JPS6227069B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はヒドロキシピラジン誘導体からアミノ
ピラジン誘導体を１段（１槽）反応で製造する方
法に関し、さらに詳しくは、一般式 〔式中、R₁はフエニル基、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリフ
ルオロメチル基により置換されたフエニル基、フ
リル基またはチエニル基を表わす。〕 で示されるヒドロキシピラジン誘導体をジメチル
ホルムアミドの存在下に塩化チオニルで塩素化し
て生成した、一般式 〔式中、R₁は前記の意味を有する。〕 で示されるクロルピラジン誘導体を単離すること
なく、一般式 〔式中、それぞれ水素原子、低級アルキル基、ハ
ロゲン原子、フエニル基、ヒドロキシル基、低級
アルコキシ基、カルポキシル基、シアノ基で置換
された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
アルキニル基、シクロアルキル基、フエニル基、
ハロゲン原子、低級アルキル基で置換されたフエ
ニル基もしくはベンジル基を表わし、あるいは
R₂とR₃とが一緒になつて、エチレンイミノ、ピ
ロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノま
たはモルホリノ基を形成してもよい。〕 で示されるアミン類と反応させることを特徴とす
る、一般式 〔式中、R₁、R₂およびR₃は前記の意味を有す
る。〕 で示されるアミノピラジン誘導体の工業的製造方
法に関する。 ここで上記式（）の化合物は互変異性によつ
て下記式（′）としても表記することができる
が、本発明においては、該化合物は上記式（）
により代表させて示すものとする。 〔式中、R₁は前記の意味を有する。〕 本発明者らは、上記一般式（）で示される一
群の２・３−ジシアノピラジン誘導体が、水田湛
水土壤処理用、雑草生育期茎葉処理用、畑地土壤
処理用等として非常にすぐれた除草活性を示し、
特に、水田湛水土壤処理においては、一般に湛水
田表層に堅固な薬剤処理層を形成する傾向があ
り、例えば移植水稲には実質的に無害で、ノビエ
をはじめとする雑草を見事に防除する能力を有す
ることを見出した（特願昭53−4245号、同53−
4246号、同53−90343号、同53−118614号、同53
−152013号、同53−157896号等）。 しかも、式（）の活性化合物の中には、水田
土壤の表層から発芽する雑草を選択的に白化枯死
せしめる効果を有し、また、畑地での茎葉処理に
使用した場合においても、イネ等の重要経済作物
に実質的に無害で、かつイネ等の栽培地を発生す
る雑草を選択的に白化防除する能力を示すものが
多い。さらに、式（）の活性化合物の中には、
水田のみならず畑地のような比較的土壤水分の少
ない条件下でも、土壤処理剤として著るしく少量
の施用で卓越した除草効果を示すものが包含され
ている。 このように、前記式（）２・３−ジシアノピ
ラジン誘導体は、発芽前および／または発芽後除
草剤として、水田湛水処理および畑地処理の双方
に使用できるのみならず、土壤処理および茎葉処
理のいずれに対しても高い適用性を有しており、
農園芸分野における利用価値の非常に高いもので
ある。 前記一般式（）〜（）および以下の記載に
おいてもちいる「置換または未置換の低級アルキ
ル基」および「低級アルコキシ基」におけるアル
キル基としては直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪
族炭化水素であり、例えばメチル；エチル；ｎ−
もしくはiso−プロピル；ｎ−、sec−、iso−も
しくはtert−ブチル；ｎ−ペンチル；iso−アミ
ル；ｎ−ヘキシル等が挙げられる。これらの低級
アルキル基はハロゲン原子、フエニル基、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、アミノ
基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基等か
ら選ばれた１〜２個、好ましくは１個のみで置換
され得る。 「低級アルケニル基」は直鎖状または分岐鎖状
のいずれでもよく、例えばアリル、メタリル、２
−ブテニル等が包含され、中でもアリルが最適で
あり、また「低級アルキニル基」としては２−プ
ロピニル基が最も適している。 さらに「シクロアルキル基」としては炭素原子
数５〜８個のものが適しており、例えばシクロベ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル等が挙げられ、中でもシクロヘキシル
が最適である。 また「置換または未置換のフエニル基」におけ
るベンゼン核上の置換基としてはハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、ニトロ基等が挙げられ、該ベンゼン
核はこれら置換基の１〜３個、より好ましくは１
または２個により置換されていることができ、置
換基が複数個存在する場合、それら２個以上の置
換基は相互に同じであつてもまたは相異つていて
もよい。 さらにR₂とR₃とが一緒になつてこれらが結合
している窒素原子と共にさらに異種原子を含んで
いてもよい３〜７員の複素環を構成することがで
き、環の構成員中に、該結合している窒素原子以
外に２個以下、そして有利には１個以下の異種原
子例えば窒素、酸素又は硫黄原子を含むものが好
ましく、例えばエチレンイミノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、ピペラジノ、
モルホリノ等が挙げられ、中でもエチレンイミ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイ
ミノ、モルホリノ等が最適である。 前記一般式（）で示されるアミノピラジン誘
導体の製造方法として、先に本出願人は前記一般
式（）で示されるヒドロキシピラジン誘導体か
ら、オキシ塩化リンや塩化チオニル等の塩素化剤
によつて前記一般式（）で示されるクロルピラ
ジン誘導体を製造したのち、さらに前記一般式
（）で示されるアミノ類と反応させる方法を提
案した〔式（）の化合物の合成；特願昭53−
11965号、同53−119140号：式（）の化合物の
合成；特願昭53−11964号、同53−118614号、同
53−152013号、同53−157896号〕。 該方法は個々の反応収率、純度とも良好である
が、式（）のヒドロキシピラジン誘導体から２
段階の反応を経る回分法であること；中間体の式
（）のクロルピラジンの単離、精製損失を併う
こと；クロルピラジンを固体として単離し、再度
溶解すること；各反応溶剤の回収、精製を要する
こと；オキシ塩化リンによる塩素化反応において
は、有効塩素を失つたオキシ塩化リンの残滓の処
理を要すること等々、工業的製造方法としては難
点がある。 本発明者らは上述した難点を解決し、ヒドロキ
シピラジン誘導体からアミノピラジン誘導体を工
業的に製造する方法について検討を重ね、今回、
ヒドロキシピラジン誘導体をジメチルホルムアミ
ドの存在下に塩化チオニルで塩素化することによ
り、高収率でクロルピラジン誘導体に変換するこ
とができ、しかも反応後の混合物から過剰の塩化
チオニルを蒸留除去した反応混合物を、そのまま
後段のアミノ化反応に付すことにより、収率良く
アミノピラジン誘導体が製造できることを見出し
た。さらに上記反応を経済的に効率良く行なうた
めに、前段および後段のいずれの反応にも共通し
て使用し得る溶媒系を見出した。 かくして本発明の方法によりアミノピラジン誘
導体が、ヒドロキシピラジン誘導体から実質的に
１段（１槽）反応で製造可能となり、多大の工業
的かつ経済的価値を生ぜしめた。 本発明の前段の塩素化反応は溶媒の不在下また
は不活性溶媒中で行なうことができる。しかし、
反応速度が後述のジメチルホルムアミドの使用量
によつても異るが、反応温度の寄与が大きく、反
応を短時間に完結するには、反応に悪影響を及ぼ
さない範囲内で高温下で行なうことが望ましい。
したがつて特別な溶媒を使用することなく、常圧
下で塩素化反応を行なう場合は、塩化チオニルの
沸点（79℃）以上に昇温することができないた
め、不活性溶媒を使用して、反応系内の塩化チオ
ニルのモル分率を低下させて高温を確保すること
が望ましい。使用する不活性溶媒としては、後段
のアミノ化反応溶媒としても共通して使用できる
ものが良く、例えばヘプタン、オクタン、トルエ
ン、キシレン類、エチルベンゼン、トリメチルベ
ンゼン類、キユメン、メチルシクロヘキサン、リ
グロイン等の炭化水素類；１・２−ジクロルプロ
パン、１・１・２−トリクロルエタン、パークロ
ルエチレン、クロルベンゼン、ジクロルベンゼン
等の塩素化炭化水素類；ジオキサン、ジエチレン
グリコールジエチルチルエーテル等のエーテル類
が適している。これらの不活性溶媒の使用量は臨
界的でなく、反応温度および反応時間の管理目標
により、塩化チオニルのモル分率との関係におい
て適宜変え得るが、通常は式（）の化合物に対
して20倍量（重量）以内、好ましくは１〜10倍
量、さらに好ましくは２〜５倍量で使用するのが
有利である。 塩化チオニルの使用量は、式（）の化合物１
モルに対して少くとも等モル以上、好ましくは
1.2〜20倍量（モル）、さらに好ましくは1.5〜10
倍量で使用できる。反応を無溶媒で行なう場合は
塩化チオニルを多量に使用して、それ自体を溶媒
とすることも可能であるが、反応温度が塩化チオ
ニルの沸点以上に昇温できないことや、後段のア
ミノ化反応において新らたに溶媒を加えなければ
ならない等必ずしも有利とは言えない。 本発明において使用するジメチルホルムアミド
は、塩素化反応を触媒的に促進させる作用があ
り、その使用量は式（）の化合物に対して１〜
10％（重量）、好ましくは１〜５％の範囲で使用
するのが望ましい。ジメチルホルムアミドの使用
量が１％以下では十分な反応促進効果が得られ
ず、またその使用量が10％以上では樹脂化副生物
を生じ易く、生成物および溶媒等の分離、回収操
作が繁雑になるため望ましくない。 反応温度は前述したとおり、反応に悪影響を及
ぼさない限り高温で行う方が、短時間に反応を完
結させることができる。一般には塩化チオニルの
沸点（79℃）〜150℃、好ましくは85〜130℃、さ
らに好ましくは90〜120℃の範囲内で行なわせる
のが有利である。 反応は通常は常圧下に副生ガス（亜硫酸ガスお
よび塩化水素）を系外に追出しながら行うが、も
ちろ加圧下に行うことも可能である。 次に前記反応終了後の反応混合物は、簡単な蒸
留操作によつて過剰の塩化チオニルを留去したの
ち、ほぼ室温にまで冷却し、後段のアミノ化反応
に付す。 アミノ付反応に使用する式（）のアミノ類の
使用量は特に制約されるものではなく、広範囲に
変えることができるが、一般には式（）の化合
物１モルに対してほぼ等モルないし少過剰モル量
で使用することができる。該反応は反応によつて
生成する塩化水素を捕捉するための酸結合剤、例
えば式（）のアミン類それ自体、水酸化ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等の無
機または有機塩基の存在下に行なうことができ、
これらの酸結合剤は通常式（）の化合物に対し
てほぼ等モル量を使用することが望ましい。 アミノ化反応は無水系で行ない副生塩類を固体
として析出させることもできるし、また系内に水
を添加して副生成類を水層に溶解させて、液相不
均一系で行なうこともできる。この場合もちろん
界面活性剤等を使用することも可能である。 反応温度は臨界的ではなく、使用する反応体の
種類に応じて広範に変えることができる。一般に
は120℃以下の温度で行なわれ、含水系の場合に
はシアノ基の加水分解を避けるために、50℃以下
の比較的低温で行なうのが好ましく、特に室温ま
たはそれ以下の冷却条件の使用が有利である。 かくして得られる式（）のアミノピラジン類
は副生塩類を過または分液等によつて除去した
のち、それ自体公知の手段、例えば蒸留、過、
抽出、再結晶、クロマトグラフイーなどまたはこ
れらの組合せにより分離し、および／または精製
することができる。 なお本発明の原料である式（）のヒドロキシ
ピラジン誘導体は、例えば下記反応式に従つて、
ジアミノマレオニトリルとα−ケトカルボン酸、
α−ケトカルボン酸エステルまたはα−ケトカル
ボン酸アミドから、縮合閉環反応に付すことによ
り製造することができる。 〔式中、R₁は前記の意味を有し、ＡはOH、OR₄ま
たはNH₂を表わす。ここでR₄は低級アルキル基を
表わす。〕 次に参考例および実施例により本発明を具体的
に説明する。 参考例 １ ２・３−ジシアノ−５−ヒドロキシ−６−（３
−クロルフエニル）−ピラジンの合成 ジアミノマレオニトリル7.77ｇと３−クロルフ
エニルグリオキシル酸13.26ｇをメタノール100ml
に溶解し、２規定塩酸72mlを加えた後、65℃に加
温し、３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却
し、析出した結晶を別し、ベンゼンから再結晶
して、14.5ｇの２・３−ジシアノ−５−ヒドロキ
シ−６−（３−クロロフエニル）ピラジンを得
た。 融点185〜189℃（分解）。 元素分析値 C₁₂H₅N₄OClとして 計算値：Ｃ 56.16 Ｈ 1.96 Ｎ 21.83 実測値：Ｃ 56.30 Ｈ 1.87 Ｎ 21.64 IR（KBr法、極大吸収cm^-1）： 2250、1670、1535、1420、1310 実施例 １ ２・３−ジシアノ−５−ｎ−プロピルアミノ−
６−（３−クロルフエニル）ピラジンの合成 ２・３−ジシアノ−５−ヒドロキシ−６−（３
−クロルフエニル）ピラジン2.05ｇ（0.0080モ
ル）と混合キシレン8.20ｇより成る懸濁液の中
に、撹拌しながら塩化チオニル1.90ｇとジメチル
ホルムアミド（以下DMFと略記する）0.04ｇを
順次添加した。ひきつづき110℃まで徐々に加温
し、該温度で30分間撹拌した後、減圧下で過剰の
塩化チオニルを留去し室温まで冷却した。この反
応溶液の中に、ｎ−プロピルアミン0.47ｇ
（0.0080モル）と10％水酸化ナトリウム水溶液3.2
ｇより調製した溶液を室温下で滴下し、該温度で
１時間撹拌をつづけた。反応終了後、析出した結
晶を集し、液中のキシレン層を分液した。キ
シレンを減圧下で留去して得られた結晶と前記反
応液より集した結晶とを合わせ水50mlで２回洗
浄し、減圧下で乾燥した後、メタノールから再結
晶して2.12ｇ（収率89.1％）の２・３−ジシアノ
−５−ｎ−プロピルアミノ−６−（３−クロルフ
エニル）ピラジンを得た。 融点：120〜121℃ 実施例 ２ ２・３−ジシアノ−５−エチルアミノ−６−
（３−メチルフエニル）ピラジンの合成 ２・３−ジシアノ−５−ヒドロキシ−６−（３
−メチルフエニル）ピラジン2.00ｇ（0.0085モ
ル）とクロルベンゼン8.00ｇより成る懸濁液の中
に、撹拌しながら塩化チオニル2.02ｇとDMF0.03
ｇを順次添加した。ひきつづき105℃まで徐々に
加温し、該温度で２時間撹拌した後、減圧下で過
剰の塩化チオニルを留去し、室温まで冷却した。
この反応溶液の中に、エチルアミン0.38ｇ
（0.0085モル）と５％水酸化ナトリウム水溶液6.8
ｇより調製した溶液を室温下で滴下し、該温度で
１時間撹拌をつづけた。反応終了後、析出した結
晶を集し、液中のクロルベンゼン層を分液し
た。クロルベンゼンを減圧下で留去して得られた
結晶と前記反応液より集した結晶とを合わせ水
50mlで２回洗浄し、減圧下で乾燥した後、メタノ
ールから再結晶して1.97ｇ（収率88.1％）の２・
３−ジシアノ−５−エチルアミノ−６−（３−メ
チルフエニル）ピラジンを得た。 融点：144℃ 実施例 ３ ２・３−ジシアノ−５−フエニルアミノ−６−
フエニルピラジンの合成 ２・３−ジシアノ−５−ヒドロキシ−６−フエ
ニルピラジン2.00ｇ（0.0090モル）と１・２・４
−トリメチルベンゼン8.00ｇより成る懸濁液の中
に、撹拌しながら塩化チオニル5.36ｇとDMF0.04
ｇを順次添加した。ひきつづき110℃まで徐々に
加温し、該温度まで30分間撹拌した後、減圧下で
過剰の塩化チオニルを留去し、室温まで冷却し
た。この反応溶液の中に、アニリン0.84ｇ
（0.0090モル）、つづいて10％水酸化ナトリウム水
溶液3.6ｇを室温下で滴下した。その後30℃まで
加温し、該温度で1.5時間撹拌したのち、冷却
し、析出した結晶を集し、液中のトリメチル
ベンゼン層を分液した。トリメチルベンゼンを減
圧下で留去して得られた結晶と前記反応液より
集した結晶とを合わせ水50mlで２回洗浄し、減圧
下で乾燥した後、エタノールから再結晶して2.12
ｇ（収率79.3％）の２・３−ジシアノ−５−フエ
ニルアミノ−６−フエニルピラジンを得た。 融点：210〜210.5℃ 実施例 ４ ２・３−ジシアノ−５−（４−クロルフエニル
アミノ）−６−フエニルピラジンの合成 ２・３−ジシアノ−５−ヒドロキシ−６−フエ
ニルピラジン2.00ｇ（0.0090モル）と塩化チオニ
ル4.28ｇをジオキサン10.00ｇに溶解し、撹拌し
ながらDMF0.06ｇを添加した。ひきつづき徐々
に加温して2.5時間還流撹拌した後、減圧下で過
剰の塩化チオニルを留去し、室温まで冷却した。
この反応溶液の中に４−クロルアニリン2.29ｇ
（0.0180モル）とジオキサン10ｇより調製した溶
液を室温下で滴下した。その後徐々に加温して、
２時間撹拌したのち、室温まで冷却し、析出した
結晶を別した。液を減圧蒸留して、ジオキサ
ンを留去し、得られた結晶を水50mlで２回洗浄し
た。この粗結晶を減圧下で乾燥したのち、エタノ
ールから再結晶して2.04ｇ（収率68.4％）の２・
３−ジシアノ−５−（４−クロルフエニルアミ
ノ）−６−フエニルピラジンを得た。 融点：216〜217℃ 実施例 ５ ２・３−ジシアノ−５−アリルアミノ−６−
（３−フルオロフエニル）ピラジンの合成 ２・３−ジシアノ−５−ヒドロキシ−６−（３
−フルオロフエニル）ピラジン2.00ｇ〔0.0083モ
ル）と塩化チオニル2.96ｇをジオキサン8.40ｇに
溶解し、撹拌しながらDMF0.06ｇを添加した。
ひきつづき徐々に加温して2.5時間還流撹拌した
後、減圧下で過剰の塩化チオニルを留去し、０〜
５℃まで冷却した。この反応溶液の中にアリルア
ミン0.95ｇ（0.0166モル）とジオキサン10ｇより
調製した溶液を滴下し、該温度で30分間撹拌した
のち、析出した結晶を別した。液を減圧蒸留
して、ジオキサンを留去し、得られた結晶を水50
mlで２回洗浄した。この粗結晶を減圧下で乾燥し
たのち、エタノールから再結晶して1.73ｇ（収率
74.7％）の２・３−ジシアノ−５−アリルアミノ
−６−（３−フルオロフエニル）ピラジンを得
た。 融点：126.5〜127℃ 実施例１〜５およびこれらと同様の方法により
第１表に示した化合物を合成した。

【表】

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R₁は フエニル基、ハロゲン原子、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、トリ
   フルオロメチル基により置換されたフエニル基、
   フリル基またはチエニル基を表わし、R₂および
   R₃はそれぞれ水素原子、 低級アルキル基、ハ
   ロゲン原子、フエニル基、ヒドロキシル基、低級
   アルコキシ基、カルボキシル基、シアノ基で置換
   された低級アルキル基、低級アルケニル基、低級
   アルキニル基、シクロアルキル基、フエニル基、
   ハロゲン原子、低級アルキル基で置換されたフエ
   ニル基もしくはベンジル基を表わし、あるいは
   R₂とR₃とが一緒になつて、エチレンイミノ、ピ
   ロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノま
   たはモルホリノ基を形成していてもよい。〕 で示されるアミノピラジン誘導体を製造するに際
   して、一般式 〔式中、R₁は前記の意味を有する。〕 で示されるヒドロキシピラジン誘導体を、ジメチ
   ルホルムアミドの存在下に、塩化チオニルで塩素
   化して生成した、一般式 〔式中、R₁は前記の意味を有する。〕 で示されるクロルピラジン誘導体を単離すること
   なく、一般式 〔式中、R₂およびR₃は前記の意味を有する。〕 で示されるアミン類と反応させることを特徴とす
   る上記ピラジン誘導体の製造方法。