JP2023529295A - 縮合環誘導体及びその薬学的用途 - Google Patents
縮合環誘導体及びその薬学的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023529295A JP2023529295A JP2022571342A JP2022571342A JP2023529295A JP 2023529295 A JP2023529295 A JP 2023529295A JP 2022571342 A JP2022571342 A JP 2022571342A JP 2022571342 A JP2022571342 A JP 2022571342A JP 2023529295 A JP2023529295 A JP 2023529295A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- added
- mmol
- crude product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 187
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 18
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 16
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940123734 Endonuclease inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 312
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 241
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 201
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 145
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 100
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 99
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 98
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 74
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 68
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 59
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 42
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 29
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 14
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 9
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 7
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 7
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 7
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N chloromethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCCl MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- HRLWPXGNZQEUHM-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C=O HRLWPXGNZQEUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 101710199667 Nuclear export protein Proteins 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecanoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 MNIPVWXWSPXERA-IDNZQHFXSA-N 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-7-(2,2-difluoropropyl)-5,6-dihydropyrazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8-one Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)C)CCOC=2C1=NN(C=1C(=CC=CC=1)Cl)C=2C1=CC=C(Cl)C=C1 FJMQJSUOOGOWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 2-[(3r,6s)-2-hydroxy-3-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]oxaborinan-6-yl]acetic acid Chemical compound OB1O[C@H](CC(O)=O)CC[C@@H]1NC(=O)CC1=CC=CS1 IOOWNWLVCOUUEX-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- NVVPMZUGELHVMH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-[4-[4-(1-methylpyrazol-4-yl)imidazol-1-yl]-3-propan-2-ylpyrazolo[3,4-b]pyridin-1-yl]benzamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=O)=CC=C1N1C2=NC=CC(N3C=C(N=C3)C3=CN(C)N=C3)=C2C(C(C)C)=N1 NVVPMZUGELHVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-ethylphenyl)pyrido[1,2]thieno[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(N(C)C)C=CN=2)=C3N=C1 VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126650 Compound 3f Drugs 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 241000197306 H1N1 subtype Species 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091034135 Vault RNA Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 2
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 2
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 2
- VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N (4r)-6-[(e)-2-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1/C=C/C=1C(C(C)C)=NC(C(C)(C)C)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 VPMIAOSOTOODMY-KJAPKAAFSA-N 0.000 description 2
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 2
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]-3-[4-[(dimethylamino)methyl]-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN(C)C)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 YCGQPIRMLGEWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 1-methyl-2-[[(1r,5s)-6-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methoxymethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl]methyl]benzimidazole Chemical compound C1([C@@H]2CN(C[C@@H]21)CC=1N(C2=CC=CC=C2N=1)C)COCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=N1 YKYWUHHZZRBGMG-JWTNVVGKSA-N 0.000 description 2
- KWSIQJUNYMMCTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[carboxymethyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]naphthalen-1-yl]-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(O)=O)C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1N(CC(O)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 KWSIQJUNYMMCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-5-phenyl-1,2,4-triazin-3-amine Chemical compound CC1=NC(C)=CC(C=2C(=NC(N)=NN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SORFNYWLKDSNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCBOUJYKAGWYQM-DEOSSOPVSA-N 6-[[(2s)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]amino]-n-(2-phenoxyethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2C(=CC=C(N[C@H](CO)CC=3C=CC=CC=3)N=2)C(=O)NCCOC=2C=CC=CC=2)=C1 FCBOUJYKAGWYQM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N Anhydrous tofogliflozin Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC1=CC=C(CO[C@@]23[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 VWVKUNOPTJGDOB-BDHVOXNPSA-N 0.000 description 2
- REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(CN(C(C1=CC=C(C=C1)C(C)C)=O)CC1=CC=C(C=C1)C(NO)=O)=O REDUQXCPUSNJOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 2
- WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F Chemical compound COC1=CC2=NC=3N(C(N(C(C=3N2C=C1)=O)CCC)=O)CCCCNC(=O)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)F WUZBOJXXYMKMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O Chemical compound ClC1=C(C=CC=2N=C(SC=21)OCC)OC1=CC=C(C=N1)/C=C/[C@H](C)NC(C)=O CYSWUSAYJNCAKA-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 2
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 2
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710144128 Non-structural protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 2
- BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N [(e)-hept-2-enyl] 6-methyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCC\C=C\COC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124393 anti-influenza virus drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940127206 compound 14d Drugs 0.000 description 2
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 2
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical group C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1I OIRHKGBNGGSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHUGKGZNOULKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1I TYHUGKGZNOULKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZIDMZOAQFCFSHA-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(F)C(F)=CC=C1C=O ZIDMZOAQFCFSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYSLFQTWNRYWJT-UHFFFAOYSA-N 8-(3,5-dichlorophenyl)sulfanyl-9-[3-(propan-2-ylamino)propyl]purin-6-amine Chemical compound N=1C2=C(N)N=CN=C2N(CCCNC(C)C)C=1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 JYSLFQTWNRYWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 1
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000197304 H2N2 subtype Species 0.000 description 1
- 241000252870 H3N2 subtype Species 0.000 description 1
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101100028758 Influenza A virus (strain A/Swine/Wisconsin/1/1967 H1N1) PB1-F2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150103639 PB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710118046 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- MWVGKTUELQKXEN-UHFFFAOYSA-K [Li+].[Mg++].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [Li+].[Mg++].[Cl-].[Cl-].[Cl-] MWVGKTUELQKXEN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethyl acetate Chemical compound CC#N.CCOC(C)=O XLUXHEZIGIDTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021473 hassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 108700010900 influenza virus proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YKEGUYTXACKXKS-IRXDYDNUSA-N tert-butyl (1s,5s)-3-[5-methyl-6-(2-methylpyridin-3-yl)oxypyrimidin-4-yl]oxy-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound CC1=NC=CC=C1OC1=NC=NC(OC2C[C@@H]3CC[C@H](N3C(=O)OC(C)(C)C)C2)=C1C YKEGUYTXACKXKS-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010463 virion release Effects 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Abstract
本発明は、一類の縮合環誘導体、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。【化２５】JPEG2023529295000134.jpg10299
Description
本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０２０１０４３５７０５．１、出願日は２０２０年０５月２１日であり；
ＣＮ２０２０１０６９９３０２．８、出願日は２０２０年０７月２０日であり；
ＣＮ２０２０１０９４１０００．７、出願日は２０２０年０９月０９日であり；
ＣＮ２０２０１１２５７７７０．６、出願日は２０２０年１１月１１日であり；
ＣＮ２０２１１００５９２９９．８、出願日は２０２１年０１月１４日である。
本発明は、一類の縮合環誘導体に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
ＣＮ２０２０１０４３５７０５．１、出願日は２０２０年０５月２１日であり；
ＣＮ２０２０１０６９９３０２．８、出願日は２０２０年０７月２０日であり；
ＣＮ２０２０１０９４１０００．７、出願日は２０２０年０９月０９日であり；
ＣＮ２０２０１１２５７７７０．６、出願日は２０２０年１１月１１日であり；
ＣＮ２０２１１００５９２９９．８、出願日は２０２１年０１月１４日である。
本発明は、一類の縮合環誘導体に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
インフルエンザウイルス（ＩＦＶ）は、ヒトや動物にインフルエンザを引き起こすことができるセグメント化一本鎖アンチセンスＲＮＡウイルスである。インフルエンザウイルスは、非常に高い罹患率と死亡率を引き起こし、特にＡ型インフルエンザウイルスは、１９１８年～１９２０年の「スペインかぜ」（Ｈ１Ｎ１亜型）、１９５７年～１９５８年の「アジアかぜ」（Ｈ２Ｎ２亜型）、１９６８～１９６９年の「アジアかぜ」（Ｈ３Ｎ２亜型）、１９７７～１９７８年の「香港かぜ」（Ｈ１Ｎ１亜型）、２００９年３月にメキシコで初めて発生した「Ａ型Ｈ１Ｎ１亜型インフルエンザ」のような世界的大流行を引き起こす可能性もある。インフルエンザが大流行すると、大勢の人々が死亡し、大きな社会的パニックを引き起こし、社会的不安定要素を増大させる。 Ａ型インフルエンザウイルスは、一本鎖マイナス鎖ＲＮＡウイルスであり、そのゲノムは、８つのＲＮＡセグメントを含み、１１種類のタンパク質（ヘマグルチニン（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ１－Ｆ２及びＰＢ２）をコードする。Ａ型インフルエンザウイルスは、ウイルス表面にあるヘマグルチニン（ＨＡ）とノイラミニダーゼ（ＮＡ）という２つのタンパク質によっていくつかの亜型に分けられる。１８種類のＨＡ亜型と１１種類のＮＡ亜型が知られている。インフルエンザウイルスのヘマグルチニン（ＨＡ）は、宿主細胞のシアル酸糖タンパク質を認識し、ウイルス外膜と細胞内小胞膜の融合を仲介して、ウイルスカプシドを細胞質内に放出する役割を担う。インフルエンザウイルスのノイラミニダーゼ（ＮＡ）は、複製時にウイルス粒子の表面からシアル酸を除去し、ウイルス粒子が宿主細胞表面に蓄積し続けるのを防ぎ、それによってビリオンの放出とさらなる宿主細胞への感染を促進させる。
インフルエンザウイルスのタンパク質合成は、宿主細胞の翻訳機構を利用しているが、ウイルスは、宿主タンパク質の翻訳を中断し、自身のタンパク質合成を加速させることができる。ウイルスｍＲＮＡは、翻訳を開始するために宿主のｍＲＮＡの５’末端でキャップ化する必要があり、このプロセスは、「キャップスナッチング」として知られており、主にウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）によって達成され、そのＰＡサブユニットは、ＲＮＡエンドヌクレアーゼの活性を有し、宿主のｍＲＮＡを切断する役割を担う。ポリアデニル化とキャップスナッチングを終えたウイルスｍＲＮＡは、核を出て細胞質に入り、宿主細胞のｍＲＮＡと同様に翻訳され、ウイルスｖＲＮＡセグメントの核輸出は、ウイルスのＭ１タンパク質及びＮＳ２タンパク質によって仲介され、Ｍ１タンパク質がｖＲＮＡやＮＰタンパク質と相互作用しながら核輸出タンパク質であるＮＳ２とも相互作用できるため、核輸出タンパク質であるＮＳ２は、Ｍ１－ＲＮＰを核タンパク質として核から宿主細胞の細胞質へ移行させる役割を担う。
現在、インフルエンザの治療には、ワクチン接種及び抗ウイルス剤による化学療法及び化学予防がある。インフルエンザに対するワクチン接種は、子どもや高齢者、喘息、糖尿病、心臓病などのハイリスクグループにしばしば推奨されている。しかしながら、ワクチン接種でインフルエンザを完全に防ぐことはできず、インフルエンザウイルスの抗原変異が起こる可能性がある。１つの細胞に複数のウイルスが感染すると、ゲノム中の８つの別々のｖＲＮＡセグメントが混合又は再選択され、その結果、ウイルスの遺伝子が急速に変化し、抗原シフトが生じ、ウイルスが新しい宿主生物種に感染させて防御免疫を急速に克服できるようになる。
インフルエンザの治療には抗ウイルス剤が使用され、Ａ型インフルエンザにはオセルタミビル（タミフル）などのノイラミニダーゼ（ＮＡ）阻害剤が有効であるが、臨床観察により、これらのノイラミニダーゼ阻害剤の薬剤耐性株が出現していることが分かる。抗インフルエンザウイルス剤の分野では、単剤によるＡ型インフルエンザの治療を支持するか、又は既に発売された他の抗インフルエンザウイルス剤との併用によるＡ型インフルエンザの予防と治療にも対応できる、新規の作用機序を有する抗インフルエンザウイルス剤の開発が急務となっている。ＷＯ２０１６１７５２２４には、以下の化合物及びそのプロドラッグが記載されている。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ただし、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル及びオキセタンから選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３は、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル及びオキセタンから選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３は、
フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、前記フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルは、１、２又は３のＲｂにより任意に置換され、
Ｒａは、フェニル及びベンジルから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ、
Ｒａは、フェニル及びベンジルから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ、
及び－Ｃ（Ｒｃ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｄから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
各ｎは、１、２及び３から選択され、
前記５～６員のヘテロアリールは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１、２又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
各ｎは、１、２及び３から選択され、
前記５～６員のヘテロアリールは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１、２又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル及び
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル及びメトキシから選択され、前記メチル及びメトキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ及びメチルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、フェニルから選択され、前記フェニルは、１、２又は３つのＲｂにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒｃは、Ｈから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒｄは、Ｈ、メチル、エチル及びイソプロピルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は、Ｈ、
、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｅ１は、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２Ｏ－、－（ＣＨ２）２Ｏ－、－（ＣＨ２）３Ｏ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２Ｏ－から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ただし、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３は、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３は、
、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、前記フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルは、１、２又は３のＲｂにより任意に置換され、
Ｒａは、フェニル及びベンジルから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ及び－Ｃ（Ｒｃ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｄから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｎ－及び－（ＣＨ２）ｎＯ－から選択され、
各ｎは、１、２及び３から選択され、
前記５～６員のヘテロアリールは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
Ｒａは、フェニル及びベンジルから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ及び－Ｃ（Ｒｃ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｄから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｎ－及び－（ＣＨ２）ｎＯ－から選択され、
各ｎは、１、２及び３から選択され、
前記５～６員のヘテロアリールは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ及びメチルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル及びメトキシから選択され、前記メチル及びメトキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ及びメチルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、フェニルから選択され、前記フェニルは、１、２又は３つのＲｂにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、フェニルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒｃは、Ｈから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒｄは、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｅ１は、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２Ｏ－及び－（ＣＨ２）２Ｏ－から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ただし、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル及びオキセタンから選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３は、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル及びオキセタンから選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３は、
、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、前記フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルは、１、２又は３のＲｂにより任意に置換され、
Ｒａは、フェニル及びベンジルから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ及び－Ｃ（Ｒｃ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｄから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｎ－及び－（ＣＨ２）ｎＯ－から選択され、
各ｎは、１、２及び３から選択され、
前記５～６員のヘテロアリールは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
Ｒａは、フェニル及びベンジルから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ及び－Ｃ（Ｒｃ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｄから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｎ－及び－（ＣＨ２）ｎＯ－から選択され、
各ｎは、１、２及び３から選択され、
前記５～６員のヘテロアリールは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル及び
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は、Ｈ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル及びオキセタンから選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３は、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３は、
、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、前記フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルは、１、２又は３のＲｂにより任意に置換され、
Ｒａは、フェニル及びベンジルから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ及び－Ｃ（Ｒｃ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｄから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１～３アルキル及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３から選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
各ｎは、１、２及び３から選択され、
前記５～６員のヘテロアリールは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
Ｒａは、フェニル及びベンジルから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ及び－Ｃ（Ｒｃ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｄから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１～３アルキル及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３から選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
各ｎは、１、２及び３から選択され、
前記５～６員のヘテロアリールは、それぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１、２又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル及び
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒｄは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は、Ｈ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｅ１は、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２Ｏ－、－（ＣＨ２）２Ｏ－、－（ＣＨ２）３Ｏ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２Ｏ－から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ及びメチルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、フェニルから選択され、前記フェニルは、１、２又は３つのＲｂにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、フェニル及びｐ－フルオロフェニルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ただし、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル及びオキセタンから選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３は、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル及びオキセタンから選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３は、
、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、前記フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルは、１、２又は３のＲｂにより任意に置換され、
Ｒａは、フェニル及びベンジルから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ及び－Ｃ（Ｒｃ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｄから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
各ｎは、１、２及び３から選択され、
前記５～６員のヘテロアリールは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１、２又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
Ｒａは、フェニル及びベンジルから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ及び－Ｃ（Ｒｃ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｄから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
各ｎは、１、２及び３から選択され、
前記５～６員のヘテロアリールは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１、２又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル及び
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル及びメトキシから選択され、前記メチル及びメトキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ及びメチルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、フェニルから選択され、前記フェニルは、１、２又は３つのＲｂにより任意に置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、
から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒｃは、Ｈから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒｄは、Ｈ、メチル、エチル及びイソプロピルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は、Ｈ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｅ１は、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２Ｏ－、－（ＣＨ２）２Ｏ－、－（ＣＨ２）３Ｏ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２Ｏ－から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態は、更に上記の変量を任意の組み合わせにより形成される。
本発明は、更に式（Ｖ－１）、（Ｖ－２）、（Ｖ－３）及び（ＶＩ－１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｂ、ｍ及びｎは、本発明で定義された通りである。
本発明は、更に下記式から選択される下記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、更に下記式から選択される上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、更に下記式から選択される上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、更にインフルエンザウイルスのＲＮＡエンドヌクレアーゼ阻害剤に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明は、更に上記の使用を提供し、前記使用は、前記ＲＮＡエンドヌクレアーゼ阻害剤に関連する医薬が抗インフルエンザウイルス剤であることを特徴とする。
本発明は、更に下記の合成経路を提供する。
［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。１つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。１つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１～３アルキル」は、直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１～３アルキルは、Ｃ１～２、Ｃ２～３アルキル基などを含み、１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であり得る。Ｃ１～３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１～３アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１～３アルコキシ基は、Ｃ１～２、Ｃ２～３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどを含む。Ｃ１～３アルコキシの実例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ３～６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基であり、単環式及び二環式環系を表し、前記Ｃ３～６シクロアルキルは、Ｃ３～５、Ｃ４～５又はＣ５～６シクロアルキルなどを含み、一価、二価又は多価であり得る。Ｃ３～６シクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ３～４シクロアルキル」は、３～４個の炭素原子で構成された環状飽和炭化水素基であり、前記Ｃ３～４シクロアルキルは、単環式環系を表し、１価、２価又は多価であり得る。Ｃ３～４シクロアルキルの実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、本発明の用語「５～６員のヘテロ芳香環」と「５～６員のヘテロアリール」は交換的に使用することができ、用語「５～６員のヘテロアリール」は５～６個の環原子で構成された共役π電子系を持つ単環式基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選択され、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５～６員のヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の他の部分に連結される。前記５～６員のヘテロアリールは、５員又は６員のヘテロアリールを含む。５～６員のヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、２Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、１Ｈ－１、２、４－トリアゾリル及び４Ｈ－１、２、４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
別途に定義しない限り、用語「異性体」は、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、ジアステレオマー及び相互変換異性体を含むことを意図する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、楔形実線結合（
）及び楔形点線結合（
）で１つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（
）及び棒状点線結合（
）で立体中心の相対配置を、波線（
）で楔形実線結合（
）又は楔形点線結合（
）を、或いは波線（
）で棒状実線結合（
）又は棒状点線結合（
）を表す。
別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術によって調製することができる。本発明のある化合物の１つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーを分割した後、回収して単離されたエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって達成され、前記クロマトグラフィーは、キラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）を併用する。
本発明の化合物は、その化合物を構成する１つ以上の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、例えば重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延長されるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性の有無に関わらず、本発明の範囲に含まれる。
用語「任意」また「任意に」は、後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換された」は、特定の原子における任意の１つ以上の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に達成可能な限り任意であり得る。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
置換基の数が０の場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、－Ａ－（Ｒ）０は、当該構造が実際に－Ａとなることを表す。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。
そのうち１つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
置換基の結合が一つの環上の２つ以上の原子に交差結合できる場合、これらの置換基は当該環上の任意の原子を通して結合することができ、例えば、構造単位
又は
は、置換基Ｒがシクロヘキシル又はシクロヘキサジエンの任意の位置で置換できることを示す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に結合されるかが明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを結合して、
を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを結合して、
を構成することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
特に明記しない限り、ある基が１つ以上の結合可能な部位を有する場合、当該基の任意の１つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。当該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、当該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（
）、直線破線結合（
）、又は波線（
）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、当該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
中の直線の破線結合は、当該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。
中の波線は、当該フェニル基の１と２位置の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも
の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、
には
この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジニル基になる。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリチル（Ｔｒ）基、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ－ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（例えばアセチル基）のようなアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に周知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
本発明は下記の略語を使用する：ａｑとＨ２Ｏは水を表し；ｅｑは当量、等量を表し；Ｂｏｃはｔ－ブトキシカルボニルを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＡＣＮはアセトニトリルを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；Ａｌｌｙｌはアリルを表し；ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ［５，４，３］ウンデク－７－エンを表し；ＰＰＴＳはｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウムを表し；ＤＭＡはジメチルアセトアミドを表し；ＤＭＰはデス－マーチン酸化剤を表し；Ｔ３Ｐは１－プロピルリン酸環状無水物を表し；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表し；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析を表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；ｍｐは融点を表し；℃は摂氏度を表し；ｈは時間を表し；ｍＬはミリリットルを表し；ｍＭはミリモル／リットルを表し；ｍｍｏｌはミリモルを表し；μｍｏｌはマイクロモルを表し；ＨＮＭＲは水素核磁気共鳴分析法を表し；ＭＳは質量分析を表し；ｍｉｎは分を表し；ｐＨは水素イオンのモル濃度の負対数を表す。
本発明の化合物は、細胞レベルのインフルエンザウイルス複製阻害試験において正の効果を示し、動物治療モデル有効性試験において保護効果を示し、薬物動態特性が医薬品の要件に符合するものである。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
［計算例１］
化合物１～７とＳ－０３３４４７の重ね合わせシミュレーション：
化合物１～７とＳ－０３３４４７の重ね合わせシミュレーション：
Ｍａｅｓｔｒｏ（Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒバージョン２０１７－２）のＧｌｉｄｅＳＰ［１］を使用して、デフォルトオプションで分子ドッキング処理を実行した。ＰＤＢ ＩＤコードが６ＦＳ６及び６ＦＳ７の結晶構造をドッキングテンプレートとして選択した。タンパク質を調製するために、Ｍａｅｓｔｒｏ［２］のＰｒｏｔｅｉｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｗｉｚａｒｄモジュールを使用して水素原子を追加し、ＯＰＬＳ３力場を使用した。リガンドの調製には、３次元構造を作成し、ＬｉｇＰｒｅｐを使用してエネルギーを最小化した［３］。６ＦＳ６及び６ＦＳ７の結晶構造中のリガンド質量中心を使用して、３０Åのドッキンググリッドを生成した。リガンドを除去し、分子ドッキング中に例示化合物を配置する。タンパク質受容体とリガンドとの間の相互作用の種類を分析し、計算されたドッキングスコアとｇｌｏｂａｌＳｔｒａｉｎの値に基づいて、妥当なドッキングコンフォメーションを選択して保存した。化合物１～７とＳ－０３３４４７の重ね合わせシミュレーションは添付図面に示された通りである。
［１］Ｇｌｉｄｅ，Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１７．
［２］Ｍａｅｓｔｒｏ，Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１７．
［３］ＬｉｇＰｒｅｐ，Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１７．
［２］Ｍａｅｓｔｒｏ，Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１７．
［３］ＬｉｇＰｒｅｐ，Ｓｃｈｒoｄｉｎｇｅｒ，ＬＬＣ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１７．
結論：本発明の分子は、テンプレートタンパク質とのドッキングにより、金属イオンとの配位結合、π－π相互作用、疎水性相互作用などを含む重要な相互作用を形成することができる。標的空洞内の参照分子Ｓ－０３３４４７のコンフォメーションに類似しており、重ね合わせが良好である。
［実施例１］
合成経路：
工程１：化合物１ａの合成
１，３－プロパンジオール（２５．０ｇ、３２８．５４ｍｍｏｌ、２３．８１ｍＬ、１ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１８．４３ｇ、３２８．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びｐ－メトキシベンジルクロリド（５１．４５ｇ、３２８．５４ｍｍｏｌ、４４．７４ｍＬ、１ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を水（１２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、水（２５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して、化合物１ａを得た。
１，３－プロパンジオール（２５．０ｇ、３２８．５４ｍｍｏｌ、２３．８１ｍＬ、１ｅｑ）をジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（１８．４３ｇ、３２８．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びｐ－メトキシベンジルクロリド（５１．４５ｇ、３２８．５４ｍｍｏｌ、４４．７４ｍＬ、１ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を水（１２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、水（２５０ｍＬ）及び飽和食塩水（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で精製して、化合物１ａを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，２Ｈ）．
工程２：化合物１ｂの合成
１ａ（１０．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１３０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（２２．６９ｇ、５３．５１ｍｍｏｌ、１６．５６ｍＬ、１．０５ｅｑ）を数回に分けてゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（２５ｍＬ×４）で洗浄し、濾液を合併して濃縮した。濃縮した濾液に石油エーテル／酢酸エチル（５：１、５０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを石油エーテル／酢酸エチル（５：１、３０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を合併して濃縮した。濃縮した濾液を上記の操作を３回繰り返して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製して、化合物１ｂを得た。
１ａ（１０．０ｇ、５０．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１３０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（２２．６９ｇ、５３．５１ｍｍｏｌ、１６．５６ｍＬ、１．０５ｅｑ）を数回に分けてゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（２５ｍＬ×４）で洗浄し、濾液を合併して濃縮した。濃縮した濾液に石油エーテル／酢酸エチル（５：１、５０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキを石油エーテル／酢酸エチル（５：１、３０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を合併して濃縮した。濃縮した濾液を上記の操作を３回繰り返して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製して、化合物１ｂを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．７９（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｔ，Ｊ＝１．９，６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：化合物１ｃの合成
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を添加した三つ口フラスコに、４，５－ジフルオロサリチルアルデヒド（４０ｇ、２５３．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｐ－メトキシベンジルクロリド（４３．５８ｇ、２７８．３０ｍｍｏｌ、３７．９０ｍＬ、１．１ｅｑ）及び炭酸カリウム（５２．４５ｇ、３７９．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２５℃で加え、撹拌を開始した後、反応液を５５℃に昇温し、３時間反応を継続した。反応液を濾過して不溶性不純物を除去した後、フィルターケーキをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合併し、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物に、石油エーテル（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて２０℃でスラリー化し、濾過により固体を収集し、化合物１ｃを得た。
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を添加した三つ口フラスコに、４，５－ジフルオロサリチルアルデヒド（４０ｇ、２５３．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ｐ－メトキシベンジルクロリド（４３．５８ｇ、２７８．３０ｍｍｏｌ、３７．９０ｍＬ、１．１ｅｑ）及び炭酸カリウム（５２．４５ｇ、３７９．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２５℃で加え、撹拌を開始した後、反応液を５５℃に昇温し、３時間反応を継続した。反応液を濾過して不溶性不純物を除去した後、フィルターケーキをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合併し、減圧濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物に、石油エーテル（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて２０℃でスラリー化し、濾過により固体を収集し、化合物１ｃを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．３６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
工程４：化合物１ｄの合成
窒素保護下、１ｃ（３５ｇ、１２５．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液にフェニルグリニャール試薬エーテル溶液（３Ｍ、４４．０３ｍＬ、１．０５ｅｑ）を０℃で滴下した後、反応液を２０℃に昇温し、この温度で４時間撹拌した。２つの並行反応を合併した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）を加えてクエンチし、次に酢酸エチル（４×９０ｍＬ）を加えて抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で分離精製して、化合物１ｄを得た。
窒素保護下、１ｃ（３５ｇ、１２５．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液にフェニルグリニャール試薬エーテル溶液（３Ｍ、４４．０３ｍＬ、１．０５ｅｑ）を０℃で滴下した後、反応液を２０℃に昇温し、この温度で４時間撹拌した。２つの並行反応を合併した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）を加えてクエンチし、次に酢酸エチル（４×９０ｍＬ）を加えて抽出し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で分離精製して、化合物１ｄを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３２－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１３６．４７－－１３７．２３（ｍ，１Ｆ），－１４７．２０－－１４７．９６（ｍ，１Ｆ）．
工程５：化合物１ｆの合成
１ｅ（１００ｇ、４０６．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＡ（５００ｍＬ）に加え、次に炭酸水素ナトリウム（４０．９４ｇ、４８７．３８ｍｍｏｌ、１８．９６ｍＬ、１．２ｅｑ）及び硫酸ジメチル（５６．７４ｇ、４４９．８５ｍｍｏｌ、４２．６６ｍＬ、１．１１ｅｑ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。水（７５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍＬ＋５００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合併し、順次に水（４５０ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。化合物１ｆを得、精製することなく直接に次の工程に使用した。
１ｅ（１００ｇ、４０６．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＡ（５００ｍＬ）に加え、次に炭酸水素ナトリウム（４０．９４ｇ、４８７．３８ｍｍｏｌ、１８．９６ｍＬ、１．２ｅｑ）及び硫酸ジメチル（５６．７４ｇ、４４９．８５ｍｍｏｌ、４２．６６ｍＬ、１．１１ｅｑ）を加え、反応液を２０℃で１２時間撹拌した。水（７５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０００ｍＬ＋５００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合併し、順次に水（４５０ｍＬ）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。化合物１ｆを得、精製することなく直接に次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
工程６：化合物１ｇの合成
１ｆ（１２６ｇ、４８４．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＡ（６５０ｍＬ）に加え、次にＰＰＴＳ（３１６．３５ｇ、１．２６ｍｏｌ、２．６ｅｑ）を加え、反応液を６０℃で撹拌した後、Ｂｏｃ－ヒドラジン（８３．１８ｇ、６２９．４１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を６０℃で４時間撹拌を継続した。反応液を室温まで冷却し、撹拌しながら水（１．５５Ｌ）を加え、酢酸エチル（２×１Ｌ）で２回洗浄し、有機相を合併し、飽和食塩水（１Ｌ）で１回洗浄した。減圧濃縮後、油状液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、撹拌しながら水（１Ｌ）を加えて、固体を析出させ、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。乾燥後、化合物１ｇを得た。
１ｆ（１２６ｇ、４８４．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＡ（６５０ｍＬ）に加え、次にＰＰＴＳ（３１６．３５ｇ、１．２６ｍｏｌ、２．６ｅｑ）を加え、反応液を６０℃で撹拌した後、Ｂｏｃ－ヒドラジン（８３．１８ｇ、６２９．４１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のＤＭＡ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を６０℃で４時間撹拌を継続した。反応液を室温まで冷却し、撹拌しながら水（１．５５Ｌ）を加え、酢酸エチル（２×１Ｌ）で２回洗浄し、有機相を合併し、飽和食塩水（１Ｌ）で１回洗浄した。減圧濃縮後、油状液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、撹拌しながら水（１Ｌ）を加えて、固体を析出させ、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。乾燥後、化合物１ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
工程７：化合物１ｈの合成
１ｇ（２０ｇ、５３．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に加え、ＤＢＵ（２．４４ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ、０．３ｅｑ）及びメチルアミン溶液（５０．２８ｇ、５３４．２１ｍｍｏｌ、濃度：３３％、１０ｅｑ）を順次に加えた。反応液を６０℃で１２時間反応させた。反応液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、クエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を減圧濃縮し、濃縮した溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、２０℃で２時間スラリー化して、化合物１ｈを得た。
１ｇ（２０ｇ、５３．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に加え、ＤＢＵ（２．４４ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ、０．３ｅｑ）及びメチルアミン溶液（５０．２８ｇ、５３４．２１ｍｍｏｌ、濃度：３３％、１０ｅｑ）を順次に加えた。反応液を６０℃で１２時間反応させた。反応液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、クエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を減圧濃縮し、濃縮した溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、２０℃で２時間スラリー化して、化合物１ｈを得た。
工程８：化合物１ｉの塩酸塩の合成
１ｈ（１３ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１３０ｍＬ）に加え、塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１３０ｍＬ、１４．３２ｅｑ）を順次に加えた。反応液を２５℃で１２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して、溶媒を除去した。化合物１ｉの塩酸塩を得、精製することなく直接に次の工程に使用した。
１ｈ（１３ｇ、３４．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１３０ｍＬ）に加え、塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１３０ｍＬ、１４．３２ｅｑ）を順次に加えた。反応液を２５℃で１２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して、溶媒を除去した。化合物１ｉの塩酸塩を得、精製することなく直接に次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．
工程９：化合物１ｊの合成
化合物１ｉの塩酸塩（８００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１ｂ（５５１．８０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応液を２０℃で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル／水（１：１、２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、フィルターケーキを水（３×５ｍＬ）で３回、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を相分離し、有機相を直接に濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離精製し、濃縮した粗生成物の画分を先に得られたフィルターケーキと合併して、化合物１ｊを得た。
化合物１ｉの塩酸塩（８００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１ｂ（５５１．８０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のアセトニトリル（８ｍＬ）懸濁液に炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、反応液を２０℃で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル／水（１：１、２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、フィルターケーキを水（３×５ｍＬ）で３回、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を相分離し、有機相を直接に濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離精製し、濃縮した粗生成物の画分を先に得られたフィルターケーキと合併して、化合物１ｊを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．５８－１．４１（ｍ，２Ｈ）．
工程１０：化合物１ｋの合成
１ｊ（８００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１ｄ（９５１．３６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（２．２７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ、濃度：５０％、２ｅｑ）を加え、反応液を６５℃に昇温し、１２時間撹拌した。反応液にＴ３Ｐの酢酸エチル溶液（１．１３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、濃度：５０％、１ｅｑ）を補充して加え、３０時間撹拌を継続し、１ｄ（３１７．１２ｍｇ、８８９．８８μｍｏｌ、０．５ｅｑ）を補充して加え、１２時間撹拌を継続した。反応液を２０℃まで冷却し、溶媒を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、有機相を水（２×２０ｍＬ）で２回洗浄し、シリカゲルを加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離精製して、化合物１ｋを得た。
１ｊ（８００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１ｄ（９５１．３６ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（２．２７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ、濃度：５０％、２ｅｑ）を加え、反応液を６５℃に昇温し、１２時間撹拌した。反応液にＴ３Ｐの酢酸エチル溶液（１．１３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、濃度：５０％、１ｅｑ）を補充して加え、３０時間撹拌を継続し、１ｄ（３１７．１２ｍｇ、８８９．８８μｍｏｌ、０．５ｅｑ）を補充して加え、１２時間撹拌を継続した。反応液を２０℃まで冷却し、溶媒を濃縮乾燥させた。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、有機相を水（２×２０ｍＬ）で２回洗浄し、シリカゲルを加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離精製して、化合物１ｋを得た。
工程１１：化合物１ｌの合成
１ｋ（１．３３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸（１２Ｍ、５５７．０４μＬ、３．９６ｅｑ）のメタノール（１２．８ｍＬ）の予備混合液（～０．５Ｍ）に溶解し、反応液を６０℃で１４．５時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合液をジクロロメタン／メタノール（１０：１、１０ｍＬ×４）で４回抽出した。有機相を合併した後、シリカゲルを加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離精製して、化合物１ｌを得た。
１ｋ（１．３３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸（１２Ｍ、５５７．０４μＬ、３．９６ｅｑ）のメタノール（１２．８ｍＬ）の予備混合液（～０．５Ｍ）に溶解し、反応液を６０℃で１４．５時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合液をジクロロメタン／メタノール（１０：１、１０ｍＬ×４）で４回抽出した。有機相を合併した後、シリカゲルを加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離精製して、化合物１ｌを得た。
工程１２：化合物１ｍの合成
１ｌ（２５０ｍｇ、４５６．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリルで蒸発乾燥させて水を除去し、次にジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（１７９．６３ｍｇ、６８４．８７μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２０℃で加えた。反応液をこの温度で１５分間撹拌した後、四臭化炭素（２２７．１２ｍｇ、６８４．８７μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応系を清澄化させ、１４時間撹拌を継続した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加えてクエンチし、シリカゲルを直接に加えて、濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離精製して、化合物１ｍを得た。
１ｌ（２５０ｍｇ、４５６．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリルで蒸発乾燥させて水を除去し、次にジクロロメタン（４ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（１７９．６３ｍｇ、６８４．８７μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２０℃で加えた。反応液をこの温度で１５分間撹拌した後、四臭化炭素（２２７．１２ｍｇ、６８４．８７μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応系を清澄化させ、１４時間撹拌を継続した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加えてクエンチし、シリカゲルを直接に加えて、濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離精製して、化合物１ｍを得た。
工程１３：化合物１ｎの合成
１ｍ（１９３ｍｇ、３１６．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（１０００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．０６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、濾過し、濾過残渣をアセトニトリル（４×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で分離精製して、化合物１ｎを得た。
１ｍ（１９３ｍｇ、３１６．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（１０００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２．０６ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、濾過し、濾過残渣をアセトニトリル（４×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮乾燥させた。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で分離精製して、化合物１ｎを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１６－６．９０（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．２９（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，１Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１３３．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｆ），－１３９．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１３３．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｆ），－１３９．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｆ）．
工程１４：化合物１Ａの合成
１ｎ（２０ｍｇ、３７．７７μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（７１．９２ｍｇ、７５５．３８μｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過残渣をメタノール（２ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で精製して、化合物１Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０．０［Ｍ＋１］；
１ｎ（２０ｍｇ、３７．７７μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（７１．９２ｍｇ、７５５．３８μｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２０℃で１５時間撹拌した。反応液をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過残渣をメタノール（２ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で精製して、化合物１Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０．０［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．２３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１３７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｆ），－１４３．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１３７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｆ），－１４３．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｆ）．
［実施例２］
合成経路：
工程１：化合物２ａの合成
１ｇ（５６ｇ、１４９．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（５６０ｍＬ）に溶解し、次に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２２４．７５ｍＬ、３．０１ｅｑ）を加え、反応液を６０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮してエタノールを除去し、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で３回抽出した。撹拌しながら水相に塩酸（２Ｍ）を加えてｐＨ値を＝４に調節し、その時点で固体を析出させ、濾過して化合物２ａを得た。
１ｇ（５６ｇ、１４９．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（５６０ｍＬ）に溶解し、次に水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、２２４．７５ｍＬ、３．０１ｅｑ）を加え、反応液を６０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮してエタノールを除去し、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で３回抽出した。撹拌しながら水相に塩酸（２Ｍ）を加えてｐＨ値を＝４に調節し、その時点で固体を析出させ、濾過して化合物２ａを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，９Ｈ）．
工程２：化合物２ｂの合成
２ａ（３０ｇ、８３．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に加え、ＥＤＣＩ（２３．９４ｇ、１２４．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１１．２５ｇ、８３．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びシクロブチルアミン（８．８８ｇ、１２４．８７ｍｍｏｌ、１０．７０ｍＬ、１．５ｅｑ）を順次に加えた。反応液を６０℃で１２時間反応させた。反応液をジクロロメタン（５×１５０ｍＬ）で５回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、酢酸エチル：石油エーテルの混合溶液を加えて２０℃でスラリー化した。化合物２ｂを得た。
２ａ（３０ｇ、８３．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に加え、ＥＤＣＩ（２３．９４ｇ、１２４．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１１．２５ｇ、８３．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びシクロブチルアミン（８．８８ｇ、１２４．８７ｍｍｏｌ、１０．７０ｍＬ、１．５ｅｑ）を順次に加えた。反応液を６０℃で１２時間反応させた。反応液をジクロロメタン（５×１５０ｍＬ）で５回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、酢酸エチル：石油エーテルの混合溶液を加えて２０℃でスラリー化した。化合物２ｂを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．５５－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．
工程３：化合物２ｃの塩酸塩の合成
２ｂ（１８ｇ、４３．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１８０ｍＬ）に加え、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１８０ｍＬ、１４．３２ｅｑ）を順次に加えた。反応液を２５℃で１２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して、溶媒を除去した。化合物２ｃの塩酸塩を得、精製することなく直接に次の工程に使用した。
２ｂ（１８ｇ、４３．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１８０ｍＬ）に加え、塩酸／酢酸エチル（４Ｍ、１８０ｍＬ、１４．３２ｅｑ）を順次に加えた。反応液を２５℃で１２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して、溶媒を除去した。化合物２ｃの塩酸塩を得、精製することなく直接に次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．３９（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，２Ｈ）．
工程４：化合物２ｄの合成
丸底フラスコにアセトニトリル（１００ｍＬ）を２５℃で加え、２ｃの塩酸塩（８．９０ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（１４．０７ｇ、１０１．７７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び１ｂ（５．４４ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、化合物２ｄを得た。
丸底フラスコにアセトニトリル（１００ｍＬ）を２５℃で加え、２ｃの塩酸塩（８．９０ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸カリウム（１４．０７ｇ、１０１．７７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び１ｂ（５．４４ｇ、２７．９９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、化合物２ｄを得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，６Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｔ，Ｊ＝４．８，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程５：化合物２ｅの合成
２ｄ（３．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１ｄ（２．１８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（７．８０ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、７．２９ｍＬ、濃度：５０％、２ｅｑ）を加え、途中から１ｄ（３×１．４６ｇ、３×４．０９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＴ３Ｐの酢酸エチル溶液（３×２．６０ｇ、３×４．０９ｍｍｏｌ、３×２．４３ｍＬ、濃度：５０％、３ｅｑ）を３回加え、反応系を窒素保護下で７０℃で３７時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、順次に水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）及び分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：５４％～８４％、７分）で精製して、化合物２ｅを得た。
２ｄ（３．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び１ｄ（２．１８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（７．８０ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、７．２９ｍＬ、濃度：５０％、２ｅｑ）を加え、途中から１ｄ（３×１．４６ｇ、３×４．０９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＴ３Ｐの酢酸エチル溶液（３×２．６０ｇ、３×４．０９ｍｍｏｌ、３×２．４３ｍＬ、濃度：５０％、３ｅｑ）を３回加え、反応系を窒素保護下で７０℃で３７時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、順次に水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）及び分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：５４％～８４％、７分）で精製して、化合物２ｅを得た。
工程６：化合物２ｆの合成
２ｅ（１．０６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ、３．９１ｅｑ）（４ｍＬの濃塩酸（３７％）を計量して９２ｍＬのメタノールに加え、よく混合して１０ｍＬを反応に使用）に溶解し、反応液を６０℃で２０時間撹拌した。反応液に固体炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを＝８に調整し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物２ｆを得た。
２ｅ（１．０６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ、３．９１ｅｑ）（４ｍＬの濃塩酸（３７％）を計量して９２ｍＬのメタノールに加え、よく混合して１０ｍＬを反応に使用）に溶解し、反応液を６０℃で２０時間撹拌した。反応液に固体炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを＝８に調整し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物２ｆを得た。
工程７：化合物２ｇの合成
２ｆ（４１０ｍｇ、６９７．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２７４．５２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（３４７．０９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で３０分間撹拌し、トリフェニルホスフィン（９１．５１ｍｇ、３４８．８７μｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１時間撹拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物２ｇを得た。
２ｆ（４１０ｍｇ、６９７．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２７４．５２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（３４７．０９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で３０分間撹拌し、トリフェニルホスフィン（９１．５１ｍｇ、３４８．８７μｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１時間撹拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物２ｇを得た。
工程８：化合物２ｈの合成
２ｇ（５０ｍｇ、７６．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５００．８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を６０℃で４時間撹拌し、次に７０℃で２．５時間撹拌した。反応液を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を合併し濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、化合物２ｈを得た。
２ｇ（５０ｍｇ、７６．８６μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５００．８７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を６０℃で４時間撹拌し、次に７０℃で２．５時間撹拌した。反応液を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を合併し濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、化合物２ｈを得た。
工程９：化合物２Ａの合成
２ｈ（１６ｍｇ、２８．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（５３．４９ｍｇ、５６１．８０μｍｏｌ、２３．０６μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で３．５時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４０％～６０％、７分）で精製して、化合物２Ａを得た。前記化合物は、ＮＭＲにより約１：１の比率で２つの配座異性体を有することを確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０．３［Ｍ＋１］；
２ｈ（１６ｍｇ、２８．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（５３．４９ｍｇ、５６１．８０μｍｏｌ、２３．０６μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で３．５時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：４０％～６０％、７分）で精製して、化合物２Ａを得た。前記化合物は、ＮＭＲにより約１：１の比率で２つの配座異性体を有することを確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８０．３［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４５－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．０８（ｍ，９Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．０１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，７Ｈ）．
［実施例３］
合成経路：
工程１：化合物３ａの合成
アセトニトリル（６５０ｍＬ）を添加した三つ口フラスコに、サリチルアルデヒド（４０ｇ、３２７．５４ｍｍｏｌ、３４．７８ｍＬ、１ｅｑ）、ｐ－メトキシベンジルクロリド（５６．４３ｇ、３６０．３０ｍｍｏｌ、４９．０７ｍＬ、１．１ｅｑ）、炭酸カリウム（６７．９０ｇ、４９１．３２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を濾過して不溶物を除去し、フィルターケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で３回洗浄し、濾液を収集し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に、石油エーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて２０℃でスラリー化し、化合物３ａを得た。
アセトニトリル（６５０ｍＬ）を添加した三つ口フラスコに、サリチルアルデヒド（４０ｇ、３２７．５４ｍｍｏｌ、３４．７８ｍＬ、１ｅｑ）、ｐ－メトキシベンジルクロリド（５６．４３ｇ、３６０．３０ｍｍｏｌ、４９．０７ｍＬ、１．１ｅｑ）、炭酸カリウム（６７．９０ｇ、４９１．３２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を濾過して不溶物を除去し、フィルターケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で３回洗浄し、濾液を収集し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に、石油エーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を加えて２０℃でスラリー化し、化合物３ａを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，７．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）．
工程２：化合物３ｂの合成
３ａ（３０ｇ、１２３．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液にフェニルグリニャール試薬エーテル溶液（３．０Ｍ、４３．３４ｍＬ、１．０５ｅｑ）を０℃で滴下した後、反応液を２０℃に昇温し、この温度で４時間撹拌した。２つの並行反応を合併し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、反応液を酢酸エチル（９０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で分離精製して、化合物３ｂを得た。
３ａ（３０ｇ、１２３．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液にフェニルグリニャール試薬エーテル溶液（３．０Ｍ、４３．３４ｍＬ、１．０５ｅｑ）を０℃で滴下した後、反応液を２０℃に昇温し、この温度で４時間撹拌した。２つの並行反応を合併し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチし、反応液を酢酸エチル（９０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で分離精製して、化合物３ｂを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８－７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８６（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－４．９３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ）．
工程３：化合物３ｃの合成
丸底フラスコに酢酸エチル（４０ｍＬ）を２５℃で加え、２ｃ（４．０２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（２０．９０ｇ、３２．８４ｍｍｏｌ、１９．５４ｍＬ、濃度：５０％、４ｅｑ）及び３ｂ（５．２６ｇ、１６．４２１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で６０℃で１４時間連続的に撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、化合物３ｃを得た。
丸底フラスコに酢酸エチル（４０ｍＬ）を２５℃で加え、２ｃ（４．０２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（２０．９０ｇ、３２．８４ｍｍｏｌ、１９．５４ｍＬ、濃度：５０％、４ｅｑ）及び３ｂ（５．２６ｇ、１６．４２１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で６０℃で１４時間連続的に撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、化合物３ｃを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．０２（ｍ，８Ｈ），７．０１－６．６２（ｍ，９Ｈ），６．６２－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．９０－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．３１（ｍ，２Ｈ），５．１９－４．７５（ｍ，３Ｈ），４．６８－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．６８－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．２１（ｍ，４Ｈ）．
工程４：化合物３ｄの合成
３ｃ（３．３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸（１２Ｍ、１．３８ｍＬ、３．９６ｅｑ）のメタノール（３１．６ｍＬ）予備混合液（～０．５Ｍ）に溶解し、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを＞７に調整した。反応液をコットンで濾過し、シリカゲルを加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、３ｄを得た。
３ｃ（３．３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸（１２Ｍ、１．３８ｍＬ、３．９６ｅｑ）のメタノール（３１．６ｍＬ）予備混合液（～０．５Ｍ）に溶解し、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを＞７に調整した。反応液をコットンで濾過し、シリカゲルを加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、３ｄを得た。
工程５：化合物３ｅの合成
３ｄ（９３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリルで蒸発乾燥させて水を除去し、次にジクロロメタン（１６ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（６６３．３０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２０℃で加えた。反応液をこの温度で１５分間撹拌した後、四臭化炭素（８３８．６５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応系を清澄化させた。反応液を１４時間撹拌を継続した。反応液にメタノール（３ｍＬ）を加えてクエンチし、シリカゲルを直接に加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、３ｅを得た。
３ｄ（９３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリルで蒸発乾燥させて水を除去し、次にジクロロメタン（１６ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（６６３．３０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を２０℃で加えた。反応液をこの温度で１５分間撹拌した後、四臭化炭素（８３８．６５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応系を清澄化させた。反応液を１４時間撹拌を継続した。反応液にメタノール（３ｍＬ）を加えてクエンチし、シリカゲルを直接に加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、３ｅを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５９（ｍ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５０（ｍ，４Ｈ）．
工程６：化合物３ｆの合成
フラスコにアセトニトリル（５００ｍＬ）を２５℃で加え、３ｅ（１００ｍｇ、１６２．７３μｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を６０℃で４時間連続的に撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で分離して、化合物３ｆを得た。
フラスコにアセトニトリル（５００ｍＬ）を２５℃で加え、３ｅ（１００ｍｇ、１６２．７３μｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を６０℃で４時間連続的に撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で分離して、化合物３ｆを得た。
工程７：化合物３ｇａ及び３ｇｂの合成
化合物３ｆをＳＦＣ（分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（０．０５％ ＤＥＡ ＩＰＡ）％：５％～４０％、２分）で分離して、化合物３ｇａ（保持時間：１．９５３分）及び３ｇｂ（保持時間：２．３００分）を得た。
化合物３ｆをＳＦＣ（分離カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（０．０５％ ＤＥＡ ＩＰＡ）％：５％～４０％、２分）で分離して、化合物３ｇａ（保持時間：１．９５３分）及び３ｇｂ（保持時間：２．３００分）を得た。
工程８：化合物３Ａの合成
丸底フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）を２５℃で加え、３ｇａ（１０ｍｇ、１８．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）及び無水塩化マグネシウム（３５．６８ｍｇ、３７４．８０μｍｏｌ、１５．３８μＬ、２０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で３時間連続的に撹拌した。減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で分離精製して、化合物３Ａを得た。前記化合物は、ＮＭＲにより約１：１の比率で２つの配座異性体を有することを確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
丸底フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）を２５℃で加え、３ｇａ（１０ｍｇ、１８．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）及び無水塩化マグネシウム（３５．６８ｍｇ、３７４．８０μｍｏｌ、１５．３８μＬ、２０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で３時間連続的に撹拌した。減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で分離精製して、化合物３Ａを得た。前記化合物は、ＮＭＲにより約１：１の比率で２つの配座異性体を有することを確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４５－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，８Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，８Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，６Ｈ）．
工程９：化合物３Ｂの合成
丸底フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）を２５℃で加え、３ｇｂ（１０．００ｍｇ、１８．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）及び無水塩化マグネシウム（３５．６８ｍｇ、３７４．８０μｍｏｌ、１５．３８μＬ、２０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で３時間持続的に撹拌した。減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で分離精製して、化合物３Ｂを得た。前記化合物は、ＮＭＲにより約１：１の比率で２つの配座異性体を有することを確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：９８．１５％．
丸底フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）を２５℃で加え、３ｇｂ（１０．００ｍｇ、１８．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）及び無水塩化マグネシウム（３５．６８ｍｇ、３７４．８０μｍｏｌ、１５．３８μＬ、２０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で３時間持続的に撹拌した。減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で分離精製して、化合物３Ｂを得た。前記化合物は、ＮＭＲにより約１：１の比率で２つの配座異性体を有することを確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：９８．１５％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４６－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１０（ｍ，８Ｈ），７．１０－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９４－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３０－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，８Ｈ），１．６２－１．５１（ｍ，６Ｈ）．
［実施例４］
合成経路：
工程１：化合物４ａの合成
３ｂ（４．３ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（１３．７８ｇ、６７．１１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で塩化チオニル（４．７９ｇ、４０．２６ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ、３ｅｑ）を加え、添加終了後、反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して４ａを得た。粗生成物を直接に次の工程に使用した。
３ｂ（４．３ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（１３．７８ｇ、６７．１１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で塩化チオニル（４．７９ｇ、４０．２６ｍｍｏｌ、２．９２ｍＬ、３ｅｑ）を加え、添加終了後、反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して４ａを得た。粗生成物を直接に次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．９２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
工程２：化合物４ｂの合成
２ａ（１０ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加え、ＥＤＣＩ（７．９８ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（３．７５ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びイソプロピルアミン（２．４６ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ、３．５８ｍＬ、１．５ｅｑ）を順次に加えた。反応液を６０℃で１２時間反応させた。反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で５回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、酢酸エチル：石油エーテルの混合溶液を加えて２０℃でスラリー化し、化合物４ｂを得た。
２ａ（１０ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加え、ＥＤＣＩ（７．９８ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（３．７５ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びイソプロピルアミン（２．４６ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ、３．５８ｍＬ、１．５ｅｑ）を順次に加えた。反応液を６０℃で１２時間反応させた。反応液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で５回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、酢酸エチル：石油エーテルの混合溶液を加えて２０℃でスラリー化し、化合物４ｂを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．１８－３．９３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程３：化合物４ｃの塩酸塩の合成
４ｂ（６．７ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（６５ｍＬ）に加え、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、６５ｍＬ、１４．３２ｅｑ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物４ｃの塩酸塩を得、精製することなく直接に次の工程に使用した。
４ｂ（６．７ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（６５ｍＬ）に加え、次に塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｍ、６５ｍＬ、１４．３２ｅｑ）を加え、２５℃で１２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物４ｃの塩酸塩を得、精製することなく直接に次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．０６（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程４：化合物４ｄの合成
４ｃの塩酸塩（３．５ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．７３ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び１ｂ（２．４１ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物４ｄを得た。
４ｃの塩酸塩（３．５ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５．７３ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及び１ｂ（２．４１ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物４ｄを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．２７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）．
工程５：化合物４ｅの合成
４ｄ（３．２０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び４ａ（１９ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、純度：２４％、２．０１ｅｑ）をアセトニトリル（２７０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６．５５ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で４０℃で１２時間撹拌し、炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を補充して加え、反応液を窒素保護下で４０℃で１０時間撹拌した。反応液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を合併して濃縮した。濃縮した濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物４ｅを得た。
４ｄ（３．２０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び４ａ（１９ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ、純度：２４％、２．０１ｅｑ）をアセトニトリル（２７０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６．５５ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で４０℃で１２時間撹拌し、炭酸セシウム（２．１８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を補充して加え、反応液を窒素保護下で４０℃で１０時間撹拌した。反応液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を合併して濃縮した。濃縮した濾液を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物４ｅを得た。
工程６：化合物４ｆの合成
４ｅ（１．９０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（０．５Ｍ、１９ｍＬ、３．９０ｅｑ）（４ｍＬの濃塩酸（３７％）を計量して９２ｍＬのメタノールに加え、よく混合して１９ｍＬを反応に使用）に溶解し、反応液を６０℃で２２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを＝８に調整し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物４ｆを得た。
４ｅ（１．９０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（０．５Ｍ、１９ｍＬ、３．９０ｅｑ）（４ｍＬの濃塩酸（３７％）を計量して９２ｍＬのメタノールに加え、よく混合して１９ｍＬを反応に使用）に溶解し、反応液を６０℃で２２時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを＝８に調整し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物４ｆを得た。
工程７：化合物４ｇの合成
４ｆ（４５５ｍｇ、８４３．１９μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３３１．７３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（４１９．４３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で３０分間撹拌し、トリフェニルホスフィン（１１０．５８ｍｇ、４２１．５９μｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１時間撹拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物４ｇを得た。
４ｆ（４５５ｍｇ、８４３．１９μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３３１．７３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（４１９．４３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で３０分間撹拌し、トリフェニルホスフィン（１１０．５８ｍｇ、４２１．５９μｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１時間撹拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物４ｇを得た。
工程８：化合物４ｈの合成
４ｇ（６０ｍｇ、９９．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６４８．９２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（３０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を合併して濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、化合物４ｈを得た。
４ｇ（６０ｍｇ、９９．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（６４８．９２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（３０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を合併して濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）で精製して、化合物４ｈを得た。
工程９：化合物４Ａの合成
４ｈ（８ｍｇ、１５．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、塩化マグネシウム（２９．２１ｍｇ、３０６．７５μｍｏｌ、１２．５９μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して、化合物４Ａを得た。前記化合物は、ＮＭＲにより約３：１の比率で２つの配座異性体を有することを確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３２．２［Ｍ＋１］；
４ｈ（８ｍｇ、１５．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、塩化マグネシウム（２９．２１ｍｇ、３０６．７５μｍｏｌ、１２．５９μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して、化合物４Ａを得た。前記化合物は、ＮＭＲにより約３：１の比率で２つの配座異性体を有することを確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３２．２［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション，マイナーコンフォメーション）），７．５２－７．１１（ｍ，８Ｈ（メジャーコンフォメーション，マイナーコンフォメーション）），７．１１－７．０６（ｍ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション）），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション）），６．９６－６．９２（ｍ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），６．３４（ｓ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），５．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション）），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション）），５．２３（ｓ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション）），４．６６～４．６４（ｍ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），４．６２～４．５９（ｍ，２Ｈ（メジャーコンフォメーション）），４．４３～４．３５（ｍ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），４．２７－４．２２（ｍ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション）），３．７２（ｂｒ ｓ，２Ｈ（マイナーコンフォメーション）），２．４０－１．９６（ｍ，２Ｈ（メジャーコンフォメーション，マイナーコンフォメーション）），１．５５－１．４２（ｍ，６Ｈ（メジャーコンフォメーション）），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ（マイナーコンフォメーション）），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ（マイナーコンフォメーション））．
［実施例５］
合成経路：
工程１：化合物５Ａの合成
１Ａ（１２ｍｇ、２７．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７．５５ｍｇ、５４．６２μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化カリウム（４．５３ｍｇ、２７．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸クロロメチルメチル（９．８１ｍｇ、７８．８０μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を７０℃に昇温し、３時間撹拌した。炭酸クロロメチルメチル（３４．０１ｍｇ、２７３．１０μｍｏｌ、２６．１６μＬ、１０ｅｑ）を補充して加え、１．５時間撹拌を継続し、炭酸カリウム（３７．７４ｍｇ、２７３．１０μｍｏｌ、１０ｅｑ）を補充して加え、１５時間撹拌を継続し、炭酸クロロメチルメチル（６８．０１ｍｇ、５４６．２０μｍｏｌ、５２．３２μＬ、２０ｅｑ）を補充して加え、１時間撹拌して反応を完了させた。反応液を室温まで冷却し、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２ｍＬ×２）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物５Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８．１［Ｍ＋１］；
１Ａ（１２ｍｇ、２７．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７．５５ｍｇ、５４．６２μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化カリウム（４．５３ｍｇ、２７．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸クロロメチルメチル（９．８１ｍｇ、７８．８０μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を７０℃に昇温し、３時間撹拌した。炭酸クロロメチルメチル（３４．０１ｍｇ、２７３．１０μｍｏｌ、２６．１６μＬ、１０ｅｑ）を補充して加え、１．５時間撹拌を継続し、炭酸カリウム（３７．７４ｍｇ、２７３．１０μｍｏｌ、１０ｅｑ）を補充して加え、１５時間撹拌を継続し、炭酸クロロメチルメチル（６８．０１ｍｇ、５４６．２０μｍｏｌ、５２．３２μＬ、２０ｅｑ）を補充して加え、１時間撹拌して反応を完了させた。反応液を室温まで冷却し、水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２ｍＬ×２）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物５Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８．１［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５－７．０９（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１３３．１１－－１３４．５４（ｍ，１Ｆ），－１３８．７１－－１４０．６５（ｍ，１Ｆ）．
［実施例６］
合成経路：
工程１：化合物６Ａの合成
４Ａ（１７ｍｇ、３９．４０μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、炭酸クロロメチルメチル（９．８１ｍｇ、７８．８０μｍｏｌ、２ｅｑ）、炭酸カリウム（１０．８９ｍｇ、７８．８０μｍｏｌ、２ｅｑ）及びヨウ化カリウム（６．５４ｍｇ、３９．４０μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物６Ａを得た。前記化合物は、ＮＭＲにより約３：２の比率で２つの配座異性体を有することを確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．３［Ｍ＋１］；
４Ａ（１７ｍｇ、３９．４０μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、炭酸クロロメチルメチル（９．８１ｍｇ、７８．８０μｍｏｌ、２ｅｑ）、炭酸カリウム（１０．８９ｍｇ、７８．８０μｍｏｌ、２ｅｑ）及びヨウ化カリウム（６．５４ｍｇ、３９．４０μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して、化合物６Ａを得た。前記化合物は、ＮＭＲにより約３：２の比率で２つの配座異性体を有することを確認した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０．３［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５９－７．０１（ｍ，９Ｈ（メジャーコンフォメーション，マイナーコンフォメーション）），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション）），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），６．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），６．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション）），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ（メジャーコンフォメーション）），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション）），５．１４（ｓ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション）），４．７０－４．３０（ｍ，２Ｈ（メジャーコンフォメーション，マイナーコンフォメーション）），４．２７－４．２０（ｍ，１Ｈ（メジャーコンフォメーション）），４．１５－４．００（ｍ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），３．８５（ｓ，３Ｈ（メジャーコンフォメーション，マイナーコンフォメーション）），３．７０－３．５５（ｍ，１Ｈ（マイナーコンフォメーション）），２．５４－１．９２（ｍ，２Ｈ（メジャーコンフォメーション，マイナーコンフォメーション）），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．６Ｈｚ，６Ｈ（メジャーコンフォメーション）），０．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ（マイナーコンフォメーション）），０．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ（マイナーコンフォメーション））．
［実施例７］
合成経路：
工程１：化合物７ａａ及び７ａｂの合成
化合物１ｎをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）％：５％～４０％）で分離して、化合物７ａａ（保持時間：３．７１１分）及び７ａｂ（保持時間：４．８５９分）を得た。
化合物１ｎをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）％：５％～４０％）で分離して、化合物７ａａ（保持時間：３．７１１分）及び７ａｂ（保持時間：４．８５９分）を得た。
７ａａ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０．３［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２３－６．８６（ｍ，６Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．３３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝２．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２３－６．８６（ｍ，６Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．３３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝２．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ）．
７ａｂ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０．３［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４－６．８７（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．３１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝２．７， １１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４－６．８７（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．３１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝２．７， １１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：化合物７Ａ及び７Ｂの合成
７ａａ（６１ｍｇ，１１５．２０μｍｏｌ，１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（１５０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１３．６８ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で精製して、化合物７Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
７ａａ（６１ｍｇ，１１５．２０μｍｏｌ，１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（１５０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１３．６８ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で精製して、化合物７Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．２１（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ）．
７ａｂ（５８ｍｇ、１０９．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（２０８．５７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で精製して、化合物７Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４０．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４８－６．８３（ｍ，８Ｈ），５．８５－５．２３（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．４０－１．９８（ｍ，２Ｈ）．
［実施例８］
合成経路：
工程１：化合物８Ａ及び８Ｂの合成
化合物５ＡをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（Ｎｅｕ－ＥｔＯＨ）％：１５％～１５％、分）で分離して、化合物２Ａ（保持時間：２．２１８分）及び２Ｂ（保持時間：２．４９０分）を得た。
化合物５ＡをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（Ｎｅｕ－ＥｔＯＨ）％：１５％～１５％、分）で分離して、化合物２Ａ（保持時間：２．２１８分）及び２Ｂ（保持時間：２．４９０分）を得た。
８Ａ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：９９．４４％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔｄ，Ｊ＝２．９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔｄ，Ｊ＝２．９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ）．
８Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：９７．９０％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
［実施例９］
合成経路：
工程１：化合物９ｂの合成
マグネシウムフレーク（３．８９ｇ、１６０．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、反応系を３回窒素置換し、窒素保護下でヨウ素（４０６．１０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３２２．３０μＬ、０．０１ｅｑ）を加え、マグネシウムフレークにヨウ素が均一に広がるまで加熱し、加熱を停止し、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）及び９ａ（３ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ、１ｅｑ）を加え、７５℃に加熱して反応を開始させ、反応温度を７０℃に下げ、９ａ（２５ｇ、１４２．８６ｍｍｏｌ、１５．７２ｍＬ、１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。上記反応液の上澄液（０．８９Ｍ、１２０．１３ｍＬ、２．９７ｅｑ）を選択し、１ｃ（１０．０ｇ、３５．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃でゆっくりと滴下してテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に溶解し（１．５時間持続）、滴下終了後、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）を加えて有機相を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）で分離精製して、化合物９ｂを得た。
マグネシウムフレーク（３．８９ｇ、１６０．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２５０ｍｌの三つ口フラスコに加え、反応系を３回窒素置換し、窒素保護下でヨウ素（４０６．１０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３２２．３０μＬ、０．０１ｅｑ）を加え、マグネシウムフレークにヨウ素が均一に広がるまで加熱し、加熱を停止し、テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）及び９ａ（３ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ、１ｅｑ）を加え、７５℃に加熱して反応を開始させ、反応温度を７０℃に下げ、９ａ（２５ｇ、１４２．８６ｍｍｏｌ、１５．７２ｍＬ、１ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。上記反応液の上澄液（０．８９Ｍ、１２０．１３ｍＬ、２．９７ｅｑ）を選択し、１ｃ（１０．０ｇ、３５．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃でゆっくりと滴下してテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に溶解し（１．５時間持続）、滴下終了後、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）を加えて有機相を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～６：１）で分離精製して、化合物９ｂを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：化合物９ｃの合成
１ｊ（４．９ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び９ｂ（４．０８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（１３．８７ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ、１２．９７ｍＬ、濃度：５０％、２ｅｑ）を加え、反応液を７５℃に昇温し、５時間撹拌した。９ｂ（４．０８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴ３Ｐの酢酸エチル溶液（６．９４ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、６．４８ｍＬ、濃度：５０％、１ｅｑ）を補充して加え、１４時間撹拌を継続し、９ｂ（４．０８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を補充して加え、６時間撹拌を継続した。反応溶液を２０℃まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、順次に水（２×３００ｍＬ）、飽和食塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物９ｃを得た。
１ｊ（４．９ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び９ｂ（４．０８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（１３．８７ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ、１２．９７ｍＬ、濃度：５０％、２ｅｑ）を加え、反応液を７５℃に昇温し、５時間撹拌した。９ｂ（４．０８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴ３Ｐの酢酸エチル溶液（６．９４ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、６．４８ｍＬ、濃度：５０％、１ｅｑ）を補充して加え、１４時間撹拌を継続し、９ｂ（４．０８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を補充して加え、６時間撹拌を継続した。反応溶液を２０℃まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、順次に水（２×３００ｍＬ）、飽和食塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物９ｃを得た。
工程３：化合物９ｄの合成
９ｃ（９．３ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（１Ｍ、１０ｍＬ、３．９１ｅｑ）（１０ｍＬの濃塩酸（３７％）を計量して１１０ｍＬのメタノールに加え、よく混合して９３ｍＬを反応に使用）に溶解し、反応液を７０℃で６時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを＝８に調整し、混合液をジクロロメタン／メタノール（１０：１、１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物９ｄを得た。
９ｃ（９．３ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（１Ｍ、１０ｍＬ、３．９１ｅｑ）（１０ｍＬの濃塩酸（３７％）を計量して１１０ｍＬのメタノールに加え、よく混合して９３ｍＬを反応に使用）に溶解し、反応液を７０℃で６時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを＝８に調整し、混合液をジクロロメタン／メタノール（１０：１、１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物９ｄを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔｄ，Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．１８（ｍ，１Ｈ）．
工程４：化合物９ｅの合成
９ｄ（１．００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６９５．６８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（８７９．５９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１２時間撹拌した。反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物９ｅを得た。
９ｄ（１．００ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６９５．６８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（８７９．５９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１２時間撹拌した。反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物９ｅを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，２Ｈ）．
工程５：化合物９ｆの合成
炭酸セシウム（５５４．７５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．１４ｅｑ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、反応系を８０℃に昇温し、５分ごとに１／２５の９ｅ（５００ｍｇ、７９５．６３μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を加えた（２時間持続）。添加終了後、反応液を８０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物９ｆを得た。
炭酸セシウム（５５４．７５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２．１４ｅｑ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、反応系を８０℃に昇温し、５分ごとに１／２５の９ｅ（５００ｍｇ、７９５．６３μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を加えた（２時間持続）。添加終了後、反応液を８０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物９ｆを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６７－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１６－６．７４（ｍ，６Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．３８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，１Ｈ）．
工程６：化合物９Ａの合成
９ｆ（１５ｍｇ、２７．４０μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（５２．１７ｍｇ、５４７．９２μｍｏｌ、２２．４９μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して、化合物９Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋１］；
９ｆ（１５ｍｇ、２７．４０μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（５２．１７ｍｇ、５４７．９２μｍｏｌ、２２．４９μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して、化合物９Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．３Ｈｚ，３Ｈ），７．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４７（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．０，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，１Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１３．４５（ｓ，１Ｆ），－１３６．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ），－１４２．０４－－１４２．１５（ｍ，１Ｆ）．
［実施例１０］
合成経路：
工程１：化合物１０ａａ及び１０ａｂの合成
化合物９ｆをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）％：５０％～５０％）で分離して、化合物１０ａａ（保持時間：３．４０９分）及び１０ａｂ（保持時間：４．４９６分）を得た。
化合物９ｆをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）％：５０％～５０％）で分離して、化合物１０ａａ（保持時間：３．４０９分）及び１０ａｂ（保持時間：４．４９６分）を得た。
１０ａａ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２３－６．６２（ｍ，５Ｈ），７．２３－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．３３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．８２（ｍ，２Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６８－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２３－６．６２（ｍ，５Ｈ），７．２３－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．３３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．１４－１．８２（ｍ，２Ｈ）．
１０ａｂ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２２－６．７０（ｍ，６Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．４０（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２２－６．７０（ｍ，６Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．４０（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．４Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：化合物１０Ａ及び１０Ｂの合成
１０ａａ（１５０ｍｇ、２７３．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（５２１．６８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して、化合物１０Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１０ａａ（１５０ｍｇ、２７３．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（５２１．６８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して、化合物１０Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝２．９，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．０５（ｍ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１１４．４２（ｓ，１Ｆ），－１３５．９８－－１３８．８４（ｍ，１Ｆ），－１４２．４６－－１４５．１４（ｍ，１Ｆ）．
１０ａｂ（１６６ｍｇ、３０３．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（５７７．３２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５ｍｍ×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して、化合物１０Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３９－７．０８（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．６６－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔｄ，Ｊ＝２．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１１４．４４（ｓ，１Ｆ），－１３７．３７－－１３７．４５（ｍ，１Ｆ），－１４３．４１－－１４３．５２（ｍ，１Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１１４．４４（ｓ，１Ｆ），－１３７．３７－－１３７．４５（ｍ，１Ｆ），－１４３．４１－－１４３．５２（ｍ，１Ｆ）．
［実施例１１］
合成経路：
工程１：化合物１１Ａの合成
化合物７Ｂ（７．５ｍｇ、１７．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトン（０．５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２７．８１ｍｇ、８５．３４μｍｏｌ、５ｅｑ）及び１１ａ（８．３３ｍｇ、３４．１４μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を分取シリコーンゴムシート（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）で精製して、化合物１１Ａを得た。
化合物７Ｂ（７．５ｍｇ、１７．０７μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトン（０．５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２７．８１ｍｇ、８５．３４μｍｏｌ、５ｅｑ）及び１１ａ（８．３３ｍｇ、３４．１４μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で４時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を分取シリコーンゴムシート（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）で精製して、化合物１１Ａを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６．２［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３９－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３３（ｍ，６Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３９－７．１７（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．９５－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３３（ｍ，６Ｈ）．
［実施例１２］
合成経路：
工程１：化合物１２Ａの合成
化合物７Ｂ（２５ｍｇ、５６．８９μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５．７３ｍｇ、１１３．７９μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化カリウム（９．４４ｍｇ、５６．８９μｍｏｌ、１ｅｑ）及び１２ａ（１６．９０ｍｇ、１１３．７９μｍｏｌ、２ｅｑ）を補充して加え、反応液を７０℃で３時間撹拌した。１２ａ（１６．９０ｍｇ、１１３．７９μｍｏｌ、２ｅｑ）を補充して加え、反応液を７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１２Ａを得た。
化合物７Ｂ（２５ｍｇ、５６．８９μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５．７３ｍｇ、１１３．７９μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化カリウム（９．４４ｍｇ、５６．８９μｍｏｌ、１ｅｑ）及び１２ａ（１６．９０ｍｇ、１１３．７９μｍｏｌ、２ｅｑ）を補充して加え、反応液を７０℃で３時間撹拌した。１２ａ（１６．９０ｍｇ、１１３．７９μｍｏｌ、２ｅｑ）を補充して加え、反応液を７０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１２Ａを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２．３［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２７－７．０２（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．６，１５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２７－７．０２（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．６，１５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
［実施例１３］
合成経路：
工程１：化合物１３Ａの合成
化合物１０Ｂ（８９ｍｇ、１９４．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５３．７９ｍｇ、３８９．１６μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化カリウム（３２．３０ｍｇ、１９４．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸クロロメチルメチル（４８．４６ｍｇ、３８９．１６μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１３Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６．１［Ｍ＋１］；
化合物１０Ｂ（８９ｍｇ、１９４．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５３．７９ｍｇ、３８９．１６μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化カリウム（３２．３０ｍｇ、１９４．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸クロロメチルメチル（４８．４６ｍｇ、３８９．１６μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）、及び飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１３Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６．１［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．０１－６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０２（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１４］
合成経路：
工程１：化合物１４ａの合成
丸底フラスコにテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を－１５℃で加え、次に２－フルオロ－１－ヨードベンゼン（８．５ｇ、３８．２９ｍｍｏｌ、４．４７ｍＬ、１ｅｑ）及び塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（１．３Ｍ、２９．４５ｍＬ、１．０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で－１５℃で０．５時間連続的に撹拌した。４，５－ジフルオロサリチルアルデヒド（１．８２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、反応液を－１５℃で０．５時間撹拌を継続した。反応液を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物１４ａを得た。
丸底フラスコにテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を－１５℃で加え、次に２－フルオロ－１－ヨードベンゼン（８．５ｇ、３８．２９ｍｍｏｌ、４．４７ｍＬ、１ｅｑ）及び塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（１．３Ｍ、２９．４５ｍＬ、１．０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で－１５℃で０．５時間連続的に撹拌した。４，５－ジフルオロサリチルアルデヒド（１．８２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、反応液を－１５℃で０．５時間撹拌を継続した。反応液を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物１４ａを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
工程２：化合物１４ｂの合成
１ｊ（５ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１４ａ（７．５４ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ、純度：７５％、２ｅｑ）、Ｓ－ビナフチルリン酸（３．８７ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＲ－ビナフチルリン酸（３．８７ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解し、反応液を６０℃で１４時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、固体を析出させ、濾過した。濾液を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１４ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８６．２［Ｍ＋１］．
１ｊ（５ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１４ａ（７．５４ｇ、２２．２５ｍｍｏｌ、純度：７５％、２ｅｑ）、Ｓ－ビナフチルリン酸（３．８７ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＲ－ビナフチルリン酸（３．８７ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解し、反応液を６０℃で１４時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、固体を析出させ、濾過した。濾液を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１４ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８６．２［Ｍ＋１］．
工程３：化合物１４ｃの合成
１４ｂ（３．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（１Ｍ、３５．００ｍＬ、６．８６ｅｑ）及び１，２－ジクロロエタン（３５ｍＬ）に溶解し、反応液を７０℃で３．５時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを＝８に調整し、混合液をジクロロメタン／メタノール（１０：１、２００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物１４ｃを得た。
１４ｂ（３．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（１Ｍ、３５．００ｍＬ、６．８６ｅｑ）及び１，２－ジクロロエタン（３５ｍＬ）に溶解し、反応液を７０℃で３．５時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを＝８に調整し、混合液をジクロロメタン／メタノール（１０：１、２００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物１４ｃを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９７（ｄｔ，Ｊ＝１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２１－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，６．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，６．５，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，２Ｈ）．
工程４：化合物１４ｄの合成
１４ｃ（１．２９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（８９７．４３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（８９７．４３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で２時間撹拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１４ｄを得た。
１４ｃ（１．２９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（８９７．４３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（８９７．４３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で２時間撹拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１４ｄを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．２６－７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０２－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．２２－６．０８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ）．
工程５：化合物１４ｅの合成
炭酸セシウム（７５８．５４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２．１４ｅｑ）をアセトニトリル（６８．５ｍＬ）に溶解し、反応系を８０℃に昇温し、５分ごとに１／２５の１４ｄ（６８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（６８．５ｍＬ）溶液を加えた（２時間持続）。添加終了後、反応液を８０℃で８０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１４ｅを得た。
炭酸セシウム（７５８．５４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２．１４ｅｑ）をアセトニトリル（６８．５ｍＬ）に溶解し、反応系を８０℃に昇温し、５分ごとに１／２５の１４ｄ（６８５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（６８．５ｍＬ）溶液を加えた（２時間持続）。添加終了後、反応液を８０℃で８０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１４ｅを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
工程６：化合物１４ｆａ及び１４ｆｂの合成
化合物１４ｅをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）％：５０％～５０％）で分離精製して、化合物１４ｆａ（保持時間：３．６４６分）及び１４ｆｂ（保持時間：４．９２９分）を得た。
化合物１４ｅをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）％：５０％～５０％）で分離精製して、化合物１４ｆａ（保持時間：３．６４６分）及び１４ｆｂ（保持時間：４．９２９分）を得た。
１４ｆａ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９８－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．１４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，１Ｈ）．
１４ｆｂ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：９９．６８％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９－６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．９Ｈｚ，１Ｈ）．
工程７：化合物１４Ａの合成
１４ｆａ（１６２ｍｇ、２９５．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（５６３．４１ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で精製して、化合物１４Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１４ｆａ（１６２ｍｇ、２９５．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（５６３．４１ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で精製して、化合物１４Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１２１．３９（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１３６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１４３．１８（ｂｒ ｓ，１Ｆ）．
工程８：化合物１４Ｂの合成
１４ｆｂ（１６４ｍｇ、２９９．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（５７０．３７ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で精製して、化合物１４Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１４ｆｂ（１６４ｍｇ、２９９．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（５７０．３７ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で精製して、化合物１４Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．６４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１２１．３９（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１３６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１４３．１８（ｂｒ ｓ，１Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１２１．３９（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１３６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１４３．１８（ｂｒ ｓ，１Ｆ）．
［実施例１５］
合成経路：
工程１：化合物１５Ａの合成
化合物１４Ｂ（８４ｍｇ、１８３．６５μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５０．７６ｍｇ、３６７．２９μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化カリウム（３０．４９ｍｇ、１８３．６５μｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸クロロメチルメチル（４５．７４ｍｇ、３６７．２９μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１５Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６．１［Ｍ＋１］；
化合物１４Ｂ（８４ｍｇ、１８３．６５μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５０．７６ｍｇ、３６７．２９μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化カリウム（３０．４９ｍｇ、１８３．６５μｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸クロロメチルメチル（４５．７４ｍｇ、３６７．２９μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１５Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６．１［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．００－６．６８（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
［実施例１６］
合成経路：
工程１：化合物１６ａの合成
マグネシウムフレーク（５．５４ｇ、２２７．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を５００ｍｌの三つ口フラスコに加え、反応系を３回窒素置換し、窒素保護下でヨウ素（５７８．０１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、マグネシウムフレークにヨウ素が均一に広がるまで加熱し、加熱を停止し、テトラヒドロフラン（２３１ｍＬ）及び３，４－ジフルオロ－１－ブロモベンゼン（５．４９ｇ、２８．４７ｍｍｏｌ、０．１２５ｅｑ）を加え、７５℃に加熱して反応を開始させ、反応温度を７０℃に下げ、３，４－ジフルオロ－１－ブロモベンゼン（３８．４６ｇ、１９９．２６ｍｍｏｌ、０．８７５ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。上記反応液の上澄液（０．８９Ｍ、１８９．９６ｍＬ、２．９７ｅｑ）を取り、４，５－ジフルオロサリチルアルデヒド（９ｇ、５６．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃でゆっくりと滴下してテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に溶解し（２時間持続）、滴下終了後、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を加えて有機相を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物１６ａを得た。
マグネシウムフレーク（５．５４ｇ、２２７．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を５００ｍｌの三つ口フラスコに加え、反応系を３回窒素置換し、窒素保護下でヨウ素（５７８．０１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を加え、マグネシウムフレークにヨウ素が均一に広がるまで加熱し、加熱を停止し、テトラヒドロフラン（２３１ｍＬ）及び３，４－ジフルオロ－１－ブロモベンゼン（５．４９ｇ、２８．４７ｍｍｏｌ、０．１２５ｅｑ）を加え、７５℃に加熱して反応を開始させ、反応温度を７０℃に下げ、３，４－ジフルオロ－１－ブロモベンゼン（３８．４６ｇ、１９９．２６ｍｍｏｌ、０．８７５ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を７０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却した。上記反応液の上澄液（０．８９Ｍ、１８９．９６ｍＬ、２．９７ｅｑ）を取り、４，５－ジフルオロサリチルアルデヒド（９ｇ、５６．９３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃でゆっくりと滴下してテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に溶解し（２時間持続）、滴下終了後、反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を加えて有機相を抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製して、化合物１６ａを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，４．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．６５（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２：化合物１ｅの合成
１６ｂ（３．０１ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１６ａ（３．６５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｓ－ビナフチルリン酸（５８３．０７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）及びＲ－ビナフチルリン酸（５８３．０７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解し、反応液を９０℃で４０時間撹拌した。反応液を直接に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１６ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０４．３［Ｍ＋１］．
１６ｂ（３．０１ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１６ａ（３．６５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｓ－ビナフチルリン酸（５８３．０７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）及びＲ－ビナフチルリン酸（５８３．０７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解し、反応液を９０℃で４０時間撹拌した。反応液を直接に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で分離精製して、化合物１６ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７０４．３［Ｍ＋１］．
工程３：化合物１６ｃの合成
１６ｂ（４．３３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（１Ｍ、４３．３０ｍＬ、７．０４ｅｑ）及び１，２－ジクロロエタン（４３．３ｍＬ）に溶解し、反応液を７０℃で３．５時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを＝８に調整し、混合液をジクロロメタン／メタノール（１０：１、１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物１６ｃを得た。
１６ｂ（４．３３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（１Ｍ、４３．３０ｍＬ、７．０４ｅｑ）及び１，２－ジクロロエタン（４３．３ｍＬ）に溶解し、反応液を７０℃で３．５時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを＝８に調整し、混合液をジクロロメタン／メタノール（１０：１、１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～１０：１）で分離精製して、化合物１６ｃを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．６８－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝５．４，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．１８（ｍ，１Ｈ）．
工程４：化合物１６ｄの合成
１６ｃ（９７４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６５６．７０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（８３０．３１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１時間撹拌した。反応液にメタノール（３ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１６ｄを得た。
１６ｃ（９７４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１８ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６５６．７０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（８３０．３１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１時間撹拌した。反応液にメタノール（３ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１６ｄを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，５Ｈ），７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．４９（ｍ，２Ｈ）．
工程５：化合物１６ｅの合成
炭酸セシウム（４８４．４５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２．１４ｅｑ）をアセトニトリル（４５ｍＬ）に溶解し、反応系を８０℃に昇温し、５分ごとに１／２５の１６ｄ（４５０ｍｇ、６９６．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液を加えた（２時間持続）。添加終了後、反応液を８０℃で８０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１６ｅを得た。
炭酸セシウム（４８４．４５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２．１４ｅｑ）をアセトニトリル（４５ｍＬ）に溶解し、反応系を８０℃に昇温し、５分ごとに１／２５の１６ｄ（４５０ｍｇ、６９６．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）溶液を加えた（２時間持続）。添加終了後、反応液を８０℃で８０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０～２０：１）で精製して、化合物１６ｅを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．００－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５１－５．３７（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．８９（ｍ，２Ｈ）．
工程６：化合物１６ｆａ及び１６ｆｂの合成
化合物１６ｅをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）％：４０％～４０％、分）で分離して、化合物１６ｆａ（保持時間：３．４６４分）及び１６ｆｂ（保持時間：４．０４１分）を得た。
化合物１６ｅをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ［ＣＯ２］；Ｂ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ）％：４０％～４０％、分）で分離して、化合物１６ｆａ（保持時間：３．４６４分）及び１６ｆｂ（保持時間：４．０４１分）を得た。
１６ｆａ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５１－５．３８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，２Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５１－５．３８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，２Ｈ）．
１６ｆｂ：ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９－５．３３（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８０（ｍ，２Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９９－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９－５．３３（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８０（ｍ，２Ｈ）．
工程７：化合物１６Ａの合成
１６ｆａ（１００ｍｇ、１７６．８３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（３３６．７２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して、化合物１６Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１６ｆａ（１００ｍｇ、１７６．８３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（３３６．７２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して、化合物１６Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６．２［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４３－６．８９（ｍ，６Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．０６（ｍ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１３６．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ），－１３９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１４３．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１３６．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ），－１３９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１４３．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ）．
工程８：化合物１６Ｂの合成
１６ｆｂ（１００ｍｇ、１７６．８３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（３３６．７２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して、化合物１６Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１６ｆｂ（１００ｍｇ、１７６．８３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（３３６．７２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、７分）で精製して、化合物１６Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７６．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４３－６．９１（ｍ，６Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．６８－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．０６（ｍ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝－１３６．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ），－１３９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１４３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ＝－１３６．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ），－１３９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１４３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ）．
［実施例１７］
合成経路：
工程１：化合物１７ｂの合成
丸底フラスコにＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を２５℃で加え、１８ｅ（３０ｍｇ、４９．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）、シアン化亜鉛（２０ｍｇ、１７０．３１μｍｏｌ、１０．８１μＬ、３．４５ｅｑ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．４０ｍｇ、９．８６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で１１５℃で１２時間連続的に撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して順次に水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１～１００：１０）で分離した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して、化合物１７ｂを得た。
丸底フラスコにＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を２５℃で加え、１８ｅ（３０ｍｇ、４９．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）、シアン化亜鉛（２０ｍｇ、１７０．３１μｍｏｌ、１０．８１μＬ、３．４５ｅｑ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．４０ｍｇ、９．８６μｍｏｌ、０．２ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で１１５℃で１２時間連続的に撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して順次に水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１～１００：１０）で分離した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して、化合物１７ｂを得た。
工程２：化合物１７Ａの合成
丸底フラスコにジクロロメタン（２ｍＬ）を２５℃で加え、１７ｂ（１５ｍｇ、２７．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）及び無水塩化マグネシウム（２５．７５ｍｇ、２７０．４９μｍｏｌ、１０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１時間連続的に撹拌した。減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２０％～５０％、７分）で分離精製して、１７Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５．１［Ｍ＋１］；
丸底フラスコにジクロロメタン（２ｍＬ）を２５℃で加え、１７ｂ（１５ｍｇ、２７．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）及び無水塩化マグネシウム（２５．７５ｍｇ、２７０．４９μｍｏｌ、１０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１時間連続的に撹拌した。減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２０％～５０％、７分）で分離精製して、１７Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５．１［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１３５．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｆ），－１４２．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｆ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１３５．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，１Ｆ），－１４２．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｆ）．
［実施例１８］
合成経路：
工程１：化合物１８ａの合成
丸底フラスコにテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を０℃で加え、次に１－ブロモ－２－ヨードベンゼン（９．０ｇ、３１．８１ｍｍｏｌ、４．０９ｍＬ、１ｅｑ）及び塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（１．３Ｍ、２６．９２ｍＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で０℃で０．５時間連続的に撹拌した。４，５－ジフルオロサリチルアルデヒド（１．２６ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応液を０℃で０．５時間撹拌を継続した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～５：１）で分離精製して、化合物１８ａを得た。
丸底フラスコにテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を０℃で加え、次に１－ブロモ－２－ヨードベンゼン（９．０ｇ、３１．８１ｍｍｏｌ、４．０９ｍＬ、１ｅｑ）及び塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（１．３Ｍ、２６．９２ｍＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で０℃で０．５時間連続的に撹拌した。４，５－ジフルオロサリチルアルデヒド（１．２６ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応液を０℃で０．５時間撹拌を継続した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順次に水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１～５：１）で分離精製して、化合物１８ａを得た。
工程２：化合物１８ｂの合成
１ｊ（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１８ａ（７０１．０３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｓ－ビナフチルリン酸（７７．５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＲ－ビナフチルリン酸（７７．５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解し、反応液を窒素保護下で７５℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、水（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１～１０：１）で分離精製して、化合物１８ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４６．３［Ｍ＋１］．
１ｊ（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１８ａ（７０１．０３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｓ－ビナフチルリン酸（７７．５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）及びＲ－ビナフチルリン酸（７７．５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解し、反応液を窒素保護下で７５℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、水（３０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（２５０ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：１～１０：１）で分離精製して、化合物１８ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４６．３［Ｍ＋１］．
工程３：化合物１８ｃの合成
１８ｂ（９００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（１Ｍ、１１ｍＬ）に溶解し、反応液を７０℃で２時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回ずつ洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９４：６）で分離精製して、化合物１８ｃを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２６．１［Ｍ＋１］．
１８ｂ（９００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸のメタノール溶液（１Ｍ、１１ｍＬ）に溶解し、反応液を７０℃で２時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併し、水（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回ずつ洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９４：６）で分離精製して、化合物１８ｃを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２６．１［Ｍ＋１］．
工程４：化合物１８ｄの合成
１８ｃ（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（１８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（２３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、１３時間撹拌を継続した。トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）及び四臭化炭素（１２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を補充して加え、２時間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９９：１～９８：２）で精製して、化合物１８ｄを得た。
１８ｃ（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（１８８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、四臭化炭素（２３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、１３時間撹拌を継続した。トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）及び四臭化炭素（１２７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を補充して加え、２時間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加えてクエンチし、直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９９：１～９８：２）で精製して、化合物１８ｄを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），７．２６－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
工程５：化合物１８ｅの合成
アセトニトリル（９００ｍＬ）に１８ｄ（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸セシウム（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を２５℃で加え、反応系を８０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９９：１～９７：３）で精製して、化合物１８ｅを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．１［Ｍ＋１］．
アセトニトリル（９００ｍＬ）に１８ｄ（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸セシウム（１．７０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を２５℃で加え、反応系を８０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９９：１～９７：３）で精製して、化合物１８ｅを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０８．１［Ｍ＋１］．
工程６：化合物１８Ａの合成
１８ｅ（１５ｍｇ、２５μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で精製して、化合物１８Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１７．８［Ｍ＋１］；
１８ｅ（１５ｍｇ、２５μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、無水塩化マグネシウム（４７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で３時間撹拌した。反応液を直接に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：２５％～５５％、７分）で精製して、化合物１８Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１７．８［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，２Ｈ）；
１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝－１３５．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ，１Ｆ），－１４１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，１Ｆ）．
［実施例１９］
合成経路：
工程１：化合物１９ａの合成
三つ口フラスコに酢酸エチル（２５ｍＬ）を２５℃で加え、１ｊ（２．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（１４．１６ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ、１３．２３ｍＬ、濃度：５０％、４ｅｑ）及び３ｂ（３．５６ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で７５℃で１２時間連続的に撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して順次に水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、化合物１９ａを得た。
三つ口フラスコに酢酸エチル（２５ｍＬ）を２５℃で加え、１ｊ（２．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｔ３Ｐの酢酸エチル溶液（１４．１６ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ、１３．２３ｍＬ、濃度：５０％、４ｅｑ）及び３ｂ（３．５６ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で７５℃で１２時間連続的に撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して順次に水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、化合物１９ａを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２３－６．９２（ｍ，１０Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，５Ｈ），６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．３５（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝３．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．４４（ｍ，２Ｈ）．
工程２：化合物１９ｂの合成
１９ａ（３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸（１２Ｍ、１．３０ｍＬ、３．９２ｅｑ）のメタノール（３０．０ｍＬ）予備混合液（～０．５Ｍ）に溶解し、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを＞７に調整した。反応液をコットンで濾過し、シリカゲルを加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、１９ｂを得た。
１９ａ（３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸（１２Ｍ、１．３０ｍＬ、３．９２ｅｑ）のメタノール（３０．０ｍＬ）予備混合液（～０．５Ｍ）に溶解し、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを＞７に調整した。反応液をコットンで濾過し、シリカゲルを加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、１９ｂを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６０－７．５０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．１０－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．９６－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，３Ｈ），１．５１－１．２９（ｍ，２Ｈ）．
工程３：化合物１９ｃの合成
乾燥した三つ口フラスコに１９ｂ（１７１ｍｇ、３３４．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を２０℃で加え、撹拌を開始し、次にトリフェニルホスフィン（１３１．５１ｍｇ、５０１．４０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応液をこの温度で１５分間撹拌した後、四臭化炭素（１６６．２８ｍｇ、５０１．４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応系を清澄化させた。反応液を２０℃で２時間撹拌を継続した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、１９ｃを得た。
乾燥した三つ口フラスコに１９ｂ（１７１ｍｇ、３３４．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を２０℃で加え、撹拌を開始し、次にトリフェニルホスフィン（１３１．５１ｍｇ、５０１．４０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応液をこの温度で１５分間撹拌した後、四臭化炭素（１６６．２８ｍｇ、５０１．４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応系を清澄化させた。反応液を２０℃で２時間撹拌を継続した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、１９ｃを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．００－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．２２（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８６（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．５１（ｍ，２Ｈ）．
工程４：化合物１９ｄの合成
乾燥した三つ口フラスコに１９ｃ（２１５ｍｇ、３７４．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（１０４５ｍＬ）を２０℃で加え、撹拌を開始し、次に炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、３回窒素置換し、反応液を８０℃で３．３時間撹拌した。反応液を濾紙で濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、化合物１９ｄを得た。
乾燥した三つ口フラスコに１９ｃ（２１５ｍｇ、３７４．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（１０４５ｍＬ）を２０℃で加え、撹拌を開始し、次に炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、３回窒素置換し、反応液を８０℃で３．３時間撹拌した。反応液を濾紙で濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、化合物１９ｄを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．１６（ｍ，５Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．０９（ｍ，３Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７５（ｍ，１Ｈ）．
工程５：化合物１９ｅａ及び１９ｅｂの合成
化合物１９ｄをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－メタノール］メタノール％：５０％～５０％、２０分）で分離して、化合物１９ｅａ（保持時間：１．１９２分）及び１９ｅｂ（保持時間：１．４１１分）を得た。
化合物１９ｄをＳＦＣ（分離カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－メタノール］メタノール％：５０％～５０％、２０分）で分離して、化合物１９ｅａ（保持時間：１．１９２分）及び１９ｅｂ（保持時間：１．４１１分）を得た。
工程６：化合物１９Ａ及び１９Ｂの合成
丸底フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）を２０℃で加え、１９ｅａ（４０ｍｇ、８１．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）及び無水塩化マグネシウム（１５４．３３ｍｇ、１．６２μｍｏｌ、２０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２０℃で１８時間連続的に撹拌した。減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：１５％～４５％、８分）で分離精製して、化合物１９Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
丸底フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）を２０℃で加え、１９ｅａ（４０ｍｇ、８１．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）及び無水塩化マグネシウム（１５４．３３ｍｇ、１．６２μｍｏｌ、２０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２０℃で１８時間連続的に撹拌した。減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：１５％～４５％、８分）で分離精製して、化合物１９Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３－６．９７（ｍ，７Ｈ），６．８４－６．７３（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２９－１．９３（ｍ，３Ｈ）．
丸底フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）を２０℃で加え、１９ｅｂ（２０ｍｇ、４０．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）及び無水塩化マグネシウム（７７．１６ｍｇ、８１０．４５μｍｏｌ、２０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２０℃で１８時間連続的に撹拌した。減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×２５ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：１５％～４５％、８分）で分離精製して、化合物１９Ｂを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０４．１［Ｍ＋１］；ｅｅ値：１００％．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４－６．９３（ｍ，９Ｈ），６．７４－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．１５－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．０４（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２０］
合成経路：
工程１：化合物２０ａの合成
乾燥した三つ口フラスコに３，４－ジフルオロサリチルアルデヒド（８ｇ、５０．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（８０ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（１３．９９ｇ、１０１．２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次に臭化アリル（９．１８ｇ、７５．９０ｍｍｏｌ、２９．９７ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、３回窒素置換し、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物２０ａを得た。
乾燥した三つ口フラスコに３，４－ジフルオロサリチルアルデヒド（８ｇ、５０．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（８０ｍＬ）を加え、炭酸カリウム（１３．９９ｇ、１０１．２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、次に臭化アリル（９．１８ｇ、７５．９０ｍｍｏｌ、２９．９７ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、３回窒素置換し、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物２０ａを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．２４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，６．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．０５－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．２３（ｍ，３Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝０．９，６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：化合物２０ｂの合成
事前に乾燥した三つ口フラスコに原料２０ａ（８．７４ｇ、４４．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、溶媒のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、３回窒素置換し、反応系の温度（内部）を０～５℃に制御し、フェニルグリニャール試薬（３Ｍ、２２．０５ｍＬ、１．５ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、混合液を２０℃で１時間撹拌した。温度を０～５℃に制御し、反応液を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～７５：１５）で分離して、２０ｂを得た。
事前に乾燥した三つ口フラスコに原料２０ａ（８．７４ｇ、４４．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、溶媒のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、３回窒素置換し、反応系の温度（内部）を０～５℃に制御し、フェニルグリニャール試薬（３Ｍ、２２．０５ｍＬ、１．５ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、混合液を２０℃で１時間撹拌した。温度を０～５℃に制御し、反応液を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で２回抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～７５：１５）で分離して、２０ｂを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２９－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，６．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝０．９，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．
工程３：化合物２０ｃの合成
事前に乾燥した三つ口フラスコに２０ｂ（７６０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、溶媒のジクロロメタン（８ｍＬ）を加え、３回窒素置換し、氷浴中で反応器を置き、反応系の温度（内部）を０～５℃に制御し、塩化チオニル（９８１．８１ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、５９８．６６μＬ、３ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を０℃で４５分間撹拌し、ゆっくりと２０℃に昇温し、２時間撹拌を継続した。減圧濃縮して粗生成物２０ｃを得、直接に次の工程に使用した。
事前に乾燥した三つ口フラスコに２０ｂ（７６０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、溶媒のジクロロメタン（８ｍＬ）を加え、３回窒素置換し、氷浴中で反応器を置き、反応系の温度（内部）を０～５℃に制御し、塩化チオニル（９８１．８１ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、５９８．６６μＬ、３ｅｑ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、反応液を０℃で４５分間撹拌し、ゆっくりと２０℃に昇温し、２時間撹拌を継続した。減圧濃縮して粗生成物２０ｃを得、直接に次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４３－７．２７（ｍ，６Ｈ），６．９３－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．０２－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．４６（ｍ，２Ｈ）．
工程４：化合物２０ｄの合成
事前に乾燥した三つ口フラスコに１ｊ（１．０２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び溶媒のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、３回窒素置換した。反応系の温度（内部）を０～５℃に制御し、水素化ナトリウム（１３５．７２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、６０％含有量、１．５ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。次に反応系の温度（内部）を０～５℃に制御し、２０ｃ（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合溶液をゆっくりと系内に滴下した。滴下終了後、混合液を２０℃で２時間撹拌を継続した。反応液に氷水（５０ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチし、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、２０ｄを得た。
事前に乾燥した三つ口フラスコに１ｊ（１．０２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び溶媒のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、３回窒素置換した。反応系の温度（内部）を０～５℃に制御し、水素化ナトリウム（１３５．７２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、６０％含有量、１．５ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。次に反応系の温度（内部）を０～５℃に制御し、２０ｃ（１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合溶液をゆっくりと系内に滴下した。滴下終了後、混合液を２０℃で２時間撹拌を継続した。反応液に氷水（５０ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチし、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１００ｍＬ×４）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、２０ｄを得た。
工程５：化合物２０ｅの合成
乾燥した三つ口フラスコに２０ｄ（８１４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びメタノール（２７ｍＬ）を２０℃で加え、撹拌を開始し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３２．９０ｍｇ、１１５．０１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、３回窒素置換し、反応液をこの温度で１０分間撹拌し、次に炭酸カリウム（４７６．８６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応液を２０℃で２時間撹拌を継続した。反応液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を順次に水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９７：３）で分離して、２０ｅを得た。
乾燥した三つ口フラスコに２０ｄ（８１４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びメタノール（２７ｍＬ）を２０℃で加え、撹拌を開始し、次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３２．９０ｍｇ、１１５．０１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、３回窒素置換し、反応液をこの温度で１０分間撹拌し、次に炭酸カリウム（４７６．８６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応液を２０℃で２時間撹拌を継続した。反応液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を順次に水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９７：３）で分離して、２０ｅを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５９－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２３－７．０３（ｍ，７Ｈ），６．９８－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．７６－６．６４（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．２５（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，１Ｈ）．
工程６：化合物２０ｆの合成
２０ｅ（３４５ｍｇ、５１６．７０μｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸（１２Ｍ、１６８．８６μＬ、３．９２ｅｑ）のメタノール（３．４５ｍＬ）の予備混合液（～０．５Ｍ）に溶解し、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを＞７に調整した。反応液をコットンで濾過し、シリカゲルを加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、２０ｆを得た。
２０ｅ（３４５ｍｇ、５１６．７０μｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸（１２Ｍ、１６８．８６μＬ、３．９２ｅｑ）のメタノール（３．４５ｍＬ）の予備混合液（～０．５Ｍ）に溶解し、反応液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液を２０℃まで冷却し、固体炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを＞７に調整した。反応液をコットンで濾過し、シリカゲルを加えて濃縮乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、２０ｆを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６２－７．３７（ｍ，１１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．２６（ｍ，３Ｈ），４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９７（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，２Ｈ）．
工程７：化合物２０ｇの合成
乾燥した三つ口フラスコに２０ｆ（１０７．００ｍｇ、１９５．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を２０℃で加え、撹拌を開始し、次にトリフェニルホスフィン（７６．８８ｍｇ、２９３．１２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応液をこの温度で１５分間撹拌した後、四臭化炭素（９７．２１ｍｇ、２９３．１２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応系を清澄化させた。反応液を２０℃で２時間撹拌を継続した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、２０ｇを得た。
乾燥した三つ口フラスコに２０ｆ（１０７．００ｍｇ、１９５．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）を２０℃で加え、撹拌を開始し、次にトリフェニルホスフィン（７６．８８ｍｇ、２９３．１２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応液をこの温度で１５分間撹拌した後、四臭化炭素（９７．２１ｍｇ、２９３．１２μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応系を清澄化させた。反応液を２０℃で２時間撹拌を継続した。反応液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、２０ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．４５－５．３７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．６６（ｍ，２Ｈ）．
工程８：化合物２０ｈの合成
乾燥した三つ口フラスコに２０ｇ（５０ｍｇ、８１．９１μｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（２５０ｍＬ）を２０℃で加え、撹拌を開始し、次に炭酸セシウム（５３３．７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、３回窒素置換し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を濾紙で濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、化合物２０ｈを得た。
乾燥した三つ口フラスコに２０ｇ（５０ｍｇ、８１．９１μｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（２５０ｍＬ）を２０℃で加え、撹拌を開始し、次に炭酸セシウム（５３３．７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ）を加え、３回窒素置換し、反応液を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を濾紙で濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で分離して、化合物２０ｈを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．１６－１．９７（ｍ，２Ｈ）．
工程９：化合物２０Ａの合成
丸底フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）を２５℃で加え、２０ｈ（１７．００ｍｇ、２９．８９μｍｏｌ、純度：９０％、１ｅｑ）及び無水塩化マグネシウム（５５．０２ｍｇ、５７７．８７μｍｏｌ、２０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１８時間連続的に撹拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノールに溶解し、有機相ニードルフィルターで濾過し、粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離条件：分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、１０分）で分離精製して、化合物２０Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋１］；
丸底フラスコにジクロロメタン（１ｍＬ）を２５℃で加え、２０ｈ（１７．００ｍｇ、２９．８９μｍｏｌ、純度：９０％、１ｅｑ）及び無水塩化マグネシウム（５５．０２ｍｇ、５７７．８７μｍｏｌ、２０ｅｑ）をゆっくりと加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１８時間連続的に撹拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノールに溶解し、有機相ニードルフィルターで濾過し、粗生成物を得た。粗生成物を分取逆相液体クロマトグラフィー（分離条件：分離カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．０４％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：３０％～６０％、１０分）で分離精製して、化合物２０Ａを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４．１［Ｍ＋１］；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６７－６．９８（ｍ，８Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－１．９４（ｍ，１Ｈ）．
生物学的試験
実験例１：インフルエンザウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ
インフルエンザウイルス（ＩＦＶ）に対する化合物の抗ウイルス活性は、化合物の半有効濃度（ＥＣ５０）値を測定することによって評価した。細胞変性効果アッセイは、ウイルス感染細胞に対する化合物の保護効果を測定して、化合物の抗ウイルス活性を反映するために広く使用されている。
実験例１：インフルエンザウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ
インフルエンザウイルス（ＩＦＶ）に対する化合物の抗ウイルス活性は、化合物の半有効濃度（ＥＣ５０）値を測定することによって評価した。細胞変性効果アッセイは、ウイルス感染細胞に対する化合物の保護効果を測定して、化合物の抗ウイルス活性を反映するために広く使用されている。
インフルエンザウイルスのＣＰＥアッセイ：
ＭＤＣＫ細胞を黒色３８４ウェル細胞培養プレートにウェルあたり２０００個の密度で播種し、５％ＣＯ２インキュベーターで３７℃で一晩培養した。化合物をＥｃｈｏ５５５非接触型ナノスケール音波ピペッティングシステムで希釈し、細胞ウェルに添加した（４倍希釈、８試験濃度ポイント）。次に、対応するインフルエンザウイルス株を細胞培養ウェルに、ウェルあたり１～２の９０％の組織培養感染用量（ＴＣＩＤ９０）で添加し、培地中のＤＭＳＯの最終濃度を０．５％に設定した。ウイルスコントロールウェル（ＤＭＳＯ及びウイルスを追加、化合物を追加しない）、細胞コントロールウェル（ＤＭＳＯを追加、化合物及びウイルスを追加しない）及び培地コントロールウェル（培地のみ、細胞なし）を設定した。化合物の細胞毒性アッセイは抗ウイルス活性アッセイと並行して実施され、ウイルスを添加しないことを除いて、他の実験条件は抗ウイルス活性アッセイと一致した。細胞プレートを５％ＣＯ２インキュベーターで３７℃で５日間培養した。培養５日後、細胞生存率検出キットＣＣＫ８を用いて細胞活性を検出した。生データは、化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性の計算に使用された。
ＭＤＣＫ細胞を黒色３８４ウェル細胞培養プレートにウェルあたり２０００個の密度で播種し、５％ＣＯ２インキュベーターで３７℃で一晩培養した。化合物をＥｃｈｏ５５５非接触型ナノスケール音波ピペッティングシステムで希釈し、細胞ウェルに添加した（４倍希釈、８試験濃度ポイント）。次に、対応するインフルエンザウイルス株を細胞培養ウェルに、ウェルあたり１～２の９０％の組織培養感染用量（ＴＣＩＤ９０）で添加し、培地中のＤＭＳＯの最終濃度を０．５％に設定した。ウイルスコントロールウェル（ＤＭＳＯ及びウイルスを追加、化合物を追加しない）、細胞コントロールウェル（ＤＭＳＯを追加、化合物及びウイルスを追加しない）及び培地コントロールウェル（培地のみ、細胞なし）を設定した。化合物の細胞毒性アッセイは抗ウイルス活性アッセイと並行して実施され、ウイルスを添加しないことを除いて、他の実験条件は抗ウイルス活性アッセイと一致した。細胞プレートを５％ＣＯ２インキュベーターで３７℃で５日間培養した。培養５日後、細胞生存率検出キットＣＣＫ８を用いて細胞活性を検出した。生データは、化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性の計算に使用された。
化合物の抗ウイルス活性及び細胞毒性は、それぞれウイルスによって誘発される細胞ウイルス効果に対する化合物の阻害率（％）で表される。計算式は以下の通りである：
阻害率（％）＝（サンプル値－ウイルスコントロル平均値）／（細胞コントロール平均値－ウイルスコントロール平均値）×１００
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、化合物の阻害率及び細胞毒性を非線形フィッティング分析し、化合物のＥＣ５０値を得た。
インフルエンザウイルスに対する本発明の化合物の阻害活性は表１、表２及び表３に示された通りである。
結論：本発明の化合物は、細胞レベルのインフルエンザウイルス複製阻害試験において正の効果を示す。
実験例２：薬物動態（ＰＫ）試験
実験目的：様々な種族の動物での薬物動態特性を試験することにより、化合物の医薬の可能性を評価した。
実験材料：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ系ラット、ビーグル犬、カニクイザル。
実験目的：様々な種族の動物での薬物動態特性を試験することにより、化合物の医薬の可能性を評価した。
実験材料：Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ系ラット、ビーグル犬、カニクイザル。
実験手順：
化合物の静脈内注射及び経口投与後の薬物動態特性を標準プロトコルに従って試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液（静脈内注射）又は均一な懸濁液（経口投与）に調製し、動物に単回投与した。静脈内注射及び経口投与用の溶媒は、一定の割合のジメチルスルホキシド及びポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレート水溶液である。２４時間以内に全血試料を収集し、３２００ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度の定量分析し、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス、半減期、薬物血中濃度－時間曲線下面積などの薬物動態パラメーターを計算した。
化合物の静脈内注射及び経口投与後の薬物動態特性を標準プロトコルに従って試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液（静脈内注射）又は均一な懸濁液（経口投与）に調製し、動物に単回投与した。静脈内注射及び経口投与用の溶媒は、一定の割合のジメチルスルホキシド及びポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレート水溶液である。２４時間以内に全血試料を収集し、３２００ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度の定量分析し、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス、半減期、薬物血中濃度－時間曲線下面積などの薬物動態パラメーターを計算した。
結論：本発明の化合物の薬物動態特性は、医薬品の要件に一致する。
実験例３：マウス有効性試験
実験目的：インフルエンザウイルス（ＩＦＶ）に対する化合物のインビボ抗ウイルス活性を、マウスＡ型インフルエンザウイルス治療モデルにおける試験動物の体重変化率及び生存率を観察することによって評価した。マウス治療モデルは、ウイルス感染動物に対する化合物の保護効果を測定して、化合物の抗ウイルス活性を反映するために広く使用されている。
実験目的：インフルエンザウイルス（ＩＦＶ）に対する化合物のインビボ抗ウイルス活性を、マウスＡ型インフルエンザウイルス治療モデルにおける試験動物の体重変化率及び生存率を観察することによって評価した。マウス治療モデルは、ウイルス感染動物に対する化合物の保護効果を測定して、化合物の抗ウイルス活性を反映するために広く使用されている。
実験手順：：
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ系）にウイルス（Ａ型インフルエンザウイルス株Ａ／ＰＲ／８／３４）を１０００ｐ．ｆ．ｕ．／マウスの用量で０日目に点鼻接種した。溶媒（５％ＤＭＳＯ＋１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート＋８５％水）又は３０ｍｐｋの８Ｂを２日目から８日目まで連続７日間、１日２回に経口投与し、計１４回投与し、初回投与はウイルス接種の４８時間後に実施した。０日目から１４日目まで継続的に動物を観察し、体重、健康状態、及び生存率を記録した。
マウス（ＢＡＬＢ／ｃ系）にウイルス（Ａ型インフルエンザウイルス株Ａ／ＰＲ／８／３４）を１０００ｐ．ｆ．ｕ．／マウスの用量で０日目に点鼻接種した。溶媒（５％ＤＭＳＯ＋１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアレート＋８５％水）又は３０ｍｐｋの８Ｂを２日目から８日目まで連続７日間、１日２回に経口投与し、計１４回投与し、初回投与はウイルス接種の４８時間後に実施した。０日目から１４日目まで継続的に動物を観察し、体重、健康状態、及び生存率を記録した。
実験結果は表５をに示された通りである：
結論：本発明の化合物は、動物治療モデル有効性試験において保護効果を示した。
Claims (16)
- 下記式から選択される式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
ただし、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ３～４シクロアルキル及びオキセタンから選択され、
各Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
ｍは、０、１及び２から選択され、
Ｒ３は、
、フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルから選択され、前記フェニル、５～６員のヘテロアリール、Ｃ１～３アルキル及びＣ３～６シクロアルキルは、１、２又は３のＲｂにより任意に置換され、
Ｒａは、フェニル及びベンジルから選択され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシから選択され、前記Ｃ１～３アルキル及びＣ１～３アルコキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換され、
Ｒ４は、Ｈ、
及び－Ｃ（Ｒｃ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｒｄから選択され、
Ｒｃは、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、
Ｒｄは、Ｈ及びＣ１～３アルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２又は３つのＲにより任意に置換され、
Ｒは、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルアミノ、ヒドロキシ及びＣ１～３アルコキシから選択され、
Ｅ１は、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＯ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
各ｎは、１、２及び３から選択され、
前記５～６員のヘテロアリールは、それぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ及びＮＨから選択される１、２又は３つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。 - Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル及び
から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル及びメトキシから選択され、前記メチル及びメトキシは、１、２又は３つのハロゲンにより任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ及びメチルから選択される、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ３は、フェニルから選択され、前記フェニルは、１、２又は３つのＲｂにより任意に置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ３は、
から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒｃは、Ｈから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒｄは、Ｈ、メチル、エチル及びイソプロピルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ４は、Ｈ、
、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＨ、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＣＨ（ＣＨ３）２から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Ｅ１は、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ２Ｏ－、－（ＣＨ２）２Ｏ－、－（ＣＨ２）３Ｏ－及び－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２Ｏ－から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 化合物は、式（Ｖ－１）、（Ｖ－２）、（Ｖ－３）及び（ＶＩ－１）から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒｂ、ｍ及びｎは、請求項１～９に定義した通りである。 - 下記式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 下記式から選択される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 下記式から選択される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- インフルエンザウイルスのＲＮＡエンドヌクレアーゼ阻害剤に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記ＲＮＡエンドヌクレアーゼ阻害剤に関連する医薬は、抗インフルエンザウイルス剤のための医薬であることを特徴とする、請求項１５に記載の使用。
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010435705.1 | 2020-05-21 | ||
| CN202010435705 | 2020-05-21 | ||
| CN202010699302 | 2020-07-20 | ||
| CN202010699302.8 | 2020-07-20 | ||
| CN202010941000.7 | 2020-09-09 | ||
| CN202010941000 | 2020-09-09 | ||
| CN202011257770.6 | 2020-11-11 | ||
| CN202011257770 | 2020-11-11 | ||
| CN202110059299 | 2021-01-14 | ||
| CN202110059299.8 | 2021-01-14 | ||
| PCT/CN2021/094384 WO2021233302A1 (zh) | 2020-05-21 | 2021-05-18 | 稠环衍生物及其在药学上的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023529295A true JP2023529295A (ja) | 2023-07-10 |
| JP7407976B2 JP7407976B2 (ja) | 2024-01-04 |
Family
ID=78708089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2022571342A Active JP7407976B2 (ja) | 2020-05-21 | 2021-05-18 | 縮合環誘導体及びその薬学的用途 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230212187A1 (ja) |
| EP (1) | EP4155312A1 (ja) |
| JP (1) | JP7407976B2 (ja) |
| CN (1) | CN115667270A (ja) |
| WO (1) | WO2021233302A1 (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE039859T2 (hu) | 2010-09-24 | 2019-02-28 | Shionogi & Co | Helyettesített policiklusos karbamoil-piridon-származék prodrug |
| FI3290424T3 (fi) | 2015-04-28 | 2024-02-26 | Shionogi & Co | Substituoituneita polysyklisiä pyridonijohdannaisia ja niiden aihiolääkkeitä |
| BR112020024077A2 (pt) * | 2018-05-31 | 2021-02-09 | Shionogi & Co., Ltd. | derivado de carbamoilpiridona policíclica |
| KR20210018324A (ko) * | 2018-05-31 | 2021-02-17 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 다환성 피리돈 유도체 |
| JP2022512676A (ja) * | 2018-10-10 | 2022-02-07 | ヤンセン バイオファーマ インク． | 大環状インフルエンザエンドヌクレアーゼ阻害剤 |
-
2021
- 2021-05-18 CN CN202180036796.4A patent/CN115667270A/zh active Pending
- 2021-05-18 JP JP2022571342A patent/JP7407976B2/ja active Active
- 2021-05-18 US US17/926,285 patent/US20230212187A1/en active Pending
- 2021-05-18 WO PCT/CN2021/094384 patent/WO2021233302A1/zh unknown
- 2021-05-18 EP EP21809650.1A patent/EP4155312A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4155312A1 (en) | 2023-03-29 |
| JP7407976B2 (ja) | 2024-01-04 |
| US20230212187A1 (en) | 2023-07-06 |
| WO2021233302A1 (zh) | 2021-11-25 |
| CN115667270A (zh) | 2023-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3129949C (en) | Solid forms of fxr agonists | |
| CN111848615B (zh) | 吡啶酮衍生物及包含其的抗流感病毒药物组合物 | |
| CN103068384B (zh) | 表现出抗癌和抗增生活性的环丙基二甲酰胺以及类似物 | |
| KR20110041559A (ko) | 진단적 영상화 및 제약적 치료를 위한 말초 벤조디아제핀 수용체 리간드로서의 ｄａａ-피리딘 | |
| JP2024502198A (ja) | ピリドン多環縮合環系誘導体及びその使用 | |
| JP2022502510A (ja) | ニトロキソリンプロドラッグ及びその使用 | |
| CA2690337A1 (fr) | Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CA3052353A1 (en) | Piperazine derivatives for influenza virus inhibition | |
| CN109715167A (zh) | 脂质取代的氨基1,2-和1,3-二醇化合物作为tlr2二聚化的调节剂 | |
| WO2022228544A1 (zh) | 异喹啉酮类化合物及其用途 | |
| JP6491214B2 (ja) | 放射性標識のための方法および試薬 | |
| CN115768749B (zh) | 二甲基亚磺酰亚胺衍生物 | |
| CN113321694A (zh) | N4-羟基胞苷衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP7292588B2 (ja) | Ｃｃｒ２／ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのヘテロシクロアルキル系化合物 | |
| WO2009143715A1 (zh) | 类维甲酸衍生物及其药物组合物与用途 | |
| JP2023529295A (ja) | 縮合環誘導体及びその薬学的用途 | |
| WO2005023242A1 (en) | Entry inhibitors of the hiv virus | |
| JP2023542161A (ja) | 縮合三環式誘導体及び薬学上のその使用 | |
| CN114057769A (zh) | 大环哒嗪类化合物及其用途 | |
| JP2023538638A (ja) | ピラゾールボロン酸化合物、それを含有する医薬組成物、及びそれらの使用 | |
| CN105636923A (zh) | 用于制备大环内酯酰胺的方法和中间体 | |
| JP2024511015A (ja) | 二環式フェノール系化合物及びその使用 | |
| CN117865964A (zh) | 氘代核苷化合物及其应用 | |
| WO2022247796A1 (zh) | 周期蛋白依赖性激酶9抑制剂的用途 | |
| CN116751244A (zh) | α,β-不饱和羰基类18β-甘草次酸衍生物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230116 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231113 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231121 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231219 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7407976 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |