Ｉ）の化合物の同位体変異体は、一般に、試薬を試薬の同位体変異体、好ましくは重水素含有試薬と置き換えることによって、本明細書に記載のスキームおよび／または実施例に記載されるように、当業者に公知のプロセスによって調製することができる。所望の重水素化部位によれば、場合によっては、Ｄ２Ｏからの重水素を化合物に直接的に、またはそのような化合物の合成に使用することができる反応剤に組み込むことができる（Ｅｓａｋｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００６、６２、１０９５４；Ｅｓａｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．、２００７、１３、４０５２）。光化学的重水素化およびトリチウム化法も記載されている（Ｙ．Ｙ．Ｌｏｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １０．１１２６／Ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｐ９６７４（２０１７））。重水素を分子に組み込むための別の有用な試薬は、重水素ガスである。重水素を取り込むための迅速な経路はオレフィン結合（Ｈ．Ｊ．Ｌｅｉｓら、Ｃｕｒｒ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、２、１３１；Ｊ．Ｒ．Ｍｏｒａｎｄｉら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６９、３４（６）、１８８９）およびアセチレン結合（Ｎ．Ｈ．Ｋｈａｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５２、７４（１２）、３０１８；Ｓ．Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０１１、５２、３８６５）の触媒重水素化である。官能基を含む炭化水素中の水素の重水素との直接交換のために、重水素ガスの存在下で金属触媒（すなわち、Ｐｄ、ＰｔおよびＲｈ）を使用することも可能である（Ｊ．Ｇ．Ａｔｋｉｎｓｏｎら、米国特許第３９６６７８１号）。種々の重水素化試薬および合成ユニットは、例えば、Ｃ／Ｄ／Ｎ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ａｎｄｏｖｅｒ、ＭＡ、ＵＳＡ；およびＣｏｍｂｉＰｈｏｓ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ、ＵＳＡのような会社から市販されている。重水素－水素交換に関する先行技術に関するさらなる情報は、例えば、Ｈａｎｚｌｉｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、５５、３９９２－３９９７；Ｒ．Ｐ．Ｈａｎｚｌｉｋら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８９、１６０、８４４；Ｐ．Ｊ．Ｒｅｉｄｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８７、５２、３３２６－３３３４；Ｍ．Ｊａｒｍａｎら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、１９９３、１６（４）、６８３－６８８；Ｊ．Ａｔｚｒｏｄｔら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７、４６、７７４４；Ｋ．Ｍａｔｏｉｓｈｉら、２０００、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１５１９－１５２０；Ｋ．Ｋａｓｓａｈｕｎら、ＷＯ２０１２／１１２３６３に見出すことができる。
用語「一般式（Ｉ）の重水素含有化合物」は、１個以上の水素原子が１個以上の重水素原子で置き換えられており、一般式（Ｉ）の化合物における全ての重水素化位置における重水素の頻度が重水素の天然存在比（約０．０１５％）よりも高い、一般式（Ｉ）の化合物として定義される。より詳細には一般式（Ｉ）の重水素含有化合物において、一般式（Ｉ）の化合物中のすべての重水素化位置における重水素の頻度はこの位置またはこれらの位置において、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％または８０％より高く、好ましくは９０％、９５％、９６％または９７％より高く、さらにより好ましくは９８％または９９％より高い。すべての重水素化位置における重水素の頻度は、他の重水素化位置における重水素の頻度とは無関係であることは明らかであろう。
一般式（Ｉ）の化合物への１つまたは複数の重水素原子の選択的組み込みは、物理化学的特性を変えることができる（例えば、酸性度［Ａ．Ｓｔｒｅｉｔｗｉｅｓｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６３、８５、２７５９；Ｃ．Ｌ．Ｐｅｒｒｉｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００７、１２９、４４９０］、塩基性度［Ｃ．Ｌ．Ｐｅｒｒｉｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００３、１２５、１５００８；Ｃ．Ｌ．Ｐｅｒｒｉｎ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４４、１４４；Ｃ．Ｌ．Ｐｅｒｒｉｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００５、１２７、９６４１］、親油性［Ｂ．Ｔｅｓｔａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９８４、１９（３）、２７１］）および/または分子の代謝プロファイルを変化させ、代謝産物に対する親化合物の比率または形成される代謝産物の量の変化を引き起こすことができる。そのような変化は、特定の治療上の利益をもたらすことが可能であり、したがって、特定の状況下で好ましい。代謝物の比率が変化する、代謝および代謝スイッチングの速度の低下が、報告されている（Ｄ．Ｊ．Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９９、７７、７９；Ａ．Ｅ．Ｍｕｔｌｉｂら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、１６９、１０２）。親化合物および代謝産物への曝露におけるこれらの変化は、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の薬力学、耐容性および有効性に関して重要な結果を有し得る。場合によっては、重水素置換によって、望ましくない代謝物または有毒な代謝物の生成が低減または排除され、所望の代謝物の生成が促進される（例えば、ネビラピン：Ａ．Ｍ．Ｓｈａｒｍａら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、２０１３、２６、４１０；Ｕｅｔｒｅｃｈｔら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２００８、２１、９、１８６２；エファビレンツ：Ａ．Ｅ．Ｍｕｔｌｉｂら、Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０００、１６９、１０２）。他の場合には、重水素化の主な効果は、全身クリアランスの速度を低下させることである。その結果、化合物の生物学的半減期が増加する。潜在的な臨床的有益性には、ピークレベルの低下およびトラフレベルの上昇を伴って、同様の全身曝露を維持する能力が含まれる。これは、特定の化合物の薬物動態学的／薬力学的関係に依存して、より低い副作用および増強された効力をもたらし得る。インディプロン（Ａ．Ｊ．Ｍｏｒａｌｅｓら、Ａｂｓｔｒａｃｔ ２８５、Ｔｈｅ １５ｔｈ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ｏｃｔｏｂｅｒ １２－１６、２００８）、ＭＬ－３３７（Ｃ．Ｊ．Ｗｅｎｔｈｕｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１３、５６、５２０８）、およびオダナカチブ（Ｋ．Ｋａｓｓａｈｕｎら、ＷＯ２０１２／１１２３６３）は、この重水素化効果の例である。全身クリアランスの速度を変化させることなく、代謝の速度の低下が薬物の曝露の増加をもたらす、さらに他の症例が報告されている（例えば、ロフェコキシブ：Ｆ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ．Ｒｅｓ．、２００６、５６、２９５；Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ：Ｆ．Ｍａｌｔａｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００９、５２、７９９３）。この効果を示す重水素化薬物は、投薬必要量を減少させることができ（例えば、所望の効果を達成するために、より少ない投与回数またはより少ない投与量）、および／またはより低い代謝物負荷を生じさせることができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、代謝のための複数の潜在的な攻撃部位を有し得る。物理化学的特性および代謝プロファイルに対する上記の効果を最適化するために、１つまたは複数の重水素－水素交換の特定のパターンを有する一般式（Ｉ）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（Ｉ）の重水素含有化合物の重水素原子は、例えばチトクロムＰ４５０のような代謝酵素の攻撃部位である、一般式（Ｉ）の化合物のそれらの位置の炭素原子に結合している、および／またはそれらの位置に位置している。
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、本明細書ではそれ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に存在する間に、例えば代謝経路または加水分解経路によって本発明の化合物に変換される化合物を指す。
本発明の化合物中の基が置換されている場合、その基は、別段の指定がない限り、一置換または多置換されていてもよい。本発明の文脈において、２回以上出現する全ての基は、互いに独立して定義される。本発明の化合物中の基が置換されている場合、その基は、別段の指定がない限り、一置換または多置換されていてもよい。１個の置換基または２個の同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。
本発明の文脈において、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、状態、障害、傷害もしくは健康問題の阻害、遅延、チェック、緩和、減弱、制限、低減、抑制、忌避もしくは治癒、またはそのような状態および／もしくはそのような状態の発達、経過もしくは進行を含む。用語「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、本明細書では用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」と同義であると理解される。
用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」および「除外（ｐｒｅｃｌｕｓｉｏｎ）」は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題を発症する、経験する、苦しむ、または有するリスクの回避または減少、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達または進行を意味する。
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的または完全であり得る。
本発明の文脈において、式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１は、存在しないか、
または
６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）、＃＃Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ８－Ｃ２０脂肪酸または配列Ｒ４ＧＦＬＧ＃＃、Ｒ４－Ｃ＝Ｎ－ＮＨ－＃＃、Ｒ４－Ｓ－Ｓ－＃＃、Ｒ４－Ｎ＝Ｎ－＃＃、Ｒ４－バリン－シトルリン－＃＃、Ｒ４－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃＃またはＲ４ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃＃を表し、
式中、
＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキレン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルを表し、
式中、Ｃ１－Ｃ６－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノおよびハロゲンからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
式中、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノおよびハロゲンの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されていてもよく、
Ｒ４は、
Figure 2023537111000014
〔式中、
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキレン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルを表し、
式中、Ｃ１－Ｃ６－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノおよびハロゲンからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
式中、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノおよびハロゲンの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されていてもよい〕
を表し、
または
式（ＩＩＩａ）
Figure 2023537111000015
 、
〔式中、
＊＊は、窒素原子への結合を示し、
Ｄ１は、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンであり、
Ｙ１は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、カルボキサミドまたはアミノからなる群から選択され、
式中、アミノは、アミド結合を介して６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
および
ｒは、２～１５の整数を表す〕
の基を表し、
Ｒ２は、式（ＩＩ）
Figure 2023537111000016
 、
の基を表し、
式中、
＊は、Ｘ３のカルボキシ基のカルボニル原子への結合を表し、
Ｚは、結合または－ＣＨ２－を表し、
ｍは、１または２を表し、
ｎは、１または２を表し、
Ｘ１は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、Ｗ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはＬ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロフェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロフェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロフェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロフェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロフェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロフェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロフェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－フェニルアラニン、２－メチル－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチルフェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロフェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－アラニン １－ベンジル－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ２は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはＬ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、Ｌ－フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロフェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｌ－アラニン １－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、Ｌ－１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、Ｌ－２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
Ｘ３は、天然アミノ酸Ｐを表すか、または２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－トリフルオロメチル－ピロリジン－２－カルボン酸（（４－ＣＦ３）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、Ｌ－ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリン（（３Ｓ－ＯＨ）Ｐ、Ｌ－ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（６Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸、ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、Ｌ－４，４－ジフルオロプロリン（（ジフルオロ）Ｐ）、ｒｅｌ－（３Ｒ，６Ｒ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（エナンチオマー１）およびｒｅｌ－（３Ｒ，６Ｒ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（エナンチオマー２）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
Ｘ４は、任意の天然アミノ酸または非天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、Ｌ－フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｌ－アラニン １－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、Ｌ－１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、Ｌ－２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
Ｘ６は、任意の天然アミノ酸または非天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
式中、アミノ基を有する任意の天然アミノ酸または非天然アミノ酸は、６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）または＃＃Ｃ（Ｏ）Ｒ３で置換されていてもよく、
式中、
＃＃ は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキレン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルを表し、
式中、Ｃ１－Ｃ６－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノおよびハロゲンからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
式中、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノおよびハロゲンの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されていてもよく、
Ｘ７は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、Ｌ－フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｌ－アラニン １－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、Ｌ－１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、Ｌ－２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表す〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物（ただし、化合物ＹＦＰ［ｃＱＦＡＦＣ］は除外される）が好ましい。
本発明の文脈において、式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１は、存在しないか、
または
６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）、＃＃Ｃ（Ｏ）Ｒ３または配列Ｒ４ＧＦＬＧ＃＃を表し、
式中、
＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンを表し、
式中、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
Ｒ４は、
Figure 2023537111000017
〔式中、
Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンを表し、
式中、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されている〕
を表し、
または
式（ＩＩＩａ）
Figure 2023537111000018
 、
〔式中、
＊＊は、窒素原子への結合を示し、
Ｄ１は、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンであり、
Ｙ１は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、カルボキサミドまたはアミノからなる群から選択され、
式中、アミノは、アミド結合を介して６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
および
ｒは、２～６の整数を表す〕
の基を表し、
Ｒ２は、式（ＩＩ）
Figure 2023537111000019
 、
の基を表し、
式中、
＊は、Ｘ３のカルボキシ基のカルボニル原子への結合を表し、
Ｚは、結合または－ＣＨ２－を表し、
ｍは、１または２を表し、
ｎは、１または２を表し、
Ｘ１は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、Ｗ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはＬ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロフェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロフェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロフェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロフェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロフェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロフェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロフェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－フェニルアラニン、２－メチル－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチルフェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、１－ベンジル－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ２は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはＬ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、１－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
Ｘ３は、天然アミノ酸Ｐを表すか、またはＬ－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－トリフルオロメチル－ピロリジン－２－カルボン酸（（４－ＣＦ３）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、Ｌ－ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリン（（３Ｓ－ＯＨ）Ｐ、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（６Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸、ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、Ｌ－４，４－ジフルオロプロリン（（ジフルオロ）Ｐ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
Ｘ４は、任意の天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、１－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
Ｘ６は、任意の天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
式中、リシンのアミノ基は、６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）または＃＃Ｃ（Ｏ）Ｒ３で置換されていてもよく、
式中、
＃＃ は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキレン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルを表し、
式中、Ｃ１－Ｃ６－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノおよびハロゲンからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
式中、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノおよびハロゲンの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されていてもよく、
Ｘ７は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、１－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表す〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物（ただし、化合物ＹＦＰ［ｃＱＦＡＦＣ］は除外される）がさらに好ましい。
本発明の文脈において、式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１は、存在しないか、
または
６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）または配列Ｒ４ＧＦＬＧ＃＃を表し、
式中、
＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
Ｒ４は、
Figure 2023537111000020
〔式中、
Ｒ５は、メチルまたはエチルを表す〕
を表し、
または
式（ＩＩＩａ）
Figure 2023537111000021
 、
〔式中、
＊＊は、窒素原子への結合を示し、
Ｄ１は、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンであり、
Ｙ１は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、カルボキサミドまたはアミノからなる群から選択され、
式中、アミノは、アミド結合を介して６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
および
ｒは、２～４の整数を表す〕
の基を表し、
Ｒ２は、式（ＩＩ）
Figure 2023537111000022
 、
の基を表し、
式中、
＊は、Ｘ３のカルボキシ基のカルボニル原子への結合を表し、
Ｚは、結合または－ＣＨ２－を表し、
ｍは、１または２を表し、
ｎは、１または２を表し、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意のアミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ２は、Ｆ、Ｈ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意のアミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ３は、天然アミノ酸Ｐを表すか、またはＬ－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－トリフルオロメチル－ピロリジン－２－カルボン酸（（４－ＣＦ３）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、Ｌ－ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、Ｌ－４，４－ジフルオロプロリン（（ジフルオロ）Ｐ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
Ｘ４は、Ｑ、ＡおよびＫからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表し、
Ｘ６は、Ｑ、ＡおよびＫからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
式中、Ｋのアミノ基は、６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
Ｘ７は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表す〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物（ただし、化合物ＹＦＰ［ｃＱＦＡＦＣ］は除外される）がさらに好ましい。
本発明の文脈において、式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１は、存在しないか、
または
６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）、または配列Ｒ４ＧＦＬＧ＃＃を表し、
式中、
＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
Ｒ４は、
Figure 2023537111000023
〔式中、
Ｒ５は、メチルを表す〕
を表し、
または
式（ＩＩＩａ）
Figure 2023537111000024
 、
〔式中、
＊＊は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
Ｄ１は、エチレンであり、
Ｙ１は、アミノであり、
式中、アミノは、アミド結合を介して６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
および
ｒは、４を表す〕
の基を表し、
Ｒ２は、式（ＩＩ）
Figure 2023537111000025
 、
の基を表し、
式中、
＊は、Ｘ３のカルボキシ基のカルボニル原子への結合を表し、
Ｚは、結合または－ＣＨ２－を表し、
ｍは、１または２を表し、
ｎは、１または２を表し、
Ｘ１は、Ｙまたはｙを表し、
Ｘ２は、Ｆを表し、
Ｘ３は、Ｐを表し、
Ｘ４は、Ｑを表し、
Ｘ５は、Ｆを表し、
Ｘ６は、ＡまたはＫを表し、
Ｘ７は、ＦまたはＷを表す〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物（ただし、化合物ＹＦＰ［ｃＱＦＡＦＣ］は除外される）が特に好ましい。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１は、存在しないか、
または
６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）または配列Ｒ４ＧＦＬＧ＃＃を表し、
式中、
＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
Ｒ４は、
Figure 2023537111000026
〔式中、
Ｒ５は、メチルを表す〕
を表し、
または
式（ＩＩＩａ）
Figure 2023537111000027
 、
〔式中、
＊＊は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
Ｄ１は、エチレンであり、
Ｙ１は、アミノであり、
式中、アミノは、アミド結合を介して６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
および
ｒは、４を表す〕
の基を表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ２は、式（ＩＩ）
Figure 2023537111000028
 、
の基を表し、
式中、
＊は、Ｘ３のカルボキシ基のカルボニル原子への結合を表し、
Ｚは、結合または－ＣＨ２－を表し、
ｍは、１または２を表し、
ｎは、１または２を表し、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意のアミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ２は、Ｆ、Ｈ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意のアミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ３は、天然アミノ酸Ｐを表すか、またはＬ－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－トリフルオロメチル－ピロリジン－２－カルボン酸（（４－ＣＦ３）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、Ｌ－ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、Ｌ－４，４－ジフルオロプロリン（（ジフルオロ）Ｐ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
Ｘ４は、Ｑ、ＡおよびＫからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表し、
Ｘ６は、Ｑ、ＡおよびＫからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
式中、Ｋのアミノ基は、６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
Ｘ７は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ２は、式（ＩＩ）
Figure 2023537111000029
 、
の基を表し、
式中、
＊は、Ｘ３のカルボキシ基のカルボニル原子への結合を表し、
Ｚは、結合または－ＣＨ２－を表し、
ｍは、１または２を表し、
ｎは、１または２を表し、
Ｘ１は、Ｙまたはｙを表し、
Ｘ２は、Ｆを表し、
Ｘ３は、Ｐを表し、
Ｘ４は、Ｑを表し、
Ｘ５は、Ｆを表し、
Ｘ６は、ＡまたはＫを表し、
Ｘ７は、ＦまたはＷを表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意のアミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができる〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ２は、Ｆ、Ｈ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意のアミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができる〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ３は、天然アミノ酸Ｐを表すか、またはＬ－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－トリフルオロメチル－ピロリジン－２－カルボン酸（（４－ＣＦ３）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、Ｌ－ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、Ｌ－４，４－ジフルオロプロリン（（ジフルオロ）Ｐ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ４は、Ｑ、ＡおよびＫからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができる〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ６は、Ｑ、ＡおよびＫからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができる〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ７は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ１は、Ｙまたはｙを表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ２は、Ｆを表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ３は、Ｐを表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ４は、Ｑを表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ５は、Ｑを表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ６は、ＡまたはＫを表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
Ｘ７は、ＦまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表す〕
の化合物を提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）
〔式中、
化合物ＹＦＰ［ｃＱＦＡＦＣ］およびｙＦＰ［ｘＱＦＡＷＣ］は除外される〕
の化合物を提供する。
本発明のペプチドは、Ｃ８－Ｃ２０脂肪酸を含むことができる。一般に、そのような脂肪酸は、分枝状または環状であり得る。Ｃ８－Ｃ２０脂肪酸は、好ましくはＮ末端に結合している。Ｃ８－Ｃ２０脂肪酸は、例えば水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基、好ましくはアミノ基またはカルボキシル基などの、ペプチドの化学基および／またはアミノ酸の任意の好適な官能基に結合することができる。好ましくは、Ｃ８－Ｃ２０脂肪酸が、アミド結合を介してＮ末端に結合している。好ましくは、Ｒ１によって形成される脂肪酸側鎖が、脂肪酸＞Ｃ１０であり、より好ましくはＣ１４－、Ｃ１６－またはＣ１８－脂肪酸である。
本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）によるペプチドのいくつかの部分の定義におけるいくつかのアミノ酸との関連で使用される用語「模倣物（ｍｉｍｅｔｉｃ）」は、それぞれのアミノ酸模倣物、例えばアルギニン模倣物、イソロイシン模倣物またはプロリン模倣物を表す。一般に、「タンパク質模倣物」は、ペプチド、修飾ペプチド、または何らかの他のタンパク質の作用または活性を生物学的に模倣する任意の他の分子などの分子を示す。特定のアミノ酸に関連する用語「模倣物」の使用に関して、前記用語「模倣物」は同様に、それぞれのアミノ酸の作用または活性を生物学的に模倣する、任意の他のアミノ酸、アミノ酸類似体、アミノ酸誘導体、アミノ酸複合体などを示す。
本発明によるプロリン模倣物は、特に、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸、Ｈｙｐ、モルホリン－３－カルボキシリック、Ｐｉｐ、（４ａＲ，６ａＲ，９Ｓ，１１ａＳ）－１１－オキソ－２，３，４，４ａ，６ａ，７，８，９，１１，１１ａ－デカヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，２－ｅ］ピロロ［１，２－ａ］アゼピン－９－カルボン酸または（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸、Ｏｉｃ、Ｈｙｐ、（４－ＣＦ３）Ｐ、（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ、３，３－ジメチル－１，３－アザシロリジン－５－カルボン酸、（３Ｓ－ＯＨ）Ｐ、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（６Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸、ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸またはジフルオロプロリン、（３Ｒ，６Ｒ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（エナンチオマー１）、（３Ｒ，６Ｒ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（エナンチオマー２）および置換プロリン類を含む。
本発明によるイソロイシン模倣物は、特に、（Ｎ－メチル）－Ｉ、ａｌｌｏ－Ｉｌｅ、Ｃｂａ、Ｎｖａ、Ａｂｕ、Ｌｅｕ、Ｃｐｇ、シクロヘキシル－Ｇｌｙ、（Ｓ）－２－アミノ－３－エチル－ペンタン酸、３－クロロ－Ｐｈｇ、ａｌｌｏ－Ｉｌｅ、Ｃｈｇ、シクロブチルグリシン、ａｌｌｏ－Ｉｌｅ、Ｃｂｇ、（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（アミノ）メチル）－３－メチルペンタン酸、Ｐｈｇ、２－［（１Ｓ，２Ｓ）－１－（アミノ）－２－メチルブチル］－１，３－オキサゾール－４－カルボン酸、２－メチル－Ｄ－ａｌｌｏイソロイシン、Ｎｖａ、ＡｂｕまたはＡｌａを含む。
本発明によるロイシン模倣物は、特に、（ｔＢｕ）Ａ、（２－クロロ）Ｆ、（２－ブロモ）Ｆ、ＡＡＤ、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、Ｃｎｂａ、（４－フルオロ）Ｌ、（Ｓ）－（トリフルオロメチル）－Ｌ－システイン、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１－メチルシクロプロピル）プロパン酸、Ｇｌｙ（ｔＢｕ）、３－（トリメチルシリル）－Ｌ－アラニン、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－アミノ－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－７－オキソヘプタン酸、５，５，５－トリフルオロ－Ｌ－ロイシン（（トリフルオロ）Ｌ）、（２－Ｍｅ）Ｆ、Ｃｂａ、Ｃｐａ、シクロプロピルメチルアラニン、トリフルオロメチルアラニンまたはジフルオロメチルアラニン、（２－フルオロ）Ｆ、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、（２Ｓ）－３－（３－シアノフェニル）－２－アミノプロパン酸、２－アミノ－５，５，５－トリフルオロ－４－メチル－ペンタン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－５－メチル－ヘキサン酸または（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸を含む。
本発明は、記載されたペプチドの類似体および誘導体をさらに含む。本発明によるペプチドまたはアミノ酸配列の「類似体」または「誘導体」という用語は、特に、前記配列に対して少なくとも８０％または少なくとも８５％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の配列同一性、および同じまたは同等の特性または活性を有する任意のアミノ酸配列を含む。配列同一性は、一般的な技術、例えば、視覚的比較により、または当該分野で一般的に使用される任意のコンピュータツールの手段により決定することができる。例は、デフォルトパラメータと共に使用されるＢＬＡＳＴプログラムを含む。
本発明のペプチドまたはアミノ酸配列の類似体または誘導体は、１つまたは複数のアミノ酸の欠失もしくは挿入、または１つまたは複数のアミノ酸の置換、さらには選択的スプライシングを含む、本発明のペプチドの配列の突然変異または変異に由来する変化から生じ得る。これらの修正のいくつかを組み合わせることができる。好ましくは、本発明のアミノ酸配列の類似体は、アミノ酸配列と比較して保存的置換を含む。
本明細書で使用される「保存的置換」という用語は、１つまたは複数のアミノ酸が別の生物学的に類似の残基によって置換されることを示す。例としては、類似の特徴を有するアミノ酸残基、例えば、小さなアミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸および芳香族アミノ酸の置換が挙げられる。例えば、以下の表４のスキームを参照されたい、ここでは、アミノ酸の保存的置換が物理化学的特性によってグループ分けされている。Ｉ：中性、親水性；ＩＩ：酸およびアミド；ＩＩＩ：塩基性；ＩＶ：疎水性；Ｖ：芳香族、嵩高いアミノ酸、ＶＩ：中性または疎水性；ＶＩＩ：酸性；ＶＩＩＩ：極性。
表４：それらの物理化学的特性に従ってグループ分けされたアミノ酸
Figure 2023537111000030
特に断りのない限り、本発明の全てのペプチドはＴＦＡ塩である。本発明は、本明細書で定義されるペプチドのさらなる薬学的に許容される塩および無塩形態を含む。その中で、薬学的に許容される塩は、水または油溶性または分散性であり、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応を伴わない疾患の治療に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、それらの意図される使用に有効である、本発明のペプチドまたは化合物の塩または双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に、またはアミノ基を好適な酸と反応させることによって別々に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれる。好ましい酸付加塩としては、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、塩酸塩、およびアセテートが挙げられる。
本発明のペチドは、繰り返し単位を特徴とする好適な水溶性ポリマーで置換することができる。好適なポリマーは、ポリアルキルオキシポリマー、ヒアルロン酸およびその誘導体、ポリビニルアルコール、ポリオキサゾリン、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリオルガノホスファゼン、ポリシロキサン、ポリビニルピロリドン、ポリシアノアクリレート、およびポリエステルからなる群から選択され得る。
本発明のペチドは、少なくとも１つのポリエチレン基（ＰＥＧ基）で置換することができる。ＰＥＧ基は、好ましくはＮ末端に結合している。ＰＥＧ基は、ペプチドの化学基および／またはアミノ酸の任意の好適な官能基、例えば、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基、好ましくはアミノ基またはカルボキシ基に結合することができる。好ましくは、本発明によるペプチドは、Ｎ末端に結合した１つのＰＥＧ基を含有する。より好ましくは、１つのＰＥＧ基は、アミド結合を介してＮ末端に結合している。
本発明によるＰＥＧ基は、オリゴマーまたはポリマーエチレンオキシドを形成するための少なくとも２つのエチレンオキシド単位を含有する任意の基である。
また、本発明の化合物中のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物；ならびにベンジルおよびフェネチルの臭化物で四級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。薬学的に許容される塩は適切には例えば、酸付加塩および塩基性塩の中から選択される塩であり得る。酸付加塩の例としては、塩化物塩、クエン酸塩および酢酸塩が挙げられる。
塩基性塩としては例えば、カチオンがアルカリ金属カチオン、例えばナトリウムまたはカリウムイオン、アルカリ土類金属カチオン、例えばカルシウムまたはマグネシウムイオン、並びに置換アンモニウムイオン、例えばＮ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）＋型のイオンから選択される塩が挙げられ、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、典型的には水素、置換されていてもよいＣ１－６－アルキルまたは置換されていてもよいＣ２－６－アルケニルを示す。関連するＣ１－６－アルキル基としては、メチル基、エチル基、１－プロピル基および２－プロピル基が挙げられる。Ｃ２－６－アルケニル基としては、例えば、エテニル、１－プロペニルおよび２－プロペニルが挙げられる。ここで、カチオンがナトリウム、カリウムおよびカルシウムの中から選択される塩が好ましい。
薬学的に許容可能な塩の他の例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｅｄ．）、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡ、１９８５（およびより最新の版）、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、第３版、Ｊａｍｅｓ Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ（Ｅｄ．）、Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＳＡ（Ｉｎｃ．）、ＮＹ、ＵＳＡ、２００７に記載されている。また、好適な塩に関する総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照のこと。他の好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。代表的な例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩、好ましくはコリンが挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
本発明は、本明細書に定義されるペプチドの溶媒和物をさらに含む。その中で、用語「溶媒和物」は、溶質（例えば、本発明によるペプチドまたはその薬学的に許容される塩）と溶媒との間で形成される、定義された化学量論の複合体を指す。これに関連して、溶媒は例えば、水、エタノール、または別の薬学的に許容される、典型的には小分子有機種、例えば、限定されないが、酢酸または乳酸であってもよい。問題の溶媒が水である場合、そのような溶媒和物は、通常、水和物と呼ばれる。
本発明による化合物は、薬理学的活性の予見できない有用なスペクトルを示す。
したがって、それらは、ヒトおよび動物における疾患の治療および／または予防のための医薬としての使用に適している。
それらの薬理学的特性に基づいて、本発明による化合物は、心血管疾患、代謝障害、特に糖尿病およびその連続症状、例えば糖尿病性大血管障害および微小血管障害、糖尿病性腎症および神経障害の治療および／または予防に用いることができる。
本化合物はさらに、肥満の治療および／または予防に適している。
本化合物はさらに、喘息疾患の治療および／または予防に適している。
さらに、本発明の化合物は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、および腸の中毒性および血管障害などの胃腸管の炎症性障害の治療および／または予防に適しており、ならびに敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎、卵管炎、外陰膣炎、リウマチ性障害、変形性関節症、中枢神経系の炎症性障害、多発性硬化症、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の治療および／または予防に適している。
さらに、本発明の化合物は、癌、例えば、皮膚癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、胃腸管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖管の癌、ならびに１０種のリンパ増殖系の悪性腫瘍、例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫の治療に適している。
ヒトまたは動物における代謝障害、糖尿病、肥満、喘息性疾患、炎症性障害および癌の治療および／または予防のための方法であって、有効量の少なくとも１つの本発明による式（Ｉ）の化合物、その生理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物、または本明細書に開示される実施形態の１つ、または本発明による式（Ｉ）の化合物、その生理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含む医薬または本明細書に開示される実施形態の１つの有効量を使用する方法がさらに開示される。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物、またはその塩の溶媒和物を調製する方法を提供する。
本発明の文脈において、用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患、状態、障害、傷害もしくは健康問題の阻害、遅延、チェック、緩和、減弱、制限、低減、抑制、忌避もしくは治癒、またはそのような状態および／もしくはそのような状態の発達、経過もしくは進行を含む。用語「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」は、本明細書では用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」と同義であると理解される。
用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」および「除外（ｐｒｅｃｌｕｓｉｏｎ）」は、本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題を発症する、経験する、苦しむ、または有するリスクの回避または減少、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達または進行を意味する。
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的または完全であり得る。
本発明による式（Ｉ）の化合物、生理学的に許容される塩、溶媒和物または塩の溶媒和物は、代謝障害、癌および／または炎症性障害の治療および／または予防のための方法において使用することができる。
したがって、さらなる態様によれば、本発明は、障害、特に前述の障害の治療および／または予防のための、本発明による化合物の使用をさらに提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、障害、特に前述の障害の治療および／または予防のための医薬の製造のための、本発明による化合物の使用をさらに提供する。
さらなる態様によれば、本発明はさらに、障害、特に前述の障害の治療および／または予防のための、本発明による化合物の少なくとも１つを含む医薬を提供する。
さらなる態様によれば、本発明はさらに、障害、特に前述の障害の治療および／または予防のための方法における、本発明による化合物の使用を提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、有効量の少なくとも１つの本発明による化合物を使用する、障害、特に前述の障害の治療および／または予防方法をさらに提供する。
さらなる態様によれば、上記の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物は、糖尿病、肥満、喘息性疾患、炎症性障害および癌の治療および／または予防に適している。
したがって、さらなる態様によれば、本発明は、糖尿病、肥満、喘息性疾患、炎症性障害および癌の治療および／または予防のための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、糖尿病、肥満、喘息性疾患、炎症性障害および癌の治療および／または予防のための医薬の製造のための本発明による化合物の使用をさらに提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、糖尿病、肥満、喘息性疾患、炎症性障害および癌の治療および／または予防のための、本発明による化合物の少なくとも１つを含む医薬をさらに提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、糖尿病、肥満、喘息性疾患、炎症性障害および癌の治療および／または予防のための方法における本発明による化合物の使用をさらに提供する。
さらなる態様によれば、本発明は、本発明による化合物の少なくとも１つの有効量を使用して、障害、特に糖尿病、肥満、喘息性疾患、炎症性障害および癌を治療および／または予防する方法をさらに提供する。
本発明の環状ケメリン－９ペプチドは、全身的および／または局所的に作用することが可能である。この目的のために、それらは、好適な方法で、例えば、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、皮膚、経皮、結膜、眼経路によって、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
非経口投与は、吸収段階を避けて（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経口投与に適した投与形態には、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射および注入用の調製物が含まれる。
他の投与経路に適しているのは、例えば、吸入のための医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、点眼薬、溶液またはスプレー；フィルム／ウエハーまたは水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、ダスティングパウダー、インプラントまたはステントである。
非経口投与、特に静脈内投与が好ましい。例えば粉末吸入器またはネブライザーを使用することによる吸入投与も好ましい。
本発明による化合物は、記載の投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で、不活性で無毒性の薬学的に適切な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）、ならびに風味および／または臭気マスキングが含まれる。
非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、体重の約０．００１～５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１～１ｍｇ／ｋｇの量を投与することが、一般に有利であることが見出されている。
それにもかかわらず、場合によっては、記載された量から逸脱することが必要であり得る；特に、体重、投与経路、活性成分に対する個々の応答、調製物の性質、および投与が行われる時間または間隔の機能として。例えば、上述の最小量未満で十分である場合があるが、他の場合には、上述の上限を超えなければならない。より多量の投与の場合、これらを１日に複数の個々の用量に分割することが推奨され得る。
さらなる実施形態によれば、本発明は、単離および／または精製され得るペプチドを含有する少なくとも１種の化合物を含み、１種または複数の不活性な非毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）または誘導体、プロドラッグ、類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含み、それらから本質的になる、またはそれらからなる、医薬組成物を提供する。
本発明による化合物は、記載の投与形態に組み込むことができる。これは、それ自体公知の方法で、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって行うことができる。薬学的に適切な賦形剤には、とりわけ、以下のものが含まれる
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉ－Ｃａｆｏｓ（登録商標））、
・軟膏基剤（例えばワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤の基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標）など）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）など）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）など）、
・緩衝剤、酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、高分散シリカ）、
・増粘剤、ゲル形成剤、増粘剤および／または結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース－ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース－ナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）））、
・流動調整剤、潤滑剤、流動促進剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））、
・コーティング材料（例えば、糖、セラック）および迅速にまたは修正された方法で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤（例えば、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテート、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）））、
・カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成高分子（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）など）、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールおよびそれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどの抗酸化剤）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、酸化鉄、二酸化チタンなどの無機顔料）、
・香料、甘味料、香味料／臭気マスキング剤。
本発明はさらに、本明細書で定義される少なくとも１つのペプチド、誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記で定義される複合体を含む医薬組成物に関する。
特に、本発明は、本明細書で定義される少なくとも１つのペプチド、誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記で定義される複合体を、１つまたは複数の薬学的に適切な賦形剤と共に含む医薬組成物、および本発明によるその使用に関する。
本発明による医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性成分、例えば、好ましくは、本明細書に定義される障害または疾患の予防および／または治療において活性である追加の活性成分を含むことができる。
本明細書で定義される少なくとも１つのペプチド、誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記で定義される複合体もしくは医薬組成物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、皮内および関節内注射および注入を含み、経腸的または非経口的に、経口、膣内、腹腔内、直腸内、局所または頬側に、投与され得る。各投与経路に適した製剤は、当業者には周知であり、これらに限定されるものではなく：ピル、錠剤、腸溶性錠剤、フィルム錠剤、多層錠、経口投与用の徐放性（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ）または持続放出性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、絆創膏、局所持続放出性製剤、糖衣錠、ペッサリー、ゲル、軟膏、シロップ、顆粒、坐剤、乳剤、分散剤、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、腸溶性カプセル、散剤、吸入粉末、微結晶性製剤、吸入スプレー、粉末剤、ドロップ剤、点鼻液、鼻スプレー、エアゾール、アンプル、溶液、ジュース、懸濁液、輸液または注射液などが挙げられる。
本発明の環状ケメリン－９ペプチドの適切な投与量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定することができる。任意の特定の被験者のための特定の治療上有効な用量レベルは、以下の様々な因子に依存する：ａ）治療される障害および障害の重症度；ｂ）使用される特定の化合物の活性；ｃ）使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；ｄ）投与時間、投与経路、および使用される特定のヘプシジン類似体の排泄速度；ｅ）治療の期間；ｆ）使用される本発明による環状ケメリン－９誘導体と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野で周知の同様の因子。
特定の実施形態では、単回または分割用量で被験者または患者に投与される本発明の環状ケメリン－９誘導体の総１日用量は、例えば、０．０００１～３００ｍｇ／ｋｇ体重／日または１～３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．０００１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約０．０００５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約０．００１～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約０．０１～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日の量であり得、１～３回の用量などの１回以上の用量で投与される。一般に、本発明の環状ケメリン－９誘導体は連続的に（例えば、静脈内投与または別の連続的薬物投与方法によって）投与されてもよく、または特定の被験者のために当業者によって選択される所望の投薬量および医薬組成物に応じて、間隔をおいて、典型的には一定の時間隔をおいて被験者に投与されてもよい。定期的な投与間隔としては、例えば、１日１回、１日２回、２、３、４、５または６日毎に１回、週１回または２回、月１回または２回などが挙げられる。
本発明はさらに、医薬の製造のための、特に本明細書に定義される障害または疾患の予防および／または治療のための医薬の製造のための、本明細書に記載される環状ケメリン－９誘導体の使用を含む。
本発明はさらに、本発明のペプチド、その誘導体もしくは類似体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または複合体（それぞれ本明細書に記載される）を製造するための方法を含む。製造方法は、本発明の実施例に示されるステップを含む。
一般に、本発明の環状ケメリン－９誘導体は、合成的にまたは半組換え的に製造することができる。
さらなる実施形態によれば、本発明は、固相ペプチド合成を使用することによって、単離および／または精製することができるペプチドを含有し、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）またはその誘導体、プロドラッグ、類似体もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる化合物を調製するためのプロセスを提供する。
さらなる実施形態によれば、本発明は、単離および／または精製することができるペプチドを含有し、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）またはその塩の誘導体、プロドラッグ、類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を含むか、それらを含むか、それらから本質的になるか、またはそれらからなる化合物を調製するための方法を提供し、それは以下の工程を含む
１． ０．２～１．０ｍｍｏｌ／ｇのローディング量を有する２－クロロトリチル型レジン、または０．２～１．０ｍｍｏｌ／ｇのローディング量を有するＷａｎｇ型レジンの使用、
２． レジン上に配列のｃ末端アミノ酸をロードすること、
３． ＤＭＦまたはＮＭＰ中の１５～２５％ピペリジン溶液によるｆｍｏｃ保護の除去、
４． ３～８当量の間の化学量論を用いた、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＤＩＣ／Ｏｘｙｍａなどのカップリング試薬による配列中の次のアミノ酸のカップリング、
５． 配列が完了するまで、工程３と４を繰り返すこと、
６． ＴＦＡおよびチオールスカベンジャーを含む切断カクテルを用いた固体支持体からのペプチドの切断、
７． 酸化的条件（空気またはＩ２）下での配列中の２つのシステインの環化、
８． 逆相ＨＰＬＣを用いた切断ペプチドの精製、
または
１． ０．２～１．０ｍｍｏｌ／ｇのローディング量を有する２－クロロトリチル型レジン、または０．２～１．０ｍｍｏｌ／ｇのローディング量を有するＷａｎｇ型レジンの使用、
２． 配列のｃ末端アミノ酸をレジン上にロードすること、
３． ＤＭＦまたはＮＭＰ中の１５～２５％ピペリジン溶液によるｆｍｏｃ保護の除去、
４． ３～８当量の間の化学量論を用いた、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＤＩＣ／Ｏｘｙｍａなどのカップリング試薬による配列中の次のアミノ酸のカップリング、
５． シーケンスが完了するまで、工程３と４を繰り返すこと、
６． ＴＦＡおよびチオールスカベンジャーを含む切断カクテルを用いた固体支持体からのペプチドの切断、
７． ａ）酸化的条件（大気またはＩ２）下での配列中の２つのシステインの環化、またはｂ）逆相ＨＰＬＣを用いた切断されたペプチドの精製、続いてＣＨ２Ｉ２との反応による環化のいずれか、
８． 逆相ＨＰＬＣを用いた環状ペプチドの精製。
本発明は、本発明のある特定の実施形態に関する，以下の実施例によってさらに説明される。実施例は特に明記しない限り、当業者に慣例的な周知の標準的技術を用いて実施した。以下の実施例は、例示のみを目的としており、本発明の条件または範囲に関して完全に決定的であることを意図するものではない。したがって、それらは、本発明の範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
以下の試験および実施例における百分率は、特に明記しない限り、重量百分率であり；部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは、それぞれ体積に基づく。
実験のセクション－合成
略語
ＡＣＮ：アセトニトリル、ＢＲＥＴ：生物発光共鳴エネルギー移動、ＣＣＲＬ２：ケモカイン（Ｃ－Ｃ）モチーフ受容体様２、ＣＭＫＬＲ１：ケモカイン様受容体１、ＤＣＭ：ジクロロメタン、Ｄｄｅ：Ｎ－［１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチル］、ＤＩＣ：Ｎ’，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸、ＥＧ（４）：４個のエチレンオキシド基からなるポリエチレングリコール、ＥＳＩ－ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ｅｑｕｉｖ：当量、ＦＢＳ：ウシ胎児血清、Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメトキシカルボニル、ＧＰＣＲ：Ｇタンパク質共役受容体、ＧＰＲ１：Ｇタンパク質共役受容体１、ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＢＳＳ：ハンクス緩衝生理食塩水、ＨＥＫ：ヒト胎児腎臓、ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｏｘｙｍａ：２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルエステル、ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦ：マトリックス支援レーザー脱離／イオン化－飛行時間（ＭＳ）、ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水、ＰＥＧ：ポリエチレングリコール、ＲＰ－ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー、ｒｔ：室温、ＴＡ：チオアセタール、Ｔａｍ：６－カルボキシテトラメチルローダミン、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル、ＴＣＥＰ：トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｘ：ホモシステイン、ＹＦＰ：黄色蛍光タンパク質。
アミノ酸およびペプチド配列の命名は、以下の通りである：
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｓｙｍｂｏｌｉｓｍ ｆｏｒ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９８３）。Ｉｎ：Ｐｕｒｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．５６、Ｖｏｌ．５、１９８４、５９５－６２４頁
Figure 2023537111000031
非タンパク質構成アミノ酸の命名法：
Figure 2023537111000032
材料
ペプチド合成：Ｆｍｏｃ保護アミノ酸をＯＲＰＥＧＥＮ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。ペプチドレジン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ジヨードメタン、エタンジチオール（ＥＤＴ）、ジエチルエーテルおよびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は、Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および２－シアノ－２－（ヒドロキシイミノ）酢酸エチルエステル（ｏｘｙｍａ）は、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｒｋｔｒｅｄｗｉｔｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）はＢｉｏｓｏｌｖｅ（Ｖａｌｋｅｎｓｗａａｒｄ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から購入し、アセトニトリル（ＡＣＮ）はＶＷＲ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）はＧｒｕｅｓｓｉｎｇ（Ｆｉｌｓｕｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピペリジンおよびチオアニソールをＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＵＳＡ）から入手した。６－カルボキシテトラメチルローダミンは、ｅｍｐ ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）から購入した。
細胞培養：細胞培養培地（ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ハムＦ１２）、ならびにトリプシン－ＥＤＴＡ、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）、およびハンクス緩衝生理食塩水（ＨＢＳＳ）は、Ｌｏｎｚａ（Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から入手した。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）は、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ ＧｍｂＨ（Ｂｅｒｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。ハイグロマイシンＢは、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ（Ｔｏｕｌｏｕｓｅ、Ｆｒａｎｃｅ）から購入し、ＯｐｔｉＭＥＭは、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から入手した。ＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅＴＭ ２０００は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）から入手した。メタフェクテンプロＴＭは、Ｂｉｏｎｔｅｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＧｍｂＨ（Ｍｕｅｎｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。セレンテラジンＨをＤｉｓｃｏｖｅｒＸ（Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ、ＵＳＡ）から購入し、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２核染色をＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）から入手した。ウシアレスチン－３を蛍光顕微鏡検査のためにｍＣｈｅｒｒｙに、またはＲｌｕｃ８に融合し、ＢＲＥＴ研究のためにｐｃＤＮＡ３ベクターにクローニングした。プルロニックおよびＦｌｕｏ－２ ＡＭはＡｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ）から入手し、プロベネシドはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＵＳＡ）から購入した。キメラＧタンパク質ＧαΔ６ｑｉ４ｍｙｒの配列は、Ｅ．Ｋｏｓｔｅｎｉｓ、Ｒｈｅｉｎｉｓｃｈｅ Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ－Ｗｉｌｈｅｌｍｓ－Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｅｔ、Ｂｏｎｎ、Ｇｅｒｍａｎｙにより提供された。
ペプチド合成の一般的な方法
すべてのペプチドは、直交９－フルオレニルメトキシカルボニル／ｔｅｒｔ－ブチル（Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ）固相ペプチド合成戦略を用いて合成した。全てのペプチドの標準的な合成は、Ｓｙｒｏ ＩＩペプチドシンセサイザー（ＭｕｌｔｉＳｙｎＴｅｃｈ、Ｂｏｃｈｕｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で１５μｍｏｌのスケールで行った。ペプチドは、特に明記しない限り、第１のアミノ酸を予めロードしたＷａｎｇレジン上で合成した。自動化ペプチド合成中のカップリング反応を、ＤＭＦ中の等モル量のｏｘｙｍａおよびＤＩＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで活性化したそれぞれ８当量のＦｍｏｃ－保護アミノ酸を用いて２回、３０分間行った。Ｆｍｏｃ脱保護は、ＤＭＦ中４０％ピペリジン（ｖ／ｖ）で３分間、およびＤＭＦ中２０％ピペリジン（ｖ／ｖ）で１０分間インキュベートすることによって達成した。特に明記しない限り、全ての反応は室温で行った。すべてのペプチドを、Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００ÅまたはＪｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｔｏｒｒｅｎｃｅ、ＵＳＡ）での分取ＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ビフェニル １００Å（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）カラムでのＲＰ－ＨＰＬＣによって確認した。ＲＰ－ＨＰＬＣは、溶離剤Ａ（Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ）中の溶離剤Ｂ（ＡＣＮ中の０．０８％ＴＦＡ）の線形グラジエントを用いて行った。Ｕｌｔｒａｆｌｅｘ ＩＩ上のＭＡＬＤＩ－ＴｏＦ ＭＳおよびＨＣＴ ＥＳＩ上のＥＳＩ ＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＵＳＡ）を用いて、生成物の同一性を検証した。
具体例：
化合物リスト：
Figure 2023537111000033
比較例の合成：
比較例１：ケメリン－９（＄＄１）
Figure 2023537111000034
ＹＦＰＧＱＦＡＦＳの自動合成後、ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物を洗浄し、ペプチドをＪｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣにより、流速１５ｍＬ／分で３０分間にわたるＡ中３０～６０％Ｂのグラジエントを用い、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、５，８ｍｇ（理論値の３６％）であった。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣによって、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間もわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて決定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ１７．４分および８．２分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ５４Ｈ６６Ｎ１０Ｏ１３（モノアイソトピック質量：１０６２．５Ｄａ、平均質量：１０６３．１８Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１０６３．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝１０８５．６［Ｍ＋Ｎａ］＋およびｍ／ｚ＝１１０１．５［Ｍ＋Ｋ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１０６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝５３２．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
比較例２：Ｔａｍ－ケメリン－９（＄＄２）
Figure 2023537111000035
ＹＦＰＧＱＦＡＦＳの自動合成後、ＤＭＦ中で２当量のＴａｍ、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡと一晩反応させることにより、ペプチドのＮ末端を６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で修飾した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理し、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物を洗浄し、ペプチドをＪｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で４０分間にわたるＡ中３０～８０％Ｂのグラジエントを用い、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、５，３ｍｇ（理論値の２４％）であった。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ビフェニル １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣによって、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて決定した。ペプチドは、両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２４．４分および１９．１分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ７９Ｈ８６Ｎ１２Ｏ１７（モノアイソトピック質量：１４７４．６Ｄａ、平均質量：１４７５．６Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１４７５．６［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝１４９７．６［Ｍ＋Ｎａ］＋およびｍ／ｚ＝１５１３．５［Ｍ＋Ｋ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝７３８．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
比較例３：Ｔａｍ－ＥＧ４－ケメリン－９（＄＄３）
Figure 2023537111000036
ＹＦＰＧＱＦＡＦＳの自動合成後、５当量のＦｍｏｃ－１５－アミノ－４，７，１０，１３－テトラオキサペンタデカン酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣをＤＭＦ中で一晩反応させることによって、ＥＧ（４）をペプチドのＮ末端にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基をＤＭＦ中の２０％ピペリジンと１０分間の反応により切断し、反応を２回繰り返した。２当量のＴａｍ、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡとＤＭＦ中で一晩反応させることにより、ペプチドを６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）でＮ末端修飾した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物を洗浄し、ペプチドをＪｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２カラム上でのＲＰ－ＨＰＬＣにより、流速１５ｍＬ／分で４０分間にわたるＡ中３０～８０％Ｂのグラジエントを用い、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、４．８ｍｇであった（理論値の１８．６％）。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ビフェニル １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で、４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて測定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２４．８分および１６．４分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ９０Ｈ１０７Ｎ１３Ｏ２２（モノアイソトピック質量：１７２１．７Ｄａ、平均質量：１７２２．９Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１７２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝１７４５．７［Ｍ＋Ｎａ］＋およびｍ／ｚ＝１７６０．７［Ｍ＋Ｋ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１７２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝８６２．１［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
比較例４：［ｃ４，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄４）
Figure 2023537111000037
ＹＦＰｃＱＦＡＦＣは自動的に合成された。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の生成を促進した。ペプチドを、Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣにより、流速１５ｍＬ／分で３０分間にわたるＡ中２５～５５％Ｂのグラジエントを用い、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、１．９ｍｇであった（理論値の１１．１％）。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で、４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて決定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２１．２分および１１．４分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ５５Ｈ６６Ｎ１０Ｏ１２Ｓ２（モノアイソトピック質量：１１２２．４Ｄａ、平均質量：１１２３．３Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量に対応しており、生成物の同一性を確認した。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１１２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝５６２．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
比較例５：［ｃ４，Ｃ７］－ケメリン－９（＄＄６）
Figure 2023537111000038
ＹＦＰｃＱＦＣＦＳを自動化ペプチド合成により合成した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の生成を促進した。ペプチドを、Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣにより、流速１５ｍＬ／分で３０分間にわたるＡ中２５～５５％Ｂのグラジエントを用い、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、１．９ｍｇであった（理論値の１１．１％）。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で、４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いることによって決定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２１．０分および１１．７分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ５５Ｈ６８Ｎ１０Ｏ１２Ｓ２（モノアイソトピック質量：１１３８．４Ｄａ、平均質量：１１３９．３Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量に対応しており、生成物の同一性を確認した。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１１３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝５７０．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例の合成：
実施例１：Ｔａｍ－［ｃ４，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄５）
Figure 2023537111000039
ＹＦＰｃＱＦＡＦＣの自動合成後、ＤＭＦ中の２当量のＴａｍ、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡとの一晩の反応により、ペプチドのＮ末端を６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で修飾した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物を洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の形成を促進した。ペプチドを、Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣにより、流速１５ｍＬ／分で４０分にわたる３０～６５％Ｂのグラジエントを用い、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、０．７ｍｇ（理論の３％）であった。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ビフェニル １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて測定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２７．５分および２２．３分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ８０Ｈ８６Ｎ１２Ｏ１６Ｓ２（モノアイソトピック質量：１５３４．６Ｄａ、平均質量：１５３５．８Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１５３５．６［Ｍ＋Ｈ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝７６８．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例２：［ｃ４，Ｃ９－ＴＡ］－ケメリン－９（＄＄７）
Figure 2023537111000040
ＹＦＰｃＱＦＡＦＣの自動合成後、ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物を洗浄し、ペプチドを、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂのグラジエントを用い、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。線状ペプチドの純粋な収量は、５．３ｍｇ（理論の３１％）であった。０．６ｍｇのペプチドを、３当量のＫ２ＣＯ３、３当量のＴＣＥＰ、および２０当量のＥｔ３Ｎの存在下で、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：２）に溶解した。この溶液を、２０当量のＣＨ２Ｉ２のＴＨＦ溶液に段階的に加えた。室温で１２時間振盪した後、反応を完了した。ペプチドを、５ｍＬ／分の流速で３０分間にわたるＡ中３０～６０％Ｂの線形グラジエントを用いて、セミ分取のＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Åカラムで精製した。環状ペプチドの純粋な収量は、０．５ｍｇであった（理論値の８３％）。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１．０ｍＬ／分で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて決定した。ペプチドは、２２０ｎｍでの吸収によって測定して９５％を超える純度を示し、保持時間は２０．４分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ５６Ｈ６８Ｎ１０Ｏ１２Ｓ２（モノアイソトピック質量：１１３６．５Ｄａ、平均質量：１１３７．３Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１１３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、１１５９．５［Ｍ＋Ｎａ］＋、および１１７５．４［Ｍ＋Ｋ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１１３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝５６９．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例３：Ｔａｍ－［ｃ４，Ｃ９－ＴＡ］－ケメリン－９（＄＄８）
Figure 2023537111000041
ＹＦｃＧＱＦＡＦＣの自動合成後、ＤＭＦ中の２当量のＴａｍ、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡとの一晩の反応により、ペプチドのＮ末端を６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で修飾した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物を洗浄し、ペプチドをＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、４０分間にわたるＡ中３０～８０％Ｂの線形グラジエントを使用し、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。線状ペプチドの純粋な収量は、２．３ｍｇ（理論の１０％）であった。ペプチドを３当量のＫ２ＣＯ３、３当量のＴＣＥＰ、および２０当量のＥｔ３Ｎの存在下で、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：２）に溶解した。この溶液を、２０当量のＣｈ２Ｉ２のＴＨＦ溶液に段階的に加えた。室温で１２時間振盪した後、反応を完了した。ペプチドを、５ｍＬ／分の流速で３０分間にわたるＡ中３０～６０％Ｂの線形グラジエントを用いて、セミ分取のＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Åカラムで精製した。環状ペプチドの純粋な収量は、０．７３ｍｇ（理論の３１％）であった。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ビフェニル １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で、４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて測定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２６．９分および２２．６分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ８１Ｈ８８Ｎ１２Ｏ１６Ｓ２（モノアイソトピック質量：１５４８．６Ｄａ、平均質量：１５４９．８Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１５４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝７７５．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例４：［ｃ４，Ｘ９－ＴＡ］－ケメリン－９（＄＄９）
Figure 2023537111000042
１．５当量のアミノ酸および５当量のＤＩＰＥＡとレジンを一晩反応させることによって、２－クロルトリチルクロリドレジンにＦｍｏｃ－ホモシステインをロードした。ローディングは、ピペリジンを用いてＦｍｏｃ基を規定量のレジンから切断し、λ＝３０１ｎｍでのピペリジン－Ｆｍｏｃ付加物の吸収を測定することによって決定した。その後のＹＦＰｃＱＦＡＦの自動合成後、ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、ペプチドをレジンから切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物を洗浄し、ペプチドをＪｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で３５分間にわたるＡ中３０～６５％Ｂのグラジエントを用いて、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。線状ペプチドの純粋な収量は、１．３ｍｇ（理論値の７．５％）であった。ペプチドを、３当量のＫ２ＣＯ３、３当量のＴＣＥＰ、および２０当量のＥｔ３Ｎの存在下で、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：２）に溶解した。この溶液を、２０当量のＣＨ２Ｉ２のＴＨＦ溶液に段階的に加えた。室温で１２時間振盪した後、反応を完了した。５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて、ペプチドをセミ分取のＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Åカラムで精製した。環状ペプチドの純粋な収量は、０．７ｍｇ（理論の５３％）であった。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて決定した。ペプチドは２２０ｎｍでの吸収によって測定して９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２０．９分および１３．９分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ５７Ｈ７０Ｎ１０Ｏ１２Ｓ２（モノアイソトピック質量：１１５０．５Ｄａ、平均質量：１１５１．４Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１１５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋、１１７３．５［Ｍ＋Ｎａ］＋、および１１８９．５［Ｍ＋Ｋ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１１５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例５：Ｔａｍ－［ｃ４，Ｘ９－ＴＡ］－ケメリン－９（＄＄１０）
Figure 2023537111000043
１．５当量のアミノ酸および５当量のＤＩＰＥＡとレジンを一晩反応させることによって、２－クロルトリチルクロリドレジンにＦｍｏｃ－ホモシステインをロードした。ローディングは、ピペリジンを用いてＦｍｏｃ基を規定量のレジンから切断し、λ＝３０１ｎｍでのピエリジン－Ｆｍｏｃ付加物の吸収を測定することによって決定した。その後のＹＦＰｃＱＦＡＦの自動合成後、ＤＭＦ中の２当量のＴａｍ、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡとの一晩の反応により、ペプチドのＮ末端を６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で修飾した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物を洗浄し、ペプチドをＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００ÅカラムでのＲＰ－ＨＰＬＣで、４０分間にわたるＡ中３０～８０％Ｂの線形グラジエントを使用し、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。線状ペプチドの純粋な収量は、２．３ｍｇ（理論の１０％）であった。ペプチドを、３当量のＫ２ＣＯ３、３当量のＴＣＥＰ、および２０当量のＥｔ３Ｎの存在下で、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：２）に溶解した。この溶液を、２０当量のＣｈ２Ｉ２のＴＨＦ溶液に段階的に加えた。室温で１２時間振盪した後、反応を完了した。５ｍＬ／分の流速で３０分間にわたるＡ中３０～６０％Ｂの線形グラジエントを用いて、ペプチドを、セミ分取Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Åカラムで精製した。環状ペプチドの純粋な収量は、０．７３ｍｇ（理論の３１％）であった。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ビフェニル １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて測定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２６．９分および２２．６分であった。
実施例６：［ｙ１，ｃ４，Ｘ９－ＴＡ］－ケメリン－９（＄＄１１）
Figure 2023537111000044
１．５当量のアミノ酸および５当量のＤＩＰＥＡとレジンを一晩反応させることによって、２－クロルトリチルクロリドレジンにＦｍｏｃ－ホモシステインをロードした。ローディングは、ピペリジンを用いてＦｍｏｃ基を規定量のレジンから切断し、λ＝３０１ｎｍでのピエリジン－Ｆｍｏｃ付加物の吸収を測定することによって決定した。その後のＹＦＰｃＱＦＡＦの自動合成後、ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、ペプチドをレジンから切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物を洗浄し、ペプチドをＪｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で３５分間にわたるＡ中３０～６５％Ｂのグラジエントを用い、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。線状ペプチドの純粋な収量は、２．５ｍｇ（理論の１１％）であった。ペプチドを、３当量のＫ２ＣＯ３、３当量のＴＣＥＰ、および２０当量のＥｔ３Ｎの存在下、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：２）に溶解した。この溶液を、２０当量のＣＨ２Ｉ２のＴＨＦ溶液に段階的に加えた。室温で１２時間振盪した後、反応を完了した。５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて、ペプチドをセミ分取のＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Åカラムで精製した。環状ペプチドの純粋な収量は、０．８ｍｇ（理論の３２％）であった。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いるによって決定した。ペプチドは２２０ｎｍでの吸収によって測定して９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２２．３分および１２．９分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ５７Ｈ７０Ｎ１０Ｏ１２Ｓ２（モノアイソトピック質量：１１５０．５Ｄａ、平均質量：１１５１．４Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１１５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１１５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝５７６．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例７：［ｙ１，ｃ４，Ｋ７（Ｔａｍ），Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１２）
Figure 2023537111000045
７位にＤｄｅ－保護リシンを組み込んでペプチドを合成し、前記鎖のリシンでのペプチドの選択的修飾を可能にした。ｙＦＰｃＱＦＫ（Ｄｄｅ）ＦＣの自動合成後、ＤＭＦ中の２％ヒドラジンとの反復反応によってＤｄｅ保護基を切断し、λ＝３００ｎｍでのＤｄｅ－ヒドラジン付加物のＵＶ吸光度を測定することによって反応をモニターした。ＤＭＦ中の２当量のＴａｍ、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡとの一晩の反応により、ペプチドを６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で修飾した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物を洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の形成を促進した。ペプチドを、Ａｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、３０分間にわたるＡ中３０～６０％Ｂの線形グラジエントを用い、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋なペプチドの収量は、１．２ｍｇ（理論の５％）であった。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いることによって決定した。ペプチドは２２０ｎｍでの吸収によって測定して９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２４．１分および１５．９分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ８３Ｈ９３Ｎ１３Ｏ１６Ｓ２（モノアイソトピック質量：１５９１．６Ｄａ、平均質量：１５９２．９Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１５９２．７［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝１６１４．７［Ｍ＋Ｎａ］＋、およびｍ／ｚ＝１６３０．６［Ｍ＋Ｋ］＋でのシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝７９７．０［Ｍ＋２Ｈ］２＋およびｍ／ｚ＝５３１．７［Ｍ＋３Ｈ］３＋のシグナルが観察された。
実施例８：［ｘ４，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１３）
Figure 2023537111000046
ＱＦＡＦＣの自動合成後、ＤＭＦ中の５当量のＨＯＢｔ、ＤＩＣおよびＦｍｏｃ－Ｄ－ホモシステイン（Ｔｒｔ）－ＯＨの一晩の反応によってＤ－ホモシステイン（ｘ）をカップリングし、続いてＹＦＰの自動合成を行った。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の生成を促進した。ペプチドを、Ｋｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ＸＢ－Ｃ１８ １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で３０分間にわたるＡ中２５～５５％Ｂのグラジエントを用い、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、１．９ｍｇであった（理論値の１１．１％）。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ビフェニル １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて測定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２０．５分および１１．３分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ５６Ｈ６８Ｎ１０Ｏ１２Ｓ２（モノアイソトピック質量：１１３６．５Ｄａ、平均質量：１１３７．３Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１１３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝１１５９．５［Ｍ＋Ｎａ］＋、およびｍ／ｚ＝１１７５．５［Ｍ＋Ｋ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１１３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝５６９．２［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例９：［ｘ４，Ｗ８，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１４）
Figure 2023537111000047
ＱＦＡＷＣの自動合成後、ＤＭＦ中の５当量のＨＯＢｔ、ＤＩＣおよびＦｍｏｃ－Ｄ－ホモシステイン（Ｔｒｔ）－ＯＨの一晩の反応によってＤ－ホモシステイン（ｘ）をカップリングし、続いてＹＦＰの自動合成を行った。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の生成を促進した。ペプチドを、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で３０分間にわたるＡ中３０～６０％Ｂのグラジエントを用い、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、２．０ｍｇであった（理論値の１１．３％）。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＫｉｎｅｔｅｘ ５μｍ ビフェニル １００Åカラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ１．０および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間わたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて測定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２０．６分および１２．１分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ５８Ｈ６９Ｎ１１Ｏ１２Ｓ２（モノアイソトピック質量：１１７５．５Ｄａ、平均質量：１１７６．４Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１１７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、およびｍ／ｚ＝１１９８．５［Ｍ＋Ｎａ］＋でのシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１１７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝５８８．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例１０：［ｙ１，ｘ４，Ｗ８，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１５）
Figure 2023537111000048
ＱＦＡＷＣの自動合成後、ＤＭＦ中の５当量のＨＯＢｔ、ＤＩＣおよびＦｍｏｃ－Ｄ－ホモシステイン（Ｔｒｔ）－ＯＨの一晩の反応によってＤ－ホモシステイン（ｘ）をカップリングし、続いてｙＦＰの自動合成を行った。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８中で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の生成を促進した。ペプチドを、Ａｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で３０分間にわたるＡ中２０～５０％Ｂのグラジエントを用いて、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、１．８ｍｇであった（理論値の１０．２％）。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ０．６および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて決定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２２．７分および１４．２分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ５８Ｈ６９Ｎ１１Ｏ１２Ｓ２（モノアイソトピック質量：１１７５．４６Ｄａ；平均質量：１１７６．３８Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１１７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップにおいて、ｍ／ｚ＝１１７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝５８８．８［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例１１：ＥＧ４－［ｘ４，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１６）
Figure 2023537111000049
ＱＦＡＦＣの自動合成後、ＤＭＦ中の５当量のＨＯＢｔ、ＤＩＣおよびＦｍｏｃ－Ｄ－ホモシステイン（Ｔｒｔ）－ＯＨの一晩の反応によってＤ－ホモシステイン（ｘ）をカップリングし、続いてＹＦＰの自動合成を行った。５当量のＦｍｏｃ－１５－アミノ－４，７，１０，１３－テトラオキサペンタデカン酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣをＤＭＦ中で一晩反応させることによって、ＥＧ（４）をペプチドのＮ末端にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基を１０分間のＤＭＦ中２０％ピペリジンとの反応により切断し、反応を２回繰り返した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の生成を促進した。ペプチドを、Ａｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で３０分間にわたるＡ中２０～５０％Ｂのグラジエントを用いて、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、４．５ｍｇであった（理論値の２１．６％）。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ０．６および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて決定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２１．９分および１３．９分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ６７Ｈ８９Ｎ１１Ｏ１７Ｓ２（モノアイソトピック質量：１３８３．５９Ｄａ；平均質量：１３８４．６３Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１３８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝６９２．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例１２：Ｔａｍ－ＥＧ４－［ｘ４，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１７）
Figure 2023537111000050
ＱＦＡＦＣの自動合成後、ＤＭＦ中の５当量のＨＯＢｔ、ＤＩＣおよびＦｍｏｃ－Ｄ－ホモシステイン（Ｔｒｔ）－ＯＨの一晩の反応によってＤ－ホモシステイン（ｘ）をカップリングし、続いてＹＦＰの自動合成を行った。一晩のＤＭＦ中の５当量のＦｍｏｃ－１５－アミノ－４，７，１０，１３－テトラオキサペンタデカン酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣの反応によって、ＥＧ（４）をペプチドのＮ末端にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基を１０分間のＤＭＦ中２０％ピペリジンとの反応により切断し、反応を２回繰り返した。２当量のＴａｍ、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡとＤＭＦ中で一晩反応させることにより、ペプチドを６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）でＮ末端修飾した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の生成を促進した。ペプチドを、Ａｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で３０分間にわたるＡ中２０～５０％Ｂのグラジエントを用いて、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、１．８ｍｇ（理論の６．７％）であった。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ０．６および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて決定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２２．９分および１４．９分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ９２Ｈ１０９Ｎ１３Ｏ２１Ｓ２（モノアイソトピック質量：１７９５．７３Ｄａ；平均質量：１７９７．０７Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１７９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップにおいて、ｍ／ｚ＝１７９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝５９９．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例１３：ＥＧ４－［ｘ４，Ｗ８，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１８）
Figure 2023537111000051
ＱＦＡＷＣの自動合成後、ＤＭＦ中の５当量のＨＯＢｔ、ＤＩＣおよびＦｍｏｃ－Ｄ－ホモシステイン（Ｔｒｔ）－ＯＨの一晩の反応によってＤ－ホモシステイン（ｘ）をカップリングし、続いてＹＦＰの自動合成を行った。５当量のＦｍｏｃ－１５－アミノ－４，７，１０，１３－テトラオキサペンタデカン酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣをＤＭＦ中で一晩反応させることによって、ＥＧ（４）をペプチドのＮ末端にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基を１０分間のＤＭＦ中２０％ピペリジンとの反応により切断し、反応を２回繰り返した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の生成を促進した。ペプチドを、Ａｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で３０分間にわたるＡ中２０～５０％Ｂのグラジエントを用いて、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、４．６ｍｇであった（理論値の２２．２％）。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ０．６および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて決定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２１．４分および１３．４分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ６７Ｈ８９Ｎ１１Ｏ１７Ｓ２（モノアイソトピック質量：１３８３．５９Ｄａ；平均質量：１３８４．６３Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１３８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝６９２．９［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例１４：Ｔａｍ－ＥＧ４－［ｘ４，Ｗ８，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１９）
Figure 2023537111000052
ＱＦＡＦＣの自動合成後、ＤＭＦ中の５当量のＨＯＢｔ、ＤＩＣおよびＦｍｏｃ－Ｄ－ホモシステイン（Ｔｒｔ）－ＯＨの一晩の反応によってＤ－ホモシステイン（ｘ）をカップリングし、続いてＹＦＰの自動合成を行った。ＤＭＦ中の５当量のＦｍｏｃ－１５－アミノ－４，７，１０，１３－テトラオキサペンタデカン酸、ＨＯＢｔおよびＤＩＣの一晩の反応によって、ＥＧ（４）をペプチドのＮ末端にカップリングさせた。Ｆｍｏｃ基を１０分間のＤＭＦ中２０％ピペリジンとの反応により切断し、反応を２回繰り返した。ＤＭＦ中で、２当量のＴａｍ、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡと一晩反応させることにより、ペプチドを６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）でＮ末端修飾した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の生成を促進した。ペプチドを、Ａｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で３０分間にわたるＡ中２０～５０％Ｂのグラジエントを用いて、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、１．９ｍｇであった（理論値の６．６９％）。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ０．６および１．５５ｍＬ／分の流速で、４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて決定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２２．４分および１４．４分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ９２Ｈ１０９Ｎ１３Ｏ２１Ｓ２（モノアイソトピック質量：１７９５．７３Ｄａ；平均質量：１７９７．０７Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１７９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１７９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝５９９．７［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
実施例１５：ＧＦＬＧ－［ｘ４，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄２０）
Figure 2023537111000053
ＱＦＡＦＣの自動合成後、ＤＭＦ中の５当量のＨＯＢｔ、ＤＩＣおよびＦｍｏｃ－Ｄ－ホモシステイン（Ｔｒｔ）－ＯＨの一晩の反応によってＤ－ホモシステイン（ｘ）をカップリングし、続いてＧＦＬＧＹＦＰの自動合成を行った。ペプチドのＮ末端を、１５分間ＤＣＭ中のＡｃ２ＯおよびＤＩＰＥＡを用いてレジン上でアセチル化した。ペプチドを９０％ＴＦＡ、７％チオアニソール、３％エタンジチオールで３時間処理して、すべての側鎖を脱保護し、レジンからペプチドを切断し、続いて氷冷Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１：３）中で沈殿させた。沈殿物をＥｔ２Ｏで洗浄し、ペプチドをＴＢＳ中、２０％ＡＣＮ、ｐＨ７．８で４８時間インキュベートして、分子内ジスルフィド結合の形成を促進した。ペプチドを、Ａｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、流速１５ｍＬ／分で３０分間にわたるＡ中２０～５０％Ｂのグラジエントを用いて、λ＝２２０ｎｍでの吸収を測定することによりペプチドを検出して精製した。純粋な収量は、１．７ｍｇ（理論の７．３％）であった。純度は、Ｊｕｐｉｔｅｒ ４μｍ Ｐｒｏｔｅｏ ９０Å Ｃ１２およびＡｅｒｉｓ ３，６μｍ １００Å ＸＢ－Ｃ１８カラム上のＲＰ－ＨＰＬＣで、それぞれ０．６および１．５５ｍＬ／分の流速で４０分間にわたるＡ中２０～７０％Ｂの線形グラジエントを用いて決定した。ペプチドは両方のカラムでの２２０ｎｍでの吸収によって測定して、９５％を超える純度を示し、保持時間はそれぞれ２２．５分および１４．１分であった。該ペプチドの化学式は、Ｃ７７Ｈ９６Ｎ１４Ｏ１７Ｓ２（モノアイソトピック質量：１５５２．６５Ｄａ；平均質量：１５５３．８２Ｄａ）である。観察された質量は計算された質量と一致し、生成物の同一性を確認した：ＭＡＬＤＩ－ＴｏＦにおいて、ｍ／ｚ＝１５７５．６［Ｍ＋Ｎａ］＋のシグナルが観察された。ＥＳＩイオントラップでは、ｍ／ｚ＝１５５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝７７７．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋のシグナルが観察された。
ＩＩＩ 実験のセクション－生物学的アッセイ
試験系および方法
細胞培養
ＣＯＳ－７およびＨＥＫ２９３細胞を、それぞれ１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭまたは１５％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ／ハムＦ１２中で培養した。すべての細胞を、Ｔ７５細胞培養フラスコ中、３７℃、湿度９５％およびＣＯ２５％（標準条件）で維持した。
１．血漿安定性アッセイ
血漿中のペプチド安定性の調査は、以前に記載されているように実施した。（Ｈｏｐｐｅｎｚ、Ｅｌｓ－Ｈｅｉｎｄｌら、Ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃａｒｂｏｒａｎｅ－Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｇａｓｔｒｉｎ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ ａｓ Ｂｏｒｏｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｂｏｒｏｎ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ、２０２０、８５（３）：１４４６－１４５７）Ｔａｍ標識ペプチドを１０－５Ｍの濃度でヒト血漿に溶解し、３７℃、２５０ｒｐｍでインキュベートした。それぞれの時点で採取した試料を、ＡＣＮ／ＥｔＯＨ（１：１）中の０．１％ＳＤＳの溶液に加えた。－２０℃で２０分間インキュベートした後、上清を新しいチューブに移し、－２０℃で少なくとも３時間再度インキュベートした。溶液をＣｏｓｔａｒ Ｓｐｉｎ－Ｘチューブ（０．２２μｍ）を使用する遠心分離によって濾過し、濾液を、４０分間にわたるＢ中１５～６５％（ｖ／ｖ）Ａの線形グラジエントを使用して、ＶａｒｉＴｉｄｅ ＲＰＣ、６μｍ、２００Åカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＵＳＡ）上のＲＰ－ＨＰＬＣによって分析した。ペプチドの蛍光をλ＝５７３ｎｍで検出した。ピークを積分し、インタクトなペプチドを含有するピークを、ｔ＝０分（１００％）に採取した試料に対して正規化した。血漿半減期は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０３において１フェーズ減衰を用いて決定した。
２. カルシウム動員アッセイ
Ｍｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ Ｐｒｏを使用して、１２μｇのｈＣＭＫＬＲ１＿ｅＹＦＰ＿ＧαΔ６ｑｉ４ｍｙｒ＿ｐＶ２プラスミドを、７５ｃｍ２細胞培養フラスコ内で、ＣＯＳ－７細胞に一晩トランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を９６ウェルプレート（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ中の１００μＬ細胞懸濁液／ウェル）に播種し、一晩インキュベートした。翌日、Ｃａ２＋－動員を、以前に記載されているように実施した（Ｈｏｐｐｅｎｚ、Ｅｌｓ－Ｈｅｉｎｄｌら、Ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｃａｒｂｏｒａｎｅ－Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ Ｇａｓｔｒｉｎ－Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ ａｓ Ｂｏｒｏｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｂｏｒｏｎ Ｎｅｕｔｒｏｎ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ、２０２０、８５（３）：１４４６－１４５７）簡潔に述べると、細胞をＦｌｕｏ－２－ＡＭ液（２．３μＭ Ｆｌｕｏ－２－ＡＭ、アッセイバッファー中０．０６％（ｖ／ｖ）プルロニック－Ｆ１２７）と共にインキュベートした。１時間後、Ｆｌｕｏ－２－ａｍ液をアッセイバッファー（ＨＢＳＳ中２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．５）と交換し、基礎Ｃａ２＋レベルをＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３（λｅｘ＝４８５ｎｍ、λｅｍ＝５２５ｎｍ）で２０秒間測定した。リガンドを添加し、Ｃａ２＋応答を４０秒間測定した。得られた基底値に対する最大値を各ウェルについて計算し、対照曲線（ケメリン－９＄＄１）の上限値および下限値に対して正規化した。全ての実験を３回実施し、各実験を少なくとも２回繰り返した。非線形回帰は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５を用いて計算した。
３．生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）
ＨＥＫ２９３細胞を、細胞単層（～８０％のコンフルエント）を有する７５ｃｍ２セル培養フラスコを用いて一過性にトランスフェクトした。ｐＶｉｔｒｏ２ベクター中のＣ末端ｅＹＦＰタグ付きヒトＣＭＫＬＲ１およびキメラＧタンパク質ＧαΔ６ｑｉ４ｍｙｒ（７，８μＧ）およびｐｃＤＮＡ３中のウミシイタケルシフェラーゼ８タグ付きアレスチン３（０，２μＧ）のプラスミドＤＮＡならびに２４μｌのメタフェクテンプロを、９００μｌのＤＭＥＭ／ハムＦ１２に別々に添加し、１０分間インキュベートした後、統合し、室温で２０分間インキュベートした。１５％ＦＣＳを含む６ｍｌのＤＭＥＭ／ハムＦ１２を３７℃で細胞単層上に添加した。プラスミド溶液を添加し、細胞を播種前に一晩インキュベートした。細胞播種を、ポリ－Ｄリシンでコーティングされた白色９６ウェルポリスチレン細胞培養マイクロプレート中で行った。トランスフェクトした細胞を１ｍｌのトリプシン／ＥＤＴＡで分離し、１５％ＦＣＳを含む２１ｍｌのＤＭＥＭ／ハムＦ１２を添加し、ウェル当たり１００μｌ中の１００，０００～２００，０００個の細胞を播種した。その後、細胞を３７℃で一晩インキュベートした。アッセイは、無菌条件下で行った。まず、培地を１００μｌのＢＲＥＴ緩衝液（ＨＢＳＳ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３）で置換し、５０μｌのルシフェラーゼ基質セレンテラジン－ｈ（最終濃度４．２μＭ）を添加した。その後、細胞を、ＢＲＥＴ緩衝液に溶解した様々な濃度（１０－５～１０－１２Ｍ）のペプチドで刺激した。５０μｌのペプチド希釈物を細胞刺激に使用した。ペプチドを含まない緩衝液を陰性対照として使用した。ＢＲＥＴ効果を、３７℃で２つのフィルターセット（発光フィルター４００ｎｍ～４７０ｎｍおよび蛍光フィルター５０５ｎｍ～５９０ｎｍ）を使用して、Ｔｅｃａｎ無限プレートリーダーを用いてアゴニスト添加の１５分後に測定し、蛍光／発光比の関数としてプロットした。陰性対照の値を減算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて非線形回帰を計算した。曲線を陽性対照の野生型ケメリン９（＄＄１）に対して正規化した。全ての測定を４回の技術的反復で行い、全ての実験を少なくとも２回繰り返した。
４．蛍光顕微鏡法
細胞アレスチン３のリクルートメントを検証し、ＣＭＫＬＲ１受容体の取り込みをＨＥＫ２９３細胞において試験した。細胞播種前に、Ｉｂｉｄｉ １５μ－スライドをポリＤ－リシンでコーティングした。細胞をＤＰＢＳで洗浄した後、１ｍｌのトリプシン／ＥＤＴＡで分離した。１５％ＦＣＳを含む９ｍｌのＤＭＥＭ／ハムＦ１２を添加した後、Ｎｅｕｂａｕｅｒチャンバーを使用して、細胞の量／ｍｌ培地を計数した。細胞懸濁液を１４０，０００細胞／２００μｌに希釈し、それを播種した。インキュベーションは３７℃で一晩行った。その後、細胞を一過性にトランスフェクトした。ｈＣＭＫＬＲ１＿ｅＹＦＰ＿ＧαΔ６ｑｉ４ｍｙｒ＿ｐＶ２（０．９μｇ）およびｍＣｈｅｒｒｙ＿Ａｒｒ３＿ｐｃＤＮＡ３（０，１μｇ）のプラスミドＤＮＡおよび８μｌのリポフェクタミンを 、１００μｌのＤＭＥＭ／ハムＦ１２に別々に添加し、１０分間インキュベートした後、統合し、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーションは３７℃で一晩行った。次いで、細胞を２００μｌのＯｐｔｉＭＥＭおよび１μｌのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２で３０分間飢餓状態にした。培地を２００μｌのＯｐｔｉＭＥＭと交換し、ｔ０状態を記録した。次いで、ＯｐｔｉＭＥＭを、２００μｌのＯｐｔｉＭＥＭ中の１μＭペプチドで置き換えた。フルオロフォアの励起は、フルオロフォアの発光波長に応じて異なるフィルターを用いて分析し、曝露時間を各フルオロフォアに個別に調整した。全ての画像は、ＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎソフトウェア（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ ＡＧ、Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で同じように処理した。
表１：フルオロフォア検出に使用されるフィルターセット（Ｚｅｉｓｓ）。
Figure 2023537111000054
Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２：２’－（４－エトキシフェニル）－６－（４－メチル－１－ピペラジニル）－１Ｈ，３’Ｈ－２，５’－ビベンズイミダゾール；ＹＦＰ：黄色蛍光タンパク質；ｈＣＭＫＬＲ１：ケモカイン様受容体１；
結果
Ｃａ ２＋ 動員アッセイにおける活性研究
合成されたペプチドがＣＭＫＬＲ１でＧタンパク質媒介シグナル伝達を誘導する能力を試験するために、Ｃａ２＋動員アッセイを行った。全ての試験した環状ケメリン－９変異体は、Ｇタンパク質シグナル伝達を様々な範囲で示した（表２）。最も活性な環状誘導体実施例８：［ｘ４，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１３）は、直鎖状ケメリン－９（比較例１）よりも２倍高い活性を示した。８位にトリプトファンを導入すると、活性がさらに増加した（＄＄１４）が、１つのペプチド中でＴｒｐ８とＤ－Ｔｙｒ１の修飾を組み合わせると、活性が有意に減少した（＄＄１５）。
表２：Ｃａ ２＋ 動員アッセイにおけるＣＭＫＬＲ１でのケメリン－９誘導体の活性データ。
Figure 2023537111000055
血漿安定性研究
血漿中の様々なペプチドの安定性を、Ｔａｍ修飾誘導体について調査し、ＲＰ－ＨＰＬＣでペプチドの分解をモニタリングできるようにした。すべてのＮ末端Ｔａｍ標識環状ケメリン－９変異体（＄＄５、＄＄８、＄＄９）は、２４時間にわたって血漿中で完全に安定であった。側鎖にＴａｍ標識を導入し、同時にＮ末端Ｄ－Ｔｙｒを誘導すると、等しく安定な実施例７：［ｙ１，ｃ４，Ｋ７（Ｔａｍ），Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１２）が得られた。これは、Ｎ末端安定化を伴う全ての環状変異体が血漿中で安定であることが期待され得ることを実証する。これは、Ｎ末端エチレングリコールリンカーを有するケメリン－９変異体（＄＄１７、＄＄１９）を試験することによって確認され、両方とも少なくとも４８時間完全に安定であった。
表３：Ｔａｍ修飾ケメリン－９誘導体の血漿安定性。
Figure 2023537111000056
ＢＲＥＴおよび顕微鏡検査における内在化研究
アレスチンのリクルートメントは、Ｇタンパク質経路の活性化に続くＧＰＣＲの内在化プロセスの第一段階である。生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）アッセイを用いて、刺激後にアレスチン３をＣＭＫＬＲ１受容体にリクルートする環状ケメリン変異体の効力を決定した。ＨＥＫ２９３細胞を、ｅＹＦＰフルオロフォアと融合したＣＭＫＬＲ１受容体およびＲｌｕｃ８ルシフェラーゼでタグ付けしたアレスチン３で一過性にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を播種し、ルシフェラーゼ基質セレンテラジン－ｈとインキュベートし、異なるペプチド濃度で刺激し、測定可能なＢＲＥＴシグナルを得た。シグモイド濃度－応答－曲線を、陽性対照ＷＴケメリン９（＄＄１）に対して正規化した。ＢＲＥＴアッセイにおいて、試験したペプチドの１つを除く全てが、活性化ＣＭＫＬＲ１受容体へのアレスチン３のリクルートメントを、異なる効力で依然として誘導することができることを示すことができた（表１）。
表１：ＢＲＥＴベースのアッセイで得られた選択されたペプチドのアレスチンのリクルートメントのデータ。全てのデータは、少なくとも２つの個々の実験から得られ、対照化合物ケメリン－９（＄＄１）に対して正規化された。
Figure 2023537111000057
 ジスルフィド結合によるケメリン９の環化（＄＄１３）は、野生型ケメリン９と比較して、わずかにシフトしたＥＣ５０およびＥｍａｘ値しかもたらさない。８位でのトリプトファンへのさらなる交換も受け入れられる（＄＄１４）。興味深いことに、１位のＤ－チロシンによるさらなる修飾は、Ｃａ２＋アッセイでのＧタンパク質活性化におけるその活性にもかかわらず、もはやアレスチン３－リクルートメントを誘導することができないペプチドをもたらし（＄＄１５）、それを偏りのあるリガンドにする。エチレングリコールリンカー（＄＄１６、＄＄１８）または短いペプチドリンカー（＄＄２０）による環状ペプチドのＮ末端の伸長は、アレスチン－リクルートメントに関して受け入れられる。
図１：ケメリン－９変異体による刺激後のＣＭＫＬＲ１へのアレスチン３のリクルートメント。ケメリン－９の活性に及ぼす環化およびアミノ酸置換の影響。
ケメリン－９の活性に及ぼす環化およびアミノ酸置換の影響を図１に示す。Ａ）環化（＄＄１３）は、線状ケメリン－９（＄＄１）と比較して活性のわずかな損失をもたらす。８位をトリプトファンと交換（＄＄１４）しても影響はないが、８位をトリプトファンに、１位をＤ－チロシンに変更すると、アレスチンのリクルートメントが完全になくなる（＄＄１５）。Ｂ）ポリエチレングリコールまたはペプチドリンカーのいずれかによる環状ペプチドのＮ末端伸長は、トリプトファンが８位（＄＄１８）に存在しない限り、影響を及ぼさない（＄＄１６、＄＄２０）。
アレスチンのリクルートメントを検証し、ＣＭＫＬＲ１受容体自体の内在化を分析するために、ＨＥＫ２９３細胞を使用し、２つの分子の蛍光標識変異体で一過性にトランスフェクトした。これらの細胞は、Ｃ末端黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）に融合したヒトＣＭＫＬＲ１および赤色蛍光ｍＣｈｅｒｒｙタンパク質を有するアレスチン３を発現する。
図２：ＣＭＫＬＲ１の内在化とアレスチン３のリクルートメント。一過性トランスフェクションに起因するｈＣＭＫＬＲ１（緑色）およびアレスチン３（Ａｒｒ３；赤色）を発現するＨＥＫ２９３細胞を、内在化研究のために使用した。受容体の内在化は、核染色（青色）後、蛍光顕微鏡を介して１μＭで３０分間刺激すると観察された。１５分の時点の代表的な写真を選択し、ＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎソフトウェアと同様に処理した；スケールバー：１５μｍ；ｎ≧２。
刺激なしでは、受容体は細胞膜に位置し、アレスチンはサイトゾルに分布していた（図２、０分）。ケメリン－９（比較例１、＄＄１）による刺激後、アレスチン３はＣＭＫＬＲ１受容体にリクルートされ、続いてＣＭＫＬＲ１－アレスチン複合体が内在化された。同様の挙動が、環状変異体実施例８：［ｘ４，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１３）、実施例９：［ｘ４，Ｗ８，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１４）および実施例１１：ＥＧ４－［ｘ４，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１６）について実証された。実施例１３：ＥＧ４－［ｘ４，Ｗ８，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１８）は、良好なアレスチン３のリクルートメントを示すが、ケメリン－９（比較例１、＄＄１）と比較して、受容体内在化はわずかに低い。対照的に、ｈＣＭＫＬＲ１の内在化もアレスチン３のリクルートメントも、実施例１０：［ｙ１，ｘ４，Ｗ８，Ｃ９］－ケメリン－９（＄＄１５）について検出することができなかった。このように、この化合物のバイアス挙動が検証された。蛍光顕微鏡法で得られたこれらの結果は、全てのペプチドについてのＢＲＥＴベースのアッセイで得られた結果を確認する。
ケメリン－９変異体による刺激後のＣＭＫＬＲ１へのアレスチン３のリクルートメント。ケメリン－９の活性に及ぼす環化およびアミノ酸置換の影響。 ＣＭＫＬＲ１の内在化とアレスチン３のリクルートメント。一過性トランスフェクションに起因するｈＣＭＫＬＲ１（緑色）およびアレスチン３（Ａｒｒ３；赤色）を発現するＨＥＫ２９３細胞を、内在化研究のために使用した。受容体の内在化は、核染色（青色）後、蛍光顕微鏡を介して１μＭで３０分間刺激すると観察された。１５分の時点の代表的な写真を選択し、ＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎソフトウェアと同様に処理した；スケールバー：１５μｍ；ｎ≧２。

Claims (12)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2023537111000058
     〔式中、
    Ｒ１は、存在していないか、
    または
    ６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）、＃＃Ｃ（Ｏ）Ｒ３、Ｃ８－Ｃ２０脂肪酸または配列Ｒ４ＧＦＬＧ＃＃、Ｒ４－Ｃ＝Ｎ－ＮＨ－＃＃、Ｒ４－Ｓ－Ｓ－＃＃、Ｒ４－Ｎ＝Ｎ－＃＃、Ｒ４－バリン－シトルリン－＃＃、Ｒ４－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃＃またはＲ４ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－＃＃を表し、
    ここで、
    ＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキレン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルを表し、
    ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノおよびハロゲンからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
    ここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノおよびハロゲンの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されていてもよく、
    Ｒ４は、
    Figure 2023537111000059
     〔式中、
    Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ６－アルキレン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルを表し、
    ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノおよびハロゲンからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
    ここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノおよびハロゲンの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されていてもよい〕
    を表し、
    または
    式（ＩＩＩａ）
    Figure 2023537111000060
     〔式中、
    ＊＊は、窒素原子への結合を示し、
    Ｄ１は、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンであり、
    Ｙ１は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、カルボキサミドまたはアミノからなる群から選択され、
    ここで、アミノは、アミド結合を介して６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
    および
    ｒは、２～１５の整数を表す〕
    の基を表し、
    Ｒ２は、式（ＩＩ）
    Figure 2023537111000061
     の基を表すか、
    または
    式（ＩＩＩ）
    Figure 2023537111000062
     の基を表し、
    式中、
    ＊は、Ｘ３のカルボキシ基のカルボニル原子への結合を表し、
    Ｚは、結合または－ＣＨ２－を表し、
    ｍは、１または２を表し、
    ｎは、１または２を表し、
    Ｘ１は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、Ｗ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはＬ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロフェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロフェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロフェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロフェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロフェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロフェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロフェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－フェニルアラニン、２－メチル－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチルフェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロフェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－アラニン １－ベンジル－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
    Ｘ２は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはＬ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、Ｌ－フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロフェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｌ－アラニン １－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、Ｌ－１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、Ｌ－２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
    Ｘ３は、天然アミノ酸Ｐを表すか、または２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－トリフルオロメチル－ピロリジン－２－カルボン酸（（４－ＣＦ３）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、Ｌ－ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリン（（３Ｓ－ＯＨ）Ｐ、Ｌ－ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（６Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸、ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、Ｌ－４，４－ジフルオロプロリン（（ジフルオロ）Ｐ）、ｒｅｌ－（３Ｒ，６Ｒ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（エナンチオマー１）およびｒｅｌ－（３Ｒ，６Ｒ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（エナンチオマー２）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
    Ｘ４は、任意の天然アミノ酸または非天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
    Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、Ｌ－フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロフェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｌ－アラニン １－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、Ｌ－１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、Ｌ－２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
    Ｘ６は、任意の天然アミノ酸または非天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
    ここで、アミノ基を有する任意の天然アミノ酸または非天然アミノ酸は、６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）または＃＃Ｃ（Ｏ）Ｒ３で置換されていてもよく、
    ここで、
    ＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキレン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルを表し、
    ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノおよびハロゲンからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
    ここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノおよびハロゲンの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されていてもよく、
    Ｘ７は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、（２Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－２－アミノプロパン酸、Ｌ－フェニルグリシン（Ｐｈｇ） Ｎ－フェニルグリシン（（Ｎ－Ｐｈ）Ｇ）、３－クロロフェニルグリシン（（３－クロロ－Ｐｈ）Ｇ）、３－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－Ｌ－アラニン １－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）、３－（アミノメチル）安息香酸、Ｌ－１－ナフチルアラニン（１－Ｎａｌ）、Ｌ－２－ナフチルアラニン（２－Ｎａｌ）、（２Ｒ）－アミノ－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）酢酸および（２Ｓ）－３－（インドール－４－イル）－２－（アミノ）プロパン酸からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表す〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物（ただし、化合物ＹＦＰ［ｃＱＦＡＦＣ］およびｙＦＰ［ｘＱＦＡＷＣ］は除かれる）。
  2. Ｒ１は、存在しないか、
    または
    ６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）、＃＃Ｃ（Ｏ）Ｒ３または配列Ｒ４ＧＦＬＧ＃＃を表し、
    ここで、
    ＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンを表し、
    ここで、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノ、フルオロおよびクロロからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
    Ｒ４は、
    Figure 2023537111000063
     〔式中、
    Ｒ５は、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンを表し、
    ここで、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されている〕
    を表し、
    または
    式（ＩＩＩａ）
    Figure 2023537111000064
     〔式中、
    ＊＊は、窒素原子への結合を示し、
    Ｄ１は、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンであり、
    Ｙ１は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、カルボキサミドまたはアミノからなる群から選択され、
    ここで、アミノは、アミド結合を介して６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
    および
    ｒは、２～６の整数を表す〕
    の基を表し、
    Ｒ２は、式（ＩＩ）
    Figure 2023537111000065
     の基を表し、
    式中、
    ＊は、Ｘ３のカルボキシ基のカルボニル原子への結合を表し、
    Ｚは、結合または－ＣＨ２－を表し、
    ｍは、１または２を表し、
    ｎは、１または２を表し、
    Ｘ１は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、Ｗ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはＬ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロフェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロフェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロフェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロフェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロフェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロフェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロフェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－フェニルアラニン、２－メチル－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチルフェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、１－ベンジル－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
    Ｘ２は、Ｌ、Ｉ、Ｆ、Ｈ、Ｍ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはＬ－ノルロイシン（Ｎｌｅ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、１－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
    Ｘ３は、天然アミノ酸Ｐを表すか、またはＬ－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－トリフルオロメチル－ピロリジン－２－カルボン酸（（４－ＣＦ３）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、Ｌ－ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリン（（３Ｓ－ＯＨ）Ｐ、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（６Ｓ）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸、ｒｅｌ－（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、（２Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、Ｌ－４，４－ジフルオロプロリン（（ジフルオロ）Ｐ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
    Ｘ４は、任意の天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
    Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、１－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
    Ｘ６は、任意の天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
    ここで、リシンのアミノ基は、６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）または＃＃Ｃ（Ｏ）Ｒ３で置換されていてもよく、
    ここで、
    ＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６－アルキレン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルを表し、
    ここで、Ｃ１－Ｃ６－アルキレンは、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、アミノおよびハロゲンからなる群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されており、
    ここで、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ８－シクロアルキルおよびＣ３－Ｃ７－ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１－Ｃ４－アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノおよびハロゲンの群から選択される基によって、同一にまたは異なって、最大で三置換されていてもよく、
    Ｘ７は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すか、またはシクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロインドール－２－カルボン酸（Ｏｉｃ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２，５－ジフルオロ）Ｆ）、２－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－クロロ）Ｆ）、３－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－クロロ）Ｆ）、４－クロロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－クロロ）Ｆ）、Ｌ－２－ブロモフェニルアラニン（（２－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－３－ブロモフェニルアラニン（（３－ブロモ）Ｆ）、Ｌ－４－ブロモフェニルアラニン（（４－ブロモ）Ｆ）、２－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（２－フルオロ）Ｆ）、３－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（３－フルオロ）Ｆ）、４－フルオロ－Ｌ－フェニルアラニン（（４－フルオロ）Ｆ）、（２，５－ジフルオロ－Ｌ－フェニルアラニン、２－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（２－Ｍｅ）Ｆ）、３－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（３－Ｍｅ）Ｆ）、４－メチル－Ｌ－フェニルアラニン（（４－Ｍｅ）Ｆ）、１－ベンジル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｂｎ））、１－メチル－Ｌ－ヒスチジン（Ｈ（１－Ｍｅ））、Ｌ－３－メチルヒスチジン（３－Ｍｅ）Ｈ）、Ｌ－２－ピリジルアラニン（２－Ｐａｌ）、Ｌ－３－ピリジルアラニン（３－Ｐａｌ）、Ｌ－４－ピリジルアラニン（４－Ｐａｌ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表す、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物（ただし、化合物ＹＦＰ［ｃＱＦＡＦＣ］およびｙＦＰ［ｘＱＦＡＷＣ］は除かれる）。
  3. Ｒ１は、存在しないか、
    または
    ６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）または配列Ｒ４ＧＦＬＧ＃＃を表し、
    ここで、
    ＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
    Ｒ４は、
    Figure 2023537111000066
     〔式中、
    Ｒ５は、メチルまたはエチルを表す〕
    を表し、
    または
    式（ＩＩＩａ）
    Figure 2023537111000067
     〔式中、
    ＊＊は、窒素原子への結合を示し、
    Ｄ１は、Ｃ１－Ｃ４－アルキレンであり、
    Ｙ１は、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、カルボキシ、カルボキサミドまたはアミノからなる群から選択され、
    ここで、アミノは、アミド結合を介して６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
    および
    ｒは、２～４の整数を表す〕
    の基を表し、
    Ｒ２は、式（ＩＩ）
    Figure 2023537111000068
     の基を表し、
    式中、
    ＊は、Ｘ３のカルボキシ基のカルボニル原子への結合を表し、
    Ｚは、結合または－ＣＨ２－を表し、
    ｍは、１または２を表し、
    ｎは、１または２を表し、
    Ｘ１は、Ｆ、Ｈ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意のアミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
    Ｘ２は、Ｆ、Ｈ、Ｙまたはｙからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、そのリストからの任意のアミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
    Ｘ３は、天然アミノ酸Ｐを表すか、またはＬ－ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－トリフルオロメチル－ピロリジン－２－カルボン酸（（４－ＣＦ３）Ｐ）、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、ｔｒａｎｓ－４－フルオロプロリン（（ｔｒａｎｓ－４－フルオロ）Ｐ）、（２Ｓ）－２－アミノ－４，４，４－トリフルオロブタン酸、Ｌ－ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリン、（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロプロリン（（ｃｉｓ－４－フルオロ）Ｐ）、Ｌ－４，４－ジフルオロプロリン（（ジフルオロ）Ｐ）からなるリストから選択される非天然アミノ酸を表し、
    Ｘ４は、Ｑ、ＡおよびＫからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
    Ｘ５は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表し、
    Ｘ６は、Ｑ、ＡおよびＫからなるリストから選択される天然アミノ酸を表すが、任意の天然アミノ酸は、Ｄ－またはＬ－立体配置であることができ、
    ここで、Ｋのアミノ基は、６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
    Ｘ７は、Ｆ、Ｈ、ＷまたはＹからなるリストから選択される天然アミノ酸を表す、
    請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物（ただし、化合物ＹＦＰ［ｃＱＦＡＦＣ］およびｙＦＰ［ｘＱＦＡＷＣ］は除かれる）。
  4. Ｒ１は、存在しないか、
    または
    ６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）または配列Ｒ４ＧＦＬＧ＃＃を表し、
    ここで、
    ＃＃は、Ｘ１の末端アミノ基への結合を示し、
    Ｒ４は、
    Figure 2023537111000069
     〔式中、
    Ｒ５は、メチルを表す〕
    を表し、
    または
    式（ＩＩＩａ）
    Figure 2023537111000070
     〔式中、
    ＊＊は、窒素原子への結合を示し、
    Ｄ１は、エチレンであり、
    Ｙ１は、アミノであり、
    ここで、アミノは、アミド結合を介して６－カルボキシテトラメチルローダミン（Ｔａｍ）で置換されていてもよく、
    および
    ｒは、４を表す〕
    の基を表し、
    Ｒ２は、式（ＩＩ）
    Figure 2023537111000071
     の基を表し、
    式中、
    ＊は、Ｘ３のカルボキシ基のカルボニル原子への結合を表し、
    Ｚは、結合または－ＣＨ２－を表し、
    ｍは、１または２を表し、
    ｎは、１または２を表し、
    Ｘ１は、Ｙまたはｙを表し、
    Ｘ２は、Ｆを表し、
    Ｘ３は、Ｐを表し、
    Ｘ４は、Ｑを表し、
    Ｘ５は、Ｆを表し、
    Ｘ６は、ＡまたはＫを表し、
    Ｘ７は、ＦまたはＷを表す、
    請求項１、２または３に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物（ただし、化合物ＹＦＰ［ｃＱＦＡＦＣ］およびｙＦＰ［ｘＱＦＡＷＣ］は除かれる）。
  5. 疾患の治療または予防に使用するための、請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
  6. 代謝障害、癌または炎症性障害の治療および／または予防のための方法において使用するための、請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
  7. 糖尿病、肥満、喘息性疾患、炎症性障害および癌の治療および／または予防のための方法において使用するための、請求項１～４のいずれかに記載の化合物。
  8. 糖尿病、肥満、喘息性疾患、炎症性障害および癌の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１～４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  9. 請求項１～４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性で、非毒性の、薬学的に適切な補助剤と組み合わせて含む、医薬。
  10. 糖尿病、肥満、喘息性疾患、炎症性障害および癌の治療および／または予防のための、請求項９に記載の医薬。
  11. 疾患を治療または予防するための医薬を調製するための、請求項１～４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  12. 請求項８～１０のいずれかに記載の医薬のために、有効量の請求項１～４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を使用する、ヒトおよび動物における糖尿病、肥満、喘息性疾患、炎症性障害および癌の治療および／または予防のための方法。
JP2023509603A 2020-08-12 2021-08-10 環状ケメリン－９誘導体 Pending JP2023537111A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20190794.6 2020-08-12
EP20190794 2020-08-12
PCT/EP2021/072236 WO2022034057A1 (en) 2020-08-12 2021-08-10 Cyclic chemerin-9 derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023537111A true JP2023537111A (ja) 2023-08-30

Family

ID=72086681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023509603A Pending JP2023537111A (ja) 2020-08-12 2021-08-10 環状ケメリン－９誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230303647A1 (ja)
EP (1) EP4196143A1 (ja)
JP (1) JP2023537111A (ja)
KR (1) KR20230048130A (ja)
CN (1) CN116390742A (ja)
AU (1) AU2021324064A1 (ja)
BR (1) BR112023001380A2 (ja)
CA (1) CA3191321A1 (ja)
CL (1) CL2023000412A1 (ja)
IL (1) IL300295A (ja)
MX (1) MX2023001723A (ja)
WO (1) WO2022034057A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023220676A2 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Okyo Pharma Limited Formulation for treating dry eye disease

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966781A (en) 1970-12-17 1976-06-29 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation Deuteration of functional group-containing hydrocarbons
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2013117581A1 (en) * 2012-02-10 2013-08-15 Charite - Universitätsmedizin Berlin Metabolically stable variants of chemerin 9

Also Published As

Publication number Publication date
CN116390742A (zh) 2023-07-04
AU2021324064A1 (en) 2023-03-09
CL2023000412A1 (es) 2023-08-04
CA3191321A1 (en) 2022-02-17
MX2023001723A (es) 2023-02-22
US20230303647A1 (en) 2023-09-28
IL300295A (en) 2023-04-01
KR20230048130A (ko) 2023-04-10
EP4196143A1 (en) 2023-06-21
WO2022034057A1 (en) 2022-02-17
BR112023001380A2 (pt) 2023-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6694459B2 (ja) ペプチドミメティック大環状化合物
DK2694095T3 (en) COMPOSITIONS COMPREHENSIVE GLUCAGON ANALOGS AND METHODS FOR PREPARING AND USING THE SAME
TWI423987B (zh) 環肽ｃｘｃｒ４拮抗劑
JP5858924B2 (ja) Ｃｃｒ１０拮抗作用を有するテンプレート固定ペプチド疑似体
TW201326200A (zh) 擬肽巨環化合物
EP2788370A1 (en) Modified mini-hepcidin peptides and methods of using thereof
US20230192647A1 (en) Compounds for inhibition of fibroblast activation protein
WO1997010836A1 (en) Peptides and peptidomimetics inhibiting the oncogenic action of p21 ras
JP2023537111A (ja) 環状ケメリン－９誘導体
US20230174582A1 (en) Vipr2 antagonist peptide
JP2017518311A (ja) オキシトシンアゴニストとしてのペプチド
CN114585637A (zh) Masp抑制化合物及其用途
KR20170005495A (ko) 돌라프로인-돌라이소류인 펩타이드의 유도체
KR20120097379A (ko) 바시트라신 항생제
JP7032808B2 (ja) ペプチドもしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグ
JP6952320B2 (ja) 新規ｎｋ３受容体アゴニスト
WO2014061772A1 (ja) 新規ｎｋ３受容体アゴニスト
WO2024043249A1 (ja) 環状ペプチドまたはその塩、およびｍｄｍｘ阻害剤
WO2010106441A2 (en) Peptidomimetics for modulating interleukin-1 receptor
TW202417032A (zh) 環肽或其鹽及ｍｄｍｘ抑制劑
Qu Synthesis of Novel Amino Acids and Use of Peptides & Peptidomimetics Containing Unnatural Amino Acids for the Development of Selective Melanocortin Peptide Antagonists and for the Study of Melanocortin Receptor Signaling
EP2501715A1 (en) Template-fixed peptidomimetics with ccr10 antagonistic activty