JP2023522519A - ４－バリルオキシ酪酸の合成方法 - Google Patents

４－バリルオキシ酪酸の合成方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、４－バリルオキシ酪酸を準備する合成方法を対象としている。本明細書に記載される合成方法は、多様な保護基戦略および反応条件を採用している。加えて、本開示は、４－バリルオキシ酪酸の準備における合成中間体として有用な化合物を対象としている。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１９年１２月２０日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／１２７０６５号の利益を主張し、その全体が参照により組み込まれる。
ナルコレプシーは、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、カタプレキシー、睡眠麻痺、催眠幻覚、および夜間睡眠障害を特徴とする慢性の神経疾患である。ＥＤＳはほとんどの症例に認められ、典型的には最初に現れる症状である。カタプレキシーは、ナルコレプシー患者の約７０％に発現する。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）は、天然に生じる中枢神経系（ＣＮＳ）伝達物質である。ＧＨＢナトリウム塩は、ナトリウムオキシバートとも呼ばれており、現在、日中の過度の眠気とともに、ナルコレプシーに伴うカタプレキシーの治療用に販売されている。ナトリウムオキシバートは高い有効性を示しており、カタプレキシー発症の総数を約７０％減少させている。
ＥＤＳ、およびナルコレプシーに伴うカタプレキシーの治療におけるナトリウムオキシバートの有効性にもかかわらず、その治療上の利点は、最適でない薬物動態プロファイルが妨げとなっている。ナトリウムオキシバートの欠点には：（１）経口による生物学的利用能の変動、患者における不規則な吸収の結果生じる予測できない薬物血漿中濃度、（２）短い血漿半減期（ｔ１／２＜１時間）、（３）著しい食物効果（高脂肪食が、ナトリウムオキシバートの吸収を著しく遅らせ阻害する場合があること、（４）高いボーラス経口投与による胃腸の不快な副作用、（５）１晩２回の投与レジメンに起因する患者の服薬遵守不足と不便な薬剤投与、および（６）高ナトリウム血症のリスク（大量のナトリウム摂取に起因する）などが挙げられる。これらの欠点は、ナトリウムオキシバートが患者に最大限の治療上の利点を提供することの妨げとなるので、これらの短所の一部または全部を克服するＧＨＢ誘導された化合物、およびその製造方法を求める要望が依然として根強く存在している。
一態様では、本開示は、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2023522519000001
 式（Ｉ－Ａ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩であって、式中、
Ｒ１が、水素または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）であり、Ｃ６－１５炭素環が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され；
Ｒ２が、ベンジル、アリル、２－（トリメチルシリル）エチル、または２，２，２－トリクロロエチルである、
化合物または薬剤的に許容できるその塩を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）である。
いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、置換されていない。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、少なくとも１つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、少なくとも２つの置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000002
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000003
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000004
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000005
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000006
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000007
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000008
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000009
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000010
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000011
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000012
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000013
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000014
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000015
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（I-A）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000016
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000017
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000018
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000019
 で表される。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2023522519000020
 式（Ｉ－Ａ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure 2023522519000021
 式（Ｉ－Ｂ）
の化合物を、式（Ｉ－Ｃ）：
Figure 2023522519000022
 式（Ｉ－Ｃ）
の化合物と、塩基および溶媒の存在下で接触させることを含み、式中、
Ｒ１が、水素または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）であり、Ｃ６－１５炭素環が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシおよびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され；
Ｒ２が、ベンジル、アリル、２－（トリメチルシリル）エチル、または２，２，２－トリクロロエチルであり；
Ｒ３が、－ＯＴ、－ＯＭ、またはハロゲンである、
方法を提供する。
いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、またはナトリウムビカルボナートである。
いくつかの実施形態では、溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ブロモである。
いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。
いくつかの実施形態では、塩基は、カリウムカルボナートである。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
いくつかの実施形態では、式（I-B）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000023
 で表され；
式（Ｉ－Ｃ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000024
 で表され；
塩基は、カリウムカルボナートであり；
溶媒は、アセトニトリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023522519000025
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023522519000026
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、少なくとも７０％の合成収率で準備される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、少なくとも８０％の合成収率で準備される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、少なくとも８５％の合成収率で準備される。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｄ）：
Figure 2023522519000027
 式（Ｉ－Ｄ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｅ）：
Figure 2023522519000028
 式（Ｉ－Ｅ）
の化合物を、気体状水素と、触媒および溶媒の存在下で接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ系、Ｐｈ系、またはＰｔ系触媒である。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択される。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノールである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも７０％の合成収率で準備される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも８０％の合成収率で準備される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも８５％の合成収率で準備される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、個別の精製ステップを必要とせずに、実質的に純粋な形態で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも９０％の純度で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも９５％の純度で準備される。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｆ）：
Figure 2023522519000029
 式（Ｉ－Ｆ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｇ）：
Figure 2023522519000030
 式（Ｉ－Ｇ）
の化合物を、酸と、溶媒の存在下で接触させ、次いで粗生成物を精製方法に付すことを含み、式中、Ｘが、トリフルオロアセタートおよびクロリドから選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸および塩酸から選択される。
いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、エチルアセタート、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、およびイソプロピルアセタートから選択される。
いくつかの実施形態では、精製方法は、研和、抽出、および再結晶から選択される。
いくつかの実施形態では、酸は塩酸であり、溶媒はエチルアセタートであり、Ｘはクロリドである。いくつかの実施形態では、酸はトリフルオロ酢酸であり、溶媒はジクロロメタンであり、Ｘはトリフルオロアセタートである。
いくつかの実施形態では、精製方法は、抽出である。いくつかの実施形態では、精製方法は、再結晶である。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000031
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｆ）：
Figure 2023522519000032
 式（Ｉ－Ｆ）
の化合物を、塩基と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムヒドロキシド、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、ナトリウムビカルボナート、アンモニウムビカルボナート、およびアンモニウムカルボナートから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムビカルボナートである。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｄ）：
Figure 2023522519000033
 式（Ｉ－Ｄ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000034
 式（Ｉ－Ｈ）
を、気体状水素と、触媒および溶媒の存在下で接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ系、Ｒｈ系、またはＰｔ系触媒である。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択される。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）２である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される。
いくつかの実施形態では、触媒はＰｄ（ＯＨ）２であり、溶媒はメタノールである。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000035
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｉ）：
Figure 2023522519000036
 式（Ｉ－Ｉ）
の化合物を接触させることを含み、式中、
Ｒが、ＦｍｏｃおよびＤｔｂ－Ｆｍｏｃから選択され；
塩基が、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンから選択される、
方法を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｆｍｏｃである。
いくつかの実施形態では、塩基は、ピペリジンである。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｊ）：
Figure 2023522519000037
 式（Ｉ－Ｊ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000038
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を、酸と、溶媒の存在下で接触させ、次いで、粗生成物を精製方法に付すことを含み、式中、Ｙが、ｐ－トルエンスルホナート、オキサラート、タルトラート、マロナート、フマラート、およびベンゾアートから選択される、
方法を提供する。
いくつかの実施形態では、酸は、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ－酒石酸、マロン酸、フマル酸、および安息香酸から選択される。
いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、エチルアセタート、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、およびイソプロピルアセタートから選択される。
いくつかの実施形態では、精製方法は、研和、抽出、および再結晶から選択される。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000039
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｊ）：
Figure 2023522519000040
 式(Ｉ－Ｊ）
の化合物を、塩基と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムヒドロキシド、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、ナトリウムビカルボナート、アンモニウムビカルボナート、およびアンモニウムカルボナートから選択される。
参照による組込み
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に組み込まれるが、その程度は、個々の刊行物、特許、または特許出願それぞれが、参照によりあたかも具体的かつ個別に組み込まれているかのごとく示されているのと同一である。
簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載されている本開示の様々な特徴は、別個に、またはいずれかの適切な部分組み合わせの形で提供することもできる。
本明細書で使用されるとおり、用語「塩」または「薬剤的に許容できる塩」は、当技術分野で周知の様々な有機および無機のカウンターイオンから誘導される塩を指す。薬剤的に許容できる酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導できるもとの無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同類のものなどが挙げられる。塩を誘導できるもとの有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、および同類のものなどが挙げられる。薬剤的に許容できる塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導できるもとの無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム、および同類のものなどが挙げられる。塩を誘導できるもとの有機塩基には、例えば、１級、２級、および３級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、および同類のもの、具体的には例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容できる塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩から選択される。
本明細書で使用されるとおり、用語「置換された」は、化学基を指す場合には、除去されて置換基で置き換えられた１つまたは複数の水素原子をその化学基が有することを意味する。本明細書で使用されるとおり、用語「置換基」は、当技術分野で公知の通常の意味を有し、親基に共有結合しているか、または適宜、縮合している化学部分を指す。本明細書で使用されるとおり、用語「随意に置換された」は、化学基が置換基を有さない（すなわち、置換されていない）場合があるか、あるいは１つまたは複数の置換基を有する（すなわち、置換されている）場合があることを意味する。所与の原子のところでの置換は、原子価によって制限されることは理解されるものとする。
当業者には、置換基が適宜、それ自体置換され得ることは理解されよう。「置換されていない」と具体的に明言されていない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された変種を含むものと理解される。例えば、「ヘテロアリール」基または「ヘテロアリール」部分への言及は、置換されたおよび置換されていない変種の両方を陰に含む。
置換基が、左から右に書かれた従来の化学式によって指定される場合、それらは、構造を右から左に書くことの結果得られる可能性のある化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、－ＯＣＨ２－と等価である。
本明細書で使用されるとおり、用語「随意に」は、引き続き記載される事象または状況が発生してもしなくてもよいこと、そしてその記載が、その事象または状況が発生する実例と、しない実例とを含むことを意味する。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリール基が置換されていてもいなくてもよいこと、そして、置換されたアリール基と置換を有さないアリール基の両方をその記載が含むことを意味する。
本明細書で使用されるとおり、用語「Ｃｎ－ｍ」は、炭素原子数の範囲を指示し、ｎおよびｍは整数であり、炭素原子数の範囲は、端点（すなわち、ｎおよびｍ）、ならびにその間の各整数の点を含む。例えば、Ｃ１－６は、１から６個の炭素原子の範囲を示し、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、および６個の炭素原子を含む。
本明細書で使用されるとおり、用語「アルキル」は、別の用語の一部であるにせよ、独立して使用されているにせよ、直鎖または分枝鎖であってもよい飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃｎ－ｍアルキル」は、ｎからｍ個の炭素原子を有するアルキルを指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１から１２個、１から８個、１から６個、１から４個、１から３個、または１から２個の炭素原子を含む。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなどの化学基；２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、および同類のものなどの高級同族体などが挙げられるが、これらには限定されない。
本明細書で使用されるとおり、用語「炭素環」は、環の各原子が炭素原子である飽和、不飽和、または芳香族の環を指す。炭素環には、３から１０員の単環式環、６から１２員の二環式環、および６から１２員の架橋環などを挙げてもよい。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、および芳香族環から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、炭素環は、アリールである。いくつかの実施形態では、炭素環は、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、炭素環は、シクロアルケニルである。例示的な実施形態では、芳香族環、例えばフェニルは、飽和または不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合していてもよい。原子価が許す限り、飽和、不飽和、および芳香族の二環式環のいずれの組み合わせも、炭素環の定義に含まれる。例示的な炭素環には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、およびナフチルなどが挙げられる。本明細書において他に具体的な明言のない限り、炭素環は、本明細書に記載される置換基などの１つまたは複数の置換基で随意に置換される。
本明細書で使用されるとおり、用語「アルコキシ」は、別の用語の一部であるにせよ、独立して使用されるにせよ、式－Ｏ－アルキルの基を指す。用語「Ｃｎ－ｍアルコキシ」は、アルコキシ基のアルキル部分がｎからｍ個の炭素原子を有することを意味する。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、１から６個、１から４個、または１から３個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシ、および同類のものなどの化学基が挙げられるが、これらには限定されない。
本明細書で使用されるとおり、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書で使用されるとおり、用語「ヒドロキシル」は、式－ＯＨの基を指す。
本明細書で使用されるとおり、用語「アミノ」は、式－ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用されるとおり、用語「化合物」は、図示された構造のすべての立体異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマー）、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことを企図している。１つの特定の互変異性体の形態として、名称または構造によって特定される本明細書の化合物は、他に指定されない限り、他の互変異性体の形態を含むことを意図している。
本明細書で使用されるとおり、用語「合成収率」は、限定試薬に対して相対的な合成生成物のモル収率を指す。
本明細書に記載の化合物は、非対称（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）であってもよい。他に示されていない限り、全ての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーが意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性体またはラセミ体の形態で単離することができる。光学的に不活性な出発材料から光学活性体の形態を準備するやり方に関する方法が当技術分野で公知であり、例えばラセミ混合物の分割によるもの、または立体選択的合成によるものである。オレフィン、炭素－炭素二重結合、および同類のもの多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、そのような安定異性体のすべてが本開示において企図されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、（Ｒ）配置を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、（Ｓ）配置を有する。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。例示的な方法は、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いる分別再結晶を含む。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または、β－カンファースルホン酸などの様々な光学活性なカンファースルホン酸のＤおよびＬの形態である。分別結晶法に好適な他の分割剤には、α－メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な型（例えば、ＳおよびＲの形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサン、および同類のものなどが挙げられる。
ラセミ混合物の分割は、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶出によって行うこともできる。好適な溶出溶媒組成は、当業者が決定することができる。
本開示の化合物は、互変異性体の形態も含む。互変異性体の形態は、単結合と、隣接する二重結合との交換と、それに伴って同時に生じるプロトンの移動の結果、形成される。互変異性体の形態には、同一の実験式および全電荷を有する異性プロトン化状態であるプロトン性互変異性体が挙げられる。例示的なプロトン性互変異性体には、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２か所以上の位置を占めることができる環状の形態、例えば、１Ｈ－および３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－および４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－および２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－および２Ｈ－ピラゾールなどが挙げられる。互変異性体の形態は、適切な置換によって平衡状態を取り得るか、または１つの形態に立体的に固定され得る。
また本開示の化合物は、中間体または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、同一原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、プロチウム、重水素、および三重水素を含む。いくつかの実施形態では、水素の同位体は、プロチウムおよび重水素である。いくつかの実施形態では、化合物の芳香族環上の水素は、少なくとも１つの重水素を含む。いくつかの実施形態では、化合物の芳香族環上の水素は、すべて重水素である。
化合物
一態様では、本開示は、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2023522519000041
 式（Ｉ－Ａ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩であって、式中、
Ｒ１が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）であり、Ｃ６－１５炭素環が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され；
Ｒ２が、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、アリル、２－（トリメチルシリル）エチル、または２，２，２－トリクロロエチルである、
化合物または薬剤的に許容できるその塩を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素であり、Ｒ２は、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）であり、Ｒ２は、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、単環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、二環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、三環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、置換されていない。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、少なくとも１つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、少なくとも２つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、メチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、エチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｉｓｏ－プロピルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｉｓｏ－ブチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ブロモである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、クロロである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、フルオロである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、アルコキシである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、メトキシである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、エトキシである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、アミノである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000042
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000043
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000044
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000045
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（I-A）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000046
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000047
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000048
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000049
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000050
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000051
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000052
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000053
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000054
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000055
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000056
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000057
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000058
 で表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000059
 で表される。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2023522519000060
 式（Ｉ－Ａ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure 2023522519000061
 式（Ｉ－Ｂ）
の化合物を、式（Ｉ－Ｃ）：
Figure 2023522519000062
 式（Ｉ－Ｃ）
の化合物と、塩基および溶媒の存在下で接触させることを含み、式中、
Ｒ１が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）であり、Ｃ６－１５炭素環が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され；
Ｒ２が、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、アリル、２－（トリメチルシリル）エチル、または２，２，２－トリクロロエチルであり；
Ｒ３が、－ＯＴ、－ＯＭ、またはハロゲンであり；
塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、またはナトリウムビカルボナートであり；
溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドである、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）である。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、単環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、二環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、三環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、置換されていない。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、少なくとも１つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃ６－１５炭素環は、少なくとも２つの置換基で置換されている。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、メチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、エチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｉｓｏ－プロピルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｉｓｏ－ブチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｓｅｃ－ブチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ブロモである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、クロロである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、フルオロである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、ヒドロキシである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、アルコキシである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、メトキシである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、エトキシである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、プロポキシである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の置換基は、アミノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはアリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＴである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＯＭである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、クロロである。
いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、プロピオニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジメチルスルホキシドである。いくつかの実施形態では、溶媒は、トルエンである。
いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基は、カリウムカルボナートである。いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムカルボナートである。いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムビカルボナートである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｂ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000063
 または
Figure 2023522519000064
 で表され；
式（Ｉ－Ｃ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000065
 で表され；
塩基は、カリウムカルボナートであり；
溶媒は、アセトニトリルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｂ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000066
 または
Figure 2023522519000067
 で表され；
式（Ｉ－Ｃ）の化合物は、構造：
Figure 2023522519000068
 で表され；
塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり；
溶媒は、アセトニトリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023522519000069
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023522519000070
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023522519000071
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023522519000072
 である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、少なくとも９０％の合成収率で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、少なくとも９５％の合成収率で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、少なくとも９７％の合成収率で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ａ）の化合物は、少なくとも９９％の合成収率で準備される。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｄ）：
Figure 2023522519000073
 式（Ｉ－Ｄ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｅ）
Figure 2023522519000074
 式（Ｉ－Ｅ）
の化合物を、気体状水素と、触媒および溶媒の存在下で接触させることを含み、式中、
触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択され；
溶媒が、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、
方法を提供する。
いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃである。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３である。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨであり、いくつかの実施形態では、触媒は、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌである。いくつかの実施形態では、触媒は、ＰｔＯ２である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒は、エタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも９０％の合成収率で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも９５％の合成収率で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも９７％の合成収率で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも９９％の合成収率で準備される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、個別の精製ステップを必要とせずに、実質的に純粋な形態で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも９０％の純度で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも９５％の純度で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも９７％の純度で準備される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ－Ｄ）の化合物は、少なくとも９９％の純度で準備される。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｆ）：
Figure 2023522519000075
 式（Ｉ－Ｆ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｇ）：
Figure 2023522519000076
 式（Ｉ－Ｇ）
を、酸と、溶媒の存在下で接触させ、次いで、粗生成物を精製方法に付すことを含み、式中、
酸が、トリフルオロ酢酸、塩酸、およびｐａｒａ－トルエンスルホン酸から選択され；
溶媒が、ジクロロメタン、エチルアセタート、およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択され；
Ｘが、トリフルオロアセタート、クロリド、およびｐａｒａ－トルエンスルホナートから選択され；
精製方法が、研和、抽出、および再結晶から選択される、
方法を提供する。
いくつかの実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸である。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、エチルアセタートである。いくつかの実施形態では、Ｘは、トリフルオロアセタートである。いくつかの実施形態では、Ｘは、クロリドである。いくつかの実施形態では、酸は、塩酸であり、溶媒は、エチルアセタートであり、Ｘは、クロリドである。いくつかの実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸であり、溶媒は、ジクロロメタンであり、Ｘは、トリフルオロアセタートである。いくつかの実施形態では、酸は、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸であり、溶媒は、ジクロロメタンであり、Ｘは、ｐａｒａ－トルエンスルホナートである。
いくつかの実施形態では、精製方法は、研和である。いくつかの実施形態では、精製方法は、抽出である。いくつかの実施形態では、精製方法は、再結晶である。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000077
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｆ）：
Figure 2023522519000078
 式（Ｉ－Ｆ）
の化合物を、塩基と接触させることを含み、式中、
塩基が、ナトリウムヒドロキシド、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、およびナトリウムビカルボナートから選択される、
方法を提供する。
いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムヒドロキシドである。いくつかの実施形態では、塩基は、カリウムカルボナートである。いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムカルボナートである。いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムビカルボナートである。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｄ）：
Figure 2023522519000079
 式（Ｉ－Ｄ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000080
 式（Ｉ－Ｈ）：
の化合物を、気体状水素と、触媒および溶媒の存在下で接触させることを含み、式中、
触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択され；
溶媒が、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、
方法を提供する。
いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ｃである。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）２である。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３である。いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨであり、いくつかの実施形態では、触媒は、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌである。いくつかの実施形態では、触媒は、ＰｔＯ２である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒は、エタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジエチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。
いくつかの実施形態では、触媒は、Ｐｄ（ＯＨ）２であり、溶媒は、メタノールである。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000081
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｉ）：
Figure 2023522519000082
 式（Ｉ－Ｉ）
の化合物を接触させることを含み、式中、
Ｒが、ＦｍｏｃおよびＤｔｂ－Ｆｍｏｃから選択され；
塩基が、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンから選択される、
方法を提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｆｍｏｃである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｄｔｂ－Ｆｍｏｃである。
いくつかの実施形態では、塩基は、ピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エンである。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｊ）：
Figure 2023522519000083
 式（Ｉ－Ｊ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000084
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を、酸と、溶媒の存在下で接触させ、次いで、粗生成物を精製方法に付すことを含み、式中、Ｙが、ｐ－トルエンスルホナート、オキサラート、タルトラート、マロナート、フマラート、およびベンゾアートから選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、酸は、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ－酒石酸、マロン酸、フマル酸、および安息香酸から選択される。いくつかの実施形態では、酸は、ｐ－トルエンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、酸は、シュウ酸である。いくつかの実施形態では、酸は、Ｌ－酒石酸である。いくつかの実施形態では、酸は、マロン酸である。いくつかの実施形態では、酸は、フマル酸である。いくつかの実施形態では、酸は、安息香酸である。
いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタン、エチルアセタート、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、およびイソプロピルアセタートから選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、エチルアセタートである。いくつかの実施形態では、溶媒は、ジオキサンである。いくつかの実施形態では、溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。いくつかの実施形態では、溶媒は、イソプロピルアセタートである。
いくつかの実施形態では、精製方法は、研和、抽出、および再結晶から選択される。いくつかの実施形態では、精製方法は、研和である。いくつかの実施形態では、精製方法は、抽出である。いくつかの実施形態では、精製方法は、再結晶である。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000085
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｊ）：
Figure 2023522519000086
 式（Ｉ－Ｊ）
の化合物を、塩基と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムヒドロキシド、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、ナトリウムビカルボナート、アンモニウムビカルボナート、およびアンモニウムカルボナートから選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムヒドロキシドである。いくつかの実施形態では、塩基は、カリウムカルボナートである。いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムカルボナートである。いくつかの実施形態では、塩基は、ナトリウムビカルボナートである。いくつかの実施形態では、塩基は、アンモニウムビカルボナートである。いくつかの実施形態では、塩基は、アンモニウムカルボナートである。
合成方法
本開示の化合物は、その塩、エステル、水和物、または溶媒和物を含め、いずれかの公知の有機合成技術を使用して準備することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
本開示の化合物を準備するための反応は、好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度で、例えば、溶媒の凝固温度から溶媒の沸騰温度までの範囲とすることのできる温度で、出発物質（反応剤）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であるものとすることができる。所与の反応を、１つの溶媒、または２つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。
本開示の化合物の準備は、様々な化学基の保護および脱保護が関与するものとすることができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)に記載されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
反応は、当技術分野で公知のいずれかの好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視）、質量分析によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって、モニタリングすることができる。化合物は、当業者であれば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs, J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874-883, これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)、および順相シリカクロマトグラフィーを含め、様々な方法によって、精製することができる。例示的な合成スキームを以下に列挙するが、合成スキームに含まれる反応剤、または反応剤に関する化学基の略号が、実施例において定義されている。
発明の態様
本発明は、以下の態様によってさらに定められる。
態様１． 式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2023522519000087
 式（Ｉ－Ａ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩であって、式中、
Ｒ１が、水素または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）であり、Ｃ６－１５炭素環が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され；
Ｒ２が、ベンジル、アリル、２－（トリメチルシリル）エチル、または２，２，２－トリクロロエチルである、
化合物または薬剤的に許容できるその塩。
態様２． Ｒ１が、水素である、態様１に記載の化合物。
態様３． Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）である、態様１に記載の化合物。
態様４． Ｃ６－１５炭素環が、置換されていない、態様１および３のいずれか１つに記載の化合物。
態様５． Ｃ６－１５炭素環が、少なくとも１つの置換基で置換されている、態様１および３のいずれか１つに記載の化合物。
態様６． Ｃ６－１５炭素環が、少なくとも２つの置換基で置換されている、態様１、３、および５のいずれか１つに記載の化合物。
態様７． Ｒ２が、ベンジルである、態様１から６のいずれか１つに記載の化合物。
態様８．式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000088
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様９． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000089
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様１０． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000090
 で表される、態様１７に記載の化合物。
態様１１． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000091
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様１２． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000092
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様１３． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000093
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様１４． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000094
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様１５． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000095
 で表される、態様1に記載の化合物。
態様１６． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000096
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様１７． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000097
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様１８． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000098
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様１９． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000099
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様２０． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000100
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様２１． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000101
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様２２． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000102
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様２３． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000103
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様２４． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000104
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様２５． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000105
 で表される、態様１に記載の化合物。
態様２６． 式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2023522519000106
 式（Ｉ－Ａ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって：
式（Ｉ－Ｂ）：
Figure 2023522519000107
 式（Ｉ－Ｂ）
の化合物を、式（Ｉ－Ｃ）：
Figure 2023522519000108
 式（Ｉ－Ｃ）
の化合物と、塩基および溶媒の存在下で接触させることを含み、式中、
Ｒ１が、水素または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）であり、Ｃ６－１５炭素環が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基で随意に置換され；
Ｒ２が、ベンジル、アリル、２－（トリメチルシリル）エチル、または２，２，２－トリクロロエチルであり；
Ｒ３が、－ＯＴ、－ＯＭ、またはハロゲンである、
方法。
態様２７． 塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、またはナトリウムビカルボナートである、態様２６に記載の方法。
態様２８． 溶媒が極性非プロトン性溶媒である、態様２６から２７のいずれか１つに記載の方法。
態様２９． 溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドである、態様２６から２８のいずれか１つに記載の方法。
態様３０． Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｐｈである、態様２６から２９のいずれか１つに記載の方法。
態様３１． Ｒ３が、ブロモである、態様２６から３０のいずれか１つに記載の方法。
態様３２． 溶媒が、アセトニトリルである、態様２６から３１のいずれか１つに記載の方法。
態様３３． 塩基が、カリウムカルボナートである、態様２６から３２のいずれか１つに記載の方法。
態様３４． 塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、態様２６から３２のいずれか１つに記載の方法。
態様３５． 式（Ｉ－Ｂ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000109
 で表され；
式（Ｉ－Ｃ）の化合物が、構造：
Figure 2023522519000110
 で表され；
塩基が、カリウムカルボナートであり；
溶媒が、アセトニトリルである、
態様２６から３３のいずれか１つに記載の方法。
態様３６． Ｒ１が、
Figure 2023522519000111
 である、態様２６から２９、および３１から３４のいずれか１つに記載の方法。
態様３７． Ｒ１が、
Figure 2023522519000112
 である、態様２６から２９、および３１から３４のいずれか１つに記載の方法。
態様３８． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、少なくとも７０％の合成収率で準備される、態様２６から３７のいずれか１つに記載の方法。
態様３９． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、少なくとも８０％の合成収率で準備される、態様２６から３８のいずれか１つに記載の方法。
態様４０． 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、少なくとも８５％の合成収率で準備される、態様２６から３９のいずれか１つに記載の方法。
態様４１． 式（Ｉ－Ｄ）：
Figure 2023522519000113
 式（Ｉ－Ｄ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｅ）：
Figure 2023522519000114
 式（Ｉ－Ｅ）
の化合物を、気体状水素と、触媒および溶媒の存在下で接触させることを含む方法。
態様４２． 触媒が、Ｐｄ系、Ｒｈ系、またはＰｔ系触媒である、態様４１に記載の方法。
態様４３． 触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択される、態様４１から４２のいずれか１つに記載の方法。
態様４４． 触媒がＰｄ（ＯＨ）２である、態様４１から４３のいずれか１つに記載の方法。
態様４５． 溶媒が、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、態様４１から４４のいずれか１つに記載の方法。
態様４６． 溶媒が、メタノールである、態様４１から４５のいずれか１つに記載の方法。
態様４７． 式（Ｉ－Ｄ）の化合物が、少なくとも７０％の合成収率で準備される、態様４１から４６のいずれか１つに記載の方法。
態様４８． 式（Ｉ－Ｄ）の化合物が、少なくとも８０％の合成収率で準備される、態様４１から４７のいずれか１つに記載の方法。
態様４９． 式（Ｉ－Ｄ）の化合物が、少なくとも８５％の合成収率で準備される、態様４１から４８のいずれか１つに記載の方法。
態様５０． 式（Ｉ－Ｄ）の化合物が、少なくとも９０％の純度で準備される、態様４１から４９のいずれか１つに記載の方法。
態様５１． 式（Ｉ－Ｄ）の化合物が、少なくとも９５％の純度で準備される、態様４１から５０のいずれか１つに記載の方法。
態様５２． 式（Ｉ－Ｄ）の化合物が、個別の精製ステップを必要とせずに準備される、態様４１から５１のいずれか１つに記載の方法。
態様５３． 式（Ｉ－Ｆ）：
Figure 2023522519000115
 式（Ｉ－Ｆ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｇ）：
Figure 2023522519000116
 式（Ｉ－Ｇ）
の化合物を、酸と、溶媒の存在下で接触させ、次いで粗生成物を精製方法に供することを含み、式中、Ｘが、トリフルオロアセタートおよびクロリドから選択される、方法。
態様５４． 酸が、トリフルオロ酢酸および塩酸から選択される、態様５３に記載の方法。
態様５５． 溶媒が、ジクロロメタン、エチルアセタート、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、およびイソプロピルアセタートから選択される、態様５２から５４のいずれか１つに記載の方法。
態様５６． 精製方法が、研和、抽出、および再結晶から選択される、態様５３から５５のいずれか１つに記載の方法。
態様５７． 酸が、塩酸であり、溶媒が、エチルアセタートであり、Ｘが、クロリドである、態様５３から５６のいずれか１つに記載の方法。
態様５８． 酸が、トリフルオロ酢酸であり、溶媒が、ジクロロメタンであり、Ｘが、トリフルオロアセタートである、態様５３から５６のいずれか１つに記載の方法。
態様５９． 精製方法が、抽出である、態様５３から５８のいずれか１つに記載の方法。
態様６０． 精製方法が、再結晶である、態様５３から５８のいずれか１つに記載の方法。
態様６１． 式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000117
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｆ）：
Figure 2023522519000118
 式（Ｉ－Ｆ）
の化合物を、塩基と接触させることを含む方法。
態様６２． 塩基が、ナトリウムヒドロキシド、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、ナトリウムビカルボナート、アンモニウムビカルボナート、およびアンモニウムカルボナートから選択される、態様６１に記載の方法。
態様６３． 塩基が、ナトリウムビカルボナートである、態様６１から６２のいずれか１つに記載の方法。
態様６４． 式（Ｉ－Ｄ）：
Figure 2023522519000119
 式（Ｉ－Ｄ）
の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000120
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を、気体状水素と、触媒および溶媒の存在下で接触させることを含む方法。
態様６５． 触媒が、Ｐｄ系、Ｒｈ系、またはＰｔ系触媒である、態様６４に記載の方法。
態様６６． 触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択される、態様６４から６５のいずれか１つに記載の方法。
態様６７． 触媒が、Ｐｄ（ＯＨ）２である、態様６４から６６のいずれか１つに記載の方法。
態様６８． 溶媒が、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、態様６４から６７のいずれか１つに記載の方法。
態様６９． 触媒が、Ｐｄ（ＯＨ）２であり、溶媒が、メタノールである、態様６４から６８のいずれか１つに記載の方法。
態様７０． 式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000121
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を準備する方法であって、式（I-I）：
Figure 2023522519000122
 式（Ｉ－Ｉ）
の化合物を接触させることを含み、式中、
Ｒが、ＦｍｏｃおよびＤｔｂ－Ｆｍｏｃから選択され；
塩基が、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンから選択される、
方法。
態様７１． Ｒが、Ｆｍｏｃである、態様７０に記載の方法。
態様７２． 塩基が、ピペリジンである、態様７０から７１のいずれか１つに記載の方法。
態様７３． 式（Ｉ－Ｊ）：
Figure 2023522519000123
 式（Ｉ－Ｊ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000124
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を、酸と、溶媒の存在下で接触させ、次いで粗生成物を精製方法に供することを含み、式中、Ｙが、ｐ－トルエンスルホナート、オキサラート、タルトラート、マロナート、フマラート、およびベンゾアートから選択される、方法。
態様７４． 酸が、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ－酒石酸、マロン酸、フマル酸、および安息香酸から選択される、態様７３に記載の方法。
態様７５． 溶媒が、ジクロロメタン、エチルアセタート、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、およびイソプロピルアセタートから選択される、態様７３から７４に記載の方法。
態様７６． 精製方法が、研和、抽出、および再結晶から選択される、態様７３から７５のいずれか１つに記載の方法。
態様７７． 式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2023522519000125
 式（Ｉ－Ｈ）
の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｊ）：
Figure 2023522519000126
 式（Ｉ－Ｊ）
の化合物を、塩基と接触させることを含む方法。
態様７８． 塩基が、ナトリウムヒドロキシド、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、ナトリウムビカルボナート、アンモニウムビカルボナート、およびアンモニウムカルボナートから選択される、態様７７に記載の方法。
以下の実施例は、本開示を例示するために提示される。それらは、いかなる事項においても限定的であることを意図するものではない。
他に明言のない限り、すべての試薬は、市販品の供給元から購入し、さらに精製することはなかった。標準的な方法による溶媒乾燥を、必要な場合に採用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用したプレートは、Ｅメルク（Ｅ． Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０Ｆ２５４（厚さ０．２４ｎｍ）をアルミニウムプレートにプレコートし、紫外線（３６５ｎｍおよび２５４ｎｍ）下で、またはエタノール中、５％のドデカモリブドリン酸による染色とその後の加熱により、可視化した。カラムクロマトグラフィーは、市販品の供給元から入手したシリカゲル（２００～４００メッシュ）を用いて実行した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、アジレント４００－ＭＲ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４００－ＭＲ）ＮＭＲ分光器（１Ｈ用４００．００ＭＨｚ）上、室温で記録した。溶媒シグナルを、１Ｈ ＮＭＲの基準として使用した（CDCl3, 7.26 ppm; CD3OD, 3.31 ppm; d6-DMSO, 2.50 ppm; D2O, 4.79 ppm）。多重度の説明には、以下の略号を用いた：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ．ｓ．＝ブロードシングレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｄｑ＝ダブルカルテット、ｍ＝マルチプレット。実験の詳細において使用したその他の略語は、以下の通り：Ａｒ＝アリール、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、Ｂｎ＝ベンジル、δ＝テトラメチルシランからダウンフィールド側（百万分率）での化学シフト、ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ＝４－（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、ＥＡ＝エチルアセタート、Ｅｔ＝エチル、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート、Ｈｅｘ．＝ヘキサン類、Ｈｚ＝ヘルツ、Ｊ＝カップリング定数（ＮＭＲにおける）、Ｍｅ＝メチル、ｍｉｎ＝分（ｓ）、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐｈ＝フェニル、ｐｐｍ＝百万分率、ｉＰｒ＝イソプロピル、ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフロリド、ｔｅｒｔ＝三級、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーである。
実施例１
（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の合成
ステップ１：（Ｓ）－４－ヒドロキシブチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノアート（１）の準備。
Figure 2023522519000127
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、ブタン－１，４－ジオール（８２９ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル酪酸（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１０４４ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間攪拌した。その後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃ１（１０ｍＬ）で希釈し、５分間攪拌した。水相を分離し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせて1つにした有機相を飽和ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＨｅｘ／ＥＡ＝５：１のシリカゲルフラッシュカラムにより精製して、（Ｓ）－４－ヒドロキシブチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノアート１（７００ｍｇ、５３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲを、ＣＤＣ１３を溶媒として４００ＭＨｚで実行し、標題化合物を特性評価した結果は、以下の通りである：δ = 5.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.16 - 4.11 (m, 3 H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.32 (br. s., 1 H), 2.12 - 2.04 (m, 1 H), 1.75 - 1.68 (m, 2 H), 1.62 - 1.56 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.85 (d, J = 7.2 Hz, 3 H)。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の準備。
Figure 2023522519000128
０℃のアセトン（１０ｍＬ）中、（Ｓ）－４－ヒドロキシブチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノアート１（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）とセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））（珪藻土、２ｇ）の攪拌混合物に、ジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ ｒｅａｇｅｎｔ）を小分けして加えた。反応を０℃で１時間以上進行させ、反応の進行をＴＬＣでモニタリングした。完了後、反応物をｉＰｒＯＨの滴下でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈した後、ろ過した。ろ過ケーキをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄し、合わせて１つにしたろ液を飽和ブライン（２ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムにより、Ｈｅｘ／ＥＡ＝１０：１?５：１で精製し、（Ｓ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸２（１７０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを、ＣＤＣｌ３を溶媒として４００ＭＨｚで実行し、標題化合物を特性評価した結果は、以下の通りである：δ = 5.03 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.30 - 4.24 (m, 1 H), 4.22 - 4.13 (m, 2 H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.16 - 2.08 (m, 1 H), 2.06 - 1.96 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。
ステップ３：（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の準備。
Figure 2023522519000129
ＨＣｌ／ＥＡ（～２Ｍ、１．５ｍＬ）中、（Ｓ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸２（１０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２４時間攪拌した。その後、反応混合物をろ過し、得られた沈殿物を集め、Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸（Ｉ－Ｄ）（５０ｍｇ、７１％）をＨＣｌ塩の形態の白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲを、ＣＤ３ＯＤを溶媒として４００ＭＨｚで実行し、標題化合物を特性評価した結果は、以下の通りである：δ = 4.33 - 4.26 (m, 2 H), 3.92 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.34 - 2.25 (m, 1 11), 2.05 - 1.94 (m, 2 H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。
エタノール（４ｍＬ）中、上記白色固体（８００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁物を、８０℃で約３０分間攪拌し、透明な溶液を形成させた。次いで、この溶液を２５℃まで徐々に冷却し、プロピレンオキシド（５８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで、得られた懸濁物をろ過した。白色固体を集め、冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、遊離塩基形態の（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸（Ｉ－Ｄ）（５１０ｍｇ、７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲを、ｄ６－ＤＭＳＯを溶媒として４００ＭＨｚで実行し、標題化合物を特性評価した結果は、以下の通りである：δ = 4.10 - 3.99 (m, 2 H), 3.11 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.90 - 1.74 (m, 3 H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。
実施例２
（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の合成
ステップ１：ベンジル４－ヒドロキシブタノアートの準備。
Figure 2023522519000130
ナトリウムヒドロキシド（１．０当量）を、温度を４０℃以下に保ちつつ攪拌して、メタノール（５体積）に溶解させた。反応混合物を室温まで冷却し、温度を３０℃以下に保ちつつ、ブチロラクトン（１．０当量）を加え、反応混合物を５から６時間攪拌した。反応混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルと共蒸発させつつ、真空中で濃縮した。この混合物をＤＭＳＯに再溶解させ、ベンジルブロミド（０．９５当量）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、１５℃まで冷却して、精製水でクエンチした。水相をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄した。集めた有機物を水で洗浄し、ジクロロメタンで共蒸発させつつ真空中で濃縮して、ベンジル４－ヒドロキシブタノアート３を６９．５％の収率で得た。
ステップ２：４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナートの準備。
Figure 2023522519000131
ベンジル４－ヒドロキシブタノアート３（０．９５当量）をジクロロメタン（２．５体積）に溶解させた。ＣＢｚ－Ｌ－バリン（１．００当量）およびＤＭＡＰ（０．２０当量）を加え、次いで反応混合物を１５℃に維持しつつＥＤＣＩ（１．２０当量）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。５％のＨＣｌ（５体積）を加え、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。二相溶液を放置して分離させ、水層を除去した。有機層を５％のナトリウムビカルボナート水溶液および精製水で洗浄し、真空中で濃縮して、シリカゲル（５０％ｗｔ）で懸濁させた。シリカプラグをジクロロメタンで洗浄し、合わせて１つにした有機物をメタノールで共蒸発させつつ真空中で濃縮して、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナート４を７６．７％の収率で得た。
ステップ３：（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の準備。
Figure 2023522519000132
４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナート４（１．０当量）をメタノール（５体積）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％のＰｄ、１５％ｗｔ）を窒素雰囲気下で加えた。窒素雰囲気をＨ２の連続流に置換し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）（５０％ｗｔ）上でろ過し、活性炭（２５％ｗｔ）を加えて、１８時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）（５０％ｗｔ）上でろ過し、ろ過ケーキをメタノールですすいだ。反応混合物をメタノールと共蒸発させつつ真空中で濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに再溶解させ、室温で３０分間攪拌した。別の小分けされたｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３体積）を、２時間以内に滴下して加えた。反応混合物を４時間攪拌し、ろ過した。ろ過ケーキを真空中で乾燥させて、（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸（Ｉ－Ｄ）を４９．６％の収率で得た。
実施例３
（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の合成
ステップ１：４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナートの準備。
Figure 2023522519000133
アセトニトリル（４０ｍＬ）中、カルボベンジルオキシ－Ｌ－バリン５（２．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびベンジル４－ブロモブタノアート６（２．４６ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、カリウムカルボナート（２．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応物を８０℃に温め、４時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ろ過して、蒸発乾燥させた。粗残渣をエチルアセタートに溶解させ、飽和ナトリウムビカルボナート溶液およびブラインで洗浄した。有機層をマグネシウムスルファート上で乾燥させ、ろ過、濃縮し、高真空下で乾燥させて、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナート４を定量的収率で得た。１Ｈ ＮＭＲを、クロロホルム－ｄを溶媒として６００ＭＨｚで実行し、標題化合物を特性評価した結果は以下の通りである：δ = 7.39 - 7.25 (m, 10 H), 5.25 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.15 - 4.98 (m, 4 H), 4.27 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1 H), 4.22 - 4.03 (m, 2 H), 2. 43 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.13 (td, J = 6.9, 4.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
ステップ２：（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の準備
Figure 2023522519000134
メタノール（１ｍＬ）中、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナート４（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５ｍｇ）を加えた。反応物を水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通してろ過し、濃縮し、凍結乾燥させて、（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸（Ｉ－Ｄ）を９３％の収率で得た。１Ｈ ＮＭＲを、酸化重水素を溶媒として６００ＭＨｚで実行し、標題化合物を特性評価した結果は、以下の通りである：δ = 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.36 (m, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.96 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 7H)。
実施例４
（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の合成
ステップ１：４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナートの準備。
Figure 2023522519000135
アセトニトリル（８００ｍＬ）中、Ｂｏｃ－Ｌ－バリン７（２０２ｇ、９３０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびベンジル４－ブロモブタノアート６（２００ｇ、７７８ｍｍｏｌ、１．０当量、蒸留）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５２ｇ、１．９５ｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を３時間、加熱還流（内部温度８１℃）させた。反応混合物を室温まで冷却後、ＥｔＯＡｃ（～２．０Ｌ）に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ×３）、そしてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で２時間乾燥させた。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、濃縮し、高真空下で乾燥させて、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート８（２９４ｇ、収率：９６．４％）を淡黄色シロップとして得た。
ステップ２：４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートのヒドロクロリド塩またはトリフルオロアセタート塩の準備。
Figure 2023522519000136
ジクロロメタン（３５ｍＬ）中、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート８（２９．２ｇ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５０．６ｇ、～６．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、蒸発乾燥させ、トルエンと共蒸発させて、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートの粗トリフルオロアセタート塩９を得た。
別法として、エチルアセタート溶液中、ＨＣｌ（２Ｍ、５００ｍＬ、１ｍｏｌ、～５．２当量）を、０℃の４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート８（７６．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ、１．０当量）に加え、反応混合物を室温で７時間、攪拌放置した。反応混合物を濃縮乾燥させてエチルアセタートを除去し、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートの粗ヒドロクロリド塩９を得た。
ステップ３：４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートの準備。
Figure 2023522519000137
４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートの粗トリフルオロアセタート塩９をＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液をジエチルエーテル／ヘキサン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で洗浄し、飽和ナトリウムビカルボナート溶液でｐＨ～８まで塩基性にした。得られた水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、濃縮し、高真空下で乾燥させて、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１０（２０．０ｇ、収率：９２％）を淡黄色シロップとして得た。
別法として、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートの粗ヒドロクロリド塩９をＨ２Ｏ（３００ｍＬ、ｐＨ＝２）に溶解させた。得られた水溶液をエチルアセタート／ヘキサン（１００ｍＬ／１００ｍＬ）で２回洗浄し、０℃で１ＭのＮａＯＨ水溶液（～３５０ｍＬ）を用いてｐＨ～８まで塩基性にした。続いて塩基性水層をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせて１つにしたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、濃縮し、高真空下で乾燥させて、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１０（５５．６ｇ、収率：９９％）を淡黄色シロップとして得た。
ステップ４：４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートの精製。
Figure 2023522519000138
１５ｇの４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１０を、ＭＴＢＥ（７０ｍＬ）に溶解させた。ＭＴＢＥ中、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）溶液（１２０ｍＬのＭＴＢＥ中、１０．６８ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた白色懸濁物を一晩、攪拌した。白色固体生成物をろ過により集め、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１１のｐａｒａ－トルエンスルホナート塩（ＨＰＬＣにより、２３．２ｇ、収率９２％、純度９８％）を得た。中間体１１は、エチルアセタート中での再結晶によってさらに精製することができた。中間体１１をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）に溶解させ、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ?８まで塩基性にした。水溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせて１つにし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、濃縮して、純度の向上した２１ｇの４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１０を得た。
この精製は、以下の表１にまとめられているとおり、様々な酸を用いて実行することができる。
表１．
様々な酸を用いた精製
Figure 2023522519000139
ステップ５：（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の準備。
Figure 2023522519000140
メタノール（０．２Ｍ）中、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１０の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加えた。反応物を水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過、濃縮し、凍結乾燥させて、（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸（Ｉ－Ｄ）を得た。
実施例５
（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の合成
ステップ１：４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナートの準備
Figure 2023522519000141
別法として、アセトニトリル（４６８０ｍＬ）中、Ｂｏｃ－Ｌ－バリン７（１．１８７ｋｇ、５．４６１ｍｏｌ、１．２当量）およびベンジル４－ブロモブタノアート６（１１７０ｇ、～４．５５ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．４６９ｋｇ、１１．３８ｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を３時間、加熱還流（内部温度８１℃）させ、さらにＤＩＰＥＡ（２２３ｇ、１．７２ｍｏｌ、０．３当量）を加えた。反応混合物をさらに３時間、加熱還流（内部温度８１℃）させた。反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（～９．４Ｌ）に注ぎ、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ、２０００ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ×３）、ブライン（５００ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で２時間、乾燥させた。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート８（１７３０ｇ）を淡黄色シロップとして得た。
ステップ２：４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートのヒドロクロリド塩またはトリフルオロアセタート塩の準備。
Figure 2023522519000142
別法として、エチルアセタート溶液中、ＨＣｌ（２Ｍ、６８８５ｍＬ、１３．７７１ｍｏｌ、～６．０当量）を、０℃の４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリナート８（９０２．０ｇ、２．２９５ｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾燥させエチルアセタートを除去して、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートの粗ヒドロクロリド塩９を得た。
ステップ３：４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートの準備。
Figure 2023522519000143
別法として、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートの粗塩９をＨ２Ｏ（５９００ｍＬ、ｐＨ＝２）に溶解させた。得られた水溶液をエチルアセタート（９００ｍＬ）で洗浄し、室温の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（～４０００ｍＬ）でｐＨ～８まで塩基性にした。次いで塩基性水層をＥｔＯＡｃ（２７００ｍＬ×３）で抽出した。合わせて１つにしたＥｔＯＡｃ層を水（９００ｍＬ）およびブライン（９００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で２時間乾燥させ、ろ過して、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１０の溶液（～９Ｌ）を得た。
ステップ4：4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブチルL-バリナートの精製。
Figure 2023522519000144
別法として、２７００ｍＬのＭｅＯＨ中、シュウ酸（２０５．６ｇ、２．３ｍｏｌ）の溶液を、３０℃の４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１０（９０２．０ｇの４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）Ｌ－バリナート８から得られた純度９７．８％のもの）の溶液にゆっくりと加えた。１０分後に白色固体が析出した。ＭｅＯＨ（６７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２７００ｍＬ）を加え、得られた溶液を６０℃で１時間攪拌し、室温まで徐々に冷却した。白色固体生成物をろ過により集め、エチルアセタート（１８００ｍＬ×２）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートのシュウ酸塩１８を純度９８．４％で得た。４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートのシュウ酸塩１８（１６．０ｇ）を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（～１５０ｍＬ）に溶解させ、室温でｐＨ～８まで塩基性にし、濁った懸濁物を得た。塩基性水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせて１つにしたＥｔＯＡｃ層を２５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、濃縮し、高真空下で乾燥させて、粗４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１０（１１．０ｇ、９０％収率）を無色の油として得た。
ステップ5：(S)-4-(2-アミノ-3-メチルブタノイルオキシ)酪酸の準備
Figure 2023522519000145
別法として、メタノール（４０ｍＬ）中、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１０（１１．０ｇ、～３７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２２ｇ、２重量％）を加えた。反応混合物にＨ２を３回チャージし、パール（Ｐａｒｒ）シェーカーを用いて６０ｐｓｉで２時間、水素化した。反応混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、セライト（登録商標）のパッドを５０ｍＬのメタノールで洗浄した。２－メチル－ＴＨＦ（７０ｍＬ）をろ液にゆっくりと加えた。得られた白色懸濁物を一晩攪拌し、ろ過し、高真空下で乾燥させて、（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸（Ｉ－Ｄ）（５．４１ｇ、７１％の収率）を白色固体として得た。（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸（Ｉ－Ｄ）（３．３ｇ）を、さらにメタノール（２３ｍＬ）で研和した。次いで２－メチル－ＴＨＦをゆっくりと加え（３３ｍＬ）、得られた混合物を１８時間攪拌した。白色懸濁物をろ過し、２－メチル－ＴＨＦでゆっくりと洗浄し（６．６ｍＬ×３）、高真空下で乾燥させて、（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸（Ｉ－Ｄ）（２．５２ｇ、７６％の収率）を白色固体として得た。
実施例６
（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の合成
ステップ１：保護された４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートの準備。
Figure 2023522519000146
アセトニトリル（０．２５Ｍ）中、保護されたＬ－バリン１２（１．０５当量）および活性化ベンジルブタノアート１３（１．０当量）の溶液に、塩基（１．５当量）を加えた。反応物を７０℃まで温め、５時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、ろ過して、蒸発乾燥させた。粗残渣をエチルアセタートに溶解させ、飽和ナトリウムビカルボナート溶液およびブラインで洗浄した。有機層をマグネシウムスルファート上で乾燥させ、ろ過、濃縮し、高真空下で乾燥させて、保護された４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１４を得た。
Ｒ１は、ＦｍｏｃおよびＤｔｂ－Ｆｍｏｃから選択した。Ｒ２は、ＯＴ、ＯＭ、Ｃｌ、Ｉ、およびＢｒから選択した。塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、およびナトリウムビカルボナートから選択した。溶媒は、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドから選択した。
ステップ２：４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナートの塩の準備。
Figure 2023522519000147
ジクロロメタン（０．２Ｍ）中、保護された４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１４（１．０当量）の溶液に、塩基（３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、飽和ナトリウムビカルボナート溶液およびブラインで洗浄し、マグネシウムスルファート上で乾燥させ、ろ過、濃縮し、高真空下で乾燥させて、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１０を得た。
塩基は、ピペリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンから選択した。
ステップ３：（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の準備。
Figure 2023522519000148
メタノール（０．２Ｍ）中、４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブチルＬ－バリナート１０の溶液に、触媒を加えた。反応物を水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、濃縮、凍結乾燥させて、（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸（Ｉ－Ｄ）を得る。
触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択した。
実施例７
（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の合成
ステップ１：４－ヒドロキシブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナートの準備。
Figure 2023522519000149
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中、Ｃｂｚ－Ｖａｌ－ＯＨ５（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ブロモ－１－ブタノール（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、０．９当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で８時間攪拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃに再溶解させた。得られた溶液を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、濃縮して、４－ヒドロキシブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナート１５を定量的収率で得た。この生成物を、さらに精製することなく次のステップに進めた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 6.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 7. 3 Hz, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, J = 6.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.53 (m, 4H), 0.96 (dd, J = 25.0, 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ５＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ 計算 ３２４．１８、検出 ３２４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）酪酸の準備
Figure 2023522519000150
アセトン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、８：２）中、４－ヒドロキシブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナート１５（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（アセトキシ）ヨードベンゼン（ＢＡＩＢ）（２．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＴＥＭＰＯ（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。反応物を室温で８時間攪拌した。反応物をｉ－ＰｒＯＨでクエンチし、２時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）酪酸１６を８３％の収率で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 6.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 11.5, 6. 2 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 11.5, 6.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (tdd, J = 14.0, 7.0, 6.0 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 24.9, 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ６－Ｈ］－についてのｍ／ｚ 計算 ３３６．１４、検出 ３３６．２３［Ｍ－Ｈ］－。
ステップ３：（Ｓ）－４－（２－アミノ-3-メチルブタノイルオキシ)酪酸の準備。
Figure 2023522519000151
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）酪酸１６（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２を加えた。反応物をＨ２雰囲気下で３時間攪拌し、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過した。ＭＴＢＥを加え、反応混合物を激しく攪拌して、白色固体を得た。この固体をろ過し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸（Ｉ－Ｄ）を定量的収率で得た。1H NMR (600 MHz, D2O) δ 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.36 (pd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.96 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 7H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｃ９Ｈ１７ＮＯ４＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ 計算 ２０４．１２、検出 ２０４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の合成
ステップ１：４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナートの準備。
Figure 2023522519000152
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中、Ｃｂｚ－Ｖａｌ－ＯＨ５（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブチラート（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．９当量）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を８０℃で８時間攪拌し、濃縮して、ＥｔＯＡｃに再溶解させた。得られた溶液を、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、濃縮して、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナート１７を定量的収率で得て、これを、さらに精製することなく次のステップに進めた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 ? 7.26 (m, 5H), 6.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.13 ? 5.02 (m, 2H), 4.45 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 4.11 (dt, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 2.45 (qt, J = 15.2, 7.1 Hz, 2H), 2.12 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.07 ? 1.88 (m, 2H), 1.42 (s, 7H), 0.99 (dd, J = 25.0, 6.7 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ６＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ 計算 ３９４．２２、検出 ３９４．３８ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）酪酸の準備
Figure 2023522519000153
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリナート１７（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、蒸発乾燥させた。得られた残渣をトルエンと共蒸発させて、４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）酪酸１６を定量的収率で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 6.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 4.25 (dt, J = 11.5, 6. 2 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 11.5, 6.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (tdd, J = 14.0, 7.0, 6.0 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 24.9, 6.6 Hz, 6H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ６＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ 計算 ３３８．１６、検出 ３３８．３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸の準備。
Figure 2023522519000154
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、４－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－バリル）オキシ）酪酸１６（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下で３時間攪拌し、セライト（登録商標）のパッドを通してろ過し、濃縮して、（Ｓ）－４－（２－アミノ－３－メチルブタノイルオキシ）酪酸（Ｉ－Ｄ）を定量的収率で得た。1H NMR (600 MHz, D2O) δ 4.35 - 4.22 (m, 2H), 4.01 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.36 (pd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.96 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 7H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｃ９Ｈ１７ＮＯ４＋Ｈ］＋についてのｍ／ｚ 計算 ２０４．１２、検出 ２０４．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し記載してきたが、そのような実施形態が、例としてのみ提供されていることは、当業者には明らかであろう。多数の変形例、変更例、および置換例が、本発明から逸脱することなく、当業者において今後実現されることになろう。本明細書に記載された、本発明の実施形態に対する様々な代替例が、本発明を実施する際に採用される可能性のあることを理解するのが望ましい。以下の請求項によって本発明の範囲が定められ、これらの請求項の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの均等物がその対象範囲とされることが意図されている。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ－Ａ）：
    Figure 2023522519000155
     式（Ｉ－Ａ）
    の化合物または薬剤的に許容できるその塩であって、式中、
    Ｒ１が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）、および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（置換されたＣ６－１５炭素環）から選択され、１つまたは複数の置換基が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノから選択され；
    Ｒ２が、ベンジル、アリル、２－（トリメチルシリル）エチル、または２，２，２－トリクロロエチルである、
    化合物または薬剤的に許容できるその塩。
  2. Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、ベンジルである、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2023522519000156
  5. 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
    Figure 2023522519000157
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  6. 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
    Figure 2023522519000158
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、構造：
    Figure 2023522519000159
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  8. 式（Ｉ－Ａ）：
    Figure 2023522519000160
     式（Ｉ－Ａ）
    の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｂ）：
    Figure 2023522519000161
     式（Ｉ－Ｂ）
    の化合物を、式（Ｉ－Ｃ）：
    Figure 2023522519000162
     式（Ｉ－Ｃ）
    の化合物と、塩基および極性非プロトン性溶媒の存在下で接触させることを含み、式中、
    Ｒ１が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（Ｃ６－１５炭素環）、および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２（置換されたＣ６－１５炭素環）から選択され、１つまたは複数の置換基が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアミノから選択され；
    Ｒ２が、ベンジル、アリル、２－（トリメチルシリル）エチル、および２，２，２－トリクロロエチルから選択され；
    Ｒ３が、－ＯＴ、－ＯＭ、およびハロゲンから選択される、方法。
  9. 前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、およびナトリウムビカルボナートから選択され；
    前記溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドから選択される、
    請求項８に記載の方法。
  10. Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２フェニルであり；
    Ｒ３が、ブロモであり；
    前記溶媒が、アセトニトリルであり；
    前記塩基が、カリウムカルボナート、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、およびそれらの組み合わせから選択される、
    請求項８に記載の方法。
  11. 式（Ｉ－Ｂ）の化合物が、構造：
    Figure 2023522519000163
     を有し；
    式（Ｉ－Ｃ）の化合物が、構造：
    Figure 2023522519000164
     を有し；
    前記塩基が、カリウムカルボナートであり；
    前記溶媒が、アセトニトリルである、
    請求項８に記載の方法。
  12. 式（Ｉ－Ａ）の化合物が、少なくとも８５％の合成収率で準備される、請求項８に記載の方法。
  13. 式（Ｉ－Ｄ）：
    Figure 2023522519000165
     式（Ｉ－Ｄ）
    の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｅ）：
    Figure 2023522519000166
     式（Ｉ－Ｅ）
    の化合物を、気体状水素と、触媒および溶媒の存在下で接触させることを含む方法。
  14. 前記触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択され；
    前記溶媒が、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、
    請求項１３に記載の方法。
  15. 前記触媒が、Ｐｄ（ＯＨ）２であり；
    前記溶媒が、メタノールである、
    請求項１３に記載の方法。
  16. 式（Ｉ－Ｄ）の化合物が、少なくとも９０％の純度で準備される、請求項１３に記載の方法。
  17. 式（Ｉ－Ｆ）：
    Figure 2023522519000167
     式（Ｉ－Ｆ）
    の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｇ）：
    Figure 2023522519000168
     式（Ｉ－Ｇ）
    の化合物を、酸と、溶媒の存在下で接触させて、粗生成物を提供することと；
    前記粗生成物を精製して、式（Ｉ－Ｆ）の化合物を提供することと、を含み、
    Ｘが、トリフルオロアセタートおよびクロリドから選択される、方法。
  18. 前記酸が、トリフルオロ酢酸および塩酸から選択され；
    前記溶媒が、ジクロロメタン、エチルアセタート、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、およびイソプロピルアセタートから選択される、
    請求項１７に記載の方法。
  19. 前記酸が、塩酸であり；
    前記溶媒が、エチルアセタートであり；
    Ｘが、クロリドである、
    請求項１７に記載の方法。
  20. 前記酸が、トリフルオロ酢酸であり；
    前記溶媒が、ジクロロメタンであり；
    Ｘが、トリフルオロアセタートである、
    請求項１７記載の方法。
  21. 式（Ｉ－Ｈ）：
    Figure 2023522519000169
     式（Ｉ－Ｈ）
    の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｆ）：
    Figure 2023522519000170
     式（Ｉ－Ｆ）
    の化合物を、塩基と接触させることを含む方法。
  22. 前記塩基が、ナトリウムヒドロキシド、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、ナトリウムビカルボナート、アンモニウムビカルボナート、およびアンモニウムカルボナートから選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記塩基が、ナトリウムビカルボナートである、請求項２１に記載の方法。
  24. 式（Ｉ－Ｄ）：
    Figure 2023522519000171
     式（Ｉ－Ｄ）
    の化合物または薬剤的に許容できるその塩を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｈ）：
    Figure 2023522519000172
     式（Ｉ－Ｈ）
    の化合物を、気体状水素と、触媒および溶媒の存在下で接触させることを含む方法。
  25. 前記触媒が、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｅｔ３ＳｉＨ、（ＰＰｈ３）３ＲｈＣｌ、およびＰｔＯ２から選択され；
    前記溶媒が、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、およびジクロロメタンから選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記触媒が、Ｐｄ（ＯＨ）であり；
    前記溶媒が、メタノールである、
    請求項２４に記載の方法。
  27. 式（Ｉ－Ｊ）：
    Figure 2023522519000173
     式（Ｉ－Ｊ）
    の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｈ）：
    Figure 2023522519000174
     式（Ｉ－Ｈ）
    の化合物を、酸と、溶媒の存在下で接触させて、式（Ｉ－Ｊ）の化合物を提供することと；次いで、粗生成物を精製方法に供することと、を含み、Ｙが、ｐ－トルエンスルホナート、オキサラート、タルトラート、マロナート、フマラート、およびベンゾアートから選択される、方法。
  28. 前記酸が、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸から選択され、
    前記溶媒が、ジクロロメタン、エチルアセタート、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、およびイソプロピルアセタートから選択される、
    請求項２７に記載の方法。
  29. 式（Ｉ－Ｈ）：
    Figure 2023522519000175
     式（Ｉ－Ｈ）
    の化合物を準備する方法であって、式（Ｉ－Ｊ）：
    Figure 2023522519000176
     式（Ｉ－Ｊ）
    の化合物を、塩基と接触させることを含む方法。
  30. 前記塩基が、ナトリウムヒドロキシド、カリウムカルボナート、ナトリウムカルボナート、ナトリウムビカルボナート、アンモニウムビカルボナート、およびアンモニウムカルボナートから選択される、請求項２９に記載の方法。
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