CN114981261A - 用于制备除草哒嗪化合物的化学方法 - Google Patents
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Abstract
本发明除其他之外提供了一种用于生产具有式(I)的化合物的方法，其中取代基是如权利要求1中所定义的，该方法包括使具有式(II)的化合物在包含脱硫剂的合适的反应介质中反应式(II)。本发明进一步提供了在所述方法中使用的中间体化合物、以及用于生产所述中间体化合物的方法。
Description
本发明涉及一种用于合成除草哒嗪化合物的新颖方法。此类化合物为已知的，例如从WO 2019/034757中已知，并且用于制备此类化合物或其中间体的方法也为已知的。典型地，此类化合物经由哒嗪中间体的烷基化生产。
哒嗪中间体的烷基化方法为已知的(参见例如WO 2019/034757)，然而此类方法具有许多缺点。首先，此方法通常导致任一哒嗪氮原子上的非选择性烷基化，并且其次，要求额外的复杂的纯化步骤以便获得所需的产物。因此，此类方法不适合大规模生产，并且因此需要一种涉及选择性烷基化的更高效的新合成方法以避免生成不希望的副产物。
现在，我们出人意料地发现，可以通过对氧代哒嗪进行烷基化来避免此类非选择性烷基化，该氧代哒嗪继而可以转化为硫代哒嗪，并且然后进一步转化为所需的除草哒嗪化合物。此种方法为更收敛的，可以更具成本效益并且可以产生更少的废产物。
因此，根据本发明，提供了一种用于制备具有式(I)的化合物的方法
其中
A为6元杂芳基，其选自由以下式A-I至A-VII组成的组
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点，p为0、1或2；并且
Rx为氢或C1-C6烷基；
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基；
Q为(CR1aR2b)m；
m为0、1或2；
每个R1a和R2b独立地选自由氢、甲基、-OH和-NH2组成的组；
Z选自由以下各项组成的组：-CN、-C(S)OR10、-C(S)NR6R7、-C(S)SR10、-CH2OR3、-CH(OR4)(OR4a)、-C(OR4)(OR4a)(OR4b)、-C(O)OR10、-C(O)NHCN、-C(O)NR6R7、-C(O)NHS(O)2R12和-S(O)2OR10；或者
Z选自由具有以下式Za、Zb、Zc、Zd、Ze和Zf的基团组成的组，
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点；并且
R3为氢或-C(O)OR10a；
每个R4、R4a和R4b独立地选自C1-C6烷基；
每个R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R6和R7独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R8独立地选自由卤基、-NH2、甲基和甲氧基组成的组；
R10选自由氢、C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组；
R10a选自由氢、C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组；
并且
R12选自由甲基、-NH2、-N(CH3)2和-NHCH3组成的组；
所述方法包括：
使具有式(II)的化合物：
其中A、R1、R2、Q和Z如上文所定义，在包含脱硫剂的合适的反应介质中反应，以得到具有式(I)的化合物。
根据本发明的第二方面，提供了一种具有式(I)的化合物
其中A、Rx、R1、R2、Q和Z如本文所定义。
根据本发明的第三方面，进一步提供了一种具有式(II)的中间体化合物：
其中A、R1、R2、Q和Z如本文所定义。
根据本发明的第四方面，进一步提供了一种具有式(IV)的中间体化合物：
其中A为6元杂芳基，其选自由式A-I至A-V组成的组，并且p、R1、R2、R8、Q和Z如本文所定义。
根据本发明的第五方面，提供了具有式(III-I)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途
其中X为S或O，并且A如本文所定义。
根据本发明的第六方面，提供了一种具有式(III-I)a的中间体化合物
其中X为S或O。
如本文使用的，术语“C1-C6烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链的或支链的烃链基团，所述烃链基团不含不饱和度、具有从一至六个碳原子、并且通过单键附接至分子的剩余部分。C1-C4烷基和C1-C2烷基应相应地解释。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基和1-二甲基乙基(叔丁基)。
本发明的方法可以在单独的方法步骤中进行，其中可以在每个阶段分离中间体化合物。替代性地，该方法可以以一步程序进行，其中不分离产生的中间体化合物。因此，本发明的方法可以以分批或连续方式进行。
其中m为0的具有式(I)的化合物可以由具有式(I-Ia)的化合物表示，如下所示：
其中A、Rx、R1、R2和Z如针对具有式(I)的化合物所定义。
其中m为1的具有式(I)的化合物可以由具有式(I-Ib)的化合物表示，如下所示：
其中A、Rx、R1、R2、R1a、R2b和Z如针对具有式(I)的化合物所定义。
其中m为2的具有式(I)的化合物可以由具有式(I-Ic)的化合物表示，如下所示：
其中A、Rx、R1、R2、R1a、R2b和Z如针对具有式(I)的化合物所定义。
以下列表提供了关于根据本发明所述的化合物和中间体的取代基m、p、A、Q、X、Z、R1、R2、R1a、R2b、R3、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、R6、R7、R8、R10、R10a和R12的定义，包括优选定义。对于这些取代基中的任何一个，以下给出的任何定义都可以结合以下或在本文件中的其他地方给出的任何其他取代基的任何定义。
A为6元杂芳基，其选自由以下式A-I至A-VII组成的组
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点，p为0、1或2。
优选地，A为6元杂芳基，其选自由以下式A-I至A-V组成的组
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点，p为0、1或2(优选地，p为0或1)。
更优选地，A为6元杂芳基，其选自由以下式A-Ia至A-Va组成的组
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点。
甚至更优选地，A为6元杂芳基，其选自由以下式A-Ia至A-IIIa组成的组
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点。
最优选地，A为基团A-Ia或A-IIIa。
在一个实施例中，A为以下基团A-I或A-III
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点，并且p为0、1或2(优选地，p为0或1)。
Rx为氢或C1-C6烷基。优选地，Rx选自由氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基组成的组。更优选地，Rx选自由氢、甲基和乙基组成的组。最优选地，Rx为氢。
R1为氢或甲基，优选地，R1为氢。
R2为氢或甲基，优选地，R2为氢。
在一个优选的实施例中，R1和R2为氢。
Q为(CR1aR2b)m。
m为0、1或2，优选地，m为1或2。最优选地，m为1。
每个R1a和R2b独立地选自由氢、甲基、-OH和-NH2组成的组。更优选地，每个R1a和R2b独立地选自由氢和甲基组成的组。最优选地，R1a和R2b为氢。
Z选自由以下各项组成的组：-CN、-C(S)OR10、-C(S)NR6R7、-C(S)SR10、-CH2OR3、-CH(OR4)(OR4a)、-C(OR4)(OR4a)(OR4b)、-C(O)OR10、-C(O)NHCN、-C(O)NR6R7、-C(O)NHS(O)2R12和-S(O)2OR10。优选地，Z选自由以下各项组成的组：-CN、-C(S)OR10、-CH2OR3、-C(O)OR10、-C(O)NHCN、-C(O)NR6R7、-C(O)NHS(O)2R12和-S(O)2OR10。更优选地，Z选自由以下各项组成的组：-CN、-C(O)OR10、-C(O)NHCN、-C(O)NH2、-C(O)NHS(O)2R12和-S(O)2OR10。甚至更优选地，Z选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组。又甚至更优选地，Z选自由-CN、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)NH2和-S(O)2OH组成的组。还甚至更优选地，Z选自由-CN、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3、-C(O)OH和-C(O)NH2组成的组。
在一个替代实施例中，Z选自由具有以下式Za、Zb、Zc、Zd、Ze和Zf的基团组成的组
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点。优选地，Z选自由具有式Za、Zb、Zd、Ze和Zf的基团组成的组。更优选地，Z选自由具有式Za、Zd和Ze的基团组成的组。
在本发明的另一个实施例中，Z选自由-CN、-C(O)OCH2CH3、-C(O)OC(CH3)3和-C(O)NH2组成的组。
在本发明的另外的实施例中，Z选自由-CN、-C(O)OR10和-C(O)NH2组成的组(优选地，Z是-C(O)OR10)并且R10是氢或C1-C6烷基。
技术人员将理解，在具体实施例中，R10如以下与Z1的具体组合中所定义，并且以下Z1和Z2为本发明的具体实施例中的Z的子集。
Z1选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组，并且R10选自由C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组。优选地，Z1选自由-CN、-C(O)OR10和-C(O)NH2组成的组，并且R10为C1-C6烷基。
Z2为-C(O)OH或-S(O)2OH。优选地，Z2为-C(O)OH。
R3为氢或-C(O)OR10a。优选地，R3为氢。
每个R4、R4a和R4b独立地选自C1-C6烷基。优选地，每个R4、R4a和R4b为甲基。
每个R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h独立地选自氢和C1-C6烷基。更优选地，每个R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h独立地选自氢和甲基。最优选地，每个R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h为氢。
每个R6和R7独立地选自氢和C1-C6烷基。优选地，每个R6和R7独立地为氢或甲基。最优选地，每个R6和R7为氢。
每个R8独立地选自由卤基、-NH2、甲基和甲氧基组成的组。优选地，每个R8独立地是卤素(优选地，氯或溴)或甲基。更优选地，R8为甲基。
R10选自由氢、C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组。优选地，R10为氢或C1-C6烷基。更优选地，R10选自由以下各项组成的组：氢、甲基、乙基、异丙基、2,2-二甲基丙基和叔丁基。甚至更优选地，R10为氢、乙基或叔丁基。
在本发明的一个实施例中，R10为乙基或叔丁基。
R10a选自由氢、C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组。优选地，R10a选自由氢、C1-C6烷基和苯基组成的组。更优选地，R10a为氢或C1-C6烷基。
R12选自由甲基、-NH2、-N(CH3)2和-NHCH3组成的组。优选地，R12为甲基。
X为S(硫)或O(氧)。
在一个实施例中，X为S。
在另一个实施例中，X为O。
优选地，具有式(I)的化合物进一步经过盐交换以得到具有式(Id)的化合物，
其中Y表示农艺学上可接受的阴离子且j和k表示可选自1、2或3的整数，并且A、R1、R2、Q和Z如本文所定义。
在另一个优选的实施例中，提供了一种用于制备具有式(Ie)的化合物的方法，
其中A、R1、R2和Q如本文所定义，并且Z2为-C(O)OH或-S(O)2OH(优选地，Z2为-C(O)OH)；
包括：
使具有式(II)a的化合物在包含脱硫剂的合适的反应介质中反应：
其中A、R1、R2和Q如上文所定义，并且Z1选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组(优选地，Z1选自由-CN、-C(O)OR10和-C(O)NH2组成的组)，并且R10选自由C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组(优选地，R10为C1-C6烷基)；
以得到具有式(Ib)的化合物；
其中A、Rx、R1、R2和Q如上文所定义，并且Z1选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组(优选地，Z1选自由-CN、-C(O)OR10和-C(O)NH2组成的组)，并且R10选自由C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组(优选地，R10为C1-C6烷基)；
以及进一步使具有式(Ib)的化合物经过盐交换以得到具有式(Id-I)的化合物，
其中Y、j、k、A、R1、R2和Q如本文所定义；并且
Z1选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组(优选地，Z1选自由-CN、-C(O)OR10和-C(O)NH2组成的组)，并且R10选自由C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组(优选地，R10为C1-C6烷基)；
并且将所述具有式(Id-I)的化合物水解为具有式(Ie)的化合物，
在本发明的另一个优选的实施例中，提供了一种用于制备具有式(Ic)的化合物的方法
其中A、Rx、R1、R2和Q如本文所定义，并且Z2为-C(O)OH或-S(O)2OH(优选地，Z2为-C(O)OH)；
所述方法包括：
使具有式(II)a的化合物在包含脱硫剂的合适的反应介质中反应：
其中A、R1、R2和Q如上文所定义，并且Z1选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组(优选地，Z1选自由-CN、-C(O)OR10和-C(O)NH2组成的组)，并且R10选自由C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组(优选地，R10为C1-C6烷基)；
以得到具有式(Ib)的化合物
其中A、Rx、R1、R2和Q如本文所定义，Z1选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组(优选地，Z1选自由-CN、-C(O)OR10和-C(O)NH2组成的组)，并且R10选自由C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组(优选地，R10为C1-C6烷基)；
并且将所述具有式(Ib)的化合物水解为具有式(Ic)的化合物，
优选地，具有式(Ic)的化合物进一步经过盐交换以得到具有式(Ie)的化合物，
其中Y表示农艺学上可接受的阴离子且j和k表示可选自1、2或3的整数，并且A、R1、R2和Q如本文所定义，并且Z2为-C(O)OH或-S(O)2OH(优选地，Z2为-C(O)OH)。
技术人员将理解，具有式(I)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Id-I)、(Ie)或(Ig)的化合物也可以作为两性离子(例如，Z是-S(O)2O-)或如本文所定义的农艺学上可接受的盐存在。本发明涵盖用于制造所有此类农艺学上可接受的盐、两性离子及其处于所有比例的混合物的方法。
具有式(Id)、(Id-I)或(Ie)的化合物中合适的农艺学上可接受的盐(由阴离子Y表示)包括但不限于氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、2-萘磺酸盐、乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁基硫酸盐、丁基磺酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、二磷酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、庚酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、乙基硫酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、十七烷酸盐、十六烷酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、羟萘甲酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲二磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、肉豆蔻酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、十九烷酸盐、十八烷酸盐、草酸盐、壬酸盐、十五烷酸盐、五氟丙酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、丙酸盐、丙基硫酸盐、丙磺酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、十三烷酸盐(tridecylate)、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐、十一烷酸盐(undecylinate)和戊酸盐。
优选地，在具有式(Id)、(Id-I)或(Ie)的化合物中，Y为氯化物、溴化物、碘化物、氢氧化物、碳酸氢盐、乙酸盐、五氟丙酸盐、三氟甲磺酸盐、三氟乙酸盐、甲基硫酸盐、甲苯磺酸盐和硝酸盐，并且j和k为1。更优选地，Y为氯化物，并且j和k为1。
在本发明的一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物
其中A、Rx、R1、R2、Q和Z如本文所定义。
本发明进一步提供了一种具有式(II)的中间体化合物：
其中A、R1、R2、Q和Z如本文所定义。
典型地，具有式(II)的化合物通过以下步骤生产：
(i)使具有式(III)的化合物
与合适的烷化剂(优选具有式(VI)或(VII)的化合物)反应以得到具有式(IV)的化合物
其中A、R1、R2、Q和Z如本文所定义，以及
(ii)使该具有式(IV)的化合物与硫化剂反应，以得到具有式(II)的化合物
替代性地，具有式(II)的化合物通过以下步骤生产：
(i)使具有式(III)的化合物
与硫化剂反应，以得到具有式(V)的化合物，
其中A如本文所定义，以及
(ii)使具有式(V)的化合物与合适的烷化剂(优选具有式(VI)或(VII)的化合物)反应以得到具有式(II)的化合物
在本发明的一个实施例中，提供了具有式(III-I)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途，
其中X为S或O，并且A如本文所定义(优选地，A为A-Ia或A-IIIa)。
本发明还进一步提供了一种具有式(III-I)a的中间体化合物
其中X为S或O。
具有式(III)的化合物在文献中为已知的，或者可以通过已知的文献方法进行制备(例如参见：Alberto Coelho等人，Combinatorial Chemistry&High ThroughputScreening，2006，9(1)，15-19)。
以下方案1更加详细地描述了本发明的反应。取代基定义如本文所定义。
方案1：
步骤(a)烷基化：
具有式(IV)的化合物可以通过以下方法制备：使具有式(III)的化合物与合适的烷化剂反应
其中A如本文针对具有式(I)的化合物所定义，以得到具有式(IV)的化合物
其中A、R1、R2、Q和Z如本文针对具有式(I)的化合物所定义。
典型地，在本发明的此方法中，此类合适的烷化剂可以包含合适的离去基团(具有式(VI)的化合物)，例如这些烷化剂可以包括但不限于溴乙酸、溴乙酸甲酯、3-溴丙酸、3-溴丙酸甲酯、2-溴乙烷磺酸钠、2,2-二甲基丙基2-(三氟甲基磺酰氧基)乙烷磺酸酯、2-溴-N-甲磺酰基乙酰胺、3-溴-N-甲磺酰基丙酰胺和3-氯-2,2-二甲基-丙酸。替代性地，在本发明的方法中使用的烷化剂可以为适当活化的亲电烯烃(具有式(VII)的化合物，例如这些烷化剂可以包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯腈、巴豆酸、3,3-二甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸叔丁酯、乙烯磺酸、乙烯磺酸异丙酯和乙烯磺酸2,2-二甲基丙酯)。替代性地，能够使用比如环状酯等其他烷化剂，例如β-丙内酯或环状磺酸酯(例如，γ-磺内酯及其衍生物)。
优选地，合适的烷化剂为具有式(VI)或式(VII)的化合物
其中R1、R2、R1a、Q和Z如本文针对具有式(I)的化合物所定义，并且LG为合适的离去基团(优选氯、溴或三氟甲磺酸酯)。
更优选地，合适的烷化剂为具有式(VII)的化合物
其中R1、R2、R1a和Z如上文针对具有式(I)的化合物所定义。
在一个实施例中，合适的烷化剂选自由以下各项组成的组：β-丙内酯、丙烯腈、丙烯酸乙酯和丙烯酸叔丁酯。优选地，合适的烷化剂选自由以下各项组成的组：丙烯腈、丙烯酸乙酯和丙烯酸叔丁酯。
典型地，步骤(a)中所述的方法通过在溶剂或溶剂混合物(比如丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、水、乙酸或三氟乙酸等)中搅拌具有式(III)的化合物与具有式(VI)或(VII)的烷化剂进行。
该反应可以在从-78℃至150℃、优选地从20℃至100℃的温度下进行。
技术人员将理解，在需要的情况下，也可以使用碱(包括但不限于K2CO3)和必要时相转移催化剂(包括但不限于四丁基溴化铵)。
优选地，本发明的方法步骤(a)在惰性气氛(比如氮气或氩气等)下进行。
步骤(b)硫化：
具有式(V)的化合物可以通过以下方法制备：使具有式(III)的化合物与硫化剂反应
其中A如上文针对具有式(I)的化合物所定义，以得到具有式(V)的化合物
典型地，在此方法步骤(b)中，此类硫化剂的实例包括但不限于五硫化二磷(P2S5)和劳森试剂(2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷)。优选地，硫化剂为五硫化二磷。
典型地，步骤(b)中所述的方法通过在溶剂或溶剂混合物(比如氯苯或吡啶等)中搅拌具有式(III)的化合物与硫化剂来进行。
该反应可以在从20℃至150℃、优选地从60℃至120℃的温度下进行。
优选地，本发明的方法步骤(b)在惰性气氛(比如氮气或氩气等)下进行。
步骤(c)硫化：
具有式(II)的化合物可以通过以下方法制备：使具有式(IV)的化合物与硫化剂反应：
其中A、R1、R2、Q和Z如本文所定义，以得到具有式(II)的化合物
典型地，在此方法步骤(c)中，此类硫化剂的实例包括但不限于五硫化二磷(P2S5)和劳森试剂(2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷)。优选地，硫化剂为五硫化二磷。
典型地，步骤(c)中所述的方法通过在溶剂或溶剂混合物(比如氯苯或吡啶等)中搅拌具有式(III)的化合物与硫化剂来进行。
该反应可以在从20℃至150℃、优选地从60℃至120℃的温度下进行。
优选地，本发明的方法步骤(c)在惰性气氛(比如氮气或氩气等)下进行。
步骤(d)烷基化：
替代性地，具有式(II)的化合物可以通过以下方法制备：使具有式(V)的化合物与合适的烷化剂反应
其中A如上文针对具有式(I)的化合物所定义，以得到具有式(II)的化合物
其中A、R1、R2、Q和Z如上文针对具有式(I)的化合物所定义。
典型地，在本发明的此方法中，此类合适的烷化剂可以包含合适的离去基团(具有式(VI)的化合物)，例如这些烷化剂可以包括但不限于溴乙酸、溴乙酸甲酯、3-溴丙酸、3-溴丙酸甲酯、2-溴乙烷磺酸钠、2,2-二甲基丙基2-(三氟甲基磺酰氧基)乙烷磺酸酯、2-溴-N-甲磺酰基乙酰胺、3-溴-N-甲磺酰基丙酰胺和3-氯-2,2-二甲基-丙酸。替代性地，在本发明的方法中使用的烷化剂可以为适当活化的亲电烯烃(具有式(VII)的化合物，例如这些烷化剂可以包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯腈、巴豆酸、3,3-二甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸叔丁酯、乙烯磺酸、乙烯磺酸异丙酯和乙烯磺酸2,2-二甲基丙酯)。替代性地，能够使用比如环状酯等其他烷化剂，例如β-丙内酯或环状磺酸酯(例如，γ-磺内酯及其衍生物)。
优选地，合适的烷化剂为具有式(VI)或式(VII)的化合物
其中R1、R2、R1a、Q和Z如上文针对具有式(I)的化合物所定义，并且LG为合适的离去基团(优选氯、溴或三氟甲磺酸酯)。
更优选地，合适的烷化剂为具有式(VII)的化合物
其中R1、R2、R1a和Z如上文针对具有式(I)的化合物所定义。
在一个实施例中，合适的烷化剂选自由以下各项组成的组：β-丙内酯、丙烯腈、丙烯酸乙酯和丙烯酸叔丁酯。优选地，合适的烷化剂选自由以下各项组成的组：丙烯腈、丙烯酸乙酯和丙烯酸叔丁酯。
典型地，步骤(d)中所述的方法通过在溶剂或溶剂混合物(比如丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、水、乙酸或三氟乙酸等)中搅拌具有式(V)的化合物与具有式(VI)或(VII)的烷化剂进行。
该反应可以在从-78℃至150℃、优选地从20℃至100℃的温度下进行。
技术人员将理解，在需要的情况下，也可以使用碱(包括但不限于K2CO3)和必要时相转移催化剂(包括但不限于四丁基溴化铵)。
优选地，本发明的方法步骤(d)在惰性气氛(比如氮气或氩气等)下进行。
步骤(d2)和(d)3-替代烷基化
技术人员将理解，所述步骤(d)烷基化可以经由具有式(VIII)的化合物的中间体进行
其中A、R1、R2、Q和Z如上文针对具有式(I)的化合物所定义。
步骤(d2)S-烷基化和(d3)重排可以在一个器皿中进行(一锅法转化)，也可以按顺序进行(不同的反应器皿)。
典型地，步骤(d3)中所述的方法在存在碱的情况下进行，该碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、DBU、四丁基氢氧化铵或
树脂。典型地，碱的量在0.01当量与1当量之间，优选地在0.01当量与0.5当量之间。另外，该方法可以在存在相转移催化剂(包括但不限于四丁基溴化铵)或亲核催化剂(包括但不限于四丁基碘化铵和碘化钾)的情况下进行。典型地，催化剂的量在0.01当量与1当量之间。
典型地，该方法在合适的溶剂中进行。因此，合适的溶剂包括但不限于例如乙腈、丙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、环丁砜、环己烷、正己烷、甲基环己烷、庚烷、氯苯、1,2-二氯苯、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸叔丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、乙酸丁酯、丁内酯、丁腈、甲苯、二甲苯同分异构体混合物、枯烯、异丙苯、对二甲苯、均三甲苯、苄腈、硝基苯、邻二甲苯、间二甲苯、乙苯、甲醇、异戊醇、异丙醇、叔丁醇和叔戊醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷。步骤(d3)可以为平衡反应，并且可以使用各种已知的方法使反应平衡趋于所需的产物，包括但不限于所需产物的优先结晶。
以下方案2更加详细地描述了本发明的反应。取代基定义如本文所定义。
方案2：
步骤(e)脱硫：
具有式(I)的化合物
其中A、Rx、R1、R2、Q和Z如上文所定义，可以通过以下方法制备：使具有式(II)的化合物：
其中A、R1、R2、Q和Z如上文针对具有式(I)的化合物所定义，在包含脱硫剂的合适的反应介质中反应，以得到具有式(I)的化合物。
典型地，根据本发明所述的方法在合适的反应介质中进行，该反应介质可以为溶剂，该溶剂在原则上为在反应条件下呈惰性的任何溶剂或溶剂混合物。技术人员将理解，如果例如脱硫剂是过氧化氢，则其可以例如作为水中的27wt％溶液提供，该溶液可以作为合适的反应介质。
因此，合适的溶剂包括但不限于例如水、乙腈、丙腈、甲酰胺、二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、环丁砜、N-丁基吡咯烷酮(NBP)、N-辛基吡咯烷酮、环己烷、戊烷、2-甲基戊烷、正己烷、异辛烷、甲基环己烷、庚烷、甲基环戊烷、石油溶剂油、顺式十氢化萘、正辛烷、壬烷、癸烷、柠檬烯、三氟甲苯、氯苯、1,2-二氯苯、1,2,4-三氯苯、1,1-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、溴苯、1-氯丁烷、全氟甲基环己烷、碘苯、二氯甲烷、氯仿、全氟己烷、1,2-二氯乙烷、全氟甲苯、全氟环己烷、氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙酸、乙酸酐、甲酸、正丁酸、正戊酸、正己酸、丙酸酐、乙酸甲酯、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乳酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸叔丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、乙酸丁酯、乳酸乙酯、乙酸正辛酯、碳酸二乙酯、乙酸异丁酯、甲酸甲酯、丁内酯、苯甲酸甲酯、邻苯二甲酸二甲基酯、苯甲酸乙酯、乙酸异戊酯、丙酸甲酯、丁腈、N,N-二乙基乙酰胺、四乙基脲、N,N-二乙基丙酰胺、戊腈、丙二腈、四甲基脲、N,N-二甲基三氟乙酰胺、N,N-二甲基氯乙酰胺、二正丁基亚砜、N,N-二乙基苯甲酰胺、甲苯、二甲苯同分异构体混合物、枯烯、异丙苯、对二甲苯、均三甲苯、苄腈、硝基苯、邻二甲苯、间二甲苯、乙苯、四氢萘、甲醇、异戊醇、异丙醇、叔丁醇和叔戊醇。
在本发明的一个优选的实施例中，该合适的反应介质进一步包含酸。优选地，该酸选自由以下各项组成的组：氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙酸、乙酸酐、甲酸、正丁酸、正戊酸、正己酸和丙酸酐。更优选地，酸是乙酸和/或甲酸。
在本发明的一个实施例中，合适的反应介质包含水和酸(优选地，甲酸和/或乙酸)。
在本发明的另一个实施例中，合适的反应介质包含乙酸乙酯、水和甲酸和/或乙酸。
优选地，根据本发明所述的方法中的脱硫剂为氧化剂。原则上，可以采用本领域的技术人员已知的用于氧化有机硫化物基团的任何氧化剂。
合适的氧化剂包括但不限于过氧化氢、过氧化氢和合适的催化剂(例如但不限于：TiCl3、Mn(OAc)3.2H2O和联吡啶配体、VO(acac)2和双齿配体、Ti(OiPr4)和双齿配体、多金属氧酸盐、Na2WO4以及添加剂比如PhPO3H2和CH3(n-C8H17)3NHSO4等、镧系元素催化剂比如Sc(OTf)3等)，有机分子例如黄素类化合物也可以用作催化剂)、氯(包含或不含如上所列的合适的催化剂)、溴(包含或不含如上所列的合适的催化剂)、有机氢过氧化物(例如过氧乙酸、过甲酸、叔丁基氢过氧化物、枯基氢过氧化物、m-CPBA(间氯过氧苯甲酸))、原位制备的有机氢过氧化物(例如由H2O2与羧酸+合适催化剂的反应制备)、有机过氧化物(例如苯甲酰过氧化物或二叔丁基过氧化物)、胺N-氧化物(例如N-甲基吗啉氧化物、吡啶N-氧化物或三乙胺N-氧化物过氧化物衍生物)、无机氧化剂(NaIO4、KMnO4、MnO2和CrO3)、原位制备的无机氧化剂(例如Ru催化剂+氧化剂原位形成RuO4，该氧化物可以为一种有效的氧化剂)、无机氢过氧化物、无机过氧化物、双环氧乙烷(例如DMDO)、oxone(过硫酸氢钾制剂)、臭氧、氧气(氧气+合适的催化剂比如NO2或硝酸铈铵等)、空气+合适的催化剂(此类系统可以导致原位形成过氧化物，并且合适的催化剂可以为例如但不限于Fe(NO3)3-FeBr3)、NaOCl(可以与催化量的稳定自由基比如(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)、4-羟基-TEMPO或4-乙酰基氨基-TEMPO等结合使用，任选地也可以添加催化量的溴化钠)、NaOBr、HNO3、生物催化剂比如过氧化物酶和单加氧酶和亚硝酰氯等(原位制备)。
优选地，脱硫剂为过氧化物或其衍生物(例如过氧乙酸、过甲酸、叔丁基氢过氧化物、枯基氢过氧化物、m-CPBA)。最优选地，脱硫剂为过氧化氢。
技术人员将理解，根据本发明的方法的温度可以根据所选择使用的溶剂变化。典型地，根据本发明的方法是在从40℃至120℃、优选从80℃至110℃的温度下进行的。
优选地，本发明的方法在惰性气氛(比如氮气或氩气等)下进行。
步骤(f)盐交换：
具有式(Id)的化合物，
其中Y表示农艺学上可接受的阴离子且j和k表示可选自1、2或3的整数，并且A、R1、R2、Q和Z如本文所定义，
可以通过具有式(I)的化合物的盐交换制备，
其中A、Rx、R1、R2、Q和Z如本文所定义。
同样，具有式(Ie)的化合物，
其中Y表示农艺学上可接受的阴离子且j和k表示可选自1、2或3的整数，并且A、R1、R2和Q如本文所定义，并且Z2为-C(O)OH或-S(O)2OH(优选地，Z2为-C(O)OH)，可以通过具有式(Ic)的化合物的盐交换制备，
其中A、Rx、R1、R2和Q如权利要求1中所定义，并且Z2为-C(O)OH或-S(O)2OH(优选地，Z2为-C(O)OH)。
具有式(I)的化合物盐交换为具有式(Id)的化合物或具有式(Ic)的化合物盐交换为具有式(Ie)的化合物可以使用本领域的技术人员已知的方法来执行，并且是指使化合物的一种盐形式转化为另一种盐形式的过程，例如使硫酸氢盐(HSO4 -)转化为氯化物盐(Cl-)。典型地，使用离子交换树脂或水溶性盐(例如，
树脂(优选强碱阴离子交换树脂)或氯化钡(BaCl2))来执行盐交换。优选地，具有式(I)的化合物盐交换为具有式(Id)的化合物或具有式(Ic)的化合物盐交换为具有式(Ie)的化合物用氯化钡来执行。
步骤(g)水解：
具有式(Ic)的化合物
其中A、Rx、R1、R2和Q如本文所定义，并且Z2为-C(O)OH或-S(O)2OH(优选地，Z2为-C(O)OH)，可以通过水解具有式(Ib)的化合物来制备
其中A、Rx、R1、R2和Q如本文所定义，Z1选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组(优选地，Z1选自由-CN、-C(O)OR10和-C(O)NH2组成的组)，并且R10选自由C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组(优选地，R10为C1-C6烷基)。
同样，具有式(Ie)的化合物
其中Y表示农艺学上可接受的阴离子且j和k表示可选自1、2或3的整数，并且A、R1、R2和Q如本文所定义，并且Z2为-C(O)OH或-S(O)2OH(优选地，Z2为-C(O)OH)，可以通过水解具有式(Id-I)的化合物来制备，
其中A、R1、R2和Q如本文所定义，Z1选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组(优选地，Z1选自由-CN、-C(O)OR10和-C(O)NH2组成的组)，并且R10选自由C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组(优选地，R10为C1-C6烷基)。
可以使用本领域的技术人员已知的方法执行水解。水解典型地使用合适的试剂，包括但不限于硫酸水溶液、浓盐酸或酸性离子交换树脂来进行。
典型地，使用盐酸水溶液(例如但不限于，32wt％HCl水溶液)或HCl与合适溶剂(如但不限于乙酸、异丁酸或丙酸)的混合物，任选地在另外的合适溶剂(例如但不限于水)存在下，在从0℃至120℃(优选地从20℃至100℃)的合适温度下进行水解。
在本发明的一个优选的实施例中，提供了一种用于制备具有式(Ig)的化合物的方法
其中
A为6元杂芳基，其选自由以下式A-Ia至A-IIIa组成的组
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点；并且
R1为氢；
R2为氢；
Q为(CR1aR2b)m；
m为1；
每个R1a和R2b为氢；
Z选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组(优选地，Z选自由-CN、-C(O)OR10和-C(O)NH2组成的组)；并且
R10选自由以下各项组成的组：氢和C1-C6烷基；
所述方法包括：
使具有式(II)的化合物：
其中A、R1、R2、Q和Z如上文所定义，在包含氧化剂(优选过氧化物或其衍生物，更优选选自由过氧化氢、过乙酸、过甲酸、叔丁基过氧化氢、枯基过氧化氢和m-CPBA组成的列表的过氧化物)和酸(优选地，该酸选自由氯乙酸、三氯乙酸、丙酸、乙酸、乙酸酐、甲酸、正丁酸、正戊酸、正己酸和丙酸酐组成的组)的合适的反应介质中反应，以得到具有式(Ig)的化合物。
在本发明的一个更优选的实施例中，提供了一种用于制备具有式(Ig)的化合物的方法
其中
A为6元杂芳基，其选自由以下式A-Ia至A-IIIa组成的组
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点；并且
R1为氢；
R2为氢；
Q为(CR1aR2b)m；
m为1；
每个R1a和R2b为氢；
Z选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组(优选地，Z选自由-CN、-C(O)OR10和-C(O)NH2组成的组)；并且
R10选自由以下各项组成的组：氢和C1-C6烷基；
所述方法包括：
使具有式(II)的化合物：
其中A、R1、R2、Q和Z如上文所定义，在包含乙酸和/或甲酸和过氧化氢的合适的反应介质中反应，以得到具有式(Ig)的化合物。
实例：
以下实例进一步说明了(但不限制)本发明。本领域中普通技术人员将从这些程序中迅速地认识到有关试剂以及有关反应条件及技术的适当变化。
使用了以下缩写：s＝单峰；br s＝宽峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；t＝三重峰，tt＝三三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰，sept＝七重峰；m＝多重峰；GC＝气相色谱，RT＝保留时间，Ti＝内部温度，MH+＝分子阳离子的分子量，M＝摩尔，Q1HNMR＝定量1HNMR，RT＝室温，TBME＝甲基叔丁基醚，UFLC＝超快速液相色谱。
UFLC(UPLC)方法：
标准：
在来自沃特斯公司(Waters)的质谱仪(SQD，SQDII单四极杆质谱仪)上光谱记录，该质谱仪配备有电喷射源(极性：正离子和负离子，毛细管：3.00kV，锥孔范围：30V，萃取器：2.00V，源温度：150℃，去溶剂化温度：350℃，锥孔气体流量：50l/h，去溶剂化气体流量：650l/h，质量范围：100Da至900Da)和来自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵、经加热的柱室、二极管阵列检测器和ELSD检测器。柱：Waters UPLC HSS T3，1.8μm，30×2.1mm，温度：60℃，DAD波长范围(nm)：210至500，溶剂梯度：A＝水+5％MeOH+0.05％HCOOH，B＝乙腈+0.05％HCOOH；梯度：10％-100％B，在1.2min内；流量(ml/min)0.85
标准长(standard long)：
在来自沃特斯公司(Waters)的质谱仪(SQD，SQDII单四极杆质谱仪)上光谱记录，该质谱仪配备有电喷射源(极性：正离子和负离子，毛细管：3.00kV，锥孔范围：30V，萃取器：2.00V，源温度：150℃，去溶剂化温度：350℃，锥孔气体流量：50l/h，去溶剂化气体流量：650l/h，质量范围：100Da至900Da)和来自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵、经加热的柱室、二极管阵列检测器和ELSD检测器。柱：Waters UPLC HSS T3，1.8μm，30×2.1mm，温度：60℃，DAD波长范围(nm)：210至500，溶剂梯度：A＝水+5％MeOH+0.05％HCOOH，B＝乙腈+0.05％HCOOH；梯度：10％-100％B，在2.7min内；流量(ml/min)0.85
标准长极性：
在来自沃特斯公司(Waters)的质谱仪(SQD，SQDII或ZQ单四极杆质谱仪)上光谱记录，该质谱仪配备有电喷射源(极性：正离子和负离子，毛细管：3.00kV，锥孔范围：30V，萃取器：2.00V，源温度：150℃，去溶剂化温度：350℃，锥孔气体流量：50l/h，去溶剂化气体流量：650l/h，质量范围：100Da至900Da)和来自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵、经加热的柱室、二极管阵列检测器和ELSD检测器。柱：Waters UPLC HSS T3，1.8μm，30×2.1mm，温度：60℃，DAD波长范围(nm)：210至500，溶剂梯度：A＝水+5％MeOH+0.05％HCOOH，B＝乙腈+0.05％HCOOH；梯度：0％-10％B，在2.5min内；流量(ml/min)0.85
非极性：
在来自沃特斯公司(Waters)的质谱仪(SQD，SQDII单四极杆质谱仪)上光谱记录，该质谱仪配备有电喷射源(极性：正离子和负离子，毛细管：3.00kV，锥孔范围：30V，萃取器：2.00V，源温度：150℃，去溶剂化温度：350℃，锥孔气体流量：50l/h，去溶剂化气体流量：650l/h，质量范围：100Da至900Da)和来自沃特斯公司的Acquity UPLC：二元泵、经加热的柱室、二极管阵列检测器和ELSD检测器。柱：Waters UPLC HSS T3，1.8μm，30×2.1mm，温度：60℃，DAD波长范围(nm)：210至500，溶剂梯度：A＝水+5％MeOH+0.05％HCOOH，B＝乙腈+0.05％HCOOH；梯度：40％-100％B，在1.2min内；流量(ml/min)0.85
除非另外指出，否则1H NMR光谱是在400MHz下记录的并且化学位移以ppm记录。
3-(6-氧代-4-嘧啶-2-基-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(5A)的制备
通用程序1-烷基化：
在24℃和N2气氛下，向三颈圆底烧瓶(250mL)中加入2-甲基四氢呋喃(50mL)。在300-400rpm下开始搅拌。加入4-嘧啶-2-基-1H-哒嗪-6-酮(5.00g，25.40mmol)。依次加入K2CO3(1.40g，0.40eq.，10.20mmol)和四丁基溴化铵(0.42g，0.05eq.，1.27mmol，98.00质量％)。将反应混合物加热至80℃。利用注射泵在15min内逐滴加入丙-2-烯酸乙酯(7.71g，3.00eq.，76.20mmol)。在80℃下继续反应60min，并且通过UFLC监测反应进度。将该反应冷却至24℃，加入水(50mL)并且搅拌20min。在45℃-50℃下真空蒸发挥发性溶剂。加入水(50mL)，搅拌15min，过滤并且在真空下干燥，得到3-(6-氧代-4-嘧啶-2-基-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(5A)(6.70g，产率88％，含量(assay)91.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(t,J＝7.09Hz,3H)2.81(t,J＝6.97Hz,2H)4.05(q,J＝7.09Hz,2H)4.34(t,J＝6.91Hz,2H)7.60-7.65(m,2H)8.65(d,J＝2.08Hz,1H)9.00(d,J＝4.89Hz,2H)
3-(4-嘧啶-2-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(6A)的制备
通用程序2-硫化：
在24℃和N2气氛下，向三颈圆底烧瓶(250mL)中加入氯苯(150mL)。在300-400rpm下开始搅拌。加入P2S5(5.25g，23.38mmol，0.45eq.)和N,N-二乙基苯胺(3.48g，23.38mmol，0.45eq.)。加热至100℃。在60min内分批加入3-(6-氧代-4-嘧啶-2-基-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(1)(15.00g，51.95mmol，1.00eq.)。将反应在100℃下搅拌120min，并通过UFLC监测反应进度。将该反应混合物冷却至24℃，并且通过
床进行过滤。将滤液用水(60mL)洗涤，并且分离各层。向氯苯层中加入水(60mL)，并且用2％-5％NaOH水溶液将pH调节至12。分离各层，并将氯苯层用水(45mL)和盐水(25mL)洗涤。分离各层。在65℃和减压(100mbar-150mbar)条件下从氯苯层中蒸馏出约90％的氯苯。在65℃下加入甲基环己烷(292mL)，并且搅拌10min-15min。冷却反应混合物，并且在0℃下搅拌60min。过滤以得到所需产物3-(4-嘧啶-2-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(6A)，其为橙色固体(13.64g，产率85％，含量94.0％)。
6A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.21(m,3H)2.93-3.01(m,2H)4.03-4.15(m,2H)4.74-4.85(m,2H)7.62-7.70(m,1H)8.38-8.46(m,1H)8.97-9.10(m,3H)
3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯硫酸氢盐(7A)的制备
通用程序3-脱硫，以甲酸-H2O2作为氧化剂
在24℃和N2气氛下，向三颈圆底烧瓶(250mL)中加入乙酸乙酯(40mL)、水(20mL)和甲酸(10mL)。在300-400rpm下开始搅拌。在24℃下加入3-(4-嘧啶-2-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(6A)(10.00g，33.72mmol，1.00eq.，97.79质量％)，并且搅拌10min。在180min内投加H2O2(11.50mL，101.20mmol，3.00eq.，在H2O中27％)。将反应搅拌180min，并且通过UFLC监测反应进度。加入水(80mL)，搅拌15min，并且分离各层。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层，并且分离各层。用活性炭(1g)淬灭水层中未反应的H2O2，并且在24℃下搅拌15h。通过
床过滤，以得到澄清的水层(103.86g)。使用内标通过定量1HNMR对水层进行分析，并且该水层由3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯硫酸氢盐(7A)(7.73％w/w，产率67％)和3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐(7B)(0.71％w/w，产率6.7％)构成。
7A：1H NMR(400MHz,D2O)δppm:10.12-10.13(m,1H),9.92-9.90(m,1H),9.36-9.34(m,1H),9.15-9.11(m,1H),8.57-8.54(m,1H),8.06-8.02(m,1H),5.18-5.13(m,2H),4.07(q,J＝8.0Hz,2H),3.27(t,J＝8.0Hz,2H),1.12(t,J＝8.0Hz,3H)。
通用程序4-脱硫，以乙酸-H2O2作为氧化剂
向3-(4-嘧啶-2-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(6A)(3g，10.13mmol，1eq.)的乙酸(68ml)溶液中缓慢加入过氧化氢(在H2O中30％w/w，33.42mmol，3.3eq.)。将反应在室温下搅拌2小时，然后将固体焦亚硫酸钠(5.07mmol)加入混合物中。在真空下浓缩反应混合物，得到标题化合物7A，其为橙色固体(5.5g，含量59％，产率90％)。
7A：1H NMR(400MHz,D2O)δppm:10.12-10.13(m,1H),9.92-9.90(m,1H),9.36-9.34(m,1H),9.15-9.11(m,1H),8.57-8.54(m,1H),8.06-8.02(m,1H),5.18-5.13(m,2H),4.07(q,J＝8.0Hz,2H),3.27(t,J＝8.0Hz,2H),1.12(t,J＝8.0Hz,3H)。
3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐(7B)的制备
通用程序5-硫酸水解
在24℃下在N2气氛下，向三颈圆底烧瓶(250mL)中加入包含3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯硫酸氢盐(7A)和3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐(7B)(103.10g，68％w/w的7A和7.8％w/w的7B)的水层。在300-400rpm下开始搅拌。加入硫酸(50.00mg，0.51mmol，cat.)。将反应物料加热至95℃，持续240min，并且通过UFLC监测水解过程。将反应物料冷却至24℃，并且蒸干，以得到所需产物(11.60g，2个步骤的产率为79％，含量为75.6％)。在水/异丙醇/丙酮(1:2:2)(67mL)中结晶，然后过滤得到3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐(7B)，其为灰白色固体(8.54g，由6A制备的产率为70％，含量为91.3％)。
7B：1H NMR(400MHz,D2O)δppm:3.32(t,J＝6.11Hz,2H),5.18(t,J＝6.11Hz,2H),7.71(t,J＝5.00Hz,1H),9.06(d,J＝5.08Hz,2H),9.25(dd,J＝6.19,2.38Hz,1H),9.93(d,J＝6.19Hz,1H),10.23(d,J＝1.90Hz,1H)。
3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸氯化物(7E)的制备
通用程序6-盐交换，amberlite盐交换法
在24℃和N2气氛下，向三颈圆底烧瓶(250mL)中加入水(80mL)。在300-400rpm下开始搅拌。加入3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐(7B)(8.32g，23.10mmol，1eq.)。在24℃下加入amberlite树脂(IRN78氢氧化物形式)(4.67g，2.00eq.g，47.40mmol，2.00eq.)，并且搅拌10min。通过烧结漏斗过滤所得的悬浮液。将树脂床用水(3×10mL)洗涤，并且将水层合并。向水层中加入浓HCl(2.53g，24.30mmol，1.00eq.，在H2O中35％)，并且在24℃下搅拌30min。在50℃和减压条件下浓缩酸性溶液，以得到7E，其为灰白色固体(5.77g，由7B制备的产率为92％，含量为98％)。
7E：1H NMR(400MHz,D2O)δppm:3.33(t,J＝6.03Hz,2H),5.20(t,J＝6.03Hz,2H),7.73(t,J＝5.00Hz,1H),9.08(d,J＝5.08Hz,2H),9.27(dd,J＝6.19,2.22Hz,1H),9.94(d,J＝6.19Hz,1H),10.25(s,1H)。
通用程序7-盐交换，BaCl2盐交换法
在24℃下在N2气氛下，向三颈圆底烧瓶(250mL)中加入包含3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯硫酸氢盐(7A)和3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐(7B)(103.10g，68％w/w的7A和7.8％w/w的7B)(273.13g，浓度6％)的水层。在300-400rpm下开始搅拌。在5min-7min内投加BaCl2(66.80g，1.00eq.，1M溶液)。将反应混合物在95℃-100℃下加热120min-180min，并且通过UFLC监测反应进度。冷却至95℃-100℃，并且通过
床过滤BaSO4沉淀。在40mbar和Ti＝60℃的条件下蒸馏出水溶液，保持其占烧瓶体积的0.75。加入异丙醇(62mL)和丙酮(16mL)，并且搅拌10min-15min。在30min内冷却至10℃，并且继续搅拌60min。滤出所需产物7E，其为灰白色固体(11.52g，产率62.00％(由6A制备)，含量97％)。
7E：1H NMR(400MHz,D2O)δppm:3.33(t,J＝6.03Hz,2H),5.20(t,J＝6.03Hz,2H),7.73(t,J＝5.00Hz,1H),9.08(d,J＝5.08Hz,2H),9.27(dd,J＝6.19,2.22Hz,1H),9.94(d,J＝6.19Hz,1H),10.25(s,1H)。
3-(6-氧代-4-嘧啶-2-基-哒嗪-1-基)丙酸叔丁酯(5D)
5D可以经由通用烷基化程序1由4A进行制备，其中使用丙-2-烯酸叔丁酯。
5D：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.46(s,9H)2.82(t,J＝7.15Hz,2H)4.50(t,J＝7.15Hz,2H)7.37(t,J＝4.95Hz,1H)7.93(d,J＝2.20Hz,1H)8.76(d,J＝2.20Hz,1H)8.89(d,J＝4.77Hz,2H)
3-(6-氧代-4-嘧啶-2-基-哒嗪-1-基)丙酸(5B)
5B可以经由本领域中众所周知的通用水解程序由5D进行制备。
1H NMR(400MHz,D6-DMSO)δppm 2.75(t,J＝7.34Hz,2H)4.32(t,J＝7.15Hz,2H)7.66(t,J＝4.95Hz,1H)7.66(d,J＝2.20Hz,1H)8.69(d,J＝2.20Hz,1H)9.03(d,J＝4.77Hz,2H)11.9(bs,1H)
3-(4-嘧啶-2-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸叔丁酯6D
经由通用程序2由5D进行制备的产率为83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.48(s,9H)2.95(t,J＝7.15Hz,2H)4.95(t,J＝7.15Hz,2H)7.38(t,J＝4.95Hz,1H)8.76(d,J＝2.57Hz,1H)8.89(d,J＝5.14Hz,2H)9.04(d,J＝2.20Hz,1H)
3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸叔丁酯硫酸氢盐7D
经由通用脱硫程序4由6D进行制备的产率为57％，其为固体。
7D：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 1.38(s,9H)3.24(t,J＝6.3Hz,2H)5.17(t,J＝6.3Hz,2H)7.72(t,J＝5.03Hz,1H)9.06(d,J＝5Hz,2H)9.29(dd,J＝5.53,2.2Hz,1H)9.91(d,J＝5.53Hz,1H)10.25(d,J＝1.8Hz,1H)
7D可以通过压缩通用程序5和6转化为7E，产率为92％，并且无需分离7B。
3-(4-嘧啶-2-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙腈(6C)的制备
化合物6C根据通用硫化程序2进行制备。
6C：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 3.17(t,J＝6.79Hz,2H)4.99(t,J＝6.79Hz,2H)7.40(t,J＝4.95Hz,1H)8.75(d,J＝1.83Hz,1H)8.90(d,J＝5.14Hz,2H)9.11(d,J＝2.20Hz,1H)
3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙腈硫酸氢盐7C
化合物7C经由通用脱硫程序4由6C进行制备，产率为42％。
7C：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 3.40(t,J＝6.24Hz,2H)5.22(t,J＝6.24Hz,2H)7.67(t,J＝4.95Hz,1H)9.02(d,J＝4.77Hz,2H)9.17(dd,J＝5.87,1.83Hz,1H)9.91(d,J＝6.24Hz,1H)10.26(bs,1H)
3-(4-嘧啶-2-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸6B
通用程序9-HCl水解
向3-(4-嘧啶-2-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸叔丁酯(0.105g，0.33mmol)的二噁烷(1.65mL)溶液中加入2M HCl(6.59mL，7.85g，13.2mmol)。将反应混合物加热至回流，持续15min，然后在真空下浓缩，以得到3-(4-嘧啶-2-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸6B(0.083g，0.32mmol，产率96％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.08(d,J＝2.2Hz,1H),8.94(d,J＝4.9Hz,2H),8.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(t,J＝4.9Hz,1H),4.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.99(t,J＝7.2Hz,2H)
3-(6-氧代-4-哒嗪-3-基-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(15A)的制备
在24℃和N2气氛下，向三颈圆底烧瓶(250mL)中加入2-甲基四氢呋喃(100mL)。在400rpm下开始搅拌。加入4-哒嗪-3-基-1H-哒嗪-6-酮14A(10.00g，52.91mmol)。依次加入K2CO3(0.40eq.，10.58mmol)和四丁基溴化铵(0.05eq.，2.65mmol)。将反应混合物加热至80℃。利用注射泵在1h内逐滴加入丙-2-烯酸乙酯(12.82g，2.40eq.，127.0mmol)。在80℃下继续反应420min，并且通过UFLC监测反应进度。将反应冷却至24℃，加入水(100mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层，并且分离各层。蒸发合并的乙酸乙酯层，以得到淡紫色固体(15.00g)。在TBME(45mL)中研制淡紫色固体，以得到所需化合物3-(6-氧代-4-哒嗪-3-基-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(15A)(13.50g，产率87％，含量94％)。
15A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(t,J＝7.06Hz,3H),2.82(t,J＝6.98Hz,2H),4.06(q,J＝7.14Hz,2H),4.35(t,J＝6.90Hz,2H),7.67(d,J＝2.06Hz,1H),7.89(dd,J＝8.64,5.00Hz,1H),8.41(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),8.70(d,J＝2.22Hz,1H),9.34(dd,J＝4.92,1.43Hz,1H)。
3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(16A)的制备
在24℃和N2气氛下，向四颈圆底烧瓶(100mL)中加入吡啶(10.00mL，120.00mmol)。在250rpm下开始搅拌。在24℃下加入P2S5(1.96g，0.50eq.，8.75mmol)。将反应混合物加热至115℃。在115℃下，在1h内逐滴加入3-(6-氧代-4-哒嗪-3-基-哒嗪-1-基)丙酸乙酯15A(5.00g，17.5mmol)的吡啶(15.10mL，190.00mmol)溶液。蒸馏出吡啶(15.00mL，190.00mmol)，并且在115℃下继续搅拌240min。通过HPLC监测反应进度，重新加入经蒸馏的吡啶(15.00mL，190.0mmol)，并且将该反应混合物冷却至60℃，在24℃下用水(37.50mL)淬灭反应物料，并且将所得悬浮液冷却至20℃-25℃。在20℃-25℃下继续搅拌60min。过滤以得到3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(16A)，其为橙色固体(4.70g，产率89.00％，含量97％)。
16A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.19(t,J＝4.0Hz,3H),2.96-2.99(t,J＝4.0Hz,2H),4.06-4.11(q,J＝4.0Hz,2H),4.78-4.82(t,J＝4.0Hz,2H),7.89-7.92(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),8.46-8.52(m,2H),9.11(m,1H),9.35-9.37(m,1H)
3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯硫酸氢盐(17A)的制备
在24℃和N2气氛下，向四颈圆底烧瓶(100mL)中加入乙酸乙酯/水/甲酸(4:2:1)(35.00mL)。在275rpm下开始搅拌。在24℃下加入3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(16A)(5.00g，16.00mmol)。在20℃-25℃和N2气氛下，在240min内逐滴加入H2O2(5.70g，5.10mL，3.06eq.，50.00mmol，在H2O中30％)。在20℃-25℃下继续反应再120min，并且通过UFLC监测反应进度。加入水(40mL)，并且分离有机层。用乙酸乙酯(4×15mL)萃取水层，并且分离各层。用活性炭(500.00mg，10％w/w)处理水层，并且在20℃-25℃下继续搅拌过夜。通过
床过滤水溶液，以得到3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯硫酸氢盐(17A)(49.00g，12.70mmol，产率78％，在H2O中9.2％w/w)和3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐(17B)(49.0g，3.6mmol，3.6％，在H2O中2.4w/w％)的澄清溶液。将该水溶液按原样用于下一步。
17A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.12-10.13(m,1H),9.92-9.90(m,1H),9.36-9.34(m,1H),9.15-9.11(m,1H),8.57-8.54(m,1H),8.06-8.02(m,1H),5.18-5.13(m,2H),4.07(q,J＝8.0Hz,2H),3.27(t,J＝8.0Hz,2H),1.12(t,J＝8.0Hz,3H)。
17A也根据以下程序进行制备：
在24℃和N2气氛下，向四颈圆底烧瓶(100mL)中加入乙酸(21mL，1.5M)。在300-400rpm下开始搅拌。在24℃下加入3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸乙酯(16A)(1.00g，3.20mmol，1.00eq.，93.00质量％)，并且搅拌10min。在120min内投加H2O2(1.20mL，11.00mmol，3.30eq.，27.00质量％)。将反应搅拌60min，并且通过HPLC监测反应进度。用饱和Na2SO3(0.12g，0.96mmol，0.30eq.，98.00质量％的水溶液)淬灭反应中未反应的H2O2，并且在24℃下搅拌30min。通过旋转蒸发下浓缩反应物料，以得到粗制胶状液体(1.87g，67.00％的3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯硫酸氢盐(17A)，41.00质量％)。
3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐(17B)的制备
在24℃下，向安装有迪安-斯脱克(Dean-Stark)装置和水冷凝器的四颈圆底烧瓶(100mL)中加入3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯；硫酸氢盐17A(49.00g，12.70mmol，在H2O中9.2％w/w)。在275rpm下开始搅拌。在24℃下加入浓盐酸(0.662g，0.50eq.，6.35mmol，在H2O中35％)。将反应混合物加热至100℃。在100℃下继续反应3h，并且通过UFLC监测反应进度。将该反应混合物冷却至24℃。蒸发(约10mL)水层，以得到3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯硫酸氢盐(17B)(47.00g，11.10mmol，由16A制备的产率为67％，在H2O中7.66％w/w)。将该水溶液按原样用于下一步。
17B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.30(t,J＝4Hz,2H),5.17(t,J＝4.0Hz,2H),8.09(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),8.59(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),9.14-9.16(m,1H),9.39-9.40(m,1H),9.93(d,J＝8.0Hz,1H),10.16(d,J＝8.0Hz,1H)。
3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸氯化物(17E)
向四颈圆底烧瓶(100mL)中加入3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯硫酸氢盐(17B)(47.00g，11.10mmol，在H2O中7.66％w/w)。在275rpm下开始搅拌。在60min内加入氢氧化物形式的Amberlite IRN78(38.00g，69.40mmol)，直至24℃下的pH变为7-8。通过烧结漏斗过滤所得的悬浮液。将树脂床用水(2×15mL)洗涤，并且将水层合并。向水层中加入浓HCl(1.14g，1.00eq.，11.00mmol，在H2O中35％)，并且在24℃下搅拌30min。在50℃和减压条件下浓缩酸性溶液，以得到粗制17E(3.10g，由16A制备的产率为62％，含量为86％)。在水/iPrOH/丙酮(1:4:3，21.2mL)中结晶，以得到17E(1.76g，由16A制备的产率为39％，含量为98％)。
17E：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 10.15(m,1H),9.93(d,J＝8.0Hz,1H),9.37-9.35(m,1H),9.15-9.13(m,1H),8.57-8.54(m,1H),8.06-8.02(m,1H),5.17(t,J＝8.0Hz,2H),3.30(t,J＝8.0Hz,2H)。
17E也经由以下程序由17B进行制备：
将迪安-斯脱克装置和水冷凝器装配到三颈圆底烧瓶(250mL)上。在400rpm下开始搅拌。加入3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯硫酸氢盐(17A)(1.00eq.，139.00g，36.50mmol，在H2O中9.36％w/w)和3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐17B(139.00g，2.60mmol，在H2O中0.61％w/w)的混合物。将该混合物搅拌5min。室温下，在10min内逐滴加入BaCl2·2H2O水溶液(41.00mL，1.05eq.，41.00mmol，1M水溶液)。在室温下继续反应20min，并且使用BaCl2试验来监测反应进度。将反应混合物加热至100℃。在100℃下继续反应180min，并且通过UFLC监测反应进度。将该反应冷却至24℃。通过
床过滤水溶液，并且将
床用水(3×45mL)洗涤。蒸发水溶液，以得到17E粗产物，其为棕色固体(12.70g)。在水/iPrOH(1:4，100mL)中结晶，以得到17E，其为灰白色固体(7.80g，由16A制备的产率为69％，含量为94％)。
17E：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 10.15(m,1H),9.93(d,J＝8.0Hz,1H),9.37-9.35(m,1H),9.15-9.13(m,1H),8.57-8.54(m,1H),8.06-8.02(m,1H),5.17(t,J＝4.0Hz,2H),3.30(t,J＝4.0Hz,2H)。
3-(6-氧代-4-哒嗪-3-基-哒嗪-1-基)丙酸叔丁酯(15D)的制备
在24℃和N2气氛下，向三颈圆底烧瓶(25mL)中加入乙腈(8mL)。在400rpm下开始搅拌。加入4-哒嗪-3-基-1H-哒嗪-6-酮14A(1.00g，5.45mmol)并且搅拌5min。依次加入K2CO3(1.20eq.，6.55mmol)和四丁基溴化铵(0.05eq.，0.27mmol)。将反应混合物加热至80℃。在5min内逐滴加入丙-2-烯酸叔丁酯(0.85g，1.20eq.，6.55mmol)。在80℃下继续反应240min，并且通过UFLC监测反应进度。将反应冷却至24℃，浓缩乙腈，并且加入水(10mL)。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层，并且分离各层。蒸发合并的乙酸乙酯层，以得到淡紫色固体(1.38g)。在TBME(5mL)中研制淡紫色固体，以得到所需化合物3-(6-氧代-4-哒嗪-3-基-哒嗪-1-基)丙酸叔丁酯(15D)(1.27g，产率74％，含量96％)。
15D：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.36(s,9H),2.73(t,J＝6.85Hz,2H),4.31(t,J＝6.91Hz,2H),7.67(d,J＝2.20Hz,1H),7.90(dd,J＝8.68,5.01Hz,1H),8.41(dd,J＝8.62,1.41Hz,1H),8.70(d,J＝2.20Hz,1H),9.34(dd,J＝4.95,1.41Hz,1H)。
3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸叔丁酯16D
16D根据通用程序2由15D进行制备，产率为32％。
16D：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,9H),2.89(t,J＝6.74Hz,2H),4.76(t,J＝6.82Hz,2H),7.90(dd,J＝8.64,5.00Hz,1H),8.47(d,J＝2.22Hz,1H),8.52(dd,J＝8.64,1.51Hz,1H),9.11(d,J＝2.22Hz,1H),9.36(dd,J＝4.92,1.43Hz,1H)
3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸叔丁酯硫酸氢盐17D
17D根据通用脱硫程序4由16D进行制备，产率为56％：
17D：1H NMR(400MHz,D2O)δppm 1.35(s,9H),3.21(t,J＝6.11Hz,2H),5.15(t,J＝6.03Hz,2H),8.04(dd,J＝8.64,5.15Hz,1H),8.55(dd,J＝8.72,1.43Hz,1H),9.16(dd,J＝6.34,2.54Hz,1H),9.36(dd,J＝5.15,1.51Hz,1H),9.91(d,J＝6.34Hz,1H),10.17(d,J＝2.06Hz,1H)
3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐17B
向四颈圆底烧瓶(5.0L)中加入3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸叔丁酯；甲烷(17D)(870g，1358mmol，60.00质量％)的水溶液。在275rpm下开始搅拌。在22℃-25℃下投加浓HCl(180.0g，1630mmol，33质量％)。在50℃下加热反应物料，并且搅拌3h。通过HPLC监测反应进度。反应完成后，浓缩反应混合物，以得到粗制3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐(17B)(517g，1181mmol，86％，75.00质量％)。将该水溶液按原样使用而不经进一步纯化。
17B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.30(t,J＝4Hz,2H),5.17(t,J＝4.0Hz,2H),8.09(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),8.59(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),9.14-9.16(m,1H),9.39-9.40(m,1H),9.93(d,J＝8.0Hz,1H),10.16(d,J＝8.0Hz,1H)。
3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸氯化物(17E)
17D可以通过压缩通用程序5和6转化为17E，产率为90％(含量为90％)，并且无需分离17B。
4-哒嗪-3-基-1H-哒嗪-6-硫酮(15E)的制备
将4-哒嗪-3-基-1H-哒嗪-6-酮(14A)(2.00g)与干燥的吡啶(16ml)混合，并且在不断搅拌下将反应混合物加热至90℃。分批加入五硫化二磷(1.27g)，将该反应混合物在90℃下搅拌6h，并且在110℃下继续搅拌2h。将该反应冷却至5℃，并且在冷却条件下加入冰水(100ml)。将该悬浮液加热至60℃，并且缓慢冷却至室温。过滤固体，用冰水洗涤两次，并且在减压条件下干燥，以得到4-哒嗪-3-基-1H-哒嗪-6-硫酮15E(2.08g)，其为黄色固体。
15E：1H NMR(DMSO-d6)δ＝14.98(br s,1H),9.37(dd,J＝4.77,1.47Hz,1H),9.07(d,J＝2.20Hz,1H),8.50(dd,J＝8.44,1.47Hz,1H),8.32(d,J＝2.20Hz,1H),7.91(dd,J＝8.62,4.95Hz,1H)
LC-MS RT(标准方法)：0.28min；MS(ES-pos)，[C8H6N4S]+H+计算结果：191，实测值191
3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙腈(16C)的制备
向烧瓶中加入4-哒嗪-3-基-1H-哒嗪-6-硫酮(15E)(6.20g，30mmol，1.00eq.)，并且将其溶于Me-THF(89mL)中。加入四丁基氢氧化铵(1.20g，1M的MeOH溶液，1.5mmol，0.05eq.)和丙烯腈(1.7g，31mmol，1.00eq.)。将所得混合物在50℃下搅拌。2h后，再次加入四丁基氢氧化铵(0.25g，1M的MeOH溶液，1.5mmol，0.01eq.)和丙烯腈(1.7g，31mmol，1.00eq.)，并且将该混合物在50℃下搅拌过夜。
然后过滤该混合物，并且将所得固体用200mL TBME(200mL)进行洗涤。
将该固体在真空下干燥30min，以得到3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙腈16C，其分离为棕色固体(6.74g，纯度86％，产率80％)。
16C：1H NMR(DMSO-d6)δ＝9.38(br d,J＝4.03Hz,1H),9.19(br d,J＝1.47Hz,1H),8.54(br d,J＝8.44Hz,1H),8.50(br d,J＝1.47Hz,1H),7.92(br dd,J＝8.44,5.14Hz,1H),4.87(br t,J＝6.24Hz,2H),3.25(br t,J＝6.24Hz,2H)
LC-MS RT(标准方法)：0.59min；MS(ES-pos)，[C11H9N5S]+H+计算结果：244，实测值244
3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸(16B)的制备
将3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙腈(16C)(0.5g)溶于盐酸(4M，4.8ml)中。将该反应在50℃下搅拌6h，用水稀释，并且过滤。将该固体用水洗涤，并且在减压条件下干燥，以得到3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸16B(0.39g，含量96％，产率75％)，其为棕色固体。
16B：1H NMR(DMSO-d6)δ＝12.49(br s,1H),9.37(dd,J＝4.77,1.47Hz,1H),9.13(d,J＝2.20Hz,1H),8.51(dd,J＝8.80,1.47Hz,1H),8.47(d,J＝2.57Hz,1H),7.91(dd,J＝8.80,5.14Hz,1H),4.78(t,J＝7.15Hz,2H),2.92(t,J＝6.97Hz,2H)
LC-MS RT(标准长方法)：1.49min；MS(ES-pos)，[C11H10N4O2S]+H+计算结果：263，实测值263
3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酰胺(16E)的制备
将3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙腈(16C)(0.54g)溶于乙酸(6.2ml)中并且加入盐酸(4M，1.8ml)。将该反应在室温下搅拌3h，用水(18ml)稀释，并且过滤。将该固体用水洗涤，并且在减压条件下干燥，以得到3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酰胺16E(0.32g)，其为棕色固体。
16E：1H NMR(DMSO-d6)δ＝9.36(br d,J＝5.14Hz,1H),9.10(d,J＝1.83Hz,1H),8.50(br d,J＝8.44Hz,1H),8.44(d,J＝1.83Hz,1H),7.90(dd,J＝8.62,4.95Hz,1H),7.50(br s,1H),6.97(br s,1H),4.78(br t,J＝7.34Hz,2H),2.75(br t,J＝7.52Hz,2H)
LC-MS RT(标准长方法)：1.32min；MS(ES-pos)，[C11H11N5OS]+H+计算结果：262，实测值262
3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酰胺硫酸氢盐(17E)的制备
将3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酰胺(16E)(30mg)溶于乙酸(0.57ml)和盐酸(4M，0.057ml)中。加入过氧化氢(35％水溶液，0.33ml)。将该反应在室温下搅拌0.5h，用2-丙醇(4ml)稀释，并且过滤。将该固体用2-丙醇洗涤，并且在减压条件下干燥，以得到3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酰胺硫酸氢盐17F(18mg)。
17F：1H NMR(D2O)δ＝10.12(d,J＝1.83Hz,1H),9.86(d,J＝6.24Hz,1H),9.35(dd,J＝5.14,1.47Hz,1H),9.11(dd,J＝6.24,2.57Hz,1H),8.55(dd,J＝8.44,1.47Hz,1H),8.04(dd,J＝8.80,5.14Hz,1H),5.13(t,J＝6.24Hz,2H),3.17(t,J＝6.24Hz,2H)
LC-MS RT(标准长方法)：0.63min；MS(ES-pos)，[C11H12N5O]+计算结果：230，实测值230
3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐(17B)的制备
将3-(4-哒嗪-3-基-6-硫代-哒嗪-1-基)丙酸(16B)(0.30g)悬浮于乙酸(5ml)中，冷却至10℃，并且逐滴加入过氧化氢(35％水溶液，0.32ml)。50min后，使该反应升温至室温，并且加入焦亚硫酸钠，直至淬灭剩余的过氧化物。加入异丙醇(5ml)，过滤沉淀，并且将其干燥，以得到3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐17B(280mg)，其为米色固体。
3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐(17B)的制备
将3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酰胺硫酸氢盐17F(20mg)溶于盐酸(4M，0.5ml)中，并且在50℃下搅拌17h。对反应进行浓缩，并且将油状残余物用2-丙醇(4ml)研制，过滤，并且用2-丙醇(2×1ml)进行洗涤，以得到3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸硫酸氢盐17B(8mg)，其为固体。
从3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙腈氯化物盐(17G)制备3-(4-哒嗪-3-基哒
嗪-1-鎓-1-基)丙酸氯化物盐(17E)
将3-(4-哒嗪-3-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙腈氯化物盐17G(17.9g，40.4mmol，55.8％)与盐酸(46.0g，0.404mol，10eq，在H2O中32％w/w)在80℃下一起搅拌2.5h。添加水(31g)并通过在55℃下旋转蒸发去除挥发物(HCl/水共沸物)。为了去除过量的HCl和水，将丙酸(15.5g)添加到残留物中，并且将所得混合物蒸发至干以便以96％产率产生呈黑色无定形(玻璃状)固体的粗产物(17G)(24.9g，纯度＝41.4％，在D2O中以1-甲基-2-吡啶酮作为标准物的定量1H NMR)。
NMR数据：1H NMR(400MHz,D2O)δppm:10.13(d,J＝2.4Hz,1H),9.95(d,J＝6.3Hz,1H),9.34(dd,J＝5.1Hz,1.5Hz,1H),9.15(dd,J＝6.3Hz,2.6Hz,1H),8.57(dd,J＝8.7Hz,1.5Hz,1H),8.04(dd,J＝8.7Hz,5.1Hz,1H),5.18(t,J＝6.1Hz,2H),3.29(t,J＝6.1Hz,2H)。
4-嘧啶-2-基-1H-哒嗪-6-硫酮(4C)的制备
将3-氯-5-嘧啶-2-基-哒嗪(4B)(1.00eq.，0.200g，0.997mmol)和硫脲(2.00eq.，0.153g，1.99mmol)悬浮于MeOH(6mL)中。将该浅黄色悬浮液加热至60℃，持续2h。然后将反应冷却至室温，得到非常稠的黄色悬浮液。滤出固体，并且用少量MeOH进行洗涤。真空干燥后获得标题化合物，其为黄色固体(0.167g，产率85％，纯度97％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)14.99(br s,1H),9.04(d,J＝4.8Hz,2H),9.00(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.67(t,J＝4.9Hz,1H)
3-(4-嘧啶-2-基哒嗪-1-鎓-1-基)丙酸乙酯硫酸氢盐(7A)的制备
在22℃下，将O-乙基-3-(4-嘧啶-2-基-6-硫代-哒嗪-1-基)硫代丙酸酯(18A)(0.500g，1.60mmol)在乙酸(10.7mL)中浆液化。加入额外的乙酸(3.3mL)，以得到澄清溶液。将所得棕色溶液用冰水浴冷却至16℃-18℃。如下文所述，在16℃-18℃下经由注射器分部分加入H2O2(在H2O中30％wt)。
在17℃-19℃下，在1min内加入第一部分H2O2(在H2O中30％wt，1.10eq.，0.2mL)，并且搅拌10min。在17℃-19℃下，在1min内加入第二添加的H2O2(在H2O中30％wt，0.55eq.，0.1mL)，并且搅拌10min。在18℃下，在1min内加入第三添加的H2O2(在H2O中30％wt，1.65eq.，0.4mL)。移除冷却的冰水浴，使反应混合物逐渐升温至24℃，并且搅拌1h。分析表明反应不完全。将反应混合物用冰水浴再次冷却至18℃，并且在18℃-20℃下，在1min内加入第四部分H2O2(在H2O中30％wt，1.30eq.，0.24mL)。在24℃下，在不断搅拌的条件下，用固体焦亚硫酸钠(5.00eq.，8.00mmol)淬灭反应物料。(分批加入固体焦亚硫酸钠(每次0.2eq.)，并且在每次加入焦亚硫酸钠后，将悬浮液搅拌10min)。通过碘淀粉试纸显色试验检查是否存在残留的H2O2。c)在加入反应混合物之前，将碘淀粉试纸浸湿。通过烧结漏斗过滤以移除无机不溶物。将收集的固体用CH2Cl2(2×10mL)进行洗涤。将合并的滤液和洗涤液在减压下浓缩，以得到1.453g固体粗材料。将该粗材料吸收于CH2Cl2(25mL)中，并且在24℃下搅拌15min。通过烧结漏斗过滤，再次移除不溶性无机物，并且将滤液减压浓缩至恒重，以得到粘性黄色固体(0.25g)。使用定量1HNMR在DMSO-d6中分析此物质(将1,3,5-三甲氧基苯用作内标)。分析表明已形成标题化合物(7A，分析数据如上所述)，其化学产率为29％。
Claims (20)
1.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法
其中
A为6元杂芳基，其选自由以下式A-I至A-VII组成的组
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点，p为0、1或2；并且
Rx为氢或C1-C6烷基；
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基；
Q为(CR1aR2b)m；
m为0、1或2；
每个R1a和R2b独立地选自由氢、甲基、-OH和-NH2组成的组；
Z选自由以下各项组成的组：-CN、-C(S)OR10、-C(S)NR6R7、-C(S)SR10、-CH2OR3、-CH(OR4)(OR4a)、-C(OR4)(OR4a)(OR4b)、-C(O)OR10、-C(O)NHCN、-C(O)NR6R7、-C(O)NHS(O)2R12和-S(O)2OR10；或者
Z选自由具有以下式Za、Zb、Zc、Zd、Ze和Zf的基团组成的组，
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点；并且
R3为氢或-C(O)OR10a；
每个R4、R4a和R4b独立地选自C1-C6烷基；
每个R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g和R5h独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R6和R7独立地选自氢和C1-C6烷基；
每个R8独立地选自由卤基、-NH2、甲基和甲氧基组成的组；
R10选自由氢、C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组；
R10a选自由氢、C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组；
并且
R12选自由甲基、-NH2、-N(CH3)2和-NHCH3组成的组；
所述方法包括：
使具有式(II)的化合物：
其中A、R1、R2、Q和Z如上文所定义，在包含脱硫剂的合适的反应介质中反应，以得到具有式(I)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述具有式(I)的化合物进一步经过盐交换以得到具有式(Id)的化合物，
其中Y表示农艺学上可接受的阴离子且j和k表示可选自1、2或3的整数，并且A、R1、R2、Q和Z如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述具有式(Id)的化合物为具有式(Id-I)的化合物，
其中A、R1、R2和Q如权利要求1中所定义，Z1选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组，并且R10选自由C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组；
并且将所述具有式(Id-I)的化合物水解为具有式(Ie)的化合物，
其中A、R1、R2和Q如权利要求1中所定义，并且Z2为-C(O)OH或-S(O)2OH。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述具有式(I)的化合物为具有式(Ib)的化合物，
其中A、Rx、R1、R2和Q如权利要求1中所定义，Z1选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组，并且R10选自由C1-C6烷基、苯基和苄基组成的组；
并且将所述具有式(Ib)的化合物水解为具有式(Ic)的化合物，
其中A、Rx、R1、R2和Q如权利要求1中所定义，并且Z2为-C(O)OH或-S(O)2OH。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述具有式(Ic)的化合物进一步经过盐交换以得到具有式(Ie)的化合物，
其中Y表示农艺学上可接受的阴离子且j和k表示可选自1、2或3的整数，并且A、R1、R2和Q如权利要求1中所定义，并且Z2为-C(O)OH或-S(O)2OH。
6.根据权利要求2、3或5中任一项所述的方法，其中Y为氯离子，并且j和k为1。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中R1和R2为氢，并且R1a和R2b为氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中Rx为氢。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中m为1。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中p为0。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中A选自由以下式A-Ia至A-IIIa组成的组，
其中锯齿状线定义了与具有式(I)的化合物的剩余部分的附接点。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中Z选自由-CN、-C(O)OR10、-C(O)NH2和-S(O)2OR10组成的组。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述合适的反应介质进一步包含酸。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述脱硫剂为过氧化物。
15.一种具有式(I)的化合物
其中A、Rx、R1、R2、Q和Z如权利要求1至12中任一项所定义。
16.一种具有式(II)的化合物
其中A、R1、R2、Q和Z如权利要求1至12中任一项所定义。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述具有式(II)的化合物通过以下步骤生产：
(i)使具有式(III)的化合物
与合适的烷化剂反应，以得到具有式(IV)的化合物
其中A、R1、R2、Q和Z如权利要求1至12中任一项所定义，以及
(ii)使所述具有式(IV)的化合物与硫化剂反应，以得到具有式(II)的化合物
18.一种具有式(IV)的化合物
其中A为6元杂芳基，其选自由式A-I至A-V组成的组，并且p、R1、R2、R8、Q和Z如权利要求1至12中任一项所定义。
19.具有式(III-I)的化合物用于制备具有式(I)的化合物的用途
其中X为S或O，并且A如权利要求1、10或11中所定义。
20.一种具有式(III-I)a的化合物
其中X为S或O。
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