JP2023507851A - 置換ヒドロキシスチルベン化合物および誘導体、合成ならびにそれらの使用 - Google Patents

置換ヒドロキシスチルベン化合物および誘導体、合成ならびにそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、置換ヒドロキシスチルベン化合物および誘導体、具体的には２－置換ヒドロキシスチルベン化合物および誘導体、そのような化合物の合成、ならびに治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本開示は、置換ヒドロキシスチルベン化合物および誘導体、具体的には２－置換ヒドロキシスチルベン化合物および誘導体、そのような化合物の合成、ならびに治療におけるそれらの使用に関する。
国際公開第２０１２／１４９６０８号パンフレットは、新規なプレニル化ポリヒドロキシスチルベン誘導体、および複数のステップを経由してそのような化合物を調製する方法を開示する。ステップの１つは、以下で一般的に概説されるＯ－からＣ－プレニルへの転位ステップである。
Figure 2023507851000001
 国際公開第２０１２／１４９６０８号パンフレットで開示されている方法は、いくつかの欠点を有する。共通の中間体から最終的なプレニル化ポリヒドロキシスチルベン化合物までの合成ステップの数が多い。転位ステップは、主にプレニル基、および比較的狭い範囲の他の置換基タイプに特有なので問題がある。転位の方法論は、クロマトグラフィー分離を必要とし、収率が一般的に低い。したがって、従来技術の方法は、プレニル化ポリヒドロキシスチルベン化合物の幅広い合成誘導体を生成するのに好適ではなく、大規模合成に好適ではない。国際公開第２０１２／１４９６０８号パンフレットの内容は、本明細書に完全に組み込まれる。
置換ヒドロキシスチルベン化合物および誘導体、具体的には２－置換ヒドロキシスチルベン化合物および誘導体を生成する代替方法の必要性が存在する。
本明細書に含まれている文書、行為、材料、デバイス、物品などのいずれかの考察は、これらの事柄のいずれかまたはすべてが、従来技術の基礎の一部を形成し、または、添付の特許請求の範囲のそれぞれの優先日以前に存在する、本開示に関連性がある分野における一般的共通知識であることの承認と解釈されるべきではない。
本開示までに至る研究では、本発明者らは、効率的かつ商業的に実現可能な経路を、薬物治療において重要ないくつかの化合物にもたらす新規な方法により幅広い２－置換ヒドロキシスチルベン化合物を合成した。新規な方法により、例えばがんならびに皮膚疾患および障害の処置における治療に使用するための有望な候補と示されている様々な新規な化合物も利用できるようになった。
本開示は、式（Ｉ）
Figure 2023507851000002
 （式中、
Ｒ１ａは、独立して、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジルまたは２－アルケニル、２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ１ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＨもしくはＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆもしくはＲ１ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
またはＲ１ｅが、独立して、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４であり、ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物の合成に関する。
本明細書で言及されているように、式（Ｉ）による２－置換ヒドロキシスチルベン化合物は、ＡおよびＢ環と指定される２つのベンゼン環により表される。本明細書で言及されるＡ－環は、置換基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄを保有するベンゼン環を表し、本明細書で言及されるＢ－環は、置換基Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇを保有するベンゼン環を表す。
本開示は、式（Ｉ）による化合物を合成するためのモジュールアプローチを利用する。２－置換ヒドロキシルスチルベン化合物のＡ環およびＢ環は、２つの別のモジュール、それぞれモジュールＡおよびモジュールＢから形成される。モジュールＡは、ハロまたはヒドロキシルベンズアルデヒド誘導体であり、モジュールＢは、芳香族ホスホネート誘導体である。本開示によれば、ハロ／ヒドロキシベンズアルデヒド（モジュールＡ）の、芳香族ホスホネート（モジュールＢ）とのカップリングにより、上で言及されている２－ハロまたは２－ヒドロキシ置換ヒドロキシスチルベン誘導体（モジュールＣ）が得られる。
本明細書全体で、２－ハロまたは２－ヒドロキシ置換ヒドロキシスチルベン誘導体（モジュールＣ）は、２－ハロ／ヒドロキシル置換ヒドロキシスチルベン誘導体、２－ハロ／ヒドロキシルヒドロキシスチルベン誘導体、２－ハロ／ヒドロキシルヒドロキシスチルベンまたはモジュールＣと呼ばれ得、２－ハロ置換ヒドロキシスチルベン誘導体および２－ヒドロキシ置換ヒドロキシスチルベン誘導体の両方、ならびに以前に言及されている等価の名前の変更形態を含む。
本発明者らは、この方法論により、２－置換ヒドロキシスチルベン化合物の代替合成、および、２位で置換される基が、プレニル基を超えて伸長できるような、２－置換ヒドロキシスチルベン化合物の２位における置換の汎用性が実現されることを意外にも見出した。したがって、本開示は、上記のように式（Ｉ）の２－置換ヒドロキシスチルベン化合物を調製する方法を提供し、Ｒ１ａ位での２－アルケニルまたはベンジル基の付加は、ボロン酸／誘導体またはそれを含有する有機スタンナン化合物の２－アルケニルまたはベンジル基の、２－ハロ／ヒドロキシ置換ヒドロキシスチルベン誘導体との直接カップリングにより発生する。
一実施形態では、上の式（Ｉ）の化合物の合成は、調製された出発モジュールから、少ない数の合成ステップを有すること、ならびに幅広い合成誘導体の調製における用途のための汎用性およびフレキシビリティの観点から、有利なことに効率的である。別の実施形態では、調製されたモジュールから出発する合成の各ステップは、収率が高い。
一実施形態では、上で定義されている式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、Ｒ１ａがプレニル基である場合、国際公開第２０１２／１４９６０８号パンフレットで開示されているステップを上回る収率の改善が生じ、これにより、生成物の混合物が生成される。
本開示の一実施形態は、国際公開第２０１２／１４９６０８号パンフレットで開示されているＯ－からＣ－プレニルへの転位ステップが、プレニルボロン酸／エステルまたはプレニルトリブチルスタンナンの、２－ハロまたは２－ヒドロキシル置換ヒドロキシスチルベン誘導体とのカップリングを経由した、プレニル基の、芳香族環への直接カップリングにより置き換えられる合成方法を提供する。有利には、プレニル以外の基は、ヒドロキシスチルベン構造のＲ１ａ位に付加され得る。
有利には、本発明者らは、商業的規模での薬物治療に重要な、以前に確認された２－プレニルヒドロキシスチルベン化合物を効率的に調製するために、本明細書で開示されている汎用的な方法論を採用することが可能である。本明細書で開示されている方法論の汎用性のため、本発明者らは、転位方法を使用して、以前に調製することが不可能であった、式（Ｉ）による幅広い２－置換ヒドロキシスチルベン化合物を調製することができた。本発明者らは、本明細書で開示されている方法論により調製される式（Ｉ）による２－置換ヒドロキシスチルベン化合物は、疾患、例えばがんならびに皮膚疾患および障害、例えばアトピー性皮膚炎および乾癬の処置における新たな治療剤を開発するための有力候補であることを意外にも見出した。
第１の態様では、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2023507851000003
 （式中、
Ｒ１ａは、独立して、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジルまたは２－アルケニル、２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ１ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＨもしくはＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆもしくはＲ１ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
またはＲ１ｅが、独立して、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４であり、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）による化合物を合成する方法であって、
ｉ）式（ＩＩ）（モジュールＡ）の化合物を式（ＩＩＩ）（モジュールＢ）の化合物とカップリングして、式（ＩＶ）（モジュールＣ）の化合物を得るステップ：
Figure 2023507851000004
 （式中、
式ＩＩ（モジュールＡ）では、
Ｒ２ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３であり、
Ｒ２ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ２ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｘは、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
式ＩＩＩ（モジュールＢ）では、
Ｒ３ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ３ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ３ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆもしくはＲ３ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
またはＲ３ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ３ｆがＮＨ２である場合、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ３ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ３ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
式ＩＶ（モジュールＣ）では、
Ｒ４ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３であり、
Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ４ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＯＲ３、ＮＯ２またはＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ４ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ４ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ４ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ４ｅ、Ｒ４ＦもしくはＲ４ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
またはＲ４ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ４ｆがＮＨ２である場合、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ４ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ４ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
Ｘは、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択される）を含む、方法を提供する。
式（ＩＶ）（モジュールＣ）による２－置換ハロ／ヒドロキシヒドロキシスチルベン化合物は、さらなる反応を受けて、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を生じる。
一実施形態では、式（ＩＶ）（モジュールＣ）による２－置換ハロヒドロキシスチルベン化合物は、２－アルケニルもしくはベンジルボロン酸もしくはエステル、２－アルケニルもしくはベンジルトリフルオロボレート化合物または２－アルケニルもしくはベンジル有機スタンナン化合物とのさらなるカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を生じる。
別の実施形態では、Ｘが、式（ＩＶ）においてヒドロキシルである場合、ヒドロキシルの、トリフレート基（ＯＴｆ、トリフルオロメチルスルホネート）への活性化は、式（Ｉ）の化合物を得るために、２－アルケニルもしくはベンジルボロン酸もしくはエステル、２－アルケニルもしくはベンジルトリフルオロボレート化合物または２－アルケニルもしくはベンジル有機スタンナン化合物とのカップリング前に必要とされる。
式（ＩＶ）または（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、式（ＩＶ）または式（Ｉ）上における１個または複数の－ＮＨ２、ＮＯ２および／または－ＯＨ置換基との反応を含むが、それらに限定されない１つまたは複数のさらなる反応を受けることがある。
第２の態様では、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2023507851000005
 （式中、
Ｒ１ａは、独立して、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニルまたは２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ１ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＨもしくはＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２もしくはＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆもしくはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
またはＲ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４であり、ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
式（Ｉ）の化合物は、本明細書で開示されている第１の態様による方法により調製される）による化合物を提供する。
第３の態様では、本開示は、式（Ｉ）
Figure 2023507851000006
 （式中、
Ｒ１ａは、独立して、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニルまたは２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ１ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＨおよびＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆもしくはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
またはＲ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり、またはＣＯＣＯＯＲ４であり、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
但し、
Ｒ１ａおよび／またはＲ１ｃがプレニルであり、Ｒ１ｄがＯＨであり、Ｒ１ｆがＯＨであり、Ｒ１ｇがＨであり、Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔである場合にはＲ１ｂは、ＯＨまたはＯＲ２であり得ず、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルまたはベンジルであることを条件とする）による化合物を提供する。
第４の態様では、本開示は、がんを処置するための方法であって、治療有効量の、本開示の第２もしくは第３の態様による化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物あるいは前記化合物を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
第５の態様では、本開示は、皮膚疾患または障害を処置するための方法であって、治療有効量の、本開示の第２もしくは第３の態様による化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物あるいは前記化合物を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む、方法を提供する。
実施形態の説明
式（Ｉ）
Figure 2023507851000007
 （式中、
Ｒ１ａは、独立して、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニルまたは２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ１ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆもしくはＲ１ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
またはＲ１ｅが、独立して、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４であり、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を合成する方法であって、
ｉ）式（ＩＩ）（モジュールＡ）の化合物を式（ＩＩＩ）（モジュールＢ）の化合物とカップリングして、式（ＩＶ）（モジュールＣ）の化合物を得るステップ
Figure 2023507851000008
 （式中、
式ＩＩ（モジュールＡ）では、
Ｒ２ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３であり、
Ｒ２ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ２ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｘは、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチルまたはＯ－保護基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
式ＩＩＩ（モジュールＢ）では、
Ｒ３ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ３ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ３ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆもしくはＲ３ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
またはＲ３ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ３ｆがＮＨ２である場合、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ３ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ３ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨおよびＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
式ＩＶ（モジュールＣ）では、
Ｒ４ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３であり、
Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ４ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＯＲ３、ＮＯ２またはＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ４ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＨもしくはＳＲ２であり、
Ｒ４ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ４ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
またはＲ４ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ４ｆがＮＨ２である場合、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ４ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ４ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
Ｘは、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択される）を含む、方法が本明細書で開示されている。
Ｏ－保護基は、当業界で公知のものから選択され得る。本出願における使用に好適なＯ－保護基は、当業者に公知であり得る。
Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２であり得る。
式（Ｉ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）により本明細書で定義されている化合物によれば、Ｒ１ｅ、３ｅ、４ｅおよびＲ１ｆ、３ｆ、４ｆは、Ｒ１ｅ、３ｅ、４ｅが、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆ、３ｆ、４ｆがＮＨ２である場合、カルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５または６員複素環式環を形成し得、その結果Ｒ１ｆ、３ｆ、４ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅ、３ｅ、４ｅの酸素または窒素へと架橋される。一実施形態では、Ｒ１ｆ、３ｆ、４ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅ、３ｅ、４ｅの酸素または窒素へと架橋されて、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｏ－、－ＮＨ－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２－ＮＭｅ－または－ＮＨ－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－基のいずれか１つから選択される基を形成する。一実施形態では、Ｒ１ｆ、３ｆ、４ｆは、ＮＨ２であり、Ｒ１ｅ、３ｅ、４ｅは、ＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆ、３ｆ、４ｆの窒素がカルボニル基と、Ｒ１ｅ、３ｅ、４ｅの窒素へと架橋されて、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｍｅ）－を形成し、その結果、Ｒ１ｅ、３ｅ、４ｅおよびＲ１ｆ、３ｆ、４ｆは、５員複素環式環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１ｆ、３ｆ、４ｆは、ＮＨ２であり、Ｒ１ｅ、３ｅ、４ｅは、ＯＨであり、Ｒ１ｆ、３ｆ、４ｆの窒素はカルボニル基と、Ｒ１ｅ、３ｅ、４ｅの酸素へと架橋されて、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－を形成し、その結果、Ｒ１ｅ、３ｅ、４ｅおよびＲ１ｆ、３ｆ、４ｆは、５員複素環式環を形成する。
式（ＩＶ）（モジュールＣ）による２－置換ハロ／ヒドロキシヒドロキシスチルベン化合物は、さらなる反応を受けて、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物を生じる。
モジュールＡおよびＣでは、Ｘ基は、ハロゲン化物またはヒドロキシル基である。一実施形態では、Ｘは、ハロゲン化物である。Ｘがハロゲン化物である場合、式（ＩＩ）および（ＩＶ）は、式（ＩＩ）のハロゲン化物および式（ＩＶ）のハロゲン化物と呼ばれることがある。別の実施形態では、Ｘは、ヒドロキシル基である。Ｘがヒドロキシルである場合、式（ＩＩ）および（ＩＶ）は、式（ＩＩ）のヒドロキシルおよび式（ＩＶ）のヒドロキシルと呼ばれることがある。式（ＩＶ）のヒドロキシルは、対応するトリフレート（トリフルオロメチルスルホネート）基に活性化され得、式（ＩＶ）のトリフレートまたは式（ＩＶ）の２－置換トリフレートヒドロキシスチルベンと呼ばれることがある。
ヒドロキシル基のトリフレート基への変換は、当業界で公知のプロセスに従って実行され得る。一実施形態では、Ｘがヒドロキシルである場合、式（ＩＶ）のヒドロキシルは、Ｎ－メチルモルホリンの存在下で、トリフルロメタンスルホン酸無水物で処理されて、式（ＩＶ）のトリフレートを生じる。
一実施形態では、Ｘが式（ＩＶ）におけるハロゲン化物（式（ＩＶ）のハロゲン化物）である場合、以下
ａ）Ｒ１ａ－置換ボロン酸化合物もしくはエステル、
ｂ）Ｒ１ａ－置換トリフルオロボレート化合物、または
ｃ）Ｒ１ａ－置換有機スタンナン化合物、
の１つとのカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を形成する。
一実施形態では、式（ＩＶ）（モジュールＣ）による２－置換ハロヒドロキシスチルベン化合物は、２－アルケニルまたはベンジルボロン酸またはエステルとのさらなるカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を生じる。一実施形態では、式（ＩＶ）（モジュールＣ）による２－置換ハロヒドロキシスチルベン化合物は、２－アルケニルまたはベンジルトリフルオロボレート化合物とのさらなるカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を生じる。別の実施形態では、式（ＩＶ）（モジュールＣ）による２－置換ハロヒドロキシスチルベン化合物は、２－アルケニルまたはベンジル有機スタンナン化合物とのさらなるカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を生じる。
一実施形態では、Ｘが、式（ＩＶ）におけるヒドロキシル（式（ＩＶ）のヒドロキシル）である場合、カップリングが発生し得る前に、ヒドロキシルのトリフレート基（ＯＴｆ、トリフルオロメチルスルホネート）への活性化が必要とされる。一実施形態では、式（ＩＶ）のヒドロキシル基は、トリフレート（トリフルオロメチルスルホネート）基に変換されて、式（ＩＶ）のトリフレートを形成し、式（Ｉ））のトリフレートは、以下
ａ）Ｒ１ａ－置換ボロン酸化合物もしくはエステル、
ｂ）Ｒ１ａ－置換トリフルオロボレート化合物または
ｃ）Ｒ１ａ－置換有機スタンナン化合物
の１つとのカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を形成する。
一実施形態では、式（ＩＶ）（モジュールＣ）による２－置換ヒドロキシヒドロキシスチルベン化合物は、２－置換トリフレートヒドロキシスチルベンに活性化され、これは、次いで２－アルケニルまたはベンジルボロン酸またはエステルとのカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を生じる。別の実施形態では、式（ＩＶ）のトリフレートは、２－アルケニルまたはベンジルトリフルオロボレート化合物とのさらなるカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を生じる。他の実施形態では、式（ＩＶ）のトリフレートは、２－アルケニルまたはベンジル有機スタンナン化合物とのさらなるカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を生じる。
一実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＶ）によるハロゲン化合物または式（ＩＶ）のトリフレートは、Ｒ１ａ－置換ボロン酸化合物とのカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を形成し、Ｒ１ａは、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニルおよび２－アルキニルからなる群から選択される。
別の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＶ）によるハロゲン化合物または式（ＩＶ）のトリフレートは、Ｒ１ａ－置換有機スタンナン化合物とのカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を形成し、Ｒ１ａは、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニルおよび２－アルキニルからなる群から選択される。
別の実施形態では、本明細書に記載されている式（ＩＶ）によるハロゲン化合物または式（ＩＶ）のトリフレートは、Ｒ１ａ－置換トリフルオロボレートとのカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の化合物を形成し、Ｒ１ａは、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニルおよび２－アルキニルからなる群から選択される。
別の実施形態では、式（ＩＩ）および（ＩＶ）におけるＲ１ａ置換基は、アリル、クロチル、プレニル、ベンジルまたは２－アルケニルからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ１ａは、アリル、クロチル、プレニルまたはベンジルからなる群から選択される。
本明細書に記載されている式（ＩＶ）の化合物または式（ＩＶ）のトリフレートの、Ｒ１ａ－置換ボロン酸化合物、Ｒ１ａ－置換有機スタンナン化合物またはＲ１ａ－置換トリフルオロボレートとのカップリング反応は、パラジウム化合物を含む好適な触媒により触媒され得る。パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を含むが、それらに限定されない。本明細書に記載されているカップリング反応は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸水素塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよびトリエチルアミンを含むアルキルアミンを含むが、それらに限定されない塩基の存在下でも実行され得る。
一実施形態では、Ｒ１ａ－置換ボロン酸化合物は、アリル、クロチル、プレニル、ベンジル、２－アルケニルボロン酸ピナコールエステルである。プレニルボロン酸ピナコールエステルは、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル、クロチルボロン酸ピナコールエステル、アリルボロン酸ピナコールエステル、ベンジルボロン酸ピナコールエステルを含むが、それらに限定されない。
一実施形態では、本明細書で定義されている式（ＩＶ）によるハロゲン化合物または式（ＩＶ）のトリフレートは、塩基の存在下でパラジウム触媒により触媒される、Ｒ１ａ－置換ボロン酸ピナコールエステルとのカップリング反応を受ける。別の実施形態では、式（ＩＶ）によるハロゲン化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）により触媒されるＲ１ａ－置換トリブチルスタンナンとのカップリング反応を受ける。
別の実施形態では、本明細書で定義されている式（ＩＶ）によるハロゲン化合物または式（ＩＶ））のトリフレートは、Ｒ１ａ－置換トリフルオロボレートとのカップリング反応を受ける。特定の一実施形態では、式（ＩＶ）によるハロゲン化物またはトリフレート化合物は、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）およびトリエチルアミンにより触媒されるアリルトリフルオロホウ酸カリウムとのカップリング反応を受ける。このカップリング方法により、Ａ環上におけるＲ１ａ位でアリル基が得られる。
一実施形態では、式（Ｉ）
（式中、
式（Ｉ）では、
Ｒ１ａは、独立して、アリル、クロチル、プレニル、ベンジルまたは２－アルケニルであり、
Ｒ１ｂは、独立して、ＯＨ、ＯＲ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
Ｒ１ｃはＨであり、
Ｒ１ｄは、独立して、ＯＨ、ＮＨＲ３、ＮＨ（ＣＯ）ＨまたはＮＯ２であり、
Ｒ１ｅは、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＨもしくはＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）もしくはＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆもしくはＲ１ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
またはＲ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、カルボニル基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基と、Ｒ１ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２．からなる群から選択され、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４であり、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
式ＩＩ（モジュールＡ）では、
Ｒ２ｂは、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ２ｃはＨであり、
Ｒ２ｄは、独立して、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＣＯＯＲ２であり、
Ｘは、ハロゲン化物（Ｈａｌ）またはヒドロキシル基であり、ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチルまたはＯ－保護基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
式ＩＩＩ（モジュールＢ）では、
Ｒ３ｅは、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３もしくはＳＲ２であり、
Ｒ３ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ２であり、
Ｒ３ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆもしくはＲ３ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
またはＲ３ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ３ｆがＮＨ２である場合、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ３ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ３ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
式ＩＶ（モジュールＣ）では、
Ｒ４ｂは、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
Ｒ４ｃはＨであり、
Ｒ４ｄは、独立して、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２またはＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３であり、
Ｒ４ｅは、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＨもしくはＳＲ２であり、
Ｒ４ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ４ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆもしくはＲ４ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
またはＲ４ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ４ｆがＮＨ２である場合、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ４ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ４ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
Ｘは、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択される）の化合物を合成する方法が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2023507851000009
 （式中、
式（Ｉ）では、
Ｒ１ａは、独立して、クロチル、プレニル、ベンジルまたは２－アルケニルであり、
Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＲ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
Ｒ１ｃはＨであり、
Ｒ１ｄは、独立して、ＯＨ、ＮＨＲ３またはＮＯ２であり、
Ｒ１ｅは、独立して、ＯＲ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）もしくはＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはＯＲ２であり、
またはＲ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆは、カルボニル基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基と、Ｒ１ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｍｅ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４（ｎ＝０、１または２である）であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物の合成であって、
ｉ）式（ＩＩ）（モジュールＡ）の化合物を式（ＩＩＩ）（モジュールＢ）の化合物とカップリングして、式（ＩＶ）（モジュールＣ）の化合物を得るステップ
Figure 2023507851000010
 （式中、
式ＩＩ（モジュールＡ）では、
Ｒ２ｂは、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３であり、
Ｒ２ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ２ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｘは、ハロゲン化物（Ｈａｌ）またはヒドロキシル基であり、ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチルまたはＯ－保護基であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
式ＩＩＩ（モジュールＢ）では、
Ｒ３ｅは、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、（ＣＯ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＨまたはＳＲ２であり、
Ｒ３ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３であり、
Ｒ３ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆもしくはＲ３ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
またはＲ３ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ３ｆがＮＨ２である場合、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ３ｆの窒素がカルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ３ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
式ＩＶ（モジュールＣ）では、
Ｒ４ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
Ｒ４ｃはＨであり、
Ｒ４ｄは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＯ）Ｈであり、
Ｒ４ｅは、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ４ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３であり、
Ｒ４ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆまたはＲ４ｇの１つのみが、Ｈであり得、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
Ｘは、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択される）を含む、合成が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2023507851000011
 （式中、式（Ｉ）では、
Ｒ１ａは、独立して、アリル、クロチル、プレニル、ベンジルであり、
Ｒ１ｂは、独立して、ＯＲ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
Ｒ１ｃはＨであり、
Ｒ１ｄは、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＯ）Ｈであり、
Ｒ１ｅは、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、（ＣＯ）Ｈ、ＳＭｅであり、
Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）である）の化合物を合成する方法であって、
合成が、
ｉ）式（ＩＩ）（モジュールＡ）の化合物を式（ＩＩＩ）（モジュールＢ）の化合物とカップリングして、式（ＩＶ）（モジュールＣ）の化合物を得るステップ
Figure 2023507851000012
 （式中、
式ＩＩでは、
Ｒ２ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ２ｃはＨであり、
Ｒ２ｄは、ＯＨまたはＮＨ２、Ｎ（ＣＯ）Ｈであり、
Ｘは、ハロゲン化物（Ｈａｌ）またはヒドロキシル基であり、ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
式ＩＩＩでは、
Ｒ３ｅは、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ３ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３であり、
Ｒ３ｇは、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯを保護している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２であり、
式ＩＶでは、
Ｒ４ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ４ｃはＨであり、
Ｒ４ｄは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＯ）Ｈであり、
Ｒ４ｅは、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ４ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３であり、
Ｒ４ｇは、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
Ｘは、ハロゲン化物（Ｈａｌ）またはヒドロキシル基であり、ハロゲン化物は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択される）を含む、方法が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2023507851000013
 （式中、式（Ｉ）では、
Ｒ１ａは、アリル、クロチル、プレニル、ベンジルであり、
Ｒ１ｂは、ＯＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
Ｒ１ｃはＨであり、
Ｒ１ｄはＯＨであり、
Ｒ１ｅは、ＯＲ２、ＮＯ２であり、
Ｒ１ｆは、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
Ｒ１ｇは、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨである（ｎ＝０、１または２である））の化合物を合成する方法であって、
ｉ）式（ＩＩ）（モジュールＡ）の化合物を式（ＩＩＩ）（モジュールＢ）の化合物とカップリングして、式（ＩＶ）（モジュールＣ）の化合物を得るステップ
Figure 2023507851000014
 （式中、
式ＩＩでは、
Ｒ２ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ２ｃはＨであり、
Ｒ２ｄは、ＯＨまたはＮＨ２、Ｎ（ＣＯ）Ｈであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
式ＩＩＩでは、
Ｒ３ｅは、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ３ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３であり、
Ｒ３ｇは、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯを保護する場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２であり、
式ＩＶでは、
Ｒ４ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ４ｃはＨであり、
Ｒ４ｄは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＯ）Ｈであり、
Ｒ４ｅは、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ４ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３であり、
Ｒ４ｇは、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
式ＩＶは、塩基の存在下でパラジウム触媒により触媒される、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル、クロチルボロン酸ピナコールエステル、アリルボロン酸ピナコールエステルおよびベンジルボロン酸ピナコールエステルからなる群から選択されるＲ１ａボロン酸ピナコールエステルとカップリングして、式（Ｉ）の化合物を生成する）を含む合成が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）
（式中、
式（Ｉ）では、
Ｒ１ａは、クロチル、プレニルであり、
Ｒ１ｂは、ＯＲ２であり、
Ｒ１ｃはＨであり、
Ｒ１ｄは、ＯＨであり、
Ｒ１ｅは、ＯＲ２であり、
Ｒ１ｆは、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
Ｒ１ｇはＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
式ＩＩでは、
Ｒ２ｂは、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ２ｃはＨであり、
Ｒ２ｄは、ＯＨ、ＯＳＥＭであり、
ハロゲン化物は、Ｂｒであり、
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、
式ＩＩＩでは、
Ｒ３ｅは、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ３ｆは、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
Ｒ３ｇはＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり、ｎは、０、１または２であり、
式ＩＶでは、
Ｒ４ｂは、ＯＲ２であり、
Ｒ４ｃはＨであり、
Ｒ４ｄは、ＯＨであり、
Ｒ４ｅは、ＯＲ２であり、
Ｒ４ｆは、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
Ｒ４ｇはＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり、
ハロゲン化物は、Ｂｒであり、
式ＩＶは、塩基の存在下でパラジウム触媒により触媒される、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル、クロチルボロン酸ピナコールエステル、アリルボロン酸ピナコールエステルおよびベンジルボロン酸ピナコールエステルからなる群から選択されるＲ１ａボロン酸ピナコールエステルとカップリングして、式（Ｉ）の化合物を生成する）の化合物を合成する方法が提供される。
上の方法の一実施形態では、式（Ｉ）におけるＲ１ｆはＮＯ２である。式（Ｉ）の化合物は、還元剤とさらに反応させて、ＮＯ２基をＮＨ２基に変換することができる。これにより、アミン化合物、例えば化合物２３および２４の形成が可能となる。一実施形態では、Ｒ１ｆがＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、塩化メタンスルホニルとさらに反応させて、Ｒ１ｆがＮＨＳＯ２Ｍｅである式（Ｉ）の化合物を形成する。これにより、アミン化合物、例えば化合物２５および２４の形成が可能となる。別の実施形態では、Ｒ１ｆがＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、ギ酸エチルとさらに反応させて、Ｒ１ｆがＮＨ（ＣＯ）Ｈである式（Ｉ）の化合物を形成する。これにより、アミン化合物、例えば化合物２７および２８の形成が可能となる。予備的結果は、化合物２７および２８が、アトピー性皮膚炎および乾癬を処置する治療用途に有望な筆頭候補であることを指し示している。
一実施形態では、式（Ｉ）
（式中、式（Ｉ）では、
Ｒ１ａは、クロチル、プレニルであり、
Ｒ１ｂは、ＯＲ２であり、
Ｒ１ｃはＨであり、
Ｒ１ｄは、ＯＨであり、
Ｒ４ｅが、ＯＨまたはＮＨ２であり、Ｒ４ｆがＮＨ２である場合、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、カルボニル基を含有する５または６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ４ｆの窒素がカルボニル基と、Ｒ４ｅの酸素または窒素へと架橋され、
Ｒ１ｇはＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
式ＩＩでは、
Ｒ２ｂは、ＯＲ２であり、
Ｒ２ｃはＨであり、
Ｒ２ｄは、ＯＳＥＭであり、
ＨａｌはＢｒであり、
Ｒ２は、メチルまたはエチルであり、
式ＩＩＩでは、
Ｒ３ｅが、ＯＨまたはＮＨ２であり、Ｒ３ｆがＮＨ２である場合、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆは、カルボニル基を含有する５または６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ３ｆの窒素がカルボニル基と、Ｒ３ｅの酸素または窒素へと架橋され、
Ｒ３ｇはＨであり、
式ＩＶでは、
Ｒ４ｂはＯＲ２であり、
Ｒ４ｃはＨであり、
Ｒ４ｄはＯＳＥＭであり、
Ｒ４ｅが、ＯＨまたはＮＨ２であり、Ｒ４ｆがＮＨ２である場合、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、カルボニル基を含有する５または６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ４ｆの窒素がカルボニル基と、Ｒ４ｅの酸素または窒素へと架橋され、
Ｒ４ｇはＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチルであり、
ハロゲン化物は、Ｂｒであり、
式（ＩＶ）は、塩基の存在下でパラジウム触媒により触媒される、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル、クロチルボロン酸ピナコールエステル、アリルボロン酸ピナコールエステルおよびベンジルボロン酸ピナコールエステルからなる群から選択されるＲ１ａボロン酸ピナコールエステルとカップリングして、式（Ｉ）の化合物を生成する）の化合物を合成する方法が提供される。
上の方法の特定の一実施形態では、式（ＩＶ）は、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステルとカップリングし、炭酸カリウムの存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）により触媒される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５１および５２から選択される。
式（Ｉ）の化合物を合成する方法の一実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、
Figure 2023507851000015
Figure 2023507851000016
Figure 2023507851000017
Figure 2023507851000018
Figure 2023507851000019
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物を合成する方法の一実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、化合物２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３６、２４、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０からなる群から選択される。
式（ＩＶ）または（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、式（ＩＶ）または式（Ｉ）上における１個または複数の－ＮＨ２、ＮＯ２および／または－ＯＨ置換基との反応を含むが、それらに限定されない１つまたは複数のさらなる反応を受けてよい。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。一実施形態では、式（ＩＶ）または式（Ｉ）上における１個または複数の－ＯＨ置換基は、ＯＨ置換基を含有する化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、クロロオキソ酢酸メチルと反応させることにより、メトキシオキソアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）置換基に変換され得る。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
一実施形態では、１個または複数の－ＮＨ２置換基は、ＮＨ２置換基を含有する化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、クロロオキソ酢酸メチルと反応させることにより、シュウ酸メチル置換基に変換され得る。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
一実施形態では、１個または複数のメトキシオキソアセトアミド置換基は、Ｎメトキシオキソアセトアミド置換基を含有する化合物を、塩基、例えばＬｉＯＨと反応させることにより、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基に加水分解される。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
一実施形態では、１個または複数のシュウ酸メチル置換基は、シュウ酸メチル置換基を含有する化合物を、塩基、例えばＬｉＯＨと反応させることにより、－ＯＨ置換基に加水分解され得る。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
一実施形態では、１個または複数の－ＮＨ２置換基は、酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸の存在下で、ＮＨ２置換基を含有する化合物を、シアナミドと反応させることにより、グアニジン（－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２）置換基に変換され得る。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
一実施形態では、１個または複数の－ＮＨ２置換基は、ＮＨ２置換基を含有する化合物を、ギ酸エチルと反応させることにより、ホルムアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）置換基に変換され得る。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
一実施形態では、１個または複数の－ＮＨ２置換基は、ＮＨ２置換基を含有する化合物を、塩基、例えばＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、無水酢酸と反応させることにより、アセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）置換基に変換され得る。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
一実施形態では、１個または複数の－ＮＨ２置換基は、ＮＨ２置換基を含有する化合物を、塩基、例えばＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、無水コハク酸と反応させることにより、アミド誘導体（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）置換基に変換され得る。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
一実施形態では、１個または複数の－ＮＨ２置換基は、ＮＨ２置換基を含有する化合物を、トリアセトキシボロヒドリドの存在下で、ホルムアルデヒドと反応させることにより、メチルアミン置換基（－ＮＨＭｅ）に変換され得る。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
一実施形態では、１個または複数の－ＯＨ置換基は、－ＯＨ置換基を含有する化合物を、塩基、例えばＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、無水酢酸と反応させることにより、アセテート（－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）置換基に変換され得る。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
一実施形態では、１個または複数のアセテート置換基は、アセテート置換基を含有する化合物を、塩基、例えばＬｉＯＨと反応させることにより加水分解されて、－ＯＨ置換基を形成し得る。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
一実施形態では、１個または複数の－ＮＯ２置換基は、例えば、ＮＯ２置換基を含有する化合物を、塩化アンモニウムの存在下で、Ｚｎと反応させることによりアミン置換基に還元され得る。一実施形態では、このさらなる反応は、式（Ｉ）のＲ１ｆ置換基で発生する。
モジュールＡ
本明細書で開示されている方法の一実施形態では、式（ＩＩ）による化合物は、
Figure 2023507851000020
 （式中、
Ｒ２ｂ＝ＯＭｅであり、
Ｒ２ｄ＝ＯＨまたはＯＳＥＭであり、
Ｒ２ｃ＝Ｈであり、
ＨａｌはＢｒである）である
本明細書で開示されている方法の一実施形態では、式（ＩＩ）による化合物は、ｉ）モノ－またはジヒドロキシル置換トルエン化合物の臭素化、ｉｉ）１個のヒドロキシル基の保護および／または他のヒドロキシル基のアルキル化、ｉｉｉ）保護基の除去、ｉｖ）ヒドロキシル基のアシル化、ｖ）芳香族メチルの二臭素化、ｖｉ）アルデヒドを形成するジブロモメチルの加水分解、ならびにｖｉｉ）ヒドロキシルの保護を含むステップに従って調製され得る。一実施形態では、ステップにおいて、ｉ）ジヒドロキシル置換トルエン化合物の臭素化が示される。本明細書で開示されている方法の一実施形態では、式（ＩＩ）による化合物は、ｉ）臭素化剤での、Ｃ－結合置換基に隣接した位置のジヒドロキシル置換トルエン化合物の臭素化、ｉｉ）Ｏ－保護基での、ヒドロキシル基の保護、続いてＣ１～Ｃ３アルキルハロゲンでのアルキル化、ｉｉｉ）塩基の存在下でのＯ－保護基の除去、ｉｖ）塩基の存在下での、無水酢酸を使用したヒドロキシル基のアシル化、ｖ）ジブロモメチル基を形成する、臭素化剤を使用した芳香族メチル基の二臭素化、ｖｉ）アルデヒドを形成する、ジブロモメチル基の加水分解、ならびにｖｉｉ）ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）を含むが、それらに限定されないＯ－保護基を提供することが可能な好適な化合物との反応によるヒドロキシル基の保護を含むステップに従って調製され得る。一実施形態では、ステップｖｉｉ）において、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、アセタール保護基を提供する、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）塩化物との反応によるヒドロキシル基の保護が示される。特定の一実施形態では、式（ＩＩ）による化合物は、モジュールＡであり、以下のプロセス
Figure 2023507851000021
 に従って調製される。
モジュールＢ
本明細書で開示されている方法の一実施形態では、式（ＩＩＩ）による化合物は、ｉ）ヒドロキシル基の保護、ｉｉ）芳香族アルデヒドのベンジルアルコールへの還元、ｉｉｉ）ジアルキルベンジルホスホネートを形成する、ベンジルアルコールのトリアルキルホスホネートおよびヨウ化亜鉛（ＩＩ）とのカップリングを含むステップに従って、ジ－またはトリ置換ヒドロキシルおよび／またはアルコキシル置換ベンズアルデヒド化合物で出発して調製され得る。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）による化合物は、モジュールＢ
Figure 2023507851000022
 （式中、
Ｒ３ｇ＝Ｈであり、
Ｒ３ｆ＝ＯＳＥＭであり、
Ｒ３ｅ＝ＯＭｅであり、
Ｒ４＝Ｅｔである）である
本明細書で開示されている方法の一実施形態では、式（ＩＩＩ）による化合物は、モジュールＢであり、以下のプロセス
Figure 2023507851000023
 に従って調製される。
モジュールＣ
一実施形態では、式（ＩＶ）による化合物は、モジュールＣ
Figure 2023507851000024
 （式中、
Ｒ４ｂ＝ＯＭｅであり、
Ｒ４ｃ＝Ｈであり、
Ｒ４ｄ＝ＯＳＥＭ、ＯＨであり、
Ｒ４ｇ＝Ｈであり、
Ｒ４ｅ＝ＯＭｅであり、
Ｒ４ｆ＝ＯＳＥＭであり、
Ｈａｌ＝Ｂｒである）である。
本明細書で開示されている方法の一実施形態では、式（ＩＶ）による化合物は、以下のプロセス
Figure 2023507851000025
 に従って調製され、塩基は、ＮａＨであり得るがそれに限定されず、式（ＩＩ）（ＩＩＩ）および（ＩＶ）は、本明細書で定義されている通りである。
本明細書で開示されている方法の一実施形態では、以下に従って、式（ＩＩ）は、モジュールＡであり、式（ＩＩＩ）は、モジュールＢであり、式（ＩＶ）は、モジュールＣである。
Figure 2023507851000026
 ハロゲン化アリールのクロスカップリングアルキル化、モジュールＣは、例えば、アルキルボロン酸で達成され得る。本明細書で開示されている方法の例として、以下に従って、以下の実施形態が提供される。
ｉ）モジュールＣは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムの存在下で、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステルとカップリングさせて、化合物１．１を得る
ｉｉ）化合物１．１をフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、化合物１を得る
Figure 2023507851000027
化合物および組成物
式（Ｉ）
Figure 2023507851000028
 （式中、
Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４、または、Ｏに付着している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４（ｎ＝０、１または２である）であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）による化合物が、本明細書で開示されており、これは、本明細書で開示されている方法により調製される。
式（Ｉ）
Figure 2023507851000029
 （式中、
Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４、または、Ｏに付着している場合、Ｏ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４（ｎ＝０、１または２である）であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得
Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成するが、
但し、
Ｒ１ａおよび／またはＲ１ｃがプレニルであり、Ｒ１ｄがＯＨであり、Ｒ１ｆがＯＨであり、Ｒ１ｇがＨであり、Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔである場合にはＲ１ｂは、ＯＨ、ＯＲであり得ず、Ｒ＝メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルまたはベンジルであることを条件とする）による化合物も本明細書で開示されている。
特定の一実施形態では、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１ａは、アリル、プレニル、ベンジル、２－アルケニルであり、
Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ１ｃはＨであり、
Ｒ１ｄは、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＯ）Ｈであり、
Ｒ１ｅは、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、（ＣＯ）Ｈ、ＳＭｅであり、
Ｒ１ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、Ｈ、アルキル、ＯＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であるが、
但し、
Ｒ１ａまたはＲ１ｃが、プレニルであり、Ｒ１ｄがＯＨであり、Ｒ１ｆがＯＨであり、Ｒ１ｇがＨであり、Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔである場合にはＲ１ｂが、ＯＲであり得ず、Ｒ＝メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルまたはベンジルであることを条件とする）の化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）は、本明細書で開示されている化合物２から７、１１、１３から１９、２１から４４、４６から４９、５０、５１、５２［ＫＹＮ１３８、１３９、１４０、１５３、１３４、１３６、１３２、１１４、１１８、１５８、１５７、１２０、１５６、１６０、１５４、１２４、１２５、１４１、１３７、１２９、１４９、１４３、１２８、１４２、１５１、１４８、１２６、１４７、１５２、１５０、１４４、１５５、１６５、１５９、１６１、１６２、１６３、１６４、１４５、１６７、１６８、１６９、１６６、１７１、ＫＹＮ－１７０］からなる群から選択される化合物である。
式（Ｉ）のＲ１ｂおよびＲ１ｄの１つが、ＯＨまたはＯＲ２以外の置換基である実施形態も、本明細書で開示されている。一実施形態では、Ｒ１ｂまたはＲ１ｄの少なくとも１つは、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲである。したがって、式（Ｉ）
Figure 2023507851000030
 （式中、
Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ１ｂまたはＲ１ｄの少なくとも１つは、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４またはＯ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４（ｎ＝０、１または２である）であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得
Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）による化合物も提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）は、本明細書で開示されている化合物１１、４３、４４、４６、４７、４８、４９、５０［ＫＹＮ－１３２、１６３、１６４、１４５、１６７、１６８、１６９、１７０］から選択される化合物である。
Ｂ環上における置換基Ｒ１ｆが、Ｈ、ＯＨまたはＯＲ２ではなく、Ｒ１ｅがＨではない実施形態も、本明細書で開示されている。一実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2023507851000031
 （式中、
Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｅは、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ１ｆは、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
Ｒ１ｇはＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチルまたはＯ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４（ｎ＝０、１または２である）であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）の化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）は、本明細書で開示されている化合物２１から４０、５０、５１、５２［ＫＹＮ－１５４、１２４、１２５、１４１、１３７、１２９、１４９、１４３、１２８、１４２、１５１、１４８、１２６、１４７、１５２、１５０、１４４、１５５、１６５、１５９、１６６、１７０、１７１］から選択される化合物である。
Ｂ環上における置換基Ｒ１ｅが、Ｈ、ＯＨまたはＯＲ２ではなく、Ｒ１ｆｅがＨではない実施形態も、本明細書で開示されている。一実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2023507851000032
 （式中、
Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｅは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ１ｇはＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチルまたはＯ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得
Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）の化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）は、本明細書で開示されている化合物１３から１６、４１［ＫＹＮ－１１４、１１８、１５８、１５７、１６１］から選択される化合物である。
ＡまたはＢ環上にプレニル基が存在しない実施形態も、本明細書で開示されている。一実施形態では、式（Ｉ）
Figure 2023507851000033
 （式中、
Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
Ｒ１ｅは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇは、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４またはＯ－保護基であり、Ｏ－保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）の化合物が提供される。
特定の実施形態では、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１ａは、アリル、クロチル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２であり、
Ｒ１ｃはＨであり、
Ｒ１ｄは、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｈであり、
Ｒ１ｅは、ＯＲ２、Ｒ４、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＳＲ２であり、
Ｒ１ｆは、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
Ｒ１ｇはＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４またはＯ－保護基であり、保護基は、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）による化合物が提供される。
一実施形態では、式（Ｉ）は、本明細書で開示されている化合物２、３、４、５、６、７［ＫＹＮ－１３８、１３９、１４０、１５３、１３４、１３６］から選択される化合物である。
別の実施形態では、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１ａはプレニルであり、
Ｒ１ｂはＯＲ２であり、
Ｒ１ｃはＨであり、
Ｒ１ｄはＯＨであり、
Ｒ１ｅはＯＲ２であり、
Ｒ１ｆは、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
Ｒ１ｇはＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）である）の化合物が提供される。
さらに別の実施形態では、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１ａはプレニルであり、
Ｒ１ｂはＯＲ２であり、
Ｒ１ｃはＨであり、
Ｒ１ｄはＯＨであり、
Ｒ１ｅはＯＲ２であり、
Ｒ１ｆはＯＨであり、
Ｒ１ｇは、アルキル、ＯＨであり、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、
アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルである）の化合物が提供される。
Ａおよび／またはＢ環上に少なくとも１個のホルムアミド基および／またはエトキシド基を有する式（Ｉ）による化合物も、本明細書で開示されている。一実施形態では、Ａ環は、少なくとも１個のエトキシド置換基を有する。エトキシド置換基は、Ａ環上におけるＲ１ｂまたはＲ１ｄ位にあり得る。別の実施形態では、Ａ環は、ホルムアミド置換基を有する。別の実施形態では、Ｂ環は、ホルムアミド置換基を有する。別の実施形態では、Ａ環は、少なくとも１個のエトキシド置換基を有し、Ｂ環は、ホルムアミド置換基を有する。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８、２０、２４、２７、２８、３０、３２、３４、３５、３７から４１、５０、５１［ＫＹＮ－１１９、１４６、１４１、１４９、１４３、１４２、１４８、１４７、１５２、１４４、１５５、１６５、１５９、１６１、１７０］から選択され得る。
処置方法
がんを処置するための方法であって、治療有効量の、本明細書で開示されている式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物または前記化合物を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む、方法が提供される。
予備的結果
考察
国際公開第２０１２／１４９６０８号パンフレットは、特定のプレニル化ポリヒドロキシスチルベン誘導体の抗がん活性について開示している。詳細には、本明細書で開示されている化合物１［ＫＹＮ－００１］は、がん性細胞の阻害において強力な活性を有すると見出された。本開示の化合物の活性は、化合物１と比較されている。
予備的研究は、Ｒ１ｂ＝ＯＥｔおよび／または、ホルムアミド基により置き換えられる少なくとも１つのフェノールＯＨである化合物は、きわめて有効ながん阻害剤であることを指し示す。表６のがん細胞系４２種でのＩＣ５０値（平均活性）から、効力は、２８＞２７＞８＞２０＞１の順序である。ホルムアミドおよびＯＥｔを用いた化合物２８は、最も活性であり、続いてＲ１ｂ＝ＯＭｅおよびホルムアミドである２７であった。
図１は、分離前のＬＭ－６－４４（化合物２、３および４の混合物）のクロマトグラムである。 図２は、分離後のＬＭ－６－４４－Ｐ１（化合物４）のクロマトグラムである。 図３は、分離後のＬＭ－６－４４－Ｐ２（化合物２）のクロマトグラムである。 図４は、分離後のＬＭ－６－４４－Ｐ３（化合物３）のクロマトグラムである。 図５は、分離前のＬＭ－６－８５（化合物５、Ｅ－５－４およびＥ－５－５の混合物）のクロマトグラムである。 図６は、分離後のＬＭ－６－８５－Ｐ２（化合物５）のクロマトグラムである。 図７は、分離後のＬＭ－６－８５－Ｐ１（化合物５－５）のクロマトグラムである。 図８は、分離後のＬＭ－６－８５－Ｐ３（化合物５－４）のクロマトグラムである。 図９は、ＣＣＬ２放出の阻害および細胞生存の阻害に対する、様々な濃度の化合物２８の％効果を示す。 図１０は、ＩＬ－８放出の阻害および細胞生存の阻害に対する、様々な濃度の化合物２８の％効果を示す。 図１１は、ＩＬ－１７Ａ放出の阻害および細胞生存の阻害についての、様々な濃度の化合物２８の％効果を示す。 図１２は、ＩＬ－２およびＩＬ－４放出の阻害ならびに細胞生存の阻害についての、様々な濃度の化合物２８の％効果を示す。 図１３は、化合物１、８、２０、２７、２８、３１および３５についての濃度応答グラフを示す。 図１３．１は、Ａ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γによって誘導される炎症からのＣＣＬ２放出、Ｂ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－１７およびＴＮＦ－αによって誘導される炎症からのＩＬ－８放出、Ｃ．ヒトＰＢＭＣにおけるＣＤ３、ＣＤ２８およびＩＬ－２３によって誘導される炎症からのＩＬ－１７Ａ放出、Ｄ．Ｔ細胞におけるＣＤ２、ＣＤ３およびＣＤ２８によって誘導される炎症からのＩＬ－４およびＩＬ－２放出に対する化合物１の効果を示す。各アッセイにおける細胞生存に対する化合物１の効果を並行して評価した。 図１３．２は、Ａ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γによって誘導される炎症からのＣＣＬ２放出、Ｂ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－１７およびＴＮＦ－αによって誘導される炎症からのＩＬ－８放出、Ｃ．ヒトＰＢＭＣにおけるＣＤ３、ＣＤ２８およびＩＬ－２３によって誘導される炎症からのＩＬ－１７Ａ放出、Ｄ．Ｔ細胞におけるＣＤ２、ＣＤ３およびＣＤ２８によって誘導される炎症からのＩＬ－４およびＩＬ－２放出に対する化合物８の効果を示す。各アッセイにおける細胞生存に対する化合物８の効果を並行して評価した。 図１３．３は、Ａ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γによって誘導される炎症からのＣＣＬ２放出、Ｂ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－１７およびＴＮＦ－αによって誘導される炎症からのＩＬ－８放出、Ｃ．ヒトＰＢＭＣにおけるＣＤ３、ＣＤ２８およびＩＬ－２３によって誘導される炎症からのＩＬ－１７Ａ放出、Ｄ．Ｔ細胞におけるＣＤ２、ＣＤ３およびＣＤ２８によって誘導される炎症からのＩＬ－４およびＩＬ－２放出に対する化合物２０の効果を示す。各アッセイにおける細胞生存に対する化合物２０の効果を並行して評価した。 図１３．４は、Ａ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γによって誘導される炎症からのＣＣＬ２放出、Ｂ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－１７およびＴＮＦ－αによって誘導される炎症からのＩＬ－８放出、Ｃ．ヒトＰＢＭＣにおけるＣＤ３、ＣＤ２８およびＩＬ－２３によって誘導される炎症からのＩＬ－１７Ａ放出、Ｄ．Ｔ細胞におけるＣＤ２、ＣＤ３およびＣＤ２８によって誘導される炎症からのＩＬ－４およびＩＬ－２放出に対する化合物２７の効果を示す。各アッセイにおける細胞生存に対する化合物２７の効果を並行して評価した。 図１３．５は、Ａ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γによって誘導される炎症からのＣＣＬ２放出、Ｂ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－１７およびＴＮＦ－αによって誘導される炎症からのＩＬ－８放出、Ｃ．ヒトＰＢＭＣにおけるＣＤ３、ＣＤ２８およびＩＬ－２３によって誘導される炎症からのＩＬ－１７Ａ放出、Ｄ．Ｔ細胞におけるＣＤ２、ＣＤ３およびＣＤ２８によって誘導される炎症からのＩＬ－４およびＩＬ－２放出に対する化合物２８の効果を示す。各アッセイにおける細胞生存に対する化合物２８の効果を並行して評価した。－ 図１３．６は、Ａ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γによって誘導される炎症からのＣＣＬ２放出、Ｂ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－１７およびＴＮＦ－αによって誘導される炎症からのＩＬ－８放出、Ｃ．ヒトＰＢＭＣにおけるＣＤ３、ＣＤ２８およびＩＬ－２３によって誘導される炎症からのＩＬ－１７Ａ放出、Ｄ．Ｔ細胞におけるＣＤ２、ＣＤ３およびＣＤ２８によって誘導される炎症からのＩＬ－４およびＩＬ－２放出に対する化合物３１の効果を示す。各アッセイにおける細胞生存に対する化合物３１の効果を並行して評価した。－ 図１３．７は、Ａ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γによって誘導される炎症からのＣＣＬ２放出、Ｂ．ヒトケラチノサイトにおけるＩＬ－１７およびＴＮＦ－αによって誘導される炎症からのＩＬ－８放出、Ｃ．ヒトＰＢＭＣにおけるＣＤ３、ＣＤ２８およびＩＬ－２３によって誘導される炎症からのＩＬ－１７Ａ放出、Ｄ．Ｔ細胞におけるＣＤ２、ＣＤ３およびＣＤ２８によって誘導される炎症からのＩＬ－４およびＩＬ－２放出に対する化合物３５の効果を示す。各アッセイにおける細胞生存に対する化合物３５の効果を並行して評価した。 図１４は、Ａ．ＢＮＡ９９、Ｂ．ＢＮＢ０４およびＣ．ＢＮＢ１８として指定された３つの患者由来多形膠芽腫（ＧＢＭ）細胞試料に対する化合物１［ＫＹＮ－００１］、２０［ＫＹＮ－１４６］および２７［ＫＹＮ－１４９］の濃度依存阻害を示す。 図１５は、処置マウスから単離した異なる組織試料における化合物２７の濃度を示す。 図１６は、処置１および２マウス由来の腫瘍試料の組織化学分析を示す。 図１７は、処置３、４および５マウス由来の試料の組織化学分析を示す。 図１８は、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて異種移植された黒色腫Ｂ１６Ｆ１０に対する化合物２７の効果を示す。
定義
他に特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当技術分野（例えば、化学、生化学、医薬化学、微生物学等）の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有するものと解釈されるべきである。本明細書に記載したものと類似または同等の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。さらに、材料、方法、および例は単なる例示であり、限定することを意図するものではない。
本明細書で使用される場合、用語「および／または」、例えば「Ｘおよび／またはＹ」は、「ＸおよびＹ」または「ＸまたはＹ」のいずれかを意味すると理解され、両方の意味またはいずれかの意味についての明示的な支持を提供すると解釈されるべきである。例えば、Ａおよび／またはＢには、ｉ）Ａ、ｉｉ）Ｂ、またはｉｉｉ）ＡおよびＢの選択肢が含まれる。
本明細書で使用される場合、約という用語は、別段の記載がない限り、指定された値の＋／－２０％、典型的には＋／－１０％、典型的には＋／－５％を指す。
本明細書で使用される場合、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別段の指示を明確に示さない限り、単数および複数の態様の両方を含む。
明確性のために別個の実施形態の文脈において本明細書に記載されるある特定の特徴が、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される様々な特徴が、別個にまたは任意の部分組合せで提供されてもよい。
本明細書全体を通して、本発明の様々な態様および構成要素が、範囲形式で提示され得る。範囲形式は、便宜上含まれるものであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではない。従って、範囲の記載は、特に示されない限り、その範囲内の全ての可能な部分範囲、および個々の数値を、具体的に開示したとみなされるべきである。例えば、１～５等の範囲の記載は、整数が必要とされる場合、または文脈から暗示される場合を除き、１～３、１～４、１～５、２～４、２～５、３～５などの部分範囲、ならびに列挙される範囲内の個々のおよび部分的な数字、例えば１、２、３、４、５、５．５、および６などが具体的に開示されていると考えられるべきである。このことは、開示される範囲の広さにかかわらず適用される。特定の値が必要な場合、これらは本明細書に示される。
本明細書を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群の包含を暗示するが、任意の他の要素、整数、もしくはステップ、または要素、整数、もしくはステップの群の排除を暗示しない、と理解される。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、またはアスタチンを意味する。
本明細書で使用される場合、「炭化水素」という用語は、水素原子および炭素原子からなる化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖（すなわち、直線状）炭化水素基および分岐鎖炭化水素基の両方を包含する。アルキル基としては、これらに限定されないが、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ペンチル基、およびヘキシル基が挙げられる。一例では、アルキル基は、炭素原子数１～６個のアルキル基（すなわち、Ｃ１～６アルキル）である。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル基を指し、ここで「アルキル」は上述の通りである。アルコキシ基としては、これらに限定されないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、およびブトキシ基が挙げられる。一例では、アルコキシ基は、炭素原子数１～６個のアルコキシ基（すなわち、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル）である。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、直鎖不飽和炭化水素基および分岐鎖不飽和炭化水素基の両方を指す。アルケニル基としては、これらに限定されないが、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、およびヘキセニル基が挙げられる。一例において、アルケニル基は、炭素原子数２～６個のアルケニル基（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）である。「２－アルケニル」という用語は、その結合点から２位に二重結合を有するアルケン置換基を指す。２－アルケニル基には、アリル基、クロチル基、プレニル基、ゲラニル基、ファルネシル基が含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する、直鎖不飽和炭化水素基および分岐鎖不飽和炭化水素基の両方を指す。アルキニル基としては、これらに限定されないが、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。一例において、アルキニル基は、２～６個の炭素原子のアルキニル基（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）である。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有するアルキル基を指し、ここで「アルキル」および「ハロゲン」は上述の通りである。同様に、「ジハロアルキル」という用語は、２個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、「トリハロアルキル」という用語は、３個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基が挙げられる。ジハロアルキル基としては、ジフルオロメチル基およびジフルオロエチル基が挙げられる。トリハロアルキル基としては、トリフルオロメチル基およびトリフルオロエチル基が挙げられる。一例では、ハロアルキル基は、炭素原子数１～６個のハロアルキル基（すなわち、Ｃ１～６ハロアルキル）である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、炭素環式基に類似しているが、炭素原子のうちの１～３個が窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個または複数のヘテロ原子によって置き換えられている芳香族または非芳香族環式基を指す。ヘテロシクリル基は、例えば、単環式または多環式（例えば、二環式）であり得る。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳであり得る。
治療に使用するために、治療有効量の、本明細書に定義される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、そのまま化学物質として投与され得ることが考えられるが、本発明の一態様において、活性成分は、医薬組成物として提示される。したがって、さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合して含む、医薬組成物を提供する。担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で、許容されるものでなければならない。
該当する場合、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、および／または薬学的に許容される塩として投与されてもよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、全身投与のための毒性学的に安全な塩を指す。薬学的に許容される塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含むアルカリまたはアルカリ土類金属塩、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン、例えば、限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、トリエタノールアミン等から選択されてもよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、全身投与において安全に使用され得る固体または液体の充填剤、希釈剤、または封入物質を指す。特定の投与経路に応じて、当技術分野で周知の様々な担体が使用されてもよい。これらの担体または賦形剤は、糖、デンプン、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張生理食塩水、およびパイロジェンフリー水を含む群から選択され得る。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物、またはその塩もしくは生理学的に機能的な誘導体）と、溶媒とによって形成される、様々な化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉しないものであり得る。好適な溶媒としては、これらに限定されないが、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられる。特に、使用する溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適な薬学的に許容される溶媒としては、これらに限定されないが、水、エタノール、酢酸、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物が挙げられる。特定の溶媒は、水である。
式（Ｉ）の化合物の投与は、「プロドラッグ」の形態であってもよい。プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで活性形態に変換される化合物の不活性形態である。好適なプロドラッグとしては、化合物の活性形態のエステル、ホスホン酸エステル等が挙げられる。
製剤には、特に上述した成分に加えて、検討中の製剤の種類を考慮して、当技術分野で慣用の他の作用剤を含んでもよいことを理解すべきである。
本開示の化合物は、ヒトまたは動物患者の疾患の処置に好適であり得る。一実施形態では、患者は、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、または霊長類を含む哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒトである。さらなる実施形態では、患者は、ヒトではない。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって探し求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の向上した処置、治癒、予防もしくは軽減、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。当該用語はまた、正常な生理学的機能を増強させるために有効な量をその範囲に含む。
本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与してしない場合と比較して、症状を防御または阻害し、症状を処置し、症状の出現を遅らせ、症状の発症の重症度を低下させ、および／または個体が受ける症状の数もしくは種類を低減することを指す。処置という用語は、緩和的状況での使用を包含する。
当業者は、本発明の化合物の調製において、望ましくない副反応を防ぐために、分子内の１個または複数の感受性基を保護することが必要であり、かつ／またはそれが望ましい場合があることを認識する。本発明による使用に好適な保護基は、当業者に周知であり、従来の方法で使用することができる。例えば、"Protective groups in organic synthesis" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または"Protecting Groups" by PJ. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照されたい。好適なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）、およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。
本開示の第４の態様によれば、式（Ｉ）による化合物は、がんの処置における使用に好適である。処置されるがんとしては、白血病、非小細胞肺がん、大腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、または乳がんが挙げられる。最も好ましくは、処置されるがんは、白血病または黒色腫である。
本発明の化合物の抗腫瘍効果は、単独療法として適用されてもよく、または、加えて、１つもしくは複数の他の物質および／もしくは処置を伴ってもよい。このような併用処置は、処置の個別の成分を同時、順次、または別々に投与することによって達成することができる。医学的腫瘍学の分野では、がんを有する各患者を処置するために、手術、放射線療法および／または化学療法の組合せなど、異なる処置形態の組合せを使用することが通常のプラクティスである。特に、血管新生抑制剤および／または血管透過性低減剤による照射または処置は、腫瘍内の低酸素組織の量を増強することができることが知られている。したがって、本発明の化合物の効力は、放射線療法および／または血管新生抑制剤との併用処置により向上し得る。
そのような組合せの個々の要素は、治療経過中の異なる時点で別個に投与されてもよく、または分割形態もしくは単一の組合せ形態で同時に投与されてもよい。したがって、本発明は、同時または交互の処置のそのようなレジームの全てを包含するものとして理解されるべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。本発明の化合物と他の抗腫瘍剤との組合せの範囲は、原則として、がんの処置に有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むと理解される。
同一の製剤に組み合わせる場合、２つの化合物は、安定で、互いにおよび製剤の他の要素と適合性でなければならず、投与のために製剤化されてもよいことが理解される。別々に製剤化される場合、それらは、任意の好都合な製剤で、当技術分野でそのような化合物について既知であるような様式で好都合に提供されてもよい。
本発明の医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路による投与のために製剤化されてもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、クリーム、または経口もしくは滅菌非経口の溶液もしくは懸濁液などの液体調製物として製剤化されてもよい。かかる医薬製剤は、薬学の技術分野において公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体（複数可）または賦形剤（複数可）と会合させることによって調製され得る。かかる医薬製剤は、経口投与製剤および遅延放出製剤に適する腸溶コーティング顆粒、錠剤、またはカプセルとして調製されてもよい。
化合物を同じ疾患に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合と異なってもよい。適切な用量は、当業者によって容易に理解される。
発明を実施するための形態
本発明の本質をよりよく理解するために、いくつかの例が、以下のように記載されている。
モジュールＡの調製
モジュールＡは、本明細書に記載されているように、本開示の式（ＩＩ）により表される。
一実施形態では、モジュールＡは、Ａ７およびＡ８により表され、以下のプロセスに従って調製される。
Figure 2023507851000034
 ４－ブロモ－５－メチルベンゼン－１，３－ジオール（Ａ２）：
ジクロロメタンおよびメタノールが３対２の混合物（３００ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムトリブロミド（１２０ｇ、２４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタンおよびメタノールが３対２の混合物（２００ｍＬ）中の化合物Ａ１（３０ｇ、２４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１５℃にて３時間かけて滴下添加した。生じた混合物を室温までゆっくり温め、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水（２００ｍＬ）を残渣に添加した。混合物を、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、２．５％重炭酸ナトリウム（３×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２．５ｋｇ）上で精製して、化合物Ａ２（３６．８３ｇ、７５％収率）をオフホワイト固体として得た（ＬＭ－１－９６）。
追加の化合物Ａ１（２７０ｇ、２１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、同一の様式で処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（３Ｌ）に溶解し、ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（６ｋｇ）上で精製して、部分的に精製した化合物Ａ２（４０７ｇ、約７０％純度）を得た。この粗生成物を、メタノールおよび水が１対３の混合物（１．２Ｌ）中で２回再結晶した。固体を濾過し、水（５００ｍＬ）ですすぎ、高真空下で４５℃にて１６時間乾燥させて、化合物Ａ２（１６３．７８ｇ、３７％収率）をオフホワイト固体として得た（ＬＭ－１－１００）。
４－ブロモ－３－メトキシ－５－メチルフェニル４－メチルベンゼンスルホネート（Ａ３）：
炭酸カリウム（８８６ｇ、６４０２ｍｍｏｌ、６．５当量）を、アセトン（１５Ｌ）中の化合物Ａ２（２００ｇ、９８５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。３０分撹拌した後で、塩化ｐ－トルエンスルホニル（１８７．８ｇ、９８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、生じた混合物を１６時間還流した。ヨウ化メチル（１６６ｍＬ、２６６０ｍｍｏｌ、２．７当量）を反応物に添加し、還流をさらに２４時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をアセトン（４Ｌ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２Ｌ）に溶解し、ヘプタン（１６Ｌ）中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（６ｋｇ）を通過させて、化合物Ａ３（３５０ｇ、約６０％純度）を得、これを続いて使用した。（ＬＭ－６－１）。
４－ブロモ－３－メトキシ－５－メチルフェノール（Ａ４）：
６Ｍ水酸化ナトリウム（１０８ｍＬ、８．０当量）を、テトラヒドロフランおよびメタノールが１対１の混合物（４００ｍＬ）中の粗化合物Ａ３（３０ｇ、１．０当量）の溶液に添加した。１６時間還流した後で、ＬＣＭＳは、反応が完了したことを指し示した。粗化合物Ａ３（３００ｇ）の別のバッチを同一の様式で処理し、両方のバッチを後処理のために合わせた。混合物を室温に冷却した後で、アセトニトリル（４Ｌ）を添加し、混合物をヘプタン（２×４Ｌ）で洗浄した。ヘプタン層を廃棄した。テトラヒドロフラン／メタノール／アセトニトリル／水の混合物を１Ｎ塩酸（約６．２Ｌ）でｐＨ＝７に酸性化させ、塩化ナトリウム（３ｋｇ）で飽和させ、酢酸エチル（２×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）中で希釈し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、アセトニトリル（１Ｌ）およびヘプタン（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。ヘプタン層を廃棄した。アセトニトリル層に、シリカゲルパッド（３００ｇ）を通過させ、これを酢酸エチル（２Ｌ）で溶出した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた固体をヘプタン（１．１Ｌ）中の１０％酢酸エチルで研和して、化合物Ａ４（９６．６ｇ、４５％収率、２ステップかけて）をオフホワイト固体として得た（ＬＭ－６－１２、ＬＭ－６－１４）。
４－ブロモ－３－メトキシ－５－メチルフェニルアセテート（Ａ５）：
無水酢酸（６３．１ｍＬ、６６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ピリジン（３７７ｍｌ）およびジクロロメタン（１０００ｍＬ）の混合物中の化合物Ａ４（９６．６ｇ、４４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温にて添加した。生じた混合物を１６時間撹拌した。氷水（５００ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。有機層を１Ｎ氷冷ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を高真空下で４５℃にて１６時間さらに乾燥させて、化合物Ａ５（１１４．５３ｇ、９９％収率）をオフホワイト固体として得、これを続いて使用した。（ＬＭ－６－１５）。
４－ブロモ－３－（ジブロモメチル）－５－メトキシフェニルアセテート（Ａ６）：
Ｎ－ブロモスクシンイミド（８２．６ｇ、４６４ｍｍｏｌ、２．１当量）および過酸化ベンゾイル（５．３５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を、四塩化炭素（１Ｌ）中の化合物Ａ５（５７．２７ｇ、２２１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に順次添加した。生じた混合物を２４時間還流し、その際にＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを指し示した。化合物Ａ５（５７．２７ｇ）の別のバッチを同一の様式で処理し、両方のバッチを後処理のために合わせた。混合物を室温に冷却した後で、亜硫酸水素ナトリウム（２５０ｇ）を添加し、反応混合物を室温にて２４時間撹拌した（湿らせたデンプン紙でのテストは、過酸化物を示さなかった）。生じた混合物を、セライト（２００ｇ）を通して濾過し、これをジクロロメタン（２Ｌ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物Ａ６を黄色固体として得、これを続いて使用した。（ＬＭ－６－１７）
２－ブロモ－５－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアルデヒド（Ａ７）：
ギ酸アンモニウム（１５３ｇ、２４３１ｍｍｏｌ、５．５当量）、ならびにエタノールおよび水が１対１の混合物（６００ｍＬ）を、エタノール（８００ｍＬ）中の化合物Ａ６（約４４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に５０℃にて添加した。生じた混合物を７０時間還流した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを指し示した。反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸（１５ｍＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５００ｍＬ）中で希釈し、酢酸エチル（２×１Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。水性層を、セライトパッド（５０ｇ）を通して濾過し、これを酢酸エチル（２Ｌ）ですすいだ。有機層を分離した。すべての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣にシリカゲルパッド（３００ｇ）を通過させ、これをテトラヒドロフラン（３Ｌ）および酢酸エチル（４Ｌ）で溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物Ａ７（１４１ｇ）を黒色油状物として得、これを続いて使用した。（ＬＭ－６－１８）
２－ブロモ－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（Ａ８、モジュールＡの典型）：
ジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｍＬ、９４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）および２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１３．４ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水テトラヒドロフランおよびジクロロメタンが１対１の混合物（２００ｍＬ）中の粗化合物Ａ７（２０ｇ、約６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて順次添加した。室温にて１６時間撹拌した後で、ＬＣＭＳ分析は、反応物の約６５％の変換を指し示した。追加のジイソプロピルエチルアミン（１６．５ｍＬ、９４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）および２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１３．４ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチし、有機溶媒を減圧下で除去した。残りの水性層を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動システム（３３０ｇカラム）上で精製して、Ａ８（モジュールＡの典型）（８．４４ｇ）を白色固体として得た（ＬＭ－６－２０）。追加の粗化合物７（１２０ｇ）を、同一の様式で処理した。飽和重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残りの水性層を水（２５０ｍＬ）、飽和ブライン（２５０ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルパッド（１ｋｇ）を通して濾過し、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を６等分する。各部を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動システム（３３０ｇカラム）上で精製した。単離した化合物中間体Ａすべてを、ヘキサン（３００ｍＬ）中の５％ジクロロメタンでの研和によりさらに精製して、Ａ８（モジュールＡの典型）（２６．７３ｇ、９９％純度および４２．７２ｇ、約９０％純度）を、真空下で４５℃にて１６時間乾燥させた後で、白色固体として得た。合わせた収率は、３ステップかけて４３％であった。（ＬＭ－６－２１）
白色固体、融点５８．３～５９．１℃；ＨＰＬＣ分析：９９．６％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：１０．８０分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=378.0 (M+H2O)+; C14H21BrO4Si; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.40 (s,1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz,1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 2H), 0.97 - 0.93 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 191.82, 157.76, 157.12, 134.85, 109.31, 107.49, 106.62, 93.06, 66.72, 56.65, 18.02, -1.43.
別の実施形態では、モジュールＡは、Ａ９により表され、これは、以下のプロセスに従って調製される。
Figure 2023507851000035
 ３－ヒドロキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（Ａ１１）：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍＬ、７００ｍｍｏｌ、１．４当量）を、無水ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の化合物Ａ１０（６９．０６ｇ、５００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて添加した。２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１０６．２ｍＬ、６００ｍｍｏｌ、１．２当量）を３０分かけて滴下添加した。生じた混合物を室温にて７０時間撹拌した。水（１．５Ｌ）を添加し、混合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を３等分した。各部をヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動システム（３３０ｇカラム）上で精製して、化合物Ａ１１（４９．６４ｇ、２６％収率、ＱＮＭＲにより７１％純度）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－８４）。
２－ブロモ－３－ヒドロキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（Ａ１２）：
化合物Ａ１１（４９．６４ｇ、ＱＮＭＲによれば７１％純度、１３１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を高真空下（０．５Ｔｏｒｒ）に、５０℃にて２時間置いて、残留２－（トリメチルシリル）エタノールを除去した。室温に冷却した後で、無水ジクロロメタン（７００ｍＬ）を添加し、混合物を－１７℃に冷却した。無水ジクロロメタン（１Ｌ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（２５．１２ｇ、１４１．１ｍｍｏｌ、１．０７当量）を、温度を－１５℃から－２０℃に維持しながら、１時間かけて滴下添加した。添加した後で、ＮＭＲ分析は、反応が完了していない（１６％の化合物Ａ１１が残った）ことを指し示した。無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の追加のＮ－ブロモスクシンイミド（４．６２ｇ、２６ｍｍｏｌ、０．２当量）を１０分かけて滴下添加した。生じた混合物を－１７℃にてさらに３０分撹拌した。水（８００ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで温めた。有機層を飽和ブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を５等分した。各部を、ヘプタン中０～１２％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動システム（２×１２０ｇカラムスタック）上で精製して、化合物Ａ１２（３５．８４ｇ、７９％収率）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－８７）。
２－ブロモ－３－エトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（Ａ９、モジュールＡ）：
トリフェニルホスフィン（４０．６ｇ、１５４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびエタノール（９ｍＬ、１５４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の化合物Ａ１２（３５．８４ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。０℃に１０分冷却した後で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３１ｍＬ、１５４．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を１５分かけて滴下添加した。生じた混合物を室温までゆっくり温め、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５等分した。各部をヘプタン中５％酢酸エチルで溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動システム（２×１２０ｇカラムスタック）上で精製して、Ａ９（１７．５ｇ、４５％収率）を黄色固体として得た（ＬＭ－６－８８）。
モジュールＢの調製
モジュールＢは、本明細書に記載されているように、本開示の式（ＩＩＩ）により表される。
一実施形態では、モジュールＢは、Ｂ４により表され、これは、以下のプロセスに従って調製される。
Figure 2023507851000036
 ３－メトキシ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（Ｂ２）：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２２４ｇ、９．４７ｍｏｌ、１．２当量）および２－（トリメチルシリル）－エトキシメチルクロリド（１３１５ｇ、７．８９ｍｏｌ、１．０当量）を、無水ジクロロメタン（１２Ｌ）中の化合物Ｂ１（１２００ｇ、７．８４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に順次添加した。室温にて終夜撹拌した後で、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム（２０Ｌ）を含有する分液漏斗中に注いだ。層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を等しい規模の他の反応物２種と合わせ、ヘプタン中０～５０％ＭＴＢＥの勾配で溶出するシリカゲル（２ｋｇ）上で精製して、化合物Ｂ２（２２００ｇ、９９％収率）を淡黄色油状物として得た（ＥＫ－２２－１３７）。
（３－メトキシ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）メタノール（Ｂ３）：
水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｇ、６．６１ｍｏｌ）を、温度を２０℃未満に維持しながら、メタノール（８Ｌ）中の化合物Ｂ２（２０００ｇ、７．１０ｍｏｌ）の溶液に２０分かけて少しずつ添加した。終夜撹拌した後で、水（１Ｌ）をゆっくり２０分かけて添加した。混合物を等しい規模の反応物と合わせ、減圧下で濃縮して、メタノールの大半を除去した。スラリーを分液漏斗中に注ぎ、ＭＴＢＥ（８Ｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をＭＴＢＥ（２×４Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（４Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（２００ｇ）で脱水し、減圧下で濃縮して、化合物Ｂ３（１９７０ｇ、９８％収率）を黄色油状物として得、これを続いて使用した。（ＥＫ－２２－１５３）
ジエチル（３－メトキシ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジル）ホスホネート（Ｂ４、モジュールＢ）：
２２Ｌフラスコに、ＴＨＦ（７Ｌ）およびヨウ化亜鉛（ＩＩ）（２．２４ｋｇ、２．０３ｍｏｌ、２当量）を入れ、添加により４０℃に発熱させた。ＴＨＦ（１Ｌ）中の亜リン酸トリエチル（１．１７ｋｇ、７．０３ｍｏｌ、２当量）および化合物Ｂ３（１０００ｇ、３．５２ｍｏｌ、１当量）を順次添加した。６５℃で１６時間加熱した後で、反応物を室温に冷却し、水（５Ｌ）で希釈した。炭酸カリウム（１．２ｋｇ、８．６８ｍｏｌ、２．４７当量）を５分かけて少しずつ添加し、ｐＨを９に調整した。添加中に観察された発泡はなかった。塩を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２×４Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を飽和ブライン（４Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（５００ｇ）で脱水し、減圧下で濃縮した。生じた油状物をヘプタン中２５～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２．０ｋｇ）上で精製して、Ｂ４（１０３５ｇ、７２％収率）を黄色油状物として得た（ＥＫ－２２－１５４）。C18H33PSiO6 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.80 (dm, J = 8.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.10 (d, J = 21.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.98 - 0.93 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
モジュールＣの調製
モジュールＣは、本明細書に記載されているように、本開示の式（ＩＶ）により表される。
一実施形態では、モジュールＣは、Ｃ１により表され、これは、以下のプロセスに従って調製される。
Figure 2023507851000037
（Ｅ）－（２－（（４－（２－ブロモ－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（Ｃ１）：
鉱物油中の水素化ナトリウム（１．０７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、２当量）の６０％分散体を、無水テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のＢ４（５．４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、０℃にて一度に添加した。混合物を室温に温め、３０分撹拌した。無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＡ８（４．８２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、次いで滴下添加し、混合物を室温にて１６時間撹拌し、その際にＬＣＭＳ分析は、モジュールＣへの約３０％の変換を指し示した。追加の鉱物油中の水素化ナトリウム（１．０７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、２当量）の６０％分散体を添加し、ＬＣＭＳ分析によれば、８時間後に約５０％変換された。追加の鉱物油中の水素化ナトリウム（２．１４ｇ、５３．４ｍｍｏｌ、４当量）の６０％分散体を添加し、ＬＣＭＳ分析によれば、１６時間後完全に変換された。反応を飽和ブライン（１００ｍＬ、最初の５ｍＬブラインで１分当たり１滴）で０℃にて慎重にクエンチした。混合物を、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２２０カラム）上で精製して、Ｃ１（５．２ｇ、６４％収率）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－２７）。C28H43BrSiO6 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.39 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 1.00 - 0.94 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), 0.00 (s, 9H).
別の実施形態では、モジュールＣは、Ｃ２により表され、これは、以下のプロセスに従って調製される。
Figure 2023507851000038
 （Ｅ）－（２－（（４－（２－ブロモ－３－エトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（Ｃ２）：
鉱物油中の水素化ナトリウム（７５０Ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２当量）の６０％分散体を、無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の化合物Ｂ４（３．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃にて一度に添加した。混合物を室温まで温め、３０分撹拌した。無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＤ４（３．５２ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を次いで滴下添加し、混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応を飽和ブライン（１５０ｍＬ、最初の５ｍＬで１分当たり１滴）で０℃にて慎重にクエンチした。混合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（１２０カラム）上で精製して、Ｃ２（１．６９ｇ、２９％収率）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－８０）。
化合物１［ＫＹＮ－００１］の調製
Figure 2023507851000039
 （Ｅ）－（２－（（２－メトキシ－４－（３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１－１）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（１４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）および水（５ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＣ１（３０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に順次添加した。窒素で１０分スパージした後で、反応物を５０℃にて２０時間加熱した。室温に冷却した後で、混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（４０ｇカラム）上で精製して、化合物１－１（１９０ｍｇ、６３％収率）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－２９）。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（４．４３ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ、１４当量）を、化合物１－１（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）に室温にて添加した。６７℃にて１６時間加熱した後で、混合物を室温に冷却し、水（４ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で各回溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×２５カラム）上で２回精製して、化合物１（６０ｍｇ、５６％収率）をオフホワイト固体として、真空下で、４０℃にて１６時間乾燥させた後で得た（ＬＭ－６－３０）。
白色固体、融点１３２．３～１３４．０℃；ＨＰＬＣ分析：９６．３％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、保持時間：８．４分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=341.2 (M+H)+; C21H24O4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.12 (tm, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.52, 154.37, 146.65, 145.54, 138.13, 130.59, 130.40, 130.24, 124.24, 123.63, 120.65, 120.55, 114.53, 108.22, 103.85, 98.17, 55.86, 55.69, 25.78, 24.45, 17.97.
化合物２、３および４の調製
４－（（Ｅ）－ブタ－２－エン－１－イル）－３－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（２）［ＫＹＮ－１３８］
４－（（Ｚ）－ブタ－２－エン－１－イル）－３－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（３）［ＫＹＮ－１３９］
（Ｅ）－４－（ブタ－３－エン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（４）［ＫＹＮ－１４０］
Figure 2023507851000040
 （２－（（４－（（Ｅ）－２－（（Ｅ）－ブタ－２－エン－１－イル）－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（２－１）
（２－（（４－（（Ｅ）－２－（（Ｚ）－ブタ－２－エン－１－イル）－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（３－１）
（Ｅ）－（２－（（４－（２－（ブタ－３－エン－２－イル）－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（４－１）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）、ｔｒａｎｓ－クロチルボロン酸ピナコールエステル（７２８ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）および水（１０ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ１（１．２２ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に順次添加した。窒素で１０分スパージした後で、反応物を７７℃にて２０時間加熱した。ｃｉｓ－クロチルボロン酸ピナコールエステル（２当量）を有するＣ１の別のバッチ（１．２２ｇ）を同一の様式で処理し、両方のバッチを後処理のために合わせた。室温に冷却した後で、混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０カラム）上で精製して、化合物２－１、３－１および４－１の混合物（２．２ｇ、９４％収率）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－４２、ＬＭ－６－４３）。
４－（（Ｅ）－ブタ－２－エン－１－イル）－３－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（２）／４－（（Ｚ）－ブタ－２－エン－１－イル）－３－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール３）／（Ｅ）－４－（ブタ－３－エン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（４）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（５２．５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ、１４当量）を、化合物２、３および４の混合物（２．２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１当量）に室温にて添加した。６７℃にて１６時間加熱した後で、混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で各回溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（３×８０カラム）上で３回精製して、化合物２、３および４の混合物（７６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。この油状物の混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー（Ｌｏｔｕｓ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）に供して、３種の化合物を得、これらは黒色残渣油状物として現れた。これらの残渣を、ヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５カラム）上で個々に再精製して、化合物２（９０ｍｇ、７％収率）、３（６０ｍｇ、５％収率）および４（２９０ｍｇ、２４％収率）を、真空下で４０℃にて１６時間乾燥させた後で、それぞれオフホワイト固体として得た（ＬＭ－６－４４）。
ＳＦＣ分離（以下に列挙されている条件）の後で、４００ｍｇのピーク－１（４、ＬＭ－６－４４－Ｐ１）、１０８ｍｇのピーク－２（２、ＬＭ－６－４４－Ｐ２）および１１０ｍｇのピーク－３（３、ＬＭ－６－４４－Ｐ３）が得られた。クロマトグラムは、この報告に含まれる。
Figure 2023507851000041
図１は、分離前のＬＭ－６－４４（化合物２、３および４の混合物）を示す。
図２は、分離後のＬＭ－６－４４－Ｐ１（化合物４）を示す。図３は、分離後のＬＭ－６－４４－Ｐ２（化合物２）を示す。
図４は、分離後のＬＭ－６－４４－Ｐ３（化合物３）を示す。
構造データ：
４－（（Ｅ）－ブタ－２－エン－１－イル）－３－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（化合物２）［ＫＹＮ－１３８］：
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９６．３％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．１分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=327.2 (M+H)+; C20H22O4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.17 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 6.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 1H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (td, J = 1.3, 5.9 Hz, 2H), 1.63 (qd, J = 1.4, 6.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.63, 154.50, 146.67, 145.59, 138.42, 130.41, 130.31, 129.67, 124.93, 124.34, 120.35, 119.57, 114.59, 108.56, 103.91, 98.24, 55.89, 55.78, 28.29, 17.91.
４－（（Ｚ）－ブタ－２－エン－１－イル）－３－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（化合物３）［ＫＹＮ－１３９］：
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９８．８％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．２分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=327.2 (M+H)+; C20H22O4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.53 - 5.32 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.81 (qd, J = 1.2, 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.60, 154.49, 146.68, 145.58, 138.29, 130.56, 130.24, 129.71, 124.20, 122.99, 120.59, 120.16, 114.56, 108.29, 104.00, 98.23, 55.86, 55.69, 23.37, 12.99.
（Ｅ）－４－（ブタ－３－エン－２－イル）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（化合物４）［ＫＹＮ－１４０］：
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９６．１％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．２分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=327.2 (M+H)+; C20H22O4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.22 (ddd, J = 4.8, 10.5, 17.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.15 (tdq, J = 2.1, 4.6, 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.72, 154.52, 146.69, 145.51, 143.90, 138.85, 130.37, 130.14, 125.60, 124.11, 120.38, 114.56, 111.76, 108.30, 105.18, 98.73, 55.86, 55.70, 34.49, 18.55.
４－（（Ｅ）－ブタ－２－エン－１－イル）－３－エトキシ－５－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）フェノール（化合物５）［ＫＹＮ－１５３］
Figure 2023507851000042
 （２－（（４－（（Ｅ）－２－（（Ｅ）－ブタ－２－エン－１－イル）－３－エトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（５－１）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．１ｍｍｏｌ、３当量）、ｔｒａｎｓ－クロチルボロン酸ピナコールエステル（１．４８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、３当量）および水（１０ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のＣ２（１．６９ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に順次添加した。窒素で１０分スパージした後で、反応物を９５℃にて１６時間加熱した。室温に冷却した後で、混合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ－自動クロマトグラフィーシステム（４０ｇカラム）上で精製して、化合物５－１、５－２および５－３の混合物（１．５４ｇ、８９％収率）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－８２）。
４－（（Ｅ）－ブタ－２－エン－１－イル）－３－エトキシ－５－（（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）フェノール（５）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（３３．５ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ、１４当量）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の化合物５－１、５－２および５－３の混合物（１．４４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）に室温にて添加した。６７℃にて１６時間加熱した後で、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で各回溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×４０ｇカラムスタック、２×２５ｇカラムスタック）上で２回精製して、化合物５、５－４および５－５の混合物（６１０ｍｇ）を黄色油状物として得た。この油状物の混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー（Ｌｏｔｕｓ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）に供して、３種の化合物を得、これらは黒色残渣油状物として現れた。ＬＭ－６－８５－Ｐ２残渣を、ヘキサン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５カラム）上で再精製して、化合物５（６０ｍｇ、７％収率）を、オフホワイト固体として真空下で４０℃にて１６時間乾燥させた後で得た（ＬＭ－６－８５）。ＳＦＣ分離（以下に列挙されている条件）の後で、４２５ｍｇのピーク－１（５－５、ＬＭ－６－８５－Ｐ１）、８８ｍｇのピーク－２（５、ＬＭ－６－８５－Ｐ２）および７０ｍｇのピーク－３（５－４、ＬＭ－６－８５－Ｐ３）が得られた。ピーク－２は、再処理して純度を向上させた。
クロマトグラムは、この報告に含まれる。
Figure 2023507851000043
図５は、分離前のＬＭ－６－８５（化合物５、Ｅ－５－４およびＥ－５－５の混合物）を示す。
図６は、分離後のＬＭ－６－８５－Ｐ２（化合物５）を示す。
図７は、分離後のＬＭ－６－８５－Ｐ１（化合物５－５）を示す。
図８は、分離後のＬＭ－６－８５－Ｐ３（化合物５－４）を示す。
構造データ：
化合物５［ＫＹＮ－１５３］
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９７．７％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．６分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=341.2 (M+H)+; C21H24O4; NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.19 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.59 - 5.40 (m, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.42 (br d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.65 - 1.61 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 157.95, 154.40, 146.68, 145.57, 138.31, 130.35, 130.29, 129.79, 124.88, 124.43, 120.34, 119.89, 114.59, 108.54, 103.84, 99.17, 63.99, 55.89, 28.49, 17.90, 14.87.
（Ｅ）－４－アリル－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（６）［ＫＹＮ－１３４］の調製
Figure 2023507851000044
 （Ｅ）－（２－（（４－（２－アリル－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（６－１）：
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびアリルトリブチルスタンナン（２４８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３当量）を、無水ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の化合物Ｃ１（モジュールＣ）（１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。窒素で１０分スパージした後で、反応物を１００℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１２ｇドライロードカートリッジにシリカゲル（１０ｇ）を充填し、ヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５カラム）上で精製して、化合物６－１（１４０ｍｇ、９８％収率）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－３３）。
（Ｅ）－４－アリル－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（６）［ＫＹＮ－１３４］：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、１４当量）を、化合物６－１（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）に室温にて添加し、混合物を６７℃にて１６時間加熱した。混合物を室温に冷却した後で、水（４ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で各回溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×２５カラム）上で２回精製して、化合物６（３４ｍｇ、４５％収率）を、真空下で３５℃にて１６時間乾燥させた後で、オフホワイト固体として得た（ＬＭ－６－３４）。
白色固体；ＨＰＬＣ分析：９６．３％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：７．４８分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=313.1 (M+H)+; C19H20O4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.14 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.5, 7.7 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.94 (ddt, J = 5.9, 10.2, 17.0 Hz, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.99 (dq, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 4.96 (dq, J = 1.7, 17.1 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (dt, J = 1.7, 5.8 Hz, 2H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.73, 154.70, 146.70, 145.64, 138.71, 137.25, 130.63, 130.26, 124.22, 120.43, 118.57, 114.61, 114.40, 108.56, 104.03, 98.25, 55.92, 55.80, 29.50.
（Ｅ）－４－ベンジル－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（７）［ＫＹＮ－１３６］の調製
Figure 2023507851000045
 （Ｅ）－（２－（（４－（２－ベンジル－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（化合物７－１）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２当量）、ベンジルボロン酸ピナコールエステル（１２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２当量）および水（５ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物Ｃ１（１７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に順次添加した。窒素で１０分スパージした後で、反応物を７７℃にて１６時間加熱した。室温に冷却した後で、混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（４０ｇカラム）上で精製して、化合物７－１（１７２ｍｇ、９９％収率）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－３５）。
（Ｅ）－４－ベンジル－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（７）［ＫＹＮ－１３６］：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（３．９２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ、１４当量）を、化合物７－１（１７２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）に室温にて添加した。６７℃にて１６時間加熱した後で、混合物を室温に冷却し、水（４ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で各回溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（４０＆２５カラム）上で２回精製して、化合物７（３７ｍｇ、３７％収率）を、真空下で３５℃にて１６時間乾燥させた後で、オフホワイト固体として得た（ＬＭ－６－３６）。
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９６．４％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．０９分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=363.1 (M+H)+; C23H22O4;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.24 - 7.00 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 3H), 7.09 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 1.7 Hz), 6.82 (d, J = 15.9 Hz), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.65 (br s, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 159.03, 154.85, 146.63, 145.58, 141.66, 138.83, 130.62, 130.12, 128.22, 128.16, 125.55, 124.31, 120.60, 119.60, 114.48, 108.23, 104.06, 98.21, 55.83, 55.72, 30.92.
（Ｅ）－３－エトキシ－５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（８）［ＫＹＮ－１１９］の調製
Figure 2023507851000046
 ３－ブロモ－５－エトキシフェノール（８－２）：
鉱物油中の水素化ナトリウム（２．９ｇ、７３．６２ｍｍｏｌ、１．１当量）の６０％分散体を、数回に分けて、無水テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中の化合物８－１（１２．６５ｇ、６６．９３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温にて添加した。室温にて１５分撹拌した後で、ヨウ化エチル（５．３８ｍＬ、６６．９３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。生じた溶液を５０℃にて８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、有機層を分離した。水性層を、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ １２０ｇカラム）上で精製して、化合物８－２（４．３７ｇ、３１％収率）を黄色油状物として得た（ＴＡ－１－１０７）。
１－ブロモ－３－エトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）ベンゼン（８－３）：
鉱物油中の水素化ナトリウム（１．１ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）の６０％分散体および３，３－ジメチルアリルブロミド（４．２７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物８－２（５．６５ｇ、２６．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に順次添加した。反応混合物を５０℃にて加熱し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。酢酸エチル（７００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水性層を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ １２０ｇカラム）上で精製して、化合物８－３（６．８ｇ、８８％収率）を黄色油状物として得た（ＴＡ－１－１０２）。
（２－（（２－メトキシ－４－ビニルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（８－５）：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１．５当量）および２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の化合物８－４（５ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温にて順次添加した。室温にて終夜撹拌した後で、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。水性層を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）上で精製して、化合物８－５（６．５ｇ、７０％収率）を透明油状物として得た（ＮＫ－１－４５）。
（Ｅ）－（２－（（４－（３－エトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）スチリル）－２－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（８－６）：
化合物８－５（１．４９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、０．１当量）、酢酸カリウム（８６８ｍｇ、８．８６ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸パラジウム（５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、無水トルエン（３０ｍＬ）中の化合物８－３（１．２６ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を窒素で１５分スパージした。１６時間還流した（１１０℃）後で、反応混合物を室温に冷却し、セライト（約５ｇ）を通して濾過した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。有機層を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物３（１．２６ｇ）を使用した別のバッチを同様の手法で処理した。合わせた残渣を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）上で精製して、化合物８－６（９６０ｍｇ、２２％収率）を淡黄色油状物として得た（ＮＫ－１－４９）。
（Ｅ）－４－（３－エトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）スチリル）－２－メトキシフェノール（８－７）：
ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１４．０ｍＬ、１３．８８ｍｍｏｌ、７当量）を、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物８－６（９６０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温にて添加した。混合物を終夜還流し（６６℃）、その時点でＬＣＭＳは、反応が完了したことを指し示した。混合物を室温に冷却した後で、水（１０ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、続いて酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ １２ｇカラム）上で精製して、化合物８－７（５０３ｍｇ、７１％収率）を黄色油状物として得た（ＮＫ－１－４４）。
（Ｅ）－３－エトキシ－５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（８）［ＫＹＮ－１１９］：
モンモリロナイトＫ３０粉末（５００ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物８－７（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加し、混合物を室温にて終夜撹拌した。生成物の形成は、ＬＣＭＳによれば観察されなかった。混合物を濾過し、新たなモンモリロナイトＫ３０粉末（５００ｍｇ）を添加し、混合物を室温にて終夜撹拌し、その時点でＬＣＭＳは、所望の化合物８の３０～４０％が、副生成物としての２つの位置異性体、および未反応の出発化合物７と共に形成されたことを指し示した。混合物を濾過し、固体をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）上で精製した。ヘプタン（１０ｍＬ）中の３０％ジクロロメタンでの研和により、純粋化合物８［ＫＹＮ－１１９］（６０ｍｇ、１２％収率）が白色固体として得られた。（ＮＫ－１－５２－Ｃ）
ベージュ色固体、融点１３３．９～１３４．７℃；ＨＰＬＣ分析：９６．７％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：９．１０分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=355.2 (M+H)+; C22H26O4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.16 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (tm, J = 1.4, 7.0 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 157.88, 154.27, 146.68, 145.53, 138.12, 130.40, 130.34, 130.32, 124.39, 123.74, 120.89, 120.55, 114.56, 108.32, 103.86, 99.12, 63.94, 55.88, 25.78, 24.54, 18.01, 14.89.
化合物８（ＫＹＮ－１１９）は、モジュールＡ、ＢおよびＣの等価物を使用した、本開示のモジュール方法論、ならびに後続するハロゲン化アリールのクロスカップリングアルキル化によっても合成できる。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－プロポキシフェノール（９）［ＫＹＮ－１３０］の調製
Figure 2023507851000047
 ３－ブロモ－５－プロポキシフェノール（９－２）：
炭酸カリウム（２１．９ｇ、１５８．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびヨウ化プロピル（１５ｍＬ、１５８．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、アセトニトリル（３００ｍＬ）中の化合物９－１（１０．０ｇ、５２．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温にて順次添加した。生じた懸濁液を１６時間還流した（８０℃）。室温に冷却した後で、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸溶液（１００ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ４０ｇカラム）上で精製して、化合物９－２（１１．３ｇ、３７％収率）を薄褐色油状物として得た（ＮＲＫ－１－８９）。
１－ブロモ－３－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－５－プロポキシベンゼン（９－３）：
炭酸カリウム（１０．１ｇ、７３．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）および３，３－ジメチルアリルブロミド（６．８ｍＬ、５８．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中の化合物９－２（１１．３ｇ、４８．９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温にて順次添加した。生じた懸濁液を１６時間還流した（８０℃）。室温に冷却した後で、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物９－３（１６．０ｇ、９９％収率）を薄褐色油状物として得（ＮＲＫ－１－９０）、これを続いて使用した。
（Ｅ）－（２－（（２－メトキシ－４－（３－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－５－プロポキシスチリル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（９－６）：
（２－（（２－メトキシ－４－ビニルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（９－５、調製については８－５を参照されたい）（１２．３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（１１ｇ、８０．２６ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸パラジウム（９１０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を、無水トルエン（３００ｍＬ）中の化合物９－３（１２．０ｇ、４０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて添加した。反応混合物を窒素で１５分スパージした。１６時間還流した（１１０℃）後で、反応混合物を室温に冷却し、セライト（約３０ｇ）を通して濾過した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）上で精製して、化合物９－６（６．２５ｇ、３１％収率）を薄褐色油状物として得た（ＮＲＫ－１－９１）。
（Ｅ）－２－メトキシ－４－（３－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－５－プロポキシスチリル）フェノール（８－７）：
ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１３９ｍＬ、１３８．５９ｍｍｏｌ、７当量）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物９－６（９．８６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温にて添加した。混合物を１６時間還流し（６６℃）、その時点でＬＣＭＳは、反応が完了したことを指し示した。混合物を室温に冷却した後で、水（２０ｍＬ）を添加した。揮発性物質を減圧下で除去し、続いて酢酸エチル（１５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）上で精製して、化合物９－７（６．６６ｇ、９２％収率）を黄色固体として得た（ＮＲＫ－１－９２）。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－プロポキシフェノール（９）［ＫＹＮ－１３０］：
モンモリロナイトＫ３０粉末（６．６６ｇ）を、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物８－７（６．６６ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加した。室温にて終夜撹拌した後で、ＬＣＭＳは、所望の化合物９の３０～４０％が、副生成物としての２つの位置異性体、および未反応の出発化合物９－７と共に形成されたことを指し示した。混合物を、セライトを通して濾過し、これをジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）上で精製した。生成物をヘプタン（２０ｍＬ）中の３０％ジクロロメタンで研和して、純粋化合物９［ＫＹＮ－１３０］（１．０２ｇ、１５％収率）を白色固体として得た（ＮＲＫ－１－９５－Ｃ）。
白色固体、融点１４１．６～１４２．８℃；ＨＰＬＣ分析：９９．４８％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ、保持時間：９．４分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ネガディブモード）m/z=367.2 (M-H)-; C23H28O4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.16 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 (tm, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, 6.4 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 (m, J = 6.4, 7.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.02, 154.27, 146.68, 145.57, 138.14, 130.36, 130.33, 130.31, 124.42, 123.84, 120.88, 120.55, 114.56, 108.32, 103.75, 98.97, 69.90, 55.90, 25.78, 24.57, 22.68, 18.01, 10.68.
化合物９（ＫＹＮ－１３０）は、モジュールＡ、ＢおよびＣの等価物を使用した、本開示のモジュール方法論、ならびに後続するハロゲン化アリールのクロスカップリングアルキル化によっても合成できる。
３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－イソプロポキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１０）［ＫＹＮ－１３１］の調製
Figure 2023507851000048
 ３－ヒドロキシ－５－イソプロポキシベンズアルデヒド（１０－２）：
Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の化合物１０－１（３ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびヨウ化イソプロピル（２．１ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、７０℃にて１６時間加熱した。追加のヨウ化イソプロピル（１．０５Ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、反応を２時間続けた。室温に冷却した後で、ｐＨを６Ｎ ＨＣｌで４に調整した。残りの固体を濾過により除去した。濾液を、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～７０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（４０ ｇ ＳｏｒｂＴｅｃｈカラム）上で精製して、化合物１０－２（１．１３ｇ、２９％収率）を褐色固体として得た（ＱＺＨ－ＲＣＩ－４）。
３－イソプロポキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１０－３）：
アセトン（３５ｍＬ）中の化合物１０－２（１．１３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２当量）および１－ブロモ－３－メチルブタ－２－エン（０．８７ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を１６時間還流した。室温に冷却した後で、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｕｃｈｉ自動クロマトグラフィーシステム（２４ｇ ＳｏｒｂＴｅｃｈカラム）上で精製して、化合物１０－３（１．３３、８６％収率）を黄色油状物として得た（ＱＺＨ－ＲＣＩ－６）。
２－（（４－（３－イソプロポキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）スチリル）－２－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１０－４）：
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のモジュールＢ（２．１７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の、鉱物油中の水素化ナトリウム（０．４３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、２当量）の６０％分散体の懸濁液に０℃にて添加した。反応物を０℃にて１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物１０－３（１．３３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、反応物を室温に終夜温めた。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｕｃｈｉ自動クロマトグラフィーシステム（２４ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）上で精製して、化合物１０－４（１．６５ｇ、６２％収率）を黄色油状物として得た（ＱＺＨ－ＲＣＩ－９）。
４－（３－イソプロポキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）スチリル）－２－メトキシフェノール（１０－５）：
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、化合物１０－４（１．６５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラヒドロフラン中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１６．５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を終夜還流した。室温に冷却した後で、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｕｃｈｉ自動クロマトグラフィーシステム（１２ｇ ＲｅｄｉＳｅｐカラム）上で精製して、化合物１０－５（０．８５ｇ、７０％収率）を褐色油状物として得た（ＱＺＨ－ＲＣＩ－１０）。
３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－イソプロポキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１０）［ＫＹＮ－１３１］：
モンモリロナイトＫ１０粉末（１ｇ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃６９８６６）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１０－５（０．８５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応物を室温にて１６時間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳは、出発材料の＞９０％変換を指し示す。固体を濾過により除去し、濾過ケーキをジクロロメタン（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を最初に、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｕｃｈｉ自動クロマトグラフィーシステム（２５ｇ ＳｏｒｂＴｅｃｈカラム）上で精製した。生成物（ＬＣ／ＭＳによれば＞８５％純度）を含有する分画を収集し、再度、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５ｇ ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ、２０から４５ミクロンシリカゲルカラム）上で精製して、化合物１０［ＫＹＮ－１３１］（７５ｍｇ、９％収率、ＨＰＬＣによれば９９．２％純度）をオフホワイト固体として得た（ＱＺＨ－ＲＣＩ－１２）。
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９９．２％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：９．２分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；C23H28O4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.15 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.12 (tm, J = 1.4, 7.0 Hz, 1H), 4.49 (七重線, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 6.1 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 156.75, 154.19, 146.68, 145.57, 138.37, 130.34, 130.27, 130.23, 124.52, 123.87, 121.87, 120.55, 114.55, 108.32, 103.95, 100.46, 70.35, 55.90, 25.78, 24.69, 22.17, 18.10.
化合物１０（ＫＹＮ－１３１）は、モジュールＡ、ＢおよびＣの等価物を使用した、本開示のモジュール方法論、ならびに後続するハロゲン化アリールのクロスカップリングアルキル化によっても合成できる。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１１）［ＫＹＮ－１３２］の調製
Figure 2023507851000049
 １－ブロモ－３－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１１－２）：
炭酸カリウム（５．３６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、２当量）および３，３－ジメチルアリルブロミド（２．９ｍＬ、２３．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の化合物１１－１（５．０ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温にて順次添加した。生じた懸濁液を１６時間加熱還流する（８０℃）。室温に冷却した後で、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、化合物１１－２（５．０ｇ、７９％収率）を淡黄色油状物として得（ＮＲＫ－１－９６）、これを続いて使用した。
（Ｅ）－（２－（（２－メトキシ－４－（３－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメトキシ）スチリル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１１－５）：
（２－（（２－メトキシ－４－ビニルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１１－４、調製については８－５を参照されたい）（４．３０ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（８００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（４．２５ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸パラジウム（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、無水トルエン（１５０ｍＬ）中の化合物１１－２（５．０ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて添加した。反応混合物を窒素で１５分スパージした。１６時間還流した（１１０℃）後で、反応混合物を室温に冷却し、セライト（約２０ｇ）を通して濾過した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）上で精製して、化合物１１－５（４．８９ｇ、６１％収率）を薄褐色油状物として得た（ＮＲＫ－１－９７）。
（Ｅ）－２－メトキシ－４－（３－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメトキシ）スチリル）フェノール（１１－６）：
ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（６６ｍＬ、６５．２４ｍｍｏｌ、７当量）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１１－５（４．８９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温にて添加した。１６時間還流した（６６℃）後で、ＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを指し示した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）上で精製して化合物１１－６（３．２ｇ、８７％収率）を淡黄色油状物として得た（ＮＲＫ－１－９８）。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１１）［ＫＹＮ－１３２］：
モンモリロナイトＫ３０粉末（３．２ｇ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物１１－６（３．２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加し、混合物を室温にて終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の化合物１１の１０～１５％が、副生成物としての２つの位置異性体、および未反応の出発化合物１１－６と共に形成されたことを指し示した。混合物を濾過し、新たなモンモリロナイトＫ３０粉末（３．２ｇ）で室温にてさらに２４時間処理した。反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、最初に、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）上で精製して、化合物１１を含有するいくつかの混合分画を得た。分画を一緒にプールし、生じた材料を、水中０～８０％アセトニトリルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８、１００ｇカラム）上で精製した。生成物をヘプタン（１０ｍＬ）中３０％ジクロロメタンで研和して、純粋化合物１１（６０ｍｇ、１．７％収率）を白色固体として得た（ＮＲＫ－１－９９－Ｃ）。
白色固体、融点１４１．６～１４２．６℃；ＨＰＬＣ分析：９８．８１％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：９．８分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ネガディブモード）m/z=393.0 (M-H)-; C21H21F3O4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.09 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 5.07 (tm, J = 6.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.69 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ = -56.88 (s, 3F); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 153.95, 148.13, 146.73, 145.92, 139.81, 131.69, 131.66, 129.80, 124.31, 123.25, 122.29, 120.77, 114.64, 110.74, 108.43, 106.97, 55.90, 25.68, 25.02, 17.93.
化合物１１（ＫＹＮ－１３２）は、モジュールＡ、ＢおよびＣの等価物を使用した、本開示のモジュール方法論、ならびに後続するハロゲン化アリールのクロスカップリングアルキル化によっても合成できる。
３－（３－エトキシ－４－ヒドロキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１２）［ＫＹＮ－１３３］の調製：
Figure 2023507851000050
 ３－ブロモ－５－メトキシフェノール（１２－２）：
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の２－（ジエチルアミノ）エタンチオール塩酸塩（４６．９２ｇ、２７６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、氷浴中で冷却し、ナトリウムｔ－ブトキシド（５５．３ｇ、５７６ｍｍｏｌ、２．５当量）を、温度を２５℃未満に維持しながら、少しずつ添加した。５分撹拌した後で、反応物を室温に温めた。５分後、化合物１２－１（５０ｇ、２３０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を３時間還流し（１３８℃）、その際にＬＣＭＳ分析は、反応が完了したことを指し示した。反応混合物を０℃に冷却し、温度を２０℃未満に保ちつつ、１Ｍ ＨＣｌ（約１０００ｍＬ）でｐＨ１に調整した。混合物を、酢酸エチル（４×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。追加の化合物１（２５ｇ）を同様の手法で処理し、上の残渣と合わせた。合わせた残渣を、ヘプタン中１０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ３３０ｇカラム）上で精製して、化合物１２－２（６０ｇ、８６％収率）を薄褐色固体として得た（ＮＫ－１－５）。
１－ブロモ－３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）ベンゼン（１２－３）：
炭酸カリウム粉末（８２ｇ、５９４．２０ｍｍｏｌ、２当量）および３，３－ジメチルアリルブロミド（５３ｇ、３５５．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、アセトン（５００ｍＬ）中の化合物１２－２（６０ｇ、２９７．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて順次添加した。終夜還流した（５５℃）後で、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２２０ｇカラム）上で精製して、化合物１２－３（６０ｇ、７５％収率）を薄褐色油状物として得た（ＮＫ－１－８）。
３－エトキシ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（１２－５）：
２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３．４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の化合物１２－４（３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（９．５ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に室温にて添加した。反応物を１６時間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを指し示す。反応混合物を水（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１２－５（６ｇ、＞理論）を橙色油状物として得、これを続いて使用した。（ＱＺＨ－ＲＣＩ－３４）。
（２－（（２－エトキシ－４－ビニルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１２－６）：
ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７．１ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に０℃にて添加した。３０分撹拌した後で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の化合物１２－５（６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、反応の内部温度を５℃未満で保つような速度の間に、添加した。ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、生じた固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｕｃｈｉ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）上で精製して、化合物１２－６（４．４３ｇ、８４％収率）を透明油状物として得た（ＱＺＨ－ＲＣＩ－３５）。
（（２－（（２－エトキシ－４－（３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）スチリル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１２－７）：
トルエン（１３０ｍＬ）中の化合物１２－６（４．４３ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）ベンゼン（１２－３）（４．３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．７９ｇ、３ｍｍｏｌ、０．２当量）および炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、窒素で１０分スパージした。１６時間還流した後で、反応物を室温に冷却し、ヘプタン（１５０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過により除去し、廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘプタン中０～２５％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｕｃｈｉ自動クロマトグラフィーシステム（１２０ｇカラム）上で精製して、化合物１２－７（３．１８ｇ、４４％収率）を褐色油状物として得た（ＱＺＨ－ＲＣＩ－３７）。
２－エトキシ－４－（３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）スチリル）フェノール（１２－８）：
テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中の、化合物１２－７（３．１８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ、１当量）およびテトラヒドロフラン中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（４５．９ｍＬ、４５．９ｍｍｏｌ、７当量）の溶液を終夜還流した。室温に冷却した後で、水（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～３５％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｕｃｈｉ自動クロマトグラフィーシステム（２４ｇカラム）上で精製して、化合物１２－８（１．７６ｇ、７６％収率）を黄色油状物として得た（ＱＺＨ－ＲＣＩ－３８）。
３－（３－エトキシ－４－ヒドロキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１２）（ＫＹＮ－１３３）：
モンモリロナイトＫ１０粉末（１．７６ｇ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ＃６９８６６）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１２－８（１．７６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応物を室温にて２４時間撹拌した、その時点でＬＣ／ＭＳ分析は、出発材料の＞９０％変換を指し示す。反応混合物をセライト（２５ｇ）で直接吸収させ、ヘプタン中０～３５％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｕｃｈｉ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）上で精製して、化合物１２［ＫＹＮ－１３３］（０．１７ｇ、１０％収率、ＨＰＬＣによれば９９．４％純度）をオフホワイト固体として得た（ＱＺＨ－ＲＣＩ－３８）。
オフホワイト固体、融点１２６．６～１２９．１℃；ＨＰＬＣ分析：９９．４％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：９．１分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=355.2 (M+H)+; C22H26O4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 6.90 (dm, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.13 (tm, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.54, 154.34, 145.93, 145.65, 138.17, 130.58, 130.46, 130.24, 124.19, 123.66, 120.71, 120.44, 114.50, 109.28, 103.94, 98.23, 64.49, 55.68, 25.74, 24.45, 17.93, 14.87.
化合物１２（ＫＹＮ－１３３）は、モジュールＡ、ＢおよびＣの等価物を使用した、本開示のモジュール方法論、ならびに後続するハロゲン化アリールのクロスカップリングアルキル化によっても合成できる。
（Ｅ）－３－（３－エチル－４－ヒドロキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１３）［ＫＹＮ－１１４］の調製
Figure 2023507851000051
 ３－ブロモ－５－メトキシフェノール（１３－２）：
ナトリウムｔ－ブトキシド（３３２．０５ｇ、３４５５．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を、温度を２５℃未満に維持しながら、氷浴中で、ＤＭＦ（３０００ｍＬ）中の２－（ジエチルアミノ）エタンチオール塩酸塩（２８１．４８ｇ、１６５８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に少しずつ添加した。５分後、反応物を室温に温め、さらに５分撹拌した。化合物１３－１（３００ｇ、１３８２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を３時間還流し（１３８℃）、その際にＬＣＭＳは、反応が完了したことを指し示した。室温に冷却した後で、混合物を氷浴中で冷却し、１Ｍ ＨＣｌ（約３０００ｍＬ）を添加し、ｐＨ１に調整した。混合物を、酢酸エチル（３×５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン（４Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～２５％酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２．６ｋｇ）上で精製して、化合物１３－２（２５７．１ｇ、９２％収率）を褐色固体として得た（ＧＢ－２７－１７２）。
１－ブロモ－３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）ベンゼン（１３－３）：
粉末炭酸カリウム（３５０．０ｇ、２５３２．５ｍｍｏｌ、２当量）および３，３－ジメチルアリルブロミド（２２６．４５ｇ、１５１９．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、アセトン（７５００ｍＬ）中の化合物１３－２（２５７．１ｇ、１２６６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて順次添加した。終夜還流した後で、反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ－１５０カラム上で精製して、化合物１３－３（３５８．０ｇ、＞１００％収率）を褐色油状物として得た（ＧＢ－２７－１７４）。
３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１３－４）：
ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム（５５７ｍＬ、１３９２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、温度を－７０℃未満に維持しながら、無水ＴＨＦ（７０００ｍＬ）中の化合物１３－３（３５８．０ｇ、約１２６６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に－７５℃にて滴下添加した。－７５℃にて３０分撹拌した後で、無水ＤＭＦ（１４７ｍＬ、１８９９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、温度を－７０℃未満に維持しながら、滴下添加した。生じた混合物を終夜ゆっくり室温に温めた。氷冷水（５００ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（５Ｌ）で希釈し、層を分離した。有機層を飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ－１５０カラム上で精製して、化合物１３－４（２２１．５ｇ、２ステップで７９％の全収率）を黄色油状物として得た（ＧＢ－２７－１７５）。
（３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）フェニル）メタノール（１３－５）：
水素化ホウ素ナトリウム（３８．０４ｇ、１００５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、温度を１０℃未満に維持しながら、メタノール（３５００ｍＬ）中の化合物１３－４（２２１．５ｇ、１００５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃にて少しずつ添加した。５～１０℃にて１時間撹拌した後で、水（２００ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、メタノールの大半を除去した。残渣を、酢酸エチル（２．５Ｌ）で希釈し、飽和ブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１３－５（２１８．６１ｇ、９８％収率）を黄色油状物として得、これを続いて使用した。（ＧＢ－２７－１７８）
１－（ブロモメチル）－３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）ベンゼン（１３－６）：
四臭化炭素（３５８．７６ｇ、１０８１．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ジクロロメタン（４４００ｍＬ）中の化合物１３－５（２１８．６１ｇ、９８３．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて添加した。生じた混合物を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（２８３．７６ｇ、１０８１．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加した。室温にて４時間撹拌した後で、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ－１５０カラム上で精製して、化合物１３－６（２７３．７６ｇ、９７％収率）を黄色油状物として得た（ＧＢ－２７－１８１）。注記：化合物１３－６は、一部のプレパックシリカゲルカラム上で精製した場合は不安定と思われる。
ジエチル（３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）ベンジル）ホスホネート（１３－７）：
ＴＨＦ中の１Ｍリチウムヘキサメチルジシリルアジド（６．５７ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ、１．８当量）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の亜リン酸ジエチル（０．９４ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に０℃にて添加した。０℃にて３０分撹拌した後で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１３－６（１．０４ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、混合物を室温にて終夜撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（４００ｇカラム）上で精製して、化合物１３－７（１．１０ｇ、８８％収率）を褐色油状物として得た（ＬＭ－１－４１）。
３－エチル－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１３－９）：
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．１８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、０．０５当量）および炭酸セシウム（３８．９ｇ、１１９．４ｍｍｏｌ、２当量）を、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－ヒドロキシルベンズアルデヒド（１３－８）（１２ｇ、５９．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。ＴＨＦ中の１Ｍトリエチルボラン溶液（１１９．４ｍＬ、１１９．４ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加し、混合物を終夜還流した（６６℃）。室温に冷却後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、最初に、ヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２２０ｇカラム）上で精製した。第２に、ヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）上で精製して、化合物１３－９（５．２１ｇ、５８％収率）を褐色油状物として得た（ＬＭ－１－２）。
３－エチル－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（１３－１０）：
２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（６．１ｍＬ、３４．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の化合物１３－９（４．７１ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。ジイソプロピルエチルアミン（８．２ｍＬ、４７．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、最初に、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２２０ｇカラム）上で精製した。第２に、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（１２０ｇカラム）上で精製して、化合物１３－１０（６．７７ｇ、７７％収率）を透明油状物として得た（ＬＭ－１－４）。
（Ｅ）－（２－（（２－エチル－４－（３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）スチリル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１３－１１）：
ＴＨＦ中の１．０Ｍカリウムｔ－ブトキシド溶液（１１．７ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ、２当量）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジエチル（３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）ベンジル）ホスホネート（１３－７）（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１当量）の冷却した溶液に、０℃にて滴下添加した。室温にて１５分撹拌した後で、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物９（２．５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌し、次いで飽和ブライン（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）上で精製して、化合物１３－１１（１．３２ｇ、４８％収率）を透明油状物として得た（ＣＳＫ－２－９７）。
（Ｅ）－２－エチル－４－（３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）スチリル）フェノール（１３－１２）：
ＴＨＦ中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１９．７ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ、７当量）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物１３－１１（１．３２ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、生じた混合物を終夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、最初に、ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）上で精製した。第２に、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（４０ｇカラム）上での精製により、化合物１３－１２（７７０ｍｇ、８０％収率）が濃厚透明油状物として得られた。（ＣＳＫ－２－９８）
（Ｅ）－３－（３－エチル－４－ヒドロキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１３）［ＫＹＮ－１１４］：
モンモリロナイトＫ３０（６２０ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の化合物１３－１２（６２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、生じた混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５ｇカラム）上で精製して、化合物１３［ＫＹＮ－１１４］（１２０ｍｇ、１９％収率）をオフホワイト固体として得た（ＣＳＫ－２－９９）。1H NMR (400 MHz, メタノール-d3) δ = 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.06 (七重の三重線, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (br d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d3) δ = 159.69, 157.12, 156.09, 139,51, 131.92, 131.12, 130.70, 128.30, 126.20, 125.49, 124.54, 115.95, 104.67, 98.95, 55.96, 25.87, 25.09, 24.26, 18.06, 14.68.
ＫＹＮ－１１４の化合物は、モジュールＡ、ＢおよびＣの等価物を使用した、本開示のモジュール方法論、ならびに後続するハロゲン化アリールのクロスカップリングアルキル化によっても合成できる。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）スチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１４）［ＫＹＮ－１１８］の調製
Figure 2023507851000052
 ３－（メチルチオ）－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（１４－２）：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）および２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．６３ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物１４－１（０．５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて順次添加し、室温にて終夜撹拌した。等しい規模の別の反応物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）上で精製して、化合物１４－２（１．６７ｇ、９４％収率）を淡黄色油状物として得た（ＬＭ－１－３９およびＬＭ－１－４０）。
（Ｅ）－（２－（（４－（３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）スチリル）－２－（メチルチオ）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１４－３）：
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１３－７（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の鉱物油中の水素化ナトリウムの６０％分散体（２５７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）に０℃にて滴下添加した。混合物を室温に温め、３０分撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１４．２（０．９５５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、次いで滴下添加し、混合物を室温にて終夜撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物を飽和ブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。
水性層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（４０ｇカラム）上で精製して、化合物１４－３（１．０１ｇ、０．１７ｇの回収された出発材料化合物１４．２に対して、７９％収率）を黄色油状物として得た（ＬＭ－１－４２）。
（Ｅ）－４－（３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）スチリル）－２－（メチルチオ）フェノール（１４．４）：
ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ、７当量）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１４．３（０．４８６ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて添加した。終夜還流した後で、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５ｇカラム）上で精製して、化合物１４．４（０．２５ｇ、７０％収率）を褐色油状物として得た（ＬＭ－１－４３）。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）スチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１４）：
モンモリロナイトＫ３０粉末（Ａｌｄｒｉｃｈ＃６９８６６、０．２５ｇ）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の化合物１４．４（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加し、混合物を室温にて終夜撹拌した、その時点でＬＣＭＳは、反応が完了したことを指し示した。混合物を濾過し、固体をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）ですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５ｇカラム、２０～４５μｍ）上で精製して、化合物１４Ａ、１４Ｂおよび１４の混合物を得た（０．１８ｇ、７０％の合わせた収率）。（ＬＭ－１－４４）
使用される１１）の追加の化合物１４－４（０．２７ｇ）を同一の様式で処理して、化合物１４Ａ、１４Ｂおよび１４の混合物を得た（０．２２ｇ、８１％の合わせた収率）。（ＬＭ－１－４６）
粗化合物１４Ａ、１４Ｂおよび１４（ＬＭ－１－４４およびＬＭ－１－４６）を、ヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出するＩｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５ｇカラム、２０～４５μｍ）上でさらに精製して、化合物１４Ｂ（５０ｍｇ、１０％収率）を淡黄色固体として、化合物１４Ｂ（１００ｍｇ、１９％収率）を淡黄色固体として、および化合物１４（１７０ｍｇ、３３％収率）を白色固体として得た（ＬＭ－１－５４Ａ、ＬＭ－１－５４ＢおよびＬＭ－１－５４Ｃ）。注記：３つの化合物の構造は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＦｌｏｒｉｄａでＮＭＲにより決定された。
化合物１４は、モジュールＡ、ＢおよびＣの等価物を使用した、本開示のモジュール方法論、ならびに後続するハロゲン化アリールのクロスカップリングアルキル化によっても合成できる。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－（メチルチオ）スチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１４）［ＫＹＮ－１１８］：
白色固体、融点１２４．５～１２５．２℃；ＨＰＬＣ分析：９８．９％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：９．００分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=357.1 (M+H)+; C21H24O3S; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.11 (七重の三重線, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.81 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 1.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.61, 155.89, 154.39, 138.04, 132.98, 131.00, 130.83, 129.29, 128.98, 125.01, 123.58, 121.37, 120.92, 115.13, 103.93, 98.39, 55.74, 25.79, 24.47, 19.90, 17.98.
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－（メチルアミノ）スチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１５）［ＫＹＮ－１５８］
Figure 2023507851000053
 ３－ニトロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（１５－２）：
２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１７．９ｇ、１６６．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．０ｍＬ、１３４．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の化合物１５－１（１５．０ｇ、８９．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて順次添加した。１６時間撹拌した後で、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）上で精製して、化合物１５－２（２３．５ｇ、８８％収率）を黄色油状物として得た（ＮＲＫ－１－１７９）。
（３－ニトロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）メタノール（１５－３）：
水素化ホウ素ナトリウム（２．９２ｇ、７９．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を２回に分けて、メタノール中の化合物１５－２（２３．５ｇ、７９．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃にて添加した。生じた溶液を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、生じた粗残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、化合物１５－３（２３．７ｇ、９９％収率）を橙色油状物として得、これを続いて使用した。（ＮＲＫ－１－１２０）
ジエチル（４－ヒドロキシ－３－ニトロベンジル）ホスホネート（１５－４）：
ヨウ化亜鉛（２１．３１ｇ、６６．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、亜リン酸トリエチル（１１．５ｍＬ、６６．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）に添加した。１５分室温にて撹拌した後で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の化合物１５－３（１０．０ｇ、３３．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加した。生じた溶液を４時間還流した（６６℃）。室温に冷却した後で、揮発性物質を減圧下で除去した。粗残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｍ ＨＣＬ（２５０ｍＬ）で中和した。生じた水性層を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、化合物１５－４（７．１２ｇ、７６％収率）を黄色油状物として得、これを続いて使用した。（ＮＲＫ－１－１８７）
ジエチル（３－ニトロ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジル）ホスホネート（１５－５）：
２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４．１ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．５ｍＬ、３６．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物１５－４（７．１２ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて順次添加した。２０時間撹拌した後で、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１５－５（９．４５ｇ、９２％収率）を黄色油状物として得、これを続いて使用した。（ＮＲＫ－１－１８９）
（Ｅ）－（２－（（４－（２－ブロモ－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－ニトロフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１５－６）：
鉱物油中の水素化ナトリウムの６０％分散体（３．６ｇ、９０．２４ｍｍｏｌ、４当量）を５回に分けて、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の化合物１５－５（９．４５ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃にて添加した。混合物を室温まで温め、３０分撹拌した。無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＡ８（モジュールＡ）（８．１５ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下添加し、混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応を飽和ブライン（２０ｍＬ、最初の５ｍＬブラインで１分当たり１滴）で０℃にて慎重にクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去した。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、最初に、ヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ３３０ｇカラム）上で精製した。生成物を、さらに、ヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ３３０ｇカラム）上で精製して、化合物１５－６（１．６３ｇ、１２％収率）を黄色油状物として得た（ＮＲＫ－１－１９０）。
（Ｅ）－（２－（（４－（３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－ニトロフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１５－７）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（７１０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、２当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（１．０１ｇ、５．２ｍｍｏｌ、２当量）および水（２ｍＬ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物１５－６（１．６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、封管中で順次添加した。窒素で１０分スパージした後で、反応物を１００℃にて１６時間加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）中で懸濁し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～１０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）上で精製して、化合物１５－７（１．８ｇ、＞１００％収率）を橙色油状物として得た（ＮＲＫ－６－２５）。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－ニトロスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１５－８）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（４１ｍＬ、４０．９２ｍｍｏｌ、１４当量）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の化合物１５－７（１．８ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温にて添加した。６７℃にて１６時間加熱した後で、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去し、残りの水性層を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）上で精製して、化合物１５－８（３７０ｍｇ、３６％収率）を黄色固体として得た（ＮＲＫ－６－２６）。
（Ｅ）－３－（３－アミノ－４－ヒドロキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１５－９）：
活性化亜鉛粉末（６８０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）、塩化アンモニウム（５６０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）および水（６ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の化合物１５－８（３７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて順次添加した。生じた懸濁液を室温にて１６時間撹拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）中で懸濁し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１５－９（２７０ｍｇ、８１％収率）をオフホワイト固体として得、これを続いて使用した。（ＮＲＫ－６－３２）
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－（メチルアミノ）スチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１５）：
３７ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液（５２μＬ、０．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２６２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４．０当量）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１５－９（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に順次添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄した。水性層を、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、最初に、ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）上で精製して、化合物１５［ＫＹＮ－１５８］（５２ｍｇ、５２％収率）をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－６－４０）。
注記：実験において、上記の条件を使用して、化合物１５－９（５０ｍｇ）を化合物１５に変換した。この反応から得られた粗製物１５の、水中０～８０％アセトニトリルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８、５０ｇカラム）上における精製により、不純物（質量ｍ／ｚ＝２Ｍ－１を有する）が形成された。ＬＣＭＳ分析は、この不純物の比が１５を上回り一定期間にわたり上昇したことを指し示した。同様の結果を、化合物１５の溶液をメタノール中で１６時間放置した場合に得、したがって、化合物１５は溶液中で不安定になり得ることが示唆される。
（Ｅ）－３－（３－（ジメチルアミノ）－４－ヒドロキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１６）［ＫＹＮ－１５７］
Figure 2023507851000054
 （Ｅ）－５－（３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）アニリン）（１６－１）：
活性化亜鉛粉末（１．８９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）、塩化アンモニウム（１．５７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）および水（３ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の化合物１５－７（１．７９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に室温にて順次添加した。生じた懸濁液を室温にて１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）中で懸濁し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１６－１（１．７ｇ、９９％収率）を薄黄色油状物として得、これを続いて使用した。（ＮＲＫ－１－１９９）
（Ｅ）－５－（３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）アニリン（１６－２）：
３７ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液（３７μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１９６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１６－１（２６７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に順次添加した。反応混合物を室温にて３０分撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、モノおよびジ－Ｎ－メチル化生成物の両方の形成を指し示した。追加のホルムアルデヒド溶液（０．５ｍＬ、過剰量）を反応混合物に添加し、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、最初に、ヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）上で精製した。生じた生成物を、さらに、ヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）上で精製して、化合物１６－２（１９４ｍｇ、６９％収率）を薄黄色油状物として得た（ＮＲＫ－１－１９８）。
（Ｅ）－３－（３－（ジメチルアミノ）－４－ヒドロキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１６）［ＫＹＮ－１５７］：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（４．５ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ、１４当量）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物１６－２（１９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温にて添加した。６７℃にて８時間加熱した後で、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で希釈した。揮発性物質を減圧下で除去し、残りの水性層を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、水中０～６０％アセトニトリルの勾配で溶出するＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８、５０ｇカラム）上で精製して、化合物１６［ＫＹＮ－１５７］（４０ｍｇ、３６％収率）を淡黄色固体として得た（ＮＲＫ－１－２０１）。
淡黄色固体、融点４５～５３℃；ＨＰＬＣ分析：９７．０％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：５．７５分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=354.2 (M+H)+; C22H27NO3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (七重の三重線, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 6H), 1.82 (s, 3H), 1.69 (d, J = 1.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.55, 154.55, 151.23, 140.76, 138.25, 130.52, 130.27, 130.07, 124.75, 124.06, 123.76, 120.54, 118.70, 114.21, 103.93, 98.24, 55.69. 45.14 (2C), 25.77, 24.47, 17.98.
化合物１７［ＫＹＮ－１２０］の調製
（Ｅ）－４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシ－６－メチルフェノール（１７）
Figure 2023507851000055
 ４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルフェノール（１７－５）：
Ｎ－ブロモスクシンイミド（５．１５ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ、１当量）を、化合物１７－４（４ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ １２ｇカラム）でヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１７－５（７ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た（ＮＫ－１－３５）。
（２－（（４－ブロモ－２－メトキシ－６－メチルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１７－６）：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ、２０．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）および２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．９ｍＬ、１６．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、化合物１７－５（３ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。一晩撹拌した後、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えた。水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ １２ｇカラム）でヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１７－６（２．３７ｇ、収率８８％）を淡黄色油状物として得た（ＮＫ－１－２９）。
（２－（（２－メトキシ－６－メチル－４－ビニルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１７－７）：
ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．０８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１．４当量）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、１．６当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、化合物１７－６（２．０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の２－プロパノール（４０ｍＬ）溶液に加えた。窒素で１０分間スパージした後、混合物を１６時間還流した（８０℃）。反応物を室温まで冷却し、セライト（約５ｇ）に通して濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１７－７（１．０６ｇ、収率６５％）を無色油状物として得た（ＮＫ－１－３４）。
（Ｅ）－（２－（（２－メトキシ－４－（３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）スチリル）－６－メチルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１７－８）：
１－ブロモ－３－メトキシ－５－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）ベンゼン（１７－３）（１．４９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）、トリフェニルホスフィン（１１４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、０．１当量）、酢酸カリウム（８５０ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸パラジウム（５０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、化合物１７－７（１．２９ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン（６０ｍＬ）溶液に加えた。窒素で１５分間スパージした後、混合物を１６時間還流した（１１０℃）。反応混合物を室温まで冷却し、セライト（約５ｇ）に通して濾過した。濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１７－８（４２０ｍｇ、収率２０％）を無色油状物として得た（ＮＫ－１－４０）。
ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（６．１ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ、７当量）を、化合物１７－８（４２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に室温で加えた。一晩還流（６６℃）した後、ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。有機揮発物を減圧下で除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ １４ｇカラム）でヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１７－９（２２０ｍｇ、収率７３％）を黄色油状物として得た（ＮＫ－１－４１）。
（Ｅ）－４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシ－６－メチルフェノール（１７）［ＫＹＮ－１２０］：
モンモリロナイトＫ３０粉末（２２０ｍｇ）を、化合物１７－９（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。室温で一晩撹拌した後、ＬＣＭＳにより、２つの位置異性体および未反応の出発化合物９と共に、３０～４０％の所望の化合物１０が形成されたことが示された。混合物を濾過し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ １２ｇカラム）でヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。ヘプタン（１０ｍＬ）中３０％ジクロロメタンで研和し、純粋な化合物１７［ＫＹＮ－１２０］（３８ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た（ＮＫ－１－４２－Ｓ３）。
白色固体、融点１４０．３～１４０．４℃；ＨＰＬＣ分析：９７．６％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：９．２９分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=355 (M+H)+; C22H26O4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.14 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 5.13 (tm, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.42 (br d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.82 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 1.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.58, 154.34, 146.37, 143.77, 138.32, 130.62, 130.53, 129.17, 124.00, 123.87, 123.73, 122.35, 120.71, 105.96, 103.87, 98.13, 56.00, 55.71, 25.78, 24.49, 17.97, 15.45.
化合物１７は、モジュールＡ、ＢおよびＣに対する等価物、ならびにその後のハロゲン化アリールのクロスカップリングアルキル化を使用して、本開示のモジュール方法論によって合成することもできる。
（Ｅ）－５－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－３－メトキシベンゼン－１，２－ジオール（１８）［ＫＹＮ－１５６］
Figure 2023507851000056
 ３－メトキシ－４，５－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（１８－２）：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１４ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、３．０当量）および２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．５３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、２．４当量）を、化合物１８－１（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド／ジクロロメタンの１：１：２混合物（８０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。室温で１６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。層を分離し、水層をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～３５％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１８－２（２ｇ、収率７８％）を無色油状物として得た（ＬＭ－６－９６）。
（３－メトキシ－４，５－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）メタノール（１８－３）：
水素化ホウ素ナトリウム（１７６ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、化合物１８－２（２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に０℃で一度に加えた。０℃で１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、メタノールの大部分を除去した。残渣を飽和食塩水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物１８－３（２ｇ）を無色油状物として得て、これを続けて使用した（ＬＭ－６－１０４）。
（３－メトキシ－４，５－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジル）ホスホン酸ジエチル（１８－４）：
ヨウ化亜鉛（２．９７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）および亜リン酸トリエチル（１．６ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、化合物１８－３（２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。混合物を１６時間還流（６８℃）した。室温まで冷却した後、水（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．６１ｇ、２．５当量）およびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）を順次加えた。混合物をセライト（２０ｇ）のパッドに通して濾過し、これを酢酸エチル（３００ｍＬ）で濯いだ。層を分離し、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４Ａおよび４Ｂの混合物（１ｇ）を得た。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、６当量）および２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．０４ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、４．８当量）を、化合物４Ａおよび４Ｂ（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に室温で連続して加えた。室温で１６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１８－４（１．１５ｇ、３ステップで収率４５％）を無色油状物として得た（ＬＭ－８－４、ＬＭ－８－５）。
（Ｅ）－（（（（（５－（２－ブロモ－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－３－メトキシ－１，２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（トリメチルシラン）（１８－５）：
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（１６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、２当量）を、化合物１８－４（１．１５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に０℃で一度に加えた。混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。中間体Ａ（７５４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、飽和食塩水（２０ｍＬ、最初の５ｍＬの食塩水については１分あたり１滴）で慎重に０℃でクエンチした。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１８－５（１．１８ｇ、収率７５％）を無色油状物として得た（ＬＭ－８－６）。
（Ｅ）－（（（（（３－メトキシ－５－（３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－１，２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（トリメチルシラン）（１８－６）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（４２８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、２当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（６１１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、２当量）、および水（４ｍＬ）を、化合物１８－５（１．１８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に順次加えた。窒素で１０分間スパージした後、反応物を９５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１８－６（１ｇ、収率８６％）を無色油状物として得た（ＬＭ－８－７）。
（Ｅ）－５－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－３－メトキシベンゼン－１，２－ジオール（１８）［ＫＹＮ－１５６］：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２５．３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ、２１当量）を、化合物１８－６（９００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に室温で加えた。６７℃で１６時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム、２×４０ｇカラム積層、２×２５ｇカラム積層）で、各回ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して３回精製し、化合物１８（７０ｍｇ、純度約８５％）を得た。この粗化合物１８を７つに均等に分割した。分割したそれぞれを、逆ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５自動クロマトグラフィーシステム（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ １９×２５０ｍｍカラム）で、水中０～１００％アセトニトリルの勾配で溶出して精製し、化合物１８（５０ｍｇ）を得た。この物質を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５ｇカラム）でヘキサン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出してさらに精製し、４０℃で１６時間真空乾燥させた後に、化合物１８［ＫＹＮ－１５６］（２７ｍｇ、収率６．３％）をオフホワイト固体として得た（ＬＭ－８－９）。
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９６．０％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２．０×２０ｍｍ、３μｍ；保持時間：７．７分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=357.1 (M+H)+; C21H24O5; 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ = 8.08 (s, 1H), 7.72 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.09 (七重の三重線, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 1.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ = 158.88, 156.66, 148.63, 145.92, 138.33, 134.46, 130.72, 129.84, 129.52, 124.69, 124.46, 119.36, 107.91, 104.14, 102.28, 98.62, 55.95. 55.38, 25.38, 24.37, 17.58.
（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－５－メトキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１９）［ＫＹＮ－１６０］
Figure 2023507851000057
 ３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシフェノール（１９－２）：
水素化ホウ素ナトリウム（２６３ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、化合物１９－１（１．０６ｇ、７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に０℃で一度に加えた。０℃で１時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、メタノールの大部分を除去した。残渣を飽和食塩水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（４０ｇカラム）でヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１９－２（１．０７ｇ、収率９９％）を白色固体として得た（ＬＭ－８－１７）。
３－（ブロモメチル）－５－メトキシフェノール（１９－３）：
四臭化炭素（２．５５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、化合物１９－２（１．０６ｇ、７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフランおよびジクロロメタンの１対２混合物（７５ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を氷浴中で冷却し、トリフェニルホスフィン（２．０２ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。次いで、混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１９－３（１．１８ｇ、収率７９％）をオフホワイト固体として得た（ＬＭ－８－１８）。
（３－ヒドロキシ－５－メトキシベンジル）ホスホン酸ジエチル（１９－４）：
亜リン酸トリエチル（２．８ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、３当量）を、化合物１９－３（１．１８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン（１００ｍＬ）溶液に室温で加えた。１６時間還流（１１０℃）した後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１９－４（１．３２ｇ、収率８９％）を無色油状物として得た（ＬＭ－８－１９）。
（３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジル）ホスホン酸ジエチル（１９－５）：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、５当量）および２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（３．４ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ、４当量）を、化合物１９－４（１．３２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。室温で１６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ化自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１９－５（１．２７ｇ、収率６５％）を無色油状物として得た（ＬＭ－８－２０）。
（Ｅ）－（２－（（３－（２－ブロモ－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－５－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１９－６）：
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（２０４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、２当量）を、化合物１９－５（１．０３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に０℃で一度に加えた。混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。Ａ８（モジュールＡ）（０．９２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、飽和食塩水（２０ｍＬ、最初の５ｍＬの食塩水については１分あたり１滴）で慎重に０℃でクエンチした。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１９－６（１．２３ｇ、収率７９％）を無色油状物として得た（ＬＭ－８－２１）。
（Ｅ）－（２－（（３－メトキシ－５－（３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（１９－７）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（７８５ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）、および水（５ｍＬ）を、化合物１９－６（１．２３ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に順次加えた。窒素で１０分間スパージした後、反応物を９５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物１９－７（１．１ｇ、収率９１％）を無色油状物として得た（ＬＭ－８－２２）。
（Ｅ）－３－（３－ヒドロキシ－５－メトキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（１９）［ＫＹＮ－１６０］：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２５．６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、１４当量）を、化合物１９－７（１．１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に室温で加えた。６７℃で１６時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（１２０ｇカラム、２×２５ｇカラム積層）で、各回ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して２回精製し、４０℃で１６時間真空乾燥させた後、化合物１９（１１０ｍｇ、収率１７％）をオフホワイト固体として得た（ＬＭ－８－２３）。
（Ｅ）－４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）ベンゼン－１，２－ジオール（２０）［ＫＹＮ－１４６］
Figure 2023507851000058
 ３，４－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（２０－２）：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７．８ｍＬ、２１７．２ｍｍｏｌ、３．０当量）および２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２９．０ｇ、１７３．８ｍｍｏｌ、２．４当量）を、化合物２０－１（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。室温で１６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（１２０ｇカラム）でヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２０－２（２８．０３ｇ、収率９７％）を黄色油状物として得た（ＬＭ－１－７５）。
（３，４－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）メタノール（２０－３）：
水素化ホウ素ナトリウム（２．６６ｇ、７０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、化合物２０－２（２８．０３ｇ、７０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に０℃で一度に加えた。０℃で１時間撹拌した後、水（７５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、メタノールの大部分を除去した。残渣を飽和食塩水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（１２０ｇカラム）でヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２０－３（２６．８４ｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た（ＬＭ－１－８０）。
（３，４－ビス（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジル）ホスホン酸ジエチル（２０－４）：
ヨウ化亜鉛（４２．７７ｇ、１３４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）および亜リン酸トリエチル（２３ｍＬ、１３４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、化合物２０－３（２６．８４ｇ、６７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。混合物を４時間還流（６８℃）し、その時点で、ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランの大部分を除去した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２２０ｇカラム）でヘプタン中の０～１００％の酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２０－４（２４．１８ｇ、収率６９％）を黄色油状物として得た（ＬＭ－１－８２）。
（Ｅ）－（（（（（４－（２－ブロモ－３－エトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－１，２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（トリメチルシラン）（２０－５）：
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（２．４３ｇ、６０．６ｍｍｏｌ、２当量）を、化合物２０－４（１５．７６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に０℃で一度に加えた。混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に化合物Ａ９（モジュールＡ）（１１．３６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１当量）を含有する溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、飽和食塩水（２５０ｍＬ、最初の５ｍＬの食塩水については１分あたり１滴）で慎重に０℃でクエンチした。混合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（３３０カラム）でヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２０－５（１５．５ｇ、収率６９％）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－８９）。
（Ｅ）－（（（（（４－（３－エトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－１，２－フェニレン）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（エタン－２，１－ジイル））ビス（トリメチルシラン）（２０－６）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（５．７８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、２当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（８．２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、２当量）、および水（５０ｍＬ）を、化合物２０－５（１５．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液に順次加えた。窒素で１０分間スパージした後、反応物を９５℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（３３０カラム）でヘプタン中０～１５％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２０－６（１５．２８ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－９０）。
（Ｅ）－４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）ベンゼン－１，２－ジオール（２０）［ＫＹＮ－１４６］：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（５１３ｍＬ、５１３ｍｍｏｌ、２１当量）を、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の化合物２０－６（１７．８６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に室温で加えた。混合物を６７℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却し、水（３５０ｍＬ）および飽和食塩水（３５０ｍＬ）で希釈した。混合物を、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（１．５Ｌ）および酢酸エチル（１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×４０ｇカラム積層、２×８０ｇカラム積層、２×４０ｇカラム積層）で、各回ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して３回精製し、ＳＥＭ保護化合物（３．９４ｇ）および化合物２０（１．５ｇ、純度約７０％）の混合物を得た。この粗化合物２０を、逆Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（３００ｇカラム）で水中０～１００％アセトニトリル勾配で溶出してさらに精製し、化合物２０（４８０ｍｇ）を得た。ＳＥＭ－保護化合物の混合物（３．９４ｇ）を、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（５８．７ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ、７．０当量）で処理し、同一の様式で処理を進めて、化合物２０（４５０ｍｇ）を得た。全てのＳＥＭ保護物質（４８０ｍｇ、４５０ｍｇ、および１３０ｍｇ、ＬＭ－６－６９）を合わせ、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（４０ｇカラム）でヘキサン中０～５５％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、４０℃で１６時間真空乾燥させた後、オフホワイト固体として化合物２０［ＫＹＮ－１４６］（１．０ｇ、収率合計１０％）を得た（ＬＭ－６－９１）。
構造データ：
化合物２０［ＫＹＮ－１４６］
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９６．３％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．３分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=341.2 (M+H)+; C21H24O4; 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ = 7.98 (br s, 2H), 7.18 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 0.4, 2.1, 8.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.11 (七重の三重線, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ = 158.18, 156.56, 145.65, 145.59, 138.34, 130.60, 130.33, 129.87, 124.65, 124.23, 119.52, 119.50, 115.75, 113.29, 104.08, 99.43, 63.86, 25.40, 24.44, 17.65, 14.75.
（Ｅ）－４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシ安息香酸（２１）［ＫＹＮ－１５４］
Figure 2023507851000059
 ４－（（ジエトキシホスホリル）メチル）－２－メトキシ安息香酸メチル（２１－２）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ、１．８当量）を、亜リン酸ジエチル（１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、化合物２１－１（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（４０カラム）でヘプタン中０～１００％の酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２１－２（１．２２ｇ、収率９９％）を無色油状物として得た（ＬＭ－６－９２）。
（Ｅ）－４－（２－ブロモ－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－メトキシ安息香酸（２１－３）：
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）を、化合物２１－２（０．６３ｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に０℃で一度に加えた。混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。Ａ８（モジュールＡ）（０．７２ｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、飽和食塩水（２０ｍＬ、最初の５ｍＬの食塩水については１分あたり１滴）で、０℃で希釈した。混合物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（４０カラム）でヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２１－３（０．５５ｇ、収率５５％）を黄色固体として得た（ＬＭ－６－９３）。
（Ｅ）－２－メトキシ－４－（３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）安息香酸（２１－４）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）、および水（４ｍＬ）を、化合物２１－３（５０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に順次加えた。窒素で１０分間スパージした後、反応物を、９５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５ｇカラム）でヘプタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２１－４（４９０ｍｇ、収率９８％）を黄色油状物として得た（ＬＭ－６－９４）。
（Ｅ）－４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシ安息香酸（２１）［ＫＹＮ－１５４］：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（７ｍＬ、７ｍｍｏｌ、７当量）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の化合物２１－４（４９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に室温で加えた。混合物を、６７℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×２５ｇカラム積層）で各回ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して２回精製し、逆Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（５０ｇカラム）で各回水中０～１００％アセトニトリルの勾配で溶出して２回精製し、化合物Ｓ１０（７０ｍｇ、純度約７０％）を得た。この物質を８つに均等に分割した。分割したそれぞれを、逆ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５自動クロマトグラフィーシステム（ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ １９×２５０ｍｍカラム）で水中０～１００％アセトニトリルの勾配で溶出して精製し、１６時間凍結乾燥させた後、化合物２１［ＫＹＮ－１５４］（３０ｍｇ、収率８％）をオフホワイト固体として得た（ＬＭ－６－９５）。
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９８．８％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．４分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=369.2 (M+H)+; C22H24O5; 1H NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ = 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08 (七重の三重線, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.64 (d, J = 1.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ = 165.55, 159.48, 158.97, 156.82, 144.29, 137.40, 133.08, 130.20, 130.14, 129.15, 124.52, 120.27, 119.38, 118.33, 110.57, 104.49, 99.64, 56.36. 55.46, 25.36, 24.36, 17.57.
化合物２２［ＫＹＮ－１２４］および化合物２３［ＫＹＮ－１２５］の調製
Figure 2023507851000060
 ４－（ブロモメチル）－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン（２２－１）：
四臭化炭素（２１．７ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、３－メトキシ－４－ニトロベンジルアルコール（１０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（１７．２ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に０℃で５回に分けて加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（３３０ｇカラム）でヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２２－１（１２．８ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－２６）。
（３－メトキシ－４－ニトロベンジル）ホスホン酸ジエチル（２２－２）：
亜リン酸トリエチル（２６．８ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、化合物２２－１（１２．８ｇ、５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に加えた。４０時間還流（１１０℃）した後、ＮＭＲ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（３３０ｇカラム）で、ヘプタン中０～１００％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中１０％メタノールの勾配で溶出して精製し、化合物２２－２（１５．５ｇ、収率９８％）を淡黄色油状物として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－２７）。
（Ｅ）－（２－（（４－ブロモ－３－メトキシ－５－（３－メトキシ－４－ニトロスチリル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（２２－３）：
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（６．１ｇ、１５３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、化合物２２－２（１５．５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）溶液に０℃で３回に分けて加えた。混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。中間体Ａ（１８．５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、水（５００ｍＬ、最初の５ｍＬの水については１分あたり１滴）で慎重に０℃でクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１．５Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３等分して、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（３×３３０ｇカラム）でヘプタン中１０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２２－３（９．９ｇ、収率３８％）を黄色固体として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－２８）。
（Ｅ）－（２－（（３－メトキシ－５－（３－メトキシ－４－ニトロスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（２２－４）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ、２．０当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（１４．１ｇ、７２ｍｍｏｌ、２．０当量）、および水（９０ｍＬ）を、密封チューブ中の化合物２２－３（１８．３ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２７０ｍＬ）溶液に順次加えた。窒素で１０分間スパージした後、反応物を、１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、２等分して、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×２２０ｇカラム）でヘプタン中０～１２％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２２－４（１５．１ｇ、収率８４％）を黄色固体として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－２９）。
（Ｅ）－３－メトキシ－５－（３－メトキシ－４－ニトロスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（２２）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（３６６ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ、７．０当量）を、化合物２２－４（２６．１ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を、６８℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３等分して、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（３×３３０ｇカラム）でヘプタン中３０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２２（１７．１ｇ、収率８９％）を黄色固体として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－３０）。黄色固体、融点１６７．１～１６９．０℃、ＨＰＬＣ分析：９９．２％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：９．７７分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=370.1 (M+H)+; C21H23NO5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 0.5, 1.7, 8.3 Hz, 1H), 7.11 (br d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.09 (tm, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 1.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.67, 154.55, 153.70, 144.15, 138.12, 136.81, 130.97, 130.89, 128.38, 126.57, 123.42, 121.71, 118.09, 111.20, 104.15, 99.44, 56.45, 55.76, 25.74, 24.46, 17.99.
（Ｅ）－３－（４－アミノ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（２３）［ＫＹＮ－１２５］：
亜鉛粉末（３０．３ｇ、４６３ｍｍｏｌ、１０．０当量）、塩化アンモニウム（２５ｇ、４６３ｍｍｏｌ、１０．０当量）、および水（７０ｍＬ）を、化合物２２（１７．１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。得られた懸濁液を、室温で４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣を、５等分して、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（５×１２０ｇカラム）で、各回ヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２３（１０．５ｇ、収率６７％）をオフホワイト固体として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－３１）。融点１５９．３～１６３．３℃；ＨＰＬＣ分析：９４．８％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：７．８０分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=340.2 (M+H)+; C21H25NO3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.10 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 1.9, 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.12 (tm, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 0.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.56, 154.40, 147.42, 138.48, 136.08, 130.88, 130.49, 128.67, 123.77, 122.88, 120.54, 120.50, 114.86, 108.07, 103.83, 97.97, 55.69. 55.45, 25.77, 24.48, 17.97.
（Ｅ）－３－（４－アミノ－３－メトキシスチリル）－５－エトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（２４）［ＫＹＮ－１４１］
Figure 2023507851000061
 （Ｅ）－（２－（（４－ブロモ－３－エトキシ－５－（３－メトキシ－４－ニトロスチリル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（２４－１）：
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（２．７ｇ、６７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を、化合物２２－２（６．８ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に０℃で３回に分けて加えた。混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。化合物Ａ９（モジュールＡ）（８．４ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、水（２００ｍＬ、最初の５ｍＬの水については１分あたり１滴）で慎重に０℃でクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１Ｌ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２２０ｇカラム）でヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２４－１（９．０４ｇ、収率７７％）を黄色固体として得た（ＬＭ－８－９８）。
（Ｅ）－（２－（（３－エトキシ－５－（３－メトキシ－４－ニトロスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（２４－２）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（４．７６ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（６．７６ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）、および水（３０ｍＬ）を、密封チューブ中の化合物２４－１（９．０４ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に順次加えた。窒素で１０分間スパージした後、反応物を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×２００ｇカラム積層）でヘプタン中０～７％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２４－２（８．８４ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た（ＬＭ－８－９９）。
（Ｅ）－３－エトキシ－５－（３－メトキシ－４－ニトロスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（２４－３）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、７．０当量）を、化合物２４－２（９．５３ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を６８℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（３３０ｇカラム）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２４－３（５．０５ｇ、収率７１％）を黄色固体として得た（ＬＭ－８－１００）。
（Ｅ）－３－（４－アミノ－３－メトキシスチリル）－５－エトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（２４）：
亜鉛粉末（８．６１ｇ、１３１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）、塩化アンモニウム（７．１ｇ、１３１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）、および水（２０ｍＬ）を、化合物２４－３（５．０５ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。得られた懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をセライト（５０ｇ）のパッドに通して濾過し、これを酢酸エチル（４００ｍＬ）で濯いだ。濾液を減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×１２０ｇカラム積層）で、各回ヘプタン中０～１００％の酢酸エチルの勾配で溶出して２回精製し、化合物２４（４．５６ｇ、収率９８％）をオフホワイト固体として得た（ＬＭ－８－１０１）。オフホワイト固体、融点１８７～１９６℃；ＨＰＬＣ分析：９７．９％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．３分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=354.2 (M+H)+; C22H27NO3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.11 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.92 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.70 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 5.14 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.99 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 5H), 3.42 (br d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.74 - 1.61 (m, 3H), 1.41 (br t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 157.88, 154.28, 147.40, 138.44, 136.10, 130.80, 130.30, 128.66, 123.84, 122.96, 120.67, 120.51, 114.83, 108.10, 103.74, 98.82, 63.90, 55.46, 25.79, 24.55, 18.03, 14.93.
（Ｅ）－Ｎ－（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５）［ＫＹＮ－１３７］および（Ｚ）－Ｎ－（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２６）［ＫＹＮ－１２９］
（Ｅ ＊ Ｚ ＊ ）－３－メトキシ－５－（３－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）スチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニルメタンスルホネート（２５および２６）：
Figure 2023507851000062
 トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、３当量）およびメタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、２当量）を、化合物２３（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。１６時間還流（６６℃）した後、反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物２５－１および２６－１（１００ｍｇ、収率６６％）を白色固体として得た（ＮＲＫ－１－７４）。
ＴＨＦ中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ、７当量）を、化合物２５－１および２６－１（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。１６時間還流（６６℃）した後、ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。混合物を室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で希釈した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８、５０ｇカラム）で水中０～４０％アセトニトリルの勾配で溶出して精製し、化合物２５［ＫＹＮ－１３７］（１５．０ｍｇ）をオフホワイト固体として、および化合物２６［ＫＹＮ－１２９］（１９ｍｇ、収率２２％）を薄褐色油状物として得た。
（Ｅ）－Ｎ－（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２５）［ＫＹＮ－１３７］
オフホワイト固体；融点１７０．７～１７３．５℃；ＨＰＬＣ分析：９２．４％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．４分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=418.1 (M+H)+; C22H27NO5S; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.11 (三重の七重線, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.68 (d, J = 1.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.60, 154.52, 149.51, 137.63, 135.35, 130.67, 129.64, 126.58, 125.48, 123.62, 120.99, 120.75, 120.06, 108.33, 104.01, 98.68, 55.77, 55.72, 39.14, 25.76, 24.47, 17.99.
（Ｚ）－Ｎ－（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（２６）［ＫＹＮ－１２９］
薄褐色油状物；ＨＰＬＣ分析：９７．８％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：９．２分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=418.1 (M+H)+; C22H27NO5S; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.08 (tm, J = 1.4, 6.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.27 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.58 (d, J = 0.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 158.87, 154.74, 148.69, 138.86, 134.39, 130.97, 129.90, 129.71, 124.78, 122.90, 122.67, 120.75, 120.01, 111.24, 107.31, 98.13, 55.65, 55.32, 39.14, 25.75, 25.66, 17.87.
（Ｅ）－Ｎ－（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）ホルムアミド（２７）［ＫＹＮ－１４９］
Figure 2023507851000063
 化合物２３［ＫＹＮ－１２５］（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）をギ酸エチル（１５ｍＬ）に加え、濁った溶液を得て、これを５５℃で２０時間加熱した（加熱時に透明な溶液）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、最初に、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。生成物をヘプタン（１０ｍＬ）中１０％酢酸エチルで研和し、化合物２７（５０ｍｇ、収率３８％）をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－１－１５９）。
（Ｅ）－Ｎ－（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）ホルムアミド（２７）［ＫＹＮ－１４９］
白色固体、融点１８１．２～１８１．７℃；ＨＰＬＣ分析：９９．６％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．４分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ネガティブモード）m/z=733.3 (2M-H)-; C22H25NO4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.69 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.31 - 7.22 m, 2H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.00 (七重の三重線, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 160.45, 158.45, 156.69, 149.10, 137.43, 133.78, 129.85, 127.03, 125.99, 124.50, 120.63, 119.75, 118.74, 109.00, 104.13, 99.16, 56.25. 55.91, 25.96, 24.28, 18.21.
（Ｅ）－Ｎ－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）ホルムアミド（２８）［ＫＹＮ－１４３］
Figure 2023507851000064
 （Ｅ）－Ｎ－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）ホルムアミド（２８）［ＫＹＮ－１４３］：
化合物２４（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）をギ酸エチル（１０ｍＬ）に加え、濁った溶液を得て、これを５５℃で２０時間加熱した（加熱時に透明な溶液）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、最初に、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ １２ｇカラム）でヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。生成物をヘプタン（１０ｍＬ）中１０％酢酸エチルで研和し、化合物２８［ＫＹＮ－１４３］（４５ｍｇ、収率６４％）をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－１－１４５）。
オフホワイト固体、融点１７３～１７６℃、ＨＰＬＣ分析：９８．９％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：９．０分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ネガティブモード）m/z=761.3 (M-H)-; C23H27NO4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.69 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.10 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.37 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 160.44, 157.71, 156.59, 149.09, 137.40, 133.79, 129.74 (2C), 127.01, 126.04, 124.52, 120.62, 119.72, 118.90, 109.03, 104.1, 99.96, 63.74, 56.27, 25.99, 24.34, 18.25, 15.25.
（Ｅ）－Ｎ－（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アセトアミド（２９）［ＫＹＮ－１２８］：
Figure 2023507851000065
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）および無水酢酸（０．１ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）を、化合物２３［ＫＹＮ－１２５］（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。１６時間還流（６６℃）した後、反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８、５０ｇカラム）で水中０～８０％アセトニトリルの勾配で溶出して精製し、比較的純粋な化合物２９を得て、これをヘプタン（１０ｍＬ）中３０％ジクロロメタンで研和することによってさらに精製して、純粋な化合物２９［ＫＹＮ－１２８］（１７ｍｇ、収率２３％）を白色固体として得た（ＮＲＫ－１－６６）。
灰白色固体、融点２０５．７～２０５．９℃；ＨＰＬＣ分析：９７．４％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．４分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=382.2 (M+H)+; C23H27NO4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.23 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.7, 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.12 (tm, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.42 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.81 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 1.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 168.65, 158.58, 155.07, 147.91, 137.68, 133.65, 130.42, 129.84, 127.11, 125.77, 123.86, 120.71, 120.44, 119.67, 106.87, 103.98, 98.62, 55.68, 55.65, 25.75, 24.88, 24.45, 17.98.
（Ｅ）－Ｎ－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アセトアミド（３０）［ＫＹＮ－１４２］
Figure 2023507851000066
 （Ｅ）－３－（４－アセトアミド－３－メトキシスチリル）－５－エトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニルアセテート（３０－１）：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、４当量）および無水酢酸（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２．２当量）を、化合物２４（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。１６時間還流（６６℃）した後、反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物３０－１（１３６ｍｇ、収率９２％）を淡黄色固体として得て、これを続けて使用した（ＮＲＫ－１－１３３）。
（Ｅ）－Ｎ－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アセトアミド（３０）［ＫＹＮ－１４２］：
１Ｍ水酸化リチウム（１．６ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を、化合物３０－１（１３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ １２ｇカラム）でヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。生成物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で研和して、純粋な化合物３０［ＫＹＮ－１４２］（２０ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た（ＮＲＫ－１－１３５）。
オフホワイト固体、融点１８８～１８９℃；ＨＰＬＣ分析：９９．３％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：９．０分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=396.2 (M+H)+; C24H29NO4; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.06 - 7.00 m, 2H), 6.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 - 6.31 (m, 2H), 5.14 七重の三重線, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.44 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 168.71, 157.91, 155.05, 147.92, 137.60, 133.73, 130.22, 129.71, 127.06, 125.90, 123.96, 120.78, 120.55, 119.67, 106.82, 103.91, 99.52, 63.88, 55.68, 25.79, 24.88, 24.53, 18.04, 14.93.
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アセトアミド（３１）［ＫＹＮ－１５１］
Figure 2023507851000067
 （９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｅ）－（２－（（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート：
Ｆｍｏｃグリシン（５２０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）を、（Ｅ）－３－（４－アミノ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（化合物２３）［ＫＹＮ－１２５］（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に順次加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、化合物１１および化合物１２の形成が示された。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物３１－１および化合物３１－２（３３０ｍｇ）の混合物をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－１－１６１）。
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アセトアミド（３１）：
１Ｍ水酸化リチウム（５ｍＬ）を、化合物３１－１および化合物３１－２（３３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液に室温で加えた。１６時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）で、メタノール中に１％の７Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配で溶出して精製し、化合物３１（２５．０ｍｇ、２ステップで収率２３％）をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－１－１６４）。
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アセトアミド（３１）［ＫＹＮ－１５１］
オフホワイト固体、融点１９６．０～２０１．９℃；ＨＰＬＣ分析：９８．７％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：５．７８分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=397.2 (M+H)+; C23H28N2O4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.10 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 1.7, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.00 (七重の三重線, J = 1.2, 7.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 2.33 (br s, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 171.88, 158.45, 156.68, 148.71, 137.47, 133.12, 129.92, 129.83, 127.42, 125.67, 124.51, 119.96, 118.87, 118.69, 108.71, 104.09, 99.11, 56.30. 55.91, 45.67, 25.95, 24.28, 18.20.
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アセトアミド（３２）［ＫＹＮ－１４８］
Figure 2023507851000068
 （９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｅ）－（２－（（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（１２）：
Ｆｍｏｃグリシン（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）および１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、４．０当量）を、化合物２４（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に順次加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析により、化合物３２－１および化合物３２－２の形成が示された。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物３２－１および化合物３２－２（５５０ｍｇ）の混合物をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－１－１５８）。
（Ｅ）－２－アミノ－Ｎ－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アセトアミド（３２）［ＫＹＮ－１４８］：
１Ｍの水酸化リチウム溶液（５ｍＬ）を、化合物３２－１および化合物３２－２（５５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。１６時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、最初に、ヘプタン（３０ｍＬ）中３０％酢酸エチルで研和してベージュ色固体を得て、これをＲｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）で、メタノール中に１％の７Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配で溶出してさらに精製し、化合物３２［ＫＹＮ－１４８］（３０．０ｍｇ、２ステップで収率１３％）をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－１－１６２）。
オフホワイト固体、融点２００．０～２０３．７℃；ＨＰＬＣ分析：９９．５％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．２５分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=411.2 (M+H)+; C24H30N2O4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.08 (br s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.01 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.95 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.33 (br s, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 171.88, 157.72, 156.59, 148.71, 137.46, 133.14, 129.87, 129.73, 127.41, 125.74, 124.54, 119.93, 118.86, 108.74, 104.08, 99.92, 63.74, 56.32, 45.67, 25.99, 24.35, 18.25, 15.25.
（Ｅ）－（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）グリシン酸メチル（３３）［ＫＹＮ－１２６］：
Figure 2023507851000069
 Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ、４当量）およびブロモ酢酸メチル（０．２ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ、３当量）を、化合物２３［ＫＹＮ－１２５］の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。１６時間還流（６６℃）した後、反応物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８、５０ｇカラム）で、水中０～７０％アセトニトリルの勾配で溶出して精製し、化合物３３［ＫＹＮ－１２６］（１８０ｍｇ、収率５９％）をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－１－６５－１）。
灰白色固体、融点１４７．３～１６０．２℃；ＨＰＬＣ分析：９８．１％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）、２．０×２０ｍｍ、３μｍ；保持時間：３．８４分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=412.2 (M+H)+; C24H29NO5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.10 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.6, 6.7 Hz, 1H), 6.96 (br s, 1H), 6.84 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (tm, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 4.92 (br t, J= 4.3 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 3.98 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 1.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 171.44, 158.55, 154.37, 147.19, 138.52, 137.00, 130.88, 130.47, 127.54, 123.79, 122.63, 120.85, 120.50, 109.64, 107.10, 103.78, 97.92, 55.69, 55.47, 52.26, 45.43, 25.76, 24.47, 17.98.
（Ｅ）－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）グリシン酸メチル（３４）［ＫＹＮ－１４７］
Figure 2023507851000070
 （Ｅ）－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）グリシン酸メチル（３４）［ＫＹＮ－１４７］：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ、４当量）およびブロモ酢酸メチル（０．２１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、３当量）を、化合物２４（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。１６時間還流（６６℃）した後、反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、最初に、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８、５０ｇカラム）で水中０～６０％アセトニトリルの勾配で溶出して精製した。生成物を、ヘプタン（１０ｍＬ）中１０％酢酸エチルで研和し、化合物３４［ＫＹＮ－１４７］（４０ｍｇ、収率１７％）をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－１－１５１）。
オフホワイト固体、融点１４４～１６９℃；ＨＰＬＣ分析：９７．３％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：１０．０６分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=426.2 (M+H)+; C25H31NO5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.11 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.84 (br d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.14 (七重の三重線, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.73 (br s, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.43 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 171.44, 157.88, 154.27, 147.20, 138.45, 136.96, 130.77, 130.28, 127.59, 123.86, 122.74, 120.82, 120.65, 109.66, 107.14, 103.69, 98.79, 63.91, 55.48, 52.25, 45.44, 25.79, 24.54, 18.04, 14.92.
（Ｅ）－２－（（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸（３５）［ＫＹＮ－１５２］
Figure 2023507851000071
 （Ｅ）－３－エトキシ－５－（３－メトキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソアセトアミド）スチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニルメチルオキサレート（３５－１）：
クロロオキソ酢酸メチル（０．１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）を、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、５．０当量）および化合物２４［ＫＹＮ－１４１］（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に５℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物３５－１（１３０．０ｍｇ、７３％）をベージュ色固体として得た（ＮＲＫ－１－１６８）。
（Ｅ）－２－（（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソ酢酸（３５）［ＫＹＮ－１５２］：
１Ｍ水酸化リチウム（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、化合物３５－１（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。１６時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン（２０ｍＬ）中１０％酢酸エチルで研和し、化合物３５［ＫＹＮ－１５２］（４２．０ｍｇ、収率３８％）をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－１－１７０）。
オフホワイト固体、融点２０７．８～２０７．９℃；ＨＰＬＣ分析：９９．１％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．２４分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ネガティブモード）m/z=424.1 (M-H)-; C24H27NO6; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.63 (s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.01 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 5H), 3.38 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 162.25, 157.73, 156.61,156.08, 149.59, 137.30, 135.11, 129.78, 129.62, 126.77, 125.77, 124.51, 120.32, 119.82, 119.04, 109.14, 104.17, 100.10, 63.75, 56.53, 25.99, 24.35, 18.26, 15.25.
（Ｅ）－４－（（４－（５－ヒドロキシ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸（化合物３６）［ＫＹＮ－１５０］
Figure 2023507851000072
 無水コハク酸（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、６．０当量）を、（Ｅ）－３－（４－アミノ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（化合物２３）［ＫＹＮ－１２５］（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に順次加えた。得られた濁った溶液を１６時間還流（１１０℃）した（加熱時に透明溶液）。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物３６－１および化合物３６の混合物（２１０ｍｇ）を薄褐色油状物として得た。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水酸化リチウム（１．０ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン（１０ｍＬ）中１０％酢酸エチルで研和した。生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過して、化合物３６（６０ｍｇ、２ステップで収率４０％）を薄灰色固体として得た（ＮＲＫ－１－１６３）。
（Ｅ）－Ｎ－（（４－（３－メトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸（化合物３６）［ＫＹＮ－１５０］
薄灰色固体、融点１６９．４～１７５．７℃；ＨＰＬＣ分析：９７．８％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：７．９８分；移動相；ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ネガティブモード）m/z=438.2 (M-H)-; C25H29NO6; 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ = 8.25 (br s, 1H), 8.21 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.05 (七重の三重線, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 1.80 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 1.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, アセトニトリル-d3) δ = 174.42, 171.50, 159.61, 156.96, 138.79, 131.50, 130.93, 128.74, 126.52, 124.90, 120.85, 120.77, 120.69, 109.17, 104.80, 99.68, 56.67. 56.39, 32.51, 29.64, 25.88, 24.99, 18.23.
（Ｅ）－４－（（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸（３７）［ＫＹＮ－１４４］
Figure 2023507851000073
 （Ｅ）－４－（（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－オキソブタン酸（化合物３７）［ＫＹＮ－１４４］：
無水コハク酸（５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、化合物２４（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に順次加えた。得られた濁った溶液を１６時間還流（１１０℃）した（加熱時に透明溶液）。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物３７－１および化合物３７（１６５ｍｇ）の混合物を薄褐色固体として得た。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ水酸化リチウム溶液（１．０ｍＬ）で、室温で１６時間処理した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン（１０ｍＬ）中１０％酢酸エチルで研和した。生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過して、化合物３７［ＫＹＮ－１４４］（４０ｍｇ、２ステップで収率３１％）を薄灰色固体として得た（ＮＲＫ－１－１４８）。
薄灰色固体、融点１７３～１８０℃；ＨＰＬＣ分析：９６．４％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．５２分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ネガティブモード）m/z=452.2 (M-H)-; C26H31NO6; 1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ = 8.25 (br s, 1H), 8.21 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.07 (七重の三重線, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.43 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.64 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, アセトニトリル-d3) δ = 174.41, 171.48, 158.91, 156.86, 149.80, 138.77, 134.49, 131.38, 130.85, 128.72, 126.61, 124.95, 120.95, 120.84, 120.68, 109.18, 104.74, 100.55, 64.93, 55.67, 32.52, 29.64, 25.90, 25.07, 18.32, 15.30.
（Ｅ）－１－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）グアニジン（３８）［ＫＹＮ－１５５］
Figure 2023507851000074
 （Ｅ）－１－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）グアニジン（３８）［ＫＹＮ－１５５］：
シアナミド（２３７ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２０．０当量）およびｐ－トルエンスルホン酸（１．０７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を、化合物２４（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に加えた。
１６時間還流（７９℃）した後、追加のシアナミド（２３７ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２０．０当量）およびｐ－トルエンスルホン酸（１．０７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を反応混合物に加え、これをさらに１６時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。追加の化合物２４（１００ｍｇ）を同様の様式で化合物３８に変換した。合わせた残渣を、最初に、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）で、メタノール中に５％の７Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０～１５％メタノールの勾配で溶出して精製し、比較的純度の高い化合物３８を得た。生成物を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｒｅｄｉｓｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ ＨＰ Ｃ１８、５０ｇカラム）で、１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムおよび５％のメタノールを含有する水中０～４５％のアセトニトリルの勾配で溶出してさらに精製し、化合物３８［ＫＹＮ－１５５］（３７．０ｍｇ、収率１６％）を白色固体として得た（ＮＲＫ－１－１７７）。
白色固体、融点１３０．５～１３０．６℃；ＨＰＬＣ分析：９９．７％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：６．４５分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=396.2 (M+H)+; C23H29N3O3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.80 (m, 2H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.98 (m, 1H), 3.94 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 3H), 3.35 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 157.70, 156.60, 153.04, 137.68, 130.36, 129.71, 124.83, 124.59, 124.37, 120.26, 118.60, 110.05, 103.97, 99.72, 63.74, 55.76, 25.99, 24.34, 18.27, 15.27.
（Ｅ）－Ｎ－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－ヒドロキシアセトアミド（化合物３９）［ＫＹＮ－１６５］
Figure 2023507851000075
 活性炭上の５％ロジウム（５ｍｇ、０．６７２μｍｏｌ、０．００３当量）およびヒドラジン一水和物（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、化合物２４－３（８６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に０℃で加えた。０℃で１時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム（７５ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、４当量）および塩化アセチル（５３ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、３当量）を反応物に順次加えた。混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した。懸濁液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５ｇカラム）でヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物３９（４４ｍｇ、収率４４％）をオフホワイト油状物として得た（ＬＭ－８－６５）。
ＨＰＬＣ分析：９７．２％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．３分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=412.2 (M+H)+; C24H29NO5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.69 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.08 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (br d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.41 (br s, 1H), 5.12 (br t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (br d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.97 (br s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 167.75, 157.86, 155.23, 154.91, 141.36, 136.98, 130.47, 130.07, 128.96, 126.01, 123.73, 120.97, 119.27, 109.83, 104.13, 100.11, 63.93, 55.75, 25.75, 24.48, 19.41, 18.01, 14.87.
（Ｅ）－Ｎ－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－ヒドロキシフェニル）ホルムアミド（４０）［ＫＹＮ－１５９］
Figure 2023507851000076
 ５－（ヒドロキシメチル）－２－ニトロフェノール（４０－２）：
水素化ホウ素ナトリウム（２．２７ｇ、５９．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、化合物４０－１（１０．０ｇ、５９．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール溶液に０℃で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、得られた粗残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物４０－２（９．９８ｇ、収率９８％）を黄色固体（ＮＲＫ－１－２０２）として得て、これを続けて使用した。
５－（ブロモメチル）－２－ニトロフェノール（４０－３）：
四臭化炭素（４．０５ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、化合物４０－２（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリフェニルホスフィン（３．１９ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に０℃で４回に分けて加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）の添加によってクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ４０ｇカラム）でヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４０－３（１．５ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た（ＮＲＫ－６－２３）。
（３－ヒドロキシ－４－ニトロベンジル）ホスホン酸ジエチル（４０－４）：
亜リン酸トリエチル（３．３ｍＬ、１９．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、化合物４０－３（１．５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を２０時間還流（１１０℃）した。室温まで冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。粗残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｍの塩酸（１５０ｍＬ）で中和した。得られた水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物４０－４（１．０ｇ、収率５６％）を黄色固体として得て、これを続けて使用した（ＮＲＫ－６－２４）。
（４－ニトロ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンジル）ホスホン酸ジエチル（４０－５）：
２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．６ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、化合物４０－４（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。２０時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物５（１．０２ｇ、収率７１％）を黄色油状物として得て、これを続けて使用した（ＮＲＫ－６－２９）。
（Ｅ）－（２－（（５－（２－ブロモ－３－エトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－ニトロフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（４０－６）：
ｔｅｒｔ－ブトキシドカリウム（８００ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ、２当量）を、化合物５（１．０２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に０℃で３回に分けて加えた。混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。モジュールＤ（１．３２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和食塩水（２０ｍＬ、最初の５ｍＬの食塩水については１分あたり１滴）で慎重に０℃でクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ４０ｇカラム）でヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４０－６（８６７ｍｇ、収率３９％）を黄色油状物として得た（ＮＲＫ－６－３１）。
（Ｅ）－（２－（（５－（３－エトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－ニトロフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（４０－７）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（３７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（５３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２当量）、および水（３ｍＬ）を、密封チューブ中の化合物４０－６（８６７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に順次加えた。窒素で１０分間スパージした後、反応物を１００℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、所望の化合物４０－７（７０％変換）の形成が示された。追加の３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（５３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ４０ｇカラム）でヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４０－７（８５２ｍｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た（ＮＲＫ－６－３７）。
（Ｅ）－３－エトキシ－５－（３－ヒドロキシ－４－ニトロスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（４０－８）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１９ｍＬ、１８．９０ｍｍｏｌ、１４当量）を、化合物４０－７（８５２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。６７℃で１６時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で希釈した。揮発物を減圧下で除去し、残りの水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ４０ｇカラム）でヘプタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４０－８（４１０ｍｇ、収率８３％）を黄色固体として得た（ＮＲＫ－６－２６）。
（Ｅ）－３－（４－アミノ－３－ヒドロキシスチリル）－５－エトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（４０－９）：
活性亜鉛粉末（７３０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）、塩化アンモニウム（５９０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）および水（５ｍＬ）を、化合物４０－８（４１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。得られた懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４０－９（２３４ｍｇ、収率６３％）を淡黄色固体として得た（ＮＲＫ－６－３９）。
（Ｅ）－Ｎ－（４－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－ヒドロキシフェニル）ホルムアミド（４０）［ＫＹＮ－１５９］：
化合物４０－９（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をギ酸エチル（１０ｍＬ）に加え、反応物を５５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～８０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。生成物をヘプタン（１０ｍＬ）中の１０％酢酸エチルで研和し、化合物４０（７４ｍｇ、収率６９％）をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－６－４１）。
オフホワイト固体；融点１５７．９～１６２．９℃；ＨＰＬＣ分析：９７．０％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．４分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=368.2 (M+H)+; C22H25NO4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.04 (br s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.97(dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.02 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.34 (br s, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 160.41, 157.69, 156.59, 147.23, 137.32, 133.69, 130.08, 129.78, 126.32, 125.48, 124.32, 121.06, 118.76, 118.45, 112.80, 104.10, 99.93, 63.75, 25.99, 24.29, 18.28, 15.25.
（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－ヒドロキシフェニル）ホルムアミド（４１）［ＫＹＮ－１６１］
Figure 2023507851000077
 （Ｅ）－（２－（（４－（２－ブロモ－３－エトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－ニトロフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（４１－１）：
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（１．０９ｇ、４５．５２ｍｍｏｌ、４当量）を、化合物１５－５（３．２９ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に０℃で２回に分けて加えた。混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。モジュールＤ（４．３ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和食塩水（２０ｍＬ、最初の５ｍＬの食塩水については１分あたり１滴）で慎重に０℃でクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。飽和塩化アンモニウム（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）でヘプタン中０～１０％の酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４１－１（７４０ｍｇ、収率１６％）を黄色油状物として得た（ＮＲＫ－６－４８）。
（Ｅ）－（２－（（４－（３－エトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－ニトロフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（４１－２）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（４００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）、および水（２ｍＬ）を、密封チューブ中の化合物４１－１（６４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に順次加えた。窒素で１０分間スパージした後、反応物を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ４０ｇカラム）でヘプタン中０～２０％の酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４１－２（５２５ｍｇ、収率７１％）を黄色油状物として得た（ＮＲＫ－６－５３）。
（Ｅ）－３－エトキシ－５－（４－ヒドロキシ－３－ニトロスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（４１－３）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１２ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ、１４当量）を、化合物４１－２（５２５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に室温で加えた。６７℃で１６時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）および１ＭのＨＣＬ（３０ｍＬ）で希釈した。揮発物を減圧下で除去し、残りの水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４１－３（１２０ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た（ＮＲＫ－６－５４）。
（Ｅ）－３－（３－アミノ－４－ヒドロキシスチリル）－５－エトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（４１－４）：
活性亜鉛粉末（２１０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１０．０当量）、塩化アンモニウム（１７６ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１０．０当量）および水（２ｍＬ）を、化合物４１－３（１２０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。得られた懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、これを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）に懸濁し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４１－４（１００ｍｇ、収率９１％）を淡黄色固体として得た（ＮＲＫ－６－５５）。
（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－ヒドロキシフェニル）ホルムアミド（４１）［ＫＹＮ－１６１］：
化合物４１－４（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のギ酸エチル（１０ｍＬ）溶液を５５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して乾燥させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４１（８０ｍｇ、収率７３％）を淡黄色固体として得た（ＮＲＫ－６－５７）。
淡黄色固体；ＨＰＬＣ分析：９７．５％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．３分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=368.2 (M+H)+; C22H25NO4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.08 (br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 2H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.00 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 3H), 1.67 - 1.47 (m, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 160.55, 157.67, 156.57, 147.20, 137.62, 130.08, 128.90, 126.77, 124.51, 124.29, 123.97, 123.49, 118.83, 118.52, 115.61, 103.97, 99.69, 63.74, 25.96, 24.34, 18.24, 15.26.
（Ｅ）－２－メトキシ－４－（３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－ニトロスチリル）フェノール（４２）［ＫＹＮ－１６２］
（Ｅ）－４－（５－アミノ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェノール（Ｓ１６）（４３）［ＫＹＮ－１６３］
（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニル）ホルムアミド（Ｓ１７）（４４）［ＫＹＮ－１６４］
Figure 2023507851000078
 （Ｅ）－２－メトキシ－６－（３－メトキシ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－４－ニトロフェノール（４２－２）：
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（１４．２ｇ、３５６ｍｍｏｌ、９当量）を、Ｂ４（モジュールＢ）（１６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に、０℃で一度に加えた。混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。化合物４２－１（１１．７ｇ、５９．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を１６時間還流（６８℃）した。ＬＣＭＳ分析により、生成物への約１５％の変換が示された。鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（４．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ、３当量）を追加で加え、混合物をさらに２４時間還流（６８℃）させた。反応物を０℃に冷却し、水（４０ｍＬ、最初の１０ｍＬについて１分あたり１滴）で慎重にクエンチした後、飽和塩化アンモニウム溶液（２Ｌ）で希釈した。混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２Ｌ）および酢酸エチル（３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×１２０ｇカラム、積層）で、各回ヘプタン中０～１００％の酢酸エチルの勾配で溶出して２回精製し、化合物４２－２（２．８ｇ、収率１６％）を黄色固体として得た（ＬＭ－８－４６）。
（Ｅ）－２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－６－メトキシ－４－ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（４２－３）：
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．０７当量）を、反応温度を０℃に維持しながら、化合物４２－２（２．８ｇ、６．２６ｍｏｌ，１．０当量）およびＮ－メチルモルホリン（１．０３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に０℃で５分間かけて滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を、反応温度を５℃未満に維持しながら、１０％クエン酸（１００ｍＬ）を１５分間かけて加えることによってクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４２－３（２．２６ｇ、収率８０％）を黄色固体として得た（ＬＭ－８－４７）。
（Ｅ）－２－メトキシ－４－（３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－ニトロスチリル）フェノール（４２）［ＫＹＮ－１６２］：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、２当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（１．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ、２当量）および水（１１ｍＬ）を、化合物４２－３（１．８３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）の１，４－ジオキサン（３３ｍＬ）溶液に順次加えた。窒素で１０分間スパージした後、反応物を９５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で希釈し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（１２０ｇカラム）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４２（０．８２ｇ、収率５４％）を黄色油状物として得た。ＨＰＬＣ分析：９７．３％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：１０．７分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=370.2 (M+H)+; C21H23NO5; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.07 (七重の三重線, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.55 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 1.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ = 157.84, 147.03, 146.73, 146.17, 138.48, 135.17, 132.87, 132.61, 129.45, 122.31, 121.10, 120.63, 114.73, 113.29, 108.83, 103.38, 56.10, 55.91, 25.75, 25.52, 18.09.
（Ｅ）－４－（５－アミノ－３－メトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－２－メトキシフェノール（４３）［ＫＹＮ－１６３］：
水（６ｍＬ）、塩化アンモニウム（６１３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１０当量）、および亜鉛粉末（７４３ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１０当量）を、化合物４２（４２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。得られた懸濁液を、室温で３時間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、４０℃で１６時間真空乾燥させた後、化合物４３（６０ｍｇ、純度＞９５％および１８０ｍｇ、純度約９０％；収率６２％）をオフホワイト固体として得た（ＬＭ－８－５３）。
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９７．６％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：６．７分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=340.2 (M+H)+; C21H25NO3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.08 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz), 6.17 (d, J = 2.0 Hz), 4.99 (七重の三重線, J = 1.3, 6.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 0.7 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ= 158.21, 148.28, 147.79, 146.99, 137.40, 129.49, 129.22, 125.10, 124.35, 120.35, 116.08, 115.59, 110.09, 103.11, 97.74, 55.99, 55.68, 55.36, 25.97, 24.18, 18.18.
（Ｅ）－Ｎ－（３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシ－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニル）ホルムアミド（４４）［ＫＹＮ－１６４］：
化合物４３（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のギ酸エチル（１０ｍＬ）溶液を５５℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２５ｇカラム）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、４０℃で１６時間真空乾燥させた後、化合物４４（８０ｍｇ、収率８２％）をオフホワイト固体として得た（ＬＭ－８－５７）。
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９７．３％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：６．７分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=368.2 (M+H)+; C22H25NO4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.08 (s, 1H), 9.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.90 - 8.80 (m, 1H), 8.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.07 - 6.91 (m, 2H), 6.87 - 6.70 (m, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 3H), 3.40 (br d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 163.17, 159.99, 157.64, 148.30, 147.31, 137.64, 137.56, 137.52, 130.91, 130.48, 129.07, 123.75, 123.72, 123.52, 123.08, 120.66, 120.60, 116.09, 110.38, 108.53, 101.90, 56.19, 56.03, 56.00, 25.94, 24.56, 18.24.
（Ｅ）－４－ブロモ－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－５－メトキシフェノール（４５）［ＫＹＮ－１１２］：
Figure 2023507851000079
 ＴＨＦ中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２．３ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ、７当量）を、（Ｅ）－（２－（（４－（２－ブロモ－３－メトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－メトキシフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（Ｃ１）（２００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、一晩還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＡｎａＬｏｇｉｘｓ自動化システム（１２ｇカラム）で、各回ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して２回精製し、化合物４５［ＫＹＮ－１１２］（２１ｍｇ、収率１８％）を褐色膜として得た（ＣＳＫ－２－９５）。
ＨＰＬＣ分析：９４．３％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：７．０分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ネガティブモード）m/z=349/351 (M-H)-; C16H15BrO4; 1H NMR (400 MHz, メタノール-d3) δ = 7.31 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, メタノール-d3) δ = 158.69, 158.32, 149.15, 148.08, 140.14, 132.49, 130.67, 126.01, 121.41, 116.38, 110.75, 105.77, 103.89, 100.20, 56.57, 56.37.
化合物４６［ＫＹＮ－１４５］－（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（４６）の調製［ＫＹＮ－１４５］
提案されるモジュール型合成
Figure 2023507851000080
 モジュール型合成のための以下の主要なステップは、以下のように提案される。２－ブロモ－３－トリフルオロメチル－５－（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（モジュールＡ）を、水素化ナトリウムの存在下、Ｂ４（モジュールＢ）と反応させることで、モジュールＣ生成物が得られ、これは２ステップで化合物４６に変換され得る。
再配置（ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）法による調製
Figure 2023507851000081
 １－ブロモ－３－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４６－２）：
炭酸カリウム（２８ｇ、２０６ｍｍｏｌ、２当量）および３，３－ジメチルアリルブロミド（１８．５ｇ、１２４．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、化合物４６－１（２５．０ｇ、１０７．７３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。得られた懸濁液を１６時間還流（８０℃）した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸溶液（２×７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物４６－２（３１．０ｇ、収率９９％）を淡黄色油状物として得て（ＮＲＫ－１－１０６）、これを続けて使用した。
（Ｅ）－３－（３－メトキシ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（４６－３）：
（２－（（２－メトキシ－４－ビニルフェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（８－５）（３．９７ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（４．２５ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ、２当量）および酢酸パラジウム（３２０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を、化合物４６－２（５．０ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水トルエン（１００ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素で１５分間スパージした。１６時間還流（１１０℃）した後、反応混合物を室温まで冷却し、セライト（約２０ｇ）に通して濾過した。濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ４０ｇカラム）でヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４６－３（５．２５ｇ、収率８５％）を淡黄色油状物として得た（ＮＲＫ－１－１０７）。
（Ｅ）－（２－（（２－メトキシ－４－（３－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）スチリル）フェノキシ）メトキシ）エチル）トリメチルシラン（４６－４）：
炭酸カリウム（３．３６ｇ、２４．４０ｍｍｏｌ、２当量）および３，３－ジメチルアリルブロミド（２．１８ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、化合物４６－３（５．２５ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に室温で連続して加えた。１６時間還流（８０℃）した後、反応物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、化合物４６－４（５．０ｇ、収率８０％）を淡黄色油状物として得て、これを続けて使用した（ＮＲＫ－１－１１１）。
（Ｅ）－２－メトキシ－４－（３－（（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）スチリル）フェノール（４６－５）：
ＴＨＦ中の１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（６９ｍＬ、６８．７８ｍｍｏｌ、７当量）を、化合物４６－４（５．０ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に室温で加えた。１６時間還流（６６℃）した後、分析ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。揮発物を減圧下で除去した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）でヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４６－５（３．２５ｇ、収率８７％）を淡黄色固体として得た（ＮＲＫ－１－１１３）。
（Ｅ）－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（４６）［ＫＹＮ－１４５］：
モンモリロナイトＫ３０粉末（３．２５ｇ）を、化合物４６－７（３．２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に室温で加えた。一晩撹拌した後、ＬＣＭＳ分析により、１０～１５％の所望の化合物４６が形成され、副産物として２つの位置異性体および未反応の出発化合物４６－５を伴うことが示された。混合物を濾過し、新鮮なモンモリロナイトＫ３０粉末（３．２ｇ）を用いて室温でさらに２４時間処理した。反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、最初に、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ８０ｇカラム）でヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４６を含有するいくつかの混合画分を得た。画分を収集し、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｓｏｒｂｔｅｃｈ ２４ｇカラム）でヘプタン中０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出して再び精製した。化合物４６（および別の異性体）を含有する全ての画分を収集し、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ自動クロマトグラフィーシステム（Ｒｅｄｉｓｅｐ １００ｇ Ｃ－１８カラム）で、水中０～１００％アセトニトリルの勾配で溶出して再び精製し、化合物４６（１１８ｍｇ、ＨＰＬＣによる純度８５％、収率３％）を黄色固体として得た。この物質を酢酸エチル（３ｍＬ）およびヘプタン（７ｍＬ）に溶解し、溶液を約３ｍＬの体積まで室温で一晩ゆっくりと蒸発させ、溶液の底部に結晶層を得た。固体を収集し、化合物４６［ＫＹＮ－１４５］（３４ｍｇ、ＨＰＬＣによる純度９６．５％）をオフホワイト固体として得た（ＮＲＫ－１－１１５）および（ＱＺＨ－ＲＣＩ－４７）。
オフホワイト固体；ＨＰＬＣ分析：９６．５％純度；波長２１０ｎｍ、バンド幅４；カラム：ＳｏｒｂＴｅｃｈ Ｃ１８ＡＱ、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：１１．９分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=379.1 (M+H)+ ; C21H21F3O3; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 7.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.21 (br m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (br m, 1H), 6.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.88 (br m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.21 (tm, J = 1.5, 7.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 0.9 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ = -64.35 (s, 3F); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ = 159.66, 148.18, 147.81, 142.37, 134.79, 133.34, 133.01, 132.66, 129.41, 128.29, 127.12, 126.81, 125.22, 117.72, 117.28, 114.99, 114.95, 111.53, 111.49, 110.19, 56.78, 32.91, 25.99, 18.15.
化合物４６［ＫＹＮ－１４５］は、モジュールＡ、Ｂ、およびＣの等価物、ならびに続けてハロゲン化アリールのクロスカップリングアルキル化を使用して、本開示のモジュール方法論によって合成されてもよい。
（Ｅ）－３－アミノ－５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（４７）
（Ｅ）－Ｎ－（５－ヒドロキシ－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニル）ホルムアミド（４８）
（Ｅ）－Ｎ－（５－ヒドロキシ－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニル）アセトアミド（４９）
Figure 2023507851000082
 ３－ニトロ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）安息香酸メチル（４７－１）：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．３ｍＬ、５９ｍｍｏｌ、３当量）および２－（トリメチルシリル）－エトキシメチルクロリド（５．２ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、３－ニトロ－５－ヒドロキシ安息香酸メチル（３．８８ｇ、１９．７ｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に順次加えた。室温で１６時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（１２０ｇカラム）でヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４７－１（６．１２ｇ、収率９５％）を無色油状物として得た（ＣＨＬＭ－０２－９）。
３－アミノ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）安息香酸メチル（４７－２）：
亜鉛粉末（１８．３３ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１５．０当量）、塩化アンモニウム（１５．１ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１５．０当量）、および水（２０ｍＬ）を、化合物４７－１（６．１２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。得られた懸濁液を５時間還流（６８℃）した。懸濁液を室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×１２０ｇカラム積層）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４７－２（４．７６ｇ、収率８６％）を淡黄色油状物として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－１０）。
３－アミノ－２－ブロモ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）安息香酸メチル（４７－３）：
Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．８５ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、化合物４７－２（４．７６ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ加えた。０℃で１時間撹拌した後、氷冷水（５００ｍＬ）を加え、混合物を室温まで昇温させた。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×１２０ｇカラム積層）でヘプタン中０～２０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４７－３（５．０５ｇ、収率８４％）を淡黄色油状物として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－１４）。
３－アミノ－２－ブロモ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）ベンズアルデヒド（４７－４）：
トルエン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（２６．８４ｍＬ、２６．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、化合物４７－３（５．０５ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に－７８℃で滴下した。得られた混合物を－７８℃で３時間撹拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム（１２０ｍＬ）を滴下し、混合物をゆっくりと室温まで昇温させた。１６時間撹拌した後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×１２０ｇカラム積層）でヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４７－４（３．２５ｇ、収率７０％）を黄色油状物として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－１６）。
（Ｅ）－２－ブロモ－３－（３－メトキシ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）アニリン（４７－５）：
鉱油中の水素化ナトリウムの６０％分散液（１．３４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を、モジュールＢ（３．４ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に０℃で一度に加えた。混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した。化合物４７－４（３．２５ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．１２当量）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、水（２５０ｍＬ、最初の５ｍＬの水については１分あたり１滴）で慎重に０℃でクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４００ｍＬ）および酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２×１２０ｇカラム積層）でヘプタン中０～３０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４７－５（２．６ｇ、収率５２％）を黄色固体として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－１７）。
（Ｅ）－３－（３－メトキシ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）アニリン（４７－６）：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（１．７１ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、２．０当量）、および水（１５ｍＬ）を、密封チューブ中の化合物４７－５（２．６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）溶液に順次加えた。窒素で１０分間スパージした後、反応物を１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（１２０ｇカラム）でヘプタン中０～３５％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物４７－６（２．０７ｇ、収率８１％）を黄色固体として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－１８）。
（Ｅ）－３－アミノ－５－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェノール（４７）［ＫＹＮ－１６７］：
テトラヒドロフラン中の１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ、１４．０当量）を、化合物４７－６（１．４７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。混合物を６８℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇカラム）でヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出して精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ ＧＯＬＤ１００ｇ ＨＰ Ｃ１８カラム）で水中０～１００％アセトニトリルの勾配で溶出してさらに精製し、化合物４７（１４８ｍｇ、収率１８％）をオフホワイト固体として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－２２）。別のバッチの化合物１１（４００ｍｇ）を同一の様式で処理して、化合物４７（１５ｍｇ、収率７％）をオフホワイト固体として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－１９）。ＨＰＬＣ分析：９９．２％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：６．１分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=326.2 (M+H)+; C20H23NO3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.06 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz), 6.06 (d, J = 2.3 Hz), 4.99 (七重の三重線, J = 1.3, 6.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.64 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 156.14, 148.25, 147.75, 146.90, 137.67, 129.92, 129.60, 129.53, 124.97, 124.23, 120.36, 116.04, 114.60, 110.16, 101.93, 101.72, 56.03, 25.98, 25.57, 18.26.
（Ｅ）－Ｎ－（５－ヒドロキシ－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニル）ホルムアミド（４８）：
化合物４７（４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をギ酸エチル（１０ｍＬ）に加えて濁った溶液を得、これを５５℃で加熱した（加熱時に透明な溶液）。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ ＧＯＬＤ１００ｇ ＨＰ Ｃ１８カラム）で水中０～１００％アセトニトリルの勾配で溶出して精製し、凍結乾燥後に化合物４８（２５ｍｇ、収率４７％）をオフホワイト固体として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－２３）。ＨＰＬＣ分析：９９．８％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：６．６分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=354.2 (M+H)+; C21H23NO4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.66 - 9.45 (m, 1H), 9.23 (br s, 2H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 3H), 6.99 - 6.85 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.95 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 3H), 1.64 - 1.59 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 163.08, 159.42, 155.17, 154.60, 147.22, 146.16, 137.35, 135.29, 130.02, 129.59, 129.53, 129.34, 128.21, 128.11, 122.94, 122.89, 122.79, 122.64, 122.56, 121.68, 119.68, 119.63, 115.00, 110.26, 109.37, 109.21, 108.56, 55.00, 54.96, 24.88, 17.32.
（Ｅ）－３－アセトアミド－５－（４－アセトキシ－３－メトキシスチリル）－４－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニルアセテート（４９－１）：
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、６当量）および無水酢酸（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ、３．３当量）を、化合物４７（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に室温で順次加えた。１６時間還流（６６℃）した後、反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物４９－１（１３５ｍｇ、収率９９％）を淡黄色固体として得て、これを続けて使用した（ＣＨ－ＬＭ－０２－２４）。
（Ｅ）－Ｎ－（５－ヒドロキシ－３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシスチリル）－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニル）アセトアミド（４９）［ＫＹＮ－１６９］：
１Ｍ水酸化リチウム（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ、５．０当量）を、化合物４９－１（１１５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の、テトラヒドロフランおよびメタノールの５対１混合物（３０ｍＬ）溶液に室温で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。別のバッチの化合物４９－１（２０ｍｇ）を同一の様式で処理した。２つのバッチを合わせ、揮発物を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＩｎｔｅｒＣｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ ＧＯＬＤ１００ｇ ＨＰ Ｃ１８カラム）で水中０～１００％アセトニトリルの勾配で溶出して精製し、凍結乾燥後に化合物４９（５０ｍｇ、収率４６％）をオフホワイト固体として得た（ＣＨ－ＬＭ－０２－２５）。オフホワイト固体融点８７．３～１９３．８℃（分解）；ＨＰＬＣ分析：９９．３％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：６．６分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=368.2 (M+H)+; C22H25NO4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.19 (s, 2H), 9.14 (br s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.94 (七重の三重線, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 168.82, 155.54, 148.27, 147.17, 138.26, 137.47, 130.43, 129.96, 129.34, 124.94, 124.37, 123.98, 120.64, 116.05, 113.45, 110.34, 109.99, 56.06, 26.29, 25.98, 23.67, 18.29.
（Ｅ）－Ｎ－（５－ヒドロキシ－３－（４－ホルムアミド－３－メトキシスチリル）－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）フェニル）ホルムアミド（５０）［ＫＹＮ－１７０］：
Figure 2023507851000083
 化合物４７－４（３．８ｇ）を、水素化ナトリウム（７．２当量）および化合物２２－２（１．８当量）を用いて、室温でテトラヒドロフラン中、１６時間処理して、化合物５０－１（４．６ｇ、収率８５％）を得た。
化合物５０－１（４．６ｇ）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）、炭酸カリウム（２当量）、および３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル（２当量）を用いて、ジオキサン／水の３対１混合物中、１００℃で、化合物５０－２（３．９９ｇ、収率８９％）に向けて処理している。化合物５０－２（０．７９ｇ）を、テトラヒドロフラン（７当量）中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて、６８℃で１６時間、化合物５０－３に向けて処理した。
（Ｅ）－６－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５１）［ＫＹＮ－１６６］：
Figure 2023507851000084
 ３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸メチル（５１－２）：
Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１０４ｍＬ）中の化合物５１－１（１０．４ｇ、５７．７ｍｍｏｌ、１当量）、カルボニルジイミダゾール（１４．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、８０℃で２時間加熱し、その時点で、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、４０℃で１６時間真空乾燥させて、化合物５１－２（１１．５ｇ、収率９７％）を白色固体として得た（ＹＺ－３－１６５）。
６－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５１－３）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（８３．７ｍＬ、８３．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、化合物５１－２（１１．５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）溶液に－７９℃でゆっくりと加えた。反応物を４時間かけて徐々に室温まで昇温させ、一晩撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。水（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を、反応混合物に順次加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（３３０ｇ Ｓｏｒｂｔｅｃｈ シリカゲルカラム）でジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶出して精製し、化合物５１－３（７．２ｇ、収率７２％）を白色固体として得た（ＹＺ－３－１６６）。
（（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチル）ホスホン酸ジエチル（５１－４）：
亜リン酸トリエチル（１３．８ｍＬ、１３．４ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、２当量）を、化合物５１－３（７．２ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、１当量）およびヨウ化亜鉛（２５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ、２当量）の無水テトラヒドロフラン（７２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。１Ｈ－ＮＭＲ分析により、反応が完了したことが示された。室温まで冷却した後、反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（３３０ｇ Ｓｏｒｂｔｅｃｈ シリカゲルカラム）でジクロロメタン中０～６％メタノールの勾配で溶出して精製し、化合物５１－４（２．７ｇ、収率２２％）を白色固体として得た（ＹＺ－３－１６７）。
（Ｅ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５１－５）：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、３当量）を、化合物５１－４（２．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジメトキシエタン（３５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。０℃で３０分撹拌した後、モジュールＤ（３．７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を少量ずつ加えた。反応混合物を徐々に室温まで昇温させ、２０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を追加のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ自動クロマトグラフィーシステム（３３０ｇ Ｓｏｒｂｔｅｃｈ シリカゲルカラム）でヘプタン中２５～６０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、オフホワイト固体として化合物５１－５（３００ｍｇ、収率６％）を得た（ＹＺ－３－１６８）。
（Ｅ）－６－（３－エトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５１－６）：
ジオキサンおよび水の３対１混合物（１６ｍＬ）を窒素で３０分間スパージした。化合物５１－５（２９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（３２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２２０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２当量）を順次加えた。反応混合物を１００℃で７時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を追加のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ自動クロマトグラフィーシステム（４０ｇ Ｓｏｒｂｔｅｃｈ シリカゲルカラム）でヘプタン中１０～４０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物５１－６（１６０ｍｇ、収率５６％）をオフホワイト固体として得た（ＹＺ－３－１７０）。
（Ｅ）－６－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）－１－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン（５１）［ＫＹＮ－１６６］：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、７当量）を、化合物５１－６（１４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に加えた。７０℃で２４時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇ Ｓｏｒｂｔｅｃｈ シリカゲルカラム）でジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配で溶出して精製し、化合物５１（２９ｍｇ、収率２７％、純度９８．４％）をオフホワイト固体として得た（ＹＺ－３－１７２）。ＨＰＬＣ分析：９７．３％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．４分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=379.2 (M+H)+; C23H26N2O3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.02 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 - 3.69 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 157.77, 156.49, 155.02, 137.69, 132.04, 130.90, 130.62, 129.79, 128.52, 124.59, 121.14, 118.77, 109.10, 105.26, 103.95, 99.67, 63.77, 26.89, 26.03, 24.37, 18.27, 18.28.
（Ｅ）－６－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（５２）［ＫＹＮ－１７１］：
Figure 2023507851000085
 ２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－カルボン酸メチル（５２－１）：
Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４－アミノ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、１当量）、カルボニルジイミダゾール（１４．５ｇ、８９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、８０℃まで２時間加熱し、その時点でＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去した。１ＮのＨＣｌ（１２０ｍＬ）を残渣に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾過し、４０℃で１６時間真空乾燥させ、化合物５２－１（１１．６ｇ、収率９９％、純度９７％）をオフホワイト固体として得た（ＣＨ－ＱＺＨ－０１－１７）。
６－（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（５２－２）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍ水素化アルミニウムリチウム（３９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の化合物５２－１（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、反応温度を５℃未満に維持する速度で、０℃で加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応物を５℃に冷却し、水（１．５ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３ｍＬ）、水（６ｍＬ）を順次加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２２０ｇ Ｓｏｒｂｔｅｃｈ シリカゲルカラム）でジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配で溶出して精製し、化合物５２－２（１．０３ｇ、収率２４％）を黄色固体として得た（ＣＨ－ＱＺＨ－０１－０２１）。
（（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）メチル）ホスホン酸ジエチル（５２－３）：
亜リン酸トリエチル（３．８ｍＬ、３．７３ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、２当量）を、化合物５２－２（１．８６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、１当量）およびヨウ化亜鉛（７．１８ｇ、２２．４８ｍｍｏｌ、２当量）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。１Ｈ－ＮＭＲ分析により、反応が完了したことが示された。室温まで冷却した後、反応物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（２２０ｇ Ｓｏｒｂｔｅｃｈ シリカゲルカラム）で、ジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配で溶出して精製し、化合物５２－３（１．９ｇ、収率５９％）をオフホワイト固体として得た（ＹＺ－３－１５１）。
（Ｅ）－６－（２－ブロモ－３－エトキシ－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（５２－４）：
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．１０ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、３当量）を、化合物５２－３（１．８ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１当量）の無水ジメトキシエタン（５３ｍＬ）溶液に０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、モジュールＤ（２．６１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を徐々に室温まで昇温させ、２日間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を追加のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ自動クロマトグラフィーシステム（２２０ｇ Ｓｏｒｂｔｅｃｈ シリカゲルカラム）でヘプタン中５～３０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物５２－４（０．９４ｇ、収率２９％）をオフホワイト固体として得た（ＹＺ－３－１５５）。
（Ｅ）－６－（３－エトキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－５－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）スチリル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（５２－５）：
ジオキサン／水（４５ｍＬ／１５ｍＬ）の混合物を窒素で３０分間スパージした。化合物５２－４（０．９４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（０．５１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）、および４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．７３ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、２当量）を順次加えた。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を追加のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ自動クロマトグラフィーシステム（２２０ｇ Ｓｏｒｂｔｅｃｈ シリカゲルカラム）でヘプタン中５～３０％酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、化合物５２－５（０．５４ｇ、収率５９％）を白色固体として得た（ＹＺ－３－１５６）。
（Ｅ）－６－（３－エトキシ－５－ヒドロキシ－２－（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）スチリル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（５２）：
テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（４．９ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ、７当量）を、化合物５２－５（０．３５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。微量の生成物が生じたものの出発物質の大部分は未反応のままであることが、ＬＣ／ＭＳ分析により示された。反応混合物の体積を減圧下にて約１ｍＬに濃縮し、７０℃でさらに２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ自動クロマトグラフィーシステム（８０ｇ Ｓｏｒｂｔｅｃｈ シリカゲルカラム）でジクロロメタン中０～２％メタノールの勾配で溶出して精製し、化合物５２（５８ｍｇ、純度＞９５％、および７８ｍｇ、純度約７０％、全体収率５３％）を白色固体として得た（ＹＺ－３－１５８）。ＨＰＬＣ分析：９７．０％純度；波長２５４ｎｍ、バンド幅４；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、３μｍ；保持時間：８．９分；移動相：ＡＣＮ／ギ酸／水；質量スペクトル（ポジティブモード）m/z=366.2 (M+H)+; C22H23NO4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.65 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.58 (m, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 5.01 (br t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ = 157.70, 156.57, 154.94, 144.44, 137.36, 132.39, 130.35, 129.81, 129.71, 125.91, 124.51, 123.41, 118.94, 110.22, 107.20, 104.16, 99.96, 63.74, 25.98, 24.27, 18.25, 15.25.
細胞研究
ヒトがん細胞株中の化合物１～１５に関連するｉｎ ｖｉｔｒｏ研究
序論
複数のがんの種類に対する細胞生存アッセイにおいて、化合物１～１５を評価し、がん増殖に対してそれらが及ぼす効果を調べた（表１～５）。ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から入手した膵臓、膀胱、腎臓、結腸、乳房、肺、肝臓および骨肉腫を含むがん細胞を、使用前に、ショートタンデムリピートゲノム解析によって確証した（Reid Y, Storts D, Riss T and Minor L. Authentication of Human Cell Lines by STR DNA Profiling Analysis. 2013 May 1. In: Markossian S, Sittampalam GS, Grossman A, et al., editors. Assay Guidance Manual. Bethesda (MD): Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences; 2004.）。各がん細胞株の実験プロトコールを、使用前に文献報告に従って検証および最適化した（表１～３）。
細胞培養／分子生物学プロトコール
哺乳動物細胞株の凍結保存
がん細胞を、製造業者の仕様に従って１００ｍｍプレートで成長させた。培養培地を取り除いた後、ＰＢＳ（１×）中で洗浄することによって細胞を分割し、次にトリプシン（１ｍＬ）を加え、続いて３７℃で２～５分間インキュベーションした。細胞を細胞培養培地に再懸濁し、次に１５ｍＬのファルコンチューブに移し、次いで室温（ＲＴ）で１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を取り除き、細胞ペレットを胎仔ウシ血清（９００μＬ）に再懸濁した。細胞懸濁液（９００μＬ）を、ＤＭＳＯ（１００μＬ）を含有する１ｍＬのクライオバイアル（ｃｒｙｏｖｉａｌ）に移した。凍結培地中の細胞が、室温で最小限しか曝露しないように注意した（１０分未満）。クライオバイアルを、次いで、イソプロパノール含有ＣｏｏｌＣｅｌｌに移し、－８０℃で保存した。ＣｏｏｌＣｅｌｌは、温度が１℃／分で安定して低下することを確実にする。２４時間後にクライオバイアルをＣｏｏｌＣｅｌｌから取り出し、次いで長期保存のために液体窒素に移した。各細胞株について、少なくとも４つのアリコートをＬＮ２に貯蔵した。
がん細胞の解凍および継代
ＬＮ２タンクからクライオバイアルを取り出し、中心部が凍結されたまま側部が解凍されるまで室温で維持した。温培地（９ｍＬ）を、部分的に凍結した細胞に滴下した。細胞懸濁液を室温で１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。上清を取り出し、細胞ペレットを１ｍＬ培地に再懸濁した。懸濁液を１００ｍｍ培養プレートに移し、３７℃で２４時間インキュベートした。強く付着したら、細胞に新鮮な培地を与えた。細胞密度がコンフルエントに達するまで、３日ごとに培地の交換を繰り返した。細胞が約８０％コンフルエント（フラスコの表面の８０％が細胞単層で覆われる）に達したとき、継代培養を行った。分割比１：３～１：１０を使用し、実験のための細胞の準備を確実にした。継代培養は、１０継代以下で実施した。
細胞生存アッセイ
細胞１．７＊１０３個／ウェルを、プレーティング後、９６ウェルプレートに四つ組で播種した。薬物を、５μＭおよび１８濃度にわたる２倍希釈（０．００００３８１４６～５μＭ濃度範囲）で加え、用量応答曲線を生成した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者のプロトコールに従って使用して、細胞成長を、薬物処置後１日目、３日目および５日目に評価した。プレートの読み取りには、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ機器を使用した。データは、平均発光（任意の単位）±Ｓ．Ｄ．として表す。
ＩＣ ５０ 計算
細胞生存アッセイを用いて、応答が半減する化合物１（ＫＹＮ－００１）および類似体の濃度を決定した。がん細胞の各処置について、１、２、５、１０および２０μＭの化合物溶液を適用した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７ソフトウェアを使用して、用量応答曲線に適合させた。使用した用量の対数値に対して相対発光単位をプロットし、非線形回帰モデルをデータ分析に使用した。
結果
がん細胞の生存に対する化合物１（ＫＹＮ－００１）および類似体の効果
がん細胞増殖に対する外因的に加えられた化合物の時間依存的および用量依存的効果を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙを使用して評価した。反応が半減する薬物の濃度（ＩＣ５０）を全ての症例で算出した。親化合物１（ＫＹＮ－００１）、８（ＫＹＮ－１１９）および２７（ＫＹＮ－１４９）と比較した化合物１（ＫＹＮ－００１）類似体の阻害作用を表１～５に示す。
化合物８［ＫＹＮ－１１９］は、表１および２で試験した全ての細胞株で評価した化合物の中で最も強力であった（最小ＩＣ５０）。化合物１７［ＫＹＮ－１２０］、２３（ＫＹＮ－１２５）、２９（ＫＹＮ－１２８）および３３（ＫＹＮ－１２６）は、親化合物１よりもわずかに強度が低かった。抗増殖効果の喪失が、化合物２２（ＫＹＮ－１２４）の場合に観察された。
細胞増殖のためのプロトコールを、その小さいＩＣ５０値のより正確な評価を可能にするために、化合物８（ＫＹＮ－１１９）について最適化した。このプロトコールでは、９６ウェルプレートに播種した細胞に１８用量（２倍希釈で０．００００３８１４６～５μＭの範囲）を適用し、処理から１、３および５日後に発光を測定した。１μＭ未満の用量で処理したときに、１日目で１も８も細胞生存に影響を及ぼさないことが注目される。この観察は、＜１μＭの投与量で、化合物１（ＫＹＮ－００１）および化合物８（ＫＹＮ－１１９）が細胞に対して毒性でないことを示唆する。
１［ＫＹＮ－００１］および８［ＫＹＮ－１１９］に対する比較研究を、８３個のがん細胞株で実施した（表３）。１［ＫＹＮ－００１］による強力な活性が、０．０１～０．１μＭの範囲のＩＣ５０値で、以下の細胞株に対して示された：舌ＳＣＣ－１５、ＣＡＬ２７、ＵＰＣＩ：ＳＣＣ０９０、ＳＣＣ－４；平滑筋肉腫ＳＫ－ＵＴ－１Ｂ、ＳＫ－ＬＭＳ－１；膀胱ＵＭＵＣ＿３、ＳＣＡＢＥＲ、５６３７、ＲＴ－１１２；乳房ＭＤＡ－ＭＢ－２３１；肝臓ＳＮＵ－４２３、ＳＮＵ－３９８、Ｈｕｈ７；結合組織肉腫ＴＥ３８１．Ｔ、ＨＴ－１０８０；骨肉腫ＭＧ３、ＫＨＯＳ＿Ｎ／Ｐ；肺ＮＣＩ－Ｈ６６１、ＮＣＩ－Ｈ１２９９、ＮＣＩ－Ｈ２１２６、ＢＥＡＳ－２Ｂ、ＮＣＩ－Ｈ１０４８；下咽頭ＵＰＣＩ：ＳＣＣ１５２；線維肉腫ＳＷ６８４；脂肪肉腫９３Ｔ４４９、９４Ｔ７７８；咽頭ＦＡＤＵ；横紋筋肉腫（Rhabomyosarcoma）ＳＪＣＲＨ３０、ＣＣＬ１６６；腎ＣＣＬ１６６。８［ＫＹＮ－１１９］の活性は、平均して、１［ＫＹＮ－００１］の１０倍強力であった。８［ＫＹＮ－１１９］による非常に強力な活性が、０．００１～０．０１μＭの範囲のＩＣ５０値で、以下の細胞株に対して示された：肺ＮＣＩ－Ｈ２１２６、ＮＣＩ－Ｈ１２９９；膀胱ＲＴ－１１２、５６３７、ＵＭＵＣ＿３；骨肉腫Ｔ１－７３、ＭＧ３；線維肉腫ＳＷ６８４；横紋筋肉腫ＣＣＬ１６６；肝臓ＳＮＵ－３９８；乳房ＭＤＡ－ＭＢ－２３１；腎臓Ｃａｋｉ－１；膵臓ＣＡＰＡＮ－２。８［ＫＹＮ－１１９］によって、０．０１～０．１μＭの範囲のＩＣ５０値の強力な活性が、以下の細胞株に対して示された：膀胱ＳＣＡＢＥＲ、ＨＴ－１１９７、Ｔ２４、Ｊ８２；結腸ＳＷ＿４８０、ＨＴ＿１１６；結合組織肉腫ＨＴ－１０８０；ユーイング肉腫ＨＴＢ－１６６；下咽頭ＵＰＣＩ：ＳＣＣ１５２；腎臓ＡＣＨＮ、ＳＫ－ＮＥＰ－１、７６９－Ｐ、７８６－Ｏ；平滑筋肉腫ＳＫ－ＬＭＳ－１；脂肪肉腫９３Ｔ４４９，９４Ｔ７７８；肝臓ＨｅｐＧ２、Ｈｕｈ７、ＳＮＵ－４７５、ＪＨＨ－６；肺ＮＣＩ－Ｈ６６１、ＮＣＩ－Ｈ１０４８、ＢＥＡＳ－２Ｂ、ＮＣＩ－Ｈ１４３７、ＮＣＩ－Ｈ１５６３、ＮＣＩ－Ｈ１５７３、Ａ５４９；骨肉腫ＫＨＯＳ＿Ｎ／Ｐ、ＳＡＯＳ－２、Ｈｓ８８８．Ｔ、ＨＯＳ＿ＣＲＬ＿１５４３、ＫＨＯＳ＿３１２Ｈ、Ｕ２ＯＳ；膵臓ＰＡＮＣ－１、ＭＩＡ ＰａＣａ－２、ＣＦＰＡＣ；咽頭ＦＡＤＵ；横紋筋肉腫ＴＥ１５９．Ｔ、Ａ－２０４、ＳＪＣＲＨ３０、Ｈｓ７２９；舌ＳＣＣ－１５、ＳＣＣ－４、ＵＰＣＩ：ＳＣＣ０９０、ＣＡＬ２７、ＳＣＣ－９。
化合物８［ＫＹＮ－１２９］、化合物１２［ＫＹＮ－１３０］および化合物１３［ＫＹＮ－１３１］を含む、化合物１［ＫＹＮ－００１］の類似体を、化合物１［ＫＹＮ－００１］および化合物９［ＫＹＮ－１１９］で最適化された細胞増殖プロトコールを使用して、がん細胞生存に対するそれらの効力を試験した。結果を表４に示す。これらの化合物はいずれも９［ＫＹＮ－１１９］より有効ではない。化合物１２［ＫＹＮ－１３０］および化合物１３［ＫＹＮ－１３１］は、３日間の処理で、がん細胞の成長阻害に対して、１［ＫＹＮ－００１］と同様の活性を示した。化合物８［ＫＹＮ－１２９］で、抗増殖効果の全喪失が観察された。
Ａ４９８およびＭＩＡ ＰａＣａ－２がん細胞株に対する１［ＫＹＮ＿００１］および８［ＫＹＮ－１１９］ならびにそれらの類似体のＩＣ５０値（μＭ）の比較評価を、８回にわたる実験で行った（表５Ａおよび５Ｂ）。
Ａ４９８細胞に対して０．１μＭ未満の強力な範囲のＩＣ５０値で示される活性が、化合物３０［ＫＹＮ－１４２］にのみ観察された。０．１～１μＭの中程度の効力範囲の化合物について、活性の順序（高～低）は、以下の通りである：２、３、４、７、８、９、１０、１１、１２、１７、２０、２３、２７、２８、２９、３３、３４、３８［ＫＹＮ－１５５、１３１、１３８、１２０、１３０、１４３、１３６、１３２、１２５、１２８、１１９、１３９、１４６、１４０、１３３、１４７、１４９、１２６］。ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞に対しては、０．００１μＭ未満の非常に強力な範囲のＩＣ５０値で示される活性が、２８［ＫＹＮ－１４３］にのみ観察された。０．０１～０．１μＭの範囲の非常に強力なＩＣ５０値の化合物の活性の順序は、以下の通りである：１、５、８、１０、２０、２７、３０［ＫＹＮ－１４９、１１９、１５３、１４６、１４２、００１、１３１］。０．１～１μＭの強力な範囲でＩＣ５０値を有する化合物は、以下の通りである：２、３、４、９、１１、２３、２９、３２、３４［ＫＹＮ－１３０、１３８、１４７、１３２、１２５、１２８、１３９、１４８、１４０］。
表１～５のＩＣ５０値に基づく化合物１～４９および５１［ＫＹＮ－００１、ＫＹＮ－１１９、ＫＹＮ－１２０、ＫＹＮ－１２４、ＫＹＮ－１２５、ＫＹＮ－１２６、ＫＹＮ－１２８～ＫＹＮ－１３４、ＫＹＮ－１３６～ＫＹＮ－１６９］のがん細胞生存阻害の構造－活性相関（ＳＡＲ）。
Figure 2023507851000086
 リード化合物１［ＫＹＮ－００１］に基づいて、スチルベンコア上の置換基を変化させて化学構造を変化させた類似体を調製して、生物活性、バイオアベイラビリティおよび溶解特性を改善および最適化した。
１［ＫＹＮ－００１］のプレニル置換基（Ｒ１ａ＝プレニル）を有機合成によって変化させて、以下の類似体を得た：４５［ＫＹＮ－１１２］（Ｒ１ａ＝Ｂｒ）、７［ＫＹＮ－１３６］（Ｒ１ａ＝ベンジル）、６［ＫＹＮ－１３４］（Ｒ１ａ＝アリル）、２［ＫＹＮ－１３８］（Ｒ１ａ＝Ｅ－クロチル（（Ｅ）－ブタ－２－エン－１－イル））、３［ＫＹＮ－１３９］（Ｒ１ａ＝Ｚ－クロチル（（Ｚ）－ブタ－２－エン－１－イル））、４［ＫＹＮ－１４０］（Ｒ１ａ＝イソクロチル（ブタ－３－エン－２－イル））。全体的に、全ての変化形が生物活性の低下を示したが（表１、４および５）、Ｅ－クロチル基を有する２［ＫＹＮ－１３８］のみ、１［ＫＹＮ－００１］と同等の生物活性を示した。２［ＫＹＮ－１３８］は、１［ＫＹＮ－００１］よりも親油性が低く、水溶性が約３倍高いことが計算されており、バイオアベイラビリティおよび薬物動態特性が良好な可能性があることが示される。
Ｒ１ｂ置換基を変化させて、以下の類似体を調製した：１［ＫＹＮ－００１］（Ｒ＝ＯＭｅ）：８［ＫＹＮ－１１９］（Ｒ＝ＯＥｔ）、９［ＫＹＮ－１３０］（Ｒ＝プロポキシ）、１０［ＫＹＮ－１３１］（Ｒ＝イソプロポキシ）、１１［ＫＹＮ－１３２］（Ｒ＝トリフルオロメトキシ）、４６［ＫＹＮ－１４５］（Ｒ＝トリフルオロメチル）。メトキシ基をトリフルオロメチル基で置き換えると、試験した細胞株に対する生物活性が完全に失われた。エトキシ基を有する８［ＫＹＮ－１１９］は、８３個の細胞株にわたってがん細胞生存阻害の平均１０倍の増強を示した（表３）。９［ＫＹＮ－１３０］（Ｒ＝プロポキシ）および１０［ＫＹＮ－１３１］（Ｒ＝イソプロポキシ）についてアルキル基のサイズをさらに延ばすと、同等または弱い生物活性をもたらした。これらの化合物は、１［ＫＹＮ－００１］より著しく親油性が高く、水溶性がはるかに低いことも計算される。
１［ＫＹＮ－００１］（Ｒ１ｅ＝ＯＭｅ）の類似体１２［ＫＹＮ－１３３］（Ｒ１ｅ＝ＯＥｔ）は、試験した細胞株から、がん細胞生存阻害が約１０分の１に低下したことが示された。これは、１［ＫＹＮ－００１］からエトキシ基を変化させた８［ＫＹＮ－１１９］で１０倍の増強がみられることと明らかに対照的である。他の１［ＫＹＮ－００１］（Ｒ１ｅ＝ＯＭｅ）の類似体、１５［ＫＹＮ－１５８］（Ｒ１ｅ＝ＮＨＭｅ）、１６［ＫＹＮ－１５７］（Ｒ１ｅ＝ＮＨＭｅ）、４１［ＫＹＮ－１６１］（Ｒ１ｅ＝ＮＨＭｅ）は、非活性または弱い活性という試験結果だった。
１［ＫＹＮ－００１］の類似体を、１［ＫＹＮ－００１］のＲ１ｆ置換基（Ｒ１ｆ＝ＯＨ）を変化させて調製した。ヒドロキシル基をアミノ基で置き換えると、追加の化学構造を付加するための追加の価数が得られる。アミノ基を有する類似体２３［ＫＹＮ－１２５］は、１［ＫＹＮ－００１］と比較して、試験した細胞株に対し、同様であるが全体的に低下した活性を示した。窒素を介して利用可能な追加の価数で、２３［ＫＹＮ－１２５］の一連のアミノ誘導体を、化合物２５、２６、２７、２９、３１、３３、３６［ＫＹＮ－１２６、１２８、１２９、１３７、１４９、１５０、１５１］として調製した。アセトアミド誘導体２９［ＫＹＮ－１２８］（Ｒ１ｆ＝－（ＣＯ）ＣＨ３）は、１［ＫＹＮ－００１］と同様の活性を示し、２つの細胞株で試験したホルムアミド誘導体２７［ＫＹＮ－１４９］（Ｒ１ｆ＝－（ＣＯ）Ｈ）は、ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞に対して０．０１５μＭのＩＣ５０値を示し、１［ＫＹＮ－００１］よりも約５倍強力であった。アセトアミドよりも大きい全てのアミノ誘導体は、全体的に、より弱い阻害を示したか、または不活性であった。１［ＫＹＮ－００１］のＲ１ｆヒドロキシ基をカルボキシ基で置き換えると、Ａ４９８およびＭＩＡ ＰａＣａ－２という２つの細胞株に対して３μＭを超えるＩＣ５０を有する類似体２１［ＫＹＮ－１５４］（Ｒ１ｆ＝ＣＯＯＨ）が得られた。１［ＫＹＮ－００１］のＲ１ｇ水素原子をメチル基で置き換えて得られた類似体１７［ＫＹＮ－１２０］（Ｒ１ｇ＝ＣＨ３）は、試験した６つの細胞株に対して阻害活性が約３分の１に低下した（表２）。追加のヒドロキシル基を有する類似体１８［ＫＹＮ－１５６］（Ｒ１ｇ＝ＯＨ）について、同様の活性の喪失が観察された（（表５Ａ）。１［ＫＹＮ－００１］のＲ１ｆヒドロキシ基を、類似体１９［ＫＹＮ－１６０］（Ｒ１ｇ＝ＯＨ）のように移動させることもまた、試験した細胞株における活性を著しく弱めた。
１［ＫＹＮ－００１］化学構造に関して置換基の単一変化を行った場合、化合物８［ＫＹＮ－１１９］（Ｒ１ｂ＝ＯＥｔ）で観察されるようなＲ１ｄ＝ＯＥｔ、および化合物２７［ＫＹＮ－１４９］（Ｒ１ｆ＝－ＮＨ（ＣＯ）Ｈ）で観察されるようなＲ１ｆ＝ＮＨ（ＣＯ）Ｈの２つの置換基変化が、独立してがん細胞生存阻害を増強することが見いだされた。これらの置換基変化の両方を用いた化合物、２８［ＫＹＮ－１４３］（Ｒ１ｂ＝ＯＥｔ；Ｒ１ｆ＝ＮＨ（ＣＯ）Ｈ）を調製し、Ａ４９８（ＩＣ５０ ０．１８μＭ）細胞株およびＭＩＡ ＰａＣａ－２（ＩＣ５０ ０．０００９４μＭ）細胞株に対して阻害が大幅に増強したことが見出された。これらの阻害値は、Ａ４９８（ＩＣ５０ ０．３６μＭ）細胞株およびＭＩＡ ＰａＣａ－２（ＩＣ５０ ０．０２５μＭ）細胞株に対してより小さい阻害を示した化合物８［ＫＹＮ－１１９］と比較して好ましい。２８［ＫＹＮ－１４３］のＲ１ｅメトキシ基を、類似体４０［ＫＹＮ－１５９］（Ｒ１ｅ＝ＯＨ）のようにヒドロキシル基で置き換えると、試験した２つの細胞株における活性が非常に弱まった（表５Ａ）。類似体３９［ＫＹＮ－１６５］（Ｒ１ｆ＝Ｎ（ＯＨ）（ＣＯ）Ｈ）のような、２８［ＫＹＮ－１４３］のヒドロキシ基のＮ－ヒドロキシ誘導体は、試験した２つの細胞株で、抗がん活性のほぼ完全な喪失をもたらした（表５Ｂ）。
１［ＫＹＮ－００１］のＲ１ｄヒドロキシル基をニトロ基で置き換えると、類似体４２［ＫＹＮ－１６２］（Ｒ１ｄ＝ＮＯ２）が得られ、２つの細胞株に対する抗がん活性がほぼ完全に喪失した（表５Ａ）。Ｒ１ｄニトロ基をアミノ４３［ＫＹＮ－１６３］（Ｒ１ｄ＝ＮＨ２）に変換し、さらにホルムアミド基４４［ＫＹＮ－１６４］（Ｒ１ｄ＝ＮＨ（ＣＯ）Ｈ）に変換した場合、活性の有意な増強は観察されなかった（表５Ａ）。
１［ＫＹＮ－００１］のＲ１ｂヒドロキシル基をアミノ基で置換すると、類似体４７［ＫＹＮ－１６７］（Ｒ１ｂ＝ＮＨ２）が得られ、２つの細胞株に対して不確定な抗がん活性応答が得られた（表５Ｂ）。ホルムアミド誘導体およびアセトアミド誘導体を、それぞれ４８［ＫＹＮ－１６８］（Ｒ１ｂ＝ＮＨ（ＣＯ）Ｈ）および４９［ＫＹＮ－１６９］（Ｒ１ｂ＝ＮＨ（ＣＯ）Ｍｅ）として調製したところ、これらは２つのがん細胞株について、１［ＫＹＮ－００１］と同等の抗がん活性を有すると決定された（表５Ａ）。
Ｒ１ｅおよびＲ１ｆの結合を通じて縮合させた５員複素環を有する８［ＫＹＮ－１１９］の類似体、化合物５１［ＫＹＮ－１６６］および化合物５２［ＫＹＮ－１７１］は、試験した２つの細胞株に対して有意な活性を示さなかった（表５Ａ）。
Figure 2023507851000087
Figure 2023507851000088
Figure 2023507851000089
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Figure 2023507851000091
０．００５％－４．８８×１０－６％－３×１０－８％のＤＭＳＯ濃度を、アッセイにおいて陰性対照としたが、その理由は、これらの希釈が、試験した１８薬物濃度の範囲でのＤＭＳＯの最高濃度、中央濃度、および最低濃度に対応するためである。
ＩＣ５０（μΜ）値は、ｌｏｇ（阻害剤）対応答（４パラメーター）に対応し、用量応答グラフを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８を使用して作成した。
Figure 2023507851000092
Figure 2023507851000093
Figure 2023507851000094
Figure 2023507851000095
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ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏｗアッセイによって評価した、プレーティングの２４時間後の、ＭＩＡ ＰａＣａ＿２膵臓がん細胞の処理（１１希釈液）の３日目。
ＩＣ５０（μΜ）値は、ｌｏｇ（阻害剤）対応答（４パラメーター）に対応し、用量応答グラフを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８を使用して作成した。
化合物２３、２９および３３を調製して、リード抗がん化合物１および８と比較して、向上したバイオアベイラビリティ、薬物動態特性（より最適なｌｏｇＰおよび水溶性）を有する化合物を得た。
当業者であれば、本開示の広い全体的範囲から逸脱することなく、多数の改変および／または修飾が、上述した実施形態になされ得ることを理解するであろう。したがって、本実施形態は全ての点で、例示的なものであって、限定的なものではないと考えられるべきである。
皮膚疾患を処置するための化合物１の評価
目的
ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて皮膚疾患に関連性を有する化合物１、８、２０、２７、２８、３１および３５を評価すること。評価は、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ Ｏｐｅｎ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ、ＵＳＡによって実施された。
具体的目標
１． ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γ刺激初代ヒトケラチノサイトからのＣＣＬ２放出の阻害の判定［アッセイ番号１２８０］ならびに細胞生存に対する効果の判定［アッセイ番号１２４３］。
２． ＩＬ－１７ＡおよびＴＮＦα誘導初代ヒトケラチノサイトからのＩＬ－８放出の阻害の判定［アッセイ番号１２５０］ならびに細胞生存に対する効果の判定［アッセイ番号１２４４］。
３． 抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８被覆ビーズで刺激されたヒトＰＢＭＣからのＩＬ－１７Ａ分泌の阻害の判定［アッセイ番号１３２１］ならびに細胞生存に対する効果の判定［アッセイ番号１３２２］。
４． 抗ＣＤ２／抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８被覆ビーズで刺激されたヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞からのＩＬ－４およびＩＬ－２分泌の阻害の判定［アッセイ番号１２９７、１２９８］ならびに細胞生存に対する効果の判定［アッセイ番号１２９９］。
疾患関連性の概要
１． ケラチノサイトのＣＣＬ２分泌を阻害する化合物は、アトピー性皮膚炎に有効であることが期待され得る。
２． ケラチノサイトＩＬ－８の分泌を阻害する化合物は、乾癬に有効であることが期待され得る。
３． ＩＬ－１７Ａの分泌を阻害する化合物は、乾癬に有効であることが期待され得る。
４． ＩＬ－４の分泌を阻害する化合物は、アトピー性皮膚炎に有効であることが期待され得る。ＩＬ－２はＴ細胞の自己分泌増殖因子であるため、ＩＬ－２分泌も阻害する化合物は、より広範な免疫抑制効果を有する。
結果
化合物２８［ＫＹＮ－１４３］実例濃度効果プロット：
１． ＣＣＬ２放出
図９は、ＣＣＬ２放出の阻害および細胞生存の阻害に対する、様々な濃度の化合物２８の％効果を示す。
考察：化合物２８は、ＣＣＬ２放出の中程度の減少と、細胞生存の同様の低下を示した。理論に束縛されないが、本発明者らは、最大値からの細胞生存の一部のレベルのプラトーが、おそらく細胞毒性に起因するものではなく、代わりに、分子／標的ＭｏＡの一部の可能性があるためと考えている。
２．ＩＬ－８放出
図１０は、ＩＬ－８放出の阻害および細胞生存の阻害に対する、様々な濃度の化合物２８の％効果を示す。
考察：化合物２８は、ＣＣＬ２放出の減少で得られたものと同様に、ＩＬ－８放出の中程度の減少を示した。しかしながら、化合物２８は、このアッセイにおいてＩＬ－８の減少および細胞生存の低下の両方で同様の効果を示した。理論に束縛されないが、本発明者らは、これがおそらくケラチノサイト関連機序を示しているが、ＩＬ－８放出に対する効力は、上述および図９に示されるＣＣＬ２放出に対する効力よりも低いと考えている。
３． ＩＬ－１７Ａ放出
図１１は、ＩＬ－１７Ａ放出の阻害および細胞生存の阻害についての、様々な濃度の化合物２８の％効果を示す。
考察：化合物２８は、ＩＬ－１７Ａ放出の小さい程度の減少を示した。
４． ＩＬ－２およびＩＬ－４放出
図１２は、ＩＬ－２およびＩＬ－４放出の阻害ならびに細胞生存の阻害についての、様々な濃度の化合物２８の％効果を示す。
考察：化合物２８は、ＩＬ－４の放出に対して特異的に、中程度の効果を示し、ＩＬ－２および細胞の増殖に対しては、より小さい程度の効果を示した。理論に束縛されないが、本発明者らは、Ｔ細胞におけるＩＬ－４放出に対して特異的な効果があるようだと考えている。
図１３は、化合物１、８、２０、２７、２８、３１および３５についての濃度応答グラフを示す。
考察
化合物１（ＫＹＮ－００１）、８（ＫＹＮ－１１９）、２０（ＫＹＮ－１４６）、２７（ＫＹＮ－１４９）、２８（ＫＹＮ－１４３）、３１（ＫＹＮ－１５１）、および３５（ＫＹＮ－１５２）は、同様のプロファイルを共有し、より低いＥＣ５０値のより顕著な効果がＣＣＬ２放出アッセイ、続いてＩＬ－８およびＩＬ－４において見出され得る：化合物８および化合物３１を除いて細胞生存の１００％未満の低下が見出されうる（表７、図１３）。試験される分子では、全体的な細胞毒性効果が一般的で、１００％に達し得るが、これらの化合物ではそうではない。このことは、細胞生存に影響を及ぼす、細胞毒性のない特別な作用様式を示している可能性がある。さらに、Ｔ細胞内のＩＬ－４放出には特異的な効果があるように思われるが、それほど強力ではない。化合物２８（ＫＹＮ－１４３）および２７（ＫＹＮ－１４９）は、これらのアッセイにおいて、より強力な分子として際立ち、すぐ後に８（ＫＹＮ－１１９）が続く（表７）。化合物２８（ＫＹＮ－１４３）は、ケラチノサイトＣＣＬ２分泌を、ＥＣ５０４０ｎＭ、最大効力１００％で阻害し、細胞生存を、ＥＣ５０１２４ｎＭ、細胞生存の最大低下６８％で阻害した。化合物２７［ＫＹＮ－１４９］は、ケラチノサイトＣＣＬ２分泌を、ＥＣ５０３２ｎＭ、最大効力１００％で阻害し、細胞生存を、ＥＣ５０４１ｎＭ、細胞生存の最大低下６７％で阻害した。
化合物２８［ＫＹＮ－１４３］は、ＩＬ－１７ＡおよびＴＮＦα誘導初代ヒトケラチノサイトからのＩＬ－８放出を、ＥＣ５０４４ｎＭ、最大効力８５％で阻害し、細胞生存を、ＥＣ５０３５ｎＭ、細胞生存の最大低下８１％で阻害した。化合物２７［ＫＹＮ－１４９］は、ＩＬ－１７ＡおよびＴＮＦα誘導初代ヒトケラチノサイトからのＩＬ－８放出を、ＥＣ５０４６ｎＭ、最大効力７５％で阻害し、細胞生存を、ＥＣ５０３２ｎＭ、細胞生存の最大低下８３％で阻害した。
化合物２８［ＫＹＮ－１４３］は、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８被覆ビーズで刺激されたヒトＰＢＭＣからのＩＬ－１７Ａ分泌を、ＥＣ５０５２６ｎＭ、最大効力７３％で阻害し、細胞生存を、ＥＣ５０６５９ｎＭ、細胞生存の最大低下５４％で阻害した。化合物２７［ＫＹＮ－１４９］および他の候補化合物は、有意に効力が低かった。
抗ＣＤ２／抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８被覆ビーズで刺激されたヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞からのＩＬ－２分泌の阻害については、いずれの候補化合物も、このアッセイでは有効でなかった。
化合物２８［ＫＹＮ－１４３］は、抗ＣＤ２／抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８被覆ビーズで刺激されたヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞からのＩＬ－４分泌を、ＥＣ５０２７８ｎＭ、最大効力８０％で阻害し、細胞生存を、ＥＣ５０２３６０ｎＭ、細胞生存の最大低下６０％で阻害した。化合物２７［ＫＹＮ－１４９］は、抗ＣＤ２／抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８被覆ビーズで刺激されたヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞からのＩＬ－４分泌を、ＥＣ５０５０７ｎＭ、最大効力７９％で阻害し、細胞生存を、ＥＣ５０４３５０ｎＭ、細胞生存の最大低下５２％で阻害した。
全体として、結果から、化合物２８［ＫＹＮ－１４３］および２７［ＫＹＮ－１４９］が、アトピー性皮膚炎および乾癬の有効な処置のためのリード候補であることが示される。
Figure 2023507851000097
Figure 2023507851000098
方法
１．ケラチノサイトＣＣＬ２放出
ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γ刺激初代ヒトケラチノサイトからのＣＣＬ２放出の阻害 Ｌｅｏ Ｐｈａｒｍａオープンイノベーション アッセイ番号１２８０
疾患関連性
炎症性皮膚疾患のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２およびＩＦＮ－γを含むＴ細胞サイトカインによって特徴付けられる。本アッセイでは、ケラチノサイトを、これらのサイトカインの混合物で刺激し、ＣＣＬ２（単球化学誘引タンパク質１（ＭＣＰ－１）とも呼ばれる）の放出を、培養上清中で、近接ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）によって測定する。このアッセイの目的は、試験化合物が、ケラチノサイトによって放出されるＣＣＬ２のレベルを阻害するかどうかを測定することである。ケラチノサイトのＣＣＬ２分泌を阻害する化合物は、アトピー性皮膚炎において有効であると期待され得る。
既知のステロイドであるベタメタゾンは、このアッセイにおけるＣＣＬ２放出を、約１５ｎＭのＥＣ５０および約６０％のＥｍａｘ（適合曲線のプラトー）で阻害する。高いＥｍａｘは、化合物が、ＣＣＬ２分泌を大きな割合で阻害することを示す。低いＥＣ５０値は、化合物が強力で、低濃度で阻害を行うことを示す。
Figure 2023507851000099
方法の詳細
細胞培養：
ＨＥＫａは、成人の皮膚から単離されたヒト表皮ケラチノサイトである。細胞は、１０％のＤＭＳＯを含有する培地中で一次培養段階の終わりに凍結保存されている。滅菌細胞培養作業を適用する。
凍結保存されたＨＥＫａ細胞からの培養の開始：
・ ３７℃の水／ビーズ槽で凍結ＨＥＫａストックのバイアルを解凍する。
・ 細胞懸濁液を３０ｍｌのＴ７５細胞培養フラスコに移す。
・ １５ｍｌを取り出し、２×Ｔ７５（各１５ｍｌ）に分注する。
・ ５～６日後にアッセイを設定するか、または見送る。
ストック培養の維持
凍結保存細胞からの二次培養の樹立の２４～３６時間後に、培養培地を新たな補充培地に交換する。その後の継代培養では、継代培養の樹立の４８～７２時間後に培地を交換する。
・ アッセイでは第３～５継代までしか継代しない。
ＨＥＫａの継代培養
・ ８０％コンフルエントを視察し、確認する
・ 培養培地をフラスコから全て取り出す。
・ フラスコに３ｍｌのＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ溶液を加える。フラスコを揺らし、表面全体が覆われていることを確認する。
・ すぐにフラスコから３ｍｌのＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ溶液を全て取り出す。
・ フラスコに、１ １／２ｍｌ（Ｔ７５）（３ｍｌ Ｔ１７５）の新鮮なＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ溶液を加える。
・ 顕微鏡下で培養物を視察する。細胞が完全に丸くなるまで、約８～１０分間、室温でフラスコをインキュベートする。
・ フラスコを軽くタップして、細胞をフラスコの表面から取り外す。
・ ３～４ｍｌ（Ｔ７５）（７ｍｌ Ｔ１７５）のトリプシン中和剤溶液をフラスコに加え、脱離した細胞を滅菌コニカルチューブに移す。
・ 細胞を１７０×ｇで７～１０分間、遠心分離する。細胞ペレットを観察する。
・ 細胞ペレットを外さないように注意して、上清をチューブから取り除く。
・ ヒドロコルチゾンを含まない（アッセイに使用する場合）、ＨＫＧＳが補充された１５ｍｌの培地（カタログ番号Ｓ－００１－Ｋ）に細胞ペレットを再懸濁させる。細胞を１０ｍｌのピペットで上下させてピペッティングし、確実に均一な細胞懸濁液とする。
・ 懸濁液中の細胞の濃度を決定する。
・ 補充培地中で細胞を希釈し、Ｔ１７５フラスコ中に新たな培養物を播種する。３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気、加湿細胞培養インキュベーターで培養物をインキュベートする。
アッセイ０日目：
・ 上記のように、細胞をトリプシン処理する。
・ ペレットを１０ｍｌのアッセイ培地（ＨＫＧＳキットを含むがヒドロコルチゾンを含まないＥｐｉＬｉｆｅ培地）に再懸濁させる
・ 細胞を３７μｍストレーナーに通して濾過する。
・ 細胞カウンタを使用して細胞をカウントする。
・ ３８４ウェルビュープレート３５００ｃ／ｗ／４０μＬにＨＥＫａ細胞を播種する。
・ 蓋の付いたプレートを、蓋の付いた湿度チャンバー（底部にＨ２Ｏを加えた２４．５×２４．５ｃｍのボックス）内に入れる。
・ プレートを３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気中で一晩インキュベートする。
アッセイ１日目：
・ 化合物含有ソースプレート、すなわち、アッセイプレートに移行させるＤＭＳＯ中の滴定物を調製する。
・ ８０ｎＬの化合物および対照を、ソースプレートからアッセイプレート（細胞を含む）に加える。
・ ４０μＬの刺激物（１０ｎｇ／ｍＬの組換えヒトインターロイキン（ＩＬ）４、１３および２２、ならびに１ｎｇ／ｍＬのインターフェロン－ガンマ）を、補充物を含むが、ヒドロコルチゾンを含まない培地に加える。
・ プレートを３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気中で２日間インキュベートする。
アッセイ３日目：
・ インキュベーションからプレートを取り出し、室温まで３０分間、平衡化する。
・ ８μＬの上清を、ＣＣＬ２検出のための白色プロキシ３８４ウェルプレートに移す。
・ 検出プレートに８μＬの培地を加える。
・ ４μＬのＣＣＬ２ ＨＴＲＦ検出試薬を（白色プロキシ３８４ウェルに）加える。
・ 密封し、４時間インキュベートし、プレートリーダーで読み取る。
データ解析および計算
上清中のＣＣＬ２濃度を、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴法（ＴＲ－ＦＲＥＴ）を使用して測定する。アッセイは、６６５ｎｍ（ＣＣＬ２濃度に比例）および６２０ｎｍ（対照）で蛍光を測定することによって定量化する。６６５／６２０＊１０００の比率を計算する。
％効果
試験化合物がＣＣＬ２放出を阻害する能力を、０．１％のＤＭＳＯ（０％）およびＣＣＬ２放出を完全に阻害する１０μＭのテルフェナジン（１００％）とインキュベートしたケラチノサイトを用いた対照ウェルのシグナルに対して正規化する。
２．ケラチノサイトＩＬ－８放出
ＩＬ－１７ＡおよびＴＮＦα誘導初代ヒトケラチノサイトからのＩＬ－８放出の阻害 ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａオープンイノベーション アッセイ番号１２５０
ｏｐｅｎｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ．ｌｅｏ－ｐｈａｒｍａ．ｃｏｍ
疾患関連性
炎症性皮膚疾患である乾癬は、サイトカインＩＬ－１７ＡおよびＴＮＦαによって特徴付けられる。本アッセイでは、初代ヒトケラチノサイトを、これらのサイトカインの混合物で刺激し、ＩＬ－８（ＣＸＣＬ８とも呼ばれる）の放出を、近接ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）によって、培養上清中で測定する。アッセイの目的は、試験化合物が、ケラチノサイトによって放出されるＩＬ－８のレベルを阻害することができ、細胞に生じる炎症の一部を阻害することができることを示すかどうかを測定することである。
ケラチノサイトＩＬ－８の分泌を阻害する化合物は、乾癬に有効であることが期待され得る。
既知のステロイドであるベタメタゾンは、このアッセイにおいて、約１０ｎＭのＥＣ５０、および約５０％のＥｍａｘ（適合曲線のプラトー）でＩＬ－８放出を阻害する。高Ｅｍａｘは、化合物が、ＩＬ－８分泌を大きな割合で阻害することを示す。低ＥＣ５０値は、化合物が強力であり、低濃度で阻害を行うことを示す。
Figure 2023507851000100
方法の詳細
細胞培養
ＨＥＫａは、成人の皮膚から単離されたヒト表皮ケラチノサイトである（上述のケラチノサイトＣＣＬ２放出について記載された細胞培養方法を参照）。
アッセイ０日目：
・ 上述のように細胞を脱離させる。
・ ペレットを、ＨＫＧＳキットを含むがヒドロコルチゾンを含まない１０ｍｌのＥｐｉＬｉｆｅ培地に再懸濁させる
・ 細胞を３７μｍストレーナーに通して濾過する。
・ 細胞カウンタを使用して細胞をカウントする。
・ 成人のヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）細胞を、３８４ウェルビュープレート３５００ｃ／ｗ／４０μＬに播種する。補充物を含むがヒドロコルチゾンを含まない細胞培地をアッセイ培地として使用する。
・ 蓋の付いたプレートを、蓋の付いた湿度チャンバー（底部にＨ２Ｏを加えた２４．５ｘ２４．５ｃｍのボックス）内に入れる。
・ プレートを３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気中で一晩インキュベートする。
アッセイ１日目：
・ 化合物含有ソースプレート、すなわち、アッセイプレートに移行させるＤＭＳＯ中の滴定物を調製する。
・ アッセイプレートを空にし、２５μＬのアッセイ培地を再び加える。
・ ７５ｎＬの化合物および対照を、ソースプレートからアッセイプレート（細胞を含む）に加える。
・ ２５μＬのアッセイ培地を加え、２時間インキュベートする。
・ アッセイ培地に２５μＬの刺激ミックス（組換えヒトインターロイキン１７Ａおよび腫瘍壊死因子α）を加え、両方のサイトカインの終濃度を１０ｎｇ／ｍＬとする。
・ プレートを３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気中で３日間インキュベートする。
アッセイ４日目：
・ インキュベーションからプレートを取り出し、室温まで３０分間平衡化する。
・ ２μＬの上清を、ＩＬ－８検出のための白色プロキシ３８４ウェルプレートに移す。
・ ２μＬのアッセイ培地を加える
・ ＩＬ－８ ＨＴＲＦミックスを（製造プロトコールに従って）調製し、ウェルあたり２μＬを加える。
・ 密封して３時間インキュベートし、プレートリーダーで蛍光を読み取る。
データ解析および計算
上清中のＩＬ－８濃度を、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴法（ＴＲ－ＦＲＥＴ）を使用して測定する。アッセイは、６６５ｎｍ（ＩＬ８濃度に比例）および６２０ｎｍ（対照）で蛍光を測定することによって定量化する。６６５／６２０＊１０００の比率を、上清中のＩＬ－８の量を表すものとして計算する。
％効果
試験化合物がＩＬ－８放出を阻害する能力を、０．１％のＤＭＳＯ（０％）およびＩＬ－８の放出を完全に阻害する１０μＭのテルフェナジン（１００％）とインキュベートしたケラチノサイトを用いた陰性対照ウェルのシグナルに対して正規化する。
３．ＰＢＭＣ ＩＬ－１７アッセイ
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８被覆ビーズで刺激されたヒトＰＢＭＣからのＩＬ－１７Ａ分泌の阻害。ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａオープンイノベーション アッセイ番号１３２１
疾患関連性
炎症性皮膚疾患である乾癬は、サイトカインＩＬ－１７ＡおよびＴＮＦαによって特徴付けられる。本アッセイでは、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、ＣＤ３およびＣＤ２８に対する抗体で被覆したビーズで刺激してＴ細胞受容体を活性化し、ＩＬ－２３で刺激してＴ－ヘルパー１７活性を促進する。細胞を３日間インキュベートし、次いでＡｌｐｈａＬＩＳＡを使用して培養上清中でＩＬ－１７Ａの分泌レベルを測定し、生細胞の量をレザズリン（ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標））の添加によって測定して、細胞増殖または生存を阻害する化合物を特定する。アッセイの目的は、試験化合物が、ＰＢＭＣによるＩＬ－１７Ａの分泌を阻害するかどうかを測定することである。ＩＬ－１７Ａの分泌を阻害する化合物は、乾癬に有効であることが期待され得る。
本アッセイにおける参照化合物は、カルシニューリン阻害剤タクロリムスであり、約０．３４ｎＭのＥＣ５０および約９０％のＥｍａｘ（適合曲線のプラトー）でＩＬ－１７Ａ放出を阻害する。高Ｅｍａｘは、化合物がＩＬ－１７分泌を大きな割合で阻害することを示す。低ＥＣ５０値は、化合物が強力であり、低濃度で阻害を行うことを示す。
Figure 2023507851000101
方法の詳細
ＰＢＭＣ単離：
・ ＰＢＭＣを、Ｓｅｂｍａｔｅ（登録商標）からの指示書に従ってｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）で遠心分離することによって、新鮮なヒトバフィーコートから単離する。
・ 細胞をスピンダウンし、凍結培地（ＲＰＭＩ１６４０＋２０％ＦＢＳ＋５％ＤＭＳＯ）中に再懸濁する。
・ 細胞を、１つの３８４プレートに合致する細胞８×１０７個／バイアルのアリコートで凍結させる。細胞をＣｏｏｌｃｅｌｌボックスに入れ、－８０℃の冷凍庫に１日間入れる。バイアルを、事前に冷却したボックスで－１５０℃の冷凍庫に移す。
アッセイ１日目：
・ アッセイ培地の調製：ヒトＩＬ－２３、２０ｎｇ／ｍＬ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号１２９０－ＩＬ－０１０）を補充した、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％熱不活化ＦＢＳおよび１％ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ
・ 試験化合物：化合物含有ソースプレート、すなわち、アッセイプレートに移行させるＤＭＳＯ中の滴定物を調製する。
・ ７０ｎＬの化合物および対照を、ソースプレートからアッセイプレートに加える。
・ ２０ｍｌの温アッセイ培地に１バイアルを加えることによって細胞を解凍する。
・ 細胞を１７０Ｇで１０分間遠心分離し、上清を除去し、新鮮な培地に再懸濁する。
・ 細胞を３７μｍストレーナーに通して濾過する。
・ 細胞カウンタを使用して細胞をカウントする。
・ ビーズ（Ｔ細胞活性化／増殖キット－ヒト、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３０－０９１－４４１）：キットの手順に従って抗体（抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８）でビーズを被覆する。
・ １細胞あたり１個のビーズ、細胞２．１ｅ＋０６個／ｍｌで、細胞にビーズを加える。ピペットを使用して、細胞とビーズを慎重に混合する。
・ 細胞／ビーズ混合物を、アッセイプレートに、７０μＬ／ウェル（細胞１．３ｅ＋０５個／ウェル）で播種する。
・ プレートを、蓋の付いた湿度チャンバー（底部にＨ２Ｏを加えた２４．５×２４．５ｃｍのボックス）内に入れる。
・ プレートを３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気中で３日間インキュベートする。
アッセイ４日目：
・ 上清中のＩＬ－１７Ａ濃度を、ａｌｐｈａＬＩＳＡキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬ２１９Ｆ）を使用して測定する。
・ 試料の最適希釈を見つけるために予備試験を行う：対照ウェルからの５μＬの上清を試験し、２時間のみのインキュベーションでＩＬ－１７Ａ ａｌｐｈａＬＩＳＡアッセイを実行する。
・ データが得られたら、インキュベーションからアッセイプレートを取り出し、室温まで３０分間平衡化させる。
・ ５μＬまたは補正された量の上清を３８４プロキシプレートに移す。
・ ５μＬのａｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズを加える。
・ 室温で１時間インキュベートする。
・ ５μＬのドナービーズを加える。
・ 光から保護して室温で一晩インキュベートする。
・ ７μＬのＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ試薬（レザズリン）／ウェルをアッセイプレートに加え、３７℃／５％ＣＯ２で２～４時間インキュベートする。ウェルの蛍光を測定する（Ｅｘ６１５／Ｅｍ５３５）。
アッセイ５日目：
・ プレートリーダーでａｌｐｈａＬＩＳＡプレートを読み取る。
データ解析および計算
上清中のＩＬ－１７Ａ濃度を、ａｌｐｈａＬＩＳＡキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＡＬ２１９Ｆ）を使用して測定する。
％効果 ＩＬ－１７：
試験化合物がＩＬ－１７Ａ放出を阻害する能力を、毒性化合物であるテルフェナジンで処理された陰性対照ウェルのシグナルに対して正規化する。
ウェル内の生細胞のレベルを、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標）の添加によって測定し、生細胞内のレザズリンからレゾルフィンへの変換（蛍光）を測定する。
％効果 生存／増殖：
試験化合物が生存／増殖に及ぼす効果を、毒性化合物であるテルフェナジンで処理した陰性対照ウェルにおけるＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅシグナルに対して正規化する。
４および５．Ｔ細胞ＩＬ－２＆ＩＬ－４アッセイ
抗ＣＤ２／抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８被覆ビーズで刺激したヒトＣＤ４陽性Ｔ細胞からのＩＬ－４およびＩＬ－２分泌の阻害。ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａオープンイノベーション アッセイ番号１２９７、１２９８、１２９９。
疾患関連性
炎症性皮膚疾患であるアトピー性皮膚炎は、Ｔ細胞サイトカインＩＬ－４、ＩＬ－１３およびＩＬ－２２によって特徴付けられる。本アッセイにおいて、ヒトＴ細胞を、ＣＤ２、ＣＤ３およびＣＤ２８に対する抗体で被覆したビーズで刺激し、Ｔ細胞受容体を活性化する。次いで、ＩＬ－４の分泌レベルを、電気化学発光（ＭＳＤキット、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して培養上清中で測定し、ＩＬ－２を近接ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）によって測定し、生細胞の量を、レザズリン（ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標））の添加によってＴ細胞増殖または生存を阻害する化合物を特定することによって測定する。アッセイの目的は、試験化合物がＴ細胞によるＩＬ－４の分泌を阻害することができ、皮膚に生じる炎症の一部を阻害することができることを示すかどうかを測定することである。
ＩＬ－４の分泌を阻害する化合物は、アトピー性皮膚炎に有効であることが期待され得る。ＩＬ－２はＴ細胞の自己分泌増殖因子であるため、ＩＬ－２分泌も阻害する化合物は、より広範な免疫抑制効果を有する。既知のステロイドであるベタメタゾンは、このアッセイにおけるＩＬ－４放出を、およそ１５ｎＭのＥＣ５０、およびおよそ８０％のＥｍａｘ（適合曲線のプラトー）で阻害する。高Ｅｍａｘは、化合物がＩＬ－４分泌を大きな割合で阻害することができることを示す。低ＥＣ５０値は、化合物が強力であり、低濃度で阻害を行うことができることを示す。
主要アッセイパラメーター
Figure 2023507851000102
方法の詳細
ＣＤ４＋ Ｔ細胞単離：
・ 末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、Ｓｅｂｍａｔｅ（商標）（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ）からの指示書に従ってｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ（登録商標）で遠心分離することによって、新鮮なヒトバフィーコートから単離する。
・ 細胞を３０ｍｌのＰＢＳ＋２％血清中に再懸濁し、カウントする。
・ ＣＤ４陽性Ｔ細胞を、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）ヒトＣＤ４＋ Ｔ細胞分離キット（カタログ番号１７９５２）を使用し、製造業者のプロトコールに従って、新たに分離したＰＢＭＣから単離する。
・ 細胞をスピンダウンし、凍結培地（Ｘ－ｖｉｖｏ１５＋１０％ＦＢＳ＋５％ＤＭＳＯ）中に再懸濁する。
・ 細胞を、１つの３８４プレートに合致する細胞３×１０７個／バイアルのアリコートで凍結させる。細胞をＣｏｏｌｃｅｌｌボックスに入れ、－８０℃の冷凍庫に１日置いた後、事前に冷却したボックスで－１５０℃の冷凍庫に移す。
アッセイ１日目：
・ アッセイ培地の調製：５００ｍｌのＸ－Ｖｉｖｏ １５＋５ｍｌのＧｌｕｔａｍａｘ（２ｍＭ最終）＋５ｍｌのｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ（１００Ｕ／ｍｌ最終）。
・ ３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８８９８６）のウェルに５μＬの培地を加える。
・ ＣＤ４＋細胞：－１５０℃の冷凍庫から凍結した細胞を３７℃の槽中で解凍し、細胞を１０ｍｌの培地にピペッティングする。１７０ｇで１０分間スピンする。
・ ペレットを細胞２．５×１０７個あたり３．５ｍＬに再懸濁し、プレートにウェルあたり１０μＬで加える（細胞４００００個／ウェル）
・ 試験化合物：化合物含有ソースプレート、すなわち、アッセイプレートに移行させるＤＭＳＯ中の滴定物を調製する。
・ ２５ｎＬの化合物および対照を、ソースプレートからアッセイプレート（細胞を含む）に加える。
・ ビーズ（Ｔ細胞活性化／増殖キット－ヒト、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号１３０－０９１－４４１）：キットの手順に従って、ビーズを抗体で被覆する。
・ 陰性対照以外の各ウェルに１０μＬのビーズを加える。１細胞あたり１個のビーズ。陰性対照に１０μＬの培地を加える。
・ プレートを３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気中で２日間インキュベートする。
アッセイ３日目：
・ インキュベーションからプレートを取り出し、室温まで３０分間、平衡化する。
・ １０μＬの上清中のＩＬ－４濃度を、製造業者のプロトコールに従ってＭＳＤ ＩＬ－４ ３８４－プレートキット（カスタムメイド）を使用して、測定する。
・ 上清中のＩＬ－２濃度を、ＩＬ－２ ＨＴＲＦキット、ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＨＩＬ０２ＰＥＨによって測定する。
・ ４μＬの培地を白色プロキシ３８４ウェルプレートに加える。
・ １μＬの上清を加える。
・ ４μＬのｍＨＴＲＦミックス（それぞれ、２／３再構成緩衝液および１／３アッセイ培地で１：３００希釈される）を加える。
・ １７０ｇで１分間、プレートをスピンする。
・ 密封し、一晩インキュベートし、プレートリーダーで蛍光を読み取る。
・ 生存細胞の量を、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標）試薬により測定する。
・ アッセイプレートに、２．５μＬのＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ／ウェルに対応する１５μＬの希釈プレストブルー（登録商標）試薬（レザズリン）を加える。
・ ３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。ウェルの蛍光を測定する（Ｅｘ６１５／Ｅｍ５３５）。
データ解析および計算
上清中のＩＬ－４濃度を、電気化学発光（ＭＳＤキット、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して測定する。上清中のＩＬ－２濃度を、ホモジニアス時間分解蛍光共鳴法（ＴＲ－ＦＲＥＴ）を使用して測定する。アッセイは、６６５ｎｍ（ＩＬ－２濃度に比例）および６２０ｎｍ（対照）で蛍光を測定することによって定量化する。６６５／６２０＊１０００の比率を計算する。
ＩＬ－２およびＩＬ－４についての％効果：
ＩＬ－４およびＩＬ－２放出を阻害する試験化合物の能力を、非刺激Ｔ細胞を含む陰性対照ウェルにおけるシグナルに対して正規化する。
ウェル内の生細胞のレベルを、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（登録商標）の添加によって測定し、生細胞内のレザズリンからレゾルフィンへの変換（蛍光）を測定する。
生存／増殖についての％効果：
試験化合物が生存／増殖に及ぼす効果を、毒性化合物であるテルフェナジンで処理した陰性対照ウェルにおけるＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅシグナルに対して正規化する。
ｅｘ ｖｉｖｏ研究：腫瘍学的薬物に対する患者の応答の予測
ＲＯＫ－ＤＲＰＳ－００１－薬物応答の概要（２０２０年６月１９日）
多形膠芽腫（ＧＢＭ）薬物応答パイロット
ＫＩＹＡＴＥＣ，Ｉｎｃ．、米国サウスカロライナ州グリーンビル（Ｇｒｅｅｎｖｉｌｌｅ、Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）
１．プロジェクトの詳細／概要
このプロジェクトは、以前に解離および凍結保存された３つのＧＢＭ試料における３つのＲＯＫｉＴ Ｐｈａｒｍａ試験薬剤およびテモゾロミドについてのｅｘ ｖｉｖｏ薬物応答スクリーニングを含む。
２．技術的実施
２．１ 以前に処理された３つのＧＢＭ患者試料を、この研究で使用するために選択した。
Figure 2023507851000103
 ２．２ １～２バイアルの各試料を解凍し、細胞を１試料あたり１つの３８４ウェルプレートに３Ｄスフェロイドとして播種した。
２．３ 播種の２４時間後に、全てのウェルの画像を撮影し、薬物／対照を加えた。
・ 試験化合物：ＫＹＮ－００１、ＫＹＮ－１４６、ＫＹＮ－１４９。１００μＭから開始して０．００５μＭで終了する１：３希釈の１０点用量曲線
・ ビヒクル：培地＋０．５％ＤＭＳＯ、培地＋１％ＤＭＳＯ
・ 陽性対照：１０％ＤＭＳＯおよび２％ＤＭＳＯ
・ ビヒクルのみを含有し、細胞を含まないウェルをブランクとして使用した。
２．４ 細胞生存を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ ３Ｄアッセイを用いた薬物処置の４日後に測定した。
・ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬の添加前に、全てのウェルの画像を撮影した。
２．５ 生データのブランクおよび異常値（ソフトウェア分析によって定義され、生データファイルにおいて赤色で強調表示される）の除去後、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍの非線形回帰（未処理対照に対して正規化）を使用してＩＣ５０値を決定した。
・ ＩＣ５０値はμＭで表し、細胞生存が半減する薬物濃度と定義する。
３．実験結果のまとめ
３．１ 試験化合物およびＴＭＺに対する薬物応答を下記の表に示す。
Figure 2023507851000104
３．２ ＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ、相対発光量）は、それぞれのＧＢＭ試料由来の細胞について高い値であり、アッセイ期間を通じた増殖／生存性を示す。
３．３ Ｚ因子は、全ての試料および薬物についての成功したアッセイを反映した。
３．４ ＴＭＺ応答：
・ ＮＲ：不応答者
・ ＭＲ：中程度の応答者
・ Ｒ：応答者
考察
本試験で使用した３つのＧＢＭ細胞試料、すなわち、ＢＮＡ９９、ＢＮＢ０４、およびＢＮＢ１８は、図１４に示されるように、３Ｄスフェロイドに成長したときに、３つの異なる成長特性を示した。これらの細胞は、臨床薬物テモゾロミド（ＴＭＺ）に対して、耐性（ＢＮＡ９９）、中程度の耐性（ＢＮＢ０４）、および感受性（ＢＮＢ１８）にわたる。試験化合物１、２０および２７の存在下で、３つの細胞株全てのスフェロイドを破壊し、細胞死を引き起こさせ、培地中に分散させた。これらの事象は、生細胞のＡＴＰレベルの測定による細胞生存の定量のために使用したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬の添加前に撮影した画像（図１４）から明確に実証された。
試験化合物は、感受性株ＢＮＢ１８において、マイクロモル未満の範囲のＩＣ５０値(ＩＣ５０＝０．６３μＭ）の２７で、中程度から強度のこれらのＧＢＭ３Ｄスフェロイド細胞試料の阻害を示した。予測されるように、試験化合物は、感受性ＧＢＭ株ＢＮＢ１８に対しては活性であったが、ＢＮＢ０４スフェロイドに対しては活性が低く、ＢＮＡ９９スフェロイドに対しては活性がはるかに低かった。それにもかかわらず、試験化合物、特に２７は、ＴＭＺ耐性細胞（ＢＮＡ９９）に対してＩＣ５０値８．８６μＭで比較的活性であることが示され、一方、ＴＭＺは、この細胞株に対して応答を示さなかった。
この研究の結果は、試験化合物、特に２７が、新たな抗がん薬開発の有望な候補であることを明らかにする。
まとめ
・ ｚ因子およびＲＬＵシグナルに基づいて、全ての薬物および試料についてアッセイが成功した
・ ＩＣ５０値は、３つの試料全てについて、ＫＹＮ－００１、ＫＹＮ－１４６、およびＫＹＮ－１４９に対する感受性の変化を示した。
・ ＴＭＺの応答は、３つの応答カテゴリーにわたって、３つの試料全てについて変化した。
・ スフェロイドの明視野画像は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ結果と一致する（データ示さず）。
・ ２７［ＫＹＮ－１４９］は、３つのＧＢＭ ３Ｄスフェロイド試料タイプ（ＮＲ、ＭＲ、およびＲ）の全てに対して、１［ＫＹＮ－００１］、２０［ＫＹＮ－１４６］よりも有効である。
参照：
Shuford, S., et al., 2019. Prospective Validation of an Ex Vivo, Patient-Derived 3D Spheroid Model for Response Predictions in Newly Diagnosed Ovarian Cancer, Nature Scientific Reports, 9:11153 | https://doi.org/10.1038/s41598-019-47578-7
化合物２７［ＫＹＮ－１４９］最大許容用量－ＬＤ／５０ 単回用量経口投与の報告
評価は、Ｋｙｎａｎ Ｐｈａｒｍａ、ＵＳＡによって実施された。
研究の目的
化合物２７の毒性および忍容性に関する最初の情報を確認すること。
研究計画：
５匹のＢａｌｂＣマウスに、最大用量２０００ｍｇ／ｋｇの経口製剤の単回投与を行った。５日間、観察を行った。
実験者：Ｔｉｚｉａｎａ Ｐａｌｕｍｂｏ、Ｍａｔｔ Ｋｉｏｓｅａ
試験の日付：２０２０年６月８日～１２日
方法
化合物２７を秤量し、Ｓ１に使用したのと同じＳＥＤＤＳビヒクルに希釈した。ＳＥＤＤＳビヒクルは、以下の成分で構成されている。
・ Ｌａｂｒａｓｏｌ（３０％）
・ ＰＥＧ－４００（２０％）
・ Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒｅ ＲＨ－４０（３０％）
・ Ｌａｂｒａｆｉｌ（２０％）
ＳＥＤＤＳ中の２７の濃度は、２００ｍｇ／ｍＬであり、これは、２００ｕｌを投与された２０ｇマウスについての２０００ｍｇ／ｋｇの経口用量と換算される。５匹のマウスに経口投与し、毒性による徴候を最初の１時間において慎重に観察し、その後５日間にわたって散発的に観察した。
結果：
５匹のマウスは全て生存し、苦痛の直接的徴候は示さなかった。残りの観察日数の間、苦痛またはその他の不快は記録されなかった。
結論：
ＬＤ／５０研究の結果は、化合物２７が所与の製剤において高い経口許容性を有することを示す。２０００ｍｇ／ｋｇは、ＦＤＡの推奨に従って毒性効果を試験するために推奨される最大用量である。
Ｂ１６Ｆ１０異種移植マウスにおける化合物２７［ＫＹＮ－１４９］の効果の予備的調査。
評価は、Ｋｙｎａｎ Ｐｈａｒｍａ、ＵＳＡによって実施された。
目的
・ ２７の経口投与が動物の健康に及ぼす影響を、観察および評価する。
・ 組織（血漿、腫瘍、肝臓、脾臓、および脳）中の２７のレベルを定量化して、化合物の生物学的蓄積および分布を評価する。
方法
７～８週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの右脇腹にＢ１６Ｆ１０細胞（細胞２５×１０５個／マウス）を皮下注射した。マウス（ｎ＝１０）を２群に分け、２７（処置群）またはビヒクル（対照群）の経口懸濁液を、１５日間、毎日投与した。処置群には、２７の懸濁液を９００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。対照群には、ビヒクル懸濁液（ＳＥＤＤＳ）を与えた。測定は、０日目、９日目および１５日目にのみ実施した。最終処置から３時間以内に組織（血漿、腫瘍、肝臓、脾臓、および脳）を採取した。その後、組織病理学のための腫瘍組織の生検を得た。
処置マウスおよび対照マウスの両方の腫瘍からの組織試料をホルマリンで固定した。これらの腫瘍試料の組織病理学的検査は、Ｌｏｒｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ＣＡ、ＵＳＡによって行われた。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光法を使用して、異なる組織中の２７の濃度を測定した。
結果
マウスは、９００ｍｇ／ｋｇの２７で、毒性の影響による徴候を示さなかった。異なる組織における２７の濃度は、表１に示すように決定され、図１ＡおよびＢに示すようにグラフで提示される。
Figure 2023507851000105
図１５ 処置マウスから単離した異なる組織試料における２７の濃度。マウスに、ＳＥＤＤＳ懸濁液中の９００ｍｇ／ｋｇの２７またはビヒクル（対照）を、１５日間、毎日経口投与した。
図１に示されるように、化合物２７の濃度は、異なる組織で様々に分布していることが見出された。化合物２７の血漿レベルが低いことは、化合物がアルブミン等の血漿タンパク質に結合していると説明することができる。
腫瘍試料の組織化学分析
予備的調査では、２７で処置した５匹のマウスからの５つの生検試料のうち２つが、以下に詳述するような黒色腫を示すことが明らかになった。
処置１
病変は、真皮と組織層の奥深くに位置していることがわかった。ところどころに色素沈着した細胞質を有する、多形性の丸い細胞で構成された一面が存在した。これらの細胞は、主に変性または壊死しており、隣接領域が溶解壊死していた（図１６）。末梢部には炎症細胞の混在が認められた。
処置２
病変は、表面および中部の真皮に位置していることがわかった。ところどころに色素沈着した細胞質を有する、多形性の丸い細胞で構成された一面が存在し、その周りは溶解壊死していた（図１６）。末梢部には炎症細胞の混在が認められた。
処置１および２のマウス由来の腫瘍試料の組織化学分析
これらの２つの腫瘍は、０日目から９日目まで急速に成長する黒色腫を含有した。その後、１０日目より後に腫瘍は縮小し、それがおそらく化合物２７の効果であることを示した（図１６）。
処置３、４および５のマウスからの試料の組織化学分析
これらの試料の組織化学分析により、軽度の単核炎症を伴って皮下および組織層に拡大している主なメラノサイトが明らかになった（図１７）。これらの所見は、表８および図１８に示されるように腫瘍成長が欠如していることと一致する。
Figure 2023507851000106
 図１８ ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて異種移植された黒色腫Ｂ１６Ｆ１０に対する化合物２７の効果。
組織病理学的結論
・ ２つの薬物投与腫瘍（処置１および処置２）を除いて、他の試料は、丸い細長い核を有し、有糸分裂活性を有しない高色素メラノサイトであった。
・ 組織学的に悪性腫瘍が観察されていないそれらの試料では、最初から悪性腫瘍が発生していなかったか、または悪性組織が採取および収集されていなかった可能性がある。
・ 分析された組織のほとんどは、メラノサイトから構成されていたが、２つの処置された組織は、壊死および変性した黒色腫を含有しており、おそらく処置の効果であることを示している。対照の未処置組織において黒色腫が欠如していることは、これらの所見を混乱させる。
全体的な結論
結論として、本研究では、化合物２７を経口投与した場合、毒性が低く、脳に蓄積する傾向が高いことが示された。これは、化合物の高い親油性によって説明することができる。
腫瘍試料の組織化学分析により、２７で処置した５匹のマウスのうち２匹において、異種移植した黒色腫細胞が溶解され、および／または壊死を受けたことが明らかになり、ｉｎ ｖｉｖｏでの黒色腫の処置における化合物２７の可能性のある効力が示された。しかしながら、２７の薬物動態のさらなる詳細を決定し、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗がん効力を評価するために、さらなる研究が必要である。

Claims (54)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023507851000107
     （式中、
    Ｒ１ａは、独立して、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニルまたは２－アルキニルであり、
    Ｒ１ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
    Ｒ１ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＳＲ２であり、
    Ｒ１ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
    Ｒ１ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆもしくはＲ１ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
    または、Ｒ１ｅが、独立して、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ１ｆの窒素が前記カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
    Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、またはＣＯＣＯＯＲ４であり、ｎは、０、１または２であり、
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである）の化合物を合成する方法であって、
    ｉ）式（ＩＩ）（モジュールＡ）の化合物を式（ＩＩＩ）（モジュールＢ）の化合物とカップリングして、式（ＩＶ）（モジュールＣ）の化合物を得るステップ
    Figure 2023507851000108
     （式中、
    式ＩＩ（モジュールＡ）では、
    Ｒ２ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３であり、
    Ｒ２ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
    Ｒ２ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｘは、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、前記ハロゲン化物が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
    Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
    式ＩＩＩ（モジュールＢ）では、
    Ｒ３ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
    Ｒ３ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ３ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆもしくはＲ３ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
    またはＲ３ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ３ｆがＮＨ２である場合、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆが、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ３ｆの窒素が、前記カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ３ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
    Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
    式ＩＶ（モジュールＣ）では、
    Ｒ４ｂは、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３であり、
    Ｒ４ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
    Ｒ４ｄは、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＯＲ３、ＮＯ２またはＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ４ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＨもしくはＳＲ２であり、
    Ｒ４ｆは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ４ｇは、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆもしくはＲ４ｇの１つ以下は、Ｈであり得、
    またはＲ４ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ４ｆがＮＨ２である場合、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆが、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ４ｆの窒素が前記カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ４ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
    Ｒ２は、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
    Ｒ３は、独立して、Ｈ，ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
    Ｘは、ハロゲン化物、ヒドロキシル基であり、前記ハロゲン化物が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
    前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択される）を含む、方法。
  2. 式（ＩＩ）および（ＩＶ）におけるＸが、ハロゲン化物である、請求項１に記載の方法。
  3. 式（ＩＩ）および（ＩＶ）におけるＸが、ヒドロキシルである、請求項１に記載の方法。
  4. 式（ＩＶ）の前記化合物が、以下
    ａ）Ｒ１ａ－置換ボロン酸化合物またはエステル、
    ｂ）Ｒ１ａ－置換トリフルオロボレート化合物または
    ｃ）Ｒ１ａ－置換有機スタンナン化合物
    の１つとのカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の前記化合物を形成し、
    Ｒ１ａが、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニルまたは２－アルキニルからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  5. 前記ヒドロキシル基が、トリフレート（トリフルオロメチルスルホネート）基に変換されて、式（ＩＶ）のトリフレートを形成し、式（ＩＶ）の前記トリフレートが、以下
    ａ）Ｒ１ａ－置換ボロン酸化合物またはエステル、
    ｂ）Ｒ１ａ－置換トリフルオロボレート化合物または
    ｃ）Ｒ１ａ－置換有機スタンナン化合物
    の１つとのカップリング反応を受けて、式（Ｉ）の前記化合物を形成し、
    Ｒ１ａが、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニルまたは２－アルキニルからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
  6. 前記Ｒ１ａ－置換ボロン酸化合物が、Ｒ１ａ－置換ボロン酸ピナコールエステルである、請求項４または５に記載の方法。
  7. 前記Ｒ１ａ－置換有機スタンナン化合物が、Ｒ１ａ－置換トリブチルスタンナンである、請求項４または５に記載の方法。
  8. 前記Ｒ１ａ－置換トリフルオロボレート化合物が、カリウムＲ１ａ－置換トリフルオロボレートである、請求項４または５に記載の方法。
  9. Ｒ１ａが、アリル、クロチル、プレニル、ベンジルまたは２－アルケニルからなる群から選択される、請求項４から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. Ｒ１ａが、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２およびＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択されるプレニル基である、請求項４から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記Ｒ１ａ－置換ボロン酸化合物が、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル、クロチルボロン酸ピナコールエステル、アリルボロン酸ピナコールエステルおよびベンジルボロン酸ピナコールエステルを含む群から選択される、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記カップリング反応が、パラジウム化合物により触媒される、請求項４から１０のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記カップリング反応が、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）からなる群から選択されるパラジウム化合物により触媒される、請求項４から１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記カップリング反応が、塩基の存在下でパラジウム触媒により触媒される、請求項４から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）を含むアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、およびトリエチルアミンを含むアルキルアミンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  16. 式（ＩＶ）の前記化合物が、塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）により触媒されるＲ１ａ－置換ボロン酸ピナコールエステルとのカップリング反応を受け、Ｒ１ａが、プレニル、クロチル、アリルまたはベンジル基から選択される、請求項４から５、および６のいずれか一項に記載の方法。
  17. 式（ＩＶ）の前記化合物が、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）により触媒されるＲ１ａ－置換トリブチルスタンナンとのカップリング反応を受け、Ｒ１ａが、プレニル、クロチル、アリルまたはベンジル基から選択される、請求項４から５、および７のいずれか一項に記載の方法。
  18. 式（Ｉ）では、
    Ｒ１ａが、独立して、アリル、クロチル、プレニル、ベンジルまたは２－アルケニルであり、
    Ｒ１ｂが、独立して、ＯＨ、ＯＲ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
    Ｒ１ｃがＨであり、
    Ｒ１ｄが、独立して、ＯＨ、ＮＨＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＨまたはＮＯ２であり、
    Ｒ１ｅが、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＨもしくはＳＲ２であり、
    Ｒ１ｆが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）もしくはＣＯＯＨであり、
    Ｒ１ｇが、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆもしくはＲ１ｇの１つ以下が、Ｈであり得、
    またはＲ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが、カルボニル基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ１ｆの窒素が前記カルボニル基と、Ｒ１ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
    Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、またはＣＯＣＯＯＲ４であり、ｎが、０、１または２であり、
    Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    式ＩＩ（モジュールＡ）では、
    Ｒ２ｂが、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２ｃがＨであり、
    Ｒ２ｄが、独立して、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｘが、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、前記ハロゲン化物が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
    Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチルまたはＯ－保護基であり、
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
    式ＩＩＩ（モジュールＢ）では、
    Ｒ３ｅが、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３ ＮＭｅＲ３もしくはＳＲ２であり、
    Ｒ３ｆが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ３ｇが、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆもしくはＲ３ｇの１つ以下が、Ｈであり得、
    またはＲ３ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ３ｆがＮＨ２である場合、Ｒ３ｅおよびＲ３ｆが、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ３ｆの窒素が前記カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ３ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
    Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
    式ＩＶ（モジュールＣ）では、
    Ｒ４ｂが、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
    Ｒ４ｃがＨであり、
    Ｒ４ｄが、独立して、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２またはＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３であり、
    Ｒ４ｅが、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＨもしくはＳＲ２であり、
    Ｒ４ｆが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨもしくはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ４ｇが、独立して、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆもしくはＲ４ｇの１つ以下が、Ｈであり得、
    またはＲ４ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ４ｆがＮＨ２である場合、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆが、カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ４ｆの窒素が前記カルボニル基もしくは（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ４ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
    Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、
    Ｒ３が、独立して、Ｈ，ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
    Ｘが、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、前記ハロゲン化物が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 式（Ｉ）では、
    Ｒ１ａが、独立して、クロチル、プレニル、ベンジル、２－アルケニルであり、
    Ｒ１ｂが、独立して、ＣＦ３またはＯＲ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
    Ｒ１ｃがＨであり、
    Ｒ１ｄが、独立して、ＯＨ、ＮＨＲ３またはＮＯ２であり、
    Ｒ１ｅが、独立して、ＯＲ２、ＮＨＲ３もしくはＮＭｅＲ３もしくはＳＲ２であり、
    Ｒ１ｆが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）もしくはＣＯＯＨであり、
    Ｒ１ｇが、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    またはＲ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｅおよびＲ１ｆが、カルボニル基を含有する５もしくは６員複素環式環を形成し、その結果Ｒ１ｆの窒素が前記カルボニル基と、Ｒ１ｅの酸素もしくは窒素へと架橋され、
    Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、またはＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり、ｎ＝０、１または２であり、
    式ＩＩ（モジュールＡ）では、
    Ｒ２ｂが、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３であり、
    Ｒ２ｃが、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
    Ｒ２ｄが、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｘが、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、前記ハロゲン化物が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
    Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチルまたはＯ－保護基であり、
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
    式ＩＩＩでは、
    Ｒ３ｅが、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、（ＣＯ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＨまたはＳＲ２であり、
    Ｒ３ｆが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３であり、
    Ｒ３ｇが、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯを保護している場合、Ｏ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２またはＣＯＣＨ２ＮＨ２であり、
    式ＩＶでは、
    Ｒ４ｂが、独立して、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
    Ｒ４ｃがＨであり、
    Ｒ４ｄが、独立して、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨ（ＣＯ）Ｈであり、
    Ｒ４ｅが、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３またはＳＲ２であり、
    Ｒ４ｆが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２またはＮＨＲ３であり、
    Ｒ４ｇが、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
    Ｘが、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、前記ハロゲン化物が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  20. 式（Ｉ）では、
    Ｒ１ａが、独立して、アリル、クロチル、プレニル、ベンジルであり、
    Ｒ１ｂが、独立して、ＯＲ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
    Ｒ１ｃがＨであり、
    Ｒ１ｄが、独立して、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈであり、
    Ｒ１ｅが、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、（ＣＯ）Ｈ、ＳＭｅであり、
    Ｒ１ｆが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨであり、
    Ｒ１ｇが、Ｈ、アルキル、ＯＨ、ＯＲ２であり、
    Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり、ｎが、０、１または２であり、
    式ＩＩでは、
    Ｒ２ｂが、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２ｃがＨであり、
    Ｒ２ｄが、独立して、ＯＨまたはＮＨ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｈであり、
    Ｘが、ハロゲン化物またはヒドロキシル基であり、前記ハロゲン化物が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
    ハロゲン化物が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択され、
    Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、（ＣＯ）Ｍｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    式ＩＩＩでは、
    Ｒ３ｅが、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３またはＳＲ２であり、
    Ｒ３ｆが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２またはＮＨＲ３であり、
    Ｒ３ｇが、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２が、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯを保護している場合、Ｏ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、（ＣＯ）Ｍｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２またはＣＯＣＨ２ＮＨ２であり、
    式ＩＶでは、
    Ｒ４ｂが、独立して、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ４ｃがＨであり、
    Ｒ４ｄが、独立して、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨ（ＣＯ）Ｈであり、
    Ｒ４ｅが、独立して、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３またはＳＲ２であり、
    Ｒ４ｆが、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２またはＮＨＲ３であり、
    Ｒ４ｇが、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、（ＣＯ）Ｍｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３が、独立して、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２であり、
    Ｘが、ハロゲン化物（Ｈａｌ）またはヒドロキシル基であり、前記ハロゲン化物が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  21. 式（Ｉ）による化合物が、
    Figure 2023507851000109
    Figure 2023507851000110
    Figure 2023507851000111
    Figure 2023507851000112
    Figure 2023507851000113
     からなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  22. 式（Ｉ）では、
    Ｒ１ａが、アリル、クロチル、プレニル、ベンジルまたは２－アルケニルであり、
    Ｒ１ｂが、ＯＲ２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｈであり、
    Ｒ１ｃがＨであり、
    Ｒ１ｄがＯＨであり、
    Ｒ１ｅがＯＲ２であり、
    Ｒ１ｆが、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
    Ｒ１ｇがＨであり、
    Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔ－ブチルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２またはＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
    式ＩＩでは、
    Ｒ２ｂが、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２ｃがＨであり、
    Ｒ２ｄが、ＯＨまたはＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｈであり、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
    Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、または、Ｒ２がＯに付着している場合、Ｏ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    式ＩＩＩでは、
    Ｒ３ｅが、ＯＨ、ＯＲ２であり、
    Ｒ３ｆが、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
    Ｒ３ｇが、Ｈであり、
    Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
    式ＩＶでは、
    Ｒ４ｂが、ＯＲ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅであり、
    Ｒ４ｃがＨであり、
    Ｒ４ｄがＯＨであり、
    Ｒ４ｅがＯＲ２であり、
    Ｒ４ｆが、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
    Ｒ４ｇがＨであり、
    Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、ＣＯＭｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
    式ＩＶは、塩基の存在下でパラジウム触媒により触媒される、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル、クロチルボロン酸ピナコールエステル、アリルボロン酸ピナコールエステルおよびベンジルボロン酸ピナコールエステルからなる群から選択されるＲ１ａボロン酸ピナコールエステルとカップリングして、式（Ｉ）の前記化合物を生成する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  23. 式（Ｉ）では、
    Ｒ１ａが、クロチル、プレニルであり、
    Ｒ１ｂがＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃがＨであり、
    Ｒ１ｄがＯＨであり、
    Ｒ１ｅがＯＲ２であり、
    Ｒ１ｆが、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
    Ｒ１ｇがＨであり、
    Ｒ２が、メチル、エチルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
    式ＩＩでは、
    Ｒ２ｂが、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２ｃがＨであり、
    Ｒ２ｄがＯＨであり、
    ＨａｌがＢｒであり、
    Ｒ２が、メチル、エチルであり、
    式ＩＩＩでは、
    Ｒ３ｅが、ＯＨ、ＯＲ２であり、
    Ｒ３ｆが、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
    Ｒ３ｇがＨであり、
    Ｒ２がメチル、エチルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
    式ＩＶでは、
    Ｒ４ｂがＯＲ２であり、
    Ｒ４ｃがＨであり、
    Ｒ４ｄがＯＨであり、
    Ｒ４ｅが、ＯＲ２であり、
    Ｒ４ｆが、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
    Ｒ４ｇがＨであり、
    Ｒ２が、メチル、エチルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２ＭｅまたはＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり、
    ハロゲン化物がＢｒであり、
    式ＩＶが、塩基の存在下でパラジウム触媒により触媒される、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステル、クロチルボロン酸ピナコールエステル、アリルボロン酸ピナコールエステルおよびベンジルボロン酸ピナコールエステルからなる群から選択されるＲ１ａボロン酸ピナコールエステルとカップリングして、式（Ｉ）の前記化合物を生成する、請求項２２に記載の方法。
  24. 式（Ｉ）による化合物が、化合物２２、２３、２４、２５、２７、２８、２９、３０、３１、３６、２４、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、５０からなる群から選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
  25. 式（ＩＶ）または（Ｉ）の前記化合物が、以下の１つまたは複数：
    式（ＩＶ）または式（Ｉ）上における１個または複数の－ＮＨ２、ＮＯ２および／または－ＯＨ置換基との反応；
    ＯＨ置換基を含有する化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、クロロオキソ酢酸メチルと反応させることによる、前記－ＯＨ置換基のメトキシオキソアセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）置換基への変換；
    ＮＨ２置換基を含有する化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、クロロオキソ酢酸メチルと反応させることによる、１個または複数の前記－ＮＨ２置換基のシュウ酸メチル置換基への変換；
    Ｎメトキシオキソアセトアミド置換基を含有する化合物を、塩基、例えばＬｉＯＨと反応させることによる、１個または複数のメトキシオキソアセトアミド置換基の、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ置換基への加水分解；
    シュウ酸メチル置換基を含有する化合物を、塩基、例えばＬｉＯＨと反応させることによる、１個または複数の前記シュウ酸メチル置換基の、－ＯＨ置換基への加水分解；
    ＮＨ２置換基を含有する化合物を、酸、例えばｐ－トルエンスルホン酸の存在下で、シアナミドと反応させることによる、１個または複数の前記－ＮＨ２置換基の、グアニジン（－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２）置換基への変換；
    ＮＨ２置換基を含有する化合物を、ギ酸エチルと反応させることによる、１個または複数の前記－ＮＨ２置換基の、ホルムアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）置換基への変換；
    ＮＨ２置換基を含有する化合物を、塩基、例えばＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、無水酢酸と反応させることによる、１個または複数の前記－ＮＨ２置換基の、アセトアミド（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）置換基への変換；
    ＮＨ２置換基を含有する化合物を、塩基、例えばＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、無水コハク酸と反応させることによる、１個または複数の前記－ＮＨ２置換基の、アミド誘導体（－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）置換基への変換；
    ＮＨ２置換基を含有する化合物を、トリアセトキシボロヒドリドの存在下で、ホルムアルデヒドと反応させることによる、１個または複数の前記－ＮＨ２置換基の、メチルアミン置換基（－ＮＨＭｅ）への変換；
    －ＯＨ置換基を含有する化合物を、塩基、例えばＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、無水酢酸と反応させることによる、１個または複数の前記－ＯＨ置換基の、アセテート（－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）置換基への変換；
    アセテート置換基を含有する化合物を、塩基、例えば、ＬｉＯＨと反応させることによる、－ＯＨ置換基を形成する１個または複数の前記アセテート置換基の加水分解；
    例えば、ＮＯ２置換基を含有する化合物を、塩化アンモニウムの存在下でＺｎと反応させることによる、１個または複数の前記－ＮＯ２置換基の、アミン置換基への還元
    から選択される、１つまたは複数のさらなる反応を受ける、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  26. 式（ＩＩ）による化合物が、
    Figure 2023507851000114
     （式中、
    Ｒ２ｂ＝ＯＭｅであり、
    Ｒ２ｄ＝ＯＨまたはＯＳＥＭであり、
    Ｒ２ｃ＝Ｈであり、
    ＨａｌがＢｒである）である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  27. 式（ＩＩ）による化合物が、モジュールＡであり、以下のプロセス
    Figure 2023507851000115
     に従って調製される、請求項２７に記載の方法。
  28. 式（ＩＩＩ）による化合物が、
    Figure 2023507851000116
     （式中、
    Ｒ３ｇ＝Ｈであり、
    Ｒ３ｆ＝ＯＳＥＭであり、
    Ｒ３ｅ＝ＯＭｅであり、
    Ｒ４＝Ｅｔである）である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  29. 式（ＩＩＩ）による化合物が、モジュールＢであり、以下のプロセス
    Figure 2023507851000117
     に従って調製される、請求項２９に記載の方法。
  30. 式（ＩＶ）による化合物が、
    Figure 2023507851000118
     （式中、
    Ｒ４ｂ＝ＯＭｅであり、
    Ｒ４ｃ＝Ｈであり、
    Ｒ４ｄ＝ＯＳＥＭ、ＯＨであり、
    Ｒ４ｇ＝Ｈであり、
    Ｒ４ｅ＝ＯＭｅであり、
    Ｒ４ｆ＝ＯＳＥＭであり、
    Ｈａｌ＝Ｂｒである）である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  31. 式（ＩＶ）による化合物が、以下のプロセス
    Figure 2023507851000119
     （式中、前記塩基が、ＮａＨからなる群から選択される）に従って調製される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
  32. 以下に従って、式（ＩＩ）が、モジュールＡであり、式（ＩＩＩ）が、モジュールＢであり、式（ＩＶ）が、モジュールＣである、請求項３１に記載の方法。
    Figure 2023507851000120
  33. 以下に従って、
    ｉ）モジュールＣを、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムの存在下で、３－メチルブタ－２－エニルボロン酸ピナコールエステルとカップリングして、化合物１．１を得、
    ｉｉ）化合物１．１をフッ化テトラブチルアンモニウムで処理して、化合物１を得る、
    請求項３３に記載の方法。
    Figure 2023507851000121
  34. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の方法により調製される、式（Ｉ）
    Figure 2023507851000122
     （式中、
    Ｒ１ａが、Ｈａｌ、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
    Ｒ１ｂが、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃが、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
    Ｒ１ｄが、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｅが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
    Ｒ１ｆが、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
    Ｒ１ｇが、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４またはＯ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４（ｎ＝０、１または２である）であり、
    Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
    Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
    Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）による化合物。
  35. 式（Ｉ）
    Figure 2023507851000123
     （式中、
    Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
    Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
    Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
    Ｒ１ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
    Ｒ１ｇは、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４またはＯ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４（ｎ＝０、１または２である）であり、
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
    Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
    Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素が、カルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成するが、
    但し、
    Ｒ１ａまたはＲ１ｃが、プレニルであり、Ｒ１ｄがＯＨであり、Ｒ１ｆがＯＨであり、Ｒ１ｇがＨであり、Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔである場合にはＲ１ｂがＯＲであり得ず、Ｒ＝メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルまたはベンジルであることを条件とする）による化合物。
  36. Ｒ１ａが、アリル、プレニル、ベンジル、２－アルケニルであり、
    Ｒ１ｂが、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃがＨであり、
    Ｒ１ｄが、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＯ）Ｈであり、
    Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、（ＣＯ）Ｈ、ＳＭｅであり、
    Ｒ１ｆが、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＨであり、
    Ｒ１ｇが、Ｈ、アルキル、ＯＨであり、
    Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であるが、
    但し、
    Ｒ１ａまたはＲ１ｃが、プレニルであり、Ｒ１ｄがＯＨであり、Ｒ１ｆがＯＨであり、Ｒ１ｇがＨであり、Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＯＭｅまたはＯＥｔである場合にはＲ１ｂがＯＲであり得ず、Ｒ＝メチル、エチル、イソプロピル，プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルまたはベンジルであることを条件とする、請求項３６に記載の式（Ｉ）の化合物。
  37. 式（Ｉ）が、
    化合物ＫＹＮ１５４、１３２、１４５、１３８、１３９、１４０、１５３、１３４、１３６、１２４、１２５、１２６、１２８、１２９、１３７、１４９、１５０、１５１、１４１、１４７、１４３、１４２、１４４、１４８、１５２、１５５、１１４、１１８、１５８、１５７、１２０、１５６、１６０、１５９、１６１、Ｓ１６、Ｓ１７
    からなる群から選択される化合物である、請求項３６または３７に記載の化合物。
  38. 式（Ｉ）
    Figure 2023507851000124
     （式中、
    Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
    Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
    Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
    Ｒ１ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
    Ｒ１ｇは、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ１ｂまたはＲ１ｄの少なくとも１つが、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４またはＯ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４（ｎ＝０、１または２である）であり、
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
    Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
    Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）による化合物。
  39. 式（Ｉ）が、
    ＫＹＮ－１３２、１４５、Ｓ１６、Ｓ１７
    からなる群から選択される化合物である、請求項３９に記載の化合物。
  40. 式（Ｉ）
    Figure 2023507851000125
     （式中、
    Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
    Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
    Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｅは、ＯＨ、ＯＲ２であり、
    Ｒ１ｆは、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であり、
    Ｒ１ｇはＨであり、
    Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチルまたはＯ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ４（ｎ＝０、１または２である）であり、
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
    Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみがＨであり得、
    Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）の化合物。
  41. 式（Ｉ）が、
    化合物ＫＹＮ－１５４、１２４、１２５、１２６、１２８、１２９、１３７、１４９、１５０、１５１、１４１、１４７、１４３、１４２、１４４、１４８、１５２、１５５、１５９
    からなる群から選択される化合物である、請求項４１に記載の化合物。
  42. 式（Ｉ）
    Figure 2023507851000126
     （式中、
    Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
    Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
    Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｅはＣ１～Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
    Ｒ１ｆは、ＯＨ、ＯＲ２であり、
    Ｒ１ｇはＨであり、
    Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチルまたはＯ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
    Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
    Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）による化合物。
  43. 式（Ｉ）が、
    化合物ＫＹＮ－１１４、１１８、１５８、１５７、１６１
    からなる群から選択される化合物である、請求項４３に記載の化合物。
  44. 式（Ｉ）
    Figure 2023507851000127
     （式中、
    Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
    Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
    Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨＲ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｅは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
    Ｒ１ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
    Ｒ１ｇは、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４またはＯ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
    Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
    Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
    Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）による化合物。
  45. 請求項４０に記載の式（Ｉ）
    Figure 2023507851000128
     （式中、
    Ｒ１ａが、アリル、クロチル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
    Ｒ１ｂが、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃがＨであり、
    Ｒ１ｄが、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｈであり、
    Ｒ１ｅが、ＯＲ２、Ｒ４、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＳＲ２であり、
    Ｒ１ｆが、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
    Ｒ１ｇがＨであり、
    Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４またはＯ－保護基であり、前記保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）であり、
    Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
    Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
    Ｒ１ｅが、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＭｅであり、Ｒ１ｆがＮＨ２である場合、Ｒ１ｆの窒素がカルボニル基または（ＣＯ）ＣＨ２基と、Ｒ１ｅの酸素または窒素へと架橋されて、５または６員複素環式環を形成する）の化合物。
  46. 式（Ｉ）が、
    ＫＹＮ－１３８、１３９、１４０、１５３、１３４、１３６
    からなる群から選択される化合物である、請求項４５または４６に記載の化合物。
  47. 化合物が、
    Figure 2023507851000129
    Figure 2023507851000130
    Figure 2023507851000131
    Figure 2023507851000132
     からなる群から選択される、請求項３５に記載の式（Ｉ）の化合物。
  48. Ｒ１ａがプレニルであり、
    Ｒ１ｂがＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃがＨであり、
    Ｒ１ｄがＯＨであり、
    Ｒ１ｅがＯＲ２であり、
    Ｒ１ｆが、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）であり、
    Ｒ１ｇがＨであり、
    Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯＣＨ２ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（ｎ＝０、１または２である）である、請求項３５、３６、３７、３９または４１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  49. Ｒ１ａがプレニルであり、
    Ｒ１ｂがＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃがＨであり、
    Ｒ１ｄがＯＨであり、
    Ｒ１ｅがＯＲ２であり、
    Ｒ１ｆがＯＨであり、
    Ｒ１ｇが、アルキル、ＯＨであり、
    Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルであり、
    アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチルである、請求項３５、３６、３７または３９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  50. 式（Ｉ）
    Figure 2023507851000133
     （式中、
    Ｒ１ａは、Ｈａｌ、アリル、クロチル、プレニル、ゲラニル、ファルネシル、ベンジル、２－アルケニル、２－アルキニルであり、
    Ｒ１ｂは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＥｔ、ＮＭｅ２、ＮＭｅＥｔ、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルカンジエニル、プレニル、ゲラニル、ファルネシルまたはベンジルであり、
    Ｒ１ｄは、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＭｅＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）またはＣＯＯＲ２であり、
    Ｒ１ｅは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＭｅ２、ＮＨＲ３またはＮＭｅＲ３、ＳＲ２であり、
    Ｒ１ｆは、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ２、ＮＯ２、ＮＨＲ３、ＮＨＣ＝ＮＨ（ＮＨ２）、ＣＯＯＲ２、ＣＯＯＨであり、
    Ｒ１ｇは、Ｈ、アルキル、ＣＦ３、ＯＨまたはＯＲ２であり、
    Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、トリフルオロメチル、ＣＯＣＯＯＲ４またはＯ－保護基であり、前記Ｏ－保護基が、ＣＯＭｅ、ｔ－ＢｕＳｉ（ＣＨ３）２、２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、アセタール、ＣＨ（ＯＥｔ）ＣＨ３、テトラヒドロピラニルまたはＣ（ＯＥｔ）（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、（ＣＯ）Ｈ、（ＣＯ）Ｍｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＯＲ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨまたはＣＯＣＯＯＲ４（ｎ＝０、１または２である）であり、
    Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＡｔからなる群から選択されるハロゲン化物であり、
    Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆまたはＲ１ｇの１つのみが、Ｈであり得、
    Ｒ１ｅまたはＲ１ｆの少なくとも１つが、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである）による化合物。
  51. Ｒ１ｂまたはＲ１ｄの少なくとも１つが、ＥｔＯである、請求項５１に記載の化合物。
  52. がんを処置するための方法であって、治療有効量の、請求項３６から５０のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物または前記化合物を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
  53. 皮膚疾患および障害を処置するための方法であって、治療有効量の、請求項３６から５０のいずれか一項に記載の化合物、もしくは薬学的に許容される塩、溶媒和物または前記化合物を含む医薬組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む、方法。
  54. 前記皮膚疾患および障害が、アトピー性皮膚炎および乾癬である、請求項５４に記載の方法。
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