JP2023511345A

JP2023511345A - 除草性ピリダジン化合物を調製するための化学的プロセス

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Publication number: JP2023511345A
Application number: JP2022543722A
Authority: JP
Inventors: ラファエルデュムニエ; トマススメイカル; エドゥアールゴディノー
Original assignee: シンジェンタクロッププロテクションアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 2020-01-21
Filing date: 2021-01-20
Publication date: 2023-03-17
Also published as: US20230109865A1; GB202000878D0; EP4093737A1; KR20220130119A; TW202135661A; UY39026A; CA3164553A1; AU2021211878A1; BR112022014308A2; AR121075A1; CN114981261A; WO2021148431A1

Abstract

本発明はとりわけ、式（Ｉ）の化合物TIFF2023511345000124.tif64170（ここで、置換基は請求項１に定義されているとおりである）を生成するプロセスを提供するものであり、式（ＩＩ）の化合物TIFF2023511345000125.tif44157を、脱硫剤を含む好適な反応媒体中において反応させるステップを含む。本発明はさらに、前記プロセスにおいて用いられる中間体化合物、及び、前記中間体化合物を生成する方法を提供する。

Description

本発明は、除草性ピリダジン化合物を合成するための新規プロセスに関する。このような化合物は、例えば、国際公開第２０１９／０３４７５７号から公知であり、このような化合物又はその中間体を形成するためのプロセスもまた公知である。このような化合物は典型的には、ピリダジン中間体のアルキル化を介して生成される。

ピリダジン中間体のアルキル化が公知であるが（例えば国際公開第２０１９／０３４７５７号を参照のこと）、しかしながら、このようなプロセスは多数の欠点を有している。第１に、このアプローチでは度々、ピリダジン窒素原子のいずれかの非選択的なアルキル化がもたらされ、第２に、所望の生成物を得るために追加の複雑な精製ステップが必要となる。それ故、このようなアプローチは大規模生成にとっては理想的ではなく、従って、選択的なアルキル化が関連するより効率的な新規合成法が、望ましくない副生成物の生成を回避するために所望されている。

意外なことに、本発明者らはここで、このような非選択的なアルキル化は、次いでチオピリダジンに転換可能であり、次いで、所望の除草性ピリダジン化合物にさらに転換可能である、オキソピリダジンのアルキル化によって回避可能であることを見出した。このようなプロセスはより収束的であり、より経済的で、且つ、廃棄物がより少なくなる可能性がある。

それ故、本発明によれば、式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉ～Ａ－ＶＩＩ

（式中、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義し、ｐは０、１又は２である）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；及び
Ｒ^xは水素又はＣ₁～Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ¹は水素又はメチルであり；
Ｒ²は水素又はメチルであり；
Ｑは（ＣＲ^1aＲ^2b）_mであり；
ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ^1a及びＲ^2bは、水素、メチル、－ＯＨ及び－ＮＨ₂からなる群から独立して選択され；
Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ¹⁰、－ＣＨ₂ＯＲ³、－ＣＨ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）、－Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）（ＯＲ^4b）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹²及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され；又は
Ｚは、以下の式Ｚ_a、Ｚ_b、Ｚ_c、Ｚ_d、Ｚ_e及びＺ_f

（ここで、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義する）
の基からなる群から選択され；並びに
Ｒ³は水素又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10aであり；
各Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bは、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択され；
各Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g及びＲ^5hは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択され；
各Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択され；
各Ｒ⁸は、ハロ、－ＮＨ₂、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され；
Ｒ^10aは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され；
並びに
Ｒ¹²は、メチル、－ＮＨ₂、－Ｎ（ＣＨ₃）₂及び－ＮＨＣＨ₃からなる群から選択される）
を調製するプロセスが提供されており、
前記プロセスは：
式（ＩＩ）の化合物：

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、上記に定義されているとおりである）を、脱硫剤を含む好適な反応媒体中において反応させて式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む。

本発明の第２の態様によれば、式（Ｉ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）
が提供されている。

本発明の第３の態様によれば、式（ＩＩ）の中間体化合物：

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）
がさらに提供されている。

本発明の第４の態様によれば、式（ＩＶ）の中間体化合物：

（ここで、Ａは、式Ａ－Ｉ～Ａ－Ｖからなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、並びに、ｐ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）
がさらに提供されている。

本発明の第５の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物

（ここで、ＸはＳ又はＯであり、及び、Ａは、本明細書において定義されているとおりである）
の使用が提供されている。

本発明の第６の態様によれば、式（ＩＩＩ－Ｉ）ａの中間体化合物

（ここで、ＸはＳ又はＯである）
が提供されている。

本明細書において用いられるところ、「Ｃ₁～Ｃ₆アルキル」という用語は、炭素及び水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～６個の炭素原子を有し、並びに、分子の残部に単結合により結合している直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖基を指す。Ｃ₁～Ｃ₄アルキル及びＣ₁～Ｃ₂アルキルはこれに従って解釈されるべきである。Ｃ₁～Ｃ₆アルキルの例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル及び１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）が挙げられる。

本発明のプロセスは、中間体化合物を各ステージで単離可能である別々のプロセスステップで実施することが可能である。或いは、本プロセスは、生成される中間体化合物を単離しない単一ステップ手法で実施することが可能である。それ故、本発明のプロセスを、バッチ式又は連続式に実施することが可能である。

ｍが０である式（Ｉ）の化合物は、以下に示す式（Ｉ－Ｉａ）の化合物：

により表され得、ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²及びＺは、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである。

ｍが１である式（Ｉ）の化合物は、以下に示す式（Ｉ－Ｉｂ）の化合物：

により表され得、ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2b及びＺは、式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである。

ｍが２である式（Ｉ）の化合物は、以下に示す式（Ｉ－Ｉｃ）の化合物：

以下のリストは、本発明に係る化合物及び中間体を参照した、ｍ、ｐ、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｒ^2b、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ^4b、Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g、Ｒ^5h、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹⁰、Ｒ^10a及びＲ¹²といった置換基に係る好ましい定義を含む定義を提供する。これらの置換基のいずれか一つについて、以下に示す定義はいずれも、以下又は本書面における他の箇所に示す他の置換基のいずれかに係る定義のいずれかと組み合わされ得る。

Ａは、以下の式Ａ－Ｉ～Ａ－ＶＩＩ

からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、ここで、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義し、ｐは０、１又は２である。

好ましくは、Ａは、以下の式Ａ－Ｉ～Ａ－Ｖ

からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、ここで、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義し、ｐは０、１又は２である（好ましくは、ｐは０又は１である。

より好ましくは、Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－Ｖａ

からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、ここで、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義する。

さらにより好ましくは、Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ

もっとも好ましくは、Ａは、基Ａ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａである。

一実施形態において、Ａは、以下の基Ａ－Ｉ又はＡ－ＩＩＩ

であり、ここで、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義し、及び、ｐは、０、１又は２である（好ましくは、ｐは０又は１である。

Ｒ^xは水素又はＣ₁～Ｃ₆アルキルである。好ましくは、Ｒ^xは、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル及びイソプロピルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^xは、水素、メチル及びエチルからなる群から選択される。もっとも好ましくは、Ｒ^xは水素である。

Ｒ¹は水素又はメチルであり、好ましくは、Ｒ¹は水素である。

Ｒ²は水素又はメチルであり、好ましくは、Ｒ²は水素である。

好ましい実施形態において、Ｒ¹及びＲ²は水素である。

Ｑは（ＣＲ^1aＲ^2b）_mである。

ｍは、０、１又は２であり、好ましくは、ｍは１又は２である。もっとも好ましくは、ｍは１である。

各Ｒ^1a及びＲ^2bは、水素、メチル、－ＯＨ及び－ＮＨ₂からなる群から独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ^1a及びＲ^2bは、水素及びメチルからなる群から独立して選択される。もっとも好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^2bは水素である。

Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ¹⁰、－ＣＨ₂ＯＲ³、－ＣＨ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）、－Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）（ＯＲ^4b）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹²及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択される。好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹⁰、－ＣＨ₂ＯＲ³、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹²及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択される。より好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹²及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ₃）₃、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ₃）₃、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される。

代替的な実施形態において、Ｚは、以下の式Ｚ_a、Ｚ_b、Ｚ_c、Ｚ_d、Ｚ_e及びＺ_f

の基からなる群から選択され、ここで、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義する。好ましくは、Ｚは、式Ｚ_a、Ｚ_b、Ｚ_d、Ｚ_e及びＺ_fの基からなる群から選択される。より好ましくは、Ｚは、式Ｚ_a、Ｚ_d及びＺ_eの基からなる群から選択される。

本発明の他の実施形態において、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ₃）₃及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される。

本発明のさらなる実施形態において、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂（好ましくは、Ｚは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰である）からなる群から選択され、Ｒ¹⁰は、水素又はＣ₁～Ｃ₆アルキルである。

当業者は、特定の実施形態において、Ｒ¹⁰は以下のＺ¹との特定の組み合わせで定義されているとおりであり、並びに、以下のＺ¹及びＺ²は本発明の特定の実施形態に係るＺのサブセットであることを認識しているであろう。

Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され、並びに、Ｒ¹⁰は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される。好ましくは、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択され、並びに、Ｒ¹⁰はＣ₁～Ｃ₆アルキルである。

Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである。好ましくは、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。

Ｒ³は水素又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10aである。好ましくは、Ｒ³は水素である。

各Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bは、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択される。好ましくは、各Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bは、メチルである。

各Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g及びＲ^5hは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択される。より好ましくは、各Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g及びＲ^5hは、水素及びメチルから独立して選択される。もっとも好ましくは、各Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g及びＲ^5hは水素である。

各Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択される。好ましくは、各Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、水素又はメチルである。もっとも好ましくは、各Ｒ⁶及びＲ⁷は水素である。

各Ｒ⁸は、ハロ、－ＮＨ₂、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択される。好ましくは、各Ｒ⁸は独立して、ハロ（好ましくは、クロロ又はブロモ）又はメチルである。より好ましくは、Ｒ⁸はメチルである。

Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ¹⁰は水素又はＣ₁～Ｃ₆アルキルである。より好ましくは、Ｒ¹⁰は、水素、メチル、エチル、イソ－プロピル、２，２－ジメチルプロピル及びｔ－ブチルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ¹⁰は、水素、エチル又はｔ－ブチルである。

本発明の一実施形態において、Ｒ¹⁰はエチル又はｔ－ブチルである。

Ｒ^10aは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ^10aは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル及びフェニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ^10aは水素又はＣ₁～Ｃ₆アルキルである。

Ｒ¹²は、メチル、－ＮＨ₂、－Ｎ（ＣＨ₃）₂及び－ＮＨＣＨ₃からなる群から選択される。好ましくは、Ｒ¹²はメチルである。

ＸはＳ（硫黄）又はＯ（酸素）である。

一実施形態において、ＸはＳである。

他の実施形態において、ＸはＯである。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は塩交換にさらに供されて、式（Ｉｄ）の化合物

（ここで、Ｙは農学的に許容可能なアニオンを表し、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し、並びに、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）
が得られる。

他の好ましい実施形態においては、式（Ｉｅ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである（好ましくは、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである））
の調製プロセスが提供されており；
この調製プロセスは：
式（ＩＩ）ａの化合物：

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、上記に定義されているとおりであり、並びに、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され（好ましくは、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される）、並びに、Ｒ¹⁰は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ¹⁰はＣ₁～Ｃ₆アルキルである））
を脱硫剤を含む好適な反応媒体中において反応させて、式（Ｉｂ）の化合物；

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、上記に定義されているとおりであり、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され（好ましくは、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される）、並びに、Ｒ¹⁰は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ¹⁰はＣ₁～Ｃ₆アルキルである））
を得るステップ；及び、
式（Ｉｂ）の化合物を塩交換にさらに供して、式（Ｉｄ－Ｉ）の化合物

（ここで、Ｙ、ｊ、ｋ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり；並びに
Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され（好ましくは、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される）、並びに、Ｒ¹⁰は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ¹⁰はＣ₁～Ｃ₆アルキルである））
を得るステップ；及び、
前記式（Ｉｄ－Ｉ）の化合物を式（Ｉｅ）の化合物

に加水分解するステップを含む。

本発明の他の好ましい実施形態においては、式（Ｉｃ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである（好ましくは、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである））
の調製プロセスが提供されており、前記プロセスは：
式（ＩＩ）ａの化合物：

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、上記に定義されているとおりであり、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され（好ましくは、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される）、並びに、Ｒ¹⁰は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ¹⁰はＣ₁～Ｃ₆アルキルである））を、脱硫剤を含む好適な反応媒体中において反応させて、式（Ｉｂ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され（好ましくは、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択され）、並びに、Ｒ¹⁰は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ¹⁰はＣ₁～Ｃ₆アルキルである））を得るステップ；
並びに、前記式（Ｉｂ）の化合物を式（Ｉｃ）の化合物

に加水分解するステップ
を含む。

好ましくは、式（Ｉｃ）の化合物は塩交換にさらに供されて、式（Ｉｅ）の化合物

（ここで、Ｙは農学的に許容可能なアニオンを表し、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである（好ましくは、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである））
が得られる。

当業者は、式（Ｉ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ－Ｉ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｇ）の化合物はまた、本明細書において定義されているとおり、双性イオン（例えば、Ｚは－Ｓ（Ｏ）₂Ｏ^-である）又は農学的に許容可能な塩として存在し得ることを認識するであろう。本発明は、このような農学的に許容可能な塩、双性イオン、及び、すべての割合におけるこれらの混合物のすべてを形成するためのプロセスを包含する。

式（Ｉｄ）、（Ｉｄ－Ｉ）又は（Ｉｅ）の化合物中においてアニオンＹによって表される好適な農学的に許容可能な塩としては、これらに限定されないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、フッ化物、２－ナフタレンスルホン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ブチル硫酸塩、ブチルスルホン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、二リン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エナント酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、硫酸エチル、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタデカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、硫酸水素塩、水酸化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンジスルホン酸塩、硫酸メチル、ムカート、ミリスチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、ノナデカン酸塩、オクタデカン酸塩、シュウ酸塩、ペラルゴン酸塩、ペンタデカン酸塩、ペンタフルオロプロピオン酸塩、過塩素酸、リン酸塩、プロピオン酸塩、プロピル硫酸塩、プロピルスルホン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリデシル酸塩、トリフレート、トリフルオロ酢酸塩、ウンデシレン酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。

好ましくは、式（Ｉｄ）、（Ｉｄ－Ｉ）又は（Ｉｅ）の化合物において、Ｙは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、重炭酸塩、酢酸塩、ペンタフルオロプロピオン酸塩、トリフレート、トリフルオロ酢酸塩、硫酸メチル、トシル酸塩及び硝酸塩であり、並びに、ｊ及びｋは１である。より好ましくは、Ｙは塩化物であり、並びに、ｊ及びｋは１である。

本発明の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）が提供されている。

本発明はさらに、式（ＩＩ）の中間体化合物：

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）を提供する。

典型的には、式（ＩＩ）の化合物は：
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物

を好適なアルキル化剤（好ましくは、式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物）と反応させて、式（ＩＶ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは本明細書において定義されているとおりである）を得るステップ、及び
（ｉｉ）式（ＩＶ）の化合物を硫化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物

を得るステップ
により生成される。

或いは、式（ＩＩ）の化合物は：
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物

を硫化剤と反応させて、式（Ｖ）の化合物

（ここで、Ａは、本明細書において定義されているとおりである）
を得るステップ、及び
（ｉｉ）式（Ｖ）の化合物を好適なアルキル化剤（好ましくは、式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の化合物）と反応させて、式（ＩＩ）の化合物

を得るステップ
により生成される。

本発明の一実施形態においては、式（Ｉ）の化合物を調製するための式（ＩＩＩ－Ｉ）の化合物

（ここで、ＸはＳ又はＯであり、及び、Ａは、本明細書において定義されているとおりである（好ましくは、ＡはＡ－Ｉａ又はＡ－ＩＩＩａである））
の使用が提供されている。

本発明はさらに、式（ＩＩＩ－Ｉ）ａの中間体化合物

（ここで、ＸはＳ又はＯである）
を提供する。

式（ＩＩＩ）の化合物は、文献において公知であるか、又は、公知の文献法により調製され得る（例えばＡｌｂｅｒｔｏＣｏｅｌｈｏｅｔａｌ．ＣｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ＆ＨｉｇｈＴｈｒｏｕｇｈｐｕｔＳｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００６，９（１），１５－１９を参照のこと）。

以下のスキーム１は、本発明に係る反応をより詳細に説明するものである。置換基の定義は、本明細書において定義されているとおりである。
スキーム１：

ステップ（ａ）アルキル化：
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物

（ここで、Ａは、式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義されているとおりである）
を好適なアルキル化剤と反応させて、式（ＩＶ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、本明細書において式（Ｉ）の化合物について定義されているとおりである）
を得ることにより調製可能である。

典型的には、本発明に係る本プロセスにおいて、このような好適なアルキル化剤は好適な脱離基（式（ＶＩ）の化合物）を含み得、例えば、これらとしては、これらに限定されないが、ブロモ酢酸、ブロモ酢酸メチル、３－ブロモプロピオン酸、３－ブロモプロピオン酸メチル、２－ブロモエタンスルホン酸ナトリウム、２，２－ジメチルプロピル２－（トリフルオロメチルスルフォニルオキシ）エタンスルホネート、２－ブロモ－Ｎ－メタンスルフォニルアセタミド、３－ブロモ－Ｎ－メタンスルフォニルプロパンアミド及び３－クロロ－２，２－ジメチル－プロパン酸が挙げられ得る。或いは、本発明のプロセスにおいて用いられるアルキル化剤は、好適に活性化された求電子性アルケン（式（ＶＩＩ）の化合物）であり得、例えばこれらとしては、これらに限定されないが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリロニトリル、クロトン酸、３，３－ジメチルアクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ｔ－ブチルアクリレート、エタンスルホン酸、イソプロピルエチレンスルホネート及び２，２－ジメチルプロピルエタンスルホネートが挙げられ得る。或いは、他の例えばβ－プロピオラクトンといった環式エステル、又は、例えばγ－スルトンといった環式スルホン酸エステル、及び、これらの誘導体などのアルキル化剤が可能である。

好ましくは、好適なアルキル化剤は、式（ＶＩ）又は式（ＶＩＩ）の化合物

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｑ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について本明細書において定義されているとおりであり、並びに、ＬＧは、好適な脱離基（好ましくは、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメタンスルホン酸）である）
である。

より好ましくは、好適なアルキル化剤は、式（ＶＩＩ）の化合物

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a及びＺは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりである）
である。

一実施形態において、好適なアルキル化剤は、β－プロピオラクトン、アクリロニトリル、エチルアクリレート及びｔ－ブチルアクリレートからなる群から選択される。好ましくは、好適なアルキル化剤は、アクリロニトリル、エチルアクリレート及びｔ－ブチルアクリレートからなる群から選択される。

典型的には、ステップ（ａ）に記載のプロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のアルキル化剤と共に、アセトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、水、酢酸又はトリフルオロ酢酸などの溶剤又は溶剤の混合物中において撹拌することにより実施される。

この反応は、－７８℃～１５０℃、好ましくは２０℃～１００℃の温度で実施可能である。

当業者は、要求される場合には、塩基を使用可能であり（特にこれらに限定されないが、Ｋ₂ＣＯ₃を含む）、また、必要な場合には、相間移動触媒（特にこれらに限定されないが、臭化テトラブチルアンモニウムを含む）を使用可能であることを認識するであろう。

好ましくは、本発明のプロセスステップ（ａ）は、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下に実施される。

ステップ（ｂ）硫化：
式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物

（ここで、Ａは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりである）
を硫化剤と反応させて、式（Ｖ）の化合物

を得ることにより調製可能である。

典型的には、このプロセスステップ（ｂ）において、このような硫化剤の例としては、これらに限定されないが、五硫化二リン（Ｐ₂Ｓ₅）及びローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－２，４－ジチオキソ－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン）が挙げられる。好ましくは、硫化剤は五硫化二リンである。

典型的には、ステップ（ｂ）に記載のプロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物を硫化剤と共に、クロロベンゼン又はピリジンなどの溶剤又は溶剤の混合物中において撹拌することにより実施される。

この反応は、２０℃～１５０℃、好ましくは６０℃～１２０℃の温度で実施可能である。

好ましくは、本発明のプロセスステップ（ｂ）は、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下に実施される。

ステップ（ｃ）硫化：
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは本明細書において定義されているとおりである）を硫化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物

を得ることにより調製可能である。

典型的には、このプロセスステップ（ｃ）において、このような硫化剤の例としては、これらに限定されないが、五硫化二リン（Ｐ₂Ｓ₅）及びローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－２，４－ジチオキソ－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン）が挙げられる。好ましくは、硫化剤は五硫化二リンである。

典型的には、ステップ（ｃ）に記載のプロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物を硫化剤と共に、クロロベンゼン又はピリジンなどの溶剤又は溶剤の混合物中において撹拌することにより実施される。

好ましくは、本発明のプロセスステップ（ｃ）は、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下に実施される。

ステップ（ｄ）アルキル化：
或いは、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物

（ここで、Ａは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりである）を好適なアルキル化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりである）
を得ることにより調製可能である。

典型的には、本発明に係る本プロセスにおいて、このような好適なアルキル化剤は好適な脱離基（式（ＶＩ）の化合物）を含み得、例えばこれらとしては、これらに限定されないが、ブロモ酢酸、ブロモ酢酸メチル、３－ブロモプロピオン酸、３－ブロモプロピオン酸メチル、２－ブロモエタンスルホン酸ナトリウム、２，２－ジメチルプロピル２－（トリフルオロメチルスルフォニルオキシ）エタンスルホネート、２－ブロモ－Ｎ－メタンスルフォニルアセタミド、３－ブロモ－Ｎ－メタンスルフォニルプロパンアミド及び３－クロロ－２，２－ジメチル－プロパン酸が挙げられ得る。或いは、本発明のプロセスにおいて用いられるアルキル化剤は、好適に活性化された求電子性アルケン（式（ＶＩＩ）の化合物）であり得、例えばこれらとしては、これらに限定されないが、アクリル酸、メタクリル酸、アクリロニトリル、クロトン酸、３，３－ジメチルアクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ｔ－ブチルアクリレート、エタンスルホン酸、イソプロピルエチレンスルホネート及び２，２－ジメチルプロピルエタンスルホネートが挙げられ得る。或いは、他の例えばβ－プロピオラクトンといった環式エステル、又は、例えばγ－スルトンといった環式スルホン酸エステル、及び、これらの誘導体などのアルキル化剤が可能である。

（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^1a、Ｑ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりであり、並びに、ＬＧは、好適な脱離基（好ましくは、クロロ、ブロモ又はトリフルオロメタンスルホン酸）である）
である。

典型的には、ステップ（ｄ）に記載のプロセスは、式（Ｖ）の化合物を式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のアルキル化剤と共に、アセトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、水、酢酸又はトリフルオロ酢酸などの溶剤又は溶剤の混合物中において撹拌することにより実施される。

好ましくは、本発明のプロセスステップ（ｄ）は、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下に実施される。

ステップ（ｄ２）及び（ｄ）３－代替的アルキル化
当業者は、既述のステップ（ｄ）によるアルキル化は、式（ＶＩＩＩ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりである）
の中間体を介して進行し得ることを認識するであろう。

ステップ（ｄ２）Ｓ－アルキル化及び（ｄ３）転位は、１つの容器（ワンポット変換）又は順次（異なる反応容器で）に実施し得る。

典型的には、ステップ（ｄ３）に記載のプロセスは、特にこれらに限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ＤＢＵ、テトラブチル水酸化アンモニウム又はａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）樹脂を含む塩基の存在下に実施される。塩基の量は、典型的には、０．０１～１当量、好ましくは０．０１～０．５当量である。また、このプロセスは、特にこれらに限定されないが、臭化テトラブチルアンモニウムを含む相間移動触媒、又は、特にこれらに限定されないが、テトラブチルアンモニウムヨージド及びヨウ化カリウムを含む求核性触媒の存在下に実施することが可能である。触媒の量は、典型的には０．０１～１当量である。

本プロセスは典型的には、好適な溶剤中において実施される。それ故、好適な溶剤としては、これらに限定されないが、例えばアセトニトリル、プロパンニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、スルホラン、シクロヘキサン、ｎ－ヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、酢酸メチル、炭酸ジメチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、ｔ－酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、酢酸ブチル、ブチロラクトン、ブチロニトリル、トルエン、キシレンイソ混合物、クメン、イソプロピルベンゼン、ｐ－キシレン、メシチレン、ベンゾニトリル、ニトロベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、エチルベンゼン、メタノール、イソアミルアルコール、イソプロパノール、ｔ－ブタノール及びｔ－アミルアルコール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンが挙げられる。ステップ（ｄ３）は均衡反応であり得、所望の生成物に向けて反応平衡を移動させることで知られている、特にこれらに限定されないが、所望の生成物の優先的な結晶化を含む種々の方法を使用し得る。

以下のスキーム２は、本発明に係る反応をより詳細に説明するものである。置換基の定義は、本明細書において定義されているとおりである。

スキーム２：

ステップ（ｅ）脱硫：
式（Ｉ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、上記に定義されているとおりである）は、式（ＩＩ）の化合物：

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、式（Ｉ）の化合物について上記に定義されているとおりである）を脱硫剤を含む好適な反応媒体中において反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることにより調製可能である。

本発明に係るプロセスは、典型的には、原理上は、反応条件下で不活性であるいずれかの溶剤又は溶剤の混合物である溶剤であることが可能である好適な反応媒体中において実施される。当業者は、例えば脱硫剤が過酸化水素である場合、これは、例えば、好適な反応媒体として作用し得る２７重量％水溶液として提供され得ることを認識するであろう。

それ故、好適な溶剤としては、これらに限定されないが、例えば、水、アセトニトリル、プロパンニトリル、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、スルホラン、Ｎ－ブチルピロリドン（ＮＢＰ）、Ｎ－オクチルピロリドン、シクロヘキサン、ペンタン、２－メチルペンタン、ｎ－ヘキサン、イソオクタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、メチルシクロペンタン、石油スピリット、ｃｉｓ－デカリン、ｎ－オクタン、ノナン、デカン、リモネン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、１，２，４－トリクロロベンゼン、１，１－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ブロモベンゼン、１－クロロブタン、パーフルオロメチルシクロへキサン、ヨードベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ペルフルオロヘキサン、１，２－ジクロロエタン、パーフルオロトルエン、ペルフルオロシクロヘキサン、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酢酸、無水酢酸、ギ酸、ｎ－ブタン酸、ｎ－ペンタン酸、ｎ－ヘキサン酸、プロピオン酸無水物、酢酸メチル、ジメチルカーボネート、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、乳酸メチル、プロピオン酸エチル、ｔ－酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、酢酸ブチル、乳酸エチル、ｎ－酢酸オクチル、炭酸ジエチル、酢酸イソブチル、ギ酸メチルエステル、ブチロラクトン、安息香酸メチル、ジメチルフタレート、エチル安息香酸塩、酢酸イソペンチル、プロピオン酸メチル、ブチロニトリル、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセタミド、テトラエチル尿素、Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピオンアミド、バレロニトリル、マロノニトリル、テトラメチル尿素、Ｎ，Ｎ－ジメチルトリフルオロアセタミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルクロロアセタミド、ジ－ｎ－ブチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジエチルベンズアミド、トルエン、キシレンイソ混合物、クメン、イソプロピルベンゼン、ｐ－キシレン、メシチレン、ベンゾニトリル、ニトロベンゼン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、エチルベンゼン、テトラリン、メタノール、イソアミルアルコール、イソプロパノール、ｔ－ブタノール及びｔ－アミルアルコールが挙げられる。

本発明の好ましい実施形態において、好適な反応媒体はさらに、酸を含む。好ましくは、酸は、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酢酸、無水酢酸、ギ酸、ｎ－ブタン酸、ｎ－ペンタン酸、ｎ－ヘキサン酸及びプロピオン酸無水物からなる群から選択される。より好ましくは、酸は酢酸及び／又はギ酸である。

本発明の一実施形態において、好適な反応媒体は水及び酸（好ましくは、ギ酸及び／又は酢酸）を含む。

本発明の他の実施形態において、好適な反応媒体は、酢酸エチル、水及びギ酸及び／又は酢酸を含む。

好ましくは、本発明に係るプロセスにおける脱硫剤は酸化剤である。原理上は、有機スルフィド基の酸化について当業者に公知であるいずれかの酸化試薬を採用することが可能である。

好適な酸化剤としては、これらに限定されないが、過酸化水素、過酸化水素及び好適な触媒（例えば、これらに限定されないが：ＴｉＣｌ₃；Ｍｎ（ＯＡｃ）₃．２Ｈ₂Ｏ及びビピリジンリガンド；ＶＯ（ａｃａｃ）₂及び二座リガンド；Ｔｉ（ＯｉＰｒ₄）及び二座リガンド；ポリオキシメタレート；Ｎａ₂ＷＯ₄＋ＰｈＰＯ₃Ｈ₂及びＣＨ₃（ｎ－Ｃ₈Ｈ₁₇）₃ＮＨＳＯ₄などの添加剤；Ｓｃ（ＯＴｆ）₃などのランタニド触媒；例えばフラビンといった有機分子もまた触媒として作用可能である）、塩素（好適な触媒（上記のとおり）を伴って又は伴わずに）、臭素（好適な触媒（上記のとおり）を伴って又は伴わずに）、有機ヒドロ過酸化物（例えばペルオキシ酢酸、過ギ酸、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、ｍ－ＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸））、インサイチュで調製された有機ヒドロ過酸化物（例えばＨ₂Ｏ₂とカルボン酸＋好適な触媒の反応から）、有機過酸化物（例えば、過酸化ベンゾイル又はジ－ｔｅｒ－ブチルペルオキシド）、アミンＮ－オキシド（例えばＮ－メチルモルホリンオキシド、ピリジンＮ－オキシド又はトリエチルアミンＮ－オキシド過酸化物誘導体）、無機酸化剤（ＮａＩＯ₄、ＫＭｎＯ₄、ＭｎＯ₂、ＣｒＯ₃）、インサイチュで調製された無機酸化剤（例えば、Ｒｕ触媒＋酸化剤で、酸化剤として機能し得るＲｕＯ４がインサイチュで形成される）、無機ヒドロ過酸化物、無機過酸化物、ジオキシラン（例えばＤＭＤＯ）、オキソン、オゾン、酸素（酸素＋ＮＯ₂などの好適な触媒、又は、硝酸セリウムアンモニウム）、空気＋好適な触媒（このような系は過酸化物のインサイチュ形成をもたらすことが可能であり、及び、好適な触媒は、例えば、特にこれらに限定されないが、Ｆｅ（ＮＯ₃）₃－ＦｅＢｒ₃であることが可能である）、ＮａＯＣｌ（これは、触媒量の（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル（ＴＥＭＰＯ）、４－ヒドロキシ－ＴＥＭＰＯ又は４－アセチルアミノ－ＴＥＭＰＯなどの安定なラジカル、任意によりと併用され得、触媒量の臭化ナトリウムも添加され得る）、ＮａＯＢｒ、ＨＮＯ₃、ペルオキシダーゼ及びモノオキシゲナーゼなどの生体触媒、並びに、塩化ニトロシル（インサイチュで調製）が挙げられる。

好ましくは、脱硫剤は、過酸化物又はその誘導体（例えばペルオキシ酢酸、過ギ酸、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド、ｍ－ＣＰＢＡ）である。もっとも好ましくは、脱硫剤は過酸化水素である。

当業者は、本発明に係るプロセスの温度は、用いる溶剤の選択に応じて様々であることが可能であることを認識するであろう。典型的には、本発明に係るプロセスは、４０℃～１２０℃、好ましくは８０℃～１１０℃の温度で実施される。

好ましくは、本発明のプロセスは、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下で実施される。

ステップ（ｆ）塩交換：
式（Ｉｄ）の化合物

（ここで、Ｙは農学的に許容可能なアニオンを表し、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し、並びに、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）
は、式（Ｉ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、本明細書において定義されているとおりである）の塩交換により調製され得る。

同様に、式（Ｉｅ）の化合物

（ここで、Ｙは農学的に許容可能なアニオンを表し、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである（好ましくは、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである）は、式（Ｉｃ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、請求項１に定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである（好ましくは、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである）の塩交換により調製され得る。

式（Ｉ）の化合物の式（Ｉｄ）の化合物への塩交換、又は、式（Ｉｃ）の化合物の式（Ｉｅ）の化合物への塩交換は当業者に公知の方法を用いて行うことが可能であり、これは、化合物の一の塩形態を他の形態に変換するプロセスを指し、例えば硫酸水素塩（ＨＳＯ₄ ^-）塩を塩化物（Ｃｌ^-）塩に変換するプロセスを指す。塩交換は典型的には、イオン交換樹脂又は水溶性の塩、例えば、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）樹脂（好ましくは、強塩基アニオン交換樹脂）又は塩化バリウム（ＢａＣｌ₂）を用いて行われる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉｄ）の化合物への塩交換、又は、式（Ｉｃ）の化合物の式（Ｉｅ）の化合物への塩交換は、塩化バリウムを伴って行われる。

ステップ（ｇ）加水分解：
式（Ｉｃ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである（好ましくは、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである））は、式（Ｉｂ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され（好ましくは、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される）、並びに、Ｒ¹⁰は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ¹⁰はＣ₁～Ｃ₆アルキルである））を加水分解することにより調製可能である。

同様に、式（Ｉｅ）の化合物

（ここで、Ｙは農学的に許容可能なアニオンを表し、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである（好ましくは、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨである））は、式（Ｉｄ－Ｉ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、本明細書において定義されているとおりであり、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され（好ましくは、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される）、並びに、Ｒ¹⁰は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される（好ましくは、Ｒ¹⁰はＣ₁～Ｃ₆アルキルである））を加水分解することにより調製可能である。

加水分解は、当業者に公知の方法を用いて行うことが可能である。加水分解は、典型的には、特にこれらに限定されないが、水性硫酸、濃塩酸又は酸性イオン交換樹脂を含む好適な試薬を用いて行われる。

典型的には、加水分解は、水性塩酸（例えば特にこれらに限定されないが、３２重量％水性ＨＣｌ）、又は、ＨＣｌと適切な溶剤（特にこれらに限定されないが、酢酸、イソ酪酸又はプロピオン酸など）との混合物を、任意により、追加の好適な溶剤（例えば、特にこれらに限定されないが、水）の存在下に、０℃～１２０℃（好ましくは、２０℃～１００℃）の好適な温度で用いて実施される。

本発明の好ましい実施形態においては、式（Ｉｇ）の化合物

（ここで、Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ

（ここで、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義する）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；及び
Ｒ¹は水素であり；
Ｒ²は水素であり；
Ｑは（ＣＲ^1aＲ^2b）_mであり；
ｍは１であり；
各Ｒ^1a及びＲ^2bは水素であり；
Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰（好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される）からなる群から選択され；並びに
Ｒ¹⁰は、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から選択される）
の調製プロセスが提供されており、前記プロセスは：
式（ＩＩ）の化合物：

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、上記に定義されているとおりである）を、酸化剤（好ましくは、過酸化物又はその誘導体、より好ましくは、過酸化水素、ペルオキシ酢酸、過ギ酸、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド、クミルヒドロペルオキシド及びｍ－ＣＰＢＡからなるリストから選択される過酸化物）及び酸（好ましくは、酸は、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酢酸、無水酢酸、ギ酸、ｎ－ブタン酸、ｎ－ペンタン酸、ｎ－ヘキサン酸及びプロピオン酸無水物からなる群から選択される）を含む好適な反応媒体中において反応させて、式（Ｉｇ）の化合物を得るステップを含む。

本発明のさらに好ましい実施形態においては、式（Ｉｇ）の化合物

（ここで、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ

（ここで、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義する）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；及び
Ｒ¹は水素であり；
Ｒ²は水素であり；
Ｑは（ＣＲ^1aＲ^2b）_mであり；
ｍは１であり；
各Ｒ^1a及びＲ^2bは水素であり；
Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰（好ましくは、Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰及び－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂からなる群から選択される）からなる群から選択され；並びに
Ｒ¹⁰は、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルからなる群から選択される）
の調製のプロセスが提供されており、前記プロセスは：
式（ＩＩ）の化合物：

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、上記に定義されているとおりである）を、酢酸及び／又はギ酸及び過酸化水素を含む好適な反応媒体中において反応させて式（Ｉｇ）の化合物を得るステップを含む。

以下の実施例は、特に限定されないが本発明をさらに例示する。当業者は、反応体並びに反応条件及び技術の両方に関する手法からの適切な変形を直ちに認識するであろう。

以下の略語が用いられている：ｓ＝一重項；ｂｒｓ＝幅広の一重項；ｄ＝二重項；ｄｄ＝二重の二重項；ｄｔ＝二重の三重項；ｔ＝三重項、ｔｔ＝三重の三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉｎ＝五重項、ｓｅｐｔ＝七重項；ｍ＝多重項；ＧＣ＝ガスクロマトグラフィ、ＲＴ＝保持時間、Ｔ_i＝内部温度、ＭＨ⁺＝分子カチオンの分子量、Ｍ＝モル、Ｑ¹ＨＮＭＲ＝定量的¹ＨＮＭＲ、ＲＴ＝室温、ＴＢＭＥ＝ｔ－ブチルメチルエーテル、ＵＦＬＣ＝超高速液体クロマトグラフィ。

ＵＦＬＣ（ＵＰＬＣ）法：
標準：
スペクトルを、エレクトロスプレーソース（極性：陽イオン及び陰イオン、キャピラリ：３．００ｋＶ、コーン範囲：３０Ｖ、抽出器：２．００Ｖ、ソース温度：１５０℃、脱溶剤温度：３５０℃、コーンガス流：５０ｌ／ｈ、脱溶剤ガス流：６５０ｌ／ｈ、質量範囲：１００～９００Ｄａ）を備えるＷａｔｅｒｓ製の質量分光計（ＳＱＤ、ＳＱＤＩＩシングル四重極型質量分光計）、並びに、Ｗａｔｅｒｓ製ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ：バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード－アレイ検出器及びＥＬＳＤ検出器で記録した。カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＨＳＳＴ３、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：６０℃、ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２１０～５００、溶剤勾配：Ａ＝水＋５％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、勾配：１．２分間で１０～１００％Ｂ；流量（ｍｌ／分）０．８５

標準長期：
スペクトルを、エレクトロスプレーソース（極性：陽イオン及び陰イオン）、キャピラリ：３．００ｋＶ、コーン範囲：３０Ｖ、抽出器：２．００Ｖ、ソース温度：１５０℃、脱溶剤温度：３５０℃、コーンガス流：５０ｌ／ｈ、脱溶剤ガス流：６５０ｌ／ｈ、質量範囲：１００～９００Ｄａ）を備えるＷａｔｅｒｓ製の質量分光計（ＳＱＤ、ＳＱＤＩＩシングル四重極型質量分光計）、並びに、Ｗａｔｅｒｓ製ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ：バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード－アレイ検出器及びＥＬＳＤ検出器で記録した。カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＨＳＳＴ３、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：６０℃、ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２１０～５００、溶剤勾配：Ａ＝水＋５％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、勾配：２．７分間で１０～１００％Ｂ；流量（ｍｌ／分）０．８５

標準長期極性：
スペクトルを、エレクトロスプレーソース（極性：陽イオン及び陰イオン）、キャピラリ：３．００ｋＶ、コーン範囲：３０Ｖ、抽出器：２．００Ｖ、ソース温度：１５０℃、脱溶剤温度：３５０℃、コーンガス流：５０ｌ／ｈ、脱溶剤ガス流：６５０ｌ／ｈ、質量範囲：１００～９００Ｄａ）を備えるＷａｔｅｒｓ製の質量分光計（ＳＱＤ、ＳＱＤＩＩ又はＺＱシングル四重極型質量分光計）、並びに、Ｗａｔｅｒｓ製ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ：バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード－アレイ検出器及びＥＬＳＤ検出器で記録した。カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＨＳＳＴ３、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：６０℃、ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２１０～５００、溶剤勾配：Ａ＝水＋５％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、勾配：２．５分間で０～１０％Ｂ；流量（ｍｌ／分）０．８５

無極性：
スペクトルを、エレクトロスプレーソース（極性：陽イオン及び陰イオン）、キャピラリ：３．００ｋＶ、コーン範囲：３０Ｖ、抽出器：２．００Ｖ、ソース温度：１５０℃、脱溶剤温度：３５０℃、コーンガス流：５０ｌ／ｈ、脱溶剤ガス流：６５０ｌ／ｈ、質量範囲：１００～９００Ｄａ）を備えるＷａｔｅｒｓ製の質量分光計（ＳＱＤ、ＳＱＤＩＩシングル四重極型質量分光計）、並びに、Ｗａｔｅｒｓ製ＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ：バイナリポンプ、被加熱カラムコンパートメント、ダイオード－アレイ検出器及びＥＬＳＤ検出器で記録した。カラム：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＨＳＳＴ３、１．８μｍ、３０×２．１ｍｍ、温度：６０℃、ＤＡＤ波長範囲（ｎｍ）：２１０～５００、溶剤勾配：Ａ＝水＋５％ＭｅＯＨ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ＨＣＯＯＨ、勾配：１．２分間で４０～１００％Ｂ；流量（ｍｌ／分）０．８５

¹ＨＮＭＲスペクトルは、他に記載がない限り４００ＭＨｚで記録し、化学シフトはｐｐｍで記録する。

エチル３－（６－オキソ－４－ピリミジン－２－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（５Ａ）の調製

基本手順１－アルキル化：
三首丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を２４℃、Ｎ₂雰囲気下で仕込む。撹拌を３００～４００ｒｐｍで開始する。４－ピリミジン－２－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－オン（５．００ｇ、２５．４０ｍｍｏｌ）を仕込む。Ｋ₂ＣＯ₃（１．４０ｇ、０．４０当量、１０．２０ｍｍｏｌ）、続いて、臭化テトラブチルアンモニウム（０．４２ｇ、０．０５当量、１．２７ｍｍｏｌ、９８．００質量％）を仕込む。反応混合物を８０℃に加熱する。エチルプロプ－２－エノエート（７．７１ｇ、３．００当量、７６．２０ｍｍｏｌ）を、１５分間の時間をかけてシリンジポンプで滴下して仕込む。この反応を、８０℃で６０分間、ＵＦＬＣで進行を監視しながら継続させる。反応を２４℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、２０分間撹拌する。揮発性溶剤を減圧下に４５～５０℃で蒸発させる。水（５０ｍＬ）を仕込み、１５分間撹拌し、ろ過し、減圧下で乾燥させて、エチル３－（６－オキソ－４－ピリミジン－２－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（５Ａ）（６．７０ｇ、収率８８％、９１．５％アッセイ）を得る。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．６０－７．６５（ｍ，２Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）

エチル３－（４－ピリミジン－２－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（６Ａ）の調製

基本手順２－硫化：
三首丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、クロロベンゼン（１５０ｍＬ）を２４℃、Ｎ₂雰囲気下で仕込む。撹拌を３００～４００ｒｐｍで開始する。Ｐ₂Ｓ₅（５．２５ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ、０．４５当量）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン（３．４８ｇ、２３．３８ｍｍｏｌ、０．４５当量）を仕込む。１００℃に加熱する。エチル３－（６－オキソ－４－ピリミジン－２－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（１）（１５．００ｇ、５１．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を、６０分間かけて数回に分けて仕込む。反応を１００℃で１２０分間撹拌し、ＵＦＬＣで進行を監視する。反応混合物を２４℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床を通してろ過する。ろ液を水（６０ｍＬ）で洗浄し、層を分離する。クロロベンゼン層に、水（６０ｍＬ）を仕込み、２～５％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１２に調整する。層を分離し、クロロベンゼン層を水（４５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄する。層を分離する。約９０％のクロロベンゼンをクロロベンゼン層から、減圧下（１００～１５０ｍｂａｒ）に６５℃で留去する。メチルシクロヘキサン（２９２ｍＬ）を６５℃で加え、１０～１５分間撹拌する。反応混合物を冷却し、０℃で６０分間撹拌する。所望の生成物であるエチル３－（４－ピリミジン－２－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（６Ａ）をオレンジ色の固体（１３．６４ｇ、収率８５％、９４．０％アッセイ）としてろ過する。
６Ａ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ｐｐｍ１．１２－１．２１（ｍ，３Ｈ）２．９３－３．０１（ｍ，２Ｈ）４．０３－４．１５（ｍ，２Ｈ）４．７４－４．８５（ｍ，２Ｈ）７．６２－７．７０（ｍ，１Ｈ）８．３８－８．４６（ｍ，１Ｈ）８．９７－９．１０（ｍ，３Ｈ）

硫酸水素エチル３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート（７Ａ）の調製

基本手順３－脱硫、酸化剤としてギ酸－Ｈ₂Ｏ₂
三首丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、酢酸エチル（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びギ酸（１０ｍＬ）を２４℃、Ｎ₂雰囲気下で仕込む。撹拌を３００～４００ｒｐｍで開始する。エチル３－（４－ピリミジン－２－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（６Ａ）（１０．００ｇ、３３．７２ｍｍｏｌ、１．００当量、９７．７９質量％）を２４℃で仕込み、１０分間撹拌する。Ｈ₂Ｏ₂（１１．５０ｍＬ、１０１．２０ｍｍｏｌ、３．００当量、Ｈ₂Ｏ中に２７％）を１８０分間の時間をかけて添加する。反応を１８０分間撹拌し、ＵＦＬＣで進行を監視する。水（８０ｍＬ）を仕込み、１５分間撹拌し、層を分離する。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、層を分離する。水性層中の未反応のＨ₂Ｏ₂をチャコール（１ｇ）で失活し、１５時間、２４℃で撹拌する。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床でろ過して、清透な水性層（１０３．８６ｇ）を得る。水性層を内標準を用いる定量的１ＨＮＭＲにより分析したところ、硫酸水素エチル３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート（７Ａ）（７．７３％ｗ／ｗ、収率６７％）及び３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩（７Ｂ）（０．７１％ｗ／ｗ、収率６．７％）で組成されていた。
７Ａ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．１２－１０．１３（ｍ，１Ｈ），９．９２－９．９０（ｍ，１Ｈ），９．３６－９．３４（ｍ，１Ｈ），９．１５－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．

基本手順４－脱硫、酸化剤として酢酸－Ｈ₂Ｏ₂
エチル３－（４－ピリミジン－２－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（６Ａ）（３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（６８ｍｌ）中の溶液に、過酸化水素（Ｈ₂Ｏ中に３０％ｗ／ｗ、３３．４２ｍｍｏｌ、３．３当量）をゆっくりと添加した。反応を室温で２時間撹拌し、その後、固体メタ重亜硫酸ナトリウム（５．０７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題の化合物７Ａをオレンジ色の固体（５．５ｇ、５９％アッセイ、収率９０％）として得た。
７Ａ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．１２－１０．１３（ｍ，１Ｈ），９．９２－９．９０（ｍ，１Ｈ），９．３６－９．３４（ｍ，１Ｈ），９．１５－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．

３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩（７Ｂ）の調製

基本手順５－硫酸加水分解
三首丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、硫酸水素エチル３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート（７Ａ）、及び３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩（７Ｂ）（１０３．１０ｇ、６８％ｗ／ｗの７Ａ、及び、７．８％ｗ／ｗの７Ｂ）を含む水性層を、２４℃、Ｎ₂雰囲気下で仕込む。撹拌を３００～４００ｒｐｍで開始する。硫酸（５０．００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、触媒）を仕込む。反応塊を９５℃に２４０分間かけて加熱し、ＵＦＬＣで加水分解を監視する。反応塊を２４℃に冷却し、乾燥するまで蒸発して、所望の生成物（１１．６０ｇ、２ステップで収率７９％、７５．６％アッセイ）を得る。水／イソプロパノール／アセトン（１：２：２）（６７ｍＬ）中で結晶化し、続いて、ろ過して、３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩（７Ｂ）をオフホワイトの固体（８．５４ｇ、６Ａから７０％、９１．３％アッセイ）として得る。
７Ｂ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：３．３２（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），９．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ），１０．２３（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）．

３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸クロリド（７Ｅ）の調製

基本手順６－塩交換、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ塩交換方法
三首丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、水（８０ｍＬ）を２４℃、Ｎ₂雰囲気下で仕込む。撹拌を３００～４００ｒｐｍで開始する。３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩（７Ｂ）（８．３２ｇ、２３．１０ｍｍｏｌ、１当量）を仕込む。ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂（ＩＲＮ７８水酸化物形態）（４．６７ｇ、２．００当量ｇ、４７．４０ｍｍｏｌ、２．００当量）を２４℃で仕込み、１０分間撹拌する。得られた懸濁液を焼結漏斗でろ過する。樹脂床を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、水性層を組み合わせる。濃ＨＣｌ（２．５３ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ、１．００当量、Ｈ₂Ｏ中に３５％）を水性層に添加し、２４℃で３０分間撹拌する。酸性溶液を５０℃で減圧下に濃縮して、７Ｅをオフホワイトの固体（５．７７ｇ、７Ｂから収率９２％、９８％アッセイ）として得る。
７Ｅ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：３．３３（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），９．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．２２Ｈｚ，１Ｈ），９．９４（ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）．

基本手順７－塩交換、ＢａＣｌ₂塩交換方法
三首丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、硫酸水素エチル３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート（７Ａ）、及び、３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩（７Ｂ）（１０３．１０ｇ、６８％ｗ／ｗの７Ａ及び７．８％ｗ／ｗの７Ｂ）（２７３．１３ｇ、６％強度）を含む水性層を、２４℃、Ｎ₂雰囲気下で仕込む。３００～４００ｒｐｍで撹拌を開始する。ＢａＣｌ₂（６６．８０ｇ、１．００当量、１Ｍ溶液）を５～７分間の時間をかけて添加する。反応混合物を９５～１００℃で１２０～１８０分間加熱し、ＵＦＬＣで進行を監視する。９５～１００℃に冷却し、析出したＢａＳＯ₄をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床でろ過する。水性層を４０ｍｂａｒ、Ｔ_i＝６０℃で留去して、フラスコ中に０．７５体積を維持する。イソプロパノール（６２ｍＬ）及びアセトン（１６ｍＬ）を添加し、１０～１５分間撹拌する。３０分間で１０℃に冷却し、撹拌を６０分間継続する。所望の生成物７Ｅをオフホワイトの固体（１１．５２ｇ、収率６２．００％（６Ａ由来）、９７％アッセイ）としてろ出する。
７Ｅ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：３．３３（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），９．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．１９，２．２２Ｈｚ，１Ｈ），９．９４（ｄ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）．

ｔ－ブチル３－（６－オキソ－４－ピリミジン－２－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（５Ｄ）

５Ｄは、ｔ－ブチルプロプ－２－エノエートを用いる一般的なアルキル化手法１で４Ａから調製可能である。
５Ｄ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ１．４６（ｓ，９Ｈ）２．８２（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）

３－（６－オキソ－４－ピリミジン－２－イル－ピリダジン－１－イル）プロパン酸（５Ｂ）

５Ｂは、技術分野において周知である一般的な加水分解手法で５Ｄから調製可能である。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ２．７５（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）１１．９（ｂｓ，１Ｈ）

ｔ－ブチル３－（４－ピリミジン－２－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパノエート６Ｄ

５Ｄから基本手順２により収率８３％で調製した。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ１．４８（ｓ，９Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）４．９５（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）

ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート７Ｄ

６Ｄから、一般的脱硫法４で、固体として収率５７％で調製した。
７Ｄ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ１．３８（ｓ，９Ｈ）３．２４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）５．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，１Ｈ）９．０６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ）９．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．５３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）９．９１（ｄ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，１Ｈ）１０．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）

７Ｄは、入れ子式基本手順５及び６により、収率９２％で、７Ｂを単離することなく７Ｅに転換可能である。

３－（４－ピリミジン－２－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパンニトリル（６Ｃ）の調製

化合物６Ｃを一般的な硫化手法２に従って調製した。
６Ｃ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ３．１７（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）４．９９（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）

３－（４－ピリミジン－２－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリル硫酸水素塩７Ｃ

化合物７Ｃを、６Ｃから一般的脱硫法４で、収率４２％で調製した。
７Ｃ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ３．４０（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）５．２２（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，２Ｈ）９．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．８７，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）９．９１（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ）１０．２６（ｂｓ，１Ｈ）

３－（４－ピリミジン－２－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパン酸６Ｂ

基本手順９－ＨＣｌ加水分解
ｔ－ブチル３－（４－ピリミジン－２－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（０．１０５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．６５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ２Ｍ（６．５９ｍＬ、７．８５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間加熱還流し、次いで、減圧中で濃縮して、３－（４－ピリミジン－２－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパン酸６Ｂ（０．０８３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ＝９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）

エチル３－（６－オキソ－４－ピリダジン－３－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（１５Ａ）の調製

三首丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を２４℃、Ｎ₂雰囲気下で仕込む。撹拌を４００ｒｐｍで開始する。４－ピリダジン－３－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－オン１４Ａ（１０．００ｇ、５２．９１ｍｍｏｌ）を仕込む。Ｋ₂ＣＯ₃（０．４０当量、１０．５８ｍｍｏｌ）を仕込み、続いて、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５当量、２．６５ｍｍｏｌ）を仕込む。反応混合物を８０℃に加熱する。エチルプロプ－２－エノエート（１２．８２ｇ、２．４０当量、１２７．０ｍｍｏｌ）を、１時間の時間をかけてシリンジポンプで滴下して仕込む。この反応を、８０℃で４２０分間、ＵＦＬＣで進行を監視しながら継続させる。反応を２４℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を加える。水性層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、層を分離する。組み合わせた酢酸エチル層を蒸発させて、薄い紫色の固体（１５．００ｇ）を得る。薄い紫色の固体をＴＢＭＥ（４５ｍＬ）中に倍散して、所望の化合物エチル３－（６－オキソ－４－ピリダジン－３－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（１５Ａ）（１３．５０ｇ、収率８７％、９４％アッセイ）を得る。
１５Ａ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ｐｐｍ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，５．００Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．９２，１．４３Ｈｚ，１Ｈ）．

エチル３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（１６Ａ）の調製

四首丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、ピリジン（１０．００ｍＬ、１２０．００ｍｍｏｌ）を２４℃、Ｎ₂雰囲気下で仕込む。撹拌を２５０ｒｐｍで開始する。Ｐ₂Ｓ₅（１．９６ｇ、０．５０当量、８．７５ｍｍｏｌ）を２４℃で仕込む。反応混合物を１１５℃に加熱する。エチル３－（６－オキソ－４－ピリダジン－３－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエート１５Ａ（５．００ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１５．１０ｍＬ、１９０．００ｍｍｏｌ）中の溶液を、１時間の時間をかけて、１１５℃で滴下して仕込む。ピリジン（１５．００ｍＬ、１９０．００ｍｍｏｌ）を留去し、撹拌を１１５℃で２４０分間継続する。進行をＨＰＬＣで監視し、蒸留したピリジン（１５．００ｍＬ、１９０．０ｍｍｏｌ）を再度仕込み、反応混合物を６０℃に冷却し、反応塊を水（３７．５０ｍＬ）により２４℃で失活し、得られた懸濁液を２０～２５℃に冷却した。撹拌を２０～２５℃で、６０分間継続する。ろ過により、エチル３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（１６Ａ）をオレンジ色の固体（４．７０ｇ、８９．００％収率、９７％アッセイ）として得る。
１６Ａ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ｐｐｍ１．１６－１．１９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９６－２．９９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－４．１１（ｑ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７８－４．８２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８９－７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．５２（ｍ，２Ｈ），９．１１（ｍ，１Ｈ），９．３５－９．３７（ｍ，１Ｈ）

硫酸水素エチル３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート（１７Ａ）の調製

四首丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、酢酸エチル／水／ギ酸（４：２：１）（３５．００ｍＬ）を２４℃、Ｎ₂雰囲気下で仕込む。撹拌を２７５ｒｐｍで開始する。エチル３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（１６Ａ）（５．００ｇ、１６．００ｍｍｏｌ）を２４℃で仕込む。Ｈ₂Ｏ₂（５．７０ｇ、５．１０ｍＬ、３．０６当量、５０．００ｍｍｏｌ、Ｈ₂Ｏ中に３０％）を、２４０分間で、２０～２５℃、Ｎ₂雰囲気下で滴下して仕込む。反応を２０～２５℃でさらに１２０分間継続し、ＵＦＬＣで進行を監視する。水（４０ｍＬ）を仕込み、有機層を分離する。水性層を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出し、層を分離する。水性層を活性炭（５００．００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）で処理し、撹拌を２０～２５℃で一晩継続する。水溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床でろ過して、硫酸水素エチル３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート（１７Ａ）（４９．００ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、収率７８％、Ｈ₂Ｏ中に９．２％ｗ／ｗ）及び３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩（１７Ｂ）（４９．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、３．６％、Ｈ₂Ｏ中に２．４％ｗ／ｗ）の清透な溶液を得る。水溶液をそのまま次のステップに用いた。
１７Ａ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ｐｐｍ１０．１２－１０．１３（ｍ，１Ｈ），９．９２－９．９０（ｍ，１Ｈ），９．３６－９．３４（ｍ，１Ｈ），９．１５－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．

１７Ａもまた以下の手法で調製した。
四首丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、酢酸（２１ｍＬ、１．５Ｍ）を２４℃、Ｎ₂雰囲気下で仕込む。撹拌を３００～４００ｒｐｍで開始する。エチル３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（１６Ａ）（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．００当量、９３．００質量％）を２４℃で仕込み、１０分間撹拌する。Ｈ₂Ｏ₂（１．２０ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ、３．３０当量、２７．００質量％）を１２０分間の時間をかけて添加する。反応を６０分間撹拌し、進行をＨＰＬＣで監視する。反応中の未反応のＨ₂Ｏ₂をＮａ₂ＳＯ₃（０．１２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．３０当量、水中に９８．００質量％）飽和溶液で失活し、２４℃で３０分間撹拌する。反応塊を回転式気化器で濃縮して、粗ガム状の液体（１．８７ｇ、６７．００％エチル３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート硫酸水素塩（１７Ａ）、４１．００質量％）を得る。

３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩（１７Ｂ）の調製

ディーンスターク及び水コンデンサを備える四首丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、エチル３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート；硫酸水素塩１７Ａ（４９．００ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、Ｈ₂Ｏ中に９．２％ｗ／ｗ）を２４℃で仕込む。撹拌を２７５ｒｐｍで開始する。濃縮塩化水素（０．６６２ｇ、０．５０当量、６．３５ｍｍｏｌ、Ｈ₂Ｏ中に３５％）を２４℃で仕込む。反応混合物を１００℃に加熱する。反応を１００℃で３時間継続し、ＵＦＬＣで進行を監視する。反応混合物を２４℃に冷却する。（約１０ｍＬ）水性層を蒸発させて、硫酸水素エチル３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート（１７Ｂ）（４７．００ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１６Ａから収率６７％、Ｈ₂Ｏ中に７．６６％ｗ／ｗ）を得る。水溶液を次のステップにおいてそのまま用いた。
１７Ｂ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ｐｐｍ３．３０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１４－９．１６（ｍ，１Ｈ），９．３９－９．４０（ｍ，１Ｈ），９．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．

３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸クロリド（１７Ｅ）

四首丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、硫酸水素エチル３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート（１７Ｂ）（４７．００ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、Ｈ₂Ｏ中に７．６６％ｗ／ｗ）を仕込む。撹拌を２７５ｒｐｍで開始する。ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲＮ７８水酸化物形態（３８．００ｇ、６９．４０ｍｍｏｌ）を、６０分間の時間をかけて、ｐＨが７～８になるまで、２４℃で仕込む。得られた懸濁液を焼結漏斗でろ過する。樹脂床を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、水性層を組み合わせる。濃ＨＣｌ（１．１４ｇ、１．００当量、１１．００ｍｍｏｌ、Ｈ₂Ｏ中に３５％）を水性層に添加し、２４℃で３０分間撹拌する。酸性溶液を５０℃、減圧下で濃縮して、粗１７Ｅ（３．１０ｇ、１６Ａから収率６２％、８６％アッセイ）を得る。水／ｉＰｒＯＨ／アセトン（１：４：３、２１．２ｍＬ）中における結晶化で、１７Ｅ（１．７６ｇ、１６Ａから収率３９％、９８％アッセイ）を得る。
１７Ｅ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ１０．１５（ｍ，１Ｈ），９．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３７－９．３５（ｍ，１Ｈ），９．１５－９．１３（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．

１７Ｅもまた、１７Ｂから以下の手法で調製した。
三首丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、ディーンスターク及び水コンデンサを組み合わせる。撹拌を４００ｒｐｍで開始する。硫酸水素エチル３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート（１７Ａ）（１．００当量、１３９．００ｇ、３６．５０ｍｍｏｌ、Ｈ₂Ｏ中に９．３６％ｗ／ｗ）及び３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩１７Ｂ（１３９．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、Ｈ₂Ｏ中に０．６１％ｗ／ｗ）の混合物を仕込んだ。混合物を５分間撹拌した。ＢａＣｌ₂．２Ｈ₂Ｏの水溶液（４１．００ｍＬ、１．０５当量、４１．００ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）を、１０分間の時間をかけて、室温で滴下して仕込む。反応を室温で２０分間継続し、進行をＢａＣｌ₂テストを用いて監視する。反応混合物を１００℃に加熱する。反応を１００℃で１８０分間継続し、ＵＦＬＣで進行を監視する。反応を２４℃に冷却する。フィルタ水溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）床でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床を水（３×４５ｍＬ）で洗浄する。水溶液を蒸発させて、粗１７Ｅを茶色の固体（１２．７０ｇ）として得る。水／ｉＰｒＯＨ（１：４、１００ｍＬ）中における結晶化で、１７Ｅをオフホワイトの固体（７．８０ｇ、１６Ａから収率６９％、９４％アッセイ）として得る。
１７Ｅ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ１０．１５（ｍ，１Ｈ），９．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３７－９．３５（ｍ，１Ｈ），９．１５－９．１３（ｍ，１Ｈ），８．５７－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）．

ｔ－ブチル３－（６－オキソ－４－ピリダジン－３－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（１５Ｄ）の調製

三首丸底フラスコ（２５ｍＬ）に、アセトニトリル（８ｍＬ）を２４℃、Ｎ₂雰囲気下で仕込む。撹拌を４００ｒｐｍで開始する。４－ピリダジン－３－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－オン１４Ａ（１．００ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を仕込み、５分間撹拌する。Ｋ₂ＣＯ₃（１．２０当量、６．５５ｍｍｏｌ）を仕込み、続いて、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５当量、０．２７ｍｍｏｌ）を仕込む。反応混合物を８０℃に加熱する。ｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（０．８５ｇ、１．２０当量、６．５５ｍｍｏｌ）を５分間で滴下して仕込む。この反応を、８０℃で２４０分間、ＵＦＬＣで進行を監視しながら継続させる。反応を２４℃に冷却し、アセトニトリルを濃縮し、水（１０ｍＬ）を加える。水性層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、層を分離する。組み合わせた酢酸エチル層を蒸発させて、薄い紫色の固体（１．３８ｇ）を得る。薄い紫色の固体をＴＢＭＥ（５ｍＬ）中に倍散して、所望の化合物ｔ－ブチル３－（６－オキソ－４－ピリダジン－３－イル－ピリダジン－１－イル）プロパノエート（１５Ｄ）（１．２７ｇ、収率７４％、９６％アッセイ）を得る。
１５Ｄ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ｐｐｍ１．３６（ｓ，９Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，５．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．９５，１．４１Ｈｚ，１Ｈ）．

ｔ－ブチル３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパノエート１６Ｄ

１６Ｄを１５Ｄから、収率３２％で、基本手順２で調製した。
１６Ｄ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ｐｐｍ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ｐｐｍ１．３９（ｓ，９Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，５．００Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．９２，１．４３Ｈｚ，１Ｈ）

ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート１７Ｄ

１７Ｄを、１６Ｄから、収率５６％で、一般的脱硫法４で調製した。
１７Ｄ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ１．３５（ｓ，９Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．６４，５．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．４３Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３４，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．１５，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），９．９１（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１７（ｄ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ）

３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩１７Ｂ

四首丸底フラスコ（５．０Ｌ）に、ｔ－ブチル３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパノエート；メタン（１７Ｄ）（８７０ｇ、１３５８ｍｍｏｌ、６０．００質量％）の水溶液を仕込む。撹拌を２７５ｒｐｍで開始する。濃ＨＣｌ（１８０．０ｇ、１６３０ｍｍｏｌ、３３質量％）を２２～２５℃の温度で添加する。反応塊を５０℃で加熱し、３時間撹拌する。進行をＨＰＬＣで監視する。反応が完了した後、反応混合物を濃縮して、粗３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩（１７Ｂ）（５１７ｇ、１１８１ｍｍｏｌ、８６％、７５．００質量％）を得た。水性溶液を、さらに精製することなくそのまま用いた。
１７Ｂ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ｐｐｍ３．３０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．１４－９．１６（ｍ，１Ｈ），９．３９－９．４０（ｍ，１Ｈ），９．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．

１７Ｄは、入れ子式基本手順５及び６により、収率９０％（９０％アッセイ）で、１７Ｂの単離することなく１７Ｅに転換可能である。

４－ピリダジン－３－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－チオン（１５Ｅ）の調製

４－ピリダジン－３－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－オン（１４Ａ）（２．００ｇ）を乾燥ピリジン（１６ｍｌ）と混合し、反応混合物を撹拌下に９０℃に加熱した。五硫化二リン（１．２７ｇ）を数回に分けて添加し、反応混合物を９０℃で６時間撹拌し、１１０℃でさらに２時間撹拌した。反応を５℃に冷却し、冷却しながら氷冷水（１００ｍｌ）を加えた。懸濁液を６０℃に加熱し、ＲＴにゆっくりと冷却した。固体をろ過し、氷冷水で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、４－ピリダジン－３－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－チオン１５Ｅ（２．０８ｇ）を黄色の固体として得た。
１５Ｅ：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ₆） δ＝１４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，４．９５Ｈｚ，１Ｈ）ＬＣ－ＭＳＲＴ（標準法）：０．２８分間；［Ｃ８Ｈ６Ｎ４Ｓ］＋Ｈ⁺について算出したＭＳ（ＥＳ－ｐｏｓ）：１９１、実測値１９１

３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパンニトリル（１６Ｃ）の調製

フラスコに、４－ピリダジン－３－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－チオン（１５Ｅ）（６．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を仕込み、Ｍｅ－ＴＨＦ（８９ｍＬ）中に溶解した。テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１．２０ｇ、ＭｅＯＨ中に１Ｍ、１．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びアクリロニトリル（１．７ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（０．２５ｇ、ＭｅＯＨ中に１Ｍ、１．５ｍｍｏｌ、０．０１当量）及びアクリロニトリル（１．７ｇ、３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を再度添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。

次いで、混合物をろ過し、得られた固体を２００ｍＬのＴＢＭＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下に３０分間乾燥させて、茶色の固体として単離した３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパンニトリル１６Ｃを得た（６．７４ｇ、８６％純度、収率８０％）。
１６Ｃ：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ＝９．３８（ｂｒｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｂｒｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｄｄ，Ｊ＝８．４４，５．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｂｒｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）ＬＣ－ＭＳＲＴ（標準法）：０．５９分間；［Ｃ１１Ｈ９Ｎ５Ｓ］＋Ｈ⁺について算出したＭＳ（ＥＳ－ｐｏｓ）：２４４、実測値２４４

３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパン酸（１６Ｂ）の調製

３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパンニトリル（１６Ｃ）（０．５ｇ）を塩酸（４Ｍ、４．８ｍｌ）中に溶解した。反応を５０℃で６時間撹拌し、水で希釈し、ろ過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパン酸１６Ｂ（０．３９ｇ、９６％アッセイ、収率７５％）を茶色の固体として得た。
１６Ｂ：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ＝１２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．７７，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，５．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，２Ｈ）ＬＣ－ＭＳＲＴ（標準長期法）：１．４９分間；［Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ２Ｓ］＋Ｈ⁺について算出したＭＳ（ＥＳ－ｐｏｓ）：２６３、実測値２６３

３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパンアミド（１６Ｅ）の調製

３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパンニトリル（１６Ｃ）（０．５４ｇ）を酢酸（６．２ｍｌ）中に溶解し、塩酸（４Ｍ、１．８ｍｌ）を添加した。反応をＲＴで３時間撹拌し、水（１８ｍｌ）で希釈し、ろ過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥して、３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパンアミド１６Ｅ（０．３２ｇ）を茶色の固体として得た。
１６Ｅ：¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ＝９．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｂｒｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）ＬＣ－ＭＳＲＴ（標準長期法）：１．３２分間；［Ｃ１１Ｈ１１Ｎ５ＯＳ］＋Ｈ⁺について算出したＭＳ（ＥＳ－ｐｏｓ）：２６２、実測値２６２

３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンアミド硫酸水素塩（１７Ｅ）の調製

３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパンアミド（１６Ｅ）（３０ｍｇ）を酢酸（０．５７ｍｌ）及び塩酸（４Ｍ、０．０５７ｍｌ）中に溶解した。過酸化水素（水中に３５％、０．３３ｍｌ）を添加した。反応をＲＴで０．５時間撹拌し、２－プロパノール（４ｍｌ）で希釈し、ろ過した。固体を２－プロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンアミド硫酸水素塩１７Ｆ（１８ｍｇ）を得た。
１７Ｆ：¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ＝１０．１２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），９．８６（ｄ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．１４，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．２４，２．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，５．１４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ）ＬＣ－ＭＳＲＴ（標準長期法）：０．６３分間；［Ｃ１１Ｈ１２Ｎ５Ｏ］⁺について算出したＭＳ（ＥＳ－ｐｏｓ）：２３０、実測値２３０

３－（４－ピリダジン－３－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパン酸（１６Ｂ）（０．３０ｇ）を酢酸（５ｍｌ）中に懸濁させ、１０℃に冷却し、過酸化水素（水中に３５％、０．３２ｍｌ）を滴下した。５０分後、反応をＲＴに温め、残る過酸化物が失活されるまでメタ重亜硫酸ナトリウムを添加した。イソプロパノール（５ｍｌ）を添加し、沈殿物をろ過し、乾燥させて、３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩１７Ｂ（２８０ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。

３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンアミド硫酸水素塩１７Ｆ（２０ｍｇ）を塩酸（４Ｍ、０．５ｍｌ）中に溶解し、５０℃で１７時間撹拌した。反応を濃縮し、油状の残渣を２－プロパノール（４ｍｌ）で倍散し、ろ過し、２－プロパノール（２×１ｍｌ）で洗浄して、３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸硫酸水素塩１７Ｂ（８ｍｇ）を固体として得た。

３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリル塩化物塩（１７Ｇ）から３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパン酸塩化物塩（１７Ｅ）の調製

３－（４－ピリダジン－３－イルピリダジン－１－イウム－１－イル）プロパンニトリル塩化物塩１７Ｇ（１７．９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、５５．８％）を、塩酸（４６．０ｇ、０．４０４ｍｏｌ、１０当量、Ｈ₂Ｏ中に３２％ｗ／ｗ）と共に、８０℃で２．５時間撹拌した。水（３１ｇ）を添加し、揮発物（ＨＣｌ／水共沸物）をロータリー蒸発により５５℃で除去した。過剰量のＨＣｌ並びに水を除去するために、プロピオン酸（１５．５ｇ）を残渣に添加し、得られた混合物を乾燥するまで蒸発させて、粗生成物（１７Ｇ）を黒色のアモルファス（ガラス様）固体として収率９６％で得た（２４．９ｇ、純度＝４１．４％、標準として１－メチル－２－ピリドンを伴うＤ₂Ｏ中の定量的１ＨＮＭＲ）。
ＮＭＲデータ：¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ ｐｐｍ：１０．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．

４－ピリミジン－２－イル－１Ｈ－ピリダジン－６－チオン（４Ｃ）の調製

３－クロロ－５－ピリミジン－２－イル－ピリダジン（４Ｂ）（１．００当量、０．２００ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（２．００当量、０．１５３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に懸濁させた。薄い黄色の懸濁液を６０℃に２時間かけて加熱した。反応を室温に後冷却して、きわめて粘性の黄色の懸濁液を得た。固体をろ出し、少量のＭｅＯＨで洗浄した。表題の化合物を、減圧中における後乾燥で黄色の固体として得た（０．１６７ｇ、収率８５％、９７％純度）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）１４．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）

Ｏ－エチル３－（４－ピリミジン－２－イル－６－チオキソ－ピリダジン－１－イル）プロパンチオエート（１８Ａ）（０．５００ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０．７ｍＬ）中において２２℃でスラリー化した。追加の酢酸（３．３ｍＬ）を添加して、清透な溶液を得た。得られた茶色の溶液を氷水浴を用いて１６～１８℃に冷却した。Ｈ₂Ｏ₂（Ｈ₂Ｏ中に３０重量％）を数回に分けて、シリンジで、１６～１８℃で、以下に記載のとおり添加した。

Ｈ₂Ｏ₂（Ｈ₂Ｏ中に３０重量％、１．１０当量、０．２ｍＬ）の第１の分量を１分間の時間をかけて、１７～１９℃で添加し、１０分間撹拌した。Ｈ₂Ｏ₂（Ｈ₂Ｏ中に３０重量％、０．５５当量、０．１ｍＬ）の２回目の添加量を、１分間の時間をかけて、１７～１９℃で添加し、１０分間撹拌した。Ｈ₂Ｏ₂（Ｈ₂Ｏ中に３０重量％、１．６５当量、０．４ｍＬ）の３回目の添加量を、１分間の時間をかけて、１８℃で添加した。冷却用の氷水浴を外し、反応混合物を徐々に２４℃に温め、１時間撹拌した。分析は反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水浴で再度１８℃に冷却し、Ｈ₂Ｏ₂（Ｈ₂Ｏ中に３０重量％、１．３０当量、０．２４ｍＬ）の第４の分量を１分間の時間をかけて、１８～２０℃で添加した。反応塊を、固体メタ重亜硫酸ナトリウム（５．００当量、８．００ｍｍｏｌ）により、２４℃で撹拌しながら失活させた（固体メタ重亜硫酸ナトリウムは数回に分けて（各々０．２当量）添加し、毎回メタ重亜硫酸ナトリウムを添加した後に、懸濁液を１０分間撹拌した）。デンプン－ヨウ素紙カラーテストを用いて残存するＨ₂Ｏ₂の存在についてチェックした。ｃ）デンプン－ヨウ素紙は反応混合物の添加の前に濡らした。無機不溶性材料を焼結漏斗によるろ過で除去した。回収した固体をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたろ液及び洗浄液を減圧下で濃縮して、１．４５３ｇの固体粗材料を得た。粗材料をＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍＬ）にとり、２４℃で１５分間撹拌した。不溶性の無機物を再度焼結漏斗によるろ過で除去し、ろ液を、粘性の黄色の固体（０．２５ｇ）の重量が一定となるまで減圧下で濃縮した。この材料を、ＤＭＳＯ－ｄ６中の定量的１ＨＮＭＲ（内標準として１，３，５－トリメトキシベンゼンを使用）を用いて分析した。分析は、表題の化合物（７Ａ、上記に報告されている分析データのとおり）が２９％の化学収率で形成されていることを示した。

Claims

式（Ｉ）の化合物

（ここで、
Ａは、以下の式Ａ－Ｉ～Ａ－ＶＩＩ

（ここで、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義し、ｐは０、１又は２である）
からなる群から選択される６員ヘテロアリールであり；及び
Ｒ^xは水素又はＣ₁～Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ¹は水素又はメチルであり；
Ｒ²は水素又はメチルであり；
Ｑは（ＣＲ^1aＲ^2b）_mであり；
ｍは、０、１又は２であり；
各Ｒ^1a及びＲ^2bは、水素、メチル、－ＯＨ及び－ＮＨ₂からなる群から独立して選択され；
Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ¹⁰、－ＣＨ₂ＯＲ³、－ＣＨ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）、－Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ^4a）（ＯＲ^4b）、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ¹²及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され；又は
Ｚは、以下の式Ｚ_a、Ｚ_b、Ｚ_c、Ｚ_d、Ｚ_e及びＺ_f

（ここで、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義する）
の基からなる群から選択され；並びに
Ｒ³は水素又は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^10aであり；
各Ｒ⁴、Ｒ^4a及びＲ^4bは、Ｃ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択され；
各Ｒ⁵、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｒ^5c、Ｒ^5d、Ｒ^5e、Ｒ^5f、Ｒ^5g及びＲ^5hは、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択され；
各Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素及びＣ₁～Ｃ₆アルキルから独立して選択され；
各Ｒ⁸は、ハロ、－ＮＨ₂、メチル及びメトキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され；
Ｒ^10aは、水素、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択され；
並びに
Ｒ¹²は、メチル、－ＮＨ₂、－Ｎ（ＣＨ₃）₂及び－ＮＨＣＨ₃からなる群から選択される）
の調製プロセスであって、
式（ＩＩ）の化合物：

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、上記に定義されているとおりである）を、脱硫剤を含む好適な反応媒体中において反応させて式（Ｉ）の化合物を得るステップを含む、調製プロセス。
前記式（Ｉ）の化合物を塩交換にさらに供して、式（Ｉｄ）の化合物

（ここで、Ｙは農学的に許容可能なアニオンを表し、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し、並びに、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、請求項１に定義されているとおりである）
を得る、請求項１に記載のプロセス。
前記式（Ｉｄ）の化合物は、式（Ｉｄ－Ｉ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、請求項１に定義されているとおりであり、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され、並びに、Ｒ¹⁰は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される）であり；
及び、前記式（Ｉｄ－Ｉ）の化合物を式（Ｉｅ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、請求項１に定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである）
に加水分解する、請求項２に記載のプロセス。
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、請求項１に定義されているとおりであり、Ｚ¹は、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択され、並びに、Ｒ¹⁰は、Ｃ₁～Ｃ₆アルキル、フェニル及びベンジルからなる群から選択される）であり；
及び、前記式（Ｉｂ）の化合物を式（Ｉｃ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、請求項１に定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである）
に加水分解する、請求項１に記載のプロセス。
前記式（Ｉｃ）の化合物を塩交換にさらに供して、式（Ｉｅ）の化合物

（ここで、Ｙは農学的に許容可能なアニオンを表し、ｊ及びｋは、１、２又は３から選択され得る整数を表し、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＱは、請求項１に定義されているとおりであり、並びに、Ｚ²は－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨである）
を得る、請求項４に記載のプロセス。
Ｙは塩化物であり、並びに、ｊ及びｋは１である、請求項２、３又は５に記載のプロセス。
Ｒ¹及びＲ²は水素であり、並びに、Ｒ^1a及びＲ^2bは水素である、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
Ｒ^xは水素である、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
ｍは１である、請求項１～８のいずれか一項に記載のプロセス。
ｐは０である、請求項１～９のいずれか一項に記載のプロセス。
Ａは、以下の式Ａ－Ｉａ～Ａ－ＩＩＩａ

（ここで、波線は式（Ｉ）の化合物の残部に対する結合点を定義する）
からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
Ｚは、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁰、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂及び－Ｓ（Ｏ）₂ＯＲ¹⁰からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
前記好適な反応媒体は、酸をさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセス。
前記脱硫剤は過酸化物である、請求項１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
式（Ｉ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ^x、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、請求項１～１２のいずれかに定義されているとおりである）。
式（ＩＩ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、請求項１～１２のいずれかに定義されているとおりである）。
前記式（ＩＩ）の化合物は：
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物

を好適なアルキル化剤と反応させて、式（ＩＶ）の化合物

（ここで、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｑ及びＺは、請求項１～１２のいずれかに定義されているとおりである）を得るステップ；並びに
（ｉｉ）前記式（ＩＶ）の化合物を硫化剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物

を得るステップ
により生成される、請求項１～１４のいずれか一項に記載のプロセス。
式（ＩＶ）の化合物

（ここで、Ａは、式Ａ－Ｉ～Ａ－Ｖからなる群から選択される６員ヘテロアリールであり、並びに、ｐ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁸、Ｑ及びＺは、請求項１～１２のいずれかに定義されているとおりである）。
式（Ｉ）の化合物（ここで、ＸはＳ又はＯであり、及び、Ａは、請求項１、１０又は１１において定義されているとおりである）を調製するための式（ＩＩＩ－Ｉ）

の化合物の使用。
式（ＩＩＩ－Ｉ）ａの化合物

（ここで、ＸはＳ又はＯである）。