WO2014061772A1 - 新規ｎｋ３受容体アゴニスト - Google Patents

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WO2014061772A1
WO2014061772A1 PCT/JP2013/078278 JP2013078278W WO2014061772A1 WO 2014061772 A1 WO2014061772 A1 WO 2014061772A1 JP 2013078278 W JP2013078278 W JP 2013078278W WO 2014061772 A1 WO2014061772 A1 WO 2014061772A1
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gly
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PCT/JP2013/078278
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Inventor
藤井　信孝
浩章 大野
真也 大石
太朗 野口
良介 三須
裕昭 岡村
崇 山村
Original Assignee
国立大学法人京都大学
独立行政法人農業生物資源研究所
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a peptide having a neurokinin (NK) receptor agonistic action and use thereof. More specifically, the present invention relates to peptides having selective and strong binding affinity to NK3 receptor and agonistic action, and uses thereof.
  • NK neurokinin
  • GPR54 receptor ligands which are GPCRs reported as receptors for kisspeptin involved in reproductive physiology, have been created (Patent Documents 1 to 3, Non-Patent Documents 1 to 6).
  • the kisspeptin neuron population in front of the hypothalamus is an ovulation center that regulates the surge-like secretion of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) by the positive feedback action of estrogen, and kisspeptins are expected as new drugs that regulate ovulation induction Has been.
  • GnRH gonadotropin-releasing hormone
  • NK3 receptor ligand known as a neurokinin receptor can be a drug that regulates GnRH pulse and LH pulse and controls follicular development, and various NK3 receptors.
  • Attempts have been made to create selective agonists.
  • [MePhe 7 ] -NKB and senktide are known as NK3 receptor selective agonists (Non-patent Documents 10 and 11).
  • These peptides that are already on the market as research reagents have been used for various basic studies involving tachykinins and neurokinin receptors.
  • NK3 receptor-selective ligands are excellent NK3 receptor-selective ligands, but there is still a need for novel NK3 receptor-selective ligands that are expected to be highly active, highly selective, and have a sustained action in vivo. This is the current situation.
  • reports of abnormal GnRH pulses due to NK3 receptor mutations indicate that the NK3 receptor is expected to be a new target for the treatment of infertility involving follicular growth failure Has been.
  • An object of the present invention is to provide a novel peptide having an NK3 receptor agonistic action and use thereof.
  • a neurokinin receptor selective agonist candidate compound consisting of 5 to 12 residues is designed and synthesized, and receptor binding activity and agonist activity are obtained by an in vitro evaluation system. Quantitatively evaluated. As a result, many tachykinins derived from various animals show non-selective binding affinity to three types of neurokinin receptors (NK1, NK2, and NK3 receptors), whereas neurokinin B A derivative obtained by converting the fifth Phe (Phe5) into Asp, Asn, Gln, Gly, Val, Leu, or Glu and the seventh Val (Val7) into MePhe is selective only for the NK3 receptor.
  • A1 represents an aspartic acid residue or is deleted;
  • A2 represents a pyroglutamic acid, lysine or valine residue or is deleted;
  • A3 represents a proline, alanine or aspartic acid residue or is deleted;
  • A4 represents a serine, lysine, asparagine, aspartic acid, arginine, threonine or methionine residue or is deleted;
  • A5 represents or is missing a lysine, serine, proline, glycine or histidine residue;
  • A6 represents an asparagine or aspartic acid residue or is deleted;
  • A7 represents any ⁇ -amino acid residue or is deleted;
  • A8 represents an isoleucine, valine or N-methylphenylalanine residue;
  • Phe represents a phenylalanine residue;
  • Gly represents a glycine residue;
  • Leu represents a leucine residue;
  • Met-NH 2 represents methionine
  • Tachykinins and / or neurokinin receptors are involved in the onset and progression thereof, comprising administering an effective amount of the peptide or salt thereof according to [1] or [2] to a patient in need thereof To treat the disease.
  • a reagent comprising the peptide of [1] or [2] or a salt thereof.
  • the peptide according to [1] or [2] above which is used for treatment of a disease in which tachykinins and / or neurokinin receptors are involved in the onset and progression thereof.
  • the highly active and highly selective NK3 receptor agonist obtained by the present invention is a therapeutic agent for diseases associated with excess or deficiency of tachykinins secretion, such as pain, sexual dysfunction associated with excess or deficiency of sex hormone secretion. It is useful as a drug for improvement and as a reagent for basic science experiments for developing therapeutics for these diseases.
  • amino acids and the like are represented by abbreviations based on abbreviations by IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature or conventional abbreviations in the field, examples of which are described below.
  • L- indicates L-form
  • D- indicates “D-”.
  • D-Ala is D-form Ala
  • DL- is D-form and L-form racemate
  • DL-Ala is D-form A racemic mixture of Ala and L Ala).
  • the amino acid residue may be D-form or L-form, but is preferably L-form.
  • the present invention provides a peptide having an agonistic action specific to a neurokinin receptor, specifically, an NK3 receptor. Specifically, the formula (I)
  • A1 represents an aspartic acid residue or is deleted;
  • A2 represents a pyroglutamic acid, lysine or valine residue or is deleted;
  • A3 represents a proline, alanine or aspartic acid residue or is deleted;
  • A4 represents a serine, lysine, asparagine, aspartic acid, arginine, threonine or methionine residue or is deleted;
  • A5 represents or is missing a lysine, serine, proline, glycine or histidine residue;
  • A6 represents an asparagine or aspartic acid residue or is deleted;
  • A7 represents any ⁇ -amino acid residue or is deleted;
  • A8 represents an isoleucine, valine or N-methylphenylalanine residue;
  • Phe represents a phenylalanine residue;
  • Gly represents a glycine residue;
  • Leu represents a leucine residue;
  • Met-NH 2 represents a methi
  • A1 represents an aspartic acid residue or is deleted.
  • A2 represents a pyroglutamic acid, lysine or valine residue or is deleted.
  • A3 represents a proline, alanine or aspartic acid residue or is deleted.
  • A4 represents a serine, lysine, asparagine, aspartic acid, arginine, threonine or methionine residue or is missing.
  • A5 represents a lysine, serine, proline, glycine or histidine residue or is deleted.
  • A6 represents an asparagine or aspartic acid residue or is deleted.
  • A7 represents any ⁇ -amino acid residue or is deleted.
  • the arbitrary ⁇ -amino acid residues are usually 20 kinds of amino acid residues, namely Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Glu, Asp, Lys, Arg, His, Selected from Phe, Tyr, Trp, Pro, Asn, Gln residues.
  • A8 represents an isoleucine, valine or N-methylphenylalanine residue.
  • Peptide (I) is preferably a peptide having the following amino acid sequence.
  • pGlu-Pro-Asn-Pro- Asp-Glu-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH 2 SEQ ID NO: 2; peptide 45
  • pGlu-Pro-Asn-Pro- Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH 2 SEQ ID NO: 3; peptide 46
  • pGlu-Pro-Asp-Pro- Asn-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH 2 SEQ ID NO: 4; peptide 48
  • pGlu-Pro-Ser-Lys- Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH 2 SEQ ID NO: 5; peptide 50
  • Peptide (I) may be in the form of a salt.
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And the like.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • the ammonium salt has a basic functional group in the compound, for example, a salt with an inorganic acid accompanied by hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • salts with organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid are preferred.
  • Peptide (I) can be produced according to a peptide synthesis method known per se.
  • a peptide synthesis method for example, either a solid phase synthesis method or a liquid phase synthesis method may be used. That is, the target peptide can be produced by repeatedly condensing the partial peptide or amino acid that can constitute peptide (I) and the remaining portion in accordance with the desired sequence.
  • the target peptide can be produced by removing the protecting group. Examples of known condensation methods and protecting group elimination methods include the methods described in the following (1) to (5). (1) M.
  • the present invention is combined with conventional purification methods such as solvent extraction, column chromatography, liquid chromatography, recrystallization, etc. Can be purified and isolated.
  • the peptide obtained by the above method is a free form, it can be converted into an appropriate salt by a known method.
  • the raw material compound may be a salt, and examples of such a salt include the same as those described above as the salt of the peptide of the present invention.
  • Trisphosphonium salts include benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), bromotris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBroP), 7-azabenzotriazole- 1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyAOP), tetramethyluronium salts are 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-hexafluoro Phosphate (HBTU), 2- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-hexafluorophosphate (HATU), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), 2- (5-norbornene-2,3-dicarboximide
  • condensations include racemization inhibitors such as N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide (HONB), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole ( HOAt), 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine (HOOBt) etc.
  • HONB N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • HOAt 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine
  • the solvent used for the condensation may be appropriately selected from solvents that are known to be usable for peptide condensation reactions.
  • anhydrous or hydrous acid amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, alcohols such as trifluoroethanol and phenol , Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, tertiary amines such as pyridine, ethers such as dioxane and tetrahydrofuran, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, or appropriate mixtures thereof, etc. Is used.
  • the reaction temperature is appropriately selected from a range known to be usable for peptide bond formation reaction, and is usually selected appropriately from a range of about ⁇ 20 ° C. to 50 ° C.
  • the activated amino acid derivative is usually used in an excess of 1.5 to 6 times.
  • the condensation is insufficient, sufficient condensation can be performed by repeating the condensation reaction without removing the protecting group. If sufficient condensation cannot be obtained even after repeating the reaction, the unreacted amino acid can be acylated with acetic anhydride or acetylimidazole so as not to affect the subsequent reaction.
  • Examples of the protecting group for the amino group of the starting amino acid include benzyloxycarbonyl (Z), tert-butoxycarbonyl (Boc), tert-pentyloxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, Cl-Z , Br-Z, adamantyloxycarbonyl, trifluoroacetyl, phthaloyl, formyl, 2-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinothioyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), trityl (Trt), etc. .
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group of the raw material amino acid include a tert-butyl (Bu t ) group, a benzyl (Bzl) group, a C 1-6 alkyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, and a C 7-14 aralkyl group.
  • Other examples include allyl, 2-adamantyl, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-chlorobenzyl, phenacyl and benzyloxycarbonyl hydrazide, tert-butoxycarbonyl hydrazide, trityl hydrazide and the like.
  • the hydroxyl groups of serine and threonine can be protected, for example, by esterification or etherification.
  • the group suitable for esterification include a lower (C 2-4 ) alkanoyl group such as an acetyl group, an aroyl group such as a benzoyl group, and a group derived from an organic acid.
  • groups suitable for etherification include benzyl, tetrahydropyranyl, Bu t , Trt and the like.
  • groups for protecting the phenolic hydroxyl group of tyrosine include Bzl, 2,6-di-chlorobenzyl, 2-nitrobenzyl, Br-Z, Bu t, and the like.
  • Examples of the protecting group for imidazole of histidine include p-toluenesulfonyl (Tos), 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl (Mtr), 2,4-dinitrophenyl (DNP), benzyloxymethyl (Bom ), Tert-butoxymethyl (Bum), Boc, Trt, Fmoc and the like.
  • Examples of protecting groups for the guanidino group of arginine include Tos, Z, 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl (Mtr), p-methoxybenzenesulfonyl (MBS), 2,2,5,7,8.
  • Pmc -Pentamethylchroman-6-sulfonyl
  • Mts mesitylene-2-sulfonyl
  • Pbf 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl
  • Boc Z, NO 2 etc.
  • protecting group for the side chain amino group of lysine include Z, Cl-Z, trifluoroacetyl, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohexylideneyl (Dde ) And the like.
  • indolyl protecting groups for tryptophan include formyl (For), Z, Boc, Mts, Mtr and the like.
  • protecting groups for asparagine and glutamine include Trt, xanthyl (Xan), 4,4′-dimethoxybenzhydryl (Mbh), 2,4,6-trimethoxybenzyl (Tmob) and the like.
  • Examples of the activated carboxyl group of the raw material include the corresponding acid anhydride, azide, active ester [alcohol (eg, pentachlorophenol, 2,4,5-trichlorophenol, 2,4-dinitrophenol, cyano Methyl alcohol, paranitrophenol, HONB, N-hydroxysuccinimide, HOBt, and HOAt)] and the like.
  • Examples of the activated amino group of the raw material include a corresponding phosphite amide.
  • Examples of methods for removing (eliminating) protecting groups include catalytic reduction in a hydrogen stream in the presence of a catalyst such as Pd black or Pd carbon, and anhydrous hydrogen fluoride, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid.
  • the elimination reaction by the acid treatment is generally carried out at a temperature of ⁇ 20 ° C. to 40 ° C.
  • a cation scavenger such as anisole, phenol, thioanisole, metacresol, paracresol, dimethyl sulfide, 1
  • a cation scavenger such as anisole, phenol, thioanisole, metacresol, paracresol, dimethyl sulfide, 1
  • 1,4-butanedithiol, 1,2-ethanedithiol, etc. is effective.
  • the 2,4-dinitrophenyl group used as the imidazole protecting group of histidine was removed by thiophenol treatment, and the formyl group used as the indole protecting group of tryptophan was the above 1,2-ethanedithiol and 1,4-butane.
  • Peptide (I) has methionine amide at the C-terminus.
  • Peptide amides can be obtained by solid-phase synthesis using a resin for amide synthesis, or by amidating the ⁇ -carboxyl group of the carboxyl-terminal amino acid, and then connecting the peptide chain to the desired chain length on the amino group side. After the extension, a peptide in which only the N-terminal ⁇ -amino group protecting group of the peptide chain is removed and a peptide (or amino acid) in which only the C-terminal carboxyl group protecting group is removed are prepared. Condensation in a mixed solvent as described above. The details of the condensation reaction are the same as described above.
  • peptide (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer) such as enantiomer or diastereomer, conformer (conformation isomer), etc.
  • configuration isomer such as enantiomer or diastereomer, conformer (conformation isomer), etc.
  • peptide (I) can be isolated by means known per se, the above-described separation and purification means.
  • peptide (I) is a racemate, it can be separated into an S form and an R form by a conventional optical resolution means.
  • a stereoisomer exists in peptide (I)
  • the case where this isomer is a single isomer or a mixture thereof is also included in peptide (I).
  • the peptide (I) may be a solvate (eg, hydrate) or a non-solvate (eg, non-hydrate).
  • Peptide (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I) or the like.
  • peptide (I) may be a deuterium converter obtained by converting 1 H to 2 H (D).
  • the peptide has a N-terminus (amino terminus) at the left end and a C-terminus (carboxyl terminus) at the right end according to the convention of peptide notation.
  • “H—” is represented in the N-terminal amino acid of the peptide, it indicates that the terminal amino group is not derivatized.
  • the peptide (I) may be a crystal, and the crystal form of the crystal may be single or plural. Crystals can be produced using a crystallization method known per se.
  • Peptide (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Peptide (I) crystals have excellent physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of medicinal properties). As extremely useful.
  • Peptide (I) has an NK3 receptor agonistic action. From this action, peptide (I) can be used for mammals (eg, humans, monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs, rabbits, etc.) tachykinins and / or neurokinin receptors. Is useful as a preventive or therapeutic agent for diseases and pathological conditions related to its onset and progression. Examples of such diseases and pathologies include sexual dysfunction / developmental failure due to excessive or insufficient sex hormone secretion, benign tumors, malignant tumors, metabolic abnormalities, and the like.
  • Peptide (I) can be used as a medicine by formulation according to a method known per se, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia, as it is or with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical comprising peptide (I) has low toxicity, and peptide (I) can be used as it is or pharmacologically acceptable carrier according to per se known means generally used in the preparation of pharmaceutical preparations.
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets
  • powders granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), liquids, troches, and syrups
  • Emulsion, suspension eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, etc.
  • external preparation eg, nasal preparation, transdermal preparation, ointment
  • Suppositories eg, rectal suppositories, vaginal suppositories
  • pellets nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), drops, and the like
  • parenterally eg, topical, rectal, Intravenous administration can be safely administered.
  • preparations may be controlled-release preparations (eg, sustained-release microcapsules) such as immediate-release preparations or sustained-release preparations.
  • the content of peptide (I) in the pharmaceutical preparation is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
  • the dose of peptide (I) is appropriately selected depending on the administration subject, symptoms, administration method and the like. For example, when peptide (I) is orally administered, the dose for humans (with a body weight of 60 kg) is about 0.1 to 100 mg, preferably about 1.0 to 50 mg, more preferably about 1.0 to 20 mg.
  • the dosage for humans is about 0.01 to 30 mg, preferably about 0.1 to 20 mg, more preferably about 0.5, per day. ⁇ 10 mg. This amount can be administered one to several times a day.
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the medicament of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are conventionally used as a preparation material.
  • excipients for example, excipients, lubricants in solid preparations, examples include binders and disintegrants, solvents in liquid preparations, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, and soothing agents. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxy
  • hydrophilic polymers such as sodium methylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of the preservative include parahydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • Examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos.
  • water-insoluble lake dyes eg, examples thereof include aluminum salts of water-soluble edible tar pigments, natural pigments (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara) and the like.
  • sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • adsorbent include porous starch, calcium silicate (trade name: Florite RE), magnesium aluminate metasilicate (trade name: Neusilin), and light anhydrous silicic acid (trade name: Cylicia).
  • the wetting agent include propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether.
  • an oral preparation When manufacturing an oral preparation, it may be coated for the purpose of taste masking, enteric solubility or sustainability, if necessary.
  • coating base used for coating examples include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base and sustained-release film coating base.
  • sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name) ], Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
  • enteric film coating bases include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name) ] Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)]; natural products such as shellac.
  • cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • methacrylic acid copolymer L (Eudragit L (trade name) ]
  • Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer
  • sustained-release film coating base examples include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
  • NK3 receptor is known to be involved in various in vivo phenomena. Therefore, the peptide (I) having an NK3 receptor agonistic action can be a useful tool for elucidating various in vivo phenomena involving the NK3 receptor. Therefore, the compound of the present invention is also useful as a research reagent.
  • Example 1 Synthesis of each peptide Fmoc using HOBt ⁇ H 2 O (11.5 mg, 0.075 mmol) and N, N′-diisopropylcarbodiimide (11.6 ⁇ L, 0.075 mmol) on Rink Amide resin (45.5 mg, 0.025 mmol).
  • a protected peptide resin was constructed by solid phase synthesis. The condensation of N-methylamino acid was performed using HATU (27.6 mg, 0.073 mmol) / N, N-diisopropylethylamine (13 ⁇ L, 0.075 mmol).
  • the obtained resin was treated in a reaction solution of TFA / m-cresol / thioanisole / 1,2-ethanedithiol / H 2 O (80: 5: 5: 5: 5) at room temperature for 2 hours to protect the side chain. Cleavage from the resin with group removal was performed. The resin was removed by filtration, and cold diethyl ether was added to the filtrate to precipitate the peptide. The obtained crude peptide was washed three times and then purified by HPLC to obtain the target peptide. The sequence and physical property data of the obtained peptide are shown in Table 1 below.
  • PG-KII SEQ ID NO: 38
  • PG-SP1 SEQ ID NO: 39
  • Upperolein SEQ ID NO: 40
  • Eledoisin SEQ ID NO: 41
  • Kassinin SEQ ID NO: 42
  • Bufokinin SEQ ID NO: 43
  • Physalaemin SEQ ID NO: 44
  • Sialokinin II SEQ ID NO: 45
  • Test Example 1 Evaluation of NK3 receptor binding inhibitory activity of radioactive NKB Flp-In CHO cells in which NK3 receptor was forcibly expressed (produced by introducing a gene to stably express NK3 receptor in Flp-In CHO cells of Invitrogen) ([ 125 I] His 3 , MePhe 7 ) -NKB receptor binding inhibitory activity of various peptides was evaluated using the receptor membrane fraction prepared from the above. First, 50 ⁇ L of a compound (peptide) solution prepared using a buffer solution (50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 0.1% BSA) was added to each well.
  • a buffer solution 50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 0.1% BSA
  • NK3 Receptor Agonist Activity Changes in intracellular calcium concentration when Flp-In CHO cells forcibly expressing NK3 receptor were stimulated with various peptides were quantified.
  • NK3 receptor-expressing CHO cells were collected using trypsin and seeded in a 96-well plate at 4 ⁇ 10 4 cells / well. After culturing overnight at 37 ° C., 50 ⁇ L of calcium indicator was added, and further cultured for 1 hour. Subsequently, 25 ⁇ L of the peptide solution prepared by 5-fold concentration was added dropwise, and the temporal change in intracellular calcium concentration was observed for 60 seconds by FlexStation.
  • Test Example 4 Evaluation of NK2 receptor binding inhibitory activity of radioactive NKA Flp-In CHO cells in which NK2 receptor was forcibly expressed (produced by introducing genes into Invitrogen's Flp-In CHO cells so that the NK2 receptor is stably expressed) Using the receptor membrane fraction prepared from the above, the [ 125 I] -NKA receptor binding inhibitory activity of various peptides was evaluated. First, 50 ⁇ L of a compound prepared using a buffer (50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 0.1% BSA) was added to each well.
  • a buffer 50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl 2 , 1 mM CaCl 2 , 0.1% BSA
  • Test Example 5 In Vivo Activity Evaluation Five ovariectomized goats were used and surgically the recording electrode was placed in the vicinity of kisspeptin neurons in the hypothalamic arcuate nucleus. A recovery period of about 1 month, the neural activity is measured in real time as a multineuron firing activity (MUA) in an awake goat, and a transient increase in neural activity (MUA volley) that lasts about 2 minutes at a regular cycle I confirmed that I was awake.
  • the MUA volley reflects the neural activity of kisspeptin neurons that secrete GnRH in pulses.
  • the length of the endogenous MUA volley cycle is about 25 minutes (about ⁇ 5 minutes), and varies somewhat depending on the individual, but within the same individual the cycle length is almost constant (within ⁇ 2 minutes) ).
  • the MUA measuring instrument was set and MUA was recorded continuously throughout the day.
  • a jugular vein catheter for sample administration was placed.
  • T average value
  • test sample solution was administered into the jugular vein at a timing of 1 / 2T.
  • NK3 receptor agonist activity is positive ( ⁇ )
  • ⁇ when it is expressed between 4 and 8 minutes
  • false positive when it occurs at more intervals
  • negative ⁇
  • the test sample solution was prepared as follows. On the test day, 7.5 ⁇ L of a test sample prepared at a concentration of 10 mM in DMSO was dissolved in 4.5 mL of sterile distilled water.
  • Table 2 shows the results of comparing the biological activities of tachykinins derived from various animals or derivatives thereof and the peptide (I) of the present invention based on Test Examples 1 to 5.
  • Table 3 shows the results of comparing the biological activities of Eledoisin and Kassinin and the peptide (I) of the present invention based on Test Examples 1 to 4.
  • Table 4 shows the results of examining the biological activity of each peptide in which the N-terminal side of [MePhe 7 ] -NKB was deleted based on Test Examples 1 to 4.
  • the peptides D55, D56, D57, D58 and D59 were evaluated for stability in rat serum.
  • the stability was evaluated by incubating each peptide obtained by solid-phase synthesis at 37 ° C. in the presence of rat serum and analyzing the change with time by HPLC and ESI-MS.
  • [MePhe 7 ] -NKB was used as a control.
  • [MePhe 7 ] -NKB was confirmed to disappear within approximately 6 hours, the peptides of the present invention showed slower degradation rates.
  • the highly active and highly selective NK3 receptor agonist obtained by the present invention is a therapeutic agent for diseases associated with excess or deficiency of tachykinins secretion, such as pain, sexual dysfunction associated with excess or deficiency of sex hormone secretion. It is useful as a drug for improvement and as a reagent for basic science experiments for developing therapeutics for these diseases.

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Abstract

　本発明は、優れたニューロキニン３受容体アゴニスト作用を有する新規なペプチドを提供することを課題とする。　式（Ｉ）［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で示されるペプチド又はその塩。

Description

新規ＮＫ３受容体アゴニスト
　本発明は、ニューロキニン（ＮＫ）受容体アゴニスト作用を有するペプチド及びその用途に関する。より詳細には本発明は、ＮＫ３受容体への選択的且つ強力な結合親和性及びアゴニスト作用を有するペプチド及びその用途に関する。
　生殖生理に関与するキスペプチンの受容体として報告されたＧＰＣＲであるＧＰＲ５４受容体リガンドが創製されてきた（特許文献１～３、非特許文献１～６）。視床下部前方のキスペプチンニューロン集団は、エストロジェンの正のフィードバック作用により性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）のサージ状分泌を制御する排卵中枢であり、キスペプチン類は排卵誘発を調節する新しい薬剤として期待されている。
　一方、近年、卵胞発育に関与するとされるＧｎＲＨのパルス状分泌に関する新たな知見が次々に見出されており、視床下部弓状核のキスペプチンニューロンがこのＧｎＲＨのパルス状分泌を促す中枢として機能していること、弓状核キスペプチンニューロンにはニューロキニンとその受容体も同時に発現しており、ニューロキニンの自己分泌的な作用によりＧｎＲＨのパルス状分泌が誘起されていることなどが報告されている（非特許文献７）。さらに、このニューロンにおける発火活動が、ＬＨパルスと完全に同期していることが見出されている（非特許文献８および９）。
　これらの知見より、ニューロキニンの受容体として知られるＮＫ３受容体リガンド（アゴニスト）が、ＧｎＲＨパルスおよびＬＨパルスを調節し、卵胞発育を制御する薬剤になりうることが想定され、種々のＮＫ３受容体選択的アゴニストの創製が試みられている。例えば、ＮＫ３受容体選択的アゴニストとして、[MePhe7]-NKBおよびsenktideが知られている（非特許文献１０および１１）。すでに研究用試薬として市販されているこれらのペプチドは、タキキニン類およびニューロキニン受容体が関連する各種基礎研究等に利用されている。
　これらのペプチドはいずれも優れたＮＫ３受容体選択的リガンドであるが、さらに高活性・高選択的かつ生体内で持続的に作用することが期待される新規ＮＫ３受容体選択的リガンドが依然として求められているのが現状である。
　一部の不妊症患者において、ＮＫ３受容体の変異によるＧｎＲＨパルスの異常が認められるとの報告から、ＮＫ３受容体は卵胞発育不全が関与する不妊症の治療薬の新たな標的となることが期待されている。
ＷＯ２００４／０６０２６４号公報 ＷＯ２００７／１２５６１９号公報 ＷＯ２００９／１３９２９８号公報
Niida A, Wang Z, Tomita K, Oishi S, Tamamura H, Otaka A, Navenot JM, Broach JR, Peiper SC, Fujii N. Bioorg. Med. Chem. Lett. 16(1) 134-137 (2006) Tomita K, Niida A, Oishi S, Ohno H, Cluzeau J, Navenot JM, Wang Z, Peiper SC, Fujii N. Bioorg. Med. Chem. 14(22) 7595-7603 (2006) Tomita K, Narumi T, Niida A, Oishi S, Ohno H, Fujii N. Biopolymers, 88(2) 272-278 (2007) Tomita K, Oishi S, Cluzeau J, Ohno H, Navenot JM, Wang Z, Peiper SC, Akamatsu M, Fujii N. J. Med. Chem. 50(14) 3222-3228 (2007) Tomita K, Oishi S, Ohno H, Fujii N. Biopolymers, 90(4) 503-511 (2008) Tomita K, Oishi S, Ohno H, Peiper SC, Fujii N. J. Med. Chem. 51(23) 7645-7649 (2008) Maeda K-I, Ohkura S, Uenoyama Y, Wakabayashi Y, Oka Y, Tsukamura H, Okamura H. Brain Res, 1364, 103-115 (2010) Ohkura S, Takase K, Matsuyama S, Mogi K, Ichimaru T, Wakabayashi Y, Uenoyama Y, Mori Y, Steiner RA, Tsukamura H, Maeda KI, Okamura H. J. Neuroendocrinol. 21, 813-821(2009) Wakabayashi Y, Nakada T, Murata K, Ohkura S, Mogi K, Navarro VM, Clifton DK, Mori Y, Tsukamura H, Maeda KI, Steiner RA, Okamura H. J. Neurosci. 30, 3124-3132 (2010) Drapeau G, D'Orleans-Juste P, Dion S, Rhaleb NE, Rouissi NE, Regoli D. Neuropeptides. 10(1) 43-54 (1987) Laufer R, Gilon C, Chorev M, Selinger Z. J Biol Chem. 261:10257-10263 (1986)
　本発明は、ＮＫ３受容体アゴニスト作用を有する新規ペプチド及びその用途を提供することを目的とする。
　下等生物を含む各種動物種のゲノム情報が明らかになり、動物ごとにペプチド配列が異なる内因性タキキニン類が存在することが明らかになった。しかしながら、これらの多様な配列を有するタキキニン類について、薬剤開発の適用対象となるヒトもしくは哺乳動物の各種ニューロキニン受容体への作用を解析した例はなかった。
　本発明者らは、これまでに報告された各種生物のゲノム情報から想定されたタキキニン類のペプチド鎖の配列をもとに、ニューロキニン受容体（ＮＫ３受容体）選択的リガンドに求められる性質（構造要求特性、受容体選択性等）を精査した。すなわち、各種動物由来のタキキニン類の配列情報を利用して５～１２残基からなるニューロキニン受容体選択的アゴニスト候補化合物をデザイン・合成し、in vitro評価系により受容体結合活性及びアゴニスト活性を定量的に評価した。
　その結果、各種動物由来のタキキニン類の多くが３種類のニューロキニン受容体（ＮＫ１受容体、ＮＫ２受容体、ＮＫ３受容体）への非選択的な結合親和性を示すのに対し、ニューロキニンＢの５番目のＰｈｅ（Phe5）をAsp、Asn、Gln、Gly、Val、Leu、もしくは、Gluに、７番目のVal（Val7）をMePheにそれぞれ変換した誘導体が、ＮＫ３受容体のみに選択的かつ低濃度で結合親和性を示すことを見出した。これらの誘導体は、いずれもＮＫ３受容体発現細胞株の細胞内Ｃａ２＋濃度の上昇を誘引し、強力なＮＫ３受容体アゴニストであることを確認した。また、Ｃ末端側５残基のペプチド鎖においても、アゴニスト活性を示すことを明らかにした。これらの知見に基づいて本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、
Ａ１は、アスパラギン酸残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ２は、ピログルタミン酸、リジン若しくはバリン残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ３は、プロリン、アラニン若しくはアスパラギン酸残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ４は、セリン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、スレオニン若しくはメチオニン残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ５は、リジン、セリン、プロリン、グリシン若しくはヒスチジン残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ６は、アスパラギン若しくはアスパラギン酸残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ７は、任意のα－アミノ酸残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ８は、イソロイシン、バリン若しくはＮ－メチルフェニルアラニン残基を表し；
Ｐｈｅは、フェニルアラニン残基を表し；
Ｇｌｙは、グリシン残基を表し；
Ｌｅｕは、ロイシン残基を表し；
Ｍｅｔ－ＮＨ２は、メチオニンアミドを表す）で示されるペプチド又はその塩。
［２］　該ペプチド又はその塩が、以下の配列で示されるいずれか１つのペプチド又はその塩である、上記［１］記載のペプチド又はその塩；
pGlu-Pro-Asn-Pro-Asp-Glu-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2 (配列番号２)
pGlu-Pro-Asn-Pro-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３)
pGlu-Pro-Asp-Pro-Asn-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号４)
pGlu-Pro-Ser-Lys-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号５)
H-Asp-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号６)
H-Lys-Pro-Arg-Pro-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号７)
pGlu-Ala-Asp-Pro-Asn-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号８)
H-Asp-Thr-Gly-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号９)
pGlu-Pro-Ser-Lys-Asp-Ala-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１０)
pGlu-Pro-Ser-Lys-Asp-Asp-Phe-Ile-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１１)
H-Asp-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-Gln-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１２)
H-Asp-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-Asp-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１３)
H-Met-His-Asp-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１４)
H-His-Asp-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１５)
H-Asp-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１６)
H-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１７)
H-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１８)
H-Asp-Met-His-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１９)
H-Asp-Met-His-Asp-Ala-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２０)
H-Asp-Met-His-Asp-Glu-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２１)
H-Asp-Met-His-Asp-Gly-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２２)
H-Asp-Met-His-Asp-His-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２３)
H-Asp-Met-His-Asp-Ile-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２４)
H-Asp-Met-His-Asp-Lys-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２５)
H-Asp-Met-His-Asp-Leu-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２６)
H-Asp-Met-His-Asp-Met-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２７)
H-Asp-Met-His-Asp-Asn-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２８)
H-Asp-Met-His-Asp-Pro-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２９)
H-Asp-Met-His-Asp-Gln-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３０)
H-Asp-Met-His-Asp-Arg-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３１)
H-Asp-Met-His-Asp-Ser-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３２)
H-Asp-Met-His-Asp-Thr-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３３)
H-Asp-Met-His-Asp-Val-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３４)
H-Asp-Met-His-Asp-Trp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３５)
H-Asp-Met-His-Asp-Tyr-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３６)
［３］　上記［１］又は［２］記載のペプチド、あるいはそれらの塩を含有してなる医薬。
［４］　ニューロキニン受容体アゴニストである、上記［３］記載の医薬。
［５］　ニューロキニン受容体が、ＮＫ３受容体である、上記［４］記載の医薬。
［６］　タキキニン類及び／又はニューロキニン受容体がその発症や進行に関与する疾患の治療薬である、上記［３］記載の医薬。
［７］　該疾患が、疼痛又は性ホルモン分泌の過剰・欠乏にともなう性機能障害である、上記［６］記載の医薬。
［８］　上記［１］又は［２］記載のペプチド又はその塩の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、タキキニン類及び／又はニューロキニン受容体がその発症や進行に関与する疾患を治療する方法。
［９］　該疾患が、疼痛又は性ホルモン分泌の過剰・欠乏にともなう性機能障害である、上記［８］記載の方法。
［１０］　上記［１］又は［２］記載のペプチド又はその塩を含有してなる試薬。
［１１］タキキニン類及び／又はニューロキニン受容体がその発症や進行に関与する疾患の治療用である、上記［１］又は［２］記載のペプチド。
［１２］　該疾患が、疼痛又は性ホルモン分泌の過剰・欠乏にともなう性機能障害である、上記［１１］記載のペプチド。
　[MePhe7]-NKBとほぼ同等かより優れたＮＫ３受容体に対する受容体結合活性およびアゴニスト活性を示す複数の誘導体が見出された。動物種をまたがったタキキニン類の生物活性を明らかにするとともに、[MePhe7]-NKB中の生物活性に不可欠であると考えられていたアミノ酸残基を変換した誘導体においても強力な活性が認められ、従来技術の応用では予測しえない新規化合物が得られた。
　本発明により得られた高活性・高選択的ＮＫ３受容体アゴニストは、タキキニン類の分泌の過剰もしくは欠乏に伴う疾患の治療薬、例えば、疼痛、性ホルモン分泌の過剰・欠乏にともなう性機能障害の改善に向けた薬剤、これらの疾患の治療薬開発に向けた基礎科学実験用試薬等として有用である。
　以下、本明細書で用いられる各記号の定義について詳述する。
　本明細書において、アミノ酸等を略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ　Commission on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、「L-」と示される場合はL体を示し（例えば、「L-Ala」はL体のAla）、「D-」と示される場合はD体を示し（例えば、「D-Ala」はD体のAla）、「DL-」と示される場合はD体及びL体のラセミ体を示すものとする(例えば、「DL-Ala」はD体のAla及びL体のAlaのラセミ体混合物)。本発明においてアミノ酸残基はD体であってもL体であってもよいが、好ましくはL体である。
　Ｇｌｙ又はＧ　　：グリシン
　Ａｌａ又はＡ　　：アラニン
　Ｖａｌ又はＶ　　：バリン
　Ｌｅｕ又はＬ　　：ロイシン
　Ｉｌｅ又はＩ　　：イソロイシン
　Ｓｅｒ又はＳ　　：セリン
　Ｔｈｒ又はＴ　　：スレオニン
　Ｃｙｓ又はＣ　　：システイン
　Ｍｅｔ又はＭ　　：メチオニン
　Ｇｌｕ又はＥ　　：グルタミン酸
　Ａｓｐ又はＤ　　：アスパラギン酸
　Ｌｙｓ又はＫ　　：リジン
　Ａｒｇ又はＲ　　：アルギニン
　Ｈｉｓ又はＨ　　：ヒスチジン
　Ｐｈｅ又はＦ　　：フェニルアラニン
　Ｔｙｒ又はＹ　　：チロシン
　Ｔｒｐ又はＷ　　：トリプトファン
　Ｐｒｏ又はＰ　　：プロリン
　Ａｓｎ又はＮ　　：アスパラギン
　Ｇｌｎ又はＱ　　：グルタミン
　ｐＧｌｕ　　　　：ピログルタミン酸
　ＭｅＰｈｅ　　　：Ｎ－メチルフェニルアラニン
　本発明は、ニューロキニン受容体、具体的にはＮＫ３受容体に特異的なアゴニスト作用を有するペプチドを提供する。具体的には、式（Ｉ）
（式中、
Ａ１は、アスパラギン酸残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ２は、ピログルタミン酸、リジン若しくはバリン残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ３は、プロリン、アラニン若しくはアスパラギン酸残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ４は、セリン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、スレオニン若しくはメチオニン残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ５は、リジン、セリン、プロリン、グリシン若しくはヒスチジン残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ６は、アスパラギン若しくはアスパラギン酸残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ７は、任意のα－アミノ酸残基を表すか、又は欠失しており；
Ａ８は、イソロイシン、バリン若しくはＮ－メチルフェニルアラニン残基を表し；
Ｐｈｅは、フェニルアラニン残基を表し；
Ｇｌｙは、グリシン残基を表し；
Ｌｅｕは、ロイシン残基を表し；
Ｍｅｔ－ＮＨ２は、メチオニンアミドを表す）で示されるペプチド（本明細書中、ペプチド（Ｉ）とも称する）又はその塩を提供する。
　上記式（Ｉ）中、Ａ１は、アスパラギン酸残基を表すか、又は欠失している。
　上記式（Ｉ）中、Ａ２は、ピログルタミン酸、リジン若しくはバリン残基を表すか、又は欠失している。
　上記式（Ｉ）中、Ａ３は、プロリン、アラニン若しくはアスパラギン酸残基を表すか、又は欠失している。
　上記式（Ｉ）中、Ａ４は、セリン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、スレオニン若しくはメチオニン残基を表すか、又は欠失している。
　上記式（Ｉ）中、Ａ５は、リジン、セリン、プロリン、グリシン若しくはヒスチジン残基を表すか、又は欠失している。
　上記式（Ｉ）中、Ａ６は、アスパラギン若しくはアスパラギン酸残基を表すか、又は欠失している。
　上記式（Ｉ）中、Ａ７は、任意のα－アミノ酸残基を表すか、又は欠失している。ここで、任意のα－アミノ酸残基は、通常、２０種類のアミノ酸残基、即ちGly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、Thr、Cys、Met、Glu、Asp、Lys、Arg、His、Phe、Tyr、Trp、Pro、Asn、Glnの残基から選択される。
　上記式（Ｉ）中、Ａ８は、イソロイシン、バリン若しくはＮ－メチルフェニルアラニン残基を表す。
　ペプチド（Ｉ）として、好ましくは、以下のアミノ酸配列を有するペプチドが例示される。
pGlu-Pro-Asn-Pro-Asp-Glu-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2 (配列番号２；ペプチド４５)
pGlu-Pro-Asn-Pro-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３；ペプチド４６)
pGlu-Pro-Asp-Pro-Asn-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号４；ペプチド４８)
pGlu-Pro-Ser-Lys-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号５；ペプチド５０)
H-Asp-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号６；ペプチド５２)
H-Lys-Pro-Arg-Pro-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号７；ペプチド５４)
pGlu-Ala-Asp-Pro-Asn-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号８；ペプチド５６)
H-Asp-Thr-Gly-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号９；ペプチド５８)
pGlu-Pro-Ser-Lys-Asp-Ala-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１０；ペプチド２０１)
pGlu-Pro-Ser-Lys-Asp-Asp-Phe-Ile-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１１；ペプチド２０２)
H-Asp-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-Gln-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１２；ペプチド２０３)
H-Asp-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-Asp-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１３；ペプチド２０４)
H-Met-His-Asp-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１４；ペプチドＤ５５)
H-His-Asp-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１５；ペプチドＤ５６)
H-Asp-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１６；ペプチドＤ５７)
H-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１７；ペプチドＤ５８)
H-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１８；ペプチドＤ５９)
H-Asp-Met-His-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１９；ペプチド４２)
H-Asp-Met-His-Asp-Ala-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２０；ペプチド３０１)
H-Asp-Met-His-Asp-Glu-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２１；ペプチド３０２)
H-Asp-Met-His-Asp-Gly-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２２；ペプチド３０３)
H-Asp-Met-His-Asp-His-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２３；ペプチド３０４)
H-Asp-Met-His-Asp-Ile-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２４；ペプチド３０５)
H-Asp-Met-His-Asp-Lys-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２５；ペプチド３０６)
H-Asp-Met-His-Asp-Leu-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２６；ペプチド３０７)
H-Asp-Met-His-Asp-Met-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２７；ペプチド３０８)
H-Asp-Met-His-Asp-Asn-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２８；ペプチド３０９)
H-Asp-Met-His-Asp-Pro-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２９；ペプチド３１０)
H-Asp-Met-His-Asp-Gln-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３０；ペプチド３１２)
H-Asp-Met-His-Asp-Arg-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３１；ペプチド３１３)
H-Asp-Met-His-Asp-Ser-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３２；ペプチド３１４)
H-Asp-Met-His-Asp-Thr-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３３；ペプチド３１５)
H-Asp-Met-His-Asp-Val-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３４；ペプチド３１６)
H-Asp-Met-His-Asp-Trp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３５；ペプチド３１７)
H-Asp-Met-His-Asp-Tyr-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３６；ペプチド３１８)
　ペプチド（Ｉ）は塩の形態であってもよい。このような塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
　このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸を伴う無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
　ペプチド（Ｉ）は、自体公知のペプチドの合成法に従って製造することができる。ペプチドの合成法としては、例えば固相合成法、液相合成法のいずれによっても良い。すなわち、ペプチド（Ｉ）を構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分とを所望配列通りに縮合させることを繰り返し、目的のペプチドを製造することができる。所望配列を有する生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離することにより目的のペプチドを製造することができる。公知の縮合方法や保護基の脱離法としてはたとえば、以下の（１）～（５）に記載された方法が挙げられる。
（１）M. Bodanszky 及び M.A. Ondetti、ペプチド シンセシス (Peptide Synthesis),Interscience Publishers, New York (1966年)
（２）Schroeder及びLuebke、ザ ペプチド(The Peptide), Academic Press, New York (1965年)
（３）泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、 丸善(株) （1975年）
（４）矢島治明 及び榊原俊平、生化学実験講座 1、 タンパク質の化学IV、 205、(1977年)
（５）矢島治明監修、続医薬品の開発 第14巻 ペプチド合成 広川書店
　また、反応後は通常の精製法、たとえば、溶媒抽出・カラムクロマトグラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶等を組み合わせて本発明のペプチドを精製単離することができる。上記方法で得られるペプチドが遊離体である場合は公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。
　なお、原料化合物は塩であってもよく、このような塩としては、本発明のペプチドの塩として上述したものと同様のものが挙げられる。
　保護されたアミノ酸又はペプチドの縮合に関しては、ペプチド合成に使用できる各種活性化試薬を用いることができるが、特に、トリスフォスフォニウム塩類、テトラメチルウロニウム塩類、カルボジイミド類等がよい。トリスフォスフォニウム塩類としてはベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyBOP)、ブロモトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyBroP)、7-アザベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス（ピロリジノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト(PyAOP)、テトラメチルウロニウム塩類としては2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロフォスフェイト(HBTU)、2-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-ヘキサフルオロフォスフェイト(HATU)、2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TBTU)、2-(5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TNTU)、O-(N-スクシミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TSTU)、カルボジイミド類としてはDCC、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIPCDI)、N-エチル-N'-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI・HCl)等が挙げられる。これらによる縮合にはラセミ化抑制剤（例えば、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド(HONB)、1－ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1－ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)、3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOOBt)等）の添加が好ましい。縮合に用いられる溶媒としては、ペプチド縮合反応に使用しうることが知られている溶媒から適宜選択されうる。たとえば無水又は含水のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等の酸アミド類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トリフルオロエタノール、フェノール等のアルコール類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン等の三級アミン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類あるいはこれらの適宜の混合物等が用いられる。反応温度はペプチド結合形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常約－２０℃～５０℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常１．５から６倍過剰で用いられる。固相合成の場合にはニンヒドリン反応を用いたテストの結果、縮合が不十分な場合には保護基の脱離を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより十分な縮合を行うことができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、無水酢酸又はアセチルイミダゾール等を用いて未反応アミノ酸をアシル化して、後の反応に影響を及ぼさないようにすることができる。
　原料アミノ酸のアミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル(Ｚ)、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、tert-ペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、Cl-Z、Br-Z、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２－ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、トリチル（Trt）等が挙げられる。
　原料アミノ酸のカルボキシル基の保護基としては、例えば、tert-ブチル（But）基、ベンジル(Bzl)基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ７－１４アラルキル基の他、アリル、２－アダマンチル、４－ニトロベンジル、４－メトキシベンジル、４－クロロベンジル、フェナシル及びベンジルオキシカルボニルヒドラジド、tert-ブトキシカルボニルヒドラジド、トリチルヒドラジド等が挙げられる。
　セリン及びスレオニンの水酸基は、例えばエステル化又はエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては、例えばアセチル基等の低級（Ｃ２－４）アルカノイル基、ベンゾイル基等のアロイル基等、及び有機酸から誘導される基等が挙げられる。また、エーテル化に適する基としては、例えばベンジル、テトラヒドロピラニル、But、Trt等である。
　チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、例えばBzl、2,6-ジクロルベンジル、２－ニトロベンジル、Br-Z、But等が挙げられる。
　ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、例えばp-トルエンスルホニル(Tos)、４-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル(Mtr)、2,4-ジニトロフェニル(DNP)、ベンジルオキシメチル(Bom)、tert-ブトキシメチル(Bum)、Boc、Trt、Fmoc等が挙げられる。
　アルギニンのグアニジノ基の保護基としては、例えばTos、Z、4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルフォニル(Mtr)、p-メトキシベンゼンスルフォニル(MBS)、2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルフォニル(Pmc)、メシチレン-2-スルフォニル(Mts)、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル(Pbf)、Boc、Z、NO2等が挙げられる。
　リジンの側鎖アミノ基の保護基としては、例えばZ、Cl-Z、トリフルオロアセチル、Boc、Fmoc、Trt、Mtr、4,4-ジメチル-2,6-ジオキソサイクロヘキシリデンエイル（Dde）等が挙げられる。
　トリプトファンのインドリル保護基としては、例えばホルミル(For)、Z、Boc、Mts、Mtr等が挙げられる。
　アスパラギン、グルタミンの保護基としては、例えばTrt、キサンチル(Xan)、4,4'-ジメトキシベンズヒドリル(Mbh)、2,4,6-トリメトキシベンジル(Tmob)等が挙げられる。
　原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば対応する酸無水物、アジド、活性エステル［アルコール（たとえば、ペンタクロロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール、2,4-ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、HONB、N-ヒドロキシスクシミド、HOBt、HOAt）とのエステル］等が挙げられる。原料のアミノ基の活性化されたものとしては、たとえば対応する亜リン酸アミドが挙げられる。
　保護基の除去（脱離）方法としては、例えばPd黒あるいはPd炭素等の触媒の存在下での水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、臭化トリメシルシラン（TMSBr）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、テトラフルオロホウ酸、トリス(トリフルオロ)ホウ素、三臭化ホウ素あるいはこれらの混合液等による酸処理や、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン等による塩基処理、また液体アンモニア中ナトリウムによる還元等も挙げられる。上記酸処理による脱離反応は一般に－２０℃～４０℃の温度で行われるが、酸処理においてはアニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パラクレゾールのようなカチオン捕捉剤や、ジメチルスルフィド、1,4-ブタンジチオール、1,2-エタンジチオール等の添加が有効である。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用いられる2,4-ジニトロフェニル基はチオフェノール処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基は上記の1,2-エタンジチオール、1,4-ブタンジチオール等の存在下の酸処理による脱保護以外に、希水酸化ナトリウム、希アンモニア等によるアルカリ処理によっても除去される。
　原料の反応に関与すべきでない官能基の保護及び保護基、ならびにその保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化等は公知の保護基あるいは公知の手段から適宜選択しうる。
　ペプチド（Ｉ）は、Ｃ末端にメチオニンアミドを有する。ペプチドのアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するか又はカルボキシル末端アミノ酸のα－カルボキシル基をアミド化した後、アミノ基側にペプチド鎖を所望の鎖長まで延ばした後、該ペプチド鎖のＮ末端のα－アミノ基の保護基のみを除いたペプチドとＣ末端のカルボキシル基の保護基のみを除いたペプチド（又はアミノ酸）とを製造し、この両ペプチドを上記したような混合溶媒中で縮合させる。縮合反応の詳細については上記と同様である。縮合により得られた保護ペプチドを精製した後、上記方法によりすべての保護基を除去し、所望の粗ポリペプチドを得ることができる。この粗ペプチドは既知の各種精製手段を駆使して精製し、主要画分を凍結乾燥することで所望のペプチドのアミド体を得ることができる。
　ペプチド（Ｉ）が、エナンチオマー、ジアステレオマー等のコンフィギュレーショナル　アイソマー（配置異性体）、コンフォーマー（配座異性体）等として存在する場合には、これらもペプチド（Ｉ）として含有されると共に、所望により、自体公知の手段、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、ペプチド（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体及びＲ体に分離することができる。
　ペプチド（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合もペプチド（Ｉ）に含まれる。
　また、ペプチド（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物）又は無溶媒和物（例、非水和物）であってもよい。
　ペプチド（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
　さらに、ペプチド（Ｉ）は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。
　本明細書におけるペプチドはペプチド表記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。ペプチドのＮ末端アミノ酸において「Ｈ－」と表記された場合は、末端アミノ基が誘導体化されていないことを示す。
　ペプチド（Ｉ）は、結晶であってもよく、該結晶の結晶形は単一であっても複数であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を用いて製造することができる。
　ペプチド（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　ペプチド（Ｉ）の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）及び生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
　ペプチド（Ｉ）は、ＮＫ３受容体アゴニスト作用を有する。該作用から、ペプチド（Ｉ）は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）に対し、タキキニン類及び／又はニューロキニン受容体がその発症や進行に関与する疾患や病態の予防又は治療薬として有用である。
　このような疾患、病態としては、例えば、性ホルモン分泌の過剰・過少による性機能不全症・発育不全、良性腫瘍、悪性腫瘍、代謝異常等が挙げられる。
　ペプチド（Ｉ）は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬として用いられる。
　ペプチド（Ｉ）を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、ペプチド（Ｉ）をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点滴剤等の医薬製剤として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
　また、これらの製剤は、速放性製剤又は徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
　なお、医薬製剤中のペプチド（Ｉ）の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％である。
　ペプチド（Ｉ）の投与量は、投与対象、症状、投与方法等により適宜選択される。例えば、ペプチド（Ｉ）を経口投与する場合、ヒト（体重６０ｋｇとして）に対する投与量は、一日につき約０.１～１００ｍｇ、好ましくは約１．０～５０ｍｇ、より好ましくは約１．０～２０ｍｇである。ペプチド（Ｉ）を非経口的に投与する場合、ヒト（体重６０ｋｇとして）に対する投与量は、一日につき約０．０１～３０ｍｇ、好ましくは約０．１～２０ｍｇ、より好ましくは約０．５～１０ｍｇである。この量を１日１～数回に分けて投与することができる。
　本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
　等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　着色剤としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
　甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。
　吸着剤としては、例えば有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。
　湿潤剤としては、例えばプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
　経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
　コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種又は２種以上を併用してもよい。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
　上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
　ＮＫ３受容体は、種々の生体内現象に関与していることが知られている。従ってＮＫ３受容体アゴニスト作用を有するペプチド（Ｉ）は、ＮＫ３受容体が関与する種々の生体内現象を解明するのに役立つツールとなり得る。従って本発明化合物は、研究用試薬としても有用である。
　本発明は、更に以下の実施例および試験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例１　各ペプチドの合成
　Rink Amide樹脂（45.5 mg, 0.025 mmol）上、HOBt・H2O（11.5 mg, 0.075 mmol）及びＮ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（11.6 μL, 0.075 mmol）を用いたＦｍｏｃ固相合成法により保護ペプチド樹脂を構築した。Ｎ－メチルアミノ酸の縮合には、HATU（27.6 mg, 0.073 mmol）／Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（13 μL, 0.075 mmol）を用いて縮合を行った。得られた樹脂をＴＦＡ／ｍ－クレゾール／チオアニソール／１，２－エタンジチオール／Ｈ２Ｏ（８０：５：５：５：５）の反応溶液中、室温で２時間処理し、側鎖保護基の除去を伴う樹脂からの切り出しを行った。樹脂を濾去し、濾液に冷ジエチルエーテルを加えることでペプチドを析出させた。得られた粗ペプチドの洗浄操作を３回行った後、HPLCにより精製し、目的のペプチドを得た。得られたペプチドの配列と物性データを下記表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　PG-KII（配列番号３８）、PG-SP1（配列番号３９）、Uperolein（配列番号４０）、Eledoisin（配列番号４１）、Kassinin（配列番号４２）、Bufokinin（配列番号４３）、Physalaemin（配列番号４４）、及びSialokinin II（配列番号４５）は公知のタキキニン類である。
試験例１　放射活性ＮＫＢのＮＫ３受容体結合阻害活性評価
　ＮＫ３受容体を強制発現したFlp-In CHO細胞（インビトロジェン社のFlp-In CHO細胞にＮＫ３受容体を安定発現するように遺伝子導入して作製したもの）より調製した受容体膜画分を用い、各種ペプチドの（[125I]His3, MePhe7）－ＮＫＢの受容体結合阻害活性を評価した。
　まず、緩衝液（50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.1% BSA）を用いて調製した化合物（ペプチド）溶液50 μLを各ウェルに添加した。細胞膜画分が4 μL／ウェルとなるように調製した溶液25 μLを加えた後に、0.4 nMの（[125I]His3, MePhe7）－ＮＫＢ溶液25 μLを加えて混合した。室温で１時間インキュベーション後、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で前処理し、ＰＥＩ洗浄バッファー（50 mM HEPES, pH 7.4, 0.5% BSA）で洗浄したＧＦ／Ｂフィルターを用いて吸引濾過した。続いて洗浄バッファー（50 mM HEPES (pH 7.4), 500 mM NaCl, 0.1% BSA）で洗浄した後、フィルターを十分に乾燥させた。その後、MicroScint-O 25 μLを加え、TopCount NXTを用いて1 min／ウェルでフィルター上の放射能を測定した。
試験例２　ＮＫ３受容体アゴニスト活性の評価
　ＮＫ３受容体を強制発現したFlp-In CHO細胞を各種ペプチドで刺激した時における細胞内カルシウム濃度の変化を定量した。
　まず、ＮＫ３受容体発現CHO細胞を、トリプシンを用いて回収し、4×104 cells／ウェルとなるように９６穴プレートに播種した。３７℃で一晩培養後、カルシウム指示薬50 μLを添加し、さらに１時間培養した。続いて、５倍濃縮で調製したペプチド溶液25 μLを用いて滴下し、FlexStationにより細胞内カルシウム濃度の経時的変化を６０秒間観察した。
試験例３　放射活性サブスタンスＰ（ＳＰ）のＮＫ１受容体結合阻害活性評価
　ＮＫ１受容体を強制発現したFlp-In CHO細胞（インビトロジェン社のFlp-In CHO細胞にＮＫ１受容体を安定発現するように遺伝子導入して作製したもの）より調製した受容体膜画分を用い、各種ペプチドの[125I]-BH-SPの受容体結合阻害活性を評価した。
　まず、緩衝液（50 mM HEPES ,pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.1% BSA）を用いて調製した化合物50 μLを各ウェルに添加した。細胞膜画分が4 μL／ウェルとなるように調製した溶液25 μLを加えた後に、0.4 nMの[125I]-BH-SP溶液25 μLを加えて混合した。室温で１時間インキュベーション後、0.3%ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で前処理し、ＰＥＩ洗浄バッファー（50 mM HEPES, pH 7.4, 0.5% BSA）で洗浄したＧＦ／Ｂフィルターを用いて吸引濾過した。続いて洗浄バッファー（50 mM HEPES (pH 7.4), 500 mM NaCl, 0.1% BSA）で洗浄した後、フィルターを十分に乾燥させた。その後、MicroScint-O 25 μLを加え、TopCount NXTを用いて1 min／ウェルでフィルター上の放射能を測定した。
試験例４　放射活性ＮＫＡのＮＫ２受容体結合阻害活性評価
　ＮＫ２受容体を強制発現したFlp-In CHO細胞（インビトロジェン社のFlp-In CHO細胞にＮＫ２受容体を安定発現するように遺伝子導入して作製したもの）より調製した受容体膜画分を用い、各種ペプチドの[125I]-NKAの受容体結合阻害活性を評価した。
　まず、緩衝液（50 mM HEPES, pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.1% BSA）を用いて調製した化合物50 μLを各ウェルに添加した。細胞膜画分が4 μL／ウェルとなるように調製した溶液２５ μLを加えた後に、0.4 nMの[125I]-NKA溶液　２５ μLを加えて混合した。室温で１時間インキュベーション後、0.3%ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）で前処理し、ＰＥＩ洗浄バッファー（50 mM HEPES, pH 7.4, 0.5% BSA）で洗浄したＧＦ／Ｂフィルターを用いて吸引濾過した。続いて洗浄バッファー（50 mM HEPES (pH 7.4), 500 mM NaCl, 0.1% BSA）で洗浄した後、フィルターを十分に乾燥させた。その後、MicroScint-O 25μLを加え、TopCount NXTを用いて1 min／ウェルでフィルター上の放射能を測定した。
試験例５　in vivoにおける活性評価
　卵巣摘出ヤギ５頭を供試し、外科的に記録電極を視床下部弓状核のキスペプチンニューロン近傍に留置した。約１ヶ月の回復期をおき、覚醒したヤギにおいて神経活動を多ニューロン発火活動（ＭＵＡ）としてリアルタイムに計測し、約２分程度続く一過性の神経活動の上昇（ＭＵＡボレー）が規則正しい周期で起きていることを確認した。ＭＵＡボレーは、ＧｎＲＨをパルス状に分泌させるキスペプチンニューロンの神経活動を反映している。卵巣摘出ヤギでは、内因性のＭＵＡボレーの周期の長さは約２５分（±５分程度）であり、個体により多少異なるが、同一個体内では周期の長さはほぼ一定（±２分以内）である。
　試験当日、ＭＵＡ計測機器をセットし、終日ＭＵＡを連続的に記録した。また、試料投与用の頚静脈カテーテルを留置した。まず、それぞれの個体で約２時間のコントロール時間中に起きた内因性ＭＵＡボレーを数本確認し、そのボレー間隔（分）の平均値（Ｔ）を計算した。次に、任意のＭＵＡボレー発現後、１／２Ｔ分のタイミングで被検試料溶液を頚静脈内に一気に投与した。投与後、ＭＵＡボレーが４分以内に発現した場合をＮＫ３受容体アゴニスト活性陽性（○）、４～８分の間で発現した場合を擬陽性（△）、それ以上の間隔で起きた場合を陰性（×）と評価した。陰性試料で確認されたＭＵＡボレーは、内因性のものである。
　被検試料溶液は以下のように調製した。試験当日、DMSO中に10 mMの濃度で調製された被検試料7.5 μLを滅菌蒸留水4.5 mLに溶解した。析出せず、完全に溶解したことを確認後、0.5 mLの滅菌9% NaClを加え、溶液の最終濃度を被検試料：75 nmol/5 mL, NaCl:0.9%, DMSO:0.15%とした。ここから2 mL (30 nmol)を注射筒にとり、活性評価に供した。また、原則として、１被検試料について５頭中任意の２頭を用いて活性評価を行った。
　試験例１～５に基づいて、各種動物由来のタキキニン類又はその誘導体と本発明のペプチド（Ｉ）との生物活性を比較した結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　試験例１～４に基づいて、Eledoisin及びKassininと本発明のペプチド（Ｉ）との生物活性を比較した結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　試験例１～４に基づいて、［MePhe7］-NKBのＮ末端側を欠失させた各ペプチドの生物活性を調べた結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　また、ペプチドＤ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８及びＤ５９について、ラット血清内での安定性を評価した。安定性の評価は、ラット血清存在下、固相合成により得られた各ペプチドを３７℃でインキュベートし、経時変化をＨＰＬＣとＥＳＩ－ＭＳにより解析することで行った。対照には、［MePhe7］-NKBを用いた。［MePhe7］-NKBはおよそ６時間以内で消失することが確認されたが、本発明のペプチドはより遅い分解速度を示した。
　試験例１～４に基づいて、［MePhe7］-NKBの５番目のアミノ酸（本願発明のペプチド（Ｉ）ではＡ７に相当）を種々に変更させた各ペプチドの生物活性を調べた結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［配列表フリーテキスト］
配列番号１；ペプチド（Ｉ）
配列番号２；ペプチド４５
配列番号３；ペプチド４６
配列番号４；ペプチド４８
配列番号５；ペプチド５０
配列番号６；ペプチド５２
配列番号７；ペプチド５４
配列番号８；ペプチド５６
配列番号９；ペプチド５８
配列番号１０；ペプチド２０１
配列番号１１；ペプチド２０２
配列番号１２；ペプチド２０３
配列番号１３；ペプチド２０４
配列番号１４；ペプチドＤ５５
配列番号１５；ペプチドＤ５６
配列番号１６；ペプチドＤ５７
配列番号１７；ペプチドＤ５８
配列番号１８；ペプチドＤ５９
配列番号１９；ペプチド４２
配列番号２０；ペプチド３０１
配列番号２１；ペプチド３０２
配列番号２２；ペプチド３０３
配列番号２３；ペプチド３０４
配列番号２４；ペプチド３０５
配列番号２５；ペプチド３０６
配列番号２６；ペプチド３０７
配列番号２７；ペプチド３０８
配列番号２８；ペプチド３０９
配列番号２９；ペプチド３１０
配列番号３０；ペプチド３１２
配列番号３１；ペプチド３１３
配列番号３２；ペプチド３１４
配列番号３３；ペプチド３１５
配列番号３４；ペプチド３１６
配列番号３５；ペプチド３１７
配列番号３６；ペプチド３１８
配列番号３７；[MePhe7]-NKB
　本発明により得られた高活性・高選択的ＮＫ３受容体アゴニストは、タキキニン類の分泌の過剰もしくは欠乏に伴う疾患の治療薬、例えば、疼痛、性ホルモン分泌の過剰・欠乏にともなう性機能障害の改善に向けた薬剤、これらの疾患の治療薬開発に向けた基礎科学実験用試薬等として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０１２－２３１９２０（出願日２０１２年１０月１９日）を基礎としておりその内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (14)

  1. 　式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ａ１は、アスパラギン酸残基を表すか、又は欠失しており；
    Ａ２は、ピログルタミン酸、リジン若しくはバリン残基を表すか、又は欠失しており；
    Ａ３は、プロリン、アラニン若しくはアスパラギン酸残基を表すか、又は欠失しており；
    Ａ４は、セリン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、アルギニン、スレオニン若しくはメチオニン残基を表すか、又は欠失しており；
    Ａ５は、リジン、セリン、プロリン、グリシン若しくはヒスチジン残基を表すか、又は欠失しており；
    Ａ６は、アスパラギン若しくはアスパラギン酸残基を表すか、又は欠失しており；
    Ａ７は、任意のα－アミノ酸残基を表すか、又は欠失しており；
    Ａ８は、イソロイシン、バリン若しくはＮ－メチルフェニルアラニン残基を表し；
    Ｐｈｅは、フェニルアラニン残基を表し；
    Ｇｌｙは、グリシン残基を表し；
    Ｌｅｕは、ロイシン残基を表し；
    Ｍｅｔ－ＮＨ２は、メチオニンアミドを表す）で示されるペプチド又はその塩。
  2. 　該ペプチド又はその塩が、以下の配列で示されるいずれか１つのペプチド又はその塩である、請求項１記載のペプチド又はその塩；
    pGlu-Pro-Asn-Pro-Asp-Glu-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2 (配列番号２)
    pGlu-Pro-Asn-Pro-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３)
    pGlu-Pro-Asp-Pro-Asn-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号４)
    pGlu-Pro-Ser-Lys-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号５)
    H-Asp-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号６)
    H-Lys-Pro-Arg-Pro-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号７)
    pGlu-Ala-Asp-Pro-Asn-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号８)
    H-Asp-Thr-Gly-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号９)
    pGlu-Pro-Ser-Lys-Asp-Ala-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１０)
    pGlu-Pro-Ser-Lys-Asp-Asp-Phe-Ile-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１１)
    H-Asp-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-Gln-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１２)
    H-Asp-Val-Pro-Lys-Ser-Asp-Asp-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１３)
    H-Met-His-Asp-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１４)
    H-His-Asp-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１５)
    H-Asp-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１６)
    H-Phe-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１７)
    H-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１８)
    H-Asp-Met-His-Asp-Asp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号１９)
    H-Asp-Met-His-Asp-Ala-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２０)
    H-Asp-Met-His-Asp-Glu-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２１)
    H-Asp-Met-His-Asp-Gly-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２２)
    H-Asp-Met-His-Asp-His-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２３)
    H-Asp-Met-His-Asp-Ile-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２４)
    H-Asp-Met-His-Asp-Lys-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２５)
    H-Asp-Met-His-Asp-Leu-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２６)
    H-Asp-Met-His-Asp-Met-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２７)
    H-Asp-Met-His-Asp-Asn-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２８)
    H-Asp-Met-His-Asp-Pro-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号２９)
    H-Asp-Met-His-Asp-Gln-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３０)
    H-Asp-Met-His-Asp-Arg-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３１)
    H-Asp-Met-His-Asp-Ser-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３２)
    H-Asp-Met-His-Asp-Thr-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３３)
    H-Asp-Met-His-Asp-Val-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３４)
    H-Asp-Met-His-Asp-Trp-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３５)
    H-Asp-Met-His-Asp-Tyr-Phe-MePhe-Gly-Leu-Met-NH2(配列番号３６)
  3. 　請求項１記載のペプチド又はその塩を含有してなる医薬。
  4. 　請求項２記載のペプチド又はその塩を含有してなる医薬。
  5. 　ニューロキニン受容体アゴニストである、請求項３記載の医薬。
  6. 　ニューロキニン受容体アゴニストである、請求項４記載の医薬。
  7. 　ニューロキニン受容体が、ＮＫ３受容体である、請求項５記載の医薬。
  8. 　ニューロキニン受容体が、ＮＫ３受容体である、請求項６記載の医薬。
  9. 　タキキニン類及び／又はニューロキニン受容体がその発症や進行に関与する疾患の治療薬である、請求項３記載の医薬。
  10. 　タキキニン類及び／又はニューロキニン受容体がその発症や進行に関与する疾患の治療薬である、請求項４記載の医薬。
  11. 　該疾患が、疼痛又は性ホルモン分泌の過剰・欠乏にともなう性機能障害である、請求項９記載の医薬。
  12. 　該疾患が、疼痛又は性ホルモン分泌の過剰・欠乏にともなう性機能障害である、請求項１０記載の医薬。
  13. 　請求項１記載のペプチド又はその塩を含有してなる試薬。
  14. 　請求項２記載のペプチド又はその塩を含有してなる試薬。
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