JP2023532257A - 抗がん薬としてのキノキサリン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）のアザキノロン化合物、及び医療におけるその使用に関する。【化１】JPEG2023532257000073.jpg39160

Description

本開示は、酵素のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）ファミリーを阻害する置換アザキノロン化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。本開示はまた、医療における、例えば、ＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ１機能の阻害が治療上重要である疾患の処置における、これらの化合物及びその薬学的に許容される塩の使用に関する。本開示はまた、本開示による化合物を使用する、処置の方法及び薬剤の製造方法にも関する。

酵素のＰＡＲＰファミリーは、複製、組換え、クロマチンリモデリング、及びＤＮＡ損傷修復などの複数の細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす（非特許文献１）。

ＰＡＲＰ阻害薬の例、及びその作用機序は、例えば、特許文献１に教示されている。

ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２は、ＤＮＡ損傷修復におけるその役割について最も広く研究されているＰＡＲＰである。ＰＡＲＰ１はＤＮＡ損傷切断によって活性化され、ポリ（ＡＤＰ－リボース）（ＰＡＲ）鎖の標的タンパク質への付加を触媒する機能をもつ。ＰＡＲ化として知られるこの翻訳後修飾は、付加的なＤＮＡ修復因子のＤＮＡ損傷への動員を媒介する。

この動員の役割が完了すると、ＰＡＲＰの自己ＰＡＲ化が引き金となって、結合したＰＡＲＰがＤＮＡから遊離し、他のＤＮＡ修復タンパク質に接近し、修復を完結させる。このように、ＰＡＲＰの損傷部位への結合、その触媒活性、及びＤＮＡからの最終的な遊離は全て、がん細胞が化学療法剤及び放射線療法によって引き起こされたＤＮＡ損傷に応答するための重要なステップである（非特許文献２）。

ＰＡＲＰファミリー酵素の阻害は、相補的ＤＮＡ修復経路を不活性化することによってがん細胞を選択的に死滅させる戦略として利用されてきた。複数の前臨床研究及び臨床研究により、相同組換え（ＨＲ）による二本鎖ＤＮＡ切断（ＤＳＢ）修復に関与する重要な腫瘍抑制タンパク質であるＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２の有害な変化を有する腫瘍細胞は、ＤＮＡ修復酵素であるＰＡＲＰファミリーの低分子阻害薬に対して選択的な感受性を示すことが実証されている。このような腫瘍は相同組換え修復（ＨＲＲ）経路が欠損しており、生存をＰＡＲＰ酵素の機能に依存している。ＰＡＲＰ阻害薬治療は主にＢＲＣＡ変異がんを標的としているが、ＰＡＲＰ阻害薬は非ＢＲＣＡ変異腫瘍、即ち相同組換え欠損（ＨＲＤ）を示す腫瘍において臨床試験が行われている（非特許文献３）。

ＰＡＲＰ１に対する選択性が改善されたＰＡＲＰ阻害薬は、他の臨床的ＰＡＲＰ１／２阻害薬と比較して有効性が改善され、毒性が低減され得ると考えられる。また、ＰＡＲＰ１を選択的に強く阻害すると、ＤＮＡにＰＡＲＰ１がトラッピングされ、Ｓ期の複製フォークの崩壊によってＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）が生じることも考えられる。また、ＰＡＲＰ１－ＤＮＡトラッピングは、ＨＲＤを有する腫瘍細胞を選択的に死滅させる有効な機序であることも考えられる。

国際公開第２００４／０８０９７６号パンフレット

Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ＭＪ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ（２０１５）６０（４）：５４７－６０ Ｂａｉ Ｐ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ：ｔｈｅ ｆａｃｔｏｔｕｍｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ２０１５；５８：９４７－５８ Ｔｕｒｎｅｒ Ｎ，Ｔｕｔｔ Ａ，Ａｓｈｗｏｒｔｈ Ａ．Ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ‘ＢＲＣＡｎｅｓｓ’ｉｎ ｓｐｏｒａｄｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００４；４：８１４－９

したがって、有効で安全なＰＡＲＰ阻害薬に対する医療ニーズは未だ対処されていない。特に、ＰＡＲＰ１に対する選択性を有するＰＡＲＰ阻害剤。

本出願人は、本明細書に記載のアザキノロンが驚くべきことにＰＡＲＰ阻害活性を有し、したがって、ＰＡＲＰ機能が薬理学的意義を有する疾患及び病態の処置に有用であり得ることを発見した。さらに、本明細書に記載のアザキノロンは、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＲＰ５ａ、及びＰＡＲＰ６などの他のＰＡＲＰファミリーメンバーよりも、ＰＡＲＰ１に対して驚くほど高い選択性を有する。

本出願人はさらに、本明細書に記載のアザキノロンが、驚くべきことに血液脳関門（ＢＢＢ）を透過することができることを発見した。したがって、本明細書に記載のアザキノロンは、脳及び脊髄などの中枢神経系の組織に発生する疾患及び病態の処置に有用であり得る。

一態様において、本出願人は、式（Ｉ）：
（式中：
Ｒ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、及びＣ_１～４アルキルオキシから選択され、
Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４フルオロアルキルから選択され、且つ
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^４は、ハロ又はＣ_１～４アルキルである）
の化合物群又はその薬学的に許容される塩を利用可能にする。

別の態様において、本出願人は、式（Ｉ）：
（式中：
Ｒ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、及びＣ_１～４アルキルオキシから選択され、
Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４フルオロアルキルから選択され、且つ
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１～４アルキルであり、
Ｒ^４は、ハロ又はＣ_１～４アルキルである）
の化合物群又はその薬学的に許容される塩を利用可能にする。

一態様において、Ｒ^１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、１，１－ジフルオロエチル、１－フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びメトキシのうちいずれか１つから選択される。特定の態様において、Ｒ^１はメチル又はエチルである。

一態様において、Ｒ^２は、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、及びジフルオロメチルのうちいずれか１つから選択される。一態様において、Ｒ^２はフルオロ又はメチルである。

一態様において、Ｒ^３はメチル又はエチルである。

一態様において、Ｒ^４は、クロロ、フルオロ及びメチルのうちいずれか１つから選択される。特定の態様において、Ｒ^４はフルオロである。

一態様において、式Ｉ（式中、Ｒ^１はＣ_１～４アルキルであり、Ｒ^２はハロであり、Ｒ^３はＣ_１～４アルキルであり、Ｒ^４はハロ又はＣ_１～４アルキルである）の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

さらなる態様において、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は不活性担体を含む医薬組成物が提供される。

さらなる態様において、ＰＡＲＰ１の阻害が有益である疾患及び病態の処置又は予防に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。一態様において、本明細書は、がんの処置に使用するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。一態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん、例えば胃がん及び大腸がん、又は肺がん、例えば小細胞肺がん若しくは非小細胞肺がんである。一態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん又は前立腺がんである。一態様において、がんは、脳のがん、例えば神経膠腫又は膠芽腫である。一態様において、脳のがんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん、例えば胃がん及び大腸がん、又は肺がん、例えば小細胞肺がん若しくは非小細胞肺がんなどの身体の他の場所の腫瘍から生じる転移性がんである。

さらなる態様において、阻害ＰＡＲＰ１が有益である疾患又は病態を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が提供される。一態様において、前記疾患又は病態はがんである。一態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん、例えば胃がん及び大腸がん、又は肺がん、例えば小細胞肺がん若しくは非小細胞肺がんである。一態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん又は前立腺がんである。一態様において、がんは、脳のがん、例えば神経膠腫又は膠芽腫である。一態様において、脳のがんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん、例えば胃がん及び大腸がん、又は肺がん、例えば小細胞肺がん若しくは非小細胞肺がんなどの身体の他の場所の腫瘍から生じる転移性がんである。

さらなる態様において、ＰＡＲＰ１の阻害が有益である疾患又は病態の処置用の薬剤の調製に使用するための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。一態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん、例えば胃がん及び大腸がん、又は肺がん、例えば小細胞肺がん若しくは非小細胞肺がんである。一態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん又は前立腺がんである。一態様において、がんは、脳のがん、例えば神経膠腫又は膠芽腫である。一態様において、脳のがんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん、例えば胃がん及び大腸がん、又は肺がん、例えば小細胞肺がん若しくは非小細胞肺がんなどの身体の他の場所の腫瘍から生じる転移性がんである。

さらなる態様において、ＰＡＲＰ１の阻害が有益である疾患又は病態の処置に使用するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。一態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん、例えば胃がん及び大腸がん、又は肺がん、例えば小細胞肺がん若しくは非小細胞肺がんである。一態様において、がんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん又は前立腺がんである。一態様において、がんは、脳のがん、例えば神経膠腫又は膠芽腫である。一態様において、脳のがんは、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん、例えば胃がん及び大腸がん、又は肺がん、例えば小細胞肺がん若しくは非小細胞肺がんなどの身体の他の場所の腫瘍から生じる転移性がんである。

さらなる態様において、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過することができる式Ｉの化合物が提供される。一態様において、ＢＢＢを透過する化合物の比は＞０．１であり、この場合、１は完全なＢＢＢ透過であり、０は透過がない。一態様において、ＢＢＢを透過する化合物の比は＞０．２である。一態様において、ＢＢＢを透過する化合物の比は＞０．３である。一態様において、ＢＢＢを透過する化合物の比は、ラットｋｐｕｕアッセイを使用して測定される。一態様において、式Ｉの化合物は、ラットｋｐｕｕアッセイにおいて決定される＞０．３の比（即ち０．３～１）を有する。

さらなる態様において、医療において使用するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

さらなる態様における、遊離塩基形態の式Ｉの化合物。

さらなる態様において、薬剤として使用するための式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

さらなる態様において、本明細書に開示されている実施例が提供される。

一態様において、５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミドである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

一態様において、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

一態様において、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの結晶形態Ｂである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

一態様において、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの結晶形態Ｄである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。

一態様において、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドメシレートである式Ｉの化合物が、任意選択により結晶形態Ｃとして提供される。

さらなる態様は、本明細書を読むことにより、当業者には明らかになるであろう。

ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈＥＲＧ）によりコードされる心臓イオンチャネルの遮断が、薬物の発見及び開発におけるリスク因子であることはよく知られている。ｈＥＲＧの遮断は、不整脈などの安全性上の問題を引き起こす可能性がある。有利なことに、式Ｉの化合物は低いｈＥＲＧ活性を有する。一態様において、ＩＣ５０＞１０μＭを有する式Ｉの化合物が提供される。一態様において、ＩＣ５０＞２０μＭを有する式Ｉの化合物が提供される。

オフターゲット効果のリスクを最小限に抑えるために、薬物分子は特定の標的に対して選択性を有することが望ましい。式Ｉの化合物は、有利なことに、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＲＰ５ａ、及びＰＡＲＰ６を含むＰＡＲＰファミリーの他のメンバーよりもＰＡＲＰ１に対して選択性を有する。有利なことに、式Ｉの化合物は、ＰＡＲＰ２よりＰＡＲＰ１に対して選択性を有する。一態様において、ＰＡＲＰ２よりＰＡＲＰ１に対して１０倍の選択性を有する式Ｉの化合物が提供される。一態様において、ＰＡＲＰ２よりＰＡＲＰ１に対して１００倍の選択性を有する式Ｉの化合物が提供される。

別のさらなる態様は、がん治療における補助剤として使用するための薬剤の調製、或いは電離放射線若しくは化学療法剤による処置の場合に、又は免疫腫瘍学若しくは抗体－薬物複合体などの抗体に基づく治療の場合に、腫瘍細胞に対する効果を高めるための薬剤の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。

他のさらなる態様は、ＰＡＲＰ１の阻害によって改善される疾患の処置であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む処置、及びがんの処置であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の式Ｉの化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で、電離放射線又は化学療法剤と組み合わせて、同時に又は連続して投与することを含む処置を提供する。

さらなる態様において、式Ｉの化合物は、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性が欠損しているがんの処置用薬剤の調製において、又はＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復活性が欠損しているがんの患者に治療有効量の化合物を投与することを含む前記患者の処置において、使用され得る。

ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路は、相同機序によってＤＮＡの二本鎖切断（ＤＳＢ）を修復し、連続したＤＮＡヘリックスを再形成する（Ｋ．Ｋ．Ｋｈａｎｎａ ａｎｄ Ｓ．Ｐ．Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２７（３）：２４７－２５４（２００１））。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分としては、ＡＴＭ（ＮＭ＿００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ＿００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ＿００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ＿００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ＿００２８７８）、ＤＭＣ１（ＮＭ＿００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ＿００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ＿００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ＿００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ＿００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ＿０１２４１５）、ＢＲＣＡ１（ＮＭ＿００７２９５）、ＢＲＣＡ２（ＮＭ＿００００５９）、ＲＡＤ５０（ＮＭ＿００５７３２）、ＭＲＥ１１Ａ（ＮＭ＿００５５９０）及びＮＢＳ１（ＮＭ＿００２４８５）が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路に関与する他のタンパク質としては、ＥＭＳＹなどの調節因子が挙げられる（Ｈｕｇｈｅｓ－Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，ｐｐ５２３－５３５）。ＨＲ成分はまた、Ｗｏｏｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９１，１２８４－１２８９（２００１）にも記載されている。

ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復が欠損しているがんは、正常細胞と比較して、その修復経路を通ってＤＮＡ ＤＳＢを修復する能力が低下又は消失している１つ又は複数のがん細胞を含むか又はそれらからなる場合がある。即ち、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の活性は、１つ又は複数のがん細胞において低下又は消失し得る。

ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の１つ又は複数の成分の活性は、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復が欠損しているがんを有する個体の１つ又は複数のがん細胞において消失し得る。ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分は当該技術分野において十分に特徴付けられており（例えば、Ｗｏｏｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９１，１２８４－１２８９（２００１）を参照）、上記に列挙された成分を含む。

一態様において、がん細胞はＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠損表現型を有し得る。即ち、がん細胞において、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２活性が低下又は消失している。この表現型を有するがん細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２が欠損している可能性がある。即ち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性は、例えばコード核酸における変異又は多型によって、又は調節因子をコードする遺伝子（例えばＢＲＣＡ２調節因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子）における増幅、変異又は多型によって、がん細胞において低下又は消失し得る（Ｈｕｇｈｅｓ－Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，５２３－５３５）。

ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２は、その野生型対立遺伝子が、ヘテロ接合保因者の腫瘍において頻繁に失われる既知の腫瘍抑制因子である（Ｊａｓｉｎ Ｍ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１（５８），８９８１－９３（２００２）；Ｔｕｔｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．，８（１２），５７１－６，（２００２））。ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の変異と乳がんとの関連は、当該技術分野において十分に特徴付けられている（Ｒａｄｉｃｅ，Ｐ．Ｊ．，Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２１（３ Ｓｕｐｐｌ），９－１２（２００２））。ＢＲＣＡ２結合因子をコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅も、乳がん及び卵巣がんと関連することが知られている。ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２における変異の保因者はまた、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん及び肺がんを含むある特定のがんのリスクも高い。

一態様において、個体は、ＢＲＣＡ１及び／若しくはＢＲＣＡ２、又はその調節因子において、１つ又は複数の多様性（例えば、変異及び多型）についてヘテロ接合性である。ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２における多様性の検出は当該技術分野においてよく知られており、例えば、欧州特許第６９９７５４号明細書、欧州特許第７０５９０３号明細書、Ｎｅｕｈａｕｓｅｎ，Ｓ．Ｌ．ａｎｄ Ｏｓｔｒａｎｄｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｇｅｎｅｔ．Ｔｅｓｔ，１，７５－８３（１９９２）；Ｃｈａｐｐｎｉｓ，Ｐ．Ｏ．ａｎｄ Ｆｏｕｌｋｅｓ，Ｗ．Ｏ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｓ，１０７，２９－５９（２００２）；Ｊａｎａｔｏｖａ Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｍａ，５０（４），２４６－５０５（２００３）；Ｊａｎｃａｒｋｏｖａ，Ｎ．，Ｃｅｓｋａ Ｇｙｎｅｋｏｌ．，６８｛１），１１－６（２００３））に記載されている。ＢＲＣＡ２結合因子ＥＭＳＹの増幅の決定は、Ｈｕｇｈｅｓ－Ｄａｖｉｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１１５，５２３－５３５）に記載されている。

がんに関連する変異及び多型は、多様体核酸配列の存在を検出することによって核酸レベルで、又は多様体（即ち、変異体又は対立遺伝子多様体）ポリペプチドの存在を検出することによってタンパク質レベルで、検出し得る。

定義
アルキル基及びアルキル部分は、直鎖又は分岐鎖、例えば、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～４アルキル又はＣ_５～６アルキルである。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル及びｎ－オクチル、例えばメチル又はｎ－ヘキシルである。

シクロアルキ（Ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）基は飽和環状アルキル基である。Ｃ_３～６シクロアルキルは、３～６個の炭素原子を有する飽和環状アルキル基である。Ｃ_３～６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。Ｃ_３～６シクロアルキルには、Ｃ_３～５シクロアルキル及びＣ_３～４シクロアルキルが含まれる。

フルオロアルキル基は、１つ又は複数のＨ原子が１つ又は複数のフルオロ原子で置換されているアルキル基、例えば、Ｃ_１～８フルオロアルキル、Ｃ_１～６フルオロアルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル又はＣ_５～６フルオロアルキルである。例としては、フルオロメチル（ＣＨ_２Ｆ－）、ジフルオロメチル（ＣＨＦ_２－）、トリフルオロメチル（ＣＦ_３－）、２，２，２－トリフルオロエチル（ＣＦ_３ＣＨ_２－）、１，１－ジフルオロエチル（ＣＨ_３ＣＨＦ_２－）、２，２－ジフルオロエチル（ＣＨＦ_２ＣＨ_２－）、１－フルオロエチル（ＣＨ_３ＣＨＦ－）、及び２－フルオロエチル（ＣＨ_２ＦＣＨ_２－）が挙げられる。

ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。一態様において、ハロはフルオロ又はクロロである。

アルキルオキシ基は、酸素原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基である。好適なＣ_１～４アルキルオキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔ－ブトキシが挙げられる。

本明細書において、特に明記しない限り、本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適で、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。

本明細書において、特に明記しない限り、「有効量」という表現は、処置すべき症状及び／又は病態を大幅に且つ良い方向に変える（例えば、良好な臨床反応をもたらす）のに十分な、化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物に使用する活性成分の有効量は、処置されている特定の病態、病態の重症度、処置期間、併用療法の性質、使用されている特定の活性成分、使用される特定の薬学的に許容される添加剤／担体、及び主治医の知識及び専門的技術内の同様な因子により変化することになる。

「処置する」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が適用される障害若しくは病態、又はそのような障害若しくは病態の１つ又は複数の症状を、回復させる、軽減する、進行を阻害する、悪化を遅延させる、発症を遅延させる、又は予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、すぐ上で「処置する」が定義されているように処置する行為を指す。「処置する」という用語にはまた、対象のアジュバント処置及びネオアジュバント処置が含まれる。疑義を回避するために、本明細書における「処置」への言及には、治癒的、緩和的及び予防的処置、並びにそのような処置に使用するための薬剤の投与への言及が含まれる。

式Ｉの化合物は、安定な、薬学的に許容される酸性塩又は塩基性塩を形成することができ、そのような場合、化合物を塩として投与することが適切であり得る。酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、コリン、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メグルミン、２－ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸炎、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ－トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。無毒性の、生理学的に許容される塩が好ましいが、例えば、生成物の単離又は精製において、他の塩が有用である場合もある。

これらの塩は、慣用の手段により、例えば、生成物の遊離塩基形態を、その塩が不溶性である溶媒又は媒体中で、又は水などの溶媒中で、１当量以上の適切な酸と反応させて、溶媒を真空中で留去すること、又は凍結乾燥させること、又は好適なイオン交換樹脂で既存の塩の陰イオンを別の陰イオンと交換することにより、形成することができる。

式Ｉの化合物は２つ以上のキラル中心を有してもよく、当然のことながら、本出願は全ての個々の立体異性体、鏡像異性体及びジアステレオ異性体、並びにこれらの混合物を包含する。したがって、当然のことながら、式Ｉの化合物が、１つ又は複数の不斉炭素原子によって、光学活性体又はラセミ体で存在することができる限り、本出願はその定義の中に、上記の活性を有するそのような任意の光学活性体又はラセミ体を含む。本出願は、本明細書に定義する活性を有するそのような立体異性体を全て包含する。

したがって、本明細書全体にわたり、式Ｉの化合物に言及する場合、当然のことながら、化合物という用語には、ＰＡＲＰ１阻害薬である、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、及び鏡像異性体が含まれる。

以下もまた当然のことながら、ある特定の式Ｉの化合物及びその薬学的塩は、溶媒和形態及び非溶媒和形態、例えば、水和形態及び無水形態で存在することができる。当然のことながら、本明細書の化合物はそのような溶媒和形態を全て包含する。明瞭化のために、これは、化合物の遊離形態の溶媒和（例えば、水和）形態、及び化合物の塩の溶媒和（水和）形態の両方を含む。

本明細書に記載の式Ｉは、その構成原子の全ての同位体を包含するものとする。例えば、Ｈ（又は水素）は、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）などの水素のあらゆる同位体形態を含み、Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃなどの炭素のあらゆる同位体形態を含み、Ｏは、^１６Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏなどの酸素のあらゆる同位体形態を含み、Ｎは、^１３Ｎ、^１４Ｎ及び^１５Ｎなどの窒素のあらゆる同位体形態を含み、Ｆは、^１９Ｆ及び^１８Ｆなどのフッ素のあらゆる同位体形態を含む、などである。一態様において、式Ｉの化合物は、その中に含まれる原子の同位体を、それらの天然存在度に相当する量で含む。しかしながら、ある特定の例では、通常はより少ない量で存在する特定の同位体の１つ又は複数の原子を富化するのが望ましい場合もある。例えば、^１Ｈは、通常９９．９８％を超える存在量で存在するが、一態様では、本明細書に示されるいずれかの式の化合物は、Ｈが存在する１つ又は複数の位置で^２Ｈ又は^３Ｈが富化されてもよい。別の態様では、本明細書に示されるいずれかの式の化合物が、放射性同位体、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃに富んでいる場合、化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイで有用である場合がある。当然のことながら、本出願は全てのこのような同位体形態を包含する。

式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、通常、活性成分又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、又はそのような塩の溶媒和物を、薬学的に許容される剤形の中に含む医薬製剤の形態で、経口経路によって投与されることになる。処置されるべき障害及び患者に応じて、組成物は様々な用量で投与することができる。

上記の式Ｉの化合物の医薬製剤は、経口投与用に、特に錠剤又はカプセル剤の形態で、特に結腸を標的とした薬物放出を提供することを目的とした技術を用いて調製することができる（Ｐａｔｅｌ，Ｍ．Ｍ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．２０１１，８（１０），１２４７－１２５８）。

上述の式Ｉの化合物の医薬製剤は、単位剤形で簡便に投与することができ、医薬の分野で周知の方法のいずれかによって、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ．，（１９８５）に記載されているように調製することができる。

経口投与に好適な医薬製剤は、１種又は複数種の生理学的に適合した担体及び／又は添加剤を含んでもよく、固体形態としても液体形態としてもよい。錠剤及びカプセル剤は、結合剤、充填剤、滑沢剤及び／又は界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて調製することができる。液体組成物は、懸濁剤、乳化剤及び／又は防腐剤などの従来の添加物を含有してもよい。液体組成物は、例えばゼラチンでカプセル化して、単位剤形にすることができる。固体の経口剤形としては、錠剤、ツーピース硬シェルカプセル剤、及び軟弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤が挙げられる。このようなツーピース硬シェルカプセル剤は、例えば、式（Ｉ）の化合物をゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）シェルに充填することによって作製することができる。

乾燥シェル製剤は、通常、約４０％～６０％ｗ／ｗ濃度のゼラチン、約２０％～３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトール又はプロピレングリコールなど）及び約３０％～４０％濃度の水を含む。防腐剤、染料、乳白剤及び風味剤などの他の材料も存在してもよい。液体充填材には、（ミツロウ、水素添加ヒマシ油又はポリエチレングリコール４０００などの懸濁化剤とともに）溶解、可溶化又は分散された固体薬物、又は鉱油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオール及び界面活性剤などのビヒクル又はビヒクルの組合せ中の液体薬物が含まれる。

ヒトの治療処置における式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の好適な１日用量は、約０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。

経口製剤が好ましく、特に、当業者に公知の方法によって製剤化されて０．１ｍｇ～１０００ｍｇの範囲の用量の活性化合物を提供することができる錠剤又はカプセル剤が好ましい。

６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの形態ＢのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。 ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの形態ＢのＤＳＣトレースを示す。 ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの形態ＤのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。 ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの形態Ｄ（ＯＲＴＥＰ５０）の単結晶構造を示す。 ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドのＭＳＡ塩形態ＣのＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。 ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドのＭＳＡ塩形態ＣのＤＳＣトレースを示す。

実施例
以下の非限定的な実施例を参照しながら、本出願の化合物をさらに説明する。

一般的実験条件
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ分光計を２７℃で使用して得た。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表し、溶媒の残留モノ^１Ｈアイソトポログを基準としている（ＣＨＣｌ_３：７．２４ｐｐｍ；ＣＨＤＣｌ_２：５．３２ｐｐｍ；ＣＤ_３Ｓ（＝Ｏ）ＣＤ_２Ｈ：２．４９ｐｐｍ）。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）の単位で与えられる。分裂パターンは見かけの多重度を表し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）及びｂｒ ｓ（幅広い一重線）として指定される。ＬＣ－ＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を取り付けたＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ、又はＳｈｉｍａｄｚｕ２０２０質量分析計を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ ＬＣ－２０ＸＲ ＬＣ－３０ＡＤを使用して行った。報告される分子イオンは、特に明記しない限り、［Ｍ＋Ｈ］＋に相当し、複数の同位体パターンがある分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告される値は、特に明記しない限り、最低同位体質量で得られたものである。

フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）製ＳＰ１（商標）精製システム、ＩＳＣＯ製ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ、又はＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ製Ｇｉｌｓｏｎシステムで、順相（ｎｏｒｍａｌ ｐｈａｓｅ）シリカＦＬＡＳＨ＋（商標）（４０Ｍ、２５Ｍ又は１２Ｍ）又はＳＮＡＰ（商標）ＫＰ－Ｓｉｌカートリッジ（３４０、１００、５０又は１０）、Ａｇｅｌａ製Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎシリカ－ＣＳカラムを、Ｃ１８フラッシュカラムとともに使用する順相（ｓｔｒａｉｇｈｔ ｐｈａｓｅ）フラッシュクロマトグラフィー、又は標準フラッシュクロマトグラフィーを使用して実行した。概して、使用した溶媒は全て、市販されている分析用のものとした。無水溶媒は、反応用に常用されているものとした。実施例で使用した相分離器は、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカラムである。以下に命名した中間体及び実施例は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）製ＡＣＤ／Ｎａｍｅ１２．０１を使用して命名した。出発材料は、商業的供給源から得たか、又は文献経路で作製した。

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析
ＸＲＰＤ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｉｎｃ（商標）（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から市販されているＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計を使用して実行した。ＸＲＰＤスペクトルは、シリコン単結晶ウェーハマウント（例えば、ＢｒｕｋｅｒシリコンゼロバックグラウンドＸ線回折試料ホルダー）に分析用の材料の試料（およそ１０ｍｇ）を載せ、顕微鏡スライドを用いて試料を薄層に広げることによって得た。試料を毎分３０回転で回転させ（計数統計を改善するため）、１．５４０６オングストローム（即ち、約１．５４オングストローム）の波長で、４０ｋＶ及び４０ｍＡで操作される銅製長微小焦点管によって生じるＸ線を照射した。試料を、シータ－シータモードで５度～４０度２シータの範囲にわたって、０．０２度２シータ増分当たり１秒間曝露した（連続スキャンモード）。操作時間は、Ｄ８で約１５分であった。

ＸＲＰＤ ２θ値は、妥当な範囲で、例えば、±０．２°の範囲内で変わることがあり、そのＸＲＰＤ強度は、基本的に同じ結晶形態で測定される場合、例えば、好ましい配向を含む種々の理由で変動し得る。ＸＲＰＤの原理は、例えば、Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｘ－Ｒａｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；及びＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ－ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの刊行物に記載されている。

ＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析は、標準方法に従って調製した試料について、ＴＡ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）（Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）から入手可能なＱ ＳＥＲＩＥＳ（商標）Ｑ１０００ ＤＳＣ熱量計を使用して実行した。試料（およそ２ｍｇ）をアルミニウム試料パン中に秤量し、ＤＳＣに移した。機器を窒素により５０ｍＬ／分でパージし、１０℃／分の動的加熱速度を使用して２２℃～３００℃の間でデータを収集した。熱データは、標準的なソフトウェア、例えば、ＴＡ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）のＵｎｉｖｅｒｓａｌ ｖ．４．５Ａを使用して分析した。

以下の略語を使用する。ＡｃＯＨ＝酢酸、ａｑ＝水性、ＢＡＳＴ＝ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド、Ｂｏｃ_２Ｏ＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチルデカーボネート（ｄｉ－ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ ｄｅｃａｒｂｏｎａｔｅ）、Ｂｏｃ＝ｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＤＣｌ_３＝重水素化クロロホルム、ＣＤ_３ＯＤ＝重水素化メタノール、ＣＨ_３ＮＯ_２＝ニトロメタン、ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＤＱ＝２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、ＤＥＡ＝ジエチルアミン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、デス－マーチンペルヨージナン＝１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝２，６－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ－ｄ_６＝重水素化ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホルアジデート、ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＤＩＡＤ＝ジ－イソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート、ＤＳＣ＝示差走査熱量測定法、ＤＴＡＤ＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート、ｅｅ＝鏡像体過剰率、ｅｑ．＝当量、ＥＳＩ又はＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化、Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ又はＥＡ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＦＡ＝ギ酸、グラブス触媒（１，３－ジメシチルイミダゾリン－２－イリデン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムジクロリド、ｈ＝時間、ＨＡＴＵ＝（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル（３－オキシド－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＣｌ＝塩酸、Ｈ_２Ｏ_２＝過酸化水素、ＨＰ＝高圧、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、ＫＦ＝フッ化カリウム、ＬＣ＝液体クロマトグラフィー、ＬｉＣｌＯ_４＝過塩素酸リチウム、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ｍＣＰＢＡ＝メタ－クロロ過安息香酸、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｉｎ＝分、ＭｅＣＮ又はＣＨ３ＣＮ又はＡＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＮＯ_２＝ニトロメタン、ＭＳ＝質量＝スペクトロメテリ（ｍａｓｓ＝ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒｙ）、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持炭素、Ｐｄ_２ｄｂａ_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）＝１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＰｈ_３＝トリフェニルホスフィン、ｒｔ＝室温、Ｒｔ又はＲＴ＝保持時間、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート；Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔ＝ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２＝クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、Ｘ－Ｐｈｏｓアミノビフェニルパラジウムクロリド；ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２＝クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、ｓａｔ＝飽和、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、Ｔ３Ｐ＝２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド、ＰＰｈ３Ｏ＝トリフェニルホスフィンオキシド、ＴＢＴＵ＝２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＴＭＳ＝トリメチルシリル、キサントホス＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、ＣＢｒ４＝四臭化炭素、ＨＢｒ＝臭化水素酸、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、ＤＤＱ＝２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム、ＮＨ４ＨＣＯ３＝炭酸水素アンモニウム、ＢＩＮＡＰ＝２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、ＳＭ＝出発材料、ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＨＣＯ２Ｈ＝ギ酸、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析法、Ｎ２＝二窒素、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＨ４ＣＯ３＝炭酸アンモニウム、ＵＶ＝紫外線、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２＝クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、ｐｐｔ＝沈殿物。

実施例の調製

中間体２：１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロ－ベンゼン
１－フルオロ－３－メチル－２－ニトロ－ベンゼン（１０．７ｇ、６８．９８ｍｍｏｌ）（中間体１）のＴＦＡ（５０ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加し、次いで、ＮＢＳ（１３．５０ｇ、７５．８７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を氷上に注ぎ、形成された沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロ－ベンゼン（中間体２）を白色固体として得た（１４．８０ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）２．４３（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ）．

中間体３：２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）プロパン酸
１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロ－ベンゼン（１３．８ｇ、５８．９７ｍｍｏｌ）（中間体２）と、アラニン（６．３０ｇ、７０．７６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２４．４５ｇ、１７６．９０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌し、次いで温度を１１０℃に昇温し、５時間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（約３００ｍｌ）で０℃にてゆっくりと反応停止し、黄色懸濁液を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブン中、５０℃で２日間乾燥させて、２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）プロパン酸（１４．０３ｇ、７８％）（中間体３）を黄色固体（幾らか不純物が存在）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．３９（３Ｈ，ｄ），２．２８（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｑｕｉｎ），６．１２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄ），１２．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０３．

中間体４：メチル２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）プロパノエート
２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）プロパン酸（１４．９ｇ、４９．１６ｍｍｏｌ）（中間体３）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１０．７６ｍＬ、１４７．４７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（約３００ｍｌ）で０℃にてゆっくりと反応停止して、橙色懸濁液を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物を得た（１４．６ｇ）。固体をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～２５％酢酸エチルで溶離）で精製して、メチル２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）プロパノエート（中間体４）を鮮橙色固体として得た（１２．７４ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５２（３Ｈ，ｄ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｑｕｉｎ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．４５（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１７．

中間体５：７－ブロモ－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
メチル２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）プロパノエート（１１．６ｇ、３６．５８ｍｍｏｌ）（中間体４）と、亜鉛（２３．９１ｇ、３６５．７７ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム（１９．５６ｇ、３６５．７７ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中撹拌混合物に、氷の小片を０℃で添加した（発熱）。次いで、反応混合物を０℃で（氷浴）１５分間撹拌した。水（２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。鮮橙色が消失した。この混合物を濾紙で濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で、次いでブラインで洗浄した。有機層を脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、メチル２－（２－アミノ－４－ブロモ－３－メチル－アニリノ）プロパノエートと７－ブロモ－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オンとの混合物を得た（９．８ｇ）。

上記の固体のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを２ｍｌ、室温で添加し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。さらに１００ｍｌのメタノールを添加し（遊離懸濁液にするため）、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。この混合物をエーテル（約２００ｍｌ）で希釈し、固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄した。濾液を固体が沈殿するまで濃縮し、固体を濾過により回収した。この手順を数回反復して、生成物の最初の部分７．２ｇを得た。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶離）で精製し、生成物画分を濃縮し、得られた材料を上記の材料と合わせて、７－ブロモ－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（９．１０ｇ、９８％）（中間体５）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２３（３Ｈ，ｄ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｑ），３．７５（ｂｒ，１Ｈ），（６．５４（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），９．７７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５５．

中間体６：７－ブロモ－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＤＤＱ（８．９１ｇ、３９．２４ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－３，８－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（９．１ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ）（中間体５）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）中懸濁液に室温で添加し、この混合物を終夜撹拌した。ＬＣＭＳは異物のない変換を示した。溶媒を減圧下で留去し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（約３００ｍｌ）を添加し、黄色懸濁液を室温で４時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）中にスラリー化し、これを室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、水で、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて、７－ブロモ－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（７．２９ｇ、８１％）（中間体６）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）（ＤＭＳＯ－ｄ６ピークとオーバーラップ），７．３２－７．６５（２Ｈ，ｍ），１１．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５３．

中間体７：７－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
（トリブチルスタンニル）メタノール（１１４２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）と、７－ブロモ－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（６００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）（中間体６）と、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～１５％メタノールで溶離）で精製して、７－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（２２５ｍｇ、４６％）（中間体７）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），１１．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０５．

中間体８：７－（ブロモメチル）－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＨＢｒ（１５ｍｌ、１３２．５９ｍｍｏｌ）（水中４８ｗ％）中７－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（２２３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）（中間体７）を、８０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、ジエチルエーテルを残渣に添加し、混合物を超音波処理し、固体を回収して、７－（ブロモメチル）－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（４０８ｍｇ、１０７％）（中間体８）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．３６－２．４５（６Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），１１．６３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６７，２６９．

実施例１：５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
７－（ブロモメチル）－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン、ＨＢｒ（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（中間体８）の懸濁液に、ＡＣＮ（５ｍｌ）、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（３１．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）（中間体３２）及びＤＩＰＥＡ（７９μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌して、淡黄色懸濁液を得た。懸濁液を室温に冷却し、１滴の水を添加し、固体を濾過により回収し、アセトニトリルで３回洗浄し、乾燥させて、５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．０１６ｇ、３３％）（実施例１）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．０７（３Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４２（３Ｈ，ｂｒ ｄ），２．５６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７６（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．４２－７．６７（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．１３－１１．９７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５．

実施例２：５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
７－（ブロモメチル）－３，８－ジメチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン、ＨＢｒ（２４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）（中間体８）、Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ（２０２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）（中間体３１）のアセトニトリル（１３ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．７２３ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相（Ｃ１８カラム、０～１００％ＡＣＮ／水（０．２％水酸化アンモニウム）で溶離）で精製して、生成物を褐色固体として得た。固体をＤＣＭとＭｅＯＨとの混合物（２：１）中に懸濁させ、濃縮してＤＣＭを除去し、固体を濾過し、メタノールで洗浄した。固体をＡＣＮ（３ｍｌ）に懸濁させ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液０．８ｍｌを添加し、水（約３ｍｌ）で希釈し、凍結乾固して、生成物５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドのＨＣｌ塩（０．０３３ｇ、１１％）（実施例２）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｂｒ ｄ），３．２４－３．５６（６Ｈ，ｍ），３．８８－４．０２（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４８－７．７１（３Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１１．４８－１１．９５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．

実施例３：６－クロロ－５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＡｃＯＨ中ＨＢｒ（２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）（３３ｗｔ％）を、７－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（中間体７）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を、６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（中間体３０）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で４１Ｂから６１Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－クロロ－５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（３３．０ｍｇ、４２％）（実施例３）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ），３．０５－３．１１（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．４１－８．４５（１Ｈ，ｍ），１１．５６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．

実施例４：５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＡｃＯＨ中ＨＢｒ（２ｍＬ、１２．１５ｍｍｏｌ）（３３ｗｔ％）を、７－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（中間体７）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。得られた固体のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（中間体３３）を添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５μｍにより、アセトニトリル中水（０．０５％ＮＨ_４ＯＨを使用して精製した。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４）（１８．４０ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５５－２．６３（４Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｄ），２．８７－２．９４（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．３９－８．４４（１Ｈ，ｍ），１１．５６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．

中間体１０：メチル５－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート
乾燥したフラスコに、アセトニトリル（３００ｍｌ）中メチル５－ブロモピコリネート（中間体９）（２４ｇ、１１１．０９ｍｍｏｌ）、フッ化銀（ＩＩ）（５０ｇ、３４２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をＮ_２下にて室温で１日間撹拌した。ＬＣＭＳは約７０％の変換を示した。別のバッチのＡｇＦ２（１６ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で終夜、継続して撹拌した。混合物をセイライト（ｃｅｉｌｉｔｅ）で濾過し、アセトニトリルで、次いでＤＣＭで洗浄し、濾液を濃縮して淡褐色固体を得た。残渣をＤＣＭとＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液とに分配し、白色懸濁液を得た。固体を濾別し、廃棄した。濾液を分液漏斗に移し、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。有機物を合わせ、脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、固体沈殿物が出るまで濃縮した。固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、フレーク状のオフホワイト色固体を得た。合わせた濾液を再度濃縮し、固体を濾過により回収して、合わせた生成物１９．９６ｇを得た。濾液の残部を濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０～２５％酢酸エチルで溶離）で精製して、所望の生成物の第２の部分をフレーク状の白色固体３．５ｇとして得た。全ての材料を合わせて、メチル５－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート（２３．４６ｇ、９０％）（中間体１０）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．８９（３Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３４．

中間体１１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２８．０ｇ、１５０．３７ｍｍｏｌ）と、メチル５－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート（中間体１０）（２３．４６ｇ、１００．２５ｍｍｏｌ）と、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．４５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８２ｇ、２５０．６１ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下にて８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチル（１００ｍｌ×１）で抽出し、有機物を脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～５０％酢酸エチルで溶離）で精製して、生成物を黄色固体として得、その固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、生成物を結晶性白色固体（２４．８ｇ）として得た。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムで再精製して、生成物１．９ｇをさらに得た。合計で収量は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１）（２６．７ｇ、７８％）になる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５１（９Ｈ，ｓ），３．１２－３．２８（４Ｈ，ｍ），３．４８－３．６７（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．

中間体１２：メチル６－フルオロ－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）（中間体１１）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、ジオキサン（１０ｍｌ、４０．００ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを室温で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル６－フルオロ－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキシレート（１．３６０ｇ、７８％）（中間体１２）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．２４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），９．４３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４０．

中間体１３：メチル５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート
ＨＢｒ（１５ｍｌ、１３２．５９ｍｍｏｌ）（水中４８ｗ％）中７－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジメチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（２２３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）（中間体７）を８０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、ＤＣＭを残渣に添加し、濃縮して、７－（ブロモメチル）－３，８－ジメチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オンを黄色固体として得た。

上記の固体のアセトニトリル（２０ｍｌ）中溶液に、メチル６－フルオロ－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキシレート，２ＨＣｌ（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）（中間体１２）、及びＤＩＰＥＡ（１．９０７ｍｌ、１０．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、０．５ｍｌの水を添加し、固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄した。固体を乾燥させて、オフホワイト色固体を、メチル５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート（０．３７１ｇ、８０％）（中間体１３）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４２（６Ｈ，ｍ），２．５２－２．５９（４Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｂｒ ｄ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４１－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６．

実施例５：５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボキサミド
密封した４０ｍｌバイアルに、メチル５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）（中間体１３）及びアンモニア（１５ｍｌ、１０５．００ｍｍｏｌ、メタノール中７Ｎ）を入れ、この混合物を５０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、まだ幾らか出発材料が残っていることを示した。混合物を濃縮し、メタノール中７Ｎアンモニア１０ｍｌを固体に添加し、この混合物を５０℃で４時間撹拌して、白色懸濁液を得た。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例５）（３４０ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４８－７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．１１－１１．７０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．

中間体１５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシカルボニル－２－メチル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
セプタムキャップを装着した４０ｍＬバイアルに、メチル５－ブロモ－６－メチルピコリネート（中間体１４）（２ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．２４ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．６６ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）及びＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．７２７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を入れた。反応バイアルを真空下で排気し、窒素を充填した。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、反応バイアルを８０℃に予熱した加熱ブロックに置き、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム（ヘキサン中０～５０％酢酸エチルで溶離）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシカルボニル－２－メチル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１５）（２．０９０ｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）１．４９（９Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８８－３．００（４Ｈ，ｍ），３．５５－３．６５（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３６．

中間体１６：メチル６－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキシレート
塩化水素の１，４－ジオキサン（３１．２ｍｌ、１２４．６３ｍｍｏｌ）中４Ｍ溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（メトキシカルボニル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１５）（４．１８ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で留去し、得られた固体をジエチルエーテル中にスラリー化し、固体を濾過により回収して、メチル６－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキシレート（中間体１６）（３．８０ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３６．

中間体１８：メチル５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート
トリフェニルホスフィン（１．５８４ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）（４．４ｇを添加、１．６ｍｍｏｌ／ｇのＰＰｈ３の負荷量に基づいて計算）を、８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（４１９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）（中間体１７）と、ペルブロモメタン（１．３３５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（４０ｍＬ）中で撹拌したスラリーに室温で添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ及びＴＨＦで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オンを淡黄色固体として得た。

上記の新たに調製した７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オンのアセトニトリル（２５ｍＬ）中スラリーに、メチル６－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキシレート，２ＨＣｌ（５９０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）（中間体１６）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１７５４μｌ、１０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を７０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で反応停止し、１時間撹拌した。固体を濾過により単離し、水で洗浄した。粗製固体を、シリカカラムクロマトグラフィーで、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、メチル５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート（中間体１８）（０．２６３ｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４０－２．４９（６Ｈ，ｍ），２．６２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５４（１Ｆ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６．

実施例６：５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
メタノール中７Ｎアンモニア（１６．４７ｍｌ、１１５．２６ｍｍｏｌ）を、メチル５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート（中間体１８）（０．２４５２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、４０ｍＬシンチレーションバイアル中で添加し、密封し、室温で１８時間撹拌した。追加の７Ｎ ＮＨ_３溶液（１５ｍＬ）を反応混合物に添加し、５０℃で終夜撹拌した。反応生成物を真空下で濃縮し、５ｍＬ ＭｅＯＨ中にスラリー化した。固体を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例６）（０．１５１ｇ、６４％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４５－２．４９（３Ｈ，ｍ），２．５２－２．６９（４Ｈ，ｍ），２．９４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．４０－７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７７－７．８４（２Ｈ，ｍ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５３（１Ｆ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．

中間体１９：メチル５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート
ＨＢｒ（１５ｍｌ、１３２．５９ｍｍｏｌ）（水中４８ｗ％）中７－（ヒドロキシメチル）－３，８－ジメチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体７）（２２３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、ＤＣＭを残渣に添加し、混合物を超音波処理し、濃縮して、７－（ブロモメチル）－３，８－ジメチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オンを黄色固体として得た。

上記のもののアセトニトリル（２０ｍｌ）中スラリーに、メチル６－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキシレート，２ＨＣｌ（中間体１６）（３３７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．９０７ｍｌ、１０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌して透明な溶液を得た。得られた混合物を室温に冷却し、溶媒の半分を除去し、０．５ｍｌの水を添加した。固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて黄色固体を得た。この固体をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～２０％メタノールで溶離）で精製して、メチル５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート（中間体１９）（２１３ｍｇ、４６％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２２．

実施例７：５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
密封した４０ｍｌバイアルに、メチル５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート（中間体１９）（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びアンモニア（１５ｍｌ、１０５．００ｍｍｏｌ、メタノール中７Ｎ）を入れ、この反応物を５０℃で終夜撹拌した。反応は完了しなかった。混合物を濃縮し、メタノール中７Ｎアンモニア１０ｍｌをこの固体に添加した。バイアルにキャップをし、５０℃で４時間撹拌して、白色懸濁液を得た。この混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例７）（１９１ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．５８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．５１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．７９（２Ｈ，ｂｒ ｄ），１０．５３－１１．２３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０７．

中間体２１：２－アミノブタン酸メチル
２－アミノブタン酸（中間体２０）（５ｇ、４８．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）中スラリーを氷浴で冷却した。塩化チオニル（１１ｍＬ、１５０．７２ｍｍｏｌ）を上記の混合物に０℃で滴加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。透明な溶液を濃縮乾固して残渣を得た。得られた固体をエーテル中に懸濁させ、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、２－アミノブタン酸メチル．ＨＣｌ（中間体２１）（７．３５ｇ、９９％）を白色固体としてＨＣｌ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．９２（３Ｈ，ｔ），１．７６－１．９３（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９５－４．０５（１Ｈ，ｍ），８．５３（３Ｈ，ｂｒ ｓ）．

中間体２３：メチル２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロ－アニリノ）ブタノエート
フラスコに、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中、２－アミノブタン酸メチル，ＨＣｌ（中間体２１）（１．８１１ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－クロロ－４－フルオロ－３－ニトロベンゼン（中間体２２）（２．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＩＰＥＡ（８．２４ｍＬ、４７．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１０５℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～５０％酢酸エチルで溶離）で精製して、メチル２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロ－アニリノ）ブタノエート（中間体２３）（２．１００ｇ、７６％）を鮮黄色油状物として得、静置後、これが黄色固体に変化した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）０．９９（３Ｈ，ｔ），１．７８－１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９１－２．０２（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｑ），５．６３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．５５（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５１．

中間体２４：７－ブロモ－８－クロロ－３－エチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
亜ジチオン酸ナトリウム（３．０５ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）を、メチル２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロ－アニリノ）ブタノエート（中間体２３）（２．０５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中撹拌混合物に添加し、この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～５５％酢酸エチル）で精製して、ピーク１を、７－ブロモ－８－クロロ－３－エチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２５）（０．３１９ｇ、１９％）として、淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）１．３１（３Ｈ，ｔ），２．８９（２Ｈ，ｑ），７．５６－７．６７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７，２８９
また、ピーク２を、７－ブロモ－８－クロロ－３－エチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２４）（０．８９５ｇ、５３％）として、黄色油状物として得、静置すると、これが黄色固体に変化した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．０４（３Ｈ，ｔ），１．７５－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．９３（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ），６．５１（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８９，２９１．

中間体２５：７－ブロモ－８－クロロ－３－エチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＤＤＱ（７７２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－８－クロロ－３－エチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２４）（８９５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、室温で添加し、得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で処理し、室温で２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液、水で洗浄し、乾燥させて、７－ブロモ－８－クロロ－３－エチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２５）（７８０ｍｇ、８８％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）１．３１（３Ｈ，ｔ），２．８９（２Ｈ，ｑ），７．５６－７．６７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７，２８９．

中間体２６：８－クロロ－３－エチル－７－ビニル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
７－ブロモ－８－クロロ－３－エチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２５）（１．０５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）と、トリブチル（ビニル）スタンナン（１．７３７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４２２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とのトルエン（５０ｍＬ）中混合物をＮ_２下にて１１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは約４４％の出発材料が残っていることを示した。混合物を、継続してこの温度で４．５時間、次いで８０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶離）で精製して、難溶解性の所望の生成物である８－クロロ－３－エチル－７－ビニル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２６）（０．８５０ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３５（生成物にはＰＰｈ_３Ｏが混入していた）。

中間体２７：５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド
四酸化オスミウムのＨ_２Ｏ溶液（０．５６８ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を、８－クロロ－３－エチル－７－ビニル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２６）（８５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）と、２，６－ルチジン（０．８４４ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）と、過ヨウ素酸ナトリウム（３０９９ｍｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）／ｔｅｒｔ－ブタノール（３．４６ｍＬ、３６．２２ｍｍｏｌ）中溶液に添加し、室温で終夜撹拌して、黄色懸濁液を得た。反応生成物を濃縮し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液とＤＣＭとに分配し、層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～５０％酢酸エチルで溶離）で精製して、５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（中間体２７）（８０８ｍｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．３４－１．４２（３Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｑ），７．８８（２Ｈ，ｄ），８．９９－９．３８（１Ｈ，ｍ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３７．

中間体２８：８－クロロ－３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（中間体２７）（８０８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１２９２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）（塩基性アルミナに１０ｗｔ％担持）を一度に添加した。反応混合物を、０℃で４０分間、継続して撹拌した。ＬＣＭＳは、幾らか出発材料が残っていることを示した。さらに２１３ｍｇのＮａＢＨ_４（１０ｗｔ％）をこの混合物に添加し、撹拌を０℃で１０分間継続した。混合物に１ｍｌの水を添加し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～２５％メタノールで溶離）で精製して、８－クロロ－３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２８）（６２５ｍｇ、７７％）を得た（２６％の過還元された副生成物が混入）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）１．２７－１．３４（３Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｑ），４．７９－４．８２（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３９．

中間体２９：７－（ブロモメチル）－８－クロロ－３－エチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
四臭化炭素（１６１２ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を、８－クロロ－３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２８）（５８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１２７５ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で一度に添加し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～５０％酢酸エチルで溶離）で精製して、純粋な７－（ブロモメチル）－８－クロロ－３－エチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２９）（２００ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｑ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），１１．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０１，３０３．

実施例８：６－クロロ－５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－８－クロロ－３－エチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２９）（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、６－クロロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ（中間体３０）（２７．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌して懸濁液を得た。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。溶媒を減圧下で留去し、分析用精製グループに供し、精製後、６－クロロ－５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例８）（２４．００ｍｇ、６１％）を黄色固体として得た。精製条件（アキラル）：カラム（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９ｍｍ×１００ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：０．２％ＮＨ_４ＯＨを伴うＨ_２Ｏ、ＰＨ１０、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｂ％：８分かけて１３から９５％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分；濃度：ＤＭＳＯ中３５ｍｇ／ｍｌ；負荷量（ｍｇ／注入）：１５；カラム温度：室温。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２３（３Ｈ，ｔ），２．６６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７６－２．９２（５Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．６９（２Ｈ，ｄｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｑ），１０．７５－１１．４５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７５．

実施例９：５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ（中間体３２）（５１．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と７－（ブロモメチル）－８－クロロ－３－エチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体２９）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～２０％メタノールで溶離）で精製して、生成物とＰＰｈ３Ｏとの混合物を得た。材料を精製のための分析用グループに供し、精製後、５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例９）（４７．０ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。精製条件（アキラル）：カラム（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９ｍｍ×１００ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：０．２％ＮＨ_４ＯＨを伴うＨ_２Ｏ、ＰＨ１０、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｂ％：８分かけて１３から９５％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分；濃度：ＤＭＳＯ中３５ｍｇ／ｍｌ；負荷量（ｍｇ／注入）：１５；カラム温度：室温。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．６３（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７６（３Ｈ，ｄ），２．８２（２Ｈ，ｑ），３．１９（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５２－７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｑ），１１．１７－１１．５５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５９．

実施例１０：５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．０８１ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（中間体３１）（３４．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、７－（ブロモメチル）－８－クロロ－３－エチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体２９）（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（４ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を精製のための分析用グループに供し、精製後、５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１０）（１３．００ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。精製条件（アキラル）カラム（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９ｍｍ×１００ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：０．２％ＮＨ_４ＯＨを伴うＨ_２Ｏ、ＰＨ１０、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｂ％ ８分かけて１３から９５％Ｂへ；流速：２０ｍＬ／分；濃度：ＤＭＳＯ中３５ｍｇ／ｍｌ；負荷量（ｍｇ／注入）：１５；カラム温度：室温。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２４（３Ｈ，ｔ），２．７９（３Ｈ，ｄ），２．８６（２Ｈ，ｑ），３．２２－３．３７（８Ｈ，ｍ，水ピークに統合），４．３９－４．６５（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．７９－７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．８７－１２．２１（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．

実施例１１：５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．１１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，６－ジメチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ（中間体３３）（４８．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、７－（ブロモメチル）－８－クロロ－３－エチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体２９）（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌して懸濁液を得た。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１１）（４２．０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．６５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７８－２．８８（５Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３８ （３Ｈ，ｓ，水ピークとオーバーラップ），３．７６（２Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．５９－１１．９９（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５．

中間体３５：１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゼン
１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（中間体３４）（１９．５ｇ、１２２．５７ｍｍｏｌ）と、ＮＢＳ（２６．２ｇ、１４７．０８ｍｍｏｌ）との硫酸（１５０ｍＬ）中混合物を、８０℃で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を室温に冷却し、氷上にゆっくりと注いだ。この混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を水（５０ｍｌ×２）、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（５０ｍｌ×２）、ブラインで洗浄し、脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～２０％酢酸エチルで溶離）で精製して、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（中間体３５）（２６．８ｇ、９２％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．４２－７．７３（１Ｈ，ｍ），８．０６－８．２６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３８．

中間体３６：メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）－３－ヒドロキシ－ブタノエート
ＤＩＰＥＡ（８．５６ｍＬ、４８．９９ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（中間体３５）（５．３ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）とメチル２－アミノ－３－ヒドロキシブタノエート，ＨＣｌ（４．５３ｇ、２６．７２ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でゆっくりと添加し、得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、幾らか出発材料が残っていることを示した。この混合物に、８００ｍｇのＤＬ－トレオニンメチルエステルＨＣｌ塩を添加し、次いで、この混合物を４０℃で終夜、継続して撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～３０％酢酸エチルで溶離）で精製して、メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）－３－ヒドロキシ－ブタノエート（中間体３６）（４．６９ｇ、６０％）を鮮橙色固体として得た（ＨＮＭＲは、これがジアステレオマーの混合物であることを示した）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．３０－１．４４（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．００－４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２２－４．４８（１Ｈ，ｍ），６．３２－６．６８（１Ｈ，ｍ），７．４０－７．６６（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５１，３５３．

中間体３７：メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）－３－フルオロ－ブタノエート
ＤＡＳＴ（０．９１９ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を、メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）－３－ヒドロキシ－ブタノエート（中間体３６）（２．２２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中混合物に、０℃で１０分かけてゆっくりと添加し、この混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、出発材料が残っていることを示した。この混合物に、０．４ｍｌのＤＡＳＴを添加し、反応生成物をさらに１０分撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機層を脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。得られた残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～３０％酢酸エチルで溶離）で精製して、ピーク２を、メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）－３－フルオロ－ブタノエート（１．１１０ｇ、５０％）（中間体３７）として、黄色油状物として得、ピーク４を、出発材料であるメチル２－（（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）－３－ヒドロキシブタノエート（０．３００ｇ、１３％）として他の副生物とともに得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．３７－１．５１（３Ｈ，ｍ），２．８０－２．９３（０．５Ｈ，ｍ），３．００（０．５Ｈ，ｂｒ ｄ），３．７５（１．５Ｈ，ｓ），３．８５（１．５Ｈ，ｓ），４．４０－４．５６（０．５Ｈ，ｍ），５．０１－５．２３（０．５Ｈ，ｍ），６．４３－６．５８（０．５Ｈ，ｍ），６．７１－６．７４（０．５Ｈ，ｍ），７．３８－７．６９（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５３．

中間体３８：７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）－３－フルオロ－ブタノエート（中間体３７）（１．１１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）と、亜鉛（２．４６６ｇ、３７．７２ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム（３．３６ｇ、６２．８７ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物に、水（２ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１０分間撹拌した。橙色が消失し（発熱）、ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶解させ、有機物を水で洗浄し、脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～３０％酢酸エチル）で精製して、メチル２－（（２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アミノ）－３－フルオロブタノエート（０．５３３ｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。

上記の黄色固体を１５ｍｌのメタノールに溶解させ、メタノール中０．５ １Ｍ ＨＣｌを添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ／メタノール（５：１）で希釈した。有機層を５０％ＮａＨＣＯ_３溶液で１回洗浄し、脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～３１％酢酸エチルで溶離）で精製して、７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体３８）（０．３３７ｇ、３７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）１．２７－１．４６（３Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ），４．９０－５．１２（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ）．ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９１，２９３．

中間体３９：７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＤＤＱ（２８９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体３８）（３３７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中スラリーに添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（約２０ｍｌ）で希釈し、この懸濁液を室温で３時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体３９）（３３３ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）１．６５－１．８４（３Ｈ，ｍ），５．８７－６．１８（１Ｈ，ｍ），７．５０－７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６１－７．７８（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８９，２９１．

中間体４０：８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ（商標）－ＩＰｅｎｔ触媒（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、（トリブチルスタンニル）メタノール（１６３８ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）と、７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体３９）（５９０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ_２を埋め戻し、混合物を８０℃で１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム（ヘキサン中０～５０％酢酸エチルで（残っているＳＭを回収するため）、次いでＤＣＭ中０～２０％メタノールにより、溶離）で精製して、８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４０）（２８２ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．５８－１．８１（３Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｂｒ ｄ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ ｔ），５．８７－６．２４（１Ｈ，ｍ），７．３３－７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１２．６５－１２．８３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４１．

中間体４１：７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
トリフェニルホスフィン（１２２３ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）と、８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（２８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）（中間体４０）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却し、四臭化炭素（１５４６ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加すると、混合物は瞬時に透明且つ紫色になり、この混合物をこの温度で１０分間継続して撹拌すると、混合物は黄色溶液になり、ＬＣＭＳで調べると、十分な変換（異物がないわけではない）を示し、混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～２０％メタノールで溶離）で精製して、主要なピークを７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４１）として得、これには幾らか不純物が混入していた。濃縮して、２．５ｇの固体（理論上の質量は３５３ｍｇであり、１００％収率を仮定して、次の工程に持ち越した）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０３，３０５．

実施例１２及び実施例１３：６－フルオロ－５－［４－［［５－フルオロ－２－［（１Ｓ及び１Ｒ）－１－フルオロエチル］－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．２６５ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４１）（１１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（９４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）（中間体３２）とのアセトニトリル（２０ｍＬ）中混合物に添加し、得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（約４ｍｌ）に溶解させ、Ｃ１８逆相カラム（０～１００％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶離）で精製した。画分を含有する生成物を合わせ、凍結乾固した。材料をＧｉｌｓｏｎ（０～８０％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶離）で再精製して、生成物６－フルオロ－５－［４－［［５－フルオロ－２－［（１Ｓ及び１Ｒ）－１－フルオロエチル］－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドを得た。鏡像異性体をキラルカラムにより分離した。キラル精製条件：カラム情報：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ ４．６ｍｍ×１００ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ_２（１００％）、移動相Ｂ：０．２％ＮＨ_４ＯＨを伴うメタノール、６分にわたり無勾配２５％Ｂ、流速：４．０ｍＬ／分、希釈剤：メタノール、カラム温度：室温、出口圧力（ＳＦＣ）：Ｎ／Ａ。

ピーク１：白色固体を水及びＡＣＮ水溶液０．１ｍＬで希釈した。０．５Ｍ ＨＣｌを添加し、この混合物を凍結乾固して、異性体１である、６－フルオロ－５－［４－［［５－フルオロ－２－［（１Ｓ又は１Ｒ）－１－フルオロエチル］－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドをＨＣｌ塩（実施例１２、絶対立体化学は未決定）（５．４２ｍｇ、１０．９０μｍｏｌ、３％）として、ＨＣｌ塩として黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．５４－１．７３（３Ｈ，ｍ），２．７０－２．８７（３Ｈ，ｍ），３．５３－３．９０（８Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７９－６．２１（１Ｈ，ｍ），７．５９－７．８１（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．４０－１１．８５（１Ｈ，ｍ），１２．７８－１３．１４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１，＞９５％ｅｅ．

ピーク２：白色固体を水及びＡＣＮ水溶液０．１ｍＬで希釈した。０．５Ｍ ＨＣｌを添加し、この混合物を凍結乾固して、異性体２である、６－フルオロ－５－［４－［［５－フルオロ－２－［（１Ｓ又は１Ｒ）－１－フルオロエチル］－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドをＨＣｌ塩として得た（実施例１３、絶対立体化学は未決定）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．４９－１．８３（３Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｂｒ ｄ），３．４６－３．９１（８Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８０－６．２６（１Ｈ，ｍ），７．５２－７．８０（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．４４－１１．８２（１Ｈ，ｍ），１２．７７－１３．２４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１，＞９５％ ｅｅ．

実施例１４及び実施例１５：５－［４－［［５－フルオロ－２－［（１Ｓ及び１Ｒ）－１－フルオロエチル］－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－（１－フルオロエチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体４１）（１３８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（１２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（中間体３３）とのアセトニトリル（１３ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４２９μｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。反応生成物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～２０％メタノールで溶離）で精製して、ラセミ生成物５－［４－［［５－フルオロ－２－［（１Ｓ／１Ｒ）－１－フルオロエチル］－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミドを淡黄色固体として得た（１６９ｍｇ）。鏡像異性体を、キラル分離により分離した。キラル精製条件：カラム情報：ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ ２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ_２（１００％）、移動相Ｂ：０．２％ＮＨ_４ＯＨを伴うメタノール、無勾配：１２分にわたり２５％Ｂ、流速：７０．０ｍＬ／分、濃度：メタノール中８．４５ｍｇ／ｍｌ、負荷量：４．２３ｍｇ／注入、カラム温度：室温、出口圧力（ＳＦＣ）：Ｎ／Ａ。

キラル分離後、各異性体を逆相カラム（０～６０％ＡＣＮ／水／０．２％水酸化アンモニウムで溶離）で再精製して以下を得た。

ピーク１：５－［４－［［５－フルオロ－２－［（１Ｓ又は１Ｒ）－１－フルオロエチル］－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、異性体１（実施例１４、絶対立体化学は未決定）（３０．７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１６％）を白色固体として。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．４０－１．７０（３Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．６９（４Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｄ），２．９４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），５．８３－６．２２（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．６５－１２．８８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７；＞９８％ ｅｅ．

ピーク２：５－［４－［［５－フルオロ－２－［（１Ｓ又は１Ｒ）－１－フルオロエチル］－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、異性体２（実施例１５、絶対立体化学は未決定）（３７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、２０％）を白色固体として。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．６８－１．８８（３Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．７１（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８６－３．１２（７Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），５．９２－６．２９（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｔ），７．７６（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７；９４．５％ ｅｅ．

中間体４３：メチル２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロ－アニリノ）プロパノエート
フラスコに、１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中、アラニン酸メチル，ＨＣｌ（中間体４２）（１．８５１ｇ、１３．２６ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－クロロ－４－フルオロ－３－ニトロベンゼン（中間体２２）（２．２５ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＩＰＥＡ（９．２７ｍＬ、５３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１０５℃で２４時間撹拌して、褐色溶液を得た。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～３０％酢酸エチルで溶離）で精製して、メチル２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロ－アニリノ）プロパノエート（中間体４３）（２．１２０ｇ、７１％）を鮮黄色油状物として得、静置後、これが黄色固体に変化した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５２（３Ｈ，ｄ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７．

中間体４４：７－ブロモ－８－クロロ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
亜ジチオン酸ナトリウム（３．２８ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）を、メチル２－（４－ブロモ－３－クロロ－２－ニトロ－アニリノ）プロパノエート（中間体４３）（２．１２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、この混合物を１２０℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは十分な変換を示した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～５５％酢酸エチル）で精製して、７－ブロモ－８－クロロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４５）（０．０５５ｇ、３％）、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋２７３，２７５、及び７－ブロモ－８－クロロ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４４）（０．１９０ｇ、１１％）、ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７５，２７７を得た。

中間体４５：７－ブロモ－８－クロロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＤＤＱ（１５７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－８－クロロ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４４）（１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ_３飽和溶液で処理した。混合物を室温で４の間撹拌し、固体を濾過により単離し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液及び水で洗浄した。次いで、固体をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～２０％メタノールで溶離）で精製して、７－ブロモ－８－クロロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４５）（１２２ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７３，２７５．

中間体４６：８－クロロ－３－メチル－７－ビニル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
７－ブロモ－８－クロロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４５）（１２２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、トリブチル（ビニル）スタンナン（２１２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とのトルエン（１５ｍｌ）中混合物をＮ_２下にて１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～１６％メタノールで溶離）で精製して、８－クロロ－３－メチル－７－ビニル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４６）（９８ｍｇ、１００％）を褐色固体として得た（ＰＰｈ_３Ｏが混入）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２１．

中間体４７：５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド
Ｈ_２Ｏ中四酸化オスミウム（０．１ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を、８－クロロ－３－メチル－７－ビニル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（中間体４６）と、２，６－ルチジン（０．１４８ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）と、過ヨウ素酸ナトリウム（５４３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）／ｔｅｒｔ－ブタノール（０．６０７ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）中溶液に添加し、室温で終夜撹拌して、黄色懸濁液を得た。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは、まだ出発材料が残っていることを示した。混合物に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）／水（２．０００ｍｌ）、２００ｍｇの過ヨウ素酸ナトリウム、０．３ｍｌの四酸化オスミウムを添加し、この混合物を、室温で５時間、継続して撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。反応生成物を水で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～２０％メタノールで溶離）で精製して、５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（中間体４７）（１４１ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た（あまり純粋ではなく、次の工程に持ち越した）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２３．

中間体４８：８－クロロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
水素化ホウ素ナトリウム（２３．９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（中間体４７）（１４１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）とＤＣＭ（８．００ｍＬ）との０℃に冷却した混合物中冷却溶液に添加し、この混合物を０℃で１時間、継続して撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物に１ｍｌの水を添加し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中４０～１００％酢酸エチルで、次いでＤＣＭ中０～２０％メタノールで溶離）で精製して、８－クロロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４８）（１４２ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４２（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｂｒ ｄ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ ｔ），７．４６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２５．

中間体４９：７－（ブロモメチル）－８－クロロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中、８－クロロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４８）（１４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ペルブロモメタン（４１９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この混合物を０℃で１時間、及び室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応進行がないことを示した。混合物に、第２の部分のトリフェニルホスフィン（３３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びペルブロモメタン（４１９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶離）で精製して、生成物７－（ブロモメチル）－８－クロロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オンを黄色固体（中間体４９）（３２ｍｇ、１８％）として得た。ＤＣＭ中２０％メタノールでさらに溶離して、第２の部分である１００ｍｇ（５５％）の生成物を褐色固体（純度４７％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７，２８９．

実施例１６：５－［４－［（５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（２２．４３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）（中間体３１）と、７－（ブロモメチル）－８－クロロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４９）（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（４ｍＬ）中混合物に添加し、得られた懸濁液を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、逆相Ｃ１８カラム（０～１００％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶離）で精製した。純生成物を含有する画分を凍結乾固して、５－［４－［（５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、５６％）を得た。エーテル中２Ｍ ＨＣｌを１ｍＬ添加し、溶媒を真空下で留去して、対応するＨＣｌ塩を黄色固体（実施例１６）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）２．９６－３．０３（３Ｈ，ｍ），３．４８－３．８６（６Ｈ，ｍ），４．０４－４．４１（２Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．８６（３Ｈ，ｄ，水ピークに統合）， ７．７４（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２７．

実施例１７：５－［４－［（５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（中間体３２）（２７．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、７－（ブロモメチル）－８－クロロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体４９）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（純度約５０％）とのアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に添加し、得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、逆相Ｃ１８カラム（０～１００％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶離）で精製し、次いで、逆相Ｃ１８カラム（０～１００％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶離）で２回目の精製をした。最後に材料を、逆相カラム（０～１００％ＡＣＮ／水／水酸化アンモニウム、ＰＨ約１０で溶離）で３回目の精製をして、５－［４－［（５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１７）（１６．５０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．３７－２．４７（３Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７６（３Ｈ，ｄ），３．１３－３．２３（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１０．７１－１２．１１（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５．

実施例１８：５－［４－［（５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（中間体３３）（２６．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、７－（ブロモメチル）－８－クロロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）（中間体４９、純度約５０％）とのアセトニトリル（５ｍＬ）中混合物に添加し、得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解させ、残渣を逆相Ｃ１８カラム（０～１００％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶離）で精製した。画分を濃縮した後に、残渣を逆相Ｃ１８カラム（０～１００％ＡＣＮ／水／水酸化アンモニウム、ＰＨ約１０で溶離）で再精製した。純粋な画分を凍結乾固して、５－［４－［（５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例１８）（１８．４ｍｇ、４８％）を遊離塩基として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）２．５３（６Ｈ，ｄ），２．７６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０４（４Ｈ，ｂｒ ｔ），３．８６（２Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．５１－７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．

中間体５０：７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
塩化アンモニウム（６．７０ｇ、１２５．３１ｍｍｏｌ）を、メチル２－（（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）－３－ヒドロキシブタノエート（中間体３６）（４．４ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）と亜鉛（８．１９ｇ、１２５．３１ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中懸濁液に、０℃で添加した。これに水（２ｍＬ）を添加し、この混合物を０℃で６０分間撹拌した。橙色が消失して十分な変換を示し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル／メタノール（１０／１）で希釈し、有機物を、水（約２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、中間体メチル２－（（２－アミノ－４－ブロモ－３－フルオロフェニル）アミノ）－３－ヒドロキシブタノエートを得た。

上記の固体をメタノール（約３０ｍｌ）中にスラリー化し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（約１ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶離）で精製して、７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５０）（３．２０ｇ、８８％）を黄色固体として得た。（ジアステレオマーの混合物）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８９，２９１．

中間体５１：７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＤＤＱ（４３２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５０）（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中懸濁液に添加し、この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは異物のない変換を示した。溶媒を減圧下で留去し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（約１００ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５１）（４３９ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．３９（３Ｈ，ｄ），４．７８－５．３１（２Ｈ，ｍ），７．３９－７．７１（２Ｈ，ｍ），１２．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７，２８９．

中間体５２：３－アセチル－７－ブロモ－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＤＭＳＯ（０．６５１ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液を、塩化オキサリル（３．０６ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ中２Ｍ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に－７８℃で滴加した。７－ブロモ－８－フルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５１）（４３９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、上記の反応混合物にゆっくりと添加し、得られたスラリーを－７８℃で１５分間撹拌した。トリエチルアミン（１．２７９ｍＬ、９．１７ｍｍｏｌ）を滴加し、得られたスラリーを０℃でさらに３０分撹拌した。ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。水（３０ｍｌ）を添加し、この混合物をジクロロメタン／ＭｅＯＨ（５：１）（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を真空下で留去し、残渣を逆相Ｃ１８カラム（０～１００％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶離）で精製して、３－アセチル－７－ブロモ－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５２）（８５ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５２－２．６６（３Ｈ，ｍ），７．４２－７．７６（２Ｈ，ｍ），１３．０３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５，２８７．

中間体５３：７－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＤＡＳＴ（０．１４８ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、３－アセチル－７－ブロモ－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５２）（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中懸濁液に室温で添加し、得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは４２％の生成物の形成を示した。混合物を、週末にわたり継続して撹拌した。混合物に水を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～２０％メタノールで溶離）で精製して、７－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５３）（６５．０ｍｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０７，３０９．（材料はあまり純粋ではなく、次の工程に持ち越した）。

中間体５４：３－（１，１－ジフルオロエチル）－８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
（トリブチルスタンニル）メタノール（１０２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２４．９８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、７－ブロモ－３－（１，１－ジフルオロエチル）－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５３）（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２雰囲気下にて８０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。溶媒を真空下で留去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～２０％メタノールで溶離）で精製して、３－（１，１－ジフルオロエチル）－８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５４）（５５．０ｍｇ、１００％）を褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５９．

中間体５５：７－（ブロモメチル）－３－（１，１－ジフルオロエチル）－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＣＢｒ_４（１２９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、３－（１，１－ジフルオロエチル）－８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５４）（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中混合物に０℃で添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。溶媒を真空下で留去し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶離）で精製して、７－（ブロモメチル）－３－（１，１－ジフルオロエチル）－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５５）（５６．０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１，３２３．

実施例１９：５－［４－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
７－（ブロモメチル）－３－（１，１－ジフルオロエチル）－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５５）（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、Ｎ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（中間体３３）（４８．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（４ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を濃縮し、残渣を逆相Ｇｉｌｓｏｎカラム（０～７０％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶離）で精製した。純粋な画分を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ水溶液０．５ｍｌを、合わせた画分に添加し、凍結乾固して、５－［４－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミドを、ＨＣｌ塩（実施例１９）（３５．０ｍｇ、４４％）として、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．０８（３Ｈ，ｂｒ ｔ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０２－３．５４（８Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６７－８．０４（３Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１２．７７－１３．５５（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７５．

中間体５６：メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）プロパノエート
ＤＩＰＥＡ（１５１ｍｌ、８６７．２７ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロベンゼン（中間体３５）（６８．８ｇ、２８９．０９ｍｍｏｌ）と、アラニン酸メチル，ＨＣｌ（４０．４ｇ、２８９．０９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、ゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した（ＬＣＭＳによれば、所望の生成物に完全変換）。反応混合物を、ｒｏｃｋｅｔ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍを使用して濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で完全に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。１００ｍＬのＤＣＭを上記の橙色固体に添加し、その懸濁液を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過して、メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）プロパノエート（２４．００ｇ、２６％）（中間体５６）を鮮橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）１．５２－１．６２（３Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｑｕｉｎ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．１９－７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）－１０９．４９（１Ｆ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１，３２３．

中間体５７：７－ブロモ－８－フルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
亜鉛（７８ｇ、１１９５．８８ｍｍｏｌ）を、メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）プロパノエート（中間体５６）（４８ｇ、１４９．４９ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム（６４．０ｇ、１１９５．８８ｍｍｏｌ）との、ＭｅＯＨ（７２０ｍｌ）及び水（１６ｍｌ）中混合物に０℃で少しずつ添加し（発熱反応）、この混合物を室温で２時間撹拌した（橙色の呈色の完全な消失が反応の完了を示す）。固体を濾別し、固体ケーキをＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、水を粗生成物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、油状物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９１，２９３．

この材料を酢酸エチル（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）の中にスラリー化し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを２ｍＬ添加し、この混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物７－ブロモ－８－フルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５７）（３８．７ｇ）を灰色固体として得た。粗生成物（３８．７ｇ）は、さらなる精製をせず、この反応の収率を１００％と仮定して、次の工程に供した。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５９．

中間体５８：７－ブロモ－８－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＤＤＱ（２１．５５ｇ、９４．９５ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－８－フルオロ－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５７）（２０．５ｇ、７９．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に一度に添加し、極めて濃厚なオフホワイト色スラリーを得て、追加のジクロロメタン（８００ｍＬ）を添加した。得られたスラリーを室温で２時間撹拌した（ＬＣＭＳによれば、所望の生成物に完全変換）。反応混合物を真空下で濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止した（約５００ｍＬ、反応停止すると激しい起泡が発生）。上記のスラリーを室温で終夜撹拌し、固体を濾別し、水で完全に洗浄し、固体をフィルター上で終夜乾燥させた。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、３０分間乾燥させて、７－ブロモ－８－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５８）（１６．２８ｇ、８０％）をオフホワイト色固体として得た。１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）－１２４．１８（１Ｆ、ｓ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４１（３Ｈ，ｓ），７．４５－７．５４（２Ｈ，ｍ），１２．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５７．

中間体１７：８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
（トリブチルスタンニル）メタノール（１５．３９ｇ、４７．９３ｍｍｏｌ）と、７－ブロモ－８－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体５８）（１１．２ｇ、４３．５７ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１．７１４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中混合物を８０℃で７時間撹拌した。ＬＣＭＳは十分な変換を示した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～１５％メタノールで溶離）で精製した。画分を濃縮してスラリーにし、エーテルで希釈し、固体を濾過により回収し、乾燥させて、８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体１７）（８．１０ｇ、８９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４１（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ ｄ），５．３９（１Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｔ），７．５１（１Ｈ，ｄ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０９．

実施例２０：６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
トリエチルホスファン（２０．９０ｍｌ、１４５．０６ｍｍｏｌ）を、８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体１７）（１５．１ｇ、７２．５３ｍｍｏｌ）と、１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロエタン（５２．０ｇ、１５９．５６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（４００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、窒素下にて０℃で、添加漏斗で滴加した。この混合物を室温で３時間撹拌して、淡黄色懸濁液を得た。粗ＬＣＭＳは十分な変換を示した。ＤＣＭを真空下で留去した。残渣を３００ｍＬのジエチルエーテル中に室温でスラリー化し、淡黄色ｐｐｔを濾過し、２００ｍｌエーテルで洗浄した。固体を３００ｍｌの水に入れ、室温で１０分間撹拌し、固体を濾過により回収し、水（２００ｍｌ）で完全に洗浄して塩を除去した。固体を真空下で終夜乾燥させた（加熱せず）。固体をヘキサンで洗浄し、ブッシェル漏斗（ｂｕｓｈｅｌ ｆｕｎｎｅｌ）で真空乾燥して、７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５９）（２２．７６ｇ、１１６％、幾らか無機塩を含有している可能性がある）をオフホワイト色固体として得た。そのまま次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４２（３Ｈ，ｓ），４．６５－４．９３（２Ｈ，ｍ），７．２８－７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），１２．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７１，２７３．

フラスコに、アセトニトリル（３５０ｍｌ）中、７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５９）（２２．７６ｇ）及び６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（中間体３２）（２４．２４ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＩＰＥＡ（３８．０ｍｌ、２１７．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応は完了しなかった。混合物に、５ｇのＫＩ及び２ｇのＮａＩを添加し、この混合物を５０℃で２０時間撹拌した。さらに５４０ｍｇ（約０．０３ｅｑ）の６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（中間体３２）を混合物に添加し、撹拌を５０℃で２時間継続した。反応懸濁液から固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。次いで、得られた材料を水（約４００ｍｌ）中に懸濁させ、室温で２０分間スラリー状態にし、濾過し、乾燥させた（ＬＣＭＳにより純度９７％）。次いで、固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３／１）の混合物（約１．５Ｌ）に還流しながら溶解させ、シリカゲルのパッドで濾過し、固体沈殿物が出るまでほとんどのＤＣＭを除去し、混合物を室温で２０分間保持した。固体を濾過により回収し、濾液についてこの手順を反復し、固体を合わせて、生成物６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２０）（２６ｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５７－２．６９（４Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｄ），３．１６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｔ），７．４０－７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２９．

実施例２１：６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体５９）（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（中間体６０）（５０．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（ｍＬ）中撹拌混合物に添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応生成物を濃縮し、精製のための分析用グループに供して（精製条件：残渣を逆相Ｃ１８カラムにより精製した（０～１００％ＡＣＮ／水／０．１％ＮＨ４ＯＨで溶離）、６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２１）（１５ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８４（３Ｈ，ｄ），３．０１（４Ｈ，ｂｒ ｄ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．００－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｑ），１２．２４－１２．６３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１．

中間体６１：メチル６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート
ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン（１．５１２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）（３．４ｇを添加、１．６ｍｍｏｌ／ｇのＰＰｈ_３の負荷量に基づいて計算）を、８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体１７）（４００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と、ペルブロモメタン（１．２７４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌スラリーに室温で添加した。得られた混合物を２３℃で１時間撹拌した。反応は完了しなかった。追加の、ポリマーに結合したＰＰｈ_３（１ｇ）を添加して、反応を完了させた。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ、ＴＨＦで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オンを淡黄色固体として得た。

上記の新たに調製した７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オンに、メチル６－フルオロ－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリネート，２ＨＣｌ（中間体１２）（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１６７４μｌ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、粗製固体を順相クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、メチル６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（中間体６１）（０．４８４ｇ、５９％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．３４－２．４９（３Ｈ，ｍ），２．５２－２．６２（４Ｈ，ｍ），３．０８－３．２８（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．４４－７．５４（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５０（１Ｆ，ｓ），－７０．４９（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．

実施例２２：６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア）（３１．３ｍｌ、２１８．９０ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬシンチレーションバイアル中で、メチル６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（中間体６１）（０．４７０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）に添加し、密封し、室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、所望の生成物に完全変換であった。白色固体を濾過して、純生成物１０３ｍｇを得た。濾液を真空下で濃縮し、得られたオフホワイト色固体を約５ｍＬのメタノール中でスラリー化し、濾過して、追加の純生成物２９８ｍｇを得た。両バッチを合わせて、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２２）（０．４０１ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５９（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０９－３．２７（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｂｒ ｔ），７．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４９－７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．４９（１Ｆ，ｓ），－７２．４０（１Ｆ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５．

中間体６２：メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）ブタノエート
ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｌ、９４２．９１ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（中間体３５）（７４．８ｇ、３１４．３０ｍｍｏｌ）と、２－アミノブタン酸メチル，ＨＣｌ（４８．３ｇ、３１４．３０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（７３３ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくりと添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。ＤＭＦをｒｏｃｋｅｔ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒで留去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。濃縮した後に、粗製材料をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ヘキサン中０～７０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）ブタノエート（中間体６２）（４９．４ｇ、４７％）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．８２－０．９８（３Ｈ，ｍ），１．７７－１．９３（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｄ），４．３８－４．５４（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．６４－７．８０（１Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３５．

中間体６３：７－ブロモ－３－エチル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
亜鉛（４４．１ｇ、６７４．０７ｍｍｏｌ）を、メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）ブタノエート（中間体６２）（５０．２ｇ、１４９．７９ｍｍｏｌ）と、塩化アンモニウム（６４．１ｇ、１１９８．３４ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（４６８ｍＬ）中混合物に少しずつ添加した（発熱反応）。この混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで洗浄した。この材料をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。溶媒を真空下で留去し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で塩基性化した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。固体を１００ｍＬのメタノールでトリチュレートし、１０分間撹拌し、淡褐色固体を濾別して、７－ブロモ－３－エチル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体６３）（３９．８ｇ、９７％）生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．９２（３Ｈ，ｔ），１．４９－１．７７（２Ｈ，ｍ），３．５７－３．８７（１Ｈ，ｍ），６．２４－６．６２（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７３．

中間体６４：７－ブロモ－３－エチル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＤＤＱ（２９．７ｇ、１３０．９４ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－３－エチル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体６３）（２９．８ｇ、１０９．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５４６ｍＬ）中撹拌溶液に一度に添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で留去し、固体を１５０ｍＬのメタノールでスラリー化し、３０分間撹拌した。固体を濾別し、３０ｍＬメタノールで洗浄した。固体を２Ｌ丸底フラスコに移し、２００ｍＬの水を添加し、次いで３００ｍＬの重炭酸ナトリウムをゆっくりと添加した。添加完了後、この混合物を室温で終夜撹拌して、淡黄色スラリーを得た。撹拌を停止し、水性層を除去した。固体を濾過により回収し、水で完全に洗浄して、７－ブロモ－３－エチル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体６４）（２４．４５ｇ、８３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．８１（２Ｈ，ｑ），７．２７－７．６９（２Ｈ，ｍ），１２．５９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７１．

中間体６５：３－エチル－８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１．１２１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－３－エチル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体６４）（７．７２７ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）と、（トリブチルスタンニル）メタノール（１０．９８ｇ、３４．２０ｍｍｏｌ）との、１，４－ジオキサン（１４３ｍＬ）中の撹拌した脱気溶液に添加した。得られた溶液を８０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空下で留去し、１００ｍＬジエチルエーテルを添加し、スラリーを３０分間撹拌した。固体を濾別し、５０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して、３－エチル－８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（５．８８ｇ、９３％）（中間体６５）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｑ），４．６４（２Ｈ，ｂｒ ｄ），５．４０（１Ｈ，ｔ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２３．

中間体６６：７－（ブロモメチル）－３－エチル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
トリエチルホスファン（１９．９４ｍｌ、１３５．００ｍｍｏｌ）を、３－エチル－８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体６５）（１０ｇ、４５．００ｍｍｏｌ）と、ＣＢｒ_４（４９．２ｇ、１４８．５０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３５５ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下にて０℃で５分かけて滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを真空下で留去し、残渣を１５０ｍＬジエチルエーテル中でスラリー化した。白色ｐｐｔを濾別し、５０ｍＬジエチルエーテルで洗浄した。この固体を水（２００ｍＬ）でスラリー化し、３０分間撹拌した。固体を濾別し、水で完全に洗浄した。固体を真空下で終夜乾燥させて、７－（ブロモメチル）－３－エチル－８－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体６６）（１１．３８ｇ、８９％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｑ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄ），１２．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．

実施例２３：５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（２０．９０ｍｌ、１１９．６４ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－３－エチル－８－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体６６）（１１．３７ｇ、３９．８８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，６－ジメチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ（中間体３３）（１４．０９ｇ、４５．８６ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１７８ｍＬ）中撹拌スラリーに添加した。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応が完了した。溶媒の半分を蒸発により留去し、１０ｍＬ飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物を１５分間撹拌した。固体を濾別し、水で、次いで５０ｍＬアセトニトリルで洗浄した。固体をＤＣＭ／メタノール（約９／１）に溶解させ、シリカ床で濾過した。濾液を濃縮して淡黄色固体を得た。この材料を、約１２０ｍＬメタノールでトリチュレートし、固体を濾別し、乾燥させた。ＬＣＭＳはまだ約２．１％の不純物（試薬由来の可能性）を示す。材料を、アセトニトリルで、次いでアセトニトリル中３％メタノールで再度トリチュレートして、白色固体約１４ｇを得た。メタノール（４０ｍＬ）を添加し、３時間撹拌した。固体を濾別して、純生成物５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２３）（１２．２６ｇ、７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２３（３Ｈ，ｔ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．６２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７６－２．８８（５Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｑ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．

実施例２４：６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－３－エチル－８－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体６６）（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（中間体６０）（４８．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（２ｍＬ）中撹拌混合物に添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応生成物を濃縮し、精製のための分析用グループに供して（精製条件：残渣を逆相Ｃ１８カラムにより精製した（０～１００％ＡＣＮ／水／０．１％ＮＨ４ＯＨで溶離）、６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２４）（５６．０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２３（３Ｈ，ｔ），２．６５（４Ｈ，ｂｒ ｄ），２．７７－２．８６（５Ｈ，ｍ），２．９７－３．０６（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．００－７．２６（１Ｈ，ｔ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｑ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒ ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７５．

中間体６７：メチル５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート
ＤＩＰＥＡ（２４６μｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を、７－（ブロモメチル）－３－エチル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体６６）（１３４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、メチル５－（ピペラジン－１－イル）ピコリネート，２ＨＣｌ（中間体１１９）（１３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（２ｍＬ）中撹拌スラリーに添加した。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で留去し、得られた残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、メチル５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（中間体６７）（０．１４２ｇ、７１．０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２６．

実施例２５：５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
メタノール（３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）中アンモニア（７Ｎ）を、メチルメチル５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキシレート（中間体６７）（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた懸濁液を５０℃で２４時間撹拌した（封管）。溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～３５％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。生成物画分を減圧下で濃縮して、５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２５）（０．０７９ｇ、６３％）を浅黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２３（３Ｈ，ｔ），２．５４－２．６１（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｑ），３．３２－３．４０（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．２４－７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．

中間体６８：メチル５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート
トリエチルホスフィン（０．３９９ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）を、３－エチル－８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体６５）（０．２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と、ＣＢｒ_４（０．９８５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（７．１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下にて０℃で５分かけて滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを真空下で留去し、得られた固体をジエチルエーテル中にスラリー化した。白色ｐｐｔを真空下で濾過し、水で、次いでエーテルで洗浄した。固体を真空下で終夜乾燥させて（加熱せず）、７－（ブロモメチル）－３－エチル－８－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オンを淡褐色固体として得た。

上記の粗生成物に、メチル６－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリネート，２ＨＣｌ（中間体１６）（２７８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７８５μｌ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、室温で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を上記の混合物に添加し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を、順相クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用して精製した。単離した生成物はＬＣＭＳにより純度８９％であった。上記の固体を、質量による（ｍａｓｓ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）分取ＨＰＬＣを使用し、ＮＨ４ＯＨ修飾剤を伴う水中２０～４０％アセトニトリルを使用してさらに精製し、メチル５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート（中間体６８）（１１５ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、２９％）を白色固体として、ＬＣＭＳ純度９３％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２３（３Ｈ，ｔ），２．４５－２．４９（３Ｈ，ｍ），２．５３－２．６９（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｑ），２．９８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５４（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４０．

実施例２６：５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
メタノール中７Ｎアンモニア（６．４０ｍｌ、４４．７８ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬシンチレーションバイアル中で、メチル５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート（中間体６８）（０．０９８４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に添加し、密封し、室温で１８時間撹拌した。反応生成物を真空下で濃縮し、追加のアンモニア（６．４０ｍｌ、４４．７８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、５０℃で１６時間撹拌した。反応生成物を真空下で濃縮し、追加の、メタノール中ＮＨ３を添加し、室温で週末中撹拌した。反応は、ＬＣＭＳによれば完了した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルでスラリー化した。固体を濾過し、追加のエーテル及びメタノールで洗浄して、５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２６）（０．０９５ｇ、１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｂｒ ｔ），２．４５－２．４９（３Ｈ，ｍ），２．５２－２．６８（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｑ），２．９４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ ｔ），７．３８－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８０（２Ｈ，ｂｒ ｄ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５３（１Ｆ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５．

中間体６９：２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド
デス－マーチンペルヨージナン（４５８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中３－エチル－８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体６５）（その位置異性体３－エチル－８－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水（０．４％ＦＡ）中５～３０％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（その位置異性体３－エチル－８－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノキサリン－５－カルボアルデヒドが混入）（中間体６９）（１１０ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２１．

実施例２７：５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
チタンイソプロポキシド（６４．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（中間体６９）（その位置異性体３－エチル－８－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノキサリン－５－カルボアルデヒドが混入）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（５４．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（中間体３２）（１９２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で反応停止した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗製残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で１０％Ｂから２０％Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ）及び（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で２１Ｂから９５Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２７）（６ｍｇ、６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．５６－２．６４（４Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｄ），２．８２（２Ｈ，ｑ），３．１４－３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．２７－７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５３－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８２－７．８６（１Ｈ，ｍ），８．３８－８．４５（１Ｈ，ｍ），１２．４６（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－７２．５８，－１３５．５１；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．

実施例２８：６－クロロ－５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
チタンイソプロポキシド（５１．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（中間体６９）（その位置異性体３－エチル－８－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノキサリン－５－カルボアルデヒドが混入）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体３０）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で反応停止し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２１Ｂから４１Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－クロロ－５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２８）（３７．５ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．５７－２．６５（４Ｈ，ｍ），２．７６－２．８６（５Ｈ，ｍ），３．０５－３．１５（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．４０－８．４５（１Ｈ，ｍ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．４６；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５９．

実施例２９：５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
チタンイソプロポキシド（５１．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（中間体６９）（その位置異性体３－エチル－８－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノキサリン－５－カルボアルデヒドが混入）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体３１）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で反応停止し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ、ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で６Ｂから１７Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２９）（１７．２９ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．５３－２．６３（４Ｈ，ｍ），２．７４－２．８７（５Ｈ，ｍ），３．０５－３．１５（４Ｈ，ｍ，水ピークに統合），３．６９（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．３５－８．４２（１Ｈ，ｍ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．４９；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５．

中間体７０：５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド
デス－マーチンペルヨージナン（１．３４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体１７）（８－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（０．３３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水（０．４％ＦＡ）中５～３０％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（８－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－キノキサリン－５－カルボアルデヒドが混入）（中間体７０）（０．３００ｇ、９２％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０７．

実施例３０：６－クロロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
チタンイソプロポキシド（８９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（８－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－キノキサリン－５－カルボアルデヒドが混入）（中間体７０）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３０）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で反応停止し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－分取用；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５７Ｂから８０Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－クロロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３０）（３５．６ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．６６（４Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｄ），３．０６－３．１６（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．４１－８．４８（１Ｈ，ｍ），１２．４７（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．４５；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５．

実施例３１：５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
チタンイソプロポキシド（１０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（８－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－キノキサリン－５－カルボアルデヒドが混入）（中間体７０）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，６－ジメチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，ＨＣｌ（中間体３３）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３１３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で反応停止し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１９Ｂから３９Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３１）（１２．３９ｍｇ、８％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５７－２．６７（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ），２．９０－２．９８（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．３９－８．４６（１Ｈ，ｍ），１２．４６（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５２；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２５．

実施例３２：５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
チタンイソプロポキシド（１０３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－カルボアルデヒド（８－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－１Ｈ－キノキサリン－５－カルボアルデヒドが混入）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体３１）（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－分取用；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１２分で２４Ｂから３２Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ、及び（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で１５Ｂから３０Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１２．４ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５５－２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ），２．９０－２．９８（４Ｈ，ｍ，水ピークに統合），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．３８－８．４３（１Ｈ，ｍ），１２．４７（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．４８；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．

中間体７２：４－ブロモ－３－フルオロ－ベンゼン－１，２－ジアミン
鉄粉（５．２ｇ、９３．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリン（中間体７１）（７．３ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１０ｍＬ、１００．００ｍｍｏｌ）（１０Ｍ）に添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和溶液（１００ｍＬ）で塩基性化した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させて、４－ブロモ－３－フルオロ－ベンゼン－１，２－ジアミン（中間体７２）（６．０５ｇ、９５％）を暗色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）４．６６（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０５，２０７．

中間体７３：７－ブロモ－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
トルエン中２－オキソ酢酸エチル（６．４１ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中４－ブロモ－３－フルオロ－ベンゼン－１，２－ジアミン（中間体７２）（４．４６ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。反応混合物を（ＰＥ：１０ｍＬ及びＥＡ：２ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、７－ブロモ－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７３）（６－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（２．７５ｇ、５２％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４３．

中間体７４：８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２（０．１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中、（トリブチルスタンニル）メタノール（１．２５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７３）（１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）（６－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）に添加した。得られた混合物を、窒素下にて１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＫＦ（１０ｍＬ）で反応停止し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水（０．１％ギ酸）中３～３０％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７４）（２６０ｍｇ、６９％）（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９５．

実施例３３：５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＳＯＣｌ_２（０．３ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７４）（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３１）（１４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３．００ｍＬ）中上記混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：９分で１８Ｂから２４Ｂへ；２５４；２２０ｎｍ）。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３３）（１３．００ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５５－２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｄ），３．２８－３．３３（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．３０－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．３７－８．４２（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１２９．２６；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９７．

実施例３４：６－クロロ－５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＳＯＣｌ_２（０．３ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７４）（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（１４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３０）（１０１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３．００ｍＬ）中上記混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２５Ｂから２８Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－クロロ－５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３４）（２３．０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５８－２．６５（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ），３．０７－３．１４（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．４１－８．４５（１Ｈ，ｍ），１２．５８（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．１８；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３１．

実施例３５：５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＳＯＣｌ_２（０．３ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７４）（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（１４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）（１５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＮＭＰ（３ｍＬ）中、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，６－ジメチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３３）（１３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２４Ｂから２８Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３５）（１３．０ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５６－２．６５（４Ｈ，ｓ），２．７９（３Ｈ，ｄ），２．９２－２．９７（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．３１－７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．３９－８．４４（１Ｈ，ｍ），１２．５５（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．２５；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１．

実施例３６：６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＳＯＣｌ_２（０．３ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（１４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３２）（９４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３．００ｍＬ）中上記混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：９分で２３Ｂから２５Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．９，８．４６。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３６）（１６．０ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５６－２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｄ），３．１３－３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．５５（１Ｈ，ｔ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．３７－８．４３（１Ｈ，ｍ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－７２．５７，－１３５．２１；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１５．

実施例３７：５－［４－［［２－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
塩化鉄（ＩＩ）（６．１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（ＩＩ）（８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）との水（０．５ｍＬ）中溶液を、５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３５）（４０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（７．５１μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で少しずつ添加した。次いでｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（９．４４μｌ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１２％Ｂから３２％Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；Ｒｔ：６．０７分。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［［２－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３７）（２．２ｍｇ、５％）を浅黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６０－２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ），２．９２－２．９９（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｑ），１３．０１（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１２４．３２４，－１３４．１８３；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１．

中間体７２：４－ブロモ－３－フルオロ－ベンゼン－１，２－ジアミン
鉄粉（３．５６ｇ、６３．８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリン（中間体７１）（３．００ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）、濃塩化水素（１０．６４ｍｌ、１２７．６５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させて、４－ブロモ－３－フルオロ－ベンゼン－１，２－ジアミン（中間体７２）（２．５ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）４．６６（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０５．

中間体７５：７－ブロモ－８－フルオロ－３－メトキシ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
２，２，２－トリメトキシ酢酸メチル（２．４０２ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中、４－ブロモ－３－フルオロベンゼン－１，２－ジアミン（中間体７２）（１．５００ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、トリス（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）イッテルビウム（０．４５４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーにより、Ｃ１８カラムで、水中５～７０％ＭｅＣＮの溶離勾配にて精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、７－ブロモ－８－フルオロ－３－メトキシ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７５）（０．６５０ｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．９７（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７３．

中間体７６：８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
（トリブチルスタンニル）メタノール（８８２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中、７－ブロモ－８－フルオロ－３－メトキシキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体７５）（３００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ－Ｐｄ－Ｇ２（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、窒素下にて室温で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＫＦ（１０ｍＬ）で反応停止し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を、逆相クロマトグラフィーにより、Ｃ１８カラムで、水中５～１００％ＭｅＯＨの溶離勾配にて精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７６）（１３０ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．９７（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｄ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．２７－７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２５．

中間体７７：７－（クロロメチル）－８－フルオロ－３－メトキシ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＳＯＣｌ_２（８ｍｌ、１０９．６２ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７６）（５０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、７－（クロロメチル）－８－フルオロ－３－メトキシ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７７）（６６．７ｍｇ、１２２％、粗製物）を黄色油状物として得た。この生成物を、さらに精製せずに直接次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．９７（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．２７－７．４２（２Ｈ，ｍ），１２．６０（１Ｈ，ｓ）ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４３．

実施例３８：５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３１）（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、７－（クロロメチル）－８－フルオロ－３－メトキシ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７７）（１９８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５９５ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水中５～７０％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、生成物（１０３．０ｍｇ）を黄色固体として得た（ＵＶにより純度８０％）。フラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水中５～７０％ＭｅＣＮの溶離勾配で再精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３８）（３６．０ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５１－２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｄ），３．１８－３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１０－７．２７（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｑ），１２．３０（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３４．７８３；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２７．

実施例３９：６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＳＯＣｌ_２（０．０６５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７６）（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）中、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３２）（０．０４３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を、上記の固体に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣカラムにより精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で３４Ｂから４８Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．９。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例３９）（０．０２０ｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５５－２．６１（４Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｄ），３．１１－３．１９（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．１８－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．７９－７．８８（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｄ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－７２．５８１，－１３４．７９９；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５．

実施例４０：５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ，６－ジメチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３３）（０．０９７ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、７－（クロロメチル）－８－フルオロ－３－メトキシキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体７７）（０．１００ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６０ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ２_Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１０Ｂから３０Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４０）（０．０６３ｇ、３５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ），２．９２－２．９６（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｑ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３４．８１５；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４１．

実施例４１：６－クロロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＳＯＣｌ_２（０．０６５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７６）（０．０４０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、粗製７－（クロロメチル）－８－フルオロ－３－メトキシ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（０．０４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。ＭｅＣＮ（１０．００ｍＬ）を上記の固体に添加し、次いで６－クロロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３０）（０．０４５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣカラムにより精製した。カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０＊２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２１Ｂから４１Ｂへ；２５４、２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．１８。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－クロロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４１）（０．０４１ｇ、５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５６－２．６６（４Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｄ），３．０６ ３．１６（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．１９－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），１２．４７（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３４．７４６；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１．

中間体７８：２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）ブタン酸
２－アミノブタン酸（０．７９３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン（中間体２）（１．５００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６６ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で０℃にてゆっくりと反応停止して黄色懸濁液を得た。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）ブタン酸（中間体７８）（１．４ｇ、７４％）を黄色固体として得た（あまり純粋でなく、さらに精製せずに次の工程に持ち越した）。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１７．

中間体７９：７－ブロモ－３－エチル－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
鉄粉（１．５８５ｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２－（４－ブロモ－３－メチル－２－ニトロ－アニリノ）ブタン酸（中間体７８）（１．８００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、濃塩化水素（４．７３ｍｌ、５６．７６ｍｍｏｌ）に室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を濾過した。溶媒を減圧下で留去した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（４０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させて褐色固体を得た。粗生成物をフラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水中５～５０％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、７－ブロモ－３－エチル－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７９）（６５０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）０．９０（３Ｈ，ｔ），１．４３－１．７２（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｄｄｄ），６．１６（１Ｈ，ｄ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．９７（１Ｈ，ｄ），９．７６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６９．

中間体８０：７－ブロモ－３－エチル－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＤＤＱ（１．３１６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中７－ブロモ－３－エチル－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体７９）（１．３００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）で反応停止した。沈殿物を濾過により回収した。固体を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物７－ブロモ－３－エチル－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体８０）（１．２ｇ、９３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２０（３Ｈ，ｔ），２．４４－２．５３（３Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｑ），７．４８（２Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６７．

中間体８１：３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
（トリブチルスタンニル）メタノール（１２０２ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中、７－ブロモ－３－エチル－８－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体８０）（４００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、窒素下にて室温で添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＫＦ（１０ｍＬ）で反応停止し、固体を濾別した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水中５～１００％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体８１）（１００ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（３Ｈ，ｔ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｑ），４．５９（２Ｈ，ｄ），５．２５（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１９．

実施例４２：５－［４－［（２－エチル－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＡｃＯＨ中ＨＢｒ（１ｍｌ、６．０８ｍｍｏｌ）（３３ｗ％）を、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－８－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体８１）（６５．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＮＭＰ（３ｍＬ）中、Ｎ，６－ジメチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３３）（６９．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を上記の固体に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム、カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で９Ｂから２０Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．１５。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（２－エチル－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４２）（０．０４９ｇ、３８％）を浅黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２０（３Ｈ，ｔ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５３－２．５９（４Ｈ，ｍ），２．７３－２．８６（５Ｈ，ｍ），２．８７－２．９３（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３５．

実施例４３：５－［４－［（２－エチル－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＡｃＯＨ中ＨＢｒ（１ｍｌ、６．０８ｍｍｏｌ）（３３ｗ％）を、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体８１）（６５．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体３２）（７１．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を上記の固体に添加し、次いでＮＭＰ（３ｍＬ）中ＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ分取ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で３１Ｂから５１Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．２７。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（２－エチル－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４３）（０．０４３ｇ、３３％）を浅黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２０（３Ｈ，ｔ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４９－２．５９（４Ｈ，ｍ），２．７０－２．８１（５Ｈ，ｍ），３．０８－３．１６（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），７．４７－７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－７２．５３９；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．

実施例４４：５－［４－［（２－エチル－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＡｃＯＨ中ＨＢｒ（１ｍｌ、１８．４２ｍｍｏｌ）（３３ｗｔ％）を、３－エチル－７－（ヒドロキシメチル）－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体８１）（６５．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体３１）（６５．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）中上記の固体に室温で添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ分取Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分；勾配：７分で９Ｂから２０Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：５．１５。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［（２－エチル－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４４）（０．０１４ｇ、１０％）を浅黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１６－１．２６（３Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４９－２．５９（４Ｈ，ｍ），２．７０－２．８１（５Ｈ，ｍ），３．３０－３．３５（４Ｈ，ｍ，水ピークに統合），３．６１（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），１１．５３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．

中間体８２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（エチルカルバモイル）－２－フルオロ－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１）（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をエチルアミンの水溶液（１０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）（６５ｗｔ％）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した。沈殿物を濾過により回収し、水（２ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（エチルカルバモイル）－２－フルオロ－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体８２）（０．５１５ｇ、９９％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．０９（３Ｈ，ｔ），１．４２（９Ｈ，ｓ），３．１１（４Ｈ，ｔ），３．２３－３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４９（４Ｈ，ｔ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５３．

中間体８３：Ｎ－エチル－６－フルオロ－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（エチルカルバモイル）－２－フルオロ－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体８２）（５３６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中５～５０％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、Ｎ－エチル－６－フルオロ－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体８３）（０．３６８ｇ、９６％）を黄色固体として得た。試料は純粋でなく、さらに精製せずに次の工程に持ち越した。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５３．

実施例４５：Ｎ－エチル－６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｐｈ_３Ｐ（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中、ＣＢｒ_４（１１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（中間体１７）（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＮＭＰ（３ｍＬ）中、Ｎ－エチル－６－フルオロ－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体８３）（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を、上記混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中０～２５％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、Ｎ－エチル－６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４５）（２．６０ｍｇ、３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．０９（３Ｈ，ｔ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５２－２．６２（４Ｈ，ｍ），３．１７－３．２７（４Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｑ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．４８－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｔ），１２．４８（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－７２．５８，－１３５．５２；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．

中間体８４：５－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｈ_２Ｏ中エタンアミン（３ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）（６５ｗｔ％）を、メチル５－ブロモ－６－メチル－ピリジン－２－カルボキシレート（中間体１４）（５０５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去して、５－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体８４）（０．５００ｇ、９４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１３（３Ｈ，ｔ），２．６６（３Ｈ，ｓ），３．２６－３．３９（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．６７－８．７２（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４３．

中間体８５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（エチルカルバモイル）－２－メチル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３４０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中、５－ブロモ－Ｎ－エチル－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体８４）（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．５７５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１２８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（０．０４６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、窒素下にて１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）で、次いでブライン（１０ｍＬ×１）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィーにより、石油エーテル中０～４０％ＥｔＯＡｃの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（エチルカルバモイル）－２－メチル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体８５）（０．４８１ｇ、６７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．２６（３Ｈ，ｔ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．８５－２．９８（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｑｄ），３．５６－３．６５（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．９１－８．０１（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９．

中間体８６：Ｎ－エチル－６－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド
１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（４ｍｌ、１６．００ｍｍｏｌ、４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（エチルカルバモイル）－２－メチル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体８５）（０．４８１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）で塩基性化した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中０～２０％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、Ｎ－エチル－６－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体８６）（０．１８９ｇ、５５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１２（３Ｈ，ｔ），２．８１－２．９２（８Ｈ，ｍ），３．２７－３．３６（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．８１（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｔ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４９．

実施例４６：Ｎ－エチル－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｐｈ_３Ｐ（２９９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．００ｍＬ）中、８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（１５８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）（中間体１７）、ＣＢｒ_４（３７８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。Ｎ－エチル－６－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体８６）（１８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍＬ）中上記混合物に添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中０～２５％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、Ｎ－エチル－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４６）（７．４０ｍｇ、２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．１０（３Ｈ，ｔ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５４－２．６４（４Ｈ，ｍ），２．８７－２．９７（４Ｈ，ｍ），３．３０（２Ｈ，ｑ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．７７（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｔ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５４；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．

中間体８７：７－ブロモ－８－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
エチル３，３，３－トリフルオロ－２－オキソプロパノエート（２．３０ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中４－ブロモ－３－フルオロ－ベンゼン－１，２－ジアミン（中間体７２）（２．２０ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中３～７０％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、７－ブロモ－８－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体８７）（６－ブロモ－５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（３．４０ｇ、５０１％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１１．

中間体８８：８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
ＣａｔａＣｘｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中、７－ブロモ－８－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体８７）（６－ブロモ－５－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（０．５ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び（トリブチルスタンニル）メタノール（０．５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、窒素下にて８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＫＦ（１．２５ｍＬ）で反応停止した。反応溶液を濾過により回収し、ジオキサン（２．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層の溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュＣ１８－フラッシュクロマトグラフィーにより、水（０．１％、ＴＦＡ）中３～４０％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体８８）（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（０．２１７ｇ、５１％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６３．

実施例４７：５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＳＯＣｌ_２（０．５ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体８８）（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（１６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ、２２．９０ｍｍｏｌ）及びＮ，６－ジメチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３３）（１３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中上記混合物に添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２４Ｂから３３Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：８．２／９．５）。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４７）（８．８ｍｇ、６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５８－２．６６（４Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｄ），２．９０－２．９９（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．３９－８．４４（１Ｈ，ｍ），１３．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－６８．５０，－１３３．８１；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７９．

実施例４８：６－フルオロ－５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＳＯＣｌ_２（０．４ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体８８）（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）及び６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３２）（１５６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中上記混合物に添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ分取カラム、５μｍ、１９ｍｍ ２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で２５Ｂから３７Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：７．５８／８．９７）。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－フルオロ－５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４８）（８．９ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５８－２．６５（４Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｄ），３．１４－３．２１（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｔ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），８．３７－８．４３（１Ｈ，ｍ），１３．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－６８．４８，－７２．５９，－１３３．７８；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８３．

実施例４９：６－クロロ－５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＳＯＣｌ_２（０．４ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体８８）（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３０）（１５７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中上記混合物に添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で４５Ｂから５７Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ）。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、６－クロロ－５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例４９）（１８ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．６０－２．６８（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ），３．０７－３．１６（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．４０－８．４３（１Ｈ，ｍ），１３．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－６８．５１，－１３３．７３；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９９．

実施例５０：５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＳＯＣｌ_２（０．４ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体８８）（５－フルオロ－６－（ヒドロキシメチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オンが混入）（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で２の間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体３１）（２５９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中上記混合物に添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ_４ＨＣＯ_３＋０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で１５Ｂから３５Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：１０．１８／１１．２）。所望の化合物を含有する画分を蒸発乾固して、５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例５０）（６ｍｇ、６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５１－２．５７（４Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｄ），３．２５－３．３４（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．．３６－８．４１（１Ｈ，ｍ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－６８．３４，－１３３．８０；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６５．

中間体９０：メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）－３－メチル－ブタノエート
ＤＩＰＥＡ（２．２０２ｍＬ、１２．６１ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロベンゼン（中間体３５）（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）と、メチルバリネート，ＨＣｌ（中間体８９）（０．７０４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した（ＬＣＭＳによれば、所望の生成物に完全変換）。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を順相クロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチルで精製して、メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）－３－メチル－ブタノエート（０．７６３ｇ、５２．０％）（中間体９０）を鮮橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）１．００－１．１４（６Ｈ，ｍ），２．２０－２．３５（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）－１０９．３３（１Ｆ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９．

中間体９１：７－ブロモ－８－フルオロ－３－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
亜鉛粉（１．１４３ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）を、メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）－３－メチル－ブタノエート（０．７６３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）（中間体９０）と塩化アンモニウム（０．９３５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）との、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中混合物に、０℃で少しずつ添加し（発熱反応）、この混合物を室温で２時間撹拌した（ＳＭは残らず、橙色の呈色の完全な消失が反応の完了を示す）。Ｚｎを濾別し、固体ケーキをＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。水を上記の粗生成物に添加し、生成物を酢酸エチル層に抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して無色油状物を得た。粗生成物を１：１酢酸エチル：メタノール中にスラリー化し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを０．５ｍＬ添加し、反応生成物を１時間撹拌した（非環化生成物は残らず）。反応混合物を濃縮して、７－ブロモ－８－フルオロ－３－イソプロピル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体９１）を得た。粗生成物をさらに精製せずに、この反応の収率を１００％と仮定して、次の工程のための試薬に供した。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７．

中間体９２：７－ブロモ－８－フルオロ－３－イソプロピル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
４，５－ジクロロ－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１，２－ジカルボニトリル（５９５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－８－フルオロ－３－イソプロピル－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（６２７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）（中間体９１）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に一度に添加した。得られたスラリーを室温で２時間撹拌した（ＬＣＭＳによれば、所望の生成物に完全変換）。反応混合物を真空下で濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止した。上記のスラリーを室温で終夜撹拌し、固体を濾別した。濾過した固体を水で、次いでジエチルエーテルで完全に洗浄し、乾燥させて、７－ブロモ－８－フルオロ－３－イソプロピル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（０．４２５ｇ、６８．３％）（中間体９２）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（６Ｈ，ｄ），３．３６－３．５２（１Ｈ，ｍ），７．４５－７．５８（２Ｈ，ｍ），１２．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１２４．１６（１Ｆ，ｓ）．；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．

中間体９３：８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１０３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－８－フルオロ－３－イソプロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（３７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）（中間体９２）と、（トリブチルスタンニル）メタノール（５０７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）との、１，４－ジオキサン（６．５８ｍＬ）中の撹拌した脱気溶液に添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、順相クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（０．２５５ｇ、８２％）（中間体９３）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（６Ｈ，ｄ），３．３９－３．５２（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｄ），５．４１（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３７．７１（１Ｆ，ｓ）．；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３７．

中間体９４：７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－イソプロピル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
トリエチルホスファン（０．４７７ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）を、８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－３－イソプロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（０．２５４１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）（中間体９３）と、ＣＢｒ４（１．１７７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（８．４９ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下にて０℃で５分かけて滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭを真空下で留去し、得られた固体をジエチルエーテル中にスラリー化した。白色ｐｐｔを真空下で濾過し、水で、次いでエーテルで洗浄した。固体を真空下で終夜乾燥させて（加熱せず）、７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－イソプロピル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（０．３１３ｇ、９７％）（中間体９４）を淡褐色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９９．

実施例５１：６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－イソプロピル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－イソプロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（中間体９４）に、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ（１０４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（中間体３２）、アセトニトリル（５ｍＬ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２９１μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、１時間後にＳＭの完全な消失及び所望の生成物の形成を示した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、室温で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を上記の混合物に添加し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、多量の水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を順相クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－イソプロピル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．０５０ｇ、３２．８％）（実施例５１）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（６Ｈ，ｄ），２．５３－２．６５（４Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｄ），３．１２－３．２４（４Ｈ，ｍ），３．３６－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．５２－７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．３６－８．４１（１Ｈ，ｍ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５３（１Ｆ，ｓ），－７２．５９（１Ｆ，ｓ）．；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７．

実施例５２：５－［４－［（５－フルオロ－２－イソプロピル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－イソプロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（１０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（中間体９４）に、Ｎ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（１１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（中間体３３）、アセトニトリル（５ｍＬ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３１７μｌ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、７０Ｃに加熱した。ＬＣＭＳは、１時間後にＳＭの完全な消失及び所望の生成物の形成を示した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、室温で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を上記の混合物に添加し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、多量の水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を順相クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、５－［４－［（５－フルオロ－２－イソプロピル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．０５７ｇ、３４．６％）を白色固体（実施例５２）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（６Ｈ，ｄ），２．４６－２．４９（３Ｈ，ｍ），２．５２－２．６８（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ），２．９４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３６－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．３７－８．４４（１Ｈ，ｍ），１２．４６（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５５（１Ｆ，ｓ）．；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５３．

実施例５３：５－［４－［（５－フルオロ－２－イソプロピル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
７－（ブロモメチル）－８－フルオロ－３－イソプロピルキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（中間体９４）に、Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（９８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（中間体３１）、アセトニトリル（５ｍＬ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２９１μｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、１時間後にＳＭの完全な消失及び所望の生成物の形成を示した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、室温で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を上記の混合物に添加し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、多量の水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を順相クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、５－［４－［（５－フルオロ－２－イソプロピル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．０５２ｇ、３５．５％）（実施例５３）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．２２（６Ｈ，ｄ），２．５２－２．６１（４Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ），３．２６－３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３６－３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５４（１Ｆ，ｓ）．；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３９．

中間体９６：メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）－２－シクロプロピル－アセテート
ＤＩＰＥＡ（２．２０２ｍＬ、１２．６１ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－２，４－ジフルオロ－３－ニトロベンゼン（中間体３５）（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）と、メチル２－アミノ－２－シクロプロピルアセテート，ＨＣｌ（中間体９５）（０．６９６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液にゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した（ＬＣＭＳによれば、所望の生成物に完全変換）。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、順相クロマトグラフィーにより、ヘキサン及び酢酸エチルを使用して精製し、メチル２－（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－アニリノ）－２－シクロプロピル－アセテート（０．６３５ｇ、４３．５％）（中間体９６）を鮮橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）０．３９－０．４９（１Ｈ，ｍ），０．５４（１Ｈ，ｔｄ），０．６４－０．７５（２Ｈ，ｍ），１．２５－１．３９（１Ｈ，ｍ），３．７４－３．８３（４Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ）．１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ジクロロメタン－ｄ２）－１０９．５３（１Ｆ，ｓ）．；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４７．

中間体９７：７－ブロモ－３－シクロプロピル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
亜鉛粉（９５７ｍｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）を、メチル２－（（４－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロフェニル）アミノ）－２－シクロプロピルアセテート（６３５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）（中間体９６）と、塩化アンモニウム（７８３ｍｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）との、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中混合物に、０℃で少しずつ添加し（発熱反応）、この混合物を室温で２時間撹拌した（ＳＭは残らず、橙色の呈色の完全な消失が反応の完了を示す）。Ｚｎを濾別し、固体ケーキをＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製材料は大部分が非環化生成物を示した。水を上記の粗生成物に添加し、生成物を酢酸エチル層に抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して油状物を得た。この材料を１：１酢酸エチル：メタノール中にスラリー化し、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを０．５ｍＬ添加し、反応混合物を１時間撹拌した（非環化生成物は残らず）。反応混合物を濃縮して、７－ブロモ－３－シクロプロピル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（中間体９７）を灰色固体として得た。粗生成物をさらに精製せずに、この反応の収率を１００％と仮定して、次の工程のための試薬に供した。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．

中間体９８：７－ブロモ－３－シクロプロピル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
４，５－ジクロロ－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１，２－ジカルボニトリル（４９９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－３－シクロプロピル－８－フルオロ－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（５２２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）（中間体９７）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に一度に添加した。得られたスラリーを室温で２時間撹拌した（ＬＣＭＳによれば、所望の生成物に完全変換）。反応混合物を真空下で濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止した。上記のスラリーを室温で終夜撹拌し、固体を濾別した。固体を水で、次いでジエチルエーテルで完全に洗浄し、乾燥させて、７－ブロモ－３－シクロプロピル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（０．３８２ｇ、７３．７％）（中間体９８）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８３．

中間体９９：３－シクロプロピル－８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、７－ブロモ－３－シクロプロピル－８－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（３３２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）（中間体９８）と、（トリブチルスタンニル）メタノール（４５２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）との、１，４－ジオキサン（５．８６ｍＬ）中の撹拌した脱気溶液に添加し、得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、順相クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、３－シクロプロピル－８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（０．２２４ｇ、８２％）（中間体９９）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．０２－１．１４（４Ｈ，ｍ），２．５２－２．７３（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｄ），５．３８（１Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｄ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３７．６７（１Ｆ，ｓ）．；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３５．

中間体１００：７－（ブロモメチル）－３－シクロプロピル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
トリエチルホスファン（０．４２２ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌ）を、３－シクロプロピル－８－フルオロ－７－（ヒドロキシメチル）キノキサリン－２（１Ｈ）－オン（０．２２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）（中間体９９）と、ＣＢｒ４（１．０４３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（７．５２ｍＬ）中混合物に、窒素下にて０℃で５分かけて滴加した。反応物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを真空下で留去し、得られた固体をジエチルエーテル中にスラリー化した。淡緑を帯びた白色ｐｐｔを真空下で濾過し、水で、次いでエーテルで洗浄した。固体を真空下で終夜乾燥させて（加熱せず）、７－（ブロモメチル）－３－シクロプロピル－８－フルオロ－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（０．１９３ｇ、６８．２％）（中間体１００）を淡緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．０３－１．１７（４Ｈ，ｍ），２．６３－２．７６（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｄ），１２．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３３．６５（１Ｆ，ｓ）．；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９７．

実施例５４：５－［４－［（２－シクロプロピル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
７－（ブロモメチル）－３－シクロプロピル－８－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（中間体１００）に、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（中間体３２）、アセトニトリル（５ｍＬ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２２０μｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、７０Ｃに加熱した。ＬＣＭＳは、１時間後にＳＭの完全な消失及び所望の生成物の形成を示した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、室温で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を上記の混合物に添加し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、多量の水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を順相クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、５－［４－［（２－シクロプロピル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．０４８ｇ、４１．８％）（実施例５４）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．０４－１．１３（４Ｈ，ｍ），２．５２－２．６３（４Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｄ），３．１２－３．２１（４Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５２（１Ｆ，ｓ），－７２．５８（１Ｆ，ｓ）．；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５．

実施例５５：５－［４－［（２－シクロプロピル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
７－（ブロモメチル）－３－シクロプロピル－８－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（中間体１００）に、Ｎ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（７８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（中間体３３）、アセトニトリル（５ｍＬ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、１時間後に所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、室温で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を上記の混合物に添加し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、多量の水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を順相クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、５－［４－［（２－シクロプロピル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．０４９ｇ、４３．１％）（実施例５５）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．０３－１．１５（４Ｈ，ｍ），２．４６－２．４９（３Ｈ，ｍ），２．５２－２．６５（４Ｈ，ｍ），２．６５－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ），２．９４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ），７．４０－７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．３７－８．４４（１Ｈ，ｍ），１２．４６（１Ｈ，ｓ）．；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５４（１Ｆ，ｓ）．；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５１．

実施例５６：５－［４－［（２－シクロプロピル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
７－（ブロモメチル）－３－シクロプロピル－８－フルオロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（中間体１００）に、Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（４２．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）（中間体３１）、アセトニトリル（５ｍＬ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１２６μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、１時間後にＳＭの完全な消失及び所望の生成物の形成を示した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、室温で１時間撹拌した。水（３ｍＬ）を上記の混合物に添加し、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、多量の水（２５ｍＬ）で洗浄した。固体を順相クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨを使用して精製し、５－［４－［（２－シクロプロピル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．０２０ｇ、３１．７％）（実施例５６）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．０３－１．１６（４Ｈ，ｍ），２．５３－２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６５－２．８０（５Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．３５－８．４０（１Ｈ，ｍ），１２．３８－１２．５１（１Ｈ，ｍ）（３Ｈが欠落、ＤＭＳＯピークとオーバーラップの可能性）；１９Ｆ ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１３５．５２（１Ｆ，ｓ）．；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７

中間体１０２：７－ブロモ－３－メトキシ－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
４－ブロモ－３－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（１．７５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）（中間体１０１）と、２，２，２－トリメトキシ酢酸メチル（２．８６ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）と、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（０．５４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）中混合物を封管中で脱気し、Ｎ_２を埋め戻し、１００℃で終夜撹拌して褐色懸濁液を得、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示し、混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、７－ブロモ－３－メトキシ－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（１．２ｇ、５１．２％）（中間体１０２）を黄色固体（その位置異性体６－ブロモ－３－メトキシ－５－メチルキノキサリン－２（１Ｈ）－オンが約８％混入）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．５０（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），１１．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６９．

中間体１０３：７－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
（トリブチルスタンニル）メタノール（１．８４４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）と、７－ブロモ－３－メトキシ－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（１．０３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）（中間体１０２）と、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．４５２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下にて８０℃で終夜撹拌して暗色混合物を得、ＬＣＭＳはほぼ十分な変換を示した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～２０％メタノールで溶離）で精製し、画分を濃縮して黄色固体にし、固体をＬＣＭＳによりチェックして、あまり純粋でないことが示され、次いでその生成物を２０ｍＬのメタノール中にスラリー化し、固体を濾過により回収し、乾燥させて、純度５５％の生成物を黄色固体（３０％の出発材料及び９．５％の脱臭素化副生成物が混入）として得た。

上記で得た固体を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）とともに乾燥フラスコに入れ、そのフラスコに、９００ｍｇの（トリブチルスタンニ）メタノール（（ｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎｙ）ｍｅｔｈａｎｏｌ）及び３００ｍｇのｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２を添加し、この混合物を脱気し、次いでＮ_２下にて８０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、混合物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０～２０％メタノールで溶離）で精製して、７－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（８００ｍｇ、９５％）（中間体１０３）を黄色固体として、ＬＣＭＳによる純度８０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．３２（３Ｈ，ｓ），３．９１－４．０１（３Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｄ），５．１５（１Ｈ，ｔ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），１１．５７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２１．

中間体１０４：７－（ブロモメチル）－３－メトキシ－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン
トリエチルホスファン（２９４μｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を、７－（ヒドロキシメチル）－３－メトキシ－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）（中間体１０３）と、１，１，２，２－テトラブロモ－１，２－ジクロロエタン（８７５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）とのＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ_２下にて０℃で滴加し、次いで、得られた混合物を室温で３．５時間撹拌し、溶媒を減圧下で留去し、残渣をエーテル（１０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、固体をエーテル（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで固体を水（２０ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、水（５ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて、７－（ブロモメチル）－３－メトキシ－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（０．２５０ｇ、６４．８％）（中間体１０４）を淡黄色固体として得た。（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．

実施例５７：５－［４－［（２－メトキシ－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（８３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（中間体３３）と、７－（ブロモメチル）－３－メトキシ－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（中間体１０４）とのアセトニトリル（６ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２３６μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌して透明な溶液を得、混合物を室温に冷却して懸濁液を得、固体を濾過により回収し、水、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、５－［４－［（２－メトキシ－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．０６４ｇ、５４．３％）（実施例５７）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．５７（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８０（３Ｈ，ｄ），２．９１（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｑ），１１．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７

実施例５８：６－フルオロ－５－［４－［（２－メトキシ－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド，２ＨＣｌ（８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（中間体３２）と、７－（ブロモメチル）－３－メトキシ－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（中間体１０４）とのアセトニトリル（６ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２３６μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌して懸濁液を得、混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、水、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させ、固体をアセトニトリル中に懸濁させ、濾過し、乾燥させて、６－フルオロ－５－［４－［（２－メトキシ－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．０７３ｇ、６１．３％）（実施例５８）をベージュ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．７６（３Ｈ，ｄ），３．１４（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．５０－７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．５８（１Ｈ，ｓ）；（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２．

中間体１０６：メチル６－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート
硫酸（１．５ｍＬ、２８．１４ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－５－フルオロピコリン酸（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）（中間体１０５）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中混合物に、ゆっくりと添加した。この混合物を、室温で３時間、継続して撹拌し、白色懸濁液を得た。ＬＣＭＳは十分な変換を示し、混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、メチル６－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート（５３２ｍｇ、１００％）（中間体１０６）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）４．０１（３Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｔ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ）；（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３６．

中間体１０７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（８．２１ｇ、４４．０６ｍｍｏｌ）と、メチル６－ブロモ－５－フルオロ－ピリジン－２－カルボキシレート（６．０６５ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）（中間体１０６）と、炭酸カリウム（４．６６ｇ、３３．６９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を１１０℃で５時間撹拌し、ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせ、脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～５０％酢酸エチルで溶離、２２１、３１０ｎｍでのＵＶ）で精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．６８ｇ、７４．１％）（中間体１０７）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５１（９Ｈ，ｓ），３．１４（４Ｈ，ｂｒ ｔ），３．６０－３．７１（４Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ）；（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０２．

中間体１０８：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－ブロモ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート
メタンアミン（１００ｍＬ、１９．１６ｍｍｏｌ）（エタノール中３３％）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ブロモ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．６７ｇ、１９．１６ｍｍｏｌ）（中間体１０７）を密封容器の中で、６０℃で４．５時間撹拌し、ＬＣＭＳは十分な変換を示し、混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－ブロモ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７．４８ｇ、９８％）（中間体１０８）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５０（９Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ），３．０８（４Ｈ，ｂｒ ｔ），３．６０－３．７１（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ）；（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０１．

中間体１０９：ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（メチルカルバモイル）－２－ビニル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－ブロモ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３４４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）（中間体１０８）と、トリブチル（ビニル）スタンナン（１．１７４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）と、Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．１３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（２５ｍｌ）中混合物を、Ｎ_２下にて１００℃で２．５時間撹拌し、ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、有機層を脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～８０％酢酸エチルで溶離、２２６、２９３ｎｍでのＵＶ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（メチルカルバモイル）－２－ビニル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９６１ｇ、８２％）（中間体１０９）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５０（９Ｈ，ｓ），２．９０－３．０１（４Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｄ），３．５５－３．６８（４Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４６．６，３４８．５．

中間体１１０：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－ホルミル－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｈ_２Ｏ中四酸化オスミウム（０．０４３５ｍＬ、６．００μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（メチルカルバモイル）－２－ビニル－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９６０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）（中間体１０９）と、２，６－ルチジン（６４６μｌ、５．５４ｍｍｏｌ）と、過ヨウ素酸ナトリウム（２３７１ｍｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２５ｍＬ）／水（５ｍＬ）／ｔｅｒｔ－ブタノール（２６５０μＬ、２７．７１ｍｍｏｌ）中溶液に添加し、室温で終夜撹拌して黄色懸濁液を得た。ＬＣＭＳ及びＴＬＣは十分な変換を示した。反応生成物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。濃縮した後に、粗製材料を、シリカカラム（ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶離、２２６、３１０ｎｍでのＵＶ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－ホルミル－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７３２ｇ、７６％）（中間体１１０）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５０（９Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｄ），３．１５－３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６３－３．７９（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）；（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９．

中間体１１１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ジフルオロメチル）－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－ホルミル－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７３０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）（中間体１１０）を０℃に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中ＤＡＳＴ（６９２μＬ、５．２４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、次いで、得られた混合物を室温で４時間撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳは十分な変換を示した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を滴下して反応停止し、ＤＣＭで抽出し、有機物を脱水し（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶離、２５４、２９３ｎｍでのＵＶ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ジフルオロメチル）－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６６６ｇ、８６％）（中間体１１１）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５０（９Ｈ，ｓ），２．９３－３．０２（４Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｄ），３．５７－３．７２（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ）；（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７１．

中間体６０：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（７ｍＬ、２８．００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ジフルオロメチル）－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６６５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）（中間体１１１）及び撹拌子を入れたフラスコに添加し、混合物を室温で１時間撹拌して黄色懸濁液を得た。溶媒を除去し、残渣をエーテルで希釈し、固体を濾過により回収し、乾燥させて、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ（０．６１７ｇ、１００％）（中間体６０）を橙色固体として得た。（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７２．

実施例５９：６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２－メトキシ－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ（８７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（中間体６０）と、７－（ブロモメチル）－３－メトキシ－８－メチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（中間体１０４）とのアセトニトリル（６ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２２２μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２時間撹拌して透明な溶液を得、混合物を室温に冷却して懸濁液を得、固体を濾過により回収し、アセトニトリル、水で洗浄し、乾燥させて、６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２－メトキシ－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．０７０ｇ、５８．３％）（実施例５９）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５９（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８３（３Ｈ，ｂｒ ｄ），２．９８（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），６．９２－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．５８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；（（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７３．

実施例６０：６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
７－（ブロモメチル）－３，８－ジメチル－１Ｈ－キノキサリン－２－オン（１９６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）（中間体８）と、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ（２５２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）（中間体６０）と、Ｅｔ_３Ｎ（０．６１４ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（２５ｍＬ）中混合物を７０℃で２時間撹拌して透明な溶液を得、ＬＣＭＳは十分な変換を示した。混合物を室温に終夜冷却した。混合物から固体を結晶化させ、固体を濾過により回収し、アセトニトリル、水で洗浄し、乾燥させて、生成物の部分１である１４１ｍｇを得、濾液を濃縮し、逆相ｇｉｌｓｏｎ（５～８０％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡで溶離）で精製して、生成物の第２の部分である９２ｍｇをＴＦＡ塩として得た。全体で：６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（０．２３３ｇ、６４．０％）（実施例６０）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６０（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．８３（３Ｈ，ｄ），２．９８（４Ｈ，ｂｒ ｄ），３．６３（２Ｈ，ｓ），６．９５－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２３－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），１１．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；（ｍ／ｚ）（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７．

中間体１１３：メチル６－クロロ－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリネート
ピペラジン（１．０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中メチル６－クロロ－５－フルオロピコリネート（中間体１１２、１．０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより、水（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中５～６０％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、メチル６－クロロ－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリネート（中間体１１３、１．２８ｇ、９５％）を赤色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ２．８１－２．９１（４Ｈ，ｍ），３．０４－３．０８（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ）（ＮＨプロトンは示されず）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５６．

中間体３０：６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド
メチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（４０ｍＬ、８０．００ｍｍｏｌ）を、メチル６－クロロ－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリネート（中間体１１３、１．２６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより、水（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中５～６０％ＭｅＣＮの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、６－クロロ－Ｎ－メチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体３０、１．１２ｇ、８９％）を浅黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ２．７９（３Ｈ，ｄ），２．８５－２．８９（４Ｈ，ｍ），２．９７－３．０２（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），８．４５（１Ｈ，ｑ）（ピペラジン－ＮＨプロトンは示されず）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５５．

中間体１１４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート
メチルアミン（１２０ｍＬ、３６．８０ｍｍｏｌ、エタノール中３３ｗｔ％）中ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１、１２．４９ｇ、３６．８０ｍｍｏｌ）を室温で２４時間撹拌した（封管）。溶媒を減圧下で留去した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、シリカゲル床で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１４，１２．４５ｇ、１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１．４２（９Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｄ），３．０４－３．１６（４Ｈ，ｍ），３．４３－３．５６（４Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．８０－７．９３（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｑ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４０．

中間体３２：６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１００ｍｌ、４００．００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１４、１２．５ｇ、３６．９４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応物を５時間撹拌し、その間、温度を室温に加温して、黄色懸濁液を得た。懸濁液をエーテルで希釈し、固体を濾別し、エーテルで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、６－フルオロ－Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ（中間体３２，１１．４２ｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ２．８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）３．３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）３．４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）７．６－７．７（ｍ，１Ｈ）７．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）９．０－９．３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３９

中間体１１５：５－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド
メチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（２０ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ）を、メチル５－ブロモ－６－メチルピコリネート（中間体１４、２．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより、水（０．１％ＮＨ_４ＨＣＯ_３）中５～８０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、５－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（中間体１１５、１．５ｇ、７５％）を浅黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ２．６５（３Ｈ，ｓ），２．８２（３Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ），８．５７－８．７６（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２９

中間体１１６：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
５－ブロモ－Ｎ，６－ジメチルピコリンアミド（中間体１１５、１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．８９４ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２７２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０９８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３．５６ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）に、窒素下で添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより、水（０．４％ＨＣＯ_２Ｈ）中５～３０％ＭｅＯＨの溶離勾配で精製した。純粋な画分を蒸発乾固して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１６、１．２ｇ、８２％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．５０（９Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．９２－３．００（７Ｈ，ｍ），３．６２（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３５．

中間体３３：Ｎ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メチル－６－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１５、１．１８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌの１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液（１０ｍＬ、３２９．１５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、石油エーテル（５ｍＬ×２）、Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ，６－ジメチル－５－（ピペラジン－１－イル）ピコリンアミド（中間体３３、０．７７ｇ、８１％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ２．８６（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．４２－３．５４（８Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３５．

中間体１１７：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４．０７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を、メチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（中間体９、３０ｇ、１３８．８７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２７．２ｇ、１４５．８１ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９０ｇ、２７７．７３ｍｍｏｌ）との、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の脱気した混合物に添加し、この混合物をＮ_２雰囲気下にて１１０℃で６時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。この濾液に、３－（ジエチレントリアミノ）プロピルで官能化したシリカゲル（１２ｇ、１．３ｍｍｏｌ／ｇ負荷量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を約１００ｍＬに濃縮した。結晶性黄色固体を濾別し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１７、２６．３６ｇ、８２ｍｍｏｌ、５９．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．５０（９Ｈ，ｓ），３．３１－３．４２（４Ｈ，ｍ），３．５６－３．６８（４Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２２．

中間体１１８：ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート
メチルアミン（１００ｍＬ、１１５５．２６ｍｍｏｌ、水中４０％）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－メトキシカルボニル－３－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１７、３６ｇ、１１２．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に添加し、反応物を室温で４時間撹拌して、白色懸濁液を得た。混合物を濃縮し、残渣をＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液とＤＣＭとに分配し、層を分離した。水性層をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１８、３５．９ｇ、１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）１．４９（９Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ），３．２６－３．３５（４Ｈ，ｍ），３．５８－３．６７（４Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．

中間体１１９：メチル５－（ピペラジン－１－イル）ピコリネート
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ、５７６．０１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（メトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１７、１．５５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物に０℃で添加し、反応物を室温で２時間撹拌して懸濁液を得、ＬＣＭＳは十分な変換を示し、混合物をエーテル（約８０ｍｌ）で希釈し、固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、メチル５－（ピペラジン－１－イル）ピコリネート（中間体１１９）（１．３８４ｇ、９８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）３．２１（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．６６（４Ｈ，ｂｒ ｄ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．４３－７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．４９（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；（ｍ／ｚ）（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．０．

中間体３１：カルボキシレートＮ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１５０ｍＬ、６００．００ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（メチルカルバモイル）－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体１１８、３５．９ｇ、１１２．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液に添加し、得られた橙色懸濁液を室温で４時間撹拌した。約８０ｍＬの溶媒を減圧下で留去し、混合物をエーテル及びヘキサン（２００ｍｌ、１／１）で希釈した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させ、真空下で乾燥させて、Ｎ－メチル－５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－カルボキサミド，２ＨＣｌ塩（中間体３１、３７．０ｇ、１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）２．７９（３Ｈ，ｄ），３．２２（４Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５３－３．６７（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），９．１９－９．４９（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２１．

実施例６１：６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの結晶形態Ｂ（無水形態）の調製
方法１
４３ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（例えば実施例２０から）を１．０ｍｌのＭｅＯＨに懸濁させ、０．１１ｍｌの１Ｍメタンスルホン酸（ＭＳＡ）水溶液を添加して、透明な溶液を得た。この溶液に、０．１１ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を添加した。ＮａＯＨ溶液の添加の完了後に、白色固体が沈殿し始めた。スラリーを室温で１日間撹拌した。３６ｍｇの白色固体を濾過し、空気中で乾燥させた。ＸＲＰＤは、固体が純粋な６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの形態Ｂであることを示す。

方法２
ピリジン（９３．５ｇ）を、純粋な６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドメシレート（４．６７ｋｇ、実施例６３の方法２により調製）の水（４７．９ｋｇ）及びエタノール（３８．０ｋｇ）中溶液に７５±５℃で添加し、次いで、方法１に従って調製した６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの形態Ｂの種（４．７ｇ）を添加した。スラリーを７５±５℃で４０分間撹拌し、次いでピリジン（６５１ｇ）の５０：５０ｖ：ｖ水：エタノール（４．２ｋｇ）中溶液を、３時間４０分かけて徐々に添加した。スラリーを７５±５℃で５０分間撹拌し、次いで４－メチルモルホリン（９００ｇ）の５０：５０ｖ：ｖ水：エタノール（４．１ｋｇ）中溶液を、３時間５０分かけて徐々に添加した。スラリーを７５±５℃で１時間１０分撹拌し、２５±５℃に４時間５０分かけて冷却し、２５±５℃で１５時間撹拌し、次いで濾過した。得られた固体を５０：５０ｖ：ｖ水：エタノール（１２．５ｋｇ×２）で２回洗浄し、次いで、真空下にて２５℃～５０℃の間で１日間乾燥させて、純粋な６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの形態Ｂ（３．５４ｋｇ）を収率９３％で得た。

方法１で得た形態ＢをＸＲＰＤによって分析し、結果を下の表にまとめ（表１）、図１に示す。

形態Ｂは、ＣｕＫα照射を使用して測定された以下の２θ値、即ち６．２、１４．３、及び１５．６°のうち少なくとも１つを生じることを特徴とする。

形態Ｂ（方法１による）を熱的手法により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｂが２７５℃で開始し２７６℃でピークになる融点を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｂが、約２５℃から約１００℃に加熱すると、約０．２％質量損失することを示した。形態Ｂの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図２に示す。

実施例６２：６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの結晶形態Ｄ（無水形態）の調製。
５～６ｍｇの６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２０）を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ（０．５０ｍｌ／０．５０ｍｌ／０．２０ｍｌ）の混合溶媒中に溶解させ、透明な溶液を周囲条件でゆっくりと蒸発させて白色固体を得た。ＸＲＰＤは、得られた白色固体が６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの形態Ｄであることを示す。

形態ＤをＸＲＰＤにより分析し、結果を下の表にまとめ（表２）、図３に示す。

形態Ｄは、ＣｕＫα照射を使用して測定された以下の２θ値、即ち７．９、１３．１及び１６．３°のうち少なくとも１つを生じることを特徴とする。

形態Ｄの単結晶を、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドのＤＭＦ（又はＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ）溶液の蒸発から得た。単結晶構造分析により、形態Ｄは無水形態であることを確認した。６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドの形態Ｄの分子構造を図４に示す。結晶学的データ：空間群単斜晶系Ｐ２_１／ｃ、格子定数：ａ＝１７．４５５９（８）Å、ｂ＝５．０６４７（２）Å、ｃ＝２２．５６４（１）Å、β＝９２．６０９（１）°、Ｖ＝１９９２．８（２）Å^３。

実施例６３：６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドのＭＳＡ結晶性塩形態Ｃ（無水形態）の調製。
方法１
４２７ｍｇの６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（実施例２０）を、８．０ｍｌのＭｅＯＨ中に懸濁させた。この懸濁液に、１．１ｍｌの１．０Ｍ ＭＳＡ水溶液（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、透明な溶液を得た。得られた溶液を濾過し、透明な溶液の溶媒を除去した。得られた固体を１．０ｍｌのＥｔＯＨ及び２．０ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させて、スラリーを得た。スラリーを室温で１日間撹拌した。固体を濾過により回収し、空気乾燥した。４５２ｍｇのオフホワイト色固体を得た。ＸＲＤは、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドのＭＳＡ塩形態Ｃが得られたことを示す。

方法２
メタンスルホン酸（１６．８ｇ）を、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（８０．８ｇ、９２．８％ｗ／ｗ）の、４：１ｖ：ｖ ＴＨＦ：エタノール（７５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、２５℃で添加した。得られた懸濁液を２５℃で１６時間撹拌し、次いで濾過した。固体を４：１ｖ：ｖ ＴＨＦ：エタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下にて３５℃で乾燥させて、６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドメシレートの形態Ｃ（９０．３ｇ）を収率９８％で得た。

方法１によるＭＳＡ－形態ＣをＸＲＰＤにより分析し、結果を下の表にまとめ（表３）、図５に示す。

方法１によって得られたＭＳＡ－形態Ｃを熱的手法により分析した。ＤＳＣ分析は、ＭＳＡ－形態Ｃが、２５４℃で開始し２５８℃でピークになる温度で融解及び分解し始めることを示した。ＴＧＡは、ＭＳＡ－形態Ｃが、約２５℃から約１００℃に加熱すると、約０．３％質量損失することを示した。ＭＳＡ－形態Ｃの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図６に示す。

生物学的アッセイ
以下の試験手順を使用して、本明細書に記載の化合物の阻害特性を決定することができる。

ＰＡＲＰ蛍光異方性結合アッセイ
組換え全長６ＨＩＳタグ化ＰＡＲＰ１タンパク質を、５０ｍＭトリスｐＨ８、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで６ｎＭに希釈し、５０ｍＭトリスｐＨ８、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した２ｎＭ蛍光プローブの等量で４時間インキュベートした。プローブの最終ＤＭＳＯ濃度を１％（ｖ／ｖ）未満に保持した。

組換え全長ＰＡＲＰ２タンパク質を、５０ｍＭトリスｐＨ８、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで６ｎＭに希釈し、５０ｍＭトリスｐＨ８、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した２ｎＭ蛍光プローブの等量で４時間インキュベートした。プローブの最終ＤＭＳＯ濃度を１％（ｖ／ｖ）未満に保持した。

組換え全長ＰＡＲＰ３タンパク質を、５０ｍＭトリスｐＨ８、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで１００に希釈し、５０ｍＭトリスｐＨ８、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した６ｎＭ蛍光プローブの等量で４時間インキュベートした。プローブの最終ＤＭＳＯ濃度を１％（ｖ／ｖ）未満に保持した。

組換えＰＡＲＰ５ａ結合ドメインを、５０ｍＭトリスｐＨ８、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで１６０ｎＭに希釈し、５０ｍＭトリスｐＨ８、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した６ｎＭ蛍光プローブの等量で４時間インキュベートした。プローブの最終ＤＭＳＯ濃度を１％（ｖ／ｖ）未満に保持した。

組換え全長ＧＳＴタグ化ＰＡＲＰ６タンパク質を、５０ｍＭトリスｐＨ８、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで１６０ｎＭに希釈し、５０ｍＭトリスｐＨ８、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１５０ｍＭ ＮａＣｌで希釈した６ｎＭ蛍光プローブの等量で４時間インキュベートした。プローブの最終ＤＭＳＯ濃度を１％（ｖ／ｖ）未満に保持した。

タンパク質に結合したときのプローブの蛍光異方性を、試験化合物又は溶媒対照の存在下で、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＦＳＸ（著作権）を使用して測定し、異方性に対する効果を決定した。ＩＣ_５０値を決定するために、異なる試験化合物濃度について阻害％値を計算し、４パラメーターロジスティックプロットにあてはめた。必要な場合、化合物Ｋ_ｉは、Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０ Ｓｅｐ １；１０７（１）：２２０－３９に定義されているＭｕｎｓｏｎ Ｒｏｄｂａｒｄ式を使用してＩＣ_５０値から決定することができ、該当するＰＡＲＰタンパク質に結合するプローブの既知のＫ_Ｄに基づいている。

ＰＡＲＰ増殖アッセイ（７日間化合物を投与）
ＤＬＤ１及びＢＲＣＡ２（－／－）ＤＬＤ１細胞を、完全培地中に、それぞれ５０００細胞／ｍｌ及び２．５Ｅ４細胞／ｍｌの密度に収集し、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｋｒｅｍｓｍｕｎｓｔｅｒ、Ａｕｓｔｒｉａ；７８１０９０）に４０μＬ／ウェルを播種し、次いで３７℃、５％ＣＯ_２で終夜インキュベートした。翌日（１日目）、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、ｓｙｔｏｘ ｇｒｅｅｎ（５ｕｌ、２ｕＭ）及びサポニン（１０ｕｌ、０．２５％ストック）を０日目のプレートに添加し、黒色接着蓋を使用してプレートを密封し、室温で３時間超インキュベートする。４×対物レンズを取り付けたＣｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して細胞を撮像した。Ｅｃｈｏ ５５５を使用して試験化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ_２に維持されたインキュベーター内に置き、７日間インキュベートする。８日目に、ｓｙｔｏｘ ｇｒｅｅｎ（５ｕｌ、２ｕＭ）、次いでサポニン（１０ｕｌ、０．２５％ストック）をプレートに添加し、黒色接着蓋を使用してプレートを密封し、室温で３時間超インキュベートする。４×耐物レンズを備えたＣｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔで全ての細胞を読み取る。増殖速度は、Ｇｅｎｅｄａｔａにおいて、０日目及び８日目のプレートについてＣｅｌｌ Ｉｎｓｉｇｈｔからの総細胞数出力を評価することによって決定する。

Ｉｎ ｖｉｔｒｏヒトトランスポーター排出
ＭＤＲ１及びＢＣＲＰを発現するＭＤＣＫＩＩ細胞を、９６ウェルＴｒａｎｓｗｅｌｌインサートシステム中のポリエチレン膜上に、コンフルエントな細胞単層を形成する密度で播種した。試験化合物及び参照化合物を、輸送緩衝液（ＨＢＳＳ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４）で、１又は０．１μＭの濃度に希釈した。有機溶媒の最終体積パーセントは１％未満であった。ＡからＢへの方向及びＢからＡへの方向の試験化合物の透過を、３７℃及び５％ＣＯ２、相対湿度９５％での９０分にわたるインキュベーションで決定した。インキュベーションの最後に、頂端側及び基底外側から試料を採取し、次いで内部標準を含有する冷アセトニトリルで沈殿させた。４０００ｒｐｍで遠心分離した後に、上清を０．１％ギ酸水溶液で希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで定量化した。細胞単層の統合性を、マーカーであるルシファーイエローを使用して確認した。

透過係数（１×１０－６ｃｍ／ｓ）は、次式を使用して計算した。
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）×Ｖｒ／（Ａ×Ｃ０）
（１）排出比は、次式を使用して計算した。
排出比＝Ｐａｐｐ（ＢからＡへ）／Ｐａｐｐ（ＡからＢへ）
（２）式中、ｄＣｒ／ｄｔは、時間の関数としてのレシーバーチャンバー中の化合物の累積濃度（単位：μＭ／ｓ）であり、Ｖｒは、レシーバーチャンバー中の溶液体積（頂端側で０．１ｍｌ及び基底外側で０．３ｍｌ）であり、Ａは、輸送のための表面積であり、即ち、単層の面積では０．１１ｃｍ２であり、且つＣ０はドナーチャンバー中の初期濃度（単位：μＭ）である。

血漿中の非結合画分の決定
非結合画分は、ＲＥＤ Ｄｅｖｉｃｅを使用して決定した。

化合物を、ＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶液として調製した。１ｍＭの作業用ストックを、９つまでの試験化合物（各４ｕＬ）及び１つの対照（ｕＬ）を混合することによって調製した。９つ未満の試験化合物が含まれていた場合、ブランクのＤＭＳＯの追加体積を添加して、体積を４０ｕＬにした。

凍結血漿を３７℃の水浴で解凍した。次いで血漿を４，０００ｒｐｍで２分間遠心分離して血餅を除去し、上清を新しいチューブの中に回収した。血漿のｐＨをチェックし、ｐＨ７～ｐＨ８の範囲内の場合にのみ使用した。各カセットの作業用溶液３μＬを５９７μＬのブランクの血漿に添加し、１０００ｒｐｍで５分間ボルテックスした。有機溶媒の最終体積パーセントは０．５％であり、試験化合物の最終濃度は５μＭであった。添加された血漿懸濁液５０μＬを９６ウェルプレートに直ちに移して、Ｔ＝０の対照試料としての役目をさせる。試料を、インキュベーション後の試料と同様に処理する。残っている血漿を、透析を開始する前に３７℃に保持する。

ベースプレートのウェルに、開放端を上に向けてインサートを置く。３００μＬの添加された血漿試料を、赤い環で示される試料チャンバーの中に添加する。５００μＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を緩衝液チャンバーに添加する。ユニットをガス透過性の蓋で覆い、ＣＯ２インキュベーター内のオービタルシェーカーで、３７℃で１８時間、３００ｒｐｍで５％ＣＯ２にてインキュベートする。インキュベーションの最後に、蓋を外し、緩衝液チャンバーと血漿チャンバーの両方から５０μＬの透析後試料を、分析のために、分離した９６ウェルプレートにそれぞれピペットで移す。

５０μＬのブランクのラット血漿を緩衝液試料に、及び等体積のＰＢＳを回収した血漿試料に添加することによって試料をマトリックスマッチし、ボルテックスして混合した。適切な内部標準（ＩＳ）を含有するアセトニトリル４００μＬを沈殿タンパク質に添加し、化合物を遊離させ、プレートを１０分間ボルテックスすることによって混合し、次いで４，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。２５０μＬの上清を新しい９６ウェルプレートに移し、再度遠心分離した（４，０００ｒｐｍ、３０分）。次いで、１００μＬの上清を新しい９６ウェルプレートに移し、各試料に対して１００μＬの蒸留水を、１，０００ｒｐｍで５分間ボルテックスすることによって混合した。試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって評価し、薬物濃度は、１～７５００ｎＭの典型的な範囲内の、添加されたブランクの血漿から生成した検量線に対して決定した。

非結合％は、非結合％＝（緩衝液チャンバー濃度／血漿チャンバー濃度）×１００％として決定した。非結合画分＝非結合％／１００。

脳切片中の非結合画分の決定
脳切片中の非結合体積を決定する方法の原理は、以前に公開されている（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆ ａ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｂｒａｉｎ Ｓｌｉｃｅ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｓｔｕｄｙｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｆｒｉｄｅｎ ｅｔ ａｌ，；Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２００９，３７（６）１２２６－１２３３）。要するに以下のとおりである。

化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で調製した。１ｍＭの作業用ストックを、９つまでの試験化合物（各４ｕＬ）及び１つの対照（４ｕＬ）を混合することによって調製した。９つ未満の試験化合物が含まれていた場合、ブランクのＤＭＳＯを添加して、体積を４０ｕＬにした。実験日に、４ｕｌを４０ｍＬ ＥＣＦ緩衝液中に希釈して、各試験化合物の１００ｎＭ溶液を得、次いでこれをインキュベーション開始前に３７℃に予熱した。

脳切片を調製するために、およそ３００ｇの体重のラットに、イソフルランで吸入による終末麻酔をし、脳を慎重に除去し、氷冷酸素化ＥＣＦ緩衝液に浸漬した。ラットの脳を、Ｏ２を補充した氷冷ＥＣＦ緩衝液を含有する皿に移し、カミソリで削り整えてから、マイクロスライサーのトレイの中心に、後部切断面が下になるように脳を置いて、トレイに接着した。氷冷ＥＣＦ緩衝液を添加して、接着を硬化し、脳を湿らせた。トレイをマイクロスライサーの中に置き、好適な切削速度を使用して、線条体領域が現れるまで、１００～４００μｍをカットして切片にした。各脳について４～６つの、厚み３００μｍの線条体領域の冠状切片を切り出し、インキュベーションまで、Ｏ２を補充した氷冷緩衝液中に置いた。６つの切片を、４０ｍＬの予熱（３７℃）カセット混合物を含有するインキュベーショントレイに移した。脳が除去されてから切片がカクテル混合物中に入るまでの時間は最長で２０分であった。インキュベーショントレイをガス透過性の蓋で覆い、水浴中に、３７℃でＯ２をポンプでその中に送りながら置き、振盪数４５ｒｐｍで５時間インキュベートした。

インキュベーション前に、２００μＬの非インキューベートカセット溶液をＴ＝０試料として保存した。次いで、２００μＬを、ＥＣＦ緩衝液（４体積（ｗ／ｖ）中ブランクの脳ホモジネート２００μＬと混合した。インキュベーション後、カセット溶液のｐＨを測定し、記録する。ｐＨ値は７．３を超えなければならない。カセット溶液の表面から２００μＬを、ＥＣＦ緩衝液（４体積（ｗ／ｖ））中ブランクの脳ホモジネート２００μＬを含有するチューブに移した。各脳切片を濾紙上で乾燥させ、２ｍＬエッペンドルフチューブ中で秤量する。９体積（ｗ／ｖ）のＥＣＦ緩衝液の添加後、切片を超音波処理器でホモジナイズする。試料を沈殿させ、以下のように希釈した。

各試料から取った分割量５０μＬ、及び各カセット溶液（ブランクのホモジネートと混合）から取った３×５０μＬを０．６ｍＬ遠心分離管に移した。試料を、内部標準を含有する氷冷アセトニトリル２００μＬで沈殿させ、２，０００ｒｐｍで３分間ボルテックスし、次いで１４０００ｒｐｍで１５分間、４℃で遠心分離する。１００μＬの上清を、分析用に新しい９６ウェルプレートに移し、１００μＬの蒸留水を各試料に移し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析のため、プレートを１０００ｒｐｍで２分間振盪させた。

次いで、混合した切片試料を２工程で希釈し、ＥＣＦ緩衝液（４体積（ｗ／ｖ））中ブランクの脳ホモジネート１５０μＬを用いて調製したダブルブランク試料を含む１０倍物及び１００倍物を、ＥＣＦ緩衝液１５０μＬを含有する１．５ｍＬ遠心分離管に移し、２，０００ｒｐｍで２分間ボルテックスする。試料を１２００μＬの氷冷アセトニトリルで沈殿させ、２，０００ｒｐｍで３分間ボルテックスし、次いで１４０００ｒｐｍで１５分間、４℃で遠心分離する。次いで１００μＬの上清を、分析用に新しい９６ウェルプレートに移す。１００μＬの蒸留水を各試料に添加して、ダブルブランク試料を得る。

脳の非結合体積（Ｖ_ｕ，脳）は、Ｖ_ｕ＝（Ｃ_切片－Ｖ_０＊Ｃ_ＥＣＦ）／（１－Ｖ_０）＊Ｃ_ＥＣＦとして計算した。
式中、Ｃ_切片、Ｃ_ＥＣＦ及びＶ_０は、それぞれ、切片中の薬物の量、ＥＣＦ中薬物濃度（脳のＥＣＦ中薬物濃度、即ち遊離濃度を表す）、及び脳切片の水分付着（０．０９３１）である。

脳内非結合画分 ｆ_ｕ，脳＝１／Ｖ_ｕ，脳

ラットにおけるＫｐｕｕの決定
脳内全薬物／非結合薬物に対する血漿中全薬物／非結合薬物の比（Ｋｐ／Ｋｐｕｕ）を以下のように決定した。

化合物を、１：１：１テトラエチレングリコール：ジメチルアセトアミド：水中、それぞれ濃度０．５ｍＭの混合物として製剤化し、Ｈａｎ Ｗｉｓｔａｒラットに、静脈内注入により、２ ｍｏｌ／ｋｇ／時間で、体積４ｍＬ／ｋｇを投与した。４時間後、動物を処分し、脳及び血液試料を採取した。血漿を血液から調製し、全ての試料を、分析まで－２０℃で凍結保存した。脳試料を採取後、１：３（ｗ／ｖ）の比で精製水に入れてホモジナイズし、分析まで－２０℃で凍結保存した。

血漿試料及び脳試料をタンパク質沈殿によって、次いでＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって評価し、濃度は、適切な濃度範囲にわたる薬物を添加しているブランクのラット血漿又は脳ホモジネートによって生成された検量線に対して決定した。脳内濃度は、その残留血液について、全脳内濃度から血漿濃度の０．８％を減じることによって補正した。

次いで、Ｋｐを、Ｋｐ＝（（４＊［脳ホモジネート］）－（０．００８＊［血漿］））／［血漿］として計算した。

次いで、Ｋｐｕｕを、Ｋｐｕｕ＝Ｋｐ＊（脳切片中の非結合画分／血漿中の非結合画分）として計算した。

Claims (35)

1. 式Ｉ
   （式中：
   Ｒ^１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、及びＣ_１～４アルキルオキシから選択され、
   Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ_１～４アルキル、及びＣ_１～４フルオロアルキルから選択され、且つ
   Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１～４アルキルであり、
   Ｒ^４は、ハロ又はＣ_１～４アルキルである）
   の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、１，１－ジフルオロエチル、１－フルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、及びメトキシのうちいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１がメチル又はエチルである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^２が、Ｈ、クロロ、フルオロ、メチル、及びジフルオロメチルのうちいずれか１つから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ^２がフルオロ又はメチルである、請求項４に記載の化合物。
6. Ｒ^３がメチル又はエチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ^４が、クロロ、フルオロ及びメチルのうちいずれか１つから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^４がフルオロである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ^１がＣ_１～４アルキルであり、Ｒ^２がハロであり、Ｒ^３がＣ_１～４アルキルであり、Ｒ^４がハロ又はＣ_１～４アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. ５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－クロロ－２－エチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－５－［４－［［５－フルオロ－２－［（１Ｓ及び１Ｒ）－１－フルオロエチル］－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［［５－フルオロ－２－［（１Ｓ及び１Ｒ）－１－フルオロエチル］－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－クロロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［［２－（１，１－ジフルオロエチル）－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［［２－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メトキシ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－エチル－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－エチル－６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－エチル－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－クロロ－５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［［５－フルオロ－３－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－キノキサリン－６－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－イソプロピル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－フルオロ－２－イソプロピル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（５－フルオロ－２－イソプロピル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－シクロプロピル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－６－フルオロ－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－シクロプロピル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－シクロプロピル－５－フルオロ－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ５－［４－［（２－メトキシ－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ，６－ジメチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－フルオロ－５－［４－［（２－メトキシ－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    ６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２－メトキシ－５－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、及び
    ６－（ジフルオロメチル）－５－［４－［（２，５－ジメチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド、
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. ６－フルオロ－５－［４－［（５－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－４Ｈ－キノキサリン－６－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－ピリジン－２－カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される希釈剤、添加剤又は不活性担体を含む医薬組成物。
14. 薬剤として使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
15. がんの処置に使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
16. 前記がんは、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路が欠損している、請求項１５に記載の化合物。
17. 前記がんが、正常細胞と比較して、ＨＲによってＤＮＡ ＤＳＢを修復する能力が低下又は消失している１つ又は複数のがん細胞を含む、請求項１５に記載の化合物。
18. 前記がん細胞が、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２欠損表現型を有する、請求項１５又は１６に記載の化合物。
19. 前記がん細胞は、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２が欠損している、請求項１８に記載の化合物。
20. 前記個体が、前記ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分をコードする遺伝子における変異についてヘテロ接合性である、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の化合物。
21. 前記個体が、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２における変異についてヘテロ接合性である、請求項２０に記載の化合物。
22. 前記がんが、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん、肺がん、及び脳がんのうちいずれか１つから選択される、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の化合物。
23. 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、処置を必要とする患者に投与することを含む、処置の方法。
24. 前記処置を必要とする患者ががんに罹患している、請求項２３に記載の処置の方法。
25. 前記がんは、ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路が欠損している、請求項２４に記載の方法。
26. 前記がんが、正常細胞と比較して、ＨＲによってＤＮＡ ＤＳＢを修復する能力が低下又は消失している１つ又は複数のがん細胞を含む、請求項２４に記載の方法。
27. 前記がん細胞が、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２欠損表現型を有する、請求項２５又は２６に記載の方法。
28. 前記がん細胞は、ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２が欠損している、請求項２７に記載の方法。
29. 前記個体が、前記ＨＲ依存性ＤＮＡ ＤＳＢ修復経路の成分をコードする遺伝子における変異についてヘテロ接合性である、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
30. 前記個体が、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２における変異についてヘテロ接合性である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記がんが、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん、肺がん、及び脳がんのうちいずれか１つから選択される、請求項２４～３０のいずれか一項に記載の方法。
32. ＰＡＲＰ１の阻害が有益である疾患及び病態の処置又は予防に使用するための、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
33. 前記疾患又は病態ががんである、請求項３２に記載の化合物。
34. 前記がんが、乳がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、血液がん、消化管がん、肺がん、及び脳がんのうちいずれか１つから選択される、請求項３３に記載の化合物。
35. Ｒ^１が、独立して、Ｈ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４フルオロアルキル、及びＣ_１～４アルキルオキシから選択される、請求項１に記載の化合物。