JP2022512676A - 大環状インフルエンザエンドヌクレアーゼ阻害剤 - Google Patents

大環状インフルエンザエンドヌクレアーゼ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2022512676A
JP2022512676A JP2021519876A JP2021519876A JP2022512676A JP 2022512676 A JP2022512676 A JP 2022512676A JP 2021519876 A JP2021519876 A JP 2021519876A JP 2021519876 A JP2021519876 A JP 2021519876A JP 2022512676 A JP2022512676 A JP 2022512676A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
synthesis
alkyl
dione
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2021519876A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020075080A5 (ja
Inventor
ザン ヘンドリックス，ロバート
ディミトローヴァ ストイチェバ，アンティトサ
ボンファンティ，ジャン－フランソワ
ジーン－マリー ベルナルド ラボイッソン，ピエール
ミシェル クロード フォルタン，ジェローム
マーシー，ギヨーム，ジーン，モーリス
Original Assignee
ヤンセン バイオファーマ インク．
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヤンセン バイオファーマ インク． filed Critical ヤンセン バイオファーマ インク．
Publication of JP2022512676A publication Critical patent/JP2022512676A/ja
Publication of JPWO2020075080A5 publication Critical patent/JPWO2020075080A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の大環状ピリドトリアジン誘導体、及びその薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は又は多形体、並びに特にオルトミクソウイルス科（Orthomyxoviridae）ファミリーに属するウイルスによって引き起こされるウイルス感染の予防及び／又は治療におけるかかる化合物の薬剤としての使用に関する。本発明は、更に、本化合物の医薬組成物又は組み合わせ調製物、及び薬剤として使用するための、より好ましくは、オルトミクソウイルス科ファミリーに属するウイルスによって引き起こされるウイルス感染の予防又は治療のための組成物又は調製物に関する。

Description

本発明は、大環状化合物、具体的には、大環状ピリドトリアジン誘導体及びそのプロドラッグ、当該化合物を使用することによってインフルエンザウイルス感染を予防又は治療する方法、並びに薬剤として使用するための、より好ましくは、インフルエンザウイルス感染を治療又は予防する薬剤として使用するための当該化合物に関する。本発明はまた、化合物の医薬組成物又は組み合わせ調製物、薬剤として使用するための、より好ましくは、インフルエンザウイルス感染の予防又は治療のための組成物又は調製物にも関する。
インフルエンザは、ヒト集団において高い罹病率を有する深刻な公衆衛生問題であり、定期的な大規模な罹患率及び死亡率をもたらす。ＷＨＯによれば、毎年の流行の平均的な世界的負担は、およそ１０億の症例、３００万～５００万の重病の症例、及び３００，０００～５００，０００件の年間の死亡であり得る。米国では、毎年のインフルエンザの流行は、約３０００万人の外来患者の訪問につながり、結果として、年間１００億ドルの医療費をもたらしている。病気及び人命の損失による逸失利益は、年間１５０億ドルを超えるコストに相当し、年間のインフルエンザ流行の総経済的負担は、８５０億ドルを超える。
インフルエンザを引き起こす病原体は、オルトミクソウイルス科（Orthomyxoviridae）のファミリーに属する、一本鎖マイナス鎖ＲＮＡウイルスである。３つの型：Ａ、Ｂ、及びＣのインフルエンザウイルスが存在する。Ａ型インフルエンザウイルスは最も一般的な形態であり、哺乳動物及び鳥類に拡散し得る。Ａ型インフルエンザのサブタイプは、表面タンパク質赤血球凝集素（Ｈ）型及びノイラミニダーゼ（Ｎ）型によって命名されている。１８個の異なる赤血球凝集素及び１１個の既知のノイラミニダーゼが存在する。ヒトに見られる現在の季節性インフルエンザウイルスは、主にＨ１Ｎ１及びＨ３Ｎ２サブタイプである。Ｂ型インフルエンザウイルスは、通常、ヒトにのみ見られる。これらはサブタイプに分類されていないが、異なる株に更に分解することができる。流行しているインフルエンザウイルスは毎年非常に変動し、Ａ型及びＢ型インフルエンザの両方は、世界中で全て季節的な流行を引き起こす。Ｃ型インフルエンザウイルスがもたらす症状はかなり軽く、流行を引き起こさない。
３つの型のウイルスは全て同様のゲノム構造を有する。ゲノムは、型に応じて、９～１１個のタンパク質をコードする８つのセグメントを含む。Ａ型インフルエンザは、表面タンパク質（赤血球凝集素（ＨＡ）及びノイラミニダーゼ（ＮＡ）、ポリメラーゼ複合体、ヌクレオタンパク質（ＮＰ）、膜タンパク質（Ｍ１及びＭ２）、及び他のタンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２、ＮＥＰ）を含む１１個のタンパク質をコードする。ポリメラーゼ複合体は、３つのサブユニット：ポリメラーゼ酸（ＰＡ）、ポリメラーゼ塩基１（ＰＢ１）、及びポリメラーゼ塩基２（ＰＢ２）からなるヘテロ三量体である。このポリメラーゼは、感染細胞の核におけるウイルスＲＮＡの複製及び転写に関与する。ＰＡサブユニットは、エンドヌクレアーゼ活性部位を含有する。ＰＡのエンドヌクレアーゼ活性は、細胞ｍＲＮＡを切断し、次いで、ＰＢ１サブユニットによって、ウイルスｍＲＮＡ合成のためのプライマーとして使用される。
疾患及び／又は病気からの深刻な結果を予防するための最も効果的な方法は、ワクチン接種である。しかしながら、ワクチン接種は、いくつかの制限を伴う。第１に、インフルエンザワクチンは、高齢者間の病気を予防するのに有効性が低い場合があり、疾患の重症度及び合併症並びに死亡の発生率のみを低減し得る。加えて、インフルエンザワクチン接種は、流行しているウイルスがワクチンウイルスとよく一致している場合に最も有効であり、ワクチン接種の成功は、季節の最も優勢なウイルス型の良好な予測に大きく依存する。抗原連続変位（antigenic drift）を介したインフルエンザウイルス株の急速かつ継続的な進化は、現在のインフルエンザワクチンに対するワクチンで誘導された免疫応答の短期的性質と相まって、予防のために季節的に適切な株を有するワクチン接種が毎年必要とされることを意味する。
インフルエンザの現在の治療は、直接作用型抗ウイルス薬、又はインフルエンザにより誘発される症状を軽減する薬剤のいずれかを使用する。市場で入手可能なインフルエンザ抗ウイルス薬の２つのクラス：ノイラミニダーゼ阻害剤及びＭ２チャネル阻害剤が存在する。ノイラミニダーゼ阻害剤オセルタミビル（oseltamivir）又はザナミビル（zanamivir）は、インフルエンザの予防及び治療に推奨される主な抗ウイルス薬である。これらは、Ａ型及びＢ型インフルエンザウイルスの両方に対して有効である。これらの抗ウイルス薬に対する耐性の発現は、季節性インフルエンザの治療中、及び散発性オセルタミビル耐性２００９Ｈ１Ｎ１ウイルス中で同定されているが、公衆衛生に及ぼす影響は、現在まで限定されている。アマンタジン（amantadine）及びリマンタジン（rimantadine）（アダマンタン（adamantanes））などのＭ２チャネル阻害剤は、Ａ型インフルエンザ株に対して活性であるが、Ｂ型インフルエンザ株には活性ではない。流行しているＡ型インフルエンザウイルス間のアダマンタン耐性は、２００３～２００４年中に急速に世界中で増加した。したがって、アマンタジン及びリマンタジンは、現在流行しているＡ型インフルエンザ株の抗ウイルス治療又は化学的予防に推奨されない。
２００９年には、新規ブタＨ１Ｎ１株は、ヒト、ブタ、及び鳥Ｈ１Ｎ１ウイルスからの遺伝子の再集合の結果として、予想外のインフルエンザパンデミックを引き起こした。この過去のパンデミックは、高度な病原性鳥Ｈ５Ｎ１株の進行中の流行及びＨ７Ｎ９ウイルスの最近の出現と、中国で単離された鳥由来の新しいリアソータント（reassortant）と、関連する４０％の死亡率を有する重度の呼吸器疾患とともに、ヒトからヒトへの伝達に潜在的に適合することができ、世界人口の新規なインフルエンザ株に対する脆弱性を強調した。ワクチン接種は、依然としてインフルエンザ感染を制御するための主要な予防戦略でありつつ、新しいワクチンが利用可能になる前に期間を橋渡しし、重度のインフルエンザ症例の治療、並びにウイルス耐性の問題に対抗するために、抗インフルエンザ薬のより広い選択肢が必要とされる。したがって、新しいインフルエンザ抗ウイルス剤の開発は、再度、高い優先度と、満たされていない医療ニーズとを有する。
本発明は、インフルエンザウイルス、特にＡ型及びＢ型インフルエンザ株に対する活性を有する、大環状ピリドトリアジン誘導体及びそのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物を提供する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022512676000002
 式中、
Ｒ１は、ハロ、オキソ、ＣＨ２－メトキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６シクロアルキル、及びテトラヒドロフランから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、Ｃ１～３アルキル－シクロプロピル、又はＣ１～３アルキル－シクロブチルであり、
Ｒ２は、ハロ、オキソ、又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ－、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルケニル－Ｏ－、又はＣ２～６アルケニル－Ｎ－であり、
Ｒ３は、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ又はＯであるか、
又はＲ２及びＲ３は一緒になって、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ２～８アルケニルを形成し、
Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｎ又はＣであり、Ｘ１～Ｘ９のうちのいずれかがＣであり、当該Ｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ３、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
点線は各々、任意選択の結合であり、
Ｒ４は、不在であるか、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｓ－ＣＨ２－、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ２、又はシクロプロピルであり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｙ、－（ＣＨＣＨ３）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ、－（ＣＨＣＨ３）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）－ＮＨ－（Ｒ８）であり、
Ｙは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～４アルキル－（Ｏ－Ｒ７）、Ｃ１～４アルキル－Ｎ－（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｒ７－Ｏ－Ｒ８－Ｏ－ＣＨ２であり、
Ｒ７及びＲ８は独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、メチル、又はＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である、化合物、及びその全ての可能な立体異性形態、
並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、及び溶媒和物を提供する。
本発明はまた、治療有効量、具体的には、抗ウイルス有効量の式（Ｉ）の化合物又はその立体異性形態若しくはそのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、又は多形体と、１つ又は２つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、を含む、医薬組成物にも関する。
本発明は、更に、薬剤として使用するための、特にインフルエンザウイルス感染、特にＡ型インフルエンザ及び／又はＢ型インフルエンザウイルス感染の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性形態若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体に関する。
追加的に、本発明は、インフルエンザウイルス感染、特にＡ型インフルエンザ及び／又はＢ型インフルエンザウイルス感染の治療又は予防に使用するための追加の抗ウイルス剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性形態若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体の使用に関する。
本発明はまた、インフルエンザウイルス感染、Ａ型インフルエンザ及び／又はＢ型インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における同時、別個、又は逐次使用のための組み合わせ調製物としての、式（Ｉ）の化合物又はその立体異性形態若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体と、追加の医薬剤、具体的には、追加の抗ウイルス剤と、を含む生成物にも関する。
用語「含む（comprising）」は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、他の要素又は工程を除外するものではない。単数名詞、例えば「ａ」又は「ａｎ」、「ｔｈｅ」に言及するときに不定冠詞又は定冠詞が使用される場合、これは、何かが具体的に記載されていない限り、複数の名詞を含む。
用語「約」は、当業者に既知の意味を有する。ある特定の実施形態では、用語「約」は省略される場合があり、正確な量が意味される。他の実施形態では、用語「約」は、用語「約」に続く数値が、当該数値の±１５％、又は±１０％、又は±５％、又は±１％の範囲であることを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃｘ～ｙ」（式中、ｘ及びｙは整数である）は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ１～６アルキル基は、１～６個の炭素原子を含有し、Ｃ１～４アルキル基は、１～４個の炭素原子を含有し、Ｃ１～３アルキル基は、１～３個の炭素原子を含有し、Ｃ３～６シクロアルキル基は、３～６個の炭素原子を含有するなどである。
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素を指す。
用語「シクロアルキル」は、有機、無機、及び複素環を含む特定の数の炭素原子を含有する炭素環を指す。
本明細書で基又は基の一部として使用される用語「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」及び「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する、好ましくは１つの二重結合を有し、それぞれ、例えば、エテニル、プロペニル、ブテン－１－イル、ブテン－２－イル、ペンテン－１－イル、ペンテン－２－イル、ヘキセン－１－イル、ヘキセン－２－イル、ヘキセン－３－イル、２－メチルブテン－１－イル、ヘプテン－１－イル、ヘプテン－２－イル、ヘプテン－３－イル、ヘプテン－４－イル、２－メチルヘキセン－１－イル、オクテン－１－イル、オクテン－２－イル、オクテン－３－イル、オクテン－４－イル、２－メチルヘプテン－１－イルなどの２～６個及び２～８個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖不飽和炭化水素ラジカルを含むことを意味する。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードに対して総称的である。
用語「（＝Ｏ）」又は「オキソ」は、炭素原子に結合すると、カルボニル部分を形成する。原子は、その原子の価数が許容される場合に、オキソ基で置換され得ることに留意されたい。
本明細書に開示する化合物が満たされていない原子価を有する場合、その原子価は、水素又はその同位体で満たされると理解されるべきである。
定義に使用される任意の分子部分上のラジカル位置は、化学的に安定である限り、このような部分上の任意の場所であり得ることに留意されたい。変数の定義に使用されるラジカルとしては、別途記載のない限り、全ての可能な異性体が挙げられる。
任意の変数が任意の構成要素において２回以上発生する場合、各定義は独立している。
本発明の化合物は、本明細書では、それらの中性形態で表され、生物系中に存在し、当業者に既知の荷電形態もまた、本発明の範囲内に含まれることは明らかである。
本発明の化合物の用語「プロドラッグ」は、生物系に投与されると、生体変換又は化学変換（例えば、自然化学反応、酵素触媒化学反応、及び／又は代謝化学反応）の結果として生じる所望の薬理学的効果、すなわち、抗ウイルス活性を有する生物学的活性剤を生成する任意の化合物を含むは、。理想的には、プロドラッグは薬理学的に不活性である。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｐ．ｌ－９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）に見出すことができる。
いくつかのプロドラッグ形成戦略は、抗ウイルスの分野で利用可能であり、当業者に既知である。このようなプロドラッグ戦略は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊｏｎｅｓ ＲＪ ａｎｄ Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒ Ｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９５，２７，１－１７；Ｓｏｆｉａ，ＭＪ，Ａｎｔｉｖｉｒ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１１，２２，２３－４９；Ｂｏｂｅｃｋ ＤＲ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１０，１５，９３５－９５０；Ｓｏｆｉａ ＭＪ，Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１３，６７，３９－７３；Ｓｃｈｕｌｔｚ Ｃ，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００３，１１，８８５－８９８；Ｐｅｒｔｕｓａｔｉ Ｆ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒ Ｃｈｅｍ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２０１２，２２，１８１－２０３；Ｓｏｆｉａ ＭＪ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１２，５５（６），２４８１－２５３１；Ｃｏａｔｓ ＳＪ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ ２０１４，１０２，１１９－１４７；Ｍｅｉｅｒ Ｃ ａｎｄ Ｂａｌｚａｒｉｎｉ Ｊ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ ２００６，７１（２－３），２８２－２９２に概説されている。
プロドラッグは、このようなプロドラッグが対象に投与されるときに、修飾された官能基がインビボで切断されるように、化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。一般に、プロドラッグには、ヒドロキシル基、アミノ基、又はリン酸基が修飾されている、本発明の化合物が挙げられる。
用語「多形」は、本発明の化合物が、２つ以上の形態又は結晶構造で存在する能力を指す。
用語「任意選択的に置換された」は、「任意選択的に置換された」を使用する表現中に示される原子又はラジカルが置換されてもよいか、又は置換されていなくてもよい（これはそれぞれ置換又は非置換を意味する）ことを意味する。
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察、若しくは実験の対象であるか、又は対象とされた温血動物、好ましくは哺乳類（例えば、ネコ、イヌ、霊長類、又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。
用語「薬学的に許容される塩」は、それが投与される生物に対して顕著な刺激を引き起こさず、化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を、脂肪族又は芳香族カルボン酸又はスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸との塩などの塩を形成することによって得ることもできる。
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのプロドラッグ及び塩が形成され得る任意の薬学的に許容される溶媒和物を対象とする。このような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート、例えばエタノラート、プロパノラートなどである。
用語「治療的有効量」は、本明細書で使用するとき、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている、治療されている疾患又は障害の症状の緩和若しくは逆転を含む、組織系、動物、又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
用語「治療」は、本明細書で使用するとき、必ずしも全ての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、又は停止させ得る全てのプロセスを指すことを意図する。
用語「式（Ｉ）の化合物」、又は「本化合物」、又は同様の用語は、可能な立体化学異性体形態、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物を含むことを意味する。
本明細書で使用するとき、実線としてのみ示され、実線の結合若しくはハッシュ化くさび結合として示さず、又は別の方法で１つ又は２つ以上の原子の周囲に特定の構成（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される、結合を有する任意の化学式は、各可能な立体異性体、又は２つ若しくは３つ以上の立体異性体の混合物を企図する。
立体中心が「ＲＳ」で示される場合、これは、別途記載のない限り、示された中心でラセミ混合物が得られたことを意味する。いくつかの化合物中の中心の立体化学的配置は、混合物が分離されたときに「Ｒ」又は「Ｓ」と表記されてもよく、いくつかの化合物については、示された中心における立体化学的配置は、化合物自体が単一の立体異性体として単離されており、エナンチオマー／ジアステレオマー的に純粋であるが、絶対立体化学が決定されていない場合、「Ｒ＊」、「Ｓ＊」、「＊Ｒ」、又は「＊Ｓ」と表記されている。
「Ｅ＊」、「Ｚ＊」、「＊Ｅ」、又は「＊Ｅ」は、二重結合を含有する化合物に示されるとき、化合物自体が単一の立体異性体として単離されているが、配置が決定されていない二重結合を指す。
本明細書に述べられる化合物及び中間体の純粋な立体異性形態は、当該化合物又は中間体の同じ基本分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に、用語「立体異性的に純粋な」は、少なくとも８０％の立体異性体過剰（すなわち、最小９０％の１つの異性体及び最大１０％の他の可能な異性体）から最大１００％の立体異性体過剰（すなわち、１００％の１つの異性体及び他の異性体がない）を有する化合物又は中間体に関するものであり、より具体的には、９０％から最大１００％の立体異性体過剰を有する、更により具体的には、９４％から最大１００％の立体異性体過剰を有する、最も具体的には９７％から最大１００％、又は９８％から最大１００％の立体異性体過剰を有する化合物又は中間体に関するものである。用語「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」は、同様の方式で理解されるべきであるが、対象としている混合物の、それぞれエナンチオマー過剰、及びジアステレオマー過剰について考慮すべきである。
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性形態は、既知の技術の手順の適用によって得ることができる。例えば、エナンチオマーは、それらのジアステレオマー塩と光学活性酸又は塩基との選択的結晶化によって互いに分離されてもよい。これらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンホスルホン酸である。代替的に、エナンチオマーは、キラル固定層を使用してクロマトグラフィー技術によって分離されてもよい。当該純粋な立体化学異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学異性体形態から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、当該化合物は、立体特異的調製方法によって合成される。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を採用するであろう。
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーラセミ体は、従来の方法によって別々に得ることができる。好都合に採用され得る適切な物理的分離法は、例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022512676000003
 式中、
Ｒ１は、ハロ、オキソ、ＣＨ２－メトキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６シクロアルキル、及びテトラヒドロフランから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、Ｃ１～３アルキル－シクロプロピル、又はＣ１～３アルキル－シクロブチルであり、
Ｒ２は、ハロ、オキソ、又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ－、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルケニル－Ｏ－、又はＣ２～６アルケニル－Ｎ－であり、
Ｒ３は、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ又はＯであるか、
又はＲ２及びＲ３は一緒になって、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ２～８アルケニルを形成し、
Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｎ又はＣであり、Ｘ１～Ｘ９のうちのいずれかがＣであり、当該Ｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ３、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
点線は各々、任意選択の結合であり、
Ｒ４は、不在であるか、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｓ－ＣＨ２－、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ２、又はシクロプロピルであり、
Ｒ５は、インビボで式（Ｉ）の化合物を提供することができる基とすることができ、Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｙ、－（ＣＨＣＨ３）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ、－（ＣＨＣＨ３）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）－ＮＨ－（Ｒ８）であり、
Ｙは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～４アルキル－（Ｏ－Ｒ７）、Ｃ１～４アルキル－Ｎ－（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｒ７－Ｏ－Ｒ８－Ｏ－ＣＨ２であり、
Ｒ７及びＲ８は独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、メチル、又はＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である、化合物、
並びにその薬学的に許容される塩、多形体、及び溶媒和物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロ、オキソ、ＣＨ２－メトキシ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～６シクロアルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～３アルキル－シクロプロピル、又はＣ１～３アルキル－シクロブチルであり、
Ｒ２は、ハロ、オキソ、又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルケニル－Ｏ－、又はＣ２～６アルケニル－Ｎ－であり、
Ｒ３は、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ又はＯであるか、
又はＲ２及びＲ３は一緒になって、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ２～８アルケニルを形成し、
Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｎ又はＣであり、Ｘ１～Ｘ９のうちのいずれかがＣであり、当該Ｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ３、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ４は、不在であるか、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、－ＣＨ２－ＣＨ２－又は－Ｓ－ＣＨ２－であり、
Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｙ、－（ＣＨＣＨ３）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ、－（ＣＨＣＨ３）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）－ＮＨ－（Ｒ８）であり、
Ｙは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～４アルキル－（Ｏ－Ｒ７）、Ｃ１～４アルキル－Ｎ－（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｒ７－Ｏ－Ｒ８－Ｏ－ＣＨ２であり、
Ｒ７及びＲ８は独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～６シクロアルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～３アルキル－シクロプロピル、又はＣ１～３アルキル－シクロブチルであり、
Ｒ２は、ハロ又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル又はＣ２～６アルケニルであり、
Ｒ３は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ又はＯであるか、
又はＲ２及びＲ３は一緒になって、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ２～８アルケニルを形成し、
Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｎ又はＣであり、Ｘ１～Ｘ９のうちのいずれかがＣであり、当該Ｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ３、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ４は、不在であるか、又はハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される－Ｓ－ＣＨ２－であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－シクロプロピルであり、
Ｒ２は、ハロ又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル又はＣ２～６アルケニルであり、
Ｒ３は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ又はＯであり、
Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｎ又はＣであり、Ｘ１～Ｘ９のうちのいずれかがＣであり、当該Ｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ３、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ４は、不在であるか、又はハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される－Ｓ－ＣＨ２－であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－シクロプロピルであり、
Ｒ２は、ハロ又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル又はＣ２～６アルケニルであり、
Ｒ３は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ又はＯであり、
Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣであり、
Ｒ４は、不在であるか、又はハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される－Ｓ－ＣＨ２－であり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、Ｈ又はメチルである、化合物が提供される。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｒ１は、ハロ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～３アルキル－シクロプロピル、又はＣ１～３アルキル－シクロブチルである。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｒ２は、ハロ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルケニル－Ｏ－、又はＣ２～６アルケニル－Ｎ－である。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｒ３は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣである。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｒ３がＯである。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｒ２及びＲ３は一緒になって、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ２～８アルケニルを形成する。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｎである。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｃであり、当該Ｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｒ４が不在である。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｒ４は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｒ４は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される－Ｓ－ＣＨ２－である。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｒ５は、Ｈである。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループに関し、式中、Ｒ６は、Ｈである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣであり、
Ｒ２は、Ｃ２～６アルケニルであり、
Ｒ３は、Ｏであり、
Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｃ１～４アルキル又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣであり、
Ｒ４は、不在であり、
Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ２～６アルケニルであり、
Ｒ３は、Ｏであり、
Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｃ１～４アルキル又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣであり、
Ｒ４は、不在であり、
Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣであり、
Ｒ２は、ハロ又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ２～６アルケニルであり、
Ｒ３は、Ｏであり、
Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣであり、
Ｒ４は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される－Ｓ－ＣＨ２－であり、
Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｃ３～６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、ハロ又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｏであり、
Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣであり、
Ｒ４は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される－Ｓ－ＣＨ２－であり、
Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈである、化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ハロ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ１～３アルキル－シクロプロピルであり、
Ｒ２は、ハロ又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ２～６アルケニルであり、
Ｒ３は、Ｏであり、
Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣであり、
Ｒ４は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される－Ｓ－ＣＨ２－であり、
Ｒ５及びＲ６は各々、Ｈである、化合物が提供される。
一実施形態では、本発明は、他の実施形態のうちのいずれかで述べられる式（Ｉ）の化合物並びにそのプロドラッグ、それらの薬学的に許容される塩、及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｘ１～Ｘ９のうちの少なくとも１、２、３、４、又は５つがＮである。
上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
以下に列挙される化合物、並びに以下の化合物の薬学的に許容される酸付加塩が着目される。
Figure 2022512676000004
合成アプローチ
式（Ｉ）の化合物は、有機化学の分野で既知の合成方法、又は当業者によく知られている修飾及び誘導体化を使用して、下記の方法によって調製することができる。本明細書で使用される出発物質は市販されているか、又は標準的な参考文献に開示されている方法など、当該技術分野において既知の常法によって調製されてもよい。好ましい方法としては、以下に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
以下の合成順序のいずれかにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。
式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書で以下に論じられる反応スキームに従って調製することができる。別途記載のない限り、スキーム中の置換基は上記のように定義される。生成物の単離及び精製は、通常の化学者に既知である標準的な手順によって達成される。
ＬＣ／ＭＳ法
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。
カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。
化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒｔ）及びイオンによって記載される。データの表において別様に指定されない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化不可能であった場合、付加物の種類は特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子については、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られたものである。全ての結果は、使用される方法と一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られた。
以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選別検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。
ＬＣＭＳ法コード（ｍＬ／分で表される流れ、℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表されるランタイム）
Figure 2022512676000005
ＨＰＬＣ法
一般的な手順
モジュールポンプオートサンプラーａｌｌｉａｎｃｅ２６９５及びダイオードアレイ検出器９９６を備えるＷａｔｅｒｓからの分析システムを使用して、ＨＰＬＣ測定を実行した。データ収集及び再処理は、Ｗａｔｅｒｓ－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘデータシステムで実行した。
Figure 2022512676000006
ＳＦＣＭＳ法
一般的な手順
二酸化炭素（ＣＯ２）及び改質剤を送達するためのバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、最大４００バールに耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器によって構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用してＳＦＣ測定を実行した。質量分析計（ＭＳ）と構成された場合、カラムからの流れは（ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。
分析ＳＦＣ－ＭＳ法（ｍＬ／分で表される流れ；℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表されるランタイム、バーで表される背圧（ＢＰＲ）。
Figure 2022512676000007
融点
値は、ピーク値又は溶融範囲のいずれかであり、この分析方法に一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られる。
ＤＳＣ８２３ｅ（ＤＳＣとして示される）
いくつかの化合物について、融点をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ）で決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配により測定した。最大温度は３００℃であった。
旋光度：
旋光度を、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ３４１偏光計上でナトリウムランプで測定し、以下のように報告した。［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍＬ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λ Ｔ＝（１００α）／（ｌｘｃ）であり、式中、ｌは、ｄｍ単位での経路長であり、ｃは、温度Ｔ（℃）及び波長λ（ｎｍ単位）での試料についてのｇ／１００ｍＬ単位での濃度である。使用される光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、記号Ｄが代わりに使用されてもよい。回転（＋又は－）の符号は常に与えられるべきである。この式を使用する場合、濃度及び溶媒は、常に、回転後に丸括弧内に提供される。回転は、度を使用して報告され、濃度の単位は与えられない（これはｇ／１００ｍＬであると想定される）。
本発明による化合物の調製
実施例１：４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，８，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２，－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物１）の合成。
Figure 2022512676000008
中間体１ａの合成：
１０℃で、ＮＥｔ３（２８ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸［ＣＡＳ１１９７３６－１７－３］（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ブタ－３－エン－１－アミン［ＣＡＳ２５２４－４９－４］（４．８ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（１２ｇ、６１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（８．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水と水中１０％Ｋ２ＣＯ３との混合物に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、３００ｇ、１００／０～９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮して、３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ブタ－３－エン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１ａ、４．６ｇ）を得た。
中間体１ｂの合成：
３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ブタ－３－エン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１ａ、４．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（６．４ｇ、４６ｍｍｏｌ）を懸濁した。懸濁液を室温で５分間撹拌した。Ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン［ＣＡＳ３５６５７－３６－４］（４．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２０ｇ、１００／０～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ブタ－３－エン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１ｂ、３．２ｇ）を得た。
中間体１ｃの合成：
１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ブタ－３－エン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１ｂ、６２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（５９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（２１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１０滴）懸濁液を、１００℃で４０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（メチレンアミノ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１ｃ、６４３ｍｇ）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
中間体１ｄの合成：
Ｎ２下で、３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（メチレンアミノ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１ｃ、６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）中に取り込み、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、１－（ブロモ（フェニル）メチル）－２－ヨードベンゼン［ＣＡＳ１３３９６３０－１７－９］（１．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブラインで５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させて、５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（（２－ヨードフェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１ｄ、０．４５ｇ）を得た。
中間体１ｅの合成：
Ｎ２下で、５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（（２－ヨードフェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１ｄ、０．４５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びアリルトリ－Ｎ－ブチルスズ（０．２７ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＦ（５．６ｍＬ）溶液に、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、有機層を分離し、ブラインで５回洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、１００／０～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、１－（（２－アリルフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１ｅ、３５０ｍｇ）を得た。
中間体１ｆの合成：
１－（（２－アリルフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１ｅ、３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び第２世代ホエイダ－グラブス（Hoveyda-Grubbs）触媒［ＣＡＳ３０１２２４－４０－８］（８３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（５２ｍＬ）溶液を８０℃で３時間撹拌した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（０．８６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、１００／０～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行い、４－（ベンジルオキシ）－１６－フェニル－７，８，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体１ｆ、Ｚ／Ｅ混合物、２３０ｍｇ）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
化合物１の合成：
ＴＦＡ（０．７６ｍＬ）を４－（ベンジルオキシ）－１６－フェニル－７，８，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体１ｆ、５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４ｇ、９９／１～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、ＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥した後、４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，８，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物１、Ｚ／Ｅ混合物、２６ｍｇ）を得た。
化合物１：
主要異性体（７５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）２．６０－２．７４（ｍ，１Ｈ）２．７９（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．９６－３．０３（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８９－５．０６（ｍ，２Ｈ）５．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７９（ｓ，１Ｈ）６．１２－６．２７（ｍ，１Ｈ）６．８１－７．３２（ｍ，７Ｈ）７．３７－７．５８（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）９．５９－１２．９３（ｍ，１Ｈ）
微量異性体（２５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）２．６０－２．７４（ｍ，１Ｈ）２．７９（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．９６－３．０３（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９８－４．０７（ｍ，１Ｈ）４．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８９－５．０６（ｍ，１Ｈ）５．３８－５．６８（ｍ，３Ｈ）６．８１－７．３２（ｍ，７Ｈ）７．３７－７．５８（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）９．５９－１２．９３（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．６８分、ＭＨ＋４１４
実施例２：１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４，１６－ジオン（化合物２）の合成。
Figure 2022512676000009
中間体２ａの合成：
反応物を２つの等しい部分に分割した。１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ブタ－３－エン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１ｂ、４０．０ｇ、１２７．６５ｍｍｏｌ）を温水浴（５０℃）中でＥｔＯＨ（６１２ｍＬ）に可溶化した。パラホルムアルデヒド（４．２２ｇ、１４０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ａｎｔｏｎ－Ｐａｒｒマイクロ波オーブン（１７００Ｗの最大電力）内で、１４０℃で４５分間撹拌した（ランプ時間として３分、撹拌速度として６００ｒｐｍ）。混合物を真空下で濃縮した（３５℃の水浴）。残渣を最小量のＣＨ３ＣＮに取り込んだ。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２ａ、３０．７ｇ）の第１のバッチを得た。濾液を減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、３３０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：９８／２～９５／５）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させ、中間体２ａ（３．７ｇ）の第２のバッチを得た。
中間体２ｂの合成：
Ｎ２流下０℃で、フェニル－マグネシウムブロミド［ＣＡＳ１００－５８－３］（３５ｍＬ、３４．８９ｍｍｏｌ）を、２－（ブタ－３－エン－１－イル）ベンズアルデヒド［ＣＡＳ７０５７６－２９－３］（４．３ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に滴加した。混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。反応を０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（フェニル）メタノール（中間体２ｂ、４．２ｇ）を得た。
中間体２ｃの合成：
Ｎ２流下０℃で、メタンスルホニルクロリド（９７４μＬ、１２．５９ｍｍｏｌ）を、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（フェニル）メタノール（中間体２ｂ、１．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２．６２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（フェニル）メチルメタンスルホネート（中間体２ｃ、１．８０ｇ）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
中間体２ｄの合成：
Ｎ２流下０℃で、ＮａＨ（油中６０％分散液、１４５ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２ａ、８２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し（混合物は赤色に変わった）、次いで（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（フェニル）メチルメタンスルホネート（中間体２ｃ、１．６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した（反応混合物は黄色に変わった）。混合物を氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：１００／０～９７／３）により行った。純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮させて、５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２ｄ、４６０ｍｇ）を得た。
中間体２ｅの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて合成し、１５－（ベンジルオキシ）－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（中間体２ｅ、定義されていないＥ／Ｚ混合物、３０５ｍｇ）を得た。
化合物２の合成：
Ｈ２の大気圧下で、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の１５－（ベンジルオキシ）－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（中間体２ｅ、６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（６１．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。触媒を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通した濾過によって除去した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した（４５ｍｇ）。化合物をＣＨ３ＯＨ／Ｅｔ２Ｏから結晶化させ、沈殿物を濾別し、乾燥させて、１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４，１６－ジオン（化合物２、３２ｍｇ）を得た。
化合物２：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．９９－１．０７（ｍ，１Ｈ）１．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）１．３０－１．４４（ｍ，２Ｈ）１．７０－１．８１（ｍ，２Ｈ）１．８２－１．９３（ｍ，１Ｈ）２．２７－２．３５（ｍ，１Ｈ）２．５７－２．６９（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）３．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１７．８，９．９Ｈｚ，７Ｈ）７．３０－７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３８－７．４６（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）１１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）（ＤＭＳＯピーク下に１つのプロトン）
ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．９３分、ＭＨ＋４３０
実施例４：４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，８，９，１０，１１，１６－ヘキサヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物４）の合成。
Figure 2022512676000010
化合物４の合成：
Ｈ２の大気圧下で、ＥｔＯＡｃ（１．８ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－１６－フェニル－７，８，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体１ｆ、３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（３２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、室温で４時間撹拌した。触媒を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通した濾過によって除去した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥後に、４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，８，９，１０，１１，１６－ヘキサヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物４、１２ｍｇ）を得た。
化合物４：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．７０－０．８４（ｍ，１Ｈ）１．２８－１．４０（ｍ，１Ｈ）１．４０－１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６５－１．８４（ｍ，１Ｈ）１．９６－２．１３（ｍ，１Ｈ）２．５４－２．５８（ｍ，１Ｈ）２．５９－２．７２（ｍ，２Ｈ）３．９０－４．１２（ｍ，１Ｈ）４．２７－４．４９（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｓ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７－７．４７（ｍ，８Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．７６分、ＭＨ＋４１６
実施例５：（１８Ｒ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５Ａ）及び（１８Ｓ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000011
中間体５ａの合成：
塩化チオニル（２ｍＬ、２７．４６ｍｍｏｌ）を、（２－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノール［ＣＡＳ１１５９７０７－７６－２（５．５ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５６ｍＬ）溶液に５℃で滴加した。混合物を５℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、トルエンと同時蒸発させて、１－（アリルオキシ）－２－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（中間体５ａ、５．９ｇ）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
中間体５ｂの合成：
Ｎ２下で、ＤＭＦ（２８４ｍＬ）中、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボン酸［ＣＡＳ１１９７３６－１７－３］（２０ｇ、７３ｍｍｏｌ、９０％純粋）、アリルアミン（６．６ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をブラインで５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、３００ｇ、乾式充填、１００／０～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させ、Ｎ－アリル－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体５ｂ、１６ｇ）を得た。
中間体５ｃの合成：
Ｎ－アリル－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体５ｂ、１３．１ｇ、４６．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９．１ｇ、１３８．２２ｍｍｏｌ）を懸濁した。反応物を室温で５分間撹拌した。Ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン［ＣＡＳ３５６５７－３６－４］（１２．６ｇ、６９．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で８時間撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、沈殿物を濾別してＮ－アリル－１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体５ｃ、１１．５ｇ）を得た。
中間体５ｄの合成：
Ｎ－アリル－１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体５ｃ、１１．５ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）を、温水浴（５０℃）を使用してＥｔＯＨ（１８５ｍＬ）中に可溶化した。パラホルムアルデヒド（１．２７ｇ、４２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、Ａｎｔｏｎ－Ｐａｒｒマイクロ波オーブン（１７００Ｗの最大電力）内で、１４０℃で４５分間撹拌した（ランプ時間として３分、撹拌速度として６００ｒｐｍ）。混合物を真空下で濃縮した（３５℃未満の水浴）。残渣を最小量のＣＨ３ＣＮに取り込んだ。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５ｄ、６．７１ｇ）の第１のバッチを得た。濾液を減圧下で濃縮し（５．３ｇ）、別の反応物（３ｇ）と合わせて更に精製した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、８０ｇ、移動相、１００／０～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行い、中間体５ｄ（５ｇ）の別のバッチを得た。
中間体５ｅの合成：
窒素下で、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５ｄ、５．０ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中で可溶化し、ＮａＨ（９６０ｍｇ ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、１－（アリルオキシ）－２－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（中間体５ａ、６．０ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２２０ｇ、１００／０～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させて、３－アリル－１－（（２－アリルオキシ）フェニル）フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５ｅ、７．７２ｇ）を得た。
中間体５ｆの合成：
３－アリル－１－（（２－アリルオキシ）フェニル）フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５ｅ、２．０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）及び第２世代ホベイダ－グラブス触媒（４７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（２７０ｍＬ）脱気溶液を、８０℃で２時間攪拌した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（９．８３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、８０ｇ、１００／０～９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行い、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体５ｆ、Ｚ異性体、３９５ｍｇ）を得た。このバッチを別の１つ（４０９ｍｇ）と合わせ、エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）によって分離し、３１４ｍｇの最初に溶出したエナンチオマー及び３７８ｍｇの２番目に溶出したエナンチオマーを得た。各エナンチオマーを、アキラルＳＦＣ（固定相：ＮＨ２ ５μｍ １５０×３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ）により更に精製して、１３７ｍｇのエナンチオマー５ｆＡ及び１４６ｍｇのエナンチオマー５ｆＢを得た。
化合物５Ａの合成：
ＴＦＡ（２．１ｍＬ）をエナンチオマー５ｆＡ（１３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４ｇ、９９／１～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、ＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥した後、（１８Ｒ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５Ａ、８７ｍｇ）を得た。
化合物５Ｂの合成：
ＴＦＡ（２．２ｍＬ）をエナンチオマー５ｆＢ（１４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４ｇ、９９／１～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、ＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥した後、（１８Ｓ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５Ｂ、９０ｍｇ）を得た。
化合物５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）４．０８－４．４７（ｍ，２Ｈ）４．６５－４．９０（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３１（ｓ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８０－５．９１（ｍ，１Ｈ）６．０４－６．３２（ｍ，１Ｈ）６．９８－７．２９（ｍ，７Ｈ）７．２９－７．４９（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：保持時間２．２６分、ＭＨ＋４１６
［α］Ｄ ２０：－７０８．５８°（ｃ０．３０３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．６１分、キラル純度１００％。
化合物５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１１－４．４６（ｍ，２Ｈ）４．５４－４．８９（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３１（ｓ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８２－５．９３（ｍ，１Ｈ）６．０６－６．２８（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．２８（ｍ，７Ｈ）７．２８－７．５５（ｍ，２Ｈ）８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：保持時間２．２５分、ＭＨ＋４１６
［α］Ｄ ２０：＋６８８．４４°（ｃ０．３２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．５５分、キラル純度１００％。
実施例６：（＊Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物６）の合成
Figure 2022512676000012
中間体６ａの合成：
ＮａＢＨ４（１．４７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を、（３－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノン［ＣＡＳ９３０２１－９８－８］（７．５ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液に、０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノール（中間体６ａ、７．４３ｇ）を得た。
中間体６ｂの合成：
Ｎ２下０℃で、ＰＢｒ３（２６１μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を、（（３－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノール（中間体６ａ、７００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８．４ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応を氷でクエンチし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１－（アリルオキシ）－３－（ブロモ（フェニル）メチル）ベンゼン（中間体６ｂ、８２０ｍｇ）を得た。
中間体６ｃの合成：
３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５ｄ、４７０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に可溶化して、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１－（アリルオキシ）－３－（ブロモ（フェニル）メチル）ベンゼン（中間体６ｂ、７１８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、その後ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、１００／０～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（３－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体６ｃ、０．４５ｇ）を得た。
中間体６ｄの合成：
反応前に、Ｎ２を吹き込むことによって溶媒を脱気した。圧力容器内で、第２世代ホベイダ－グラブス触媒（１００．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（３－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体６ｃ、４４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６６ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を９０℃で１８時間攪拌した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（２．１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、９９／１～９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させて、（＊Ｅ）－１５－（ベンジルオキシ）－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン－７－エン－１４，１６－ジオン（中間体６ｄ、二重結合の唯一の立体配座、完全に検証されていないＥ、３７ｍｇ）を得た。
化合物６の合成：
室温で、ＴＦＡ（０．５５ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を、（＊Ｅ）－１５－（ベンジルオキシ）－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン－７－エン－１４，１６－ジオン（中間体６ｄ、３７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４ｇ、９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させた（１２ｍｇ）。化合物をＣＨ３ＯＨから結晶化させた。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、（Ｅ＊）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，３）－ベンゼナシクロノナファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物６、３．７ｍｇ）を得た。
化合物６：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，６．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）５．３７－５．４８（ｍ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３－７．３１（ｍ，３Ｈ）７．３２－７．３７（ｍ，２Ｈ）７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１１．３２－１２．０２（ｍ，１Ｈ）（ＤＭＳＯピーク下に２つのプロトン）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．５７分、ＭＨ＋４３０
実施例８：１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８）及びそのエナンチオマー（１８Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８Ａ）及び（１８Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８Ｂ）の合成
Figure 2022512676000013
化合物８の合成：
Ｈ２の大気圧下で、ＥｔＯＡｃ（３．９ｍＬ）中の（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体５ｆ、６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（７１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。触媒を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通した濾過によって除去した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（標準３０μｍ、４ｇ、９９／１～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥させて、１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８、２１ｍｇ）を得た。
化合物８Ａの合成：
中間体５ｆＡから出発して、化合物８について記載した手順を用いて、（１８Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８Ａ、１５ｍｇ）を得た。
化合物８Ｂの合成：
中間体５ｆＢから出発して、化合物８について記載した手順を用いて、（１８Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８Ｂ、２５ｍｇ）を得た。
化合物８：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ １．１０－１．２３（ｍ，１Ｈ）１．５６－１．７３（ｍ，１Ｈ）１．８８－２．０９（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１２－４．２３（ｍ，１Ｈ）４．３０－４．４１（ｍ，２Ｈ）４．４１－４．５０（ｍ，１Ｈ）４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８－７．２５（ｍ，４Ｈ）７．３１－７．４８（ｍ，３Ｈ）７．８８－７．９６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．４８分、ＭＨ＋４１８
化合物８Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．９７－１．１６（ｍ，１Ｈ）１．５０－１．６６（ｍ，１Ｈ）１．７５－２．００（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１３－４．２９（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）７．１３－７．２８（ｍ，６Ｈ）７．３０－７．４３（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）１１．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．４７分、ＭＨ＋４１８
［α］Ｄ ２０：－３１９．１３°（ｃ０．１１５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．７５分、キラル純度１００％。
化合物８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．９９－１．１３（ｍ，１Ｈ）１．５２－１．６５（ｍ，１Ｈ）１．７５－１．９９（ｍ，２Ｈ）２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）７．１６－７．２８（ｍ，６Ｈ）７．３１－７．４２（ｍ，３Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６０－１２．１５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．４７分、ＭＨ＋４１８
［α］Ｄ ２０：＋２９６．７５°（ｃ０．１２３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．０７分、キラル純度１００％。
実施例９：１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４，１６－ジオン（化合物９）の合成
Figure 2022512676000014
中間体９ａの合成：
中間体２ａから出発して、中間体５ｅについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体９ａ、８．４ｇ）を得た。
中間体９ｂの合成：
中間体５ｆついて記載した手順を用いて、１５－（ベンジルオキシ）－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（中間体９ｂ、定義されていないＥ／Ｚ混合物、９２５ｍｇ）を得た。
化合物９の合成：
化合物８について記載した手順を用いて、１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４，１６－ジオン（化合物９、２９ｍｇ）を得た。
化合物９：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ０．９８－１．１３（ｍ，１Ｈ）１．３１－１．４７（ｍ，１Ｈ）１．４７－１．６２（ｍ，１Ｈ）１．６３－１．８２（ｍ，１Ｈ）１．９８ ２．０８（ｍ，１Ｈ）２．１１－２．２５（ｍ，１Ｈ）２．５５－２．６４（ｍ，１Ｈ）３．８８（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２８－４．３７（ｍ，２Ｈ）４．８０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０７－７．１２（ｍ，６Ｈ）７．１８－７．２９（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．６０分、ＭＨ＋４３２
実施例１０：（２Ｓ，Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（エナンチオマー１０Ａ）及び（２Ｒ，Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（エナンチオマー１０Ｂ）の合成。
Figure 2022512676000015
中間体１０ａの合成：
中間体９ｂ（９２５ｍｇ）を、アキラルＳＦＣ（固定相：ＮＨ２ ５μｍ １５０×３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＥｔＯＨ）によって精製した。純粋な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｅ）－１５－（ベンジルオキシ）－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（中間体１０ａ、６４８ｍｇ）を得た。
中間体１０ａＡ及び１０ａＢの合成：
中間体１０ａ（１．１ｇ）の２種のエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＭｅＯＨ）によって分離した。純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮して、最初に溶出したエナンチオマー（エナンチオマー１０ａＡ、４７０ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー（エナンチオマー１０ａＢ、４８７ｍｇ）を得た。
化合物１０Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（２Ｓ，Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（エナンチオマー１０Ａ、１９３ｍｇ）を得た。
化合物１０Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）２．７４－２．９４（ｍ，２Ｈ）３．７０－３．８３（ｍ，１Ｈ）４．１３－４．２２（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４４－５．５５（ｍ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－７．２７（ｍ，７Ｈ）７．２８－７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７－７．４４（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）１１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：保持時間２．３８分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：＋４０９．１２°（ｃ０．２７４、ＤＭＦ）
ＭＰ＝２１２℃
化合物１０Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（２Ｒ，Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（エナンチオマー１０Ｂ、２１３ｍｇ）を得た。
化合物１０Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（五重線，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７２－３．８６（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）５．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ）６．８８－７．２６（ｍ，７Ｈ）７．２９－７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３７－７．４５（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）１１．５７－１１．８８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：保持時間２．３７分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：－４３３．５９°（ｃ０．２５９、ＤＭＦ）
ＭＰ＝２１２℃
実施例１１：１５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４，１６－ジオン（化合物１１）の合成。
Figure 2022512676000016
中間体１１ａの合成：
（２－ヨードフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノン［ＣＡＳ７６１６０－３５－５］（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びアリルトリ－Ｎ－ブチルスズ（１．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３８ｍＬ、窒素下で脱気した）溶液に、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、９０／１０～８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を合わせ、減圧下で濃縮して、（２－アリルフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノン（中間体１１ａ、０．６８ｇ）を得た。
中間体１１ｂの合成：
ＮａＢＨ４（０．２３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、（２－アリルフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノン（中間体１１ａ、０．６８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、０℃で少しずつ添加した。次いで混合物を０℃で１．５時間、その後室温で１８時間撹拌した。１０％のＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２－アリルフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノール（中間体１１ｂ、０．６３ｇ）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
中間体１１ｃの合成：
ＳＯＣｌ２（０．２４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、（２－アリルフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノール（中間体１１ｂ、０．６３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．９ｍＬ）溶液に５℃で滴加した。混合物を５℃で１時間、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をトルエンと同時蒸発させて、２－（（２－アリルフェニル）クロロメチル）ピリジン（中間体１１ｃ、０．９０ｇ）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
中間体１１ｄの合成：
ペンタ－４－エニルアミン［ＣＡＳ２２５３７－０７－１］から出発して、中間体１ａについて記載した手順を用いて、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－Ｎ－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１１ｄ、４．７ｇ）を得た。
中間体１１ｅの合成：
中間体１ｂについて記載した手順を用いて、１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－Ｎ－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１１ｅ、３．９ｇ）を得た。
中間体１１ｆの合成：
化合物５ｄについて記載した手順を用いて、次の工程でそのまま使用される、５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－４－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１１ｆ、５ｇ）を得た。
中間体１１ｇの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルフェニル）（ピリジン－２－イル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－４－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１１ｇ、３５０ｍｇ）を得た。
中間体１１ｈの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、次の工程でそのまま使用される、１５－（ベンジルオキシ）－２－（ピリジン－２－イル）－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－５－エン－１４，１６－ジオン（中間体１１ｈ、決定されていないＥ／Ｚ異性体の混合物、２００ｍｇ）を得た。
化合物１１の合成：
化合物８について記載した手順を用いて、１５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１４，１６－ジオン（化合物１１、４０ｍｇ）を得た。
化合物１１：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ０．６８－０．８７（ｍ，１Ｈ）０．８９－１．１０（ｍ，１Ｈ）１．２５－１．４７（ｍ，２Ｈ）１．７２－１．９０（ｍ，３Ｈ）２．２７－２．３８（ｍ，１Ｈ）２．４０－２．５７（ｍ，１Ｈ）２．６０－２．７１（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．６３分、ＭＨ＋４３１
実施例１２：４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，８，９，１０，１１，１６－ヘキサヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物１２）の合成。
Figure 2022512676000017
化合物１２の合成：
実施例１１に記載の手順を用いて、化合物１２（８ｍｇ）を得た。
化合物１２：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．６７－０．８８（ｍ，１Ｈ）１．２９－１．４１（ｍ，１Ｈ）１．４２－１．６０（ｍ，２Ｈ）１．７０－１．８１（ｍ，１Ｈ）１．９２－２．０６（ｍ，１Ｈ）２．５２－２．５９（ｍ，１Ｈ）２．６２－２．６７（ｍ，１Ｈ）２．７９－２．８８（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２０－７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）１１．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．３５分、ＭＨ＋４１５
実施例１３：４－ヒドロキシ－７－メチル－１５－フェニル－８，９，１０，１５－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１６－メタノベンゾ［ｊ］ピリド［１，２，－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物１３）の合成。
Figure 2022512676000018
中間体１３ｂの合成：
実施例１１に記載した手順を用いて、２－アリルフェニル）（フェニル）メタノール（中間体１３ｂ、４．５ｇ）を得た。
中間体１３ｃの合成：
中間体６ｂについて記載した手順を用いて、１－アリル－２－ブロモ（フェニル）メチル）ベンゼン（中間体１３ｃ、１．２８ｇ）を得た。
中間体１３ｆの合成：
中間体２ａについて記載した手順を用いて、５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－４－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１３ｆ、１．１２ｇ）を得た。
中間体１３ｇの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－４－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１３ｇ、４１０ｍｇ）を得た。
中間体１３ｈの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、４－（ベンジルオキシ）－７－メチル－１６－フェニル－７，８，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（定義されていないＥ／Ｚ混合物、中間体１３ｅ、１４０ｍｇ）を得た。
化合物１３の合成：
化合物８について記載した手順を用いて、４－ヒドロキシ－７－メチル－１５－フェニル－８，９，１０，１５－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１６－メタノベンゾ［ｊ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロデシン－３，５ジオン（化合物１３、２９ｍｇ）を得た。
化合物１３：
主要ジアステレオマー（５５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．１７－１．７３（ｍ，４Ｈ）１．８７－２．１４（ｍ，３Ｈ）２．４６－２．７５（ｍ，２Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５６－４．７１（ｍ，２Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．１８（ｍ，５Ｈ）７．２０－７．３７（ｍ，３Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
微量ジアステレオマー（４５％）
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ １．１７－１．７３（ｍ，７Ｈ）１．８７－２．１４（ｍ，３Ｈ）２．４６－２．７５（ｍ，１Ｈ）２．７２－２．８０（ｍ，１Ｈ）２．８１－２．９３（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．９１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｓ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８－７．１８（ｍ，５Ｈ）７．２０－７．３７（ｍ，３Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．９３分、ＭＨ＋４３０
ＭＰ＞２６０℃
実施例１４：（＊Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物１４）の合成。
Figure 2022512676000019
化合物１４の合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（＊Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物１４、２５ｍｇ）を得た。
化合物１４：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ １．９６－２．０７（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）２．２７－２．３９（ｍ，２Ｈ）２．４４－２．５９（ｍ，２Ｈ）２．８２－２．９５（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８５（ｓ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０３－７．０８（ｍ，１Ｈ）７．０９－７．１５（ｍ，３Ｈ）７．２４－７．３７（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：保持時間２．６９分、ＭＨ＋４２８
実施例１５及び１６：（Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－５－エン－１４，１６－ジオン（化合物１５）及び（Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－５－エン－１４，１６－ジオン（化合物１６）の合成。
Figure 2022512676000020
化合物１５及び１６の合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－５－エン－１４，１６－ジオン（化合物１５、５ｍｇ）及び（Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－（ピリジン－２－イル）－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－５－エン－１４，１６－ジオン（化合物１６、１２ｍｇ）を得た。２つの異性体を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ－Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：７５％ギ酸０．１％、２５％ＣＨ３ＣＮから３５％ギ酸０．１％、６５％ＣＨ３ＣＮまでの勾配）によって分離した。
化合物１５：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．５９－０．７３（ｍ，１Ｈ）１．５２－１．６３（ｍ，１Ｈ）１．８１－１．９４（ｍ，１Ｈ）２．３５－２．５４（ｍ，２Ｈ）２．６４－２．７２（ｍ，１Ｈ）３．６２－３．７０（ｍ，１Ｈ）３．９２－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．２２－４．３０（ｍ，１Ｈ）４．９３－５．０７（ｍ，１Ｈ）５．３６－５．４６（ｍ，１Ｈ）５．５５－５．６５（ｍ，１Ｈ）５．８３－５．９５（ｍ，１Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）７．０２－７．２６（ｍ，４Ｈ）７．２８－７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．３５分、ＭＨ＋４２９
化合物１６：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．７６－１．８８（ｍ，１Ｈ）１．９３－２．０４（ｍ，１Ｈ）２．１２－２．２１（ｍ，１Ｈ）２．２１－２．３１（ｍ，１Ｈ）２．７４－２．８３（ｍ，１Ｈ）３．０５－３．２（ｍ，２Ｈ）３．８０－３．９２（ｍ，１Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４３－５．５４（ｍ，１Ｈ）５．６５－５．７２（ｍ，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８－７．３６（ｍ，３Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）１１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．４０分、ＭＨ＋４２９
実施例１７：（Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－－５－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物１７）の合成。
Figure 2022512676000021
中間体１７ａの合成：
ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中、臭化アリル（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）（フェニル）メタノール［ＣＡＳ１５８６－０１－２］（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブラインで５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、９０／１０～８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を回収し、真空下で濃縮して、（２－（（アリルオキシ）メチル）フェニル）（フェニル）メタノール（中間体１７ａ、９０ｍｇ）を得た。
中間体１７ｂの合成：
ＳＯＣｌ２（３１μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、（２－（（アリルオキシ）メチル）フェニル））（フェニル）メタノール（中間体１７ａ、９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８８ｍＬ）溶液に５℃で滴加した。混合物を５℃で１時間、室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をトルエンと同時蒸発させて、１－（（アリルオキシ）メチル）－２－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（中間体１７ｂ、９０ｍｇ）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
化合物１７の合成：
実施例５で記載した手順を用いて、（Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－５－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物１７、２７ｍｇ）を得た。
化合物１７：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ（９３％ Ｅ，７％ Ｚ）（主要異性体のスペクトル）３．２３－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．９９－４．０９（ｍ，２Ｈ）４．１６－４．２２（ｍ，１Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５１－４．６２（ｍ，１Ｈ）５．１６－５．２４（ｍ，１Ｈ）５．４２－５．５０（ｍ，２Ｈ）５．５５－５．６９（ｍ，１Ｈ）６．１０－６．２０（ｍ，１Ｈ）７．１６－７．２９（ｍ，６Ｈ）７．３８－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．４６－７．５３（ｍ，１Ｈ）８．０８－８．１８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：保持時間２．２９分、ＭＨ＋４３０
実施例１８：１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，８，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２，－ｂ］［１，２，５，９］テトラアザシクロトリデシン－７，１１，１３（６Ｈ）－トリオン（化合物１８）の合成。
Figure 2022512676000022
中間体１８ａの合成：
Ｎ２下で、（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）（フェニル）メタノール［ＣＡＳ１５８６－０１－２］（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（２．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５７ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、乾燥充填量（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、９０／１０～７０／３０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮して、２－（２－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体１８ａ、７３０ｍｇ）を得た。
中間体１８ｂの合成：
０℃で、ＰＢｒ３（０．２０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、２－（２－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）ベンジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体１８ａ、０．７２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．７ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。氷を添加することによって反応をクエンチし、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発乾固させて、２－（２－（ブロモ（フェニル）メチル）ベンジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体１８ｂ、８７０ｍｇ）を得た。
中間体１８ｃの合成：
中間体１ｄについて記載した手順を用いて、エチル３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－ｌ）メチル）フェニル）（フェニル）メチル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）プロパノエート（中間体１８ｃ、３６０ｍｇ）を得た。
中間体１８ｄの合成：
ＥｔＯＨ（８．９ｍＬ）中、エチル３－（５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）フェニル）（フェニル）メチル）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）プロパノエート（中間体１８ｃ、０．４３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（０．５７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を用いて濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、乾燥充填量（ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））、１００／０～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮して、エチル３－（１－（（２－（アミノメチル）フェニル（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）プロパノエート（中間体１８ｄ、８０ｍｇ）を得た。
中間体１８ｅの合成：
ＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、水（０．２６）及びＴＨＦ（１．１ｍＬ）中、エチル３－（１－（（２－（アミノメチル）フェニル（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）プロパノエート（中間体１８ｄ、８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮し、トルエンと同時蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４ｇ、９６／４～８８／１２のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により実行した。純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮して、３－（１－（（２－（アミノメチル）フェニル（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）プロパン酸（中間体１８ｅ、７０ｍｇ）を得た。
中間体１８ｆの合成：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、３－（１－（（２－（アミノメチル）フェニル（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－４，６－ジオキソ－１，２，４，６－テトラヒドロ－３Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－３－イル）プロパン酸（中間体１８ｅ、７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８６μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブラインで５回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４ｇ、１００／０～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させて、１２－（ベンジルオキシ）－１８－フェニル－５，８，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノベンゼン［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５，９］テトラアザシクロトリデシン－７，１１，１３（６Ｈ）－トリオン（中間体１８ｆ、３５ｍｇ）を得た。
化合物１８の合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，８，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２，－ｂ］［１，２，５，９］テトラアザシクロトリデシン－７，１１，１３（６Ｈ）－トリオン（化合物１８、２２ｍｇ）を得た。
化合物１８：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．２６－２．３２（ｍ，１Ｈ）２．７５－２．９７（ｍ，１Ｈ）２．９７－３．１４（ｍ，１Ｈ）３．７２－３．８５（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１０－７．５９（ｍ，９Ｈ）８．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１１．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間１．９８分、ＭＨ＋４３１
実施例１９：（＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物１９）の合成
Figure 2022512676000023
中間体１９ａの合成：
ＣＨ３ＣＮ（６６ｍＬ）中、４－ブロモ－１－ブテン［ＣＡＳ５１６２－４４－７］（１０．２ｍＬ、１０１ｍｏｌ）、（２－ヒドロキシフェニル）（フェニル）メタノン［ＣＡＳ１１７－９９－７］（５ｇ、２５．２２４ｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１０．４６ｇ、７５．６７３ｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。反応は完了しておらず、４－ブロモ－１－ブテン（７．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を再度添加した。混合物を５０℃で更に２４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、１２０ｇ、９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮乾固させて、（２－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノン（中間体１９ａ、２ｇ）を得た。
中間体１９ｂの合成：
中間体１１ｂについて記載した手順を用いて、（２－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノール（中間体１９ｂ、２．１ｇ）を得た。
中間体１９ｃの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、１－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）－２－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（中間体１９ｃ、２．２ｇ）を得た。
中間体１９ｄの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１９ｄ、２．４５ｇ）を得た。
中間体１９ｅの合成：
中間体５ｆついて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１５－（ベンジルオキシ）－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－７－エン－１４，１６－ジオン（中間体１９ｅ、１．３５ｇ）を得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー１９ｅＡ（５３１ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー１９ｅＢ（５３６ｍｇ）を得た。
化合物１９の合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物１９、１０１ｍｇ、ラセミ化合物（完全なラセミ化がこの工程中に起こった）を得た。
エナンチオマー１９ｅＢ（２７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を同じ条件下で処理し、同じ化合物１９（１１０ｍｇ、ラセミ化合物（完全なラセミ化がこの工程中に起こった）を得た。
化合物１９：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．２９－２．４４（ｍ，２Ｈ）３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）４．７６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４２－５．５５（ｍ，２Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）５．８０－５．９１（ｍ，１Ｈ）７．００－７．２２（ｍ，７Ｈ）７．２６－７．３９（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．３２－１１．９０（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：保持時間２．３８分、ＭＨ＋４３０
実施例２０：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２０Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２０Ｂ）の合成
Figure 2022512676000024
中間体２０ａの合成：
ＣＨ３ＣＮ（９３ｍＬ）中、臭化アリル［ＣＡＳ１０６－９５－６］（３．１ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、２－（ヒドロキシ（ピリジン－２－イル）メチル）フェノール［ＣＡＳ１５８８３９－５２－２］（７．２ｇ、３６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１５ｇ、０．１１ｍｏｌ）の混合物を５０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２０ｇ、９０／１０～８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮して、（２－（アリルオキシ）フェニル）（ピリジン－２－イル）メタノール（中間体２０ａ、２．５ｇ）を得た。
中間体２０ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、次の工程でそのまま使用する、２－（（２－（アリルオキシ）フェニル）クロロメチル）ピリジン（中間体２０ｂ、１．４ｇ）を得た。
中間体２０ｃの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）フェニル）（ピリジン－２－イル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２０ｃ、５５０ｍｇ）を得た。
中間体２０ｄの合成：
封管内で、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）フェニル）（ピリジン－２－イル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２０ｃ、５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びクロロジシクロヘキシルボラン（１Ｍ）［ＣＡＳ３６１４０－１－９］（１９０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（６４ｍＬ）脱気溶液を、Ｎ２下８０℃で１時間撹拌した。第２世代ホベイダ－グラブス触媒［ＣＡＳ３０１２２４－４０－８］（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２時間攪拌した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（１．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、１００／０～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。第２の精製を、アキラルＳＦＣ（固定相：ＮＨ２ ５μｍ １５０×３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ）によって実行した。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体２０ｄ、４５ｍｇ、ラセミ化合物）を得た。２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー２０ｄＡ（１７ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー２０ｄＢ（２２ｍｇ）を得た。
化合物２０Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２０Ａ、９ｍｇ）を得た。
化合物２０Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．０９－３．１６（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６３－４．８４（ｍ，２Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３３－５．５０（ｍ，２Ｈ）５．７９－５．９１（ｍ，１Ｈ）６．００－６．２１（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３－７．３１（ｍ，１Ｈ）７．３１－７．４３（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．１１分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：－６７９．５７°（ｃ０．０９３、ＤＭＦ）
化合物２０Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２０Ｂ、１２ｍｇ）を得た。
化合物２０Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．９８－３．１６（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．５６－４．８０（ｍ，２Ｈ）５．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３５－５．５４（ｍ，２Ｈ）５．６９－５．９４（ｍ，１Ｈ）５．９９－６．１８（ｍ，１Ｈ）７．００－７．０８（ｍ，１Ｈ）７．１０－７．２３（ｍ，３Ｈ）７．２３－７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３２－７．４０（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．１１分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：＋６６８．１３°（ｃ０．０９１、ＤＭＦ）
実施例２１：（１７＊Ｒ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物２１Ａ）及び（１７＊Ｓ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物２１Ｂ）の合成
Figure 2022512676000025
中間体２１ａの合成：
Ｎ２流下０℃で、フェニルマグネシウムブロミド［ＣＡＳ１００－５８－３］（３５ｍＬ、３４．８９ｍｍｏｌ）を、２－（ブタ－３－エン－１－イル）ベンズアルデヒド［ＣＡＳ７０５７６－２９－３］（４．３ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に滴加した。混合物をＮ２下で、室温で１時間撹拌した。反応を０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（フェニル）メタノール（中間体２１ａ、４．２ｇ）を得た。
中間体２１ｂの合成：
Ｎ２流下０℃で、メタンスルホニルクロリド（９７４μＬ、１２．５９ｍｍｏｌ）を、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（フェニル）メタノール（中間体２１ａ、１．５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２．６２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２１ｂ（２．１ｇ）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
中間体２１ｃの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２１ｃ、１．０８ｇ）を得た。
中間体２１ｄの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（Ｚ）－４－（ベンジルオキシ）－１６－フェニル－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体２１ｄ、４５５ｍｇ）を得た。２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー２１ｄＡ（２１５ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー２１ｄＢ（２０４ｍｇ）を得た。
化合物２１Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１７＊Ｒ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物２１Ａ、１１０ｍｇ）を得た。
化合物２１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．９４－２．０６（ｍ，１Ｈ）２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１９（ｓ，１Ｈ）５．４２－５．５３（ｍ，２Ｈ）５．９６（ｄｔ，Ｊ＝１５．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３－７．２９（ｍ，７Ｈ）７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）（ＤＭＳＯピーク下に２つのプロトン）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．７２分、ＭＨ＋４１４
［α］Ｄ ２０：－６３９．４５°（ｃ０．３６５、ＤＭＦ）
化合物２１Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１７＊Ｓ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物２１Ｂ、１１０ｍｇ）を得た。
化合物２１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．９４－２．０６（ｍ，１Ｈ）２．５８－２．６９（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１９（ｓ，１Ｈ）５．４０－５．５５（ｍ，２Ｈ）５．９６（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－７．３０（ｍ，７Ｈ）７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．４８（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）（ＤＭＳＯピーク下に２つのプロトン）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．７２分、ＭＨ＋４１４
［α］Ｄ ２０：＋６４６．２３°（ｃ０．３６５、ＤＭＦ）
実施例２２：（１８＊Ｒ，Ｚ）－２－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２２Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－２－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２２Ｂ）の合成
Figure 2022512676000026
中間体２２ａの合成：
中間体２０ａについて記載した手順を用いて、次の工程でそのまま使用する、（２－（アリルオキシ）－５－フルオロフェニル）（フェニル）メタノン（中間体２２ａ、２．４７ｇ）を得た。
中間体２２ｂの合成：
中間体１１ｂについて記載した手順を用いて、次の工程でそのまま使用する、（２－（アリルオキシ）－５－フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（中間体２２ｂ、２．３ｇ）を得た。
中間体２２ｃの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、１－（アリルオキシ）－２－（クロロ（フェニル）メチル）－４－フルオロベンゼン（中間体２２ｃ、２．４ｇ）を得た。
中間体２２ｄの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－５－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２２ｄ、２．９３ｇ）を得た。
中間体２２ｅの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体２２ｅ、７８０ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー２２ｅＡ（３２６ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー２２ｅＢ（３４０ｍｇ）を得た。
化合物２２Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－２－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２２Ａ、１４５ｍｇ）を得た。
化合物２２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）４．６８－４．８３（ｍ，２Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．０６－６．２３（ｍ，１Ｈ）７．０６－７．３０（ｍ，７Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０７－１１．４６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．４７分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：＋６４５．０２°（ｃ０．２９１、ＤＭＦ）
化合物２２Ｂの合成：
化合物５Ｂについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－２－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２２Ｂ、１４９ｍｇ）を得た。
化合物２２Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）４．６８－４．８３（ｍ，２Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．０７－６．２２（ｍ，１Ｈ）７．０８－７．３０（ｍ，７Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）１０．４８－１１．２５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．４７分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：－６７６．１７°（ｃ０．２７７、ＤＭＦ）
実施例２３：（１８＊Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，７，８，９，１８－ヘキサヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：２’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２３Ａ）及び（１８＊Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，７，８，９，１８－ヘキサヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：２’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２３Ｂ）の合成
Figure 2022512676000027
中間体２３ａの合成：
ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（４．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－２－（ブタ－３－エン－１－イル）ピリジン［ＣＡＳ１３０９６５０－０５－２］（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３８ｍＬ）溶液に－７８℃で滴加した。混合物を、この温度で１５分間撹拌した後、ベンズアルデヒド［ＣＡＳ１００－５２－７］（０．９６ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、ゆっくりと４５分間かけて室温まで加温した。ＮＨ４Ｃｌ １０％水溶液を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、８５／１５～６５／３５のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な分画を回収し、濃縮乾固させて、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）ピリジン－３－イル）（フェニル）メタノール（中間体２３ａ、７００ｍｇ）を得た。
中間体２３ｂの合成：
中間体１１ｃについて記載した手順を用いて、２－（ブタ－３－エン－１－イル）－３－（クロロ（フェニル）メチル）ピリジン（中間体２３ｂ、７５０ｍｇ）を得た。
中間体２３ｃの合成：
中間体１１ｇについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）ピリジン－３－イル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２３ｃ、９００ｍｇ）を得た。
中間体２３ｄの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：２’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体２３ｄ、５１０ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ（登録商標）Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー２３ｄＡ（１９０ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー２３ｄＢ（２００ｍｇ）を得た。
化合物２３Ａの合成：
化合物８について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，７，８，９，１８－ヘキサヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：２’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２３Ａ、２２ｍｇ）を得た。
化合物２３Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．４０－０．６８（ｍ，１Ｈ）１．３１－１．４９（ｍ，１Ｈ）１．４９－１．８２（ｍ，３Ｈ）１．８７－２．０６（ｍ，１Ｈ）２．５４－２．６０（ｍ，２Ｈ）２．８４－２．９４（ｍ，１Ｈ）４．００（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１９－７．５５（ｍ，６Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）８．４６－８．６２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．０７分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：＋３９５．０６°（ｃ０．１６２、ＤＭＦ）
化合物２３Ｂの合成：
化合物８について記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，７，８，９，１８－ヘキサヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：２’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２３Ｂ、２２ｍｇ）を得た。
化合物２３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．４９－０．６０（ｍ，１Ｈ）１．３５－１．４５（ｍ，１Ｈ）１．４８－１．８７（ｍ，３Ｈ）１．８９－２．０６（ｍ，１Ｈ）２．５４－２．６３（ｍ，２Ｈ）２．８４－２．９５（ｍ，１Ｈ）３．９４－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５－７．６５（ｍ，６Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．０７分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：－３８５．５８°（ｃ０．２１５、ＤＭＦ）
実施例２４：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：２’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２４Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：２’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000028
化合物２４Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：２’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２４Ａ、ＴＦＡ塩、１１５ｍｇ）を得た。
化合物２４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．１５－２．２８（ｍ，１Ｈ）２．５９－２．８４（ｍ，３Ｈ）２．９８－３．１９（ｍ，１Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．６７－４．８４（ｍ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２４（ｓ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５５－５．６９（ｍ，１Ｈ）６．０２（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００－７．４６（ｍ，６Ｈ）７．６７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）８．５３－８．８３（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．０２分、ＭＨ＋４１５
［α］Ｄ ２０：＋５７２．７６°（ｃ０．２７９、ＤＭＦ）
化合物２４Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：２’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２４Ｂ、ＴＦＡ塩、９９ｍｇ）を得た。
化合物２４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．１６－２．２９（ｍ，１Ｈ）２．５７－２．８６（ｍ，３Ｈ）３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．６９－４．８２（ｍ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２４（ｓ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５５－５．７４（ｍ，１Ｈ）６．０２（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３－７．４０（ｍ，６Ｈ）７．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ）８．６１－８．８１（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．０２分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：－５５０．５３°（ｃ０．３７８、ＤＭＦ）
実施例２５：（１８＊Ｒ，Ｚ）－２－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２５Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－２－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000029
中間体２５ａの合成：
４－フルオロフェノール［ＣＡＳ３７１－４１－５］（１．５ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）及び３－フルオロベンゾイルクロリド（１．６４ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）を、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（triflic acid）（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を室温まで加温し、６０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水（２５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃの冷溶液に注いだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）（３－フルオロフェニル）メタノン（中間体２５ａ、３．２ｇ）を得た。
中間体２５ｆの合成：
実施例２２に記載した手順を用いて、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－２－フルオロ－１８－３－フルオロフェニル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体２５ｆ、７４０ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー２５ｆＡ（３１３ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー２５ｆＢ（３１６ｍｇ）を得た。
化合物２５Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－２－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２５Ａ、１６２ｍｇ）を得た。
化合物２５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）４．６６－４．８３（ｍ，２Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８８－７．１７（ｍ，３Ｈ）７．１９－７．３３（ｍ，３Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．５２分、ＭＨ＋４５２
［α］Ｄ ２０：＋６１５．６６°（ｃ０．２８１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．３３分、キラル純度１００％。
化合物２５Ｂの合成：
化合物５Ｂについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－２－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２５Ｂ、１６２ｍｇ）を得た。
化合物２５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１０－３．２２（ｍ，１Ｈ）４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ）４．６６－４．８３（ｍ，２Ｈ）５．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９２－７．１７（ｍ，３Ｈ）７．１８－７．３４（ｍ，３Ｈ）７．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４－１１．５８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．５２分、ＭＨ＋４５２
［α］Ｄ ２０：－６４２．５９°（ｃ０．２７７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．７１分、キラル純度１００％。
実施例２６：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－３－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２６Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－３－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２６Ｂ）の合成
Figure 2022512676000030
中間体２６ａの合成：
中間体２３ａについて記載した手順を用いて、（２－（アリルオキシ）フェニル）（ピリジン－３－イル）メタノール（中間体２６ａ、１．２５ｇ）を得た。
中間体２６ｄの合成：
中間体２６ｂ（５ａとして合成）及び５ｄから出発して、実施例５に記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－（ピリジン－３－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体２６ｄ、３５０ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ（登録商標）Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ、移動相：４０％ＣＯ２、６０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー２６ｄＡ（９３ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー２６ｄＢ（９９ｍｇ）を得た。
化合物２６Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－３－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２６Ａ、ＴＦＡ塩、６５ｍｇ）を得た。
化合物２６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１６－３．２４（ｍ，１Ｈ）４．１２－４．４０（ｍ，２Ｈ）４．６８－４．９５（ｍ，２Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８８－５．９８（ｍ，１Ｈ）６．１０－６．２２（ｍ，１Ｈ）７．１８－７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３２－７．５３（ｍ，３Ｈ）７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２６－８．５１（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．０４分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：－６７３．６４°（ｃ０．１２９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間１０．２６分、キラル純度１００％。
化合物２６Ｂの合成：
化合物５Ｂについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－３－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２６Ｂ、ＴＦＡ塩、６３ｍｇ）を得た。
化合物２６Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１５－３．２３（ｍ，１Ｈ）４．１６－４．５２（ｍ，２Ｈ）４．７１－４．９３（ｍ，２Ｈ）５．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８７－５．９９（ｍ，１Ｈ）６．１０－６．２４（ｍ，１Ｈ）７．１５－７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３０－７．５４（ｍ，３Ｈ）７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．２７－８．４９（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．０４分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：＋６５５．４６°（ｃ０．１１９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．６３分、キラル純度１００％。
実施例２７：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノジピリド［３，２－ｂ：１’，２’－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２７Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノジピリド［３，２－ｂ：１’，２’－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２７Ｂ）の合成
Figure 2022512676000031
中間体２７ａの合成：
３－（アリルオキシ）－２－ブロモピリジン［ＣＡＳ１２３５５２－７７－２］から出発して、中間体２３ａについて記載した手順を用いて、（３－（アリルオキシ）ピリジン－２－イル）（フェニル）メタノール（中間体２７ａ、１．９ｇ）を得た。
中間体２７ｄの合成：
中間体２７ｂ（５ａとして合成）及び５ｄから出発して、実施例２０に記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノジピリド［３，２－ｂ：１’，２’－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体２７ｄ、０．１３６ｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー２７ｄＡ（６５ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー２７ｄＢ（６１ｍｇ）を得た。
化合物２７Ａの合成：
化合物２４Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノジピリド［３，２－ｂ：１’，２’－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２７Ａ、ＴＦＡ塩、２８ｍｇ）を得た。
化合物２７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１３－３．２１（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）５．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．６８－５．７９（ｍ，１Ｈ）６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５－７．３８（ｍ，５Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４８－８．６１（ｍ，１Ｈ）１１．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．０１分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：－７００．９３°（ｃ０．１０７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．７５分、キラル純度１００％。
化合物２７Ｂの合成：
化合物２４Ｂについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノジピリド［３，２－ｂ：１’，２’－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２７Ｂ、ＴＦＡ塩、３１ｍｇ）を得た。
化合物２７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１０－３．１９（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３５（ｓ，１Ｈ）５．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６４－５．８６（ｍ，１Ｈ）６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０－７．４３（ｍ，５Ｈ）７．４３－７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．０１分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：＋６６５．５４°（ｃ０．１４８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．２８分、キラル純度１００％。
実施例２８：（化合物２８Ａ）及び（化合物２８Ｂ）の合成
Figure 2022512676000032
中間体２８ａの合成：
反応は封管内で実行した。
トルエン（２０ｍＬ）中、４－ヨード－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－オン［ＣＡＳ７０９１１－０４－５］（７．８ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）、２－プロペン－１－オール［ＣＡＳ１０７－１８－６］（３．１９ｍＬ、４６．６８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン［ＣＡＳ５１４４－８９－８］（８４１ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１５．２ｇ、４６．６８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１８時間激しく撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その後、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄した。２つの層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、９０／１０～８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させた（バッチ１、ｍ＝３．４ｇ）。不純物を含有する分画を合わせ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、９５／５のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により再度精製した。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させた（バッチ２、ｍ＝０．６ｇ）。２つのバッチを合わせて、４－（アリルオキシ）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－オン（中間体２８ａ、４ｇ）を得た。
中間体２８ｂの合成：
Ｎ２流下０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（１７．７ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を、４－（アリルオキシ）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－オン（中間体２８ａ、３．９ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃでクエンチし、水で希釈した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（アリルオキシ）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－オール（中間体２８ｂ、３．８ｇ）を得た。
中間体２８ｃの合成：
０℃で、ＳＯＣｌ２（１．２２ｍＬ、１６．８９ｍｍｏｌ）を、４－（アリルオキシ）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－オール（中間体２８ｂ、３．７５ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、トルエンに取り込み、再度濃縮して、４－（アリルオキシ）－５－クロロ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン（中間体２８ｃ、４．２ｇ）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
中間体２８ｄの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、１－（４－（アリルオキシ）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－イル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２８ｄ、５．５５ｇ）を得た。
中間体２８ｅの合成：
中間体２８ｅ（定義されていないＥ／Ｚ混合物、６２０ｍｇ）を、中間体５ｆについて記載した手順を用いて得た。２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー（２１５ｍｇ、定義されていないＥ／Ｚ混合物）及び２番目に溶出したエナンチオマー（２３０ｍｇ、定義されていないＥ／Ｚ混合物）を得た。最初に溶出したエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）によって更に精製し、エナンチオマー２８ｅＡ（１３９ｍｇ、純粋な＊Ｚ異性体）を得た。２番目に溶出したエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）によって更に精製し、エナンチオマー２８ｅＢ（１２９ｍｇ、純粋な＊Ｚ異性体）を得た。
化合物２８Ａの合成：
ＬｉＣｌ（５４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、２８ｅＡ（１３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．４４ｍＬ）溶液に添加し、反応物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷中０．５ＮのＨＣｌを添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を０．５ＮのＨＣｌで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４ｇ、９９／１～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させ、１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ／水（２／８）中で凍結乾燥させた後に、化合物２８Ａ（６５ｍｇ）を得た。
化合物２８Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）２．２８－２．４０（ｍ，１Ｈ）２．７０－２．７９（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）２．８９－３．００（ｍ，１Ｈ）４．１８－４．３２（ｍ，２Ｈ）４．３７－４．４９（ｍ，２Ｈ）４．５３－４．６２（ｍ，１Ｈ）４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－６．０１（ｍ，２Ｈ）６．０５－６．１４（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．１２（ｍ，２Ｈ）７．１３－７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）（水ピーク下に１つのプロトン）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９２分、ＭＨ＋４５６
［α］Ｄ ２０：＋２９１．２３°（ｃ０．２８５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．１６分、キラル純度１００％。
化合物２８Ｂの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、化合物２８Ｂ（５９ｍｇ）を得た。
化合物２８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．２７－２．３９（ｍ，１Ｈ）２．７１－２．７７（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）２．８９－３．００（ｍ，１Ｈ）４．１８－４．２９（ｍ，２Ｈ）４．３６－４．４８（ｍ，２Ｈ）４．５３－４．６３（ｍ，１Ｈ）４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－６．０１（ｍ，２Ｈ）６．０４－６．１３（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．１２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）（水ピーク下に１つのプロトン）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９２分、ＭＨ＋４５６
［α］Ｄ ２０：－２８５．３３°（ｃ０．３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．５２分、キラル純度１００％。
実施例２９：（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２，－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２９ＡＡ）、（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２，－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２９ＡＢ）、（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２，－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２９ＢＡ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２，－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２９ＢＢ）の合成
Figure 2022512676000033
中間体２９ａの合成：
ブタ－３－エン－２－アミン［ＣＡＳ３４３７５－９０－１］から出発して、中間体１ａについて記載した手順を用いて、３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ブタ－３－エン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体２９ａ、２．７ｇ）を得た。
中間体２９ｂの合成：
中間体５ｃについて記載した手順を用いて、１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ブタ－３－エン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体２９ｂ、１．７７ｇ）を得た。
中間体２９ｃの合成：
中間体５ｄについて記載した手順を用いて、５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２９ｃ、１ｇ）を得た。
中間体２９ｄの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２９ｄ、７４０ｍｇ）を得た。
中間体２９ｅＡ及び２９ｅＢの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ）－１２－（ベンジルオキシ）－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体２９ｅ、１７４ｍｇ、１ジアステレオマー）を得た。２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー２９ｅＡ（７４ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー２９ｅＢ（７５ｍｇ）を得た。
化合物２９ＡＡの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２９Ａ、３１ｍｇ）を得た。
化合物２９ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｓ，１Ｈ）５．３３－５．４５（ｍ，２Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６－７．２６（ｍ，７Ｈ）７．３３－７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４０－７．４７（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）９．９２－１２．００（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．５６分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：＋６０８．９９°（ｃ０．１７８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．７０分、キラル純度１００％。
化合物２９ＢＢの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２９Ｂ、２７ｍｇ）を得た。
化合物２９ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）４．１０（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｓ，１Ｈ）５．３４－５．４５（ｍ，２Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０５－７．２５（ｍ，７Ｈ）７．３３－７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４１－７．４７（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）１０．３４－１１．９３（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．５６分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：－６０８．９４°（ｃ０．１７９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．６８分、キラル純度１００％。
化合物２９ＡＢの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２９Ａ、３１ｍｇ）を得た。
化合物２９ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）３．６５－３．７３（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４９－４．５６（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４４（ｓ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７１－５．８５（ｍ，１Ｈ）６．３７－６．４８（ｍ，１Ｈ）７．０６－７．２１（ｍ，５Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．３７（ｍ，２Ｈ）７．３６－７．４３（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９－１０．６６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６６分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：－７３７．３５°（ｃ０．１６６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間７．５９分、キラル純度１００％。
化合物２９ＢＡの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物２９Ａ、３１ｍｇ）を得た。
化合物２９ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）３．６４－３．７７（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４９－４．６３（ｍ，２Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．８７Ｈｚ，１Ｈ）５．４３－５．５０（ｍ，２Ｈ）５．７３－５．９０（ｍ，１Ｈ）６．４２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．２９，９．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．０６－７．２０（ｍ，５Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ）７．３６－７．４５（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５－１０．８９（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６６分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：＋７２８．１８°（ｃ０．２２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．１８分、キラル純度１００％。
実施例３０：（１８＊Ｒ）－２－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３０Ａ）及び（１８＊Ｓ）－２－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３０Ｂ）の合成
Figure 2022512676000034
化合物３０Ａの合成：
中間体２２ｅＡから出発して、化合物８について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ）－２－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３０Ａ、２４ｍｇ）を得た。
化合物３０Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１２（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）１．５２－１．６５（ｍ，１Ｈ）１．７５－１．９７（ｍ，２Ｈ）２．６１－２．６９（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３２－４．４２（ｍ，２Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）７．１５－７．４３（ｍ，８Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ）１１．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６１分、ＭＨ＋４３６
［α］Ｄ ２０：＋３１４．１６°（ｃ０．１１３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．８６分、キラル純度１００％。
化合物３０Ｂの合成：
中間体２２ｅＢから出発して、化合物８について記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ）－２－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３０Ｂ、２８ｍｇ）を得た。
化合物３０Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．０４－１．１８（ｍ，１Ｈ）１．５２－１．６７（ｍ，１Ｈ）１．７４－１．９９（ｍ，２Ｈ）２．６１－２．７０（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３１－４．４２（ｍ，２Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）７．１５－７．４５（ｍ，８Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）１１．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６１分、ＭＨ＋４３６
［α］Ｄ ２０：－３１２．５９°（ｃ０．１４３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．７６分、キラル純度１００％。
実施例３１：（１９ｂＲ，Ｚ）－４－ヒドロキシ－８，９，１５，１９ｂ－テトラヒドロ－７Ｈ，１４Ｈ－１３，１２－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－６，２０－メタノベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２－ｌ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物３１Ｂ）の合成
Figure 2022512676000035
中間体３１ａの合成：
中間体１１ａについて記載した手順を用いて、４－アリル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－オン（中間体３１ａ、１．２４ｇ）を得た。
中間体３１ｂの合成：
中間体２８ｂについて記載した手順を用いて、４－アリル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－オール（中間体３１ｂ、１．２９ｇ）を得た。
中間体３１ｃの合成：
中間体２８ｃについて記載した手順を用いて、４－アリル－５－クロロ－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン（中間体３１ｃ、１．２７ｇ）を得た。
中間体３１ｄの合成：
中間体１１ｆから出発して、中間体２８ｄについて記載した手順を用いて、１－（４－アリル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－イル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－４－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体３１ｄ、１．０７ｇ）を得た。
中間体３１ｅの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、中間体３１ｅ（１３８ｍｇ、Ｚ異性体のラセミ化合物）を得た。２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー３１ｅＡ（６８ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー３１ｅＢ（６３ｍｇ）を得た。
化合物３１Ｂの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１９ｂＲ，Ｚ）－４－ヒドロキシ－８，９，１５，１９ｂ－テトラヒドロ－７Ｈ，１４Ｈ－１３，１２－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－６，２０－メタノベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２－ｌ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物３１Ｂ、２０ｍｇ）を得た。
化合物３１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．５０－１．６４（ｍ，１Ｈ）１．９２－２．２２（ｍ，３Ｈ）２．５３－２．６５（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１３．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４５－３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６２－３．７４（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｔｄ，Ｊ＝１３．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３４（ｓ，１Ｈ）５．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｔｄ，Ｊ＝１０．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７－７．１８（ｍ，２Ｈ）７．２０－７．２８（ｍ，２Ｈ）１１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１８分、ＭＨ＋４４０
［α］Ｄ ２０：－２０６．９３°（ｃ０．２０２、ＤＭＦ）
実施例３２：（１８＊Ｒ）－２－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３２Ａ）及び（１８＊Ｓ）－２－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３２Ｂ）の合成
Figure 2022512676000036
化合物３２Ａの合成：
中間体２５ｆＡから出発して、化合物８について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ）－２－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３２Ａ、２４ｍｇ）を得た。
化合物３２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．９６－１．０９（ｍ，１Ｈ）１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）１．６８－１．９０（ｍ，２Ｈ）２．５４－２．６２（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２３－４．３６（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｓ，１Ｈ）６．９８－７．３４（ｍ，７Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）１１．４２（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６６分、ＭＨ＋４５４
［α］Ｄ ２０：＋２６１．０２°（ｃ０．１１８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．１９分、キラル純度１００％。
化合物３２Ｂの合成：
中間体２５ｆＢから出発して、化合物８について記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ）－２－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３２Ｂ、１６ｍｇ）を得た。
化合物３２Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．９３－１．１１（ｍ，１Ｈ）１．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）１．６８－１．９１（ｍ，２Ｈ）２．５５－２．５８（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２２－４．３８（ｍ，２Ｈ）４．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｓ，１Ｈ）６．９４－７．３８（ｍ，７Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ）１１．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６６分、ＭＨ＋４５４
［α］Ｄ ２０：－２９７．３５°（ｃ０．１１３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．３８分、キラル純度１００％。
実施例３３：（１９ｂ＊Ｒ，Ｚ）－４－ヒドロキシ－７，１０，１５，１９ｂ－テトラヒドロ－１４Ｈ－１３，１２－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－６，２０－メタノベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物３３Ａ）及び（１９ｂ＊Ｓ，Ｚ）－４－ヒドロキシ－７，１０，１５，１９ｂ－テトラヒドロ－１４Ｈ－１３，１２－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－６，２０－メタノベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物３３Ｂ）の合成
Figure 2022512676000037
中間体３３ａの合成：
中間体５ｄから出発して、中間体５ｅついて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（４－アリルオキシ）－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－イル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体３３ａ、３．１ｇ）を得た。
中間体３３ｂの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（Ｚ）－４－（ベンジルオキシ）－７，１０，１５，１９ｂ－テトラヒドロ－１４Ｈ－１３，１２－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－６，２０－メタノベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体３３ｂ、１１７ｍｇ）を得た。第２の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０×１５０ｍｍ、移動相：５５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、４５％ＣＨ３ＣＮから３５％ＮＨ４ＨＣＯ３ ０．２％、６５％ＣＨ３ＣＮまでの勾配）によって行った。
２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー３３ｂＡ（４２ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー３３ｂＢ（４９ｍｇ）を得た。
化合物３３Ａの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１９ｂ＊Ｒ，Ｚ）－４－ヒドロキシ－７，１０，１５，１９ｂ－テトラヒドロ－１４Ｈ－１３，１２－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－６，２０－メタノベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物３３Ａ、２２ｍｇ）を得た。
化合物３３Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．７７－２．８５（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１２．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．０８－４．２０（ｍ，２Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）６．３０－６．３７（ｍ，１Ｈ）６．３９－６．４７（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８１－６．９０（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．１１（ｍ，２Ｈ）７．１２－７．２２（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８０分、ＭＨ＋４４２
［α］Ｄ ２０：＋３０７．８９°（ｃ０．１９０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．３１分、キラル純度１００％。
化合物３３Ｂの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１９ｂ＊Ｓ，Ｚ）－４－ヒドロキシ－７，１０，１５，１９ｂ－テトラヒドロ－１４Ｈ－１３，１２－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－６，２０－メタノベンゾ［３，４］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物３３Ｂ、２０ｍｇ）を得た。
化合物３３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．７７－２．８５（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１２．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０８－４．１８（ｍ，２Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９３（ｓ，１Ｈ）６．３３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）６．３８－６．４６（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ）７．１２－７．２０（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８０分、ＭＨ＋４４２
［α］Ｄ ２０：－３２７．８３°（ｃ０．２１２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．１０分、キラル純度１００％。
実施例３４：（１８＊Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，７，８，９，１８－ヘキサヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：４’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３４Ａ）及び（１８＊Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，７，８，９，１８－ヘキサヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：４’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000038
中間体３４ａの合成：
３－ブロモ－４－（ブタ－３－エン－１－イル）ピリジン［ＣＡＳ１３０９６５０－０３－０］から出発して、中間体２３ａについて記載した手順を用いて、（４－（ブタ－３－エン－１－イル）ピリジン－３－イル）（フェニル）メタノール（中間体３４ａ、０．８６ｇ）を得た。
中間体３４ｂの合成：
中間体１１ｃについて記載した手順を用いて、４－（ブタ－３－エン－１－イル）－３－（クロロ（フェニル）メチル）ピリジン（中間体３４ｂ、０．９ｇ）を得た。
中間体３４ｃの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（４－（ブタ－３－エン－１－イル）ピリジン－３－イル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体３４ｃ、０．９５ｇ）を得た。
中間体３４ｄの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：４’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体３４ｄ、０．４４ｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー３４ｄＡ（１４２ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー３４ｄＢ（１４５ｍｇ）を得た。
化合物３４Ａの合成：
化合物８について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，７，８，９，１８－ヘキサヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：４’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３４Ａ、１８ｍｇ）を得た。
化合物３４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．６６（ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）１．２４－１．３６（ｍ，１Ｈ）１．３６－１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５８－１．７３（ｍ，１Ｈ）１．８９－２．０４（ｍ，１Ｈ）２．５２－２．６８（ｍ，３Ｈ）３．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｓ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６－７．４４（ｍ，６Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）１１．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．１８分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：－３４２．０２°（ｃ０．１１９、ＤＭＦ）
化合物３４Ｂの合成：
化合物８について記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，７，８，９，１８－ヘキサヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：４’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３４Ｂ、１８ｍｇ）を得た。
化合物３４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．５７－０．７３（ｍ，１Ｈ）１．２３－１．５８（ｍ，３Ｈ）１．５８－１．７２（ｍ，１Ｈ）１．９０－２．０４（ｍ，１Ｈ）２．４７－２．５３（ｍ，２Ｈ）２．６０－２．７５（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｓ，１Ｈ）７．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７－７．５６（ｍ，６Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）９．１３（ｓ，１Ｈ）１１．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．１８分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：＋３４２．２８°（ｃ０．１４９、ＤＭＦ）
実施例３５：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：４’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３５Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：４’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000039
化合物３５Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：４’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３５Ａ、７７ｍｇ）を得た。
化合物３５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．８５－２．１８（ｍ，１Ｈ）２．５４－２．７２（ｍ，３Ｈ）２．９５－３．１７（ｍ，１Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｓ，１Ｈ）５．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４８－５．７１（ｍ，１Ｈ）５．８１－６．１８（ｍ，１Ｈ）６．９２－７．４７（ｍ，７Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．１０分、ＭＨ＋４１５
［α］Ｄ ２０：－５９２．８６°（ｃ０．１４０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．５８分、キラル純度１００％。
化合物３５Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：４’，３’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３５Ｂ、７１ｍｇ）を得た。
化合物３５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．９６－２．２０（ｍ，１Ｈ）２．５３－２．６９（ｍ，３Ｈ）２．９４－３．２０（ｍ，１Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｓ，１Ｈ）５．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５１－５．６５（ｍ，１Ｈ）５．９６（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３－７．３３（ｍ，７Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．１０分、ＭＨ＋４１５
［α］Ｄ ２０：＋６００°（ｃ０．１１２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．０７分、キラル純度１００％。
実施例３６：（１８＊Ｒ，Ｚ）－１８－（２－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３６Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－１８－（２－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３６Ｂ）の合成
Figure 2022512676000040
中間体３６ａの合成：
－７８℃でＮ２流下で、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（９．７ｍＬ、１５．４９ｍｍｏｌ）を、１－（アリルオキシ）－２－ブロモベンゼン［ＣＡＳ６０３３３－７５－７］（３．０ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を、この温度で１５分間撹拌した後、２－フルオロベンズアルデヒド［ＣＡＳ４４６－５２－６］（１．７８ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、ゆっくりと４５分間かけて０℃まで温めた。反応を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層をブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ジアミン（１．８ｇ、２．８１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、９５／５～８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により行った。純粋な分画を回収し、濃縮乾固させて、（２－（アリルオキシ）フェニル）（２－フルオロフェニル）メタノール（中間体３６ａ、２ｇ）を得た。
中間体３６ｄの合成：
中間体３６ｂ（５ａとして合成）及び５ｄから出発して、実施例５に記載した手順を用いて、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－（２－フルオロフェニル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体３６ｄ、４６０ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー３６ｄＡ（１９５ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー３６ｄＢ（１９５ｍｇ）を得た。
化合物３６Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－１８－（２－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３６Ａ、６２ｍｇ）を得た。
化合物３６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．７０－４．８４（ｍ，２Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．０３－６．１４（ｍ，１Ｈ）６．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１５－７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３４－７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４７－１１．３６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．４８分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：－６７２．６７°（ｃ０．３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．０４分、キラル純度１００％。
化合物３６Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－１８－（２－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３６Ｂ、９５ｍｇ）を得た。
化合物３６Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．６９－４．８６（ｍ，２Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．０８（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２０－７．３２（ｍ，３Ｈ）７．３３－７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．３３－１１．４３（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．４８分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：＋６０６．８２°（ｃ０．２６４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．８７分、キラル純度１００％。
実施例３７：（１＊Ｒ，１３Ｚ）－７－ヒドロキシ－１６－オキサ－２３－チア－２，３，１０－トリアザヘクサシクロ［１５．１２．１．１２，１０．０３，８．０２１，３０．０２４，２９］ヘントリアコンタ－４，７，１３，１７，１９，２１（３０），２４（２９），２５，２７－ノナエン－６，９－ジオン（化合物３７Ａ）、（１＊Ｓ，１３Ｚ）－７－ヒドロキシ－１６－オキサ－２３－チア－２，３，１０－トリアザヘクサシクロ［１５．１２．１．１２，１０．０３，８．０２１，３０．０２４，２９］ヘントリアコンタ－４，７，１３，１７，１９，２１（３０），２４（２９），２５，２７－ノナエン－６，９－ジオン（化合物３７Ｂ）、（１＊Ｒ，１３Ｅ）－７－ヒドロキシ－１６－オキサ－２３－チア－２，３，１０－トリアザヘクサシクロ［１５．１２．１．１２，１０．０３，８．０２１，３０．０２４，２９］ヘントリアコンタ－４，７，１３，１７，１９，２１（３０），２４（２９），２５，２７－ノナエン－９－オン（化合物３７Ｃ）、及び（１＊Ｓ，１３Ｅ）－７－ヒドロキシ－１６－オキサ－２３－チア－２，３，１０－トリアザヘクサシクロ［１５．１２．１．１２，１０．０３，８．０２１，３０．０２４，２９］ヘントリアコンタ－４，７，１３，１７，１９，２１（３０），２４（２９），２５，２７－ノナエン－６，９－ジオン（化合物３７Ｄ）の合成
Figure 2022512676000041
中間体３７ａの合成：
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中、１０－ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１（６Ｈ）－オン［ＣＡＳ１３７０２５０－５４－６］（１０．８ｇ、４４．５７ｍｍｏｌ）、臭化アリル［ＣＡＳ１０６－９５－６］（６．７ｍＬ、４６．８０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８．５ｇ、１３３．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及び水に取り込んだ。２つの層を分離させた。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１０－（アリルオキシ）ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエン－１１（６Ｈ）－オン（中間体３７ａ、１２ｇ）を得た。
中間体３７ｂの合成：
Ｎ２下０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（５１ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）を、１０－（アリルオキシ）ジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１（６Ｈ）－オン（中間体３７ａ、１２．０ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水の滴加によりクエンチした。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。２つの層をデカントした。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、１０－（アリルオキシ）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－オール（中間体３７ｂ、１２．２ｇ）を得た。この化合物を、次の工程でそのまま使用した。
中間体３７ｃの合成：
０℃で、ＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を、１０－（アリルオキシ）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－オール（中間体３７ｂ、４．８ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８６ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４時間攪拌した。混合物を濃縮乾固させた。残渣をトルエンに取り込み、再度濃縮して１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（中間体３７ｃ、５．１１ｇ）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
中間体３７ｄの合成：
Ｎ２下及び０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（１．２３ｇ、３０．７５ｍｍｏｌ）を、５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体２ａ、６．６７ｇ、２０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（中間体３７ｃ、７．４５ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水／氷（５００ｍＬ）に注いだ。沈殿物を濾別し、水で洗った。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、１２０ｇ、９９／１～９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、濃縮乾固させて、１－（１０－（アリルオキシ）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体３７ｄ、８．７５ｇ）の第１のバッチを得た。所望の生成物を含有する他の分画を合わせ（２ｇ）、第２の精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、８０ｇ、８５／１５～７５／２５のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ）で行った。純粋な分画を回収し、濃縮乾固させ、中間体３７ｄ（１．１５ｇ）の第２のバッチを得た。
中間体３７ｅ及び３７ｆの合成：
反応を、２つのバッチについてＡｎｔｏｎ－Ｐａａｒマイクロ波オーブン内で並行して実行した。
１－（１０－（アリルオキシ）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体３７ｄ、２ｘ４．１ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）及び第２世代ホベイダ－グラブス触媒［ＣＡＳ３０１２２４－４０－８］（２ｘ０．８７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（２×５００ｍＬ）中の脱気溶液を、８０℃で２５分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（２×９ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、３３０ｇ、９９．５／０．５～９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。第２の精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ、１２０ｇ、トルエン／ｉＰｒＯＨ ９２／８）を実行し、次いで、２つの他の精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ、１２０ｇ、トルエン／ｉＰｒＯＨ ９３／７）によって実施し、中間体３７ｅ（１．２３ｇ、Ｚ異性体）及び中間体３７ｆ（３２０ｍｇ、Ｅ異性体）を得た。
中間体３７ｅの２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＥｔＯＨ＋１０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー３７ｅＡ（５３０ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー３７ｅＢ（５２０ｍｇ）を得た。
中間体３７ｆの２つのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＥｔＯＨ＋１０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー３７ｆＡ（１３４ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー３７ｆＢ（１３３ｍｇ）を得た。
化合物３７Ａの合成：
ＬｉＣｌ（１９９ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を、３７ｅＡ（５３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷と０．５ＮのＨＣｌ水溶液との混合物を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を０．５ＮのＨＣｌ水溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、９９／１～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、濃縮乾固させて、水／ＣＨ３ＣＮ（８／２）からの凍結乾燥後、化合物３７Ａ（１８７ｍｇ）を得た。
化合物３７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．１１－２．３１（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１９－４．３３（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ）６．０４－６．１５（ｍ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７８－６．８５（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）７．０８－７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．５２－１１．９７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７６分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：＋１８９．４３°（ｃ０．３３１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．３６分、キラル純度１００％。
化合物３７Ｂの合成：
ＬｉＣｌ（１９４ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、エナンチオマー３７ｅＢ（５１５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷と０．５ＮのＨＣｌ水溶液との混合物を添加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を０．５ＮのＨＣｌ水溶液で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２ｇ、９９／１～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、濃縮乾固させて、水／ＣＨ３ＣＮ（８／２）からの凍結乾燥後、化合物３７Ｂ（２５５ｍｇ）を得た。
化合物３７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．１２－２．３１（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２０－４．３５（ｍ，２Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９２－６．０１（ｍ，１Ｈ）６．０４－６．１３（ｍ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）７．０８－７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．５６－１１．９１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７６分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－１８４．０１°（ｃ０．３４４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間９．８０分、キラル純度１００％。
化合物３７Ｃの合成：
化合物３７Ａについて記載した手順を用いて、化合物３７Ｃ（６７ｍｇ）を得た。
化合物３７Ｃ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．１５－２．２３（ｍ，１Ｈ）２．７６－２．８５（ｍ，２Ｈ）３．７４－３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４３－４．５１（ｍ，１Ｈ）４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５０－５．６０（ｍ，２Ｈ）５．６７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）６．８０－６．９０（ｍ，２Ｈ）７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ）７．０８－７．１６（ｍ，２Ｈ）７．１８－７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７３分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：＋２８０．５６°（ｃ０．２５２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．３４分、キラル純度１００％。
化合物３７Ｄの合成：
化合物３７Ａについて記載した手順を用いて、化合物３７Ｄ（６７ｍｇ）を得た。
化合物３７Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ２．１３－２．２５（ｍ，１Ｈ）２．７５－２．９０（ｍ，２Ｈ）３．７２－３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４９－５．６０（ｍ，２Ｈ）５．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７８－６．９０（ｍ，２Ｈ）７．００－７．０７（ｍ，１Ｈ）７．０７－７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）１１．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７３分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－２８０．５６°（ｃ０．３２４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．１７分、キラル純度９９．２５％。
実施例３８：（１８＊Ｒ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－８－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３８Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－８－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３８Ｂ）の合成
Figure 2022512676000042
中間体３８ａの合成：
２－メチルプロパ－２－エン－１－アミン［ＣＡＳ２８７８－１４－０］から出発して、中間体５ｂについて記載した手順を用いて、３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２－メチルアリル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体３８ａ、４．４ｇ）を得た。
中間体３８ｂの合成：
中間体５ｃについて記載した手順を用いて、１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２－メチルアリル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体３８ｂ、２．７ｇ）を得た。
中間体３８ｃの合成：
中間体５ｄについて記載した手順を用いて、５－（ベンジルオキシ）－３－（２－メチルアリル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体３８ｃ、１．８ｇ）を得た。
中間体３８ｄの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（２－メチルアリル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体３８ｄ、１．２ｇ）を得た。
中間体３８ｅの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－８－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体３８ｅ、４２０ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー３８ｅＡ（１３４ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー３８ｅＢ（１４５ｍｇ）を得た。
化合物３８Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－８－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３８Ａ、８０ｍｇ）を得た。
化合物３８Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．５７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４０－４．５９（ｍ，１Ｈ）４．６８－４．８３（ｍ，１Ｈ）４．８８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）５．３４（ｓ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９４－７．５１（ｍ，９Ｈ）８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６２分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：＋６５７．７５°（ｃ０．２１３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５７分、キラル純度１００％。
化合物３８Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－８－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３８Ｂ、８０ｍｇ）を得た。
化合物３８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．５６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３４（ｓ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１－７．２８（ｍ，７Ｈ）７．３１－７．４２（ｍ，２Ｈ）８．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６２分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：－６８７．４°（ｃ０．２４６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．０４分、キラル純度１００％。
実施例３９：（９Ｒ，１８Ｓ，Ｅ）－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物３９ＡＡ）及び（９Ｒ，１８Ｒ，Ｅ）－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物３９ＢＢ）、及び（９Ｒ，１８Ｓ，Ｅ）－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物３９ＡＢ）及び（９Ｒ，１８Ｒ，Ｅ）－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物３９ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000043
中間体３９ａの合成：
０℃のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド［ＣＡＳ１７７９－４９－３］（３６．０ｇ、１００．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液に、ｔＢｕＯＫ（９．７ｇ、８６．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた明黄色懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（１－オキソブタン－２－イル）カルバメート［ＣＡＳ３４６６９０－９７－９］（１３．５ｇ、７２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴加した。得られた淡黄色混合物を０℃で１時間撹拌し、アセトン（５０ｍＬ）を添加することによって反応をクエンチした。懸濁液をヘキサンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００：０～９０：１０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルペンタ－１－エン－３－イルカルバメート（中間体３９ａ、６．５ｇ）を得た。
中間体３９ｂの合成：
ｔｅｒｔ－ブチルペンタ－１－エン－３－イルカルバメート（中間体３９ａ、６．５ｇ、３５．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１）（６０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、トルエンと同時に２回蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００：０～８０：２０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、ペンタ－１－エン－３－アミン（中間体３９ｂ、２．８ｇ）を得た。
中間体３９ｃの合成：
中間体１ａについて記載した手順を用いて、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－Ｎ－（ペンタ－１－エン－３－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体３９ｃ、６．１ｇ）を得た。
中間体３９ｄの合成：
中間体５ｃについて記載した手順を用いて、１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－Ｎ－（ペンタ－１－エン－３－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体３９ｄ、３．５ｇ）を得た。
中間体３９ｅの合成：
中間体５ｄについて記載した手順を用いて、５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－１－エン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体３９ｅ、８３０ｍｇ）を得た。
中間体３９ｆの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－１－エン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体３９ｆ、９８０ｍｇ）を得た。
中間体３９ｇの合成：
１－（（２－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－１－エン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体３９ｆ、１．０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び第２世代ホベイダ－グラブス触媒［ＣＡＳ３０１２２４－４０－８］（２２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（１３５ｍＬ）中の脱気溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、１００：０～９８：２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００：０～０：１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）、及び逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８：４０μｍ、４５ｇ、７０：３０～０：１００のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ）により再度精製して、（Ｅ）－１２－（ベンジルオキシ）－９－エチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体３９ｇ、５８０ｍｇ）を得た。
４つの異性体（７８０ｍｇバッチ）を分離した。アキラルＳＦＣ（固定相：ジエチルアミノプロピル５μｍ １５０×３０ｍｍ、移動相：９０％ＣＯ２、１０％ＭｅＯＨ）による第１の分離は、分画１（４６０ｍｇ）及び分画２（１９６ｍｇ）を供給した。分画１の異性体を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：４０％ＣＯ２、６０％ＭｅＯＨ）によって分離し、異性体３９ｇＡＡ（２０３ｍｇ）及び異性体３９ｇＢＢ（２１７ｍｇ）を得た。分画２の異性体を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：４０％ＣＯ２、６０％ＭｅＯＨ）によって分離し、異性体３９ｇＡＢ（４８ｍｇ）及び分画３（６５ｍｇ）を得た。分画３を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＥｔＯＨ）によって精製し、異性体３９ｇＢＡ（３５ｍｇ）を得た。
化合物３９ＡＡの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（９Ｒ，１８Ｓ，Ｅ）－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３９ＡＡ、９５ｍｇ）を得た。
化合物３９ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．３６－１．５６（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）５．３５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，１０．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０－７．２６（ｍ，７Ｈ）７．３３－７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４０－７．４７（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）１１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８３分、ＭＨ＋４４４
［α］Ｄ ２０：＋６１７．９４°（ｃ０．３０１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．６４分、キラル純度１００％。
化合物３９ＢＢの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（９Ｓ，１８Ｒ，Ｅ）－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３９ＢＢ、７７ｍｇ）を得た。
化合物３９ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．３６－１．５６（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）５．３５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，１０．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１－７．２４（ｍ，７Ｈ）７．３３－７．３９（ｍ，１Ｈ）７．４１－７．４７（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）１１．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８３分、ＭＨ＋４４４
［α］Ｄ ２０：－５９２．５７°（ｃ０．２９６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．６６分、キラル純度９９．０６％。
化合物３９ＡＢの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（９Ｓ，１８Ｓ，Ｅ）－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３９ＡＢ、２６ｍｇ）を得た。
化合物３９ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）２．０７－２．１８（ｍ，１Ｈ）２．２５－２．３５（ｍ，１Ｈ）３．３９－３．４７（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５０－４．６４（ｍ，２Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．２３（ｍ，５Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ）７．３７－７．４３（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８６分、ＭＨ＋４４４
［α］Ｄ ２０：＋６７５．９６°（ｃ０．２０８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．００分、キラル純度１００％。
化合物３９ＢＡの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（９Ｒ，１８Ｒ，Ｅ）－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物３９ＢＡ、１８ｍｇ）を得た。
化合物３９ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）２．０６－２．１９（ｍ，１Ｈ）２．２６－２．３４（ｍ，１Ｈ）３．３９－３．４８（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４８－４．６６（ｍ，２Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．２１（ｍ，５Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ）７．３７－７．４４（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８６分、ＭＨ＋４４４
［α］Ｄ ２０：－７２５．７４°（ｃ０．２０２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．０２分、キラル純度１００％。
実施例４０：（１７＊Ｒ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，８，９，１０，１１，１６－ヘキサヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物４０Ａ）及び（（１７＊Ｓ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，８，９，１０，１１，１６－ヘキサヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物４０Ｂ）の合成
Figure 2022512676000044
中間体４０ａの合成：
（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（ピリジン－２－イル）メタノール（中間体４０ａ、８８０ｍｇ））を、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（ピリジン－２－イル）メタノール［ＣＡＳ１１２１－６０－４］（９．９４８ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－（ブタ－３－エン－１－イル）ベンゼン［ＣＡＳ７１８１３－５０－８］（６．６３ｍｍｏｌ）から出発して、中間体２３ａについて記載した手順を用いて得た。
中間体４０ｂの合成：
中間体１１ｃについて記載した手順を用いて、２－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）クロロメチル）ピリジン（中間体４０ｂ、９５０ｍｇ）を得た。
中間体４０ｃの合成：
中間体１１ｇについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（ピリジン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体４０ｃ、９２０ｍｇ）を得た。
中間体４０ｄの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－４－（ベンジルオキシ）－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体４０ｄ、９００ｍｇ）を得た。この化合物を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）による２つのエナンチオマーの分離にそのまま使用して、最初に溶出したエナンチオマー４０ｄＡ（３５３ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー４０ｄＢ（３４５ｍｇ）を得た。
化合物４０Ａの合成：
化合物８について記載した手順を用いて、（１７＊Ｒ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，８，９，１０，１１，１６－ヘキサヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物４０Ａ、７９ｍｇ）を得た。
化合物４０Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．６２－０．８１（ｍ，１Ｈ）１．２２－１．３２（ｍ，１Ｈ）１．３５－１．５９（ｍ，２Ｈ）１．６０－１．７９（ｍ，１Ｈ）１．７９－２．１０（ｍ，１Ｈ）２．４５－２．５５（ｍ，１Ｈ）２．５２－２．６６（ｍ，１Ｈ）２．６９－２．８６（ｍ，１Ｈ）３．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）６．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１－７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９－７．６９（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）１１．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５４分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：－４４５．３８°（ｃ０．１１９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．３０分、キラル純度１００％。
化合物４０Ｂの合成：
化合物８について記載した手順を用いて、（１７＊Ｓ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，８，９，１０，１１，１６－ヘキサヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物４０Ｂ、７６ｍｇ）を得た。
化合物４０Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ０．７８（ｂｒ ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）１．２８－１．３８（ｍ，１Ｈ）１．４０－１．５６（ｍ，２Ｈ）１．６３－１．８４（ｍ，１Ｈ）１．９４－２．１０（ｍ，１Ｈ）２．５１－２．５７（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）３．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６－７．５１（ｍ，４Ｈ）７．５２－７．７６（ｍ，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）１１．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５４分、ＭＨ＋４１７
［α］Ｄ ２０：＋４１０．０５°（ｃ０．１８９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．９７分、キラル純度１００％。
実施例４１：（１８＊Ｒ，Ｚ）－２，３－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４１Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－２，３－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４１Ｂ）の合成
Figure 2022512676000045
中間体４１ａの合成：
Ｎ２流下０℃で、フェニルマグネシウムブロミド［ＣＡＳ１００－５８－３］（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、２－（アリルオキシ）－４，５－ジフルオロベンズアルデヒド［ＣＡＳ１６９８０１６－６１－３］（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、８０ｇ、９０／１０～８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により行った。純粋な分画を回収し、濃縮乾固させて、（２－（アリルオキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（中間体４１ａ、３ｇ）を得た。
中間体４１ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、１－（アリルオキシ）－２－（クロロ（フェニル）メチル）－４，５－フルオロベンゼン（中間体４１ｂ、３．２ｇ）を得た。
中間体４１ｃの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体４１ｃ、１．５ｇ）を得た。
中間体４１ｄの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－２，３－ジフルオロ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体４１ｄ、３４０ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー４１ｄＡ（１４１ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー４１ｄＢ（１２９ｍｇ）を得た。
化合物４１Ａの合成：
中間体５Ａについて記載した手順を用いて、１８＊Ｒ，Ｚ）－２，３－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４１Ａ、７５ｍｇ）を得た。
化合物４１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．００－３．１３（ｍ，１Ｈ）４．２０－４．３５（ｍ，２Ｈ）４．５７－４．７９（ｍ，２Ｈ）５．０３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．１１－５．２４（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８５－６．０１（ｍ，１Ｈ）６．０１－６．１７（ｍ，１Ｈ）６．９９－７．２０（ｍ，５Ｈ）７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５－７．４５（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６４分、ＭＨ＋４５２
［α］Ｄ ２０：＋５６２．３９°（ｃ０．２３４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．３７分、キラル純度１００％。
化合物４１Ｂの合成：
中間体５Ａについて記載した手順を用いて、１８＊Ｓ，Ｚ）－２，３－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４１Ｂ、６６ｍｇ）を得た。
化合物４１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．０７－３．１３（ｍ，１Ｈ）４．１０－４．４３（ｍ，２Ｈ）４．４６－４．７８（ｍ，２Ｈ）５．０３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．４２（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．７９－６．２２（ｍ，２Ｈ）７．０５－７．１９（ｍ，５Ｈ）７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６４分、ＭＨ＋４５２
［α］Ｄ ２０：－６６０．４１°（ｃ０．２４５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．３６分、キラル純度１００％。
実施例４２：（１８＊Ｒ，Ｚ）－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４２Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４２Ｂ）の合成
Figure 2022512676000046
中間体４２ａの合成：
２－（アリルオキシ）－４－フルオロベンズアルデヒド［ＣＡＳ１２０７２８８－８１－０］（１１．６５５ｍｍｏｌ）及びフェニルマグネシウムブロミド［ＣＡＳ１００－５８－３］から出発して、中間体４１ａについて記載した手順を用いて、（２－（アリルオキシ）－４－フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（中間体４２ａ、２．４ｇ）を得た。
中間体４２ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－４－フルオロベンゼン（中間体４２ｂ、２．６ｇ）を得た。
中間体４２ｃの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－４－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体４２ｃ、２．０５ｇ）を得た。
中間体４２ｄの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－フルオロ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体４２ｄ、３３０ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー（１４６ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー（１２８ｍｇ）を得た。２つのエナンチオマーを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ ９８／２）により更に精製した。純粋な分画を回収し、濃縮乾固させて、エナンチオマー４２ｄＡ（１２０ｍｇ）及びエナンチオマー４２ｄＢ（９０ｍｇ）を得た。
化合物４２Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４２Ａ、６２ｍｇ）を得た。
化合物４２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）１Ｈ）４．６９－４．８３（ｍ，２Ｈ）５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｓ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．０８－６．２２（ｍ，１Ｈ）７．０４－７．２９（ｍ，８Ｈ）８．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５６分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：＋６１３．１９°（ｃ０．２３５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．８８分、キラル純度１００％。
化合物４２Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４２Ｂ、５２ｍｇ）を得た。
化合物４２Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．７１－４．８２（ｍ，２Ｈ）５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｓ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．０８－６．２０（ｍ，１Ｈ）７．０６－７．２９（ｍ，８Ｈ）８．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５６分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：－６４５．５６°（ｃ０．２４８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．１８分、キラル純度１００％。
実施例４３：（１７Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物４３Ａ）及び（１７Ｒ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物４３Ｂ）の合成
Figure 2022512676000047
化合物４３Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１７Ｓ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物４３Ａ、１５０ｍｇ）を得た。
化合物４３Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．８９－２．１１（ｍ，１Ｈ）２．５０－２．６０（ｍ，３Ｈ）３．０５－３．１４（ｍ，１Ｈ）４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５１－４．８３（ｍ，１Ｈ）５．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２９－５．５９（ｍ，３Ｈ）５．９２（ｄｔ，Ｊ＝１５．１６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３－７．２５（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．５１（ｍ，２Ｈ）７．５２－７．８０（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：保持時間２．４２分、ＭＨ＋４１５
［α］Ｄ ２０：－７２４．２９°（ｃ０．１４０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．６７分、キラル純度１００％。
化合物４３Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１７Ｒ，Ｅ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物４３Ｂ、１４７ｍｇ）を得た。
化合物４３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．９２－２．１６（ｍ，１Ｈ）２．５３－２．７４（ｍ，３Ｈ）２．９７－３．１６（ｍ，１Ｈ）４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３２－５．６０（ｍ，３Ｈ）５．９２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７－７．２７（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．５０（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：保持時間２．４２分、ＭＨ＋４１５
［α］Ｄ ２０：＋６８５．４８°（ｃ０．１２４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．４０分、キラル純度１００％。
実施例４４：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４４Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000048
中間体４４ａの合成：
（２－ヒドロキシフェニル）（フェニル）メタノン［ＣＡＳ１１７－９９－７］（２０．１７９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エン［ＣＡＳ１４５８－９８－６］（２２．１９７ｍｍｏｌ）から出発して、中間体２０ａについて記載した手順を用いて、（２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）（フェニル）メタノン（中間体４４ａ、５．１ｇ）を得た。
中間体４４ｂの合成：
中間体１１ｂについて記載した手順を用いて、（２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）（フェニル）メタノール（中間体４４ｂ、５．２ｇ）を得た。
中間体４４ｃの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、１－（クロロ（フェニル）メチル）－２－（（２－メチルアリル）オキシ）ベンゼン（中間体４４ｃ、１．３ｇ）を得た。
中間体４４ｄの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（（２－メチルアリル）オキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体４４ｄ、１．７ｇ）を得た。
中間体４４ｅの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－７－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体４４ｅ、５００ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー４４ｅＡ（１９４ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー４４ｅＢ（２０２ｍｇ）を得た。
化合物４４Ａの合成：
中間体５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４４Ａ、１１５ｍｇ）を得た。
化合物４４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．９７（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１７－４．２３（ｍ，２Ｈ）４．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｓ，１Ｈ）５．４２（ｂｒ ｔ，７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．２６（ｍ，７Ｈ）７．２９－７．４０（ｍ，１Ｈ）７．３８－７．５１（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６３分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：－７８４．６２°（ｃ０．１１７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．５６分、キラル純度１００％。
化合物４４Ｂの合成：
中間体５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－７－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４４Ｂ、１０９ｍｇ）を得た。
化合物４４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．９７（ｓ，３Ｈ）３．２４－３．３２（ｍ，１Ｈ）４．１３－４．３６（ｍ，２Ｈ）４．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）５．００－５．１７（ｍ，２Ｈ）５．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．４６－５．５２（ｍ，１Ｈ）６．８０－７．２８（ｍ，７Ｈ）７．３２－７．３９（ｍ，１Ｈ）７．３８－７．７８（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５７，１．２６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６３分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：＋６８７．０７°（ｃ０．１４７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．００分、キラル純度１００％。
実施例４５：（１８＊Ｒ，Ｚ）－１８－（３，４－ジフルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４５Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－１８－（３，４－ジフルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000049
中間体４５ｄの合成：
実施例５に記載した手順を用いて、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－（３，４－ジフルオロフェニル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体４５ｄ、１３０ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー４５ｄＡ（４９ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー４５ｄＢ（４７ｍｇ）を得た。
化合物４５Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－１８－（３，４－ジフルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４５Ａ、２６ｍｇ）を得た。
化合物４５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１８－４．３９（ｍ，１Ｈ）４．６３－４．７６（ｍ，２Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｓ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５９－５．９３（ｍ，１Ｈ）５．９３－６．２０（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１５－７．２４（ｍ，２Ｈ）７．２５－７．４０（ｍ，４Ｈ）８．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６０分、ＭＨ＋４５２
［α］Ｄ ２０：＋６０９．３９°（ｃ０．１８１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．５５分、キラル純度１００％。
化合物４５Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－１８－（３，４－ジフルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４５Ｂ、２５ｍｇ）を得た。
化合物４５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１８－４．２９（ｍ，１Ｈ）４．６４－４．７６（ｍ，２Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｓ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７２－５．８５（ｍ，１Ｈ）６．０３－６．１４（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．１５－７．２３（ｍ，２Ｈ）７．２５－７．４０（ｍ，４Ｈ）８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６０分、ＭＨ＋４５２
［α］Ｄ ２０：－６３４．０６°（ｃ０．１３８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．１７分、キラル純度１００％。
実施例４６：（２１Ｒ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チアピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物４６Ａ）、（２１Ｓ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チアピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物４６Ｂ）、（１７Ｒ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チアピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４６Ｃ）、及び（１７Ｓ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チアピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４６Ｄ）の合成
Figure 2022512676000050
中間体４６ａの合成：
Ｎ２下、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液（（２．１１ｇ、５２．７４ｍｍｏｌ）を、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５ｄ、１０．９５ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（中間体３７ｃ、１１．１８ｇ、３６．９２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応を氷及び水の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣を最小量のＥｔＯＡｃに取り込んだ。沈殿物を濾別し、乾燥させて、３－アリル－１－（１０－（アリルオキシ）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体４６ａ、１２．５ｇ）の第１のバッチを得た。濾液を減圧下で濃縮した。残渣の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２２０ｇ、９９／１～９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。予想される化合物を含有する分画を回収し、濃縮乾固させた。この分画をＥｔＯＡｃに取り込み、沈殿物を濾別して、中間体４６ａ（２．６５ｇ）の第２のバッチを得た。
中間体４６ｂの合成：
反応を、Ａｎｔｏｎ－Ｐａａｒマイクロ波オーブン内で、中間体４６ａの３．４７ｇの４つのバッチにおいて実行した。
３－アリル－１－（１０－（アリルオキシ）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体４６ａ、１３．９ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）及び第２世代ホベイダ－グラブス触媒［ＣＡＳ３０１２２４－４０－８］（３．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（１．５Ｌ）の脱気溶液を、８０℃で３５分間攪拌した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（３１．５ｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、３３０ｇ、９９．５／０．５～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。第２の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ、１２０ｇ、９３／７のトルエン／ｉＰｒＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮して１６－（ベンジルオキシ）－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（Ｚ異性体とＥ異性体との混合物、中間体４６ｂ、１．９８ｇ）を得た。
異性体を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出した異性体４６ｂＡ（４６０ｍｇ）、４６ｂＢと４６ｂＣとの混合物（７９０ｍｇ）及び最終的に最後に溶出した異性体４６ｂＢ（３４０ｍｇ）を得た。異性体４６ｂＢ（３８２ｍｇ）及び４６ｂＣ（３０６ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０×２０ｍｍ、移動相：４０％ＣＯ２、６０％ＭｅＯＨ）によって分離した。
化合物４６Ａの合成：
化合物３７Ａについて記載した手順を用いて、（２１Ｒ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物４６Ａ、２５８ｍｇ）を得た。
化合物４６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．７５－３．８６（ｍ，２Ｈ）４．１５－４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５１－４．５８（ｍ，１Ｈ）４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｓ，１Ｈ）６．２９（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．３７－６．４３（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１－７．１４（ｍ，３Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６６分、ＭＨ＋４６０
［α］Ｄ ２０：＋２５２．２２°（ｃ０．２９３、ＤＭＦ）
化合物４６Ｂの合成：
化合物３７Ａについて記載した手順を用いて、（２１Ｓ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物４６Ｂ、２３５ｍｇ）を得た。
化合物４６Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．７５－３．８６（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｓ，１Ｈ）６．２９（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３７－６．４３（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６－７．１４（ｍ，３Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６６分、ＭＨ＋４６０
［α］Ｄ ２０：－２７１．７６°（ｃ０．２６２、ＤＭＦ）
化合物４６Ｃの合成：
化合物３７Ａについて記載した手順を用いて、（１７Ｒ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チアピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４６Ｃ、１５５ｍｇ）を得た。
化合物４６Ｃ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４１－４．５１（ｍ，１Ｈ）４．７０－４．８３（ｍ，２Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．９０－６．０１（ｍ，１Ｈ）６．１７－６．２７（ｍ，１Ｈ）６．７７－６．８２（ｍ，１Ｈ）６．８２－６．８８（ｍ，１Ｈ）７．００－７．０６（ｍ，１Ｈ）７．０７－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．４４（ｍ，１Ｈ）１１．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５６分、ＭＨ＋４６０
［α］Ｄ ２０：＋５１３．０７°（ｃ０．３０６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．３０分、キラル純度１００％
化合物４６Ｄの合成：
化合物３７Ａについて記載した手順を用いて、（１７Ｓ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チアピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４６Ｄ、１６０ｍｇ）を得た。
化合物４６Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４３－４．５０（ｍ，１Ｈ）４．７３－４．８１（ｍ，２Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－６．００（ｍ，１Ｈ）６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７９－６．８８（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）１１．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５６分、ＭＨ＋４６０
［α］Ｄ ２０：－５１２．９４°（ｃ０．２５５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．９４分、キラル純度１００％
実施例４７：（１８＊Ｒ，Ｚ）－１８－（４－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４７Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－１８－（４－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４７Ｂ）の合成
Figure 2022512676000051
中間体４７ｄの合成：
実施例５に記載した手順を用いて、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－（４－フルオロフェニル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体４７ｄ、１３０ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０×３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー４７ｄＡ（２４２ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー４７ｄＢ（２４３ｍｇ）を得た。
化合物４７Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－１８－（４－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４７Ａ、１００ｍｇ）を得た。
化合物４７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２０－４．３２（ｍ，２Ｈ）４．７２－４．８１（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３２（ｓ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８２－５．９４（ｍ，１Ｈ）６．０９－６．１９（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）７．２０－７．３３（ｍ，４Ｈ）７．３０－７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）１０．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５２分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：＋６８５．１４°（ｃ０．１４８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．８９分、キラル純度１００％。
化合物４７Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－１８－（４－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物４７Ｂ、１１３ｍｇ）を得た。
化合物４７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．２５－４．３７（ｍ，１Ｈ）４．７０－４．８２（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３２（ｓ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８５－５．９５（ｍ，１Ｈ）６．０９－６．１９（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．１２－７．２７（ｍ，４Ｈ）７．３０－７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３８－７．４７（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）１０．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５２分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：－７０６．５６°（ｃ０．１２２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．８５分、キラル純度１００％。
実施例４８：化合物４８、４８Ａ及び４８Ｂの合成
Figure 2022512676000052
化合物４８の合成：
Ｈ２の大気圧下で、ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中、中間体３７ｅ＋３７ｆ（定義されていないＺ／Ｅ混合物、２２２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％）（２１０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。触媒を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通した濾過によって除去した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１５μｍ、１２ｇ、９９／１～９３／７のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、ＣＨ３ＣＮ／水中での凍結乾燥後、化合物４８（１１２ｍｇ）を得た。
２つのエナンチオマーを、キラルＨＰＬＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＧ、２０μｍ、２５０ｇ、移動相：ＥｔＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）によって分離し、水／ＣＨ３ＣＮ（２／８）で凍結乾燥後、最初に溶出したエナンチオマー４８Ａ（３３ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー４８Ｂ（３４ｍｇ）を得た。
化合物４８Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１６－１．３０（ｍ，１Ｈ）１．３６－１．４４（ｍ，１Ｈ）１．５５－１．７０（ｍ，２Ｈ）１．８２－１．９３（ｍ，１Ｈ）２．０４－２．１６（ｍ，１Ｈ）２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．８２－３．９１（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３３－４．４０（ｍ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．０８（ｍ，３Ｈ）７．０８－７．１５（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）１１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８５分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０＋１７４．８°（ｃ０．１２７、ＤＭＦ）
化合物４８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．２０－１．２９（ｍ，１Ｈ）１．３６－１．４４（ｍ，１Ｈ）１．５５－１．７１（ｍ，２Ｈ）１．８２－１．９３（ｍ，１Ｈ）２．０５－２．１６（ｍ，１Ｈ）２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．８１－３．９０（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３３－４．４０（ｍ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．００－７．０７（ｍ，３Ｈ）７．０８－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）１１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８４分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０：－１８４°（ｃ０．１２５、ＤＭＦ）
実施例４９：（１８Ｒ，Ｚ）－１１，１３－ジオキソ－１８－フェニル－６，９，１１，１３－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１２－イルイソブチレート（化合物４９）の合成
Figure 2022512676000053
化合物４９の合成：
Ｅｔ３Ｎ（４５．２μＬ、３２５μｍｏｌ）を、０℃で、化合物５Ａ（９０．０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、イソブチリルクロリド［ＣＡＳ７９－３０－１］（２７．２μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、９９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行った。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ中に取り込んだ。固形物を濾別し、真空下、６５℃で終夜乾燥させて、（１８Ｒ，Ｚ）－１１，１３－ジオキソ－１８－フェニル－６，９，１１，１３－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１２－イルイソブチレート（化合物４９、７１ｍｇ）を得た。
化合物４９：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０２－６．１５（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｓｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．７１分、ＭＨ＋４８６
［α］Ｄ ２０：－６２８．７６°（ｃ０．１５３、ＤＭＦ）
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ａ法）：保持時間１．６２分、キラル純度１００％。
実施例５０：１２－ヒドロキシ－６－メチル－１８－フェニル－５，８，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２，－ｂ］［１，２，５，９］テトラアザシクロトリデシン－７，１１，１３（６Ｈ）－トリオン（化合物５０）の合成
Figure 2022512676000054
中間体５０ａの合成：
窒素雰囲気下、中間体１８ｆ（２０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の－２０℃の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、２４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－２０℃で１０分間撹拌した。ヨードメタン（３７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－２０℃で２時間１０分間撹拌した。水を注意深く添加することにより反応をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１００／０～９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、１２－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１８－フェニル－５，８，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノベンゼン［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５，９］テトラアザシクロトリデシン－７，１１，１３（６Ｈ）－トリオン（中間体５０ａ、２１４ｍｇ）を得た。
化合物５０の合成：
中間体５０ａ（２１４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３．１ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に溶解し、反応混合物を室温で３時間４５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンと同時蒸発させた（２回）。精製をシリカＣ１８上のフラッシュクロマトグラフィー（１００／０～０／１００のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ）により行った。第２の精製をシリカＣ１８上のフラッシュクロマトグラフィー（１００／０～０／１００のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ）により実行した。残渣を凍結乾燥させ（ジオキサ／Ｈ２Ｏ）、シリカ－Ｃ１８上のフラッシュクロマトグラフィー（１００／０～０／１００のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ）により最後に精製して、１２－ヒドロキシ－６－メチル－１８－フェニル－５，８，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノベンゼン［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５，９］テトラアザシクロトリデシン－７，１１，１３（６Ｈ）－トリオン（化合物５０、７４ｍｇ）を得た。
化合物５０：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．６５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４１（ｍ，４Ｈ），７．１４－７．２３（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－３．２１（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）
実施例５１：（１８＊Ｒ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５１Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５１Ｂ）の合成
Figure 2022512676000055
中間体５１ａの合成：
中間体２１ａについて記載した手順を用いて、（２－（アリルオキシ）－５－クロロフェニル）（フェニル）メタノール（中間体５１ａ、２．６３ｇ）を得た。所望の中間体５１ａを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、１２０ｇ、９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
中間体５１ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、１－（アリルオキシ）－４－クロロ－２－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（中間体５１ｂ、２．２ｇ）を得た。
中間体５１ｃの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－５－クロロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５１ｃ、１．７４ｇ）を得た。
中間体５１ｄ、５１ｄａ、及び５１ｄｂの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－２－クロロ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体５１ｄ、３７４ｍｇ）を得た。第２の精製を、分取ＬＣ（固定相：不規則な裸シリカ４０ｇ、移動相：６０／５／３５のヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により実行した。
エナンチオマー（３３０ｍｇ）をキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー５１ｄａ（１１３ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー５１ｄｂ（１１５ｍｇ）を得た。
化合物５１Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－１２－ヒドロキシメチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５１Ａ、６０ｍｇ）を得た。
化合物５１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），７．０９－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．０８－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７０分、ＭＨ＋４５０
［α］Ｄ ２０：＋８０９．４４°（ｃ０．１１９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．２８分、キラル純度１００％
化合物５１Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５１Ｂ、５２ｍｇ）を得た。
化合物５１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．２４（ｍ，５Ｈ），６．０８－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．２５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７０分、ＭＨ＋４５０
［α］Ｄ ２０：－７８５．８６°（ｃ０．１５１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．４２分、キラル純度１００％
実施例５２：（１６＊Ｒ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－４－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５２Ａ）及び（１６＊Ｓ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－４－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５２Ｂ）の合成
Figure 2022512676000056
中間体５２ａの合成：
中間体２３ａについて記載した手順を用いて、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（ピリジン－４－イル）メタノール（中間体５２ａ、１．４ｇ）を得た。粗中間体５２ａを分取ＬＣ（固定相：規則的なＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ、移動相：１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。
中間体５２ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、４－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）クロロメチル）ピリジン（中間体５２ｂ、１．４ｇ）を得た。トルエンとの同時蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、有機相をＫ２ＣＯ３の１０％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して中間体５２ｂを得た。
中間体５２ｃの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（ピリジン－４－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５２ｃ、０．２６ｇ）を得た。
中間体５２ｄの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－４－（ベンジルオキシ）－１６－（ピリジン－４－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体５２ｄ、９７ｍｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：４０％ＣＯ２、６０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー５２ｄａ（３７ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー５２ｄｂ（３７ｍｇ）を得た。
化合物５２Ａの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１６＊Ｒ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－４－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン、トリフルオロ酢酸（化合物５２Ａ、２３ｍｇ）を得た。
化合物５２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．９３－２．０５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．２９分、ＭＨ＋４１５
［α］Ｄ ２０：＋５４６．８８°（ｃ０．０８３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．９９分、キラル純度１００％
化合物５２Ｂの合成：
化合物５Ａについて記載した手順を用いて、（１６＊Ｓ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－４－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン、トリフルオロ酢酸（化合物５２Ｂ、２３ｍｇ）を得た。
化合物５２Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．６５（ｍ，３Ｈ），１．９４－２．０５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．２９分、ＭＨ＋４１５
［α］Ｄ ２０：－５４７．１５°（ｃ０．１１８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．９２分、キラル純度１００％
実施例５３：（２１ａ＊Ｒ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物５３Ａ）及び２１ａ＊Ｓ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物５３Ｂ）の合成
Figure 2022512676000057
Figure 2022512676000058
中間体５３ａの合成：
メチル２－（ブロモメチル）－６－フルオロベンゾエート［ＣＡＳ１９７５１６－５８－８］（１５．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）をアセトン（２３０ｍＬ）に溶解した。フェノール（５．７１ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．６ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、２２０ｇ、液体注入（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）、９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により実行した。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させて、２－フルオロ－６－（フェノキシメチル）ベンゾエート（中間体５３ａ、５．５５ｇ）を得た。
中間体５３ｂの合成：
ＥｔＯＨ（９８．７ｍＬ）中、中間体５３ａ（５．５０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２Ｎ、５２．８ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ｐＨ２までＨＣｌで酸性化した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２－フルオロ－６－（フェノキシメチル）安息香酸（中間体５３ｂ、５．２４ｇ）を得た。
中間体５３ｃの合成：
中間体５３ｂ（５．２４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をポリリン酸（８．３０ｇ）に添加した。反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。氷水を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、８０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２ １００％）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させて、１０－フルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１（６Ｈ）－オン（中間体５３ｃ、３．２ｇ）を得た。
中間体５３ｄの合成：
中間体５３ｃ（２．７０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．７ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（５．４Ｍ、１３．８ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を還流下で４時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、数滴のヘプタンを添加した。沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、１０－メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１（６Ｈ）－オン（中間体５３ｄ、１ｇ）を得た。
中間体５３ｅの合成：
０℃で、中間体５３ｄ（１．００ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（８．３２ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物の温度を０℃に維持しながら、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を室温まで温めた。ブラインを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中に取り込んだ。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、１０－メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１（６Ｈ）－オン（中間体５３ｅ、２２０ｍｇ）を得た。
中間体５３ｆの合成：
中間体３７ａについて記載した手順を用いて、１０－（アリルオキシ）ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１（６Ｈ）－オン（中間体５３ｆ、１．０５ｇ）を得た。
中間体５３ｇの合成：
中間体２８ｂについて記載した手順を用いて、１０－（アリルオキシ）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－オール（中間体５３ｇ、１．０ｇ）を得た。
中間体５３ｈの合成：
５ａについて記載した手順を用いて、１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン（中間体５３ｈ、１．０ｇ）を得た。
中間体５３ｉの合成：
中間体５ｅについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（１０－（アリルオキシ）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン－１１－イル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５３ｉ、１．２１ｇ）を得た。
中間体５３ｊの合成：
中間体５ｆについて記載した手順を用いて、（Ｚ）－１６－（ベンジルオキシ）－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物５３ｊ、１４１ｍｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー５３ｊＡ（３８ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー５３ｊＢ（５２ｍｇ）を得た。
化合物５３Ａの合成：
ＬｉＣｌ（１５．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、中間体５３ｊＡ（３８．０ｍｇ、７１．２μｍｏｌ）のＤＭＡ（０．４ｍＬ）溶液に添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４ｇ、９９／１～９７．５／２．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させた。残渣を凍結乾燥させて（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、４／１）、（２１ａ＊Ｒ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物５３Ａ、２４ｍｇ）を得た。
化合物５３Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．４６（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５５分、ＭＨ＋４４４
［α］Ｄ ２０：－６６．６７°（ｃ０．１０８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．８９分、キラル純度１００％
化合物５３Ｂの合成：
化合物５３Ａについて記載した手順を用いて、（２１ａ＊Ｓ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物（化合物５３Ｂ、５３ｍｇ）を得た。
化合物５３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．４６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．２５－６．４７（ｍ，４Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５５分、ＭＨ＋４４４
［α］Ｄ ２０：＋４６．８８°（ｃ０．１０９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５２分、キラル純度１００％
実施例５４：（＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１５－フェニル－８，１５－ジヒドロ－７Ｈ－６，１６－メタノベンゾ［ｊ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロドデシン－３，５－ジオン（化合物５４）、（１６＊Ｒ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，８，９，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５４Ａ）及び（１６＊Ｓ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，８，９，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000059
中間体５４ａの合成：
中間体２３ａについて記載した手順を用いて、フェニル（２－（ビニルフェニル）メタノール（中間体５４ａ、２．９ｇ）を得た。
中間体５４ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、１－（クロロ（フェニル）メチル）－２－ビニルベンゼン（中間体５４ｂ、５４ｍｇ）を得た。
中間体５４ｃの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－４－エン－１－イル）－１－（フェニル（２－ビニルフェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５４ｃ、０．８５ｇ）を得た。
中間体５４ｄ、５４ｅの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－４－（ベンジルオキシ）－１６－フェニル－７，８，９，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体５４ｅ）及び（＊Ｚ）－４－（ベンジルオキシ）－１５－フェニル－８，１５－ジヒドロ－７Ｈ－６，１６－メタノベンゾ［ｊ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロドデシン－３，５－ジオン（中間体５４ｅ）を得た。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行った。第２の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相勾配：５５／４５～３０／７０の０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＣＨ３ＣＮ）により行い、中間体５４ｅ（６４ｍｇ）及び中間体５４ｄ（３０ｍｇ）を得た。
エナンチオマー５４ｅａ及び５４ｅｂを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー５４ｅａ（２６ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー５４ｅｂ（２６ｍｇ）を得た。
化合物５４の合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１５－フェニル－８，１５－ジヒドロ－７Ｈ－６，１６－メタノベンゾ［ｊ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロドデシン－３，５－ジオン（化合物５４、１７ｍｇ）を得た。
化合物５４：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｔｄ，Ｊ＝１０．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８１（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７２分、ＭＨ＋４００
化合物５４Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１６＊Ｒ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，８，９，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５４Ａ、１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｔｄ，Ｊ＝１０．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８１（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９０分、ＭＨ＋４１４
［α］Ｄ ２０：＋３３６．１８°（ｃ０．１０５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．０２分、キラル純度１００％
化合物５４Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１６＊Ｓ，＊Ｚ）－４－ヒドロキシ－１６－フェニル－７，８，９，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５４Ｂ、１５ｍｇ）を得た。
化合物５４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋４１４
［α］Ｄ ２０：－３１１．９６°（ｃ０．０９２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．１７分、キラル純度１００％
実施例５５：１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１４，１６－ジオン（化合物５５）の合成
Figure 2022512676000060
中間体５５ａの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５５ａ、３．５２ｇ）を得た。
中間体５５ｂの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ／Ｚ）－１５－（ベンジルオキシ）－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１４，１６－ジオン（中間体５５ｂ、Ｅ異性体とＺ異性体との混合物、１．４６ｇ）を得た。
化合物５５の合成：
化合物２について記載した手順を用いて、１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－１４，１６－ジオン（化合物５５、７４．７ｍｇ）を得た。化合物５５を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４ｇ、９９：１～９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製した。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏ中に取り込み、固形物を濾別して化合物５５を得た。
化合物５５：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９７－４．０５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．３２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９５分、ＭＨ＋４４６
融点２９４．３５℃
実施例５６：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：３’，４’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５６Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：３’，４’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５６Ｂ）の合成
Figure 2022512676000061
中間体５６ａの合成：
トルエン（７９ｍＬ）及び水（１１ｍＬ）中、３－クロロイソニコチンアルデヒド［ＣＡＳ７２９９０－３７－５］（３．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ブタ－３－エン－１－イルボロン酸（２．６５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８．７９ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（０．９９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）の１Ｍ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、８０ｇ、８５／１５～６５／３５のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製を行い、３－（ブタ－３－エン－１－イル）イソニコチンアルデヒド（中間体５６ａ、２．０ｇ）を得た。
中間体５６ｂの合成：
中間体２ｂについて記載した手順を用いて、（３－（ブタ－３－エン－１－イル）ピリジン－４－イル）（フェニル）メタノール（中間体５６ｂ、２．４ｇ）を得た。
中間体５６ｃの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、３－（ブタ－３－エン－１－イル）－４－（クロロ（フェニル）メチル）ピリジン（中間体５６ｃ、２．４ｇ）を得た。
中間体５６ｄの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（３－（ブタ－３－エン－１－イル）ピリジン－４－イル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５６ｄ、３．４ｇ）を得た。
中間体５６ｅの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：３’，４’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体５６ｅ、１．２ｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー５６ｅａ（３２５ｍｇ）及び不純物を含有する２番目に溶出したエナンチオマー５６ｅｂ（３９４ｍｇ）を得た。中間体５６ｅｂを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＭｅＯＨ）によって再度精製して、純粋な中間体５６ｅｂ（３１６ｍｇ）を得た。
化合物５６Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：３’，４’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５６Ａ、１９８ｍｇ）を得た。
化合物５６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．３０（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．０３分、ＭＨ＋４１５
［α］Ｄ ２０：＋６３１．３５°（ｃ０．１１４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．９６分、キラル純度１００％
化合物５６Ｂの合成：
ＴＦＡ（４．８ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）を中間体５６ｅｂ（３１６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。精製を分取ＬＣ（標準ＳｉＯＨ、３０μｍ、１２ｇ、９９／１～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって行った。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中に取り込み、Ｓｉ－ピペリジンｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（０．５６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、乾燥させ、ＣＨ３ＣＮ／水中で凍結乾燥させて、（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－５，６，９，１８－テトラヒドロ－１０，１７－メタノジピリド［１，２－ｂ：３’，４’－ｋ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５６Ｂ、１８０ｍｇ）を得た。
化合物５６Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．３１（ｍ，６Ｈ），５．９３－６．０６（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．２０（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．４９（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．０３分、ＭＨ＋４１５
［α］Ｄ ２０：－６７３．１８°（ｃ０．０９７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．４０分、キラル純度１００％
実施例５７：（１６＊Ｒ，Ｅ）－１３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５７Ａ）及び（１６＊Ｓ，Ｅ）－１３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５７Ｂ）の合成
Figure 2022512676000062
中間体５７ａの合成：
窒素雰囲気下で、１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン［ＣＡＳ１１２３９９－５０－５］（３．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液に、臭化アリルマグネシウム（１．０Ｍ、１７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応を、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、１－ブロモ－２－（ブタ－３－エン－１－イル）－４－フルオロベンゼン（中間体５７ａ、２．５ｇ）を得た。
中間体５７ｂの合成
中間体２３ａについて記載した手順を用いて、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）－４－フルオロフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノール（中間体５７ｂ、１．８ｇ）を得た。粗中間体５７ｂを分取ＬＣ（固定相：規則的なＳｉＯＨ、３０μｍ、４０ｇ、移動相：１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。
中間体５７ｃの合成
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）－４－フルオロフェニル）クロロメチル）ピリジン（中間体５７ｃ、１．９ｇ）を得た。
中間体５７ｄの合成
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）－４－フルオロフェニル）（ピリジン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５７ｄ、０．９０ｇ）を得た。
中間体５７ｅの合成
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ）－４－（ベンジルオキシ）－１３－フルオロ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体５７ｅ、６２０ｍｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー５７ｅａ（２８７ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー５７ｅｂ（２９８ｍｇ）を得た。
化合物５７Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１６＊Ｒ，Ｅ）－１３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５７Ａ、１９０ｍｇ）を得た。
化合物５７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６－２．６７（ｍ，３Ｈ），２．０１－２．１４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．４７分、ＭＨ＋４３３
［α］Ｄ ２０：－６５８．９４°（ｃ０．１０４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．９７分、キラル純度１００％
化合物５７Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１６＊Ｓ，Ｅ）－１３－フルオロ－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５７Ｂ、１８７ｍｇ）を得た。
化合物５７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．０２－２．１３（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．４７分、ＭＨ＋４３３
［α］Ｄ ２０：＋５８８．５５°（ｃ０．１３１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．６４分、キラル純度１００％
実施例５８：（１６＊Ｒ，Ｅ）－１３，１４－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５８Ａ）及び（１６＊Ｓ，Ｅ）－１３，１４－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５８Ｂ）の合成
Figure 2022512676000063
中間体５８ａの合成：
中間体５７ａについて記載した手順を用いて、１－ブロモ－２－（ブタ－３－エン－１－イル）－４，５－ジフルオロベンゼン（中間体５８ａ、２．５ｇ）を得た。
中間体５８ｂの合成
中間体２３ａについて記載した手順を用いて、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）－４，５－フルオロフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノール（中間体５８ｂ、０．７２ｇ）を得た。
中間体５８ｃの合成
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）－４，５－フルオロフェニル）クロロメチル）ピリジン（中間体５８ｃ、７７０ｍｇ）を得た。
中間体５８ｄの合成
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）－４，５－フルオロフェニル）（ピリジン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５８ｄ、０．７１ｇ）を得た。
中間体５８ｅの合成
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ）－４－（ベンジルオキシ）－１３，１４－ジフルオロ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体５８ｅ、０．５７ｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ、２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー５８ｅａ（２３４ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー５８ｅｂ（２２８ｍｇ）を得た。
化合物５８Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１６＊Ｒ，Ｅ）－１３，１４－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５８Ａ、１４５ｍｇ）を得た。
化合物５８Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．０１－２．１３（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５９分、ＭＨ＋４５１
［α］Ｄ ２０：－６０２．１１°（ｃ０．１６１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．４７分、キラル純度１００％
化合物５８Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１６＊Ｓ，Ｅ）－１３，１４－ジフルオロ－４－ヒドロキシ－１６－（ピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物５８Ｂ、１４５ｍｇ）を得た。
化合物５８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．０２－２．１３（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５９分、ＭＨ＋４５１
［α］Ｄ ２０：＋６１８．８２°（ｃ０．０８５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．１６分、キラル純度１００％
実施例５９：（１８＊Ｒ，Ｚ）－４－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５９Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－４－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５９Ｂ）の合成
Figure 2022512676000064
中間体５９ａの合成：
２－（アリルオキシ）－１－ブロモ－３－フルオロベンゼン［ＣＡＳ１０１０４２２－２７－１］（５．００ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．１ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分後、３－フルオロベンズアルデヒド（２．８２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌し、２時間かけてゆっくりと－１０℃に温めた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、１００／０～８５／１５の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって実施して、（２－（アリルオキシ）－３－フルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メタノール（中間体５９ａ、３．２ｇ）を得た。
中間体５９ｂの合成
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（３－フルオロフェニル）メチル）－３－フルオロベンゼンエン（中間体５９ｂ、３．４ｇ）を得た。
中間体５９ｃの合成
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－３－フルオロフェニル）（３－フルオロフェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体５９ｃ、９６０ｍｇ）を得た。
中間体５９ｄの合成
中間体５９ｃ（１．００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び第２世代ホベイダ－グラブス触媒（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（９０ｍＬ）の脱気溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解し、ｓｉｌｉａｂｏｎｄ ＤＭＴ（４．６１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。精製をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行った。第２の精製をフラッシュクロマトグラフィーＣ１８（４５ｇ、７０／３０～０／１００のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ）により実行した。残渣を最後にフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１、１３－ジオン（中間体５９ｄ、１３０ｍｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６５％ＣＯ２、３５％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー５９ｄａ（３９ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー５９ｄｂ（４６ｍｇ）を得た。
化合物５９Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－４－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５９Ａ、２５ｍｇ）を得た。
化合物５９Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６３分、ＭＨ＋４５２
［α］Ｄ ２０：－６６７．６２°（ｃ０．１０４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．９０分、キラル純度１００％
化合物５９Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－４－フルオロ－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物５９Ｂ、２８ｍｇ）を得た。
化合物５９Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６３分、ＭＨ＋４５２
［α］Ｄ ２０：＋５９２．３４°（ｃ０．１０２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．５６分、キラル純度１００％
実施例６０：（＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１４，１６－ジオン（化合物６０）の合成
Figure 2022512676000065
中間体６０ａの合成：
中間体１９ａについて記載した手順を用いて、（２－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノン（中間体６０ａ、６．９１ｇ）を得た。
中間体６０ｂの合成：
中間体１１ｂについて記載した手順を用いて、（２－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）（フェニル）メタノール（中間体６０ｂ、７．７１ｇ）を得た。
中間体６０ｃの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、１－（クロロ（フェニル）メチル）－２－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）ベンゼン（中間体６０ｃ、３．５ｇ）を得た。
中間体６０ｄの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体６０ｄ、２．０ｇ）を得た。
中間体６０ｅの合成：
中間体１ｆついて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１５－（ベンジルオキシ）－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１４，１６－ジオン（中間体６０ｅ、８７２ｍｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー６０ｅａ（４１４ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー６０ｅｂ（３８９ｍｇ）を得た。
化合物６０の合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－８－エン－１４，１６－ジオン（化合物６０、１２０ｍｇ）を得た。反応中にラセミ化が起こり、ラセミ化合物６０の合成につながった。エナンチオマー６０ｅｂから出発したときもラセミ化が観察された。
化合物６０：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．８４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８４分、ＭＨ＋４４４
実施例６１：（１８＊Ｒ，Ｚ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物６１Ａ）及び：（１８＊Ｓ，Ｚ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物６１Ｂ）の合成
Figure 2022512676000066
中間体６１ａの合成：
中間体２ｂについて記載した手順を用いて、（２－（アリルオキシ）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（中間体６１ａ、２．８ｇ）を得た。粗中間体６１ａを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、８０ｇ、９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
中間体６１ｂの合成
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－フルオロベンゼン（中間体６１ｂ、３．０ｇ）を得た。
中間体６１ｃの合成
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体６１ｃ、０．６５ｇ）を得た。
中間体６１ｄの合成
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体６１ｄ、０．５０ｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：４０％ＣＯ２、６０％（９０／１０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２０）により分離し、最初に溶出したエナンチオマー６１ｄａ（２５０ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー６１ｄｂ（２５０ｍｇ）を得た。
化合物６１Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物６１Ａ、９０ｍｇ）を得た。
化合物６１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．２５（ｍ，６Ｈ），６．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５８分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：－６７６．１９°（ｃ０．１５７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．８９分、キラル純度９９．２５％
化合物６１Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物６１Ｂ、１０５ｍｇ）を得た。
化合物６１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．２６（ｍ，６Ｈ），６．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５７分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：＋６７１．７６°（ｃ０．１３１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．１０分、キラル純度１００％
実施例６２：（（（１８Ｒ，Ｚ）－１１，１３－ジオキソ－１８－フェニル－６，９，１１，１３－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１２－イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（化合物６２）の合成
Figure 2022512676000067
ヨードメチルメチルカーボネート［６９８６２－０８－４］（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、化合物５Ａ（２６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．８ｍＬ）中の懸濁液に滴加した。反応混合物を、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで（５回）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、１２ｇ、１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行った。残渣を凍結乾燥（ＣＨ３ＣＮ／水）して、（（（１８Ｒ，Ｚ）－１１，１３－ジオキソ－１８－フェニル－６，９，１１，１３－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１２－イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（化合物６２、１３０ｍｇ）を得た。
化合物６２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０４－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．０５－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．５２分、ＭＨ＋５０４
［α］Ｄ ２０：－６２５．８１°（ｃ０．１５５、ＤＭＦ）
実施例６３：（１８＊Ｒ，Ｚ）－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物６３Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物６３Ｂ）の合成
Figure 2022512676000068
中間体６３ａの合成：
中間体２３ａについて記載した手順を用いて、（２－（アリルオキシ）フェニル（３－フルオロフェニル）メタノール（中間体６３ａ、２．６４ｇ）を得た。
中間体６３ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、１－（アリルオキシ）－２－（クロロ（３－フルオロ（フェニル）メチル）ベンゼン（中間体６３ｂ、３．００ｇ）を得た。
中間体６３ｃの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）フェニル）３－フルオロフェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体６３ｃ、３．３ｇ）を得た。
中間体６３ｄの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－１８－（３－フルオロフェニル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体６３ｄ、５６０ｍｇ）を得た。粗中間体６３ｄを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、４０ｇ、１００：０～９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製した。第２の精製を、分取ＬＣ（固定相：不規則な裸シリカ４０ｇ、移動相：４２／８／５０のヘプタン／ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により実行した。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ）により分離し、最初に溶出したエナンチオマー６３ｄａ（２４２ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー６３ｄｂ（２３２ｍｇ）を得た。
化合物６３Ａの合成
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物６３Ａ、７３ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、化合物６３ＡをＣＨ３ＣＮ及びＥｔ２Ｏから結晶化させた。
化合物６３Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．０９－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５５分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：＋６６０．６°（ｃ０．２１４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．０７分、キラル純度１００％
化合物６３Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－１８－（３－フルオロフェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物６３Ｂ、７０ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、化合物６３ＢをＣＨ３ＣＮ及びＥｔ２Ｏから結晶化させた。
化合物６３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９０－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．０９－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５５分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：－６４３．４９°（ｃ０．２８１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．６５分、キラル純度１００％
実施例６５：（２＊Ｒ，＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物６５Ａ）、（２＊Ｓ，＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物６５Ｂ）、（２＊Ｒ，＊Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物６５Ｃ）及び（２＊Ｓ，＊Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物６５Ｄ）の合成
Figure 2022512676000069
中間体６５ａの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体６５ａ、３．５２ｇ）を得た。
中間体６５ｂの合成：
中間体１ｆついて記載した手順を用いて、（Ｅ／Ｚ）１５－（ベンジルオキシ）－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１４，１６－ジオン（中間体６５ｂ）を得た。粗中間体６５ｂを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、８０ｇ、９７／３～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、１．４６ｇの中間体６５ｂを得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＥｔＯＨ（１０％ＣＨ２Ｃｌ２））によって分離して、Ｅ異性体とＺ異性体との混合物としてエナンチオマー６５ｂａ及び６５ｂｃの最初の分画（５４６ｍｇ）、及びＥ異性体とＺ異性体との混合物としてエナンチオマー６５ｂｂ及び６５ｂｄの２番目の分画（５３１ｍｇ）を得た。
異性体６５ｂａ及び６５ｂｃを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＥｔＯＨ）によって分離して、中間体６５ｂａ（３７１ｍｇ）及び中間体６５ｂｃ（１２８ｍｇ）を得た。
異性体６５ｂｂ及び６５ｂｄを、アキラルＳＦＣ（固定相：ＡＭＩＮＯ ５μｍ １５０＊３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：８０／２０）によって分離して、中間体６５ｂｂ（３２６ｍｇ）及び中間体６５ｂｄ（１４８ｍｇ）を得た。
化合物６５Ａの合成：
Figure 2022512676000070
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（２＊Ｒ，＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物６５Ａ、１０１ｍｇ）を得た。
化合物６５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．１９（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．２０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７８分、ＭＨ＋４４４
［α］Ｄ ２０：＋３３９．１１°（ｃ０．２２５、ＤＭＦ）
化合物６５Ｂの合成：
Figure 2022512676000071
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（２＊Ｓ，＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物６５Ｂ、４６ｍｇ）を得た。
化合物６５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．２３（ｍ，７Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．４８（ｍ，１Ｈ），１．８４－２．０６（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７９分、ＭＨ＋４４４
［α］Ｄ ２０：－３２４．５１°（ｃ０．２０４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．５９分、キラル純度１００％
化合物６５Ｃの合成：
Figure 2022512676000072
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（２＊Ｒ，＊Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物６５Ｃ、４５ｍｇ）を得た。
化合物６５Ｃ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－７．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．４７（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．９８（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８０分、ＭＨ＋４４４
［α］Ｄ ２０：＋３１５．８５°（ｃ０．１８３、ＤＭＦ）
化合物６５Ｄの合成：
Figure 2022512676000073
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（２＊Ｓ，＊Ｅ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－７－エン－１４，１６－ジオン（化合物６５Ｄ、１１６ｍｇ）を得た。
化合物６５Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－５．１８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８１分、ＭＨ＋４４４
［α］Ｄ ２０：－３４５．２９°（ｃ０．２２３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．８６分、キラル純度１００％
実施例６７：（２＊Ｒ，＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物６７Ａ）、（２＊Ｓ，＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物６７Ｂ）の合成
Figure 2022512676000074
中間体６７ａの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－４－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体６７ａ、３．７ｇ）を得た。
中間体６７ｂの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ／Ｚ）１５－（ベンジルオキシ）－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－エン－１４，１６－ジオン（中間体６７ｂ、Ｚ異性体とＥ異性体との混合物、９００ｍｇ）を得た。
異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー６７ｂａ（３３５ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー６７ｂｂ（３３１ｍｇ）を得た。
化合物６７Ａの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（２＊Ｒ，＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物６７Ａ、９５ｍｇ）を得た。
化合物６７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．４４（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．５４－５．６８（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７９－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｑ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．８５分、ＭＨ＋４４４
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．８９分、キラル純度１００％
化合物６７Ｂの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（２＊Ｓ，＊Ｚ）－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロデカファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物６７Ｂ、１４１ｍｇ）を得た。
化合物６７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．３７（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．５５－５．６７（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．５５（ｑ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．８５分、ＭＨ＋４４４
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．２６分、キラル純度１００％
実施例６９：（２３ｂ＊Ｒ）－６－ヒドロキシ－１０，１１，１２，１３，１８，２３ｂ－ヘキサヒドロ－９Ｈ－１，８メタノ［１］ベンゾチエピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物６９Ａ）、（２３ｂ＊Ｓ）－６－ヒドロキシ－１０，１１，１２，１３，１８，２３ｂ－ヘキサヒドロ－９Ｈ－１，８メタノ［１］ベンゾチエピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物６９Ｂ）の合成
Figure 2022512676000075
中間体６９ａの合成：
化合物２について記載した手順を用いて、６－ヒドロキシ－１０，１１，１２，１３，１８，２３ｂ－ヘキサヒドロ－９Ｈ－１，８メタノ［１］ベンゾチエピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（中間体６９ａ、１９０ｍｇ）を得た。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ、１２ｇ、９９／１～９３／７のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により実施し、中間体６９ａ（１１２ｍｇ）をエナンチオマーの混合物として得た。
化合物６９Ａ及び６９Ｂの合成：
エナンチオマー６９Ａ及び６９Ｂを、分取キラルＨＰＬＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ ２０μｍ ２５０グラム、移動相：エタノール＋０．１％ＴＦＡ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー６９Ａ（４９ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー６９Ｂ（４９ｍｇ）を得た。
エナンチオマー６９Ａを、終夜凍結乾燥して（水／ＣＨ３ＣＮ、４／１）、（２３ｂ＊Ｒ）－６－ヒドロキシ－１０，１１，１２，１３，１８，２３ｂ－ヘキサヒドロ－９Ｈ－１，８メタノ［１］ベンゾチエピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物６９Ａ、３３ｍｇ）を得た。
エナンチオマー６９Ｂを、終夜凍結乾燥して（水／ＣＨ３ＣＮ、４／１）、（２３ｂ＊Ｓ）－６－ヒドロキシ－１０，１１，１２，１３，１８，２３ｂ－ヘキサヒドロ－９Ｈ－１，８メタノ［１］ベンゾチエピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物６９Ｂ、３４ｍｇ）を得た。
化合物６９Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．２９（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．８５分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０：＋１７４．８°（ｃ０．１２７、ＤＭＦ）
化合物６９Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．８４分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０：－１８４°（ｃ０．１２５、ＤＭＦ）
実施例７０：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－２，３－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７０Ａ）、（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－２，３－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７０Ｂ）の合成
Figure 2022512676000076
中間体７０ａの合成：
中間体２３ａについて記載した手順を用いて、（２－（アリルオキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノール（中間体７０ａ，２．２ｇ）を得た。粗中間体７０ａを分取ＬＣ（固定相：規則的なＳｉＯＨ、３０μｍ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）１２０ｇ、移動相：１００／０～９９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製した。
中間体７０ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）クロロメチル）ピリジン（中間体７０ｂ、２．３ｇ）を得た。
中間体７０ｃの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）（ピリジン－２－イル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７０ｃ、１．５ｇ）を得た。
中間体７０ｄの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－２，３－ジフルオロ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体７０ｄ、０．６８ｇ）を得た。逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相：０．２％ ６５／３５～２５／７５のＮＨ４ＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ水溶液）によって第２の精製を行って、０．３６ｇの中間体７０ｄを得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：４０％ＣＯ２、６０％（ＭｅＯＨ＋２０％ＤＣＭ）により分離し、最初に溶出したエナンチオマー７０ｄａ（１６３ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー７０ｄｂ（１６３ｍｇ）を得た。
化合物７０Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－２，３－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７０Ａ、９１ｍｇ）を得た。
化合物７０Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１－６．２１（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．３７分、ＭＨ＋４５３
［α］Ｄ ２０：＋６２８．８３°（ｃ０．１１１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．３８分、キラル純度１００％
化合物７０Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－２，３－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７０Ｂ、９４ｍｇ）を得た。
化合物７０Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１－６．２１（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．３６分、ＭＨ＋４５３
［α］Ｄ ２０：－６０９．８２°（ｃ０．１６３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．７１分、キラル純度１００％
実施例７１：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７１Ａ）、（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７１Ｂ）の合成
Figure 2022512676000077
中間体７１ａの合成：
中間体２３ａについて記載した手順を用いて、（２－（アリルオキシ）－４－フルオロフェニル）（ピリジン－２－イル）メタノール（中間体７１ａ、０．２６ｇ）を得た。粗中間体７１ａを分取ＬＣ（固定相：規則的なＳｉＯＨ、３０μｍ、８０ｇのＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（登録商標）、移動相：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。
中間体７１ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（（２－（アリルオキシ）－４－フルオロフェニル）クロロメチル）ピリジン（中間体７１ｂ、２８０ｍｇ）を得た。
中間体７１ｃの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－４－フルオロフェニル）（ピリジン－２－イル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７１ｃ、０．４３ｇ）を得た。
中間体７１ｄの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（＊Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－ジフルオロ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体７１ｄ、０．１７ｇ）を得た。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行った。逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相：７５／２５～３５／６５の０．２％ ＮＨ４ＨＣＯ３／ＣＨ３ＣＮ水溶液）によって第２の精製を実行して、８０ｍｇの７１ｄを得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０ｘ２１．２ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー７１ｄａ（４０ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー７１ｄｂ（３９ｍｇ）を得た。
化合物７１Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７１Ａ、１８ｍｇ）を得た。
化合物７１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－３．１５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．２４分、ＭＨ＋４３５
［α］Ｄ ２０：－６６６．９６°（ｃ０．１１５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５０分、キラル純度１００％
化合物７１Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７１Ｂ、２０ｍｇ）を得た。
化合物７１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－３．１６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．２４分、ＭＨ＋４３５
［α］Ｄ ２０：＋６４７．７７°（ｃ０．１５６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．０７分、キラル純度１００％
実施例７２：（１８＊Ｒ，Ｚ）－３－クロロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７２Ａ）、（１８＊Ｓ，Ｚ）－３－クロロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７２Ｂ）の合成
Figure 2022512676000078
中間体７２ａの合成：
中間体２ｂについて記載した手順を用いて、（２－（アリルオキシ）－４－クロロフェニル）（フェニル）メタノール（中間体７２ａ、５．００ｇ）を得た。粗中間体７２ａを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、１２０ｇ、９０／１０～８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
中間体７２ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（アリルオキシ）－４－クロロ－１－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（中間体７２ｂ、２．３ｇ）を得た。
中間体７２ｃの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－４－クロロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７２ｃ、２．５ｇ）を得た。
中間体７２ｄの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－３－クロロ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体７２ｄ、１．８ｇ）を得た。粗中間体７２ｄを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、２０ｇ、９９／１～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により精製し、中間体７２ｄ（３８０ｍｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＣＨ３ＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー７２ｄａ（１４０ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー７２ｄｂ（１３５ｍｇ）を得た。
化合物７２Ａの合成
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－３－クロロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７２Ａ、５４ｍｇ）を得た。
化合物７２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．１１－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７９分、ＭＨ＋４５０
［α］Ｄ ２０：＋６８５．３５°（ｃ０．１９８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．３９分、キラル純度１００％
化合物７２Ｂの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－３－クロロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７２Ｂ、５６ｍｇ）を得た。
化合物７２Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．１０－６．２０（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７９分、ＭＨ＋４５０
［α］Ｄ ２０：－６９２．８６°（ｃ０．２１０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．１１分、キラル純度１００％
実施例７３：（１１＊Ｚ）－６－ヒドロキシ－１０，１６，１７，２１ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｏｐ］ピリド［１，２－ｃ］［２，３，６］ベンゾトリアザシクロドデシン－５，７－ジオン（化合物７３）の合成
Figure 2022512676000079
Figure 2022512676000080
中間体７３ａの合成：
４－ヨード－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－オン［ＣＡＳ７０９１１－０４－５］（３．４０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（１４６ｍＬ）撹拌溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（８．９ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００／０～９０／１０の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により行い、４－ビニル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－オン（中間体７３ａ、２．１５ｇ）を得た。
中間体７３ｂの合成：
中間体７３ａ（１．５０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した後、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．４ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を、水（２５０μＬ）を注意深く添加することによってクエンチした後、ＮａＯＨ及び水（７５０μＬ）の１５％水溶液を添加した。沈殿物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４ ４－ビニル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－オール（中間体７３ｂ、１．５１ｇ）を得た。
中間体７３ｃの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、５－クロロ－４－ビニル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン（中間体７３ｃ、１．６３ｇ）を得た。
中間体７３ｄの合成：
中間体５ｂについて記載した手順を用いて、３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体７３ｄ、５．７ｇ）を得た。
中間体７３ｅの合成：
中間体７３ｄ（５．７０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．２４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を室温懸濁した。混合物を５分間撹拌した。Ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン（４．７７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体７３ｅ、４．６ｇ）を得た。
中間体７３ｆの合成：
パラホルムアルデヒド（２２３ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体７３ｅ（２．３０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、１４０℃で４５分間、マイクロ波オーブン内で撹拌した。混合物を真空濃縮した。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、１００／０～９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、５－（ベンジルオキシ）－３－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７３ｆ、１．９ｇ）を得た。
中間体７３ｇの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、５－（ベンジルオキシ）－３－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－１－（４－ビニル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７３ｇ、１７０ｍｇ）を得た。
中間体７３ｈ、７３ｉ、及び７３ｊの合成
中間体５９ｄについて記載した手順を用いて、（１３＊Ｚ）－６－（ベンジルオキシ）－１０，１１，１２，１８，１９，２３ｂ－ヘキサヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｑｒ］－ピリド［１，２－ｃ］［２，３，６］ベンゾトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（中間体７３ｈ）、（１２＊Ｚ）－６－（ベンジルオキシ）－９，１０，１１，１７，１８，２２ｂ－ヘキサヒドロ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｐｑ］－ピリド［１，２－ｃ］［２，３，６］ベンゾトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（中間体７３ｉ）、及び（１１＊Ｚ）－６－（ベンジルオキシ）－１０，１６，１７，２１ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｏｐ］－ピリド［１，２－ｃ］［２，３，６］ベンゾトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（中間体７３ｊ）の混合物を得た。
中間体７３ｈ、７３ｉ及び７３ｊの混合物（３００ｍｇ）を逆相（固定相：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相勾配：４５／５５～２５／７５の４５％ ０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ水溶液）によって精製し、中間体７３ｊ（６５ｍｇ）、中間体７３ｉ（１１８ｍｇ）及び中間体７３ｈ（２５ｍｇ）を得た。
７３ｊのエナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー７３ｊａ（３０ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー７３ｊｂ（３５ｍｇ）を得た。
化合物７３の合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（（１１＊Ｚ）－６－ヒドロキシ－１０，１６，１７，２１ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｏｐ］ピリド［１，２－ｃ］［２，３，６］ベンゾトリアザシクロドデシン－５，７－ジオン（化合物７３、６ｍｇ）を得た。ラセミ化は反応中に生じ、中間体７３ｊｂから開始するときにも観察された。
化合物７３：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．２１－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｔｄ，Ｊ＝１１．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９２分、ＭＨ＋４２６
実施例７４：（１８＊Ｒ，Ｚ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７４Ａ）、（１８＊Ｓ，Ｚ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000081
中間体７４ａの合成：
ＣＨ３ＣＮ（３３０ｍＬ）中、臭化アリル（１６．４ｍＬ、１８９．７４８ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ５０２７６２－９５－０］（２０ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．９７ｇ、２５３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で７２時間撹拌した。反応を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、濾過した。濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて２－（アリルオキシ）－３，４－ジフルオロベンズアルデヒド（中間体７４ａ、２４．６ｇ）を得た。
中間体７４ｂの合成：
Ｎ２流下で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のブロモベンゼン（７．５６ｍＬ、７２．１６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＭｇ（１．７６ｇ）の懸濁液に滴加した。温度を氷浴で４０℃下に保ち、Ｍｇが消失するまで混合物をＮ２下で撹拌した。Ｎ２流下で、この溶液を０℃で、２－（アリルオキシ）－３，４－ジフルオロベンズアルデヒド（中間体７４ａ、１１ｇ、５５．５０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に滴加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、３０μｍ、溶離液ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～８０／２０）によって行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させて、（２－（アリルオキシ）－３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（中間体７４ｂ、１１ｇ）を得た。
中間体７４ｃの合成：
ＳＯＣｌ２（２．９８ｍＬ、４０．９７９ｍｍｏｌ）を、（２－（アリルオキシ）－３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メタノール（中間体７４ｂ、９．４４ｇ、３４．１４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８４ｍＬ）溶液に５℃で滴加した。混合物を５℃で４５分間、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、トルエンと同時蒸発させて、２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン（中間体７４ｃ、１０．７ｇ）を得て、次の工程でそのまま使用した。
中間体７４ｄの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７４ｄ，１．７ｇ）を得た。
中間体７４ｅの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－３，４－ジフルオロ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体７４ｅ、１．３ｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー７４ｅａ（５６１ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー７４ｅｂ（５６４ｍｇ）を得た。
化合物７４Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７４Ａ）を得た。粗化合物７４Ａを分取ＬＣ（規則的なＳｉＯＨ ３０μｍ、２４ｇ、９９／１～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。残渣（３７０ｍｇ）をＥｔ２Ｏ中で粉砕した。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物７４Ａ（３１１ｍｇ）を得た。
化合物７４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．２９（ｍ，６Ｈ），６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６８分、ＭＨ＋４５２
［α］Ｄ ２０：＋６０７．４３°（ｃ０．２０２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．３８分、キラル純度１００％
化合物７４Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７４Ｂ）を得た。粗化合物７４Ｂを分取ＬＣ（規則的なＳｉＯＨ ３０μｍ、２４ｇ、９９／１～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。残渣（３７５ｍｇ）をＥｔ２Ｏ中で粉砕した。固形物を濾別し、真空下で乾燥させて、化合物７４Ｂ（３２０ｍｇ）を得た。
化合物７４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．２９（ｍ，６Ｈ），６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６８分、ＭＨ＋４５２
［α］Ｄ ２０：－６３４．６５°（ｃ０．１２７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．３９分、キラル純度１００％
実施例７５：（１８＊Ｒ，Ｚ）－４－クロロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７５Ａ）、（１８＊Ｓ，Ｚ）－４－クロロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000082
中間体７５ａの合成：
中間体２ｂについて記載した手順を用いて、（２－（アリルオキシ）－３－クロロフェニル）（フェニル）メタノール（中間体７５ａ、４．７ｇ）を得た。粗中間体７５ａを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５～４０μｍ、２２０ｇ、９０／１０～８０／２０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
中間体７５ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（アリルオキシ）－１－クロロ－３－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（中間体７５ｂ、２．００ｇ）を得た。
中間体７５ｃの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－３－クロロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７５ｃ、３．７ｇ）を得た。
中間体７５ｄの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｚ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体７５ｄ、２．２３ｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：４０％ＣＯ２、６０％（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、８０／２０）により分離し、最初に溶出したエナンチオマー７５ｄａ（１．０１ｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー７５ｄｂ（９１６ｍｇ）を得た。
化合物７５Ａの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，Ｚ）－４－クロロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７５Ａ、１８７ｍｇ）を得た。
化合物７５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－７．２２（ｍ，６Ｈ），６．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７４分、ＭＨ＋４５０
［α］Ｄ ２０：＋６０６．４５°（ｃ０．２４８、ＤＭＦ）
化合物７５Ｂの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，Ｚ）－４－クロロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物７５Ｂ、２２６ｍｇ）を得た。
化合物７５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．２７（ｍ，６Ｈ），６．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７４分、ＭＨ＋４５０
［α］Ｄ ２０：－６２３．１９°（ｃ０．２７６、ＤＭＦ）
実施例７６：（１６＊Ｒ，Ｅ）－１２－フルオロ－１６－（６－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物７６Ａ）、（１６＊Ｓ，Ｅ）－１２－フルオロ－１６－（６－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物７６Ｂ）の合成
Figure 2022512676000083
中間体７６ａの合成：
窒素雰囲気下で、１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼン［ＣＡＳ１５４８－８１－８］（５．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４６ｍＬ）溶液に、臭化アリルマグネシウム（１．０Ｍ、２８．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応を、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、１－ブロモ－２－（ブタ－３－エン－１－イル）－３－フルオロベンゼン（中間体７６ａ、４．００ｇ）を得た。
中間体７６ｂの合成：
中間体２３ａについて記載した手順を用いて、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）－３－フルオロフェニル）（６－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（中間体７６ｂ、１．１ｇ）を得た。
中間体７６ｃの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）－３－フルオロフェニル）クロロメチル）－６－フルオロピリジン（中間体７６ｃ、１．２ｇ）を得た。
中間体７６ｄの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）－３－フルオロフェニル）（６－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７６ｄ、０．３７ｇ）を得た。
中間体７６ｅの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ）－４－（ベンジルオキシ）－１２－フルオロ－１６－（６－フルオロピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体７６ｅ、１７６ｍｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ ５μｍ ２５０ｘ２１．２ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー７６ｅａ（７０ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー７６ｅｂ（７２ｍｇ）を得た。
化合物７６Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１６＊Ｒ，Ｅ）－４－（ベンジルオキシ）－１２－フルオロ－１６－（６－フルオロピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物７６Ａ、４１ｍｇ）を得た。
化合物７６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－２．００（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７４分、ＭＨ＋４５１
［α］Ｄ ２０：＋５５６．００°（ｃ０．１５０、ＤＭＦ）
化合物７６Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて１６＊Ｓ，Ｅ）－１２－フルオロ－１６－（６－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物７６Ｂ、４０ｍｇ）を得た。
化合物７６Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－２．０８（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７４分、ＭＨ＋４５１
［α］Ｄ ２０：－５５０．００°（ｃ０．１６６、ＤＭＦ）
実施例７７：（７Ｅ，１９＊Ｒ）－３－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１９－フェニル－９，１０－ジヒドロ－６Ｈ，１９Ｈ－１１，１８－メタノピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－１２，１４－ジオン（化合物７７Ａ）、（７Ｅ，１９＊Ｒ）－３－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１９－フェニル－９，１０－ジヒドロ－６Ｈ，１９Ｈ－１１，１８－メタノピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－１２，１４－ジオン（化合物７７Ｂ）の合成
Figure 2022512676000084
中間体７７ａの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルオキシ）－４－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７７ａ、３．６ｇ）を得た。
中間体７７ｂの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ／Ｚ）－１５－（ベンジルオキシ）－３４－フルオロ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼンシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（中間体７７ｂ、Ｚ異性体とＥ異性体との混合物、７６０ｍｇ）を得た。粗中間体７７ｂ（３．２７ｇ）を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、１２０ｇ、９９／１～９２／８のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。残渣（１．４７ｇ）をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０～４５μｍ、４０ｇ、トルエン／ｉ－ＰｒＯＨ ９５／５）により２回精製し、中間体７７ｂを得た。
異性体をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー７７ｂａ（２５３ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー７７ｂ（２７１ｍｇ）を得た。エナンチオマー７７ｂｂをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７７％ＣＯ２、２３％ＥｔＯＨ）により再精製して、２３４ｍｇの純エナンチオマー７７ｂｂを供給した。
化合物７７Ａの合成：
化合物１の手順を用いて、（７Ｅ，１９＊Ｒ）－３－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１９－フェニル－９，１０－ジヒドロ－６Ｈ，１９Ｈ－１１，１８－メタノピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－１２，１４－ジオン（化合物７７Ａ、１３７ｍｇ）を得た。
化合物７７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．３０（ｍ，８Ｈ），５．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７１分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：＋４２０．７３°（ｃ０．１９３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．３０分、キラル純度１００％
化合物７７Ｂの合成：
化合物１の手順を用いて、（７Ｅ，１９＊Ｓ）－３－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１９－フェニル－９，１０－ジヒドロ－６Ｈ，１９Ｈ－１１，１８－メタノピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾキサトリアザシクロテトラデシン－１２，１４－ジオン（化合物７７Ｂ、１０２ｍｇ）を得た。
化合物７７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．２６（ｍ，８Ｈ），５．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．９，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１０．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７２分、ＭＨ＋４７８
［α］Ｄ ２０：－４１１．２４°（ｃ０．１６９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．３８分、キラル純度９９．３％
実施例７８：（１６＊Ｒ，Ｅ）－１６－（６－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物７８Ａ）、（１６＊Ｓ，Ｅ）－１６－（６－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物７８Ｂ）の合成
Figure 2022512676000085
中間体７８ａの合成：
中間体２３ａについて記載した手順を用いて、（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（６－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（中間体７８ａ、１．６ｇ）を得た。
中間体７８ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）クロロメチル）－６－フルオロピリジン（中間体７８ｂ、１．７ｇ）を得た。
中間体７８ｃの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－１－（（２－（ブタ－３－エン－１－イル）フェニル）（６－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７８ｃ、１．０７ｇ）を得た。
中間体７８ｄの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ）－４－（ベンジルオキシ）－１６－（６－フルオロピリジン－２－イル）－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（中間体７８ｄ、０．５０ｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー７８ｄａ（１９７ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー７８ｄｂ（２１１ｍｇ）を得た。
化合物７８Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１６＊Ｒ，Ｅ）－１６－（６－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物７８Ａ、１３２ｍｇ）を得た。
化合物７８Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０－５．９８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．６７（ｍ，３Ｈ），１．９８－２．０７（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６７分、ＭＨ＋４３３
［α］Ｄ ２０：－５９１．７６°（ｃ０．１８２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．４３分、キラル純度１００％
化合物７８Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１６＊Ｓ，Ｅ）－１６－（６－フルオロピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－７，１０，１１，１６－テトラヒドロ－６，１７－メタノベンゾ［ｋ］ピリド［１，２－ｂ］［１，２，５］トリアザシクロトリデシン－３，５－ジオン（化合物７８Ｂ、１３４ｍｇ）を得た。
化合物７８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．６７（ｍ，３Ｈ），１．９８－２．０７（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６７分、ＭＨ＋４３３
［α］Ｄ ２０：＋５９８．５９°（ｃ０．１４２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．０４分、キラル純度１００％
実施例７９：（１８’Ｓ，Ｅ）－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物７９Ａ）、（１８’Ｒ，Ｅ）－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物７９Ｂ）の合成
Figure 2022512676000086
中間体７９ａの合成：
中間体５ｂについて記載した手順を用いて、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－Ｎ－（１－ビニルシクロプロピル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体７９ａ、３．０ｇ）を得た。
中間体７９ｂの合成：
中間体１ｂについて記載した手順を用いて、１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－Ｎ－（１－ビニルシクロプロピル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体７９ｂ、１．１ｇ）を得た。粗中間体７９ｂを、ＣＨ２Ｃｌ２中で粉砕することによって精製した。
中間体７９ｃの合成：
マイクロ波バイアルで、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中、中間体７９ｂ（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（０．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ６０）を使用して、０～４００Ｗの範囲の電力出力で４５分間１４０℃で撹拌した。反応混合物を濾過して、５－（ベンジルオキシ）－３－（１－ビニルシクロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７９ｃ、０．３５ｇ）の最初の分画を得て、濾液を真空下で濃縮して、中間体７９ｃの第２の分画（０．６３ｇ）を供給した。
中間体７９ｄの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（１－ビニルシクロプロピル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体７９ｄ、０．４９ｇ）を得た。
中間体７９ｅの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ）－１２’－（ベンジルオキシ）－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（中間体７９ｅ、０．１８ｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＡＳ ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー７９ｅａ（７３ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー７９ｅｂ（７４ｍｇ）を得た。
化合物７９Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８’Ｓ，Ｅ）－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物７９Ａ、４０ｍｇ）を得た。
化合物７９Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２８（ｍ，７Ｈ），６．２３（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．１９（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．７５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７１分、ＭＨ＋４４２
［α］Ｄ ２０：＋５６９．７°（ｃ０．１３２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．０６分、キラル純度１００％
化合物７９Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８’Ｒ，Ｅ）－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物７９Ｂ、４０ｍｇ）を得た。
化合物７９Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２８（ｍ，７Ｈ），６．１８－６．２７（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．１９（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．６８－０．７４（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７０分、ＭＨ＋４４２
［α］Ｄ ２０：－５７２．２７°（ｃ０．１５４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．６８分、キラル純度１００％
実施例８０：（（１ａ＊Ｓ，８＊Ｓ，１７ａ＊Ｓ）－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物８０ＡＡ）、（１ａ＊Ｒ，８＊Ｒ，１７ａ＊Ｒ）－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物８０ＢＢ）、（１ａ＊Ｒ，８＊Ｓ，１７ａ＊Ｒ）－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物８０ＡＢ）及び（１ａ＊Ｓ８＊Ｒ１７ａ＊Ｓ）－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物８０ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000087
Figure 2022512676000088
中間体８０ａの合成：
窒素雰囲気下で、０℃の３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン［ＣＡＳ５６１７－７４－３］（６．５１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１９５ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８７．１ｍＬ、８７．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、還流下で終夜撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ及び水を添加することによって反応をクエンチした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。固形物をＴＨＦ中に懸濁し、還流下で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、固形物を高温ＴＨＦ（２回）及びアセトンで洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮して、シクロプロパン－１，２－ジイルジメタノール（中間体８０ａ、５．９３ｇ）を得た。
中間体８０ｂの合成：
窒素雰囲気下、０℃の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中、中間体８０ａ（５．９３ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、２．７９ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、ＴＢＤＭＳＣｌ（８．７５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。この水層をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、１００／０～０／１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により実施し、（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（中間体８０ｂ、９．８１ｇ）を得た。
中間体８０ｃの合成：
窒素雰囲気下、０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１９０ｍＬ）中、中間体８０ｂ（９．８１ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．６ｍＬ、９０．７ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（４．２ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（中間体８０ｃ、１３．０６ｇ）を得た。
中間体８０ｄの合成：
中間体８０ｃ（１３．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（５．７７ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して（（２－（アジドメチル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（中間体８０ｄ、１０．７ｇ）を得た。
中間体８０ｅの合成：
中間体８０ｄ（１０．７ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（２３．３ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、Ｅｔ２ｃと水との間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、９５／５～７０／３０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により実施し、（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミン（中間体８０ｅ、６．８３ｇ）を得た。
中間体８０ｆの合成：
中間体５ｂについて記載した手順を用いて、３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体８０ｆ、７．６６ｇ）を得た。
中間体８０ｇの合成：
中間体５ｃについて記載した手順を用いて、１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体８０ｇ、４．７５ｇ）を得た。
中間体８０ｈの合成：
中間体５ｄについて記載した手順を用いて、５－（ベンジルオキシ）－３－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８０ｈ）を得た。粗中間体８０ｈを２つの他の分画（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ及び２．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）と合わせ、混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、１００／０～９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、中間体８０ｈ（３．５８ｇ）を得た。
中間体８０ｉの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルオキシ）フェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８０ｉ、２．０２ｇ）を得た。
中間体８０ｊの合成：
中間体８０ｉ（２．０２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（３３ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３８ｍｇ、２９３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、１０分間にわたり室温にて撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１．２１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２２時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、１００／０～９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により実施し、５－（ベンジルオキシ）－３－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１－（（２－ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８０ｊ、１．５４ｇ）を得た。
中間体８０ｋの合成：
中間体８０ｊ（１．５５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．８４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、真空下で濃縮した。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、１００／０～９４／６のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により実施し、５－（ベンジルオキシ）－３－（（２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（（２－ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８０ｋ、１．１ｇ）を得た。
中間体８０ｌの合成：
中間体８０ｋ（５０１ｍｇ、９３２μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、次いでＰＰｈ３（４０７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、ＣＢｒ４（６１８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、１００／０～９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により実施し、５－（ベンジルオキシ）－３－（（２－（ブロモメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（（２－ヒドロキシフェニル）（フェニル）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８０ｌ、５３８ｍｇ）を得た。
中間体８０ｍの合成
中間体８０ｌ（５３８ｍｇ、８９６μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２４８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下で１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１００／０～９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨにより行った。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、１４－（ベンジルオキシ）－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゼン［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（中間体８０ｍ、２６０ｍｇ）を、ジアステレオマーの混合物として得た。
ジアステレオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ）によって分離して、２つの分画：分画Ａ（中間体８０ｍｂ及び８０ｍｃ、６２ｍｇ）及び分画Ｂ（中間体８０ｍａ及び８０ｍｄ、３７ｍｇ）を得た。分画Ａを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体８０ｍｂ（２９ｍｇ）及び中間体８０ｍｃ（１７ｍｇ）を得た。分画Ｂを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体８０ｍｄ（２０ｍｇ）及び中間体８０ｍａ（１３ｍｇ）を得た。
化合物８０ＡＡの合成：
Figure 2022512676000089
 化合物１について記載した手順を用いて、（１ａ＊Ｓ，８＊Ｓ，１７ａ＊Ｓ）－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物８０ＡＡ、４ｍｇ）を得た。
化合物８０ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．３５（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６２分、ＭＨ＋４３０
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．７３分、キラル純度９８％
化合物８０ＢＢの合成：
Figure 2022512676000090
 化合物１について記載した手順を用いて、（１ａ＊Ｒ，８＊Ｒ，１７ａ＊Ｒ）－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物８０ＢＢ、９ｍｇ）を得た。
化合物８０ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２７－１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９８－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），０．３５（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）（異性体６５／３５の混合物）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６０分、ＭＨ＋４３０（異性体の存在）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．１８分、キラル純度１００％
化合物８０ＡＢの合成：
Figure 2022512676000091
 化合物１について記載した手順を用いて、（１ａ＊Ｒ，８＊Ｓ，１７ａ＊Ｒ）－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物８０ＡＢ、１０ｍｇ）を得た。
化合物８０ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３７（ｍ，８Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．５６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６３分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：－３０２．７５°（ｃ０．１０９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．１０分、キラル純度１００％
化合物８０ＢＡの合成：
Figure 2022512676000092
 化合物１について記載した手順を用いて、（１ａ＊Ｓ，８＊Ｒ，１７ａ＊Ｓ）－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物８０ＢＡ、１６ｍｇ）を得た。
化合物８０ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．４４（ｍ，８Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．４０（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．４９－０．５７（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６３分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：＋２６０．００°（ｃ０．１４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．４１分、キラル純度１００％
実施例８１：（（（２Ｒ，Ｅ）－１４，１６－ジオキソ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１５－イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（化合物８１）の合成
Figure 2022512676000093
化合物８１の合成：
化合物６２について記載した手順を用いて、（（（２Ｒ，Ｅ）－１４，１６－ジオキソ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼンアシクロノナファン－６－エン－１５－イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（化合物８１、３３２ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕した。
化合物８１：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．２０（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７３分、ＭＨ＋５１８
［α］Ｄ ２０：－４０６．３３°（ｃ０．１５６、ＤＭＦ）
実施例８２：（１７ａＳ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａテトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チアピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン－１，１－ジオキシド（化合物８２）の合成
Figure 2022512676000094
化合物８２の合成：
０℃で、ｍ－ＣＰＢＡ（２６．４ｍｇ、１５３μｍｏｌ）を、中間体４６Ｄ（３２．０ｍｇ、６９．６μｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、９９／１～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させた。生成物を凍結乾燥させて（水／ＣＨ３ＣＮ、４／１）、（１７ａＳ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａテトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チアピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン－１，１－ジオキシド（化合物８２、１３ｍｇ）を得た。
化合物８２：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．５６（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．１２分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：－４４５．５°（ｃ０．２００、ＤＭＦ）
実施例８３：（１３Ｚ，２３ｂ＊Ｒ）－６－ヒドロキシ－９，１０，１２，１８，１９，２３ｂ－ヘキサヒドロ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ１，２，３－ｑｒ］ピリド［１，２－ｃ］［９，２，３，６］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオンの合成
（化合物８３Ａ）、（１３Ｚ，２３ｂ＊Ｓ）－６－ヒドロキシ－９，１０，１２，１８，１９，２３ｂ－ヘキサヒドロ－１，８メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｑｒ］ピリド［１，２－ｃ］［９，２，３，６］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８３Ｂ）
Figure 2022512676000095
中間体８３ｂの合成：
中間体８３ａ［ＣＡＳ４４１７５２－７５－６］（２９．６ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７５ｍＬ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、トルエンと同時蒸発させた。精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、１００／０～０／１００のＣＨ２Ｃｌ２／（７０／２９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ））により行い、２－（プロパ－２－エン－１－イルオキシ）エタン－１－アミン、トリフルオロ酢酸塩（中間体８３ｂ、２９．６ｇ）を得た。
中間体８３ｃの合成：
中間体５ｂについて記載した手順を用いて、Ｎ－（２－（アリルオキシ）エチル）－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体８３ｃ、５．３ｇ）を得た。
中間体８３ｄの合成：
中間体１ｂについて記載した手順を用いて、Ｎ－（２－（アリルオキシ）エチル）－１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体８３ｄ、３．１ｇ）を得た。
中間体８３ｅの合成：
中間体７３ｆについて記載した手順を用いて、３－（２－（アリルオキシ）エチル）－５－（ベンジルオキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８３ｅ、２９０ｍｇ）を得た。
中間体８３ｆの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－（２－（アリルオキシ）エチル）－５－（ベンジルオキシ）－１－（４－ビニル－１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレン－５－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８３ｆ、１７０ｍｇ）を得た。
中間体８３ｇの合成：
中間体５９ｄについて記載した手順を用いて、（１３Ｚ）－６－（ベンジルオキシ）－９，１０，１２，１８，１９，２３ｂ－ヘキサヒドロ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｑｒ］ピリド［１，２－ｃ］［９，２，３，６］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン
（粗中間体８３ｇ）を得た。
粗中間体８３ｇを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。第２の精製を、フラッシュクロマトグラフィーＣ１８（４０μｍ、４５ｇ、７０／３０～０／１００のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ）により実行した。最後に、残渣をアキラルＳＦＣ（固定相：ＡＭＩＮＯ ５μｍ １５０＊３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体８３ｇ（１０５ｍｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー８３ｇａ（４４ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー８３ｇｂ（４６ｍｇ）を得た。
化合物８３Ａの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（（１３Ｚ，２３ｂ＊Ｒ）－６－ヒドロキシ－９，１０，１２，１８，１９，２３ｂ－ヘキサヒドロ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｑｒ］ピリド［１，２－ｃ］［９，２，３，６］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８３Ａ、１９ｍｇ）を得た。
化合物８３Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．８０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８８分、ＭＨ＋４５６
［α］Ｄ ２０：＋２２７．１２°（ｃ０．２３６、ＤＭＦ）
化合物８３Ｂの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（（（１３Ｚ，２３ｂ＊Ｓ）－６－ヒドロキシ－９，１０，１２，１８，１９，２３ｂ－ヘキサヒドロ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｑｒ］ピリド［１，２－ｃ］［９，２，３，６］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８３Ｂ、２３ｍｇ）を得た。
化合物８３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．４４（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｔｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．８０（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８８分、ＭＨ＋４５６
［α］Ｄ ２０：－２２０．４３°（ｃ０．２３０、ＤＭＦ）
実施例８４（１９＊Ｒ，Ｅ／Ｚ）－４－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１９－フェニル－９，１０－ジヒドロ－６Ｈ，１９Ｈ－１１，１８－メタノピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－１２，１４－ジオン（化合物８４Ａ）、（１９＊Ｓ，Ｅ／Ｚ）－４－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１９－フェニル－９，１０－ジヒドロ－６Ｈ，１９Ｈ－１１，１８－メタノピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－１２，１４－ジオン（化合物８４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000096
中間体８４ａの合成：
中間体２ｂについて記載した手順を用いて、（２－（アリルオキシ）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メタノール（中間体８４ａ、２．８ｇ）を得た。粗中間体８４ａを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、８０ｇ、９０／１０のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。
中間体８４ｂの合成：
中間体５ａについて記載した手順を用いて、２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－フルオロベンゼン（中間体８４ｂ、３．０ｇ）を得た。
中間体８４ｃの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルオキシ）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８４ｃ、３．３ｇ）を得た。
中間体８４ｄの合成：
中間体１ｆについて記載された手順を用いて、（Ｅ／Ｚ）１３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－１９－フェニル－９，１０－ジヒドロ－６Ｈ，１９Ｈ－１１，１８－メタノピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－１２，１４－ジオン（中間体８４ｄ、Ｚ異性体及びＥ異性体の混合物、２．４ｇ）を得た。
異性体をキラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：５３％ＣＯ２、４７％（９０／１０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２））により分離し、最初に溶出したエナンチオマー８４ｄａ（１．０５ｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー８４ｄｂ（１．０３ｇ）を得た。
化合物８４Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１９＊Ｒ，Ｅ／Ｚ）－４－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１９－フェニル－９，１０－ジヒドロ－６Ｈ，１９Ｈ－１１，１８－メタノピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－１２，１４－ジオン（化合物８４Ａ、Ｚ異性体及びＥ異性体９／９１の混合物、５３０ｍｇ）を得た。
化合物８４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９２－７．２２（ｍ，６Ｈ），６．０７（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６９分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：＋４２５．６２°（ｃ０．１２１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．９４分、キラル純度１００％
化合物８４Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１９＊Ｓ，Ｅ／Ｚ）－４－フルオロ－１３－ヒドロキシ－１９－フェニル－９，１０－ジヒドロ－６Ｈ，１９Ｈ－１１，１８－メタノピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－１２，１４－ジオン（化合物８４Ｂ、Ｚ異性体及びＥ異性体８／９２の混合物、５６０ｍｇ）を得た。
化合物８４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９３－７．２３（ｍ，６Ｈ），６．０７（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６９分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：－４２２．５°（ｃ０．１６０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．０６分、キラル純度９３．６％
実施例８５：（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物８５ＡＡ）、（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物８５ＢＢ）、（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物８５ＡＢ）、及び（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物８５ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000097
中間体８５ａの合成：
窒素雰囲気下、－２０℃の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、中間体３９ｅ（８４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１６９ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で５分間撹拌し、中間体６１ｂ（１．０３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃に加温し、７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深く添加することによって反応をクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１００／０～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行った。第２の精製を、シリカゲル上（４０ｇ、１００／０～０／１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で実施して、１－（（２－（アリルオキシ）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－１－エン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８５ａ、８１５ｍｇ）を得た。
中間体８５ｂの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ／Ｚ）１２－（ベンジルオキシ）－９－エチル－４－フルオロ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（粗中間体８５ｂ）を得た。粗中間体８５ｂを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、１００／０～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。第２の精製をシリカＣ１８上の逆フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、７０／３０～０／１００のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ）により実行して、中間体８５ｂ（３５８ｍｇ）を得た。生成物を別の分画（３５２ｍｇ）と合わせ、混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、１００／０～９０／１０のトルエン／ｉ－ＰｒＯＨ）により再び精製して、中間体８５ｂ（５１８ｍｇ）を得た。
キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体８５ｂ（７７ｍｇと１９４ｍｇとの２つの分画）及び中間体８５ｂａ（１２７ｍｇ）を得た。
分画８５ｂ（１９４ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体８５ｂｄ（１１１ｍｇ）及び中間体８５ｂｂ（５８ｍｇ）を得た。
第２の分画８５ｂ（７７ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：８０％ＣＯ２、２０％ＭｅＯＨ）により精製して、中間体８５ｂｃ（６４ｍｇ）を得た。
化合物８５ＡＡの合成：
Figure 2022512676000098
 化合物１について記載した手順を用いて、（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８５ＡＡ、５０ｍｇ）を得た。
化合物８５ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．２６（ｍ，６Ｈ），６．３７（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３９－１．４９（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋４６２
［α］Ｄ ２０：－５６２．２４°（ｃ０．２４１、ＤＭＦ）
化合物８５ＡＢの合成：
Figure 2022512676000099
 化合物１について記載した手順を用いて、（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８５ＡＢ、２４ｍｇ）を得た。
化合物８５ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１９（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９５分、ＭＨ＋４６２
［α］Ｄ ２０：－５５９．０７°（ｃ０．２８１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．４５分、キラル純度１００％
化合物８５ＢＢの合成：
Figure 2022512676000100
 化合物１について記載した手順を用いて、（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８５ＢＢ、５５ｍｇ）を得た。
化合物８５ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．２１（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．４９（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋４６２
［α］Ｄ ２０：＋６００．４２°（ｃ０．２３７、ＤＭＦ）
化合物８５ＢＡの合成：
Figure 2022512676000101
 化合物１について記載した手順を用いて、（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８５ＢＡ、２２ｍｇ）を得た。
化合物８５ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．２０（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９４分、ＭＨ＋４６２
［α］Ｄ ２０：＋６４８．５６°（ｃ０．２４３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．７４分、キラル純度１００％
実施例８６：（１３＊Ｚ，２３ｂ＊Ｒ）－６－ヒドロキシ－１０，１１，１２，１８，１９，２３ｂ－ヘキサヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｑｒ］ピリド［１，２－ｃ］［２，３，６］ベンゾトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン
（化合物８６Ａ）、（１３＊Ｚ，２３ｂ＊Ｒ）－６－ヒドロキシ－１０，１１，１２，１８，１９，２３ｂ－ヘキサヒドロ－９Ｈ－１，８メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｑｒ］ピリド［１，２－ｃ］［２，３，６］ベンゾトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン
（化合物８６Ｂ）の合成
Figure 2022512676000102
中間体７３ｈ及び７３ｉの合成：
中間体５９ｄについて記載された手順を用いて、（１３＊Ｚ）－６－（ベンジルオキシ）－１０，１１，１２，１８，１９，２３ｂ－ヘキサヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｑｒ］ピリド［１，２－ｃ］［２，３，６］ベンゾトリアザシクロトリデシン－５，７－ジオン（中間体７３ｈ）、（１２＊Ｚ）－６－（ベンジルオキシ）－９，１０，１１，１７，１８，２２ｂ－ヘキサヒドロ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｐｑ］ピリド［１，２－ｃ］［２，３，６］ベンゾトリアザシクロトリデシン－５，７－ジオン（中間体７３ｉ）の混合物を得た。
粗混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製し、中間体７３ｈ及び中間体７３ｉを得た。２つの生成物を、フラッシュクロマトグラフィーＣ１８（４０μｍ、４５ｇ、７０／３０～０／１００のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ）により個別に精製して、中間体７３ｈ（５１０ｍｇ）及び中間体７３ｉ（１０３ｍｇ）を得た。
中間体７３ｈを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１５μｍ、２４ｇ、９４／６のトルエン／ｉ－ＰｒＯＨ）により精製した。残渣を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相：０．２％ ４５／５５～２５／７５のＮＨ４ＨＣＯ３／ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、中間体７３ｈ（８０ｍｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー８６（２７ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー８６（２７ｍｇ）を得た。
化合物８６Ａの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１３＊Ｚ，２３ｂ＊Ｒ）－６－ヒドロキシ－１０，１１，１２，１８，１９，２３ｂ－ヘキサヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｑｒ］ピリド［１，２－ｃ］［２，３，６］ベンゾトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８６Ａ、９ｍｇ）を得た。
化合物８６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｔｄ，Ｊ＝１４．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．３７（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．３５分、ＭＨ＋４５４
［α］Ｄ ２０：＋８６．５４°（ｃ０．１０４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．７４分、キラル純度１００％
化合物８６Ｂの合成：
化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１３＊Ｚ，２３ｂ＊Ｒ）－６－ヒドロキシ－１０，１１，１２，１８，１９，２３ｂ－ヘキサヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２，３－ｑｒ］ピリド［１，２－ｃ］［２，３，６］ベンゾトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８６Ｂ、６ｍｇ）を得た。
化合物８６Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８５－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ ｔｄ，Ｊ＝１３．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１３．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．３７（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．３５分、ＭＨ＋４５４
［α］Ｄ ２０：－１３５．２９°（ｃ０．１０２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．１１分、キラル純度１００％
実施例８７：（１ａＳ，１１ｂＲ，２０ａＳ）－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，２０，２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物８７ＡＡ）、（１ａＲ，１１ｂＳ，２０ａＲ）－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，２０，２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物８７ＢＢ）、（１ａＲ，１１ｂＲ，２０ａＲ）－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，２０，２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物８７ＡＢ）、及び（１ａＳ，１１ｂＳ，２０ａＳ）－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，２０，２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物８７ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000103
Figure 2022512676000104
中間体８７ａの合成：
０℃の窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中ジエチルトランス－１，２－シクロプロパンジカルボキシレート［ＣＡＳ３９９９－５５－１］（９．８５ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を、６０℃で終夜撹拌した。反応を、水を添加し、続いて、１５％ＮａＯＨ水溶液を添加し、水を再度添加してクエンチした。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で部分的に濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、［２シクロプロパン－１，２－ジイルジメタノール（中間体８７ａ、４．９ｇ）を得た。
中間体８７ｂの合成：
窒素雰囲気下で、０℃の中間体８７ａ（４．９０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、２．３０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＢＤＰＳＣｌ（１２．５ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。この水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、１００／０～７５／２５の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により実施し、（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール（中間体８７ｂ、１１．９５ｇ）を得た。
中間体８７ｃの合成：
中間体８０ｃについて記載した手順を用いて、（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチルメタンスルホネート（中間体８７ｃ、１４．７ｇ）を得た。
中間体８７ｄの合成：
窒素雰囲気下で、中間体８７ｃ（１４．７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４．５６ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２回）及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して（（２－（アジドメチル）シクロプロピル）メトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（中間体８７ｄ、１２．８ｇ）を得た。
中間体８７ｅの合成：
中間体８０ｅについて記載した手順を用いて、（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミント（中間体８７ｅ、９．７４ｇ）を得た。粗中間体８７ｅを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、１００／０～９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／（９０／９／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ））により精製した。
中間体８７ｆの合成：
中間体５ｂについて記載した手順を用いて、３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体８７ｆ、８．８７ｇ）を得た。
中間体８７ｇの合成：
窒素雰囲気下で、中間体８７ｆ（８．８７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．４５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）を懸濁した。５分後、ｏ－（４－ニトロベンゾイル）ヒドロキシルアミン［ＣＡＳ３５６５７－３６－３］（４．２８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間、次いで３５℃で２４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２回）、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、真空下で濃縮した。精製を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、１００／０～９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により実施し、１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体８７ｇ、６．５１ｇ）を得た。
中間体８７ｈの合成：
中間体５ｄについて記載した手順を用いて、５－（ベンジルオキシ）－３－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－２，３，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８７ｈ、４．４８ｇ）を得た。粗中間体８７ｈを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇ、１００：０～９４：６のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。
中間体８７ｉの合成：
中間体８７ｈ（２．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解した。溶液を－１０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、１６２ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中、中間体３７ｃ（１．５３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を－１０～０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄（４回）した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、１００／０～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により実施し、１－（１０－（アリルオキシ）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－２，３，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８７ｉ、２．５ｇ）を得た。
中間体８７ｊの合成：
窒素雰囲気下で、中間体８７ｉ（２．５０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．２ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、１００／０～９６／４のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により実施し、１－（１０－（アリルオキシ）－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（（２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２，３，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８７ｊ、１．５ｇ）を得た。
中間体８７ｋの合成：
中間体８７ｊ（１．５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７９ｍｇ、２４１μｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッド上で濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、１００／０～９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３水）により実施し、５－（ベンジルオキシ）－１－（１０－ヒドロキシ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－３－（（２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－２，３，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８７ｋ、１．３ｇ）を得た。
中間体８７ｌの合成：
中間体８７ｋ（９００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、次いでＰＰｈ３（６７５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ＣＢｒ４（１．０３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。精製を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、１００／０～９８／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により実施し、５－（ベンジルオキシ）－３－（（２－（ブロモメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（１０－ヒドロキシ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－２，３，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８７ｌ、８５０ｍｇ）を得た。
中間体８７ｍの合成：
中間体８０ｍについて記載した手順を用いて、１７－（ベンジルオキシ）－１ａ，２，６，１１ｂ，１７，１７ａ，２０，２０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（中間体８７ｍ）を得た。粗中間体８７ｍを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１００／０～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。第２の精製を、フラッシュクロマトグラフィーＣ１８（４０μｍ、４５ｇ、７０／３０～０／１００のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ）により実行し、中間体８７ｍ（５０８ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。
異性体をキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＭｅＯＨ）によって分離して、２つの分画：分画Ａ（中間体８７ｍａ及び８７ｍｂ、１９２ｍｇ）及び分画Ｂ（中間体８７ｍｃ及び８７ｍｄ、１９５ｍｇ）を得た。
ジアステレオマー８７ｍａ及び８７ｍｂを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％ＥｔＯＨ）によって分離して、中間体８７ｍａ（８５ｍｇ）及び中間体８７ｍｂ（７２ｍｇ）を得た。
ジアステレオマー８７ｍｃ及び８７ｍｄを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％（ＥｔＯＨ＋１０％ＣＨ２Ｃｌ２）で分離して、中間体８７ｍｄ（７９ｍｇ）及び中間体８７ｍｃ（７５ｍｇ）を得た。
化合物８７ＡＡの合成：
Figure 2022512676000105
 化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１ａＳ，１１ｂＲ，２０ａＳ）－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，２０，２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物８７ＡＡ、４４ｍｇ）を得た。
化合物８７ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．１５（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．３９（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．８８（ｍ，１Ｈ），０．７４－０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７２分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：＋１７０．７７°（ｃ０．２８４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．８９分、キラル純度１００％
化合物８７ＡＢの合成：
Figure 2022512676000106
 化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１ａＲ，１１ｂＲ，２０ａＲ）－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，２０，２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物８７ＡＢ、２８ｍｇ）を得た。
化合物８７ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０２－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４－１．３２（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．１５（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６９分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：＋２８３．４６°（ｃ０．２５４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．８５分、キラル純度１００％
化合物８７ＢＢの合成：
Figure 2022512676000107
 化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１ａＲ，１１ｂＳ，２０ａＲ）－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，２０，２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物８７ＢＢ、３２ｍｇ）を得た。
化合物８７ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．２７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７４－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，１Ｈ），０．７３－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．５Ｈｚ，１Ｈ），０．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７２分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－１６２．８０°（ｃ０．２５０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間９．４８分、キラル純度１００％
化合物８７ＢＡの合成：
Figure 2022512676000108
 化合物２８Ａについて記載した手順を用いて、（１ａＳ，１１ｂＳ，２０ａＳ）－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，２０，２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物８７ＢＡ、２３ｍｇ）を得た。
化合物８７ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４－１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６９分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－３１５．３５°（ｃ０．２４１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間１０．１２分、キラル純度１００％
実施例８８：（２３ｂ＊Ｒ，Ｚ）－１６，１７－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－１０，１３，１８，２３ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノ［１］ベンゾチオピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８８Ａ）、（２３ｂ＊Ｓ，Ｚ）－１６，１７－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－１０，１３，１８，２３ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノ［１］ベンゾチオピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８８Ｂ）、（２３ｂ＊Ｒ，Ｅ）－１６，１７－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－１０，１３，１８，２３ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノ［１］ベンゾチオピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオンン（化合物８８Ｃ）及び（２３ｂ＊Ｓ，Ｅ）－１６，１７－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－１０，１３，１８，２３ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノ［１］ベンゾチオピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８８Ｄ）の合成
Figure 2022512676000109
Figure 2022512676000110
中間体８８ａの合成：
４，５－ジフルオロ－２－メトキシ安息香酸［ＣＡＳ４２５７０２－１８－７］（３２．０５ｇ、１７０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（６６０μＬ、８．５２ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（１７．６ｍＬ、２０４．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。淡黄色混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の残渣の溶液を、０℃で、２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オール（２７．６ｍＬ、２８９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を水（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中５％ ＮａＨＣＯ３、及び１ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４２．７ｇの４，５－ジフルオロ－Ｎ－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メトキシベンズアミド（中間体８８ａ）を白色固形物として得て、これを次の工程でそのまま使用した。
中間体８８ｂの合成：
中間体８８ａ（４２．７ｇ、１６４．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（６４０μＬ、８．２４ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（３５．８ｍＬ、４９４．１２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。黄色混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、水（５００ｍＬ）でクエンチした。ｐＨを５ＮのＮａＯＨ水溶液で８に調整し、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ、溶離液石油エーテル／ＥＴＯＡｃ（１００：０～３０：７０））により精製して、２－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）－４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール（中間体８８ｂ、２１ｇ）を白色固形物として得た。
中間体８８ｃの合成：
中間体８８ｂ（１０．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（１９．９ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７８℃で１５分間かけて添加した。黄色混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（７．８ｍＬ、１２５．１ｍｍｏｌ）を－７８℃で１５分間かけて滴加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、室温まで３０分間温めた。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ １２０ｇ、溶離液石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０～６０：４０）により精製し、４．４ｇの２－（３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－メチルフェニル）－４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール（中間体８８ｃ）を得た。
中間体８８ｄの合成：
中間体８８ｃ（１４．０ｇ、５４．８５ｍｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（４９．２ｇ、４３８．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次に、水（６０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１１０．６ｇ、１．３１６ｍｏｌ）とオキソン（１３４．９ｇ、４３９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１０分間かけて添加した。黄色混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、有機層を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ ２２０ｇ、溶離液石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）により精製し、２－メチル－２－ニトロプロピル３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－メチルベンゾエート（中間体８８ｄ、１３ｇ）を得た。
中間体８８ｅの合成：
化合物８８ｄ（１３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、水（８０ｍＬ）及びＮａＯＨ（８．６ｇ、２１４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。黄色混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を残渣に添加し、溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を６ＮのＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－メチル安息香酸（中間体８８ｅ、８．２ｇ）を得た。
中間体８８ｆの合成：
中間体８８ｅ（７．５ｇ、３７．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（１４４μＬ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（３．２ｍＬ、４４．５２ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。黄色混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を０℃で残渣に添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ １２０ｇ、溶離液石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１００：０～９０：１０）により精製して、エチル３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－メチルベンゾエート（中間体８８ｆ、６．９ｇ）を無色油状物として得た。
中間体８８ｇの合成：
過酸化ベンゾイル（３．１６ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を、中間体８８ｆ（６０．０ｇ、２６０．６３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（５１．０ｇ、２８６．７０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１４４０ｍＬ）撹拌溶液に、２５℃で添加した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、還流下で４時間撹拌した。茶色がかった溶液を形成した。混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮し、エチル２－（ブロモメチル）－３，４－ジフルオロ－６－メトキシベンゾエート（中間体８８ｇ、６０．０ｇ、粗）を得た。この化合物を、次の工程でそのまま使用した。
中間体８８ｈの合成：
中間体８８ｇ（６０．０ｇ、１９４．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（８４０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（４０．２４ｇ、２９１．１６ｍｍｏｌ）及びベンゼンチオール（３２．５ｇ、２９４．９８ｍｍｏｌ、３０．０９ｍＬ、１．５２当量）を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。茶色がかった混合物を形成した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、褐色固形物を得た。粗生成物をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。残渣を真空で乾燥させて、エチル３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－（（フェニルチオ）メチル）ベンゾエート（中間体８８ｈ，６０．０ｇ、１６３．１４ｍｍｏｌ）を褐色固形物として得た。
中間体８８ｉの合成：
化合物８８ｈ（５５．０ｇ、１６２．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、４０６．３６ｍＬ）を２５℃で添加した。溶液を８０℃まで加熱し、還流下で４時間撹拌した。褐色溶液を形成した。溶液を真空下で濃縮し、次いで水（３００ｍＬ）を添加し、混合物を希釈した２Ｎの塩酸で酸性（ｐＨ＝２）にし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－（（フェニルチオ）メチル）安息香酸（中間体８８ｉ、５０．０ｇ、粗）を茶色油状物として得た。
中間体８８ｊの合成：
中間体８８ｉ（１０．０ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃でポリリン酸（１５０．０ｇ、４４３．８８ｍｍｏｌ、１３．７７当量）に添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。暗赤色の溶液を形成した。残渣を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、撹拌した。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で粉砕し、濾過した。残渣を真空で乾燥させて、７，８－ジフルオロ－１０－メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］チエン－１１（６Ｈ）－オン（中間体８８ｊ、３０．０ｇ）を褐色固形物として得た。
中間体８８ｋの合成：
ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中、中間体８８ｊ（１３．１ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＢＢｒ３（１Ｍ、９５．２７ｍＬ、２．１３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。褐色溶液を形成した。飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、７，８－ジフルオロ－１０－ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１（６Ｈ）－オン（中間体８８ｋ、１１．４ｇ）を褐色固形物として得た。
中間体８８ｌの合成：
中間体３７ａについて記載した手順を用いて、１０－（アリルオキシ）－７，８－ジフルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１（６Ｈ）－オン（中間体８８ｌ、１１．８ｇ）を得た。
中間体８８ｍの合成：
中間体３７ｂについて記載した手順を用いて、１０－（アリルオキシ）－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－オール（中間体８８ｍ、１１．２ｇ）を得た。粗中間体８８ｍを、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０／１～５：１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製した。
中間体８８ｎの合成：
中間体３７ｃについて記載した手順を用いて、１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（中間体８８ｎ、６８０ｍｇ）を得た。
中間体８８ｏの合成：
中間体３７ｄについて記載した手順を用いて、１－（１０－（アリルオキシ）－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ブタ－３－エン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８８ｏ、３０４ｍｇ）を得た。
中間体８８ｐの合成：
中間体３７ｅ及び３７ｆについて記載した手順を用いて、（Ｚ／Ｅ）－６－（ベンジルオキシ）－１６，１７－ジフルオロ－１０，１３，１８，２３ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８メタノ［１］ベンゾチエピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（中間体８８ｐ、Ｚ異性体とＥ異性体との混合物、１４４ｍｇ）を得た。
異性体を逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊３００ｍｍ、移動相勾配：５０／５０～３０／７０の０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＭｅＣＮ）によって分離して、Ｅ異性体を含有する分画（中間体８８ｐａ及び８８ｐｂ、３３ｍｇ）及びＺ異性体の第２の分画（中間体８８ｐｃ及び８８ｐｄ、８９ｍｇ）を得た。
エナンチオマー８８ｐａ及び８８ｐｂを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（Ｓ，Ｓ）５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー８８ｐａ（２４ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー８８ｐｂ（２９ｍｇ）を得た。
エナンチオマー８８ｐｃ及び８８ｐｄを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ５μｍ ２５０＊２０ｍｍ、移動相：４５％ＣＯ２、５５％ＭｅＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー８８ｐｃ（６２ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー８８ｐｄ（６３ｍｇ）を得た。
化合物８８Ａの合成：
Figure 2022512676000111
 化合物３７Ａについて記載した手順を用いて、（２３ｂ＊Ｒ，Ｚ）－１６，１７－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－１０，１３，１８，２３ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノ［１］ベンゾチオピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８８Ａ、３２ｍｇ）を得た。
化合物８８Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８８－５．９５（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９６分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：＋１８０．１８°（ｃ０．１１１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．７２分、キラル純度１００％
化合物８８Ｂの合成：
Figure 2022512676000112
 化合物３７Ａについて記載した手順を用いて、（２３ｂ＊Ｓ，Ｚ）－１６，１７－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－１０，１３，１８，２３ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノ［１］ベンゾチオピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８８Ｂ、３０ｍｇ）を得た。
化合物８８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．９５－６．０２（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．２２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９６分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：－１７６．９９°（ｃ０．１１３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間１１．４７分、キラル純度１００％
化合物８８Ｃの合成：
Figure 2022512676000113
 化合物３７Ａについて記載した手順を用いて、（２３ｂ＊Ｒ，Ｅ）－１６，１７－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－１０，１３，１８，２３ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノ［１］ベンゾチオピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８８Ｃ、９ｍｇ）を得た。
化合物８８Ｃ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．８５（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．５６（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．２５（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９４分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：＋２９５．０５°（ｃ０．１０１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．７８分、キラル純度１００％
化合物８８Ｄの合成：
Figure 2022512676000114
 化合物３７Ａについて記載した手順を用いて、（２３ｂ＊Ｓ，Ｅ）－１６，１７－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－１０，１３，１８，２３ｂ－テトラヒドロ－９Ｈ－１，８－メタノ［１］ベンゾチオピノ［５，４，３－ｌｍ］ピリド［２，１－ｉ］［１，７，１０，１１］ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン－５，７－ジオン（化合物８８Ｄ、９ｍｇ）を得た。
化合物８８Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），５．５８－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．５６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．２６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９４分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：－２８５．４５°（ｃ０．１１０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．２１分、キラル純度１００％
実施例８９：（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，Ｅ）－９－エチル－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物８９ＡＡ）、（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，Ｅ）－９－エチル－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物８９ＢＢ）の合成
Figure 2022512676000115
中間体８９ａの合成
中間体８５ａについて記載した手順を用いて、１－（（２－（アリルオキシ）－４－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－１－エン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体８９ａ、１．０８ｍｇ）を得た。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、１００／０～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により行った。第２の精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１００／０～０／１００の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により実行した。
中間体８９ｂの合成
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ）－１２－（ベンジルオキシ）－９－エチル－３－フルオロ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体８９ｂ、３８０ｍｇ）を得た。
残渣を、アキラルＳＦＣ（固定相：ＡＭＩＮＯ ５μｍ １５０＊３０ｍｍ、移動相：８５％ＣＯ２、１５％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体８９ｂの２つの分画（分画ａ：中間体８９ｂｂ及び８９ｂｃ、２４７ｍｇ；分画ｂ：中間体８９ｂａ及び８９ｂｄ、１１１ｍｇ）を得た。
エナンチオマー８９ｂｂ及び８９ｂｃを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）によって分離して、８９ｂｂ（９０ｍｇ）及び８９ｂｃ（９５ｍｇ）を得た。エナンチオマー８９ｂａ及び８９ｂｄを、キラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２５０＊２１．２ｍｍ、移動相：５０％ＣＯ２、５０％ＭｅＯＨ）によって分離して、８９ｂａ（２２ｍｇ）及び８９ｂｄ（３４ｍｇ）を得た。
化合物８９ＡＡの合成：
Figure 2022512676000116
 化合物１について記載した手順を用いて、（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，Ｅ）－９－エチル－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８９ＡＡ、４２ｍｇ）を得た。
化合物８９ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．１９（ｍ，８Ｈ），６．２３（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．０５－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－４．１５（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４２（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋４６２
［α］Ｄ ２０：＋５５３．４６°（ｃ０．２６０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．３２分、キラル純度１００％
化合物８９ＢＢの合成：
Figure 2022512676000117
 化合物１について記載した手順を用いて、（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，Ｅ）－９－エチル－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物８９ＢＢ、３８ｍｇ）を得た。
化合物８９ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－７．２１（ｍ，８Ｈ），６．２３（ｂｒ ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－４．１６（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．４１（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋４６２
［α］Ｄ ２０：－５３２．６２°（ｃ０．２８２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．９５分、キラル純度１００％
実施例９１：（１８Ｒ，１９Ｒ，Ｅ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物９１Ａ）、（１８Ｓ，１９Ｓ，Ｅ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物９１Ｂ）の合成
Figure 2022512676000118
中間体９１ａの合成：
マイクロ波において、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、中間体５ｃ（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド［ＣＡＳ７５－０７－０］（２００μＬ、３．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、単一モードマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ＥＸＰ６０）を使用して、０～４００Ｗの範囲の電力出力で４５分間、１４０℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、２４ｇ、９７／３～９４／６のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、３－アリル－５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体９１ａ、９３５ｍｇ）を得た。
中間体９１ｂの合成：
中間体２ｄについて記載した手順を用いて、３－アリル－１－（（２－（アリルオキシ）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－２－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体９１ｂ、１．２０ｇ）を得た。
中間体９１ｃの合成：
中間体１ｆについて記載した手順を用いて、（Ｅ）－１２－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－１９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（中間体９１ｃ、１．２２ｇ）を得た。粗中間体９１ｃを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３０μｍ、４０ｇ、９７／３～９５／５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。第２の精製を、逆相（固定相：ＹＭＣ－ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １０μｍ ３０＊１５０ｍｍ、移動相勾配：５０／５０～３０／７０の０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液／ＣＨ３ＣＮ）によって実行し、中間体９１ｃ（３４４ｍｇ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ＥｔＯＨ）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー９１ｃａ（１５４ｍｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー９１ｃｂ（１５９ｍｇ）を得た。
化合物９１Ａの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｒ，１９＊Ｒ，Ｅ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物９１Ａ、８１ｍｇ）を得た。
化合物９１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７７°Ｃ）δｐｐｍ ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．２１（ｍ，６Ｈ），６．２３（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９２－６．００（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．８６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６６分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：－６４３．４２°（ｃ０．１５２、ＤＭＦ）
化合物９１Ｂの合成：
化合物１について記載した手順を用いて、（１８＊Ｓ，１９＊Ｓ，Ｅ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物９１Ｂ、１６ｍｇ）を得た。
化合物９１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２４－３．３０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６６分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：＋６２６．４３°（ｃ０．１４０、ＤＭＦ）
実施例９２：（１３Ｓ，２１ａＲ，Ｚ）－１３－エチル－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物９２ＡＡ）、（１３Ｒ，２１ａＳ，Ｚ）－１３－エチル－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物９２ＢＢ）、（９Ｒ，１７ａＲ，Ｅ）－９－エチル－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物９２ＡＢ）、及び（９Ｓ，１７ａＳ，Ｅ）－９－エチル－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物９２ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000119
化合物９２ＡＡ、９２ＢＢ、９２ＡＢ及び９２ＢＡを、中間体３７ｃ及び３９ｅから出発して、実施例８９に記載した手順に従って合成した。
化合物９２ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０１分、ＭＨ＋４８８．３
［α］Ｄ ２０：＋１４８．４°（ｃ０．１２８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間３．８３分、キラル純度１００％
化合物９２ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．８８－１２．１８（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．１６（ｍ，４Ｈ）６．７４－６．８５（ｍ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．４２－６．５１（ｍ，１Ｈ）６．２４（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）６．０７（ｓ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３８－４．４６（ｍ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．７４－３．９０（ｍ，２Ｈ）１．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．７３－１．８４（ｍ，１Ｈ）０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．００分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：－１４４．９２°（ｃ０．１１８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．１３分、キラル純度９９．６％
化合物９２ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８８分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：＋４８８．８９°（ｃ０．１０８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．５５分、キラル純度１００％
化合物９２ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．７Ｈｚ，２Ｈ）７．０８－７．１４（ｍ，１Ｈ）７．０１－７．０７（ｍ，１Ｈ）６．７９－６．９１（ｍ，２Ｈ）６．２９－６．４２（ｍ，１Ｈ）５．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５０－５．５９（ｍ，１Ｈ）５．３４（ｓ，１Ｈ）５．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２０－４．３６（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）１．３９－１．６２（ｍ，２Ｈ）０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８８分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：－５１０．７８°（ｃ０．１０２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間１０．１分、キラル純度１００％
実施例９３：（１＊Ｒ，１３Ｚ）－２０－フルオロ－７－ヒドロキシ－１６－オキサ－２３－チア－２，３，１０－トリアザヘクサシクロ［１５．１２．１．１２，１０．０３，８．０２１，３０．０２４，２９］ヘントリアコンタ－４，７，１３，１７，１９，２１（３０），２４（２９），２５，２７－ノナエン－６（化合物９３Ａ）及び（１＊ＳＲ，１３Ｚ）－２０－フルオロ－７－ヒドロキシ－１６－オキサ－２３－チア－２，３，１０－トリアザヘクサシクロ［１５．１２．１．１２，１０．０３，８．０２１，３０．０２４，２９］ヘントリアコンタ－４，７，１３，１７，１９，２１（３０），２４（２９），２５，２７－ノナエン－６（化合物９３Ｂ）の合成
Figure 2022512676000120
化合物９３Ａ及び９３Ｂを、中間体１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－７－フルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピンから出発して、実施例３７に記載の手順に従って合成した。
化合物９３Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８５分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：＋１９７．０９°（ｃ０．１０３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．４１分、キラル純度１００％
化合物９３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．２５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．０９（ｍ，１Ｈ）６．９８－７．０４（ｍ，２Ｈ）６．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．９６－６．０４（ｍ，２Ｈ）５．８６－５．９３（ｍ，１Ｈ）５．４４－５．５６（ｍ，２Ｈ）４．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３８－４．５２（ｍ，２Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１４－４．２２（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）２．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）２．１５－２．２６（ｍ，１Ｈ）２．０４－２．１５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８５分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：－１８５．３８°（ｃ０．１３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．２８分、キラル純度１００％
実施例９４：（１８＊Ｓ，Ｚ）－３－（ジフルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物９４Ａ）及び（１８＊Ｒ，Ｚ）－３－（ジフルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物９４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000121
化合物９４Ａ及び９４Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）４－（ジフルオロメチル）ベンゼンから出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物９４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－７．２２（ｍ，６Ｈ）６．０６－６．２４（ｍ，１Ｈ）５．８５－６．０４（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３５（ｓ，１Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７１－４．８９（ｍ，２Ｈ）４．３１－４．４１（ｍ，１Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．１６－３．２４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５９分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：－６０９．８６°（ｃ０．１４２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．７９分、キラル純度１００％
化合物９４Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５９分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：＋５６９．８３°（ｃ０．１７９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．１４分、キラル純度１００％
実施例９５：（１８’＊Ｓ，Ｅ）－４’－フルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物９５Ａ）及び（１８’＊Ｒ，Ｅ）－４’－フルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物９５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000122
化合物９５Ａ及び９５Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－フルオロベンゼン６１ｂから出発して、実施例７９に記載した手順に従って合成した。
化合物９５Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７６分、ＭＨ＋４６０
［α］Ｄ ２０：＋５４３．９３°（ｃ０．１０７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．２５分、キラル純度１００％
化合物９５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．４３（ｍ，１Ｈ）７．３０－７．３７（ｍ，１Ｈ）７．１３－７．３０（ｍ，６Ｈ）６．３０－６．４１（ｍ，１Ｈ）５．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）１．５３（ｄｔ，Ｊ＝９．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．１８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）０．８４－０．９３（ｍ，１Ｈ）０．６９－０．７８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７６分、ＭＨ＋４６０
［α］Ｄ ２０：－５７６．１２°（ｃ０１３４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間７．９３分、キラル純度１００％
実施例９６：（１８’＊Ｒ，Ｅ）－４’－クロロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物９６Ａ）及び（１８’＊Ｓ，Ｅ）－４’－フルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物９６Ｂ）の合成
Figure 2022512676000123
化合物９６Ａ及び９６Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－クロロベンゼン７５ｂから出発して、実施例７９に記載した手順に従って合成した。
化合物９６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－７．２７（ｍ，６Ｈ）６．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｓ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）４．２２－４．３６（ｍ，２Ｈ）１．５１－１．６１（ｍ，１Ｈ）１．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ）０．８６－０．９４（ｍ，１Ｈ）０．７１－０．７９（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９５分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０：－５４９．２２°（ｃ０．１２８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物９６Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９５分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０：＋５３０．４°（ｃ０．１２５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離観察されず
実施例９７：（９Ｒ，１８Ｒ，Ｅ）－３－クロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物９７ＡＡ）及び（９Ｓ，１８Ｓ，Ｅ）－３－クロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物９７ＢＢ）及び（９Ｒ，１８Ｓ，Ｅ）－３－クロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物９７ＢＡ）及び（９Ｓ，１８Ｒ，Ｅ）－３－クロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物９７ＡＢ）の合成
Figure 2022512676000124
化合物９７ＡＡ、９７ＢＢ、９７ＢＡ及び９７ＡＢを、中間体２－（アリルオキシ）－４－クロロ－１－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン７２ｂから出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物９７ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９６－７．２１（ｍ，６Ｈ）６．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，９．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．３７－５．５１（ｍ，２Ｈ）５．０４－５．１６（ｍ，２Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）１．３３－１．５２（ｍ，２Ｈ）０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１２分、ＭＨ＋４７８
［α］Ｄ ２０：－６７７．２４°（ｃ０．１２３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．２１分、キラル純度１００％
化合物９７ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１２分、ＭＨ＋４７８
［α］Ｄ ２０：＋６３１．９４°（ｃ０．１４４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．３７分、キラル純度１００％
化合物９７ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１４分、ＭＨ＋４７８
［α］Ｄ ２０：＋７０４．５０°（ｃ０．１１１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．４１分、キラル純度１００％
化合物９７ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９５－７．２１（ｍ，５Ｈ）６．３３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３３（ｓ，１Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）２．１８－２．２８（ｍ，１Ｈ）１．９９－２．１３（ｍ，１Ｈ）０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１４分、ＭＨ＋４７８
［α］Ｄ ２０：－７１８．２５°（ｃ０．１３７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．３９分、キラル純度１００％
実施例９８：（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，Ｅ）－４－クロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物９８ＡＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，Ｅ）－４－クロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物９８ＢＢ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，Ｅ）－４－クロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物９８ＢＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，Ｅ）－４－クロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物９８ＡＢ）の合成
Figure 2022512676000125
化合物９８ＡＡ、９８ＢＢ、９８ＢＡ及び９８ＡＢを、中間体２－（アリルオキシ）－１－クロロ－３－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン７５ｂから出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物９８ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１０分、ＭＨ＋４７８．２
［α］Ｄ ２０：＋５８５．３２°（ｃ０．２１８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間７．５７分、キラル純度１００％
化合物９８ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．２１（ｍ，５Ｈ）６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．５０－５．５６（ｍ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２６（ｓ，１Ｈ）５．１８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）１．４０－１．６０（ｍ，２Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１０分、ＭＨ＋４７８
［α］Ｄ ２０：－５８７．５８°（ｃ０．１６１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．７８分、キラル純度１００％
化合物９８ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１３分、ＭＨ＋４７８
［α］Ｄ ２０：＋６２０．７３°（ｃ０．１６４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．８１分、キラル純度１００％
化合物９８ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．４５（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，５Ｈ）６．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｓ，１Ｈ）５．２３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７５－４．８６（ｍ，１Ｈ）４．６０－４．６８（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．４４－３．５１（ｍ，１Ｈ）２．２９－２．３７（ｍ，１Ｈ）２．１０－２．２０（ｍ，１Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１３分、ＭＨ＋４７８
［α］Ｄ ２０：－６８０．３６°（ｃ０．１６８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．５９分、キラル純度１００％
実施例９９：（２＊Ｒ）－１８－ヒドロキシ－２－フェニル－９，１２－ジオキサ－１，１５，２２－トリアザテトラシクロ［１３．７．１．０３，８．０１７，２２］トリコサ－３，５，７，１７，２０－ペンタエン－１６，１９－ジオン（化合物９９Ａ）及び（２＊Ｓ）－１８－ヒドロキシ－２－フェニル－９，１２－ジオキサ－１，１５，２２－トリアザテトラシクロ［１３．７．１．０３，８．０１７，２２］トリコサ－３，５，７，１７，２０－ペンタエン－１６，１９－ジオン（化合物９９Ｂ）の合成
Figure 2022512676000126
化合物９９Ａ及び９９Ｂを、中間体５－（ベンジルオキシ）－３－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エトキシ）エチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン及び５ａから出発して、実施例８０に記載の手順に従って合成した。
化合物９９Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．４３分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：＋２６２．６°（ｃ０．１２３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．３０分、キラル純度８９．２４％
化合物９９Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．３９（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５－７．１８（ｍ，６Ｈ）６．１４（ｓ，１Ｈ）５．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３３－４．４２（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１６－４．２３（ｍ，１Ｈ）４．０６－４．１４（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｔｄ，Ｊ＝９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６８－３．７６（ｍ，１Ｈ）３．５２－３．６３（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．４３分、ＭＨ＋４３４
［α］Ｄ ２０：－２０２．８６°（ｃ０．１４０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．０１分、キラル純度７６．７５％
実施例１００：（２＊Ｒ，９＊Ｓ，＊Ｅ）－３３－フルオロ－１５－ヒドロキシ－９－メチル－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物１００ＡＡ）、（２＊Ｒ，９＊Ｒ，＊Ｅ）－３３－フルオロ－１５－ヒドロキシ－９－メチル－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物１００ＡＢ）、（２＊Ｓ，９＊Ｓ，＊Ｅ）－３３－フルオロ－１５－ヒドロキシ－９－メチル－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物１００ＢＡ）、及び（２＊Ｓ，９＊Ｒ，＊Ｅ）－３３－フルオロ－１５－ヒドロキシ－９－メチル－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物１００ＢＢ）の合成
Figure 2022512676000127
化合物１００ＡＡ、１００ＢＢ、１００ＢＡ及び１００ＡＢを、中間体５－（ベンジルオキシ）－３－（ペンタ－４－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン２９ｃ及び２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－フルオロベンゼン６１ｂから出発して、実施例２９に記載した手順に従って合成した。
化合物１００ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２８－７．４０（ｍ，２Ｈ）７．０９－７．２７（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８４－７．０２（ｍ，１Ｈ）６．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｓ，１Ｈ）５．６１－５．７１（ｍ，１Ｈ）５．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）３．１８－３．２６（ｍ，２Ｈ）２．０７－２．１５（ｍ，１Ｈ）１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９０分、ＭＨ＋４６２
［α］Ｄ ２０：－３９３．６５°（ｃ０．１２６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物１００ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．３３（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－７．２５（ｍ，５Ｈ）５．７８（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６８（ｓ，１Ｈ）５．４８－５．５８（ｍ，１Ｈ）５．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１５－４．２６（ｍ，２Ｈ）２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８４分、ＭＨ＋４６２
［α］Ｄ ２０：－４０２．９４°（ｃ０．１０２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．８９分、キラル純度１００％
化合物１００ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８４分、ＭＨ＋４６２
［α］Ｄ ２０：＋３７４．１５°（ｃ０．１４７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間８．２８分、キラル純度１００％
化合物１００ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９０分、ＭＨ＋４６２
［α］Ｄ ２０：＋３８５．０４°（ｃ０．１２７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
実施例１０１：（９Ｓ，１８Ｒ，Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１０１ＡＡ）及び（９Ｒ，１８Ｓ，Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１０１ＢＢ）及び（９Ｒ，１８Ｒ，Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１０１ＡＢ）及び（９Ｓ，１８Ｓ，Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１０１ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000128
化合物１０１ＡＡ、１０１ＢＢ、１０１ＢＡ及び１０１ＡＢを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン７４ｃから出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物１０１ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．７０－１１．５３（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５－７．５４（ｍ，１Ｈ）７．０１－７．３０（ｍ，６Ｈ）６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１２－５．２５（ｍ，２Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）１．３９－１．６４（ｍ，２Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９８分、ＭＨ＋４８０
［α］Ｄ ２０：－５４５．６２°（ｃ０．２１７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．８８分、キラル純度１００％
化合物１０１ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．８９－１１．０９（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．５７（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９１－７．２６（ｍ，５Ｈ）６．３９－６．５８（ｍ，１Ｈ）５．８７－６．０３（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（ｓ，１Ｈ）５．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．４０－３．４８（ｍ，１Ｈ）２．２７－２．３８（ｍ，１Ｈ）２．０８－２．２４（ｍ，１Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０４分、ＭＨ＋４８０
［α］Ｄ ２０：－６８３．６１°（ｃ０．２４４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間７．０１分、キラル純度１００％
化合物１０１ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０５分、ＭＨ＋４８０
［α］Ｄ ２０：＋６２３．４４°（ｃ０．２０９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．４２分、キラル純度１００％
化合物１０１ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９９分、ＭＨ＋４８０
［α］Ｄ ２０：＋５６８．７５°（ｃ０．１１２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．４１分、キラル純度１００％
実施例１０２：（１８’Ｒ，Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１０２Ａ）及び（１８’Ｓ，Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１０２Ｂ）の合成
Figure 2022512676000129
化合物１０２Ａ及び１０２Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン７４ｃから出発して、実施例７９に記載した手順に従って合成した。
化合物１０２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．３７（ｍ，６Ｈ）６．３７（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３２（ｓ，１Ｈ）５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．１６－４．３５（ｍ，２Ｈ）１．５２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）１．１３－１．２８（ｍ，１Ｈ）０．８２－０．９７（ｍ，１Ｈ）０．６９－０．７８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９０分、ＭＨ＋４７８
［α］Ｄ ２０：－５７５．３６°（ｃ０．１３８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．７０分、キラル純度１００％
化合物１０２Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８７分、ＭＨ＋４７８
［α］Ｄ ２０：＋５６３．２８°（ｃ０．１２８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．６４分、キラル純度１００％
実施例１０３：（１８＊Ｒ，Ｚ）－３，４－ジクロロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１０３Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－３，４－ジクロロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１０３Ｂ）の合成
Figure 2022512676000130
化合物１０３Ａ及び１０３Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－３，４－ジクロロ－１－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（３，４－ジクロロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド［ＣＡＳ２３６０２－６１－１］から７４ｃとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１０３Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０１分、ＭＨ＋４８４
［α］Ｄ ２０：＋７０９．８３°（ｃ０．１７３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．２２分、キラル純度１００％
化合物１０３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８－７．３２（ｍ，６Ｈ）６．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ）４．２６－４．５１（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０１分、ＭＨ＋４８４
［α］Ｄ ２０：－６６６．４２°（ｃ０．１３４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．７９分、キラル純度９９．３１％
実施例１０４：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－４－フルオロ－１８－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１０４Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－４－フルオロ－１８－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１０４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000131
化合物１０４Ａ及び１０４Ｂを、中間体２－（（２－（アリルオキシ）－３－フルオロフェニル）クロロメチル）－６－フルオロピリジン（１－ブロモ－３－フルオロ－２－（２－プロペン－１－イルオキシ）－ベンゼン［ＣＡＳ１０１０４２２－２７－１］から７６ｃとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１０４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．２１－７．２８（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．１６－６．３３（ｍ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．７Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）３．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．４６分、ＭＨ＋４５３
［α］Ｄ ２０：－６２２．９９°（ｃ０．０８７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．７８分、キラル純度１００％
化合物１０４Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．４６分、ＭＨ＋４５３
［α］Ｄ ２０：＋６３７．１８°（ｃ０．０７８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．４１分、キラル純度１００％
実施例１０５：（２＊Ｒ，９＊Ｓ，＊Ｅ）－９－エチル－３３－フルオロ－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物１０５ＡＡ）、（２＊Ｒ，９＊Ｒ，＊Ｅ）－９－エチル－３３－フルオロ－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物１０５ＡＢ）、（２＊Ｓ，９＊Ｓ，＊Ｅ）－９－エチル－３３－フルオロ－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物１０５ＢＡ）、（２＊Ｓ，９＊Ｒ，＊Ｅ）－９－エチル－３３－フルオロ－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（化合物１０５ＢＢ）の合成
Figure 2022512676000132
化合物１０５ＡＡ、１０５ＢＢ、１０５ＢＡ及び１０５ＡＢを、中間体５－（ベンジルオキシ）－３－（ヘキサ－５－エン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（５－ヘキセン－３－アミン［ＣＡＳ２３９１２６－９８－８］から３９ｅとして合成）及び２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－フルオロベンゼン６１ｂから出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物１０５ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．４４（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８４－７．０１（ｍ，１Ｈ）６．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｓ，１Ｈ）５．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）５．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）３．１３－３．２２（ｍ，１Ｈ）２．９９－３．０９（ｍ，１Ｈ）２．１５－２．２５（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１４．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ）１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ）０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０４分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０：－３２２．４６°（ｃ０．１３８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物１０５ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４－７．４２（ｍ，１Ｈ）７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ）６．９０－７．２６（ｍ，５Ｈ）５．６７－５．７５（ｍ，１Ｈ）５．６５（ｓ，１Ｈ）５．５４－５．６２（ｍ，１Ｈ）５．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ）４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２０－４．３０（ｍ，２Ｈ）２．５３－２．５８（ｍ，１Ｈ）２．１４－２．２７（ｍ，１Ｈ）１．４５－１．５３（ｍ，２Ｈ）０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９８分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０：－３８６．６１°（ｃ０．１２７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．８９分、キラル純度１００％
化合物１０５ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９８分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０：＋４１８．４７°（ｃ０．１１２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間８．００分、キラル純度１００％
化合物１０５ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０４分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０：＋３５０．００°（ｃ０．１５０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
実施例１０６：（１８’＊Ｒ，Ｅ）－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１０６Ａ）及び（１８’＊Ｓ，Ｅ）－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１０６Ｂ）の合成
Figure 2022512676000133
化合物１０６Ａ及び１０６Ｂを、中間体５－（ベンジルオキシ）－３－（１－ビニルシクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン１４６ｆから出発して、実施例７９に記載した手順に従って合成した。
化合物１０６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．３６（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．２２（ｍ，５Ｈ）６．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．９１－６．０５（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３２（ｓ，１Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７０－４．７９（ｍ，１Ｈ）４．５３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．７７－２．８７（ｍ，１Ｈ）２．４１－２．４８（ｍ，１Ｈ）２．０１－２．１０（ｍ，１Ｈ）１．９３－２．００（ｍ，１Ｈ）１．６８－１．８０（ｍ，１Ｈ）１．５２－１．６５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９０分、ＭＨ＋４５６
［α］Ｄ ２０：－６６６．９１°（ｃ０．１３９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物１０６Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９０分、ＭＨ＋４５６
［α］Ｄ ２０：＋６８６．２６°（ｃ０．１８２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
実施例１０７：（１７ａ’＊Ｒ，＊Ｅ）－１２’－ヒドロキシ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピン［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１０７Ａ）、（１７ａ’＊Ｓ，＊Ｅ）－１２’－ヒドロキシ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピン［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１０７Ｂ）の合成。
Figure 2022512676000134
化合物１０７Ａ及び１０７Ｂを、中間体７９ｃから出発して、実施例４６に記載した手順に従って合成した。
化合物１０７Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７３分、ＭＨ＋４８６
［α］Ｄ ２０：＋４０５．７４°（ｃ０．１２２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．８９分、キラル純度１００％
化合物１０７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．３５－７．４５（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．０９－７．１４（ｍ，１Ｈ）７．０３－７．０８（ｍ，１Ｈ）６．８３－６．９０（ｍ，２Ｈ）６．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．６８－５．７７（ｍ，２Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４９（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）１．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ）１．１１－１．２０（ｍ，１Ｈ）０．８７－０．９６（ｍ，１Ｈ）０．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７３分、ＭＨ＋４８６
［α］Ｄ ２０：－４２６．４０°（ｃ０．１２５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間９．０５分、キラル純度１００％
実施例１０８：（１７ａ’＊Ｒ，＊Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピン［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１０８Ａ）、（１７ａ’＊Ｓ，＊Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピン［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１０８Ｂ）の合成。
Figure 2022512676000135
化合物１０８Ａ及び１０８Ｂを、中間体７９ｃから出発して、実施例８８に記載した手順に従って合成した。
化合物１０８Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９６分、ＭＨ＋５２２
［α］Ｄ ２０：＋３９１．８°（ｃ０．１２２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．４４分、キラル純度１００％
化合物１０８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．１７（ｍ，１Ｈ）７．０６－７．１１（ｍ，１Ｈ）６．８３－６．９５（ｍ，２Ｈ）６．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５８－５．６７（ｍ，２Ｈ）５．４４（ｓ，１Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）１．４６－１．５５（ｍ，１Ｈ）１．１３－１．２１（ｍ，１Ｈ）０．８７－０．９５（ｍ，１Ｈ）０．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９６分、ＭＨ＋５２２
［α］Ｄ ２０：－４１０．８５°（ｃ０．１２９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．６３分、キラル純度１００％
実施例１０９：（１８＊Ｒ，１９＊Ｒ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１９－（メトキシメチル）－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１０９Ａ）及び（１８＊Ｓ，１９＊Ｓ，＊Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１９－（メトキシメチル）－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１０９Ｂ）の合成
Figure 2022512676000136
化合物１０９Ａ及び１０９Ｂを、中間体５ａから開始し、アセトアルデヒドの代わりにメトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール［ＣＡＳ１０３１２－８３－１］を使用して、実施例９１に記載した手順に従って合成した。
化合物１０９Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３８－７．４９（ｍ，１Ｈ）７．３１－７．３７（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．２９（ｍ，７Ｈ）６．０５－６．２２（ｍ，１Ｈ）５．８２－６．０３（ｍ，１Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２９（ｓ，１Ｈ）４．６７－４．８８（ｍ，２Ｈ）４．４５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）４．２１－４．３９（ｍ，１Ｈ）３．４５－３．５５（ｍ，２Ｈ）３．２２－３．２７（ｍ，４Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６１分、ＭＨ＋４６０
［α］Ｄ ２０：－６０２．８２°（ｃ０．１４２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．８８分、キラル純度１００％
化合物１０９Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６１分、ＭＨ＋４６０
［α］Ｄ ２０：＋５８４．９４°（ｃ０．１６６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．６２分、キラル純度１００％
実施例１１０：（１８＊Ｓ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１１０Ａ）及び（１８＊Ｒ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１１０Ｂ）の合成
Figure 2022512676000137
化合物１１０Ａ及び１１０Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－メチルベンゼン（３－メチル－２－（２－プロペン－１－イルオキシ）－ベンズアルデヒド［ＣＡＳ１５３０３４－２３－２］から７４ｃとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１１０Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６５分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：＋７３０．４３°（ｃ０．１３８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．９３分、キラル純度９９．３８％
化合物１１０Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．５１－１１．３７（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）６．９０－７．２３（ｍ，６Ｈ）６．１３－６．４０（ｍ，１Ｈ）５．６７－５．９２（ｍ，１Ｈ）５．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３０（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）４．７４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．９７－４．１７（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６５分、ＭＨ＋４３０
［α］Ｄ ２０：－７２４．０７°（ｃ０．１０８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間３．２６分、キラル純度１００％
実施例１１１：（２＊Ｓ，＊Ｅ）－３３，３４－ジクロロ－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（エナンチオマー１１１Ａ）の合成
Figure 2022512676000138
化合物１１１Ａを、中間体２－（アリルオキシ）－３，４－ジクロロ－１－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（実施例１０３を参照のこと）から出発して、実施例１０に記載の手順に従って合成した。
化合物１１１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．３９－１２．００（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１－７．２６（ｍ，４Ｈ）７．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．０８－６．１８（ｍ，１Ｈ）６．０７（ｓ，１Ｈ）５．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）２．７８－３．００（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１２分、ＭＨ＋４９８
［α］Ｄ ２０：－５３１．１５°（ｃ０．１２２、ＤＭＦ）
実施例１１２：（２＊Ｓ，Ｅ）－３３，３４－ジフルオロ－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（エナンチオマー１１２Ａ）の合成
Figure 2022512676000139
中間体２ａ及び７４ｃから出発して、実施例１０に記載した手順に従って化合物１１２Ａを合成した。
化合物１１２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．５３（ｍ，１Ｈ）６．８１－７．３９（ｍ，６Ｈ）６．０１－６．１８（ｍ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）５．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）３．７６－３．８８（ｍ，１Ｈ）２．７８－２．９９（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７９分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：－４２９．０９°（ｃ０．１１、ＤＭＦ）
実施例１１３：（１８’＊Ｒ，＊Ｅ）－３’，４’－ジクロロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１１３Ａ）、（１８’＊Ｓ，＊Ｅ）－３’，４’－ジクロロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１１３Ｂ）の合成
Figure 2022512676000140
化合物１１３Ａ及び１１３Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－３，４－ジクロロ－１－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（実施例１０３を参照のこと）から出発して、実施例７９に記載の手順に従って合成した。
化合物１１３Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．２１分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：＋６３５．２７°（ｃ０．２０７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．３９分、キラル純度１００％
化合物１１３Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）６．９７－７．４４（ｍ，６Ｈ）６．３１－６．５５（ｍ，１Ｈ）５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．９，５．８Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）１．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．１９（ｄｔ，Ｊ＝９．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ）０．８５－０．９７（ｍ，１Ｈ）０．７１－０．８０（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．２１分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：－６６３．９１°（ｃ０．１６９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．１１分、キラル純度１００％
実施例１１４：（１８＊Ｒ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１１４Ａ）及び（１８＊Ｓ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１１４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000141
化合物１１４Ａ及び１１４Ｂを、中間体６１ｄａ及び６１ｄｂから出発して、実施例８に記載した手順に従って合成した。
化合物１１４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．２６－１２．３７（ｍ，１Ｈ）７．７２－７．８３（ｍ，１Ｈ）７．１９－７．３５（ｍ，４Ｈ）７．１３－７．１９（ｍ，３Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｓ，１Ｈ）５．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．９２－４．１２（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）１．７４－１．９７（ｍ，２Ｈ）１．４９－１．６６（ｍ，１Ｈ）０．９１－１．０８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６４分、ＭＨ＋４３６
［α］Ｄ ２０：－３３６．８８°（ｃ０．１４１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．０３分、キラル純度１００％
化合物１１４Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６４分、ＭＨ＋４３６
［α］Ｄ ２０：＋３３１．５５°（ｃ０．１６８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．７１分、キラル純度１００％
実施例１１５：（１８＊Ｒ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１１５Ａ）及び（１８＊Ｓ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１１５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000142
化合物１１５Ａ及び１１５Ｂを、中間体７４ｅａ及び７４ｅｂから出発して、実施例８に記載した手順に従って合成した。
化合物１１５Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７４分、ＭＨ＋４５４
［α］Ｄ ２０：＋３２０．４１°（ｃ０．０９８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物１１５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．４２－１２．０５（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．４２（ｍ，１Ｈ）７．００－７．２８（ｍ，６Ｈ）５．７０（ｓ，１Ｈ）５．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．９５－４．１６（ｍ，２Ｈ）２．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）１．７５－１．９７（ｍ，２Ｈ）１．５５－１．７２（ｍ，１Ｈ）０．９４－１．１１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７４分、ＭＨ＋４５４
［α］Ｄ ２０：－３０８．２１°（ｃ０．２０７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
実施例１１６：（２＊Ｓ，Ｚ）－３３，３４－ジフルオロ－１５－ヒドロキシ－２－フェニル－１２，１３，１４，１６－テトラヒドロ－１１Ｈ－４－オキサ－１（１，３）－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジナ－３（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－１４，１６－ジオン（エナンチオマー１１６Ａ）の合成
Figure 2022512676000143
化合物１１６Ａを、中間体７４ｃから出発して、実施例１０に記載した手順に従って合成した。
化合物１１６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．７１－１２．２７（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．４０（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８０－７．１８（ｍ，５Ｈ）５．９６－６．０５（ｍ，１Ｈ）５．８８－５．９５（ｍ，１Ｈ）５．６９（ｓ，１Ｈ）５．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２７－４．３５（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）２．４８－２．５４（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８１分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：－３１６．０３°（ｃ０．１５６、ＤＭＦ）
実施例１１７：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（２－メトキシフェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１１７Ａ）及び（（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（２－メトキシフェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１１７Ｂ）の合成
Figure 2022512676000144
化合物１１７Ａ及び１１７Ｂを、中間体２－（アリルオキシ－１－（クロロ（２－メトキシフェニル）メチル）－３－フルオロベンゼン（２－ブロモアニソール［ＣＡＳ５７８－５７－４］及び３－フルオロ－２－（２－プロペン－１－イルオキシ）ベンズアルデヒド［ＣＡＳ１００６３０４－５４－４］から２３ａとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１１７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．３４－１１．３８（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．０４－７．２２（ｍ，３Ｈ）６．７０－６．８８（ｍ，２Ｈ）６．０９－６．２８（ｍ，２Ｈ）５．８５－６．０８（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６２－４．７９（ｍ，１Ｈ）４．１１－４．３８（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｓ，３Ｈ）３．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５９分、ＭＨ＋４６４
［α］Ｄ ２０：－６５３．６°（ｃ０．２２２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．４８分、キラル純度１００％
化合物１１７Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５９分、ＭＨ＋４６４
［α］Ｄ ２０：＋６７４．０２°（ｃ０．２０４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．２１分、キラル純度１００％
実施例１１８：（１ａ＊Ｒ，１１ｂ＊Ｓ，２０ａ＊Ｓ）－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，１７，１７ａ，２０，２０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物１１８ＡＡ）、（１ａ＊Ｓ，１１ｂ＊Ｓ，２０ａ＊Ｒ）－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，１７，１７ａ，２０，２０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物１１８ＡＢ）の合成
Figure 2022512676000145
化合物１１８ＡＡ及び１１８ＡＢを、中間体シス－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタンアミンから出発して、実施例８７に記載した手順に従って合成した。
化合物１１８ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．３６－１１．８１（ｍ，１Ｈ）７．３７－７．４３（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）７．０４－７．２０（ｍ，３Ｈ）６．７６－６．８４（ｍ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８２－３．９５（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．５６－３．６７（ｍ，１Ｈ）１．２９－１．３７（ｍ，１Ｈ）０．９９－１．０７（ｍ，１Ｈ）０．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ）０．５８（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７４分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－２１１．６９°（ｃ０．１５４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．５０分、キラル純度１００％
化合物１１８ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．７７－１２．１５（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１－７．１７（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）６．８２－６．８９（ｍ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９４－５．０５（ｍ，２Ｈ）４．０３－４．１４（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．４１（ｍ，１Ｈ）２．６６－２．７５（ｍ，１Ｈ）２．０６－２．１９（ｍ，１Ｈ）１．５０－１．６５（ｍ，１Ｈ）０．８５－０．９４（ｍ，１Ｈ）０．１６（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７４分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－２０９．０３°（ｃ０．１４４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．６３分、キラル純度１００％
実施例１１９：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（２－（メチルチオ）フェニル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１１９Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（２－（メチルチオ）フェニル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１１９Ｂ）の合成
Figure 2022512676000146
化合物１１９Ａ及び１１９Ｂを、中間体（２－（（２－（アリルオキシ）－３－フルオロフェニル）クロロメチル）フェニル）（メチル）スルファン（１－ブロモ－２－メチルチオベンゼン［ＣＡＳ１９６１４－１６－５］及び３－フルオロ－２－（２－プロペン－１－イルオキシ）ベンズアルデヒド［ＣＡＳ１１０６３０４－５４－４］から２３ａとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１１９Ａ：
［α］Ｄ ２０：＋６７０．８６°（ｃ０．１７５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間７．５４分、キラル純度９８．９３％
化合物１１９Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．７２－１２．２５（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６－７．３６（ｍ，２Ｈ）７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ）７．０９－７．１６（ｍ，２Ｈ）６．２３－６．４７（ｍ，２Ｈ）５．８２－６．１１（ｍ，１Ｈ）５．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）４．７３－４．８２（ｍ，１Ｈ）４．１３－４．３３（ｍ，２Ｈ）３．２０－３．２５（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）
［α］Ｄ ２０：－７０１．３６°（ｃ０．２２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．９５分、キラル純度１００％
実施例１２０：（（（１８’＊Ｒ，Ｅ）－４’－フルオロ－１１’，１３’－ジオキソ－１８’－フェニル－１１’，１３’－ジヒドロ－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１２’－イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（化合物１２０）の合成
Figure 2022512676000147
化合物１２０を、化合物９５Ｂから出発し、１，８ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）及びＣＨ３ＣＮを使用して、実施例６２に記載した手順に従って合成した。
化合物１２０：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．０６－７．３１（ｍ，６Ｈ）６．２５－６．４６（ｍ，１Ｈ）５．８２－５．９９（ｍ，１Ｈ）５．７４－５．８０（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３３（ｓ，１Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１１－４．２６（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）１．２６－１．３７（ｍ，１Ｈ）１．１６（ｄｔ，Ｊ＝９．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）０．７８－０．９１（ｍ，１Ｈ）０．６８－０．７７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｂ法）：保持時間２．５７分、ＭＨ＋５４８
［α］Ｄ ２０：－４８０．５１°（ｃ０．１９５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．８５分、キラル純度１００％
実施例１２１：（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，Ｅ）－３，４－ジクロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１２１ＡＡ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，Ｅ）－３，４－ジクロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１２１ＡＢ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，Ｅ）－３，４－ジクロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１２１ＢＡ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，Ｅ）－３，４－ジクロロ－９－エチル－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１２１ＢＢ）の合成
Figure 2022512676000148
化合物１２１ＡＡ、１２１ＡＢ、１２１ＢＡ及び１２１ＢＢを、中間体２－（アリルオキシ）－３，４－ジクロロ－１－（クロロ（フェニル）メチル）ベンゼン（実施例１０３を参照のこと）から出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物１２１ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．３９（ｍ，６Ｈ）６．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２４（ｓ，１Ｈ）５．１８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）１．４１－１．６６（ｍ，２Ｈ）０．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．３４分、ＭＨ＋５１２
［α］Ｄ ２０：－５６４．９４°（ｃ０．１５４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．１１分、キラル純度１００％
化合物１２１ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．３７分、ＭＨ＋５１２
［α］Ｄ ２０：＋７５５．３４°（ｃ０．１０３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．８０分、キラル純度１００％
化合物１２１ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８２－７．２０（ｍ，５Ｈ）６．２８－６．５７（ｍ，１Ｈ）５．６７－５．９７（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３６（ｓ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７２－４．８８（ｍ，１Ｈ）４．５５－４．６８（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．４３（ｍ，１Ｈ）２．２０－２．２８（ｍ，１Ｈ）２．０３－２．１５（ｍ，１Ｈ）０．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．３７分、ＭＨ＋５１２
［α］Ｄ ２０：－７３２．２３°（ｃ０．１２１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．８３分、キラル純度１００％
化合物１２１ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．３４分、ＭＨ＋５１２
［α］Ｄ ２０：＋６０６．３２°（ｃ０．１９０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５５分、キラル純度１００％
実施例１２２：（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（２－（メチルスルホニル）フェニル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１２２）の合成
Figure 2022512676000149
化合物１２２を、Ｏ－ベンジル保護１１９Ａから開始して、実施例８２に記載した手順に従って合成した。
化合物１２２：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．２６－１１．６７（ｍ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２－７．７３（ｍ，１Ｈ）７．５０－７．５８（ｍ，１Ｈ）７．４２－７．４８（ｍ，１Ｈ）７．３４－７．４１（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．２０－６．４７（ｍ，１Ｈ）５．７３－６．０１（ｍ，１Ｈ）５．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８３－４．９４（ｍ，１Ｈ）４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１８－４．３７（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．３１分、ＭＨ＋５１２
［α］Ｄ ２０：－５７０．５９°（ｃ０．１０２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
実施例１２３：（１８Ｒ，Ｅ）－１８－（２－シクロプロピルフェニル）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１２３Ａ）及び（１８Ｓ，Ｅ）－１８－（２－シクロプロピルフェニル）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１２３Ｂ）の合成
Figure 2022512676000150
化合物１２３Ａ及び１２３Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（２－シクロプロピルフェニル）メチル）－３－フルオロベンゼン（１－ブロモ－２－シクロプロピルベンゼン［ＣＡＳ５７８０７－２８－０］及び３－フルオロ－２－（２－プロペン－１－イルオキシ）ベンズアルデヒド［ＣＡＳ１１０６３０４－５４－４］から２３ａとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１２３Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７－７．６７（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．３６（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３－７．１４（ｍ，２Ｈ）６．７７－６．８７（ｍ，１Ｈ）６．１０－６．２４（ｍ，１Ｈ）６．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．８４－５．９８（ｍ，１Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７６－４．８８（ｍ，２Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）２．０１－２．１０（ｍ，１Ｈ）０．８５－０．９９（ｍ，２Ｈ）０．７６－０．８４（ｍ，１Ｈ）０．００－０．０５（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７８分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－７００．５６°（ｃ０．１７７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．４２分、キラル純度１００％
化合物１２３Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７８分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：＋７２１．２１°（ｃ０．１６５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．９０分、キラル純度１００％
実施例１２４：（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－９－イソプロピル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１２４ＡＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－９－イソプロピル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１２４ＢＢ）の合成
Figure 2022512676000151
化合物１２４ＡＡ及び１２４ＢＢを、中間体５－ヒドロキシ－３－（４－メチルペンタ－１－エン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（４－メチルペンタ－１－エン－３－アミン［ＣＡＳ１２７２０９－３４－１］及び２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－フルオロベンゼン６１ｂから３９ｅとして合成）から出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物１２４ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０３分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０：＋５２２．４１°（ｃ０．１１６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．９０分、キラル純度１００％
化合物１２４ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４５（ｍ，１Ｈ）７．３３－７．３９（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．３１（ｍ，６Ｈ）６．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）５．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）１．６０－１．７９（ｍ，１Ｈ）０．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０３分、ＭＨ＋４７６
［α］Ｄ ２０：－６３８．９８°（ｃ０．１１８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．６１分、キラル純度１００％
実施例１２５：（１ａ＊Ｒ，８＊Ｒ，１７ａ＊Ｒ）－４－フルオロ－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物１２５ＡＡ）、（１ａ＊Ｒ，８＊Ｓ，１７ａ＊Ｒ）－４－フルオロ－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物１２５ＡＢ）、（１ａ＊Ｓ，８＊Ｒ，１７ａ＊Ｓ）－４－フルオロ－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物１２５ＢＡ）及び（１ａ＊Ｓ，８＊Ｓ，１７ａ＊Ｓ）－４－フルオロ－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物１２５ＢＢ）の合成
Figure 2022512676000152
化合物１２５ＡＡ、１２５ＡＢ、１２５ＢＡ及び１２５ＢＢを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－フルオロベンゼン６１ｂから出発して、実施例８０に記載した手順に従って合成した。
化合物１２５ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１－７．４０（ｍ，３Ｈ）７．１２（ｂｒ ｓ，５Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）５．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）３．２９－３．３７（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）１．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）０．９３－１．１０（ｍ，１Ｈ）０．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）０．３１（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６９分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：－４８３．７８°（ｃ０．１４８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．３３分、キラル純度１００％
化合物１２５ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７１分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：＋２８２．００°（ｃ０．１００、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．７１分、キラル純度１００％
化合物１２５ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６９分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：＋４５８．０６°（ｃ０．１５５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．３３分、キラル純度１００％
化合物１２５ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．３７（ｍ，１Ｈ）７．１７－７．３０（ｍ，７Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）３．１２－３．２５（ｍ，２Ｈ）１．３４－１．４７（ｍ，１Ｈ）０．８８（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ）０．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）０．５０－０．５９（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７１分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：－２９９．１４°（ｃ０．１１６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５５分、キラル純度１００％
実施例１２６：（１３＊Ｓ，２１ａ＊Ｒ，Ｚ）－１３－エチル－２４，２５－ジフルオロ－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物１２６ＡＡ）、（９＊Ｒ，１７ａ＊Ｒ，Ｅ）－９－エチル－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１２６ＡＢ）、（９＊Ｓ，１７ａ＊Ｓ，Ｅ）－９－エチル－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０．１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１２６ＢＡ）、（１３＊Ｒ，２１ａ＊Ｓ，Ｚ）－１３－エチル－２４，２５－ジフルオロ－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物１２６ＢＢ）の合成。
Figure 2022512676000153
化合物１２６ＡＡ、１２６ＡＢ、１２６ＢＡ及び１２６ＢＢを、中間体３９ｅから出発して、実施例８８に記載した手順に従って合成した。
化合物１２６ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１７分、ＭＨ＋５２４
［α］Ｄ ２０：＋１１５．０９°（ｃ０．２１２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．２９分、キラル純度１００％
化合物１２６ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０８分、ＭＨ＋５２４
［α］Ｄ ２０：＋４２３．１９°（ｃ０．１３８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５７分、キラル純度１００％
化合物１２６ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．０６－１１．９１（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１－７．１８（ｍ，１Ｈ）７．０４－７．１１（ｍ，１Ｈ）６．８６－６．９２（ｍ，１Ｈ）６．７９－６．８５（ｍ，１Ｈ）６．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．５８－５．７４（ｍ，３Ｈ）５．２７（ｓ，１Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）１．４２－１．６９（ｍ，２Ｈ）０．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０８分、ＭＨ＋５２４
［α］Ｄ ２０：－４３６．７°（ｃ０．１０９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物１２６ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．８６－１２．４０（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７－７．２５（ｍ，３Ｈ）６．７８－６．９２（ｍ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）５．５４－５．６８（ｍ，２Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）１．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）１．７２－１．８３（ｍ，１Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１９分、ＭＨ＋５２４
［α］Ｄ ２０：－１１８．７０°（ｃ０．１２３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
実施例１２７：（１ａ＊Ｓ，１１ｂ＊Ｓ，２０ａ＊Ｓ）－２２，２３－ジフルオロ－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，２０，２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物１２７ＡＡ）、（１ａ＊Ｓ，１１ｂ＊Ｒ，２０ａ＊Ｓ）－２２，２３－ジフルオロ－１７－ヒドロキシ－１ａ，２，６，１１ｂ，２０，２０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－５，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１２，１９－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１６，１８－ジオン（化合物１２７ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000154
化合物１２７ＡＡ及び１２７ＢＡを、中間体８８ｎから出発して、実施例８７に記載した手順に従って合成した。
化合物１２７ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．７８－１２．３０（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０６－７．２１（ｍ，３Ｈ）６．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）５．５６－５．７０（ｍ，２Ｈ）５．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）３．４６－３．５７（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）１．２８－１．４１（ｍ，１Ｈ）１．００（ｔｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）０．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）０．６６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９２分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：－１５２．０３°（ｃ０．１４８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．８１分、キラル純度９７．４６％
化合物１２７ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．１８－１１．９２（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．２０（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）５．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）３．３６－３．４２（ｍ，１Ｈ）２．０２－２．１５（ｍ，１Ｈ）１．１３－１．４０（ｍ，２Ｈ）０．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）０．３７－０．５２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：－２８０．１３°（ｃ０．１５６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．５４分、キラル純度９７．５８％
実施例１２８：（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－イソプロピル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１２８ＡＡ）、（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－イソプロピル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１２８ＡＢ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－イソプロピル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１２８ＢＡ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１２８ＢＢ）の合成
Figure 2022512676000155
化合物１２８ＡＡ、１２８ＡＢ、１２８ＢＡ及び１２８ＢＢを、中間体５－ヒドロキシ－３－（４－メチルペンタ－１－エン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（実施例１２４を参照のこと）及び２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン７４ｃから出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物１２８ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１２分、ＭＨ＋４９４
［α］Ｄ ２０：＋５６４．６３°（ｃ０．１４７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．１８分、キラル純度１００％
化合物１２８ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．２９分、ＭＨ＋４９４
［α］Ｄ ２０：＋３０６．６７°（ｃ０．１３５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．９３分、キラル純度１００％
化合物１２８ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．０１－１１．６１（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．４５（ｍ，５Ｈ）６．９２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．２７－６．４３（ｍ，１Ｈ）５．９８－６．１０（ｍ，２Ｈ）５．８２－５．９８（ｍ，２Ｈ）５．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．９６－５．１０（ｍ，２Ｈ）４．８１－４．９２（ｍ，１Ｈ）４．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）１．７６－２．００（ｍ，１Ｈ）０．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）０．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．２９分、ＭＨ＋４９４
［α］Ｄ ２０：－３１１．３２°（ｃ０．１０６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．５６分、キラル純度１００％
化合物１２８ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４３－７．５８（ｍ，１Ｈ）７．０３－７．３５（ｍ，６Ｈ）６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｓ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）１．６３－１．８１（ｍ，１Ｈ）０．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１２分、ＭＨ＋４９４
［α］Ｄ ２０：－５５５．１７°（ｃ０．１７４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．８７分、キラル純度１００％
実施例１２９：（（（１８’Ｒ，Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１１’，１３’－ジオキソ－１８’－フェニル－１１’，１３’－ジヒドロ－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１２’－イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（化合物１２９）の合成
Figure 2022512676000156
化合物１２０を、実施例１２０に記載した手順に従って合成した。
化合物１２９：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４－７．５７（ｍ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．２６（ｍ，５Ｈ）６．２９－６．４６（ｍ，１Ｈ）５．９３－６．１４（ｍ，１Ｈ）５．７４－５．７８（ｍ，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）５．２８（ｓ，１Ｈ）５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）１．２５－１．３４（ｍ，１Ｈ）１．１６（ｄｔ，Ｊ＝９．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）０．７９－０．８７（ｍ，１Ｈ）０．７３（ｄｑ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．７６分、ＭＨ＋５６６
［α］Ｄ ２０：－４９１．１８°（ｃ０．１７０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：１つのピークが観察された
実施例１３０：（１８＊Ｒ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－４－（トリフルオロメチル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３０Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－４－（トリフルオロメチル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３０Ｂ）の合成
Figure 2022512676000157
化合物１３０Ａ及び１３０Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）－ベンズアルデヒド［ＣＡＳ３３６６２８－６７－２から７４ｃとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１３０Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．３３－１１．４８（ｍ，１Ｈ）８．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９４－７．３１（ｍ，６Ｈ）６．１７－６．４４（ｍ，１Ｈ）５．８６－６．１１（ｍ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｓ，１Ｈ）５．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．０７－４．２７（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７８分、ＭＨ＋４８４
［α］Ｄ ２０：－６００．００°（ｃ０．２０５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．３１分、キラル純度１００％
化合物１３０Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７８分、ＭＨ＋４８４
［α］Ｄ ２０：＋６００．８０°（ｃ０．２５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．８０分、キラル純度１００％
実施例１３１：（１＊Ｒ，１３＊Ｓ，１５＊Ｒ）－７－ヒドロキシ－１７－オキサ－２４－チア－２，３，１０－トリアザヘプタシクロ［１６．１２．１．１２，１０．０３，８．０１３，１５．０２２，３１．０２５，３０］ドトリアコンタ－４，１８，２０，２２（３１），２５（３０），２６，２８－ヘプタエン－６，９－ジオン（化合物１３１ＡＡ）、（１＊Ｒ，１３＊Ｒ，１５＊Ｓ）－７－ヒドロキシ－１７－オキサ－２４－チア－２，３，１０－トリアザヘプタシクロ［１６．１２．１．１２，１０．０３，８．０１３，１５．０２２，３１．０２５，３０］ドトリアコンタ－４，１８，２０，２２（３１），２５（３０），２６，２８－ヘプタエン－６，９－ジオン（化合物１３１ＡＢ）、（１＊Ｓ，１３＊Ｒ，１５＊Ｓ）－７－ヒドロキシ－１７－オキサ－２４－チア－２，３，１０－トリアザヘプタシクロ［１６．１２．１．１２，１０．０３，８．０１３，１５．０２２，３１．０２５，３０］ドトリアコンタ－４，１８，２０，２２（３１），２５（３０），２６，２８－ヘプタエン－６，９－ジオン（化合物１３１ＢＢ）及び（１＊Ｓ，１３＊Ｓ，１５＊Ｒ）－７－ヒドロキシ－１７－オキサ－２４－チア－２，３，１０－トリアザヘプタシクロ［１６．１２．１．１２，１０．０３，８．０１３，１５．０２２，３１．０２５，３０］ドトリアコンタ－４，１８，２０，２２（３１），２５（３０），２６，２８－ヘプタエン－６，９－ジオン（化合物１３１ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000158
化合物１３１ＡＡ、１３１ＡＢ、１３１ＢＢ及び１３１ＢＡを、アミノエチル－シクロプロパン－メタノール［ＣＡＳ２０８６２６９－４４－３］から出発して、実施例８７に記載した手順に従って合成した。
化合物１３１ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．４８－１２．４４（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１０－７．１７（ｍ，２Ｈ）７．０５－７．０９（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ）６．８２－６．８９（ｍ，１Ｈ）６．７６－６．８１（ｍ，１Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６３－３．７２（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）１．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）１．６５－１．８０（ｍ，１Ｈ）１．１６－１．２９（ｍ，１Ｈ）０．４１－０．５２（ｍ，１Ｈ）０．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）０．２５（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９３分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：－８３．７５°（ｃ０．１６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．６８分、キラル純度１００％
化合物１３１ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．３２－１２．３５（ｍ，１Ｈ）７．２６－７．３１（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．１０（ｍ，１Ｈ）７．００－７．０３（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．０３（ｓ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８８－５．００（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．６６－３．７２（ｍ，１Ｈ）３．１１－３．１８（ｍ，１Ｈ）２．４５－２．５５（ｍ，２Ｈ）０．９７－１．０７（ｍ，１Ｈ）０．８９－０．９６（ｍ，１Ｈ）０．８１－０．８８（ｍ，１Ｈ）０．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ）０．４２－０．５１（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９４分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：－２５１．１１°（ｃ０．１３５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．６０分、キラル純度１００％
化合物１３１ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９３分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：＋１４９．２２°（ｃ０．１２８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．２１分、キラル純度１００％
化合物１３１ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９４分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：＋２４９．５２°（ｃ０．１０５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．６０分、キラル純度１００％
実施例１３２：（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－イソプロピル－１８－フェニル－９，１０－ジヒドロ－６Ｈ，１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６］ジアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１３２Ａ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－イソプロピル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］ジアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１３２Ｂ）の合成
Figure 2022512676000159
化合物１３２Ａ及び１３２Ｂを、中間体５－ヒドロキシ－３－（４－メチルペンタ－１－エン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（実施例１２４を参照のこと）から出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物１３２Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９９分、ＭＨ＋４５８
［α］Ｄ ２０：＋６４９．６２°（ｃ０．１３３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．９５分、キラル純度１００％
化合物１３２Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．４７－１１．８４（ｍ，１Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．３９（ｍ，１Ｈ）７．０７－７．２８（ｍ，７Ｈ）６．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｓ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８０－４．９２（ｍ，２Ｈ）４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）１．５８－１．７７（ｍ，１Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９８分、ＭＨ＋４５８
［α］Ｄ ２０：－６１０．１７°（ｃ０．１１８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．１７分、キラル純度１００％
実施例１３３：（１８＊Ｒ，Ｚ）－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３３Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－４－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３３Ｂ）の合成
Figure 2022512676000160
化合物１３３Ａ及び１３３Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－４－フルオロ－３－メチルベンゼン（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－３－メチル－ベンズアルデヒド［ＣＡＳ７７５３３７－９９－０］から７４ｃとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１３３Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．２８（ｍ，７Ｈ）６．１２－６．３７（ｍ，１Ｈ）５．７８－５．９４（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２５（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７３－４．９１（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）２．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７４分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：－６２４．６３°（ｃ０．１３４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．３８分、キラル純度１００％
化合物１３３Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７４分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：＋６７４．２２°（ｃ０．１２８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．８０分、キラル純度１００％
実施例１３４：（１８＊Ｒ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－４－（トリフルオロメトキシ）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３４Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－４－（トリフルオロメトキシ）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000161
化合物１３４Ａ及び１３４Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメトキシ）－ベンズアルデヒド［ＣＡＳ４９７９５９－３１－９］から７４ｃとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１３４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３－７．５９（ｍ，２Ｈ）６．９７－７．３６（ｍ，６Ｈ）６．１３－６．３４（ｍ，１Ｈ）５．８０－６．１０（ｍ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．６８－４．９３（ｍ，２Ｈ）４．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）３．２１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８６分、ＭＨ＋５００
［α］Ｄ ２０：－６４４．５３°（ｃ０．１３７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．１９分、キラル純度１００％
化合物１３４Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８６分、ＭＨ＋５００
［α］Ｄ ２０：＋６１８．１８°（ｃ０．１５４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．６１分、キラル純度１００％
実施例１３５：（１８＊Ｒ，Ｚ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３５Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－３－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000162
化合物１３５Ａ及び１３５Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－フルオロ－４－メチルベンゼン（３－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－メチル－ベンズアルデヒド［ＣＡＳ１２８７７１８－６４－８］から７４ｃとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１３５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．４４－１１．３９（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９７－７．２４（ｍ，６Ｈ）６．１４－６．３２（ｍ，１Ｈ）５．８３－６．０７（ｍ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２３（ｓ，１Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７１－４．８９（ｍ，２Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７６分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：－６５９．１８°（ｃ０．２４５、ＤＭＦ）
化合物１３５Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７６分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：＋５７８．３８°（ｃ０．１８５、ＤＭＦ）
実施例１３６：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－１８－（２－シクロプロピルフェニル）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３６Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１８－（２－シクロプロピルフェニル）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３６Ｂ）の合成
Figure 2022512676000163
化合物１３６Ａ及び１３６Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（２－シクロプロピルフェニル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン（７４ａから実施例１２３のとおりに合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１３６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．５２－１１．２２（ｍ，１Ｈ）７．８７－８．０８（ｍ，１Ｈ）７．５６－７．６４（ｍ，１Ｈ）７．４４－７．５４（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３－７．１８（ｍ，２Ｈ）６．７５－６．８４（ｍ，１Ｈ）６．１２－６．２８（ｍ，１Ｈ）５．８８－６．１０（ｍ，２Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８５－４．９２（ｍ，１Ｈ）４．８１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２７－４．４２（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）１．９７－２．０６（ｍ，１Ｈ）０．８５－１．００（ｍ，２Ｈ）０．７４－０．８２（ｍ，１Ｈ）０．０１－０．０８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：－６４８．００°（ｃ０．１２５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物１３６Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：＋６１０．４９°（ｃ０．１４３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
実施例１３７：（１＊Ｒ，１３＊Ｅ）－２５－フルオロ－７－ヒドロキシ－１６－オキサ－２３－チア－２，３，１０－トリアザヘクサシクロ［１５．１２．１．１２，１０．０３，８．０２１，３０．０２４，２９］ヘントリアコンタ－４，７，１３，１７，１９，２１（３０），２４（２９），２５，２７－ノナエン－６，９－ジオン（化合物１３７Ａ）及び（１＊Ｓ，１３＊Ｅ）－２５－フルオロ－７－ヒドロキシ－１６－オキサ－２３－チア－２，３，１０－トリアザヘクサシクロ［１５．１２．１．１２，１０．０３，８．０２１，３０．０２４，２９］ヘントリアコンタ－４，７，１３，１７，１９，２１（３０），２４（２９），２５，２７－ノナエン－６，９－ジオン（化合物１３７Ｂ）の合成
Figure 2022512676000164
化合物１３７Ａ及び１３７Ｂを、中間体１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－４－フルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（２－メトキシ－メチルエステル－安息香酸［ＣＡＳ６０６－４５－１］及び２－フルオロ－ベンゼンチオール［ＣＡＳ２５５７－７８－０］）から８８ｎとして合成）から出発して、実施例３７に記載した手順に従って合成した。
化合物１３７Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８０分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：＋６２．８１°（ｃ０．１２１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．３８分、キラル純度１００％
化合物１３７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３－７．１３（ｍ，３Ｈ）６．８４－６．９２（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）６．０３－６．１２（ｍ，１Ｈ）５．９６（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４７－４．５９（ｍ，２Ｈ）４．２０－４．３４（ｍ，２Ｈ）３．９５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）２．１２－２．３２（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８１分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：－１６１．０５°（ｃ０．１７２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．５５分、キラル純度１００％
実施例１３８：（１３＊Ｓ，２１ａ＊Ｓ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－１３－メチル－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物１３８ＡＡ）、（１３＊Ｒ，２１ａ＊Ｒ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－１３－メチル－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物１３８ＢＢ）、（９＊Ｒ，１７ａ＊Ｒ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－メチル－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３８Ｃ）、（９＊Ｓ，１７ａ＊Ｓ，Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－メチル－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１３８Ｄ）、（１３＊Ｒ，２１ａ＊Ｓ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－１３－メチル－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物１３８ＡＢ）、及び（１３＊Ｓ，２１ａ＊Ｒ，Ｚ）－１６－ヒドロキシ－１３－メチル－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物１３８ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000165
化合物１３８ＡＡ、１３８ＢＢ、１３８Ｃ、１３８Ｄ、１３８ＡＢ、及び１３８ＢＡを、２９ｃ及び３７ｃから出発して、実施例４６に記載の手順に従って合成した。
化合物１３８ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．１５（ｍ，４Ｈ）６．７５－６．８７（ｍ，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）６．１８（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ）６．０７（ｓ，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３７－４．４９（ｍ，１Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．９６－４．０９（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８４分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－１７０．８３°（ｃ０．０９６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．９１分、キラル純度１００％
化合物１３８ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８４分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：＋１６０．８２°（ｃ０．０９７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．７５分、キラル純度１００％
化合物１３８Ｃ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７２分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：＋４９８．９５°（ｃ０．１９１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．６１分、キラル純度１００％
化合物１３８Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．８３－１２．１９（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．９Ｈｚ，２Ｈ）７．０７－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．０１－７．０６（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．８９（ｍ，２Ｈ）６．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，９．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５４－５．６６（ｍ，２Ｈ）５．４３（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）５．３３（ｓ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２３－４．３５（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７２分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－５００．００°（ｃ０．１０７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．８１分、キラル純度１００％
化合物１３８ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．３４－７．４５（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．２２（ｍ，３Ｈ）６．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．０８－６．１８（ｍ，１Ｈ）６．０２（ｓ，１Ｈ）５．６４－５．７７（ｍ，３Ｈ）５．３２－５．４２（ｍ，１Ｈ）４．８８－５．０７（ｍ，３Ｈ）４．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）１．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７７分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－２５８．５９°（ｃ、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間７．３８分、キラル純度１００％
化合物１３８ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７７分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：＋２７７．５３°（ｃ０．０８９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．３６分、キラル純度１００％
実施例１３９：（１ａ＊Ｓ，８＊Ｓ，１７ａ＊Ｓ）－４，５－ジフルオロ－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物１３９ＡＡ）、（１ａ＊Ｒ，８＊Ｒ，１７ａ＊Ｒ）－４，５－ジフルオロ－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物１３９ＢＢ）、（１ａ＊Ｒ，８＊Ｓ，１７ａ＊Ｒ）－４，５－ジフルオロ－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物１３９ＡＢ）及び（１ａ＊Ｓ，８＊Ｒ，１７ａ＊Ｓ）－４，５－ジフルオロ－１４－ヒドロキシ－８－フェニル－１ａ，２，１７，１７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ，８Ｈ－９，１６－メタノベンゾ［ｂ］シクロプロパ［ｋ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１３，１５－ジオン（化合物１３９ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000166
化合物１３９ＡＡ、１３９ＢＢ、１３９ＡＢ及び１３９ＢＡを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン７４ｃから出発して、実施例８０に記載した手順に従って合成した。
化合物１３９ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８１分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：＋２６５．８５°（ｃ０．１６４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．４３分、キラル純度１００％
化合物１３９ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．６４－１１．６３（ｍ，１Ｈ）７．８７－７．９５（ｍ，１Ｈ）７．３６－７．５０（ｍ，１Ｈ）７．０４－７．３５（ｍ，６Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ）３．１８－３．２７（ｍ，２Ｈ）１．２９－１．５３（ｍ，１Ｈ）１．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．０，９．５，４．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）０．７１（ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ）０．５４－０．６４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８１分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：－２６０．９９°（ｃ０．１８２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．７８分、キラル純度９９．０７％
化合物１３９ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８０分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：＋４４１．９°（ｃ０．２５３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間８．６２分、キラル純度１００％
化合物１３９ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．６４－１１．６２（ｍ，１Ｈ）８．０４－８．１５（ｍ，１Ｈ）７．４０－７．５２（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｂｒ ｓ，５Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３４－４．４６（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）１．３６－１．５２（ｍ，１Ｈ）１．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）０．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）０．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８０分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：－４２４．２７°（ｃ０．２０６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．８１分、キラル純度１００％
実施例１４０：（１７ａ＊Ｒ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１４０Ａ）、（１７ａ＊Ｓ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１４０Ｂ）、（２１ａ＊Ｒ，＊Ｚ）－２４，２５－ジフルオロ－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物１４０Ｃ）、及び（２１ａ＊Ｓ，＊Ｚ）－２４，２５－ジフルオロ－１６－ヒドロキシ－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物１４０Ｄ）の合成
Figure 2022512676000167
化合物１４０Ａ、１４０Ｂ、１４０Ｃ及び１４０Ｄを、中間体５ｄから出発して、実施例８８に記載した手順に従って合成した。
化合物１４０Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７９分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：＋４７６．０６°（ｃ０．０７１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５８分、キラル純度１００％
化合物１４０Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．５０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１－７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０５－７．１０（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７７－６．８５（ｍ，１Ｈ）６．２３（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）５．９６－６．１２（ｍ，１Ｈ）５．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３６（ｓ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７１－４．８３（ｍ，２Ｈ）４．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．１２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７８分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：－５２８．７５°（ｃ０．０８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．０９分、キラル純度１００％
化合物１４０Ｃ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８７分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：＋３０６．６７°（ｃ０．０６０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．０７分、キラル純度１００％
化合物１４０Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．７８－１２．１１（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７－７．１９（ｍ，２Ｈ）６．８０－６．９０（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．３７－６．４９（ｍ，１Ｈ）６．２９（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）６．０１（ｓ，１Ｈ）５．５５－５．６８（ｍ，２Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８８分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：－２６５．７９°（ｃ０．０７６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間９．８２分、キラル純度１００％
実施例１４１：（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，Ｅ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１４１ＡＡ）、（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，Ｅ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１４１ＢＢ）、（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，Ｅ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１４１ＡＢ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，Ｅ）－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１４１ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000168
化合物１４１ＡＡ、１４１ＢＢ、１４１ＡＢ及び１４１ＢＡを、中間体６１ｂから出発して、実施例２９に記載した手順に従って合成した。
化合物１４１ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．５４－１１．６２（ｍ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．５０（ｍ，２Ｈ）７．０４－７．２８（ｍ，６Ｈ）６．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．３７－５．６２（ｍ，３Ｈ）５．２０（ｓ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７２分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：－６０２．８６°（ｃ０．１７５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間８．２５分、キラル純度１００％
化合物１４１ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７２分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：＋６１３．４１°（ｃ０．１７９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．９７分、キラル純度１００％
化合物１４１ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．８３－１１．２５（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８－７．４６（ｍ，３Ｈ）７．００－７．２５（ｍ，５Ｈ）６．３９－６．５８（ｍ，１Ｈ）５．８１－６．０２（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｓ，１Ｈ）５．１９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．５９－４．７１（ｍ，１Ｈ）４．４６－４．５８（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．６５－３．８６（ｍ，１Ｈ）１．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７５分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：－７１０．９１°（ｃ０．２２０、ＤＭＦ）
化合物１４１ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７５分、ＭＨ＋４４８
［α］Ｄ ２０：＋７１７．４５°（ｃ０．２１２、ＤＭＦ）
実施例１４２：（（（９Ｓ，１８Ｒ，Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１１，１３－ジオキソ－１８－フェニル－６，９，１１，１３－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１２－イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（化合物１４２）の合成
Figure 2022512676000169
化合物１４２を、中間体１０１ＡＡから出発して、実施例１２０に記載した手順に従って合成した。
化合物１４２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４－７．５９（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９４－７．２６（ｍ，５Ｈ）６．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５９－５．６７（ｍ，１Ｈ）５．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｓ，１Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）１．３５－１．６０（ｍ，２Ｈ）０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．８４分、ＭＨ＋５６８
［α］Ｄ ２０：－５００．６２°（ｃ０．１６１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．６６分、キラル純度９９．４３％
実施例１４３：（（（９Ｒ，１８Ｒ，Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１１，１３－ジオキソ－１８－フェニル－６，９，１１，１３－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１２－イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（化合物１４３）の合成
Figure 2022512676000170
化合物１４３を、中間体１０１ＡＢから出発して、実施例１２０に記載した手順に従って合成した。
化合物１４３：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．００（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４－７．５７（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１３－７．２５（ｍ，３Ｈ）６．９１－７．１２（ｍ，２Ｈ）６．４２－６．５９（ｍ，１Ｈ）５．８７－６．０８（ｍ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）４．６３－４．７３（ｍ，１Ｈ）４．５２－４．６２（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．３５－３．４２（ｍ，１Ｈ）２．０５－２．２７（ｍ，２Ｈ）０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋５６８
［α］Ｄ ２０：－５９６．５３°（ｃ０．１７３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．４４分、キラル純度９８．７９％
実施例１４４：（１＊Ｒ，１３＊Ｓ，１５＊Ｓ）－７－ヒドロキシ－１７－オキサ－２４－チア－２，３，１０－トリアザヘプタシクロ［１６．１２．１．１２，１０．０３，８．０１３，１５．０２２，３１．０２５，３０］ドトリアコンタ－４，１８，２０，２２（３１），２５（３０），２６，２８－ヘプタエン－６，９－ジオン（化合物１４４ＡＡ）、（１＊Ｒ，１３＊Ｒ，１５＊Ｒ）－７－ヒドロキシ－１７－オキサ－２４－チア－２，３，１０－トリアザヘプタシクロ［１６．１２．１．１２，１０．０３，８．０１３，１５．０２２，３１．０２５，３０］ドトリアコンタ－４，１８，２０，２２（３１），２５（３０），２６，２８－ヘプタエン－６，９－ジオン（化合物１４４ＡＢ）、（１＊Ｓ，１３＊Ｒ，１５＊Ｒ）－７－ヒドロキシ－１７－オキサ－２４－チア－２，３，１０－トリアザヘプタシクロ［１６．１２．１．１２，１０．０３，８．０１３，１５．０２２，３１．０２５，３０］ドトリアコンタ－４，１８，２０，２２（３１），２５（３０），２６，２８－ヘプタエン－６，９－ジオン（化合物１４４ＢＢ）及び（１＊Ｓ，１３＊Ｓ，１５＊Ｓ）－７－ヒドロキシ－１７－オキサ－２４－チア－２，３，１０－トリアザヘプタシクロ［１６．１２．１．１２，１０．０３，８．０１３，１５．０２２，３１．０２５，３０］ドトリアコンタ－４，１８，２０，２２（３１），２５（３０），２６，２８－ヘプタエン－６，９－ジオン（化合物１４４ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000171
化合物１４４ＡＡ、１４４ＡＢ、１４４ＢＢ、及び１４４ＢＡは、中間体トランス－２－（（１ＲＳ，２ＲＳ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）エタン－１－アミン（トランス－（１ＲＳ，２ＲＳ）シクロプロパンエタノール、２－［［［［（１，１－ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］メチル］［ＣＡＳ２２４３２１７－２６－５］から８７ｅとして合成）から出発して、実施例８７に記載した手順に従って合成した。
化合物１４４ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．００分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：＋１２２．２２°（ｃ０．０６３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．８７分、キラル純度１００％
化合物１４４ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９１分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：＋２２０．５９°（ｃ０．０６８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．４８分、キラル純度１００％
化合物１４４ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．２３－１２．７４（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０－７．１６（ｍ，１Ｈ）７．０５－７．１０（ｍ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８０－６．８８（ｍ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．１４－４．３５（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）１．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）１．４３－１．５８（ｍ，１Ｈ）１．２４－１．３７（ｍ，１Ｈ）１．０５－１．１９（ｍ，１Ｈ）０．８６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）０．１１（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．００分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：－１４３．３３°（ｃ０．０６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．６７分、キラル純度１００％
化合物１４４ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ）６．９９－７．０９（ｍ，３Ｈ）６．８４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．９９（ｓ，１Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）４．１５－４．３２（ｍ，３Ｈ）３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ）１．７７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）１．２８－１．４３（ｍ，２Ｈ）０．９２－１．０３（ｍ，１Ｈ）０．７１－０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９１分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：－２３３．８７°（ｃ０．０６２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間１１．０８分、キラル純度１００％
実施例１４５：（１８’＊Ｒ，Ｅ）－４’－フルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１４５Ａ）、（１８’＊Ｓ，Ｅ）－４’－フルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（ｄｉｏｎｅｎｅ）（化合物１４５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000172
化合物１４５Ａ及び１４５Ｂを、中間体１４６ｆ及び６１ｂから出発して、実施例１４６に記載した手順に従って合成した。
化合物１４５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７－７．４３（ｍ，３Ｈ）７．０１－７．２２（ｍ，５Ｈ）６．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．０１－６．２１（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２９（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．７２－４．８５（ｍ，１Ｈ）４．４２－４．５６（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）２．８０－２．９２（ｍ，１Ｈ）２．４０－２．４７（ｍ，１Ｈ）１．９８－２．１５（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）１．５２－１．６７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９９分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－６６４．４７°（ｃ０．１９７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間１０．５７分、キラル純度１００％
化合物１４５Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９９分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：＋６４０．６３°（ｃ０．２２４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間７．６２分、キラル純度１００％
実施例１４６：（１８’Ｒ，Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１４６Ａ）及び（１８’Ｓ，Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１４６Ｂ）の合成
Figure 2022512676000173
中間体１４６ａの合成：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４９９．１３５ｇ、１３９７．２６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下０℃で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１４６．９９０ｇ、１３０９．９３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。反応物に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－ホルミルシクロブチルカルバメート（１７４ｇ、８７３．２８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液（１０００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで（３×１０００ｍＬ）抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル１－ビニルシクロブチルカルバメート（中間体１４６ａ、１６０ｇ）を白色固形物として得た。
中間体１４６ｂの合成：
ｔｅｒｔ－ブチル１－ビニルシクロブチルカルバメート１４６ａ（１６０ｇ、８１１．０５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３００ｍＬ）溶液に、塩化水素（酢酸エチル中４Ｍ、８１１．０７７ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を、室温で終夜撹拌した。撹拌した反応物にｎ－ヘキサン（１．５Ｌ）を添加し、得られた混合物を濾過して、中間体１－ビニルシクロブタンアミン塩酸塩（中間体１４６ｂ、１００ｇ）を白色固形物として得た。
中間体１４６ｃの合成：
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中、Ｎ２下で、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－２－カルボン酸［ＣＡＳ１１９７３６－１６－２］（２０ｇ、８１ｍｍｏｌ）、１－ビニルシクロブタン－１－アミン（中間体１４６ｂ、１１．９７ｇ、９０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、及び１０％Ｋ２ＣＯ３で２回水中洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－Ｎ－（１－ビニルシクロブチル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボキサミド（中間体１４６ｃ、２５．６ｇ）を得て、次の工程でそのまま使用した。
中間体１４６ｄの合成：
ＮＨ３（水中２８％）（１３３ｍＬ）及びジオキサン（２５０ｍＬ）中、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－Ｎ－（１－ビニルシクロブチル）－４Ｈ－ピラン－２－カルボキサミド（中間体１４６ｃ、２５．６ｇ、７８．６８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、３ＮのＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（不規則２０～４５μｍ、３３０ｇ、９９／１～９３／７のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）により行い、３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－Ｎ－（１－ビニルシクロブチル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１４６ｄ、２０ｇ）を得た。
中間体１４６ｅの合成：
中間体１ｂについて記載した手順を用いて、１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－Ｎ－（１－ビニルシクロブチル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１４６ｅ、１４．９ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ中の粉砕によって精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。
中間体１４６ｆの合成：
１－アミノ－３－（ベンジルオキシ）－４－オキソ－Ｎ－（１－ビニルシクロブチル）－１，４－ジヒドロピリジン－２－カルボキサミド（中間体１４６ｅ、９．５ｇ、２７．９９１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１３３ｍＬ）に懸濁した。混合物を１００℃で加熱し、次いでパラホルムアルデヒド（０．８４ｇ、２７．９９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１時間４５分加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、数ｍＬのＥｔＯＨを添加し、白色固形物を濾過し、真空下で乾燥させて、５－（ベンジルオキシ）－３－（１－ビニルシクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１４６ｆ、６．２ｇ）の第１のバッチを得た。母層（５．６ｇ）を蒸発させた、次にシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ、溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９４：６～９０：１０）によって精製して、ＥｔＯＨ／ジイソプロピルエーテル中で凝固した後、中間体１４６ｆ（１．３ｇ）の第２のバッチを得た。
中間体１４６ｇの合成：
５－（ベンジルオキシ）－３－（１－ビニルシクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１４６ｆ、２０ｇ、５６．９１４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に、Ｎ２雰囲気下で溶解した。反応混合物を－１０℃まで冷却した後、ＮａＨ（油中６０％）（２．５ｇ、６２．６０６ｍｍｏｌ）を添加した。－１０℃で１０分間撹拌した後、２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン（中間体７４ｃ，２０．２ｇ、６８．２９７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を－１０～０℃で１時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×５００ｍＬ）水溶液で２回洗浄し、水（５００ｍＬ）で１回、ブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇ、溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２～９０：１０）により行い、１－（（２－（アリルオキシ）－３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（１－ビニルシクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１４６ｇ、１７．６ｇ）を得た。
中間体１４６ｈの合成：
２Ｌフラスコにおいて、１－（（２－（アリルオキシ）－３，４－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（１－ビニルシクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１４６ｇ、８．４５ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロエタン（１１００ｍＬ）溶液を、Ｎ２下で１時間脱気した。５０ｍＬのジクロロエタン溶液中の第２世代ホベイダ－グラブス触媒（１．７４ｇ、２．７７２ｍｍｏｌ）を、１００℃で４時間かけて滴加した（１２．５ｍＬ／時間）。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応媒体を室温まで冷却し、１８ｇのＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴを添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物にわずかな量のＭｅＯＨを加え、次いでｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）溶液で洗浄した。溶媒を真空下で濃縮した。得られた粗褐色油状物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、溶離液ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９．５：０．５／９８：２／９０：１０）により精製して、ＣＨ３ＣＮ／ジイソプロピルエーテル中で結晶化させて、（Ｅ）－１２’－（ベンジルオキシ）－３’，４’－ジフルオロ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（中間体１４６ｈ、３．２８ｇ）を得た。
１４６ｈの異なるバッチを合わせた（１３．５ｇ）。精製を、アキラルＳＦＣ（固定相：ＡＭＩＮＯ ５μｍ １５０＊３０ｍｍ、移動相：８７％ＣＯ２、１３％ＭｅＯＨ）によって実行して、１１．９９ｇを得た。
エナンチオマーを、キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｒａｌｐａｋ ＩＧ ５μｍ ２５０＊３０ｍｍ、移動相：５５％ＣＯ２、４５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２０ ９０／１０の混合物）によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー１４６ｈａ（５．１８ｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー１４６ｈｂ（５．２２ｇ）を得た。
化合物１４６Ａの合成：
ＴＦＡ（３３．２ｍＬ、４３８．３５２ｍｍｏｌ）をエナンチオマー１４６ｈａ（５．０５ｇ、８．７６９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＬＣ（規則的ＳｉＯＨ ３０μｍ、１２０ｇ、９９：１～９７：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、Ｅｔ２Ｏ中で結晶化させた後に、（１８’Ｒ，Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１４６Ａ、３．２７ｇ）を得た。
化合物１４６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．５０（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．１３－７．２４（ｍ，３Ｈ）７．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．０９－６．２７（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２４（ｓ，１Ｈ）５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）４．４７－４．６２（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）２．４３－２．４６（ｍ，１Ｈ）２．０１－２．１６（ｍ，２Ｈ）１．７１－１．８１（ｍ，１Ｈ）１．５４－１．６７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０６分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：－６８８．８９°（ｃ０．０９９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間１１．１１分、キラル純度１００％
化合物１４６Ｂの合成：
化合物１４６Ａついて記載した手順を用いて、（１８’Ｓ，Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－フェニル－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１４６ Ｂ）を得た。
化合物１４６Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．５２（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－７．２０（ｍ，３Ｈ）７．０９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）６．１１－６．２６（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２４（ｓ，１Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）４．４８－４．６１（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）２．８０－２．９０（ｍ，１Ｈ）２．４１－２．４６（ｍ，１Ｈ）２．０１－２．１７（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）１．５２－１．６７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０２分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：＋６５１．１０°（ｃ０．１８２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．０７分、キラル純度１００％
実施例１４７：（１７ａ’＊Ｒ，＊Ｅ）－１２’－ヒドロキシ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピン［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１４７Ａ）、（１７ａ’＊Ｓ，＊Ｅ）－１２’－ヒドロキシ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピン［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１４７Ｂ）の合成。
Figure 2022512676000174
化合物１４７Ａ及び１４７Ｂを、中間体１４６ｆ及び３７ｃから出発して、実施例４６に記載した手順に従って合成した。
化合物１４７Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９８分、ＭＨ＋５００
［α］Ｄ ２０：＋５００．５３°（ｃ０．１８８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．４７分、キラル純度１００％
化合物１４７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．１２－１１．６４（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０５－７．１１（ｍ，１Ｈ）６．９８－７．０３（ｍ，１Ｈ）６．８０－６．８７（ｍ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｓ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７３－４．８０（ｍ，１Ｈ）４．６４－４．７２（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）２．７６－２．８７（ｍ，１Ｈ）２．４１－２．４７（ｍ，１Ｈ）１．９７－２．１６（ｍ，２Ｈ）１．７４（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）１．５３－１．６８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９８分、ＭＨ＋５００
［α］Ｄ ２０：－５１１．５４°（ｃ０．１３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．３１分、キラル純度１００％
実施例１４８：（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１４８ＡＡ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１４８ＢＢ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１４８ＢＡ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－メチル－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１４８ＡＢ）の合成
Figure 2022512676000175
化合物１４８ＡＡ、１４８ＢＢ、１４８ＢＡ及び１４８ＡＢを、中間体７４ｃから出発して、実施例２９に記載した手順に従って合成した。
化合物１４８ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４５－７．５５（ｍ，１Ｈ）７．０３－７．２９（ｍ，６Ｈ）６．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４０－５．４６（ｍ，１Ｈ）５．１５（ｓ，１Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８３分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：－５７０．００°（ｃ０．０７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．６０分、キラル純度１００％
化合物１４８ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．００（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４４－７．５３（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）７．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．４３－６．６１（ｍ，１Ｈ）５．８８－６．０６（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３５（ｓ，１Ｈ）５．１８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）１．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８７分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：－７１３．２５°（ｃ０．０８３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間８．３８分、キラル純度１００％
化合物１４８ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８７分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：＋７００．００°（ｃ０．０６８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．３１分、キラル純度１００％
化合物１４８ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８３分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：＋５６０．２°（ｃ０．０９８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．４２分、キラル純度９９．５９％
実施例１５０：（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５０Ａ）、（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－１２－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５０Ｂ）の合成
Figure 2022512676000176
化合物１５０Ａ及び１５０Ｂを、中間体５－（ベンジルオキシ）－３－（１－メトキシブタ－３－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（１－メトキシ－３－ブテン－２－アミン［ＣＡＳ１３９１２５３－５５－６］から３９ｅとして合成）から出発して、実施例３９に記載の手順に従って合成した。
化合物１５０Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．３３－７．４１（ｍ，１Ｈ）７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ）７．０３－７．１９（ｍ，７Ｈ）６．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．３２－５．４５（ｍ，３Ｈ）５．１６（ｓ，１Ｈ）４．９１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）３．３５－３．３９（ｍ，２Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６６分、ＭＨ＋４６０
［α］Ｄ ２０：－５５５．２３°（ｃ０．１７２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．１４分、キラル純度１００％
化合物１５０Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６６分、ＭＨ＋４６０
［α］Ｄ ２０：＋５２６．２９°（ｃ０．１９４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間１１．７６分、キラル純度１００％
実施例１５１：（１＊Ｒ，１３＊Ｚ）－２０，２５－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－１６－オキサ－２３－チア－２，３，１０－トリアザヘクサシクロ［１５．１２．１．１２，１０．０３，８．０２１，３０．０２４，２９］ヘントリアコンタ－４，７，１３，１７，１９，２１（３０），２４（２９），２５，２７－ノナエン－６，９－ジオン（化合物１５１Ａ）及び（１＊Ｓ，１３＊Ｚ）－２０，２５－ジフルオロ－７－ヒドロキシ－１６－オキサ－２３－チア－２，３，１０－トリアザヘクサシクロ［１５．１２．１．１２，１０．０３，８．０２１，３０．０２４，２９］ヘントリアコンタ－４，７，１３，１７，１９，２１（３０），２４（２９），２５，２７－ノナエン－６，９－ジオン（化合物１５１Ｂ）の合成
Figure 2022512676000177
化合物１５１Ａ及び１５１Ｂを、中間体１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－４，７－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（５－フルオロ－２－ヒドロキシ－安息香酸［ＣＡＳ３４５－１６－４］及び２－フルオロ－ベンゼンチオール［ＣＡＳ２５５７－７８－０］）から８８ｎとして合成）から出発して、実施例８８に記載した手順に従って合成した。
化合物１５１Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：＋１５０．５０°（ｃ０．２００、ＤＭＦ）
化合物１５１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．２８－１２．２２（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７－７．１８（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）６．０２－６．１１（ｍ，１Ｈ）５．９１－６．０１（ｍ，１Ｈ）５．５７－５．６７（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．４６－４．５９（ｍ，２Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１９－４．３０（ｍ，１Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）２．７８－２．８９（ｍ，１Ｈ）２．１１－２．３１（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：－１５５．８°（ｃ０．１８１、ＤＭＦ）
実施例１５２：（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－９－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１５２ＡＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－９－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１５２ＢＢ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－９－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１５２ＢＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－９－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１５２ＡＢ）の合成
Figure 2022512676000178
化合物１５２ＡＡ、１５２ＢＢ、１５２ＢＡ及び１５２ＡＢを、中間体３－（１－シクロプロピルアリル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（１－シクロプロピルアリル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（シクロプロパン－メタン－アミン［ＣＡＳ１１６０７８６－８０－８］及び７４ｃから合成）から出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物１５２ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０４分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：＋５７５．７１°（ｃ０．０７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．１５分、キラル純度１００％
化合物１５２ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０３分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：＋５７５．００°（ｃ０．０５６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．５７分、キラル純度１００％
化合物１５２ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３－７．５５（ｍ，１Ｈ）７．０３－７．３２（ｍ，６Ｈ）６．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１１－５．１９（ｍ，２Ｈ）４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）１．０５－１．１４（ｍ，１Ｈ）０．４９－０．５７（ｍ，１Ｈ）０．４５（ｔｔ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）０．３３（ｄｑ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ）０．２３（ｄｑ，Ｊ＝９．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０３分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：－５４４．４４°（ｃ０．０７２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．５７分、キラル純度１００％
化合物１５２ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４０－７．５３（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９５－７．２７（ｍ，５Ｈ）６．６１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）５．７７－５．９６（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３５（ｓ，１Ｈ）５．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）２．０４－２．１７（ｍ，１Ｈ）０．５０－０．６６（ｍ，２Ｈ）０．２８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）０．１０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０４分、ＭＨ＋４９２
［α］Ｄ ２０：－５４３．４８°（ｃ０．０６９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．６８分、キラル純度１００％
実施例１５３：（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５３ＡＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５３ＢＢ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５３ＢＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５３ＡＢ）の合成
Figure 2022512676000179
化合物１５３ＡＡ、１５３ＢＢ、１５３ＢＡ及び１５３ＡＢを、７４ｃから出発して、実施例１５０に記載した手順に従って合成した。
化合物１５３ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８３分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：＋５１５．７９°（ｃ０．０７６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間１１．９７分、キラル純度１００％
化合物１５３ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７７分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：＋５５１．５６°（ｃ０．０６４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物１５３ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．５４（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９２－７．２８（ｍ，５Ｈ）６．３５－６．５６（ｍ，１Ｈ）５．９６－６．１７（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３５（ｓ，１Ｈ）５．１９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．１１－４．１９（ｍ，１Ｈ）４．０３－４．１０（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｄｔ，Ｊ＝９．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７７分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：－６９８．２５°（ｃ０．０５７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物１５３ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４－７．５４（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．３４（ｍ，６Ｈ）６．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１０．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４４－５．５５（ｍ，２Ｈ）５．１７（ｓ，１Ｈ）５．００（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）３．４２－３．５０（ｍ，２Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８３分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：－５２６．１５°（ｃ０．０６５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．４４分、キラル純度１００％
実施例１５４：（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１５４ＡＡ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１５４ＢＢ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１５４ＢＡ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１５４ＡＢ）の合成
Figure 2022512676000180
化合物１５４ＡＡ、１５４ＢＢ、１５４ＢＡ及び１５４ＡＢを、中間体（２－（（２－（アリルオキシ）－３－フルオロフェニル）（クロロメチル－ピリジン）（２－ブロモピリジンン［ＣＡＳ１０９－０４－６］及び３－フルオロ－２－（２－プロペン－１－イルオキシ）ベンズアルデヒド［ＣＡＳ１１０６３０４－５４－４］から４１ｂとして合成）から出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物１５４ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６３分、ＭＨ＋４６３
［α］Ｄ ２０：＋６５１．３２°（ｃ０．０７６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．３２分、キラル純度１００％
化合物１５４ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５７分、ＭＨ＋４６３
［α］Ｄ ２０：＋６２７．１６°（ｃ０．０８１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物１５４ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２－７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ）５．５６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）５．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）１．３８－１．６３（ｍ，２Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．５７分、ＭＨ＋４６３
［α］Ｄ ２０：－５９６．９２°（ｃ０．１３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物１５４ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３１－８．３９（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８－７．４４（ｍ，２Ｈ）７．１４－７．２３（ｍ，３Ｈ）６．４１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）５．７８－６．００（ｍ，１Ｈ）５．６２（ｓ，１Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．６０－４．６９（ｍ，１Ｈ）４．４９－４．５９（ｍ，１Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）３．４１－３．５３（ｍ，１Ｈ）２．２６－２．４１（ｍ，１Ｈ）２．０８－２．２３（ｍ，１Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．６３分、ＭＨ＋４６３
［α］Ｄ ２０：－６８１．２５°（ｃ０．０８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．２５分、キラル純度１００％
実施例１５５：（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ｏ－トリル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５５Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ｏ－トリル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000181
化合物１５５Ａ及び１５５Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（ｏ－トリル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン（１－ブロモ－２－メチル－ベンゼン［ＣＡＳ９５－４６－５］から７４ｃとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１５５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．５５（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３－７．１４（ｍ，２Ｈ）６．９５－７．０２（ｍ，１Ｈ）６．１６－６．３２（ｍ，１Ｈ）５．９３－６．１３（ｍ，１Ｈ）５．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８８－４．９５（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ，１Ｈ）４．２７－４．３８（ｍ，２Ｈ）３．２４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７９分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：－６７０．３３°（ｃ０．０９１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．０３分、キラル純度１００％
化合物１５５Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７９分、ＭＨ＋４６６
［α］Ｄ ２０：＋６８２．８９°（ｃ０．０７６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．７５分、キラル純度１００％
実施例１５６：（１７ａ’＊Ｓ，＊Ｅ）－１２’－ヒドロキシ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１５６Ａ）の合成
Figure 2022512676000182
化合物１５６Ａを、中間体５－（ベンジルオキシ）－３－（１－ビニルシクロペンチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（１－エテニル－シクロペンタンアミン［ＣＡＳ１３９１３０３－９６－０］から１４６ｆとして合成）から出発して、実施例４６に記載した手順に従って合成した。
化合物１５６Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．３６－７．４３（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０６－７．１１（ｍ，１Ｈ）６．９９－７．０３（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）６．７１－６．７６（ｍ，１Ｈ）６．２２（ｄｔ，Ｊ＝１５．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）６．０４－６．１４（ｍ，１Ｈ）５．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４４（ｓ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）２．７４－２．８１（ｍ，１Ｈ）２．３４－２．３８（ｍ，１Ｈ）１．７６－１．８４（ｍ，１Ｈ）１．６８－１．７５（ｍ，１Ｈ）１．５２－１．６７（ｍ，２Ｈ）１．３２－１．５２（ｍ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１４分、ＭＨ＋５１４
［α］Ｄ ２０：－４７３．９３°（ｃ０．１７１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．４１分、キラル純度１００％
実施例１５７：（９＊Ｒ，１７ａ＊Ｓ，＊Ｅ）－９－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５７Ａ）、（９＊Ｓ，１７ａ＊Ｒ，＊Ｅ）－９－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５７Ｂ）の合成。
Figure 2022512676000183
化合物１５７Ａ及び１５７Ｂを、中間体５－（ベンジルオキシ）－３－（４，４－ジメチルペンタ－１－エン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（４，４－ジメチル－１－ペンテン－３－アミン［ＣＡＳ３６０２４－３９－２］から２９ｃとして合成）から出発して、実施例４６に記載した手順に従って合成した。
化合物１５７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３５－７．４２（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．１１（ｍ，１Ｈ）６．９７－７．０３（ｍ，１Ｈ）６．７９－６．８６（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）５．８２－５．９４（ｍ，２Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５１（ｓ，１Ｈ）５．２５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）４．５８－４．６７（ｍ，１Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ）１．０７（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．２６分、ＭＨ＋５１６
［α］Ｄ ２０：－４０５．２３°（ｃ０．１５３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．６０分、キラル純度１００％
化合物１５７Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．２６分、ＭＨ＋５１６
［α］Ｄ ２０：＋４１８．３°（ｃ０．１５３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．３９分、キラル純度１００％
実施例１５８：（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（２－イソプロピルフェニル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５８Ａ）及び（１８＊Ｒ，＊Ｚ）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（２－イソプロピルフェニル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１５８Ｂ）の合成
Figure 2022512676000184
化合物１５８Ａ及び１５８Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（２－イソプロピルフェニル）メチル））－３，４－ジフルオロベンゼン（１－ブロモ－１－イソプロピル－ベンゼン［ＣＡＳ７０７３－９４－１］から７４ｃとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１５８Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０１分、ＭＨ＋４９４
［α］Ｄ ２０：＋６２７．１°（ｃ０．２１４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．１０分、キラル純度１００％
化合物１５８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．８６－１１．６４（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．５５（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．１９（ｍ，２Ｈ）７．０５－７．１１（ｍ，１Ｈ）６．１８（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ）５．９４－６．１０（ｍ，１Ｈ）５．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ）４．７３－４．８１（ｍ，１Ｈ）４．３４－４．４５（ｍ，１Ｈ）４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．２５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０１分、ＭＨ＋４９４
［α］Ｄ ２０：－６２３．６３°（ｃ０．１８２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．４９分、キラル純度１００％
実施例１５９：（１７ａ’＊Ｒ，＊Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピン［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１５９Ａ）、（１７ａ’＊Ｓ，＊Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピン［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１５９Ｂ）の合成
Figure 2022512676000185
Figure 2022512676000186
中間体１５９ａの合成：
ＳＯＣｌ２（３１１．０２５ｇ、２６１４．３１８ｍｍｏｌ）を０℃でＥｔＯＨ（１．５Ｌ）にゆっくり添加した。次いで、３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸［ＣＡＳ１５７６５２－３１－８］（１５０ｇ、８７１．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を、真空下で濃縮した。得られた残渣を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を真空下で濃縮して、エチル３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエート（中間体１５９ａ、１６０ｇ）を黄色油状物として得た。
中間体１５９ｂの合成：
２０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、エチル３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエート（１６０ｇ、７９９．２７３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（６００ｍＬ）及びＴＦＡＡ（４００ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｋ２Ｓ２Ｏ８（５３９．５０９ｇ、１９９８．１８２ｍｍｏｌ）及び［ＲｕＣｌ２（ｐ－シメン）］２（４８．９１５ｇ、７９．９２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１００℃で４日間撹拌した。反応が完了した時点で、反応物を真空下で濃縮し、残渣をＥＴＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。次いで、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をゲルクロマトグラフィー（０～５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、エチル３，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（中間体１５９ｂ、１００ｇ）を白色固形物として得た。
中間体８８ｆの合成：
２０００ｍＬの丸底フラスコに、エチル３，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－２－メチルベンゾエート（１００ｇ、４６２．５７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５Ｌ）中に溶解した。次いでＮａＨ（２２．２０４ｇ、５５５．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（７８．７８９ｇ、５５５．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応が完了したら、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）でクエンチし、固形物を形成した。溶液を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。１００ｇのエチル３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－メチルベンゾエート（中間体８８ｆ）を黄色固形物として得た。
中間体８８ｇの合成：
エチル３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－メチルベンゾエート（５０ｇ、２１７．１９５ｍｍｏｌ）のベンゼン（１Ｌ）中の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（９６．６４３ｇ、５４２．９８７ｍｍｏｌ）、ＡＣＣＮ［ＣＡＳ２０９４－９８－６］（２．６５ｇ、１０．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で４８時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、真空下で濃縮した。水を添加し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、エチル２－（ブロモメチル）－３，４－ジフルオロ－６－メトキシベンゾエート（中間体８８ｇ、５０ｇ）を黄色固形物として得た。
中間体８８ｈの合成：
エチル２－（ブロモメチル）－３，４－ジフルオロ－６－メトキシベンゾエート（２５０ｇ、８０８．７８９ｍｍｏｌ）のアセトン（１．５Ｌ）の溶液に、ナトリウムベンゼンチオラート（１１７．５７８ｇ、８８９．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、濾過し、固形物をアセトンで３回洗浄した。濾液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をゲルクロマトグラフィー（０～１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、エチル３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－（（フェニルチオ）メチル）ベンゾエート（中間体８８ｈ、２００ｇ）を黄色固形物として得た。
中間体８８ｉの合成：
０℃のエチル３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－（（フェニルチオ）メチル）ベンゾエート（１００ｇ、２９５．５３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）の溶液に、水酸化ナトリウム（５９．１０７ｇ、１４７７．６７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水を反応溶液に添加した。水層のｐＨ値を約ｐＨ３に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－（（フェニルチオ）メチル）安息香酸、黄色固形物（中間体８８ｉ、１６０ｇ）を得た。
中間体８８ｊの合成：
３，４－ジフルオロ－６－メトキシ－２－（（フェニルチオ）メチル）安息香酸（４３ｇ、１３８．５６８ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（ＰＰＡ）溶液に８０℃で添加し、次いで反応物を１２０℃まで温め、１時間撹拌した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、次いで、氷冷水を反応混合物に添加し、更に２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、７，８－ジフルオロ－１０－メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１（６Ｈ）－オン（中間体８８ｊ、３０ｇ）を褐色固形物として得た。
中間体８８ｋの合成：
７，８－ジフルオロ－１０－メトキシジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１（６Ｈ）－オン（２５ｇ、８５．５２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５Ｌ）溶液に、トリブロモボラン（１７０ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ）を、０℃で１時間かけて滴加した。混合物を０℃で更に２時間撹拌し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７，８－ジフルオロ－１０－ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１（６Ｈ）－オン（中間体８８ｋ、２０ｇ）を黄色固形物として得た。
中間体８８ｌの合成：
７，８－ジフルオロ－１０－ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１（６Ｈ）－オン（２２ｇ、７１．８７２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．５Ｌ）溶液に、炭酸カリウム（２９．７５５ｇ、２１５．６１５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロパ－１－エン（９．５６４ｇ、７９．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで３回洗浄した後、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、１０－（アリルオキシ）－７，８－ジフルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１（６Ｈ）－オンを黄色固形物として得た（中間体８８ｌ、２２ｇ）。
中間体８８ｍの合成：
１０－（アリルオキシ）－７，８－ジフルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１（６Ｈ）－オン（２６ｇ、８１．６７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．１０４ｇ、８１．６７４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下０℃で添加した。０℃で１時間後、得られた混合物を水（４ｍＬ）でクエンチした後、ＮａＯＨ水溶液（１５％、４ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、固形物をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０／１）で洗浄した。得られた溶液を濾過して、１０－（アリルオキシ）－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－オール（中間体８８ｍ、２０ｇ）を白っぽい（off-white）固形物として得た。
中間体８８ｎの合成：
０℃で、ＳＯＣｌ２（５．２ｍＬ、７１．３０３ｍｍｏｌ）を、１０－（アリルオキシ）－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－オール（１９．１２ｇ、５９．４１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８５ｍＬ）溶液に滴加した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、トルエンに取り込み、再度蒸発させて、１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（中間体８８ｎ）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
中間体１５９ｃの合成：
５－（ベンジルオキシ）－３－（１－ビニルシクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（２０ｇ、４９．５１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（２８０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を－９℃に冷却した。ＮａＨ（油中６０％）（２．３８ｇ、５９．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－８℃で１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（２０．１３ｇ、５９．４１９ｍｍｏｌ）を、－８℃で（３０分間かけて）滴加した。ブライン／氷冷却浴を氷浴に交換し、反応物を０～３℃で１時間撹拌した。反応を冷水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１－（１０－（アリルオキシ）－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（１－ビニルシクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（中間体１５９ｃ、２５．７ｇ）の第１のバッチを得た。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＬＣ（固定相：不規則ＳｉＯＨ ４０μｍ、移動相：９９％ＣＨ２Ｃｌ２、１％ＭｅＯＨ）により精製し、中間体１５９ｃ（５．８ｇ）の第２のバッチを得た。
中間体１５９ｄの合成：
溶媒を、Ｎ２を１時間吹き込むことによって脱気した。
シリンジポンプを用いて、第２世代ホベイダ－グラブス触媒（１．２１ｇ、１．９２７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液を、１－（１０－（アリルオキシ）－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン－１１－イル）－５－（ベンジルオキシ）－３－（１－ビニルシクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（１２．６ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１２３０ｍＬ）溶液に、１００℃で混合物を通してＮ２を吹き込みながら、２時間かけて滴加した。添加終了後、反応を１５分間監視した（ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した）。混合物を室温に冷却し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ（１２．６ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ９５／５（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した（ｍ＝１１．８ｇ）。このバッチを精製前に他のバッチと合わせた（合計量３４ｇ）。合わせたバッチを１５０ｍＬのＣＨ３ＣＮに取り込み、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させた（ｍ＝２４．１ｇ）。このバッチを別のバッチと合わせて、３０．８ｇの（＊Ｅ）－１２’－（ベンジルオキシ）－２４’，２５’－ジフルオロ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（中間体１５９ｄ）を得た。
エナンチオマーをキラルＳＦＣ（固定相：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ５μｍ ２５０ｘ３０ｍｍ、移動相：７０％ＣＯ２、３０％ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２））によって分離し、最初に溶出したエナンチオマー１５９ｄａ（１６．５ｇ）及び２番目に溶出したエナンチオマー１５９ｄｂ（１５．１ｇ）を得た。
化合物１５９Ａの合成：
ＬｉＣｌ（２５７ｍｇ、６．０５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５．６ｍＬ）中のエナンチオマー１５９ｄａ（３７９ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）溶液に添加し、混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷を０．５ＮのＨＣｌとともに添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を０．５ＮのＨＣｌで（３回）洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、白色固形物を濾過し、真空下、６０℃で終夜乾燥させて、エナンチオマー１５９Ａ（１９７ｍｇ）を得た。
化合物１５９Ｂの合成：
ＤＭＡ（２４６ｍＬ）中のエナンチオマー１５９ｄｂ（１９．５ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１３．２ｇ、３１１．６５ｍｍｏｌ）は、８０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で（２回）抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ ＳｉＯ２ ３０μｍ（９９／１／０～９０／１０／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＡｃＯＨ））で行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させ、化合物１５９Ｂ（１６．５ｇ）を得た。このバッチを別のバッチと合わせて、１９．６ｇのＣＨ３ＣＮ５０ｍＬを添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させた（ｍ＝１１．８ｇ）。
化合物１５９Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１６分、ＭＨ＋５３６
［α］Ｄ ２０：＋４８９．２３°（ｃ０．１３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．９９分、キラル純度１００％
化合物１５９Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７－７．１８（ｍ，１Ｈ）７．００－７．０６（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６５－６．７４（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）６．１１－６．２６（ｍ，１Ｈ）５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）５．３７（ｓ，１Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）４．６３－４．８５（ｍ，２Ｈ）３．８９－４．１９（ｍ，２Ｈ）２．７１－２．８７（ｍ，１Ｈ）２．４０－２．４６（ｍ，１Ｈ）２．０１－２．２２（ｍ，２Ｈ）１．６９－１．８１（ｍ，１Ｈ）１．５２－１．６８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１６分、ＭＨ＋５３６
［α］Ｄ ２０：－５０２．１５°（ｃ０．０９３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．７０分、キラル純度１００％
実施例１６０：（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１６０ＡＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１６０ＢＢ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１６０ＢＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ピリジン－２－イル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１６０ＡＢ）の合成
Figure 2022512676000187
化合物１６０ＡＡ、１６０ＢＢ、１６０ＢＡ及び１６０ＡＢを、中間体（２－（（２－（アリルオキシ）－３，４－ジフルオロフェニル）クロロメチル）ピリジン（２－ブロモピリジンン［ＣＡＳ１０９－０４－６］及び７４ａから４５ｂとして合成）から出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物１６０ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８９－８．０１（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．５５（ｍ，１Ｈ）７．１８－７．３３（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）６．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３６（ｓ，１Ｈ）５．１６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）１．３８－１．６４（ｍ，２Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７１分、ＭＨ＋４８１
［α］Ｄ ２０：－４７６．７１°（ｃ０．１４６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
化合物１６０ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）７．４１－７．５１（ｍ，１Ｈ）７．１８－７．２２（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ）６．４４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．９Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｓ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．６６－４．７６（ｍ，１Ｈ）４．６０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．３９－３．４８（ｍ，１Ｈ）２．２８－２．３５（ｍ，１Ｈ）２．１０－２．２２（ｍ，１Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７７分、ＭＨ＋４８１
［α］Ｄ ２０：－５４８．９９°（ｃ０．１４９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．９３分、キラル純度１００％
化合物１６０ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７７分、ＭＨ＋４８１
［α］Ｄ ２０：＋５２４．４１°（ｃ０．１２７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．７５分、キラル純度１００％
化合物１６０ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７１分、ＭＨ＋４８１
［α］Ｄ ２０：＋５１２．１８°（ｃ０．１５６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法及びＢ法）：分離は観察されず
実施例１６１：化合物１６１Ａ及び化合物１６１Ｂの合成
Figure 2022512676000188
化合物１６１Ａ及び１６１Ｂを、中間体（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）メタンアミン（シス－１，３－シクロブタン－ジメタノール［ＣＡＳ２４５３－４７－６］から８７ｅとして合成）から出発して、実施例８７に記載した手順に従って合成した。
化合物１６１Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９２分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：＋２１４．６２°（ｃ０．１７１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．６７分、キラル純度１００％
化合物１６１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．９３－１２．４０（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．１０（ｍ，２Ｈ）６．９７－７．０１（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７６－６．８３（ｍ，１Ｈ）６．７０－６．７５（ｍ，１Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．７２－３．９０（ｍ，３Ｈ）２．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）２．４５－２．５４（ｍ，２Ｈ）２．２６－２．３６（ｍ，１Ｈ）１．９３－２．０５（ｍ，１Ｈ）１．６１－１．７３（ｍ，１Ｈ）１．４２（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９２分、ＭＨ＋４８８
［α］Ｄ ２０：－２１７．５°（ｃ０．２００、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．８６分、キラル純度１００％
実施例１６２：（９＊Ｒ，１７ａ＊Ｒ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－メチル－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１６２Ａ）及び（９＊Ｓ，１７ａ＊Ｓ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－メチル－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１６２Ｂ）及び（１３＊Ｒ，２１ａ＊Ｒ，＊Ｚ）－２４，２５－ジフルオロ－１６－ヒドロキシ－１３－メチル－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物１６２Ｃ）及び（１３＊Ｓ，２１ａ＊Ｓ，＊Ｚ）－２４，２５－ジフルオロ－１６－ヒドロキシ－１３－メチル－６，１０，１３，２１ａ－テトラヒドロ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１４，２１－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１５，１７－ジオン（化合物１６２Ｄ）の合成
Figure 2022512676000189
化合物１６２Ａ、１６２Ｂ、１６Ｃ及び１６２Ｄを、中間体２９ｃ及び８８ｎから出発して、実施例１５９に記載した手順に従って合成した。
化合物１６２Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９８分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：＋４５９．６２°（ｃ０．１０４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５７分、キラル純度１００％
化合物１６２Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１１－７．１８（ｍ，１Ｈ）７．０４－７．１０（ｍ，１Ｈ）６．８５－６．９１（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．８４（ｍ，１Ｈ）６．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ）５．６５－５．７６（ｍ，２Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｓ，１Ｈ）５．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）１．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９８分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：－４６０．７１°（ｃ０．０８４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．２６分、キラル純度１００％
化合物１６２Ｃ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０７分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：＋１３０．６９°（ｃ０．１０１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．３２分、キラル純度１００％
化合物１６２Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．３９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－７．２７（ｍ，３Ｈ）６．８９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）６．４９－６．６５（ｍ，２Ｈ）６．２１（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）５．５９－５．７５（ｍ，２Ｈ）５．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４１－４．５９（ｍ，２Ｈ）４．０４－４．２０（ｍ，２Ｈ）１．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０７分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：－１３１．０７°（ｃ０．１０３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．１０分、キラル純度９９．２８％
実施例１６３：（９＊Ｒ，１７ａ＊Ｓ，＊Ｅ）－９－（ジフルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１６３ＡＡ）及び（９＊Ｓ，１７ａ＊Ｒ，＊Ｅ）－９－（ジフルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１６３ＢＢ）及び（９＊Ｒ，１７ａ＊Ｒ，＊Ｅ）－９－（ジフルオロメチル）－１２－ヒドロキシ－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１６３ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000190
化合物１６３ＡＡ、１６３ＢＢ及び１６３ＢＡを、中間体３－（１，１－ジフルオロブタ－３－エン－２－イル）－５－ベンジルオキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（１，１－ジフルオロ－３－ブテン－２－アミン、ＨＣｌ［ＣＡＳ２０６１９４０－６２－１］から３９ｅとして合成）から出発して、実施例３７に記載した手順に従って合成した。
化合物１６３ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）６．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）６．２４－６．７４（ｍ，４Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）５．６１－５．８３（ｍ，２Ｈ）５．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．８１－４．９７（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，３Ｈ）３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９０分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：－１７９．５２°（ｃ０．０８３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．６９分、キラル純度１００％
化合物１６３ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８２分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：＋４３３．３３°（ｃ０．０９０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．２７分、キラル純度１００％
化合物１６３ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８９分、ＭＨ＋５１０
［α］Ｄ ２０：＋２３０．５６°（ｃ０．１０８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ：キラルＨＰＬＣを実施しなかった。
実施例１６４：（９＊Ｓ，１８＊Ｒ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１６４Ａ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，７，８，９－テトラヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１６４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000191
化合物１６４Ａ及び１６４Ｂを、中間体６－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサン－３－アミン及び２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン（１，４－ヘキサンジオール［ＣＡＳ１６４３２－５３－４］から８０ｈとして合成）から出発して、実施例８０に記載した手順に従って合成した。
化合物１６４Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０７分、ＭＨ＋４８２
［α］Ｄ ２０：＋２６３．８２°（ｃ０．１５２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．２２分、キラル純度１００％
化合物１６４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．４１－１２．２６（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６－７．４６（ｍ，１Ｈ）７．１１－７．３５（ｍ，６Ｈ）５．７８（ｓ，１Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）４．２９－４．４４（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）１．９９－２．１２（ｍ，１Ｈ）１．８３－１．９５（ｍ，１Ｈ）１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）１．２６－１．４２（ｍ，２Ｈ）０．８９－１．０３（ｍ，１Ｈ）０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０７分、ＭＨ＋４８２
［α］Ｄ ２０：－２３３．７３°（ｃ０．１６６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．８５４分、キラル純度９６．００％
実施例１６５：（１８＊Ｒ，Ｚ）－１８－（２－ジフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１６５Ａ）及び（１８＊Ｓ，＊Ｚ）－１８－（２－ジフルオロメチル）フェニル）－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１６５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000192
化合物１６５Ａ及び１６５Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（２－ジフルオロメチル）フェニル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン（１－ブロモ－２－ジフルオロメチル）ベンゼン［ＣＡＳ８４５８６６－８２－２］から７０ａとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１６５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９８－８．０７（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６－７．５７（ｍ，２Ｈ）７．３４－７．４５（ｍ，３Ｈ）６．９６－７．２７（ｍ，１Ｈ）６．１４－６．３１（ｍ，１Ｈ）５．９５－６．１０（ｍ，１Ｈ）５．４４－５．６４（ｍ，２Ｈ）５．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．９５－５．０６（ｍ，１Ｈ）４．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７７分、ＭＨ＋５０２
［α］Ｄ ２０：－５７０．３７°（ｃ０．２７０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．４９分、キラル純度１００％
化合物１６５Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７７分、ＭＨ＋５０２
［α］Ｄ ２０：＋５７６．１４°（ｃ０．１９７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．２３分、キラル純度１００％
実施例１６６：シス－（１１ａ＊ＲＳ，１２ａ＊ＲＳ，１３Ｓ，２０ａ＊Ｒ）－１５－ヒドロキシ－６，１１，１１ａ，１２，１２ａ，２０ａ－ヘキサヒドロ－１０Ｈ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１３，２０－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｊ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１４，１６－ジオン（化合物１６６Ａ）及びシス－（１１ａ＊ＲＳ，１２ａ＊ＲＳ，１３Ｓ，２０ａ＊Ｓ）－１５－ヒドロキシ－６，１１，１１ａ，１２，１２ａ，２０ａ－ヘキサヒドロ－１０Ｈ－７，８－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１３，２０－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］シクロプロパ［ｊ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１４，１６－ジオン（化合物１６６Ｂ）の合成
Figure 2022512676000193
化合物１６６Ａ及び１６６Ｂを、中間体シス－（１＊ＲＳ，２＊ＲＳ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）シクロプロパン－１－アミン（２－［２－［［（１，１－ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］－シクロプロパンアミン［ＣＡＳ１３４７１６－７６－０］について記載した通りであるが、ｔｅｒｔ－ブチル－ジフェニルクロロシランを保護基として使用して合成）から出発して、実施例８７に記載した手順に従って合成した。
化合物１６６Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８２分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：＋１８８．７０°（ｃ０．１７７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．２８分、キラル純度１００％
化合物１６６Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３－７．４４（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１－７．１０（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．２７－４．４２（ｍ，２Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．８３－２．９７（ｍ，１Ｈ）２．５１－２．６３（ｍ，１Ｈ）２．３０－２．４６（ｍ，１Ｈ）１．７１－１．８５（ｍ，１Ｈ）０．８３－０．９６（ｍ，１Ｈ）－０．０２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８２分、ＭＨ＋４７４
［α］Ｄ ２０：－１９０．２３°（ｃ０．１３３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間１１．８５分、キラル純度１００％
実施例１６７：（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ｏ－トリル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１６７ＡＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ｏ－トリル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１６７ＢＢ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ｏ－トリル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１６７ＡＢ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，Ｅ）－９－エチル－３，４－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－（ｏ－トリル）－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１６７ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000194
化合物１６７ＡＡ、１６７ＢＢ、１６７ＡＢ及び１６７ＢＡを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（ｏ－トリル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン（実施例１５５を参照のこと）から出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物１６７ＡＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．５８（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０３－７．１４（ｍ，２Ｈ）６．９６－７．０２（ｍ，１Ｈ）６．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）５．５７（ｓ，１Ｈ）５．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ）４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）１．４２－１．６３（ｍ，２Ｈ）０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１１分、ＭＨ＋４９４
［α］Ｄ ２０：－６２１．７７°（ｃ０．１４７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５１分、キラル純度１００％
化合物１６７ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１０分、ＭＨ＋４９４
［α］Ｄ ２０：＋５６８．４９°（ｃ０．１４６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．８５分、キラル純度１００％
化合物１６７ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．８５－８．０１（ｍ，１Ｈ）７．３０－７．５０（ｍ，３Ｈ）６．８４－７．０８（ｍ，３Ｈ）６．２８－６．４７（ｍ，１Ｈ）５．８０－５．９７（ｍ，１Ｈ）５．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．６８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５０－４．６１（ｍ，１Ｈ）４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．３６－３．４６（ｍ，１Ｈ）２．１７－２．３３（ｍ，４Ｈ）２．０３－２．１２（ｍ，１Ｈ）０．８０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１８分、ＭＨ＋４９４
［α］Ｄ ２０：－６０４．３５°（ｃ０．１６１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間３．９７分、キラル純度１００％
化合物１６７ＢＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１８分、ＭＨ＋４９４
［α］Ｄ ２０：＋６４１．６１°（ｃ０．１４９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．５４分、キラル純度１００％
実施例１６８：（２１ａ’＊Ｒ，＊Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１６’－ヒドロキシ－６’，２１ａ’－ジヒドロ－１０’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，１３’－［７，８］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１４，２１］メタノピリド［１，２－ｆ］ピリド［２’，３’：６，７］チエピノ［４，５－ｃ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１５’，１７’－ジオン（化合物１６８Ａ）及び（２１ａ’＊Ｓ，＊Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１６’－ヒドロキシ－６’，２１ａ’－ジヒドロ－１０’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，１３’－［７，８］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１４，２１］メタノピリド［１，２－ｆ］ピリド［２’，３’：６，７］チエピノ［４，５－ｃ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１５’，１７’－ジオン（化合物１６８Ｂ）の合成
Figure 2022512676000195
化合物１６８Ａ及び１６８Ｂを、中間体１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－７，８－ジフルオロ－６，１１－ジヒドロベンゾ［５，６］チエピノ［３，２－ｂ］ピリジン（３－ピリジンチオール［ＣＡＳ１６１３３－２６－９］から８８ｎとして合成）から出発して、実施例１５９に記載した手順に従って合成した。
化合物１６８Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７９分、ＭＨ＋５３７
［α］Ｄ ２０：＋４８２．６７°（ｃ０．０７５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間６．１３分、キラル純度１００％
化合物１６８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）６．０８－６．２２（ｍ，１Ｈ）５．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｓ，１Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）４．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）２．４１－２．４７（ｍ，１Ｈ）２．０６－２．１９（ｍ，２Ｈ）１．６９－１．８３（ｍ，１Ｈ）１．５２－１．６７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．８０分、ＭＨ＋５３７
［α］Ｄ ２０：－４７１．０１°（ｃ０．０６９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．３４分、キラル純度１００％
実施例１６９：（９＊Ｓ，１７ａ＊Ｓ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－イソプロピル－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１６９ＡＡ）及び（９＊Ｒ，１７ａ＊Ｒ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－イソプロピル－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１６９ＢＢ）及び（９＊Ｒ，１７ａ＊Ｓ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－イソプロピル－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１６９ＡＢ）及び（９＊Ｓ，１７ａ＊Ｒ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－イソプロピル－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１６９ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000196
化合物１６９ＡＡ、１６９ＢＢ、１６９ＡＢ、及び１６９ＢＡを、中間体５－（ベンジルオキシ）－３－（４－メチルペンタ－１－エン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（実施例１２４を参照のこと）から出発して、実施例１５９に記載した手順に従って合成した。
化合物１６９ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．３０分、ＭＨ＋５３８
［α］Ｄ ２０：＋１２０．４１°（ｃ０．１９６、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．４６分、キラル純度１００％
化合物１６９ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．３３－１２．７４（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７－７．２４（ｍ，３Ｈ）６．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．４６－６．６３（ｍ，２Ｈ）６．１７－６．３４（ｍ，１Ｈ）５．９５（ｓ，１Ｈ）５．５６－５．７１（ｍ，２Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．８０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）２．３１－２．４３（ｍ，１Ｈ）０．７６－０．９５（ｍ，６Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．３０分、ＭＨ＋５３８
［α］Ｄ ２０：－１２０．３５°（ｃ、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間８．０９分、キラル純度１００％
化合物１６９ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１８分、ＭＨ＋５３８
［α］Ｄ ２０：＋４２０．１３°（ｃ０．１５９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．８４分、キラル純度１００％
化合物１６９ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．６５－１２．２５（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１１－７．１７（ｍ，１Ｈ）７．０３－７．１０（ｍ，１Ｈ）６．８４－６．９３（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）６．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．２６（ｓ，１Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，５．３Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）１．８０（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，６．５Ｈｚ，１Ｈ）０．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．５Ｈｚ，６Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１９分、ＭＨ＋５３８
［α］Ｄ ２０：－３８７．５０°（ｃ０．１４４、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．９３分、キラル純度１００％
実施例１７０：（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，Ｅ）－３－クロロ－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１７０ＡＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，Ｅ）－３－クロロ－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１７０ＢＢ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，Ｅ）－３－クロロ－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１７０ＡＢ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，Ｅ）－３－クロロ－９－エチル－４－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１７０ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000197
化合物１７０ＡＡ、１７０ＢＢ、１７０ＡＢ及び１７０ＢＡを、中間体２－（アリルオキシ）－４－クロロ－１－（クロロ（フェニル）メチル）－３－フルオロベンゼン（４－クロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド［ＣＡＳ１４２７４３１－２２－８］から７４ｃとして合成）から出発して、実施例３９に記載の手順に従って合成した。
化合物１７０ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１４分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：＋６０７．８７°（ｃ０．１７８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．６４分、キラル純度１００％
化合物１７０ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １０．６１－１１．４８（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．０２－７．２８（ｍ，６Ｈ）６．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．７，１０．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．３，６．１Ｈｚ，１Ｈ）５．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１３－５．２３（ｍ，２Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）１．４０－１．６３（ｍ，２Ｈ）０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１４分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：－６２１．３１°（ｃ０．１８３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．０９分、キラル純度１００％
化合物１７０ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１９分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：＋７０９．９°（ｃ０．１９２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．５７分、キラル純度１００％
化合物１７０ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００－７．２５（ｍ，５Ｈ）６．３９－６．５５（ｍ，１Ｈ）５．８４－６．０８（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３９（ｓ，１Ｈ）５．２０（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．６４－４．７５（ｍ，１Ｈ）４．５８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）３．４０－３．５０（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．０７－２．２２（ｍ，１Ｈ）０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１９分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：－７０７．１４°（ｃ０．２５２、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間６．６７分、キラル純度１００％
実施例１７１：（１８’＊Ｓ，＊Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－（３－メチルピリジン－２－イル）－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１７１Ａ）及び（１８’＊Ｒ，＊Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－（３－メチルピリジン－２－イル）－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１７１Ｂ）の合成
Figure 2022512676000198
化合物１７１Ａ及び１７１Ｂを、中間体２－（（２－（アリルオキシ）－３，４－ジフルオロフェニル）クロロメチル）－３－メチルピリジン（２－ブロモ－３－メチル－ピリジン［ＣＡＳ３４３０－１７－９］及び７４ａから４５ｂとして合成）から出発して、実施例１４６に記載の手順に従って合成した。
化合物１７１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３２－７．４０（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）６．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）６．１７－６．２８（ｍ，１Ｈ）５．７９（ｓ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．１３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５９－４．６９（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）２．８１－２．８９（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．０３－２．１９（ｍ，３Ｈ）１．７０－１．８１（ｍ，１Ｈ）１．５５－１．６７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９８分、ＭＨ＋５０７
［α］Ｄ ２０：－６５０．６５°（ｃ０．０７７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．３４分、キラル純度１００％
化合物１７１Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．９８分、ＭＨ＋５０７
［α］Ｄ ２０：＋６５０．６２°（ｃ０．０８１、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間７．２２分、キラル純度１００％
実施例１７２：（１８’＊Ｓ，＊Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－（ピリジン－２－イル）－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１７２Ａ）及び（１８’＊Ｒ，＊Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－（ピリジン－２－イル）－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１７２Ｂ）の合成
Figure 2022512676000199
化合物１７２Ａ及び１７２Ｂを、中間体２－（（２－（アリルオキシ）－３，４－ジフルオロフェニル）クロロメチル）ピリジン（２－ブロモメチル－ピリジン［ＣＡＳ１０９－０４－６］及び７４ａから４５ｂとして合成）から出発して、実施例１４６に記載した手順に従って合成した。
化合物１７２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８－７．４９（ｍ，１Ｈ）７．１３－７．２５（ｍ，３Ｈ）６．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｄｔ，Ｊ＝１５．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）５．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｓ，１Ｈ）５．１１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５２－４．６５（ｍ，１Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．８３－２．９２（ｍ，１Ｈ）２．４２－２．４７（ｍ，１Ｈ）２．０２－２．１７（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）１．５２－１．６７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７４分、ＭＨ＋４９３
［α］Ｄ ２０：－５８９．０４°（ｃ０．０７３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．０９分、キラル純度１００％
化合物１７２Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間２．７３分、ＭＨ＋４９３
［α］Ｄ ２０：＋６２０．００°（ｃ０．０８０、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５７分、キラル純度１００％
実施例１７３：（９＊Ｓ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－４－クロロ－９－エチル－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１７３ＡＡ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－４－クロロ－９－エチル－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１７３ＢＢ）及び（９＊Ｒ，１８＊Ｓ，＊Ｅ）－４－クロロ－９－エチル－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１７３ＡＢ）及び（９＊Ｓ，１８＊Ｒ，＊Ｅ）－４－クロロ－９－エチル－３－フルオロ－１２－ヒドロキシ－１８－フェニル－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３ジオン（化合物１７３ＢＡ）の合成
Figure 2022512676000200
化合物１７３ＡＡ、１７３ＢＢ、１７３ＡＢ及び１７３ＢＡを、中間体２－（アリルオキシ）－３－クロロ－１－（クロロ（フェニル）メチル）－４－フルオロベンゼン（３－クロロ－４－フルオロ－２－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド［ＣＡＳ１２６０８２６－１０－５］から７４ｃとして合成）から出発して、実施例３９に記載した手順に従って合成した。
化合物１７３ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１３分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：＋５８５．００°（ｃ０．１２０、ＤＭＦ）
化合物１７３ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．９０－１１．０４（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３－７．２６（ｍ，５Ｈ）６．３６－６．５８（ｍ，１Ｈ）５．７９－６．００（ｍ，１Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）５．２２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．７９－４．９４（ｍ，１Ｈ）４．６４－４．７６（ｍ，１Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．４０－３．４９（ｍ，１Ｈ）２．２８－２．３８（ｍ，１Ｈ）２．０６－２．２４（ｍ，１Ｈ）０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．１３分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：－６２０．７３°（ｃ０．１６４、ＤＭＦ）
化合物１７３ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０９分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：＋５９５．４５°（ｃ０．０８８、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．６８分、キラル純度１００％
化合物１７３ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．０９－８．２２（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９４－７．３８（ｍ，６Ｈ）６．３０－６．５２（ｍ，１Ｈ）５．６４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．１２－５．２９（ｍ，２Ｈ）５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．９１（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ）４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）１．４０－１．６２（ｍ，２Ｈ）０．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｃ法）：保持時間３．０９分、ＭＨ＋４９６
［α］Ｄ ２０：－５７９．３８°（ｃ０．０９７、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５０分、キラル純度１００％
実施例１７４：（１８’＊Ｒ，＊Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－（ｏ－トリル）－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１７４Ａ）及び（１８’＊Ｓ，＊Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－１８’－（ｏ－トリル）－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１７４Ｂ）の合成
Figure 2022512676000201
化合物１７４Ａ及び１７４Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（ｏ－トリル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン（実施例１５５を参照のこと）から出発して、実施例１４６に記載した手順に従って合成した。
化合物１７４Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｇ法）：保持時間３．１９分、ＭＨ＋５０６
［α］Ｄ ２０：＋６３７．５８°（ｃ０．１６５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間５．５３分、キラル純度１００％
化合物１７４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．６７－１１．２０（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３７－７．４６（ｍ，２Ｈ）６．９９－７．１０（ｍ，２Ｈ）６．９４－６．９９（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）６．１１－６．２４（ｍ，１Ｈ）５．６５（ｓ，１Ｈ）５．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．７９－２．９２（ｍ，１Ｈ）２．４２－２．４７（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．００－２．１７（ｍ，２Ｈ）１．７６（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）１．５３－１．６８（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｇ法）：保持時間３．１９分、ＭＨ＋５０６
［α］Ｄ ２０：－６３７．４３°（ｃ０．１７９、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ｂ法）：保持時間４．８４分、キラル純度１００％
実施例１７５：（１８＊Ｒ，Ｚ）－３，４－ジフルオロ－１８－（２－（フルオロメチル）フェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１７５Ａ）及び（１８＊Ｓ，Ｚ）－３，４－ジフルオロ－１８－（２－（フルオロメチル）フェニル）－１２－ヒドロキシ－６，９－ジヒドロ－１８Ｈ－１０，１７－メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１７５Ｂ）の合成
Figure 2022512676000202
化合物１７５Ａ及び１７５Ｂを、中間体２－（アリルオキシ）－１－（クロロ（２－（フルオロメチル）フェニル）メチル）－３，４－ジフルオロベンゼン（１－ブロモ－２－（フルオロメチル）ベンゼン［ＣＡＳ４４６－４７－９］から７４ｃとして合成）から出発して、実施例５に記載した手順に従って合成した。
化合物１７５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９６－８．０５（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０－７．４３（ｍ，２Ｈ）７．１９－７．２８（ｍ，２Ｈ）６．１２－６．２８（ｍ，１Ｈ）５．９０－６．１０（ｍ，１Ｈ）５．４８－５．７０（ｍ，３Ｈ）５．２２－５．４０（ｍ，１Ｈ）５．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．８２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）３．１７－３．２２（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｇ法）：保持時間２．６７分、ＭＨ＋４８４
［α］Ｄ ２０：－６３９．７６°（ｃ０．０８３、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間４．８８分、キラル純度１００％
化合物１７５Ｂ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｇ法）：保持時間２．６７分、ＭＨ＋４８４
［α］Ｄ ２０：＋６５８．６７°（ｃ０．０７５、ＤＭＦ）
キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ－Ａ法）：保持時間５．６０分、キラル純度１００％
実施例１７６：（３＊Ｒ，１７ａ’＊Ｒ，＊Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－２’，４，５，１７ａ’－テトラヒドロ－２Ｈ，６’Ｈ－スピロ［フラン－３，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１７６ＡＡ）及び（３＊Ｓ，１７ａ’＊Ｒ，＊Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－２’，４，５，１７ａ’－テトラヒドロ－２Ｈ，６’Ｈ－スピロ［フラン－３，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１７６ＡＢ）及び（３＊Ｒ，１７ａ’＊Ｓ，＊Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－２’，４，５，１７ａ’－テトラヒドロ－２Ｈ，６’Ｈ－スピロ［フラン－３，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１７６ＢＡ）及び（３＊Ｒ，１７ａ’＊Ｒ，＊Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１２’－ヒドロキシ－２’，４，５，１７ａ’－テトラヒドロ－２Ｈ，６’Ｈ－スピロ［フラン－３，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１７６ＢＢ）の合成
Figure 2022512676000203
化合物１７６ＡＡ、１７６ＡＢ、１７６ＢＡ及び１７６ＢＢを、中間体５－（ベンジルオキシ）－３－（３－ビニルテトラヒドロフラン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（Ｎ－（３－ホルミルテトラヒドロ－３－フラニル）カルバミン酸－１，１－ジメチルエステル［ＣＡＳ２１７０６５０－０９－４］から１４６ｆとして合成）から出発して、実施例１５９に記載した手順に従って合成した。
化合物１７６ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：保持時間２．３１分、ＭＨ＋５５２
［α］Ｄ ２０：＋３５７．９８°（ｃ０．２３８、ＤＭＦ）
化合物１７６ＡＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：保持時間１．３４分、ＭＨ＋５５２
［α］Ｄ ２０：＋３５９．７１°（ｃ、ＤＭＦ）
化合物１７６ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：保持時間２．３１分、ＭＨ＋５５２
［α］Ｄ ２０：－３４６．４５°（ｃ０．２１１、ＤＭＦ）
化合物１７６ＢＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１－６．２３（ｍ，２Ｈ），５．７７－５．６７（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｔｄ，Ｊ＝８．１，６．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－１．９２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：保持時間１．３２分、ＭＨ＋５５２
［α］Ｄ ２０：－３９２．７９°（ｃ０．２０８、ＤＭＦ）
実施例１７７：（９＊Ｒ，１７ａ＊Ｒ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１７７ＡＡ）及び（９＊Ｓ，１７ａ＊Ｒ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１７７ＡＢ）及び（９＊Ｒ，１７ａ＊Ｓ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１７７ＢＡ）及び（９＊Ｓ，１７ａ＊Ｓ，＊Ｅ）－２４，２５－ジフルオロ－１２－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－２，６，９，１７ａ－テトラヒドロ－３，４－（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）－１０，１７－メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン－１１，１３－ジオン（化合物１７７ＢＢ）の合成
Figure 2022512676000204
化合物１７７ＡＡ、１７７ＡＢ、１７７ＢＡ及び１７７ＢＢを、中間体５－（ベンジルオキシ）－３－（１－メトキシブタ－３－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４，６－ジオン（実施例１５０を参照のこと）から出発して、実施例１５９に記載した手順に従って合成した。
化合物１７７ＡＡ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：保持時間１．３７分、ＭＨ＋５４０
［α］Ｄ ２０：＋３０８．０６°（ｃ０．２１１、ＤＭＦ）
化合物１７７ＡＢ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｑ，Ｊ＝５．７，４．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８，１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１－５．５９（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：保持時間１．３７分、ＭＨ＋５４０
［α］Ｄ ２０：－２７８．６７°（ｃ０．２１１、ＤＭＦ）
化合物１７７ＢＡ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔｄ，Ｊ＝１６．２，８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６－６．１４（ｍ，１Ｈ），５．９４－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８２（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：保持時間１．４２分、ＭＨ＋５４０
化合物１７７ＢＢ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：保持時間１．４０分、ＭＨ＋５４０
実施例１７８：（（（１７ａ’＊Ｓ，＊Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１１’，１３’－ジオキソ－２’，１１’，１３’，１７ａ’－テトラヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１２’，－イル）オキシ）メチル（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）カーボネート（化合物１７８）の合成
Figure 2022512676000205
化合物１７８の合成：
化合物１５９Ｂ（２５０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ヨードメチル（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）カーボネート［ＣＡＳ８５４９２４－７７－９］（４２６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）及びＤＢＵ（２０９μＬ、１．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を室温で１９時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０～１０％；２回）、次いで、Ｃ１８上（３０ｇ、溶離液：Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ０～１００％）で精製して、化合物１７８（１８４ｍｇ）を白色固形物として得た。
化合物１７８：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５６（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｆ法）：保持時間４．９１分、ＭＨ＋７１２
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｂ法）：保持時間１．２５分、キラル純度９９．８７％。
実施例１７９：（（（１７ａ’Ｓ，Ｅ）－２４’，２５’－ジフルオロ－１１’，１３’－ジオキソ－２’，１１’，１３’，１７ａ’－テトラヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピノ［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１２’，－イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（化合物１７９）の合成
Figure 2022512676000206
化合物１７９の合成：
ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中、化合物１５９Ｂ（４４７ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）、ヨードメチルメチルカーボネート［ＣＡＳ６９８６２－０８－４］（４５１ｍｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（３１１μＬ、２．０８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、３０μｍ（９９／１～９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ））により行った。純粋な分画を回収し、蒸発乾固させ、ＣＨ３ＯＨから結晶化した後、２７０ｍｇの化合物１７９を得た。
化合物１７９：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．５０－７．５９（ｍ，２Ｈ）７．０９－７．１５（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．０７（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ）６．７２－６．７７（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）５．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）５．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３６（ｓ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）４．６６－４．７７（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）２．５４－２．６２（ｍ，１Ｈ）２．４１－２．４７（ｍ，１Ｈ）２．０９－２．１８（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）１．７０－１．８０（ｍ，１Ｈ）１．５４－１．６７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ａ法）：保持時間２．９９分、ＭＨ＋６２４
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｂ法）：保持時間１．３７分、キラル純度９９．７１％。
実施例１８０：（１７ａ’＊Ｒ，＊Ｅ）－２４’－フルオロ－１２’－ヒドロキシ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピン［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１８０Ａ）、及び（１７ａ’＊Ｓ，＊Ｅ）－２４’－フルオロ－１２’－ヒドロキシ－２’，１７ａ’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［３，４］（エピプロパ［１］エン［１］イル［３］イリデン）［１０，１７］メタノベンゾ［６，７］チエピン［４，５－ｃ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１１’，１３’－ジオン（化合物１８０Ｂ）の合成
Figure 2022512676000207
化合物１８０Ａ及び１８０Ｂを、中間体１０－（アリルオキシ）－１１－クロロ－８－フルオロ－６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピン（４－フルオロ－２－メチル－安息香酸［ＣＡＳ３２１－２１－１］から８８ｎとして合成）から出発して、実施例１５９に記載した手順に従って合成した。
化合物１８０Ａ：
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：保持時間１．４５分、ＭＨ＋５１８
化合物１８０Ｂ：
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ（ｐｐｍ）：７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．６４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｄ法）：保持時間１．４５分、ＭＨ＋５１８
実施例１８１：（（（１８’Ｒ，Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１１’，１３’－ジオキソ－１８’－フェニル－１１’，１３’－ジヒドロ－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１２’－イル）オキシ）メチル（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）カーボネート（化合物１８１）の合成
Figure 2022512676000208
化合物１８１の合成：
化合物１４６Ａ（１６１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（２．１ｍＬ）溶液に、ヨードメチル（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）カーボネート［ＣＡＳ８５４９２４－７７－９］（３７４ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（１．７ｍＬ）及びＤＢＵ（０．１４７ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、その後、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製した。化合物を再びシリカ（Ｃ１８ １２ｇ（溶離液Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ５０：５０～０：１００）で再度精製して、化合物１８１（１０７ｍｇ）を得た。
化合物１８１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－Ｅ法）：保持時間３．３６分、ＭＨ＋６６８
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｃ法）：保持時間１．１２分、キラル純度１００％。
実施例１８２：（（（１８’Ｒ，Ｅ）－３’，４’－ジフルオロ－１１’，１３’－ジオキソ－１８’－フェニル－１１’，１３’－ジヒドロ－６’Ｈ，１８’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，９’－［１０，１７］メタノベンゾ［ｂ］ピリド［１，２－ｆ］［１］オキサ［５，６，９］トリアザシクロトリデシン］－１２’－イル）オキシ）メチルメチルカーボネート（化合物１８２）の合成
Figure 2022512676000209
化合物１８２の合成：
化合物１４６Ａ（１６１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（２．１ｍＬ）溶液に、ヨードメチルメチルカーボネート［ＣＡＳ６９８６２－０８－４］（１７７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（１．４ｍＬ）及びＤＢＵ（０．１２２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、その後、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０～１０％）により精製した。化合物を再びシリカ（４０ｇ、溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０～１０％）で精製した。化合物を再びシリカ（Ｃ１８ １２ｇ（溶離液Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ ５０：５０～０：１００）で再度精製して、化合物１８２（９８ｍｇ）を得た。
化合物１８２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０９（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１７．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣ－ｏｘｅｌｔｉｓ標準法）：保持時間３．３４分、ＭＨ＋５８０
キラルＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｃ法）：保持時間１．１５分、キラル純度１００％。
抗ウイルス活性
実施例Ａ
インフルエンザ抗ウイルスアッセイ
ヒト肺癌Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、白色９６ウェルプレートのアッセイ培地（０．３％のＦＢＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、１％のＬ－グルタミン、及び１％の非必須アミノ酸（全てＭｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を補充したＨａｍのＦ１２培地中、及び１％のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中に、５×１０４細胞／ｍＬ（１０×１０３細胞／ウェル）の密度で、播種した。細胞を、２５０ＩＵ／ウェルのインフルエンザ株Ａ５４９ Ａ／ＷＳＮ／３３（Ｈ１Ｎ１）（Ｖｉｒａｐｕｒ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）に感染させ、３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。細胞培養上清を吸引し、５０μＬの、３３ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ６．５（Ｅｍｅｒａｌｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂａｉｎｂｒｉｄｇｅ Ｉｓｌａｎｄ，ＷＡ）中に溶解した２５μＭ２’－（４－メチルウンベリフェリル）ａ－Ｄ－Ｎ－アセチルノイラミン酸（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を細胞に添加した。３７℃で４５分間インキュベートした後、１５０μＬの停止溶液（１００ｍＭのグリシン、ｐＨ１０．５、２５％エタノール、全てＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加することによって反応を停止させた。蛍光を、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３マルチラベルプレートリーダ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）上の蛍光をそれぞれ３５５及び４６０ｎｍの励起及び発光フィルタで測定した。１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を添加し、室温で１０分間インキュベートすることによって、非感染の並列培養物の細胞傷害性を測定した。輝度は、Ｖｉｃｔｏｒ Ｘ３マルチラベルプレートリーダ上で測定した。
実施例Ｂ
ＥＮ ＰＡ ＦＲＥＴ阻害アッセイ
１９ヌクレオチド合成オリゴリボヌクレオチド基質：５’－ＦＡＭ－ＡＵＵＵＵＧＵＵＵＵＵＡＡＵＡＵＵＵＣ－ＢＨＱ－３’（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，ＩＡ）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．１）を用いて、ＥＮ ＰＡ ＦＲＥＴ阻害アッセイを実施した。ＲＮＡ切断の際、蛍光ＦＡＭ基はＢＨＱ消光剤から放出される。活性酵素を産生するために使用されるＰＡ配列は、複数のＡ型インフルエンザウイルス株（例えば、Ａ／ｇｏｏｓｅ／Ｎａｎｃｈａｎｇ／３－１２０／０１（Ｈ３Ｎ２）、Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／１９７５（Ｈ３Ｎ２）、Ａ／Ｂｒｉｓｂａｎｅ／１０／２００７（Ｈ３Ｎ２）、Ａ／ＷＳＮ／３３（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／ＣＡ／４／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／ＣＡ／５／２００９（Ｈ１Ｎ１）、Ａ／Ｓｈａｎｇｈａｉ／１／２０１３（Ｈ７Ｎ９）、Ａ／Ｇｕｉｚｈｏｕ／１／２００９（Ｈ５Ｎ１））のいずれか１つに由来する。完全長組換えタンパク質は、昆虫細胞中のバキュロイルスベクターから発現させた。完全長のＥＮ ＰＡを、１～１０ｎＭの有効濃度で、５０ｎＭのＦＲＥＴローブとともに、２０ｍＬの切断緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ Ｐｈ８、１００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、１０ｍＭのβ－ＭＥ、０．０００３％のＴｗｅｅｎ－２０、５ｍＭのＭｇＣｌ２）の最終体積で、このアッセイで使用した。
本明細書に記載した化合物を３８４ウェル黒色ポリプロピレンプレートに添加した。蛍光を、Ｗａｌｌａｃ１４２０ Ｖｉｃｔｏｒ３Ｖマルチラベルカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）を用いて、１２０分までの連続モードで測定した（励起４８５ｎｍ；発光５３５ｎｍ）。測定されたＩＣ５０は、蛍光が阻害されていない対照（ＤＭＳＯ）の蛍光の５０％である濃度として定義される。ＩＣ５０を、データをシグモイド方程式Ｙ＝％Ｍｉｎ＋（％Ｍａｘ－％Ｍｉｎ）／（１＋Ｘ／ＩＣ５０）にフィッティングすることによって計算し、式中、Ｙは相対酵素活性のパーセントに相当し、Ｍａｘは、ＤＭＳＯの存在下での最大酵素活性であり、Ｍｉｎは化合物の飽和濃度における阻害活性であり、Ｘは化合物濃度に対応する。ＩＣ５０値は、最低でも２つの独立した実験の平均から誘導した。
表１Ａは、Ａ型インフルエンザＨ１Ｎ１株及び細胞毒傷害性に対して得られた抗ウイルスデータを示す。
Figure 2022512676000210
Figure 2022512676000211
Figure 2022512676000212
Figure 2022512676000213
Figure 2022512676000214
Figure 2022512676000215
Figure 2022512676000216
Figure 2022512676000217
Figure 2022512676000218
Figure 2022512676000219
Figure 2022512676000220
Figure 2022512676000221
Figure 2022512676000222
Figure 2022512676000223
Figure 2022512676000224
Figure 2022512676000225
Figure 2022512676000226
Figure 2022512676000227
Figure 2022512676000228
Figure 2022512676000229
Figure 2022512676000230
Figure 2022512676000231
Figure 2022512676000232
Figure 2022512676000233
Figure 2022512676000234
Figure 2022512676000235
Figure 2022512676000236
Figure 2022512676000237
Figure 2022512676000238
Figure 2022512676000239
Figure 2022512676000240
Figure 2022512676000241
Figure 2022512676000242
Figure 2022512676000243
Figure 2022512676000244
Figure 2022512676000245
Figure 2022512676000246
Figure 2022512676000247
Figure 2022512676000248
Figure 2022512676000249
Figure 2022512676000250
Figure 2022512676000251
Figure 2022512676000252
Figure 2022512676000253
Figure 2022512676000254
Figure 2022512676000255
Figure 2022512676000256
Figure 2022512676000257
Figure 2022512676000258
Figure 2022512676000259
Figure 2022512676000260
Figure 2022512676000261
Figure 2022512676000262
Figure 2022512676000263
Figure 2022512676000264
Figure 2022512676000265
Figure 2022512676000266
Figure 2022512676000267
Figure 2022512676000268
Figure 2022512676000269
Figure 2022512676000270
Figure 2022512676000271
Figure 2022512676000272
Figure 2022512676000273
Figure 2022512676000274
Figure 2022512676000275
Figure 2022512676000276
略語のリスト：
ＥＤＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｒｔ：室温
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＭＴ：２，４，６－トリメルカプトトリアジン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＡ：トリフルオロ酢酸無水物
Ｒｐｍ：毎分回転数
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＤＢＡＤ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート
ｏ／ｎ：終夜
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＡＣＣＮ：１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）
ＰＰＡ：ポリリン酸

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）を有する化合物であって、
    Figure 2022512676000277
     式中、
    Ｒ１は、ハロ、オキソ、ＣＨ２－メトキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６シクロアルキル、及びテトラヒドロフランから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、Ｃ３～６シクロアルキル、オキセタニル、Ｃ１～３アルキル－シクロプロピル、又はＣ１～３アルキル－シクロブチルであり、
    Ｒ２は、ハロ、オキソ、又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－、Ｃ１～６アルキル－Ｎ－、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルケニル－Ｏ－、又はＣ２～６アルケニル－Ｎ－であり、
    Ｒ３は、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ又はＯであるか、
    又はＲ２及びＲ３は一緒になって、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ２～８アルケニルを形成し、
    Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｎ又はＣであり、Ｘ１～Ｘ９のうちのいずれかがＣであり、前記Ｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ３、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
    点線は各々、任意選択の結合であり、
    Ｒ４は、不在であるか、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－、－Ｓ－ＣＨ２－、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ２、又はシクロプロピルであり、
    Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｙ、－（ＣＨＣＨ３）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ、－（ＣＨＣＨ３）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）－ＮＨ－（Ｒ８）であり、
    Ｙは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～４アルキル－（Ｏ－Ｒ７）、Ｃ１～４アルキル－Ｎ－（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｒ７－Ｏ－Ｒ８－Ｏ－ＣＨ２であり、
    Ｒ７及びＲ８は独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｈ、メチル、又はＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３である、化合物、及びその全ての可能な立体異性形態、
    並びにそれらの薬学的に許容される塩、多形体、及び溶媒和物。
  2. Ｒ１は、ハロ、オキソ、ＣＨ２－メトキシ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～６シクロアルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～３アルキル－シクロプロピル、又はＣ１～３アルキル－シクロブチルであり、
    Ｒ２は、ハロ、オキソ、又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルケニル－Ｏ－、又はＣ２～６アルケニル－Ｎ－であり、
    Ｒ３は、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ又はＯであるか、
    又はＲ２及びＲ３は一緒になって、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ２～８アルケニルを形成し、
    Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｎ又はＣであり、Ｘ１～Ｘ９のうちのいずれかがＣであり、前記Ｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ３、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
    点線は各々、任意選択の結合であり、
    Ｒ４は、不在であるか、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－、又は－Ｓ－ＣＨ２－であり、
    Ｒ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｙ、－（ＣＨＣＨ３）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｙ、－（ＣＨＣＨ３）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－Ｙ、－（ＣＨ２）－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ（Ｒ７）－ＮＨ－（Ｒ８）であり、
    Ｙは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１～４アルキル－（Ｏ－Ｒ７）、Ｃ１～４アルキル－Ｎ－（Ｒ７）（Ｒ８）、Ｒ７－Ｏ－Ｒ８－Ｏ－ＣＨ２であり、
    Ｒ７及びＲ８は独立して、水素又はＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｈ又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、ハロ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～３アルキル－シクロプロピル、又はＣ１～３アルキル－シクロブチルであり、
    Ｒ２は、ハロ又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル又はＣ２～６アルケニルであり、
    Ｒ３は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ又はＯであるか、
    又はＲ２及びＲ３は一緒になって、ハロ、オキソ、及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣ２～８アルケニルを形成し、
    Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｎ又はＣであり、Ｘ１～Ｘ９のうちのいずれかがＣであり、前記Ｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ３、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
    点線は各々、任意選択の結合であり、
    Ｒ４は、不在であるか、又はハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される－Ｓ－ＣＨ２－であり、
    Ｒ５は、Ｈであり、
    Ｒ６は、Ｈ又はメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、ハロ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－シクロプロピルであり、
    Ｒ２は、ハロ又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル又はＣ２～６アルケニルであり、
    Ｒ３は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ又はＯであり、
    Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｎ又はＣであり、Ｘ１～Ｘ９のうちのいずれかがＣであり、前記Ｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ－（Ｏ）２－ＣＨ３、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換され、
    点線は各々、任意選択の結合であり、
    Ｒ４は、不在であるか、又はハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される－Ｓ－ＣＨ２－であり、
    Ｒ５は、Ｈであり、
    Ｒ６は、Ｈ又はメチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１は、ハロ及びＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ、Ｃ３～６シクロアルキル、又はＣ１～３アルキル－シクロプロピルであり、
    Ｒ２は、ハロ又はＣ１～４アルキルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ１～６アルキル又はＣ２～６アルケニルであり、
    Ｒ３は、ハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される、Ｃ又はＯであり、
    Ｘ１～Ｘ９は各々、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、又はハロゲンから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換されるＣであり、
    点線は各々、任意選択の結合であり、
    Ｒ４は、不在であるか、又はハロ及びメチルから独立して選択される１つ又は２つ以上の置換基によって任意選択的に置換される－Ｓ－ＣＨ２－であり、
    Ｒ５は、Ｈであり、
    Ｒ６は、Ｈである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体と、１つ又は２つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、を含む、医薬組成物。
  7. 薬剤として使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体、又は請求項３に記載の医薬組成物。
  8. インフルエンザウイルス感染の予防又は治療に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体、又は請求項４に記載の医薬組成物。
  9. Ａ型インフルエンザウイルス感染、Ｂ型インフルエンザウイルス感染、又はそれらの組み合わせの予防又は治療に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは多形体、又は請求項４に記載の医薬組成物。
JP2021519876A 2018-10-10 2019-10-09 大環状インフルエンザエンドヌクレアーゼ阻害剤 Withdrawn JP2022512676A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862744060P 2018-10-10 2018-10-10
US62/744,060 2018-10-10
PCT/IB2019/058591 WO2020075080A1 (en) 2018-10-10 2019-10-09 Macrocyclic flu endonuclease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022512676A true JP2022512676A (ja) 2022-02-07
JPWO2020075080A5 JPWO2020075080A5 (ja) 2022-10-17

Family

ID=68242803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021519876A Withdrawn JP2022512676A (ja) 2018-10-10 2019-10-09 大環状インフルエンザエンドヌクレアーゼ阻害剤

Country Status (10)

Country Link
US (2) US11312727B1 (ja)
EP (1) EP3864020A1 (ja)
JP (1) JP2022512676A (ja)
KR (1) KR20210074329A (ja)
CN (1) CN113195502A (ja)
AU (1) AU2019359539A1 (ja)
CA (1) CA3115792A1 (ja)
MX (1) MX2021004182A (ja)
TW (1) TW202035424A (ja)
WO (1) WO2020075080A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021191872A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Biopharma, Inc. Heteroaryl-substituted macrocyclic flu endonuclease inhibitors
CN113444010B (zh) * 2020-03-28 2023-09-05 南京正大天晴制药有限公司 一种沙芬酰胺有关物质的制备方法
US20230212187A1 (en) * 2020-05-21 2023-07-06 Cisen Pharmaceutical Co., Ltd Fused ring derivatives and use thereof in pharmacy
TW202146413A (zh) * 2020-06-12 2021-12-16 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含吡啶酮稠環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
WO2022105669A1 (zh) * 2020-11-17 2022-05-27 南京明德新药研发有限公司 含Se大环类化合物
WO2023088370A1 (zh) * 2021-11-17 2023-05-25 辰欣药业股份有限公司 一种稠环衍生物的晶型及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE038837T2 (hu) * 2009-06-15 2018-11-28 Shionogi & Co Helyettesített policiklusos karbamoilpiridon-származék
PL2620436T3 (pl) * 2010-09-24 2018-10-31 Shionogi & Co., Ltd. Prolek podstawionej policyklicznej pochodnej karbamoilopirydonowej
KR102286860B1 (ko) 2013-09-12 2021-08-05 얀센 바이오파마, 인코퍼레이트. 피리다지논 화합물 및 이의 용도
JOP20170169A1 (ar) * 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو

Also Published As

Publication number Publication date
US11312727B1 (en) 2022-04-26
US20230002409A1 (en) 2023-01-05
CA3115792A1 (en) 2020-04-16
TW202035424A (zh) 2020-10-01
EP3864020A1 (en) 2021-08-18
MX2021004182A (es) 2021-09-08
KR20210074329A (ko) 2021-06-21
AU2019359539A1 (en) 2021-04-29
CN113195502A (zh) 2021-07-30
WO2020075080A1 (en) 2020-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022512676A (ja) 大環状インフルエンザエンドヌクレアーゼ阻害剤
JP6916968B1 (ja) Ｇｌｐ−１受容体アゴニストおよびその使用
EP2527007B1 (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
EP2465858B1 (en) Process for preparing a pyrido[1,2-a]pyrrolo[1',2':3,4]imidazo[1,2-d]pyrazine-8-carboxamide derivative
DK2620436T3 (en) Substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative prodrug
KR20170066628A (ko) Ror-감마의 디히드로피롤로피리딘 억제제
AU2010240142A1 (en) Carboxylic acid compound
EP3774741A1 (en) Antimalarial hexahydropyrimidine analogues
Dragutan et al. Enabling access to diverse bioactive molecules through enyne metathesis concepts
EP0861838A2 (en) Process and intermediates for preparing cryptophycin compounds
CA3210658A1 (en) Oxadiazolyl dihydropyrano[2,3-b]pyridine inhibitors of hipk2 for treating kidney fibrosis
CN114057769A (zh) 大环哒嗪类化合物及其用途
RU2388747C2 (ru) Способы получения производных бицикло [3.1.0]гексана и промежуточные соединения для этой цели
WO2017100645A2 (en) Inhibitors of bacterial rna polymerase: arylpropanoyl, arylpropenoyl, and arylcyclopropanecarboxyl phloroglucinols
JP5869311B2 (ja) 光学活性含フッ素β−アミノ酸誘導体及びその製造法
WO2009004146A2 (fr) Nouveaux dérives analogues de l'herbimycine a, compositions les contenant et utilisation
CN114432308B (zh) 一种含氮螺环化合物或其药学上可接受的盐在制备抗甲型流感病毒药物中的应用
WO2022215754A1 (ja) 二環性ピリジン誘導体
EP2274294A1 (en) 5-demethoxyfumagillol and derivatives thereof
JP2024055860A (ja) 二環性ピリジン誘導体を含有する医薬
JP2001522830A (ja) ベンゾシクロヘプテン誘導体
Nesic Studies towards the synthesis of bielschowskysin and total synthesis of darobactin A
CN107922426B (zh) 四氢噁庚英吡啶化合物
Harnying Asymmetric synthesis of sultones and sulfonic acid derivatives
Chakravarthy Chiral Brønsted Acid Catalysed Synthesis of Tetrahydropyrans and Tetrahydrofurans.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221005

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221005

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20230914