JP2023531390A - フタラジノン化合物、並びにその調製方法及びその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

フタラジノン化合物、並びにその調製方法及びその医療用途が開示される。特に、式（Ｉ）で表される化合物及び薬力学的に許容され得る塩、並びに分解のためのアンドロゲン受容体（ＡＲ）としての該化合物の使用が開示される。TIFF2023531390000270.tif43170

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年６月１２日に出願された中国特許出願ＣＮ２０２０１０５３６２２１．６号、２０２０年１０月２３日に出願された中国特許出願ＣＮ２０２０１１１４７０７８．８号、２０２０年１１月１２日に出願された中国特許出願ＣＮ２０２０１１２６１６６５．Ｘ号、２０２１年４月３０日に出願された中国特許出願ＣＮ２０２１１０４８５６８０．０号、及び２０２１年６月２日に出願された中国特許出願ＣＮ２０２１１０６１４０３０．１号に対する優先権を主張する。上述の中国特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物及び薬力学的に許容され得る塩、並びに該化合物の分解のためのアンドロゲン受容体（ＡＲ）としての使用に関する。
背景技術
前立腺がん（ＰＣａ）は、世界中で最も多いがんの１つであり、世界中の成人男性に死をもたらす２番目に多い致命的ながんである。前立腺がんは、顕著な症状を有さず、早期に比較的ゆっくりと成長し、後期に頻尿、排尿障害、血尿及び排尿痛（ｏｄｙｎｕｒｉａ）等の症候を有し、おそらくは他の部分に転移する可能性がある。そのため、患者は、一般に、進行がんであることが判明している。米国では、肺がんを超える発生率を有する前立腺がんが男性の健康に対する危険性において１位である。２０１６年の中国の前立腺がんの新規患者数は１２０，０００人であり、これは２０３０年までに２３７，０００人に達すると推定され、新規患者数の複合年間成長率は５％であった。また、それは、今後１０年で、中国における前立腺がんの発生率がピーク期間に入り、そのようながんが男性における１番目の致命的ながんになることを意味する。早期診断率が低いため、中国の前立腺がん患者の死亡率は先進国の死亡率よりもはるかに高い。米国では、この疾患を有する患者の５年間の生存率は９８％超であるが、中国では同じ患者の生存率はわずか５０％である。
前立腺がんはアンドロゲン依存性腫瘍であり、アンドロゲンは前立腺がん細胞の増殖を刺激し、疾患の進行をもたらし得る。内分泌療法は、従来の処置手段の１つである。例えば、進行性ＰＣａの処置標準は、外科的去勢（両側性精巣摘出術）／薬物去勢（ゾラデックスの注射等）等のアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）である。ＡＤＴ療法は処置の初期に大きな効果を有するが、疾患が進行するにつれてアンドロゲン受容体（ＡＲ）が変異を受け、変異したＡＲが低レベルのアンドロゲンに対してより感受性になり、疾患を去勢抵抗性前立腺がん（ＣＲＰＣ）に進行させる。進行した前立腺がんを有するほぼ全ての患者は、内分泌療法を受けた後に最終的にＣＲＰＣに進行する。さらに、前立腺がん患者の最大３０％が、初期の処置から１０年以内に転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）を有するようになるであろう。現在、臨床的には、早期限局性前立腺がんと診断された患者は通常治癒可能であるが、無症候性又は軽度症候性の転移性去勢抵抗性前立腺がん（ｍＣＲＰＣ）と診断された患者は臨床上、治癒的な選択肢がない。
転移性去勢抵抗性前立腺がんを処置するために現在承認されている経口薬物は、主に、アビラテロン及びエンザルタミドを含む。その中で、アビラテロンは、精巣、副腎又は腫瘍細胞内の環境におけるアンドロゲンの合成を遮断することができる新規アンドロゲン生合成阻害剤である。しかしながら、エンザルタミドは、アンドロゲンの受容体への結合を競合的に阻害することができるアンドロゲン受容体阻害剤である。ＡＲに結合した後、エンザルタミドはＡＲの核輸送を更に阻害し、それによってＡＲとＤＮＡとの間の相互作用を遮断することができる。
去勢抵抗性であるにもかかわらず、ＣＲＰＣは、継続的な成長のためにＡＲシグナル伝達軸に依然として依拠している。ＡＲの突然変異は、標的ＡＲの小分子拮抗活性を低下させ、更にはそれをＡＲアゴニストに変換し、これは薬物耐性として臨床的に現れる。したがって、選択的アンドロゲン受容体分解薬（ＳＡＲＤ）は、アンドロゲン受容体を阻害し、アンドロゲン受容体シグナル伝達の過程を遮断するだけでなく、受容体自体も分解し、したがってより多くの利益をもたらすことができる。
本発明は、主に、ある種の選択的ＡＲ分解薬（ＳＡＲＤ）を得るためのタンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）技術に依存する。ＰＲＯＴＡＣ技術は、主に細胞内ユビキチン－プロテアソーム系に依存している。このシステムは細胞内「掃除機」であり、ユビキチン化システムの主な役割は、細胞内の変性、変異又は有害なタンパク質をユビキチン化することである。ユビキチン化タンパク質は、細胞内のプロテアソーム系によって分解される。再建ＰＲＯＴＡＣの設計思想は、分子の一方の末端がＡＲ相互作用フラグメントであり、他方の末端がユビキチン－プロテアソーム相互作用フラグメントであり、２つの末端が中間結合によって連結されてキメラ分子を形成することにある。ＰＲＯＴＡＣは、標的タンパク質（ＡＲ）及びプロテアソーム系と同時に相互作用し、その結果、プロテアソーム及びＡＲタンパク質は空間的に互いに近くなり、したがって、ＡＲはユビキチン化によって分解される。
小分子ＰＲＯＴＡＣ技術は２００８年に報告された。現在、アルビナスのＡＲ分解に基づく小分子薬物ＡＲＶ－１１０（現在構造が未知）のみが第Ｉ相臨床開発段階にある。ＰＲＯＴＡＣ技術は、フロンティア分野に属する。近年、ＰＲＯＴＡＣは、多数の文献報告に示されているように、分解標的とユビキチン化系とを同時に結合させることで作用する。その作用機序は、従来の小分子薬物の作用機序よりもはるかに複雑である：そのような分子の作用機序は、三体結合速度論を伴い、ＰＲＯＴＡＣ自体の触媒特性（及び潜在的なフック効果の問題）の影響を受ける。したがって、ＰＲＯＴＡＣの分子設計思想は、小分子設計思想とは全く異なり、明白な規則性は全くない。有効なフラグメントの等価な置換等の一般的な薬物－化学戦略は、そのような分子の設計に必ずしも適用可能ではない。
現在、新規な構造を有し、ＡＲ分解に使用されるＰＲＯＴＡＣ分子を開発する必要が依然としてある。
発明の概要
本発明の一態様では、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023531390000002
 （式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
環ＣはＣ４～６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
環Ａは、６～１２員アリール及び５～１２員ヘテロアリールから選択され、
ＲＡは、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシから選択され、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
ＲＤは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１～６アルキルからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～９員ヘテロアリールからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～９員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲＬで任意に置換され、
ＲＬは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Figure 2023531390000003
 、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ及びＣ１～６アルキルアミノからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ又はＣ１～６アルキルアミノは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、
Figure 2023531390000004
 ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からそれぞれ選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｑは、１、２、３、又は４であり、
３～１０員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、５～１２員ヘテロアリール、５～６員ヘテロアリール又は５～９員ヘテロアリールは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む）
で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を提案する。
本発明の別の態様では、本発明は、式（Ｉ－Ｘ－１）又は式（Ｉ－Ｘ－２）
Figure 2023531390000005
Figure 2023531390000006
（式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ、ＲＤ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、ｍ、ｎ及びｑは本発明に記載のとおりである）
で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を更に提案する。
本発明の別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）
Figure 2023531390000007
 （式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
環ＣはＣ４～６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
各Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
各ＲＤ１、ＲＤ２及びＲＤ３は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１～６アルキルからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～９員ヘテロアリールからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～９員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲＬで任意に置換され、
ＲＬは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Figure 2023531390000008
 、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ及びＣ１～６アルキルアミノからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ又はＣ１～６アルキルアミノは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、
Figure 2023531390000009
 、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からそれぞれ選択され、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
上記３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、又は５～９員ヘテロアリールは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む）
で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を更に提案する。
本発明の別の態様では、本発明は、式（ＩＩ－Ａ－１）又は式（ＩＩ－Ａ－２）
Figure 2023531390000010
Figure 2023531390000011
（式中、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びｍは本発明に記載のとおりである）
で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を更に提案する。
本発明の別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）
Figure 2023531390000012
 （式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
各Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、Ｃ（Ｒ）及びＮからそれぞれ選択され、
各ＲＤ１、ＲＤ２及びＲＤ３は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１～６アルキルからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～９員ヘテロアリールからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～９員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲＬで任意に置換され、
ＲＬは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Figure 2023531390000013
 、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ及びＣ１～６アルキルアミノからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ又はＣ１～６アルキルアミノは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、
Figure 2023531390000014
 、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からそれぞれ選択され、
上記３～１０員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、又は５～９員ヘテロアリールは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む）
で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を更に提案する。
本発明の更に別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ－Ａ－１）又は式（ＩＩＩ－Ａ－２）
Figure 2023531390000015
Figure 2023531390000016
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は本発明に記載のとおりである）
で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を更に提案する。
本発明の更に別の態様では、本発明は、式（Ｉ－Ａ）
Figure 2023531390000017
 （式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
環ＣはＣ４～６シクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
各Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
各ＲＤ１、ＲＤ２及びＲＤ３は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
ＲＤ４は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１～６アルキルからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～９員ヘテロアリールからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～９員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲＬで任意に置換され、
ＲＬは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Figure 2023531390000018
 、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ及びＣ１～６アルキルアミノからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ又はＣ１～６アルキルアミノは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、
Figure 2023531390000019
 、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からそれぞれ選択され、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
３～１０員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール又は５～９員ヘテロアリールは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む）
で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を更に提案する。
本発明の更に別の態様では、本発明は、式（ＩＩ－Ａ－１）又は式（ＩＩ－Ａ－２）
Figure 2023531390000020
Figure 2023531390000021
（式中、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びｍは本発明に記載のとおりである）
で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を更に提供する。
本発明の更に別の態様では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）
Figure 2023531390000022
 （式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
各Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、Ｃ（Ｒ）及びＮからそれぞれ選択され、
各ＲＤ１、ＲＤ２及びＲＤ３は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
ＲＤ４は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
Ｒは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１～６アルキルからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～９員ヘテロアリールからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～９員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲＬで任意に置換され、
ＲＬは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Figure 2023531390000023
 、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ及びＣ１～６アルキルアミノからそれぞれ選択され、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ又はＣ１～６アルキルアミノは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、
Figure 2023531390000024
 、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からそれぞれ選択され、
３～１０員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、又は５～９員ヘテロアリールは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む）
で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を更に提案する。
本発明の更に別の態様では、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－１）又は式（Ｉ－Ｂ－２）
Figure 2023531390000025
Figure 2023531390000026
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＧは本発明に記載のとおりである）
で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を更に提供する。
本発明のいくつかのスキームでは、上述の環Ａはフェニルから選択され、他の変数は本発明に記載のとおりである。
本発明のいくつかのスキームでは、上記の各Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ及びエトキシから独立して選択され、他の変数は本発明に記載のとおりである。
本発明のいくつかのスキームでは、上記のＲ２は、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、他の変数は本発明に記載のとおりである。
本発明のいくつかのスキームでは、上述の環Ｃは、シクロブチル及びシクロヘキサニルから選択され、他の変数は本発明に記載のとおりである。
本発明のいくつかのスキームでは、上述の構成要素（building block)
Figure 2023531390000027
 は、
Figure 2023531390000028
 から選択され、他の変数は本発明に記載のとおりである。
本発明のいくつかのスキームでは、上記の環Ｂは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルは、１、２又は３個のＲで任意に置換されており、他の変数は本発明に記載のとおりである。
本発明のいくつかのスキームでは、上述の構成要素
Figure 2023531390000029
 は、
Figure 2023531390000030
 から選択され、他の変数は本発明に記載のとおりである。
本発明のいくつかのスキームでは、上記各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、それぞれ単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールであり、Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが１、２又は３個のＲＬで任意に置換され、他の変数は本発明に記載のとおりである。
本発明のいくつかのスキームでは、上記ＲＬは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Figure 2023531390000031
 、
Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキルチオ及びＣ１～３アルキルアミノからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキルチオ又はＣ１～３アルキルアミノは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、他の変数は本発明に記載のとおりである。
本発明のいくつかのスキームでは、上記Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ２、
Figure 2023531390000032
 であり、他の変数は、本発明に記載のとおりである。
本発明のいくつかのスキームでは、上述の構成要素
Figure 2023531390000033
 は、
Figure 2023531390000034
Figure 2023531390000035
から選択され、他の変数は本発明に記載のとおりである。
本発明のいくつかのスキームでは、上述のＲＤ４は、それぞれＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルから独立して選択され、他の変数は本発明に記載のとおりである。
本発明の更に別の態様では、本発明は、以下の式の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を更に提案し、これらは
Figure 2023531390000036
Figure 2023531390000037
から選択される。
本発明の更に別の態様では、本発明は、以下の式の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を更に提案し、これらは
Figure 2023531390000038
Figure 2023531390000039
Figure 2023531390000040

から選択される。
本発明の更に別の態様では、本発明は、がん又はケネディー病を予防及び／又は処置するための医薬の調製における上記化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩の使用を更に提案する。
本発明のいくつかのスキームにおいて、上記のがんは、前立腺がん、乳がん等のＡＲ関連がんである。
本発明の更に別の態様では、本発明は、がん（例えば、前立腺がん、乳がん等で）又はケネディー病を処置する方法を更に提案する。この方法は、前述の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩を患者に投与することを含む。
定義及び説明
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語又は句は、特定の定義なしに不確定又は不明確であると見なされるべきではなく、その通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、それは対応する市販品又はその有効成分を指すことを意図している。
本発明で使用される場合、「少なくとも１つ」という語句は、１つ以上の要素のリストを指す場合、要素のリスト内の任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味することを意図しているが、要素のリストに具体的に列挙された各要素の少なくとも１つを必ずしも含まず、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外しないことを理解されたい。この定義は更に、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内で具体的に決定された要素以外の要素が、それらの具体的に決定された要素に関連するか否かにかかわらず、任意に存在し得ることを可能にする。
本明細書で使用される場合、「薬力学的に許容され得る」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性及びアレルギー反応又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形を対象とする。
「薬力学的に許容され得る塩」という用語は、本発明によって発見された特定の置換基を有する化合物と、比較的非毒性の酸又は塩基とから調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬力学的に許容され得る塩基付加塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩又は同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、そのような化合物の中性形態を溶液中又は適切な不活性溶媒中で十分な量の酸と接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬力学的に許容され得る酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸ラジカル、リン酸、リン酸一水素ラジカル、リン酸二水素ラジカル、硫酸、硫酸水素ラジカル、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸塩が挙げられる；有機酸塩、有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸を含む；またこれらの例には、アミノ酸の塩（アルギニン等）、及びグルクロン酸等の有機酸の塩も含まれる。本発明の特定の化合物は、塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有し、したがって、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。
本発明の薬力学的に許容され得る塩は、酸ラジカル又は塩基性基を含む親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩の調製方法は以下のとおりである：遊離酸又は遊離塩基の形態のこれらの化合物を、水又は有機溶媒又はそれらの混合物中で化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させる。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態で存在し得る。本発明で企図される全てのこのような化合物は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにラセミ混合物及びそれらの他の混合物、例えばエナンチオマー的又はジアステレオマー的に濃縮された混合物を含み、これらの混合物は全て本発明の範囲内に入るものとする。追加の不斉炭素原子は、アルキル等の置換基に存在してもよい。これらの異性体及びそれらの混合物は全て、本発明において特許請求される範囲に組み込まれる。
特に明記しない限り、くさび形実線結合（
Figure 2023531390000041
 ）及びくさび形点線結合（
Figure 2023531390000042
 ）は、立体中心の絶対配置を表すために使用される。
本発明の化合物は、特定の形態で存在し得る。特に明記しない限り、「互変異性体」又は「互変異性体の形態」という用語は、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、室温で迅速に相互変換できることを意味する。互変異性体が（溶液中等で）可能である場合、互変異性体の化学平衡を達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体とも呼ばれる）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化等のプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再結合による相互変換を含む。ここで、ケト－エノール互変異性化の具体例は、２つの互変異性体、ペンタン－２、４－ジオン及び４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オンの間の相互変換であるか、又は例えば、
Figure 2023531390000043
 及び
Figure 2023531390000044
 は互変異性体である。
光学活性（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又は他の従来の技術によって調製することができる。本発明のある特定の化合物の１つのエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成又はキラル補助剤による誘導体化によって調製することができ、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。又は、分子がアルカリ性官能基（アミノ基等）又は酸性官能基（カルボキシル基等）を含む場合、適切な光学活性酸又はアルカリを用いてジアステレオ異性体塩を形成し、続いて当該技術分野で知られている従来の方法によってジアステレオ異性体を分離し、続いて純粋なエナンチオマーを回収して得る。さらに、エナンチオマー及びジアステレオマーは、通常、任意に化学的誘導体化（例えば、カルバメートはアミンから生成される）と組み合わせてキラル固定相を使用するクロマトグラフィによって分離される。本発明の化合物は、化合物を構成する１つ以上の原子に不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で標識することができる。別の例として、重水素化薬物は、水素を重水素で置換することによって形成することができ、重水素と炭素とによって形成される結合は、通常の水素と炭素とによって形成される結合よりも強い。重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物は、毒性及び副作用の低減、薬物安定性の増大、治療効果の改善、薬物の生物学的半減期の延長等の利点を有する。本発明の化合物の全ての同位体組成物の変換は、放射能にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。「任意の」又は「任意に」は、続いて記載される事象又は状況が生じてもよいし、また生じなくてもよいことを意味し、これには、事象又は状況が生じる場合又は生じない場合が含まれる。
本発明の化合物は、化合物を構成する１つ以上の原子に不自然な割合の原子同位体を含有し得る。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で標識することができる。別の例として、重水素化薬物は、水素を重水素で置換することによって形成することができ、重水素と炭素とによって形成される結合は、通常の水素と炭素とによって形成される結合よりも強い。重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物は、毒性及び副作用の低減、薬物安定性の増大、治療効果の改善、薬物の生物学的半減期の延長等の利点を有する。本発明の化合物の全ての同位体組成物の変換は、放射能にかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。「任意の」又は「任意に」は、続いて記載される事象又は状況が生じてもよいし、また生じなくてもよいことを意味し、これには、事象又は状況が生じる場合又は生じない場合が含まれる。
基の原子価結合が点線
Figure 2023531390000045
 を有する場合、例えば
Figure 2023531390000046
 において、点線は、分子の残部に対する基の結合点を表す。単結合が
Figure 2023531390000047
 を有する場合、例えば、
Figure 2023531390000048
 において、点線は単結合又は非存在を表し、
Figure 2023531390000049
 は単結合
Figure 2023531390000050
 又は二重結合
Figure 2023531390000051
 を表すことも意味する。
「置換」又は「．．．に置換」という用語は、指定された原子の価数が正常であり、置換された化合物が安定である限り、指定された原子上の任意の１つ以上の水素原子が、重水素及び水素変異体を含み得る置換基で置換されていることを意味する。「任意に置換される」又は「任意に．．．で置換される」という用語は、それが置換されてもされなくてもよいことを意味する；特に明記しない限り、置換基の種類及び数は、化学的に達成可能な基準で任意選択であり得る。
任意の変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造に２回以上出現する場合、その定義はいずれの場合も独立している。したがって、例えば、基が１、２又は３個のＲ’で置換されている場合、その基は、１又は２又は３個のＲ’で任意に置換されていてもよく、それぞれの場合において、Ｒ’の独立した代替物がある。さらに、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。
変数の１つが単結合から選択される場合、それは、それに結合した２つの基が直接結合していることを表し、例えば、
Figure 2023531390000052
 においてＬ１が単結合を表す場合、それは構造が実際には
Figure 2023531390000053
 であることを意味する。
列挙された置換基がどの原子を介して置換基に結合しているかを示さない場合、そのような置換基は、その任意の原子を介して結合していてもよく、例えば、置換基としてのピリジルは、ピリジン環上の炭素原子のいずれか１つを介して置換基に結合していてもよい。
列挙された連結基がその連結方向を示さない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
Figure 2023531390000054
 においてリンカー基Ｌは－ＣＨ２Ｏであり、－ＣＨ２Ｏ－は、左から右への読み取り配列と同じ方向でフェニル及びシクロペンチルに結合して
Figure 2023531390000055
 を形成することができ、左から右への読み取り配列とは反対方向でフェニル及びシクロペンチルに結合して
Figure 2023531390000056
 を形成することもできる。連結基、置換基及び／又はそれらの変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生成する場合にのみ許容される。
特に明記しない限り、環上の原子の数は一般に環員数として定義され、例えば、「３～６員環」は、周囲に配置された３～６個の原子を有する「環」を指す。
特に明記しない限り、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を表すために使用される。Ｃ１～６アルキルには、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ６及びＣ５アルキル等が含まれ、それらは、一価（例えば、ＣＨ３）、二価（－ＣＨ２－）又は多価（例えば、ハイポ－
Figure 2023531390000057
 ）であり得る。Ｃ１～６アルキルの例としては、限定されるものではないが、ＣＨ３、
Figure 2023531390000058
 等が挙げられる。
特に明記しない限り、「Ｃ１～４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を表すために使用される。Ｃ１～４アルキルには、Ｃ１～２、Ｃ１～３、Ｃ３～４及びＣ２～３アルキル等が含まれ、それらは、一価（例えば、ＣＨ３）、二価（例えば、－ＣＨ２－）又は多価（例えば、ｓｅｃ－
Figure 2023531390000059
 ）であり得る。Ｃ１～４アルキルの例としては、限定されるものではないが、ＣＨ３、
Figure 2023531390000060
Figure 2023531390000061
等が挙げられる。
特に明記しない限り、「Ｃ２～３アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表すために使用され、炭素－炭素二重結合は、基の任意の位置に位置することができる。Ｃ２～３アルケニルには、Ｃ３及びＣ２アルケニルが含まれ、Ｃ２～３アルケニルは、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ２～３アルケニルの例としては、限定されるものではないが、
Figure 2023531390000062
 等が挙げられる。
特に明記しない限り、「Ｃ２～３アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重重結合を含み、２～３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖炭化水素基を表すために使用され、炭素－炭素三重結合は、基の任意の位置に位置することができる。それは、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ２～３アルキニルは、Ｃ３及びＣ２アルキニルを含む。Ｃ２～３アルキニルの例としては、限定されるものではないが、
Figure 2023531390000063
Figure 2023531390000064
等が挙げられる。
特に明記しない限り、「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、１～６個の炭素原子を含み、１個の酸素原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を表す。Ｃ１～６アルコキシには、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４及びＣ３アルコキシ等が含まれる。Ｃ１～６アルコキシの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ及びｔ－ブトキシを含む）、ペンチルオキシ（ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びネオペンチルオキシを含む）、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
特に明記しない限り、「Ｃ１～３アルコキシ」という用語は、１～３個の炭素原子を含み、１個の酸素原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を表す。Ｃ１～３アルコキシには、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～３、Ｃ１、Ｃ２及びＣ３アルコキシ等が含まれる。Ｃ１～３アルコキシの例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシを含む）等が挙げられる。
特に明記しない限り、「Ｃ１～６アルキルアミノ」という用語は、１～６個の炭素原子を含み、アミノを介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を表す。Ｃ１～６アルキルアミノには、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノ等が含まれる。Ｃ１～６アルキルアミノの例としては、限定されるものではないが、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
特に明記しない限り、「Ｃ１～３アルキルアミノ」という用語は、１～３個の炭素原子を含み、アミノを介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を表す。Ｃ１～３アルコキシには、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～３、Ｃ１、Ｃ２及びＣ３アルキルアミノ等が含まれる。Ｃ１～３アルキルアミノの例としては、限定されるものではないが、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、及び－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２が挙げられる。
特に明記しない限り、「Ｃ１～６アルキルチオ」という用語は、１～６個の炭素原子を含み、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基を表す。Ｃ１～６アルキルチオには、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルキルチオ等が含まれる。Ｃ１～６アルキルチオの例としては、限定されるものではないが、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２等が挙げられる。
特に明記しない限り、「Ｃ１～３アルキルチオ」という用語は、１～３個の炭素原子を含み、硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を表す。Ｃ１～３アルキルチオには、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～３、Ｃ１、Ｃ２及びＣ３アルキルチオ等が含まれる。Ｃ１～３アルキルチオの例としては、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２等が挙げられる。
特に明記しない限り、「Ｃ３～９シクロアルキル」は、単環系及び二環系である、３～９個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、Ｃ３～９シクロアルキルには、Ｃ３～８、Ｃ３～７、Ｃ３～６、Ｃ３～５及びＣ５～６シクロアルキルが含まれ、それは、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ３～９シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ３～６シクロアルキル」は、単環系及び二環系である、３～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、Ｃ３～６シクロアルキルには、Ｃ３～５、Ｃ４～５及びＣ５～６シクロアルキルが含まれ、それは、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ３～６シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ４～６シクロアルキル」は、単環系及び二環系である、４～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、Ｃ４～６シクロアルキルには、Ｃ４～５、Ｃ４～６及びＣ５～６シクロアルキルが含まれ、それは、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ４～６シクロアルキルの例としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「３～１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ３～１０個の環原子からなる飽和環式基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは１又は２である））。これには、単環系、二環系及び三環系が含まれ、二環系及び三環系には、スピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。さらに、「３～１０員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル及び分子の残りの部分の結合位置を占めてもよい。３～１０員ヘテロシクロアルキルには、３～９員、３～８員、３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル等が含まれる。３～１０員ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニル等を含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ジオキセパニル又は
Figure 2023531390000065
 等が挙げられる。
特に明記しない限り、「４～８員ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ４～８個の環原子からなる飽和環式基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは１又は２である））。それは、単環系及び二環系を含み、二環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。さらに、「４～８員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル及び分子の残りの部分の結合位置を占めてもよい。４～８員ヘテロシクロアルキルとしては、４～６員、５～６員、４員、５員、６員、７員及び８員ヘテロシクロアルキル等が挙げられる。４～８員ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニル等を含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル又は
Figure 2023531390000066
 等が挙げられる。
特に明記しない限り、「３～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ３～６個の環原子からなる飽和環式基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは１又は２である））。それは、単環系及び二環系を含み、二環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。さらに、「３～６員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル及び分子の残りの部分の結合位置を占めてもよい。３～６員ヘテロシクロアルキルとしては、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル等が挙げられる。３～６員ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イル等を含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イル等を含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジル（１－ピペリジル、２－ピペリジル及び３－ピペリジル等を含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニル等を含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニル等を含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジル等が挙げられる。
特に明記しない限り、「Ｃ６～１０アリール環」及び「Ｃ６～１０アリール」という用語は、本発明において互換的に使用することができ、「Ｃ６～１０アリール環」又は「Ｃ６～１０アリール」という用語は、６～１０個の炭素原子からなり、共役π電子系を有する環状炭化水素基を表し、これは単環式、縮合二環式又は縮合三環式系であってもよく、各環は芳香族である。これは、一価、二価又は多価であり得、Ｃ６～１０アリールには、Ｃ６～９、Ｃ９、Ｃ１０及びＣ６アリール等が含まれる。Ｃ６～１０アリールの例としては、限定されるものではないが、フェニル及びナフチル（１－ナフチル及び２－ナフチル等を含む）が挙げられる。
特に明記しない限り、「５～１２員ヘテロ芳香環」及び「５～１２員ヘテロアリール」という用語は、本発明において互換的に使用することができる；「５～１２員ヘテロアリール」は、５～１２個の環原子からなり、共役π電子系を有する環式基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。これは、単環式、縮合二環式又は縮合三環式系であり得、各環は芳香族である。その中で、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得る（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは１又は２である））。５～１２員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。５～１２員ヘテロアリールには、５～１０員、５～９員、５～８員、５～７員、５～６員、５員及び６員ヘテロアリール等が含まれる。５～１２員ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリル等を含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピロリル等を含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリル等を含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキサゾリル等を含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４トリアゾリル等）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリル等）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリル等を含む）、フリル（２－フリル、３－フリル等を含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニル等を含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジル等を含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニル等を含む）、ベンゾチアゾリル（５－ベンゾチアゾリル等を含む）、プリニル、ベンズイミダゾリル（２－ベンズイミダゾリル等を含む）、ベンズオキサゾリル、インドリル（５－インドリル等を含む）、イソキノリニル（１－イソキノリニル及び５－イソキノリニル等を含む）、キノキサリニル（２－キノキサリニル、５－キノキサリニル等を含む）、又はキノリニル（３－キノリニル及び６－キノリニル等を含む）が挙げられる。
特に明記しない限り、「５～６員ヘテロ芳香環」及び「５～６員ヘテロアリール」という用語は、本発明において互換的に使用することができる；「５～６員ヘテロアリール」は、５～６個の環原子からなり、共役π電子系を有する単環式基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。その中で、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得る（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは１又は２である））。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。５～６員ヘテロアリールには、５員及び６員ヘテロアリールが含まれる。５～６員ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリル等を含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピロリル等を含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリル等を含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキサゾリル等を含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４トリアゾリル等）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリル等）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリル等を含む）、フリル（２－フリル、３－フリル等を含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニル等を含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジル等を含む）、ピラジニル、又はピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニル等を含む）が挙げられる。
特に明記しない限り、「５～１０員ヘテロ芳香環」及び「５～１０員ヘテロアリール」という用語は、本発明において互換的に使用することができる；「５～１０員ヘテロアリール」は、５～１０個の環原子からなり、共役π電子系を有する単環式基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。その中で、窒素原子は任意に四級化され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得る（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは１又は２である））。５～１０員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。５～１０員ヘテロアリールには、５員、６員、７員、８員、９員及び１０員ヘテロアリールが含まれる。５～１０員ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリル等を含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピロリル等を含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリル等を含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキサゾリル等を含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４トリアゾリル等）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリル等）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリル等を含む）、フリル（２－フリル、３－フリル等を含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニル等を含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジル等を含む）、ピラジニル、又はピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニル等を含む）が挙げられる。
特に明記しない限り、Ｃｎ～ｎ＋ｍ又はＣｎ～Ｃｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の特定の例を含み、例えば、１～１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２を含み、またｎ～ｎ＋ｍの任意の範囲も含み、例えば、Ｃ１～１２は、Ｃ１～３、Ｃ１～６、Ｃ１～９、Ｃ３～６、Ｃ３～９、Ｃ３～１２、Ｃ６～９、Ｃ６～１２及びＣ９～１２等を含む；同様に、ｎ～ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環及び１２員環を含み、またｎ～ｎ＋ｍの任意の範囲も含み、例えば、３～１２員環は、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、５～１０員環、６～７員環、６～８員環及び６～１０員環を含む。
「脱離基」という用語は、置換反応（例えば、求核置換反応）によって別の官能基又は原子で置換され得る官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基としては以下が挙げられる：トリフレート；クロロ、ブロモ、ヨード；スルホン酸基、例えばメシレート、トシレート、ｐ－ブロモベンゼンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート等；アシルオキシ、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシ等。
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「チオール保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素位置での副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なアミノ保護基としては、限定されるものではないが、ホルミル；アシル、例えばアルカノイル（アセチル、トリクロロアセチル、又はトリフルオロアセチル等）；アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；アリールメトキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；アリールメチル、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル；メチルシリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等が挙げられる。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ副反応を防止するのに適した保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基としては、限定されるものではないが、アルキル、例えば、メチル、エチル及びｔｅｒｔ－ブチル；アシル、例えばアルカノイル（アセチル等）；アリールメチル、例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）；メチルシリル、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）等が挙げられる。
本発明の化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、他の化学合成方法と組み合わせて形成された実施形態、及び当業者に周知の同等の代替物を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができる；好ましい実施形態は、本発明の実施形態を含むが、これらに限定されない。
本発明で使用される溶媒は市販されている。
化合物は、当技術分野における従来の命名法に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用することによって命名され、市販の化合物は供給業者のカタログに命名された。
実施形態の詳細な説明
本出願は、実施形態を参照して以下に詳細に説明されるが、本出願に好ましくない限定があることを意味するものではない。本出願は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されている。当業者にとって、本出願の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本出願の特定の実施形態に様々な変更及び改良を加えることは明らかであろう。
中間体の調製
参考例１：中間体Ｉ－１の調製
Figure 2023531390000067
２－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（７．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）を加えた。反応溶液を窒素保護下にて８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、塩化チオニルを減圧除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。ジエチルアミン（１１．７ｇ、１５９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）、水（３０．０ｍＬ）、飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－１の粗生成物を得、粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．６，１０．５，７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例２：中間体Ｉ－２の調製
Figure 2023531390000068
中間体Ｉ－１（８．５０ｇ）、ビニルフルオロホウ酸カリウム（４．９８ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．７ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０．０ｍＬ）／水（２０．０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（１．０９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素保護下、９０℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル（１００．０ｍＬ）に溶解し、水（３０．０ｍＬ）及び飽和生理食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－２の粗生成物を得、粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２２２．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．２４（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．０，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例３：中間体Ｉ－３の調製
Figure 2023531390000069
中間体Ｉ－２（７．００ｇ）をジオキサン（７０．０ｍＬ）／水（３０．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いて、オスミン酸カリウム二水和物（４６６．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１３．５ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液をフィルタにかけ、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチル（１００．０ｍＬ）に溶解し、水（３０．０ｍＬ）及び飽和生理食塩水で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を濃縮して残渣を得、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ９．９９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例４：中間体Ｉ－４の調製
Figure 2023531390000070
中間体Ｉ－３（３．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０．０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１．０３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、質量分率８５．０％）を添加した。反応溶液をマイクロ波照射下、１４５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、フィルタにかけ、濾過ケークを乾燥させて中間体Ｉ－４の粗生成物を得て、粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１６５．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例５：中間体Ｉ－５の調製
Figure 2023531390000071
中間体Ｉ－４（２００．０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（５８．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、質量分率６０．０％）を添加した。反応溶液を窒素保護下室温で３０分間撹拌し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２８０．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００．０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３０．０ｍＬ）及び飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、中間体Ｉ－５の粗生成物を得て、粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７６．２．
参考例６：中間体Ｉ－６の調製
Figure 2023531390000072
中間体Ｉ－５（２００．０ｍｇ）、１－Ｂｏｃ－ピペラジン（１７６．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２００．０μＬ）をジメチルスルホキシド（３．００ｍＬ）に溶解し、反応溶液を窒素保護下、１３０℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００．０ｍＬ）で希釈し、水（３０．０ｍＬ）、飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣を分離し、クロマトグラフィによって精製して中間体Ｉ－６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．３．
参考例７：中間体Ｉ－７の調製
Figure 2023531390000073
中間体Ｉ－６（２０．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を添加した。反応溶液を窒素保護下、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－７の粗生成物を得、粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．２．
参考例８：中間体Ｉ－８の調製
Figure 2023531390000074
ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロベンゾアート（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシメチルピペリジン（２．１０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．６４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素保護下、８０℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００．０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３０．０ｍＬ）及び飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでフィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して中間体Ｉ－８を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９２．２．
参考例９：中間体Ｉ－９の調製
Figure 2023531390000075
ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の中間体Ｉ－８（４００．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（８６４．０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を窒素保護下室温で一晩撹拌した。反応溶液をフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得て、残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．２．
参考例１０：中間体Ｉ－１０の調製
Figure 2023531390000076
中間体Ｉ－７（１５．０ｍｇ）及びＩ－９（１９．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（３．００ｍＬ）に溶解し、続いて酢酸カリウム（３．６０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素保護下室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－１０を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ－５６］＋５５９．３．
参考例１１：中間体Ｉ－１１の調製
Figure 2023531390000077
中間体Ｉ－１０（２１．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を添加した。反応溶液を窒素保護下室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－１１の粗生成物を得、粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。
参考例１２：中間体Ｉ－１２の調製
Figure 2023531390000078
２－クロロピリミジン－５－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシメチルピペリジン（３０９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を混合し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を撹拌し、５０℃で一晩反応させた。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－１２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．１．
参考例１３：中間体Ｉ－１３の調製
Figure 2023531390000079
室温で、中間体Ｉ－１２（１９．０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物（６．０１ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を上記溶液に滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、残渣を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝３に調整し、白色固体を沈殿させ、フィルタにかけて中間体Ｉ－１３の粗生成物を得、粗生成物を精製せずに次の工程で直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．２．
参考例１４：中間体Ｉ－１４の調製
Figure 2023531390000080
室温で、中間体Ｉ－１３（２．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、試薬１（３．３１ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（５．２２ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解した。アルゴン置換及び撹拌の条件で、反応溶液にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６．０１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した；有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィで分離し精製し、中間体Ｉ－１４を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．２．
参考例１５：中間体Ｉ－１５の調製
Figure 2023531390000081
室温で、中間体Ｉ－１４（４００ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）及びデス・マーチンペルヨージナン（６８１ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。添加終了後、反応溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－１５を得た。中間体を精製することなく次の反応に直接使用した。
参考例１６：中間体Ｉ－１６の調製
Figure 2023531390000082
室温で、試薬２（７７７ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した；窒素保護下、水素化ナトリウム（２９６ｍｇ、６０％含量、７．４０ｍｇ）を０℃で添加し、続いて３０分間撹拌した；４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間撹拌し反応させた；反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸（５０ｍＬ×３）で抽出した；有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した；粗生成物を順相カラムクロマトグラフィで精製した後、塩化水素のジオキサン溶液（１５ｍＬ、３Ｍ）を加え、室温で１時間反応させ、反応溶液を直接スピン乾燥し、濃縮して中間体Ｉ－１６を得た。中間体を精製することなく次の反応に直接使用した。
参考例１８：中間体Ｉ－１８の調製
Figure 2023531390000083
中間体Ｉ－８（５４．０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５００ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（１５００ｍＬ、３Ｍ）を添加し、反応系をアルゴンで保護し、７５℃まで加温し、撹拌して１６時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で叩解することによって精製し、吸引濾過を行い、濾過ケークを無水アセトニトリル（５００ｍＬ）で叩解することによって精製し、吸引濾過を行い、濾過ケークを乾燥させて中間体Ｉ－１８を得た。
参考例１９：中間体Ｉ－１９の調製
Figure 2023531390000084
中間体Ｉ－１８（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、続いて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３０ｍｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３２７ｍｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－１６（３８５ｍｇ）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、室温で１６時間反応させた。水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－１９を得た。
参考例２０：中間体Ｉ－２０の調製
Figure 2023531390000085
中間体Ｉ－１９（１２０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却し、デス・マーチンペルヨージナン（１９２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。濾過を行い、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－２０を得た。
参考例２１：中間体Ｉ－２１の調製
Figure 2023531390000086
室温で、メチル６－クロロニコチネート（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に溶解し、続いて４－ピペリジンメタノール（４０２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を順次加え、添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、８０℃で３時間反応させた。反応が完了したのち、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて抽出した；有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた：濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－２１を得た。
参考例２２：中間体Ｉ－２２の調製
Figure 2023531390000087
室温で、中間体Ｉ－２１（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４２０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を添加し、添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化し、減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルクロマトグラフィで分離して精製し、中間体Ｉ－２２を得た。
参考例２３：中間体Ｉ－２３の調製
Figure 2023531390000088
室温で、中間体Ｉ－２２（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に溶解し、続いて試薬１（１１７ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を順次加え、添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了したのち、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて抽出した；有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた：濾液を減圧下で濃縮し、残渣を順相シリカゲルクロマトグラフィにより精製して中間体Ｉ－２３を得た。
参考例２４：中間体Ｉ－２４の調製
Figure 2023531390000089
氷水浴で、中間体Ｉ－２３（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチンペルヨージナン（１７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、反応混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えて希釈し、重層（ｓｔａｎｄｉｎｇ ｆｏｒ ｌａｙｅｒｉｎｇ）を行い、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－２４を得た。中間体を更に精製することなく次の反応に直接使用した。
参考例２５：中間体Ｉ－２５の調製
Figure 2023531390000090
室温で、メチル３，４－ジフルオロベンゾエート（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に溶解し、続いて４－ピペリジンメタノール（１３３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４８０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を順次加え、添加終了後、反応混合物を撹拌し、１００℃で２時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した；有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた：濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して中間体Ｉ－２５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．１．
参考例２６：中間体Ｉ－２６の調製
Figure 2023531390000091
室温で、中間体Ｉ－２５（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２５２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を添加し、添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、室温で一晩反応させた。反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ＝４～５に調整し、フィルタにかけ、濾過ケークを乾燥させて中間体Ｉ－２６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．１．
参考例２７：中間体Ｉ－２７の調製
Figure 2023531390000092
室温で、中間体Ｉ－２６（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に溶解し、続いて試薬１（１３１ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を順次加え、添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、室温で３時間反応させた。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した；有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた：濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して中間体Ｉ－２７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．１．
参考例２８：中間体Ｉ－２８の調製
Figure 2023531390000093
０℃にて、中間体Ｉ－２７（１２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチンペルヨージナン（２０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、添加終了後、反応混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えて希釈し、重層（ｓｔａｎｄｉｎｇ ｆｏｒ ｌａｙｅｒｉｎｇ）を行い、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ×３）及び水（２０ｍＬ×３）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－２８を得た。中間体を更に精製することなく次の反応に直接使用した。
参考例２９：中間体Ｉ－２９の調製
Figure 2023531390000094
２，６－ジフルオロニコチン酸（１．０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（６１．７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加え、窒素で系を保護し、１００℃で１６時間撹拌し反応させた。混合物を水（２０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して中間体Ｉ－２９を得た。中間体を更に精製することなく次の反応に直接使用した。
参考例３０：中間体Ｉ－３０の調製
Figure 2023531390000095
中間体Ｉ－２９（３５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、続いて４－ヒドロキシメチルピペリジン（２５５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を順次加え、窒素保護下の反応系を１００℃まで加温し、１６時間反応させ、室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－３０を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６９．１．
参考例３１：中間体Ｉ－３１の調製
Figure 2023531390000096
中間体Ｉ－３０（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物（７８．３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を水（５．００ｍＬ）に溶解し、反応物に滴下し、反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で弱酸性に調整し、固体を沈殿させ、濾過を実施して中間体Ｉ－３１の粗生成物を得た。中間体を更に精製することなく次の反応に直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．２．
参考例３２：中間体Ｉ－３２の調製
Figure 2023531390000097
中間体Ｉ－３１（５５ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、続いて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８．６ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８３．３ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．６５１ｍｍｏｌ）及び試薬１（６０．５ｍｇ）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、室温で１６時間反応させた。反応溶液をフィルタにかけ、濾過ケークを酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させることにより、中間体Ｉ－３２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．２．
参考例３３：中間体Ｉ－３３の調製
Figure 2023531390000098
中間体Ｉ－３２（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却し、デス・マーチンペルヨージナン（９８．８ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。濾過を行い、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－３３を得た。
参考例３４：中間体Ｉ－３４の調製
Figure 2023531390000099
試薬２（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、４－フルオロ－２－メチルベンゾニトリル（２７７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を順次加え、温度が０℃に低下したとき、６０％の水素化ナトリウム（１６４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加し、系全体を窒素下で行い、添加が完了した後、系を７０℃まで加温し、２時間反応させた。水を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて抽出し、有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－３４を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ－１００＋Ｈ］＋２５９．２．
参考例３５：中間体Ｉ－３５の調製
Figure 2023531390000100
中間体Ｉ－３４（１２０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の塩化水素の溶液（１５ｍＬ、３Ｍ）を加え、反応系をアルゴンで保護し、室温で１６時間撹拌し反応させた。混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で叩解することによって精製し、吸引濾過を行い、濾過ケークを無水アセトニトリル（２０ｍＬ）で叩解することによって精製し、吸引濾過を行い、濾過ケークを乾燥させて中間体Ｉ－３５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５９．１．
参考例３６：中間体Ｉ－３６の調製
Figure 2023531390000101
中間体Ｉ－１８（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、続いて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－３５（１２５ｍｇ）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、室温で１６時間反応させた。反応溶液をフィルタにかけ、濾過ケークを酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させることにより、中間体Ｉ－３６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４７６．２．
参考例３７：中間体Ｉ－３７の調製
Figure 2023531390000102
中間体Ｉ－３６（６３ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却し、デス・マーチンペルヨージナン（８３．９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。濾過を行い、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－３７を得た。
参考例３８：中間体Ｉ－３８の調製
Figure 2023531390000103
室温で、メチル６－クロロピリダジン－３－カルボキシレート（７．００ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１０．５ｍＬ、８１．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解した。４－ヒドロキシメチルピペリジン（９．３４ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加した。添加が完了した後、反応混合物をアルゴン保護下、１１０℃で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－３８の粗生成物を得て、粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．２．
参考例３９：中間体Ｉ－３９の調製
Figure 2023531390000104
室温で、中間体Ｉ－３８（１０．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物（３．３４ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を上記溶液に滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、残渣を塩酸水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝３に調整した。混合物を分離し、クロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－３９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．１５－１．２０（ｍ，２Ｈ）．
参考例４０：中間体Ｉ－４０の調製
Figure 2023531390000105
室温で、中間体Ｉ－３９（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）及び試薬１（２６６ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。アルゴン置換及び撹拌の条件で、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４１８ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥させ、フィルタにかけた。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して中間体Ｉ－４０を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．２．
参考例４１：中間体Ｉ－４１の調製
Figure 2023531390000106
氷水浴で、中間体Ｉ－４０（１２０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。アルゴン置換及び撹拌の条件下で、デス・マーチンペルヨージナン（２０４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、反応混合物を撹拌し、室温で３時間反応させた。反応溶液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－４１を得た。
参考例４２：中間体Ｉ－４２の調製
Figure 2023531390000107
５－フルオロピリジン－２－カルボン酸メチルの化合物（９００ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、続いて４－ピペリジネメタノール（６７０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．８７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）の化合物を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。濃縮後、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、残渣を得た。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－４２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．０．
参考例４３：中間体Ｉ－４３の調製
Figure 2023531390000108
中間体Ｉ－４２（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン及び水（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４０３ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、室温で１８時間反応させた。ほとんどのテトラヒドロフランを濃縮により除去し、溶液を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ値が約５になるように調整し、次いで溶液を分離し、クロマトグラフィにより精製して中間体Ｉ－４３を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３７．０．
参考例４４：中間体Ｉ－４４の調製
Figure 2023531390000109
室温で、中間体Ｉ－４３（２６０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、続いて試薬１（３００ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５７ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３６６ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．８５６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、室温で４８時間反応させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－４４を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９７．１．
参考例４５：中間体Ｉ－４５の調製
Figure 2023531390000110
中間体Ｉ－４４（７０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、デス・マーチンペルヨージナン（１２０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。反応溶液をフィルタにかけ、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－４５を得た。
参考例４６：中間体Ｉ－４６の調製
Figure 2023531390000111
５－クロロピラジン－２－カルボン酸の化合物（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、続いて４－ピペリジネムエタノール（３６５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５６ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）の化合物を加え、反応混合物を撹拌し、１００℃で１６時間反応させた。濃縮後、水（８０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－４６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．３．
参考例４７：中間体Ｉ－４７の調製
Figure 2023531390000112
中間体Ｉ－４６（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、続いて試薬１（２３５ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３２３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、室温で４８時間反応させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－４７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．２．
参考例４８：中間体Ｉ－４８の調製
Figure 2023531390000113
中間体Ｉ－４７（１２０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、デス・マーチンペルヨージナン（２０４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。反応溶液をフィルタにかけ、濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－４８の粗生成物を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。
参考例４９：中間体Ｉ－４９の調製
Figure 2023531390000114
室温下、イソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン（１．００ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）及び氷酢酸（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、撹拌及びアルゴン保護下でＮ－ブロモスクシンイミド（１．５９ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素置換を再度行った。窒素保護下、混合物を撹拌し、８０℃で１６時間反応させた。混合物を室温に冷却し、続いて水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけ、濾液をスピン乾燥した。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－４９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ）．
参考例５０：中間体Ｉ－５０の調製
Figure 2023531390000115
２５℃にて、中間体Ｉ－４９（７００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＮ－ブロモスクシンイミド（７０２ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（７９．７ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加した。その後、６０℃で３時間反応させ、反応溶液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した；有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いでシリカゲルクロマトグラフィで分離して精製し、中間体Ｉ－５０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）．
参考例５１：中間体Ｉ－５１の調製
Figure 2023531390000116
２５℃にて、中間体Ｉ－５０（７００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、温度を０℃に下げ、８５％ヒドラジン水和物（６００．７ｍｇ）を加えた。窒素保護下、反応混合物を撹拌しながら還流し、２時間反応させた。反応系を水（１０ｍＬ）に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを水（１０ｍＬ×３）で洗浄して、中間体Ｉ－５１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例５２：中間体Ｉ－５２の調製
Figure 2023531390000117
２５℃にて、中間体Ｉ－５１（４００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。Ｎ－ＢＯＣピペラジン（３３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５１０ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を置換した；クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１３８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応系をフィルタにかけた、続いて減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって分離して精製し、中間体Ｉ－５２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．１．
参考例５３：中間体Ｉ－５３の調製
Figure 2023531390000118
２５℃で、中間体Ｉ－５２（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（９６．８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４６４．６ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を滴下し、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、室温で１６時間撹拌し反応させた；反応溶液に水（２０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）を用いて抽出した；有機相を合わせ、飽和生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フィルタにかけ、濾液をスピン乾燥した。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－５３を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ－５６］＋３８６．１．
参考例５４：中間体Ｉ－５４の調製
Figure 2023531390000119
２５℃にて、中間体Ｉ－５３（２４０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。塩化水素のジオキサン溶液（３ｍＬ、４Ｍ）を加え、反応混合物を撹拌し、室温で１時間反応させた。反応が完了した後、反応溶液を濃縮して、中間体Ｉ－５４を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．２．
参考例５５：中間体Ｉ－５５の調製
Figure 2023531390000120
中間体Ｉ－１８（３８．８ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、続いて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５．７ｇ、１９０．４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３６．５６ｇ、１９０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２．２５ｍＬ、２８５．６ｍｍｏｌ）及び試薬１（３０．０ｇ）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、室温で１６時間反応させた。反応溶液をフィルタにかけ、濾過ケークを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させることにより、中間体Ｉ－５５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９６．２．
参考例５６：中間体Ｉ－５６の調製
Figure 2023531390000121
中間体Ｉ－５５（３２ｇ、６４．５２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却し、デス・マーチンペルヨージナン（４１ｇ、９６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－５６を得た。
参考例５７：中間体Ｉ－５７の調製
Figure 2023531390000122
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（４．４２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解した；－６０℃で、ブチルリチウム（１．６Ｍ）（１９．６ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、混合物を撹拌し、アルゴン保護下、－６０℃で１時間反応させた。ｍ－ブロモ安息香酸（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を－６０℃で滴下し、アルゴン保護下、－６０℃で１時間撹拌し反応させた。－６０℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．３６ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下が完了した後、室温までゆっくり昇温し、室温で０．５時間撹拌し、反応させた。０℃にて、藩王物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で生成物を抽出した；有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－５７を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ）．
参考例５８：中間体Ｉ－５８の調製
Figure 2023531390000123
中間体Ｉ－５７（７００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１０．０ｍＬ）に溶解し、系をアルゴンで保護し、９０℃まで加温した；８５％ヒドラジン水和物（４６０ｍｇ）を滴下し、滴下が完了した後、撹拌し、９０℃で４時間反応させた；温度を８０℃に保ち、８０℃の予熱した熱水（２０．０ｍＬ）をゆっくり滴下した。滴下終了後、室温までゆっくり冷却し、固体を析出させた；吸引濾過を行い、濾過ケークを水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、減圧下、真空中で乾燥させて、中間体Ｉ－５８を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２２５．０．
参考例５９：中間体Ｉ－５９の調製
Figure 2023531390000124
中間体Ｉ－５８（５１０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５０．０ｍＬ）に溶解し、続いてｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６３５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５４ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、６’－ジ－イソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（８７．８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、１００℃で１６時間撹拌し反応させた。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－５９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．２．
参考例６０：中間体Ｉ－６０の調製
Figure 2023531390000125
中間体Ｉ－５９（１５０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド／テトラヒドロフラン（２．００ｍＬ／２．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、９０．８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で０．５時間撹拌し反応させた。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１７４ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）溶液を滴下した。滴下が完了した後、混合物を撹拌し、室温で０．５時間反応させた。混合物をクエン酸（１００ｍｇ）でクエンチした。混合物を水（２０．０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で生成物を抽出した；有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－６０を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４２．１．
参考例６１：中間体Ｉ－６１の調製
Figure 2023531390000126
中間体Ｉ－６０（１２０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で１６時間撹拌し反応させた。混合物を濃縮し、有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－６１を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４２．１．
参考例６２：中間体Ｉ－６２の調製
Figure 2023531390000127
氷水浴で、ｔｒａｎｓ－４－Ｂｏｃ－アミノシクロヘキサノール（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解した；窒素保護下で撹拌しながら、水素化ナトリウム（１．１１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、６０％質量分率）を添加した。反応混合物を氷水浴中で１時間撹拌した後、２－クロロ－４－フルオロベンゾニトリル（３．６５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して中間体Ｉ－６２の白色固体を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ－５６＋Ｈ］＋２９５．１．
参考例６３：中間体Ｉ－６３の調製
Figure 2023531390000128
室温で、中間体Ｉ－６２（６．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を、塩化水素のジオキサン溶液（１００ｍＬ、４Ｍ）に溶解した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－６３の粗生成物を得て、粗生成物を精製せずに次の反応に直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．２．
参考例６４：中間体Ｉ－６４の調製
Figure 2023531390000129
中間体Ｉ－１８（１．４０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶解し、続いて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－６３（１．７１ｇ）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、室温で１６時間反応させた。反応溶液をフィルタにかけ、濾過ケークを酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させることにより、中間体Ｉ－６４を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４６８．１．
参考例６５：中間体Ｉ－６５の調製
Figure 2023531390000130
中間体Ｉ－６４（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却し、デス・マーチンペルヨージナン（１８１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。濾過を行い、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－６５の粗生成物を得た。粗生成物を、精製することなく次の反応にて直接使用した。
参考例６６：中間体Ｉ－６６の調製
Figure 2023531390000131
中間体Ｉ－６３（７００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、続いて中間体Ｉ－１３（５７８ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６６０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９４０ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、室温で４時間反応させ、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－６６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４７０．０．
参考例６７：中間体Ｉ－６７の調製
Figure 2023531390000132
中間体Ｉ－６６（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、２－ヨードキシ安息香酸（２７０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を撹拌し、室温で１６時間反応させた。反応物を水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）を抽出に使用した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、残渣を得た。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－６７を得た。
参考例６８：中間体Ｉ－６８の調製
Figure 2023531390000133
ｐ－フルオロ安息香酸メチル（５．００ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶解し、続いて３－アゼチジンメタノール塩酸塩（４．８１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（１１．２ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を連順次加えた。反応系をアルゴンで保護し、８０℃で１６時間撹拌し反応させた。混合物を室温まで冷却し、水（２０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で生成物を抽出した；有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－６８を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２２２．２．
参考例６９：中間体Ｉ－６９の調製
Figure 2023531390000134
中間体Ｉ－６８（２００ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物（１９０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を水（５．００ｍＬ）に溶解し、反応物に滴下し、反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で弱酸性に調整し、固体を沈殿させ、濾過を実施して中間体Ｉ－６９の粗生成物を得た。粗生成物を、精製することなく次の反応にて直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２０８．０．
参考例７０：中間体Ｉ－７０の調製
Figure 2023531390000135
中間体Ｉ－６９（１６０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶解し、続いて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０９ｍｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９７ｍｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３８０ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｉ－６３（１９４ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、室温で１６時間反応させた。反応溶液をフィルタにかけ、濾過ケークを酢酸エチル（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させることにより、中間体Ｉ－７０を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．０．
参考例７１：中間体Ｉ－７１の調製
Figure 2023531390000136
中間体Ｉ－７０（１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却し、デス・マーチンペルヨージナン（１９３ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。濾過を行い、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－７１を得た。
参考例７２：中間体Ｉ－７２の調製
Figure 2023531390000137
３－ヒドロキシメチルピロール塩酸塩（１．２０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶解し、続いてｐ－フルオロ安息香酸メチル（１．４８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）及び無水炭酸カリウム（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、１２０℃で１６時間撹拌し反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で生成物を抽出した；有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－７２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３６．２．
参考例７３：中間体Ｉ－７３の調製
Figure 2023531390000138
中間体Ｉ－７２（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（２．００ｍＬ／２．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水（２．００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２０４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応系をアルゴンで保護し、７０℃で４時間撹拌し反応させた。希塩酸（１Ｎ）でｐＨ＝６．０に調整し、多量の固体が析出した；吸引濾過を行い、濾過ケークを乾燥させて中間体Ｉ－７３を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２２２．２．
参考例７４：中間体Ｉ－７４の調製
Figure 2023531390000139
中間体Ｉ－７３（３５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶解し、続いて試薬１（５９９ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４５４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で１６時間撹拌し反応させた。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、固体が析出し、吸引濾過を行った；固体を乾燥させ、酢酸エチル（２５ｍＬ）で叩解することによって洗浄し、吸引濾過を行い、濾過ケークを乾燥させて中間体Ｉ－７４を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．３．
参考例７５：中間体Ｉ－７５の調製
Figure 2023531390000140
中間体Ｉ－７４（１５０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、０℃で、デス・マーチンペルヨージナン（１９８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、２０℃で１６時間撹拌し反応させた。混合物をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）で希釈し、水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄した；有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－７５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４８０．１．
参考例７６：中間体Ｉ－７６の調製
Figure 2023531390000141
中間体Ｉ－５（２３０ｍｇ）を無水ジメチルスルホキシド（１０．０ｍＬ）に溶解し、続いてｔｅｒｔ－ブチル２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、１４０℃で２４時間撹拌し反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、水（５０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×３）で生成物を抽出した；有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－７６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．１．
参考例７７：中間体Ｉ－７７の調製
Figure 2023531390000142
中間体Ｉ－７６（２３４ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で１６時間撹拌し反応させた。混合物を湿式法により試料としてロードし、シリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－７７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．１．
参考例７８：中間体Ｉ－７８の調製
Figure 2023531390000143
中間体Ｉ－５（２００ｍｇ）、（Ｒ）－１－Ｂｏｃ－３－メチルピペラジン（７２９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を撹拌し、１３０℃で３日間反応させた。混合物を室温に冷却し、その後水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－７８を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．１．
参考例７９：中間体Ｉ－７９の調製
Figure 2023531390000144
中間体Ｉ－７８（５０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で混合し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を撹拌しながら室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で混合物から除去した。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－７９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．１．
参考例８０：中間体Ｉ－８０の調製
Figure 2023531390000145
中間体Ｉ－５（２００ｍｇ）、（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－３－メチルピペラジン（７２９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を撹拌し、１３０℃で３日間反応させた。混合物を室温に冷却し、その後水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－８０を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．１．
参考例８１：中間体Ｉ－８１の調製
Figure 2023531390000146
中間体Ｉ－８０（３０．０ｍｇ、０．０６５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中で混合し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を撹拌しながら室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で混合物から除去して中間体Ｉ－８１を得て、粗生成物を更に精製することなく次の反応に直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．１．
参考例８２：中間体Ｉ－８２の調製
Figure 2023531390000147
中間体Ｉ－６９（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶解し、続いて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２０８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４００ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）及び試薬１（２０２ｍｇ）を順次加えた。反応混合物を撹拌し、室温で１６時間反応させた。反応溶液をフィルタにかけ、濾過ケークを酢酸エチル（２ｍＬ×３）で３回洗浄し、乾燥させることにより、中間体Ｉ－８２を得た。
参考例８３：中間体Ｉ－８３の調製
Figure 2023531390000148
中間体Ｉ－８２（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却し、デス・マーチンペルヨージナン（２７４ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－８３の粗生成物を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。
参考例８４：中間体Ｉ－８４の調製
Figure 2023531390000149
室温で、（Ｒ）－１－ＢＯＣ－３－ヒドロキシメチルピロリジン（１．６０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．００ｍＬ）に溶解した。その後、塩化水素のジオキサン溶液（２０．０ｍＬ、４Ｍ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃縮して、中間体Ｉ－８４の粗生成物を得た。粗生成物を、精製することなく次の反応にて直接使用した。
参考例８５：中間体Ｉ－８５の調製
Figure 2023531390000150
室温で、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８．００ｍＬ）に溶解し、続いて中間体Ｉ－８４（４０６ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を添加した；反応溶液を５０℃で２時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び濃縮を行って粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって分離及び精製して中間体Ｉ－８５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．２．
参考例８６：中間体Ｉ－８６の調製
Figure 2023531390000151
室温で、中間体Ｉ－８５（５２０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．００ｍＬ）及び水（２．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解した；その後、水酸化リチウム一水和物（４３３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。水（６．００ｍＬ）を最初に添加し、次いで、酢酸エチル（５．００ｍＬ）を用いて抽出した；水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ１．０に調整した後、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を濃縮乾固して中間体Ｉ－８６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２２４．１．
参考例８７：中間体Ｉ－８７の調製
Figure 2023531390000152
室温で、中間体Ｉ－８６（２００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）に溶解し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、試薬１（２８３ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３４４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した；室温で１時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を最初に添加し、大量の固体が沈殿した；濾過を行い、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を濃縮し、直前に得られたフィルタ残渣と合わせ、スピン乾燥して、中間体Ｉ－８７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．１．
参考例８８：中間体Ｉ－８８の調製
Figure 2023531390000153
室温で、中間体Ｉ－８７（１５０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５．００ｍＬ）に溶解した；その後、２－ヨードキシ安息香酸（４３４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン置換を３回行い、８０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１０．０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－８８の粗生成物を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。
参考例８９：中間体Ｉ－８９の調製
Figure 2023531390000154
（Ｓ）－１－ＢＯＣ－３－ヒドロキシメチルピロリジン（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン溶液（１５ｍＬ、４Ｍ）を加えた；反応系をアルゴンで保護し、室温で１６時間撹拌し反応させた。混合物を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で叩解することによって精製し、吸引濾過を行い、濾過ケークを無水アセトニトリル（２０ｍＬ）で叩解することによって精製し、吸引濾過を行い、濾過ケークを乾燥させて中間体Ｉ－８９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１０２．４．
参考例９０：中間体Ｉ－９０の調製
Figure 2023531390000155
中間体Ｉ－８９（５００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、続いてエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（６７０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を順次加えた；室温で３回のアルゴン置換後、反応混合物を撹拌し、アルゴン保護下、５０℃で３時間反応させた。室温まで冷却後、分液を行い、有機相を減圧下で濃縮乾固した。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を濃縮乾固した。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－９０を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．０．
参考例９１：中間体Ｉ－９１の調製
Figure 2023531390000156
中間体Ｉ－９０（７００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物（５８３ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を水（１０．００ｍＬ）に溶解し、反応溶液に滴下し、反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で弱酸性に調整し、固体を沈殿させ、濾過を実施して中間体Ｉ－９１の粗生成物を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２２４．１．
参考例９２：中間体Ｉ－９２の調製
Figure 2023531390000157
中間体Ｉ－９１（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、続いて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４２ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３４４ｍｇ、１．７９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）及び試薬１（２４５ｍｇ）を順次加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液をフィルタにかけ、濾過ケークを酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させることにより、中間体Ｉ－９２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４８４．０．
参考例９３：中間体Ｉ－９３の調製
Figure 2023531390000158
中間体Ｉ－９２（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却し、デス・マーチンペルヨージナン（１９７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－９３を得た。
参考例９４：中間体Ｉ－９４の調製
Figure 2023531390000159
０℃にて、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に水素化ナトリウム（質量分率６０％）（４３８ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン置換した；０℃で５分間撹拌した後、トリエチルホスホノアセテート（２．６６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、反応物を０℃で３０分間撹拌した；次いで、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＮ－Ｃｂｚ－３－ピロリドン（２．００ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下した；添加終了後、反応混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、減圧下で濃縮し、残留溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した；有機相を合わせ、水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－９４を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．２．
参考例９５：中間体Ｉ－９５の調製
Figure 2023531390000160
室温で、中間体Ｉ－９４（１．８４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（質量分率１０％）（１．３５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、添加が完了した後、水素置換し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し反応させた。反応終了後、反応溶液を珪藻土を通してフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して中間体Ｉ－９５の粗生成物を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０９－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．９３－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．
参考例９６：中間体Ｉ－９６の調製
Figure 2023531390000161
中間体Ｉ－９５（９００ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンを置換した；０℃で、水素化リチウムアルミニウム（４３５ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくりと加えた；添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、０℃で２時間反応させた。反応が完了した後、水（０．９ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した；次いで、撹拌下で無水硫酸ナトリウムを添加し、珪藻土を用いてフィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して中間体Ｉ－９６の粗生成物を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１１６．１．
参考例９７：中間体Ｉ－９７の調製
Figure 2023531390000162
室温で、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（７３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、続いて中間体Ｉ－９６（４５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した；添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、５０℃で２時間反応させた。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって分離及び精製して、中間体Ｉ－９７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．０．
参考例９８：中間体Ｉ－９８の調製
Figure 2023531390000163
室温で、中間体Ｉ－９７（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応溶液を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝５～６に調整した後、飽和生理食塩水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出した；有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－９８の粗生成物を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．１．
参考例９９：中間体Ｉ－９９の調製
Figure 2023531390000164
室温で、中間体Ｉ－９８（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に溶解し、続いて試薬１（１４２ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を順次加え、添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、室温で４時間反応させた。反応が完了したのち、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した；有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた：濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－９９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．１．
参考例１００：中間体Ｉ－１００の調製
Figure 2023531390000165
室温で、中間体Ｉ－９９（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、２－ヨードキシ安息香酸（２２４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した；添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、８０℃で３０分間反応させた。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した；有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－１００の粗生成物を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。
参考例１０１：中間体Ｉ－１０１の調製
Figure 2023531390000166
室温で、エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、続いて４－ピペリジネエタノール（１６５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４１４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌し、５０℃で２時間反応させた。反応が完了したのち、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した；有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた：濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－１０１を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．１．
参考例１０２：中間体Ｉ－１０２の調製
Figure 2023531390000167
室温で、中間体Ｉ－１０１（２４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１８１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、室温で一晩反応させた。反応が完了した後、反応溶液を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝５～６に調整し、フィルタにかけ、濾過ケークを乾燥させて中間体Ｉ－１０２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．１．
参考例１０３：中間体Ｉ－１０３の調製
Figure 2023531390000168
室温で、中間体Ｉ－１０２（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に溶解し、続いて試薬１（１５６ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を順次加え、添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、室温で４時間反応させた。反応が完了したのち、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した；有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた：濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－１０３を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．３．
参考例１０４：中間体Ｉ－１０４の調製
Figure 2023531390000169
０℃にて、中間体Ｉ－１０３（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチンペルヨージナン（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌し、室温で２時間反応させた。反応が完了した後、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えて希釈し、重層（ｓｔａｎｄｉｎｇ ｆｏｒ ｌａｙｅｒｉｎｇ）を行い、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出た；有機相を合わせ、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ×３）及び水（１０ｍＬ×３）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－１０４の粗生成物を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。
参考例１０５：中間体Ｉ－１０５の調製
Figure 2023531390000170
室温で、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．６９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を水（１３０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸ナトリウム（１３．６ｇ、１６６ｍｍｏｌ）を加えた；室温で１０分間撹拌し、ｐ－シクロヘキサノンギ酸エチル（１３．０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系をアルゴンで保護し、４５℃で１６時間撹拌し反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で生成物を抽出した；有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－１０５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１８６．１．
参考例１０６：中間体Ｉ－１０６の調製
Figure 2023531390000171
室温で、中間体Ｉ－１０５（１１．２ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（５０．０ｍＬ）に溶解し、反応系をアルゴンで保護し、－１５℃に冷却し、４－トルエンスルホニルクロリド（１７．３ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、１５℃で２時間反応させた。混合物を氷水に注ぎ、固体が析出した；５℃で２０分間撹拌した後、吸引濾過を行い、濾過ケークを乾燥させて中間体Ｉ－１０６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．２．
参考例１０７：中間体Ｉ－１０７の調製
Figure 2023531390000172
室温で、中間体Ｉ－１０６（１２．５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３０．０ｍＬ）に溶解し、反応系をアルゴンで保護し、撹拌して室温で１６時間反応させた。減圧濃縮して氷酢酸を除去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０．０ｍＬ）を加え１５分撹拌した後、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×３）で生成物を抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－１０７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１８６．２．
参考例１０８：中間体Ｉ－１０８の調製
Figure 2023531390000173
水素化アルミニウムリチウム（２．５６ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した；０℃で、無水テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中の中間体Ｉ－１０７（２．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。その後、６０℃まで昇温し、４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、０℃で、硫酸ナトリウム十水和物（１０．０ｇ）を添加し、反応物を０．５時間撹拌した。吸引濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、中間体Ｉ－１０８を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋１３０．１．
参考例１０９：中間体Ｉ－１０９の調製
Figure 2023531390000174
室温で、中間体Ｉ－１０８（５６０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）に溶解し、続いてエチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（９７０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で１６時間撹拌し反応させた。混合物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－１０９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．２．
参考例１１０：中間体Ｉ－１１０の調製
Figure 2023531390000175
室温で、中間体Ｉ－１０９（２４０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／メタノール（３．００ｍＬ／３．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水（３．００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１１４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で１６時間撹拌し反応させた。１Ｎ塩酸で系ｐＨを６．０に調整し、固体を析出させ、吸引濾過を行い、濾過ケークを乾燥させて、中間体Ｉ－１１０を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５２．２．
参考例１１１：中間体Ｉ－１１１の調製
Figure 2023531390000176
室温で、中間体Ｉ－１１０（１８０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）に溶解し、続いて試薬１（２９３ｍｇ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で１６時間撹拌し反応させた。混合物を分離し、カラムクロマトグラフィ（Ｃ１８、アセトニトリル／水＝０％～７０％）により精製して、中間体Ｉ－１１１を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．２．
参考例１１２：中間体Ｉ－１１２の調製
Figure 2023531390000177
中間体Ｉ－１１１（２００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解し、０℃で、デス・マーチンペルヨージナン（２４９ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。混合物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－１１２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．１．
参考例１１３：中間体Ｉ－１１３の調製
Figure 2023531390000178
室温で、２－クロロ－３－フルオロ－５－メチルピリジン（１．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を水（５．００ｍＬ）に加え、続いて過マンガン酸カリウム（２．１７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．５２ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１時間撹拌し、続いて過マンガン酸カリウム（４．３４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出した；水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ約２．０に調整し、酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）を用いて抽出した；合わせた有機相を飽和生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、中間体Ｉ－１１３の粗生成物を得た。粗生成物を、精製することなく次の反応にて直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［２Ｍ－Ｈ］－３４９．０．
参考例１１４：中間体Ｉ－１１４の調製
Figure 2023531390000179
室温で、中間体Ｉ－１１３（６５０ｍｇ）をエタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で０℃に冷却した；塩化チオニル（０．６７６ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）をインジェクターで徐々に加え、室温までゆっくり昇温し、加熱還流して４時間反応させた。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で抽出した；有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－１１４を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２０４．１．
参考例１１５：中間体Ｉ－１１５の調製
Figure 2023531390000180
室温で、中間体Ｉ－１１４（３４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０．０ｍＬ）に溶解し、続いて４－ヒドロキシメチルピペリジン（１９２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４６ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５０℃で一晩行った。反応溶液を室温まで冷却し、まず水（１０．０ｍＬ）を加え、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した；有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－１１５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２８３．１．
参考例１１６：中間体Ｉ－１１６の調製
Figure 2023531390000181
室温で、中間体Ｉ－１１５（３４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）及び水（１．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いて水酸化リチウム一水和物（２５２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。水（５．００ｍＬ）を最初に添加し、次いで、酢酸エチル（３．００ｍＬ）を洗浄に使用した；水相を２Ｎ希塩酸でｐＨ２．０に調整した後、酢酸エチル（８ｍＬ×２）で抽出した；抽出液を合わせ、飽和生理食塩水（５．００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、中間体Ｉ－１１６の粗生成物を得た。粗生成物を、精製することなく次の反応にて直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．１．
参考例１１７：中間体Ｉ－１１７の調製
Figure 2023531390000182
中間体Ｉ－１１６（１３０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、続いて１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）及び試薬１（１４２ｍｇ）を順次加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液をフィルタにかけ、濾過ケークを酢酸エチル（２ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させることにより、中間体Ｉ－１１７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．０．
参考例１１８：中間体Ｉ－１１８の調製
Figure 2023531390000183
中間体Ｉ－１１７（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）に溶解し、系を０℃に冷却し、デス・マーチンペルヨージナン（１２３ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。濾過を行い、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１５．０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去して、中間体Ｉ－１１８の粗生成物を得た。粗生成物を、精製することなく次の反応にて直接使用した。
参考例１１９：中間体Ｉ－１１９の調製
Figure 2023531390000184
メチル５－ブロモピリジン－２－カルボキシレート（１０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２００ｍＬ）に溶解し、続いて４－ピペリジンメタノール（１０．７ｇ、９２．６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１９．２ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４８ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（８６４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を順次加えた；混合物をアルゴン保護下で撹拌し、１００℃で１６時間反応させた。混合物を冷却し、吸引濾過を行った；濾過ケークをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して粗生成物を得た；粗生成物を分離し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－１１９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５１．２．
参考例１２０：中間体Ｉ－１２０の調製
Figure 2023531390000185
中間体Ｉ－１１９（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２１４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、窒素保護下で撹拌し、室温で１６時間反応させた。反応溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して、中間体Ｉ－１２０を得た。
参考例１２１：中間体Ｉ－１２１の調製
Figure 2023531390000186
中間体Ｉ－１２０（２２０ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド（１０．０ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム（１１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、撹拌し、１５０℃で３日間反応させた。混合物を室温に冷却し、フィルタにかけ、分取高性能液相（ギ酸条件）によって分離及び精製して、中間体Ｉ－１２１を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．２．
参考例１２２：中間体Ｉ－１２２の調製
Figure 2023531390000187
室温で、中間体Ｉ－１２１（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に溶解し、続いて試薬１（３９ｍｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を順次加えた；反応混合物を室温で１６時間撹拌し反応させた。水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した；有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－１２２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．０．
参考例１２３：中間体Ｉ－１２３の調製
Figure 2023531390000188
室温で、中間体Ｉ－１２２（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、２－ヨードキシ安息香酸（８１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した；添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、８０℃で１時間反応させた。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した；有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－１２３の粗生成物を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。
参考例１２４：中間体Ｉ－１２４の調製
Figure 2023531390000189
２５℃で、４－ブロモフタル酸無水物（２０．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、１２０℃まで昇温し、１時間撹拌した。室温に冷却した後、ヒドラジン水和物（４．８５ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）を滴下して、大量の白色固体を生成させ、１２０℃まで昇温し、１時間反応させた。冷却により室温まで降温し、濾過を行い、濾過ケークを水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）でそれぞれすすいだ。濾過ケークを収集し、乾燥させて、中間体Ｉ－１２４を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．０．
参考例１２５：中間体Ｉ－１２５の調製
Figure 2023531390000190
２５℃で、Ｉ－１２４（１６．２ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１００ｍＬ）に溶解し、１００℃まで昇温し、３時間反応させた。冷却後、脱水して粗生成物を得、粗生成物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）に加え、白色固体を沈殿させた。濾過によって濾過ケークを得て、酢酸エチル（２００ｍＬ）ですすぎ、乾燥させた。有機相を濾液から分離し、水（１００ｍＬ）及び飽和生理食塩水（１００ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。濾過ケークと有機相を合わせ、得られた残渣を濃縮して中間体Ｉ－１２５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２７７．０．
参考例１２６：中間体Ｉ－１２６の調製
Figure 2023531390000191
２５℃で、Ｉ－１２５（８．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）に溶解し、続いてフッ化カリウム（８．３６ｇ、１４３．９ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（３．０４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃まで昇温し、１６時間反応させた。冷却後、水（２００ｍＬ）を加えた。上記の反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－１２６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２４７．０．
参考例１２７：中間体Ｉ－１２７の調製
Figure 2023531390000192
Ｉ－１２６（１．５０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に２５℃で溶解し、１００℃に昇温して５時間反応させた。冷却後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－１２７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２４５．０．
参考例１２８：中間体Ｉ－１２８の調製
Figure 2023531390000193
２５℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中のＩ－１２７（１．３０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン（１．５０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４９４．４９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビナフチル－２，２’－ジフェニルホスフィン（６６６．２８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２９ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）を順次加えた。８５℃まで昇温し、２時間反応させた。冷却後、上記反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－１２８を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．２．
参考例１２９：中間体Ｉ－１２９の調製
Figure 2023531390000194
２５℃で、Ｉ－１２８（３３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した；３－ブロモ－２，６－ピペリジンジオン（３６４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（７５．８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、６０％）及びヨウ化カリウム（３１４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃まで加温し、３時間反応させた。冷却後、上記反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－１２９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．２．
参考例１３０：中間体Ｉ－１３０の調製
Figure 2023531390000195
２５℃で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＩ－１２９（２２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、続いて１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、中間体Ｉ－１３０を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６０．２．
参考例１３１：中間体Ｉ－１３１の調製
Figure 2023531390000196
中間体Ｉ－４（２２．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）に溶解し、続いて１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン（３７．４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５２．０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を順次加えに、アルゴン保護下の反応系を１４０℃まで加温し、２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、その後水（１０００ｍＬに注ぎ、大量の固体が沈殿した；吸引濾過を行い、濾過ケークを収集し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で１６時間叩解することにより精製した。吸引濾過を行い、濾過ケークを乾燥させて中間体化合物Ｉ－１３１を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．１．
参考例１３２：中間体Ｉ－１３２の調製
Figure 2023531390000197
Ｉ－１３１（５．００ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．１８ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１１．７８ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を４０℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－１３２を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４０９．２．
参考例１３３：中間体Ｉ－１３３の調製
Figure 2023531390000198
０℃にて、Ｉ－１３２（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２９４ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ、６０％）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、３－ブロモ－２，６－ピペリジンジオン（４２２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（２００ｍｇ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－１３３を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．２．
参考例１３４：中間体Ｉ－１３４の調製
Figure 2023531390000199
Ｉ－１３４（１３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルフルオロホウ酸カリウム（１１４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（１９．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０６．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、反応溶液を１００℃で２時間マイクロ波反応させた。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。残渣を分離し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－１３４を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．２．
参考例１３５：中間体Ｉ－１３５の調製
Figure 2023531390000200
室温で、Ｉ－１３４（８０．００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。減圧濃縮により有機溶媒を除去し、中間体化合物Ｉ－１３５を得て、これを精製することなくそのまま次の反応に用いた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．２．
参考例１３６：中間体Ｉ－１３６の調製
Figure 2023531390000201
室温下、Ｉ－１３２（１．００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）に溶解し、シアン化第一銅（６５６ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１６時間マイクロ波反応を行った。反応溶液をフィルタにかけ、濾過ケークを酢酸エチル（１００ｍＬ）でリンスし、濾液を回収した。濾液を水（１００ｍＬ）及び飽和生理食塩水（１００ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、中間体Ｉ－１３６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３５６．２．
参考例１３７：中間体Ｉ－１３７の調製
Figure 2023531390000202
室温で、Ｉ－１３６（５５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、続いて水素化ナトリウム（１２４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、６０％）、ヨウ化カリウム（５１４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２，６－ピペリジンジオン（５９４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、中間体Ｉ－１３７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４６７．２．
参考例１３８：中間体Ｉ－１３８の調製
Figure 2023531390000203
室温下、Ｉ－１３７（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、続いてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。減圧下で直接濃縮を行って中間体Ｉ－１３８を得、中間体を精製せずに次の反応に直接使用した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．２．
参考例１３９：中間体Ｉ－１３９の調製
Figure 2023531390000204
室温下、４－フルオロフタル酸無水物（４．００ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、硫酸（２ｍＬ）を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨが７を超えるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－１３９を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２４１．２．
参考例１４０：中間体Ｉ－１４０の調製
Figure 2023531390000205
０℃にて、Ｉ－１３９（３．５０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１１０．６５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）に添加し、０℃にて、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．４８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－１４０を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２６５．０．
参考例１４１：中間体Ｉ－１４１の調製
Figure 2023531390000206
室温で、Ｉ－１４０（２．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（７５８ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－１４０を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋２３３．０．
参考例１４２：中間体Ｉ－１４２の調製
Figure 2023531390000207
室温で、Ｉ－１４１（４１０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン（４９３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－１４２を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．２．
参考例１４３：中間体Ｉ－１４３の調製
Figure 2023531390000208
０℃にて、Ｉ－１４２（４４４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２２２ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、６０％）を加え、０℃で３０分間撹拌した後、３－ブロモ－２，６－ピペリジンジオン（３２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１００ｍｇ）を添加し、反応物を７０℃で２４時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した；有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して中間体Ｉ－１４３を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．２．
参考例１４４：中間体Ｉ－１４４の調製
Figure 2023531390000209
室温で、Ｉ－１４３（２３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物Ｉ－１４４を得た。粗生成物を、精製することなく次の反応にて直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋４１０．２．
実施形態の調製：
実施形態１：化合物１の調製
Figure 2023531390000210
中間体Ｉ－１１（１９ｍｇ）、試薬１（１９ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．００ｍＬ）に溶解し、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素保護下室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して残渣を得て、残渣を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって分離し精製して化合物１を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝８１９．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９０（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，４Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，８Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態２：化合物２の調製
Figure 2023531390000211
室温で、中間体Ｉ－１５（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．００ｍＬ）及びメタノール（１．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いて中間体Ｉ－７（５０．０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（６０．０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９３．０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、反応溶液を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０．０ｍＬ）を加えた；有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した；有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮して残渣を得て、残渣を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって分離し精製して化合物２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８２１．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．５１－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝２７．０，１６．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，４Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．
実施形態３：化合物３の調製
Figure 2023531390000212
中間体Ｉ－２０（９０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、中間体Ｉ－７（５８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで系を保護し、室温で０．５時間撹拌し反応させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、アルゴンで系を保護し、室温で３時間撹拌し反応させた。濃縮後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって精製して、化合物３を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８５３．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，６Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．
実施形態４：化合物４の調製
Figure 2023531390000213
中間体Ｉ－２４（１００ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、続いて中間体Ｉ－７（６８ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を撹拌し、室温で３０分間反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、室温で一晩反応させた。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、重層（ｓｔａｎｄｉｎｇ ｆｏｒ ｌａｙｅｒｉｎｇ）を行い、有機相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した；有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した；残渣を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）により分離し精製して、化合物４を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８２０．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，６Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｓ，２Ｈ）．
実施形態５：化合物５の調製
Figure 2023531390000214
中間体Ｉ－２８（１１０ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、続いて中間体Ｉ－７（７４ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（５３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を撹拌し、室温で３０分間反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、室温で一晩反応させた。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、重層（ｓｔａｎｄｉｎｇ ｆｏｒ ｌａｙｅｒｉｎｇ）を行い、有機相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した；有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した；残渣を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）により分離し精製して、化合物５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８３７．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４３（ｍ，８Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態６：化合物６の調製
Figure 2023531390000215
中間体Ｉ－３３（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、中間体Ｉ－７（３３．１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで系を保護し、室温で０．５時間撹拌し反応させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、アルゴンで系を保護し、室温で３時間撹拌し反応させた。混合物を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して化合物６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８３８．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，５Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１６．４，８．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，２Ｈ）．
実施形態７：化合物７の調製
Figure 2023531390000216
中間体Ｉ－３７（６０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、中間体Ｉ－７（４３．３ｍｇ）を順次添加し、アルゴンで系を保護し、室温で０．５時間撹拌し反応させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８０．７ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、アルゴンで系を保護し、室温で３時間撹拌し反応させた。混合物を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより精製して標的化合物７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋７９９．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，８．７ Ｈｚ，３Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．５ Ｈｚ，３Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝３１．４ Ｈｚ，４Ｈ），２．９６－２．７５（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝２９．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態８：化合物８の調製
Figure 2023531390000217
室温で、中間体Ｉ－４１（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、中間体Ｉ－７（６８．６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（８２．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解した。アルゴン保護及び撹拌の条件下で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２８ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって分離し精製して、化合物８（単分子ギ酸塩を含有）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８２１．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．
実施形態９：化合物９の調製
Figure 2023531390000218
中間体Ｉ－４５（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、中間体Ｉ－７（３４．５ｍｇ）を添加し、アルゴンで系を保護し、室温で０．５時間撹拌し反応させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、アルゴンで系を保護し、室温で３時間撹拌し反応させた。濃縮後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって精製して、化合物９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８２０．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｓ，６Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態１０：化合物１０の調製
Figure 2023531390000219
中間体Ｉ－４８（１２０ｍｇ）をジクロロメタン及びメタノール（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、中間体Ｉ－７（８２ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を撹拌子、室温で１６時間反応させた。濃縮後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって精製して、化合物１０を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８２１．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ），３．０９－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態１１：化合物１１の調製
Figure 2023531390000220
２５℃で、中間体Ｉ－５６（８０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。中間体Ｉ－５４（６１．２ｍｇ）、酢酸ナトリウム（１３．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌し、室温で３時間反応させた。反応系を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、フィルタにかけ、濾液を分離し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって精製して、化合物１１を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８１９．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．１８（ｍ，８Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態１２：化合物１２の調製
Figure 2023531390000221
中間体Ｉ－５６（８９．４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０．０ｍＬ／２．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いて中間体Ｉ－６１（８０．０ｍｇ）、無水酢酸ナトリウム（７４．２ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７６．７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。希釈にはジクロロメタン（５０．０ｍＬ）を用い、洗浄には水（２０．０ｍＬ×２）を用い、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって分離して精製し、化合物１２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８１９．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９４（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），３．０１－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，３Ｈ），２．６９－２．５４（ｍ，６Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態１３：化合物１３の調製
Figure 2023531390000222
中間体Ｉ－６５（８０．０ｍｇ）を無水ジクロロメタン／メタノールの混合溶媒（５．００ｍＬ／５．００ｍＬ）に溶解し、中間体Ｉ－７（５８．８ｍｇ）を添加し、アルゴンで系を保護し、室温で０．５時間撹拌し反応させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、アルゴンで系を保護し、室温で３時間撹拌し反応させた。混合物を水（１５．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）により分離し精製して化合物１３を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋７９１．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２８．８，８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．６０（ｍ，７Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝４５．６，７．３ Ｈｚ，５Ｈ），１．９３－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，１０．１ Ｈｚ，４Ｈ），１．２７－１．１０（ｍ，３Ｈ）．
実施形態１４：化合物１４の調製
Figure 2023531390000223
室温で、中間体Ｉ－６７（９０．０ｍｇ）、中間体Ｉ－７（６５．７ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（７８．９ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解した。アルゴン保護及び撹拌の条件下で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって分離し精製して、化合物１４を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋７９３．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．８８（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．４７（ｍ，５Ｈ）．
実施形態１５：化合物１５の調製
Figure 2023531390000224
中間体Ｉ－７１（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン／メタノールの混合溶媒（５．００ｍＬ／５．００ｍＬ）に溶解し、中間体Ｉ－７（３１ｍｇ）を添加し、アルゴンで系を保護し、室温で０．５時間撹拌し反応させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、アルゴンで系を保護し、室温で３時間撹拌し反応させた。濃縮後、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過を行い、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物を分離し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって精製して、化合物１５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋７６３．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．０６－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，５Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．４３（ｍ，４Ｈ）．
実施形態１６：化合物１６の調製
Figure 2023531390000225
中間体Ｉ－７５（８０．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（６．００ｍＬ／２．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いて中間体Ｉ－７（９１．１ｍｇ）及び無水酢酸ナトリウム（６８．５ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で０．５時間撹拌し反応させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７０．８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。希釈にはジクロロメタン（５０．０ｍＬ）を用い、洗浄には水（１０．０ｍＬ×２）を用い、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって分離して精製し、化合物１６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８０５．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５４（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．００（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態１７：化合物１７の調製
Figure 2023531390000226
中間体Ｉ－７７（１９０ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール（１０．０ｍＬ／３．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いて中間体Ｉ－５６（２４１ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（１６７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で２時間撹拌し反応させた。希釈にはジクロロメタン（５０．０ｍＬ）を用い、洗浄には水（１０．０ｍＬ×２）を用い、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって分離して精製し、化合物１７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８３１．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４５－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．８１－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．６９（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．
実施形態１８：化合物１８の調製
Figure 2023531390000227
中間体Ｉ－７９（４０．０ｍｇ）、中間体Ｉ－５６（４２．１ｍｇ、０．０８５２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３４．９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物を撹拌し、室温で３０分間反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４．３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を連続的に撹拌し、室温で２時間反応させた。溶媒を減圧下で混合物から除去した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、フィルタにかけ、濾液を分離し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって精製して、化合物１８を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８３３．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．７５（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．１８（ｍ，５Ｈ），１．９７－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．５１（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．
実施形態１９：化合物１９の調製
Figure 2023531390000228
中間体Ｉ－８１（３０．０ｍｇ）、中間体Ｉ－５６（３１．６ｍｇ、０．０６３９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２６．２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中で混合した。反応混合物を撹拌し、室温で３０分間反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を連続的に撹拌し、室温で２時間反応させた。溶媒を減圧下で混合物から除去した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、フィルタにかけ、濾液を分離し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって精製して、化合物１９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８３３．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．７５（ｍ，６Ｈ），２．３９－２．１９（ｍ，５Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５９（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）．
実施形態２０：化合物２０の調製
Figure 2023531390000229
中間体Ｉ－８３（１５０ｍｇ）を無水ジクロロメタン／メタノールの混合溶媒（５．００ｍＬ／５．００ｍＬ）に溶解し、中間体Ｉ－７（１１０ｍｇ）を添加し、アルゴンで系を保護し、室温で０．５時間撹拌し反応させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０５ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、アルゴンで系を保護し、室温で３時間撹拌し反応させた。混合物を水（１０．０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた；濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、粗生成物を得た；粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィで分離し精製した後、無水アセトニトリル（１５．０ｍＬ）で叩解することにより精製した；吸引濾過を行い、濾過ケークを乾燥させた；最後に、乾燥濾過ケークを分離し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって精製すると、化合物２０が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋７９１．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，８．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．４ Ｈｚ，３Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｓ，５Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態２１：化合物２１の調製
Figure 2023531390000230
室温で、中間体Ｉ－８８（１００ｍｇ）をジクロロメタン（８．００ｍＬ）及びメタノール（２．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いて中間体Ｉ－７（９４．０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（６８．０ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を用いて抽出した；有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した；残渣を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）により分離し精製して、化合物２１を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８０７．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１９．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２３．７，１６．７ Ｈｚ，３Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，７Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．
実施形態２２：化合物２２の調製
Figure 2023531390000231
中間体Ｉ－９３（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン／メタノールの混合溶媒（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、中間体Ｉ－７（７０．６ｍｇ）を添加し、アルゴンで系を保護し、室温で０．５時間撹拌し反応させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３１．６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、アルゴンで系を保護し、室温で３時間撹拌し反応させた。混合物を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより分離し精製して化合物２２を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８０７．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．４ Ｈｚ，３Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝２４．８，８．２ Ｈｚ，５Ｈ），２．１１－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄｑ，Ｊ＝１５．９，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態２３：化合物２３の調製
Figure 2023531390000232
中間体Ｉ－１００（７０ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、続いて中間体Ｉ－７（５０ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を撹拌し、室温で３０分間反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、室温で一晩反応させた。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、重層（ｓｔａｎｄｉｎｇ ｆｏｒ ｌａｙｅｒｉｎｇ）を行い、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した；有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮した；残渣を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）により分離し精製して、化合物２３を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８２１．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，９．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，５Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，１４．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．
実施形態２４：化合物２４の調製
Figure 2023531390000233
中間体Ｉ－１０４（５５ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、続いて中間体Ｉ－７（３４ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を撹拌し、室温で３０分間反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、添加が完了した後、反応混合物を撹拌し、室温で一晩反応させた。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、重層（ｓｔａｎｄｉｎｇ ｆｏｒ ｌａｙｅｒｉｎｇ）を行い、有機相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）により分離し精製して、化合物２４を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８３５．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，６Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，８．３ Ｈｚ，３Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
実施形態２５：化合物２５の調製
Figure 2023531390000234
中間体Ｉ－１１２（９０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０．０ｍＬ／３．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いて中間体Ｉ－７（９６．１ｍｇ）及び無水酢酸ナトリウム（７２．２ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で０．５時間撹拌し反応させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７４．６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系をアルゴンで保護し、室温で１６時間撹拌し反応させた。希釈にはジクロロメタン（５０．０ｍＬ）を用い、洗浄には水（２０．０ｍＬ×２）を用い、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮して有機溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）によって分離して精製し、化合物２５を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８３５．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．９７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４２（ｍ，５Ｈ），２．２５－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）．
実施形態２６：化合物２６の調製
Figure 2023531390000235
室温で、中間体Ｉ－１１８（８０．０ｍｇ）をジクロロメタン（８．００ｍＬ）及びメタノール（２．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、続いて中間体Ｉ－７（５３．２ｍｇ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９９．２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０．０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ×２）を用いて抽出した；有機相を合わせ、飽和生理食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した；残渣を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）により分離し精製して、化合物２６を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８３８．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１９．９，５．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，２．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），３．０３－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝１５．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．
実施形態２７：化合物２７の調製
Figure 2023531390000236
中間体Ｉ－１２３（２５ｍｇ）をジクロロメタン／メタノール（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、続いて中間体Ｉ－７（１７ｍｇ）及び酢酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次加え、反応混合物を撹拌し、室温で３０分間反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌し、室温で一晩反応させた。水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、重層（ｓｔａｎｄｉｎｇ ｆｏｒ ｌａｙｅｒｉｎｇ）を行い、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含有）により分離し精製して、化合物２７を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８３８．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，２Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）．
実施形態２８：化合物２８Ａ及び化合物２８Ｂの調製
Figure 2023531390000237
化合物１（５ｇ）をキラル分割して、化合物２８Ａ（Ｒｔ＝１０．２０６分）及び化合物２８Ｂ（Ｒｔ＝１３．３５２分）を得た。
キラル分割法：
機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ ＡＰ ＨＰＬＣ
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ
移動相：Ａ：メタノール（０．１％アンモニア水）Ｂ：ジクロロメタン
溶出勾配：７０％Ｂ
流速：８０ｍＬ／分
カラム温度：室温
検出波長：２２０ｎｍ
サイクル時間：約６分
キラル分析方法：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ ２分析ＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）
カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ
移動相：Ａ：二酸化炭素Ｂ：エタノール（０．０５％ジエチルアミン）
溶出勾配：５０％Ｂ
流速：２．０ｍＬ／分
背圧：１５００ｐｓｉ
カラム温度：３５℃
検出波長：２２０ｎｍ
化合物２８Ａ：
Ｒｔ＝１０．２０６分
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝８１９．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．００ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７６ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．７５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－７．０３（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．１９，１２．０７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．１３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．２６ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．６９ Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．６５（ｍ，８Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝６．３８ Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．
化合物２８Ｂ：
Ｒｔ＝１３．３５２分
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ＝８１９．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．７５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６３ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８９－７．０４（ｍ，３Ｈ），５．７０－５．８１（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．１３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０１ Ｈｚ，２Ｈ），３．３７－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．８６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．７６ Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．６７（ｍ，８Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝６．００ Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．
実施形態２９：化合物２９の調製
Figure 2023531390000238
２５℃にて、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＩ－１３０（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ－５６（２６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２．８８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を順次加え、２５℃で２時間撹拌した。上記反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣにより分離及び精製して、化合物２９を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８３７．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．８８（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，８Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態３０：化合物３０の調製
Figure 2023531390000239
室温で、Ｉ－１３５（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＩ－５６（９３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、酢酸２滴を滴下し、反応物を室温で０．５時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和生理食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。得られた残渣をＣ１８逆相カラムによって精製して、化合物３０を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８５９．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．０８－８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，３Ｈ），５．５７－５．６６（ｄ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．０４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．５２（（ｍ，６Ｈ），２．４７－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｓ，８Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），０．９６－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．８０（ｍ，２Ｈ）．
実施形態３１：化合物３１の調製
Figure 2023531390000240
室温で、Ｉ－１３８（ＴＦＡ塩、２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＩ－５６（２３４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２．５８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、化合物３１を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８４４．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－６．８９（ｍ，４Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１３．５，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，８Ｈ），２．３２－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）．
実施形態３２：化合物３２の調製
Figure 2023531390000241
室温で、Ｉ－１４４（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＩ－５６（２１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で０．５時間撹拌し、酢酸２滴を滴下し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和生理食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。得られた残渣をＣ１８逆相カラムクロマトグラフィによって精製して、化合物３２を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋８８７．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．４９（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，４Ｈ），５．８４－５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．０４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７６（ｔ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，６Ｈ），２．１９－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８４－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｓ，８Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）．
実験例１：アンドロゲン受容体の細胞内ウエスタンアッセイ
このアッセイは、ＶＣａｐ細胞における化合物性能を評価した。細胞内アンドロゲン受容体を、以下に記載されるアッセイ手順に従ってＩｎ－Ｃｅｌｌ－Ｗｅｓｔｅｒｎによってアッセイした。
ポリ－Ｄ－リジンで前処理した９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５９９）に、Ｖｃａｐ細胞を、Ｖｃａｐ細胞アッセイ培地［ＤＭＥＭを含有するフェノールレッド（Ｇｉｂｃｏカタログ番号：１１９９５０６５）；ウシ胎児血清ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号：１００９９１４１Ｃ）］に、１００μＬ／ウェルの体積及び５０，０００細胞／ウェルの細胞密度で播種した。細胞を少なくとも２日間培養した。
１．まず、細胞を化合物で処理した。化合物をＤＭＳＯ及び細胞培養培地を用いて勾配希釈し、細胞培養プレートに含まれるＤＭＳＯを０．５％に希釈した：ポリプロピレンプレートを以下のプロトコルに従って使用した。
（１）（ｉ）ＤＭＳＯ中で２００×ストック溶液プレートを調製した；（ｉｉ）１０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯで１：４（１０μＬストック溶液＋４０μＬＤＭＳＯ＝２０００ｕＭ）に希釈して２行目に入れた；（ｉｉｉ）２行目から９行目まで１：４（１０μＬのプロタック＋４０μＬのＤＭＳＯ）勾配希釈を行い、１行目を２０００ｕＭ基準化合物用に確保し、１０行目をＤＭＳＯ用に確保した。（ｉｖ）合計８つの濃度（２００×プレート上の最終濃度は２０００ｕＭ、４００ｕＭ、８０ｕＭ等であった）が存在した。（２）（ｉ）培地中に３×ストック溶液を調製した；（ｉｉ）３μＬの２００×ストック溶液を１９７μＬの培地（１２チャネルピペットにより、１行目から１０行目まで）、すなわち３×ストック溶液プレートに移した。（ｉｉｉ）ストック溶液プレートについて均一な混合を行った。（３）（ｉ）Ｖｃａｐ細胞の培地を、１００μＬの培地容量を有する新鮮な培地と交換した。（ｉｉ）均一に混合した３×ストック溶液を細胞培養プレート（１２チャンネルピペットにより、５０μＬのストック溶液を１行目から１０行目に移した）に移した。（ｉｉｉ）細胞を２４時間培養した。
２．化合物処理後の細胞内アンドロゲン受容体の発現量を検出し、以下の方法に従ってアッセイを行った。
（１）（ｉ）等量の８％パラホルムアルデヒドを細胞固定のために細胞培養プレートに添加した。細胞プレート内の固定液を捨て、細胞プレートをＰＢＳで３回洗浄した。（ｉｉ）Ｔｒｉｔｏｎ溶液を調製した（ストック溶液を１：１０００に希釈した）。細胞プレート中の溶液を廃棄し、２００μＬの容量のＴｒｉｔｏｎ希釈剤を各ウェルに添加した。（ｉｉｉ）２×ブロッキング溶液を調製した（１０×ブロッキングストック溶液を１：４に希釈した）。細胞プレート中の溶液を捨て、１００μＬの体積の２×ブロッキング溶液を各ウェルに添加した。（ｉｖ）一次抗体溶液（アンドロゲン受容体ウサギｍＡｂ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙカタログ番号：５１５３；１：１０００希釈）を調製した。細胞プレート内の溶液を捨て、１００μＬの一次抗体希釈液を各ウェルに添加し、４度で一晩インキュベートした。（ｖ）一次抗体溶液を捨て、１×洗浄緩衝液（本願における洗浄緩衝液（Ｗａｓｈ ｂｕｆｆｅｒ）は洗浄緩衝溶液（ｗａｓｈｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を意味する）で細胞プレートを洗浄した。（ｖｉ）二次抗体溶液（ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）二次抗体、ＨＲＰ、Ｔｈｅｒｍｏカタログ番号：３１４６０；１：５０００希釈）を調製し、二次抗体希釈液１００μＬを各ウェルに添加してインキュベーションした。（ｖｉｉ）細胞プレート中の二次抗体溶液を捨て、細胞プレートを１×洗浄緩衝液で洗浄した。（ｖｉｉｉ）ＴＭＢ発色溶液（ＢＤカタログ番号：５５０５３４）を調製し、発色溶液１００μＬを各ウェルに添加した。（ｉｘ）５０μＬの容量の停止溶液（ＢＤカタログ番号：５５０５３４）を各ウェルに添加した。（ｘ）ＯＤ ４５０ｎｍ及び５７０ｎｍでの吸収値をＥｎＶｉｓｉｏｎによって読み取った。（２）（ｉ）各ウェル内の細胞数について正規化分析を行った。細胞プレート内の溶液を捨て、洗浄バッファーで３回洗浄した。（ｉｉ）ヤヌス希釈剤（１：３希釈）を調製した。（ｉｉｉ）５０μＬの体積の希釈剤をインキュベーションのために各ウェルに添加した。（ｉｖ）プレート内の溶液を捨て、脱イオン水で細胞プレートを洗浄した。（ｖ）１Ｍ塩酸を調製し（濃塩酸を１：２４に希釈）、各ウェルに塩酸希釈液を２００μＬずつ添加して細胞を処理した。（ｖｉ）ＯＤ５９５ｎｍでの吸収値をＦｌｅｘ Ｓｔａｔｉｏｎで読み取った。（ｖｉｉ）得られた読み取り値に従って、アンドロゲン受容体発現に対する試験化合物の効果を計算した。
実験結果は表１に示すとおりである。
Figure 2023531390000242
実験例２：ＶＣａｐ細胞増殖に対する試験化合物の阻害効果
腫瘍細胞株Ｖｃａｐ（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ－２８７６）を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１００９９－１４１Ｃ）を含有するＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１９６５－０９２）培地でそれぞれ培養した。試験中、Ｖｃａｐ細胞を、５％のＦＢＳ及び０．１ｎＭのＲ１８８１（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｒ０９０８）を含有するＤＭＥＭ培養液で置き換えた。
アッセイ方法は以下のとおりであった。
Ｖｃａｐ細胞を、１２００細胞／ウェルの細胞密度及び２０μＬ／ウェルの体積で３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号６００７４６０）に播種した；細胞を炭酸ガスインキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ）内で一晩インキュベートした後、異なる濃度で調製した化合物溶液を５μＬ／ウェルの容量で添加した；一方、対応する溶媒を対照として準備した；細胞をインキュベーター内で６日間連続してインキュベートした後、細胞プレート及びその内容物を室温に平衡化した；Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏｒ（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７３）試薬２５μＬを各ウェルに添加した；振動及び均一混合後、暗所で１０～３０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）でシグナル値を検出した。
実験データの処理方法：
化合物処理ウェルの阻害率をプレート上の溶媒対照ウェルを通して計算し、ＧｒａｐｈＰａｄプリズムを使用して異なる濃度に対応する阻害率データを当てはめ、ＩＣ５０値を４パラメータ非線形ロジスティック公式によって計算した。実験結果を表２に示す。
Figure 2023531390000243
実験例３：本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態実験
この実験例では、静脈内注射及び経口投与によってマウスのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態評価を行った。
実験方法及び条件：６～８週齢の雄性ＣＤ１マウス；全ての動物が食物及び水を自由に摂取することができた；マウスに１ｍｇ／Ｋｇの試験化合物（溶媒５％ＤＭＳＯ／１５％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８０％生理食塩水）（本出願における生理食塩水は全て生理食塩水溶液を意味する）を単回静脈内注射に供した５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後及び２４時間後、又はマウスに１０ｍｇ／ｋｇ（溶媒５％ＤＭＳＯ／１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％生理食塩水）を経口胃内投与に供した１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後及び２４時間後に、眼窩から血液を収集し、各試料５０μＬ以上を収集し、抗凝固のためにヘパリンナトリウムを使用した；採取した試料を氷上に置き、試験のために１時間以内に血漿を遠心分離した。血漿中の薬物濃度を液体クロマトグラフィタンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって検出し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアによって薬物動態パラメータを計算した。中国特許出願公開第１１０６１２２９４号Ａの実施形態８２を対照試料１とした。実験結果は表３に示すとおりである。
Figure 2023531390000244
実験データは、マウスにおける本発明の化合物の経口投与のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態結果が、より長いＴ１／２、より高いｉｎ ｖｉｖｏ曝露量ＡＵＣ０－ｉｎｆ及び経口バイオアベイラビリティＦを表すことを示す。
実施例４：本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態実験
この実験例では、静脈内注射及び経口投与によってラットのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態評価を行った。
実験方法及び条件：６～８週齢の雄性ＳＤラット；全ての動物が食物及び水を自由に摂取することができた；ラットに１ｍｇ／Ｋｇの試験化合物（溶媒５％ＤＭＳＯ／１５％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８０％生理食塩水）を単回静脈内注射に供した５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、２４時間後及び４８時間後、又はラットに１０ｍｇ／ｋｇ（溶媒５％ＤＭＳＯ／１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％生理食塩水）を経口胃内投与に供した１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後及び４８時間後に、眼窩から血液を収集し、各試料５０μＬ以上を収集し、抗凝固のためにヘパリンナトリウムを使用した；採取した試料を氷上に置き、試験のために１時間以内に血漿を遠心分離した。血漿中の薬物濃度を液体クロマトグラフィタンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって検出し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアによって薬物動態パラメータを計算した。中国特許出願公開第１１０６１２２９４号Ａの実施形態８２を対照試料１とした。実験結果は表４に示すとおりである。
Figure 2023531390000245
実施例５：本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態実験
この実験例では、静脈内注射及び経口投与によってイヌのｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態評価を行った。
実験方法及び条件：雄性Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍａｒｓｈａｌｌビーグル、１２～１８月齢；給餌３０分後にビーグルを投与に供した；ビーグルに１ｍｇ／Ｋｇの試験化合物（溶媒５％ＤＭＳＯ／１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％生理食塩水）を単回静脈内注射に供した５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、２４時間後、４８時間後及び７２時間後、又はビーグルに１０ｍｇ／ｋｇ（溶媒５％ＤＭＳＯ／１０％Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％生理食塩水）を経口胃内投与に供した１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後、４８時間後及び７２時間後に、眼窩から血液を収集し、各試料５０μＬ以上を収集し、抗凝固のためにヘパリンナトリウムを使用した；採取した試料を氷上に置き、試験のために１時間以内に血漿を遠心分離した。血漿中の薬物濃度を液体クロマトグラフィタンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって検出し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアによって薬物動態パラメータを計算した。中国特許出願公開第１１０６１２２９４号Ａの実施形態８２を対照試料１とした。実験結果は表５に示すとおりである。
Figure 2023531390000246

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023531390000247
     （式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    Ｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    環Ｃは、Ｃ４～６シクロアルキルから選択され、
    Ｒ２は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    環Ａは、６～１２員アリール及び５～１２員ヘテロアリールから選択され、
    ＲＡは、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシから選択され、前記Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    ＲＤは、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    Ｒは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１～６アルキルからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
    各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～９員ヘテロアリールからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～９員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲＬで任意に置換され、
    ＲＬは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
    Figure 2023531390000248
     、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ及びＣ１～６アルキルアミノからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ又はＣ１～６アルキルアミノは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
    Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2023531390000249
     、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からそれぞれ選択され、
    ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    ｑは、１、２、３、又は４であり、
    前記３～１０員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、５～１２員ヘテロアリール、５～６員ヘテロアリール又は５～９員ヘテロアリールは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む）
    で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  2. 式（Ｉ－Ａ）
    Figure 2023531390000250
     （式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    Ｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    環Ｂは、フェニル及び５～６員ヘテロアリールから選択され、前記フェニル又は５～６員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    環Ｃは、Ｃ４～６シクロアルキルから選択され、
    Ｒ２は、Ｈ及びＣ１～６アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    各Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    各ＲＤ１、ＲＤ２及びＲＤ３は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    ＲＤ４は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    Ｒは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１～６アルキルからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
    各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～９員ヘテロアリールからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～９員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲＬで任意に置換され、
    ＲＬは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
    Figure 2023531390000251
     、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ及びＣ１～６アルキルアミノからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ又はＣ１～６アルキルアミノは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
    Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2023531390000252
     、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からそれぞれ選択され、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    前記３～１０員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール又は５～９員ヘテロアリールは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む）
    で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  3. 式（Ｉ－Ｂ）
    Figure 2023531390000253
     （式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    Ｇは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１～６アルキルから選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    各Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、ＮＯ２、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、独立して、Ｃ（Ｒ）及びＮからそれぞれ選択され、
    各ＲＤ１、ＲＤ２及びＲＤ３は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル又はＣ１～６アルコキシは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    ＲＤ４は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員ヘテロシクロアルキルからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル又は３～６員ヘテロシクロアルキルは、１、２又は３個のＲで任意に置換され、
    Ｒは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣ１～６アルキルからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキルは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
    各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、独立して、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～９員ヘテロアリールからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～９員ヘテロアリールは、１、２又は３個のＲＬで任意に置換され、
    ＲＬは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
    Figure 2023531390000254
     、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ及びＣ１～６アルキルアミノからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルチオ又はＣ１～６アルキルアミノは、１、２又は３個のＲ’で任意に置換され、
    Ｒ’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、
    Figure 2023531390000255
     、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３からそれぞれ選択され、
    前記３～１０員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、又は５～９員ヘテロアリールは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む）
    で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  4. 式（Ｉ－Ｂ－１）又は式（Ｉ－Ｂ－２）
    Figure 2023531390000256
     （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＧは請求項３に記載のとおりである）
    で表される化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  5. 環Ａが、フェニルから選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  6. 各Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、メトキシ及びエトキシからそれぞれ選択される、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  7. Ｒ２が、Ｈ、メチル及びエチルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  8. 環Ｃが、シクロブチル及びシクロヘキサニルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  9. 構成要素
    Figure 2023531390000257
     が、
    Figure 2023531390000258
     から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  10. 環Ｂが、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニルが、１、２又は３個のＲで任意に置換されている、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  11. 構成要素
    Figure 2023531390000259
     が、
    Figure 2023531390000260
    Figure 2023531390000261
    から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  12. 各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３が、独立して、それぞれ単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル及び５～６員ヘテロアリールであり、前記Ｃ１～３アルキル、－Ｃ１～３アルキル－Ｏ－、Ｃ２～３アルケニル、Ｃ２～３アルキニル、Ｃ３～６シクロアルキル、４～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、１、２又は３個のＲＬで任意に置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  13. ＲＬが、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
    Figure 2023531390000262
     、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキルチオ及びＣ１～３アルキルアミノからそれぞれ選択され、前記Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～３アルキル－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルキルチオ又はＣ１～３アルキルアミノが、１、２又は３個のＲ’で任意に置換されている、請求項１２に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  14. 各Ｌ１、Ｌ２及びＬ３が、独立して、それぞれ単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＣＨ２、
    Figure 2023531390000263
     である、請求項１２に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  15. 構成要素
    Figure 2023531390000264
     が、
    Figure 2023531390000265
    Figure 2023531390000266
    Figure 2023531390000267
    から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  16. ＲＤ４が、独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びシクロプロピルからそれぞれ選択される、請求項２～４のいずれか一項に記載の化合物、光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  17. 下記式の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩であって、
    Figure 2023531390000268
    Figure 2023531390000269
    から選択される、前記化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩。
  18. がん又はケネディー病を予防及び／又は処置するための医薬の調製における、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体及びその薬力学的に許容され得る塩の使用。
  19. 前記がんが、前立腺がん及び乳がんから選択される、請求項１８に記載の使用。
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