TW201305219A - 胜肽衍生物 - Google Patents

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TW201305219A TW100136902A TW100136902A TW201305219A TW 201305219 A TW201305219 A TW 201305219A TW 100136902 A TW100136902 A TW 100136902A TW 100136902 A TW100136902 A TW 100136902A TW 201305219 A TW201305219 A TW 201305219A
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Taiji Asami
Naoki Nishizawa
Yoko Kanematsu
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

本發明係關於選自由下列所組成之群組的胜肽衍生物或其鹽：PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(1)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Ala-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-PEG(2)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-Pic(4)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-Acp-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，及PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Pya(4)-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2。

Description

胜肽衍生物
本發明係有關胜肽衍生物。
神經調節肽U(後文中有時稱為“NMU”)係首先自豬小腸單離(使用子宮平滑肌收縮活性作為指標)，為25個胺基酸殘基組成之胜肽或由8個胺基酸殘基組成之胜肽。此等胜肽係依胺基酸殘基數目命名為豬NMU-25或豬NMU-8。豬NMU-8係豬NMU-25之裂解產物，且由豬NMU-25之C端的8個殘基所組成。
同樣地，人類已知有NMU-25。人類NMU-25之C端的8個殘基之胺基酸序列與豬NMU-8之C端的8個殘基者相同。
鼠NMU由23個胺基酸殘基組成，命名為鼠NMU-23。鼠NMU-23之C端的8個殘基之胺基酸序列與豬NMU-8之C端的8個殘基所具者的差異在於一個胺基酸殘基。
作為NMU之受體，FM3(其為孤兒GPCR)係最先發現者；隨後則發現TGR1。今日，此等受體係分別稱為NMUR1及NMUR2。FM3主要分布於腸道，而TGR1則位於下視丘。
作為TGR1的配體，已自鼠腦單離出一種新穎胜肽。由於此胜肽係位於下視丘中的視叉上核(suprachiasmatic nucleus)中，其係使用視叉上核的第一個字母而命為神經調節肽S(NMS)。
人類NMS由33個胺基酸殘基組成，C端8個胺基酸殘基之胺基酸序列係相同於鼠NMU-23之C端的8個殘基之胺基酸序列。
NMUR1及NMUR2對NMU、NMS及NMU-8展現相似的親和性。已指出此等受體對C端8個殘基之胺基酸序列有強烈辨識能力，其序列為NMU與NMS共有的。
鼠中之腦室內投予鼠NMU-23可減少攝食。已有報導局部注射NMU至室旁核(PVN)或弓狀核(ARC)亦具有如其腦室內投予時之食慾抑制活性；因此，NMU的作用區被認為是PVN及ARC。此外，抗-NMU抗體的腦室內投予已顯示增加攝食，暗示中樞的NMU產生抑制攝食的生理效果。亦有報導指出NMU KO小鼠具有肥胖表型，過度表現NMU之小鼠展現較低體重且減少攝食。如此便釋明了內生性NMU的生理意義(Nature,406,pp. 70-74,2000)。
亦有報告指出，NMU之腦室內投予造成體溫升高、產熱及耗氧量增加。此等活性被臆測為是導因於交感神經活化脂肪組織及肌肉系統。
也有報告指出，腦室內投予NMU造成抑制胃酸分泌及抑制胃排空。此等活性被臆測是導因於透過CRH分泌之中樞效果。此等活性導致攝食減少。
尚未對週邊投予NMU如何造成對腸道的作用做仔細檢查；然而，考量到NMUR1係於腸道中表現，可假定週邊投予NMU能造成某些腸道作用。基於此等假設，檢查由週邊投予NMU引起之對胃及腸道的作用，已經發現結腸特定之胃腸蠕動促進活性(prokinetic activity)。
WO 2007/075439及WO 2007/109135揭露藉由週邊投予NMU達到食慾抑制效果。WO 2010/053830揭示週邊投予NMUR促效劑促進GLP-1及胜肽YY(PYY)分泌。
WO 2007/075439揭露下列化合物：一種包括FNX胜肽之多肽，其中該FNX胜肽包括式(I)：F1-P之胺基酸序列，其中F1-P係F1片段及P片段之組合，其中P為八肽，當附接至F1並全身運送時，能造成對攝食的抑制、降低體重及/或引發飽食訊號或膨脹訊號，以及其中F1為FN38之去-八肽(des-octapeptide)部分或其相似物、衍生物或嵌合體，其加強或造成P活性，前提為自F1-P排除相應於基因庫登錄碼(GenBank Accession Number)AJ510133(人類)、CAD52851(鼠)、CAD52850(蛙)及雞FN38之胜肽。
WO 2007/109135揭示神經調節肽U受體促效劑，其具有下式，以及，其醫藥上可接受之鹽：Z1-胜肽-Z2其中該胜肽具有胺基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25(SEQ ID NO.27)，其中胺基酸1至17可為任何胺基酸或不存在；其中胺基酸X18係不存在、Y、W、F、去-胺基酸或醯基；胺基酸X19係A、W、Y、F或脂肪族胺基酸；胺基酸X20係不存在、L、G、肌胺酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或A；胺基酸X21係F、NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、A或W；X22係R、K、A或L；胺基酸X23係P、Sar、A或L；胺基酸X24係R、Harg或K；以及，胺基酸X25係N、任何D-或L-胺基酸、Nle或D-Nle、A；以及，Z1係視需要存在之保護基，其若存在時係結合至N端胺基；而Z2為NH2或視需要存在之保護基，其若存在時係結合至C端羧基。
WO 2010/053830揭露以下方法：測定給予個體含有神經調節肽U受體促效劑之組成物以治療代謝疾患之效力的方法，包括：
(a)　分析來自個體之血漿樣品以測定類昇糖素胜肽1(GLP-1)及/或胜肽YY(PYY)在第一時間點的濃度；
(b)　對個體投予該組成物；以及
(c)　之後分析來自個體之血漿樣品以測定GLP-1及/或PYY在第二時間點的濃度；
其中，相對於第一時間點，GLP-I及/或PYY在第二時間點增加的濃度，代表組成物治療代謝疾病之效力。
WO 2009/044918揭示以下化合物：一種神經調節肽U衍生物，其為藉由連結基與甲氧基聚乙二醇(methoxypolyethylene glycol)鍵結之胺基酸序列所組成的多肽，該胺基酸序列含有至少8個神經調節肽U之胺基酸序列C端之胺基酸，且相同或實質相同於神經調節肽U之胺基酸序列，以及其係如下式所示：
其中Y表示由含有神經調節肽U之C端的至少8個胺基酸的胺基酸序列所組成之多肽，且其相同或實質相同於神經調節肽U之胺基酸序列；X表示甲氧基乙二醇；X’為不存在或表示甲氧基聚乙二醇；由式(II)所示之部分：
表示連結基，La表示選自下列之二價基或三價基
其中i表示範圍為1至5的整數，以及k表示範圍為1至100的整數；Lb表示(i)　鍵結，(ii)式：-B1a-Qb1-B1b-所示之二價基其中B1a及B1b表示-CO-，Qb1表示選自下列之二價基
其中p表示自2至8的整數，(iii)式：-B2a-Qb2-B2b-所示之二價基其中B2a表示-CO-，B2b表示
Qb2表示選自下列之二價基
其中q表示範圍為3至10的整數，r表示範圍為1至10的整數，以及t表示範圍為1至10的整數，或(iv)式：-B3a-Qb3-B3b-所示之二價基其中B3a表示
或鍵結，B3b表示-CO-，Qb3表示式：-(CH2)n1-Z-(CH2)n2-所示之二價基其中n1表示範圍為0至5的整數，n2表示範圍為0至5的整數，Z表示鍵結，-O-CO-，-CO-NH-，-CO-O-，-NH-CO-，
Lc表示(i)式：-Ca-Qc-Cb-所示之二價基其中Ca表示-NH-，Qc表示具式：-(CH2)m1-Zc-(CH2)m2-的二價基其中m1表示範圍為0至15的整數，Zc表示(a)鍵結，或(b)選自下列之二價基：-CO-，-O-CO-，-CO-O-，-CO-NH-，-NH-CO-，-CO-NH-CO-，-NH-CO-NH-，-CH(NH2)-，-CH(-NHRZc1)-，-CH(RZc2)-，-CH(OH)-，-CH(COOH)-，-C(=NH)-，-CH(-NHX)-，
其中u表示範圍為1至18的整數，v表示範圍為1至12的整數，RZc1表示胺基-直鏈C1-5烷基-羰基或X-直鏈C1-5烷基，RZc2表示胺基-直鏈C1-5烷基-羰基胺基-直鏈C1-5烷基，以及X表示如同上文所述，以及m2表示範圍為0至15的整數，以及Cb表示鍵結、-CO-或-SO2-，或(ii)式：-Qc’-Cb’-所示之二價基其中Qc表示式：-(CH2)m1’-Zc’-(CH2)m2’-所示之二價基其中m1’表示範圍為0至15的整數，Zc’表示
以及m2’表示範圍為0至15的整數，Cb’表示-CO-或-SO2-；j表示自0至3的整數，前提是，若La為
且Lb為鍵結，則Lc不是鍵結；且又前提為若La為
Lb為式：-CO-Qb2-B2b-所示之二價基其中Qb2為
其中r為2，B2b為
則Lc不是鍵結。
WO 2010/116752揭露一種下式(I)所示之化合物或其鹽：
[其中，Y表示由SEQ ID NO.：1所提出之胺基酸序列所組成之多肽，其中1至4個胺基酸係經取代，該胺基酸取代係選自：
(1)以Ala、Arg、Glu、Ser、Gln、NMeArg、Phe、NMeTyr、D-Tyr、Trp或Pro取代位置1的Tyr；
(2)以Val、Gln、Arg、Glu、Ser、Tyr、Pro、Cha、Trp、NMePhe、Nle、Tyr(PO3H2)、Hse、Nal(1)、Nal(2)、Phe(4F)或Aib取代位置2的Phe；
(3)以Gln、Arg、Glu、Ser、Val、Phe、Pro、Thr、Cha、Nle、NMeArg、Ile、Leu(Me)、Lys、NMeLeu、D-Leu、Ala、D-Ala、Gly、Abu或Aib取代位置3的Leu；
(4)　以Gln、Leu、Pro、Cha、NMePhe、Trp、Phe(4F)、Pya(4)、αMePhe、Nle、Ala或Aib取代位置4的Phe；
(5)　以Nle、Gln、NMeArg、Orn、Dbu、Pya(4)、Hse或Aib取代位置5的Arg；
(6)　以Ala、Hyp、NMeAla、MeGly、NMeSer、D-NMeAla或Aib取代位置6的Pro；
(7)　以Arg(Me)或NMeArg取代位置7的Arg；以及
(8)　以Nle、Gln、Arg、ASp、Pro、Abu、NMeAsn或Aib取代位置8的Asn；
X表示甲氧基聚乙二醇；X’係不存在或表示甲氧基聚乙二醇；La為下式所示之二價基或三價基
(其中，R表示鍵結、-O-、-CO-O-、-O-CO-、-NH-、-CO-、-S-、-S-S-、-SO-、-SO2-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-C(=O)-NH-N=CH-、-C(=NH)-NH-、-CO-CH2-S-或
以及n為0至5的整數)；Lb表示-(CH2)i-(其中i為1至5的整數)；Lc為式(i)：-NH-Qc-Cb-所示之二價基(其中Qc為下式所示之二價基：-(CH2)m1-Zc-(CH2)m2-(其中m1為0至15的整數，Zc表示(a)鍵結或(b)選自下列之二價基：-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CO-NH-CO-、-NH-CO-NH-、-CH(NH2)-、-CH(-NHRzc1)-、-CH(Rzc2)-、-CH(OH)-、-CH(COOH)-、-C(=NH)-、-S-、-S-S-、-SO-、-SO2-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、
(其中u為1至18的整數，v為1至12的整數，Rzc1表示胺基-直鏈C1-5烷基-羰基或X-直鏈C1-5烷基(其中X係如前文所定義)，以及Rzc2表示胺基-直鏈C1-5烷基-羰基胺基-直鏈C1-5烷基)，以及m2為0至15的整數)，以及Cb表示鍵結、-CO-或-SO2-)，或式(ii)：-Qc’-Cb’-所示之二價基(其中,Qc表示選自下式之二價基：-(CH2)m1’-Zc’-(CH2)m2’-(其中,m1’為0至15的整數，Zc表示選自下列之二價基
以及,m2’為0至15的整數)，以及Cb’表示-CO-或-SO2-；以及j為1至3的整數]。
WO 2011/005611揭露以下組成物：一種包括下式之組成物，以及其醫藥上可接受之鹽Z1-胜肽-Z2其中，該胜肽具有胺基酸序列X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25(SEQ ID NO：1)，其中，胺基酸1至17可為任何胺基酸或不存在；其中，胺基酸X18係不存在、Tyr或D-Tyr、Leu、Phe、Val、Gln、Nle、Glu或D-Glu、Asp、Ala、D-Lys、芳香族胺基酸、去-胺基酸或醯基；胺基酸X19為Ala、Trp、Tyr、Phe、Glu、Nva、Nle或芳香族胺基酸；胺基酸X20係不存在、Leu、Gly、肌胺酸(Sar)、D-Leu、NMe-Leu、D-Ala或Ala，或是任何D-或L-胺基酸；胺基酸X21為Phe、NMe-Phe、脂肪族胺基酸、芳香族胺基酸、Ala或Trp；X22為Arg、Lys、Harg、Ala或Leu；胺基酸X23為Pro、Ser、Sar、Ala或Leu；胺基酸X24為Arg、Harg或Lys；以及，胺基酸X25為Asn、任何D-或L-胺基酸、Nle或D-Nle、D-Ala或Ala；Z1係視需要存在之保護基，其若存在時係結合至N端胺基；以及Z2為NH2或視需要存在之保護基，其若存在時係結合至C端羧基。
WO 2010/138343揭露以下組成物：一種包括神經調節肽U受體促效劑之組成物，或其醫藥上可接受之鹽，其中神經調節肽U或其相似物係藉由非馬來醯亞胺(non-maleimido)或非琥珀醯亞胺(non-succinimidyl)之連結基結合至人類血清白蛋白之半胱胺酸殘基34。
WO 2009/042053揭示以下所示之神經調節肽U受體促效劑，以及其醫藥上可接受之鹽：Z1-胜肽-Z2其中該胜肽具有胺基酸序列ILQRG SGTAA VDFTK KDHTA TWGRP FFLFR PRN(SEQ ID NO：1)，其中該胜肽可具有以其他胺基酸進行一或多個胺基酸序列插入或取代，且其中該胜肽可具有一或多個胺基酸序列缺失；Z1係視需要存在之保護基，其若存在時係結合至N端胺基；而Z2為NH2或視需要存在之保護基，其若存在時係結合至C端羧基。
神經調節肽U. III之結構活性關係。狗神經調節肽U-8中兩苯丙胺酸殘基對收縮活性的貢獻(Structure-Activity Relationships of Neuromedin U. III. Contribution of Two Phenylalanine Residues in Dog Neuromedin U-8 to the Controctile Activity)係揭示於Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1996,44(10),p. 1880-1884。
當週邊投予時，鼠NMU展現食慾抑制效果。反觀，雖NMU-8具有對受體NMUR1及NMUR2足夠強的促效劑活性，NMU-8於週邊投與時不展現食慾抑制效果。相當重要的是，即便以尋常方式(例如，週邊性)投予，神經調節肽U展現高食慾抑制效果，因而神經調節肽U可適有於作為食慾抑制劑。因此，本發明之一目的為提供胜肽衍生物，更詳細來說為，神經調節肽U衍生物，其即便以尋常方式投予(例如，週邊性)亦展現高食慾抑制效果。本發明之另一目的為提供用於預防或治療肥胖等的新穎藥劑或食慾抑制劑。
本發明之發明人假定週邊投予時缺乏食慾抑制活性的原因為NMU-8於血中不安定。再者，發明人推論在血中高度安定的NMU-8衍生物(或其修飾化合物)展現足夠的食慾抑制活性。
因此，發明人製備胜肽衍生物(詳言之為神經調節肽U衍生物)，包含特定多肽，其係透過在由神經調節肽U之C端8個胺基酸組成之胺基酸序列中導入1或多個胺基酸殘基之取代而製造，並藉由連結基鍵結PEG20k(AL)。發明人透露這樣的胜肽衍生物，即使於週邊投予時，亦展現足夠強的食慾抑制活性及體重降低效果。
發明人發現胜肽衍生物(其係如下文[1]中定義之化合物或其鹽(後文中有時稱為“化合物(I)”))為神經調節肽U受體促效劑，且展現優異效果以作為肥胖等之預防或治療劑。基於此發現，發明人勤勉地進行進一步的研究，並完成本發明。
更詳細的說，本發明提供下列者：
[1]　選自由下列者所組成之群組的胜肽衍生物或其鹽PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(1)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Ala-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-PEG(2)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-Pic(4)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-Acp-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，以及PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Pya(4)-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2；
[1A] PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(1)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2或其鹽；
[1B] PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2或其鹽；
[1C] PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2或其鹽；
[1D] PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Ala-Arg-Asn-NH2或其鹽；
[1E] PEG20k(AL)-PEG(2)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2或其鹽；
[1F] PEG20k(AL)-Pic(4)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2或其鹽；
[1G] PEG20k(AL)-Acp-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2或其鹽；
[1H] PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Pya(4)-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2或其鹽；
[1I]　一種前藥，為項目[1]、[1A]、[1B]、[1C]、[1D]、[1E]、[1F]、[1G]或[1H]之胜肽衍生物或其鹽；
[2]　一種醫藥劑，包含項目[1]、[1A]、[1B]、[1C]、[1D]、[1E]、[1F]、[1G]或[1H]之胜肽衍生物或其鹽，或其前藥；
[3]　根據項目[2]之醫藥劑，其為神經調節肽U受體促效劑；
[4]　根據項目[2]之醫藥劑，其為食慾抑制劑；
[5]　根據項目[2]之醫藥劑，其為肥胖之預防或治療劑；
[6]　一種治療或預防肥胖的方法，包括對哺乳動物投予有效量的項目[1]、[1A]、[1B]、[1C]、[1D]、[1E]、[1F]、[1G]或[1H]之胜肽衍生物或其鹽，或其前藥；
[7]　一種項目[1]、[1A]、[1B]、[1C]、[1D]、[1E]、[1F]、[1G]或[1H]之胜肽衍生物或其鹽，或其前藥的用途，係用於製造肥胖之預防或治療劑的用途。
[8]　一種於哺乳動物活化神經調節肽U受體的方法，包括對哺乳動物投予有效量之項目[1]、[1A]、[1B]、[1C]、[1D]、[1E]、[1F]、[1G]或[1H]之胜肽衍生物或其鹽，或其前藥；
[9]　一種於哺乳動物減少食物攝取的方法，包括對哺乳動物投予有效量之項目[1]、[1A]、[1B]、[1C]、[1D]、[1E]、[1F]、[1G]或[1H]之胜肽衍生物或其鹽，或其前藥；
[10]一種項目[1]、[1A]、[1B]、[1C]、[1D]、[1E]、[1F]、[1G]或[1H]之胜肽衍生物或其鹽，或其前藥的用途，係用於製造食慾抑制劑；
[11]項目[1]、[1A]、[1B]、[1C]、[1D]、[1E]、[1F]、[1G]或[1H]之胜肽衍生物或其鹽，或其前藥，係用於預防或治療肥胖；
[12]項目[1]、[1A]、[1B]、[1C]、[1D]、[1E]、[1F]、[1G]或[1H]之胜肽衍生物或其鹽，或其前藥，係用於減少食物攝取。
上述化合物(I)及其前藥有時統稱為“本發明化合物”。
本發明化合物，即便以尋常方式(例如，週邊性)投予，亦高度安定，且可具高抗肥胖效果。因此，化合物係有用於作為肥胖之預防或治療劑。
再者，本發明化合物係有用於作為食慾抑制劑，因為該化合物係高度安定且可展現高食慾抑制效果。本發明化合物對NMUR2選擇性地作用。
除非另有指明，本說明書中，術語“C1-6烷基”係指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
本文使用之“C3-10環烷基”的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基等。
本文使用之“C7-14芳烷基”的實例包括苯基-C1-2烷基如苄基、苯乙基及二苯甲基；以及α-萘基-烷基如α-萘基甲基。
後文中甲基(CH3)可根據常用縮寫以“Me”表示。
本文中用於表示胺基酸等之縮寫係根據IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature中定義之縮寫或本領域常見之縮寫，其實例如下所示。
對於可能存在為光學異構物之胺基酸，除非另有指明，係以其L-型式表示。
所用縮寫闡釋如後。
縮寫：名稱或結構式
Acp：6-胺基己酸
Ala：丙胺酸
Arg：精胺酸
Arg(Pbf)：Nω-2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃磺醯基-精胺酸
Asn：天門冬醯胺
Asn(Trt)：Nω-三苯甲基天門冬醯胺
Asp：天門冬胺酸
Cys：半胱胺酸
DIPCDI：1,3-二異丙基碳化二亞胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
EDT：1,2-乙二硫醇
Fmoc：9-茀基甲氧基羰基
Gln：麩醯胺酸
Glu：麩胺酸
Gly：甘胺酸
His：组胺酸
HOAt：1-羥基-7-氮雜苯并三唑
Ile：異白胺酸
Leu：白胺酸
Lys：離胺酸
Met：甲硫胺酸
Nal(1)：1-萘基丙胺酸
Nal(2)：2-萘基丙胺酸
NMeAla：Nα-甲基丙胺酸
NpipAc：哌-1-基乙醯基
PEG(2)：
甲氧基-PEG20K(其中下式所示之部分
表示甲氧基-PEG20k；
n為重複結構單元之數量，且係特定為PEG20k分子量在16000至24000的範圍(較佳為20000))。
Phe：苯丙胺酸
Pic(4)：哌啶-4-羧酸
Pro：脯胺酸
Pya(4)：4-吡啶基丙胺酸
Ser：絲胺酸
tBu：第三丁基
TFA：三氟乙酸
TIS：三異丙基矽烷
Thr：蘇胺酸
Trp：色胺酸
Trt：三苯甲基
Tyr：酪胺酸
Tyr(tBu)：O-第三丁基酪胺酸
Val：纈草胺酸
β-Ala：β-丙胺酸
說明書中，胜肽係以描述胜肽的習知方式顯示；亦即，N-端(胺基端)係顯示於左側，C端(羧基端)則於右側。
本發明化合物為選自下列所組成之群組的胜肽衍生物或其鹽PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(1)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Ala-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-PEG(2)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-Pic(4)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-Acp-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，以及PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Pya(4)-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2。
本發明化合物可為鹽。此等鹽類的實例包括與無機鹼形成之鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽，以及與鹼性胺基酸或酸性胺基酸形成之鹽。
與無機鹼形成之鹼鹽的較佳實例包括鹼金屬鹽如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽如鈣鹽及鎂鹽；以及鋁鹽及銨鹽。
與有機鹼形成之鹽之較佳實例包括與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N,N-二苄基伸乙二胺等所形成之鹽。
與無機酸形成之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所形成之鹽。
與有機酸形成之鹽之較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等所形成之鹽。
與鹼性胺基酸形成之鹽之較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸(ornithine)等所形成之鹽。
與酸性胺基酸形成之鹽之較佳實例包括與天門冬胺酸、麩胺酸等所形成之鹽。
NMU之C端8個殘基的胺基酸序列係以SEQ ID NO.：1(Tyr-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2)表示。
本說明書中，“由SEQ ID NO.：1提出之胺基酸序列(其1或多個胺基酸係經取代)所組成之多肽”(其形成本發明化合物之部分)，可簡稱為“胜肽(I)”。N-端之第1個胺基酸殘基係根據描述胜肽之習知方式指定為第1位置。
用於本發明之胜肽(I)係鍵結至連結基，其較佳位於N-端之α-胺基。
此等活性可根據描述於說明書之方法或其他習知方法量測。
胜肽(I)為由選自SEQ ID NO：2至6的胺基酸序列所組成之多肽：Tyr-Nal(1)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2 SEQ ID NO：2)；Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2(SEQ ID NO：3)；Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Ala-Arg-Asn-NH2(SEQ ID NO：4)；Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2(SEQ ID NO：5)；以及Tyr-Nal(2)-Leu-Pya(4)-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2(SEQ ID NO：6)。
由上可清楚了解，SEQ ID NO：2至6之C端係經醯胺化(亦即，羧基(-COOH)之-OH係由NH2置換)。
胜肽(I)可源自溫血動物(例如，人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、倉鼠、兔、綿羊、山羊、豬、牛、馬、鳥、貓、狗、猴及黑猩猩)的細胞[例如，脾細胞、神經細胞、神經膠質細胞、胰臟β細胞、骨髓細胞、腎間質細胞、蘭格罕細胞(Langerhans’cells)、表皮細胞、上皮細胞、杯狀細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、纖維母細胞、纖維細胞、肌細胞、脂肪細胞、免疫細胞(例如巨噬細胞、T細胞、B細胞、自然殺手細胞、肥大細胞、嗜中性白血球、嗜鹼性球、嗜酸性球、單核球及樹突細胞)、巨核細胞、滑膜細胞、軟骨細胞、骨細胞、成骨細胞、破骨細胞、乳腺細胞、肝細胞或間質細胞，及相應之前驅細胞、幹細胞及癌細胞]，或源自存在有此等細胞之任何組織[例如腦或腦之各部位(例如嗅球、杏仁核、基底核、海馬迴、視丘、下視丘、大腦皮質、延髓及小腦)、脊髓、腦下垂體、胃、胰臟、腎臟、肝臟、生殖腺、甲狀腺、膽囊、骨髓、腎上腺、皮膚、肌肉、肺、胃腸道(例如大腸及小腸)、血管、心臟、胸腺、脾臟、頜下腺、周邊血液、前列腺、睪丸、卵巢、胎盤、子宮、骨骼、關節、脂肪組織、骨骼肌及腹膜]。胜肽(I)可為化學合成或於無細胞轉譯系統合成。或者，胜肽(I)可為基因修飾胜肽，其係由誘導了含有編碼該胺基酸序列之鹼基序列的核酸的轉殖體製造。
形成本發明化合物一部分之連結基的實例包括β-Ala、NpipAc、PEG(2)、Pic(4)及Acp。
形成本發明化合物一部分之PEG20k(AL)，係如上文所闡釋。如上文所論，PEG20k(AL)係藉由如上所述之連結基鍵結至胜肽(I)。
[製造方法]
將製造本發明化合物之方法闡釋如下。
本發明化合物可透過將PEG20k(AL)藉由連結基結合至胜肽(I)而製造。
胜肽(I)可藉由習知胜肽純化方法自前述溫血動物之細胞或組織製備。詳言之，係將溫血動物之組織或細胞均質化，將可溶部分藉由層析法(如逆相層析法、離子交換層析法及親和性層析法)單離及純化，以製備胜肽(I)。
胜肽(I)可根據本質上已知的胜肽合成方法製造。
胜肽合成方法可為，例如，固相合成方法或液相合成方法。所需蛋白質之製造可藉由縮合可形成本發明化合物之部分胜肽或胺基酸及其餘部分，並除去所得產物可能具有的任何保護基。
縮合及除去保護基可根據本質上已知之方法進行，例如彼者描述於如下(1)至(5)者：
(1)M. Bodanszky and M. A. Ondetti,Peptide Synthesis,Interscience Publishers,New York(1966)；
(2) Schroeder and Luebke,The Peptide,Academic Press,New York(1965)；
(3) Nobuo Izumiya,et al.：Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken(Peptide Synthesis Fundamentals and Experiments),published by Maruzen Co.(1975)；
(4) Haruaki Yajima and Shunpei Sakakibara：Seikagaku Jikken Koza(Biochemistry Experiment Lecture Series) 1,Tanpakushitsu no Kagaku(Protein Chemistry) IV,205(1977)；以及
(5) Haruaki Yajima,ed.：Zoku Iyakuhin no Kaihatsu(Second Series Drug Development),Vol. 14,Peptide Synthesis,published by Hirokawa Shoten。
如此獲得之本發明化合物可藉習知純化方法單離及純化。
再者，胜肽(I)亦可藉由培養含有編碼該胜肽之核酸的轉型體，並自該所得培養物單離及純化胜肽(I)而製造。
編碼胜肽(I)之核酸可為DNA或RNA，或為DNA/RNA嵌合體；較佳為DNA。核酸可為雙股或單股。雙股核酸可為雙股DNA、雙股RNA或DNA-RNA雜合體。單股核酸可為義股(sense strand)(即，密碼股(coding strand))或為反義股(antisense strand)(即，非密碼股(non-coding strand))。
編碼胜肽(I)之DNA的實例包括基因體DNA；cDNA，源自溫血動物(例如，人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、倉鼠、兔、綿羊、山羊、豬、牛、馬、鳥、貓、狗、猴及黑猩猩)之任何細胞[例如，脾細胞、神經細胞、神經膠質細胞、胰臟β細胞、骨髓細胞、腎間質細胞、蘭格罕細胞、表皮細胞、上皮細胞、內皮細胞、纖維母細胞、纖維細胞、肌細胞、脂肪細胞、免疫細胞(例如巨噬細胞、T細胞、B細胞、自然殺手細胞、肥大細胞、嗜中性白血球、嗜鹼性球、嗜酸性球、單核球及樹突細胞)、巨核細胞、滑膜細胞、軟骨細胞、骨細胞、成骨細胞、破骨細胞、乳腺細胞、肝細胞或間質細胞，及相應之前驅細胞、幹細胞或癌細胞，以及血液細胞]，或源自存在有此等細胞之任何組織[例如腦或腦之各部位(例如嗅球、杏仁核、基底核、海馬迴、視丘、下視丘、視丘下核、大腦皮質、延髓、小腦、枕葉、額葉、顳葉、被殼(putamen)、尾狀核、胼胝體、黑質(nigra))、脊髓、腦下垂體、胃、胰臟、腎臟、肝臟、生殖腺、甲狀腺、膽囊、骨髓、腎上腺、皮膚、肌肉、肺、胃腸道(例如大腸及小腸)、血管、心臟、胸腺、脾臟、頜下腺、周邊血液、周邊血球細胞、前列腺、睪丸、卵巢、胎盤、子宮、骨骼、關節、骨骼肌及腹膜]；以及，合成DNA。
編碼胜肽(I)之基因體DNA及cDNA，可藉由本質上已習知方法直接放大，例如，聚合酶連鎖反應(後文中縮寫為“PCR”)及反轉錄酶-PCR(後文中縮寫為“RT-PCR”)，使用製備自前述細胞或組織之基因體DNA片段及完整RNA或mRNA片段作為模板。或者，編碼胜肽(I)之基因體DNA及cDNA，可各選殖自基因體DNA庫及cDNA庫，其製備係藉由本質上已知方法(例如菌落或溶菌斑雜合或PCR)而將製備自前述細胞及組織的基因體DNA及完整RNA或mRNA片段插入適當載體。庫中所使用之載體可為，例如，噬菌體、質體、黏質體、及嗜菌質體之任一者。
本發明化合物可藉由，例如，下列方法之任一者合成。
(1)將含有醛之聚乙烯二醇化(PEGylation)試劑，(例如，SUNBRIGHT ME-300-AL(商標名)，NOF公司)結合至胜肽(I)的胺基。
(2)引入ω-胺基羧酸或α-胺基酸至胜肽(I)之N端胺基作為連結基，令含有醛基之聚乙烯二醇化試劑(例如，SUNBRIGHT ME-300AL(商標名)，NOF公司)與衍生自此連結基之胺基反應。此例中，本發明化合物之連結基係源自該聚乙烯二醇化試劑及ω-胺基羧酸，或該聚乙烯二醇化試劑及α-胺基酸。
可由，例如，商品，獲得前述試劑。可藉由彼者本領域中已知的方法進行各反應。
可較佳用作製造本發明化合物之中間產物的化合物實例包括，包含下列之化合物：由SEQ ID NO.：2至6之一者提出之胺基酸序列組成的多肽；以及，鍵結至多肽N-端的連結基。
此等中間產物的特定實例包括下列者：β-Ala-Tyr-Nal(1)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Ala-Arg-Asn-NH2，PEG(2)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，Pic(4)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，Acp-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，以及β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Pya(4)-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2。
上述中間產物可以鹽的形式使用。此等鹽的實例包括彼等前文中描述於本發明化合物之鹽類實例中者。
用於保護起始胺基酸中之胺基的保護基實例包括Z、Boc、第三戊基氧基羰基、異莰基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、Cl-Z、Br-Z、金剛烷基氧基羰基、三氟乙醯基、酞醯基、甲醯基、2-硝基苯基磺酸苯基(2-nitrophenylsulphenyl)、二苯基膦基硫醯基(diphenylphosphinothioyl)、Fmoc及三苯甲基。
用以保護起始胺基酸之羧基的保護基實例包括C1-6烷基、C3-10環烷基、C7-14芳烷基、烯丙基、2-金剛烷基、4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、4-氯苄基、苯甲醯甲基、苄基氧基羰基醯肼、第三丁氧基羰基醯肼及三苯甲基醯肼。
絲胺酸及蘇胺酸之羥基可藉由，例如，酯化或醚化而保護。適用於酯化之基團的實例包括低碳數(C2-4)烷醯基如乙醯基；芳醯基如苄醯基；以及衍生自有機酸的基團。適用於醚化之基團的實例包括苄基、四氫哌喃基、第三丁基(But)以及三苯甲基(Trt)。
酪胺酸之酚系羥基的保護基實例包括Bzl、2,6-二氯苄基、2-硝基苄基、Br-Z以及第三丁基。
組胺酸之咪唑部分(moiety)的保護基實例包括Tos、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)、DNP、Bom、Bum、Boc、Trt以及Fmoc。
精胺酸之胍基的保護基實例包括Tos、Z、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)、對甲氧基苯磺醯基(MBS)、2,2,5,7,8-五甲基唍-6-磺醯基(Pmc)、均三甲苯-2-磺醯基(Mts)、2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基(Pbf)、Boc、Z以及NO2。
離胺酸之側鏈胺基的保護基實例包括Z、Cl-Z、三氟乙醯基、Boc、Fmoc、Trt、Mtr以及4,4-二甲基-2,6-二側氧環亞己基(Dde)。
色胺酸之吲哚基的保護基實例包括甲醯基(For)、Z、Boc、Mts及Mtr。
天門冬醯胺及麩醯胺酸的保護基實例包括Trt、黃嘌呤酸基(Xan)、4,4’-二甲氧基二苯甲基(Mbh)以及2,4,6-三甲氧基苄基(Tmob)。
起始材料中活化羧基的實例包括相應的酸酐、疊氮化物及活化酯類[與醇形成之酯(如五氯苯酚、2,4,5-三氯苯酚、2,4-二硝基苯酚、氰甲基醇、對硝基苯酚、HONB、N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑(HOBt)以及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)]。起始材料中活化胺基的實例包括相應之磷醯(phosphorous amide)。
移除(除去)保護基的方法包括在氫氣流下，催化劑如鈀黑(Pd-black)或鈀碳(Pd-carbon)存在下之催化還原；酸處理，係使用無水氟化氫、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三甲基矽烷溴化物(TMSBr)、三甲基矽烷基三氟甲磺酸鹽、四氟硼酸、參(三氟)硼、三溴化硼或其混合溶液；鹼處理，係使用二異丙基乙基胺、三乙基胺、哌啶、哌等；以及於液態氨中使用鈉之還原法。如上所述之以酸處理法除去保護基，通常係於約-20℃至40℃之溫度進行。酸處理法中，有效之作法為添加陽離子清除劑，如：苄醚、苯酚、硫代苄醚、間甲酚或對甲酚；二甲基硫化物、1,4-丁二硫醇、1,2-乙二硫醇等等。此外，作為組胺酸中咪唑部分之保護基的2,4-二硝基苯基可經硫苯酚處理而移除。用為色胺酸中吲哚之保護基的甲醯基可利用上述酸處理法，於1,2-乙二硫醇、1,4-丁二硫醇等之存在下移除，及利用鹼處理以移除，如：稀氫氧化鈉溶液或稀氨水。
不應涉及起始材料反應之官能基之保護法、欲使用之保護基種類、保護基之除去法以及涉及反應之官能基之活化法，可適當選自習知保護基及習知方法。
當使用前述合成方法獲得游離態之本發明化合物時，可依常用方法將其轉化為鹽。當獲得之本發明化合物為鹽時，可依常用方法將其轉化為游離形式或其他鹽。所獲之本發明化合物可藉習知方法如相轉移、濃縮、溶劑萃取、分餾、結晶、再結晶及層析法自反應混合物單離及純化。
當本發明化合物以結構異構物(configurational isomer)、非鏡像異構物、構像異構物(conformer)等形式存在時，若有需要，其各自可藉上述分離及純化方法單離。當化合物為消旋形式，其可藉光學離析方法分離為S-組態及R-組態。
當本發明化合物以立體異構物存在時，各異構物及其混合物皆涵蓋於本發明之範疇內。
本發明化合物可為水合物(hydrate)或非水合物。再者，本發明化合物可為溶劑化物(solvate)或非溶劑化物。
本發明化合物可以異構物(例如，3H、14C、18F、35S或125I)等標示。再者，本發明化合物可以氘取代。
本發明化合物係有用於作為肥胖之預防或治療劑，或食慾抑制劑。
本發明化合物具高安全性及低毒性，且造成極少副作用如嘔吐、腹瀉等，可投予(例如，周邊性)哺乳動物(例如，人類、小鼠、大鼠、兔、綿羊、豬、牛、馬、鳥、貓、狗、猴及黑猩猩)作為肥胖之預防或治療劑或食慾抑制劑。
本發明化合物可用於作為症狀性肥胖、單純性肥胖、與肥胖相關之疾病或狀況飲食疾患等之預防或治療劑。
症狀性肥胖的實例包括內分泌性肥胖(例如，庫興氏症候群(Cushing’s syndrome)、甲狀腺機能不足、胰島瘤、肥胖第II型糖尿病、假性副甲狀腺機能不足(pseudohypoparathyroidism)及性腺低能症(hypogonadism))；中央型肥胖(例如，下視丘性肥胖、額葉症候群、克萊-李文症候群(Kleine-Levin syndrome))；遺傳性肥胖(如普瑞得威利症候群(Prader-Willi syndrome)及勞-穆-巴-比氏症候群(Laurence-Moon-Biedl syndrome))；以及藥物引發肥胖(drug-induced obesity)(例如，由類固醇、酚噻(phenothiazine)、胰島素、磺醯尿素(SU)劑及β-阻斷劑造成之肥胖)。
與肥胖相關之疾病或狀況的實例包括葡萄糖耐受不良(impaired glucose tolerance)、糖尿病(尤其是第2型糖尿病及肥胖型糖尿病)、血脂異常(例如，高膽固醇血症、高-LDL-膽固醇血症、低-HDL-膽固醇血症、餐後高血脂症(postprandial hyperlipidemia)及高三酸甘油脂血症)、高血壓、心衰竭、高尿酸血症/痛風、脂肪肝(包括非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steato-hepatitis))、冠狀動脈疾病(例如，心肌梗塞、心絞痛)、腦梗塞(例如，腦血栓及短暫性缺血發作(transient ischemic attack))、骨骼及關節疾病(例如，膝關節炎、髖關節炎(coxarthrosis)、變形性脊椎炎(spondylitis deformans)及下背痛)、睡眠呼吸中止症/匹克威克症候群(Pickwick syndrome)、月經異常(例如，月經週期異常、月經量及週期異常、無月經、異常月經相關症狀、代謝症候群[具有三種或更多種選自下列之疾病或狀況之病變：高三酸甘油脂血症(TG)、低-HDL-膽固醇血症(HDL-C)、高血壓、腹部肥胖及葡萄糖耐受不足(inadequate glucose tolerance)]。
本發明化合物亦可用於上述各種疾病(例如，心血管疾病如心肌梗塞)之進程的次級預防或抑制。
本發明化合物係有用於作為食慾抑制劑或作為體重增加抑制劑。
本發明化合物可與飲食療法(例如糖尿病飲食療法)及/或運動療法並用。
本發明化合物亦可用於作為邊緣性糖尿病、葡萄糖耐受不足、IFG(空腹葡萄糖糖異常)及IFG(空腹血糖異常)之預防或治療劑。再者，本發明化合物可預防邊緣性糖尿病、葡萄糖耐受不足、IFG(空腹葡萄糖糖異常)及IFG(空腹血糖異常)進展成糖尿病。
此外，本發明化合物亦可用於作為糖尿病併發症[例如，神經病變、腎病變、視網膜病變、糖尿病性心肌病變、白內障、大血管病變、骨量減少、高滲性糖尿病昏迷(hyperosmolar diabetic coma)、感染疾病(例如，呼吸感染、尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染及下肢感染)、糖尿病壞疽、口乾症、聽覺遲鈍(hypacusis)、腦血管疾患及週邊血液循環疾患]之預防或治療劑。
本發明化合物一般以醫藥組成物使用，係藉由依習知方法將化合物與醫藥上可接受之載劑(例如,Japanese Pharmacopoeia中描述之方法)調配獲得。
作為醫藥上可接受之載劑，可使用習知用於作為醫藥製劑之材料的各種有機或無機載劑物質。此等載劑的實例包括用於固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏結劑與崩解劑；及用於液體製劑之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑與舒緩劑。如果需要，則可使用醫藥製劑之添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑及甜味劑以調配此等製劑。
賦形劑的較佳實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、澱粉、預糊化澱粉、糊精、結晶性纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、普魯蘭多糖(pullulan)、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁、偏矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)、木糖醇、山梨醇及赤藻糖醇。
潤滑劑之較佳實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、矽酸膠(colloidal silica)及聚乙二醇6000。
黏結劑之較佳實例包括預糊化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、普路蘭多糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。
崩解劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代的羥丙基纖維素、輕質無水矽酸及碳酸鈣。
溶劑之較佳實例包括注射用水、生理食鹽水、林格氏液(Ringer’s solution)、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油及棉籽油。
溶解助劑之較佳實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉及醋酸鈉。
懸浮劑之較佳實例包括界面活性劑如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苯二甲烴銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)及單硬脂酸甘油酯；親水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素；聚山梨醇酯及聚氧乙烯氫化蓖麻油。
等張劑之較佳實例包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖、木糖醇及果糖。
緩衝劑之較佳實例包括如磷酸鹽緩衝溶液、醋酸鹽緩衝溶液、碳酸鹽緩衝溶液及檸檬酸鹽緩衝溶液。
舒緩劑之較佳實例包括丙二醇、鹽酸利度卡因(lidocaine hydrochloride)及苄醇。
防腐劑之較佳實例包括對氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脫水乙酸及山梨酸。
抗氧化劑之較佳實例包括亞硫酸鹽及抗壞血酸鹽。
著色劑之較佳實例包括水溶性食用焦油色素(例如食用色素如食用色素紅色2號及3號、食用色素黃色4號及5號、及食用色素藍色1號及2號)，水不溶性色澱色素(lake pigments)(例如前述水溶性食用焦油色素之鋁鹽)，及天然色素(例如β-胡蘿蔔素、葉綠素及紅氧化鐵)。
甜味劑之較佳實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀(dipotassium glycyrrhizinate)、阿斯巴甜及甜菊。
含本發明化合物之藥物可單獨調製或根據本質上已知之方法(諸如，Japanese Pharmacopoeia所述之方法)與醫藥上可接受之載劑調製成錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口中崩解錠(orally disintegrable tablet)及頰內錠)、丸粒(pill)、粉劑、粒劑、膠囊(包括軟膠囊及微膠囊)、喉錠(troche)、糖漿、液體、乳劑、懸浮液、控制釋放製劑(例如：立即釋放製劑、持續釋放製劑及持續釋放微膠囊)、噴霧劑、膜劑(例如：口中崩解性膜劑及口中黏膜貼片膜)、注射劑(例如：皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌內注射劑及腹膜內注射劑)、點滴輸液(intravenous drip)、穿皮式製劑、油膏、洗液、貼片、栓劑(例如：直腸栓劑及陰道栓劑)、圓粒劑(pellet)、鼻用藥劑、肺用製劑(吸入劑)、眼藥水(eye drop)等，而以下列方式安全地投予：經口或非經腸投予(例如：靜脈內、肌內、皮下、器官內、鼻內、皮內、眼內滴注、腦內、直腸內、陰道內、腹膜內或腫瘤內途徑；投予至腫瘤附近；或直接投予至病灶處)。
醫藥組成物中本發明化合物之含量為例如：0.1至100重量%。
製造口服製劑(例如，錠劑、丸粒(pill)、粉劑、粒劑、膠囊、喉錠、糖漿、液體、乳劑、懸浮液、控制釋放製劑、噴霧劑及膜劑)及非經腸製劑(例如，注射劑、點滴輸液、穿皮式製劑、油膏、洗液、貼片、栓劑、圓粒劑、鼻用藥劑、肺用製劑及眼藥水)的方法具體描述如下。口服製劑，可藉由添加賦形劑(例如，乳糖、蔗糖、澱粉、D-甘露醇、木糖醇、山梨醇及赤藻糖醇、結晶性纖維素及輕質無水矽酸)、崩解劑(例如，碳酸鈣、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉及輕質無水矽酸)、黏結劑(例如，預糊化澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、結晶纖維素、甲基纖維素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖及糊精dextrin)、潤滑劑(例如，滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、矽酸膠及聚乙二醇6000)等至活性成分，並壓縮模製該混合物而製造。
再者，可藉本質上已知的方法對口服製劑施加塗層以達到遮蔽味道、腸溶性塗覆或持續釋放釋之目的。可用之塗覆劑實例包括腸溶性聚合物(例如，乙酸酞酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素及羧甲基乙基纖維素)、胃溶性聚合物(例如，聚乙烯縮乙醛二乙胺基乙酸酯及甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E)，水溶性聚合物(例如，羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素)、水不溶性聚合物(例如，乙基纖維素、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物)以及石蠟。塑化劑如聚以二醇，以及光屏蔽劑如氧化鈦、三氧化二鐵，可與上述塗覆劑一起用於塗覆。
注射劑可藉由將活性成分與下列者一起溶解、懸浮或乳化於水性溶劑(例如，蒸餾水、生理食鹽水及林格氏溶)或油性溶劑(例如，蔬菜油如橄欖油、芝麻油、棉籽油及玉米油；丙二醇、聚乙二醇類(macrogol)及三辛酸甘油酯(tricaprylin))中而製造：分散劑(例如Tween 80(由Atlas Power公司製造，USA)、HCO 60(由Nikko Chemicals公司製造)、聚乙二醇、羧甲基纖維素及褐藻酸鈉)、防腐劑(例如，對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苄醇、氯丁醇及苯酚)、等張劑(例如，氯化鈉、甘油、D-山梨醇、D-甘露醇、木糖醇、葡萄糖及果糖)。此例中，若有需要，可添加下列添加物：溶解助劑(例如，水楊酸鈉、醋酸鈉、聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉及檸檬酸鈉)、懸浮劑(例如，界面活性劑如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苯二甲烴銨、苄索氯銨及單硬脂酸甘油酯；及親水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素及羥丙基纖維素)、緩衝劑(例如，磷酸鹽緩衝溶液、醋酸鹽緩衝溶液、碳酸鹽緩衝溶液及檸檬酸鹽緩衝溶液)、安定劑(例如，人類血清白蛋白)、舒緩劑(例如，丙二醇、鹽酸利度卡因及苄醇)，以及防腐劑(例如，對氧基苯甲酸酯、氯丁醇、氯化苯二甲烴銨、苄醇、苯乙醇、脫水乙酸及山梨酸)。
外用製劑(例如，經皮製劑、油膏、洗液及貼片)可藉由將活性成分調製成固體、半固體或液體組成物而製造。
例如，如上所述之固體組成物可藉由粉末化活性成分而製造，或藉由添加(例如，乳糖、D-甘露醇、澱粉、結晶性纖維素及蔗糖)、增稠劑(例如，天然膠、纖維素衍生物及丙烯酸聚合物)至活性成分，將其混合接著粉末化混合物而製造。如上所述之液體組成物可藉由與注射劑幾乎相同的方式製造。半固體組成物較佳為水性或油性膠的形式，或為油膏。所有此等組成物亦可含有pH調整劑(例如，磷酸、檸檬酸、鹽酸及氫氧化鈉或防腐劑(例如，對氧基苯甲酸酯、氯丁醇、氯化苯二甲烴銨、苄醇、苯乙醇、脫水乙酸及山梨酸)。栓劑可藉由將活性成分調配成油性或水性、固體、半固體或液體組成物而製造。適於製造組成物之油性基質的實例包括高級脂肪酸甘油酯(例如：可可脂及witepsol)，中級脂肪酸三酸甘油酯(例如：Miglyol)以及植物油(例如：芝麻油，黃豆油及棉籽油)。水性基質的實例包括聚乙二醇及丙二醇。水性膠基質的實例包括天然膠，纖維素衍生物，乙烯聚合物及丙烯酸聚合物。
本發明化合物的劑量可依投予標的、投予途徑、目標疾病、臨床症狀等適當選擇。舉例而言，當含有本發明化合物作為活性成分的醫藥組成物以皮下投予至成人時，作為活性成分之本發明化合物，通常以單一劑量為約每人5至100,000微克(μg)，較佳為約每人500至10,000g給予。此劑量較佳為一天投予一至3次。
本發明化合物可與其它對本發明化合物無負面作用之藥物併用，以達增強本發明化合物活性之效果(例如，食慾抑制效果，及肥胖之預防或治療效果)或降低其用量之目的。此等藥物的實例包括“糖尿病治療劑”、“糖尿病併發症治療劑”、“肥胖治療劑”、及“高血脂症治療劑”)。兩種或更多種此等藥物(後文中有時簡稱為“併用藥物(concomitant drug)”)可以適當比例組合使用。
“糖尿病治療劑”的實例包括胰島素製劑(例如，由牛或豬的胰臟所萃取之動物胰島素製劑；使用大腸菌及酵母菌之遺傳工程所合成之人類胰島素製劑；胰島素鋅；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰島素製劑)、胰島素敏化劑(例如，吡格列酮(pioglitazone)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、羅格列酮(rosiglitazone)或其鹽(較佳為順丁烯二酸鹽)、替格列札(Tesaglitazar)、拉格列札(Ragaglitazar)、莫格列札(Muraglitazar)、依格列酮(Edaglitazone)、美他格利戴森(Metaglidasen)、那格列札(Naveglitazar)、AMG-131,THR-0921,α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波(voglibose)、阿卡波(acarbose)、米格列醇(miglitol)及乙格列酯(emiglitate))、雙胍劑(例如，甲福明(metformin)、丁二胍(buformin)及其鹽(例如，鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素分泌促進劑[磺醯脲劑(例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)及格列丁唑(glybuzole))、瑞格列奈(repaglinide)、奈格列奈(nateglinide)及米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如，維達列汀(Vildagliptin)、西格列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、T-6666及TS-021)、β3促效劑(例如,AJ-9677)、GPR40促效劑、GLP-1受體促效劑[例如,GLP-1,GLP-1MR劑、NN-2211、AC-2993(艾塞那肽(exendin)-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2及CJC-1131]、澱粉素(amylin)促效劑(例如，普蘭林肽(pramlintide))、磷酸酪胺酸磷酸酶(phosphotyrosine phosphatase)抑制劑(例如，釩酸鈉(sodium vanadate))、糖質新生抑制劑(例如，肝糖磷酸化酶(glycogen phosphorylase)抑制劑、葡萄醣-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase)抑制劑及昇糖激素(glucagon)拮抗劑)、SGLUT(鈉-葡萄糖共同轉運子(sodium-glucose cotransporter)抑制劑(例如，T-1095)、11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase)抑制劑(例如,BVT-3498)、脂泌素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例如,AS-2868)、瘦體素(leptin)抗性改善藥物、體抑素(somatostatin)受體促效劑、葡萄糖激酶(glucokinase)活化劑(例如,Ro-28-1675)及GIP(葡萄糖倚賴型胰島素控制胜肽(glucose-dependent insulinotropic peptide)受體促效劑。
“糖尿病併發症治療劑”的實例包括醛醣還原酶抑制劑(例如：托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米納司他(minalrestat)、菲達司他(fidarestat)及雷尼司他(ranirestat))、神經營養因子及神經營養因子增加劑(例如，NGF、NT-3、BDNF、述於WO01/14372的神經營養因子產生一分泌促進劑(例如：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑)、PKC抑制劑(例如，魯伯司坦甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制劑(例如，ALT946、皮瑪格代因(pimagedine)、溴化N-苯乙醯基噻唑鎓溴化物(N-phenacylthiazolium bromide)、EXO-226、吡多林(pyridorin)及吡多胺(Pyridoxamine))、活性氧去除劑(例如，硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如，泰必利(tiapride)及美西律(mexiletine))、體抑素受體促效劑(例如，BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶-1(apoptosis signal regulating kinase-1(ASK-1))抑制劑及神經再生促進劑(例如：Y-128、VX-853及prosaptide)。
“抗肥胖劑”的實例包括作用於中樞型抗肥胖劑(例如，左旋性氟苯丙胺(dexfenfluramine)、氟苯丙胺(fenfluramine)、苯丁胺(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、胺芬羅蒙(amphepramone)、地芬他命(dexamphetamine)、嗎咪唑(mazindol)、苯丙醇胺及氯苯若斯(clobenzorex)；神經胜肽Y拮抗劑(例如，CP-422935)；大麻受體拮抗劑(例如，SR-141716、SR-147778)；葛瑞林(ghrelin)拮抗劑；11β-羥基固醇去氫酶抑制劑(BVT-3498)、胰脂解酶抑制劑(例如，奧利司他(orlistat)、新利司他(cetilistat)、β3促效劑(例如AJ-9677)、厭食胜肽(peptide antifeedant)(例如瘦體素、CNTF(睫狀神經營養因子)、膽囊收縮素激動劑(例如，林替曲特(lintitript)及FPL-15849)，以及食慾抑制劑(例如P-57)。
“高血脂症治療劑”的實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、氟他汀(fluvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)及其鹽(例如：鈉鹽及鈣鹽))、角鯊烯合成酶抑制劑(例如，WO97/10224號揭示之化合物，例如N-[[(3R,5s)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧雜吖庚因-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、纖維酸類(fibrate)化合物(例如，(苯札貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)及克利貝特(clinofibrate))、ACAT抑制劑(例如，阿伐麥布(avasimibe)及伊氟麥布(eflucimibe))、陰離子交換樹脂(例如，考來烯胺(colestyramine))、普羅布考(probucol)、菸鹼酸類藥物(例如，尼可莫耳(nicomol)及戊四煙酯(niceritrol))、二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)及植物固醇(例如，大豆固醇(soysterol)及γ-穀維醇(γ-oryzanol))。
投予上述併用藥物的時機並無限制。本發明化合物與併用藥物可同時投予至投予個體，或可錯開期間分別投予。併用藥物的劑量可依據臨床使用劑量決定，且可依據投予標的、投予途徑、疾病、組合等適當地選擇。
併用藥物與本發明化合物的投予模式並無特別限制，且本發明化合物及併用藥物僅需於投予時組合。投予模式的實例如下：
(1)　投予將本發明化合物與併用藥物同時調製所獲得之單一製劑；
(2)　經由單一投予途徑同時投予將本發明化合物及併用藥物分開製成而獲得之兩種製劑；
(3)　經由相同投予途徑以錯開方式投予本發明化合物及併用藥物分開調製而獲得之兩種製劑；
(4)　經由不同投予途徑同時投予本發明化合物及併用藥物分開調製而獲得之兩種製劑；以及
(5)　經由不同投予途徑以錯開方式(例如：依序投予本發明化合物及併用藥物，或以相反順序投予)投予本發明化合物及併用藥物分開調製而獲得之兩種製劑。
本發明之化合物與併用藥物之混合比例可依投予標的、投予途徑、疾病等而適當選擇。
[實施例]
後文中，係參照參考例、實施例、試驗例、及調製例以描述本發明。然而，本發明並不限於此。
本發明中，Tyr-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2(SEQ ID NO.：1)有時表示為NMU-8。
胺基酸後所示之數字表示胺基酸編號。SEQ ID NO.：1中的胺基酸編號如下所示。詳言之，NMU-8之N-端Tyr的位置定為1，而C端Asn的位置定為8。
Tyr-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
1 2 3 4 5 6 7 8
例如，β-Ala0,Nal(1)2-NMU-8，即，化合物1(參考例1)，表示其中β-Ala係延伸至NMU-8之N-端(位置0)，而位置2的Phe係為Nal(1)取代的胜肽。
注意上述為方便的記法；β-Ala為連結基，且不形成本發明所用之多肽。
如下為參考例、實施例及試驗例所用之化合物。
式“XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-NH2”中之XX0、XX1、XX2、XX3、XX4、XX5、XX6、XX7、XX8及NH2之間的各連結“-”為如下述表示。
式“XX0-XX1”中之連結“-”表示XX0所示之基團或XX0中之羧基(α-位置的羧基)和XX1中之胺基(α-位置的胺基)間的鍵結。更詳細地說，式“XX0-XX1”表示XX1中胺基(NH2)之氫原子係由XX0所示之基團取代，或者是XX0中的羧基(-COOH)及XX1中的胺基(NH2)形成醯胺鍵結。
式“XX1-XX2”中的連結“-”表示XX1中的羧基(α-位置的羧基)及XX2中的胺基(α-位置的胺基)形成醯胺鍵結。式“XX2-XX3”、“XX3-XX4”、“XX4-XX5”、“XX5-XX6”、“XX6-XX7”及“XX7-XX8”中的連結“-”與上述含意相同。
式“XX8-NH2”中的連結“-”表示XX8中的羧基(α-位置的羧基)及-NH2間的鍵結。更詳細地說，式“XX8-NH2”表示XX8中的羧基(-COOH)之-OH係由-NH2置換。
在上述之PEG-修飾化合物中，“PEG”所附之數字及k表示PEG之分子量(kDa)；而(AL)表示-(CH2)3-。
以下為本發明化合物之實施例：
化合物A
PEG20k(AL)-β-Ala0,Nal(1)2-NMU-8
PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(1)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
SEQ ID NO.：2
化合物B
PEG20k(AL)-β-Ala0,Nal(2)2-NMU-8
PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
SEQ ID NO.：3
化合物C
PEG20k(AL)-NpipAc0,Nal(2)2-NMU-8
PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
SEQ ID NO.：3
化合物D
PEG20k(AL)-NpipAc0,Nal(2)2,Ala6-NMU-8
PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Ala-Arg-Asn-NH2
SEQ ID NO.：4
化合物E
PEG20k(AL)-PEG(2)0,Nal(2)2,NMeAla6-NMU-8
PEG20k(AL)-PEG(2)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2
SEQ ID NO.：5
化合物F
PEG20k(AL)-Pic(4)0,Nal(2)2,NMeAla6-NMU-8
PEG20k(AL)-Pic(4)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2
SEQ ID NO.：5
化合物G
PEG20k(AL)-Acp0,Nal(2)2,NMeAla6-NMU-8
PEG20k(AL)-Acp-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2
SEQ ID N0.：5
化合物H
PEG20k(AL)-β-Ala0,Nal(2)2,Pya(4)4-NMU-8
PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Pya(4)-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2
SEQ ID N0.：6
參考例1
(合成方法a)：製造β-Ala0,Nal(1)2-NMU-8(化合物1：β-Ala-Tyr-Nal(1)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2)
秤取Sieber醯胺樹脂(14.5毫克(mg)，0.01毫莫耳(mmol))置於反應器中，以DMF清洗，於DMF中攪拌20分鐘以使樹脂膨脹。接下來，以20%哌啶/DMF處理將N端Fmoc基團去保護。接著，於其添加Fmoc-Asn(Trt)-OH(29.8 mg)、0.5 M HOAt/DMF溶液(0.1 mL)及DIPCDI(8.0微升(μL))，處理120分鐘，藉以導入Asn(Trt)殘基。如上相同地，將Fmoc基團去保護並重複縮合，藉以導入Arg(Pbf)、Pro、Arg(Pbf)、Phe、Leu、Nal(1)、Tyr(tBu)及β-Ala。所得樹脂之N端Fmoc基團藉由以20%哌啶/DMF處理而去保護。接著，所得產物以甲醇清洗並乾燥以獲得β-Ala-Tyr(tBu)-Nal(1)-Leu-Phe-Arg(Pbf)-Pro-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-Sieber醯胺樹脂。全量之所得樹脂以TFA混合物(TFA/苯基甲基硫醚(thioanisole)/間甲酚/H2O/EDT/TIS=80/5/5/5/2.5/2.5,0.35毫升(mL))處理90分鐘。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，重複傾析兩次以移除二乙醚。殘質溶解於醋酸溶液，通過具孔徑0.45微米(μm)之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：Daisopak-SP100-5-ODS-P，10釐米(mm)ID×250 mmL，DAISO Co.,Ltd.製造；移動相：線性密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=82/18至52/48，30分鐘，流速：4 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(6.5 mg)。
MALDI-TOF/MS：[M+H]+1232.3(計算值1232.7)
HPLC沖提時間：5.1分鐘
沖提條件
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6 mmID×100 mmL)
線性密度梯度沖提(10分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=95/5至35/65。
流速：3.0 mL/分鐘
參考例2
(合成方法b)：製造β-Ala0,Nal(2)2-NMU-8(化合物2：β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2)
秤取Sieber醯胺樹脂(14.5 mg，0.01 mmol)置於反應器中，以DMF清洗，於DMF中攪拌20分鐘以使樹脂膨脹。接下來，以20%哌啶/DMF處理將N端Fmoc基團去保護。接著，於其添加Fmoc-Asn(Trt)-OH(29.8 mg)、0.5 M HOAt/DMF溶液(0.1 mL)及DIPCDI(8.0μL)，處理120分鐘，藉以導入Asn(Trt)殘基。如上相同地，將Fmoc基團去保護並重複縮合，藉以導入Arg(Pbf)、Pro、Arg(Pbf)、Phe、Leu、Nal(2)、Tyr(tBu)及β-Ala。所得樹脂之N端Fmoc基團藉由以20%哌啶/DMF處理而去保護。接著，所得產物以甲醇清洗並乾燥以獲得β-Ala-Tyr(tBu)-Nal(2)-Leu-Phe-Arg(Pbf)-Pro-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-Sieber醯胺樹脂。全量之所得樹脂以TFA混合物(TFA/苯基甲基硫醚/間甲酚/H2O/EDT/TIS=80/5/5/5/2.5/2.5,0.35 mL)處理90分鐘。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，重複傾析兩次以移除二乙醚。殘質溶解於醋酸溶液，通過具孔徑0.45μm之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：Daisopak-SP100-5-ODS-P，10 mmID×250 mmL，DAISO Co.,Ltd.製造；移動相：線性密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=82/18至52/48，30分鐘，流速：4 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(10.8 mg)。
MALDI-TOF/MS：[M+H]+ 1232.4(計算值1232.7)
HPLC沖提時間：5.2分鐘
沖提條件
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6 mmID×100 mmL)
線性密度梯度沖提(10分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=95/5至35/65。
流速：3.0 mL/分鐘
參考例3
(合成方法c)：製造NpipAc0,Nal(2)2-NMU-8(化合物3：NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2)
秤取Sieber醯胺樹脂(14.5 mg，0.01 mmol)置於反應器中，以DMF清洗，於DMF中攪拌20分鐘以使樹脂膨脹。接下來，以20%哌啶/DMF處理將N端Fmoc基團去保護。接著，於其添加Fmoc-Asn(Trt)-OH(29.8 mg)、0.5 M HOAt/DMF溶液(0.1 mL)及DIPCDI(8.0μL)，處理120分鐘，藉以導入Asn(Trt)殘基。如上相同地，將Fmoc基團去保護並重複縮合，藉以導入Arg(Pbf)、Pro、Arg(Pbf)、Phe、Leu、Nal(2)及Tyr(tBu)。於所得樹脂之N端Fmoc基團以20%哌啶/DMF處理而去保護後，以如上相同方式縮合2-(1-第三丁氧基羰基哌-4-基)乙酸，所得樹脂以甲醇清洗並乾燥以獲得2-(1-第三丁氧基羰基哌-4-基)乙醯基-Tyr(tBu)-Nal(2)-Leu-Phe-Arg(Pbf)-Pro-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-Sieber醯胺樹脂。全量之所得樹脂以TFA混合物(TFA/苯基甲基硫醚/間甲酚/H2O/EDT/TIS=80/5/5/5/2.5/2.5,0.35 mL)處理90分鐘。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，重複傾析兩次以移除二乙醚。殘質溶解於醋酸溶液，通過具孔徑0.45 μm之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：Daisopak-SP100-5-ODS-P，10 mmID×250 mmL，DAISO Co.,Ltd.製造；移動相：線性密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=82/18至52/48,30分鐘，流速：4 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(7.9 mg)。
MALDI-TOF/MS：[M+H]+ 1287.7(計算值1287.7)
HPLC沖提時間：5.2分鐘
沖提條件
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6 mmID×100 mmL)
線性密度梯度沖提(10分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=95/5至35/65。
流速：3.0 mL/分鐘
參考例4
(合成方法d)：製造NpipAc0,Nal(2)2,Ala6-NMU-8(化合物4：NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Ala-Arg-Asn-NH2)
秤取Sieber醯胺樹脂(14.5 mg，0.01 mmol)置於反應器中，以DMF清洗，於DMF中攪拌20分鐘以使樹脂膨脹。接下來，以20%哌啶/DMF處理將N端Fmoc基團去保護。接著，於其添加Fmoc-Asn(Trt)-OH(29.8 mg)、0.5 M HOAt/DMF溶液(0.1 mL)及DIPCDI(8.0μL)，處理120分鐘，藉以導入Asn(Trt)殘基。如上相同地，將Fmoc基團去保護並重複縮合，藉以導入Arg(Pbf)、Ala、Arg(Pbf)、Phe、Leu、Nal(2)及Tyr(tBu)。於所得樹脂之N端Fmoc基團以20%哌啶/DMF處理而去保護後，以如上相同方式縮合2-(1-第三丁氧基羰基哌-4-基)乙酸，所得樹脂以甲醇清洗並乾燥以獲得2-(1-第三丁氧基羰基哌-4-基)乙醯基-Tyr(tBu)-Nal(2)-Leu-Phe-Arg(Pbf)-Ala-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-Sieber醯胺樹脂。全量之所得樹脂以TFA混合物(TFA/苯基甲基硫醚/間甲酚/H2O/EDT/TIS=80/5/5/5/2.5/2.5,0.35 mL)處理90分鐘。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，重複傾析兩次以移除二乙醚。殘質溶解於醋酸溶液，通過具孔徑0.45μm之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：Daisopak-SP100-5-ODS-P，10 mmID×250 mmL，DAISO Co.,Ltd.製造；移動相：線性密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=82/18至52/48，30分鐘，流速：4 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(9.3 mg)。
MALDI-TOF/MS：[M+H]+ 1261.5(計算值1261.7)
HPLC沖提時間：5.2分鐘
沖提條件
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6 mmID × 100 mmL)
線性密度梯度沖提(10分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/0.1% TFA-含乙腈=95/5-35/65。
參考例5
(合成方法e)：製造PEG(2)0,Nal(2)2,NMeAla6-NMU-8(化合物5：PEG(2)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2)
秤取Sieber醯胺樹脂(362.3 mg,0.25 mmol)置於反應器中，以DMF清洗，於DMF中攪拌20分鐘以使樹脂膨脹。接下來，以20%哌啶/DMF處理將N端Fmoc基團去保護。接著，於其添加Fmoc-Asn(Trt)-OH(596.7mg)、0.5 M HOAt/DMF溶液(2.0 mL)及DIPCDI(159.0μL)，處理90分鐘，藉以導入Asn(Trt)殘基。如上相同地，將Fmoc基團去保護並重複縮合，藉以導入Arg(Pbf)、NMeAla、Arg(Pbf)、Phe、Leu、Nal(2)及Tyr(tBu)。所得樹脂之N端Fmoc基團藉由以20%哌啶/DMF處理而去保護。接著，所得產物以甲醇清洗並乾燥以獲得Tyr(tBu)-Nal(2)-Leu-Phe-Arg(Pbf)-NMeAla-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-Sieber醯胺樹脂。
秤取全量之所得樹脂中的54.3 mg置於反應器中，以DMF清洗，於DMF中攪拌20分鐘以使樹脂膨脹。接下來於其添加Fmoc-PEG(2)-OH(44.7mg)、0.5 M HOAt/DMF溶液(0.16 mL)及DIPCDI(13.0μL)，處理90分鐘，藉以導入PEG(2)殘基。所得樹脂之N端Fmoc基團藉由以20%哌啶/DMF處理而去保護。接著，所得產物以甲醇清洗並乾燥以獲得PEG(2)-Tyr(tBu)-Nal(2)-Leu-Phe-Arg(Pbf)-NMeAla-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-Sieber醯胺樹脂。全量之所得樹脂以TFA混合物(TFA/苯基甲基硫醚/間甲酚/H2O/EDT/TIS=80/5/5/5/2.5/2.5,1 mL)處理90分鐘。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，重複傾析兩次以移除二乙醚。殘質溶解於醋酸溶液，通過具孔徑0.45微米(μm)之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：Daisopak-SP100-5-ODS-P，20 mmID×250 mmL，DAISO Co.,Ltd.製造；移動相：線性密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=76/24至66/34，60分鐘，流速：8 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(14.5 mg)。
MALDI-TOF/MS：[M+H]+1468.3(計算值1467.8)
HPLC沖提時間：10.0分鐘
沖提條件
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6 mmID×100 mmL)
線性密度梯度沖提(25分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=80/20至30/70。
流速：1.0 mL/分鐘
參考例6
(合成方法f)：製造(4)0,Nal(2)2,NMeAla6-NMU-8(化合物6：Pic(4)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2)
秤取參考例5所得之Tyr(tBu)-Nal(2)-Leu-Phe-Arg(Pbf)-NMeAla-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-Sieber醯胺樹脂(54.3 mg，0.02mmol)置於反應器中，以DMF清洗，於DMF中攪拌20分鐘以使樹脂膨脹。接下來，於其添加Fmoc-Pic(4)-OH(28.1mg)、0.5M HOAt/DMF溶液(0.16mL)及DIPCDI(13.0μL)，處理90分鐘，藉以導入Pic(4)殘基。所得樹脂之N端Fmoc基團藉由以20%哌啶/DMF處理而去保護。接著，所得產物以甲醇清洗並乾燥以獲得Pic(4)-Tyr(tBu)-Nal(2)-Leu-Phe-Arg(Pbf)-NMeAla-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-Sieber醯胺樹脂。全量之所得樹脂以TFA混合物(TFA/苯基甲基硫醚/間甲酚/H2O/EDT/TIS=80/5/5/5/2.5/2.5,1 mL)處理90分鐘。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，重複傾析兩次以移除二乙醚。殘質溶解於醋酸溶液，通過具孔徑0.45微米(μm)之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：Daisopak-SP100-5-ODS-P，20 mmID×250 mmL，DAISO Co.,Ltd.製造；移動相：線性密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=75/25至65/35，60分鐘，流速：8 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(19.0 mg)。
MALDI-TOF/MS：[M+H]+ 1260.7(Calcd. 1260.7)
HPLC沖提時間：9.1分鐘
沖提條件
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6 mmID×100 mmL)
線性密度梯度沖提(25分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=80/20至30/70。
流速：1.0 mL/分鐘
參考例7
(合成方法g)：製造Acp0,Nal(2)2,NMeAla6-NMU-8(化合物7：Acp-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2)
秤取參考例5所得之Tyr(tBu)-Nal(2)-Leu-Phe-Arg(Pbf)-NMeAla-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-Sieber醯胺樹脂(54.3 mg,0.02 mmol)置於反應器中，以DMF清洗，於DMF中攪拌20分鐘以使樹脂膨脹。接下來於其添加Fmoc-Acp-OH(28.3 mg)、0.5 M HOAt/DMF溶液(0.16 mL)及DIPCDI(13.0 μL)，處理90分鐘，藉以導入Acp殘基。所得樹脂之N端Fmoc基團藉由以20%哌啶/DMF處理而去保護。接著，所得產物以甲醇清洗並乾燥以獲得Acp-Tyr(tBu)-Nal(2)-Leu-Phe-Arg(Pbf)-NMeAla-Arg(Pbf)-Asn(Trt)-Sieber醯胺樹脂。全量之所得樹脂以TFA混合物(TFA/苯基甲基硫醚/間甲酚/H2O/EDT/TIS=80/5/5/5/2.5/2.5,1 mL)處理90分鐘。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，重複傾析兩次以移除二乙醚。殘質溶解於醋酸溶液，通過具孔徑0.45微米(μm)之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：Daisopak-SP100-5-ODS-P，20 mmID×250 mmL，DAISO Co.,Ltd.製造；移動相：線性密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=75/25至65/35，60分鐘，流速：8 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(14.2 mg)。
MALDI-TOF/MS：[M+H]+ 1262.9(計算值1262.7)
HPLC沖提時間：9.5分鐘
沖提條件
管柱：Merck Chromolith Performance RP-18e(4.6 mmID×100 mmL)
線性密度梯度沖提(25分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=80/20至30/70。
流速：1.0 mL/分鐘
實施例1
(合成方法h)：製造PEG20k(AL)-β-Ala0,Nal(2)2-NMU-8(化合物B)
NOF CORPORATION製造之SUNBRIGHT ME-200AL(133.9 mg，6.5μmol)及參考例2所得之化合物2(β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2)(8.0 mg)，溶解於1%醋酸/DMF(10 mL)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(55.1 mg)。於室溫攪拌混合物整夜。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，藉由傾析以移除二乙醚。殘質溶解於0.1 M醋酸溶液(150 mL)，於其添加SP Sephadex C-50離子交換樹脂(容量：45 mL)。在所得產物置於室溫2小時後，過濾收集樹脂，並按序以0.1 M醋酸及10 mM甲酸銨/0.1 M醋酸清洗。接著，使用2.0 M甲酸銨/20%乙腈，然後使用3.2 M甲酸銨/20%乙腈自離子交換樹脂沖提目標產物。濃縮所得沖提物，並通過具孔徑0.45微米(μm)之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：CAPCELL PAK CN UG120 S5，20 mmID×250 mmL，Shiseido Co.,Ltd.製造；移動相：密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=95/5(0分鐘)至76/24(5分鐘)至66/34(10分鐘)至46/54(70分鐘)，括號中的時間表示樣品注射後的時間；流速：8 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(38.0 mg)。
MALDI-TOF/MS：測量體積：21051.8至24542.8(分子量：計算值21816.4)
HPLC沖提時間：16.6分鐘
沖提條件
管柱：CAPCELL PAK CN UG120 S5(4.6 mmID×250 mmL)線性密度梯度沖提(25分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=80/20至30/70
流速：1.0 mL/分鐘
實施例2
(合成方法i)：製造PEG20k(AL)-NpipAc0,Nal(2)2-NMU-8(化合物C)
NOF CORPORATION製造之SUNBRIGHT ME-200AL(112.1 mg，5.4μmol)及參考例3所得之化合物3(NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2)(7.0 mg)，溶解於1%醋酸/DMF(6.0 mL)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(46.1 mg)。於室溫攪拌混合物整夜。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，藉由傾析以移除二乙醚。殘質溶解於0.1 M醋酸溶液(150 mL)，於其添加SP Sephadex C-50離子交換樹脂(容量：45 mL)。在所得產物置於室溫1小時後，過濾收集樹脂，並按序以0.1 M醋酸及10 mM甲酸銨/0.1 M醋酸清洗。接著，使用2.0 M甲酸銨/20%乙腈，然後使用3.2 M甲酸銨/20%乙腈自離子交換樹脂沖提目標產物。濃縮所得沖提物，並通過具孔徑0.45微米(μm)之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：CAPCELL PAK CN UG120 S5，20 mmID×250 mmL，Shiseido Co.,Ltd.製造；移動相：密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=95/5(0分鐘)至76/24(5分鐘)至66/34(10分鐘)至46/54(70分鐘)，括號中的時間表示樣品注射後的時間；流速：8 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(33.2 mg)。
MALDI-TOF/MS：測量體積：20582.1至24521.5(分子量：計算值21871.5)
HPLC沖提時間：16.6分鐘
沖提條件
管柱：CAPCELL PAK CN UG120 S5(4.6 mmID×250 mmL)線性密度梯度沖提(25分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=80/20至30/70
流速：1.0 mL/分鐘
實施例3
(合成方法j)：製造PEG20k(AL)-NpipAc0,Nal(2)2,Ala6-NMU-8(化合物D)
NOF CORPORATION製造之SUNBRIGHT ME-200AL(129.8 mg，6.3μmol)及參考例4所得之化合物4(NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Ala-Arg-Asn-NH2)(8.0 mg)，溶解於1%醋酸/DMF(7.0 mL)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(53.4 mg)。於室溫攪拌混合物整夜。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，藉由傾析以移除二乙醚。殘質溶解於0.1 M醋酸溶液(150 mL)，於其添加SP Sephadex C-50離子交換樹脂(容量：45 mL)。在所得產物置於室溫2小時後，過濾收集樹脂，並按序以0.1 M醋酸及10 mM甲酸銨/0.1 M醋酸清洗。接著，使用2.0 M甲酸銨/20%乙腈，然後使用3.2 M甲酸銨/20%乙腈自離子交換樹脂沖提目標產物。濃縮所得沖提物，並通過具孔徑0.45微米(μm)之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：CAPCELL PAK CN UG120 S5，20 mmID × 250 mmL，Shiseido Co.,Ltd.製造；移動相：密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=95/5(0分鐘)至76/24(5分鐘)至66/34(10分鐘)至46/54(70分鐘)，括號中的時間表示樣品注射後的時間；流速：8 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(54.0 mg)。
MALDI-TOF/MS：測量體積：20532.6至24270.9(分子量：計算值21845.5)
HPLC沖提時間：16.6分鐘
沖提條件
管柱：CAPCELL PAK CN UG120 S5(4.6 mmID×250 mmL)
線性密度梯度沖提(25分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=80/20至30/70
流速：1.0 mL/分鐘
實施例4
(合成方法k)：製造PEG20k(AL)-Pic(4)0,Nal(2)2,NMeAla6-NMU-8(化合物F)
NOF CORPORATION製造之SUNBRIGHT ME-200AL(115.4 mg，5.6μmol)及參考例6所得之化合物6(Pic(4)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2)(7.0 mg)，溶解於1%醋酸/DMF(6.0 mL)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(47.5 mg)。於室溫攪拌混合物3小時。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，藉由傾析以移除二乙醚。殘質溶解於0.1 M醋酸溶液(150 mL)，於其添加SP Sephadex C-50離子交換樹脂(容量：45 mL)。在所得產物置於室溫1小時後，過濾收集樹脂，並按序以0.1 M醋酸及10 mM甲酸銨/0.1 M醋酸清洗。接著，使用2.0 M甲酸銨/20%乙腈，然後使用3.2 M甲酸銨/20%乙腈自離子交換樹脂沖提目標產物。濃縮所得沖提物，並通過具孔徑0.45微米(μm)之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：CAPCELL PAK CN UG120 S5，20 mmID×250 mmL，Shiseido Co.,Ltd.製造；移動相：密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=95/5(0分鐘)至76/24(5分鐘)至66/34(10分鐘)至46/54(70分鐘)，括號中的時間表示樣品注射後的時間；流速：8 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(72.9 mg)。
MALDI-TOF/MS：測量體積：20175.2至24832.9(分子量：計算值21844.5)
HPLC沖提時間：17.0分鐘
沖提條件
管柱：CAPCELL PAK CN UG120 S5(4.6 mmID×250 mmL)線性密度梯度沖提(25分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=80/20至30/70
流速：1.0 mL/分鐘
實施例5
(合成方法1)：製造PEG20k(AL)-Acp0,Nal(2)2,NMeAla6-NMU-8(化合物G)
NOF CORPORATION製造之SUNBRIGHT ME-200AL(113.3 mg，5.5μmol)及參考例7所得之化合物7(Acp(6)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2)(7.0 mg)，溶解於1%醋酸/DMF(6.0 mL)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(46.6 mg)。於室溫攪拌混合物3小時。然後，將二乙醚添加至反應混合物，進行離心以沉澱出沉積之白色粉末。接著，藉由傾析以移除二乙醚。殘質溶解於0.1 M醋酸溶液(150 mL)，於其添加SP Sephadex C-50離子交換樹脂(容量：45 mL)。在所得產物置於室溫1小時後，過濾收集樹脂，並按序以0.1 M醋酸及10 mM甲酸銨/0.1 M醋酸清洗。接著，使用2.0 M甲酸銨/20%乙腈，然後使用3.2 M甲酸銨/20%乙腈自離子交換樹脂沖提目標產物。濃縮所得沖提物，並通過具孔徑0.45微米(μm)之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化，使用HPLC(管柱：CAPCELL PAK CN UG120 S5，20 mmID×250 mmL，Shiseido Co.,Ltd.製造；移動相：密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=95/5(0分鐘)至76/24(5分鐘)至66/34(10分鐘)至46/54(70分鐘)，括號中的時間表示樣品注射後的時間；流速：8 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(31.4 mg)。
MALDI-TOF/MS：測量體積：20633.2至24954.1(分子量：計算值21846.5)
HPLC沖提時間：16.9分鐘
沖提條件
管柱：CAPCELL PAK CN UG120 S5(4.6 mmID×250 mmL)線性密度梯度沖提(25分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=80/20至30/70
流速：1.0 mL/分鐘
實施例6
(合成方法m)：製造PEG20k(AL)-NpipAc0,Nal(2)2-NMU-8(化合物C)
NOF CORPORATION製造之SUNBRIGHT ME-200AL(1.27 g，58.3μmol)及參考例3所得之化合物3(NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2)(50.0 mg)，溶解於標準緩衝溶液(苯二甲酸鹽pH標準溶液)pH 4.01(25℃)(19.0 mL)，接著添加2-甲吡啶硼烷複合物(20.8 mg)。於室溫攪拌混合物19小時。以0.1 M醋酸溶液(80 mL)稀釋溶液，於其添加SP Sephadex C-50離子交換樹脂(容量：50 mL)。在所得產物置於室溫1小時後，過濾收集樹脂，並按序以0.1 M醋酸及10 mM甲酸銨/0.1 M醋酸清洗。接著，使用2.0 M甲酸銨/20%乙腈自離子交換樹脂沖提目標產物。濃縮所得沖提物，並通過具孔徑0.45微米(μm)之盤濾機以過濾移除粒子。然後，進行製備純化3次，使用HPLC(管柱：CAPCELL PAK CN UG120 S5，20 mmID×250 mmL，Shiseido Co.,Ltd.製造；移動相：線性密度梯度沖提，使用0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=95/5(0分鐘)至77/23(5分鐘)至67/33(10分鐘)至47/53(70分鐘)，括號中的時間表示樣品注射後的時間；流速：8 mL/分鐘)。沖提物分餾至試管中，收集含目標產物之沖提部分，濃縮並冷凍乾燥以獲得標的化合物(556.1 mg)。
MALDI-TOF/MS：測量體積：20000至25000(分子量：計算值23086.5)
HPLC沖提時間：20.8分鐘
沖提條件
管柱：CAPCELL PAK C1 UG120 S5(4.6 mmID×250 mmL)線性密度梯度沖提(25分鐘)，使用沖提液：0.1% TFA-水/含0.1% TFA之乙腈=80/20至30/70
流速：1.0 mL/分鐘
下表1顯示參考例1至7及實施例1至5合成之化合物，及以參考例1至7及實施例1至5相似之方法合成之化合物的結構、物化性質等。表中標為“合成方法”之欄顯示化合物1至8、B、C、D、F及G係以合成方法a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、或k合成；或者顯示化合物可以欄中所示之合成方法合成。該欄亦顯示化合物A、E及H係以其所示方法之相似方法合成。
表中標為“HPLC(分鐘)”之欄顯示化合物1至8、B、C、D、F及G以各別沖提條件沖提之滯留時間，化合物A、E及H以各別沖提條件沖提之滯留時間與參考例1至7及實施例1至5中所用者相似。
(m)：Merck Chromolith Performance RP-18e，4.6×100 mm，梯度：5至65% B(A：DW/0.1% TFA；B：100% AcCN/0.1% TFA)，0至10分鐘，3 mL/分鐘
(n)：Merck Chromolith Performance RP-18e，4.6×100 mm，梯度：20至70% B(A：DW/0.1% TFA；B：100% AcCN/0.1% TFA)，0至25分鐘，1 mL/分鐘
(o)：CAPCELL PAK CN UG120 S5，4.6 × 250 mm；梯度：20至70%B(A：DW/0.1% TFA；B：100% AcCN/0.1% TFA)，0至25分鐘，1 mL/分鐘
試驗例1
使用表現人類NMUR1或NMUR2之CHO細胞的鈣離子流入分析法(Ca influx assay)
將穩定表現人類NMUR1或NMUR2之CHO細胞(J Biol Chem 275(28),pp. 21068-21074(2000)；以及J Biol Chem 275(38),pp. 29528-29532(2000))，培養於384孔盤/透明盤(clear plate)(Becton Dickinson)(每孔10,000個細胞)，使用含有10%透析血清(Gemini Bio Products)及50微克/毫升(μg/mL)健他黴素(gentamycin)(Invitrogen)之無核酸MEM-α培養液(Nikken Bio Medical Laboratory)，在5%二氧化碳中於37℃培養整夜。接著，移除培養液後，以含有0.1%無脂肪酸BSA(Wako)之Calcium Kit-Fluo 4(Dojindo)在37℃處理細胞(15分鐘)。再於各濃度測試化合物，以及作為對照組之1微莫耳/升(μmol/L)豬NMU-8(BACHEM)加至細胞，使用FLIPR Tetra系統(Molecular Devices)監測細胞內Ca離子的增加3分鐘。各測試化合物對NMUR之促效劑活性(%)係使用以下公式計算：
[(W-X)/(Y-X)]×100
其中，W表示基於添加各測試化合物之細胞中的細胞內Ca濃度的螢光值；X表示基於僅添加0.1% DMSO之細胞中的細胞內Ca濃度的螢光值；以及Y表示基於添加1μM豬NMU-8之細胞中的細胞內Ca濃度的螢光值。各測試化合物之EC50值係使用Prism 5(GraphPad)計算。表2顯示結果。
表2顯示本發明展現對NMUR之優異促效劑活性。
測試例2
小鼠之皮下投予測試
藉由下列方法評估測試化合物之食慾抑制活性。
將各測試化合物溶於溶劑(生理食鹽水)，使用600毫微莫耳/公斤/天(nmol/kg/day)的量。將為2 mL/Kg之將各測試化合物溶於生理食鹽水所得的投予液體皮下投予至9至10週大雄性C57BL/6J小鼠(CLEA Japan,Inc.)(於25℃，自由攝取食物及水,12小時光照期及12小時黑暗期)的背。投予後，令小鼠返回至飼養籠(個別餵食)，給予秤重前食物，測量投予起始後1天攝食量。將起始投予當天所給予之食物重量減去剩餘食物重量以計算食物攝取量。基於計算之食物攝取量，使用以下公式計算各測試化合物之食慾抑制率(%)。表3顯示結果。
如上所述之僅投予溶劑之群組作為對照組。攝食抑制率(%)：
{(對照組攝食量-測試化合物投予組之攝食量)/對照組之攝食量}×100
表3顯示本發明化合物展現優異之食慾抑制活性。
測試例3
猴之單一皮下投予測試
藉由以下方法評估測試化合物引起之催吐反應。
將測試化合物C溶於濃度為1,000 nmol/kg之生理食鹽水，將測試化合物D溶於濃度為300 nmol/kg之生理食鹽水，兩者分開使用。將各測試化合物溶於生理食鹽水所得之投予液體皮下投予至馬來猴(cynomolgus monkey)(2雄性及2雌性，各為3歲11個月大至4歲4個月大)的背。投予後，立即令動物返回其個別的籠中，錄影10小時。計數錄影期間之嘔吐及乾嘔。嘔吐之計數為直至完成錄影24小時之嘔吐情況的次數。表4顯示結果。
表4顯示測試化合物C及D避免了嘔吐。
調製例1(製造錠劑)
(1)　化合物A　10.0 mg
(2)　乳糖　70.0 mg
(3)　玉米澱粉　50.0 mg
(4)　可溶性澱粉　7.0 mg
(5)　硬脂酸鎂　3.0 mg
使用0.07 ml水溶性澱粉溶液(7.0 mg可溶性澱粉)將10.0 mg化合物A及3.0 mg硬脂酸鎂顆粒化，乾燥並與70.0 mg乳糖及50.0 mg玉米澱粉混合。壓縮混合物以獲得錠劑。
調製例2(製造注射液)
1)　化合物A　5.0 mg
2)　鹽　20.0 mg
3)　蒸餾水　總量　2.0 ml
製備5.0 mg化合物A及20.0 mg鹽之蒸餾水溶液，於其中添加水以使總量為2.0 ml。過濾溶液，於無菌條件下填入2 ml安瓶(ample)。將安瓶滅菌並密封以獲得注射液。
產業利用性
本發明化合物可用作為肥胖之預防或治療劑，或作為食慾抑制劑。
無序列表文本(Sequence listing free text)
[SEQ ID NO.：1]
位置8係醯胺化。
[SEQ ID NO.：2]
NMU-8之變異體。
位置2為1-萘基丙胺酸。
位置8係醯胺化。
[SEQ ID NO.：3]
NMU-8之變異體。
位置2為2-萘基丙胺酸。
位置8係醯胺化。
[SEQ ID NO.：4]
NMU-8之變異體。
位置2為2-萘基丙胺酸。
位置6為Nα-甲基丙胺酸。
位置8係醯胺化。
[SEQ ID NO.：5]
NMU-8之變異體。
位置2為2-萘基丙胺酸。
位置6為Nα-甲基丙胺酸。
位置8係醯胺化。
[SEQ ID NO.：6]
NMU-8之變異體。
位置2為2-萘基丙胺酸。
位置4為4-吡啶基丙胺酸。
位置8係醯胺化。
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<222>　(2)..(2)
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<222>　(8)..(8)
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<223>　變異NMU-8
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Claims (15)

  1. 一種胜肽衍生物或其鹽，該衍生物係選自下列所組成之群組者：PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(1)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Ala-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-PEG(2)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-Pic(4)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，PEG20k(AL)-Acp-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2，以及PEG20k(AL)-β-Ala-Tyr-Nal(2)-Leu-Pya(4)-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2。
  2. 一種PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH2或其鹽。
  3. 一種PEG20k(AL)-NpipAc-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-Ala-Arg-Asn-NH2或其鹽。
  4. 一種PEG20k(AL)-Pic(4)-Tyr-Nal(2)-Leu-Phe-Arg-NMeAla-Arg-Asn-NH2或其鹽。
  5. 一種醫藥劑，包含如申請專利範圍第1項所述之胜肽衍生物或其鹽。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥劑，其為神經調節肽U受體促效劑。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥劑，其為食慾抑制劑。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥劑，其為肥胖之預防或治療劑。
  9. 一種治療或預防肥胖的方法，包括對哺乳動物投予有效量的如申請專利範圍第1項所述之胜肽衍生物或其鹽。
  10. 一種於哺乳動物中活化神經調節肽U受體的方法，包括對該哺乳動物投予有效量的如申請專利範圍第1項所述之胜肽衍生物或其鹽。
  11. 一種於哺乳動物中減少食物攝取的方法，包括對該哺乳動物投予有效量的如申請專利範圍第1項所述之胜肽衍生物或其鹽。
  12. 一種如申請專利範圍第1項所述之胜肽衍生物或其鹽之用途，係製造肥胖之預防或治療劑。
  13. 一種如申請專利範圍第1項所述之胜肽衍生物或其鹽之用途，係製造食慾抑制劑。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之胜肽衍生物或其鹽，係用於預防或治療肥胖。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之胜肽衍生物或其鹽，係用於減少食物攝取。
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