JP2023519738A - コロナウイルス疾患2019を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者に関連する病理学的炎症応答を処置するための新たな方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のJAK阻害剤、JAK/TYK阻害剤もしくはIRAK4阻害剤、またはそれらの組合せを経口的に投与するステップを含む方法の発見に関係する。
Description
本発明は、コロナウイルス疾患2019(COVID-19)に罹患している患者を処置するための新たな方法の発見に関する。
コロナウイルス疾患2019(COVID-19)は、新型コロナウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされるウイルス性疾患であり、これは、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を引き起こしうる。ARDSは、SARS-CoV-2等のウイルス性病原体を含む様々な傷害性刺激への応答である肺胞上皮の破壊(びまん性肺胞損傷)による急性肺疾患である。肺胞上皮バリアの破壊は、間質液および炎症細胞(好中球およびマクロファージ)の滲出につながり、これが最終的に、肺動力学、換気および酸素化を損なう。臨床的に、ARDSの発症は、両側性肺浸潤、肺コンプライアンス減少および進行性の低酸素血症によって特徴付けられる。COVID-19の重症度は、無症候性疾病から重度または致死的疾患まで変動しうる。多くの患者は、急速に(感染から1~2週間以内に)呼吸困難および肺炎を発症し、呼吸補助のための入院を必要とする場合がある。これらの入院患者のうち、20~30%がARDSの発症により換気補助のために集中治療室(ICU)への入室を必要としており、換気不全はCOVID-19による全死亡率の主な原因である。
SARS-CoV-2のゲノム配列は、中国武漢市の9人の患者由来の分離株から配列決定され、2002~2003年におけるSARS大流行の原因物質である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)と約79%の相同性を共有するベータコロナウイルス(betacoronovirus)属のものであることが分かった。SARS-CoV-2に類似するベータコロナウイルスからの前臨床データは、進行性疾患の病原性の特徴が激しい炎症応答によって支配されることを示唆している。最終結果は、ARDSにつながる肺胞上皮の進行性破壊である。その上、ARDSの滲出期は、少なくとも1つには、自然免疫細胞(好中球およびマクロファージ)の流入ならびにインターロイキン(IL)-6、IL-8および腫瘍壊死因子(TNF)-α等の炎症性サイトカインの上昇を伴う炎症誘発性応答によるものであり、IL-6およびIL-8レベルの両方のより高いレベルは、死亡率の増大と相関する。自然免疫シグナル伝達は、SARS-CoV-2感染への初期応答にとって重要である可能性が高いが、一旦肺炎が発症すると、免疫調節療法は、肺炎症の有害作用を低減させ、進行性肺傷害を軽減するのに有益となりうる。
前臨床コロナウイルス負荷モデルは、ヤヌスキナーゼ(JAK)依存性経路が病理学的炎症を駆動する際において役割を果たすことを実証する。ヒトSARS-CoV-2患者における、インターフェロンアルファ(IFNα)、インターフェロンベータ(IFNβ)、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-12(IL-12)および炎症サイン等のJAK依存性炎症誘発性サイトカインの上昇は、広範な免疫活性化を指し示す。JAK依存性経路の阻害は、SARS-CoV-2感染患者において存在する自然および適応免疫経路の両方を含む組織損傷の原因になる複数の病原性炎症誘発性サイトカインのためのシグナル伝達を低減させる。非受容体型タンパク質チロシンキナーゼのJAKファミリーは、JAK1、JAK2、JAK3およびチロシンキナーゼ2(TYK2)からなる。
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)4は、ミッドソーム(mydossome)関連Toll様受容体(TLR1、2、4、5、6、7、8、9および10)およびインターロイキン(IL)-1ファミリー受容体(IL-1R、IL-18RおよびIL-33R)の下流の細胞内シグナル伝達ノードにおいて役割を果たすセリン、トレオニンキナーゼである。生存者と比較した、SARS-COVID-19で死亡する患者におけるこれらの経路の活性化の増大の証拠が浮上しつつある。IRAK4またはMYD88を欠いているヒトにおける稀な遺伝的バリアントは、化膿性細菌による感染に感受性があるが、おそらく活性化B細胞の核因子カッパ軽鎖エンハンサー(NF-κB)の上流にウイルス核酸を認識する冗長な自然免疫経路があるため、ウイルス感受性の増大の証拠はない。さらに、キナーゼ阻害は、ミッドソーム内のIRAK4足場機能およびTLR活性化の下流のNF-κB活性化を保ち、遺伝子欠失ほど免疫抑制的ではないプロファイルを示唆している。ウイルスおよび抗ウイルス宿主応答から直接来る炎症性シグナルに加えて、炎症性トーンの別の駆動要素は、やはりTLRファミリーの受容体を経由してシグナル伝達する損傷関連分子パターン(DAMPs)を提示する細胞残屑の大量産生である。
現在、COVID-19感染のための確立された処置がなく、したがって、感染の重度の疾患および死亡への進行を予防する療法の必要性が存在する(exits)。本発明は、COVID-19感染によって活性化した炎症経路を阻害することによってSARS-CoV-2患者を処置するための方法を提供する。
本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のJAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のJAK阻害剤と、少なくとも1つの薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のチロシンキナーゼ2(TYK2)阻害剤または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のTYK2阻害剤と、少なくとも1つの薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のIRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量のIRAK4阻害剤と、少なくとも1つの薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、IRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩、JAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩、およびTYK2阻害剤または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも2つの阻害剤を含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含み、組合せが同時にまたは順次に投与される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも1つの薬学的に許容できるビヒクル、希釈剤または担体と、IRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩、JAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩、およびTYK2阻害剤または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも2つの阻害剤とを含む、治療有効量の医薬組合せを含む医薬組成物を提供する。
JAKおよび/またはIRAK4依存性経路を利用する、SARS-CoV-2に感染している患者に関連する3つの臨床病期がある。
第1病期は、患者の抗ウイルス防御を開始する強固なウイルス複製によって特徴付けられ、これは、初期IFN応答、炎症性単球-マクロファージおよび好中球浸潤、ならびに炎症誘発性サイトカインおよびケモカインを含む。この段階における有効な内因性応答は、最小限の上皮および内皮細胞アポトーシス、血管漏出の低減、最適T細胞および抗体応答、ならびに有効なウイルスクリアランスにつながる。この段階でJAKおよび/またはIRAK4依存性サイトカインを低減させることは望ましくない場合がある。
第2病期は、この病期の終わりに向かってウイルス力価における漸進的な衰退にもかかわらず、高熱、低酸素血症、および肺炎様症状への進行に関連する。この段階における抗ウイルスサイトカインおよびケモカインは、単球/マクロファージおよび多形核白血球(好中球、好酸球および好塩基球)を含む過剰応答につながる。JAKおよび/またはIRAK4依存性サイトカイン/ケモカインの病理学的レベルを低減させることは、疾患のこの段階において利益を有しうる。
第3病期は、患者の約20%が進行し、ARDSによって特徴付けられ、多くの場合、死に至る。ウイルス力価における漸進的な衰退により、この病期は、炎症誘発性サイトカイン/ケモカインの過剰発現から生じうる。JAKおよび/またはIRAK4依存性サイトカイン/ケモカインの病理学的レベルを低減させることは、疾患のこの段階において利益を有しうる。
3-((3R,4R)-4-メチル-3-(メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル(トファシチニブ)は、関節リウマチ、乾癬性関節炎および潰瘍性大腸炎を処置するために承認された、複数のJAK依存性サイトカインファミリーのシグナル伝達をモジュレートする経口で生物学的に利用可能な低分子JAK阻害剤である。トファシチニブは、JAKのキナーゼドメインの触媒溝におけるアデノシン三リン酸(ATP)結合部位と結合する。ATP部位との結合の結果として、トファシチニブは、JAKのリン酸化および活性化を阻害し、それにより、遺伝子転写の活性化を防止し、サイトカイン産生の減少につながる。特に、トファシチニブは、JAKファミリー、JAK1(IC50=15nM)、JAK2(IC50=77nM)、JAK3(IC50=55nM)およびTYK2(IC50=488nM)と結合し、IFNα、IFNβ、IFNγ、TNFα、IL-1、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL13、IL-15、IL-21、IL-23およびIL-27のレベルを低減させる。Hodge JAら、Clin Exp Rheumatol.2016;34(2):318~328。
トファシチニブの安全性および臨床薬理学は、非常によく特徴付けられている。トファシチニブの薬力学(PD)は、サイトカイン阻害および薬理活性のバイオマーカーの観点から、インビトロ研究において、動物モデルにおいて、およびインビボ臨床研究において特徴付けられてきた。これらのデータは、急速な発病、続いて、投薬期間を超える持続的な薬理活性を指し示す。10mg BID用量では、IFNγ、IL-15、IL-21およびIL-27等の複数の他の炎症誘発性サイトカインの実質的な阻害に加えて、IL-6のおよそ80%の抑制が予期されうる。これは、COVID-19感染患者におけるサイトカインの過剰発現の防止のためのトファシチニブ10mg BIDの使用を支持する。ARDSを合併したCOVID-19における高い死亡率およびCOVID-19患者における全体的な症例死亡率を考慮すると、10mgの即時放出製剤BIDのトファシチニブ用量は、全体的にポジティブなベネフィット・リスクプロファイルを維持しながら、最大サイトカイン抑制を提供することが予期される。トファシチニブは、2個の5mgのトファシチニブIR錠剤を一緒にまたは順に嚥下する能力を有する患者、すなわち、人工呼吸器を付けていない患者に投与されることになる。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを最大14日間にわたって経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを最大14日間にわたって経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを最大14日間にわたって経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを最大14日間にわたって経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを最大14日間にわたって経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを最大14日間にわたって経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、約5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブから約11mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを最大14日間にわたって経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、約5mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブから約11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを最大14日間にわたって経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6およびIL-8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6およびIL-8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6およびIL-8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6およびIL-8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6およびIL-8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6、IL-8およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IL-8およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IL-8およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IL-8およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IL-8およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6、IFNα、IFNβおよびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IFNα、IFNβおよびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IFNα、IFNβおよびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IFNα、IFNβおよびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IFNα、IFNβおよびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6、IFNα、IFNβおよびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも35%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IFNα、IFNβおよびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも35%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IFNα、IFNβおよびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも35%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IFNα、IFNβおよびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも35%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IFNα、IFNβおよびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも35%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IFNγ、IL-6、IL-15、IL-21およびIL-27レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNγ、IL-6、IL-15、IL-21およびIL-27レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNγ、IL-6、IL-15、IL-21およびIL-27レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNγ、IL-6、IL-15、IL-21およびIL-27レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNγ、IL-6、IL-15、IL-21およびIL-27レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IFNα、IFNγ、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL13、IL-15およびIL-23レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNα、IFNγ、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL13、IL-15およびIL-23レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNα、IFNγ、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL13、IL-15およびIL-23レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNα、IFNγ、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL13、IL-15およびIL-23レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNα、IFNγ、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL13、IL-15およびIL-23レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IFNα、IFNβ、IFNγ、TNFα、IL-1、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL13、IL-15、IL-21、IL-23およびIL-27レベルがそれぞれ少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNα、IFNβ、IFNγ、TNFα、IL-1、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL13、IL-15、IL-21、IL-23およびIL-27レベルがそれぞれ少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNα、IFNβ、IFNγ、TNFα、IL-1、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL13、IL-15、IL-21、IL-23およびIL-27レベルがそれぞれ少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNα、IFNβ、IFNγ、TNFα、IL-1、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL13、IL-15、IL-21、IL-23およびIL-27レベルがそれぞれ少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNα、IFNβ、IFNγ、TNFα、IL-1、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL13、IL-15、IL-21、IL-23およびIL-27レベルがそれぞれ少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、総リンパ球レベルが少なくとも5%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、総リンパ球レベルが少なくとも5%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、総リンパ球レベルが少なくとも5%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、総リンパ球レベルが少なくとも5%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、総リンパ球レベルが少なくとも5%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、好中球レベルが少なくとも15%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、好中球レベルが少なくとも15%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、好中球レベルが少なくとも15%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、好中球レベルが少なくとも15%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、好中球レベルが少なくとも15%低減される、方法を提供する。
本発明の処置実施形態の方法は、使用型実施形態としても解釈されうることを理解されたい。例えば、実施形態:SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法は、使用型実施形態:SARS-CoV-2感染の処置のための治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の使用と同等であると理解される。
IRAK4キナーゼ活性は、MYD88関連Toll様受容体(TLR)プラスIL-1ファミリーの受容体の作用を介して媒介される炎症性シグナル伝達のために必要とされる。TLR活性に関連するサイトカインは、重症度と相関関係があるARDS患者において増大する。IL-6およびIL-1を阻害する作用物質は、現在ARDSについて調査されており、IRAK4阻害剤は、多重サイトカインの影響(IL6、IL8、TNF、IL1等)により効能を改善した可能性がある。IRAK4の阻害は、ARDSの間に増大する病原体関連分子パターン(PAMPs)および損傷関連分子パターン(DAMPs)を低減させうる。IRAK4の阻害は、PAMP/DAMP媒介性免疫細胞活性化を低減させるはずであり、それにより、ARDSにおいて見られる細胞損傷を削減するはずの、サイトカイン、ケモカイン、MMP放出(例えば、IL-6、IL-1、TNFα)および下流の炎症プロセス(例えば、ネトーシス)を減少させる。IRAK4の遺伝子欠失があるヒトは、ある範囲の刺激に対して炎症性シグナル伝達異常を有するが、ウイルス性疾病に対してより感受性であるようには思われない。したがって、IRAK4の低分子阻害剤は、自然免疫のモジュレーションのための新規治療戦略を代表する。
1-(((2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル)メトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド(PF-06650833)は、調節放出(MR)錠剤として200および400mgの用量で、中等度から重度に活性なRAを持つ患者における12週間の研究で効能を実証し、複数のヒト臨床試験において許容できる安全性プロファイルを実証した、IRAK4(IC50=2.4nM)の経口選択的低分子可逆的阻害剤である。PF-06650833は、健康な志願者およびRA患者においてI型インターフェロンおよびIL-6についての血液転写プログラムを用量依存的に阻害する。PF-06650833は、ヒト気管支上皮細胞由来の炎症性単球およびケモカイン産生、具体的にはCXCL8およびIL-6のIL-1β刺激放出のレベルも低減させる。
PF-06650833は、健康な参加者およびRA患者においてこれまでに行われた臨床研究に基づき、許容できる安全性プロファイルで概して忍容性良好であるとされてきた。非臨床効能および臨床バイオマーカーデータは、IRAK4の継続的な高度の阻害が効能のために必要とされることを示唆している。探索的曝露応答モデルは、PF-06650833最小観察濃度(Cmin)をインビトロ90%阻害濃度([IC90])超に維持することが、最大C-反応性タンパク質(CRP)低減のために望ましいことを示唆している。人工呼吸器を付けていない患者にQD投与される400mgのPF-06650833調節放出(MR)錠剤または人工呼吸器を付けた患者にQ6H投与される200mgのPF-06650833即時放出(IR)懸濁剤の用量は、TLR7/8リガンド誘導性IL-6産生をCminおよびCmaxでそれぞれおよそ90および95%阻害することが予期され、これは、CRPにおける約50~60%の低減に転換されるであろう。ARDSを合併したCOVID-19における高い死亡率およびCOVID-19患者における全体的な症例死亡率を考慮すると、400mgのMR錠剤QD絶食のPF-06650833用量は、全体的にポジティブなベネフィット・リスクプロファイルを維持しながら、最大サイトカイン抑制を提供することが予期される。代替として、6時間ごとまたは1日に4回(Q6H)投与される200mgのIR懸濁剤のPF-06650833用量は、炎症誘発性サイトカインを抑制することも予期されるであろう。人工呼吸器を付けた患者は、6時間ごとに経口的に(NGまたはOG管を介して)投与されるPF-06650833の200mgの即時放出(IR)懸濁剤を、研究登録時から出発して最大28日間にわたって、または以下の1つの初期発生まで、受けることになると理解されたい:死亡、ICUからの退室、退院、またはSARS-CoV-2前の患者の臨床ベースライン(酸素補給の必要性によって定義される通り)に戻った14日後。口(PO)によって錠剤を服用することができる対象は、400mgのPF-06650833を調節放出(MR)錠剤として経口的に1日1回(QD)、好ましくは絶食条件下で(少なくとも食後4時間かつ食前1.5時間)、受けることになる。人工呼吸器を付けた患者は、人工呼吸器をもはや必要とせず、400mgのMR錠剤を嚥下することができるようになった後、200mgのIR懸濁剤Q6Hから前記錠剤に移行してよい。また、400mgのMR錠剤を服用している患者は、錠剤を嚥下することができないまたは人工呼吸器を必要とする場合には、200mgのIR懸濁剤Q6Hに移行してよい。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも90%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも90%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも90%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも90%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6およびIL-1レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6およびIL-1レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6およびIL-1レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6およびIL-1レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6 IL-1およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6 IL-1およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6 IL-1およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6 IL-1およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNαおよびIFNγレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNαおよびIFNγレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNαおよびIFNγレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNαおよびIFNγレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも50%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも20%低減され、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも20%低減され、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも20%低減され、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも20%低減され、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも50%低減され、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも50%低減され、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも50%低減され、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも50%低減され、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、単球レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、単球レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、単球レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、単球レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
1-((2S,5R)-5-((7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-メチルピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン(PF-06651600)は、炎症性障害についての臨床研究において現在評定されている、低分子JAK3阻害剤(IC50=29nM)である。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06651600または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06651600または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-2レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、50~200mgのPF-06651600または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-2レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100mgのPF-06651600QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-2レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06651600または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-4レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、50~200mgのPF-06651600または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-4レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100mgのPF-06651600QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-4レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06651600または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-7レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、50~200mgのPF-06651600または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-7レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100mgのPF-06651600QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-7レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06651600または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-9レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、50~200mgのPF-06651600または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-9レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100mgのPF-06651600QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-9レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06651600または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-15レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、50~200mgのPF-06651600または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-15レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100mgのPF-06651600QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-15レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06651600または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-21レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、50~200mgのPF-06651600または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-21レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100mgのPF-06651600QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-21レベルが少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06651600または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21レベルがそれぞれ少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、50~200mgのPF-06651600または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21レベルがそれぞれ少なくとも10%低減される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100mgのPF-06651600QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06651600を経口的に投与するステップを含み、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21レベルがそれぞれ少なくとも10%低減される、方法を提供する。
本発明は、患者においてCOVID-19疾患を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、JAK1、JAK3、Tyk2/JAK1およびTyk2等のある特定のJAKを阻害する化合物を投与するステップ(admistering)を含む方法に関係する。したがって、別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、
[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]{(1R,5S)-3-[2-({5-フルオロ-6-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メタノン;
(1R,5S)-N-エチル-3-[2-(1,2-チアゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
(1R,5S)-3-(2-{[5-クロロ-6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-N-エチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
シクロプロピル[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-{(1R,5S)-8-[1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}ピリミジン-2-アミン;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]カルボニル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,6-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
シクロプロピル[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}ブタンニトリル;
5-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N-エチル-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]ブタンニトリル;
5-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
(1R,5S)-N-エチル-3-(2-{[5-フルオロ-6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
3-クロロ-5-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
(3,3-ジフルオロシクロブチル)[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メチル)シクロプロパンカルボニトリル;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]ブタンニトリル;
(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]カルボニル}シクロプロパンカルボニトリル;
(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]カルボニル}シクロプロパンカルボニトリル;
[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル][(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル][(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
N,3-ジメチル-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;
4-({4-[8-(シアノアセチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N-エチルベンズアミド;
(1R,5S)-N-(シアノメチル)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-(cis-3-シアノシクロブチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
N,3-ジメチル-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-オキサゾール-5-イルメチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ピリジン-2-カルボキサミド;
2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]カルボニル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ピリジン-2-イル]-2-メチルプロパンニトリル;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}プロパンニトリル;
(1R,5S)-N-エチル-3-[2-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル][(1R,5S)-3-(2-{[5-フルオロ-6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル][(1R,5S)-3-(2-{[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-クロロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル][(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メタノン;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]オキセタン-3-イル}アセトニトリル;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-クロロ-6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル][(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メタノン;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]シクロブタンカルボニトリル;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボニトリル;
(1R,5S)-N-(2-シアノエチル)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-オキサゾール-4-イルメチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-アミン;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]カルボニル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
(1-フルオロシクロプロピル)[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-アミン;
シクロプロピル{(1R,5S)-3-[2-(1,2-チアゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メタノン;
[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]{(1R,5S)-3-[2-({5-フルオロ-6-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メタノン;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
6-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)ピリジン-2-スルホンアミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-(trans-3-シアノシクロブチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
1,2-オキサゾール-5-イル{(1R,5S)-3-[2-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メタノン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[(1R,5S)-8-(メチルスルホニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-アミン;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メチル}シクロプロパンカルボニトリル;
3-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)-N-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メチル}シクロプロパンカルボニトリル;
シクロプロピル{(1R,5S)-3-[5-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メタノン;
4-({4-[6-(2,2-ジフルオロプロパノイル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)-N-エチル-2-メチルベンズアミド;
(1S,2S)-2-シアノ-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S,5R)-3-(5-クロロ-2-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S)-2,2-ジフルオロ-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-フルオロ-2-{[1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S)-2,2-ジフルオロ-N-[(1S,5S)-3-{5-フルオロ-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-(ヒドロキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-フルオロ-2-({6-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ピリジン-3-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ]-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-クロロ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリジン-3-イル}アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
(1R)-2,2-ジフルオロ-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-フルオロ-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ]-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1R,5S)-3-(5-クロロ-2-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-フルオロ-2-({6-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ピリジン-3-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
(1S)-2,2-ジフルオロ-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-フルオロ-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;および
((S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)((1R,5S)-3-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メタノン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]{(1R,5S)-3-[2-({5-フルオロ-6-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メタノン;
(1R,5S)-N-エチル-3-[2-(1,2-チアゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
(1R,5S)-3-(2-{[5-クロロ-6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-N-エチル-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
シクロプロピル[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-{(1R,5S)-8-[1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}ピリミジン-2-アミン;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]カルボニル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,6-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
シクロプロピル[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}ブタンニトリル;
5-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N-エチル-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]ブタンニトリル;
5-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-3-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
(1R,5S)-N-エチル-3-(2-{[5-フルオロ-6-(メチルカルバモイル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
3-クロロ-5-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-(プロパン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
(3,3-ジフルオロシクロブチル)[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メチル)シクロプロパンカルボニトリル;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]ブタンニトリル;
(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]カルボニル}シクロプロパンカルボニトリル;
(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]カルボニル}シクロプロパンカルボニトリル;
[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル][(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
[(1R,2R)-2-フルオロシクロプロピル][(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
N,3-ジメチル-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}ピリミジン-2-イル)アミノ]ピリジン-2-カルボキサミド;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル}アセトニトリル;
4-({4-[8-(シアノアセチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N-エチルベンズアミド;
(1R,5S)-N-(シアノメチル)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-フルオロシクロプロピル]カルボニル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-(cis-3-シアノシクロブチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
N,3-ジメチル-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-オキサゾール-5-イルメチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ピリジン-2-カルボキサミド;
2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]カルボニル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ピリジン-2-イル]-2-メチルプロパンニトリル;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}プロパンニトリル;
(1R,5S)-N-エチル-3-[2-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル][(1R,5S)-3-(2-{[5-フルオロ-6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル][(1R,5S)-3-(2-{[5-フルオロ-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-クロロ-6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル][(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メタノン;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]オキセタン-3-イル}アセトニトリル;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-クロロ-6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル][(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メタノン;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]ピリジン-4-カルボニトリル;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]シクロブタンカルボニトリル;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボニトリル;
(1R,5S)-N-(2-シアノエチル)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキサミド;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-オキサゾール-4-イルメチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-アミン;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]カルボニル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド;
(1-フルオロシクロプロピル)[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-チアゾール-2-イルメチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-アミン;
シクロプロピル{(1R,5S)-3-[2-(1,2-チアゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メタノン;
[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]{(1R,5S)-3-[2-({5-フルオロ-6-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]ピリジン-3-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メタノン;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル]メチル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
6-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)ピリジン-2-スルホンアミド;
5-({4-[(1R,5S)-8-(trans-3-シアノシクロブチル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
1,2-オキサゾール-5-イル{(1R,5S)-3-[2-(1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メタノン;
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[(1R,5S)-8-(メチルスルホニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]ピリミジン-2-アミン;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メチル}シクロプロパンカルボニトリル;
3-({4-[(1R,5S)-8-(シクロプロピルカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)-N-プロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メチル}シクロプロパンカルボニトリル;
シクロプロピル{(1R,5S)-3-[5-フルオロ-2-(ピリダジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル]-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}メタノン;
4-({4-[6-(2,2-ジフルオロプロパノイル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタ-3-イル]-5-フルオロピリミジン-2-イル}アミノ)-N-エチル-2-メチルベンズアミド;
(1S,2S)-2-シアノ-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-3-イル]アミノ}-5-メチルピリミジン-4-イル)-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[(1S,5R)-3-(5-クロロ-2-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S)-2,2-ジフルオロ-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-フルオロ-2-{[1-(オキセタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
(1S)-2,2-ジフルオロ-N-[(1S,5S)-3-{5-フルオロ-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-5-(ヒドロキシメチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-フルオロ-2-({6-[(2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ピリジン-3-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ]-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-クロロ-6-[(1R)-1-ヒドロキシエチル]ピリジン-3-イル}アミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
(1R)-2,2-ジフルオロ-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-フルオロ-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル}-5-フルオロピリミジン-2-イル)アミノ]-N,3-ジメチルピリジン-2-カルボキサミド;
N-[(1R,5S)-3-(5-クロロ-2-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]アミノ}ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-フルオロ-2-({6-[(2R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル]ピリジン-3-イル}アミノ)ピリミジン-4-イル]-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
(1S)-2,2-ジフルオロ-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-フルオロ-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-6-メチル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]シクロプロパンカルボキサミド;および
((S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)((1R,5S)-3-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メタノン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の((S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)((1R,5S)-3-(2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メタノンp-トルエンスルホン酸塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の[(1R)-2,2-ジフルオロシクロ-プロピル][(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノンまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、
4-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}ピリジン-2-スルホンアミド;
2,2,2-トリフルオロ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-エタンスルホンアミド;
2-メチル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-プロパン-1-スルホンアミド;
N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}プロパン-1-スルホンアミド;
1-シクロプロピル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-メタンスルホンアミド;
N-{cis-3-[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
1-シクロプロピル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-アゼチジン-3-スルホンアミド;
3-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-アゼチジン-1-スルホンアミド;
(1R,5S)-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-スルホンアミド;
(3R)-3-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-ピロリジン-1-スルホンアミド;
(3S)-3-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-1-(オキセタン-3-イル)メタン-スルホンアミド;
1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メタン-スルホンアミド;
trans-3-(シアノメチル)-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-シクロブチル}シクロ-ブタンスルホンアミド;
cis-3-(シアノメチル)-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-シクロブチル}シクロブタン-スルホンアミド;
N-[cis-3-({[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
(1S,5S)-1-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
(1R,5R)-1-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
(3R)-1-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン-3-カルボニトリル;
1-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール;
N-(cis-3-{[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
(3S)-1-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン-3-カルボニトリル;
N-(cis-3-{[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(cis-3-{[(2-シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-メチル-N-[cis-3-({[1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
3,3-ジフルオロ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタン-スルホンアミド;
1-[3-(シアノメチル)オキセタン-3-イル]-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-メタンスルホンアミド;
cis-3-(シアノメチル)-3-メチル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-シクロブタンスルホンアミド;
trans-3-(シアノメチル)-3-メチル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
N-(2-シアノエチル)-N-メチル-N’-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド;
N-{(1S,3R)-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロペンチル}プロパン-1-スルホンアミド;
3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼン-スルホンアミド;
N-(シクロプロピルメチル)-N’-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド;
N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-スルホンアミド;
2-メチル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-スルホンアミド;
N-シクロプロピル-1-{trans-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メタン-スルホンアミド;
2-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン-4-カルボニトリル;
(1S,3S)-3-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)-スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル;
(1R,3R)-3-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル;
1-シクロプロピル-N-{trans-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
3-シアノ-N-{trans-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-メチル-N-{trans-3-[(プロピルスルホニル)メチル]シクロブチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;および
2-メチル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-1,3-チアゾール-5-スルホンアミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
4-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}ピリジン-2-スルホンアミド;
2,2,2-トリフルオロ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-エタンスルホンアミド;
2-メチル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-プロパン-1-スルホンアミド;
N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}プロパン-1-スルホンアミド;
1-シクロプロピル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-メタンスルホンアミド;
N-{cis-3-[(ブチルスルホニル)メチル]シクロブチル}-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
1-シクロプロピル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-アゼチジン-3-スルホンアミド;
3-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-アゼチジン-1-スルホンアミド;
(1R,5S)-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-スルホンアミド;
(3R)-3-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-ピロリジン-1-スルホンアミド;
(3S)-3-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-1-(オキセタン-3-イル)メタン-スルホンアミド;
1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メタン-スルホンアミド;
trans-3-(シアノメチル)-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-シクロブチル}シクロ-ブタンスルホンアミド;
cis-3-(シアノメチル)-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]-シクロブチル}シクロブタン-スルホンアミド;
N-[cis-3-({[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル]スルホニル}メチル)シクロブチル]-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
(1S,5S)-1-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
(1R,5R)-1-シアノ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-スルホンアミド;
(3R)-1-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン-3-カルボニトリル;
1-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-オール;
N-(cis-3-{[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)スルホニル]メチル}シクロブチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
(3S)-1-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピロリジン-3-カルボニトリル;
N-(cis-3-{[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)スルホニル]メチル}シクロブチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-(cis-3-{[(2-シクロプロピルエチル)スルホニル]メチル}シクロブチル)-N-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
N-メチル-N-[cis-3-({[1-(プロパン-2-イル)ピロリジン-3-イル]スルホニル}メチル)シクロブチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;
3,3-ジフルオロ-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタン-スルホンアミド;
1-[3-(シアノメチル)オキセタン-3-イル]-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-メタンスルホンアミド;
cis-3-(シアノメチル)-3-メチル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-シクロブタンスルホンアミド;
trans-3-(シアノメチル)-3-メチル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}シクロブタンスルホンアミド;
N-(2-シアノエチル)-N-メチル-N’-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド;
N-{(1S,3R)-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロペンチル}プロパン-1-スルホンアミド;
3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}ベンゼン-スルホンアミド;
N-(シクロプロピルメチル)-N’-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}硫酸ジアミド;
N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-4-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-スルホンアミド;
2-メチル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-2,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(4H)-スルホンアミド;
N-シクロプロピル-1-{trans-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メタン-スルホンアミド;
2-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]ピリジン-4-カルボニトリル;
(1S,3S)-3-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)-スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル;
(1R,3R)-3-[({cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メチル)スルホニル]シクロペンタンカルボニトリル;
1-シクロプロピル-N-{trans-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}メタンスルホンアミド;
3-シアノ-N-{trans-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}ピロリジン-1-スルホンアミド;
N-メチル-N-{trans-3-[(プロピルスルホニル)メチル]シクロブチル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン;および
2-メチル-N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-1,3-チアゾール-5-スルホンアミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のN-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-プロパン-1-スルホンアミドまたは薬学的に許容できるその塩を経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、
(1r,3r)-3-(4-(6-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブタン-1-カルボニトリル;
2,2’-(3-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1,3-ジイル)ジアセトニトリル;
2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシシクロブチル)アセトニトリル;
5-(4-(1-((1s,3r)-1-(シアノメチル)-3-メトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(1s,3s)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル;
(1r,3r)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル;
(1s,3s)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル;
(1r,3r)-3-(シアノメチル)-3-(4-(3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル;
2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシシクロブチル)アセトニトリル;
2-(1-エチル-3-(4-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル;
(1r,3r)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル(トランス異性体)、および
(1r,3r)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(1-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
(1r,3r)-3-(4-(6-(3-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(シアノメチル)シクロブタン-1-カルボニトリル;
2,2’-(3-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1,3-ジイル)ジアセトニトリル;
2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシシクロブチル)アセトニトリル;
5-(4-(1-((1s,3r)-1-(シアノメチル)-3-メトキシシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(1s,3s)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(5-(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル;
(1r,3r)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル;
(1s,3s)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル;
(1r,3r)-3-(シアノメチル)-3-(4-(3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル;
2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-アミノ-1H-ピラゾール-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メトキシシクロブチル)アセトニトリル;
2-(1-エチル-3-(4-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-3-イル)アセトニトリル;
(1r,3r)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(1-メチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル(トランス異性体)、および
(1r,3r)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(1-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリル
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の(1r,3r)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリルまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の(1s,3s)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリルまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、ルキソリチニブ、バリシチニブ、オクラシチニブ、フェドラチニブ、ウパダシチニブおよびペフィシチニブからなる群から選択される化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、セルデュラチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブおよびパクリチニブからなる群から選択される化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブおよびベドリズマブからなる群から選択される化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のエタネルセプトを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、アブリラダ(abrilada)、ハドリマ、ヒリモズ(hyrimoz)、シルテゾおよびアムジェビタからなる群から選択される化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、ククルビタシン、CHZ868、GLPG-0634、INCB-47986、INCB-039110、XL-019、ABT-494、R-348、GSK-2586184、AC-410、BMS-911543およびJTE-052からなる群から選択される化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、4-(1-(1-エトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;4-(1-シクロヘプチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;4-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)モルホリン;4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;N,N-ジメチル-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;1-モルホリノ-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン;6-(1-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;5-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキサゾリジン-2-オン;N-メチル-N-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド;N,N-ジメチル-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン;4-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド;N,N-ジメチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アミン;3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)チエタン1,1-ジオキシド;(R)-2-メチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(S)-2-メチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(3-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1-H-ピラゾール-1-イル)メチル)オキセタン-3-イル)メタノール;(S)-5-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン;(R)-5-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピロリジン-2-オン;3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;(R)-4-(4-(4-(1-(sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1-H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド;6-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;N,N-ジメチル-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタンスルホンアミド;2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタンスルホンアミド;4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;4-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-(ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラズロ[1,5-a]ピラジン;(R)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;(S)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;(R)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;(S)-3-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)モルホリン;1-(4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン;6-(1-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;2-メトキシ-1-(4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン;N-メチル-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;N,N-ジメチル-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;2-アミノ-1-(4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン;6-(1-(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン;N-メチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド;N,N-ジメチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド;ビス-N,N-ジメチル-P-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)ホスホン酸アミド、2-メチル-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;シクロプロピル(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;2-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン酸;2-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1-オール;2-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;3-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ペンタン-1-オール;4-(1-(3-エチル-1-((トリフルオロメチル)スルホニル)アゼチジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(1-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(3-メチルペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;(2-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンチル)メタノール;6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(2-メチルシクロヘプチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;2-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタノール;(R)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-メチル-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2,3-ジオール;(R)-3-メチル-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2,3-ジオール;3-(4-(4-
(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(2R,3R)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2,3-ジオール;2-メチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;2-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H--ピラゾール-1-イル)メチル)プロパン-1,3-ジオール;(S)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,3-ジオール;(R)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;(2S,3S)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2,3-ジオール;(2R)-3-(4-(4-(1-(1-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(2R)-3-(4-(4-(1-(sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((S)-sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((R)-sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((R)-ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((S)-4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((R)-4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(2R)-3-(4-(4-(1-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-3-メチルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(S)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(S)-2-(4-(4-(1-(sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1-H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-2-(4-(4-(1-(sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1-H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((S)-ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-2-(4-(4-(1-(4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-2-(4-(4-(1-(4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;(2S,3R)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;(2R,3S)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;(2R,3R)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;N-イソプロピル-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;1-アミノ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-(メチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-(ジメチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-(メチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-メトキシ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-メトキシ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;4,4,4-トリフルオロ-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-
1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;3,3-ジメチル-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;3-メチル-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(S)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(R)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;4-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H--ピラゾール-1-イル)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール;2-メチル-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;trans-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール;cis-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタノール;(1s,3s)-3-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブタノール;cis-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール;((1s,3s)-3-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)メタノール;((1r,3r)-3-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)メタノール;2-メチル-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(S)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(S)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(S)-2-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)モルホリン;(R)-2-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)モルホリン;(S)-2-(ジメチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(R)-2-アミノ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(R)-2-(ジメチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール;(1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール;N-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)シクロプロパンアミン;4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;(R)-6-(1-(2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;(S)-6-(1-(2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;6-(1-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;1-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-4-オール;(R)-1-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6--イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピロリジン-3-オール;(S)-1-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6--イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピロリジン-3-オール;(S)-1-メチル-3-((2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-2-オン;(R)-1-メチル-3-((2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-2-オン;4-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-2-オン;(3-((2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)シクロブチル)メタノール;(1-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メタノール;1-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-2-オン;(R)-2-メトキシ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アミン;(S)-2-メトキシ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アミン;2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(1R,2R)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタノール;(1S,2S)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタノール;(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(2R,3R)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(2R,3S)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(2S,3R)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(3S,4R)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-オール;(3R,4S)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-オール;trans-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタノール;(1s,3s)-1-メチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタノール;(1s,3s)-1-(ヒドロキシメチル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタノール;(1r,3r)-1-(ヒドロキシメチル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタノール;(trans-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6--イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メ
タノール;(cis-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール;(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(1s,3s)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(1r,3r)-N,N-ジメチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,-5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(1s,3s)-N,N-ジメチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,-5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(1r,3r)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(1s,3s)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(S)-2-ヒドロキシ-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;2-ヒドロキシ-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン;(R)-2-ヒドロキシ-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;(1-ヒドロキシシクロプロピル)(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[-1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;(cis-3-ヒドロキシシクロブチル)(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;(trans-3-ヒドロキシシクロブチル)(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン;1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン;N,N-ジメチル-2-オキソ-2-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド;(S)-3-アミノ-2-メチル-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,-5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;4-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H--ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-4-オール;1-(4-ヒドロキシ-4-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン;2-アミノ-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン;2-(メチルアミノ)-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン;(3R,4R)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-3-オール;(1S,2R)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタノール;(1R,2S)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタノール;2,2-ジメチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(1-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1-H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロプロピル)メタノール;(2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-シクロブチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-シクロブチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-ジフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-ジフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(S)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,3-ジオール;(R)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,3-ジオール;(R)-2-メチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-2-メチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-シクロプロピルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-シクロプロピルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-エチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-エチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-トリフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[-1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1,1,1-トリフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[-1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-2-(4-(4-(1-(1,1,1-トリフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(S)-2-(4-(4-(1-(1,1,1-トリフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-シクロプロピルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-シクロプロピルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-2-(4-(4-(1-(1-シクロプロピルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-(ジシクロプ
ロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-(cis-2-メチルシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;および(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-シクロプロピルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(2R,3R)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2,3-ジオール;2-メチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;2-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H--ピラゾール-1-イル)メチル)プロパン-1,3-ジオール;(S)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,3-ジオール;(R)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;(2S,3S)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2,3-ジオール;(2R)-3-(4-(4-(1-(1-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(2R)-3-(4-(4-(1-(sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((S)-sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((R)-sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((R)-ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((S)-4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((R)-4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(2R)-3-(4-(4-(1-(1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-3-メチルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(S)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(S)-2-(4-(4-(1-(sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1-H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-2-(4-(4-(1-(sec-ブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1-H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((S)-ペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-2-(4-(4-(1-(4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-2-(4-(4-(1-(4-メチルペンタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;(2S,3R)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;(2R,3S)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;(2R,3R)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-メチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-ジメチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;N-イソプロピル-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;1-アミノ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-(ジメチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-(メチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-(ジメチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-(メチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-メトキシ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-メトキシ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(R)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;(S)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;4,4,4-トリフルオロ-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-
1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;3,3-ジメチル-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;3-メチル-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(S)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(R)-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;4-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H--ピラゾール-1-イル)メチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール;2-メチル-1-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール;trans-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール;cis-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタノール;(1s,3s)-3-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブタノール;cis-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキサノール;((1s,3s)-3-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)メタノール;((1r,3r)-3-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブチル)メタノール;2-メチル-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(S)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(S)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(S)-2-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)モルホリン;(R)-2-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)モルホリン;(S)-2-(ジメチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(R)-2-アミノ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(R)-2-(ジメチルアミノ)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール;(1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタン-1,2-ジオール;N-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)シクロプロパンアミン;4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-6-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;(R)-6-(1-(2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;(S)-6-(1-(2-(3-メトキシピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;6-(1-(2-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン;1-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-4-オール;(R)-1-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6--イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピロリジン-3-オール;(S)-1-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6--イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピロリジン-3-オール;(S)-1-メチル-3-((2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-2-オン;(R)-1-メチル-3-((2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)ピロリジン-2-オン;4-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-2-オン;(3-((2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)アミノ)シクロブチル)メタノール;(1-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)メタノール;1-(2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エチル)ピペラジン-2-オン;(R)-2-メトキシ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アミン;(S)-2-メトキシ-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-アミン;2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-3-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-メチルシクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(1R,2R)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタノール;(1S,2S)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタノール;(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(2R,3R)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(2R,3S)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(2S,3R)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;(3S,4R)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-オール;(3R,4S)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-オール;trans-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタノール;(1s,3s)-1-メチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタノール;(1s,3s)-1-(ヒドロキシメチル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタノール;(1r,3r)-1-(ヒドロキシメチル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタノール;(trans-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6--イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メ
タノール;(cis-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール;(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(1s,3s)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(1r,3r)-N,N-ジメチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,-5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(1s,3s)-N,N-ジメチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,-5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(1r,3r)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(1s,3s)-N-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタンカルボキサミド;(S)-2-ヒドロキシ-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;2-ヒドロキシ-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン;(R)-2-ヒドロキシ-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]-ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;2-ヒドロキシ-2-メチル-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン;(1-ヒドロキシシクロプロピル)(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[-1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;(cis-3-ヒドロキシシクロブチル)(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;(trans-3-ヒドロキシシクロブチル)(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)メタノン;2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン;1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)-2-(ピロリジン-1-イル)エタノン;N,N-ジメチル-2-オキソ-2-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)アセトアミド;(S)-3-アミノ-2-メチル-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,-5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-2-オール;4-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H--ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-4-オール;1-(4-ヒドロキシ-4-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)エタノン;2-アミノ-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン;2-(メチルアミノ)-1-(3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アゼチジン-1-イル)エタノン;(3R,4R)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-3-オール;(1S,2R)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタノール;(1R,2S)-2-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタノール;2,2-ジメチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;(1-((4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1-H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロプロピル)メタノール;(2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-トリフルオロブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-トリフルオロブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-シクロブチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-シクロブチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-ジフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-ジフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール(S)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,3-ジオール;(R)-4-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ブタン-1,3-ジオール;(R)-2-メチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(S)-2-メチル-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)プロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-シクロプロピルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-シクロプロピルブタン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-エチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-エチルシクロペンチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-トリフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[-1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1,1,1-トリフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[-1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-2-(4-(4-(1-(1,1,1-トリフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(S)-2-(4-(4-(1-(1,1,1-トリフルオロペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5--a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-シクロプロピルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-シクロプロピルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-2-(4-(4-(1-(1-シクロプロピルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,3-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-(ジシクロプ
ロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;(R)-3-(4-(4-(1-(cis-2-メチルシクロブチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;および(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-シクロプロピルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の(R)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオールまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、患者においてCOVID-19疾患を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、IRAK4を阻害する化合物を投与するステップを含む方法に関係する。本発明は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWO2015/150995において記載されているIRAK4阻害剤を含む。したがって、別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、
4-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(3S)-ピペリジン-3-イルメトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(3R)-ピペリジン-3-イルメトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(オキセタン-3-イルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(シクロペンチルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(1-シクロブチルエトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(シクロブチルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
6-(プロパン-2-イルオキシ)-4-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
6-(プロパン-2-イルオキシ)-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(1-メチルシクロブチル)メトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(2R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルオキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
6-(プロパン-2-イルオキシ)-4-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]キノリン-7-カルボキサミド;
4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルオキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
6-(プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリシクロ[2.2.1.0~2,6~]ヘプタ-3-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(1S,2R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルオキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
1-[(3aR,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-[(3aR,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルオキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3S)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3R)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3S)-ピペリジン-3-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(2S)-モルホリン-2-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(モルホリン-2-イルメトキシ)-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1S,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-[(2R)-ピロリジン-2-イルメトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(ピペリジン-2-イルメトキシ)-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-{[(3R,4R)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(2R)-モルホリン-2-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3R)-ピペリジン-3-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-[(3S)-ピロリジン-3-イルメトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
6-(プロパン-2-イルオキシ)-4-[(3S)-ピロリジン-3-イルメトキシ]キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(2S)-モルホリン-2-イルメトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(7-アザスピロ[3.5]ノナ-1-イルオキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(2R)-モルホリン-2-イルメトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3R,4R)-3,4-ジメチルピロリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(4-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(5R)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(3-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[1-(シアノアセチル)アゼチジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2R)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[1-(シアノアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R)-4-(シアノアセチル)モルホリン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-({1-[(シアノアセチル)アミノ]シクロペンチル}メトキシ)-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3S)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R)-1-(シアノアセチル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1R,5R,6R)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[1-(シアノアセチル)アゼチジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(3aR,6aS)-2-(シアノアセチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル]オキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
1-[(1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-1-(シアノアセチル)アゼチジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,4S,5S)-2-(シアノアセチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-(シアノアセチル)モルホリン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[1-(シアノアセチル)-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,5S)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R)-4-(シアノアセチル)モルホリン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3aR,4S,6aS)-2-(シアノアセチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-エチルピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,5S,6S)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[1-(シアノアセチル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3S)-4-(シアノアセチル)モルホリン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メトキシピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(1R,5S,6r)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピロリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1R,5R,6R)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル]オキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1S,5S)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1S,5S,6S)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル]オキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3S)-1-(シアノアセチル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1S,5S)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[1-(シアノアセチル)-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メトキシピロリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3R)-1-(シアノアセチル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(2S)-4-(シアノアセチル)モルホリン-2-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[1-(シアノアセチル)ピペリジン-2-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[1-(シアノアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
1-[(1S,4S,5S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1R,4R,5R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボニトリル
1-{[(4R)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-メチル-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-6-オキソピペリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1S,4R,6R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1S,4R,6S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
5-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-(プロパン-2-イルオキシ)ナフタレン-2-カルボキサミド;
3-(プロパン-2-イルオキシ)-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルメトキシ]ナフタレン-2-カルボキサミド;
1-[(5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-[(3R)-ピロリジン-3-イルメトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3-オキソオクタヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(2S)-アゼチジン-2-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(シクロブチルオキシ)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3aR,6aR)-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-3a(1H)-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-2-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(ジフルオロメトキシ)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3aS,6R,6aR)-2-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-6-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(2-オキソピペリジン-4-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1S,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1R,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(6-オキソピペリジン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-アミノ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-5-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{(1R)-1-[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]エトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{(1S)-1-[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]エトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3R)-モルホリン-3-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-(ピロリジン-2-イルメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3S)-モルホリン-3-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1R,6S)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-1-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1S,6R)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-1-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3aR,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-フルオロ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボン酸;
1-{[(2S,3S,4R)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,5S)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
8-フルオロ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(トリフルオロメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-1-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-4,4-ジフルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(4S)-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(5S,6R)-2-オキソ-1-アザスピロ[4.4]ノン-6-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-シアノ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-(ピロリジン-3-イルメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
5-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
4-(アミノメチル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R,3R,4S)-3-エチル-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(オキセタン-3-イルオキシ)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-tert-ブトキシ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(4S)-2-オキソイミダゾリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(シクロプロピルメトキシ)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
6-メトキシ-4-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-7-カルボキサミド
5-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
6-メトキシ-4-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,3R)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,3aS,6aR)-5-メチル-3-オキソオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(2S,3R)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
5-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
8-フルオロ-5-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
1-{[(2S)-3,3-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R)-3,3-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R)-3,3-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-(シアノメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-(シアノメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,3aS,6aR)-3-オキソオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(4R,5R)-5-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(4R,5R)-5-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(4S)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(4R)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(2S,4S)-4-メトキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(2S,4R)-4-メトキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(4R)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド
3-メトキシ-5-{[(4R,5S)-5-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(5R)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(4R,5S)-5-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-4-フルオロ-3,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(5R)-3-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
5-{[(2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
5-{[(2S,4S)-4-フルオロ-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4S)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4R)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(6S)-4-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-3,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4R)-3,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-エテニル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-(フルオロメチル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-ベンジル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,4S)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(2S,4R)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
6-メトキシ-4-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-6,6-ジメチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-[(3-メチル-5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-[(4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル)メトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4S)-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4R)-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボニトリル;
1-(シクロペンチルメトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(2-フルオロエチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2R,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(2-フルオロエチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2R,3S)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
6-エトキシ-4-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
6-エトキシ-4-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
7-(シクロプロピルオキシ)-1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-(((1R,2S,5R,6R)-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4S)-5-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
6-エトキシ-4-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2R,3R,4R)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S)-4-(オキセタン-3-イリデン)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
6-エトキシ-4-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
6-エトキシ-4-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-1-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-5-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4S)-4-(オキセタン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-1-エチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-6-エチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(((1R,2S,5R,6R)-6-エチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S)-6-オキソピペリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(((1S,2S,5S,6R)-6-(フルオロメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-6-(フルオロメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(((1R,2S,5R,6R)-6-(2-フルオロエチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1R,2S,5S)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-5-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(((1S,2S,5S,6R)-5-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-6,6-ジクロロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,3R)-5-オキソ-3-プロピルピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5S)-6-(メトキシメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5S)-6-(メトキシメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-6-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-5-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパジエニルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-6-(ジフルオロメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
3-クロロ-6-メトキシ-4-{[(1S,2S,5R)-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-5-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(1R,2S,5S)-5-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1S,2S,5R)-6-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1R,2S,5S)-5-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
6-メトキシ-4-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5S)-6-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5S)-6-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-エテニル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(4S)-6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-4-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(1R,2S,5S)-6-(フルオロメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
1-(((1R,2S,5R,6R)-6-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-6-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド
1-{[(1S,2S,5R)-6-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-[(トリジュウテロ)メチルオキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(2-メトキシエトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,3R)-3-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキナゾリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-メトキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-3-エチル-4-メトキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-(ペンタジュウテロ)エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4R)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-3-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-3-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,3S,4S)-4-メトキシ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,3S,4R)-4-メトキシ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4R)-4-フルオロ-3-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{(1S)-1-[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]エトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-(2-フルオロエチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-4-アミノ-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4R)-4-アミノ-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-4-フルオロ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-8-フルオロ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-4-フルオロ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-8-フルオロ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-フルオロ-7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
8-フルオロ-7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-3-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-(2-フルオロエチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソ(3,4-ビスジュウテロ)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4R)-4-フルオロ-3-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;および
4-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
4-(アゼチジン-3-イルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(3S)-ピペリジン-3-イルメトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(3R)-ピペリジン-3-イルメトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(オキセタン-3-イルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(シクロペンチルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(1-シクロブチルエトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(シクロブチルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
6-(プロパン-2-イルオキシ)-4-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
6-(プロパン-2-イルオキシ)-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(1-メチルシクロブチル)メトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(2R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルオキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
6-(プロパン-2-イルオキシ)-4-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]キノリン-7-カルボキサミド;
4-(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルオキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
6-(プロパン-2-イルオキシ)-4-(トリシクロ[2.2.1.0~2,6~]ヘプタ-3-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(1,3-ジオキソラン-4-イルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(1S,2R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イルオキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
1-[(3aR,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-[(3aR,6aS)-オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イルオキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3S)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3R)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3S)-ピペリジン-3-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R,4R)-4-メトキシピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(2S)-モルホリン-2-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(モルホリン-2-イルメトキシ)-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1S,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-[(2R)-ピロリジン-2-イルメトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1R,5S,6r)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(ピペリジン-2-イルメトキシ)-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(4-メチルモルホリン-2-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-{[(3R,4R)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(2R)-モルホリン-2-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3R)-ピペリジン-3-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-[(3S)-ピロリジン-3-イルメトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
6-(プロパン-2-イルオキシ)-4-[(3S)-ピロリジン-3-イルメトキシ]キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(2S)-モルホリン-2-イルメトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(7-アザスピロ[3.5]ノナ-1-イルオキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(2R)-モルホリン-2-イルメトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3R,4R)-3,4-ジメチルピロリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(4-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(5R)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-[(3-メチルピペリジン-3-イル)メトキシ]-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-(ピペリジン-3-イルメトキシ)-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[1-(シアノアセチル)アゼチジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2R)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[1-(シアノアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R)-4-(シアノアセチル)モルホリン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-({1-[(シアノアセチル)アミノ]シクロペンチル}メトキシ)-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3S)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R)-1-(シアノアセチル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1R,5R,6R)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[1-(シアノアセチル)アゼチジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R)-1-(シアノアセチル)ピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(3aR,6aS)-2-(シアノアセチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル]オキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
1-[(1S,4R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-1-(シアノアセチル)アゼチジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,4S,5S)-2-(シアノアセチル)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-(シアノアセチル)モルホリン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[1-(シアノアセチル)-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,5S)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R)-4-(シアノアセチル)モルホリン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3aR,4S,6aS)-2-(シアノアセチル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-4-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-エチルピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,5S,6S)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[1-(シアノアセチル)-3-メチルピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3S)-4-(シアノアセチル)モルホリン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メトキシピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピロリジン-3-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(1R,5S,6r)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-6-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピロリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1R,5R,6R)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル]オキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1S,5S)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-4-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1S,5S,6S)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-6-イル]オキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3S)-1-(シアノアセチル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1S,5S)-3-(シアノアセチル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[1-(シアノアセチル)-4-フルオロピペリジン-4-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メトキシピロリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(3R)-1-(シアノアセチル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(2S)-4-(シアノアセチル)モルホリン-2-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[1-(シアノアセチル)ピペリジン-2-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
4-{[1-(シアノアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
1-[(1S,4S,5S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1R,4R,5R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボニトリル
1-{[(4R)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-メチル-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-6-オキソピペリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1S,4R,6R)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1S,4R,6S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-6-イルオキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(5-オキソピロリジン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
5-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-(プロパン-2-イルオキシ)ナフタレン-2-カルボキサミド;
3-(プロパン-2-イルオキシ)-5-[(3R)-ピロリジン-3-イルメトキシ]ナフタレン-2-カルボキサミド;
1-[(5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-[(3R)-ピロリジン-3-イルメトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3-オキソオクタヒドロ-1H-イソインドール-1-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(2S)-アゼチジン-2-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(シクロブチルオキシ)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3aR,6aR)-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-3a(1H)-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-2-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(ジフルオロメトキシ)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3aS,6R,6aR)-2-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピロール-6-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(2-オキソピペリジン-4-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1S,5S)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1R,5R)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(6-オキソピペリジン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1,1-ジオキシド-1,2-チアゾリジン-3-イル)メトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-アミノ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-5-オキソ-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{(1R)-1-[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]エトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{(1S)-1-[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]エトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3R)-モルホリン-3-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-(ピロリジン-2-イルメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(3S)-モルホリン-3-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1R,6S)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-1-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-[(1S,6R)-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタ-1-イルメトキシ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3aR,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-フルオロ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボン酸;
1-{[(2S,3S,4R)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,5S)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
8-フルオロ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(トリフルオロメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-1-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-4,4-ジフルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-ヒドロキシ-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(4S)-1-メチル-2-オキソイミダゾリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(5S,6R)-2-オキソ-1-アザスピロ[4.4]ノン-6-イル]オキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-シアノ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(プロパン-2-イルオキシ)-1-(ピロリジン-3-イルメトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
5-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
4-(アミノメチル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R,3R,4S)-3-エチル-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-3-(1-ヒドロキシエチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(オキセタン-3-イルオキシ)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-tert-ブトキシ-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(4S)-2-オキソイミダゾリジン-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-(シクロプロピルメトキシ)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
6-メトキシ-4-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-7-カルボキサミド
5-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
6-メトキシ-4-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キナゾリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,3R)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,3aS,6aR)-5-メチル-3-オキソオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(2S,3R)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
5-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
8-フルオロ-5-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
1-{[(2S)-3,3-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R)-3,3-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2R)-3,3-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-(シアノメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-(シアノメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,3aS,6aR)-3-オキソオクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(4R,5R)-5-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(4R,5R)-5-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(4S)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(4R)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(2S,4S)-4-メトキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(2S,4R)-4-メトキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
3-メトキシ-5-{[(4R)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド
3-メトキシ-5-{[(4R,5S)-5-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}ナフタレン-2-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(5R)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(4R,5S)-5-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-4-フルオロ-3,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(5R)-3-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
5-{[(2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
5-{[(2S,4S)-4-フルオロ-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4S)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4R)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(6S)-4-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-6-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-3,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4R)-3,4-ジメチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-エテニル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-(フルオロメチル)-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-4-ベンジル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,4S)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(2S,4R)-4-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
6-メトキシ-4-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-6,6-ジメチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-[(3-メチル-5-オキソモルホリン-3-イル)メトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-[(4-メチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-4-イル)メトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4S)-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-(プロパン-2-イルオキシ)キノリン-7-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4R)-5-オキソ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボニトリル;
1-(シクロペンチルメトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(2-フルオロエチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2R,4R)-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(2-フルオロエチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2R,3S)-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
6-エトキシ-4-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
6-エトキシ-4-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
7-(シクロプロピルオキシ)-1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-5-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-(((1R,2S,5R,6R)-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4S)-5-オキソ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
6-エトキシ-4-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2R,3R,4R)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,4S)-4-(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S)-4-(オキセタン-3-イリデン)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
6-エトキシ-4-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2S,4R)-4-フルオロ-4-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
6-エトキシ-4-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(2S,4S)-4-フルオロ-4-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-1-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-5-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,4S)-4-(オキセタン-3-イル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-1-エチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-6-エチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(((1R,2S,5R,6R)-6-エチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S)-6-オキソピペリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(((1S,2S,5S,6R)-6-(フルオロメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-6-(フルオロメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-シクロプロピル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(((1R,2S,5R,6R)-6-(2-フルオロエチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1R,2S,5S)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-5-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-(((1S,2S,5S,6R)-5-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-6,6-ジクロロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,3R)-5-オキソ-3-プロピルピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5S)-6-(メトキシメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5S)-6-(メトキシメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-6-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-5-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパジエニルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-6-(ジフルオロメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
3-クロロ-6-メトキシ-4-{[(1S,2S,5R)-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(1R,2S,5S)-5-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(1R,2S,5S)-5-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1S,2S,5R)-6-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
4-{[(1R,2S,5S)-5-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
6-メトキシ-4-{[(1S,2S,5R)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}キノリン-7-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5S)-6-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5S)-6-(ヒドロキシメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-エテニル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(4S)-6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-4-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(1R,2S,5S)-6-(フルオロメチル)-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキノリン-7-カルボキサミド;
1-(((1R,2S,5R,6R)-6-フルオロ-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-イル)メトキシ)-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(1S,2S,5R)-6-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド
1-{[(1S,2S,5R)-6-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-[(トリジュウテロ)メチルオキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(2-メトキシエトキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,3R)-3-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシキナゾリン-7-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-メトキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-3-エチル-4-メトキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-(ペンタジュウテロ)エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4R)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-4,4-ジフルオロ-3-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-3-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,3S,4S)-4-メトキシ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{[(2S,3S,4R)-4-メトキシ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4R)-4-フルオロ-3-(メトキシメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
7-メトキシ-1-{(1S)-1-[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]エトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S)-3-(2-フルオロエチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-4-アミノ-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4R)-4-アミノ-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
7-エトキシ-1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-4-フルオロ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-8-フルオロ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-4-フルオロ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-8-フルオロ-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-フルオロ-7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
8-フルオロ-7-メトキシ-1-{[(1S,2S,5R)-6-メチル-4-オキソ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R)-3-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4S)-4-フルオロ-3-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4R)-3-シクロプロピル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-(2-フルオロエチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソ(3,4-ビスジュウテロ)ピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
1-{[(2S,3R,4R)-4-フルオロ-3-(フルオロメチル)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;
4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;および
4-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるWO2017/033093において記載されているIRAK4阻害剤を含む。別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、8-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-2-メトキシキノリン-3-カルボキサミド;4-(1,3-オキサゾール-2-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;4-(4-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;4-(4,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;4-[4-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;4-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-{[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;1-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-4-[(フェニルスルホニル)アミノ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;1-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)-4-[(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]イソキノリン-6-カルボキサミド;1-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-4-[(1H-イミダゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;1-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-4-{[(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;4-{[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}-1-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;4-アミノ-1-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;1-{[(4R,7S)-7-フルオロ-6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;1-{[(4S)-7-フルオロ-6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;1-{[(4R,7R)-7-フルオロ-6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-4-イル]メトキシ}-7-(プロパン-2-イルオキシ)イソキノリン-6-カルボキサミド;1-(((4S,7R)-7-フルオロ-6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル)メトキシ)-7-イソプロポキシイソキノリン-6-カルボキサミド;1-{[(4S,7R)-7-フルオロ-6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-4-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;1-{[(4R,7S)-7-フルオロ-6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-4-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;1-{[(4R,7R)-7-フルオロ-6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-4-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;1-{[(4S,7S)-7-フルオロ-6-オキソ-5-アザスピロ[2.4]ヘプタ-4-イル]メトキシ}-7-メトキシイソキノリン-6-カルボキサミド;4-{[(2S,3R)-3-エチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシイソキノリン-7-カルボキサミド;4-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-6-メトキシイソキノリン-7-カルボキサミド;5-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシナフタレン-2-カルボキサミド;(3S,6R)-5-オキソ-2,3,4,5,6,7,9,10-オクタヒドロ-12,14-(エタンジイリデン)-3,6-メタノピリド[2,3-l][1,4,11,8]トリオキサザシクロペンタデシン-19-カルボキサミド;7-メトキシ-1-[(3-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル)メトキシ]イソキノリン-6-カルボキサミド;7-メトキシ-1-{[(1S,5S)-3-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;7-メトキシ-1-{[(1R,5R)-3-オキソ-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-1-イル]メトキシ}イソキノリン-6-カルボキサミド;5-{[(2S,3S,4S)-3-エチル-4-フルオロ-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-3-メトキシ-1,6-ナフチリジン-2-カルボキサミド;および1-{[(2S,3S,4S)-4-フルオロ-3-メチル-5-オキソピロリジン-2-イル]メトキシ}-7-メトキシ-N-メチルイソキノリン-6-カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
本発明は、米国特許第7592443号、同第7745612号、同第8217162号、同第9255110号、同第9586948号、同第9598440号、同第9617282号、同第9732095号、同第9926330号、同第9932350号、同第9943516号、同第9969749号、同第10023589号、同第10040798号、同第10047104号、同第10059708号、同第10155765号、同第10160753号、同第10174000号、同第10246456号、同第10316018号、同第10329294号、同第10329295号、同第10562902号および同第10577367号において記載されているIRAK4阻害剤を含み、これらはいずれも、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。したがって、別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の、米国特許第7592443号、同第7745612号、同第8217162号、同第9255110号、同第9586948号、同第9598440号、同第9617282号、同第9732095号、同第9926330号、同第9932350号、同第9943516号、同第9969749号、同第10023589号、同第10040798号、同第10047104号、同第10059708号、同第10155765号、同第10160753号、同第10174000号、同第10246456号、同第10316018号、同第10329294号、同第10329295号、同第10562902号および同第10577367号において記載されている通りの化合物を投与するステップを含み、化合物は、具体的に名前を挙げられた化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに前記具体的に名前を挙げられた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物/水和物を含む、方法を提供する。
本発明は、前記治療有効量が、単回用量で、または1日に2、3または4回投与される分割用量として、約0.01から約100mg/体重kg/日、より好ましくは約0.1から約10.0mg/kgである、方法も提供する。本発明は、前記治療有効量が、QD投与される約400mgである、方法も提供する。本発明はさらに、前記治療有効量が、Q6H投与される約200mgである方法も提供する。
患者または対象において障害を処置するための治療的使用において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、経口的に、非経口的に、局所的に、経直腸的に、経粘膜的にまたは腸内に、投与されうる。非経口投与は、全身的効果を発生させるための間接的注射または患部への直接的注射を含む。局所投与は、皮膚、または局部的適用によって容易にアクセス可能な器官、例えば目もしくは耳の処置を含む。これは、全身的効果を発生させるための経皮送達も含む。経直腸投与は、坐剤の形態を含む。好ましい投与ルートは、経口および非経口である。
本発明の医薬組成物は、当技術分野において周知の方法によって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、水簸(levigating)、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥を活用して、製造されうる。
本発明に従う使用のための医薬組成物は、添加剤、賦形剤および助剤を含む1つまたは複数の薬学的に許容できる担体を使用して従来の方式で製剤化されてよく、これにより、活性化合物の、薬学的に使用されうる調製物への加工を容易にする。適正な製剤は、選択される投与ルートに依存する。薬学的に許容できる添加剤および担体は、当業者に概して公知であり、故に、本発明に含まれる。そのような添加剤および担体は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Pub.Co.、New Jersey(1991)において記載されている。本発明の製剤は、短時間作用型、高速放出型、長時間作用型および持続放出型となるようにデザインされうる。故に、医薬製剤は、制御放出用または緩徐放出用に製剤化されてもよい。
本発明における使用に好適な医薬組成物は、活性原料が、意図されている目的、すなわち、SARS-CoV-2に感染している患者の処置を達成するために十分な量で含有される、組成物を含む。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状/兆候を予防する、緩和するもしくは軽快させるため、または処置されている対象の生存を延長するために有効な、化合物の量を意味する。
医薬組成物およびその単位剤形における、本発明の化合物である活性成分の分量は、投与方式、特定の化合物の効力および所望の濃度に応じて広く変動しても調整されてもよい。治療有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。概して、活性成分の分量は、組成物の0.01重量%から99重量%の間の範囲となる。
概して、活性成分の投薬量の治療有効量は、約0.01から約100mg/体重kg/日、好ましくは約0.1から約10mg/体重kg/日、より好ましくは約0.3から3mg/体重kg/日、さらに一層好ましくは約0.3から1.5mg/体重kg/日の範囲内となる。投薬量は、各対象の要件および処置されている障害または疾患の重症度に応じて変動しうることを理解されたい。
所望の用量は、好都合なことに、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量として、例えば1日に2、3、4回またはそれ以上のサブ用量として、提示されてよい。サブ用量自体は、例えば、注入器からの複数回の吸入または目への複数の液滴の適用によるもの等の、若干数の離散的なゆるく間隔をとった投与にさらに分割されてよい。
また、投与される初期投薬量は、所望の血漿濃度を迅速に達成するために、上位レベルを超えて増大されうることを理解されたい。他方で、初期投薬量は、最適より小さくてよく、1日投薬量は、特定の状況に応じて、処置過程の間に漸進的に増大してよい。所望ならば、1日用量は、投与のための複数回用量、例えば、1日に2から4回に分割されてもよい。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、およびF-06650833または薬学的に許容できるその塩を含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩を含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、PF-06650833または薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩を含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、PF-06650833または薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩を含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、アジスロマイシンと、JAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩、IRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩、およびTYK2阻害剤または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、アジスロマイシンと、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、PF-06650833または薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、ヒドロキシクロロキンと、JAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩、IRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩、およびTYK2阻害剤または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、ヒドロキシクロロキンと、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、PF-06650833または薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、クロロキンと、JAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩、IRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩、およびTYK2阻害剤または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、クロロキンと、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、PF-06650833または薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、ルキソリチニブ、バリシチニブ、オクラシチニブ、フェドラチニブ、ウパダシチニブおよびペフィシチニブから選択される少なくとも1つの化合物と、JAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩、IRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩、およびTYK2阻害剤または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、ルキソリチニブ、バリシチニブ、オクラシチニブ、フェドラチニブ、ウパダシチニブおよびペフィシチニブから選択される少なくとも1つの化合物と、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、PF-06650833または薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、セルデュラチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブおよびパクリチニブから選択される少なくとも1つの化合物と、JAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩、IRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩、およびTYK2阻害剤または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、フィルゴチニブ、デセルノチニブ、セルデュラチニブ、ガンドチニブ、レスタウルチニブ、モメロチニブおよびパクリチニブから選択される少なくとも1つの化合物と、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、PF-06650833または薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブおよびベドリズマブから選択される少なくとも1つの化合物と、JAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩、IRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩、およびTYK2阻害剤または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブおよびベドリズマブから選択される少なくとも1つの化合物と、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、PF-06650833または薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、アブリラダ、ハドリマ、ヒリモズ、シルテゾおよびアムジェビタから選択される少なくとも1つの化合物と、JAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩、IRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩、およびTYK2阻害剤または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、アブリラダ、ハドリマ、ヒリモズ、シルテゾおよびアムジェビタから選択される少なくとも1つの化合物と、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、PF-06650833または薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、エタネルセプトと、JAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩、IRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩、およびTYK2阻害剤または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、エタネルセプトと、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、PF-06650833または薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第9884876号において記載されている少なくとも1つの化合物と、JAK阻害剤または薬学的に許容できるその塩、IRAK4阻害剤または薬学的に許容できるその塩、およびTYK2阻害剤または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第9884876号において記載されている少なくとも1つの化合物と、トファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩、PF-06650833または薬学的に許容できるその塩、およびPF-06651600または薬学的に許容できるその塩から選択される少なくとも1つの化合物とを含む治療有効量の医薬組合せを投与するステップを含む方法を提供する。
COVID-19疾患の処置において、本明細書において上記で説明した通りのJAK阻害剤、IRAK4阻害剤もしくはTYK2阻害剤、または薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物もしくは水和物との併用療法において使用するための好適な作用物質は、5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト;LTB4、LTC4、LTD4、LTE4、CysLT1またはCysLT2のアンタゴニスト等のロイコトリエンアンタゴニスト(LTRA)、例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト;ヒスタミン1型受容体アンタゴニストまたはヒスタミン2型受容体アンタゴニスト等のヒスタミン受容体アンタゴニスト、例えば、ロラチジン、フェキソフェナジン、デスロラチジン、レボセチリジン、メタピリレンまたはセチリジン;α1-アドレナリン受容体アゴニストまたはα2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、フェニレフリン、メトキサミン、オキシメタゾリンまたはメチルノルエフリン;ムスカリンM3受容体アンタゴニスト、例えば、チオトロピウムまたはイプラトロピウム;デュアルムスカリンM3受容体アンタゴニスト(antagononist)/β2アゴニスト;PDE3阻害剤、PDE4阻害剤またはPDE5阻害剤等のPDE阻害剤、例えば、テオフィリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、イブジラスト、シロミラストまたはロフルミラスト;クロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウム;非選択的阻害剤(例えば、アスピリンまたはイブプロフェン)または選択的阻害剤(例えば、セレコキシブまたはバルデコキシブ)等のシクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤;糖質コルチコステロイド、例えば、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニドまたはベクロメタゾン(beclamethasone);抗炎症モノクローナル抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、タネズマブ、ラニビズマブ、ベバシズマブまたはメポリズマブ;β2アゴニスト、例えば、サルメテロール、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロールまたはホルモテロール、特に長時間作用型β2アゴニスト;インテグリン(intigrin)アンタゴニスト、例えば、ナタリズマブ;VLA-4アンタゴニスト等の接着分子阻害剤;キニンB1またはB2受容体アンタゴニスト;IgE経路の阻害剤(例えば、オマリズマブ)またはシクロスポリン等の免疫抑制剤;MMP-9またはMMP-12の阻害剤等のマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤;タキキニンNK1、NK2またはNK3受容体アンタゴニスト;エラスターゼ、キマーゼまたはカテプシン(catheopsin)Gの阻害剤等のプロテアーゼ阻害剤;アデノシンA2a受容体アゴニスト;アデノシンA2b受容体アンタゴニスト;ウロキナーゼ阻害剤;ドーパミン受容体アゴニスト(例えば、ロピニロール)、特にドーパミンD2受容体アゴニスト(例えば、ブロモクリプチン);IKK阻害剤等のNFκB経路のモジュレーター;sykキナーゼ、p38キナーゼ、SPHK-1キナーゼ、Rhoキナーゼ、EGF-RまたはMK-2の阻害剤等のサイトカインシグナル伝達(signalling)経路のさらなるモジュレーター;粘液溶解、粘液動態(mucokinetic)または鎮咳剤;抗生物質;抗ウイルス剤;ワクチン;ケモカイン;上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)遮断薬または上皮性ナトリウムチャネル(ENaC)阻害剤;P2Y2アゴニスト等のヌクレオチド受容体アゴニスト;トロンボキサン阻害剤;ナイアシン;5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害剤、例えば、ジレウトン;VLAM、ICAMまたはELAM等の接着因子;CRTH2受容体(DP2)アンタゴニスト;プロスタグランジンD2受容体(DP1)アンタゴニスト;造血プロスタグランジンD2シンターゼ(HPGDS)阻害剤;インターフェロン-β;可溶性ヒトTNF受容体、例えば、エタネルセプト;HDAC阻害剤;ホスホイノシチド3-キナーゼガンマ(PI3Kγ)阻害剤;ホスホイノシチド3-キナーゼデルタ(PI3Kδ)阻害剤;CXCR-1またはCXCR-2受容体アンタゴニスト;IRAK-4阻害剤;ならびに、TLR-4またはTLR-9阻害剤を含み、これらは、具体的に名前を挙げられた化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに前記具体的に名前を挙げられた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む。
本発明の化合物は、当技術分野において公知である任意の方法によって調製されてよい。特に、本発明の化合物は、それらが開示されている先行技術参考文献を参照することにより記載されている手順によって調製されうる。
N-{cis-3-[メチル(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ]シクロブチル}-プロパン-1-スルホンアミドを含むJAK1を特異的に阻害する化合物について、調製方法は米国特許第9,035,074号において開示されており、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
[(1S)-2,2-ジフルオロシクロ-プロピル][(1R,5S)-3-{2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル}-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]メタノンを含むTyk2/JAK1を特異的に阻害する化合物について、調製方法は米国特許第9,663,526号において開示されており、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
(1r,3r)-3-(シアノメチル)-3-(4-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボニトリルを含むTyk2を特異的に阻害する化合物について、調製方法は米国特許第10,144,738号において開示されており、その内容は、その全体が本明細書に組み込まれる。
定義
用語「PF-06650833」は、本明細書で使用される場合、構造
用語「PF-06650833」は、本明細書で使用される場合、構造
用語「PF-06651600」は、本明細書で使用される場合、構造
用語「トファシチニブ」は、本明細書で使用される場合、構造
化合物「(R)-3-(4-(4-(1-(ペンタン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール」は、本明細書で使用される場合、以下の構造
用語「BID」は、本明細書で使用される場合、患者への1日に2回の薬物の投与を意味する。
用語「QD」は、本明細書で使用される場合、患者への1日に1回の薬物の投与を意味する。
用語「Q6H」は、本明細書で使用される場合、患者への6時間ごとまたは1日に4回の薬物の投与を意味する。
用語「免疫」または「免疫系」は、本明細書で使用される場合、自然および適応免疫系を意味する。
用語「患者」または「対象」は、本明細書で使用される場合、本明細書において記載される通りの処置または療法を必要としているヒトを意味する。
用語「処置すること」または「処置」は、COVID-19疾患に関連する症状の緩和、または症候群コロナウイルス2および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含むそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止を意味する。患者の状態に応じて、用語「処置」は、本明細書で使用される場合、治癒的、緩和的および防護的処置の1つまたは複数を含んでよい。処置は、本発明の医薬製剤を他の療法と組み合わせて投与することも含みうる。
用語「治療有効」は、典型的には代替療法に関連する有害副作用を回避しながら、COVID-19疾患を予防するまたはその重症度を改善する作用物質の能力を指し示す。語句「治療有効」は、語句「処置、予防または軽快に有効」と同等であると理解すべきであり、いずれも、典型的には代替療法に関連する有害副作用を回避しながら、COVID-19疾患またはその疼痛もしくは他の症状の重症度、ならびに各作用物質それ自体の処置にわたる発生頻度における改善という目標を達成するであろう、併用療法において使用するための各作用物質の量に適格となることが意図されている。
「薬学的に許容できる」は、「患者」または「対象」における使用に好適であることを意味する。
(実施例1)
10mgのトファシチニブBID第2相臨床研究
研究の目的は、提示時にCOVID-19肺炎およびARDSのある患者を処置する際の、トファシチニブの安全性および効能を評価することとなる。トファシチニブによるJAK/STATシグナル伝達の阻害は、SARS-CoV-2によるARDSにおける過剰な炎症誘発性シグナル伝達を低減させ、さらなる肺傷害を軽減するであろう。
10mgのトファシチニブBID第2相臨床研究
研究の目的は、提示時にCOVID-19肺炎およびARDSのある患者を処置する際の、トファシチニブの安全性および効能を評価することとなる。トファシチニブによるJAK/STATシグナル伝達の阻害は、SARS-CoV-2によるARDSにおける過剰な炎症誘発性シグナル伝達を低減させ、さらなる肺傷害を軽減するであろう。
研究は、COVID-19およびARDSがあり機械的換気を必要としている入院中の成人患者における、トファシチニブの効能および安全性の、無作為化、非盲検、同時期にケースコントロールされた(contemporary case-controlled)並行群間第2相研究となる。能動的処置に無作為化された患者は、経口的に投与される10mgのトファシチニブを1日2回、最大14日間にわたってまたは退院もしくは集中治療室(ICU)からの退室まで受けることになる。研究薬物のすべての投薬は、現在の標準ケア処置に加えて、SARS-CoV-2を標的とする一部の処置(例えば、クロロキン/ヒドロキシクロロキン等の抗マラリア薬、および抗ウイルス療法、その一部は実験的であってもよい)を含まなくてはならない。比較群は、標準ケア処置のみを受ける患者からなるとする。患者は、入院している間毎日、様々な臨床的、安全性、PK(利用可能な場合)および実験室パラメーターについて評価されることになる。
包含基準は、無作為化前72時間未満で実験室で確認された新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染;ARDSと一致する臨床的および利用可能な場合放射線写真;ならびに機械的換気、ECMOまたは高流量換気デバイスの要件がある、男性または女性の成人患者となる。
除外基準は、COVID-19以外の他の医学的状態または研究参加のリスクを増大させうるもしくは調査員の判断で参加者を研究に不適切にしうる検査所見の異常、例えば、急性冠症候群、TBおよびHIV等の慢性感染症;証明された細菌肺炎、他の重篤感染症、敗血症および/または敗血症性ショック;正常の上限の5倍を超えるアラニントランスアミナーゼ/アスパラギン酸トランスアミナーゼ(ALT/AST);30mL/分/1.73m2未満の推算糸球体濾過量(eGFR);妊娠;ならびに調査員によって評価された際に72時間未満の予測された生存となる。
一次エンドポイントは、処置終了時(15日目)の疾患重症度の6点順序尺度のそれぞれにおける患者のパーセンテージとなる。x人の患者(1:1無作為化)の標本サイズは、両側アルファ=0.1および出力=80%でxxのオッズ比を検出するための80%出力を有するであろう。一次エンドポイントの解析は、比例オッズモデルを使用することになる。
二次エンドポイントは、時間に伴う(1~15日目)疾患重症度の順序尺度のそれぞれにおける患者のパーセンテージ;ICU入室および機械的換気補助を必要とする患者の割合;ベースラインからの全英早期警告スコア(NEWS)における変化;ならびに有害事象の報告によって評価された際の安全性、臨床実験室パラメーター(例えば、Hb、ALT、AST、Scr、ビリルビン)における変化を含むことになる。
トファシチニブの安全性および臨床薬理学は、十分に特徴付けられている。トファシチニブの薬力学(PD)は、サイトカイン阻害および薬理活性のバイオマーカーの観点から、インビトロ研究において、動物モデルにおいて、およびインビボ臨床研究において特徴付けられてきた。これらのデータは、急速な発病、続いて、投薬期間を超える持続的な薬理活性を指し示す。10mg BID用量では、IFNγ、IL-15、IL-21およびIL-27等の複数の他の炎症誘発性サイトカインの実質的な阻害に加えて、IL-6のおよそ80%の抑制が予期されうる。これは、COVID-19感染患者におけるサイトカインの過剰発現の予防のためのトファシチニブ10mg BIDの使用を支持する。ARDSを合併したCOVID-19における高い死亡率およびCOVID-19患者における全体的な症例死亡率を考慮すると、10mg即時放出製剤BIDのトファシチニブ用量は、全体的にポジティブなベネフィット・リスクプロファイルを維持しながら、最大サイトカイン抑制を提供することが予期される。
(実施例2)
400mgのPF-06650833QD第2相臨床研究
研究の目的は、提示時に酸素化または換気補助のための入院を必要とするが機械的換気を必要としない、COVID-19肺炎のある患者を処置する際の、PF-06650833の安全性および効能を評価することとなる。PF-06650833によるIL-1受容体およびTLRファミリーシグナル伝達の阻害は、SARS-CoV-2に対する過剰な炎症誘発性応答を低減させ、ARDSにつながる肺傷害を軽減するであろう。
400mgのPF-06650833QD第2相臨床研究
研究の目的は、提示時に酸素化または換気補助のための入院を必要とするが機械的換気を必要としない、COVID-19肺炎のある患者を処置する際の、PF-06650833の安全性および効能を評価することとなる。PF-06650833によるIL-1受容体およびTLRファミリーシグナル伝達の阻害は、SARS-CoV-2に対する過剰な炎症誘発性応答を低減させ、ARDSにつながる肺傷害を軽減するであろう。
研究は、COVID-19および肺炎があり、十分な酸素化を維持するために機械的換気を必要としない入院中の成人患者における、PF-06650833の効能および安全性の、無作為化、非盲検、同時期にケースコントロールされた並行群間第2相研究となる。能動的処置に無作為化された患者は、絶食条件下で経口的に投与されるPF-06650833 400mg調節放出(MR)錠剤を1日1回(QD)、最大14日間にわたってまたは退院もしくは集中治療室(ICU)からの退室まで受けることになる。研究薬物のすべての投薬は、現在の標準ケア処置に加えて、SARS-CoV-2を標的とする一部の処置(例えば、クロロキン/ヒドロキシクロロキン等の抗マラリア薬、および/または抗ウイルス療法、その一部は実験的であってもよい)を含まなくてはならない。比較群は、標準ケア処置のみを受ける患者からなるとする。患者は、入院している間毎日、様々な臨床的、安全性、PK(利用可能な場合)および実験室パラメーターについて評価されることになる。
包含基準は、無作為化前72時間未満で実験室で確認された新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染;ならびに画像化(胸部x線、CTスキャン等)による放射線浸潤または臨床的評価(検査でのラ音/クラックルの証拠)のいずれかおよび室内気で94%以下のSpO2によって評価された肺炎の証拠がある、男性または女性の成人患者となる。
除外基準は、COVID-19以外の他の医学的状態または研究参加のリスクを増大させうるもしくは調査員の判断で参加者を研究に不適切にしうる検査所見の異常、例えば、急性冠症候群、TBおよびHIV等の慢性感染症;証明された細菌肺炎、他の重篤感染症、敗血症および/または敗血症性ショック;正常の上限の5倍を超えるアラニントランスアミナーゼ/アスパラギン酸トランスアミナーゼ(ALT/AST);60mL/分/1.73m2未満の推算糸球体濾過量(eGFR);妊娠;ならびに調査員によって評価された際に72時間未満の予測された生存となる。
一次エンドポイントは、処置終了時(15日目)の疾患重症度の6点順序尺度のそれぞれにおける患者のパーセンテージとなる。x人の患者(1:1無作為化)の標本サイズは、両側アルファ=0.1および出力=80%でxxのオッズ比を検出するための80%出力を有するであろう。一次エンドポイントの解析は、比例オッズモデルを使用することになる。
二次エンドポイントは、時間に伴う(1~15日目)疾患重症度の順序尺度のそれぞれにおける患者のパーセンテージ;ICU入室および機械的換気補助を必要とする患者の割合;ベースラインからの全英早期警告スコア(NEWS)における変化;ならびに有害事象の報告によって評価された際の安全性、臨床実験室パラメーター(例えば、Hb、ALT、AST、Scr、ビリルビン)における変化を含むことになる。
PF-06650833は、健康な参加者およびRA患者においてこれまでに行われた臨床研究に基づき、許容できる安全性プロファイルで忍容性良好であるとされてきた。非臨床効能および臨床バイオマーカーデータは、IRAK4の継続的な高度の阻害が効能のために必要とされることを示唆している。探索的曝露応答モデルは、PF-06650833最小観察濃度(Cmin)をインビトロ90%阻害濃度([IC90])超に維持することが、最大CRP低減のために望ましいことを示唆している。QD投与される400mgのPF-06650833MR錠剤の用量は、TLR7/8リガンド誘導性IL-6産生をCminおよびCmaxでそれぞれおよそ90および95%阻害することが予期され、これは、CRPにおける約50~60%の低減に転換されるであろう。ARDSを合併したCOVID-19における高い死亡率およびCOVID-19患者における全体的な症例死亡率を考慮すると、400mgのMR錠剤QD絶食のPF-06650833用量は、全体的にポジティブなベネフィット・リスクプロファイルを維持しながら、最大サイトカイン抑制を提供することが予期される。
(実施例3)
200mgのPF-06650833Q6H第2相臨床研究
研究の目的は、提示時にCOVID-19肺炎およびARDSのある患者を処置する際の、PF-06650833の安全性および効能を評価することとなる。PF-06650833によるIL-1受容体およびTLRファミリーシグナル伝達の阻害は、SARS-CoV-2によるARDSにおける過剰な炎症性シグナル伝達を低減させ、さらなる肺傷害および死亡を軽減するであろう。
200mgのPF-06650833Q6H第2相臨床研究
研究の目的は、提示時にCOVID-19肺炎およびARDSのある患者を処置する際の、PF-06650833の安全性および効能を評価することとなる。PF-06650833によるIL-1受容体およびTLRファミリーシグナル伝達の阻害は、SARS-CoV-2によるARDSにおける過剰な炎症性シグナル伝達を低減させ、さらなる肺傷害および死亡を軽減するであろう。
研究は、COVID-19およびARDSがあり、十分な酸素化を維持するために機械的換気を必要とする入院中の成人患者における、PF-06650833の効能および安全性の、無作為化、非盲検、単一アーム、既存対照、第2相研究となる。能動的処置に無作為化された患者は、経口的に投与されるF-06650833 200mg即時放出(IR)製剤を6時間ごとに(Q6H)、最大28日間にわたってまたは退院もしくは集中治療室(ICU)からの退室まで受けることになる。研究薬物のすべての投薬は、現在の標準ケア処置に加えて、SARS-CoV-2を標的とする一部の処置(例えば、クロロキン/ヒドロキシクロロキン等の抗マラリア薬、および/または抗ウイルス療法、その一部は実験的であってもよい)を含まなくてはならない。比較群は、標準ケア処置のみを受ける既存対照ARDS患者からなるとする。患者は、入院している間毎日、様々な臨床的、安全性、PK(利用可能な場合)および実験室パラメーターについて評価されることになる。
包含基準は、無作為化前72時間未満で実験室で確認された新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染;ARDSと一致する臨床所見および画像化研究;ならびに機械的換気、ECMOまたは高流量換気デバイスの要件がある、男性または女性の成人患者となる。
除外基準は、COVID-19以外の他の医学的状態または研究参加のリスクを増大させうるもしくは調査員の判断で参加者を研究に不適切にしうる検査所見の異常、例えば、急性冠症候群、TBおよびHIV等の慢性感染症;証明された細菌肺炎、他の重篤感染症、敗血症および/または敗血症性ショック;正常の上限の5倍を超えるアラニントランスアミナーゼ/アスパラギン酸トランスアミナーゼ(ALT/AST);60mL/分/1.73m2未満の推算糸球体濾過量(eGFR);妊娠;ならびに調査員によって評価された際に72時間未満の予測された生存となる。
一次エンドポイントは、全体的な生存率(28日目)となる。IRAK4+SOCについて75%の真の生存率を想定すると、0.1の片側アルファおよび80%出力で50%の既存対照率、ならびに正確な二項検定、21人の患者の標本サイズが必要である。研究は、21人の患者のうち少なくとも14人の患者が生存している場合に統計学的に有意となる。
二次エンドポイントは、時間に伴う疾患重症度の6点順序尺度のそれぞれにおける患者のパーセンテージ;ICU入室および機械的換気補助を必要とする患者の割合;ベースラインからの全英早期警告スコア(NEWS)における変化;ならびに有害事象の報告によって評価された際の安全性、臨床実験室パラメーター(例えば、ヘモグロビン、肝トランスアミナーゼ、血清クレアチニン、ビリルビン)における変化を含むことになる。
PF-06650833は、健康な参加者およびRA患者においてこれまでに行われた臨床研究に基づき、許容できる安全性プロファイルで忍容性良好であるとされてきた。本発明者らの探索的曝露応答モデルは、PF-06650833最小観察濃度(Cmin)をインビトロ90%阻害濃度([IC90])超に維持することが、最大CRP低減のために望ましいことを示唆している。Q6H投与される200mgのPF-06650833IR懸濁剤の用量は、TLR7/8リガンド誘導性IL-6産生を90%超だけ阻害することが予期され、これは、CRPにおける約50~60%の低減に転換されるであろう。ARDSを合併したCOVID-19における高い死亡率およびCOVID-19患者における全体的な症例死亡率を考慮すると、200mgのIR製剤Q6HのPF-06650833用量は、全体的にポジティブなベネフィット・リスクプロファイルを維持しながら、最大サイトカイン抑制を提供することが予期される。
(実施例4)
Covid-19肺炎および苛烈な炎症がある入院患者におけるPF-06650833の効能および安全性を評価する、400mgのPF-06650833QD第2相臨床研究(28日間)、探索的、無作為化、非盲検、ケースコントロールされた、単一施設、第2相試験
コロナウイルス疾患-2019(COVID-19)は、重症急性呼吸器症候群(ARDS)を引き起こしうる新型コロナウイルス、SARS-CoV-2によって引き起こされるウイルス性疾患である。多くの患者は、急速に(感染から1~2週間以内に)呼吸困難および肺炎を発症し、呼吸補助のための入院を必要とする。これらの入院患者のうち、20~30%がARDSの発症により換気補助のために集中治療室(ICU)への入室を必要としており、換気不全はCOVID-19による全死亡率の主な原因である。現在、COVID-19感染のための確立された処置がなく、したがって、感染の重度の疾患および死亡への進行を予防する治療的介入の差し迫った必要性がある。SARS-CoV-2に類似するベータコロナウイルスからの前臨床データは、進行性疾患の病原性の特徴が激しい炎症応答によって支配されることを示唆している。最終結果は、ARDSにつながる肺胞上皮の進行破壊である。その上、ARDSの滲出期は、骨髄細胞(好中球およびマクロファージ)の流入ならびに炎症性サイトカインの上昇によるものであると考えられ、IL-6およびIL-8レベルの両方のより高いレベルは、死亡率の増大と相関する。したがって、免疫調節療法は、肺炎症の有害作用を低減させ、進行性肺傷害を軽減するのに有益となりうる。
Covid-19肺炎および苛烈な炎症がある入院患者におけるPF-06650833の効能および安全性を評価する、400mgのPF-06650833QD第2相臨床研究(28日間)、探索的、無作為化、非盲検、ケースコントロールされた、単一施設、第2相試験
コロナウイルス疾患-2019(COVID-19)は、重症急性呼吸器症候群(ARDS)を引き起こしうる新型コロナウイルス、SARS-CoV-2によって引き起こされるウイルス性疾患である。多くの患者は、急速に(感染から1~2週間以内に)呼吸困難および肺炎を発症し、呼吸補助のための入院を必要とする。これらの入院患者のうち、20~30%がARDSの発症により換気補助のために集中治療室(ICU)への入室を必要としており、換気不全はCOVID-19による全死亡率の主な原因である。現在、COVID-19感染のための確立された処置がなく、したがって、感染の重度の疾患および死亡への進行を予防する治療的介入の差し迫った必要性がある。SARS-CoV-2に類似するベータコロナウイルスからの前臨床データは、進行性疾患の病原性の特徴が激しい炎症応答によって支配されることを示唆している。最終結果は、ARDSにつながる肺胞上皮の進行破壊である。その上、ARDSの滲出期は、骨髄細胞(好中球およびマクロファージ)の流入ならびに炎症性サイトカインの上昇によるものであると考えられ、IL-6およびIL-8レベルの両方のより高いレベルは、死亡率の増大と相関する。したがって、免疫調節療法は、肺炎症の有害作用を低減させ、進行性肺傷害を軽減するのに有益となりうる。
この設定で免疫調節標的を選択する際の重要な考慮事項は、経路を阻害することが、有害な付随的損傷を遮断しながら継続中のウイルスクリアランスを可能にするであろうと確信したいという願望である。インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)4は、ミッドソーム関連Toll様(TLR1、2、4、5、6、7、8、9および10)およびインターロイキン(IL)-1ファミリー受容体(IL-1R、IL-18RおよびIL-33R)の下流の主要な細胞内シグナル伝達ノードである、セリン、トレオニンキナーゼである。生存者と比較した、SARS-COVID-19で死亡する患者におけるこれらの経路の活性化の増大の浮上しつつある証拠がある。IRAK4またはMYD88を欠いているヒトにおける稀な遺伝的バリアントは、化膿性細菌による感染に感受性があるが、おそらくNF-κBの上流にウイルス核酸を認識する冗長な自然免疫経路があるため、ウイルス感受性の増大の証拠はない。さらに、キナーゼ阻害は、ミッドソーム内のIRAK4足場機能およびTLR活性化の下流のNF-κB活性化を保ち、遺伝子欠失ほど免疫抑制的ではないプロファイルを示唆している。ウイルスおよび抗ウイルス宿主応答から直接来る炎症性シグナルに加えて、炎症性トーンの第3の駆動要素は、TLRファミリーの受容体を経由してもシグナル伝達する損傷関連分子パターン(DAMPs)を提示する細胞残屑の大量産生である。
PF-06650833は、中等度から重度に活性なRAがある患者における12週間の研究で効能を実証した、IRAK4の調査中の選択的かつ可逆的阻害剤である。重要なことに、健康な志願者およびRA患者における臨床研究において得られたデータは、IRAK4がI型インターフェロンおよびIL-6についての血液転写プログラムを用量依存的に阻害し、その最も顕著な細胞効果が炎症性単球における減少であることを実証する。IRAK4阻害剤は、ヒト気管支上皮細胞からのケモカイン産生、具体的にはCXCL8およびIL-6のIL-1β刺激放出も低減させる。
PF-06650833によるIL-1RおよびTLRファミリーシグナル伝達の阻害は、SARS-CoV-2に対する過剰な炎症応答を低減させ、ARDSにつながる肺傷害を軽減するであろう。
PF-06650833は、健康な参加者およびRA患者においてこれまでに行われた臨床研究に基づき、許容できる安全性プロファイルで概して忍容性良好であるとされてきた。探索的曝露応答モデルは、PF-06650833最小観察濃度(Cmin)をインビトロ90%阻害濃度([IC90])超に維持することが、最大CRP低減のために望ましいことを示唆している。QD投与される400mgのPF-06650833MR錠剤の用量は、TLR7/8リガンド誘導性IL-6産生をCminおよびCmaxでそれぞれおよそ90および95%阻害することが予期され、これは、CRPにおける約50~60%の低減に転換されるであろう。ARDSを合併したCOVID-19における高い死亡率およびCOVID-19患者における全体的な症例死亡率を考慮すると、400mgのMR錠剤QD絶食のPF-06650833用量は、全体的にポジティブなベネフィット・リスクプロファイルを維持しながら、最大サイトカイン抑制を提供することが予期される。
研究は、COVID-19および肺炎があり、十分な酸素化を維持するために機械的換気を必要としない入院中の成人男性および女性患者における、PF-06650833の効能および安全性の、無作為化、単一施設、非盲検、同時期にケースコントロールされた並行群間第2相研究となる。2:1比で能動的処置または標準ケア(SoC)処置のみを受ける最大およそ57人の患者。
SARS-CoV-2感染が確認され、すべての他の包含および除外基準を満たす、能動的処置に無作為化された患者は、絶食で経口的に投与されるPF-06650833 400mgの調節放出(MR)錠剤を1日1回(QD)、最大28日間にわたってまたは退院または集中治療室(ICU)への入室まで受けることになる。研究薬物のすべての投薬は、現在の標準ケア処置に加えて、SARS-CoV-2を標的とする一部の処置(例えば、クロロキン/ヒドロキシクロロキン等の抗マラリア薬、および/または抗ウイルス療法、その一部は実験的であってもよい)を含まなくてはならない。比較群は、標準ケア処置のみを受ける患者からなるとする。患者は、入院している間毎日、様々な臨床的、バイオマーカー、安全性、PK(利用可能な場合)および実験室パラメーターについて評価されることになる。
包含基準は、署名済みのインフォームドコンセントを与えることが可能な、境界も含めて18から70歳の間の、妊娠の可能性がある女性を含む成人男性および女性患者を含む。患者は、実験室で確認された新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)感染および以下のすべてによって評価される肺炎の証拠を有することになる:放射線画像化(胸部x線、胸部CTスキャン等);臨床的評価(検査でのラ音/クラックルの証拠);および室内気で94%以下のSpO2。患者は、正常の上限(利用可能な場合)より大きい以下の少なくとも1つによって評価される通りの炎症の増大も有することになる:hsCRP;フェリチン;プロカルシトニン;Dダイマー;フィブリノゲン;LDH;およびPT/PTT。
除外基準は、COVID-19以外の別の医学的状態または研究参加のリスクを増大させうるもしくは調査員の判断で参加者を研究に不適切にしうる検査所見の異常、例を挙げると:急性冠症候群;TBおよびHIV等の慢性感染症;機械的換気、体外式膜型人工肺、または呼吸補助のための高流量換気デバイスの要件;300未満のPaO2/FiO2比;証明された細菌肺炎、他の重篤感染症、敗血症および/または敗血症性ショック;20mg超/日のプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロンと同等のコルチコステロイド;正常の上限の5倍を超えるアラニントランスアミナーゼ/アスパラギン酸トランスアミナーゼ(ALT/AST);50,000/mm3未満の血小板カウント;1500/mm3未満の絶対好中球カウント;60mL/分/1.73m2未満の推算糸球体濾過量(eGFR);妊娠;免疫不全患者、公知の免疫不全があるまたは他の免疫抑制薬を服用している患者;ならびに調査員によって評価された際に72時間未満の予測された生存を含むことになる。
入院中のCOVID-19患者のためのすべての標準ケア処置は、処置期間中、研究介入を伴って許可される。すべての患者は、SARS-COV-2を標的とする一部の処置を受けているべきである。これは、承認されたおよび実験的抗ウイルス処置、ならびに未承認の市販薬使用の両方を含む。しかしながら、可能な限り、以下の制限に準拠すべきである:アセトアミノフェン/パラセタモール用量は2.6g以下/日に限定すべきである;コルチコステロイドは20mgのプレドニゾン/メチルプレドニゾロン/日に限定すべきである;シトクロムP450(CYP)3A4の強い阻害剤/誘導物質の使用は可能な限り回避すべきである。CYP3A4の強い阻害剤の慎重な使用(例えば、リトナビルによる抗ウイルス処置)は、必要ならば、有害作用を注意深くモニターしながら、許可される。栄養補給および酸素化補助を含むすべての非薬理学的および栄養補助ケア対策が許可される。すべての併用薬および非薬物処置は、用量および頻度とともに記録すべきである。この研究の要件を満たすホルモン避妊薬は、WOCBPである参加者において使用することが許される。
中止基準は、機械的換気またはECMOの装着(institution);退院;およびSARS-CoV-2以外の重篤感染症を含むSAE(死亡以外)を含む。
一次目的は、提示時に入院を必要とするCOVID-19肺炎および炎症状態の上昇の証拠がある患者を処置する際の、PF-06650833の効能を評価することとなる。
二次目的は、COVID-19肺炎のある患者における炎症バイオマーカーに対するPF-06650833の効果を評価することおよびCOVID-19肺炎のある患者におけるPF-06650833の安全性を評価することとなる。
一次エンドポイントは、処置終了時(29日目)の疾患重症度の順序尺度のそれぞれにおける患者のパーセンテージを含むことになる。順序尺度は、所与の研究日の最初の評価における臨床状態の評価である。尺度は、次の通りである:1)入院していない;2)入院中、酸素補給を必要としていない;3)入院中、酸素補給を必要としている;4)入院中、非侵襲的換気または高流量酸素デバイス利用;5)入院中、侵襲的機械的換気または体外式膜型人工肺(ECMO)利用;6)死亡。
二次エンドポイントは、時間に伴う(1~28日目)疾患重症度の順序尺度のそれぞれにおける患者のパーセンテージ;臨床的改善までの時間(順序尺度における2点増大として定義される);死亡率;治癒率;ICU入室および機械的換気補助を必要とする患者の割合;ベースラインからの全英早期警告スコア(NEWS)における変化(このスコアは、7つの臨床パラメーター(呼吸数、酸素飽和度、任意の酸素補給、体温、収縮期血圧、心拍数、意識レベル)に基づく);炎症パラメーター(例えば、hsCRP、プロカルシトニン、フェリチン、Dダイマー、LDH、フィブリノゲン、PT/PTT)におけるベースラインからの変化;利用可能な場合、サイトカインパネル(IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α、IL-17A、IL-17F、IP-10、CCL5)におけるベースラインからの変化;有害事象の報告によって評価された際の安全性、臨床実験室パラメーター(例えば、ヘモグロビン、肝トランスアミナーゼ、血清クレアチニン、ビリルビン)における変化を含むことになる。
(実施例5)
重症SARS-CoV-2におけるCOVID-19の影響を軽減するためのIRAK4阻害の調査
コロナウイルス疾患-2019(COVID-19)は、2020年1月のその同定から大流行が見られた、重症急性呼吸器症候群を引き起こしうる新型コロナウイルス、SARS-CoV-2によって引き起こされるウイルス性疾患である。武漢での中国の経験からのデータに基づき、COVID-19患者の大部分は、自己限定的な、無症候性または軽度の疾病を経験しうるが、多くの患者は、急速に(感染から1~2週間以内に)呼吸困難および肺炎を発症し、呼吸補助のための入院を必要とする場合がある。これらの入院患者のうち、20~30%が急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の発症により換気補助のために集中治療室(ICU)への入室を必要としており、換気不全はCOVID-19による全死亡率の主な原因である。より軽度の呼吸器病変からARDSへの進行は、大部分がサイトカイン放出症候群(CRS)による苛烈な炎症に駆動されると現在考えられている。現在、COVID-19のための処置も、そのさらなる流布を予防するためのワクチンもない。したがって、感染の重度の疾患および死亡への進行を予防する治療的介入が必要である。
重症SARS-CoV-2におけるCOVID-19の影響を軽減するためのIRAK4阻害の調査
コロナウイルス疾患-2019(COVID-19)は、2020年1月のその同定から大流行が見られた、重症急性呼吸器症候群を引き起こしうる新型コロナウイルス、SARS-CoV-2によって引き起こされるウイルス性疾患である。武漢での中国の経験からのデータに基づき、COVID-19患者の大部分は、自己限定的な、無症候性または軽度の疾病を経験しうるが、多くの患者は、急速に(感染から1~2週間以内に)呼吸困難および肺炎を発症し、呼吸補助のための入院を必要とする場合がある。これらの入院患者のうち、20~30%が急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の発症により換気補助のために集中治療室(ICU)への入室を必要としており、換気不全はCOVID-19による全死亡率の主な原因である。より軽度の呼吸器病変からARDSへの進行は、大部分がサイトカイン放出症候群(CRS)による苛烈な炎症に駆動されると現在考えられている。現在、COVID-19のための処置も、そのさらなる流布を予防するためのワクチンもない。したがって、感染の重度の疾患および死亡への進行を予防する治療的介入が必要である。
重症SARS-CoV-2がある患者は、全身性炎症、血行動態の不安定化、多臓器不全およびSARS-CoV-2関連死亡率に関連する、サイトカイン放出症候群(CRS)を現す。
IL-6を含む複数のサイトカインがCRSに関与する。実際に、IL-6受容体抗体トシリズマブは、キメラ抗原受容体T(CART)細胞誘導性重度または致命的CRSの処置のためにFDA承認されている。抗IL-6抗体処置は、SARS-CoV-2の一部の症例において使用されており、トシリズマブによる処置は、2020年4月4日の時点で標準ケアである。しかしながら、トシリズマブの使用を支持する唯一のデータは、中国からの21人の患者の後ろ向き症例シリーズである。IL-6を含む複数のサイトカインを標的とする療法は、SARS-CoV-2誘導性CRSにおいて有効であると判明しうる。
CRSの滲出期は、好中球およびマクロファージの流入ならびに炎症性サイトカインの上昇によるものであると考えられ、IL-6だけでなく、IL-1、IL-8およびIL-18のレベルもより高くなる。SARS-CoV感染気道上皮細胞(AEC)は、大量のCCL3、CCL5、CCL2およびCXCL10を産生する。重度の疾患があるSARS患者においては、合併症のないSARSがある個体と比較して、高い血清レベルの炎症誘発性サイトカイン(IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12およびTGFβ)およびケモカイン(CCL2、CXCL10、CXCL9およびIL-8)も観察された。炎症誘発性サイトカインおよびケモカインに加えて、致死的SARSがある個体は、健康な対照または軽度~中等度の疾患がある個体と比較して、IFN(IFN-αおよびIFN-γ)およびIFN刺激遺伝子(ISG)(CXCL10およびCCL-2)のレベルの上昇を示した。まとめると、利用可能なデータは、自然免疫炎症誘発性シグナル伝達が、これらの経路を標的とする処置に適しているかもしれないCRSおよびSARSにおいて重要となりうることを示唆している。
IRAK4は、ヒト自然免疫応答のほとんどを媒介する、ミッドソーム関連Toll様受容体(TLR)1、2、4、5、6、7、8、9および10、ならびにインターロイキン(IL)-1ファミリー受容体(IL-1R、IL-18RおよびIL-33R)の下流の主要な細胞内シグナル伝達ノードである、セリン、トレオニンキナーゼである。ウイルスおよび抗ウイルス宿主応答から直接来る炎症性シグナルに加えて、SARSにおいて出現する細胞残屑の大量産生は、TLRファミリーの受容体も刺激する損傷関連分子パターン(DAMPs)を提示する。故に、IRAK4は、SARS-CoV-2感染によるCRSのための潜在的な処置として魅力的な標的である。
最近のインビトロおよびインビボ実験は、TLRがSARS感染および炎症において役割を果たすことを暗示している。病原性ヒトコロナウイルスは、酸化リン脂質(OxPL)を誘導し、これが、TLR4を介して肺マクロファージサイトカイン/ケモカイン産生を増大させることにより、急性肺傷害を促進することが示されている。加えて、SARSスパイクタンパク質(S)は、TLR2を経由して高いレベルの炎症性サイトカインを駆動することが示されており、TLR4およびTLR9はいずれも、SARS-Cov感染によって誘導され、炎症誘発性サイトカインの産生と相関する。最後に、SARS-CoV特異的GUリッチssRNAフラグメントは、TLR7およびTLR8を介して高いレベルのTNF-α、IL-6およびIL-12を誘導し、SARS-CoV GUリッチssRNAが、SARS感染およびARDSにおいて炎症性サイトカインを誘導する際に役割を果たしうることを示唆している。
IRAK4キナーゼ活性の阻害は、I型インターフェロン(IFN)、炎症性サイトカインIL-6、TNF-αおよびIL-1β等のサイトカイン、ならびに自己免疫および炎症性疾患の主要な駆動要素であるIL-12およびIL-23等の追加のTh1およびTh17誘導サイトカインの産生を遮断する。
PF-06650833は、若干数の前臨床モデルにおいて炎症を抑制した。エンドトキシン誘導性炎症の急性モデルにおいて、経口的に投与されたPF-06650833は、ラットにおいてLPS誘導性TNFαを用量依存方式で阻害することが分かった。加えて、PF-06650833は、イミキモド(TLR7アゴニスト)誘導性皮膚炎症の5日間ネズミモデルにおいて、耳の腫脹を用量依存方式で阻害することが分かった。ラットコラーゲン誘導性関節炎モデルにおいて、PF-06650833は、後足の腫脹を有意に低減させた。これらのデータは、PF-06650833がTLR誘導性炎症の有効な阻害剤であることをインビボで実証する。
PF-06650833は、健康な成人においてhsCRPのレベルを用量依存的に低減させた(図10)。
PF-06650833は、健康な成人およびRA患者においてこれまでに行われた臨床研究に基づき、許容できる安全性プロファイルで概して忍容性良好であるとされてきた。探索的曝露応答モデルは、PF-06650833最小観察濃度(Cmin)をインビトロ90%阻害濃度([IC90])超に維持することが、最大CRP低減のために望ましいことを示唆している。Q6H投与される200mgのPF-06650833IR懸濁剤の用量は、TLR7/8リガンド誘導性IL-6産生を90%超だけ阻害することが予期され、これは、CRPにおける約50~60%の低減に転換されるであろう。ARDSを合併したCOVID-19における高い死亡率およびCOVID-19患者における全体的な症例死亡率を考慮すると、200mgのIR製剤Q6HのPF-06650833用量は、全体的にポジティブなベネフィット・リスクプロファイルを維持しながら、最大サイトカイン抑制を提供することが予期される。
CYP3Aの強い阻害剤(例えば、リトナビル)の併用投与を回避することができない場合、PF-06650833の200mgのIR QD(錠剤を経口的に服用することができない対象について)または200mgのMR錠剤(錠剤を経口的に服用することができる対象について)への用量低減が推奨され、高い標的カバレッジを提供することになる。
PF-06650833のPKに対する腎機能障害の効果は不明である。PF-06650833の低い腎排泄を考慮すると、いかなる用量低減もなしに安全であることが予期される。しかしながら、CVおよび実験室パラメーターに対する効果はモニターすべきである。PF-06650833は、中等度から重度の腎機能障害患者においては強いCYP3A阻害剤とともに使用されるべきではない。
出願人は、機械的換気を必要とするSARS-CoV-2誘導性急性呼吸窮迫症候群(ARDS)がある入院中の成人男性および女性患者において、調査中の薬物PF-06650833の効能および安全性の、無作為化、非盲検、同時期にケースコントロールされた並行群間第2相研究を提案する。
対象は、機械的換気の開始から24時間以内にスクリーニングされることになる。SARS-CoV-2感染が確認され、すべての他の包含および除外基準を満たす対象は、機械的換気の開始から48時間以内に無作為化されることになる。能動的処置に無作為化された対象は、6時間ごとに経口的に(NGまたはOG管を介して)投与されるPF-06650833の200mgの即時放出(IR)懸濁剤を、研究登録時から出発して最大28日間にわたって、または以下のうちの1つの初期発生まで、受けることになる:死亡、退院、もしくはSARS-CoV-2前の対象の臨床ベースライン(酸素補給の必要性によって定義される)に戻った14日後。口(PO)によって錠剤を服用することができる対象は、400mgのPF-06650833を調節放出(MR)錠剤として経口的に1日1回(QD)、好ましくは絶食条件下で(少なくとも食後4時間かつ食前1.5時間)、受けることになる。研究薬物のすべての投薬は、現在のSOC処置に加えて、SARS-CoV-2を標的とする処置を含みうるものとなる(Concomitant Medications、Section 6.1.7を参照)。対象は、入院している間毎日、様々な臨床的、バイオマーカー、安全性および実験室パラメーターについて評価されることになる。
研究個体群は、集中治療室に由来することになり、実験室で確認されたSARS-CoV-2感染、炎症の増大の証拠、および機械的換気または体外式膜型人工肺を必要とする重症急性呼吸器症候群を有する、境界も含めて18~75歳の成人男性および女性対象からなるであろう。合計最大およそ61人の患者が、PF-06650833を標準ケアに加えてまたは標準ケア(SOC)処置単独で受けるように、2:1比で募集されるであろう。
この第2相研究の一次目的は、入室時に、COVID-19、炎症の増大の証拠、ならびに機械的換気または体外式膜型人工肺を必要とするARDSがある患者における、転帰を改善する際の、標準ケアに加えたPF-06650833の効能を、標準ケア処置単独と比較して評価することである。
この研究の二次目的は、標準ケアに加えたPF-06650833による処置が、標準ケアと比較して、死亡率を低減させるか否か、臨床状態を改善するか否か、病院およびICU滞在期間を減少させるか否か、および/または重度のCovid-19における臨床状態を別様に改善するか否かを決定すること、ならびに重度のCovid-19がある患者におけるPF-06650833の安全性を評価することである。
対象は、最大30日間にわたって研究に参加していることが予期されうるものであり、これは、無作為化前最大2日間の期間および最大28日間の研究薬物投与を含むことになる。フォローアップ評価(電話によるものであってよい)は、対象の状態を確認するために、無作為化後最大60日間行われうる。
(実施例6)
早発性SARS-CoV-2間質性肺炎がある患者のためのトファシチニブ処置
多巣性間質性肺炎は、SARS-CoV-2感染における集中治療室への入室および死亡の最も一般的な原因を代表し、肺炎がある入室患者の最大25%は、5~10日以内に機械的換気または経口気管内挿管を必要とする。
早発性SARS-CoV-2間質性肺炎がある患者のためのトファシチニブ処置
多巣性間質性肺炎は、SARS-CoV-2感染における集中治療室への入室および死亡の最も一般的な原因を代表し、肺炎がある入室患者の最大25%は、5~10日以内に機械的換気または経口気管内挿管を必要とする。
肺胞間質損傷の病理学的および病態生理学的特色についての情報は非常に限られているが、同様の臨床行動を持つ他のコロナウイルス感染症(SARS1、MERS)について主に収集されたわずかな利用可能なデータは、主な発症機序として、激しい「サイトカインストーム」を指し示すと思われ、結果として生じる肺間質の炎症性浸潤、マクロファージ活性化、巨細胞形成およびその後の長期にわたる肺胞損傷を伴う。
現在、利用可能な有効な抗ウイルス処置はない。最も有望な抗ウイルス薬、レムデシビルは、毒性および限られた入手性を理由として、少なくともイタリアでは、重度の難治症例においてのみレスキューおよび/または思いやりある療法として使用される。
しかしながら、コロナウイルス誘導性炎症の積極的処置の効能について予備的証拠は蓄積している。一部の症例シリーズは、SARS-CoV-2に冒されている患者において多巣性間質性肺炎の重症度を低減させる際に抗IL6戦略の有効性を示し、これらの患者における肺損傷の病因においておよびイタリアの規制機関(AIFA)によって最近承認された臨床研究においてIL-6の主な役割を暗示しており、IL-6受容体を標的とするトシリズマブは、併用抗ウイルス療法なしに使用される。
さらに、受容体とのIL-6結合後の細胞内シグナル伝達(IL-6R)は、主にJAK1を介して出現し、これは、gp130の細胞質部分と構成的に結合し、gp130二量化によって活性化される。ノックアウトマウスの作出により、JAK1が、IL-6によってインビボで活性化される優性キナーゼであり、gp130が、IL-11、オンコスタチンM、毛様体神経栄養因子、白血病阻害因子、IL-6ファミリーのサイトカインの一部とみなされるカルジオトロフィン様サイトカイン因子等の追加のサイトカインのためのシグナル伝達受容体として作用することを確認した。インビトロ研究は、トファシチニブが、5および10mgの両方で、IL-6/STAT3シグナル伝達を阻害することを示す。
故に、上記の証拠に基づき、JAK1を遮断することは、コロナウイルス感染症がある患者においてIL-6駆動炎症を下方調節する際に臨床的に利益がありうる。
トファシチニブは、ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤である。JAKは、細胞膜におけるサイトカインまたは成長因子-受容体相互作用によって生じるシグナルを伝送して、造血および免疫細胞機能の細胞プロセスに影響を及ぼす、細胞内酵素である。シグナル伝達経路内で、JAKは、シグナル伝達兼転写活性化因子(STAT)をリン酸化および活性化し、これにより、遺伝子発現を含む細胞内活性をモジュレートする。トファシチニブは、シグナル伝達経路をJAKのポイントでモジュレートして、STATのリン酸化および活性化を防止する。JAK酵素は、JAKの対合(例えば、JAK1/JAK3、JAK1/JAK2、JAK1/TyK2、JAK2/JAK2)を経由してサイトカインシグナル伝達を伝送する。トファシチニブは、JAK1/JAK2、JAK1/JAK3およびJAK2/JAK2組合せのインビトロ活性を、それぞれ406、56および1377nMのIC50で阻害した。薬力学的データは、抗IL6シグナル伝達の最大阻害が、少なくとも正常な健康な個体において、10mg bidを必要とすることを示した。
トファシチニブ10mg BIDの安全性プロファイルは、8週間以上の持続期間にわたって、RA、PsAおよびUC患者においてよく特徴付けられている。この用量は、処置利益の維持が必要な場合、より長期使用の可能性があるUC患者において最大16週間の誘導療法のために、USおよびEUにおいて現在承認されている。したがって、トファシチニブ10mg BIDによる短期間の処置について安全上の懸念は最小限である。
研究の一次目的は、機械的換気および/もしくは経口気管内挿管を必要とするSARS-CoV-2感染患者の数を低減させること、150を超えるPaO2/FiO2を維持すること、または、PaO2データが利用不可能である場合、FiO2 0.5で94%を超えるSO2を維持することである。
SARS-CoV-2感染患者における二次目的は、ウイルス誘導性サイトカインストーム;重度の肺機能低下の発症;多臓器機能障害;および死亡を予防することである。
出願人は、前向き、単独コホート、非盲検第2相臨床研究を提案する。患者は、ベースライン(時間0)で評定され、14日間にわたってまたは退院まで追跡されることになる。ベースラインでおよび24時間ごとに、以下の項目が評価されることになる:血行動態および呼吸パラメーター;ヘモグロビンレベル;好中球および血小板カウント;ALT;動脈血検査;血糖;プロカルシトニン;ならびにCRP。ベースラインならびに+7および+14日目において、IL-6の血清レベル;サーファクタントタンパク質D;KL-6;およびvWFレベルを評定するために、7ccの血清が貯蔵されることになる。入院から24時間以内に機械的換気またはICU移送を必要とする患者は、解析から除外されることになる。薬物を中断してから14日後、すべての患者は、直接的な臨床診察または電話をかけること(退院した場合)によって評定されることになる。あらゆる有意な臨床事象がCRFに記録されることになる。
SARS-CoV-2に感染している患者は、即時放出(IR)トファシチニブ10mgを1日に2回(BID)経口で受けることになる。処置は、入院から12時間以内に始められ、14日間にわたって維持される。総1日用量は、重度の腎機能障害がある患者(GFR30~60ml/分);中等度の肝機能障害がある患者(トファシチニブは、重度の肝機能障害においては推奨されない);CYP3A4の強力な阻害剤(例えば、イトラコナゾール)を受けている患者;ならびにCYP3A4の中等度の阻害およびCYP2C19の強力な阻害の両方をもたらす1つまたは複数の併用薬(例えば、フルコナゾール)を受けている患者においては50%低減され、5mgを1日に2回となる。
10mg BID用量では、IFNγ、IL-15、IL-21およびIL-27等の複数の他のサイトカインの実質的な阻害に加えて、IL-6のおよそ80%の抑制が予期されうる。
10mg BID用量では、血漿トファシチニブ濃度は、5mg BIDのより低い用量とは異なり、定常状態で24時間の投薬間隔の全体を通してIL-6阻害についてIC50超に維持される。10mg BID用量は、サイトカインの潜在的な増大およびARDSへの進行を制御するための、5mg BIDよりも良好な抗炎症効果を提供する。サイトカイン抑制の予期される規模は、5mg BID用量ではより低く、IL-6のおよそ60%の予測抑制である。
COVID-19感染患者におけるIRトファシチニブ10mg BIDによる処置中、抗ウイルス薬によるバックグラウンド処置が必要とされる。一部の抗ウイルス薬は、薬物間相互作用(DDI)の可能性を有し、トファシチニブ用量の調整が必要とされる場合がある。COVID-19患者の処置に評定されてきたまたは使用されている抗ウイルス薬の例およびIRトファシチニブ10mg BIDを各薬物とともに使用するための手引きを、以下で提供する。
トファシチニブとヒドロキシクロロキン(HCQ)との間にはDDIが予期されず、HCQと併用して投薬される場合、トファシチニブの用量調整は必要ではない。抗生物質アジスロマイシンが共投与される場合、単独であるかHCQと組み合わせてであるかにかかわらず、トファシチニブ用量調整は必要ではない。
レムデシビル(Remdesvir)について利用可能なデータは限られているが、このヌクレオシド類似体抗ウイルス薬は、トファシチニブ曝露に影響を与えることが予期されず、トファシチニブについて用量調整は推奨されない。
ファビピラビルについての利用可能な情報は、ファビピラビルがCYP3A4の強力な阻害剤でも誘導物質でもなく、共投与される場合、トファシチニブの用量調整は推奨されないことを指し示す。
リトナビルおよびロピナビルは、強力なCYP3A4阻害により、トファシチニブ曝露を増大させることが予期される。したがって、これらの薬物がトファシチニブと個々にまたは組み合わせて共投与される場合、トファシチニブ用量は5mg BIDを超えるべきではない。
オセルタミビルについての利用可能な情報は、オセルタミビルが肝臓エステラーゼによって広範に代謝され、CYP3A4の強力な阻害も誘導も引き起こさないと思われていることを指し示す。共投与される場合、トファシチニブの用量調整は推奨されない。
リバビリンと共投与される場合、トファシチニブの用量調整は推奨されない。
すべての患者は、ヒドロキシクロロキン(400~600mg/日)および皮下に防護的投薬量の低分子量ヘパリンで処置されるべきである。
帯状疱疹再活性化および細菌重複感染のリスクを低減させるために、アシクロビルおよびコトリモキサゾールによる防護は、1日目から始めて14日目までとなる。
機械的換気を必要とするであろう患者では、現地のプロトコールに従って、トファシチニブ処置は中断され、レスキュー療法が始められる(例えば、レムデシビル(Remdesavir)および/またはトシリズマブ)。
(実施例7)
Covid-19肺炎がある入院患者において、標準ケアに加えたトファシチニブをプラセボおよび標準ケアと比較する、多施設無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施した。
Covid-19肺炎がある入院患者において、標準ケアに加えたトファシチニブをプラセボおよび標準ケアと比較する、多施設無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施した。
無作為化前にポリメラーゼ連鎖反応によって決定された際の実験室で確認されたSARS-CoV-2感染、放射線画像化によって確認されたCovid-19肺炎の証拠があり、72時間未満にわたって入院し、現地の慣行に従って標準ケア処置を受けている、18歳以上の患者が含まれた。主な除外基準は、無作為化の日における非侵襲的換気、侵襲的機械的換気または体外式膜型人工肺(ECMO)の必要性、既往歴または現在の血栓症、免疫不全患者、および能動的処置を必要とした任意の現在の悪性腫瘍またはリンパ増殖性障害であった。
適格な患者は、4つのブロックにおいてトファシチニブまたはプラセボを1:1比で受けるように無作為化され、セントラルコンシールされた(central concealed)、ウェブベースの、自動無作為化システムを使用してサイトごとに階層化された。トファシチニブに割り当てられた患者は、経口トファシチニブ10mgを1日2回、最大14日間にわたってまたは退院までのいずれか早いほうで受けた。5mg 1日2回の低減された用量レジメンを、50mL未満/分/1.73m2の計算されたクレアチニンクリアランス(CrCl)を持つ患者、中等度の肝機能障害がある患者、ならびに強いCYP3A4阻害剤または中等度のCYP3A4阻害剤および強いCYP2C19阻害剤の組合せの併用がある患者に与えた。試験時におけるCovid-19のための標準ケア処置を担当医の裁量で投与し、糖質コルチコイド、抗生物質、抗凝固剤および/または抗ウイルス剤を含むことができた。
ベースライン評価は、人口動態、関連病歴および実験室データを含んでいた。参加者は、入院している間毎日(最大28日)、評価された。フォローアップ訪問は、14日目または28日目よりも前に退院した参加者について、14日目および28日目に行った。
一次転帰は、28日目までの死亡または呼吸不全の累積発生率であった。これは、参加者が、28日間のフォローアップ中のいつでも疾患重症度の8点アメリカ国立アレルギー感染症研究所(NIAID)順序尺度でカテゴリー1、2または3に到達した際に定義された。高流量酸素デバイスを使用する試験に登録した患者(カテゴリー3)について、患者がカテゴリー1または2への臨床的悪化を提示した場合、一次転帰に到達したとみなした。一次転帰の発生は、独立した臨床事象分類委員会が審査員を務め、そのメンバーは試験群評価を知らなかった。
二次効能転帰は、一次転帰の個々の成分(全死因死亡および呼吸不全)の累積発生率、28日目における死亡または呼吸不全の発生、14日目における疾患重症度のNIAID順序尺度、28日目における疾患重症度のNIAID順序尺度、14日目および28日目において生きており機械的換気もECMOも使用していない状態、14日目および28日目において生きており入院していない状態、28日目において入院しており酸素補給を必要としている状態、熱、咳、および換気または酸素補助の必要性の解決として定義される治癒、28日目においてICU内にいるまたは換気補助を利用している状態、病院滞在期間、ICU滞在期間、ならびに28日目において機械的換気から解放された日数であった。有害事象の発生および重症度を評定した。これらの事象は、国際医薬用語集(MedDRA)バージョン23.1に従ってコードされた。
一次効能解析は、すべての無作為化された参加者を含んでいた。1:1無作為化の260人の患者の評価は、一次転帰において15パーセンテージ点の群間差を検出するために少なくとも80%の出力を提供すると推算され、トファシチニブ群では15%およびプラセボ群では30%の事象率(死亡または呼吸不全)が想定された。
ベースラインカテゴリー変数は、相対および絶対頻度として提示される。ベースライン連続変数は、平均および標準偏差または中央値および四分位範囲(IQR)を使用してまとめられる。効能についての一次転帰(28日目までの死亡または呼吸不全の割合)についての結果を、Firth補正を用いるバイナリ回帰によって解析し、共変量としてCovid-19のための抗ウイルス療法の処置および包含を用いた。群間リスク比およびその95%信頼区間(CI)は、抗ウイルス療法に合わせて調整した二項分布を持つ一般化線形モデルを使用して計算した。1日目に認定された抗ウイルス処置を統計モデルにおいて使用した。28日目までの院内死亡率に対する介入の効果は、Cox回帰に由来するハザード比(HR)として表現される。二分法二次転帰は、一次転帰と同様に解析した。順序データには、ベースラインにおける抗ウイルス療法の包含のために調整した比例オッズモデルを使用した。1.0未満のオッズ比(OR)は、順序尺度で評価された臨床的改善を表す。安全性解析は、少なくとも1用量の研究介入を受けたすべての無作為化された参加者を含んでいた。一次転帰についてのパープロトコール解析を、重大なプロトコール逸脱がある参加者を除外して実施した。事前に指定されたサブグループ解析は、年齢、性別、抗ウイルス薬の併用、コルチコステロイドの併用、および症状発現から無作為化までの時間を含んでいた。
95%CIをすべての効果対策について推算する。二次転帰についてのCIの幅は多重比較のために調整したものではないため、区間を使用して確実な処置効果を推論すべきではない。すべての解析は、SASソフトウェアバージョン9.4およびRソフトウェアバージョン3.6.3(R財団)を使用して実施した。
一次転帰は、最初は、28日目における死亡または呼吸不全の発生であった。しかしながら、28日間のこれらの事象の累積発生率が、唯一の特定の時点における事象率よりも臨床的に意味があると考えられることから、28日目までの死亡または呼吸不全の発生に変更された。
ベースライン人口動態および臨床的特徴は、試験群間で概して均衡がとれていた(表1)。
結果
Claims (28)
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、5mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを投与するステップを含む方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを投与するステップを含む方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、11mgのトファシチニブQDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを投与するステップを含む方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、2.5~15mgのトファシチニブまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも50%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6およびIL-8レベルがそれぞれ少なくとも35%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IL-8およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも35%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDを経口的に投与するステップを含み、IL-6、IFNα、IFNβおよびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも35%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNγ、IL-6、IL-15、IL-21およびIL-27レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、10mgのトファシチニブBIDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のトファシチニブを経口的に投与するステップを含み、IFNα、IFNγ、IL-2、IL4、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL13、IL-15およびIL-23レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含む方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含む方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量のPF-06650833または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、100~800mgのPF-06650833または薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6レベルが少なくとも75%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6 IL-1、およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6 IL-1およびTNFαレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNαおよびIFNγレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNαおよびIFNγレベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、400mgのPF-06650833QDまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を経口的に投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも50%低減され、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法。
- SARS-CoV-2に感染している患者を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、200mgのPF-06650833Q6Hまたは薬学的に許容できるその塩の形態の同等量のPF-06650833を投与するステップを含み、CRPレベルが少なくとも50%低減され、IL-6 IL-1、TNFα、IFNα、IFNγおよびCXCL8レベルがそれぞれ少なくとも20%低減される、方法。
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