KR20220164008A - 코로나바이러스 질환 2019를 치료하는 방법 - Google Patents

코로나바이러스 질환 2019를 치료하는 방법 Download PDF

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마이클 코르보
스펜서 이안 단토
타마스 콘츠
엘레나 피바
헤르난 발데즈
마이클 스티븐 빈센트
카라 마거릿 메이 윌리엄스
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 SARS-CoV-2에 감염된 환자와 연관된 병리학적 염증 반응의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 JAK 억제제, JAK/TYK 억제제, 또는 IRAK4 억제제 또는 그의 조합을 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자와 연관된 병리학적 염증 반응을 치료하는 신규 방법의 발견에 관한 것이다.

Description

코로나바이러스 질환 2019를 치료하는 방법
본 발명은 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)를 앓고 있는 환자를 치료하는 신규 방법의 발견에 관한 것이다.
코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 유발할 수 있는 신규 코로나바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2)에 의해 유발된 바이러스성 질환이다. ARDS는 SARS-CoV-2와 같은 바이러스 병원체를 포함한 다양한 유해 자극에 대한 반응인 폐포 상피의 파괴 (미만성 폐포 손상)로 인한 급성 폐 질환이다. 폐포 상피 장벽의 파괴는 간질액 및 염증 세포 (호중구 및 대식세포)의 삼출로 이어지며, 이는 궁극적으로 폐 역학, 환기 및 산소공급을 손상시킨다. 임상적으로, ARDS의 발생은 양측 폐 침윤, 감소된 폐 순응도 및 진행성 저산소혈증을 특징으로 한다. COVID-19의 중증도는 무증상 질병에서 중증 또는 치명적 질환까지 다양할 수 있다. 많은 환자는 급속하게 (감염 1-2주 내에) 호흡곤란 및 폐렴이 발생할 수 있고, 호흡 지원을 위해 입원을 필요로 할 수 있다. 이들 입원 환자 중에서, 20 - 30%는 ARDS의 발생으로 인한 환기 지원을 위해 집중 치료실 (ICU)에 대한 입원을 필요로 하였으며, 여기서 환기 실패는 COVID-19로 인한 전체 사망률의 주요 원인이다.
SARS-CoV-2의 게놈 서열을 중국 우한에 있는 9명의 환자로부터의 단리물로부터 서열분석하였고, 이는 2002-2003년에 SARS 발병의 병원체인 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 (SARS-CoV)와 약 79% 상동성을 공유하는 베타코로나바이러스 속인 것으로 밝혀졌다. SARS-CoV-2와 유사한 베타코로나바이러스로부터의 전임상 데이터는 진행성 질환의 병원성 특징이 강한 염증 반응에 의해 지배된다는 것을 시사한다. 궁극적인 결과는 ARDS로 이어지는 폐포 상피의 진행성 파괴이다. 더욱이, ARDS의 삼출기는, 적어도 부분적으로, 선천성 면역 세포 (호중구 및 대식세포)의 유입 및 염증성 시토카인 예컨대 인터류킨 (IL)-6, IL-8 및 종양 괴사 인자 (TNF)-α의 상승을 수반하는 염증유발 반응으로 인한 것이며, IL-6 및 IL-8 수준 둘 다의 보다 높은 수준은 증가된 사망률과 상관관계가 있다. 선천성 면역 신호전달은 SARS-CoV-2 감염에 대한 초기 반응에 중요할 가능성이 있으며, 폐렴이 발생한 경우에는, 면역조정 요법은 폐 염증의 유해 효과를 감소시키고 진행성 폐 손상을 완화시키는 데 유익할 수 있다.
전임상 코로나바이러스 챌린지 모델은 야누스 키나제 (JAK) 의존성 경로가 병리학적 염증을 구동하는 데 역할을 한다는 것을 입증한다. 인간 SARS-CoV-2 환자에서의 상승된 JAK-의존성 염증유발 시토카인 예컨대 인터페론 알파 (IFNα), 인터페론 베타 (IFNβ), 인터페론 감마 (IFN-γ), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-12 (IL-12) 및 염증 서명은 광범위한 면역 활성화를 나타낸다. JAK-의존성 경로의 억제는 SARS-CoV-2 감염된 환자에 존재하는 선천성 및 적응성 경로 둘 다를 포함한 조직 손상을 담당하는 다중 병원성 염증유발 시토카인에 대한 신호전달을 감소시킨다. 비-수용체 단백질 티로신 키나제의 JAK 패밀리는 JAK1, JAK2, JAK3 및 티로신 키나제 2 (TYK2)로 이루어진다.
인터류킨-1 수용체 연관 키나제 (IRAK) 4는 미도솜 연관 톨-유사 수용체 (TLR 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10) 및 인터류킨 (IL)-1 패밀리 수용체 (IL-1R, IL-18R 및 IL-33R)의 하류 세포내 신호전달 노드에서 역할을 하는 세린, 트레오닌 키나제이다. SARS-COVID-19로 사망한 환자에서 생존자와 비교하여 이들 경로의 증가된 활성화의 증거가 대두되고 있다. IRAK4 또는 MYD88이 결여된 인간에서의 희귀 유전자 변이체는 화농성 박테리아에 의한 감염에 감수성이지만, 아마도 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄-인핸서 상류의 바이러스 핵산을 인식하는 중복 선천성 경로로 인해 (NF-κB), 증가된 바이러스 감수성의 증거는 없다. 또한, 키나제 억제는 미도솜 내에서 IRAK4 스캐폴딩 기능 및 TLR 활성화의 하류 NF-κB 활성화를 보존하며, 이는 유전자 결실보다 더 적은 면역억제 프로파일을 시사한다. 바이러스 및 항바이러스 숙주 반응으로부터 직접 나오는 염증 신호에 추가로, 염증 긴장의 또 다른 구동인자는 TLR 패밀리의 수용체를 통해 또한 신호를 전달하는 손상 연관 분자 패턴 (DAMP)을 제시하는 세포 파편의 대량 생산이다.
현재 COVID-19 감염에 대한 확립된 치료가 없으며, 따라서 감염의 중증 질환 및 사망으로의 진행을 예방하는 요법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 COVID-19 감염에 의해 활성화되는 염증성 경로를 억제함으로써 SARS-CoV-2 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 JAK 억제제 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 티로신 키나제 2 (TYK2) 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 TYK2 억제제 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 IRAK4 억제제 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 2종의 억제제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조합물은 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 적어도 1종의 제약상 허용되는 비히클, 희석제 또는 담체, 및 IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 2종의 억제제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
도 1은 JAK 및 JAK/TYK 생물학적 경로 및 이들 경로와 연관된 시토카인/케모카인의 다이어그램을 제공한다.
도 2는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (토파시티닙)의 작용 메카니즘의 다이어그램을 제공한다.
도 3은 IFNα, IFNγ, TNFα, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL13, IL-15 및 IL-23 수준에 대한 토파시티닙의 효과의 다이어그램을 제공한다.
도 4는 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준에 대한 토파시티닙의 효과의 다이어그램을 제공한다.
도 5a는 12개월에 걸친 토파시티닙의 투여 후 인간에서의 호중구 수준에 대한 토파시티닙의 효과의 다이어그램을 제공한다.
도 5b는 12개월에 걸친 토파시티닙의 투여 후 인간에서의 총 림프구 수준에 대한 토파시티닙의 효과의 다이어그램을 제공한다.
도 6은 인간에서의 IL-6, IFNα, IFNγ 및 TNFα 수준에 대한 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (PF-06650833)의 효과의 다이어그램을 제공한다.
도 7a는 환자에서 COVID-19 질환을 치료하기 위한 제안된 10 mg 토파시티닙 BID 2상 임상 연구 설계를 나타내는 다이어그램을 제공한다.
도 7b는 환자에서 COVID-19 질환을 치료하기 위한 제안된 400 mg PF-06650833 QD 2상 임상 연구 설계를 나타내는 다이어그램을 제공한다.
도 7c는 환자에서 COVID-19 질환을 치료하기 위한 제안된 200 mg PF-06650833 Q6H 2상 임상 연구 설계를 나타내는 다이어그램을 제공한다.
도 8은 최대 28일 환자에서 COVID-19 질환을 치료하기 위한 제안된 400 mg PF-06650833 QD 2상 임상 연구 설계를 나타내는 다이어그램을 제공한다.
도 9는 PF-06650833의 투여 후 건강한 성인에서의 CRP 억제를 입증하는 데이터를 제공한다.
도 10은 IRAK4에 대한 작용 메카니즘의 개략도를 제공한다.
발명의 상세한 설명
JAK 및/또는 IRAK4 의존성 경로를 이용하는 SARS-CoV-2로 감염된 환자와 연관된 3가지 임상 단계가 있다.
제1 단계는 초기 IFN 반응; 염증성 단핵구-대식세포 및 호중구 침윤; 및 염증유발 시토카인 및 케모카인을 포함하는, 환자의 항바이러스 방어를 개시하는 강건한 바이러스 복제를 특징으로 한다. 이 단계에서의 효과적인 내인성 반응은 최소 상피 및 내피 세포 아폽토시스; 감소된 혈관 누출; 최적의 T 세포 및 항체 반응; 및 효과적인 바이러스 클리어런스로 이어진다. 이 단계에서 JAK 및/또는 IRAK4 의존성 시토카인을 감소시키는 것은 바람직하지 않을 수 있다.
제2 단계는 이 단계의 종료를 향할수록 바이러스 역가의 점진적인 감소에도 불구하고 고열, 저산소혈증, 및 폐렴-유사 증상으로의 진행과 연관된다. 이 단계에서의 항-바이러스 시토카인 및 케모카인은 단핵구/대식세포 및 다형핵 백혈구 (호중구, 호산구 및 호염기구)를 포함한 과다 반응을 유발한다. JAK 및/또는 IRAK4 의존성 시토카인/케모카인의 병리학적 수준을 감소시키는 것은 질환의 이 단계에서 이익을 가질 수 있다.
환자의 ~20%가 진행되는 제3 단계는 ARDS를 특징으로 하고, 종종 사망을 초래한다. 바이러스 역가의 점진적인 감소로 인해, 이 단계는 염증유발 시토카인/케모카인의 과다발현으로부터 초래될 수 있다. JAK 및/또는 IRAK4 의존성 시토카인/케모카인의 병리학적 수준을 감소시키는 것은 질환의 이 단계에서 이익을 가질 수 있다.
3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (토파시티닙)은 류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 궤양성 결장염을 치료하기 위해 승인된, 다중 JAK-의존성 시토카인 패밀리의 신호전달을 조정하는 경구로 생체이용가능한 소분자 JAK 억제제이다. 토파시티닙은 JAK의 키나제 도메인의 촉매 간극 내의 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 결합 부위에 결합한다. ATP 부위에 대한 결합의 결과로서, 토파시티닙은 JAK의 인산화 및 활성화를 억제하여, 감소된 시토카인 생산으로 이어지는 유전자 전사의 활성화를 방지한다. 특히, 토파시티닙은 JAK 패밀리, JAK1 (IC50=15 nM), JAK2 (IC50=77 nM), JAK3 (IC50=55 nM), 및 TYK2 (IC50=488 nM)에 결합하고, IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL13, IL-15, IL-21, IL-23 및 IL-27의 수준을 감소시킨다. 문헌 [Hodge JA, et al. Clin Exp Rheumatol. 2016;34(2):318-328].
토파시티닙의 안전성 및 임상 약리학은 매우 잘 특징화되어 있다. 시토카인 억제 및 약리학적 활성의 바이오마커의 관점에서, 토파시티닙의 약역학 (PD)은 시험관내 연구, 동물 모델, 및 생체내 임상 연구에서 특징화되었다. 이들 데이터는 신속한 개시, 이어서 투여 기간에 걸친 지속적인 약리학적 활성을 나타낸다. 10 mg BID 용량에서는, 다수의 다른 염증유발 시토카인, 예컨대 IFNγ, IL-15, IL-21 및 IL-27의 실질적 억제 이외에도, IL-6의 대략 80% 억제가 예상될 수 있는데, 이는 COVID-19 감염된 환자에서 시토카인의 과발현을 방지하기 위한 토파시티닙 10 mg BID의 용도를 뒷받침해준다. ARDS에 의해 악화된 COVID-19에서의 높은 사망률, 및 COVID-19 환자에서의 전체 사례 사망률을 고려하면, 10 mg 즉시 방출 제제 BID의 토파시티닙 용량은 전체 긍정적 이익-위험 프로파일을 유지하면서 최대 시토카인 억제를 제공할 것으로 예상된다. 토파시티닙은 2개의 5 mg 토파시티닙 IR 정제를 함께 또는 순차적으로 삼키는 능력을 갖는 환자, 즉 인공호흡기를 사용하지 않는 환자에게 투여될 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 최대 14일 동안 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 최대 14일 동안 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 최대 14일 동안 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 최대 14일 동안 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 최대 14일 동안 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 최대 14일 동안 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙 내지 약 11 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 최대 14일 동안 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 약 5 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙 내지 약 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 최대 14일 동안 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 및 IL-8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 및 IL-8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 및 IL-8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 및 IL-8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 및 IL-8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-8 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-8 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-8 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-8 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-8 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID를 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID를 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD를 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준은 각각 적어도 35%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준은 각각 적어도 35%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID를 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준은 각각 적어도 35%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID를 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준은 각각 적어도 35%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD를 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준은 각각 적어도 35%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNγ, IL-6, IL-15, IL-21 및 IL-27 수준은 각각, 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNγ, IL-6, IL-15, IL-21 및 IL-27 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNγ, IL-6, IL-15, IL-21 및 IL-27 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNγ, IL-6, IL-15, IL-21 및 IL-27 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNγ, IL-6, IL-15, IL-21 및 IL-27 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNα, IFNγ, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL13, IL-15 및 IL-23 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNα, IFNγ, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL13, IL-15 및 IL-23 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNα, IFNγ, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL13, IL-15 및 IL-23 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNα, IFNγ, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL13, IL-15 및 IL-23 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNα, IFNγ, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL13, IL-15 및 IL-23 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL13, IL-15, IL-21, IL-23 및 IL-27 수준은 각각 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL13, IL-15, IL-21, IL-23 및 IL-27 수준은 각각 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL13, IL-15, IL-21, IL-23 및 IL-27 수준은 각각 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL13, IL-15, IL-21, IL-23 및 IL-27 수준은 각각 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL13, IL-15, IL-21, IL-23 및 IL-27 수준은 각각 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 총 림프구 수준은 적어도 5%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 총 림프구 수준은 적어도 5%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 총 림프구 수준은 적어도 5%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 총 림프구 수준은 적어도 5%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 총 림프구 수준은 적어도 5%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 호중구 수준은 적어도 15%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 호중구 수준은 적어도 15%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 호중구 수준은 적어도 15%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 호중구 수준은 적어도 15%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 호중구 수준은 적어도 15%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 치료 실시양태의 방법은 또한 사용 유형 실시양태로서 해석될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어 실시양태: SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법은, 사용-유형 실시양태: SARS-CoV-2 감염의 치료를 위한 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도와 동등한 것으로 이해된다.
IRAK4 키나제 활성은 MYD88 연관 톨 유사 수용체 (TLR) 플러스 IL-1 패밀리의 수용체의 작용을 통해 매개되는 염증성 신호전달에 요구된다. TLR 활성과 연관된 시토카인은 중증도의 상관관계로 ARDS 환자에서 증가된다. IL-6 및 IL-1을 억제하는 작용제는 현재 ARDS에 대해 연구되고 있으며, IRAK4 억제제는 다중-시토카인 영향 (IL6, IL8, TNF, IL1 등)으로 인해 개선된 효능을 가질 수 있다. IRAK4의 억제는 ARDS 동안 증가되는 병원체-연관 분자 패턴 (PAMP) 및 손상-연관 분자 패턴 (DAMP)을 감소시킬 수 있다. IRAK4의 억제는 PAMP/DAMP 매개 면역 세포 활성화를 감소시켜, 이로써 시토카인, 케모카인, MMP 방출 (예를 들어 IL-6, IL-1, TNFα) 및 하류 염증 과정 (예를 들어 NETosis)을 감소시킬 것이며, 이는 ARDS에서 보여지는 세포 손상을 줄일 것이다. IRAK4의 유전자 결실을 갖는 인간은 다양한 자극에 대해 손상된 염증성 신호전달을 갖지만, 바이러스성 질병에 보다 감수성인 것으로 보이지는 않는다. 따라서, IRAK4의 소분자 억제제는 선천성 면역의 조정을 위한 신규 치료 전략을 나타낸다.
1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드 (PF-06650833)는 변형 방출 (MR) 정제로서 200 및 400 mg의 용량으로 중등도 내지 중증 활성 RA를 갖는 환자에서의 12-주 연구에서 효능을 입증하고, 다중 인간 임상 시험에서 허용되는 안전성 프로파일을 입증한 IRAK4의 경구, 선택적 소분자 가역적 억제제 (IC50 = 2.4 nM)이다. PF-06650833은 건강한 지원자 및 RA 환자에서 제I형 인터페론 및 IL-6에 대한 혈액 전사 프로그램을 용량-의존적으로 억제한다. PF-06650833은 또한 인간 기관지 상피 세포로부터의 염증성 단핵구 및 케모카인 생산의 수준, 구체적으로 IL-1β-자극된 CXCL8 및 IL-6 방출을 감소시킨다.
PF-06650833은 건강한 참가자 및 RA를 갖는 환자에서 지금까지 수행된 임상 연구에 기초하여 허용되는 안전성 프로파일로 일반적으로 잘 허용되었다. 비임상 효능 및 임상 바이오마커 데이터는 IRAK4의 지속적인 고도의 억제가 효능에 요구된다는 것을 시사한다. 탐색적 노출 반응 모델은 PF-06650833 최소 관찰 농도 (Cmin)를 시험관내 90% 억제 농도 ([IC90]) 초과로 유지하는 것이 최대 C-반응성 단백질 (CRP) 감소에 바람직하다는 것을 시사한다. 인공호흡기를 사용하지 않는 환자에게 QD 투여된 400 mg PF-06650833 변형 방출 (MR) 정제 또는 인공호흡기를 사용하는 환자에게 Q6H 투여된 200 mg PF-06650833 즉시 방출 (IR) 현탁액의 용량은 각각 Cmin 및 Cmax에서 TLR7/8 리간드-유도된 IL-6 생산을 대략 90 및 95% 억제할 것으로 예상되며, 이는 CRP의 약 50-60% 감소로 해석될 것이다. ARDS에 의해 악화된 COVID-19에서의 높은 사망률, 및 COVID-19 환자에서의 전체 사례 사망률을 고려하면, 금식상태 400 mg MR 정제 QD의 PF-06650833 용량은 전체 긍정적 이익-위험 프로파일을 유지하면서 최대 시토카인 억제를 제공할 것으로 예상된다. 대안적으로, 6시간마다 또는 1일 4회 (Q6H) 투여되는 200 mg IR 현탁액의 PF-06650833 용량은 또한 염증유발 시토카인을 억제할 것으로 예상될 것이다. 인공호흡기를 사용하는 환자는 연구 등록 시점에 시작하여 최대 28일 동안 또는 하기: 사망, ICU로부터의 퇴원, 병원으로부터의 퇴원, 또는 SARS-CoV-2 이전의 그의 임상 기준선 (보충적 산소에 대한 필요성에 의해 정의됨)으로의 복귀 14일 후 중 하나의 조기 발생까지, 6시간마다 경구로 (NG 또는 OG 튜브를 통해) 투여되는 PF-06650833 200 mg 즉시 방출 (IR) 현탁액을 투여받을 것임을 이해하여야 한다. 정제를 구강 (PO)에 의해 복용할 수 있는 대상체는 변형 방출 (MR) 정제로서 400 mg PF-06650833을 경구로 1일 1회 (QD), 바람직하게는 공복 상태 하에 (적어도 식후 4시간 및 식전 1.5시간) 투여받을 것이다. 인공호흡기를 사용하는 환자는 더 이상 인공호흡기를 필요로 하지 않고 상기 정제를 삼킬 수 있게 된 후에 200 mg IR 현탁액 Q6H에서 400 mg MR 정제로 이행할 수 있다. 또한, 400 mg MR 정제를 복용하는 환자는 정제를 삼킬 수 없거나 인공호흡기를 필요로 하는 경우에 200 mg IR 현탁액 Q6H로 이행할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 90%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 90%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 90%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 90%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 및 IL-1 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 및 IL-1 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 및 IL-1 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 및 IL-1 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα 및 IFNγ 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα 및 IFNγ 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα 및 IFNγ 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα 및 IFNγ 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 20%만큼 감소되고, IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 20%만큼 감소되고, IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 20%만큼 감소되고, IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 20%만큼 감소되고, IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 50%만큼 감소되고, IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 50%만큼 감소되고, IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 50%만큼 감소되고, IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 50%만큼 감소되고, IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 단핵구 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 단핵구 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 단핵구 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 단핵구 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (PF-06651600)은 염증성 장애에 대한 임상 연구에서 현재 평가되고 있는 소분자 JAK3 억제제 (IC50 = 29 nM)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-2 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 50-200 mg의 PF-06651600 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-2 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 경구로 100 mg의 PF-06651600 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-2 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-4 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 50-200 mg의 PF-06651600 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-4 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 경구로 100 mg의 PF-06651600 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-4 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-7 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 50-200 mg의 PF-06651600 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-7 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 경구로 100 mg의 PF-06651600 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-7 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-9 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 50-200 mg의 PF-06651600 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-9 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 경구로 100 mg의 PF-06651600 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-9 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-15 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 50-200 mg의 PF-06651600 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-15 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 경구로 100 mg의 PF-06651600 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-15 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-21 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 50-200 mg의 PF-06651600 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-21 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 경구로 100 mg의 PF-06651600 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-21 수준은 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 수준은 각각 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 50-200 mg의 PF-06651600 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 수준은 각각 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100 mg의 PF-06651600 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06651600을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 수준은 각각 적어도 10%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 COVID-19 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 특정 JAK, 예컨대 JAK1, JAK3, Tyk2/JAK1 및 Tyk2를 억제하는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 COVID-19 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({5-플루오로-6-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
(1R,5S)-N-에틸-3-[2-(1,2-티아졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
4-{(1R,5S)-8-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}-N-(1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-N-에틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
시클로프로필[(1R,5S)-3-(2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-{(1R,5S)-8-[1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-아민;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,6-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
시클로프로필[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}부탄니트릴;
5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]부탄니트릴;
5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-3-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1R,5S)-N-에틸-3-(2-{[5-플루오로-6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
3-클로로-5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-(프로판-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
(3,3-디플루오로시클로부틸)[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
1-({(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메틸)시클로프로판카르보니트릴;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]부탄니트릴;
(1S,2R)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴;
(1R,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]카르보닐}시클로프로판카르보니트릴;
[(1R,2R)-2-플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
[(1R,2R)-2-플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-N-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
N,3-디메틸-5-[(4-{(1R,5S)-8-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}피리미딘-2-일)아미노]피리딘-2-카르복스아미드;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일}아세토니트릴;
4-({4-[8-(시아노아세틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸벤즈아미드;
(1R,5S)-N-(시아노메틸)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S,2R)-2-플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-(시스-3-시아노시클로부틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N,3-디메틸-5-({4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-5-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-카르복스아미드;
2-[5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-일]-2-메틸프로판니트릴;
3-{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}프로판니트릴;
(1R,5S)-N-에틸-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-(2-{[5-플루오로-6-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필][(1R,5S)-3-(2-{[5-플루오로-6-(3-히드록시아제티딘-1-일)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일][(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메타논;
{3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]옥세탄-3-일}아세토니트릴;
[(1R,5S)-3-(2-{[5-클로로-6-(2-히드록시에틸)피리딘-3-일]아미노}피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일][(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메타논;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]피리딘-4-카르보니트릴;
3-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]시클로부탄카르보니트릴;
2-[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-1,3-옥사졸-5-카르보니트릴;
(1R,5S)-N-(2-시아노에틸)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복스아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,2-옥사졸-4-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
4-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]카르보닐}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-6-(히드록시메틸)-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;
(1-플루오로시클로프로필)[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(1,3-티아졸-2-일메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
시클로프로필{(1R,5S)-3-[2-(1,2-티아졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]{(1R,5S)-3-[2-({5-플루오로-6-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
5-({4-[(1R,5S)-8-{[(1S)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
4-[(1R,5S)-8-{[(1R)-2,2-디플루오로시클로프로필]메틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
6-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르복스아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)피리딘-2-술폰아미드;
5-({4-[(1R,5S)-8-(트랜스-3-시아노시클로부틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-일}아미노)-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
1,2-옥사졸-5-일{(1R,5S)-3-[2-(1H-피라졸-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-[(1R,5S)-8-(메틸술포닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]피리미딘-2-아민;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}시클로프로판카르보니트릴;
3-({4-[(1R,5S)-8-(시클로프로필카르보닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
(1S,2S)-2-{[(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메틸}시클로프로판카르보니트릴;
시클로프로필{(1R,5S)-3-[5-플루오로-2-(피리다진-4-일아미노)피리미딘-4-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}메타논;
4-({4-[6-(2,2-디플루오로프로파노일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵트-3-일]-5-플루오로피리미딘-2-일}아미노)-N-에틸-2-메틸벤즈아미드;
(1S,2S)-2-시아노-N-[(1S,5R,6R)-3-(2-{[6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일]아미노}-5-메틸피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
N-[(1S,5R)-3-(5-클로로-2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5R,6R)-3-(5-플루오로-2-{[1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1S,5S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-5-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-플루오로-2-({6-[(2S)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드;
5-[(4-{(1S,5R,6R)-1-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-{(1S,5R,6R)-3-[2-({5-클로로-6-[(1R)-1-히드록시에틸]피리딘-3-일}아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드;
(1R)-2,2-디플루오로-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
5-[(4-{(1R,5S,6S)-1-[(시클로프로필카르보닐)아미노]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일}-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]-N,3-디메틸피리딘-2-카르복스아미드;
N-[(1R,5S)-3-(5-클로로-2-{[1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]아미노}피리미딘-4-일)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드;
N-{(1S,5R,6R)-3-[5-플루오로-2-({6-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]피리딘-3-일}아미노)피리미딘-4-일]-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일}시클로프로판카르복스아미드;
(1S)-2,2-디플루오로-N-[(1R,5S,6S)-3-{5-플루오로-2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-6-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]시클로프로판카르복스아미드; 및
((S)-2,2-디플루오로시클로프로필)((1R,5S)-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 ((S)-2,2-디플루오로시클로프로필)((1R,5S)-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메타논 p-톨루엔술폰산 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 [(1R)-2,2-디플루오로시클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
4-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}피리딘-2-술폰아미드;
2,2,2-트리플루오로-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-에탄술폰아미드;
2-메틸-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-프로판-1-술폰아미드;
N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}프로판-1-술폰아미드;
1-시클로프로필-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-메탄술폰아미드;
N-{시스-3-[(부틸술포닐)메틸]시클로부틸}-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-시클로프로필-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-아제티딘-3-술폰아미드;
3-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-아제티딘-1-술폰아미드;
(1R,5S)-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-술폰아미드;
(3R)-3-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-피롤리딘-1-술폰아미드;
(3S)-3-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-피롤리딘-1-술폰아미드;
N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-1-(옥세탄-3-일)메탄-술폰아미드;
1-(3,3-디플루오로시클로부틸)-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}메탄-술폰아미드;
트랜스-3-(시아노메틸)-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-시클로부틸}시클로-부탄술폰아미드;
시스-3-(시아노메틸)-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-시클로부틸}시클로부탄-술폰아미드;
N-[시스-3-({[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]술포닐}메틸)시클로부틸]-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(1S,5S)-1-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-술폰아미드;
(1R,5R)-1-시아노-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-술폰아미드;
(3R)-1-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}메틸)술포닐]피롤리딘-3-카르보니트릴;
1-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}메틸)술포닐]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-올;
N-(시스-3-{[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)술포닐]메틸}시클로부틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
(3S)-1-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}메틸)술포닐]피롤리딘-3-카르보니트릴;
N-(시스-3-{[(3-클로로-4-플루오로페닐)술포닐]메틸}시클로부틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
N-(시스-3-{[(2-시클로프로필에틸)술포닐]메틸}시클로부틸)-N-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
N-메틸-N-[시스-3-({[1-(프로판-2-일)피롤리딘-3-일]술포닐}메틸)시클로부틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3,3-디플루오로-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}시클로부탄-술폰아미드;
1-[3-(시아노메틸)옥세탄-3-일]-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-메탄술폰아미드;
시스-3-(시아노메틸)-3-메틸-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-시클로부탄술폰아미드;
트랜스-3-(시아노메틸)-3-메틸-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}시클로부탄술폰아미드;
N-(2-시아노에틸)-N-메틸-N'-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}술푸릭 디아미드;
N-{(1S,3R)-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로펜틸}프로판-1-술폰아미드;
3-(2-히드록시프로판-2-일)-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}벤젠-술폰아미드;
N-(시클로프로필메틸)-N'-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}술푸릭 디아미드;
N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-술폰아미드;
2-메틸-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(4H)-술폰아미드;
N-시클로프로필-1-{트랜스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}메탄-술폰아미드;
2-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}메틸)술포닐]피리딘-4-카르보니트릴;
(1S,3S)-3-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}메틸)-술포닐]시클로펜탄카르보니트릴;
(1R,3R)-3-[({시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}메틸)술포닐] 시클로펜탄카르보니트릴;
1-시클로프로필-N-{트랜스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}메탄 술폰아미드;
3-시아노-N-{트랜스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}피롤리딘-1-술폰아미드;
N-메틸-N-{트랜스-3-[(프로필술포닐)메틸]시클로부틸}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민; 및
2-메틸-N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-1,3-티아졸-5-술폰아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-프로판-1-술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 경구로 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
(1r,3r)-3-(4-(6-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(시아노메틸)시클로부탄-1-카르보니트릴;
2,2'-(3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1,3-디일)디아세토니트릴;
2-((1s,3r)-1-(4-(6-(5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메톡시시클로부틸)아세토니트릴;
5-(4-(1-((1s,3r)-1-(시아노메틸)-3-메톡시시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
(1s,3s)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(5-(히드록시메틸)이속사졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴;
(1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴;
(1s,3s)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴;
(1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(3-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴;
2-((1r,3s)-1-(4-(6-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)-3-메톡시시클로부틸)아세토니트릴;
2-(1-에틸-3-(4-(6-(5-(히드록시메틸)-1H-피라졸-3-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-3-일)아세토니트릴;
(1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 (트랜스 이성질체); 및
(1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-(히드록시메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 (1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 (1s,3s)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 룩솔리티닙, 바리시티닙, 오클라시티닙, 페드라티닙, 우파다시티닙 및 페피시티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 필고티닙, 데세르노티닙, 세르둘라티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙 및 파크리티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 아달리무맙, 인플릭시맙, 세르톨리주맙, 골리무맙 및 베돌리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 에타네르셉트를 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 아브릴라다, 하들리마, 히리모즈, 실테조 및 암제비타로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 쿠쿠르비타신, CHZ868, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 및 JTE-052로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는 SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다: 4-(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; 4-(1-시클로헵틸-1H-피라졸-4-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; 4-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)모르폴린; 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; N,N-디메틸-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드; 1-모르폴리노-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에타논; 6-(1-(3-(메틸술포닐)프로필)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; 5-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)옥사졸리딘-2-온; N-메틸-N-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)메탄술폰아미드; N,N-디메틸-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄아민; 4-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드; N,N-디메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-아민; 3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)티에탄 1,1-디옥시드; (R)-2-메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; (S)-2-메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; (3-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1-H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)메탄올; (S)-5-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피롤리딘-2-온; (R)-5-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피롤리딘-2-온; 3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄올; (R)-4-(4-(4-(1-(sec-부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1-H-피라졸-1-일)테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드; 6-(1-(2-(메틸술포닐)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; N,N-디메틸-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄술폰아미드; 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에탄술폰아미드; 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; 4-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; (R)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; (S)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; (R)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; (S)-3-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모르폴린; 1-(4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논; 6-(1-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; 2-메톡시-1-(4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논; N-메틸-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복스아미드; N,N-디메틸-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복스아미드; 2-아미노-1-(4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)에타논; 6-(1-(1-(메틸술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; 1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에타논; N-메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드; N,N-디메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복스아미드; 비스-N,N-디메틸-P-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)포스폰산 아미드; 2-메틸-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)프로판-1-온; 시클로프로필(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)메타논; 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄산; 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1-올; 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; 3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)펜탄-1-올; 4-(1-(3-에틸-1-((트리플루오로메틸)술포닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(1-메틸시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(3-메틸펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; (2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜틸)메탄올; 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(2-메틸시클로헵틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; 2-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄올; (R)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (S)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (S)-3-메틸-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2,3-디올; (R)-3-메틸-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2,3-디올; 3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (2R,3R)-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2,3-디올; 2-메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; 2-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)프로판-1,3-디올; (S)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1,2-디올; 4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1,3-디올; (R)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1,2-디올; (2S,3S)-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2,3-디올; (2R)-3-(4-(4-(1-(1-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (2R)-3-(4-(4-(1-(sec-부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((S)-sec-부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((R)-sec-부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (S)-3-(4-(4-(1-((S)-sec-부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (S)-3-(4-(4-(1-((R)-sec-부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((S)-펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((R)-펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (S)-3-(4-(4-(1-((R)-펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((S)-4-메틸펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (S)-3-(4-(4-(1-((S)-4-메틸펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((R)-4-메틸펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (S)-3-(4-(4-(1-((R)-4-메틸펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (2R)-3-(4-(4-(1-(1-(3,3-디플루오로시클로부틸)프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((S)-3-메틸부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; 2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-디올; (S)-2-(4-(4-(1-(펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-디올; (R)-2-(4-(4-(1-(펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-디올; (S)-2-(4-(4-(1-(sec-부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1-H-피라졸-1-일)프로판-1,3-디올; (R)-2-(4-(4-(1-(sec-부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1-H-피라졸-1-일)프로판-1,3-디올; (S)-3-(4-(4-(1-((S)-펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (S)-2-(4-(4-(1-(4-메틸펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-디올; (R)-2-(4-(4-(1-(4-메틸펜탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-디올; (2S,3S)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1,2-디올; (2S,3R)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1,2-디올; (2R,3S)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1,2-디올; (2R,3R)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-메틸시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-메틸시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-디메틸시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-디메틸시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; N-이소프로필-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드; 1-아미노-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; (R)-1-(디메틸아미노)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; (R)-1-(메틸아미노)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; (S)-1-(디메틸아미노)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; (S)-1-(메틸아미노)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; (R)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; (S)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; (R)-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올; (S)-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)-3-(피롤리딘-1-일)프로판-2-올; (R)-1-메톡시-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; (S)-1-메톡시-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; (R)-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; (S)-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; 4,4,4-트리플루오로-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; 3,3-디메틸-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; 3-메틸-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; (S)-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; (R)-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; 4-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올; 2-메틸-1-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; 트랜스-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산올; 시스-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올; (1s,3s)-3-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부탄올; 시스-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로헥산올; ((1s,3s)-3-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부틸)메탄올; ((1r,3r)-3-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)시클로부틸)메탄올; 2-메틸-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; (S)-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; (S)-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; (S)-2-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모르폴린; (R)-2-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)모르폴린; (S)-2-(디메틸아미노)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; (R)-2-아미노-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; (R)-2-(디메틸아미노)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; (1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄-1,2-디올; (1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄-1,2-디올; N-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)시클로프로판아민; 4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-6-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; (R)-6-(1-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; (S)-6-(1-(2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; 6-(1-(2-(3-플루오로아제티딘-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진; 1-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-4-올; (R)-1-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-3-올; (S)-1-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피롤리딘-3-올; (S)-1-메틸-3-((2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]-피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)아미노)피롤리딘-2-온; (R)-1-메틸-3-((2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]-피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)아미노)피롤리딘-2-온; 4-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-2-온; (3-((2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)아미노)시클로부틸)메탄올; (1-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페리딘-4-일)메탄올; 1-(2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)에틸)피페라진-2-온; (R)-2-메톡시-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-아민; (S)-2-메톡시-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-아민; 2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (S)-3-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (1R,2R)-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄올; (1S,2S)-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄올; (2S,3S)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; (2R,3R)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; (2R,3S)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; (2S,3R)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; (3S,4R)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)테트라히드로푸란-3-올; (3R,4S)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)테트라히드로푸란-3-올; 트랜스-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올; (1s,3s)-1-메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]-피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올; (1s,3s)-1-(히드록시메틸)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올; (1r,3r)-1-(히드록시메틸)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄올; (트랜스-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)메탄올; (시스-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부틸)메탄올; (1r,3r)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복스아미드; (1s,3s)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복스아미드; (1r,3r)-N,N-디메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복스아미드; (1s,3s)-N,N-디메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복스아미드; (1r,3r)-N-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복스아미드; (1s,3s)-N-(2-히드록시에틸)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄카르복스아미드; (S)-2-히드록시-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]-피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)프로판-1-온; 2-히드록시-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에타논; (R)-2-히드록시-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]-피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)프로판-1-온; 2-히드록시-2-메틸-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)프로판-1-온; (1-히드록시시클로프로필)(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)메타논; (시스-3-히드록시시클로부틸)(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)메타논; (트랜스-3-히드록시시클로부틸)(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)메타논; 2-(3-히드록시아제티딘-1-일)-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에타논; 1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)-2-(피롤리딘-1-일)에타논; N,N-디메틸-2-옥소-2-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)아세트아미드; (S)-3-아미노-2-메틸-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-2-올; 4-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-4-올; 1-(4-히드록시-4-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피페리딘-1-일)에타논; 2-아미노-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에타논; 2-(메틸아미노)-1-(3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)에타논; (3R,4R)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-3-올; (1S,2R)-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄올; (1R,2S)-2-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)시클로펜탄올; 2,2-디메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-올; (1-((4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1-H-피라졸-1-일)메틸)시클로프로필)메탄올; (2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-트리플루오로부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-트리플루오로부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-시클로부틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-시클로부틸프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-디플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-디플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올 (S)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1,3-디올; (R)-4-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)부탄-1,3-디올; (R)-2-메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (S)-2-메틸-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-디플루오로시클로프로필)프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-시클로프로필부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-시클로프로필부탄-2-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-에틸시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-에틸시클로펜틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-트리플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((S)-1,1,1-트리플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-2-(4-(4-(1-(1,1,1-트리플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-디올; (S)-2-(4-(4-(1-(1,1,1-트리플루오로펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-시클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-시클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-2-(4-(4-(1-(1-시클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,3-디올; (R)-3-(4-(4-(1-(디시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; (R)-3-(4-(4-(1-(시스-2-메틸시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올; 및 (S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-시클로프로필프로필)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-2-올; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 (R)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 COVID-19 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 IRAK4를 억제하는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 COVID-19 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2015/150995에 기재된 IRAK4 억제제를 포함한다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
4-(아제티딘-3-일메톡시)-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(3S)-피페리딘-3-일메톡시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-(피페리딘-4-일메톡시)-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일메톡시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-(옥세탄-3-일메톡시)-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-(시클로펜틸메톡시)-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-(1-시클로부틸에톡시)-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-(시클로부틸메톡시)-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
6-(프로판-2-일옥시)-4-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
6-(프로판-2-일옥시)-4-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(3-메틸옥세탄-3-일)메톡시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(1-메틸시클로부틸)메톡시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(2R)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
6-(프로판-2-일옥시)-4-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-(비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시)-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
6-(프로판-2-일옥시)-4-(트리시클로[2.2.1.0~2,6~]헵트-3-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-(1,3-디옥솔란-4-일메톡시)-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(1S,2R)-비시클로[2.2.1]헵트-2-일옥시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-[(3aR,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일옥시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-[(3aR,6aS)-옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일옥시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(3S)-1-(시아노아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
7-(프로판-2-일옥시)-1-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(프로판-2-일옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일메톡시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-3-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(3S)-피페리딘-3-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(프로판-2-일옥시)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메톡시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1-아세틸피페리딘-4-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3R,4R)-4-메톡시피롤리딘-3-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(프로판-2-일옥시)-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(2S)-모르폴린-2-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-(모르폴린-2-일메톡시)-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1S,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(프로판-2-일옥시)-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메톡시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1R,5S,6r)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-(피페리딘-2-일메톡시)-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(4-메틸모르폴린-2-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1-메틸피페리딘-3-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(프로판-2-일옥시)-1-{[(3R,4R)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(3R)-피페리딘-3-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(프로판-2-일옥시)-1-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
6-(프로판-2-일옥시)-4-[(3S)-피롤리딘-3-일메톡시]퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(2S)-모르폴린-2-일메톡시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-(7-아자스피로[3.5]논-1-일옥시)-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(2R)-모르폴린-2-일메톡시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(3R,4R)-3,4-디메틸피롤리딘-3-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(4-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(5R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-[(3-메틸피페리딘-3-일)메톡시]-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-(피페리딘-3-일메톡시)-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[1-(시아노아세틸)아제티딘-3-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-{[(2R)-1-(시아노아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[1-(시아노아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-1-(시아노아세틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3R)-4-(시아노아세틸)모르폴린-3-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-({1-[(시아노아세틸)아미노]시클로펜틸}메톡시)-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3S)-1-(시아노아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1R,5R,6R)-3-(시아노아세틸)-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[1-(시아노아세틸)아제티딘-3-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피롤리딘-3-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-{[(3aR,6aS)-2-(시아노아세틸)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일]옥시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-[(1S,4R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-6-일옥시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-1-(시아노아세틸)아제티딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,4S,5S)-2-(시아노아세틸)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]옥시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-4-(시아노아세틸)모르폴린-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[1-(시아노아세틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,5S)-3-(시아노아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2R)-4-(시아노아세틸)모르폴린-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3aR,4S,6aS)-2-(시아노아세틸)옥타히드로시클로펜타[c]피롤-4-일]옥시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3R,4R)-1-(시아노아세틸)-4-에틸피롤리딘-3-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,5S,6S)-3-(시아노아세틸)-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[1-(시아노아세틸)-3-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3S)-4-(시아노아세틸)모르폴린-3-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3R,4R)-1-(시아노아세틸)-4-메톡시피롤리딘-3-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3R,4R)-1-(시아노아세틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[1-(시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-{[(1R,5S,6r)-3-(시아노아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(3R,4R)-1-(시아노아세틸)-4-메틸피롤리딘-3-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(1R,5R,6R)-3-(시아노아세틸)-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(1S,5S)-3-(시아노아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[1-(시아노아세틸)-4-메틸피페리딘-4-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(1S,5S,6S)-3-(시아노아세틸)-3-아자비시클로[3.2.1]옥트-6-일]옥시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(3S)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(1S,5S)-3-(시아노아세틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[1-(시아노아세틸)-4-플루오로피페리딘-4-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(3R,4R)-1-(시아노아세틸)-4-메톡시피롤리딘-3-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(3R)-1-(시아노아세틸)피페리딘-3-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(2S)-4-(시아노아세틸)모르폴린-2-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[1-(시아노아세틸)피페리딘-2-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[1-(시아노아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-[(1S,4S,5S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일옥시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1R,4R,5R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일옥시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르보니트릴
1-{[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-메틸-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-6-옥소피페리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1S,4R,6R)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-6-일옥시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1S,4R,6S)-2-아자비시클로[2.2.1]헵트-6-일옥시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-4,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(5-옥소피롤리딘-3-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-4-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
5-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-(프로판-2-일옥시)나프탈렌-2-카르복스아미드;
3-(프로판-2-일옥시)-5-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]나프탈렌-2-카르복스아미드;
1-[(5-옥소모르폴린-3-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(프로판-2-일옥시)-1-[(3R)-피롤리딘-3-일메톡시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(3-옥소옥타히드로-1H-이소인돌-1-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(2S)-아제티딘-2-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(시클로부틸옥시)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-에톡시-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(3aR,6aR)-헥사히드로시클로펜타[c]피롤-3a(1H)-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-2-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-4-(메톡시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(디플루오로메톡시)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3aS,6R,6aR)-2-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피롤-6-일]옥시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-(2-히드록시프로판-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(2-옥소피페리딘-4-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1S,5S)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1R,5R)-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(6-옥소피페리딘-3-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1,1-디옥시도-1,2-티아졸리딘-3-일)메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[2-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-4-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-3-아미노-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-2-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2R)-2-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-5-옥소-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{(1R)-1-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]에톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{(1S)-1-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]에톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(3R)-모르폴린-3-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(프로판-2-일옥시)-1-(피롤리딘-2-일메톡시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(3S)-모르폴린-3-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1R,6S)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-1-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-[(1S,6R)-3-아자비시클로[4.1.0]헵트-1-일메톡시]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3aR,4R,6aR)-2,2-디메틸-6-옥소테트라히드로-3aH-[1,3]디옥솔로[4,5-c]피롤-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-플루오로-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복실산;
1-{[(2S,3S,4R)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-플루오로-4-(2-히드록시프로판-2-일)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
3-메톡시-5-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}나프탈렌-2-카르복스아미드;
1-{[(1S,2S,5R)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,5S)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
8-플루오로-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(트리플루오로메톡시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-1-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-히드록시-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-4,4-디플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-히드록시-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(4S)-1-메틸-2-옥소이미다졸리딘-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(5S,6R)-2-옥소-1-아자스피로[4.4]논-6-일]옥시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4R)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-시아노-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(프로판-2-일옥시)-1-(피롤리딘-3-일메톡시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-(3-히드록시옥세탄-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-(3-히드록시옥세탄-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
5-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
4-(아미노메틸)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2R,3R,4S)-3-에틸-4-플루오로-3-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-2-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R,4S)-4-플루오로-3-(1-히드록시에틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(옥세탄-3-일옥시)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-tert-부톡시-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(4S)-2-옥소이미다졸리딘-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-(시클로프로필메톡시)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
6-메톡시-4-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-7-카르복스아미드
5-{[(2S,4R)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4R)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
6-메톡시-4-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}퀴나졸린-7-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-4-(히드록시메틸)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S,3R)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,3aS,6aR)-5-메틸-3-옥소옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-3-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
3-메톡시-5-{[(2S,3R)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}나프탈렌-2-카르복스아미드;
5-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
8-플루오로-5-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
1-{[(2S)-3,3-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2R)-3,3-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2R)-3,3-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-(시아노메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-(시아노메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,3aS,6aR)-3-옥소옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤-1-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(4R,5R)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
3-메톡시-5-{[(4R,5R)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메톡시}나프탈렌-2-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(4S)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
3-메톡시-5-{[(2S,4S)-4-메톡시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}나프탈렌-2-카르복스아미드;
3-메톡시-5-{[(2S,4R)-4-메톡시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}나프탈렌-2-카르복스아미드;
3-메톡시-5-{[(4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메톡시}나프탈렌-2-카르복스아미드
3-메톡시-5-{[(4R,5S)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메톡시}나프탈렌-2-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(5R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(4R,5S)-5-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4R)-4-플루오로-3,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(5R)-3-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
5-{[(2S,4R)-4-플루오로-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
5-{[(2S,4S)-4-플루오로-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S,4S)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S,4R)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(6S)-4-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-6-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R,4S)-3,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R,4R)-3,4-디메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-3-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-3-에테닐-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-(플루오로메틸)-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2R)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-4-벤질-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-{[(2S,4S)-4-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(2S,4R)-4-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
6-메톡시-4-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-{[(1R,2S,5S)-6,6-디메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(1S,2S,5R)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-[(3-메틸-5-옥소모르폴린-3-일)메톡시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-[(4-메틸-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일)메톡시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S,4S)-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-(프로판-2-일옥시)퀴놀린-7-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S,4R)-5-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(1S,2S,5R)-6-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르보니트릴;
1-(시클로펜틸메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-{[(2S,4R)-4-플루오로-4-(2-플루오로에틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-{[(2R,4R)-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-플루오로-4-(2-플루오로에틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2R,3S)-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-에톡시-1-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
6-에톡시-4-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}퀴놀린-7-카르복스아미드;
6-에톡시-4-{[(1S,2S,5R)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}퀴놀린-7-카르복스아미드;
7-(시클로프로필옥시)-1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-에톡시-1-{[(1S,2S,5R)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-에톡시-1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-플루오로-5-옥소-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-(((1R,2S,5R,6R)-6-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S,4S)-5-옥소-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
6-에톡시-4-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-{[(2R,3R,4R)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,4S)-4-(4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S)-4-(옥세탄-3-일리덴)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
6-에톡시-4-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-{[(2S,4R)-4-플루오로-4-(메톡시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
6-에톡시-4-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}퀴놀린-7-카르복스아미드;
7-에톡시-1-{[(2S,4S)-4-플루오로-4-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(1S,2S,5R)-1-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(1S,2S,5R)-5-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S,4S)-4-(옥세탄-3-일)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,2S,5R)-1-에틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,2S,5R)-6-에틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-(((1R,2S,5R,6R)-6-에틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S)-6-옥소피페리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-(((1S,2S,5S,6R)-6-(플루오로메틸)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1R,2S,5S)-6-(플루오로메틸)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-3-시클로프로필-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-(((1R,2S,5R,6R)-6-(2-플루오로에틸)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(1R,2S,5S)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(1S,2S,5R)-4-옥소-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1R,2S,5S)-5-플루오로-6-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-(((1S,2S,5S,6R)-5-플루오로-6-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,2S,5R)-6,6-디클로로-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S,3R)-5-옥소-3-프로필피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(1S,2S,5S)-6-(메톡시메틸)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(1S,2S,5S)-6-(메톡시메틸)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,2S,5R)-6-플루오로-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-{[(1R,2S,5S)-5-플루오로-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로프-2-인-1-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로파디에닐옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1R,2S,5S)-6-(디플루오로메틸)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
3-클로로-6-메톡시-4-{[(1S,2S,5R)-6-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-{[(1R,2S,5S)-5-플루오로-4-옥소-3-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-{[(1R,2S,5S)-5-플루오로-6-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(1S,2S,5R)-6-플루오로-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
4-{[(1R,2S,5S)-5-플루오로-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
6-메톡시-4-{[(1S,2S,5R)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-{[(1S,2S,5S)-6-(히드록시메틸)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,2S,5S)-6-(히드록시메틸)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R)-3-에테닐-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(4S)-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-{[(1R,2S,5S)-6-(플루오로메틸)-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴놀린-7-카르복스아미드;
1-(((1R,2S,5R,6R)-6-플루오로-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(1S,2S,5R)-6-플루오로-6-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드
1-{[(1S,2S,5R)-6-플루오로-6-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4R)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-[(트리듀테로)메틸옥시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S,3R)-3-(메톡시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시퀴나졸린-7-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-메톡시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4R)-3-에틸-4-메톡시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-(펜타듀테로)에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-3-에틸-4,4-디플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R,4R)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R)-4,4-디플루오로-3-(메톡시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R,4S)-4-플루오로-3-(메톡시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S,3S,4S)-4-메톡시-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{[(2S,3S,4R)-4-메톡시-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R,4R)-4-플루오로-3-(메톡시메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4R)-3-에틸-4-히드록시-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-메톡시-1-{(1S)-1-[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]에톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S)-3-(2-플루오로에틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R,4S)-4-아미노-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R,4R)-4-아미노-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
7-에톡시-1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-플루오로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-8-플루오로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-플루오로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-8-플루오로-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-플루오로-7-메톡시-1-{[(1S,2S,5R)-6-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
8-플루오로-7-메톡시-1-{[(1S,2S,5R)-6-메틸-4-옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-2-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R)-3-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R,4S)-4-플루오로-3-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-시클로프로필-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4R)-3-시클로프로필-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-(2-플루오로에틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소(3,4-비스듀테로)피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
1-{[(2S,3R,4R)-4-플루오로-3-(플루오로메틸)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-(4-메틸피리미딘-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-(5-클로로피리미딘-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
4-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 및
4-(2-메틸피리미딘-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2017/033093에 기재된 IRAK4 억제제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다: 8-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-2-메톡시퀴놀린-3-카르복스아미드; 4-(1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 4-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 4-(4-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 4-(4,5-디메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 4-[4-(히드록시메틸)-1H-이미다졸-2-일]-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 4-(5-메틸-1,3-옥사졸-2-일)-1-{[(2S)-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-[(페닐술포닐)아미노]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)-4-[(피리딘-3-일술포닐)아미노]이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-[(1H-이미다졸-4-일술포닐)아미노]-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 4-{[(1,2-디메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]아미노}-1-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 4-아미노-1-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-{[(4R,7S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-{[(4S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-{[(4R,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-(프로판-2-일옥시)이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-(((4S,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵탄-4-일)메톡시)-7-이소프로폭시이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-{[(4S,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-{[(4R,7S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-{[(4R,7R)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 1-{[(4S,7S)-7-플루오로-6-옥소-5-아자스피로[2.4]헵트-4-일]메톡시}-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 4-{[(2S,3R)-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르복스아미드; 4-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-6-메톡시이소퀴놀린-7-카르복스아미드; 5-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시나프탈렌-2-카르복스아미드; (3S,6R)-5-옥소-2,3,4,5,6,7,9,10-옥타히드로-12,14-(에탄디일리덴)-3,6-메타노피리도[2,3-l][1,4,11,8]트리옥사자시클로펜타데신-19-카르복스아미드; 7-메톡시-1-[(3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일)메톡시]이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 7-메톡시-1-{[(1S,5S)-3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 7-메톡시-1-{[(1R,5R)-3-옥소-2-아자비시클로[3.1.0]헥스-1-일]메톡시}이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 5-{[(2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-3-메톡시-1,6-나프티리딘-2-카르복스아미드; 및 1-{[(2S,3S,4S)-4-플루오로-3-메틸-5-옥소피롤리딘-2-일]메톡시}-7-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-6-카르복스아미드; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명은 미국 특허 7592443; 7745612; 8217162; 9255110; 9586948; 9598440; 9617282; 9732095; 9926330; 9932350; 9943516; 9969749; 10023589; 10040798; 10047104; 10059708; 10155765; 10160753; 10174000; 10246456; 10316018; 10329294; 10329295; 10562902; 및 10577367에 기재된 IRAK4 억제제를 포함하며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 미국 특허 7592443; 7745612; 8217162; 9255110; 9586948; 9598440; 9617282; 9732095; 9926330; 9932350; 9943516; 9969749; 10023589; 10040798; 10047104; 10059708; 10155765; 10160753; 10174000; 10246456; 10316018; 10329294; 10329295; 10562902; 및 10577367에 기재된 바와 같은 화합물 (구체적으로 명명된 화합물의 제약상 허용되는 염 및 구체적으로 명명된 화합물 및 염의 제약상 허용되는 용매화물/수화물 포함)을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 치료 유효량이 단일 용량으로 또는 1일에 2, 3 또는 4회 투여되는 분할 용량으로 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 또는 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10.0 mg/kg인 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 치료 유효량이 QD 투여되는 약 400 mg인 방법을 제공한다. 본 발명은 상기 치료 유효량이 Q6H 투여되는 약 200 mg인 방법을 추가로 제공한다.
환자 또는 대상체에서 장애를 치료하기 위한 치료 용도에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물은 경구로, 비경구로, 국소로, 직장으로, 경점막으로 또는 장으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 전신 효과를 생성하기 위한 간접 주사 또는 이환 부위로의 직접 주사를 포함한다. 국소 투여는 국부 적용에 의해 용이하게 접근가능한 피부 또는 기관, 예를 들어 눈 또는 귀의 치료를 포함한다. 이는 전신 효과를 생성하는 경피 전달을 또한 포함한다. 직장 투여는 좌제의 형태를 포함한다. 바람직한 투여 경로는 경구 및 비경구이다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 연화, 유화, 캡슐화, 포획, 동결건조 공정 또는 분무 건조에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 활성 화합물을 제약상 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제, 희석제 및 보조제를 포함하는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 제약상 허용되는 부형제 및 담체는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 이에 따라 본 발명에 포함된다. 이러한 부형제 및 담체는, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있다. 본 발명의 제제는 단기-작용, 신속-방출, 장기-작용 및 지연-방출로 지정될 수 있다. 따라서, 제약 제제는 또한 제어 방출 또는 느린 방출을 위해 제제화될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 제약 조성물은 활성 성분이 의도된 목적, 즉 SARS-CoV-2에 감염된 환자의 치료를 달성하기에 충분한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 보다 구체적으로, 치료 유효량은 질환의 증상/징후를 예방, 완화 또는 호전시키거나, 또는 치료되는 대상체의 생존을 연장시키는 데 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태 중 본 발명의 화합물인 활성 성분의 양은 투여 방식, 특정한 화합물의 효력 및 목적하는 농도에 따라 광범위하게 달라지거나 조정될 수 있다. 치료 유효량의 결정은 충분히 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물의 0.01 중량% 내지 99 중량%의 범위일 것이다.
일반적으로, 활성 성분의 투여량의 치료 유효량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 3 mg/kg 체중/일, 보다 더 바람직하게는 약 0.3 내지 1.5 mg/kg 체중/일의 범위일 것이며, 투여량은 각각의 대상체의 요건 및 치료될 장애 또는 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
목적하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로서, 예를 들어 1일에 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로서 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는, 예를 들어 다수의 분리된 느슨한 간격의 투여, 예컨대 취입기로부터의 다중 흡입으로, 또는 눈으로의 다수의 점적제의 적용에 의해 추가로 분할될 수 있다.
또한, 투여되는 초기 투여량은 목적하는 혈장 농도를 신속하게 달성하기 위해 상기 상한 수준을 넘어 증가될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 다른 한편으로는, 초기 투여량은 최적보다 적을 수 있고, 1일 투여량은 특정한 상황에 따라 치료 과정 동안 점진적으로 증가될 수 있다. 원하는 경우에, 1일 용량은 또한 투여를 위한 다중 용량, 예를 들어 1일에 2 내지 4회로 분할될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 아지트로마이신, 및 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 아지트로마이신, 및 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 히드록시클로로퀸; 및 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 히드록시클로로퀸; 및 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 클로로퀸; 및 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 클로로퀸; 및 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 룩솔리티닙, 바리시티닙, 오클라시티닙, 페드라티닙, 우파다시티닙 및 페피시티닙으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물; 및 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 룩솔리티닙, 바리시티닙, 오클라시티닙, 페드라티닙, 우파다시티닙 및 페피시티닙으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물; 및 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 필고티닙, 데세르노티닙, 세르둘라티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 및 파크리티닙으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물; 및 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 필고티닙, 데세르노티닙, 세르둘라티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙 및 파크리티닙으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물; 및 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 아달리무맙, 인플릭시맙, 세르톨리주맙, 골리무맙 및 베돌리주맙으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물; 및 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 아달리무맙, 인플릭시맙, 세르톨리주맙, 골리무맙 및 베돌리주맙으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물; 및 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 아브릴라다, 하들리마, 히리모즈, 실테조 및 암제비타로부터 선택된 적어도 1종의 화합물; 및 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 아브릴라다, 하들리마, 히리모즈, 실테조 및 암제비타로부터 선택된 적어도 1종의 화합물; 및 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 에타네르셉트; 및 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 에타네르셉트; 및 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 미국 특허 9884876 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 적어도 1종의 화합물; 및 JAK 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, IRAK4 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 미국 특허 9884876 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 적어도 1종의 화합물; 및 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염, PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 PF-06651600 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 적어도 1종의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
COVID-19 질환의 치료에서 본원에 제시된 바와 같은 JAK 억제제, IRAK4 억제제 또는 TYK2 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물 또는 수화물과의 조합 요법에 사용하기 위한 적합한 작용제는 하기를 포함한다: 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제; 류코트리엔 길항제 (LTRA), 예컨대 LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, CysLT1 또는 CysLT2의 길항제, 예를 들어 몬테루카스트 또는 자피르루카스트; 히스타민 수용체 길항제, 예컨대 히스타민 제1형 수용체 길항제 또는 히스타민 제2형 수용체 길항제, 예를 들어 로라티딘, 펙소페나딘, 데스로라티딘, 레보세티리진, 메타피릴렌 또는 세티리진; α1-아드레날린수용체 효능제 또는 α2-아드레날린수용체 효능제, 예를 들어 페닐에프린, 메톡사민, 옥시메타졸린 또는 메틸노르에프린; 무스카린성 M3 수용체 길항제, 예를 들어 티오트로피움 또는 이프라트로피움; 이중 무스카린성 M3 수용체 길항제/β2 효능제; PDE 억제제, 예컨대 PDE3 억제제, PDE4 억제제 또는 PDE5 억제제, 예를 들어 테오필린, 실데나필, 바르데나필, 타달라필, 이부딜라스트, 실로밀라스트 또는 로플루밀라스트; 크로모글리크산나트륨 또는 소듐 네도크로밀; 시클로옥시게나제 (COX) 억제제, 예컨대 비-선택적 억제제 (예를 들어, 아스피린 또는 이부프로펜) 또는 선택적 억제제 (예를 들어 셀레콕시브 또는 발데콕시브); 글루코코르티코스테로이드, 예를 들어 플루티카손, 모메타손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 부데소니드, 시클레소니드 또는 베클라메타손; 항염증 모노클로날 항체, 예를 들어 인플릭시맙, 아달리무맙, 타네주맙, 라니비주맙, 베바시주맙 또는 메폴리주맙; β2 효능제, 예를 들어 살메테롤, 알부테롤, 살부타몰, 페노테롤 또는 포르모테롤, 특히 장기-작용 β2 효능제; 인티그린 길항제, 예를 들어 나탈리주맙; 부착 분자 억제제, 예컨대 VLA-4 길항제; 키닌 B1 또는 B2 수용체 길항제; 면역억제제, 예컨대 IgE 경로의 억제제 (예를 들어, 오말리주맙) 또는 시클로스포린; 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제, 예컨대 MMP-9 또는 MMP-12의 억제제; 타키키닌 NK1, NK2 또는 NK3 수용체 길항제; 프로테아제 억제제, 예컨대 엘라스타제, 키마제 또는 카테옵신 G의 억제제; 아데노신 A2a 수용체 효능제; 아데노신 A2b 수용체 길항제; 우로키나제 억제제; 도파민 수용체 효능제 (예를 들어, 로피니롤), 특히 도파민 D2 수용체 효능제 (예를 들어, 브로모크립틴); NFκB 경로의 조정제, 예컨대 IKK 억제제; 시토카인 신호전달 경로의 추가의 조정제, 예컨대 syk 키나제, p38 키나제, SPHK-1 키나제, Rho 키나제, EGF-R 또는 MK-2의 억제제; 점액용해제, 점액동태제 또는 진해제; 항생제; 항바이러스제; 백신; 케모카인; 상피 나트륨 채널 (ENaC) 차단제 또는 상피 나트륨 채널 (ENaC) 억제제; 뉴클레오티드 수용체 효능제, 예컨대 P2Y2 효능제; 트롬복산 억제제; 니아신; 5-리폭시게나제 (5-LO) 억제제, 예를 들어 질류톤; 부착 인자, 예컨대 VLAM, ICAM 또는 ELAM; CRTH2 수용체 (DP2) 길항제; 프로스타글란딘 D2 수용체 (DP1) 길항제; 조혈 프로스타글란딘 D2 신타제 (HPGDS) 억제제; 인터페론-β; 가용성 인간 TNF 수용체, 예를 들어 에타네르셉트; HDAC 억제제; 포스포이노시티드 3-키나제 감마 (PI3Kγ) 억제제; 포스포이노시티드 3-키나제 델타 (PI3Kδ) 억제제; CXCR-1 또는 CXCR-2 수용체 길항제; IRAK-4 억제제; 및 TLR-4 또는 TLR-9 억제제 (구체적으로 명명된 화합물의 제약상 허용되는 염 및 상기 구체적으로 명명된 화합물 및 염의 제약상 허용되는 용매화물 포함).
본 발명의 화합물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 개시된 선행 기술 참고문헌을 참조하여 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.
N-{시스-3-[메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]시클로부틸}-프로판-1-술폰아미드를 포함한 JAK1을 특이적으로 억제하는 화합물의 경우, 제조 방법은 미국 특허 번호 9,035,074에 개시되어 있으며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
[(1S)-2,2-디플루오로시클로-프로필][(1R,5S)-3-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노]피리미딘-4-일}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]메타논을 포함한 Tyk2/JAK1을 특이적으로 억제하는 화합물의 경우, 제조 방법은 미국 특허 번호 9,663,526에 개시되어 있으며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
(1r,3r)-3-(시아노메틸)-3-(4-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-1H-피라졸-1-일)시클로부탄-1-카르보니트릴을 포함한 Tyk2를 특이적으로 억제하는 화합물의 경우, 제조 방법은 미국 특허 번호 10,144,738에 개시되어 있으며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 포함된다.
정의
본원에 사용된 용어 "PF-06650833"은 구조
Figure pct00001
를 갖는 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드를 의미하고, 그의 수화물, 용매화물, 공-결정, 염 및 조합을 포함한 임의의 제약상 허용되는 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카르복스아미드의 특정 형태는 WO 2015/150995, 문헌 [Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 1835-1845], 및 IP.COM 개시 번호: IPCOM000256080D (2018-NOV-02)에 개시된 실험 절차에 따라 제조될 수 있으며, 모든 3개의 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "PF-06651600"은 구조
Figure pct00002
를 갖는 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 의미하고, 그의 수화물, 용매화물, 공-결정, 염 및 조합을 포함한 임의의 제약상 허용되는 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 1-((2S,5R)-5-((7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)-2-메틸피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 특정 형태는 WO 2015/083028 및 문헌 [Thorarensen et al., J. Med. Chem. 2017, 60, 1971-1993]에 개시된 실험 절차에 따라 제조될 수 있으며, 두 문헌 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "토파시티닙"은 구조
Figure pct00003
를 갖는 3-((3R,4R)-4-메틸-3-(메틸(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 의미하고, 그의 수화물, 용매화물, 공-결정, 염 및 조합을 포함한 임의의 제약상 허용되는 결정질 또는 무정형 형태를 포함한다. 바람직한 염은 상표 크젤잔츠(XELJANZ)™ 및 크젤잔츠 XR™하에 미국에서 승인된 시트레이트 염이다. 토파시티닙의 특정 형태는 WO 01/042246, WO 02/096909 및 WO 03/048162에 개시된 실험 절차에 따라 제조될 수 있으며, 모든 3개의 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 1일 2회 (BID)의 토파시티닙의 즉시 방출 10 mg 용량은, 1일 2회의 2개의 즉시 방출 5 mg 정제로서 (5 mg 정제 x 2, BID) 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있으며, 여기서 5 mg 정제는 함께 또는 순차적으로 복용된다.
본원에 사용된 화합물 "(R)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올"은 하기 구조
Figure pct00004
를 갖고, 그의 수화물, 용매화물, 공-결정, 염 및 조합을 포함하는 임의의 제약상 허용되는 결정질 또는 무정형 형태이다. (R)-3-(4-(4-(1-(펜탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피라진-6-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1,2-디올의 특정 형태는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 16/090285에 개시된 실험 절차에 따라 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "BID"는 환자에게 1일 2회 약물의 투여를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "QD"는 환자에게 1일 1회 약물의 투여를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "Q6H"는 환자에게 약물을 6시간마다 또는 1일 4회 투여하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "면역" 또는 "면역계"는 선천성 및 적응성 면역계를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본원에 기재된 바와 같은 치료 또는 요법을 필요로 하는 인간을 의미한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 코로나바이러스 2 증후군 및 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 포함한, COVID-19 질환과 연관된 증상의 완화, 또는 이들 증상의 추가의 진행 또는 악화의 중단을 의미한다. 환자의 상태에 따라, 본원에 사용된 용어 "치료"는 치유적, 완화적 및 예방적 치료 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 치료는 또한 본 발명의 제약 제제를 다른 요법과 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다.
용어 "치료상 유효한"은 전형적으로 대안적 요법과 연관된 유해 부작용을 피하면서 COVID-19 질환을 예방하거나 또는 그의 중증도를 개선시키는 작용제의 능력을 나타낸다. 어구 "치료상 유효한"은 어구 "치료, 예방 또는 호전에 유효한"과 동등한 것으로 이해되어야 하고, 둘 모두는 전형적으로 대안적 요법과 연관된 유해 부작용을 피하면서, 각각의 작용제 그 자체로의 치료에 비해 COVID-19 질환의 중증도, 또는 그의 통증 또는 다른 증상, 및 발생 빈도에서의 개선의 목적을 달성할 조합 요법에 사용하기 위한 각각의 작용제의 양을 적격화하는 것으로 의도된다.
"제약상 허용되는"은 "환자" 또는 "대상체"에서 사용하기에 적합한 것을 의미한다.
실시예 1
10 mg 토파시티닙 BID 2상 임상 연구
연구의 목적은 제시 시점에 COVID-19 폐렴 및 ARDS를 갖는 환자를 치료하는 데 있어서 토파시티닙의 안전성 및 효능을 평가하는 것일 것이다. 토파시티닙에 의한 JAK/STAT 신호전달의 억제는 SARS-CoV-2로 인한 ARDS에서의 과도한 염증유발 신호전달을 감소시키고, 추가의 폐 손상을 완화시킬 것이다.
연구는, COVID-19 및 ARDS를 갖고 기계적 환기를 필요로 하는 입원 성인 환자에서의 토파시티닙의 효능 및 안전성의 무작위화, 개방-표지, 현대 사례-대조, 병행 군 2상 연구일 것이다. 적극 치료로 무작위화된 환자는 10 mg 토파시티닙을 1일 2회, 경구로, 최대 14일 동안, 또는 병원 또는 집중 치료실 (ICU)로부터 퇴원할 때까지 투여받을 것이다. 연구 약물의 모든 투여는 SARS-CoV-2를 표적화하는 일부 치료 (예를 들어, 항말라리아 약물, 예컨대 클로로퀸 / 히드록시클로로퀸, 및 항바이러스 요법, 이들 중 일부는 또한 실험적일 수 있음)를 포함하여야 하는 현행 표준 관리 치료에 추가될 것이다. 비교군은 단지 표준 관리 치료만을 받을 환자로 이루어질 것이다. 환자는 다양한 임상, 안전성, PK (이용가능한 경우), 및 실험실 파라미터에 대해 입원 동안 매일 평가될 것이다.
포함 기준은 하기일 것이다: 무작위화 < 72시간 전에 실험실-확인된 신규 코로나바이러스 (SARS-CoV-2) 감염을 갖는 남성 또는 여성 성인 환자; ARDS와 일치하는 임상 및 이용가능한 경우, 방사선촬영 사진; 및 기계적 환기, ECMO 또는 고유동 환기 장치를 필요로 함.
배제 기준은 하기일 것이다: 연구 참여의 위험을 증가시킬 수 있거나, 또는 조사자의 판단 상 참가자를 연구에 부적절하게 만들 수 있는 COVID-19 또는 실험실 이상 이외의 다른 의학적 상태, 예를 들어 급성 관상동맥 증후군, 만성 감염, 예컨대 TB 및 HIV; 입증된 박테리아성 폐렴, 다른 중증 감염, 패혈증, 및/또는 패혈성 쇼크; 정상 상한치의 > 5배의 알라닌 트랜스아미나제/아스파르테이트 트랜스아미나제 (ALT/AST); < 30 mL/분/1.73 m2의 추정된 사구체 여과율 (eGFR); 임신; 및 조사자에 의해 평가된 바와 같은 < 72시간의 예상 생존.
1차 종점은 치료 종료시 (제15일) 질환 중증도의 6-포인트 순위 척도 각각에서의 환자의 백분율일 것이다. x명의 환자의 샘플 크기 (1:1 무작위화)는 양측 알파=0.1 및 검정력=80%로 xx의 오즈비를 검출하는 80% 검정력을 가질 것이다. 1차 종점의 분석은 비례 오즈 모델을 사용할 것이다.
2차 종점은 시간 경과에 따른 (제1일-제15일) 질환 중증도의 순위 척도 각각에서의 환자의 백분율; ICU 입원 및 기계적 환기 지원을 필요로 하는 환자의 비율; 국립 조기 경고 점수 (National Early Warning Score; NEWS)의 기준선으로부터의 변화; 및 유해 사건, 임상 실험실 파라미터 (예를 들어, Hb, ALT, AST, Scr, 빌리루빈)의 변화의 보고에 의해 평가된 바와 같은 안전성을 포함할 것이다.
토파시티닙의 안전성 및 임상 약리학은 잘 특징화되어 있다. 시토카인 억제 및 약리학적 활성의 바이오마커의 관점에서, 토파시티닙의 약역학 (PD)은 시험관내 연구, 동물 모델, 및 생체내 임상 연구에서 특징화되었다. 이들 데이터는 신속한 개시, 이어서 투여 기간에 걸친 지속적인 약리학적 활성을 나타낸다. 10 mg BID 용량에서는, 다수의 다른 염증유발 시토카인, 예컨대 IFNγ, IL-15, IL-21 및 IL-27의 실질적 억제 이외에도, IL-6의 대략 80% 억제가 예상될 수 있는데, 이는 COVID-19 감염된 환자에서 시토카인의 과발현을 방지하기 위한 토파시티닙 10 mg BID의 용도를 뒷받침해준다. ARDS에 의해 악화된 COVID-19에서의 높은 사망률, 및 COVID-19 환자에서의 전체 사례 사망률을 고려하면, 10 mg 즉시 방출 제제 BID의 토파시티닙 용량은 전체 긍정적 이익-위험 프로파일을 유지하면서 최대 시토카인 억제를 제공할 것으로 예상된다.
실시예 2
400 mg PF-06650833 QD 2상 임상 연구
연구의 목적은 산소공급 또는 환기 지원을 위해 병원 입원을 필요로 하지만, 제시 시점에 기계적 환기를 필요로 하지 않는 COVID-19 폐렴을 갖는 환자를 치료하는 데 있어서 PF-06650833의 안전성 및 효능을 평가하는 것일 것이다. PF-06650833에 의한 IL-1 수용체 및 TLR 패밀리 신호전달의 억제는 SARS-CoV-2에 대한 과도한 염증유발 반응을 감소시키고 ARDS로 이어지는 폐 손상을 완화시킬 것이다.
연구는 적절한 산소공급을 유지하기 위한 기계적 환기를 필요로 하지 않는, COVID-19 및 폐렴을 갖는 입원 성인 환자에서의 PF-06650833의 효능 및 안전성의 무작위화, 개방-표지, 현대 사례-대조, 병행 군 2상 연구일 것이다. 적극 치료로 무작위화된 환자는 PF-06650833 400 mg 변형 방출 (MR) 정제를 1일 1회 (QD) 경구로, 공복 상태 하에, 최대 14일 동안, 또는 병원 또는 집중 치료실 (ICU)로부터 퇴원할 때까지 투여받을 것이다. 연구 약물의 모든 투여는 SARS-CoV-2를 표적으로 하는 일부 치료 (예를 들어, 항-말라리아 약물, 예컨대 클로로퀸/히드록시클로로퀸, 및/또는 항-바이러스 요법, 이들 중 일부는 또한 실험적일 수 있음)를 포함하여야 하는 현행 표준 관리 치료에 추가될 것이다. 비교군은 단지 표준 관리 치료만을 받을 환자로 이루어질 것이다. 환자는 다양한 임상, 안전성, PK (이용가능한 경우), 및 실험실 파라미터에 대해 입원 동안 매일 평가될 것이다.
포함 기준은 하기일 것이다: 무작위화 < 72시간 전에 실험실-확인된 신규 코로나바이러스 (SARS-CoV-2) 감염을 갖는 남성 또는 여성 성인 환자; 및 영상화 (흉부 X선, CT 스캔 등)에 의한 방사선촬영상 침윤 또는 임상 평가 (검사 시 수포음/악설음의 증거)에 의해 평가된 폐렴의 증거 및 실내 공기 중 ≤ 94%의 SpO2.
배제 기준은 하기일 것이다: 연구 참여의 위험을 증가시킬 수 있거나, 또는 조사자의 판단 상 참가자를 연구에 부적절하게 만들 수 있는 COVID-19 또는 실험실 이상 이외의 다른 의학적 상태, 예를 들어 급성 관상동맥 증후군, 만성 감염, 예컨대 TB 및 HIV; 입증된 박테리아성 폐렴, 다른 중증 감염, 패혈증, 및/또는 패혈성 쇼크; 정상 상한치의 > 5배의 알라닌 트랜스아미나제/아스파르테이트 트랜스아미나제 (ALT/AST); < 60 mL/분/1.73 m2의 추정된 사구체 여과율 (eGFR); 임신; 및 조사자에 의해 평가된 바와 같은 < 72시간의 예상 생존.
1차 종점은 치료 종료시 (제15일) 질환 중증도의 6-포인트 순위 척도 각각에서의 환자의 백분율일 것이다. x명의 환자의 샘플 크기 (1:1 무작위화)는 양측 알파=0.1 및 검정력=80%로 xx의 오즈비를 검출하는 80% 검정력을 가질 것이다. 1차 종점의 분석은 비례 오즈 모델을 사용할 것이다.
2차 종점은 시간 경과에 따른 (제1일-제15일) 질환 중증도의 순위 척도 각각에서의 환자의 백분율; ICU 입원 및 기계적 환기 지원을 필요로 하는 환자의 비율; 국립 조기 경고 점수 (NEWS)의 기준선으로부터의 변화; 및 유해 사건, 임상 실험실 파라미터 (예를 들어, Hb, ALT, AST, Scr, 빌리루빈)의 변화의 보고에 의해 평가된 바와 같은 안전성을 포함할 것이다.
PF-06650833은 건강한 참가자 및 RA를 갖는 환자에서 지금까지 수행된 임상 연구에 기초하여 허용되는 안전성 프로파일로 잘 허용되었다. 비임상 효능 및 임상 바이오마커 데이터는 IRAK4의 지속적인 고도의 억제가 효능에 요구된다는 것을 시사한다. 탐색적 노출 반응 모델은 PF-06650833 최소 관찰 농도 (Cmin)를 시험관내 90% 억제 농도 ([IC90]) 초과로 유지하는 것이 최대 CRP 감소에 바람직하다는 것을 시사한다. 1회 QD 투여된 400 mg PF-06650833 MR 정제의 용량은 각각 Cmin 및 Cmax에서 TLR7/8 리간드-유도된 IL-6 생성을 대략 90 및 95% 억제할 것으로 예상되며, 이는 CRP의 약 50-60% 감소로 해석될 것이다. ARDS에 의해 악화된 COVID-19에서의 높은 사망률, 및 COVID-19 환자에서의 전체 사례 사망률을 고려하면, 금식상태 400 mg MR 정제 QD의 PF-06650833 용량은 전체 긍정적 이익-위험 프로파일을 유지하면서 최대 시토카인 억제를 제공할 것으로 예상된다.
실시예 3
200 mg PF-06650833 Q6H 2상 임상 연구
연구의 목적은 제시 시점에 COVID-19 폐렴 및 ARDS를 갖는 환자를 치료하는 데 있어서 PF-06650833의 안전성 및 효능을 평가하는 것일 것이다. PF-06650833에 의한 IL-1 수용체 및 TLR 패밀리 신호전달의 억제는 SARS-CoV-2로 인한 ARDS에서의 과도한 염증성 신호전달을 감소시키고, 추가의 폐 손상 및 사망을 완화시킬 것이다.
연구는 적절한 산소공급을 유지하기 위한 기계적 환기를 필요로 하는, COVID-19 및 ARDS를 갖는 입원 성인 환자에서의 PF-06650833의 효능 및 안전성의 무작위화, 개방-표지, 단일 아암, 과거-대조, 2상 연구일 것이다. 적극 치료로 무작위화된 환자는 PF-06650833 200 mg 즉시 방출 (IR) 제제를 6시간마다 (Q6H), 경구로, 최대 28일 동안, 또는 병원 또는 집중 치료실 (ICU)로부터 퇴원할 때까지 투여받을 것이다. 연구 약물의 모든 투여는 SARS-CoV-2를 표적화하는 일부 치료 (예를 들어, 항말라리아 약물, 예컨대 클로로퀸 / 히드록시클로로퀸, 및/또는 항바이러스 요법, 이들 중 일부는 또한 실험적일 수 있음)를 포함하여야 하는 현행 표준 관리 치료에 추가될 것이다. 비교군은 단지 표준 관리 치료만을 받은 과거 대조군 ARDS 환자로 이루어질 것이다. 환자는 다양한 임상, 안전성, PK (이용가능한 경우), 및 실험실 파라미터에 대해 입원 동안 매일 평가될 것이다.
포함 기준은 하기일 것이다: 무작위화 < 72시간 전에 실험실-확인된 신규 코로나바이러스 (SARS-CoV-2) 감염을 갖는 남성 또는 여성 성인 환자; ARDS와 일치하는 임상 소견 및 영상화 연구; 및 기계적 환기, ECMO 또는 고유동 환기 장치를 필요로 함.
배제 기준은 하기일 것이다: 연구 참여의 위험을 증가시킬 수 있거나, 또는 조사자의 판단 상 참가자를 연구에 부적절하게 만들 수 있는 COVID-19 또는 실험실 이상 이외의 다른 의학적 상태, 예를 들어 급성 관상동맥 증후군, 만성 감염, 예컨대 TB 및 HIV; 입증된 박테리아성 폐렴, 다른 중증 감염, 패혈증, 및/또는 패혈성 쇼크; 정상 상한치의 > 5배의 알라닌 트랜스아미나제/아스파르테이트 트랜스아미나제 (ALT/AST); < 60 mL/분/1.73 m2의 추정된 사구체 여과율 (eGFR); 임신; 및 조사자에 의해 평가된 바와 같은 < 72시간의 예상 생존.
1차 종점은 전체 생존율 (제28일)일 것이다. 0.1의 단측 알파 및 80% 검정력 및 정확한 이항 검정으로 IRAK4+SOC에 대한 75%의 진정한 생존율, 50%의 과거 대조군 비율을 갖는 것을 가정하면, 21명의 환자의 샘플 크기가 필요하다. 연구는 21명의 환자 중에 적어도 14명의 환자가 생존하면 통계적으로 유의할 것이다.
2차 종점은 시간 경과에 따른 질환 중증도의 6-포인트 순위 척도 각각에서의 환자의 백분율; ICU 입원 및 기계적 환기 지원을 필요로 하는 환자의 비율; 국립 조기 경고 점수 (NEWS)의 기준선으로부터의 변화; 및 유해 사건, 임상 실험실 파라미터 (예를 들어, 헤모글로빈, 간 트랜스아미나제, 혈청 크레아티닌, 빌리루빈)의 변화의 보고에 의해 평가된 바와 같은 안전성을 포함할 것이다.
PF-06650833은 건강한 참가자 및 RA를 갖는 환자에서 지금까지 수행된 임상 연구에 기초하여 허용되는 안전성 프로파일로 잘 허용되었다. 본 발명자들의 탐색적 노출-반응 모델은 PF-06650833 최소 관찰 농도 (Cmin)를 시험관내 90% 억제 농도 ([IC90]) 초과로 유지하는 것이 최대 CRP 감소에 바람직하다는 것을 시사한다. Q6H 투여된 200 mg PF-06650833 IR 현탁액의 용량은 TLR7/8 리간드-유도된 IL-6 생산을 90% 초과만큼 억제할 것으로 예상되며, 이는 CRP의 약 50-60% 감소로 해석될 것이다. ARDS에 의해 악화된 COVID-19에서의 높은 사망률, 및 COVID-19 환자에서의 전체 사례 사망률을 고려하면, 200 mg IR 제제 Q6H의 PF-06650833 용량은 전체 긍정적 이익-위험 프로파일을 유지하면서 최대 시토카인 억제를 제공할 것으로 예상된다.
실시예 4
400 mg PF-06650833 QD 2상 임상 연구 (28일), Covid-19 폐렴 및 과다 염증을 갖는 입원 환자에서의 PF-06650833의 효능 및 안전성을 평가하는 탐색적, 무작위화, 개방 표지, 사례-대조, 단일 기관, 2상 시험
코로나바이러스 질환 - 2019 (COVID-19)는 중증 급성 호흡기 증후군 (ARDS)을 유발할 수 있는 신규 코로나바이러스, SARS-CoV-2에 의해 유발된 바이러스성 질환이다. 많은 환자는 급속하게 (감염 1-2주 내에) 호흡곤란 및 폐렴이 발생할 수 있고, 호흡 지원을 위해 입원을 필요로 한다. 이들 입원 환자 중에서, 20-30%는 ARDS의 발생으로 인한 환기 지원을 위해 집중 치료실 (ICU)에 대한 입원을 필요로 하였으며, 여기서 환기 실패는 COVID-19로 인한 전체 사망률의 주요 원인이다. 현재 COVID-19에 대한 확립된 치료가 없으며, 따라서 감염의 중증 질환 및 사망으로의 진행을 예방하는 치료적 개입이 긴박하게 요구되고 있다. SARS-CoV-2와 유사한 베타-코로나바이러스로부터의 전임상 데이터는 진행성 질환의 병원성 특징이 강한 염증 반응에 의해 지배된다는 것을 시사한다. 궁극적인 결과는 ARDS로 이어지는 폐포 상피의 진행 파괴이다. 더욱이, ARDS의 삼출기는 골수 세포 (호중구 및 대식세포)의 유입 및 염증성 시토카인의 상승으로 인한 것으로 여겨지며, IL-6 및 IL-8 수준 둘 다의 보다 높은 수준은 증가된 사망률과 상관관계가 있다. 따라서, 면역조정 요법은 폐 염증의 유해 효과를 감소시키고 진행성 폐 손상을 완화시키는 데 유익할 수 있다.
이 세팅에서 면역조정 표적을 선택하는 데 있어서 중요한 고려사항은 경로를 억제하는 것이 유해한 측부 손상을 차단하면서 진행중인 바이러스 클리어런스를 허용할 것임을 확신하고자 하는 목적이다. 인터류킨-1 수용체 연관 키나제 (IRAK) 4는 미도솜 연관 톨-유사 수용체 (TLR 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10) 및 인터류킨 (IL)-1 패밀리 수용체 (IL-1R, IL-18R 및 IL-33R)의 하류의 주요 세포내 신호전달 노드인 세린, 트레오닌 키나제이다. SARS-COVID-19로 사망한 환자에서 생존자와 비교하여 이들 경로의 증가된 활성화의 증거가 대두되고 있다. IRAK4 또는 MYD88이 결여된 인간에서의 희귀 유전자 변이체는 화농성 박테리아에 의한 감염에 감수성이지만, 아마도 NF-κB의 상류의 바이러스 핵산을 인식하는 중복 선천성 경로로 인해, 증가된 바이러스 감수성의 증거는 없다. 또한, 키나제 억제는 미도솜 내에서 IRAK4 스캐폴딩 기능 및 TLR 활성화의 하류 NF-κB 활성화를 보존하며, 이는 유전자 결실보다 더 적은 면역억제 프로파일을 시사한다. 바이러스 및 항바이러스 숙주 반응으로부터 직접 나오는 염증 신호에 추가로, 염증 긴장의 제3 구동인자는 TLR 패밀리의 수용체를 통해 또한 신호를 전달하는 손상 연관 분자 패턴 (DAMP)을 제시하는 세포 파편의 대량 생산이다.
PF-06650833은 중등도 내지 중증 활성 RA를 갖는 환자에서 12-주 연구에서 효능을 입증한 IRAK4의 조사용, 선택적 및 가역적 억제제이다. 중요하게는, 건강한 지원자 및 RA 환자에서의 임상 연구에서 생성된 데이터는 IRAK4가 제I형 인터페론 및 IL-6에 대한 혈액 전사 프로그램을 용량-의존적으로 억제하고, 그의 가장 현저한 세포 효과가 염증성 단핵구의 감소라는 것을 입증한다. IRAK4 억제제는 또한 인간 기관지 상피 세포로부터의 케모카인 생산, 구체적으로 IL-1β-자극된 CXCL8 및 IL-6의 방출을 감소시킨다.
PF-06650833에 의한 IL-1R 및 TLR 패밀리 신호전달의 억제는 SARS-CoV-2에 대한 과도한 염증 반응을 감소시키고 ARDS로 이어지는 폐 손상을 완화시킬 것이다.
PF-06650833은 건강한 참가자 및 RA 환자에서 지금까지 수행된 임상 연구에 기초하여 허용되는 안전성 프로파일로 일반적으로 잘 허용되었다. 탐색적 노출-반응 모델은 PF-06650833 최소 관찰 농도 (Cmin)를 시험관내 90% 억제 농도 ([IC90]) 초과로 유지하는 것이 최대 CRP 감소에 바람직하다는 것을 시사한다. 1회 QD 투여된 400 mg PF-06650833 MR 정제의 용량은 각각 Cmin 및 Cmax에서 TLR7/8 리간드-유도된 IL-6 생성을 대략 90 및 95% 억제할 것으로 예상되며, 이는 CRP의 약 50-60% 감소로 해석될 것이다. ARDS에 의해 악화된 COVID-19에서의 높은 사망률, 및 COVID-19 환자에서의 전체 사례 사망률을 고려하면, 금식상태 400 mg MR 정제 QD의 PF-06650833 용량은 전체 긍정적 이익-위험 프로파일을 유지하면서 최대 시토카인 억제를 제공할 것으로 예상된다.
연구는 적절한 산소공급을 유지하기 위한 기계적 환기를 필요로 하지 않는, COVID-19 및 폐렴을 갖는 입원 성인 남성 및 여성 환자에서의 PF-06650833의 효능 및 안전성의 무작위화, 단일-기관, 개방-표지, 현대 사례-대조, 병행 군 2상 연구일 것이다. 최대 대략 57명의 환자가 적극 치료 또는 표준 관리 (SoC) 치료를 단지 2:1 비로 받는다.
적극 치료로 무작위화된, 확인된 SARS-CoV-2 감염을 갖고 모든 다른 포함 및 배제 기준을 충족하는 환자는 PF-06650833 400 mg 변형 방출 (MR) 정제를 1일 1회 (QD) 경구로, 공복으로, 최대 28일 동안, 또는 병원으로부터 퇴원하거나 집중 치료실 (ICU)에 입원할 때까지 투여받을 것이다. 연구 약물의 모든 투여는 SARS-CoV-2를 표적화하는 일부 치료 (예를 들어, 항말라리아 약물, 예컨대 클로로퀸 / 히드록시클로로퀸, 및/또는 항바이러스 요법, 이들 중 일부는 또한 실험적일 수 있음)를 포함하여야 하는 현행 표준 관리 치료에 추가될 것이다. 비교군은 단지 표준 관리 치료만을 받을 환자로 이루어질 것이다. 환자는 다양한 임상, 바이오마커, 안전성, PK (이용가능한 경우), 및 실험실 파라미터에 대해 입원 동안 매일 평가될 것이다.
포함 기준은 서명된 사전 동의를 제공할 수 있는, 18 내지 70세 (경계값 포함)의 가임 여성을 포함한 성인 남성 및 여성 환자를 포함한다. 환자는 실험실-확인된 신규 코로나바이러스 (SARS-CoV-2) 감염 및 하기: 방사선촬영 영상화 (흉부 X선, 흉부 CT 스캔 등); 임상 평가 (검사시 수포음/악설음의 증거); 및 실내 공기 중 ≤ 94%의 SpO2 모두에 의해 평가된 폐렴의 증거를 가질 것이다. 환자는 또한 하기: hsCRP; 페리틴; 프로칼시토닌; D-이량체; 피브리노겐; LDH; 및 PT/PTT 중 적어도 하나가 정상 상한치 (이용가능한 경우)를 초과하는 것으로 평가되는 경우에 증가된 염증을 가질 것이다:
배제 기준은 하기를 포함할 것이다: 연구 참여의 위험을 증가시킬 수 있거나, 또는 조사자의 판단 상 참가자를 연구에 부적절하게 만들 수 있는 COVID-19 또는 실험실 이상 이외의 또 다른 의학적 상태, 예컨대 급성 관상동맥 증후군; 만성 감염, 예컨대 TB 및 HIV; 호흡 지원을 위한 기계적 환기, 체외 막 산소공급, 또는 고유동 환기 장치를 필요로 함; < 300의 PaO2 / FiO2 비; 입증된 박테리아성 폐렴, 다른 중증 감염, 패혈증, 및/또는 패혈성 쇼크; > 20 mg/일의 프레드니손 또는 메틸프레드니솔론과 등가인 코르티코스테로이드; 정상 상한치의 > 5배의 알라닌 트랜스아미나제/아스파르테이트 트랜스아미나제 (ALT/AST); < 50,000/mm3의 혈소판 카운트; < 1500/mm3의 절대 호중구 카운트; < 60 mL/분/1.73 m2의 추정된 사구체 여과율 (eGFR); 임신; 면역손상 환자, 공지된 면역결핍을 갖거나 다른 면역억제제를 복용한 환자; 및 조사자에 의해 평가된 바와 같은 < 72시간의 예상 생존.
COVID-19를 갖는 입원 환자에 대한 모든 표준 관리 치료는 연구 개입을 갖는 치료 기간 동안 허용된다. 모든 환자는 SARS-COV-2를 표적화하는 일부 치료를 투여받아야 한다. 이는 승인된 및 실험적 항바이러스 치료 둘 다, 및 시판 약물의 승인되지 않은 사용을 포함한다. 그러나, 가능한 정도로, 하기 제한사항을 따라야 한다: 아세트아미노펜 / 파라세타몰 용량은 ≤ 2.6 g/일로 제한되어야 함; 코르티코스테로이드는 20 mg 프레드니손/메틸프레드니솔론/일로 제한되어야 함; 시토크롬 P450 (CYP) 3A4의 강한 억제제/유도제의 사용은 가능한 정도로 회피되어야 함. CYP3A4의 강한 억제제의 신중한 사용 (예를 들어, 리토나비르로의 항바이러스 치료)은, 필요한 경우에, 유해 효과에 대한 주의깊은 모니터링과 함께 허용된다. 영양 보충 및 산소공급 지원을 포함한 모든 비-약리학적 및 영양 지원 관리 조치가 허용된다. 모든 병용 의약 및 비-약물 치료는 용량 및 빈도와 함께 기록되어야 한다. 본 연구의 요건을 충족시키는 호르몬 피임제는 WOCBP인 참가자에서 사용되도록 허용된다.
중단 기준은 하기를 포함한다: 기계적 환기 또는 ECMO의 시행; 병원으로부터의 퇴원; 및 SARS-CoV-2 이외의 심각한 감염을 포함한 SAE (사망 이외).
1차 목적은 병원 입원을 필요로 하는 COVID-19 폐렴을 갖는 환자를 치료하는 데 있어서 PF-06650833의 효능 및 제시 시점에 상승된 염증 상태의 증거를 평가하는 것일 것이다.
2차 목적은 COVID-19 폐렴을 갖는 환자에서 염증성 바이오마커에 대한 PF-06650833의 효과를 평가하고, COVID-19 폐렴을 갖는 환자에서 PF-06650833의 안전성을 평가하는 것일 것이다.
1차 종점은 치료 종료 시 (제29일) 질환 중증도의 순위 척도 각각에서의 환자의 백분율을 포함할 것이다. 순위 척도는 주어진 연구일의 제1 평가에서의 임상 상태의 평가이다. 척도는 하기와 같다: 1) 입원하지 않음; 2) 입원함, 보충적 산소를 필요로 하지 않음; 3) 입원함, 보충적 산소를 필요로 함; 4) 입원함, 비-침습성 환기 또는 고유동 산소 장치 하에 있음 ; 5) 입원함, 침습성 기계적 환기 또는 체외 막 산소공급 (ECMO) 하에 있음; 6) 사망.
2차 종점은 시간 경과에 따른 (제1일-제28일) 질환 중증도의 순위 척도 각각에서의 환자의 백분율; 임상적 개선까지의 시간 (순위 척도 상의 2-포인트 증가로서 정의됨); 사망률; 치유율; ICU 입원 및 기계적 환기 지원을 필요로 하는 환자의 비율; 국립 조기 경고 점수 (NEWS)의 기준선으로부터의 변화 (이 점수는 7개의 임상 파라미터 (호흡률, 산소 포화도, 임의의 보충적 산소, 온도, 수축기 혈압, 심박수, 의식 수준)에 기초함); 염증 파라미터 (예를 들어, hsCRP, 프로칼시토닌, 페리틴, D-이량체, LDH, 피브리노겐, PT/PTT)의 기준선으로부터의 변화; 이용가능한 경우에 시토카인 패널 (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, IL-17A, IL-17F, IP-10, CCL5)의 기준선으로부터의 변화; 유해 사건, 임상 실험실 파라미터 (예를 들어, 헤모글로빈, 간 트랜스아미나제, 혈청 크레아티닌, 빌리루빈)의 변화의 보고에 의해 평가된 바와 같은 안전성을 포함할 것이다.
실시예 5
중증 SARS-CoV-2에서의 COVID-19의 영향을 완화시키기 위한 IRAK4 억제의 조사
코로나바이러스 질환-2019 (COVID-19)는 2020년 1월에 그의 확인 이래로 범유행성 확산을 보였고 중증 급성 호흡기 증후군을 유발할 수 있는 신규 코로나바이러스, SARS-CoV-2에 의해 유발된 바이러스성 질환이다. COVID-19를 갖는 대다수의 환자는 우한에서의 중국 경험으로부터의 데이터에 기초하여 자기-제한성 무증상 또는 경도 질병을 경험할 수 있지만, 많은 환자는 급속하게 (감염 1-2주 내에) 호흡곤란 및 폐렴이 발생할 수 있고, 호흡 지원을 위해 입원을 필요로 할 수 있다. 이들 입원 환자 중에서, 20-30%는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)의 발생으로 인한 환기 지원을 위해 집중 치료실 (ICU)에 대한 입원을 필요로 하였으며, 여기서 환기 실패는 COVID-19로 인한 전체 사망률의 주요 원인이다. 보다 경미한 호흡기 병발로부터 ARDS로의 진행은 현재 대부분 시토카인 방출 증후군 (CRS)으로 인한 과다 염증으로 유도되는 것으로 여겨진다. 현재는 COVID-19에 대한 치료제도, 그의 추가 전파를 예방하기 위한 백신도 없다. 따라서, 중증 질환 및 사망으로의 감염의 진행을 예방하는 치료적 개입이 요구된다.
중증 SARS-CoV-2 환자는 전신 염증, 혈류역학적 불안정성, 다발성 기관 부전, 및 SARS-CoV-2 관련 사망률과 연관된 시토카인 방출 증후군 (CRS)을 나타낸다.
IL-6을 포함한 다중 시토카인이 CRS에 관여한다. 실제로, IL-6 수용체 항체 토실리주맙은 키메라 항원 수용체 T (CART) 세포-유도된 중증 또는 생명-위협 CRS의 치료에 대해 FDA 승인을 받았다. 항-IL-6 항체 치료는 SARS-CoV-2의 일부 경우에 사용되고 있고, 토실리주맙을 사용한 치료는 2020년 4월 4일자로 표준 관리이다. 그러나, 토실리주맙의 사용을 지지하는 유일한 데이터는 중국으로부터의 21-환자 후향적 사례 시리즈이다. IL-6을 포함한 다중 시토카인을 표적화하는 요법은 SARS-CoV-2-유도된 CRS에서 효과적인 것으로 입증될 수 있다.
CRS의 삼출기는 호중구 및 대식세포의 유입 및 염증성 시토카인의 상승으로 인한 것으로 생각되며, IL-6 뿐만 아니라 IL-1, IL-8 및 IL-18의 보다 높은 수준을 갖는다. SARS-CoV-감염된 기도 상피 세포 (AEC)는 다량의 CCL3, CCL5, CCL2 및 CXCL10을 생산한다. 염증유발 시토카인 (IFN-γ, IL-1, IL-6, IL-12 및 TGFβ) 및 케모카인 (CCL2, CXCL10, CXCL9 및 IL-8)의 높은 혈청 수준은 또한 악화되지 않은 SARS를 갖는 개체와 비교하여 중증 질환을 갖는 SARS 환자에서 관찰되었다. 염증유발 시토카인 및 케모카인 이외에도, 치사 SARS를 갖는 개체는 건강한 대조군 또는 경도-중등도 질환을 갖는 개체와 비교하여 상승된 수준의 IFN (IFN-α 및 IFN-γ) 및 IFN-자극된 유전자 (ISG) (CXCL10 및 CCL-2)를 나타냈다. 집합적으로, 이용가능한 데이터는 선천성 면역 염증유발 신호전달이 CRS 및 SARS에서 중요할 수 있으며, 이는 이들 경로를 표적화하는 치료에 적용가능할 수 있음을 시사한다.
IRAK4는 미도솜-연관 톨-유사 수용체 (TLR) 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10, 및 많은 인간 선천성 면역 반응을 매개하는 인터류킨 (IL)-1 패밀리 수용체 (IL-1R, IL-18R 및 IL-33R)의 하류의 주요 세포내 신호전달 노드인 세린, 트레오닌 키나제이다. 바이러스 및 항-바이러스 숙주 반응으로부터 직접 나오는 염증 신호에 추가로, SARS에서 발생하는 세포 파편의 대량 생산은 TLR 패밀리의 수용체를 또한 자극하는 손상-연관 분자 패턴 (DAMP)을 제시한다. 따라서, IRAK4는 SARS-CoV-2 감염으로 인한 CRS에 대한 잠재적 치료로서 매력적인 표적이다.
최근의 시험관내 및 생체내 실험은 TLR이 SARS 감염 및 염증에서 역할을 한다는 것을 암시하였다. 병원성 인간 코로나바이러스는 TLR4를 통해 폐 대식세포 시토카인/케모카인 생산을 증가시킴으로써 급성 폐 손상을 촉진하는 산화된 인지질 (OxPL)을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 추가로, SARS 스파이크 단백질 (S)은 TLR2를 통해 높은 수준의 염증성 시토카인을 유도하는 것으로 나타났고; TLR4 및 TLR9 둘 다는 SARS-Cov 감염에 의해 유도되고, 염증유발 시토카인의 생산과 상관관계가 있다. 마지막으로, SARS-CoV 특이적 GU 풍부 ssRNA 단편은 TLR7 및 TLR8을 통해 높은 수준의 TNF-α, IL-6 및 IL-12를 유도하며, 이는 SARS-CoV GU-풍부 ssRNA가 SARS 감염 및 ARDS에서 염증성 시토카인을 유도하는 데 역할을 할 수 있음을 시사한다.
IRAK4 키나제 활성의 억제는 시토카인, 예컨대 제I형 인터페론 (IFN), 염증성 시토카인 IL-6, TNF-α 및 IL-1β, 뿐만 아니라 자가면역 및 염증성 질환의 주요 구동인자인 추가의 Th1 및 Th17-유도 시토카인, 예컨대 IL-12 및 IL-23의 생산을 차단한다.
PF-06650833은 수많은 전임상 모델에서 염증을 억제하였다. 내독소-유도된 염증의 급성 모델에서, 경구로 투여된 PF-06650833은 래트에서 LPS-유도된 TNFα를 용량-의존성 방식으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 추가적으로, PF-06650833은 이미퀴모드 (TLR7 효능제)-유발된 피부 염증의 5-일 뮤린 모델에서 귀 종창을 용량-의존성 방식으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 래트 콜라겐-유발된 관절염 모델에서, PF-06650833은 뒷발 종창을 유의하게 감소시켰다. 이들 데이터는 PF-06650833이 생체내에서 TLR-유도된 염증의 효과적인 억제제임을 입증한다.
PF-06650833은 건강한 성인에서 hsCRP의 수준을 용량-의존적으로 감소시켰다 (도 10).
PF-06650833은 건강한 성인 및 RA 환자에서 지금까지 수행된 임상 연구에 기초하여 허용되는 안전성 프로파일로 일반적으로 잘 허용되었다. 탐색적 노출-반응 모델은 PF-06650833 최소 관찰 농도 (Cmin)를 시험관내 90% 억제 농도 ([IC90]) 초과로 유지하는 것이 최대 CRP 감소에 바람직하다는 것을 시사한다. Q6H 투여된 200 mg PF-06650833 IR 현탁액의 용량은 TLR7/8 리간드-유도된 IL-6 생산을 90% 초과만큼 억제할 것으로 예상되며, 이는 CRP의 약 50-60% 감소로 해석될 것이다. ARDS에 의해 악화된 COVID-19에서의 높은 사망률, 및 COVID-19 환자에서의 전체 사례 사망률을 고려하면, 200 mg IR 제제 Q6H의 PF-06650833 용량은 전체 긍정적 이익-위험 프로파일을 유지하면서 최대 시토카인 억제를 제공할 것으로 예상된다.
CYP3A의 강한 억제제 (예를 들어, 리토나비르)의 병용 투여를 피할 수 없는 경우에, PF-06650833의 200 mg IR QD (정제를 경구로 복용할 수 없는 대상체의 경우) 또는 200 mg MR 정제 (정제를 경구로 복용할 수 있는 대상체의 경우)로의 용량 감소가 권장되고, 높은 표적 커버리지를 제공할 것이다.
PF-06650833의 PK에 대한 신장 손상의 영향은 공지되어 있지 않다. PF-06650833의 낮은 신장 배설을 고려하면, 이는 어떠한 용량 감소 없이도 안전할 것으로 예상된다. 그러나, CV 및 실험실 파라미터에 대한 영향이 모니터링되어야 한다. PF-06650833은 중등도 내지 중증 신장 손상 환자에서 강한 CYP3A 억제제와 함께 사용되지 않아야 한다.
본 출원인은 기계적 환기를 필요로 하는 SARS-CoV-2-유발 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 갖는 입원 성인 남성 및 여성 환자에서 임상시험용 약물인 PF-06650833의 효능 및 안전성의 무작위화, 개방-표지, 현대 사례-대조, 병행 군 2상 연구를 제안한다.
대상체는 기계적 환기 개시 24시간 이내에 스크리닝될 것이다. 확인된 SARS-CoV-2 감염을 가지며 모든 다른 포함 및 배제 기준을 충족하는 대상체는 기계적 환기 개시 48시간 이내에 무작위화될 것이다. 적극 치료로 무작위화된 대상체는 연구 등록 시점에 시작하여 최대 28일 동안 또는 하기: 사망, 병원으로부터의 퇴원, 또는 SARS-CoV-2 이전의 그의 임상 기준선 (보충적 산소에 대한 필요성에 의해 정의됨)으로의 복귀 14일 후 중 하나의 조기 발생까지, 6시간마다 경구로 (NG 또는 OG 튜브를 통해) 투여되는 PF-06650833 200 mg 즉시 방출 (IR) 현탁액을 투여받을 것이다. 정제를 구강 (PO)에 의해 복용할 수 있는 대상체는 변형 방출 (MR) 정제로서 400 mg PF-06650833을 경구로 1일 1회 (QD), 바람직하게는 공복 상태 하에 (적어도 식후 4시간 및 식전 1.5시간) 투여받을 것이다. 연구 약물의 모든 투여는 SARS-CoV-2를 표적화하는 치료를 포함할 수 있는 현행 SOC 치료에 추가될 것이다 (문헌 [Concomitant Medications, Section 6.1.7] 참조). 대상체는 다양한 임상, 바이오마커, 안전성 및 실험실 파라미터에 대해 입원 동안 매일 평가될 것이다.
연구 집단은 집중 치료실로부터 유래될 것이고, 실험실-확인된 SARS-CoV-2 감염, 증가된 염증의 증거, 및 기계적 환기 또는 체외 막 산소공급을 필요로 하는 중증 급성 호흡기 증후군을 갖는 18 내지 75세 (경계값 포함)의 성인 남성 및 여성 대상체로 이루어질 것이다. 표준 관리에 추가된 PF-06650833, 또는 표준 관리 (SOC) 치료 단독을 2:1 비로 받을 최대 총 대략 61명의 환자가 동원될 것이다.
이 2상 연구의 1차 목적은 COVID-19, 증가된 염증의 증거, 및 입원 시에 기계적 환기 또는 체외 막 산소공급을 필요로 하는 ARDS를 갖는 환자에서의 결과를 개선시키는 데 있어서 표준 관리 치료 단독과 비교하여 표준 관리에 추가된 PF-06650833의 효능을 평가하는 것이다.
본 연구의 2차 목적은 표준 관리에 추가된 PF-06650833으로의 치료가 표준 관리와 비교하여 중증 Covid-19에서 사망률을 감소시키는지, 임상 상태를 개선시키는지, 병원 및 ICU 기간을 감소시키는지, 및/또는 달리 임상 상태를 개선시키는지 여부를 결정하고, 중증 Covid-19를 갖는 환자에서 PF-06650833의 안전성을 평가하는 것이다.
대상체는 최대 30일 동안 연구 중에 있을 것으로 예상될 수 있으며, 이는 무작위화 전 최대 2-일 기간, 및 최대 28일의 연구 약물 투여를 포함할 것이다. 추적 평가 (전화에 의한 것일 수 있음)는 대상체 상태를 체크하기 위해 무작위화 후 최대 60일 수행될 수 있다.
실시예 6
조기 발병 SARS-CoV-2 간질성 폐렴을 갖는 환자에 대한 토파시티닙 치료
다초점성 간질성 폐렴은 집중 치료실 내 입원 및 SARS-CoV-2 감염 중 사망의 가장 흔한 원인이며, 입원한 폐렴 환자의 최대 25%는 5-10일 이내에 기계적 환기 또는 구강-기관 삽관을 필요로 한다.
폐포-간질성 손상의 병리학적 및 병리생리학적 특색에 관한 정보는 매우 제한적이지만, 대부분 유사한 임상 행동을 갖는 다른 코로나바이러스 감염 (SARS1, MERS)에 대해 수집된 소수의 이용가능한 데이터는 1차 병원성 메카니즘으로서 강한 "시토카인 폭풍"을 나타내는 것으로 보이며, 그 결과 폐 간질의 염증성 침윤물, 대식세포 활성화, 거대 세포 형성 및 후속 연장된 폐포 손상이 발생한다.
현재, 효과적인 항바이러스 치료는 이용가능하지 않다. 가장 유망한 항바이러스 약물인 렘데시비르는, 적어도 이탈리아에서 독성 및 제한된 이용가능성으로 인해, 중증 불응성 사례에서만 구제 및/또는 온정적 요법으로서 사용된다.
그러나, 예비 증거는 코로나 바이러스-유도된 염증의 공격적 치료의 효능에 대해 축적 중이다. 일부 사례 시리즈는 SARS-CoV-2에 걸린 환자에서 다초점성 간질성 폐렴의 중증도를 감소시키는 데 있어서 항-IL6 전략의 유효성을 나타냈고, 이는 이러한 환자에서의 폐 손상의 발병기전에서의 IL-6의 주요 역할을 시사하며, 이탈리아 규제 기관 (AIFA)에 의해 최근에 승인된 임상 연구에서, IL-6 수용체를 표적으로 하는 토실리주맙이 병용 항바이러스 요법 없이 사용된다.
또한, 수용체 (IL-6R)에의 IL-6 결합 후의 세포내 신호전달은 주로 gp130의 세포질 부분에 구성적으로 결합되어 gp130 이량체화에 의해 활성화되는 JAK1을 통해 발생한다. 녹아웃 마우스의 생성은 JAK1이 생체내에서 IL-6에 의해 활성화된 우세한 키나제이고, gp130이 추가의 시토카인, 예컨대 IL-11, 온코스타틴 M, 섬모 신경영양 인자, 백혈병 억제 인자, 시토카인의 IL-6 패밀리의 일부로 간주되는 카디오트로핀-유사 시토카인 인자에 대한 신호전달 수용체로서 작용한다는 것을 확인하였다. 시험관내 연구는 토파시티닙이 5 및 10 mg 둘 다에서 IL-6/STAT3 신호전달을 억제한다는 것을 보여준다.
따라서, 상기 증거에 기초하여, JAK1을 차단하는 것은 코로나-바이러스 감염을 갖는 환자에서 IL-6 유도된 염증을 하향-조절하는 것을 임상적으로 보상할 수 있다.
토파시티닙은 야누스 키나제 (JAK) 억제제이다. JAK는 세포 막 상의 시토카인 또는 성장 인자-수용체 상호작용으로부터 발생한 신호를 전달하여 조혈 세포 과정 및 면역 세포 기능에 영향을 미치는 세포내 효소이다. 신호전달 경로 내에서, JAK는 유전자 발현을 포함한 세포내 활성을 조정하는 신호 전달자 및 전사 활성인자 (STAT)를 인산화 및 활성화시킨다. 토파시티닙은 JAK의 지점에서 신호전달 경로를 조정하여, STAT의 인산화 및 활성화를 방지한다. JAK 효소는 JAK (예를 들어, JAK1/JAK3, JAK1/JAK2, JAK1/TyK2, JAK2/JAK2)의 쌍형성을 통해 시토카인 신호전달을 전달한다. 토파시티닙은 JAK1/JAK2, JAK1/JAK3 및 JAK2/JAK2 조합물의 시험관내 활성을 각각 406, 56 및 1377 nM의 IC50으로 억제하였다. 약역학적 데이터는 항-IL6 신호전달의 최대 억제가 적어도 정상적인 건강한 개체에서 10 mg bid를 필요로 한다는 것을 보여주었다.
토파시티닙 10 mg BID의 안전성 프로파일은 8주 이상의 지속기간 동안 RA, PsA, 및 UC 환자에서 잘 특징화되어 있다. 이 용량은 치료 이익의 유지를 위해 필요한 경우에 보다 장기간의 사용에 대한 잠재력을 갖는 UC 환자에서 최대 16주 유도 요법에 대해 미국 및 EU에서 현재 승인되어 있다. 따라서, 토파시티닙 10 mg BID를 이용한 단기간 치료에 대한 최소한의 안전성 우려가 있다.
연구의 1차 목적은 PaO2/FiO2를 150 초과로 유지하거나, 또는 PaO2 데이터가 이용가능하지 않은 경우, FiO2 0.5로 SO2를 94% 초과로 유지하기 위해, 기계적 환기 및/또는 구강-기관 삽관을 필요로 하는 SARS-CoV-2 감염된 환자의 수를 감소시키는 것이다.
SARS-CoV-2 감염 환자에서의 2차 목적은 바이러스-유도 시토카인 폭풍; 중증 폐 기능 악화의 발생; 다발성 기관 기능장애; 및 사망을 예방하는 것이다.
출원인은 전향적, 단일 코호트, 개방 표지 2상 임상 연구를 제안한다. 환자는 기준선 (시간 0)에서 평가될 것이고, 14일 동안 또는 퇴원시까지 추적될 것이다. 기준선에서 및 24시간마다 하기 항목을 평가할 것이다: 혈류역학 및 호흡 파라미터; 헤모글로빈 수준; 호중구 및 혈소판 계수; ALT; 동맥 혈액 시험; 혈당증; 프로-칼시토닌; 및 CRP. 기준선 및 제+7일 및 제+14일에, 7cc의 혈청을 보관하여 IL-6; 계면활성제 단백질 D; KL-6; 및 vWF 수준의 혈청 수준을 평가할 것이다. 병원 입원으로부터 24시간 이내에 기계적 환기 또는 ICU 이송을 필요로 할 환자는 분석에서 제외될 것이다. 약물을 중단한 지 14일 후에, 모든 환자를 직접 임상 검사 또는 전화 연락 (퇴원한 경우)을 통해 평가할 것이다. 임의의 유의한 임상 사건이 CRF에 기록될 것이다.
SARS-CoV-2로 감염된 환자는 즉시 방출 (IR) 토파시티닙 10 mg을 1일 2회 (BID) 경구로 투여받을 것이다. 치료는 입원으로부터 12시간 이내에 시작되어 14일 동안 유지될 것이다. 총 1일 용량은 중증 신장 손상 (GFR 30-60 ml/분)을 갖는 환자; 중등도 간 손상을 갖는 환자 (토파시티닙은 중증 간 손상에서 권장되지 않음); CYP3A4의 강력한 억제제를 받은 환자 (예를 들어, 이트라코나졸); 및 CYP3A4의 중등도 억제 및 CYP2C19의 강력한 억제 둘 다를 유도하는 1종 이상의 병용 의약을 받은 환자 (예를 들어, 플루코나졸)에서 50%만큼 1일 2회 5 mg으로 감소될 것이다.
10 mg BID 용량에서는, 다수의 다른 시토카인, 예컨대 IFNγ, IL-15, IL-21 및 IL-27의 실질적 억제에 이외에도, IL-6의 대략 80% 억제가 예상될 수 있다.
10 mg BID 용량에서는, 혈장 토파시티닙 농도가, 5 mg BID의 보다 낮은 용량과 달리, 정상-상태에서 24-시간 투여 간격 전반에 걸쳐 IL-6 억제에 대해 IC50 초과로 유지된다. 10 mg BID 용량은 시토카인의 잠재적 증가 및 ARDS로의 진행을 제어하는 데 있어서 5 mg BID보다 더 우수한 항염증 효과를 제공한다. 시토카인 억제의 예상된 규모는 5 mg BID 용량에서 더 낮았으며, IL-6의 대략 60% 예측된 억제를 가졌다.
COVID-19 감염된 환자에서 IR 토파시티닙 10 mg BID로의 치료 동안 항바이러스 약물로의 배경 치료가 요구된다. 일부 항바이러스 약물은 약물-약물 상호작용 (DDI)의 잠재력을 갖고, 토파시티닙 용량의 조정이 요구될 수 있다. COVID-19 환자의 치료를 위해 평가되었거나 또는 사용되고 있는 항바이러스 약물의 예, 및 각각의 약물과 함께 IR 토파시티닙 10 mg BID의 사용에 대한 지침이 하기에 제공된다.
토파시티닙과 히드록시클로로퀸 (HCQ) 사이에는 DDI가 예상되지 않고, HCQ와 병용 투여시 토파시티닙의 용량 조정이 필요하지 않다. 토파시티닙 용량 조정은, 항생제 아지트로마이신이 단독으로 또는 HCQ와 조합되어 공동-투여되는 경우에 필요하지 않다.
제한된 데이터가 렘데스비르에 대해 이용가능하지만, 이러한 뉴클레오시드 유사체 항바이러스 약물은 토파시티닙 노출에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않고, 토파시티닙에 대한 용량 조정이 권장되지 않는다.
파비피라비르에 대한 이용가능한 정보는, 파비피라비르가 CYP3A4의 강력한 억제제 또는 유도제가 아니고, 공동-투여시 토파시티닙의 용량 조정이 권장되지 않는다는 것을 나타낸다.
리토나비르 및 로피나비르는 강력한 CYP3A4 억제로 인해 토파시티닙 노출을 증가시킬 것으로 예상된다. 따라서, 이들 약물을 토파시티닙과 개별적으로 또는 조합하여 공동-투여하는 경우, 토파시티닙 용량은 5 mg BID를 초과하지 않아야 한다.
오셀타미비르에 대한 이용가능한 정보는 오셀타미비르가 간 에스테라제에 의해 광범위하게 대사되고, CYP3A4의 강력한 억제 또는 유도를 유발하는 것으로 공지되어 있지 않음을 나타낸다. 공동-투여시 토파시티닙의 용량 조정은 권장되지 않는다.
리바비린과 공동-투여될 때 토파시티닙의 용량 조정은 필요하지 않다.
모든 환자는 히드록시클로로퀸 (400-600 mg/d) 및 저분자량 헤파린으로 예방 투여량으로 피하로 치료되어야 한다.
헤르페스 대상 포진 재활성화 및 박테리아성 중복감염에 대한 위험을 감소시키기 위해, 아시클로비르 및 코-트리목사졸에 의한 예방이 제1일 내지 제14일에 시작될 것이다.
기계적 환기를 필요로 할 환자에서, 토파시티닙 치료를 중단하고, 지역 프로토콜에 따라 구제 요법을 시작할 것이다 (예를 들어, 레메사비르 및/또는 토실리주맙).
실시예 7
Covid-19 폐렴을 갖는 입원 환자에서의 위약을 사용한 표준 관리 및 표준 관리 이외에도 토파시티닙을 비교하는 다기관 무작위화, 이중 맹검, 위약-대조 시험을 수행하였다.
무작위화 전에 폴리머라제-연쇄-반응에 의해 결정된 바와 같은 실험실-확인된 SARS-CoV-2 감염, 방사선촬영 영상화에 의해 확인된 Covid-19 폐렴의 증거를 갖고, 72시간 미만 동안 입원하고 지역 관리기준에 따라 표준 관리 치료를 받은 18세 이상의 환자가 포함되었다. 주요 배제 기준은 무작위화 당일에 비-침습성 환기, 침습성 기계적 환기, 또는 체외 막 산소공급 (ECMO)을 필요로 함, 이전 병력 또는 현재 혈전증, 면역손상 환자, 및 적극 치료를 필요로 하는 임의의 현재 악성종양 또는 림프증식성 장애였다.
적격 환자를 무작위화하여 4개의 블록으로 1:1 비로 토파시티닙 또는 위약을 제공하였고, 중앙 은폐식, 웹-기반, 자동화 무작위화 시스템을 사용하여 현장에 따라 계층화하였다. 토파시티닙에 배정된 환자는 경구 토파시티닙 10 mg을 최대 14일 동안 또는 퇴원시까지 (어느 쪽이든 더 이른 쪽) 1일 2회 투여받았다. < 50 mL/분/1.73 m2의 계산된 크레아티닌 클리어런스 (Cr Cl)를 갖는 환자, 중등도 간 장애를 갖는 환자, 및 강한 CYP3A4 억제제를 병용 사용하거나, 또는 중등도 CYP3A4 억제제 및 강한 CYP2C19 억제제의 조합을 사용하는 환자에 대해 1일 2회 5 mg의 감소된 용량 요법을 제공하였다. 시험 시점에 Covid-19에 대한 표준 관리 치료는 담당 의사의 판단 하에 투여되었고, 글루코코르티코이드, 항생제, 항응고제 및/또는 항바이러스제를 포함할 수 있었다.
기준선 평가는 인구통계, 관련 의료 병력 및 실험실 데이터를 포함하였다. 참가자는 입원 동안 매일 (제28일까지) 평가되었다. 추적 방문은 제14일 또는 제28일 전에 퇴원한 사람들에 대해 제14일 및 제28일에 이루어졌다.
1차 결과는 제28일까지 사망 또는 호흡 부전의 누적 발생률이었다. 이는 참가자가 28일의 추적 동안 임의의 시점에 질환 중증도의 8-포인트 국립 알레르기 및 감염성 질환 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases; NIAID) 순위 척도 상에서 카테고리 1, 2 또는 3을 획득한 경우로 정의되었다. 고-유동 산소 장치 (카테고리 3)를 사용한 시험에 등록된 환자의 경우, 이들이 카테고리 1 또는 2로의 임상 악화를 나타내는 경우에 1차 결과를 달성한 것으로 간주하였다. 1차 결과의 경우는 구성원은 시험군 할당을 알지 못하는 독립적 임상 사건 분류 위원회에 의해 판단되었다.
2차 효능 결과는 1차 결과의 개별 성분의 누적 발생률 (모든-원인에 의한 사망 및 호흡 부전), 제28일에서의 사망 또는 호흡 부전의 발생, 제14일에서의 질환 중증도의 NIAID 순위 척도, 제28일에서의 질환 중증도의 NIAID 순위 척도, 제14일 및 제28일에 생존하고 기계적 환기 또는 ECMO를 사용하지 않는 상태, 제14일 및 제28일에 생존하고 입원하지 않은 상태, 제28일에 입원 중이고 보충적 산소를 필요로 하는 상태, 열, 기침, 및 환기 또는 산소 지원에 대한 필요성의 해소로서 정의되는 치유, 제28일에 ICU에서 또는 환기 지원 하에 있는 상태, 병원 체류 기간, ICU 체류 기간, 및 28일에서의 기계적 환기가 없는 일수였다. 유해 사건의 발생률 및 중증도를 평가하였다. 이들 사건은 규제 활동을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities; MedDRA) 버전 23.1에 따라 코딩되었다.
1차 효능 분석은 모든 무작위화된 참가자를 포함하였다. 토파시티닙 군에서는 15%의 사건률 (사망 또는 호흡 부전) 및 위약 군에서는 30%의 사건률 (사망 또는 호흡 부전)을 가정하여, 1:1 무작위화로 260명의 환자를 배정하여 1차 결과에서 15 백분율 포인트의 군간 차이를 검출하는 적어도 80% 검정력을 제공하는 것으로 추정되었다.
기준선 카테고리 변수는 상대 및 절대 빈도로서 제시된다. 기준선 연속 변수는 평균 및 표준 편차 또는 중앙값 및 사분위간 범위 (IQR)를 사용하여 요약된다. 효능에 대한 1차 결과 (제28일까지의 사망 또는 호흡 부전의 비율)에 대한 결론을, 공변량으로서 Covid-19에 대한 항바이러스 요법의 치료 및 포함과 함께, 2진 회귀 + 피르트 보정(Firth correction)을 통해 분석하였다. 군 사이의 위험 비 및 그의 95% 신뢰 구간 (CI)을 항바이러스 요법에 대해 조정된 이항 분포로 일반화된 선형 모델을 사용하여 계산하였다. 제1일에 등록된 항바이러스 치료를 통계적 모델에서 사용하였다. 제28일까지 병원내 사망에 대한 개입의 효과를 콕스 퇴행으로부터 유래된 위험 비 (HR)로서 표현하였다. 이분성 2차 결과를 1차 결과와 유사하게 분석하였다. 순위 데이터에 대해, 기준선에서 항바이러스 요법의 포함에 대해 조정된 비례 오즈 모델을 사용하였다. 1.0 미만의 오즈비 (OR)는 순위 척도로 평가된 임상적 개선을 나타낸다. 안전성 분석은 적어도 1회 용량의 연구 개입을 취한 모든 무작위화된 참가자를 포함하였다. 심각한 프로토콜 일탈을 보인 참가자를 제외하고 1차 결과를 위한 프로토콜에 따른 분석을 수행하였다. 사전-명시된 하위군 분석은 연령, 성별, 병용 항바이러스 사용, 병용 코르티코스테로이드 사용, 및 증상 발병으로부터 무작위화까지의 시간을 포함하였다.
모든 효과 측정에 대해 95% CI를 추정하였다. 2차 결과에 대한 CI의 폭은 다중 비교를 위해 조정되지 않았으므로, 간격은 확정적 치료 효과를 추론하는 데 사용되지 않아야 한다. 모든 분석은 SAS 소프트웨어 버전 9.4 및 R 소프트웨어 버전 3.6.3 (R 파운데이션)을 사용하여 수행하였다.
1차 결과는 제28일에 초기에 사망 또는 호흡 부전의 발생이었다. 그러나, 28일 동안 이들 사건의 누적 발생률이 단지 하나의 특정 시점에서의 사건률보다 임상적으로 더 의미있는 것으로 간주되었기 때문에, 이는 28일까지 사망 또는 호흡 부전의 발생으로 변화되었다.
기준선 인구통계학적 및 임상적 특징은 일반적으로 시험군 사이에서 잘 균형을 이루었다 (표 1).
표 1. 기준선*에서의 환자의 특징
Figure pct00005
Figure pct00006
ICU, 집중 치료실; IQR, 사분위간 범위; SD, 표준 편차.
*기준선에서의 환자의 특징은 시험군 사이에서 잘 균형을 이루었다.
‡인종 군을 조사자에 의해 결정하고, 사례-보고서 형식 상에 기록하였다.
결과
1차 및 2차 효능 결과를 표 2에 제공한다.
표 2
Figure pct00007
Figure pct00008
*치유는 열, 기침, 및 환기 또는 산소 지원에 대한 필요의 해소를 지칭한다. CI는 신뢰 구간; HR, 위험 비; ICU, 집중 치료 단위; IQR, 사분위간 범위; NIAID 국립 알레르기 및 감염성 질환 연구소를 나타낸다.

Claims (28)

  1. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  2. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 5 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  3. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  4. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 11 mg의 토파시티닙 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  5. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 토파시티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  6. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 2.5-15 mg의 토파시티닙 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  7. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  8. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 50%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  9. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  10. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 및 IL-8 수준은 각각 적어도 35%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  11. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-8 및 TNFα 수준은 각각 적어도 35%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  12. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID를 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IFNα, IFNβ 및 TNFα 수준은 각각 적어도 35%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  13. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNγ, IL-6, IL-15, IL-21 및 IL-27 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  14. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 10 mg의 토파시티닙 BID 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 토파시티닙을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IFNα, IFNγ, IL-2, IL4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL13, IL-15 및 IL-23 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  15. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  16. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하는, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  17. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 PF-06650833 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  18. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 100-800 mg의 PF-06650833 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  19. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  20. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6 수준은 적어도 75%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  21. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  22. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1 및 TNFα 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  23. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα 및 IFNγ 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  24. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα 및 IFNγ 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  25. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  26. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  27. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 400 mg의 PF-06650833 QD 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 경구로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 50%만큼 감소되고, IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
  28. SARS-CoV-2 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 200 mg의 PF-06650833 Q6H 또는 등가량의 그의 제약상 허용되는 염 형태의 PF-06650833을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 CRP 수준은 적어도 50%만큼 감소되고, IL-6, IL-1, TNFα, IFNα, IFNγ 및 CXCL8 수준은 각각 적어도 20%만큼 감소되는 것인, SARS-CoV-2에 감염된 환자를 치료하는 방법.
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