JP2023515765A - Ｂｉ８５３５２０と化学療法薬の併用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化学療法薬と併用して腫瘍を治療するための医薬品の製造における、ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
Description
関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年２月５日に出願された中国特許出願第２０２０１００８０７５７．１号に基づく優先権を主張し、その内容は本出願の一部として参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年２月５日に出願された中国特許出願第２０２０１００８０７５７．１号に基づく優先権を主張し、その内容は本出願の一部として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、薬化学分野に属する。具体的に、本発明は、化学療法薬と併用して腫瘍を治療するための医薬品の製造における、ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
癌は、人間の生命と健康を脅かす最も深刻な疾患の１つである。世界中で毎年７００万人は癌で亡くなる。現在、癌の治療には、手術療法、薬物療法、放射線療法、および免疫療法の４つの主な方法、ならびに補助療法がある。その中でも、癌の薬物療法としては、標的薬物療法と化学療法が含まれる。現在の種々の治療法の中で、標的薬物療法と化学療法は依然として重要な位置を占めており、癌に対する重要な標準治療法である。例えば、カルボプラチン／パクリタキセル併用の化学療法は、卵巣癌の治療法の第一選択であり、また、パクリタキセル系医薬品などの化学療法薬は、胃癌の治療法にも不可欠である。しかしながら、標的薬物療法および化学療法薬における単一薬剤による療法の最大の問題は、自然耐性と獲得耐性を含む薬剤耐性にあり、化学療法の全体的な緩解率が低く、且つ緩解期が限られていることにつながる。
したがって、化学療法における単一薬剤の有効性を改善し、薬剤耐性の問題をさらに克服する方法を見つけることは、癌の治療において早急に解決すべき技術的問題である。
一態様では、本発明は、化学療法薬と併用して腫瘍を治療するための医薬品の調製における、ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩の使用を提供し、ここで、前記のＢＩ８５３５２０は、２－フルオロ－５－メトキシ－４－［（４－（２－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－オキシ）－５－トリフルオロメチル－ピリミジン－２－イル）アミノ］－Ｎ－（１－メチル－ピペリジン－４－イル）ベンズアミド（ＷＯ２０１００５８０３２を参照）であり、前記の化合物の構造は以下のとおりである。
オプションとして、前記の化学療法薬はＰＬＤ、タキサン系、またはシスプラチンである。
オプションとして、前記の腫瘍はＮＲＡＳ変異腫瘍を含まない。
オプションとして、前記の腫瘍は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、軟部肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、頭頸部扁平上皮癌、鼻咽頭癌、食道癌、精巣癌、胃癌、肝癌、膵臓癌または黒色腫である。
オプションとして、前記の腫瘍は、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、胃癌または肺癌である。前記の肺癌は、肺扁平上皮癌であることが好ましい。
オプションとして、前記の化学療法薬はＰＬＤである。
オプションとして、前記の腫瘍は卵巣癌であり、特にプラチナ耐性卵巣癌である。
オプションとして、前記の化学療法薬はタキサン系であり、特にドセタキセル、及びパクリタキセルである。
オプションとして、前記の腫瘍は、前立腺癌、食道癌または胃癌である。
オプションとして、前記の薬学的に許容される塩は、ＢＩ８５３５２０酒石酸塩である。
別の一態様では、本発明は、腫瘍を治療するための医薬品の調製における、ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩と化学療法薬との使用を提供し、前記の化合物の構造は以下のとおりである。
オプションとして、前記の化学療法薬はＰＬＤ、タキサン系、またはシスプラチンである。
オプションとして、前記の腫瘍はＮＲＡＳ変異腫瘍を含まない。
オプションとして、前記の腫瘍は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、軟部肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、頭頸部扁平上皮癌、鼻咽頭癌、食道癌、精巣癌、胃癌、肝癌、膵臓癌または黒色腫である。
オプションとして、前記の腫瘍は、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、胃癌または肺癌である。前記の肺癌は、肺扁平上皮癌であることが好ましい。
オプションとして、前記の化学療法薬はＰＬＤである。
オプションとして、前記の腫瘍は卵巣癌であり、特にプラチナ耐性卵巣癌である。
オプションとして、前記の化学療法薬はタキサン系であり、特にドセタキセル、及びパクリタキセルである。
オプションとして、前記の腫瘍は、前立腺癌、食道癌または胃癌である。
オプションとして、前記の薬学的に許容される塩は、ＢＩ８５３５２０酒石酸塩である。
別の一態様では、本発明は、ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩と、化学療法薬とを含む医薬品の組み合わせを提供し、ここで、前記のＢＩ８５３５２０の構造式は以下のとおりである。
オプションとして、前記の化学療法薬はＰＬＤ、タキサン系、またはシスプラチンである。
オプションとして、前記の化学療法薬はＰＬＤである。
オプションとして、前記の化学療法薬はタキサン系であり、特にドセタキセル、及びパクリタキセルである。
オプションとして、前記の薬学的に許容される塩は、ＢＩ８５３５２０酒石酸塩である。
別の一態様では、本発明は、ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩と化学療法薬とを被験者に投与することを含む、腫瘍を治療する方法を提供し、前記の化合物の構造は以下のとおりである。
オプションとして、前記の方法は、ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩と、有効量の化学療法薬とを被験者に投与することを含む。
オプションとして、前記の化学療法薬はＰＬＤ、タキサン系、またはシスプラチンである。
オプションとして、特に有効量のＢＩ８５３５２０と、有効量のＰＬＤ、タキサン系、またはシスプラチンとを投与する。
オプションとして、前記の腫瘍はＮＲＡＳ変異腫瘍を含まない。
オプションとして、前記の腫瘍は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、軟部肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、頭頸部扁平上皮癌、鼻咽頭癌、食道癌、精巣癌、胃癌、肝癌、膵臓癌または黒色腫である。
オプションとして、前記の腫瘍は、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、胃癌または肺癌。前記の肺癌は、肺扁平上皮癌であることが好ましい。
オプションとして、前記の化学療法薬はＰＬＤである。
オプションとして、前記の腫瘍は卵巣癌であり、特にプラチナ耐性卵巣癌である。
オプションとして、前記の化学療法薬はタキサン系であり、特にドセタキセル、及びパクリタキセルである。
オプションとして、前記の腫瘍は、前立腺癌、食道癌または胃癌である。
オプションとして、前記のＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩は、化学療法薬と同時に、交互に、または順次に投与される。
オプションとして、前記の薬学的に許容される塩は、ＢＩ８５３５２０酒石酸塩である。
以下、実施例により、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。
以下の実施例における特定の条件のない実験方法は、このような反応の通常の条件、または製造業者によって提案された条件に従って実施することができる。
以下の実施例で使用される実験材料および試薬は、別段の指定がない限り、市販品から得ることができる。
本発明は、化学療法薬と併用して腫瘍を治療するための医薬品の製造における、ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。また、本発明は、腫瘍を治療するための医薬品の調製における、ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩と化学療法薬との使用に関する。さらに、本発明は、有効量のＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩と、化学療法薬とを被験者に投与することを含む、腫瘍を治療する方法に関する。
本明細書で使用される「化学療法」という用語は、化学療法薬を経口、静脈内、または体腔内などの方式で投与した後、血液循環を介して全身のほとんどの器官および組織に化学療法薬を分配させる、悪性腫瘍の全身療法を指す。化学療法薬は、腫瘍細胞の成長や増殖のさまざまな段階で機能し、腫瘍細胞を阻害または殺傷することができる。これは、悪性腫瘍を治療するための最も効果的な方法の１つである。一部の実施形態では、上記の化学療法薬は、ＰＬＤ、ドセタキセル、パクリタキセル、またはシスプラチンである。
一部の実施形態では、前記の腫瘍はＮＲＡＳ変異腫瘍を含まない。一部の実施形態では、前記の腫瘍は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、乳癌、未分化小細胞性支气管肺癌、非小細胞性支气管肺癌、非小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、卵巣癌、軟部肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、頭頸部扁平上皮癌、鼻咽頭癌、食道癌、精巣癌、胃癌、肝癌、膵臓癌、および黒色腫からなる群から選択される。一部の実施形態では、前記の腫瘍は、卵巣癌、胃癌または肺扁平上皮癌である。
本発明の他の実施形態では、前記の化学療法薬はＰＬＤである。
本明細書で使用される「ＰＬＤ」という用語は、ドキソルビシンリポソームとしても知られるペグ化リポソームドキソルビシンを指す。
本明細書で使用される「併用」、「併用療法」および「併用投与」などの用語は、１つの疾患の治療のために２つ以上の薬物を使用することを指す。一部の実施形態では、前記のＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩と化学療法薬との併用は、他の医薬品をさらに含む。一部の実施形態では、前記のＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩は、化学療法薬と同時に、交互に、または順次に投与される。
本明細書で使用される「ＮＲＡＳ」という用語は、２つの他の遺伝子：ＫＲＡＳおよびＨＲＡＳも含むＲＡＳ癌遺伝子ファミリーのメンバーである癌遺伝子を指す。これらの遺伝子は、細胞分裂、細胞分化、およびアポトーシスにおいて重要な役割を果たす。
本明細書で使用される「ＮＲＡＳ変異」という用語は、ＮＲＡＳ遺伝子に病原性変異が発生した場合、それによってコードされるＮ－Ｒａｓタンパク質が恒常的に活性化された状態になり、制御不能な細胞増殖、および腫瘍形成をもたらすことを意味する。
本明細書において、「薬学的に許容される」という用語は、毒性がなく、生物学的に許容可能であり、被験者への投与に適していることを意味する。
本明細書において、「薬学的に許容される塩」という用語は、毒性がなく、生物学的に許容され、個体への投与に適している塩を指す。前記の化合物の薬学的に許容される塩は、毒性がなく、生物学的に許容され、被験者への投与に適している酸付加塩であり、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、硝酸塩などの無機酸と前記の化合物によって形成される酸付加塩；および、ギ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、および式ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（ｎは０～４）などのアルカン－ジカルボン酸と形成される塩などの有機酸と前記の化合物によって形成される酸付加塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の従来の方法によって得られる。例えば、アミンなどの十分な塩基性を持つ化合物を、生理学的に許容される陰イオンを提供する適切な酸と反応させることによって得ることができる。一部の実施形態において、前記の塩は酒石酸塩である。
本明細書において、「被験者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を指す。哺乳動物とは、哺乳類の任意のメンバーを意味し、ヒト；チンパンジー、他の類人猿、サル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの農場動物；ウサギ、イヌ、ネコなどの家畜；ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類などの実験動物；などが含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例として、トリなどが含まれるが、これらに限定されない。「被験者」という用語は、特定の年齢や性別を意味するものではない。一部の実施形態では、被験者はヒトである。
本明細書で使用される「治療」という用語は、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることを指す。この効果は、以下の１つ以上の部分的または実質的に達成する効果を含む治療的な効果であり得る。例えば、疾患、病症または症候群の程度の部分的または全体的な減軽、疾患に関連する臨床症状または指標の改善、或いは疾患、病症または症候群の進行を遅延、抑制または低下する可能性である。
本明細書において、「有効量」という用語とは、疾患または病症の重症度、持続時間、進行または発症を軽減または改善すること、疾患または病症の退行を引き起こすこと、または症状の再発や進行を遅延させること、ならびに他の治療法の治療効果を増強または改善することに十分なＢＩ８５３５２０（またはその薬学的に許容される塩）または化学療法薬（特にＰＬＤ、ドセタキセル、又はシスプラチン）の量を指す。被験者に投与されるＢＩ８５３５２０（またはその薬学的に許容される塩）または化学療法薬（特にＰＬＤ、ドセタキセル、又はシスプラチン）の正確な量は、例えば、所定の医薬品または化合物、医薬製剤、投与経路、疾患、病症、治療される被験者または宿主の身分などの様々な要因に依存するが、当業者は通常通り決定することができる。たとえば、有効量の決定は、細胞増殖の程度、重症度、およびタイプにも依存する。当業者は、これらおよび他の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。他の治療薬と同時投与される場合、例えば、抗癌剤と同時投与される場合、他の治療薬の「有効量」は、使用される医薬品の種類に依存する。適切な投与量は、承認された治療薬では知られているが、当業者は、被験者の病症、治療される病症の種類、および前記の化合物またはその薬学的に許容される塩の量に応じて調整することができる。量が明記されていない場合、その量を仮定する必要がある。前記のＢＩ８５３５２０（またはその薬学的に許容される塩）の有効投与量は、１０μｇ～２０００ｍｇの範囲であり得る。これらの実施例は非制限的である。化学療法薬（特にＰＬＤ、ドセタキセル、又はシスプラチン）の有効量は、当業者に知られている。
ＢＩ８５３５２０（またはその薬学的に許容される塩）は、任意の適切な投与方法によって投与することができる。適切な方法には、被験者への経口、静脈内、筋肉内または皮下投与が含まれる。
したがって、前記のＢＩ８５３５２０（またはその薬学的に許容される塩）は、不活性希釈剤または吸収性食用担体などの薬学的に許容される担体と共に経口投与することができる。それらは、ハードシェルまたはソフトシェルを有するゼラチンカプセルに封入するか、錠剤に打錠するか、または患者の食品と直接混合することができる。経口投与の場合、前記の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つまたは複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口腔内錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤またはウエハー（ｗａｆｅｒ）剤として使用することができる。これらの製剤には、有効量の前記ＢＩ８５３５２０（またはその薬学的に許容される塩）が含まれている。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などには、例えば、トラガカント、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；または、ショ糖、果糖、乳糖、アスパルテームなどの甘味剤；または矯味剤をさらに含んでもよい。
また、前記のＢＩ８５３５２０（またはその薬学的に許容される塩）は、注入または注射によって静脈内または腹腔内に投与される。前記のＢＩ８５３５２０（またはその薬学的に許容される塩）および化学療法薬（特にＰＬＤ、ドセタキセル、又はシスプラチン）の溶液は、任意選択で無毒の界面活性剤と混合して、水で調製することができる。
注射または注入のための例示的な医薬剤形としては、滅菌水溶液、分散液、或いは滅菌注射・注入可能な溶液または分散液の即時調製に適する有効成分を含む滅菌粉末が含まれる。なお、最終的な剤形は、製造および保管の条件下で、無菌であり、流動性があり、且つ安定しているものである。
無菌の注射可能な溶液は、必要に応じて上記の他の成分とともに、必要な量の前記ＢＩ８５３５２０（またはその薬学的に許容される塩）を適切な溶媒に混合して、濾過、滅菌することによって調製される。無菌の注射可能な溶液を調製するための無菌粉末について、好ましい調製方法は、活性成分および滅菌濾過後の他の所望の成分からなる粉末を生成する、真空乾燥および凍結乾燥の技術であってもよい。
治療に必要なＢＩ８５３５２０（またはその薬学的に許容される塩）または化学療法薬（特にＰＬＤ、ドセタキセル、又はシスプラチン）の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、治療される疾患の性質、および患者の年齢や状態によっても変化する可能性があり、最終的に主治医または臨床医の裁量に決定される。一般的に、投与量は、１日あたり約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよい。
必要な投与量は、単回投与量、または適切な間隔での投与のための分割投与量である。
使用される略語の意味は以下の通りである。
ＡＴＣＣ アメリカンタイプカルチャーコレクション
ＡＴＶｓ 絶対腫瘍体積
ＢＩＤ １日２回投与
ＢＷＬ 体重減少
ＣＶ 変動係数
ＣＯ２ 二酸化炭素
ＣＲ 完全寛解
ｄ 日
ＥＣＡＣＣ 欧州認証細胞培養コレクション
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＦＣＳ ウシ胎仔血清
Ｈ 時間
ｋｇ キログラム
ＩＶ 静脈内投与
ＩＰ 腹腔内投与
０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ ０．５％ヒドロキシエチルセルロース
ｍｇ ミリグラム
ｍｌ ミリリットル
ｍｍ３ 立方ミリメートル
ＭＣＢ マスターセルバン
Ｍｅａｎ 平均値
ＭＴＤ 最大耐用量
ＭＴＶ 平均腫瘍体積
Ｎ／ｎ サンプル数
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＤＸ 患者由来の異種移植モデル
ＰＬＤ ペグ化リポソームドキソルビシン
ＲＰＭＩ １６４０ ＲＰＭＩ １６４０培地
ｐ．ｏ． 経口投与
ＰＲ 部分寛解
ｑｄ／ＱＤ 毎日
ＳＥＭ 平均の標準誤差
ＴＦＳ 無腫瘍生存者
ＴＧＩ 腫瘍増殖阻害
ＴＶ 腫瘍体積
ＷＣＢ ワーキングセルバンク
ＡＴＣＣ アメリカンタイプカルチャーコレクション
ＡＴＶｓ 絶対腫瘍体積
ＢＩＤ １日２回投与
ＢＷＬ 体重減少
ＣＶ 変動係数
ＣＯ２ 二酸化炭素
ＣＲ 完全寛解
ｄ 日
ＥＣＡＣＣ 欧州認証細胞培養コレクション
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＦＣＳ ウシ胎仔血清
Ｈ 時間
ｋｇ キログラム
ＩＶ 静脈内投与
ＩＰ 腹腔内投与
０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ ０．５％ヒドロキシエチルセルロース
ｍｇ ミリグラム
ｍｌ ミリリットル
ｍｍ３ 立方ミリメートル
ＭＣＢ マスターセルバン
Ｍｅａｎ 平均値
ＭＴＤ 最大耐用量
ＭＴＶ 平均腫瘍体積
Ｎ／ｎ サンプル数
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＤＸ 患者由来の異種移植モデル
ＰＬＤ ペグ化リポソームドキソルビシン
ＲＰＭＩ １６４０ ＲＰＭＩ １６４０培地
ｐ．ｏ． 経口投与
ＰＲ 部分寛解
ｑｄ／ＱＤ 毎日
ＳＥＭ 平均の標準誤差
ＴＦＳ 無腫瘍生存者
ＴＧＩ 腫瘍増殖阻害
ＴＶ 腫瘍体積
ＷＣＢ ワーキングセルバンク
汎用的な異種移植モデルによる抗腫瘍研究の方法：
無胸腺メスＢｏｍＴａｃ：ＮＭＲＩ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウスをデンマークのＴａｃｏｎｉｃから購入した。動物室に到着した後、アッセイの前に、マウスを少なくとも３日間新しい環境に順応させた。これらの動物は、標準条件下（温度：２１．５±１．５℃、湿度：５５＋１０％）で飼育された。標準食およびオートクレーブ処理した水道水を自由に給餌した。首領域に皮下移植されたトランスポンダーＤａｔａｍａｒｓＴ－ＩＳ ８０１０ ＦＤＸ－ＢとＬａｂＭａｘＩＩ固定リーダーを使用してそれぞれのマウスを識別した。ケージカードには、試験番号、動物識別番号、化合物と用量レベル、投与経路、およびアッセイ全体にわたる動物の投与スケジュールが示された。
無胸腺メスＢｏｍＴａｃ：ＮＭＲＩ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウスをデンマークのＴａｃｏｎｉｃから購入した。動物室に到着した後、アッセイの前に、マウスを少なくとも３日間新しい環境に順応させた。これらの動物は、標準条件下（温度：２１．５±１．５℃、湿度：５５＋１０％）で飼育された。標準食およびオートクレーブ処理した水道水を自由に給餌した。首領域に皮下移植されたトランスポンダーＤａｔａｍａｒｓＴ－ＩＳ ８０１０ ＦＤＸ－ＢとＬａｂＭａｘＩＩ固定リーダーを使用してそれぞれのマウスを識別した。ケージカードには、試験番号、動物識別番号、化合物と用量レベル、投与経路、およびアッセイ全体にわたる動物の投与スケジュールが示された。
皮下腫瘍を確立するために、トリプシン処理によってヒト癌細胞を収集し、遠心分離し、洗浄し、適切な培地で懸濁させた。次に、５×１０６～１×１０７細胞を含む１００μｌの細胞懸濁液をヌードマウスの右側腹部に皮下注射した（マウスあたり１部位）。腫瘍が適切なサイズに成長したら、マウスを無作為に治療群および空白対照群に割り当てた。
ＢＩ８５３５２０は、特許ＷＯ２０１００５８０３２の方法に従って合成された。乾燥粉末を等モル体積の１Ｍ ＨＣｌに懸濁し、適切な体積の０．５％ Ｎａｔｒｏｓｏｌで希釈して、各アッセイに必要な濃度をとした。
腫瘍の直径は、週に３回（月曜日、水曜日および金曜日）ノギスで測定された。各腫瘍の体積［単位：ｍｍ３］は、「腫瘍の体積＝長さ×直径２×π／６」の式に従って算出された。治療の副作用をモニタリングするために、マウスの異常を毎日チェックし、週に３回（月曜日、水曜日および金曜日）体重を測定した。研究完了の時（治療開始から約３週間後）に動物を殺処分した。なお、研究において、腫瘍壊死または２０００ｍｍ３を超える腫瘍を有する動物は、倫理的理由により予定より早く殺処分された。
アッセイ完了時に、腫瘍体積および体重パラメーターを統計して評価を行った。絶対腫瘍体積および体重の変化率（１日目の初期体重を基準）を使用した。ノンパラメトリックアプローチを使用し、観測数、中央値、最小値、および最大値を算出した。治療効果を簡単に説明するために、各治療群Ｔの腫瘍体積の中央値および対照群Ｃの腫瘍体積の中央値を使用して、１日目からｄ日目までのＴＧＩを算出した。
アッセイ終了後に、腫瘍体積および体重パラメーターを統計して評価を行った。腫瘍体積については、絶対値を使用した。ノンパラメトリックのアプローチにより、観測数、中央値、最小値、および最大値を算出した。可能な治療効果の概要を簡単に説明するために、各治療群Ｔの腫瘍体積の中央値と対照群Ｃの腫瘍体積の中央値を使用して、１日目からｄ日目までのＴＧＩを算出した。
１日目からｄ日目までのＴＧＩ：
ここで、
Ｃ１、Ｔ１＝アッセイ開始１日目の対照群と治療群の腫瘍体積の中央値
Ｃｄ、Ｃｄ＝ｄ日目アッセイ完了時の対照群と治療群の腫瘍体積の中央値
１日目からｄ日目までのＴＧＩ：
Ｃ１、Ｔ１＝アッセイ開始１日目の対照群と治療群の腫瘍体積の中央値
Ｃｄ、Ｃｄ＝ｄ日目アッセイ完了時の対照群と治療群の腫瘍体積の中央値
適切な統計方法を使用して評価を行った。有意水準はα＝５％に固定した。０．０５未満のｐ値（調整済み）は、群間で統計的に有意な差を示すと見なされ、０．０５≦ｐ値＜０．１０であると、指標となる差と見なされた。
実施例１：ヒト卵巣癌のマウスモデルにおけるＢＩ ８５３５２０とＰＬＤとの併用の抗腫瘍活性研究。
一般的な異種移植モデルによる抗腫瘍研究方法を採用した。マウスは約６週齢であった。各群には７～１０匹のマウスがいた。
一般的な異種移植モデルによる抗腫瘍研究方法を採用した。マウスは約６週齢であった。各群には７～１０匹のマウスがいた。
ＫＲＡＳおよびＰＩＫ３ＣＡ遺伝子変異を有するＴＯＶ－２１Ｇ細胞は、ＡＴＣＣから入手した（ＣＲＬ－１１７３０）。ＢＩ ＲＣＶ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ ＫＧ規格に従ってＭＣＢとＷＣＢを設立した。Ｔ１７５組織培養フラスコ内に、Ｌ－グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、および１０％熱不活化ウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ－１６４０培地で細胞をインキュベートした。３７℃、５％ＣＯ２で細胞をインキュベートした。
ＰＴＥＮ遺伝子変異を有するＡ２７８０細胞は、ＥＣＡＣＣ（９３１１２５１９）から入手した。ＢＩ ＲＣＶ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ ＫＧ規格に従ってＭＣＢとＷＣＢを設立した。Ｔ１７５組織培養フラスコ内に、１０％熱不活化ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ－１６４０＋Ｇｌｕｔａｍａｘの培地中で細胞をインキュベートした。３７℃、５％ＣＯ２で細胞をインキュベートした。
ＣＤＫＮ２、ｍＬＨ１、ＰＩＫ３ＣＡおよびＴＰ５３遺伝子変異を有するＳＫＯＶ－３細胞は、ＡＴＣＣから入手した（ＨＴＢ－７７）。ＢＩ ＲＣＶ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ ＫＧ規格に従ってＭＣＢとＷＣＢを設立した。Ｔ１７５組織培養フラスコ内に、ＩＭＤＭ＋Ｌ－Ｇｌｕｔａｍａｘおよび１０％熱不活性化ウシ胎児血清を補充した非必須アミノ酸の培地中で細胞をインキュベートした。３７℃、５％ＣＯ２で細胞をインキュベートした。
５×１０６細胞／ｍｌの細胞接種量で、氷冷したＰＢＳ＋５％ＦＣＳおよび増殖因子低減マトリゲル（１：１）に、Ａ２７８０細胞を懸濁した。５×１０６細胞／ｍｌの細胞接種量で、氷冷したＰＢＳ＋５％ＦＣＳに、ＴＯＶ－２１Ｇ細胞を懸濁した。腫瘍が形成され、その直径が５～８ｍｍに達した際、マウスを無作為に治療群と対照群に割り当てた。
ＢＩ８５３５２０処方のｐＨは３から４の間であった。
ＰＬＤ（Ｄｏｘｉｌ）はＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ社から購入し、無菌の５％グルコース溶液に溶解したものであった。
腫瘍体積の中央値が７０から１１０ｍｍ３の間になった際、治療を開始した。
ＰＬＤ（Ｄｏｘｉｌ）はＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ社から購入し、無菌の５％グルコース溶液に溶解したものであった。
腫瘍体積の中央値が７０から１１０ｍｍ３の間になった際、治療を開始した。
ＴＯＶ－２１Ｇ：
空白対照群には１０匹の動物がいた。各治療群にはそれぞれ７匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：１２．５ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：ＰＬＤ：１ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
空白対照群には１０匹の動物がいた。各治療群にはそれぞれ７匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：１２．５ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：ＰＬＤ：１ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
ＳＫＯＶ－３：
空白対照群には１０匹の動物がいた。各治療群にはそれぞれ７匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：ＰＬＤ：５ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
空白対照群には１０匹の動物がいた。各治療群にはそれぞれ７匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：ＰＬＤ：５ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
Ａ２７８０：
空白対照群および治療群にはそれぞれ１０匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：１２．５ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：ＢＩ ８５３５２０：２５ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｄ：ＢＩ ８５３５２０：５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｅ：ＰＬＤ：５ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｆ：Ｄ＋Ｅの併用
空白対照群および治療群にはそれぞれ１０匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：１２．５ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：ＢＩ ８５３５２０：２５ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｄ：ＢＩ ８５３５２０：５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｅ：ＰＬＤ：５ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｆ：Ｄ＋Ｅの併用
３つのアッセイは同じ方法を使用したが、別々に評価した。試験終了時（１５日目または２２日目）の腫瘍体積および体重パラメーターを統計して評価した。
細胞株Ａ２７８０において、動物２、６、７および８の値（基準値：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ；０．９％ＮａＣｌ）、動物１２および１７（１２．５ｍｇ／ｋｇ ＢＩ ８５３５２０）、ならびに動物３６（５０ｍｇ／ｋｇ ＢＩ ８５３５２０）は、いずれも腫瘍が臨界体積に達したため、倫理的理由で殺処分された。
片側下降ウィルコクソン検定を使用して、試験化合物の各用量を対照群と比較し、腫瘍体積の減少を治療効果とし、体重減少を副作用とした。Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ－Ｈｏｌｍに従って、腫瘍体積（有効性パラメーター）のＰ値を複数回で比較および調整したが、体重（忍容性パラメーター）のＰ値は、起こりうる副作用を見落とさないように調整しなかった。
ＴＯＶ－２１Ｇ：
Ａ群の動物は、体重が１．５％減少し（図３ａ；表５）、その腫瘍が治療の２２日目に６５４ｍｍ３の体積中央値に達した（図１ａ；表１）。
Ｂ群では、腫瘍の退縮はなかった。ＴＧＩは６７％（ｐ＝０．００２３）（図１ａ；表１）であった。動物の体重は、３．１％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．９９７７）（表２）。
Ｃ群では、ＴＧＩは８３％（ｐ＝０．００２）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ａ；表１）。動物の体重は、１．６％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．９６４９）（表２）。
Ｄ群では、ＴＧＩは１０６％であり（Ａ群に対して、ｐ＝０．０００２；Ｂ群に対して、ｐ＝０．０００６；Ｃ群，ｐ＝０．０００６）、７匹の動物のうち６匹で腫瘍が退縮した（図１ａ；表１）。動物の体重は、１．４％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．９３３５；Ｂ群に対して、ｐ＝０．１９１４；Ｃ群に対して、ｐ＝０．５０００）（表２）。
Ａ群の動物は、体重が１．５％減少し（図３ａ；表５）、その腫瘍が治療の２２日目に６５４ｍｍ３の体積中央値に達した（図１ａ；表１）。
Ｂ群では、腫瘍の退縮はなかった。ＴＧＩは６７％（ｐ＝０．００２３）（図１ａ；表１）であった。動物の体重は、３．１％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．９９７７）（表２）。
Ｃ群では、ＴＧＩは８３％（ｐ＝０．００２）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ａ；表１）。動物の体重は、１．６％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．９６４９）（表２）。
Ｄ群では、ＴＧＩは１０６％であり（Ａ群に対して、ｐ＝０．０００２；Ｂ群に対して、ｐ＝０．０００６；Ｃ群，ｐ＝０．０００６）、７匹の動物のうち６匹で腫瘍が退縮した（図１ａ；表１）。動物の体重は、１．４％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．９３３５；Ｂ群に対して、ｐ＝０．１９１４；Ｃ群に対して、ｐ＝０．５０００）（表２）。
研究から、ＴＯＶ－２１Ｇ細胞系はＢＩ ８５３５２０およびＰＬＤの両方に対して非常に感受性であることを示した。したがって、両方の薬剤は、単剤の場合では、低用量（１２．５ｍｇ／ｋｇ；１ｍｇ／ｋｇ）でも良好な有効性を示したが、腫瘍の退縮を誘導しなかった。これに対して、両方の薬剤の併用では、７匹の動物のうち６匹の動物で腫瘍が退縮し、忍容性も良好であった。
ＳＫＯＶ－３：
Ａ群では、体重は０．３％増加し（表５）、その腫瘍が治療の２２日目に６０８ｍｍ３の体積中央値に達した（図１ｂ；表４）。
Ｂ群では、ＴＧＩは５７％（ｐ＝０．０１３６）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ｂ；表１）。動物の体重は５．５％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．９９７７）（表２）。
Ｃ群では、ＴＧＩは６６％（ｐ＝０．０１３６）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ｂ；表１）。動物の体重は１．５％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．６３０２）（表２）。
Ｄ群では、ＴＧＩは９０％（Ａ群に対して、ｐ＝０．０００３；Ｂ群とＣ群に対して、ｐ＝０．００７０）であり、７匹の動物のうち１匹で腫瘍が退縮した（図１ｂ；表１）であった。動物の体重は１．４％減少した（Ａ群に対して、ｐ＝０．１３４９；Ｂ群に対して、ｐ＝０．０００６；Ｃ群に対して、ｐ＝０．１５８８）（表２）。
Ａ群では、体重は０．３％増加し（表５）、その腫瘍が治療の２２日目に６０８ｍｍ３の体積中央値に達した（図１ｂ；表４）。
Ｂ群では、ＴＧＩは５７％（ｐ＝０．０１３６）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ｂ；表１）。動物の体重は５．５％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．９９７７）（表２）。
Ｃ群では、ＴＧＩは６６％（ｐ＝０．０１３６）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ｂ；表１）。動物の体重は１．５％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．６３０２）（表２）。
Ｄ群では、ＴＧＩは９０％（Ａ群に対して、ｐ＝０．０００３；Ｂ群とＣ群に対して、ｐ＝０．００７０）であり、７匹の動物のうち１匹で腫瘍が退縮した（図１ｂ；表１）であった。動物の体重は１．４％減少した（Ａ群に対して、ｐ＝０．１３４９；Ｂ群に対して、ｐ＝０．０００６；Ｃ群に対して、ｐ＝０．１５８８）（表２）。
研究から、ＳＫＯＶ－３細胞株はＢＩ ８５３５２０およびＰＬＤの両方に対して感受性が低く、より高い用量（５０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ）を必要としたことを示した。併用療法は、単剤療法よりも有意に効果的であり、忍容性も悪くなかった。
Ａ２７８０：
Ａ群では、体重は１２．５％増加し（図１ｃ；表２）、その治療の１５日目の腫瘍体積の中央値は１１７０ｍｍ３であった（図１ｃ；表１）。
Ｂ群では、ＴＧＩは１９％（ｐ＝０．１９６５）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ｃ；表１）。動物の体重は１０．６％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．５２５１）（表２）。
Ｃ群では、ＴＧＩは８３％（ｐ＝０．０１３４）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ｃ；表１）。動物の体重は１２．６％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．４７８９）（表２）。
Ｄ群では、ＴＧＩは８５％（ｐ＝０．０１８５）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ｃ；表１）。動物の体重は１０．１％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．２２８０）（表２）。
Ｅ群では、ＴＧＩは９９％（ｐ＜０．０００１）であり、１０匹の動物のうち４匹の動物で腫瘍が退縮した（図１ｃ；表４）。動物の体重は２．７％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．０１５６）（表２）。
Ｆ群では、ＴＧＩは１００％であった（Ａ群に対して、ｐ＜０．０００１；Ｂ群に対して、ｐ＜０．０００１；Ｃ群に対して、ｐ＝０．０３７６）。１０匹の動物のうち６匹の動物で腫瘍が退縮した（図１ｃ；表１）。動物の体重は３．８％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．００８０；Ｂ群に対して、ｐ＝０．００２１；Ｃ群に対して、ｐ＝０．５１４７）（表２）。
Ａ群では、体重は１２．５％増加し（図１ｃ；表２）、その治療の１５日目の腫瘍体積の中央値は１１７０ｍｍ３であった（図１ｃ；表１）。
Ｂ群では、ＴＧＩは１９％（ｐ＝０．１９６５）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ｃ；表１）。動物の体重は１０．６％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．５２５１）（表２）。
Ｃ群では、ＴＧＩは８３％（ｐ＝０．０１３４）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ｃ；表１）。動物の体重は１２．６％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．４７８９）（表２）。
Ｄ群では、ＴＧＩは８５％（ｐ＝０．０１８５）であり、腫瘍の退縮はなかった（図１ｃ；表１）。動物の体重は１０．１％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．２２８０）（表２）。
Ｅ群では、ＴＧＩは９９％（ｐ＜０．０００１）であり、１０匹の動物のうち４匹の動物で腫瘍が退縮した（図１ｃ；表４）。動物の体重は２．７％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．０１５６）（表２）。
Ｆ群では、ＴＧＩは１００％であった（Ａ群に対して、ｐ＜０．０００１；Ｂ群に対して、ｐ＜０．０００１；Ｃ群に対して、ｐ＝０．０３７６）。１０匹の動物のうち６匹の動物で腫瘍が退縮した（図１ｃ；表１）。動物の体重は３．８％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．００８０；Ｂ群に対して、ｐ＝０．００２１；Ｃ群に対して、ｐ＝０．５１４７）（表２）。
研究から、Ａ２７８０細胞株では、ＢＩ ８５３５２０は中、高用量レベル（２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ）で有効性が観察されたが、腫瘍の退縮は見られなかったことを示した。高用量のＰＬＤは非常に有効であり、４０％の腫瘍の退縮を引き起こした。ＢＩ ８５３５２０とＰＬＤとの併用により、有効性は高くなり、６０％の退縮は見られ、且つ忍容性も依然として良好であった。
ＢＩ ８５３５２０とＰＬＤとの併用は、３つの細胞株の卵巣癌モデルにおいていずれも相乗効果を示し、且つ忍容性に影響を与えなかった。
実施例２：ＣｈａｍｐｉｏｎｓＴｕｍｏｒＧｒａｆｔ（登録商標）ＰＤＸ卵巣癌モデルにおけるＢＩ８５３５２０とＰＬＤの併用の抗腫瘍活性研究。
一般的な実験方法は以下の通りである。
メスのＢｏｍＴａｃ：約７週齢（投与開始時）のＮＭＲＩ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウスは、デンマークのＴａｃｏｎｉｃから購入した。体重（投与開始時）は約２０グラムであった。動物の部屋に到着した後、マウスは少なくとも３日間新しい環境に順応させた。ＨＥＰＡ換気ケージ（Ｉｎｎｏｃａｇｅ（登録商標）ＩＶＣ、Ｉｎｎｏｖｉｖｅ ＵＳＡ）に、６８～７４°Ｆ（２０～２３℃）、湿度３０～７０％、１２時間ごとに明暗を交替するサイクルで、免疫機能が低下したメスのマウスを飼育した。動物には、水（逆浸透、２ｐｐｍ Ｃｌ２）および標準食（Ｔｅｋｌａｄ ２９１９；タンパク質１９％、脂肪９％、繊維４％）を自由に与えた。０日目と比較して体重減少≧１０％以上の動物には、ＤｉｅｔＡｅｌ ７６Ａ（ＣｌｅａｒＨ２Ｏ（登録商標）、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＭＥ）を自由に与えた。各群には３匹のマウスがいた。
一般的な実験方法は以下の通りである。
メスのＢｏｍＴａｃ：約７週齢（投与開始時）のＮＭＲＩ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウスは、デンマークのＴａｃｏｎｉｃから購入した。体重（投与開始時）は約２０グラムであった。動物の部屋に到着した後、マウスは少なくとも３日間新しい環境に順応させた。ＨＥＰＡ換気ケージ（Ｉｎｎｏｃａｇｅ（登録商標）ＩＶＣ、Ｉｎｎｏｖｉｖｅ ＵＳＡ）に、６８～７４°Ｆ（２０～２３℃）、湿度３０～７０％、１２時間ごとに明暗を交替するサイクルで、免疫機能が低下したメスのマウスを飼育した。動物には、水（逆浸透、２ｐｐｍ Ｃｌ２）および標準食（Ｔｅｋｌａｄ ２９１９；タンパク質１９％、脂肪９％、繊維４％）を自由に与えた。０日目と比較して体重減少≧１０％以上の動物には、ＤｉｅｔＡｅｌ ７６Ａ（ＣｌｅａｒＨ２Ｏ（登録商標）、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＭＥ）を自由に与えた。各群には３匹のマウスがいた。
以前にプラチナによる治療を受けた患者から確立されたＣｈａｍｐｉｏｎｓＴｕｍｏｒＧｒａｆｔ（登録商標）卵巣モデルに由来する腫瘍細胞を、マウスに移植した。腫瘍は１０００～１５００ｍｍ３に達した後、収集し、腫瘍断片ＳＣを予備研究のメスのマウスの左側腹部に移植した。それぞれの研究動物に、特定の継代バッチを移植した。腫瘍の成長を監視するために、キャリパーを使用して腫瘍体積を週に２回測定し、式（０．５２×［長さ×幅２］）により腫瘍体積（ＴＶ）を算出した。ＴＶが約２５０～３５０ｍｍ３（平均３００ｍｍ３）に達した際、腫瘍サイズに合わせて動物を対照群または治療群（研究用マウス）に割り当て、０日目に投与を開始した。投与開始後、デジタルスケールを使用して動物の体重を毎日測定し、ＴＶを週に２回測定した。対照群の平均腫瘍体積が約１５００ｍｍ３に達した際、または６０日目までに試験を終了した。一部のモデルでは、試験を６０日目以降に延長し、投与も試験終了まで延長した。腫瘍体積が約１５００ｍｍ３に達した際、動物個体を研究から除外した。抗腫瘍効果研究のデザインを表３に示す。
空白対照群１：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ；空白対照２：５％滅菌グルコース。
ＢＩ８５３５２０は、特許ＷＯ２０１００５８０３２の方法に従って合成され、室温、暗所で保存された。
経口投与の空白対照群は、０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌであった。静脈内投与の空白対照群は、５％滅菌グルコースであった。
ＢＩ８５３５２０は、特許ＷＯ２０１００５８０３２の方法に従って合成され、室温、暗所で保存された。
経口投与の空白対照群は、０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌであった。静脈内投与の空白対照群は、５％滅菌グルコースであった。
カルボプラチンは、事前に調製された１０ｍｇ／ｍＬのストック液であった。ＰＬＤは、事前に調製された２ｍｇ／ｍＬのストック液であった。パクリタキセルは、事前に調製された６ｍｇ／ｍＬのストック液であった。これらの標準的な化学療法薬は、Ｃｈａｍｐｉｏｎｓによって提供された。
治療の副作用を監視するために、０日目から動物を毎日観察し、週に２回体重を測定した。それぞれの動物の体重および平均体重を含む各群のデータを記録し、０日目に対する各群の平均体重の変化率（％ｖＤ０）を記録し、研究終了時に％ｖＤ０をプロットした。動物の死亡を毎日記録し、体重の減少および目視観察に基づいて、薬物関連（Ｄ）、技術（Ｔ）、腫瘍関連（Ｂ）、または不明（Ｕ）として決定した。平均ｖＤ０％＞２０％および／または＞１０％の死亡率の単剤療法群または併用療法群は、評価されたレジメンでの治療のＭＴＤよりも高いと見なされた。研究終了時に、各治療群の最大平均％ｖＤ０（体重最低点）を報告した。
ＴＧＩ（１００％×［１－（治療群の最終ＭＴＶ－初期ＭＴＶ）／（対照群の最終ＭＴＶ－初期ＭＴＶ）］）を計算することにより、腫瘍増殖に対する阻害効果を決定した。治療は０日目に開始された。研究が完了した日に、治療群の腫瘍体積を対照群の腫瘍体積と比較した。
有効性を評価するための他の終点指標は、ＣＲ、ＰＲ、およびＴＦＳの数を含む。ＰＲとＴＦＳはＣＲを含まないと見なされた。
ＰＲ：２回連続測定、ＴＶ≦０日目のＴＶの３０％
ＣＲ：２回連続測定、ＴＶを検出できなかった（＜４×４ｍｍ２）
ＴＦＳ：研究終了まで存在し続けたＣＲ
ＰＲ：２回連続測定、ＴＶ≦０日目のＴＶの３０％
ＣＲ：２回連続測定、ＴＶを検出できなかった（＜４×４ｍｍ２）
ＴＦＳ：研究終了まで存在し続けたＣＲ
研究終了の際に、データを統計分析した。一元配置分散分析によって腫瘍体積を統計的に比較した後、Ｎｅｗｍａｎ－Ｋｅｕｌｓ多重比較検定によって、すべての群の間の差異を比較した。選択された終点は、できるだけ多くの群、および群ごとにできるだけ多くの動物を含む。腫瘍体積≧１５００ｍｍ３以上であるため早期に取り出された動物の腫瘍体積を分析したが、連続した測定時点は４つ以下であった。ＢＩ ８５３５２０＋ＰＬＤの併用群、ＢＩ ８５３５２０群、およびＰＬＤ群の腫瘍体積、ならびにＢＩ ８５３５２０群とＰＬＤ群の腫瘍体積の合計を比較した。
モデルＣＴＧ－１１６６を例として挙げる。
空白対照群は１７日目に終点に達した。ＰＬＤおよびカルボプラチン／パクリタキセルでの治療は明らかな抗腫瘍活性を示さなかった（図２、表４）。実験をさらに続けた結果、ＢＩ ８５３５２０群およびＢＩ ８５３５２０とＰＬＤの併用群は、腫瘍増殖に対して有意な阻害効果があることを示した（図２、表４）。また、ＢＩ ８５３５２０とＰＬＤの併用群は２つのＰＲを有した（図２、表４）。カルボプラチンおよびパクリタキセル耐性の場合、併用群は良好な阻害効果を示した。さらに、すべての群は忍容性が高く、死亡した動物はいなかった（表５）。
空白対照群は１７日目に終点に達した。ＰＬＤおよびカルボプラチン／パクリタキセルでの治療は明らかな抗腫瘍活性を示さなかった（図２、表４）。実験をさらに続けた結果、ＢＩ ８５３５２０群およびＢＩ ８５３５２０とＰＬＤの併用群は、腫瘍増殖に対して有意な阻害効果があることを示した（図２、表４）。また、ＢＩ ８５３５２０とＰＬＤの併用群は２つのＰＲを有した（図２、表４）。カルボプラチンおよびパクリタキセル耐性の場合、併用群は良好な阻害効果を示した。さらに、すべての群は忍容性が高く、死亡した動物はいなかった（表５）。
上記の一般的な実験方法に従って、ＣＴＧ－０２５２、ＣＴＧ－０２５７、ＣＴＧ－０７９１、ＣＴＧ－０８６８、ＣＴＧ－０９５６、ＣＴＧ－０９５８、ＣＴＧ－０９６４、ＣＴＧ－０９９２、ＣＴＧ－１０８６、ＣＴＧ－１１８０、ＣＴＧ－１３０１， ＣＴＧ－１３９５、ＣＴＧ－１４２７、ＣＴＧ－１４３３、ＣＴＧ－１４９８、ＣＴＧ－１６０２、ＣＴＧ－１６２４、ＣＴＧ－１６２７、ＣＴＧ－１６４９、ＣＴＧ－１６７７、ＣＴＧ－１６７８およびＣＴＧ－１８０９においても、それぞれ腫瘍阻害活性を測定した。その結果、上記のモデルにおいて、ＢＩ ８５３５２０とＰＬＤの併用群は良好な相乗効果と良好な抗腫瘍活性（ＴＧＩ＞７０％）を有すること；カルボプラチンおよびパクリタキセル耐性モデル（ＣＴＧ－０７９１，ＣＴＧ－０９５６，ＣＴＧ－０９６４，ＣＴＧ－０９９２， ＣＴＧ－１１８０，ＣＴＧ－１３０１，ＣＴＧ－１４３３，ＣＴＧ－１４９８およびＣＴＧ－１８０９）の場合、ＢＩ ８５３５２０とＰＬＤの併用群は依然として良好な抗腫瘍活性を有すること（ＴＧＩ＞７０％）（表６）を示した。
研究から、異なるＰＤＸモデルにおいて、ＢＩ ８５３５２０とＰＬＤとの併用は、より高い有効性を有し、且つ忍容性も良好であったことを示した。特にカルボプラチンおよびパクリタキセル耐性モデルでは、依然として良好な抗腫瘍活性を示した。
実施例３：ＰＤＸ胃癌モデルにおけるＢＩ８５３５２０とドセタキセルの併用の抗腫瘍活性研究
メスのＢｏｍＴａｃ：ＮＭＲＩ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウスは、デンマークのＴａｃｏｎｉｃから購入した。マウスは、個別の換気ケージ（ＴＥＣＮＩＰＬＡＳＴ Ｓｅａｌｓａｆｅ（商標）－ＩＶＣ－Ｓｙｓｔｅｍ、ＴＥＣＮＩＰＬＡＳＴ、Ｈｏｈｅｎｐｅｉｓｓｅｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で飼育し、実験動物の数に応じてタイプＩＩまたはタイプＩＩＩのケージを選択した。ケージは、１４Ｌ：１０Ｄの明暗サイクル、ケージ内の空気交換（ＡＣ）速度６０～６５ＡＣ／時間、２５±１℃、湿度４０～７０％の条件下に設置した。動物には、水（ろ過および酸性化（ｐＨ２．５）された滅菌水道水）および動物食（Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １９％タンパク質スクイーズ食（Ｔ．２０１９Ｓ．１２））を自由に与えた。水および動物食は週に２回交換し、すべての材料は使用前にオートクレーブで滅菌した。
メスのＢｏｍＴａｃ：ＮＭＲＩ－Ｆｏｘｎ１ｎｕマウスは、デンマークのＴａｃｏｎｉｃから購入した。マウスは、個別の換気ケージ（ＴＥＣＮＩＰＬＡＳＴ Ｓｅａｌｓａｆｅ（商標）－ＩＶＣ－Ｓｙｓｔｅｍ、ＴＥＣＮＩＰＬＡＳＴ、Ｈｏｈｅｎｐｅｉｓｓｅｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で飼育し、実験動物の数に応じてタイプＩＩまたはタイプＩＩＩのケージを選択した。ケージは、１４Ｌ：１０Ｄの明暗サイクル、ケージ内の空気交換（ＡＣ）速度６０～６５ＡＣ／時間、２５±１℃、湿度４０～７０％の条件下に設置した。動物には、水（ろ過および酸性化（ｐＨ２．５）された滅菌水道水）および動物食（Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ １９％タンパク質スクイーズ食（Ｔ．２０１９Ｓ．１２））を自由に与えた。水および動物食は週に２回交換し、すべての材料は使用前にオートクレーブで滅菌した。
本研究では、ＧＸＡ ３０３９胃癌ＰＤＸモデルを使用した。ＧＸＡ ３０３９胃癌ＰＤＸモデルに由来する腫瘍細胞を、免疫不全マウスに移植し、一次移植後、腫瘍細胞（１代目）を確立して同定した。安定した成長パターンを確立するまで腫瘍細胞を継代した後、腫瘍をマウスから取り出し、セグメント（辺の長さ３～４ｍｍ）に切り分け、１０％のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＰＢＳに入れた。腫瘍セグメントを、予備研究のメスのマウスの脇腹に皮下移植した。腫瘍の成長を監視するために腫瘍体積をキャリパーで毎日測定し、ＴＶが５０～２５０ｍｍ３（好ましくは８０～２００ｍｍ３）に達した際、それらを対照群または治療群に無作為に割り付けた（各群の腫瘍体積の中央値および平均腫瘍体積が約１００～１５０ｍｍ３になるように）。無作為に割り付けられなかった動物は安楽死させた。無作為に群分けした日を実験の０日目とし、１日目から投与を開始した。投与開始後、週に２回観察し、動物の体重（１５％を超える体重減少が記録された場合、毎日１回測定した）および絶対腫瘍体積（ＡＴＶ）を測定した。腫瘍が潰瘍化したり、腫瘍が皮膚を貫通したり、腫瘍体積が１５００ｍｍ３を超えたり、体重減少が１８％を超えたり、またはしびれや痛みなどの重篤な状態が発生したりする場合、動物を予定より早く殺処分した。生存したマウスが最初の数の７０％未満（つまり、８匹のうち６匹未満）の場合、群全体を終了させた。投与終了後の腫瘍再増殖を監視できるようにするために、ｌｅ Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ統計を実施した（この規則は、腫瘍が寛解した群には適用されなかった）。各群の中で体重減少（ＢＷＬ）の中央値が最も大きかった群を用いて忍容性を評価した。
ＴＧＩを算出することにより、腫瘍増殖に対する阻害効果を決定した。絶対腫瘍体積の中央値（ＡＴＶ）を使用してＴＧＩを算出した。計算式は以下の通りである。
ＡＴＶ＝ａ×ｂ２×０．５
ここで、ａは長さを表し、ｂは縦方向の腫瘍の直径を表す。
ここで、Ｔ０とＣ０は、試験群と空白対照群の０日目のＡＴＶの中央値である。
ＴｘとＣｘは、Ｘ日目の対応するＡＴＶの中央値である。Ｘ日目は、ＢＩ ８５３５２０の最終投与（ＱＤ投与）の翌日であり、ドセタキセルの最終投与（毎週投与）後の１週間、または動物の少なくとも７０％の最終日のいずれか早い方である。
ＴＧＩ値は以下の意味を有する（Ｃｘ＞Ｃ０と仮定）。
試験群における腫瘍全体の寛解：ＴＧＩ＞１００％
試験腫瘍体積は変化なし（スタシス）：ＴＧＩ＝１００％
対照群と比較して腫瘍増殖率の低下：１００％＞ＴＧＩ＞０％
対照群と比較して同じ腫瘍増殖率：ＴＧＩ＝０
対照群と比較して腫瘍増殖刺激：ＴＧＩ＜０。
ＡＴＶ＝ａ×ｂ２×０．５
ここで、ａは長さを表し、ｂは縦方向の腫瘍の直径を表す。
ＴｘとＣｘは、Ｘ日目の対応するＡＴＶの中央値である。Ｘ日目は、ＢＩ ８５３５２０の最終投与（ＱＤ投与）の翌日であり、ドセタキセルの最終投与（毎週投与）後の１週間、または動物の少なくとも７０％の最終日のいずれか早い方である。
ＴＧＩ値は以下の意味を有する（Ｃｘ＞Ｃ０と仮定）。
試験群における腫瘍全体の寛解：ＴＧＩ＞１００％
試験腫瘍体積は変化なし（スタシス）：ＴＧＩ＝１００％
対照群と比較して腫瘍増殖率の低下：１００％＞ＴＧＩ＞０％
対照群と比較して同じ腫瘍増殖率：ＴＧＩ＝０
対照群と比較して腫瘍増殖刺激：ＴＧＩ＜０。
有効性を評価するための他の終点指標は、腫瘍体積が２倍／４倍になるまでの時間、および腫瘍増殖遅延／腫瘍進行までの時間／腫瘍再増殖を含む。
腫瘍体積が２倍／４倍になるまでの時間：試験群と対照群の腫瘍体積が２倍／４倍になるまでの時間（Ｔｄ／Ｔｑ）は、各群がＲＴＶの中央値の２００％／４００％に達するのに必要な時間間隔（日数）として定義された。Ｘ日目（Ｔｘ）の腫瘍の絶対体積を０日目（Ｔ０）の腫瘍の絶対体積で割り、さらに１００をかけて、Ｘ日目の単一腫瘍の相対体積（ＲＴＶｘ［％］）を得た。計算式は次の通りである。
腫瘍増殖遅延／腫瘍進行までの時間／腫瘍再増殖：非投与観察期間中の腫瘍退縮後の腫瘍進行／腫瘍再増殖までの時間の差（腫瘍増殖遅延、ＴＧＤ）を評価するために、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析を使用した。相対腫瘍体積が４００％であることは、終点として定義された。
抗腫瘍効果研究の設計を表７に示す。
ＢＩ８５３５２０は、特許ＷＯ２０１００５８０３２の方法に従って合成され、室温、暗所で保存された。ＢＩ ８５３５２０を０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌに溶解して５ｍｇ／ｍｌの溶液を調製し、５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。溶液を２等分し、室温で暗所に保存し、１週間以内に使用した。
ドセタキセル：Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｓから購入し、４℃で保存した。投与日に、ドセタキセル溶液を０．９％生理食塩水で希釈して、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する１ｍｇ／ｍｌの濃度の溶液を調製した。
経口投与の空白対照群は、０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌであった。静脈内投与の空白対照群は０．９％生理食塩水であった。各用量はいずれも１０ｍｌ／ｋｇであった。併用群では、ＢＩ ８５３５２０を先に投与し、その後すぐにドセタキセルを投与した。
実験で有意な体重減少が記録された場合、以下の措置が取られた。
体重減少が１５％を超える動物については、投与を中止した。
体重減少＞１５％である動物については、体重を毎日測定した。
体重減少が１５％を超える動物については、飼料および水を簡単に摂取できるようにした。
個々の動物の相対体重が少なくとも８５％に達した時点で投与を再開した。
体重減少が１５％を超える動物については、投与を中止した。
体重減少＞１５％である動物については、体重を毎日測定した。
体重減少が１５％を超える動物については、飼料および水を簡単に摂取できるようにした。
個々の動物の相対体重が少なくとも８５％に達した時点で投与を再開した。
研究終了の際に、データを統計分析した。有意水準αを０．０５に設定して、片側ノンパラメトリックＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ Ｕ検定を使用した。Ｕ検定から得られたｐ値は、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ－Ｈｏｌｍ補正によって調整された。
ＲＴＶの４００％を試験終点として使用して、腫瘍進行までの時間／腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）の差の統計的有意性を評価するために、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存統計をログランクＭａｎｔｅｌ－Ｃｏｘ検定と組み合わせて使用して一対比較を行った。
さらに、治療に対する忍容性を評価するために、投与期間の終了時（すなわち、ＴＧＩ値が統計された日）に決定された体重を使用して、両側ノンパラメトリックＭａｎｎ－Ｗｈｉｔｎｅｙ－Ｗｉｌｃｏｘｏｎ Ｕ検定を実施した。治療に対する潜在的な悪影響を見落とさないようにするために、体重のｐ値の調整にＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ－Ｈｏｌｍ法を使用されず、また、ｐ値が０．１０≧ｐ値≧０．０５の範囲内にある場合、体重減少の増加は指標と見なされた。
慣例により、ｐ値≦０．０５は、腫瘍抑制または体重減少が有意なものであることを表す。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ ソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０１ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ，ＵＳＡ、ｗｗｗ．ｇｒａｐｈｐａｄ．ｃｏｍ）を使用して統計計算を実行した。
研究から、ＢＩ ８５３５２０群では、ＴＧＩは０％であり、抗腫瘍効果を示さないことを示した（表８、図３）。ドセタキセル群では、ＴＧＩは１１３％であり、対照群と比較して統計的に有意なデータであった（表８、図３）。ＢＩ ８５３５２０とドセタキセルの併用群では、ＴＧＩは１２４％であり、対照群と比較して統計的に有意なデータであった（表８、図３）。併用群は、単剤群よりも、腫瘍抑制の面で優れた効果を示すことに加えて、投与終了後の腫瘍再増殖の遅延の面でもより顕著な利点を示した。Ｔｄは約７～８日から１３８日に延長され、且つＴｑは試験終了まで到達しなかった（表８、図３）。
すべての群で観察されなかったか、またはわずかなＢＷＬ中央値の最大値は２．９％に達した。ＢＩ ８５３５２０群のいずれにおいも、ＢＷＬ中央値は記録されなかった（表９）。忍容性はいずれも良好であった。
ＢＩ ８５３５２０とドセタキセルの併用は、ＧＸＡ ３０３９胃癌ＰＤＸモデルにおいて相乗効果を示し、且つ投与終了後の腫瘍再増殖に対して良好な阻害効果を示した。併用群では、忍容性に影響はなかった。
実施例４：ヒト肺扁平上皮癌のマウスモデルにおけるＢＩ ８５３５２０の有効性（細胞株ＮＣＩ－Ｈ５２０）
一般的な異種移植モデルによる抗腫瘍研究方法を採用した。マウスは約６週齢であった。各群には５匹のマウスがいた。
一般的な異種移植モデルによる抗腫瘍研究方法を採用した。マウスは約６週齢であった。各群には５匹のマウスがいた。
ＮＣＩ－Ｈ５２０細胞はＡＴＣＣ（ＨＴＢ－１８２）から入手した。ＢＩ ＲＣＶ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ ＫＧ規格に従ってＭＣＢとＷＣＢを設立した。Ｔ１７５組織培養フラスコに、１０％熱不活化ウシ胎児血清および１．５ｇ／ｌ炭酸水素ナトリウムを添加したＧｌｕｔａＭＡＸ＋Ｆ１７５Ｋ培地で、３７℃、５％ＣＯ２の条件下、細胞をインキュベートした。培養物の細胞濃度は、組織培養フラスコ当たり８×１０６～１２×１０７細胞の間に維持された。
ＮＣＩ－Ｈ５２０細胞を氷冷ＰＢＳ＋５％ＦＣＳに懸濁し、５×１０６細胞を含有する細胞懸濁液１００μｌをヌードマウスの右脇腹に皮下注射した（マウス当たり１部位）。腫瘍が形成され、体積の中央値が５０ｍｍ３に達した際（細胞注射の１４日後）、マウスを無作為に治療群と対照群に割り当てた。
ＢＩ８５３５２０処方のｐＨは３であった。
シスプラチンは０．９％生理食塩水に溶解した。
空白対照群には１０匹の動物がいた。各治療群にはそれぞれ７匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ／０．９％生理食塩水
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：シスプラチン：５ｍｇ／ｋｇ（週に１回、腹腔内注射）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
シスプラチンは０．９％生理食塩水に溶解した。
空白対照群には１０匹の動物がいた。各治療群にはそれぞれ７匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ／０．９％生理食塩水
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：シスプラチン：５ｍｇ／ｋｇ（週に１回、腹腔内注射）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
２２日目実験終了時に、腫瘍体積を統計学的に評価した。統計的評価は、両側分布および２標本等分散タイプを利用して、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌのスチューデントのｔ検定機能を使用して実施した。
Ａ群では、動物の体重は５．８％増加し（表１０）、また、治療の２２日目に、それらの腫瘍体積の中央値は７２１ｍｍ３に達した（表１０）。
Ｂ群では、ＴＧＩは５４％（ｐ＝０．００７）であった（図４，表１０）。動物の体重の中央値は９．１％増加した（表１０）。
Ｃ群は、腫瘍増殖を有意に阻害することができ、ＴＧＩは７４％であった（ｐ＝０．０００４，表１０，図４）。治療の忍容性は良好であり、体重の中央値は９．６％増加した（表１０）。
Ｄ群では、ＴＧＩは９０％（ｐ＝０．００００３）であり、且つ２／７の腫瘍の退縮を示した（表１０，図４）。治療された動物は、最小の体重変化を示した（－０．１％）（表１０）。
Ｂ群では、ＴＧＩは５４％（ｐ＝０．００７）であった（図４，表１０）。動物の体重の中央値は９．１％増加した（表１０）。
Ｃ群は、腫瘍増殖を有意に阻害することができ、ＴＧＩは７４％であった（ｐ＝０．０００４，表１０，図４）。治療の忍容性は良好であり、体重の中央値は９．６％増加した（表１０）。
Ｄ群では、ＴＧＩは９０％（ｐ＝０．００００３）であり、且つ２／７の腫瘍の退縮を示した（表１０，図４）。治療された動物は、最小の体重変化を示した（－０．１％）（表１０）。
研究から、ＢＩ ８５３５２０は、５０ｍｇ／ｋｇで統計的に有意な腫瘍阻害活性（ｐ＜０．０５）を示し、且つ忍容性が良好であることを示した。さらに、ＢＩ ８５３５２０をシスプラチン（５ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、ｑ７ｄ）と併用した場合、より優れた腫瘍阻害活性が観察され、有意な体重減少がなく、良好な忍容性を有した。
ＮＣＩ－Ｈ５２０ヒト肺扁平上皮癌異種移植モデルにおいて、ＢＩ ８５３５２０は、有効性を有し、シスプラチンとの併用は、いずれかの単剤よりも優れた抗腫瘍効果を示した。
実施例５：マウスモデルにおけるＢＩ ８５３５２０とパクリタキセルの併用の抗腫瘍活性研究（細胞株ＫＹＳＥ－２７０）。
一般的な異種移植モデルによる抗腫瘍研究方法を採用した。マウスは約８～１０週齢であった。各群には７～１０匹のマウスがいた。
一般的な異種移植モデルによる抗腫瘍研究方法を採用した。マウスは約８～１０週齢であった。各群には７～１０匹のマウスがいた。
ＫＹＳＥ－２７０は、食道癌の細胞株（Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｎｇｌａｎｄ、カタログ番号９４０７２０２１）であった。Ｔ１７５組織培養フラスコに、２％子ウシ血清および２ｎＭグルタミンを補充したＲＰＭＩ－１６４０＋ＨＡＭＦ２（１：１）の培地中で細胞をインキュベートした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
５×１０６細胞／ｍｌの細胞接種量で、ＰＢＳ＋５％ＦＣＳにＫＹＳＥ－２７０細胞を懸濁した。腫瘍が形成され、９４～２５２ｍｍ３に達した際（細胞注射の１３日後）、マウスを無作為に治療群と対照群に割り当てた。
空白対照群には１０匹の動物がいた。各治療群にはそれぞれ７匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ／０．９ＮａＣｌ
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：パクリタキセル：１０ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ／０．９ＮａＣｌ
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：パクリタキセル：１０ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
試験終了の際に、正確なＷｉｌｃｏｘｏｎ検定によって比較を行った。
Ａ群では、腫瘍は、治療の１３日目に１０３２ｍｍ３の体積中央値に達した（図５；表１１）。動物の体重は９．１％減少し（表１１）、また、１匹の動物は、９日目に重度の体重減少があったため、やむを得ず予定より早く安楽死させた。
Ｂ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１０６％（ｐ＝０．０００３）であった（図５；表１１）。また、７匹の動物のうち６匹の動物で腫瘍が退縮し、且つ全員が生存した。動物の体重は２．８％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．９９９９）（表１１）。
Ｃ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖に対する効果はなく、ＴＧＩは２％（ｐ＝０．３７８８）であり、腫瘍の退縮はなかった（図５；表１１）。動物の体重は９．７％減少した（Ａ群に対して、ｐ＝０．７３２０）（表１１）。
Ｄ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１１０％（Ａ群に対して、ｐ＝０．０００３）であり、７匹の動物のうち７匹の動物で腫瘍が退縮した（図５；表１１）。動物の体重は３．５％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝１．００００）（表１１）。
Ａ群では、腫瘍は、治療の１３日目に１０３２ｍｍ３の体積中央値に達した（図５；表１１）。動物の体重は９．１％減少し（表１１）、また、１匹の動物は、９日目に重度の体重減少があったため、やむを得ず予定より早く安楽死させた。
Ｂ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１０６％（ｐ＝０．０００３）であった（図５；表１１）。また、７匹の動物のうち６匹の動物で腫瘍が退縮し、且つ全員が生存した。動物の体重は２．８％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．９９９９）（表１１）。
Ｃ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖に対する効果はなく、ＴＧＩは２％（ｐ＝０．３７８８）であり、腫瘍の退縮はなかった（図５；表１１）。動物の体重は９．７％減少した（Ａ群に対して、ｐ＝０．７３２０）（表１１）。
Ｄ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１１０％（Ａ群に対して、ｐ＝０．０００３）であり、７匹の動物のうち７匹の動物で腫瘍が退縮した（図５；表１１）。動物の体重は３．５％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝１．００００）（表１１）。
研究から、皮下ヒトＫＹＳＥ－２７０食道癌モデルにおいて、単剤としての５０ｍｇ／ｋｇのＢＩ ８５３５２０は腫瘍増殖に対して阻害効果を有したが、単剤としての１０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルは効果がなかったことを示した。これに対して、２つの薬剤の併用は、より優れた阻害効果を示し、７匹の動物のうち７匹の動物で腫瘍が退縮し、良好な忍容性を示した。特に投与終了後、腫瘍サイズは有意に増加しなかった。
実施例６：マウスモデルにおけるＢＩ ８５３５２０とドセタキセルの併用の抗腫瘍活性研究（細胞株ＫＹＳＥ－７０、ＰＣ－３およびＨＳ ７４６Ｔ）。
一般的な異種移植モデルによる抗腫瘍研究方法を採用した。
一般的な異種移植モデルによる抗腫瘍研究方法を採用した。
ＫＹＳＥ－７０：約８～１０週齢のマウス。各群には７～１０匹のマウスがいた。
ＰＣ－３：約６週齢のマウス。各群には７～１０匹のマウスがいた。
ＨＳ ７４６Ｔ：約６週齢のマウス。各群には７～１０匹のマウスがいた。
ＰＣ－３：約６週齢のマウス。各群には７～１０匹のマウスがいた。
ＨＳ ７４６Ｔ：約６週齢のマウス。各群には７～１０匹のマウスがいた。
ＫＹＳＥ－７０は、食道癌の細胞株（ＨＰＡ株寄託、カタログ番号９４０７２０１２）であった。ＰＣ－３とＨＳ ７４６Ｔの両方は、ＡＴＣＣから購入した。Ｔ１７５組織培養フラスコに、１０％ウシ血清を補充したＲＰＭＩ－１６４０の培地で細胞をインキュベートした。３７℃、５％ＣＯ２で細胞をインキュベートした。
５×１０６細胞／（５０μＬの培養液＋５０μＬのＭａｔｒｉｇｅｌ）の細胞接種量で、ＰＢＳ＋５％ＦＣＳにＫＹＳＥ－７０細胞を懸濁した。腫瘍が形成され、６７～９３ｍｍ３に達した際（細胞注射の１１日後）、マウスを無作為に治療群と対照群に割り当てた。
５×１０６細胞／（５０μＬの培養液＋５０μＬのＭａｔｒｉｇｅｌ）の細胞接種量で、ＰＢＳ＋５％ＦＣＳにＰＣ－３細胞を懸濁した。腫瘍が形成され、１００ｍｍ３に達した際（細胞注射の１１日後）、マウスを無作為に治療群と対照群に割り当てた。
１×１０７細胞／（５０μＬの培養液＋５０μＬのＭａｔｒｉｇｅｌ）の細胞接種量で、ＰＢＳ＋５％ＦＣＳにＨＳ ７４６Ｔ細胞を懸濁した。腫瘍が形成され、１１７ｍｍ３に達した際（細胞注射の１０日後）、マウスを無作為に治療群と対照群に割り当てた。
ＫＹＳＥ－７０およびＨＳ ７４６Ｔ：
空白対照群には１０匹の動物がいた。各治療群にはそれぞれ７匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ／５グルコース
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：ドセタキセル：１０ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
空白対照群には１０匹の動物がいた。各治療群にはそれぞれ７匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ／５グルコース
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：５０ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：ドセタキセル：１０ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
ＰＣ－３：
空白対照群には１０匹の動物がいた。各治療群にはそれぞれ７匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ／５グルコース
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：２５ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：ドセタキセル：７．５ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
試験終了の際に、正確なＷｉｌｃｏｘｏｎ検定によって比較を行った。
空白対照群には１０匹の動物がいた。各治療群にはそれぞれ７匹の動物がいた。
Ａ：空白対照群：０．５％Ｎａｔｒｏｓｏｌ／５グルコース
Ｂ：ＢＩ ８５３５２０：２５ｍｇ／ｋｇ（１日１回、強制経口投与針で投与）
Ｃ：ドセタキセル：７．５ｍｇ／ｋｇ（週に１回、静脈ボーラス投与）
Ｄ：Ｂ＋Ｃの併用
試験終了の際に、正確なＷｉｌｃｏｘｏｎ検定によって比較を行った。
ＫＹＳＥ－７０：
Ａ群では、腫瘍は、４２日目までに７６ｍｍ３の体積中央値から７９８ｍｍ３の体積中央値に成長した（図６；表１２）。動物の体重は７．０％増加した（表１２）。
Ｂ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延せず、ＴＧＩは４２％（ｐ＝０．１５７４）であった（図６；表１２）。また、７匹の動物のうち１匹の動物で腫瘍が退縮した。動物の体重は８．８％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．７１８９）（表１２）。
Ｃ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１００％（ｐ＝０．０００２）であり、また、２８日目までに７匹の動物のうち４匹の動物で腫瘍が退縮した（図６；表１２）。動物の体重は５．６％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．２６８１）（表１２）。
Ｄ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１１１％（Ａ群に対して、ｐ＝０．０００２）であり、また、７匹の動物のうち７匹の動物で腫瘍が退縮した（図６；表１１）。動物の体重は２．５％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．００９３）（表１２）。
Ａ群では、腫瘍は、４２日目までに７６ｍｍ３の体積中央値から７９８ｍｍ３の体積中央値に成長した（図６；表１２）。動物の体重は７．０％増加した（表１２）。
Ｂ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延せず、ＴＧＩは４２％（ｐ＝０．１５７４）であった（図６；表１２）。また、７匹の動物のうち１匹の動物で腫瘍が退縮した。動物の体重は８．８％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．７１８９）（表１２）。
Ｃ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１００％（ｐ＝０．０００２）であり、また、２８日目までに７匹の動物のうち４匹の動物で腫瘍が退縮した（図６；表１２）。動物の体重は５．６％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．２６８１）（表１２）。
Ｄ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１１１％（Ａ群に対して、ｐ＝０．０００２）であり、また、７匹の動物のうち７匹の動物で腫瘍が退縮した（図６；表１１）。動物の体重は２．５％増加した（Ａ群に対して、ｐ＝０．００９３）（表１２）。
研究から、皮下ヒトＫＹＳＥ－７０食道癌モデルにおいて、単剤としての５０ｍｇ／ｋｇのＢＩ ８５３５２０は腫瘍増殖に対して阻害効果がなかったが、単剤としての１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセル単剤は阻害効果を有したことを示した。これに対して、２つの薬剤の併用は、より優れた阻害効果を示し、７匹の動物のうち６匹の動物で腫瘍が退縮し、腫瘍体積の中央値が０に達し、良好な忍容性を示した。
ＰＣ－３：（２８日目投与停止）
Ａ群では、腫瘍は、３５日目までに、７０ｍｍ３の体積中央値から８０９ｍｍ３の体積中央値に成長した（図７；表１２）。動物の体重は３．２％減少した（表１２）。
Ｂ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは６６％であった（図７；表１２）。動物の体重は２．４％増加した（表１２）。
Ｃ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは９２％であり、また、２８日目に、７匹の動物のうち３匹の動物で腫瘍は退縮した（図７；表１２）。動物の体重は１０％増加した（表１２）。
Ｄ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１０８％であり、７匹の動物のうち６匹の動物で腫瘍は退縮した（図７；表１２）。動物の体重は７．８％増加した（表１２）。
Ａ群では、腫瘍は、３５日目までに、７０ｍｍ３の体積中央値から８０９ｍｍ３の体積中央値に成長した（図７；表１２）。動物の体重は３．２％減少した（表１２）。
Ｂ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは６６％であった（図７；表１２）。動物の体重は２．４％増加した（表１２）。
Ｃ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは９２％であり、また、２８日目に、７匹の動物のうち３匹の動物で腫瘍は退縮した（図７；表１２）。動物の体重は１０％増加した（表１２）。
Ｄ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１０８％であり、７匹の動物のうち６匹の動物で腫瘍は退縮した（図７；表１２）。動物の体重は７．８％増加した（表１２）。
研究から、皮下ヒトＰＣ－３前立腺癌モデルにおいて、単剤としての２５ｍｇ／ｋｇののＢＩ ８５３５２０および単剤としての７．５ｍｇ／ｋｇのドセタキセルは、腫瘍増殖に対して一定の阻害効果を有することを示した。また、２つの薬剤の併用は、明らかな相乗効果を示し、７匹の動物のうち６匹の動物で腫瘍が退縮し、投与終了後も腫瘍の増殖が依然として阻害された。忍容性は良好であった。
ＨＳ ７４６Ｔ：（２８日目投与停止）
Ａ群では、腫瘍は、２４日目までに、１１７ｍｍ３の体積中央値から１６８４ｍｍ３の体積中央値に成長した（図８；表１２）。動物の体重は８．４％を増加した（表１２）。
Ｂ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは９３％であった（図８；表１２）。また、８匹の動物のうち１匹の動物で腫瘍は退縮した。動物の体重は７．３％増加した（表１２）。
Ｃ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１０８％であり、また、２８日目に、全ての８匹の動物で腫瘍は退縮した（図８；表１２）。動物の体重は６．７％増加した（表１２）。
Ｄ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１０８％であり、また、全ての８匹の動物で腫瘍は退縮した（図８；表１２）。動物の体重は９．３％を増加した（表１２）。
Ａ群では、腫瘍は、２４日目までに、１１７ｍｍ３の体積中央値から１６８４ｍｍ３の体積中央値に成長した（図８；表１２）。動物の体重は８．４％を増加した（表１２）。
Ｂ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは９３％であった（図８；表１２）。また、８匹の動物のうち１匹の動物で腫瘍は退縮した。動物の体重は７．３％増加した（表１２）。
Ｃ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１０８％であり、また、２８日目に、全ての８匹の動物で腫瘍は退縮した（図８；表１２）。動物の体重は６．７％増加した（表１２）。
Ｄ群では、対照群と比較して、腫瘍増殖は有意に遅延し、ＴＧＩは１０８％であり、また、全ての８匹の動物で腫瘍は退縮した（図８；表１２）。動物の体重は９．３％を増加した（表１２）。
研究から、皮下ヒトＨＳ ７４６Ｔ胃癌モデルにおいて、単剤としての５０ｍｇ／ｋｇのＢＩ ８５３５２０または単剤としての１０ｍｇ／ｋｇのドセタキセルは、阻害効果を有することを示した。これに対して、２つの薬剤の併用は、より優れた阻害効果を示し、全ての８匹の動物で腫瘍が退縮し、投与終了後も腫瘍の増殖が依然として阻害され、特に併用群では、より持続的な抗腫瘍効果を示した。忍容性は良好であった。
本出願で引用されたすべての参考文献（文献参考文献、公開された特許、公開された特許出願、および係属中の特許出願を含む）の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特に他の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当技術分野で一般に知られているのと同じ意味を有する。
本明細書で開示されているすべての要件は、任意に組み合わせることができる。本明細書で開示されている各要件は、同じ、同等、または類似の目的を果たす代替要件に置き換えることができる。したがって、特に明記されていない限り、開示されている各要件は、一連の同等または類似の要件の例にすぎない。
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の様々な変更および修正を行い、それらを様々な応用および条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内にある。
Claims (32)
- 化学療法薬と併用して腫瘍を治療するための医薬品の調製における、ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
前記のＢＩ８５３５２０の構造式は
- 前記の化学療法薬が、ＰＬＤ、タキサン系、またはシスプラチンである、請求項１に記載の使用。
- 前記の腫瘍が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、軟部肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、頭頸部扁平上皮癌、鼻咽頭癌、食道癌、精巣癌、胃癌、肝癌、膵臓癌または黒色腫である、請求項１または２に記載の使用。
- 前記の腫瘍が、前立腺癌、食道癌、卵巣癌、胃癌または肺癌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。
- 前記の化学療法薬がＰＬＤである、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
- 前記の腫瘍が卵巣癌であり、特にプラチナ耐性卵巣癌である、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
- 前記の化学療法薬がタキサン系であり、特にドセタキセル及びパクリタキセルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
- 前記の腫瘍が、前立腺癌、食道癌または胃癌である、請求項７に記載の使用。
- 前記の薬学的に許容される塩がＢＩ８５３５２０酒石酸塩である、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用。
- 腫瘍を治療するための医薬品の調製における、ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩と化学療法薬との使用であって、
前記のＢＩ８５３５２０の構造式は
- 前記の化学療法薬が、ＰＬＤ、タキサン系、またはシスプラチンである、請求項１０に記載の使用。
- 前記の腫瘍が請求項３または４で定義される通りである、請求項１０または１１に記載の使用。
- 前記の化学療法薬がＰＬＤである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の使用。
- 前記の腫瘍が卵巣癌であり、特にプラチナ耐性卵巣癌である、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の使用。
- 前記の化学療法薬がタキサン系であり、特にドセタキセル及びパクリタキセルである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の使用。
- 前記の腫瘍が、前立腺癌、食道癌または胃癌である、請求項１５に記載の使用。
- 前記の薬学的に許容される塩がＢＩ８５３５２０酒石酸塩である、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の使用。
- ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩と、化学療法薬とを含む、医薬品の組み合わせであって、
前記のＢＩ８５３５２０の構造式は
- 前記の化学療法薬が、ＰＬＤ、タキサン系、またはシスプラチンである、請求項１８に記載の医薬品の組み合わせ。
- 化学療法薬がＰＬＤである、請求項１９に記載の医薬品の組み合わせ。
- 化学療法薬がタキサン系であり、特にドセタキセル及びパクリタキセルである、請求項１９に記載の医薬品の組み合わせ。
- 前記の薬学的に許容される塩がＢＩ８５３５２０酒石酸塩である、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の医薬品の組み合わせ。
- ＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩と化学療法薬とを被験者に投与することを含む、腫瘍を治療する方法であって、
前記の化合物の構造は、
特に、有効量のＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩と、有効量の化学療法薬とを被験者に投与するを含む、腫瘍を治療する方法。 - 前記の化学療法薬が、ＰＬＤ、タキサン系、またはシスプラチンである、請求項２３に記載の方法。
- 前記の腫瘍が、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、悪性リンパ腫、乳癌、肺癌、卵巣癌、軟部肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、芽細胞腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、頭頸部扁平上皮癌、鼻咽頭癌、食道癌、精巣癌、胃癌、肝癌、膵臓癌または黒色腫である、請求項２２または２４に記載の方法。
- 前記の腫瘍が、卵巣癌、胃癌、前立腺癌、食道癌または肺癌である、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の化学療法薬がＰＬＤである、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の腫瘍が卵巣癌であり、特にプラチナ耐性卵巣癌である、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の化学療法薬がタキサン系であり、特にドセタキセル及びパクリタキセルである、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の腫瘍が、前立腺癌、食道癌または胃癌である、請求項２９に記載の方法。
- 前記のＢＩ８５３５２０またはその薬学的に許容される塩が、化学療法薬と同時に、交互に、または順次に投与される、請求項２３～３０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記の薬学的に許容される塩がＢＩ８５３５２０酒石酸塩である、請求項２３～３１のいずれか一項に記載の方法。
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