JP2023112132A - I型及びii型細胞外ドメインを異種キメラタンパク質として連結する組成物及び方法 - Google Patents
I型及びii型細胞外ドメインを異種キメラタンパク質として連結する組成物及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023112132A JP2023112132A JP2023102740A JP2023102740A JP2023112132A JP 2023112132 A JP2023112132 A JP 2023112132A JP 2023102740 A JP2023102740 A JP 2023102740A JP 2023102740 A JP2023102740 A JP 2023102740A JP 2023112132 A JP2023112132 A JP 2023112132A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- cells
- amino acid
- ox40l
- human
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 title abstract description 312
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 title abstract description 312
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 32
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 25
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 abstract description 15
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 10
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 abstract description 9
- 108091005956 Type II transmembrane proteins Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 5
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 234
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 187
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 151
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 127
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 127
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 103
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 82
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 80
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 79
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 78
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 77
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 77
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 64
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 54
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 53
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 53
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 48
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 48
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 48
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 47
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 46
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 44
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 40
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 39
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 39
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 38
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 37
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 36
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 35
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 35
- -1 IL-2Rα Proteins 0.000 description 34
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 34
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 31
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 31
- 101000863873 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Proteins 0.000 description 29
- 102100029948 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type substrate 1 Human genes 0.000 description 28
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 27
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 27
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 27
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 26
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 26
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 26
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 26
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 26
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 25
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 25
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 25
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 24
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 23
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 23
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 23
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 23
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 22
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 22
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 22
- 102000050320 human TNFRSF4 Human genes 0.000 description 22
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 22
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 22
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 21
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 21
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 20
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 20
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 20
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 20
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 20
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 20
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 20
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 19
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 19
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 18
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 18
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 17
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 17
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 16
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 16
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 16
- 108090000138 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 16
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 16
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 16
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 15
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 15
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 15
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 15
- 102000051450 human TNFSF4 Human genes 0.000 description 15
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 15
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 15
- 101000916644 Homo sapiens Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 14
- 101000743493 Homo sapiens V-set and immunoglobulin domain-containing protein 8 Proteins 0.000 description 14
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 14
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 14
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 14
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 14
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 14
- 102100038355 V-set and immunoglobulin domain-containing protein 8 Human genes 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 14
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 14
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 13
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 13
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 13
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 13
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 13
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 13
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 12
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 12
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 12
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 12
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 12
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 12
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 12
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 12
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 11
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 11
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 11
- 101001098352 Homo sapiens OX-2 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 11
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 11
- 102100037589 OX-2 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 10
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 10
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 10
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 10
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 10
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 101000638251 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Proteins 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 8
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 238000003491 array Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 8
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 8
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 8
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 8
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 7
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 7
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 7
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 7
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 7
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 7
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 7
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 7
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 7
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 7
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 7
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 7
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 7
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 6
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 6
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 6
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 6
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 6
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 6
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 6
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 6
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 6
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 6
- 101000611935 Mus musculus Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 6
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 6
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 6
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 102000044459 human CD47 Human genes 0.000 description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 5
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 5
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 5
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 5
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 5
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 5
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 5
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 5
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical class CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 4
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003690 classically activated macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 102000048119 human PDCD1LG2 Human genes 0.000 description 4
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 4
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 3
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 3
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 3
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 3
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 3
- 108010017987 CD30 Ligand Proteins 0.000 description 3
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 3
- 101000884270 Homo sapiens Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 3
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 101100369992 Homo sapiens TNFSF10 gene Proteins 0.000 description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 3
- 210000004322 M2 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 3
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 3
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 3
- 102000046283 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Human genes 0.000 description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical class CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011198 co-culture assay Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108010021083 hen egg lysozyme Proteins 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 3
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical class NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031315 AP-2 complex subunit mu Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 2
- 206010014611 Encephalitis venezuelan equine Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 2
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 2
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 2
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 2
- 102000007563 Galectins Human genes 0.000 description 2
- 108010046569 Galectins Proteins 0.000 description 2
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 102100035943 HERV-H LTR-associating protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 101000796047 Homo sapiens AP-2 complex subunit mu Proteins 0.000 description 2
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 2
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000633792 Homo sapiens SLAM family member 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000785887 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase 2A 56 kDa regulatory subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 2
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 2
- 101000610609 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 2
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 2
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 2
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100040066 Interleukin-27 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 101710089672 Interleukin-27 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100029196 SLAM family member 9 Human genes 0.000 description 2
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 2
- 102100026282 Serine/threonine-protein phosphatase 2A 56 kDa regulatory subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100033447 T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Human genes 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 102100025946 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Human genes 0.000 description 2
- 102000008579 Transposases Human genes 0.000 description 2
- 108010020764 Transposases Proteins 0.000 description 2
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 2
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 2
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 2
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 2
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 2
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 2
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002687 Venezuelan Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 201000009145 Venezuelan equine encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical class OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 2
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 108040002039 interleukin-15 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000008616 interleukin-15 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006852 interleukin-4 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 108010026466 polyproline Proteins 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical class OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(tert-butylamino)propanoic acid Chemical class OC(=O)[C@H](C)NC(C)(C)C MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical class CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N (2s)-2-amino-4-fluoranylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC([18F])C(O)=O JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 1
- IOTAOYHKWICOBK-UHFFFAOYSA-N 1-[amino-(4-chloroanilino)methylidene]-2-propan-2-ylguanidine;3-[4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxynaphthalene-1,2-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N=C(N)\N=C(/N)NC1=CC=C(Cl)C=C1.O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 IOTAOYHKWICOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical class NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLMYOMYMQMPJE-UHFFFAOYSA-N 2,5-diacetyloxy-3-benzylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC(=O)C)=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1OC(C)=O KXLMYOMYMQMPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide;5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]-2-methoxyphenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C[C@@H](O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 description 1
- HCKFPALGXKOOBK-NRYMJLQJSA-N 7332-27-6 Chemical compound C1([C@]2(O[C@]3([C@@]4(C)C[C@H](O)[C@]5(F)[C@@]6(C)C=CC(=O)C=C6CC[C@H]5[C@@H]4C[C@H]3O2)C(=O)CO)C)=CC=CC=C1 HCKFPALGXKOOBK-NRYMJLQJSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 241001148231 Acinetobacter haemolyticus Species 0.000 description 1
- 108010075348 Activated-Leukocyte Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 102100026423 Adhesion G protein-coupled receptor E5 Human genes 0.000 description 1
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000498253 Ancylostoma duodenale Species 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000980996 Arabidopsis thaliana Phosphatidate cytidylyltransferase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000980998 Arabidopsis thaliana Phosphatidate cytidylyltransferase 4, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 241001135322 Bacteroides eggerthii Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 1
- 241000606219 Bacteroides uniformis Species 0.000 description 1
- 241000606215 Bacteroides vulgatus Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 108010064528 Basigin Proteins 0.000 description 1
- 102000015279 Basigin Human genes 0.000 description 1
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025429 Butyrophilin-like protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025618 C-X-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 102000004354 CD11b Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010011491 CD11c Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100024210 CD166 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010059108 CD18 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 108091011896 CSF1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039196 CX3C chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 206010068051 Chimerism Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 241000253343 Chromadorea Species 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 102000008169 Co-Repressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010060434 Co-Repressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000918600 Corynebacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223938 Cryptosporidium muris Species 0.000 description 1
- 101710093674 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-1 Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 201000003808 Cystic echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- 102100027816 Cytotoxic and regulatory T-cell molecule Human genes 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001600125 Delftia acidovorans Species 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N Diflucortolone valerate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)COC(=O)CCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HHJIUUAMYGBVSD-YTFFSALGSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 241001319090 Dracunculus medinensis Species 0.000 description 1
- 101100044298 Drosophila melanogaster fand gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 241000244170 Echinococcus granulosus Species 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 102100031984 Ephrin type-B receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 1
- 241000204939 Fasciola gigantica Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100020997 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101100229077 Gallus gallus GAL9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000609762 Gallus gallus Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 102100021186 Granulysin Human genes 0.000 description 1
- 101710168479 Granulysin Proteins 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 108020005004 Guide RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101150031823 HSP70 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 241000606788 Haemophilus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 101100082540 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) pcp gene Proteins 0.000 description 1
- 241000606822 Haemophilus parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 description 1
- MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N Halcinonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CCl)[C@@]1(C)C[C@@H]2O MUQNGPZZQDCDFT-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010061201 Helminthic infection Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001491880 Heterophyes Species 0.000 description 1
- 241000948220 Histomonas meleagridis Species 0.000 description 1
- 101000718243 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor E5 Proteins 0.000 description 1
- 101000798441 Homo sapiens Basigin Proteins 0.000 description 1
- 101000934738 Homo sapiens Butyrophilin-like protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000856683 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001064451 Homo sapiens Ephrin type-B receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000854520 Homo sapiens Fractalkine Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001027081 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL1 Proteins 0.000 description 1
- 101000945333 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL3 Proteins 0.000 description 1
- 101000945331 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL4 Proteins 0.000 description 1
- 101000945342 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS4 Proteins 0.000 description 1
- 101000984189 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000984192 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000984186 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001138059 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000623713 Homo sapiens Motile sperm domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000971513 Homo sapiens Natural killer cells antigen CD94 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000633782 Homo sapiens SLAM family member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101001018021 Homo sapiens T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Proteins 0.000 description 1
- 101001004924 Homo sapiens Transforming growth factor beta activator LRRC32 Proteins 0.000 description 1
- 101000638161 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000801228 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000801232 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000342334 Human metapneumovirus Species 0.000 description 1
- 101100273566 Humulus lupulus CCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical class O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001464384 Hymenolepis nana Species 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100026214 Indian hedgehog protein Human genes 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021244 Integral membrane protein GPR180 Human genes 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020790 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710103841 Interleukin-12 receptor subunit beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020792 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710103840 Interleukin-12 receptor subunit beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020791 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710112663 Interleukin-13 receptor subunit alpha-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100037792 Interleukin-6 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 101150069255 KLRC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 102100037363 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033634 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL3 Human genes 0.000 description 1
- 102100033633 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL4 Human genes 0.000 description 1
- 102100033624 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS4 Human genes 0.000 description 1
- 241001454354 Kingella Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical class CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical class OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical class NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N L-homocitrulline Chemical class NC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Chemical class CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical class CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100023981 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000222740 Leishmania braziliensis Species 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 241000222734 Leishmania mexicana Species 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017736 Leukocyte Immunoglobulin-like Receptor B1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025584 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025583 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025582 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025578 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020858 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 101100404845 Macaca mulatta NKG2A gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710091439 Major capsid protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- 208000006395 Meigs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 102100023091 Motile sperm domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 101001117316 Mus musculus Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100153537 Mus musculus Tnfrsf4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N Myriocin Natural products CCCCCCC(=O)CCCCCCC=CCC(O)C(O)C(N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N N-formyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC=O PYUSHNKNPOHWEZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100022682 NKG2-A/NKG2-B type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029527 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710201161 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 102100021462 Natural killer cells antigen CD94 Human genes 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498270 Necator americanus Species 0.000 description 1
- 102100035488 Nectin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 108010069196 Neural Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028762 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001135232 Odoribacter splanchnicus Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Chemical class NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Chemical class OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000007019 Oxalis corniculata Species 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710137390 P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 description 1
- 241001480234 Paragonimus westermani Species 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 108010069381 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 101100335198 Pneumocystis carinii fol1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102100029740 Poliovirus receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 101710174876 Probable triosephosphate isomerase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 108050000258 Prostaglandin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024218 Prostaglandin D2 receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000576783 Providencia alcalifaciens Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 101100084022 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) lapA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000168225 Pseudomonas alcaligenes Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- AQXXZDYPVDOQEE-MXDQRGINSA-N Pyrantel pamoate Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=CC=CS1.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 AQXXZDYPVDOQEE-MXDQRGINSA-N 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108010038036 Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 1
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241001533467 Rubulavirus Species 0.000 description 1
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 241000242683 Schistosoma haematobium Species 0.000 description 1
- 241000242677 Schistosoma japonicum Species 0.000 description 1
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000710888 St. Louis encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 description 1
- 241000191982 Staphylococcus hyicus Species 0.000 description 1
- 241000191980 Staphylococcus intermedius Species 0.000 description 1
- 241001464905 Staphylococcus saccharolyticus Species 0.000 description 1
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000244177 Strongyloides stercoralis Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 102100025131 T-cell differentiation antigen CD6 Human genes 0.000 description 1
- 101710174758 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710174757 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 101710114141 T-lymphocyte surface antigen Ly-9 Proteins 0.000 description 1
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 1
- 108091007178 TNFRSF10A Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 241000244159 Taenia saginata Species 0.000 description 1
- 241000244157 Taenia solium Species 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 101710169732 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- 241001489145 Trichuris trichiura Species 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101710113414 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100028787 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11A Human genes 0.000 description 1
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607481 Yersinia intermedia Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical group C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002669 albendazole Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 108010058061 alpha E integrins Proteins 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229950003408 amcinafide Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002622 anti-tumorigenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940081238 artemether / lumefantrine Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 229940114027 atovaquone / proguanil Drugs 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- XMQFTWRPUQYINF-UHFFFAOYSA-N bensulfuron-methyl Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)NC(=O)NC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 XMQFTWRPUQYINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960000870 betamethasone benzoate Drugs 0.000 description 1
- SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N betamethasone benzoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@@H]1C)C(=O)CO)C(=O)C1=CC=CC=C1 SOQJPQZCPBDOMF-YCUXZELOSA-N 0.000 description 1
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000005082 bioluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 1
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000015861 cell surface binding Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000005081 chemiluminescent agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- NPSLCOWKFFNQKK-ZPSUVKRCSA-N chloroprednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](Cl)C2=C1 NPSLCOWKFFNQKK-ZPSUVKRCSA-N 0.000 description 1
- 229950006229 chloroprednisone Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088516 cipro Drugs 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 108010072917 class-I restricted T cell-associated molecule Proteins 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- ZVAQGQOEHFIYMQ-PRLJFWCFSA-N co-artemether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OOC1(C)O4.C12=CC(Cl)=CC=C2C=2C(C(O)CN(CCCC)CCCC)=CC(Cl)=CC=2\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 ZVAQGQOEHFIYMQ-PRLJFWCFSA-N 0.000 description 1
- 239000012881 co-culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N combretastatin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1CC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LGZKGOGODCLQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N cortisol 17-butyrate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BMCQMVFGOVHVNG-TUFAYURCSA-N 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229950002276 cortodoxone Drugs 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229950009888 dichlorisone Drugs 0.000 description 1
- YNNURTVKPVJVEI-GSLJADNHSA-N dichlorisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2Cl YNNURTVKPVJVEI-GSLJADNHSA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 229960003970 diflucortolone valerate Drugs 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L disodium methyl arsenate Chemical compound [Na+].[Na+].C[As]([O-])([O-])=O SDIXRDNYIMOKSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Chemical class OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 206010016235 fasciolopsiasis Diseases 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940042902 flumethasone pivalate Drugs 0.000 description 1
- JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N flumethasone pivalate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)C(C)(C)C)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O JWRMHDSINXPDHB-OJAGFMMFSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003590 fluperolone Drugs 0.000 description 1
- HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N fluperolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](OC(C)=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960003238 fluprednidene Drugs 0.000 description 1
- YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N fluprednidene Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](C(=C)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YVHXHNGGPURVOS-SBTDHBFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000618 fluprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 1
- 238000003881 globally optimized alternating phase rectangular pulse Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002383 halcinonide Drugs 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049963 human SIRPA Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001524 hydrocortisone butyrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 108040006732 interleukin-1 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014909 interleukin-1 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040003610 interleukin-12 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108040001844 interleukin-23 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108040007659 interleukin-33 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 108040006858 interleukin-6 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229940089519 levaquin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 101150074251 lpp gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001011 medrysone Drugs 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004879 molecular function Effects 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108091005763 multidomain proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N myriocin Chemical compound CCCCCCC(=O)CCCCCC\C=C\C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000003733 ovarian melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVKCHTBDSMQENH-UHFFFAOYSA-L phloxine B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 GVKCHTBDSMQENH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150009573 phoA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000009725 powder blending Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000996 pyrantel pamoate Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 101150079601 recA gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000812 repeated exposure Toxicity 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Chemical class ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
- C07K2319/74—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing a fusion for binding to a cell surface receptor
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
【課題】大部分の癌療法と同様、共刺激分子及び共抑制分子を標的とする抗体薬剤の有効性を改善することができる新しい組成物及び方法を提供する。【解決手段】本発明は、様々な態様において、癌免疫療法に有用である、例えば治療的利益が得られるように免疫シグナルを操作または改変する組成物及び方法を提供する。一態様では、本発明は、(a)N末端またはその近傍にI型膜貫通タンパク質の第1の細胞外ドメイン、(b)C末端またはその近傍にII型膜貫通タンパク質の第2の細胞外ドメイン、及び(c)リンカーを含み、第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫抑制シグナルであり、かつ第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫刺激シグナルであるキメラタンパク質に関する。【選択図】図3
Description
優先権
本出願は、2015年10月1日出願の米国仮出願第62/235,727号、2015年12月4日出願の米国仮出願第62/263,313号、2016年8月9日出願の米国仮出願第62/372,574号に対する利益及び優先権を主張するものであり、そのすべてが全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、2015年10月1日出願の米国仮出願第62/235,727号、2015年12月4日出願の米国仮出願第62/263,313号、2016年8月9日出願の米国仮出願第62/372,574号に対する利益及び優先権を主張するものであり、そのすべてが全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、とりわけ、癌及び自己免疫に対する免疫療法などの、疾患の治療に使用されるキメラタンパク質を含む組成物及び方法に関する。
電子的に提出されたテキストファイルに関する説明事項
本明細書とともに電子的に提出されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる:配列表のコンピューター可読形式コピー(ファイル名:HTB-023PC-SequenceListing.txt;記録日:2016年9月29日;ファイルサイズ:140KB)。
電子的に提出されたテキストファイルに関する説明事項
本明細書とともに電子的に提出されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる:配列表のコンピューター可読形式コピー(ファイル名:HTB-023PC-SequenceListing.txt;記録日:2016年9月29日;ファイルサイズ:140KB)。
癌と免疫系との相互作用は複雑で多面的である。de Visser et al.,Nat.Rev.Cancer(2006)6:24-37を参照のこと。癌患者の多くが抗腫瘍免疫応答を発現すると思われる一方で、癌もまた免疫による検出及び破壊を回避する手段を講じる。近年、癌及び他の障害を治療及び予防するための免疫療法が開発されている。免疫療法は、他の治療法に不足する細胞特異性という利点をもたらす。そのため、免疫に基づく療法の有効性を増強する方法は臨床的に有益であり得る。免疫応答を制御する機構及び分子の特定が進み、癌治療の新規治療標的が提供されてきた。例えば、共刺激分子及び共抑制分子は、T細胞免疫応答の制御において中心的な役割を果たしている。しかしながら、例えば抗PD-1/PD-L1を含むこれらの共刺激分子及び共抑制分子を標的とする抗体薬剤に対する患者の反応が顕著であるにもかかわらず、依然としてチェックポイント阻害療法が奏功しない患者が多数存在する。したがって、大部分の癌療法と同様、こうした薬剤の有効性を改善することができる新しい組成物及び方法が引き続き必要とされている。
de Visser et al.,Nat.Rev.Cancer(2006)6:24-37
それに伴い、本発明は、様々な態様において、癌免疫療法に有用である、例えば治療的利益が得られるように免疫シグナルを操作または改変する組成物及び方法を提供する。様々な実施形態において、本発明は、免疫抑制シグナルを逆転または抑制すると同時に、免疫活性化シグナルまたは共刺激シグナルを有益な状況で生じさせる。例えば、一態様では、本発明は、(a)N末端またはその近傍にI型膜貫通タンパク質の第1の細胞外ドメイン、(b)C末端またはその近傍にII型膜貫通タンパク質の第2の細胞外ドメイン、及び(c)リンカーを含み、その場合、第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫抑制シグナルであり、かつ第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫刺激シグナルであるキメラタンパク質を提供する。これら2つの分子を機能的方向に連結することにより、正のシグナルと負のシグナルとの調整を達成することができる。例えば、本発明は、様々な実施形態において、負の免疫シグナルの遮断と正の免疫シグナルの刺激を単一の構築物で提供する。様々な実施形態において、提供する組成物は、抗体でもなく、または抗体由来の抗原結合ドメイン(例えば、相補性決定領域、CDR)に基づくものでもなく、むしろ直接的な受容体/リガンド相互作用を生じさせるものである。
癌患者において、腫瘍抗原に対する免疫応答を刺激することで、患者自身の免疫系を活性化し、腫瘍細胞を死滅させることができる。しかしながら、癌細胞によっては、免疫編集と呼ばれる過程で免疫応答を回避するための手段を講じるものがある。これには、特定の抗原の下方制御、MHC Iの下方制御、免疫制御表面分子(PD-L1、PD-L2、CEACAM1、ガレクチン-9、B7-H3、B7-H4、VISTA、CD47など)の上方制御、または可溶性免疫抑制分子(IDO、TGF-β、MICAなど)の上方制御を含むが、これらに限定されない。一般に、腫瘍細胞はこれらの手段を利用して、腫瘍浸潤性免疫キラー細胞が腫瘍細胞に遭遇したときに、免疫抑制因子によってキラー細胞を直接抑制化することで、腫瘍細胞を死滅させることができないようにする。免疫応答を抑制するために腫瘍細胞が利用する免疫抑制リガンドの多くは、I型膜タンパク質である受容体と相互作用する。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、TIM-3、BTLA、PD-1、CTLA-4、B7-H4、PD-L1、PD-L2、B7-H3、CD244、TIGIT、CD172a/SIRPα、VISTA/VSIG8、CD115、CD200、CD223、及びTMIGD2のうち1つ以上を含むが、これらに限定されない免疫抑制剤の細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、免疫抑制特性を有するI型膜タンパク質の細胞外ドメインを含む。様々な実施形態において、キメラタンパク質は、非限定的な例として、PD-1とPD-L1またはPD-L2との結合、ならびに/またはCD172aとCD47との結合、ならびに/またはTIM-3とガレクチン-9及び/もしくはホスファチジルセリンのうち1つ以上との結合によって、免疫抑制シグナルの伝達を妨害、遮断、低減、及び/または抑制するように遺伝子操作される。
さらに、免疫抑制シグナル伝達の抑制に加えて、多くの場合、例えば患者の抗腫瘍免疫応答を高めるために免疫刺激シグナルの伝達を強化して免疫応答を増強することが望ましい。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、限定するものではないが、OX-40リガンド、LIGHT(CD258)、GITRリガンド、CD70、CD30リガンド、CD40リガンド、CD137リガンド、TRAIL、及びTL1Aのうちの1つ以上である、免疫刺激シグナルの細胞外ドメインを含む。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、免疫刺激特性を有するII型膜タンパク質の細胞外ドメインを含む。様々な実施形態において、キメラタンパク質は、非限定的な例として、GITRと1つ以上のGITRリガンドとの結合、ならびに/またはOX40とOX40L及び/もしくはCD40とCD40リガンドとの結合によって、免疫刺激シグナルの伝達を増強、増加、及び/または刺激するように遺伝子操作される。
様々な実施形態において、キメラタンパク質は、免疫抑制受容体の細胞外ドメインと、免疫刺激リガンドの細胞外ドメインとを含み、限定するものではないが、それによって腫瘍細胞の免疫抑制シグナルを遮断すると同時にT細胞に免疫刺激を与えることができる。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、免疫抑制シグナルから免疫刺激シグナルへの置き換えを効果的に引き起こすことにより、免疫治療利益の改善をもたらす。例えば、(i)PD-1の細胞外ドメインと(ii)OX40Lの細胞外ドメインとを含むキメラタンパク質構築物は、抑制性PD-L1/L2シグナルを妨害し、かつそのシグナルを刺激性OX40Lに置き換えることができる。したがって、本発明のキメラタンパク質は、いくつかの実施形態において、抑制性免疫シグナルの低減または消失、及び/または免疫刺激シグナルの増加または活性化が可能であるか、またはそれらに関与する方法に使用することができる。本発明のキメラタンパク質の単一構築物手法は、そのような有益な特性を強化するものである。例えば、シグナルの置き換えをほぼ同時に生じさせることができ、かつシグナルの置き換えが臨床的に重要な部位(例えば、腫瘍の微小環境)に局在化するように調整される。さらなる実施形態は、例えば、主として、(i)PD-1の細胞外ドメインと(ii)GITRLの細胞外ドメイン;(i)BTLAの細胞外ドメインと(ii)OX40Lの細胞外ドメイン;(i)TIGITの細胞外ドメインと(ii)OX40Lの細胞外ドメイン;(i)TMIGD2の細胞外ドメインと(ii)OX40Lの細胞外ドメイン;(i)TIM3の細胞外ドメインと(ii)OX40Lの細胞外ドメイン;及び(i)CD172aまたはCD115の細胞外ドメインと(ii)CD40Lの細胞外ドメインなどの他のキメラタンパク質構築物に同じ原則を適用している。
さらになお、いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、免疫細胞のバランスを腫瘍の免疫攻撃に有利にシフトさせることが可能であるか、またはそれに関与する方法に使用される。例えば、本発明のキメラタンパク質は、臨床的に重要な部位での免疫細胞の比率を、腫瘍を死滅させることができる細胞(例えば、T細胞、細胞傷害性Tリンパ球、Tヘルパー細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、抗腫瘍マクロファージ(例えば、M1マクロファージ)、B細胞、及び樹状細胞)に有利に、かつ腫瘍を保護する細胞(例えば、骨髄由来のサプレッサー細胞(MDSC)、制御性T細胞(Treg);腫瘍関連好中球(TAN)、M2マクロファージ、及び腫瘍関連マクロファージ(TAM))に反するようにシフトすることができる。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、制御性T細胞に対するエフェクターT細胞の比率を増加させることができる。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、予想外に、長い解離速度(KdまたはKoff)で細胞外ドメイン成分と対応する結合パートナーとを結合させ、それによって、特にリガンドに対する受容体の占有、及び受容体に対するリガンドの占有を延長させる。例えば、いくつかの実施形態では、これは、持続的な負のシグナル遮断効果をもたらす。さらに、いくつかの実施形態では、これは、例えば、エフェクター細胞が適切に刺激されるように(例えば、サイトカインのような刺激シグナルの増殖及び/または放出のため)、正のシグナル効果を延長させる。また、細胞(例えば、負のシグナルを有する腫瘍細胞、及び腫瘍を攻撃できるT細胞)のこの安定したシナプスにより、腫瘍細胞を攻撃するようにT細胞を配置する、及び/または本発明のキメラタンパク質によって遮断されるもの以外の負のシグナルを含めた、腫瘍細胞による負のシグナルの送達を立体的に防止するなどの、腫瘍の縮小に有利となる空間方向が得られる。なおもさらなる実施形態では、これは、キメラタンパク質の血清t1/2よりもオンターゲットでの(例えば、腫瘍内の)半減期(t1/2)を長くする。そのような特性は、キメラタンパク質の全身分布に付随するオフターゲット毒性を減少させるという利点を併せ持つことができる。
また、様々な態様において、本発明のキメラタンパク質は、キメラタンパク質を含む有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法に使用される。さらなる態様において、本発明のキメラタンパク質は、ウイルス感染または他の細胞内病原体を含むがこれらに限定されない感染症の治療方法に使用される。なおもさらなる態様において、本発明のキメラタンパク質は、自己免疫疾患の治療方法に使用される。
本発明は、免疫調節膜貫通タンパク質の細胞外領域すなわちエフェクター領域から、このようなタンパク質の配向(例えば、I型対II型)を利用し、それによって免疫刺激シグナルかつ/または免疫抑制シグナルの送達を可能にするような方法でキメラタンパク質を遺伝子操作できるという発見に部分的に基づいており、その方法には例えば、癌治療において免疫抑制シグナルを遮断し、かつそれを免疫刺激シグナルに置き換えることを含む。
キメラタンパク質
一態様では、本発明は、(a)N末端またはその近傍にI型膜貫通タンパク質の第1の細胞外ドメイン、(b)C末端またはその近傍にII型膜貫通タンパク質の第2の細胞外ドメイン、及び(c)リンカーを含み、第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫抑制シグナルであり、かつ第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫刺激シグナルであるキメラタンパク質に関する。
一態様では、本発明は、(a)N末端またはその近傍にI型膜貫通タンパク質の第1の細胞外ドメイン、(b)C末端またはその近傍にII型膜貫通タンパク質の第2の細胞外ドメイン、及び(c)リンカーを含み、第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫抑制シグナルであり、かつ第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫刺激シグナルであるキメラタンパク質に関する。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質とは、組換え融合タンパク質、例えば、本明細書に記載の細胞外ドメイン(及び場合によりリンカー)を有する単一のポリペプチドを指す。例えば、様々な実施形態において、キメラタンパク質は、細胞内で単一ユニットとして翻訳される。いくつかの実施形態では、キメラタンパク質とは、例えばin vitroで単一ユニットを生じるように(例えば、本明細書に記載の1つ以上の合成リンカーを用いて)連結された複数のポリペプチド、例えば本明細書に記載の複数の細胞外ドメインの組換えタンパク質を指す。
いくつかの実施形態では、細胞外ドメインとは、細胞外環境と相互作用することができる膜貫通タンパク質の一部を指す。様々な実施形態において、細胞外ドメインとは、リガンドまたは受容体に結合するのに十分であり、かつシグナルを細胞に効果的に伝達する膜貫通タンパク質の一部を指す。様々な実施形態において、細胞外ドメインは、細胞または細胞膜の外側にある膜貫通タンパク質の全アミノ酸配列である。様々な実施形態において、細胞外ドメインは、細胞または細胞膜の外側にある膜貫通タンパク質のアミノ酸配列の一部であり、当技術分野において既知の方法(例えば、in vitroリガンド結合アッセイ及び/または細胞活性化アッセイ)を使用して試験できるようなシグナル伝達及び/またはリガンド結合に必要とされる。
いくつかの実施形態では、免疫抑制シグナルとは、免疫応答を減衰または消失させるシグナルを指す。例えば、腫瘍学との関連において、そのようなシグナルは、抗腫瘍免疫を減衰または消失させることができる。正常な生理条件下では、抑制シグナルは、自己寛容の維持(例えば、自己免疫の防止)に有用であり、また免疫系が病原感染に応答しているときには組織を損傷から保護するのに有用である。例えば、限定するものではないが、免疫抑制シグナルは、そのような抑制シグナルがブロックされた場合の細胞増殖、サイトカイン産生、細胞殺傷活性、または貪食活性の増加を検出することによって特定することができる。そのような抑制シグナルの具体例としては、抗体媒介性遮断を用いた、またはPD-1を含む融合タンパク質を使用したPD-L1/L2の競合阻害によるPD-L1/L2のPD-1の遮断が挙げられる。そのような抑制シグナルがPD-L1/L2の阻害によってブロックされると、PD-L1またはPD-L2によってそれ以上阻害されなくなるため、T細胞による腫瘍殺傷活性が増強されることになる。別の例において、CD172aを発現するマクロファージに対するCD47によって抑制シグナルを生じさせることができる。CD47とCD172aとの結合は通常、マクロファージが標的細胞を貪食する能力を阻害するが、遮断抗体によるCD47の遮断またはCD172aを含む融合タンパク質を使用したCD47の競合阻害によって貪食能力を回復させることができる。
いくつかの実施形態では、免疫刺激シグナルとは、免疫応答を増強するシグナルを指す。例えば、腫瘍学との関連において、そのようなシグナルは、抗腫瘍免疫を増強させることができる。例えば、限定するものではないが、免疫刺激シグナルは、白血球の増殖、サイトカイン産生、殺傷活性、または貪食活性を直接刺激することによって特定することができる。具体例としては、OX40、4-1BB、またはTNFRSF25などのTNFスーパーファミリー受容体を、受容体アゴニスト抗体のいずれかを使用して、またはそのような受容体に対するリガンド(それぞれOX40L、4-1BBL、TL1A)をコードする融合タンパク質を使用して、直接刺激することが挙げられる。これらの受容体のいずれか1つからの刺激は、個々のT細胞サブセットの増殖及びサイトカイン産生を直接刺激することができる。別の例としては、そのような免疫抑制細胞の活性を阻害する受容体を用いた免疫抑制細胞の直接刺激が挙げられる。これには、例えば、GITRアゴニスト抗体、またはGITRLを含む融合タンパク質によるCD4+FoxP3+制御性T細胞の刺激によって、これらの制御性T細胞が従来のCD4+またはCD8+ T細胞の増殖を抑制する能力を減少させることを含む。別の例では、これには、CD40アゴニスト抗体またはCD40Lを含む融合タンパク質を使用した抗原提示細胞表面のCD40の刺激によって、抗原提示細胞の活性化を引き起こすことを含み、これには、B7またはTNFスーパーファミリーのものを含めた、適切な天然の共刺激分子の場合に、抗原提示細胞が抗原を提示する能力を増強することも含まれる。
膜タンパク質は一般に、細胞外ドメイン、1つまたは一連の膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインからなる。理論に束縛されるものではないが、膜タンパク質の細胞外ドメインは、可溶性または膜結合性の受容体またはリガンドと相互作用する役割を果たす。理論に束縛されるものではないが、膜貫通ドメイン(複数可)はタンパク質を形質膜に局在化させる役割を果たす。理論に束縛されるものではないが、膜タンパク質の細胞内ドメインは、細胞シグナル伝達分子との相互作用を調整して、細胞外環境との細胞内応答(または細胞内環境との細胞外応答)を調整する役割を果たす。単一経路の膜タンパク質には、細胞外アミノ末端及び細胞内カルボキシ末端を有するもの(I型)と、細胞外カルボキシ末端及び細胞内アミノ末端を有するもの(II型)の2種類がある。I型及びII型膜タンパク質はいずれも、受容体でもリガンドでもあり得る。I型膜タンパク質の場合、タンパク質のアミノ末端が細胞外に面しており、そのため、細胞外環境にある他の結合パートナー(リガンドまたは受容体のいずれか)と相互作用する役割を果たす機能ドメインはアミノ末端に含まれる(図1、画像左)。II型膜タンパク質の場合、タンパク質のカルボキシ末端が細胞外に面しており、そのため、細胞外環境にある他の結合パートナー(リガンドまたは受容体のいずれか)と相互作用する役割を果たす機能ドメインはカルボキシ末端に含まれる(図1、画像右)。このように、2種類のタンパク質は互いに逆方向を向いている。
I型及びII型膜タンパク質の外側に面するドメインが逆であるため(図1)、各分子の「外側に面する」ドメインをまた互いに相対するように、I型及びII型膜タンパク質の細胞外ドメインを連結することが可能である(図3)。したがって、得られる構築物は、分子の「左」側にあるI型膜タンパク質の細胞外ドメインと、リンカー配列を使用して分子の「右」側に連結されたII型膜タンパク質の細胞外ドメインから構成されることになる。この構築物は、これらの3つの断片(I型タンパク質の細胞外ドメイン、続いてリンカー配列、続いてII型タンパク質の細胞外ドメイン)をベクター(プラスミド、ウイルス、またはその他)にクローニングすることにより作製することができ、その場合に、完全配列のアミノ末端はI型タンパク質を含んでいる分子の「左」側に対応し、完全配列のカルボキシ末端はII型タンパク質を含んでいる分子の「右」側に対応する。したがって、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質はそのように遺伝子操作される。
いくつかの実施形態では、この細胞外ドメインを使用して、その受容体のリガンドによるシグナル伝達を競合的に阻害する可溶性タンパク質を産生することができる。いくつかの実施形態では、細胞外ドメインを使用して、人工的なシグナル伝達を生じさせることができる。
いくつかの実施形態では、I型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインは免疫抑制シグナルである。いくつかの実施形態では、II型膜貫通タンパク質の細胞外ドメインは免疫刺激シグナルである。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、I型膜貫通タンパク質の細胞外ドメイン、またはその機能的断片を含む。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、II型膜貫通タンパク質の細胞外ドメイン、またはその機能的断片を含む。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、I型膜貫通タンパク質の細胞外ドメイン、またはその機能的断片と、II型膜貫通タンパク質の細胞外ドメイン、またはその機能的断片とを含む。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、表1に引用したようなヒトI型膜貫通タンパク質の細胞外ドメイン、またはその機能的断片を含む。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、表2に引用したようなヒトII型膜貫通タンパク質の細胞外ドメイン、またはその機能的断片を含む。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、表1に引用したようなI型膜貫通タンパク質の細胞外ドメイン、またはその機能的断片と、表2に引用したようなII型膜貫通タンパク質の細胞外ドメイン、またはその機能的断片とを含む。表1及び表2は、本明細書で別記する。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、限定するものではないが、SLAMF4、IL-2Rα、4-1BB/TNFRSF9、IL-2Rβ、ALCAM、B7-1、IL-4R、B7-H3、BLAME/SLAMFS、CEACAM1、IL-6R、IL-7Rα、IL-10Rα、IL-10Rβ、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、CD2、IL-13Rα1、IL-13、CD3、CD4、ILT2/CDS5j、ILT3/CDS5k、ILT4/CDS5d、ILT5/CDS5a、インテグリンα4/CD49d、CDS、インテグリンαE/CD103、CD6、インテグリンαM/CD11b、CDS、インテグリンαX/CD11c、インテグリンβ2/CDIS、KIR/CD15S、CD27/TNFRSF7、KIR2DL1、CD2S、KIR2DL3、CD30/TNFRSFS、KIR2DL4/CD15Sd、CD31/PECAM-1、KIR2DS4、CD40リガンド/TNFSF5、LAG-3、CD43、LAIR1、CD45、LAIR2、CDS3、ロイコトリエンB4-R1、CDS4/SLAMF5、NCAM-L1、CD94、NKG2A、CD97、NKG2C、CD229/SLAMF3、NKG2D、CD2F-10/SLAMF9、NT-4、CD69、NTB-A/SLAMF6、共通γ鎖/IL-2Rγ、オステオポンチン、CRACC/SLAMF7、PD-1、CRTAM、PSGL-1、CTLA-4、RANK/TNFRSF11A、CX3CR1、CX3CL1、L-セレクチン、SIRP β1、SLAM、TCCR/WSX-1、DNAM-1、チモポエチン、EMMPRIN/CD147、TIM-1、EphB6、TIM-2、Fas/TNFRSF6、TIM-3、Fasリガンド/TNFSF6、TIM-4、Fcγ RIII/CD16、TIM-6、TNFR1/TNFRSF1A、グラニュライシン、TNF RIII/TNFRSF1B、TRAIL R1/TNFRSF10A、ICAM-1/CD54、TRAIL R2/TNFRSF10B、ICAM-2/CD102、TRAILR3/TNFRSF10C、IFN-γR1、TRAILR4/TNFRSF10D、IFN-γ R2、TSLP、IL-1 R1、及びTSLP Rの細胞外ドメイン(該当する場合)を含む、ヒト白血球上に存在する1つ以上の分子を標的とするように遺伝子操作することができる。
制御性T細胞の活性化は、共刺激シグナル及び共抑制シグナルによって重要な影響を受ける。共刺激分子の2つの主要ファミリーとして、B7ファミリーと腫瘍壊死因子(TNF)ファミリーが挙げられる。各ファミリーの分子は、それぞれCD28受容体ファミリーまたはTNF受容体ファミリーに属するT細胞表面の受容体と結合する。B7ファミリー及びCD28ファミリーに属する多くの共抑制因子及びその受容体が明確に定義されている。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、例えば、CTLA-4、PD-L1、PD-L2、PD-1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA/VSIG8、KIR、2B4、TIGIT、CD160(BY55とも称される)、CHK1及びCHK2キナーゼ、A2aR、CEACAM(例えば、CEACAM-1、CEACAM-3、及び/またはCEACAM-5)、ならびに種々のB-7ファミリーリガンド(B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6、及びB7-H7を含むが、これらに限定されない)を含む、免疫抑制に関与する1つ以上の分子を標的とするように遺伝子操作することができる。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、TIM-3、BTLA、PD-1、CTLA-4、CD244、CD160、TIGIT、SIRPα/CD172a、2B4、VISTA、VSIG8、LAG3、CD200、及びTMIGD2の1つ以上を含むが、これらに限定されない免疫抑制剤の細胞外ドメインを含む。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、免疫抑制特性を有するI型膜タンパク質の細胞外ドメインを含む。様々な実施形態において、キメラタンパク質は、非限定的な例として、PD-1とPD-L1またはPD-L2との結合、ならびに/またはCD172aとCD47との結合、ならびに/またはTIM-3とガレクチン-9及び/もしくはホスファチジルセリンとの結合によって、免疫抑制シグナルの伝達を妨害、遮断、低減、及び/または抑制するように遺伝子操作される。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、OX-40リガンド(OX-40L)、LIGHT(CD258)、GITRリガンド(GITRL)、CD70、CD30リガンド、CD40リガンド(CD40L)、CD137リガンド、TRAIL、及びTL1Aのうちの1つ以上である、免疫刺激シグナルの細胞外ドメインを含む。
様々な実施形態において、キメラタンパク質は、抑制シグナルリガンドとその同種受容体(例えばPD-1とPD-L1またはPD-L2;例えばCD172aとCD47;例えばCD115とCSF1;例えばTIM-3とガレクチン-9またはホスファチジルセリン)との結合を刺激するが、免疫細胞(例えば、T細胞、マクロファージ、または他の白血球)への抑制シグナル伝達を阻害する。
様々な実施形態において、キメラタンパク質は、免疫抑制受容体の細胞外ドメインと、免疫刺激リガンドの細胞外ドメインとを含み、限定するものではないが、それによって腫瘍細胞の免疫抑制シグナルを遮断しながらT細胞に免疫刺激を与えることができる。様々な実施形態において、キメラタンパク質は、最終的な結果としてT細胞を活性化するシグナルを送達する。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制シグナルの受容体のECDである免疫抑制シグナルを含み、これは免疫抑制シグナルの同種リガンドを有する腫瘍細胞に作用する。いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫刺激シグナルのリガンドのECDである免疫刺激シグナルを含み、これは免疫刺激シグナルの同種受容体を有するT細胞に作用する。いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、(i)免疫抑制シグナルの受容体である免疫抑制シグナルを含み、これは免疫抑制シグナルの同種リガンドを有する腫瘍細胞に作用し、かつ、(ii)免疫刺激シグナルのリガンドである免疫刺激シグナルを含み、これは免疫刺激シグナルの同種受容体を有するT細胞に作用する。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれるMahoney,Nature Reviews Drug Discovery 2015:14;561-585に記載される免疫調節剤のうちの1つ以上の細胞外ドメインを含む。例えば、本発明の図2を参照すると、キメラタンパク質は、対となる受容体(すなわち図の右側)である免疫抑制シグナル(「-」で示す)を有し、腫瘍細胞は図の左側から選択されるリガンドを有する。さらなる例として、本発明の図2を参照すると、キメラタンパク質は、対となるリガンド(すなわち図の左側)である免疫刺激シグナル(「+」で示す)を有し、腫瘍細胞は図の右側から選択される受容体を有する。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、免疫刺激特性を有するII型膜タンパク質の細胞外ドメインを含む。様々な実施形態において、キメラタンパク質は、非限定的な例として、GITRと1つ以上のGITRリガンドとの結合、及び/またはOX40とOX40Lとの結合、及び/またはCD40とCD40リガンドとの結合によって、免疫刺激シグナルの伝達を増強、増加、及び/または刺激するように遺伝子操作される。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤PD-1の細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激剤と対になっている:PD-1/4-1BBL;PD-1/OX-40L;PD-1/LIGHT;PD-1/GITRL;PD-1/CD70;PD-1/CD30L;PD-1/CD40L;及びPD-1/TL1A。
一実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤PD-1の細胞外ドメインを含み、免疫刺激剤OX-40Lと対になっている。一実施形態では、キメラタンパク質は、配列番号22のアミノ酸配列を含む。様々な実施形態において、キメラタンパク質は、約1nM~約5nM、例えば、約1nM、約1.5nM、約2nM、約2.5nM、約3nM、約3.5nM、約4nM、約4.5nM、または約5nMのKDでヒトPD-L1またはPD-L2と結合する。様々な実施形態において、キメラタンパク質は、約5nM~約15nM、例えば、約5nM、約5.5nM、約6nM、約6.5nM、約7nM、約7.5nM、約8nM、約8.5nM、約9nM、約9.5nM、約10nM、約10.5nM、約11nM、約11.5nM、約12nM、約12.5nM、約13nM、約13.5nM、約14nM、約14.5nM、または約15nMのKDでヒトPD-L1と結合する。
様々な実施形態において、キメラタンパク質は、安定性及びタンパク質半減期の向上を示す。いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は高親和性でFcRnに結合する。様々な実施形態において、キメラタンパク質は、約70nM~約80nMのKDでFcRnに結合し得る。例えば、キメラタンパク質は、約70nM、約71nM、約72nM、約73nM、約74nM、約75nM、約76nM、約77nM、約78nM、約79nM、または約80nMのKDでFcRnに結合し得る。いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、エフェクター機能を有する他のFc受容体(すなわち、FcRn以外)に実質的に結合しない。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤PD-L1またはPD-L2の細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激受容体と対になっている:PD-L1/4-1BB;PD-L1/OX-40;PD-L1/HVEM;PD-L1/GITR;PD-L1/CD27;PD-L1/CD28;PD-L1/CD30;PD-L1/CD40及びPD-L1/CD137。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤PD-L2の細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激受容体と対になっている:PD-L2/4-1BB;PD-L2/OX-40;PD-L2/HVEM;PD-L2/GITR;PD-L2/CD27;PD-L2/CD28;PD-L2/CD30;PD-L2/CD40及びPD-L2/CD137。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤TIM-3の細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激剤と対になっている:TIM-3/OX-40L;TIM-3/LIGHT;TIM-3/GITRL;TIM-3/CD70;TIM-3/CD30L;TIM-3/CD40L;TIM-3/CD137L;TIM-3/TL1A;及びTIM-3/OX40L。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤BTLAの細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激剤と対になっている:BTLA/OX-40L;BTLA/LIGHT;BTLA/GITRL;BTLA/CD70;BTLA/CD30L;BTLA/CD40L;BTLA/CD137L;BTLA/TL1A;及びBTLA/OX40L。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤CD172a/SIRPαの細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激剤と対になっている:CD172a/OX-40L;CD172a/LIGHT;CD172a/CD70;CD172a/CD30L;CD172a/CD40L;CD172a/CD137L;CD172a/TL1A;及びCD172a/OX40L。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤CD115の細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激剤と対になっている:CD115/OX-40L;CD115/LIGHT;CD115/CD70;CD115/CD30L;CD115/CD40L;CD115/CD137L;CD115/TL1A;及びCD115/OX40L。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤TIGITの細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激剤と対になっている:TIGIT/OX-40L;TIGIT/LIGHT;TIGIT/GITRL;TIGIT/CD70;TIGIT/CD30L;TIGIT/CD40L;TIGIT/CD137L;TIGIT/TL1A;及びTIGIT/OX40L。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤TMIGD2の細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激剤と対になっている:TMIGD2/OX-40L;TMIGD2/LIGHT;TMIGD2/GITRL;TMIGD2/CD70;TMIGD2/CD30L;TMIGD2/CD40L;TMIGD2/CD137L;TMIGD2/TL1A;及びTMIGD2/OX40L。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤LAG3の細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激剤と対になっている:LAG3/OX-40L;LAG3/LIGHT;LAG3/GITRL;LAG3/CD70;LAG3/CD30L;LAG3/CD40L;LAG3/CD137L;LAG3/TL1A;及びLAG3/OX40L。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤VSIG8の細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激剤と対になっている:VSIG8/OX-40L;VSIG8/LIGHT;VSIG8/GITRL;VSIG8/CD70;VSIG8/CD30L;VSIG8/CD40L;VSIG8/CD137L;VSIG8/TL1A;及びVSIG8/OX40L。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、免疫抑制剤CD200の細胞外ドメインを含み、次のように免疫刺激剤と対になっている:CD200/OX-40L;CD200/LIGHT;CD200/GITRL;CD200/CD70;CD200/CD30L;CD200/CD40L;CD200/CD137L;CD200/TL1A;及びCD200/OX40L。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、例えば、細胞外ドメイン、例えばヒト細胞外ドメインの既知のアミノ酸配列または核酸配列、例えば配列番号1~15のうちの1つ以上の全配列またはその中の指定されたドメインに対して、少なくとも約60%、または少なくとも約61%、または少なくとも約62%、または少なくとも約63%、または少なくとも約64%、または少なくとも約65%、または少なくとも約66%、または少なくとも約67%、または少なくとも約68%、または少なくとも約69%、または少なくとも約70%、または少なくとも約71%、または少なくとも約72%、または少なくとも約73%、または少なくとも約74%、または少なくとも約75%、または少なくとも約76%、または少なくとも約77%、または少なくとも約78%、または少なくとも約79%、または少なくとも約80%、または少なくとも約81%、または少なくとも約82%、または少なくとも約83%、または少なくとも約84%、または少なくとも約85%、または少なくとも約86%、または少なくとも約87%、または少なくとも約88%、または少なくとも約89%、または少なくとも約90%、または少なくとも約91%、または少なくとも約92%、または少なくとも約93%、または少なくとも約94%、または少なくとも約95%、または少なくとも約96%、または少なくとも約97%、または少なくとも約98%、または少なくとも約99%の配列同一性を有する配列である、本明細書に記載の細胞外ドメインの変種を含み得る。細胞外ドメインを下線または太字で示し、リンカーを通常のテキストで示す、配列番号1~15のような、様々な例示的配列を本明細書に含む。様々な実施形態において、リンカーは、本明細書に記載の別のものと置き換えることができる。
例示的実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、ヒトIgG4抗体配列由来のヒンジ-CH2-CH3ドメインを使用した、PD-1の細胞外ドメイン及びOX40Lの細胞外ドメインを含む。本実施形態では、以下のように、PD-1の細胞外ドメインが下線で示され、続いてヒトIgG4のヒンジ-CH2-CH3ドメイン及び短いリンカー(通常のテキスト)、続いてOX40Lの細胞外ドメイン(太字)である:
さらに、このアミノ酸配列、ならびに本明細書に記載の細胞外ドメインのいずれかのアミノ酸配列(明示的に記載されているか否かを問わない)はまた、チャイニーズハムスター(CHO)細胞による発現に最適化された以下の配列などのコドン最適化核酸配列で得てもよい:
本発明のキメラタンパク質の別の実施形態は、PD-1の細胞外ドメイン、及びTL1A、4-1BBL、ICOSL、GITRL、CD27、またはCD40Lなどの共刺激リガンドの細胞外ドメインを含む。PD-1の細胞外ドメイン(下線)-Fc(通常のテキスト)-TL1Aの細胞外ドメイン(太字)をコードする配列の例は以下の通りである:
同種受容体の細胞外ドメインをコードする融合タンパク質によって遮断することができる、腫瘍細胞によって発現される多くのI型膜タンパク質が存在する。その他の例には、Fcを介してOX40Lに連結されたBTLAの細胞外ドメインをコードする融合タンパク質が含まれる。そのような構築物は、以下の核酸配列によってコードされ得る:
様々な実施形態において、キメラタンパク質は、本明細書に記載のタンパク質配列のいずれかと比較して、1つ以上のアミノ酸変異を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態では、1つ以上のアミノ酸変異を、置換、挿入、欠失、及び短縮から独立して選択することができる。
いくつかの実施形態では、アミノ酸変異はアミノ酸置換であり、かつ保存的置換及び/または非保存的置換を含み得る。
「保存的置換」は、例えば、関与するアミノ酸残基の極性、電荷、サイズ、溶解度、疎水性、親水性、及び/または両親媒性といった性質の類似性に基づいて行うことができる。20種の天然型アミノ酸は、以下の6つの標準アミノ酸群に分類することができる:(1)疎水性:Met、Ala、Val、Leu、Ile;(2)中性親水性;Cys、Ser、Thr;Asn、Gln;(3)酸性:Asp、Glu;(4)塩基性:His、Lys、Arg;(5)鎖の配向に影響する残基:Gly、Pro;及び(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
本明細書で使用される場合、「保存的置換」は、あるアミノ酸を上記の6つの標準アミノ酸群の同じ群内に列挙された別のアミノ酸に交換することであると定義される。例えば、AspをGluに交換しても、そのように修飾されたポリペプチドには1つの負電荷が保持される。加えて、グリシンとプロリンとは、α-ヘリックスを妨害するその能力により、互いに置換することができる。
本明細書で使用される場合、「非保存的置換」は、あるアミノ酸を上記(1)~(6)の6つの標準アミノ酸群の異なる群内に列挙された別のアミノ酸に交換することであると定義される。
様々な実施形態において、この置換にはまた、非古典的アミノ酸(例えば、セレノシステイン、ピロリジン、N-ホルミルメチオニンβ-アラニン、GABA及びδ-アミノレブリン酸、4-アミノ安息香酸(PABA)、一般的なアミノ酸のD-異性体、2,4-ジアミノ酪酸、α-アミノイソ酪酸、4-アミノ酪酸、Abu、2-アミノ酪酸、γ-Abu、ε-Ahx、6-アミノヘキサン酸、Aib、2-アミノイソ酪酸、3-アミノプロピオン酸、オルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、ヒドロキシプロリン、サルコシン(sarcosme)、シトルリン、ホモシトルリン、システイン酸、t-ブチルグリシン、t-ブチルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、β-アラニン、フルオロアミノ酸、デザイナーアミノ酸、例えば一般にβメチルアミノ酸、Cα-メチルアミノ酸、Nα-メチルアミノ酸、及びアミノ酸類似体)も含み得る。
コドン縮重の考慮を含め、遺伝子コードを参照して、キメラタンパク質のヌクレオチド配列に変異を加えることもできる。
様々な実施形態において、キメラタンパク質はリンカーを含む。様々な実施形態において、リンカーは、天然型マルチドメインタンパク質に由来してもよく、例えば、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Chichili et al.,(2013),Protein Sci.22(2):153-167、Chen et al.,(2013),Adv Drug Deliv Rev.65(10):1357-1369に記載されているような、実験から得たリンカーであってもよい。いくつかの実施形態では、リンカーは、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、Chen et al.,(2013),Adv Drug Deliv Rev.65(10):1357-1369及びCrasto et.al.,(2000),Protein Eng.13(5):309-312に記載されたものなどの、リンカー設計データベース及びリンカー設計コンピュータープログラムを使用して設計することができる。
いくつかの実施形態では、リンカーはPEGなどの合成リンカーである。
他の実施形態では、リンカーはポリペプチドである。いくつかの実施形態では、リンカーは、約500アミノ酸長、約450アミノ酸長、約400アミノ酸長、約350アミノ酸長、約300アミノ酸長、約250アミノ酸長、約200アミノ酸長、約150アミノ酸長、または約100アミノ酸長未満である。例えば、リンカーは、約100、約95、約90、約85、約80、約75、約70、約65、約60、約55、約50、約45、約40、約35、約30、約25、約20、約19、約18、約17、約16、約15、約14、約13、約12、約11、約10、約9、約8、約7、約6、約5、約4、約3、または約2アミノ酸長未満であり得る。いくつかの実施形態では、リンカーは可動性である。別の実施形態では、リンカーは堅固である。
様々な実施形態において、リンカーは、実質的にグリシン残基及びセリン残基(例えば、約30%、または約40%、または約50%、または約60%、または約70%、または約80%、または約90%、または約95%、または約97%のグリシン及びセリン)で構成される。
様々な実施形態において、リンカーは、(例えば、サブクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4、ならびにIgA1及びIgA2)を包含する、IgG、IgA、IgD、及びIgEの)抗体のヒンジ領域である。IgG、IgA、IgD、及びIgEクラスの抗体に見られるヒンジ領域は、Fab部分が空間内を自由に移動できるようにする可動性のスペーサーとして機能する。定常領域とは対照的に、ヒンジドメインは構造的に多様であり、免疫グロブリンクラス及びサブクラス間で配列と長さの両方が異なる。例えば、ヒンジ領域の長さと柔軟性はIgGサブクラス間で異なる。IgG1のヒンジ領域はアミノ酸216~231を含んでおり、また自由に可動するため、Fab断片がその対称軸を中心として回転し、2つの重鎖間ジスルフィド架橋のうち第1の架橋を中心とする球内を移動することができる。IgG2はIgG1よりもヒンジが短く、12個のアミノ酸残基と4個のジスルフィド架橋を有する。IgG2のヒンジ領域はグリシン残基を欠き、比較的短く、追加の重鎖間ジスルフィド架橋によって安定化された堅固なポリ-プロリン二重らせんを含む。これらの特性は、IgG2分子の可動性を制限する。IgG3は、62個のアミノ酸(21個のプロリン及び11個のシステインを含む)を含み、可動性のないポリ-プロリン二重らせんを形成する、独自の伸長ヒンジ領域(IgG1ヒンジの約4倍の長さ)である点が他のサブクラスと異なる。IgG3の場合、Fab断片はFc断片から比較的離れており、分子に大きな可動性を与えている。IgG3の伸長ヒンジはまた、他のサブクラスと比較して高分子量となる原因でもある。IgG4のヒンジ領域は、IgG1のヒンジ領域よりも短く、その可動性はIgG1とIgG2との中間である。ヒンジ領域の可動性は、IgG3>IgG1>IgG4>IgG2の順に減少することが報告されている。他の実施形態では、リンカーは、ヒトIgG4に由来してもよく、二量体化またはFcRn結合を増強する1つ以上の変異(S228Pを含む)を含み得る。
結晶学的研究によれば、免疫グロブリンのヒンジ領域は機能上、上部ヒンジ領域、コア領域、及び下部ヒンジ領域という3つの領域にさらに細分化することができる。Shin
et al.,1992 Immunological Reviews 130:87を参照のこと。上部ヒンジ領域は、CH1のカルボキシル末端から、動作を制限するヒンジの第1残基、すなわち一般に2つの重鎖間に鎖間ジスルフィド結合を形成する第1のシステイン残基までのアミノ酸を含む。上部ヒンジ領域の長さは、抗体のセグメント可動性と相関する。コアヒンジ領域は、重鎖間ジスルフィド架橋を含み、下部ヒンジ領域は、CH2ドメインのアミノ末端に結合し、前述のCH2に残基を含む。野生型ヒトIgG1のコアヒンジ領域は、配列Cys-Pro-Pro-Cysを含み、これがジスルフィド結合形成により二量体化されると、ピボットとして作用すると考えられる環状オクタペプチドが得られ、それにより可動性を付与している。様々な実施形態において、本発明のリンカーは、(例えば、サブクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4、ならびにIgA1及びIgA2)を包含する、IgG、IgA、IgD、及びIgEの)任意の抗体の、1つ、または2つ、または3つの上部ヒンジ領域、コア領域、及び下部ヒンジ領域を含む。ヒンジ領域はまた、糖鎖付加のためのいくつかの構造的に異なる種類の部位を含む、1つ以上のグリコシル化部位を含み得る。例えば、IgA1はヒンジ領域の17アミノ酸セグメント内に5つのグリコシル化部位を含み、分泌免疫グロブリンにとって有利な特性と考えられる、ヒンジ領域ポリペプチドの腸プロテアーゼに対する耐性を付与している。様々な実施形態において、本発明のリンカーは、1つ以上のグリコシル化部位を含む。
et al.,1992 Immunological Reviews 130:87を参照のこと。上部ヒンジ領域は、CH1のカルボキシル末端から、動作を制限するヒンジの第1残基、すなわち一般に2つの重鎖間に鎖間ジスルフィド結合を形成する第1のシステイン残基までのアミノ酸を含む。上部ヒンジ領域の長さは、抗体のセグメント可動性と相関する。コアヒンジ領域は、重鎖間ジスルフィド架橋を含み、下部ヒンジ領域は、CH2ドメインのアミノ末端に結合し、前述のCH2に残基を含む。野生型ヒトIgG1のコアヒンジ領域は、配列Cys-Pro-Pro-Cysを含み、これがジスルフィド結合形成により二量体化されると、ピボットとして作用すると考えられる環状オクタペプチドが得られ、それにより可動性を付与している。様々な実施形態において、本発明のリンカーは、(例えば、サブクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4、ならびにIgA1及びIgA2)を包含する、IgG、IgA、IgD、及びIgEの)任意の抗体の、1つ、または2つ、または3つの上部ヒンジ領域、コア領域、及び下部ヒンジ領域を含む。ヒンジ領域はまた、糖鎖付加のためのいくつかの構造的に異なる種類の部位を含む、1つ以上のグリコシル化部位を含み得る。例えば、IgA1はヒンジ領域の17アミノ酸セグメント内に5つのグリコシル化部位を含み、分泌免疫グロブリンにとって有利な特性と考えられる、ヒンジ領域ポリペプチドの腸プロテアーゼに対する耐性を付与している。様々な実施形態において、本発明のリンカーは、1つ以上のグリコシル化部位を含む。
様々な実施形態において、リンカーは、(例えば、サブクラス(例えばIgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4、ならびにIgA1及びIgA2)を包含する、IgG、IgA、IgD、及びIgEの)抗体のFcドメインを含む。様々な実施形態において、リンカーは、ヒトIgG4抗体に由来するヒンジ-CH2-CH3 Fcドメインを含む。様々な実施形態において、リンカーは、ヒトIgG1抗体に由来するヒンジ-CH2-CH3 Fcドメインを含む。いくつかの実施形態では、Fcドメインは、新生児Fc受容体(FcRn)に対する親和性の増加及び結合の増強を示す。いくつかの実施形態では、Fcドメインは、FcRnに対する親和性を増加させ、結合性を増強する1つ以上の変異を含む。理論に束縛されるものではないが、FcRnに対する親和性の増加及び結合の増強は、本発明のキメラタンパク質のin vivo半減期を増加させると考えられる。
いくつかの実施形態では、Fcドメインリンカーは、アミノ酸残基250、252、254、256、308、309、311、428、433、または434(Kabat番号付けに従う)またはその等価物に1つ以上のアミノ酸置換を含む。一実施形態では、アミノ酸残基250におけるアミノ酸置換は、グルタミンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基252におけるアミノ酸置換は、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、またはスレオニンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基254におけるアミノ酸置換は、スレオニンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基256におけるアミノ酸置換は、セリン、アルギニン、グルタミン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはスレオニンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基308におけるアミノ酸置換は、スレオニンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基309におけるアミノ酸置換は、プロリンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基311におけるアミノ酸置換は、セリンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基385におけるアミノ酸置換は、アルギニン、アスパラギン酸、セリン、スレオニン、ヒスチジン、リジン、アラニン、またはグリシンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基386におけるアミノ酸置換は、スレオニン、プロリン、アスパラギン酸、セリン、リジン、アルギニン、イソロイシン、またはメチオニンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基387におけるアミノ酸置換は、アルギニン、プロリン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、またはアラニンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基389におけるアミノ酸置換は、プロリン、セリン、またはアスパラギンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基428におけるアミノ酸置換は、ロイシンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基433におけるアミノ酸置換は、アルギニン、セリン、イソロイシン、プロリン、またはグルタミンによる置換である。一実施形態では、アミノ酸残基434におけるアミノ酸置換は、ヒスチジン、フェニルアラニン、またはチロシンによる置換である。
いくつかの実施形態では、Fcドメインリンカー(例えば、IgG定常領域を含む)は、アミノ酸残基252、254、256、433、434、または436(Kabat番号付けに従う)の置換などの1つ以上の変異を含む。一実施形態では、IgG定常領域は、トリプレットM252Y/S254T/T256E変異またはYTE変異を含む。別の実施形態では、IgG定常領域は、トリプレットH433K/N434F/Y436H変異またはKFH変異を含む。さらなる実施形態では、IgG定常領域は、YTE変異とKFH変異との組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、本発明の修飾ヒト化抗体は、アミノ酸残基250、253、307、310、380、428、433、434、及び435に1つ以上の変異が含まれたIgG定常領域を含む。例示的な変異としては、T250Q、M428L、T307A、E380A、I253A、H310A、M428L、H433K、N434A、N434F、N434S、及びH435Aが挙げられる。一実施形態では、IgG定常領域は、M428L/N434S変異またはLS変異を含む。別の実施形態では、IgG定常領域は、T250Q/M428L変異またはQL変異を含む。別の実施形態では、IgG定常領域は、N434A変異を含む。別の実施形態では、IgG定常領域は、T307A/E380A/N434A変異またはAAA変異を含む。別の実施形態では、IgG定常領域は、I253A/H310A/H435A変異またはIHH変異を含む。別の実施形態では、IgG定常領域は、H433K/N434F変異を含む。別の実施形態では、IgG定常領域は、M252Y/S254T/T256EとH433K/N434Fを組み合わせた変異を含む。
IgG定常領域におけるその他の例示的な変異は、例えば、Robbie,et al.,Antimicrobial Agents and Chemotherapy(2013),57(12):6147-6153、Dall’Acqua et al.,JBC(2006),281(33):23514-24、Dall’Acqua et al.,Journal of Immunology(2002),169:5171-80、Ko et al.Nature(2014)514:642-645、Grevys et al.Journal of Immunology(2015),194(11):5497-508、及び米国特許第7,083,784号に記載されており、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号70のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を有する。様々な実施形態において、安定性及び/または半減期を増加させるため、配列番号70に変異が加えられている。例えば、いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号71または72のアミノ酸配列、またはそれに対して少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を有する。例示的なFc安定化変異体はS228Pである。例示的なFc半減期延長変異体は、T250Q、M428L、V308T、L309P、及びQ311Sであり、本発明のリンカーは、これらの変異体のうち1つ、または2つ、または3つ、または4つ、または5つを含み得る。
さらに、1つ以上の連結リンカーを用いて、本発明のIgGリンカー(例えば、配列番号70、71、もしくは71のうちの1つ、またはそれに対して少なくとも90%、または93%、または95%、または97%、または98%、または99%同一)と細胞外ドメインとを連結することができる。例えば、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種のうちのいずれか1つが、本明細書に記載の細胞外ドメインと本明細書に記載のリンカーとを連結することができる。場合により、配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種のうちのいずれか1つを、本明細書に記載の細胞外ドメインと本明細書に記載のリンカーとの間に転置することができる。
その他の例示的なリンカーとしては、配列LE、GGGGS(配列番号23)、(GGGGS)n(n=1~4)、(Gly)8、(Gly)6、(EAAAK)n(n=1~3)(配列番号24)、A(EAAAK)nA(n=2~5)(配列番号25)、AEAAAKEAAAKA(配列番号26)、A(EAAAK)4ALEA(EAAAK)4A(配列番号27)、PAPAP(配列番号28)、KESGSVSSEQLAQFRSLD(配列番号29)、EGKSSGSGSESKST(配列番号30)、GSAGSAAGSGEF(配列番号31)、及び(XP)n(Xは任意のアミノ酸を示し、例えば、Ala、Lys、またはGluである)を有するリンカーが挙げられが、これらに限定されない。
様々な実施形態において、リンカーは機能的であり得る。例えば、限定するものではないが、リンカーは、本キメラタンパク質の、折りたたみ及び/または安定性を改善し、発現を改善し、薬物動態を改善し、及び/または生物活性を改善するように機能することができる。別の例では、リンカーは、キメラタンパク質を特定の細胞型または位置に標的化するように機能することができる。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、免疫活性化(例えば、抗腫瘍)の促進が可能であり、かつそれを含む方法に使用することができる。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、(例えば、腫瘍の生存を可能にする)免疫阻害の抑制が可能であり、かつそれを含む方法に使用することができる。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、構築物のキメラ性がもたらすシグナル伝達の近接性により、免疫活性化を改善し、かつ/または免疫阻害の抑制を改善する。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、免疫応答の大きさの調節(例えば、エフェクター産生のレベル調節)が可能であるか、またはそれを含む方法に使用することができる。いくつかの実施形態では、例えば、癌の治療に使用される場合、本発明のキメラタンパク質は、免疫抑制と比較して免疫刺激の程度を変化させて、T細胞応答の大きさを増加させ、これには、サイトカインの産生、増殖、または標的殺傷が見込まれるレベルを増加させる刺激が含まれるが、これには限定されない。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、いくつかの実施形態で、腫瘍細胞表面の抑制リガンドを遮断し、かつその免疫抑制リガンドを免疫刺激リガンドに置き換えることが可能であるか、またはそれに関与する方法に使用することができる(例えば、図4を参照)。例えば、(i)PD-1の細胞外ドメインと(ii)OX40Lの細胞外ドメインとを含むキメラタンパク質構築物は、抑制性PD-L1シグナルを妨害し、かつそのシグナルを刺激性OX40Lに置き換えることができる。したがって、本発明のキメラタンパク質は、いくつかの実施形態において、抑制性免疫シグナルの低減または消失、及び/または免疫刺激シグナルの増加または活性化が可能であるか、またはそれらに関与する方法に使用することができる。例えば、抑制シグナルを有する(かつ、それによって免疫応答を回避する)腫瘍細胞を、代わりにT細胞上の正のシグナルと結合させ、その結果、腫瘍細胞を攻撃することができる。したがって、いくつかの実施形態では、抑制性免疫シグナルが本発明の構築物によって遮断され、刺激性免疫シグナルが活性化される。本発明のキメラタンパク質の単一構築物手法は、そのような有益な特性を強化するものである。例えば、シグナルの置き換えをほぼ同時に生じさせることができ、かつシグナルの置き換えが臨床的に重要な部位(例えば、腫瘍の微小環境)に局在化するように調整される。さらなる実施形態は、例えば、主として、(i)PD-1の細胞外ドメインと(ii)GITRLの細胞外ドメイン;(i)BTLAの細胞外ドメインと(ii)OX40Lの細胞外ドメイン;(i)TIGITの細胞外ドメインと(ii)OX40Lの細胞外ドメイン;(i)TIM3の細胞外ドメインと(ii)OX40Lの細胞外ドメイン;及び(i)CD172aの細胞外ドメインと(ii)CD40Lの細胞外ドメイン;及び(i)CD115の細胞外ドメインと(ii)CD40Lの細胞外ドメイン;ならびに(i)TIM3の細胞外ドメインと(ii)OX40Lの細胞外ドメイン;及び(i)TIGITの細胞外ドメインと(ii)OX40Lの細胞外ドメインなどの他のキメラタンパク質構築物に同じ原則を適用している。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、免疫刺激受容体/リガンド対の結合を刺激または増強することが可能であるか、またはそれを含む方法に使用される。例示的なT細胞共刺激受容体及びそのリガンドとしては、OX-40:OX40-L、CD27:CD70、CD30:CD30-L、CD40:CD40-L、CD137:CD137-L、HVEM:LlGHT、GITR:GITR-L、TNFRSF25:TL1A、DR5:TRAIL、及びBTLA:HVEMが挙げられる。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、免疫抑制受容体/リガンド対の結合を阻害または低減することが可能であるか、またはそれを含む方法に使用される。例示的なT細胞共抑制受容体及びそのリガンドとしては、例えば、主として、CTLA-4:CD80/CD86、PD-1:PD-L1/PD-L2、BTLA:HVEM、TIM-3:ガレクチン-9/ホスファチジルセリン、TIGIT/CD155またはCD112、VISTA/VSIG8、CD172a/CD47、B7H3R/B7H3、B7H4R/B7H4、CD244/CD48、TMIGD2/HHLA2が挙げられる。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、PD-1及びPD-L1もしくはPD-L2、ならびに/またはPD-1とPD-L1もしくはPD-L2との結合を遮断、低減、及び/または阻害する。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、CTLA-4の活性化、ならびに/またはCTLA-4とAP2M1、CD80、CD86、SHP-2、及びPPP2R5Aのうちの1つ以上との結合を遮断、低減、及び/または阻害する。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、GITR、及び/またはGITRと1つ以上のGITRリガンドとの結合を増加及び/または刺激する。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、OX40、及び/またはOX40と1つ以上のOX40リガンドとの結合を増加及び/または刺激する。
他の実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、免疫調節を増強、回復、促進及び/または刺激することが可能であるか、またはそれらに関与する方法に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の本発明のキメラタンパク質は、T細胞、細胞傷害性Tリンパ球、Tヘルパー細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、抗腫瘍マクロファージ(例えば、M1マクロファージ)、B細胞、及び樹状細胞を含むが、それに限定されない、腫瘍細胞に対する1つ以上の免疫細胞の活性または活性化を回復、促進、及び/または刺激する。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、T細胞の活性及び/または活性化を増強、回復、促進、及び/または刺激するが、これには、非限定的な例として、生存促進シグナル;オートクリン増殖シグナルもしくはパラクリン増殖シグナル;p38 MAPK-、ERK-、STAT-、JAK-、AKT-、もしくはPI3K-媒介性シグナル;抗アポトーシスシグナル;ならびに/または炎症誘発性サイトカイン産生もしくはT細胞遊走もしくはT細胞腫瘍浸潤のうちの1つ以上を促進する、及び/もしくはそれに必要とされるシグナルを含む、1つ以上のT細胞固有のシグナルの活性化及び/または刺激を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、T細胞(限定するものではないが、細胞傷害性Tリンパ球、Tヘルパー細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞を含む)、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、樹状細胞、単球、及びマクロファージ(例えば、M1及びM2のうちの1種以上)のうちの1種以上の増加を腫瘍または腫瘍微小環境において引き起こすことが可能であるか、またはそれに関与する方法に使用される。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、免疫抑制細胞(例えば、骨髄由来のサプレッサー細胞(MDSC)、制御性T細胞(Treg)、腫瘍関連好中球(TAN)、M2マクロファージ、及び腫瘍関連マクロファージ(TAM)))の腫瘍及び/または腫瘍微小環境(TME)への動員の減少を阻害する及び/または引き起こすことが可能であるか、またはそれに関与する方法に使用される。いくつかの実施形態では、本発明の治療法は、腫瘍部位及び/またはTMEにおけるM1マクロファージ対M2マクロファージの比率をM1マクロファージに有利になるように変化させることができる。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、腫瘍に対するT細胞の不活性化及び/または免疫寛容を阻害及び/または低減することが可能であり、かつそれを含む方法に使用することができ、本明細書に記載の有効量のキメラタンパク質を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、IFNγ、TNFα、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IL-17A、IL-17F、及びIL-22のうちの1種以上を含むが、これらに限定されない様々なサイトカインの血清レベルを上昇させることができる。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、治療対象の血清中のIL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-17A、IL-22、TNFα、またはIFNγを増強させることできる(例えば、図11のパネルJを参照)。このようなサイトカイン応答の検出により、示されたキメラ融合タンパク質に最適な投与レジメンを決定する手段を得ることができる(例えば、図11のパネルKを参照)。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、抗腫瘍CD8+ T細胞及び/またはCD4+ T細胞の細胞死を阻害、遮断、及び/または低減する;あるいは腫瘍促進T細胞の細胞死を刺激、誘発、及び/または増加させる。T細胞の枯渇は、最終的にクローン欠損に至る、増殖機能及びエフェクター機能の進行性消失を特徴とするT細胞の機能不全状態である。したがって、腫瘍促進T細胞とは、多くの慢性感染及び癌の罹患時に生じるT細胞の機能不全状態を指す。この機能不全は、増殖機能及び/またはエフェクター機能が不十分であり、抑制受容体が持続的に発現し、転写状態が機能エフェクターまたはメモリーT細胞のものとは異なることによって規定される。枯渇により、感染及び腫瘍の最適な制御が妨げられる。これに加えて、抗腫瘍CD8+ T細胞及び/またはCD4+ T細胞とは、腫瘍に対して免疫応答を生じさせることができるT細胞を指す。例示的な腫瘍促進T細胞としては、Treg、1種以上のチェックポイント阻害受容体を発現するCD4+ T細胞及び/またはCD8+ T細胞、Th2細胞、ならびにTh17細胞が挙げられるが、これらに限定されない。チェックポイント阻害受容体とは、制御されない免疫応答を防止または阻害する、免疫細胞に発現する受容体(例えば、CTLA-4、B7-H3、B7-H4、TIM-3)を指す。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、制御性T細胞に対するエフェクターT細胞の比率を増加させることが可能であり、またそれを含む方法に使用することができる。例示的なエフェクターT細胞としては、ICOS+エフェクターT細胞;細胞傷害性T細胞(例えば、αβTCR、CD3+、CD8+、CD45RO+);CD4+エフェクターT細胞(例えば、αβTCR、CD3+、CD4+、CCR7+、CD62Lhi、IL-7R/CD127+);CD8+エフェクターT細胞(例えば、αβTCR、CD3+、CD8+、CCR7+、CD62Lhi、IL-7R/CD127+);エフェクターメモリーT細胞(例えば、CD62Llow、CD44+、TCR、CD3+、IL-7R/CD127+、IL-15R+、CCR7low);セントラルメモリーT細胞(例えば、CCR7+、CD62L+、CD27+;またはCCR7hi、CD44+、CD62Lhi、TCR、CD3+、IL-7R/CD127+、IL-15R+);CD62L+エフェクターT細胞;初期エフェクターメモリーT細胞(CD27+CD62L-)及び後期エフェクターメモリーT細胞(CD27-CD62L-)(それぞれTemE及びTemL)を含む、CD8+エフェクターメモリーT細胞(TEM);CD127(+)CD25(low/-)エフェクターT細胞;CD127(-)CD25(-)エフェクターT細胞;CD8+幹細胞メモリーエフェクター細胞(TSCM)(例えば、CD44(low)CD62L(high)CD122(high)sca(+));TH1エフェクターT細胞(例えば、CXCR3+、CXCR6+、及びCCR5+;またはαβTCR、CD3+、CD4+、IL-12R+、IFNγR+、CXCR3+)、TH2エフェクターT細胞(例えば、CCR3+、CCR4+、及びCCR8+;またはαβTCR、CD3+、CD4+、IL-4R+、IL-33R+、CCR4+、IL-17RB+、CRTH2+);TH9エフェクターT細胞(例えば、αβTCR、CD3+、CD4+);TH17エフェクターT細胞(例えば、αβTCR、CD3+、CD4+、IL-23R+、CCR6+、IL-1R+);CD4+CD45RO+CCR7+エフェクターT細胞、CD4+CD45RO+CCR7(-)エフェクターT細胞;ならびにIL-2、IL-4、及び/またはIFN-γを分泌するエフェクターT細胞が挙げられる。例示的な制御性T細胞としては、ICOS+制御性T細胞、CD4+CD25+FOXP3+制御性T細胞、CD4+CD25+制御性T細胞、CD4+CD25-制御性T細胞、CD4+CD25high制御性T細胞、TIM-3+PD-1+制御性T細胞、リンパ球活性化遺伝子3(LAG-3)+制御性T細胞、CTLA-4/CD152+制御性T細胞、ニューロピリン1(Nrp-1)+制御性T細胞、CCR4+CCR8+制御性T細胞、CD62L(L-セレクチン)+制御性T細胞、CD45RBlow制御性T細胞、CD127low制御性T細胞、LRRC32/GARP+制御性T細胞、CD39+制御性T細胞、GITR+制御性T細胞、LAP+制御性T細胞、1B11+制御性T細胞、BTLA+制御性T細胞、1型制御性T細胞(Tr1細胞)、Tヘルパー3型(Th3)細胞、ナチュラルキラーT細胞表現型の制御性細胞(NKTreg)、CD8+制御性T細胞、CD8+CD28-制御性T細胞、ならびに/またはIL-10、IL-35、TGF-β、TNF-α、ガレクチン1、IFN-γ、及び/もしくはMCP1を分泌する制御性T細胞が挙げられる。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、エフェクターT細胞を約12時間以下、約24時間以下、約48時間以下、約72時間以下、または約96時間以下、または約1週間以下、または約2週間以下の間、一過性に刺激することが可能であり、またそれを含む方法に使用することができる。様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、制御性T細胞を約12時間以下、約24時間以下、約48時間以下、約72時間以下、または約96時間以下、または約1週間以下、または約2週間以下の間、一過性に枯渇させるまたは阻害することが可能であり、またそれを含む方法に使用することができる。様々な実施形態において、エフェクターT細胞の一過性刺激及び/または制御性T細胞の一過性枯渇または阻害は実質的に、患者の血流中、または例えば、骨髄、リンパ節、脾臓、胸腺、粘膜関連リンパ組織(MALT)などのリンパ系組織、非リンパ組織を含む特定の組織/位置、または腫瘍の微小環境に存在する。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、使いやすさ及び作製しやすさを含むが、それに限定されない利点をもたらす。これは、2種類の免疫療法剤が単一の製品に複合化されていることで、2つの独立した製造工程ではなく、製造工程の単一化が可能になるためである。加えて、2つの個別の薬剤ではなく単一の薬剤を投与することにより、投与が容易になり、患者のコンプライアンスが向上する。さらに、例えば、多数のジスルフィド結合、及びグリコシル化などの翻訳後修飾を含む大きな多量体タンパク質であるモノクローナル抗体とは対照的に、本発明のキメラタンパク質は製造が容易であり、製造時の費用対効果が高い。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、哺乳動物宿主細胞において、分泌可能かつ完全に機能する単一ポリペプチド鎖として産生可能である(例えば、図13のパネルA、図17のパネルE~H、図17のパネルN~Sを参照)。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は予想外に、解離速度(KdまたはKoff)の遅い、細胞外ドメイン成分とその対応する結合パートナーとの結合をもたらす。いくつかの実施形態では、これは、予想外に長い、受容体のリガンドに対する相互作用、及びリガンドの受容体に対する相互作用をもたらす。そのような効果は、持続的な負のシグナルの遮断効果を可能にする(例えば、図14、図17のパネルI~Mを参照)。さらに、いくつかの実施形態では、これは、例えば、エフェクター細胞が抗腫瘍効果を十分に刺激できるように、正のシグナル効果を延長させる。例えば、本発明のキメラタンパク質は、例えば、解離速度が長い結合によって、T細胞増殖をもたらし、抗腫瘍攻撃を可能にするのに十分なシグナル伝達を可能にする。さらなる例として、本発明のキメラタンパク質は、例えば、解離速度が長い結合によって、例えばまたサイトカインなどの刺激シグナルを放出させるのに十分なシグナル伝達を可能にする。本発明の薬剤が促進する、細胞(例えば、負のシグナルを有する腫瘍細胞及び腫瘍を攻撃できるT細胞)の安定したシナプスにより、腫瘍細胞を攻撃するようにT細胞を配置する、及び/または本発明のキメラタンパク質によって遮断されるもの以外の負のシグナルを含めた、腫瘍細胞による負のシグナルの送達を立体的に防止するなどの、腫瘍の縮小に有利となる空間方向が得られる。
いくつかの実施形態では、これは、キメラタンパク質の血清t1/2よりもオンターゲットでの(例えば、腫瘍内の)半減期(t1/2)を長くする。そのような特性は、キメラタンパク質の全身分布に付随するオフターゲット毒性を減少させるという利点を併せ持つことができる(例えば、図14のパネルM~Oを参照)。
さらに、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は、2つの免疫療法剤の部位特異的相互作用の改善を可能にするような相乗的治療効果を与える。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、離れた部位及び/または全身の毒性を低減する可能性を提供する。
疾患;治療方法及び患者選択
様々な実施形態において、本発明は、癌及び/または腫瘍に関し、例えば、癌及び/または腫瘍の治療または予防に関する。本明細書で別記するように、癌の治療は、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質を用いて免疫抑制よりも免疫刺激を有利にするように免疫系を調節することを含み得る。
様々な実施形態において、本発明は、癌及び/または腫瘍に関し、例えば、癌及び/または腫瘍の治療または予防に関する。本明細書で別記するように、癌の治療は、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質を用いて免疫抑制よりも免疫刺激を有利にするように免疫系を調節することを含み得る。
癌または腫瘍とは、身体器官及び身体系の正常な機能を妨害する、細胞の制御されない増殖及び/または異常な細胞生存の増加及び/またはアポトーシスの阻害を指す。良性及び悪性の癌、ポリープ、過形成、ならびに休眠腫瘍または微小転移巣が含まれる。また、免疫系によって阻害されない異常な増殖を有する細胞(例えば、ウイルス感染細胞)も含まれる。癌は、原発癌または転移癌であり得る。原発癌は、臨床的に検出可能となる原発部位の癌細胞の領域であり得、また原発腫瘍であり得る。対照的に、転移癌は、ある器官または部分から別の非隣接器官または部分への疾患の拡散であり得る。転移癌は、局所領域周辺の正常組織を透過して浸潤する能力を獲得し、局所転移となり得る新しい腫瘍を形成する癌細胞によって引き起こされ得る。癌はまた、リンパ壁及び/または血管壁を透過する能力を獲得する癌細胞によって引き起こされる場合があり、その後、癌細胞は、血流を通って身体の他の部位及び組織へと循環することができる(それによって循環腫瘍細胞となる)。癌は、リンパまたは血液による拡散などの過程に起因するものであり得る。癌はまた、別の部位で休止し、血管または壁を再透過して、増殖し続け、最終的に臨床的に検出可能な別の腫瘍を形成する腫瘍細胞によって引き起こされ得る。癌はこの新しい腫瘍であり得、それは転移(または二次)腫瘍であり得る。
癌は、転移した腫瘍によって引き起こされる場合があり、それは二次腫瘍または転移腫瘍であり得る。腫瘍の細胞は、原発腫瘍のものと同様であり得る。一例として、乳癌または結腸癌が肝臓に転移した場合、二次腫瘍は、肝臓に存在するが、異常な肝細胞ではなく、異常な乳細胞または結腸細胞から構成される。したがって、肝臓にある腫瘍は、転移乳癌または転移結腸癌であり、肝臓癌ではない場合がある。
癌は、任意の組織に由来し得る。癌は、黒色腫、結腸、乳房、または前立腺に由来する場合があり、それゆえ本来はそれぞれ皮膚、結腸、乳房、または前立腺であった細胞から構成され得る。癌はまた血液悪性腫瘍であり得るが、それは白血病またはリンパ腫であり得る。癌は、肝臓、肺、膀胱、または腸などの組織に侵入する場合がある。
本発明の代表的な癌及び/または腫瘍としては、基底細胞癌、胆道癌;膀胱癌;骨癌;脳及び中枢神経系の癌;乳癌;腹膜の癌;子宮頸癌;絨毛癌;結腸及び直腸癌;結合組織癌;消化器系の癌;子宮内膜癌;食道癌;眼癌;頭頸部の癌;胃癌(胃腸癌を含む);神経膠芽細胞腫;肝癌;肝細胞癌;上皮内腫瘍;腎臓(kidneyまたはrenal)癌;喉頭癌;白血病;肝臓癌;肺癌(例えば、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、及び肺扁平上皮癌);黒色腫;骨髄腫;神経芽細胞腫;口腔癌(口唇、舌、口、及び咽頭);卵巣癌;膵臓癌;前立腺癌;網膜芽細胞腫;横紋筋肉腫;直腸癌;呼吸器系の癌;唾液腺癌;肉腫;皮膚癌;扁平上皮細胞癌;胃癌;精巣癌;甲状腺癌;子宮癌または子宮内膜癌;泌尿器系の癌;外陰部癌;ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、ならびにB細胞リンパ腫を含むリンパ腫(低悪性度/濾胞性非ホジキンリンパ腫(NHL);小リンパ球性(SL)NHL;中悪性度/濾胞性NHL;中悪性度びまん性NHL;高悪性度免疫芽球性NHL;高悪性度リンパ芽球性NHL;高悪性度小型非切れ込み核細胞性NHL;巨大腫瘤病変NHL;マントル細胞リンパ腫;エイズ関連リンパ腫;及びワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症を含む);慢性リンパ性白血病(CLL);急性リンパ芽球性白血病(ALL);有毛細胞白血病;慢性骨髄芽球性白血病;ならびに他の癌腫及び肉腫;及び移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)、ならびに母斑症、浮腫(脳腫瘍に関連するものなど)、及びメイグス症候群に関連する異常な血管増殖が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、治療抵抗性癌を有する対象の治療に使用される。いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、1種以上の免疫調節剤に抵抗性である対象の治療に使用される。例えば、いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、12週間程度の治療後に、治療に対する反応を示さないか、または進行さえしない対象の治療に使用される。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、PD-1及び/またはPD-L1及び/またはPD-L2薬剤に抵抗性であり、例えば、ニボルマブ(ONO-4538/BMS-936558、MDX1106、OPDIVO、BRISTOL MYERS SQUIBB)、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA、MERCK)、ピディリズマブ(CT-011、CURE TECH)、MK-3475(MERCK)、BMS936559(BRISTOL MYERS SQUIBB)、イブルチニブ(PHARMACYCLICS/ABBVIE)、アテゾリズマブ(TECENTRIQ、GENENTECH)、及び/またはMPDL328OA(ROCHE)抵抗性患者を含む。例えば、いくつかの実施形態では、対象は、抗CTLA-4薬剤に抵抗性であり、例えばイピリムマブ(YERVOY)抵抗性患者(例えば、黒色腫患者)である。したがって、様々な実施形態において、本発明は、1種以上の免疫調節剤の単独療法を含む、様々な療法に不応性である患者を救う癌治療の方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の様々な化学療法剤を包含するが、これに限定されない、本明細書で別記する「追加薬剤」などの追加薬剤に抵抗性である患者に本キメラタンパク質による治療を提供する。
いくつかの態様では、本発明のキメラ薬剤は、細胞内病原を消失させるために使用される。いくつかの態様では、本発明のキメラ薬剤は、1種以上の感染症の治療に使用される。いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、ウイルス感染症(例えば、HIV及びHCVを含む)、寄生虫感染症(例えば、マラリアを含む)、及び細菌感染症の治療方法に使用される。様々な実施形態において、感染症は免疫抑制を誘導する。例えば、HIV感染症は、感染した対象に免疫抑制をもたらす場合が多い。したがって、本明細書で別記するように、そのような感染症の治療は、様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質を用いて免疫抑制よりも免疫刺激を有利にするように免疫系を調節することを含み得る。あるいは、本発明は、免疫活性化を誘導する感染症の治療方法を提供する。例えば、腸管蠕虫感染症は慢性免疫活性化と関連している。これらの実施形態では、そのような感染症の治療は、本発明のキメラタンパク質を用いて免疫刺激よりも免疫抑制を有利にするように免疫系を調節することを含み得る。
様々な実施形態において、本発明は、例えば気道の急性または慢性ウイルス感染症、パピローマウイルス感染症、単純ヘルペスウイルス(HSV)感染症、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染症、及び肝炎ウイルス感染症などの内臓器官のウイルス感染症を含むが、これらに限定されないウイルス感染症の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、Flaviviridae科のウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、Flaviviridae科のウイルスは、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、及びC型肝炎ウイルスから選択される。他の実施形態では、ウイルス感染症は、Picornaviridae科のウイルス、例えばポリオウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルスによって引き起こされる。他の実施形態では、ウイルス感染症は、Orthomyxoviridaeのメンバー、例えばインフルエンザウイルスによって引き起こされる。他の実施形態では、ウイルス感染症は、Retroviridaeのメンバー、例えばレンチウイルスによって引き起こされる。他の実施形態では、ウイルス感染症は、Paramyxoviridaeのメンバー、例えば呼吸器合胞体ウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、ルブラウイルス(例えば、ムンプスウイルス)、麻疹ウイルス、及びヒトメタニューモウイルスによって引き起こされる。他の実施形態では、ウイルス感染症は、Bunyaviridaeのメンバー、例えばハンタウイルスによって引き起こされる。他の実施形態では、ウイルス感染症は、Reoviridaeのメンバー、例えばロタウイルスによって引き起こされる。
様々な実施形態において、本発明は、原虫感染症または蠕虫感染症などの寄生虫感染症の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、寄生虫感染症は、寄生原虫によるものである。いくつかの実施形態では、oritiziab寄生虫は、消化管内原虫、組織寄生原虫、または血液内原虫から選択される。例示的な寄生原虫としては、Entamoeba hystolytica、Giardia lamblia、Cryptosporidium muris、Trypanosomatida gambiense、Trypanosomatida rhodesiense、Trypanosomatida crusi、Leishmania mexicana、Leishmania braziliensis、Leishmania tropica、Leishmania donovani、Toxoplasma gondii、Plasmodium
vivax、Plasmodium ovale、Plasmodium malariae、Plasmodium falciparum、Trichomonas vaginalis、及びHistomonas meleagridisが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、寄生虫感染症は、線虫(例えば、Adenophorea)などの寄生蠕虫によるものである。いくつかの実施形態では、寄生虫は、Secementea(例えば、Trichuris trichiura、Ascaris lumbricoides、Enterobius vermicularis、Ancylostoma duodenale、Necator americanus、Strongyloides stercoralis、Wuchereria
bancrofti、Dracunculus medinensis)から選択される。いくつかの実施形態では、寄生虫は、吸虫(例えば、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、及び肺吸虫)から選択される。いくつかの実施形態では、寄生虫は、以下から選択される:Schistosoma mansoni、Schistosoma haematobium、Schistosoma japonicum、Fasciola hepatica、Fasciola gigantica、Heterophyes heterophyes、Paragonimus westermani。いくつかの実施形態では、寄生虫は、条虫(例えば、Taenia solium、Taenia saginata、Hymenolepis nana、Echinococcus granulosus)から選択される。
vivax、Plasmodium ovale、Plasmodium malariae、Plasmodium falciparum、Trichomonas vaginalis、及びHistomonas meleagridisが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、寄生虫感染症は、線虫(例えば、Adenophorea)などの寄生蠕虫によるものである。いくつかの実施形態では、寄生虫は、Secementea(例えば、Trichuris trichiura、Ascaris lumbricoides、Enterobius vermicularis、Ancylostoma duodenale、Necator americanus、Strongyloides stercoralis、Wuchereria
bancrofti、Dracunculus medinensis)から選択される。いくつかの実施形態では、寄生虫は、吸虫(例えば、住血吸虫、肝吸虫、腸内吸虫、及び肺吸虫)から選択される。いくつかの実施形態では、寄生虫は、以下から選択される:Schistosoma mansoni、Schistosoma haematobium、Schistosoma japonicum、Fasciola hepatica、Fasciola gigantica、Heterophyes heterophyes、Paragonimus westermani。いくつかの実施形態では、寄生虫は、条虫(例えば、Taenia solium、Taenia saginata、Hymenolepis nana、Echinococcus granulosus)から選択される。
様々な実施形態において、本発明は、細菌感染症の治療方法を提供する。様々な実施形態において、細菌感染症は、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性細菌、及び/または嫌気性細菌である。様々な実施形態において、細菌は、Staphylococcus、Lactobacillus、Streptococcus、Sarcina、Escherichia、Enterobacter、Klebsiella、Pseudomonas、Acinetobacter、Mycobacterium、Proteus、Campylobacter、Citrobacter、Nisseria、Baccillus、Bacteroides、Peptococcus、Clostridium、Salmonella、Shigella、Serratia、Haemophilus、Brucella、及び他の生物体から選択されるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、細菌は、Pseudomonas aeruginosa、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas acidovorans、Pseudomonas alcaligenes、Pseudomonas putida、Stenotrophomonas maltophilia、Burkholderia cepacia、Aeromonas hydrophilia、Escherichia coli、Citrobacter freundii、Salmonella typhimurium、Salmonella typhi、Salmonella paratyphi、Salmonella enteritidis、Shigella dysenteriae、Shigella flexneri、Shigella sonnei、Enterobacter cloacae、Enterobacter aerogenes、Klebsiella pneumoniae、Klebsiella oxytoca、Serratia marcescens、Francisella tularensis、Morganella morganii、Proteus mirabilis、Proteus vulgaris、Providencia alcalifaciens、Providencia rettgeri、Providencia stuartii、Acinetobacter baumannii、Acinetobacter calcoaceticus、Acinetobacter haemolyticus、Yersinia enterocolitica、Yersinia pestis、Yersinia pseudotuberculosis、Yersinia intermedia、Bordetella pertussis、Bordetella parapertussis、Bordetella bronchiseptica、Haemophilus influenzae、Haemophilus parainfluenzae、Haemophilus haemolyticus、Haemophilus parahaemolyticus、Haemophilus ducreyi、Pasteurella multocida、Pasteurella haemolytica、Branhamella catarrhalis、Helicobacter pylori、Campylobacter fetus、Campylobacter jejuni、Campylobacter coli、Borrelia burgdorferi、Vibrio cholerae、Vibrio parahaemolyticus、Legionella pneumophila、Listeria monocytogenes、Neisseria gonorrhoeae、Neisseria
meningitidis、Kingella、Moraxella、Gardnerella vaginalis、Bacteroides fragilis、Bacteroides distasonis、Bacteroides 3452A homology group、Bacteroides vulgatus、Bacteroides ovalus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Bacteroides eggerthii、Bacteroides splanchnicus、Clostridium difficile、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium leprae、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium ulcerans、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus
agalactiae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、Staphylococcus intermedius、Staphylococcus hyicus subsp. hyicus、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、またはStaphylococcus saccharolyticusから選択されるが、これらに限定されない。
meningitidis、Kingella、Moraxella、Gardnerella vaginalis、Bacteroides fragilis、Bacteroides distasonis、Bacteroides 3452A homology group、Bacteroides vulgatus、Bacteroides ovalus、Bacteroides thetaiotaomicron、Bacteroides uniformis、Bacteroides eggerthii、Bacteroides splanchnicus、Clostridium difficile、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium leprae、Corynebacterium diphtheriae、Corynebacterium ulcerans、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus
agalactiae、Streptococcus pyogenes、Enterococcus faecalis、Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Staphylococcus saprophyticus、Staphylococcus intermedius、Staphylococcus hyicus subsp. hyicus、Staphylococcus haemolyticus、Staphylococcus hominis、またはStaphylococcus saccharolyticusから選択されるが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、本発明のキメラ薬剤は、1種以上の自己免疫疾患または自己免疫障害の治療に使用される。様々な実施形態においては、自己免疫疾患または自己免疫障害の治療は、本発明のキメラタンパク質を用いて免疫刺激よりも免疫抑制を有利にするように免疫系を調節することを含み得る。本発明のキメラタンパク質を用いて治療可能な例示的な自己免疫疾患または自己免疫障害には、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、真性糖尿病、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病)、多発性硬化症、サルコイドーシス、乾癬、グレーブス病、橋本甲状腺炎、乾癬、過敏症反応(例えばアレルギー、花粉症、ぜんそく、及び急性浮腫はI型過敏反応を引き起こす)、及び血管炎などの、身体自身の抗原が免疫応答を標的にするものを含む。
さらに別の他の態様では、本発明は、限定するものではないが、本明細書で別記する疾患または障害、炎症性疾患または障害、移植片対宿主病(GVHD)、移植拒絶反応、及びT細胞増殖障害などの、T細胞媒介性疾患及び障害の治療及び予防方法を目的とする。この方法の使用に有用なI型ECDドメインの具体例としては、主にTNFRSF1b、BTNL2、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、B7-H3、B7-H4、CD40、OX40、CD137が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの態様では、本発明のキメラ薬剤は、例えば免疫刺激シグナルを有する細胞外ドメインによってT細胞を活性化する方法に使用される。
いくつかの態様では、本発明のキメラ薬剤は、免疫抑制シグナルの細胞透過を防止する方法に使用される。
併用療法及びコンジュゲート
いくつかの実施形態では、本発明は、キメラタンパク質、及び追加薬剤を対象に投与することをさらに含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、共投与及び/または共製剤化に関する。本明細書に記載のいずれの組成物も、共製剤化及び/または共投与することができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、キメラタンパク質、及び追加薬剤を対象に投与することをさらに含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、共投与及び/または共製剤化に関する。本明細書に記載のいずれの組成物も、共製剤化及び/または共投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のいずれのキメラタンパク質も、別の薬剤と共投与された場合に相乗的に作用し、そのような薬剤が単独療法として使用される場合に通常使用される用量よりも低い用量で投与される。様々な実施形態において、本明細書で参照する任意の薬剤を、本明細書に記載のキメラタンパク質のいずれかと併用することができる。
限定するものではないが、癌用途を含むいくつかの実施形態では、本発明は、追加薬剤としての化学療法剤に関する。化学療法剤の例としては、限定するものではないが、チオテパ及びCYTOXANシクロスホスファミドなどのアルキル化剤;ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート;ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ、及びウレドパなどのアジリジン;アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミン及びメチルアメラミン(methylamelamine);アセトゲニン(例えば、ブラタシン及びブラタシノン);カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む);ブリオスタチン;カリスタチン;CC-1065(そのアドゼレシン合成類似体、カルゼレシン合成類似体、及びビゼレシン合成類似体を含む);クリプトフィシン(例えば、クリプトフィシン1及びクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(合成類似体、KW-2189及びCB1-TM1を含む);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンジスタチン;クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード;カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなどのニトロソウレア;エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマII及びカリケアマイシンオメガII(例えば、Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994)を参照)などの抗生物質;ジネマイシンAを含むジネマイシン;クロドロネートなどのビスホスホネート;エスペラマイシン;ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン(aclacinomysin)、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ADRIAMYCINドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;メトトレキセート及び5-フルオロウラシル(5-FU)などの代謝拮抗薬;デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体;フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体;アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体;カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン;ミノグルテチミド(minoglutethimide)、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬;フロリン酸(frolinic acid)などの葉酸補充剤(folic acid replenisher);アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトラキサート(edatraxate);デメコルシン;ジアジクオン;エルフォルミチン(elformithine);酢酸エリプチニウム;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダイニン(lonidainine);マイタンシン及びアンサミトシン(ansamitocin)などのマイタンシノイド;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK多糖複合体(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2”-トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(例えば、T-2毒素、ベラクリン(verracurin)A、ロリジンA、及びアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara-C」);シクロホスファミド;チオテパ;タキソイド、例えば、TAXOLパクリタキセル(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、パクリタキセルのABRAXANEクレモフォール非含有アルブミン組換えナノ粒子製剤(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,111.)、及びTAXOTEREドセタキセル(Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France);クロランブシル;GEMZARゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体;ビンブラスチン;白金;エトポシド(VP-16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;NAVELBINE.ビノレルビン;ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;ゼローダ;イバンドロネート;イリノテカン(カンプトサール、CPT-11)(5-FU及びロイコボリンを含むイリノテカンの治療レジメンを含む);トポイソメラーゼ阻害剤RFS2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸などのレチノイド;カペシタビン;コンブレタスタチン;ロイコボリン(LV);オキサリプラチン治療レジメン(FOLFOX)を含むオキサリプラチン;ラパチニブ(TYKERB);細胞増殖を減少させるPKC-α、Raf、H-Ras、EGFR(例えば、エルロチニブ(Tarceva))、及びVEGF-Aの阻害剤;ならびに上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。加えて、治療方法には放射線の使用をさらに含めることができる。加えて、治療方法には光線力学療法の使用をさらに含めることができる。
限定するものではないが、癌用途を含む、様々な実施形態において、本発明の追加薬剤は、PD-1及びPD-L1もしくはPD-L2、及び/またはPD-1とPD-L1もしくはPD-L2との結合を遮断、低減、及び/または阻害する薬剤(非限定的な例として、ニボルマブ(ONO-4538/BMS-936558、MDX1106、OPDIVO、BRISTOL MYERS SQUIBB)、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA、Merck)、ピディリズマブ(CT-011、CURE TECH)、MK-3475(MERCK)、BMS936559(BRISTOL MYERS SQUIBB)、アテゾリズマブ(TECENTRIQ、GENENTECH)、MPDL328OA(ROCHE)のうちの1種以上)、CD137(4-1BB)、及び/またはCD137(4-1BB)と1つ以上の4-1BBリガンドとの結合を増加及び/または刺激する薬剤(非限定的な例として、ウレルマブ(BMS-663513及び抗4-1BB抗体)、ならびにCTLA-4の活性化、及び/またはCTLA-4とAP2M1、CD80、CD86、SHP-2、及びPPP2R5Aのうちの1つ以上との結合、及び/またはOX40とOX40Lとの結合を遮断、低減、及び/または阻害する薬剤(非限定的な例として、GBR 830(GLENMARK)、MEDI6469(MEDIMMUNE))から選択される1種以上の免疫調節剤である。
限定するものではないが、感染性疾患用途を含むいくつかの実施形態では、本発明は、追加薬剤としての抗感染薬に関する。いくつかの実施形態では、抗感染薬は、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アンプレナビル、アタザナビル、シドフォビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エンフビルチド、エトラビリン、ファムシクロビル、及びホスカネットを含むが、これらに限定されない抗ウイルス剤である。いくつかの実施形態では、抗感染薬は、セファロスポリン抗生物質(セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、及びセフトビプロール);フルオロキノロン抗生物質(シプロ、レバクイン、フロキシン、テクイン、アベロックス、及びノルフロックス);テトラサイクリン抗生物質(テトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びドキシサイクリン);ペニシリン抗生物質(アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンV、ジクロキサシリン、カルベニシリン、バンコマイシン、及びメチシリン);モノバクタム抗生物質(アズトレオナム);及びカルバペネム抗生物質(エルタペネム、ドリペネム、イミペネム/シラスタチン、及びメロペネム)を含むが、これらに限定されない抗菌薬である。いくつかの実施形態では、抗感染薬には、抗マラリア剤(例えば、クロロキン、キニーネ、メフロキン、プリマキン、ドキシサイクリン、アルテメテル/ルメファントリン、アトバコン/プログアニル、及びスルファドキシン/ピリメタミン)、メトロニダゾール、チニダゾール、イベルメクチン、パモ酸ピランテル、及びアルベンダゾールを含む。
限定するものではないが、自己免疫用途を含む、いくつかの実施形態では、追加薬剤は免疫抑制剤である。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、ステロイド性抗炎症剤または非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)などの抗炎症剤である。ステロイド、特に副腎皮質ステロイド及びそれらの合成類似体は、当技術分野で周知されている。本発明に有用なコルチコステロイドの例としては、限定するものではないが、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ-メチルデキサメタゾン、ベータ-メチルベタメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、安息香酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾンジアセテート、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン(fluadrenolone)、フルクロロロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン(フルプレドニリデン)アセテートフルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステルの残部、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、クレシノロン(clescinolone)、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンが挙げられる。本発明に使用することができる(NSAID)としては、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチルアミド、ベンジル-2,5-ジアセトキシ安息香酸、イブプロフェン、フルリンダク(fulindac)、ナプロキセン、ケトプロフェン、エトフェナメート、フェニルブタゾン、及びインドメタシンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質(例えば、アザチオプリン、メトトレキサート)、細胞傷害性抗生物質、抗体(例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ、及びムロモナブ)、抗イムノフィリン(例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス)、インターフェロン、オピオイド、TNF結合タンパク質、ミコフェノレート、及び小生物薬剤(例えば、フィンゴリモド、ミリオシン)などの細胞増殖抑制剤であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)には、修飾された誘導体、すなわち、共有結合が組成物の活性を妨げないように、任意の種類の分子を組成物に共有結合することによる誘導体を含む。例えば、限定するものではないが、誘導体には、特にグリコシル化、脂質化、アセチル化、PEG化、リン酸化、アミド化、既知の保護基/ブロック基による誘導体化、タンパク質分解性切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質との連結などにより修飾された組成物を含む。多数の化学修飾のうちいずれかを、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツリカマイシン(turicamycin)の代謝合成などを含むが、これらに限定されない既知の技術によって実施することができる。さらに、誘導体は、1つ以上の非古典的アミノ酸を含むことができる。さらに他の実施形態では、本明細書に記載のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)は、例示的実施形態において、毒素、化学療法剤、放射性同位体、及びアポトーシスまたは細胞死を引き起こす薬剤を含む細胞殺傷剤をさらに含む。そのような薬剤は、本明細書に記載の組成物にコンジュゲートすることができる。
したがって、本明細書に記載のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)を翻訳後修飾して、化学的リンカーなどのエフェクター部分、例えば蛍光色素、酵素、基質、生物発光物質、放射性物質、及び化学発光部分などの検出可能部分、または、例えばストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、細胞毒素、細胞殺傷剤、及び放射性物質などの機能的部分を追加することができる。
製剤化
本明細書に記載のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)は、無機酸もしくは有機酸と反応することができる十分な塩基性の官能基、または無機塩基もしくは有機塩基と反応することができるカルボキシル基を有し、薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、当技術分野で周知のように、薬学的に許容される酸から形成される。そのような塩として、例えば、Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)及びThe Handbook of Pharmaceutical Salts;Properties,Selection,and Use.P.H.Stahl and C.G.Wermuth(eds.),Verlag,Zurich(Switzerland)2002に列記されている薬学的に許容される塩が挙げられ、各文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)は、無機酸もしくは有機酸と反応することができる十分な塩基性の官能基、または無機塩基もしくは有機塩基と反応することができるカルボキシル基を有し、薬学的に許容される塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、当技術分野で周知のように、薬学的に許容される酸から形成される。そのような塩として、例えば、Journal of Pharmaceutical Science,66,2-19(1977)及びThe Handbook of Pharmaceutical Salts;Properties,Selection,and Use.P.H.Stahl and C.G.Wermuth(eds.),Verlag,Zurich(Switzerland)2002に列記されている薬学的に許容される塩が挙げられ、各文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、薬学的に許容される塩の形態である。
さらに、本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)を、薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む組成物の成分として対象に投与することができる。そのような組成物は、場合により、適切な投与のための形態を得るために、適切な量の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。医薬賦形剤は、水及び油などの液体であってよく、油には落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの、石油、動物、植物、または合成起源のものを含む。医薬賦形剤は、例えば、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであり得る。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤を使用することができる。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、対象に投与する際に滅菌される。水は、本明細書に記載の任意の薬剤を静脈内投与する場合に有用な賦形剤である。生理食塩水ならびにデキストロース水溶液及びグリセロール水溶液もまた、液体賦形剤として、特に注射液用に使用することができる。好適な医薬賦形剤としては、また、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。本明細書に記載の任意の薬剤は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含むこともできる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物を緩衝生理食塩水(TBS、PBSなどを含むが、これらに限定されない)に再懸濁する。
様々な実施形態において、キメラタンパク質は、半減期を延長するため、またはそれ以外の薬力学的特性及び薬物動態特性を改善するために、別の薬剤とコンジュゲート及び/または融合することができる。いくつかの実施形態では、キメラタンパク質は、PEG、XTEN(例えば、rPEGとして)、ポリシアル酸(POLYXEN)、アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミンまたはHAS)、エラスチン様タンパク質(ELP)、PAS、HAP、GLK、CTP、トランスフェリンなどのうち1つ以上と融合またはコンジュゲートすることができる。様々な実施形態において、個々のキメラタンパク質のそれぞれが、BioDrugs(2015)29:215-239(内容全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載された1つ以上の薬剤と融合される。
投与、用量、及び治療レジメン
本発明は、記載されたキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)を様々な製剤に含む。本明細書に記載のいずれのキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)も、溶液、懸濁液、乳濁液、滴剤、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、散剤、徐放性製剤、坐剤、乳濁液、エアゾール、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適した他の任意の形態をとることができる。タンパク質配列をコードするDNAまたはRNA構築物もまた使用することができる。一実施形態では、組成物はカプセルの形態である(例えば、米国特許第5,698,155号を参照)。好適な医薬賦形剤の他の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.,19th ed.1995)に記載されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、記載されたキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)を様々な製剤に含む。本明細書に記載のいずれのキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)も、溶液、懸濁液、乳濁液、滴剤、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、散剤、徐放性製剤、坐剤、乳濁液、エアゾール、スプレー、懸濁液の形態、または使用に適した他の任意の形態をとることができる。タンパク質配列をコードするDNAまたはRNA構築物もまた使用することができる。一実施形態では、組成物はカプセルの形態である(例えば、米国特許第5,698,155号を参照)。好適な医薬賦形剤の他の例は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.,19th ed.1995)に記載されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。
必要に応じて、キメラタンパク質(及び/または追加薬剤)を含む製剤はまた、可溶化剤を含むことができる。また、当技術分野で既知の好適なビヒクルまたは送達デバイスを用いて薬剤を送達することができる。本明細書で概説した併用療法は、単一の送達ビヒクルまたは送達デバイスで同時送達することができる。投与される組成物は、場合により、注射部位での痛みを軽減するために、例えばリグノカインなどの局所麻酔薬を含むことができる。
本発明のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)を含む製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であり、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。そのような方法は一般に、1つ以上の補助成分を構成する担体と治療薬を混合状態にする工程を含む。通常は、液体担体、微粉化固体担体、またはその両方と治療薬を均一かつ緊密な混合状態にし、次いで、必要に応じて、所望する製剤の剤形に製品を成形することにより製剤を調製する(例えば、湿式造粒または乾式造粒、粉末ブレンドなどに続いて当技術分野で既知の従来方法を用いて錠剤化する)。
一実施形態では、本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)を、通常の手順に従って、本明細書に記載の投与様式に適合させた組成物として製剤化することができる。
投与経路は、例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または特に耳、鼻、目、もしくは皮膚といった局所を含む。いくつかの実施形態では、投与は、経口的に、または非経口注射によって行われる。ほとんどの場合、投与により、本明細書に記載の任意の薬剤が血流へと放出される。
本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)は経口投与することができる。そのようなキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)はまた、他の任意の好都合な経路、例えば、静脈内注入またはボーラス注射によって、上皮内層または粘膜皮膚内層(例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、及び腸粘膜など)からの吸収によって投与することもでき、また別の生物学的に活性な薬剤とともに投与することもできる。投与は全身でも局所でもあり得る。様々な送達系、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入が知られており、これを投与に使用することができる。
特定の実施形態では、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。一実施形態では、癌を治療する場合に、キメラタンパク質(及び/または追加薬剤)は、腫瘍微小環境(例えば、腫瘍細胞を取り囲む及び/または摂食する細胞、分子、細胞外マトリックス、及び/または血管、例えば、腫瘍脈管構造;腫瘍浸潤リンパ球;細網線維芽細胞;内皮前駆細胞(EPC);癌関連線維芽細胞;周皮細胞;他の間質細胞;細胞外マトリックス(ECM)の成分;樹状細胞;抗原提示細胞;T細胞;制御性T細胞;マクロファージ;好中球;及び腫瘍に局在的に近位する他の免疫細胞を含む)、またはリンパ節に投与され、かつ/または腫瘍微小環境またはリンパ節を標的とする。様々な実施形態において、癌を治療する場合に、本キメラタンパク質(及び/または追加薬剤)は腫瘍内に投与される。
様々な実施形態において、本発明のキメラタンパク質は二相性効果を可能にし、従来の免疫療法(例えば、OPDIVO、KEYTRUDA、YERVOY、及びTECENTRIQのうちの1種以上による治療)に見られるよりも副作用を軽減する。例えば、本発明のキメラタンパク質は、皮膚、消化管、腎臓、末梢神経系及び中枢神経系、肝臓、リンパ節、眼、膵臓を含む様々な組織及び器官、ならびに内分泌系に影響する、一般に観察される免疫関連有害事象、例えば脳下垂体炎、大腸炎、肝炎、肺炎、発疹、及びリウマチ性疾患を軽減または予防する。さらに、本発明の局所投与、例えば腫瘍内投与は、従来の免疫療法(例えば、OPDIVO、KEYTRUDA、YERVOY、及びTECENTRIQのうちの1種以上による治療)で使用されるような標準的な全身投与、例えばIV注入で見られる有害事象を未然に防ぐ。
非経口投与(例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、及び関節内注射及び注入)に適した剤形としては、例えば、溶液、懸濁液、分散液、乳濁液などが挙げられる。それらはまた、使用直前に滅菌注射用媒体に溶解または懸濁させることができる滅菌固体組成物(例えば、凍結乾燥組成物)の形態で製造することもできる。それには、例えば、当技術分野で既知の懸濁液または分散液を含み得る。
本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)の投与量ならびに投与計画は、限定するものではないが、治療される疾患、対象の全身健康状態、及び投与する医師の裁量を含む、様々なパラメーターによって決定することができる。本明細書に記載の任意のキメラタンパク質は、追加薬剤の投与前(例えば、5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間、8週間前、または12週間前)、投与と同時、または投与に続いて(例えば、5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、または12週間後)、それを必要とする対象に投与することができる。様々な実施形態において、本明細書に記載の任意のキメラタンパク質及び追加薬剤は、1分間隔、10分間隔、30分間隔、1時間間隔未満、1時間間隔、1時間~2時間間隔、2時間~3時間間隔、3時間~4時間間隔、4時間~5時間間隔、5時間~6時間間隔、6時間~7時間間隔、7時間~8時間間隔、8時間~9時間間隔、9時間~10時間間隔、10時間~11時間間隔、11時間~12時間間隔、24時間間隔以下、48時間間隔以下で投与される。
本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)の投与量は、病態の重度、病態の治療であるか予防であるか、ならびに治療される対象の年齢、体重、及び健康状態を含む複数の要因によって決定することができる。さらに、特定の対象に関する薬理ゲノミクス情報(遺伝子型が治療の薬物動態、薬力学、または有効性プロファイルに及ぼす影響)が、使用される投与量に影響を及ぼす場合がある。さらに、正確な個々の投与量は、投与される薬剤の具体的な組み合わせ、投与時間、投与経路、製剤の性質、排泄速度、治療される具体的な疾患、障害の重度、及び障害の解剖学的位置を含む、様々な要因に応じて、ある程度調節することができる。投与量のある程度の変動を予測することができる。
非経口注射による本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)の投与の場合、投与量は通常、1日あたり0.1mg~250mg、1日あたり1mg~20mg、または1日あたり3mg~5mgである。注射は1日4回まで行うことができる。一般に、経口投与または非経口投与の場合、本明細書に記載の任意の薬剤の投与量は通常、1日あたり0.1mg~1500mg、または1日あたり0.5mg~10mg、または0.5mg~5mgである。1日あたり最大3000mgの投与量を投与することができる。
別の実施形態では、小胞、特にリポソーム中で送達することができる(Langer,1990,Science 249:1527-1533;Treat et al.,in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and
Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365(1989)を参照)。
Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365(1989)を参照)。
本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)は、制御放出手段もしくは持続放出手段によって、または当業者に周知の送達デバイスによって投与することができる。例として、限定するものではないが、米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;同第4,008,719号;同第5,674,533号;同第5,059,595号;同第5,591,767号;同第5,120,548号;同第5,073,543号;同第5,639,476号;同第5,354,556号;及び同第5,733,556号に記載のものが挙げられ、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれる。そのような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧システム、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフィア、またはそれらの組み合わせを使用して、1種以上の活性成分の制御放出または持続放出をもたらし、様々な比率で所望の放出プロファイルを得るのに有用であり得る。活性成分の制御放出または持続放出は、pHの変化、温度の変化、適切な波長の光による刺激、酵素の濃度または供給量、水の濃度または供給量、または他の生理学的条件もしくは生理化合物を含むが、これらに限定されない様々な条件によって刺激することができる。
別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Florida(1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Smolen and Ball(eds.),Wiley,New York(1984);Ranger and Peppas,1983,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61を参照;また、Levy et al.,1985,Science 228:190;During et al.,1989,Ann.Neurol.25:351;Howard et al.,1989,J.Neurosurg.71:105を参照)。
別の実施形態では、制御放出系を、治療すべき標的領域の近傍に配置することができ、したがって全身用量のほんの一部しか必要としない(例えば、Goodson,in Medical Applications of Controlled Release(前掲),vol.2,pp.115-138(1984)を参照)。Langer,1990,Science 249:1527-1533)による概説で考察されている他の制御放出系を使用することができる。
本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)の投与は独立して、1日に1~4回、または1か月に1~4回、または1年に1~6回、または2年、3年、4年、もしくは5年に1回であり得る。投与は、1日または1か月、2か月、3か月、6か月、1年、2年、3年の期間にわたってもよく、さらには対象の生涯にわたってもよい。
本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)を利用する投与レジメンを、対象の体型、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態;治療される病態の重度;投与経路;対象の腎機能または肝機能;個体の薬理ゲノミクス構造;ならびに用いられる本発明の具体的な化合物を含む、様々な要因に従って選択することができる。本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)は、1日1回用量で投与することができ、または1日総量を1日2回、3回、または4回の分割用量で投与することができる。さらに本明細書に記載の任意のキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)は、投与レジメンを通じて、断続的ではなく連続的に投与することができる。
細胞及び核酸
様々な実施形態において、本発明は、本明細書に記載のキメラタンパク質をコードする核酸を含む発現ベクターを提供する。様々な実施形態において、発現ベクターはDNAまたはRNAを含む。様々な実施形態において、発現ベクターは哺乳動物の発現ベクターである。
様々な実施形態において、本発明は、本明細書に記載のキメラタンパク質をコードする核酸を含む発現ベクターを提供する。様々な実施形態において、発現ベクターはDNAまたはRNAを含む。様々な実施形態において、発現ベクターは哺乳動物の発現ベクターである。
原核生物と真核生物いずれのベクターも、キメラタンパク質の発現に使用することができる。原核生物ベクターには、E.coli配列に基づく構築物が含まれる(例えば、Makrides,Microbiol Rev 1996,60:512-538を参照)。E.coliでの発現に使用することができる制御領域の非限定的な例として、lac、trp、lpp、phoA、recA、tac、T3、T7、及びλPLが挙げられる。原核生物の発現ベクターの非限定的な例には、λgt11(Huynh et al.,in “DNA Cloning Techniques,Vol.I:A Practical Approach,”1984,(D.Glover,ed.),pp.49-78,IRL Press,Oxford)などの一連のλgtベクター、及び一連のpETベクター(Studier et al.,Methods Enzymol
1990,185:60-89)を含み得る。ただし、原核宿主-ベクター系は哺乳動物細胞の翻訳後プロセシングの多くを行うことができない。したがって、真核宿主-ベクター系が特に有用であり得る。哺乳動物宿主細胞でのキメラタンパク質の発現には、様々な制御領域を使用することができる。例えば、SV40初期及び後期プロモーター、サイトメガロウイルス(CMV)最初期プロモーター、及びラウス肉腫ウイルス長末端反復(RSV-LTR)プロモーターを使用することができる。哺乳動物細胞において有用であり得る誘導性プロモーターには、メタロチオネインII遺伝子、マウス乳癌ウイルス糖質コルチコイド応答性長末端反復(MMTV-LTR)、β-インターフェロン遺伝子、及びhsp70遺伝子に関連するプロモーターが含まれるが、これらに限定されない(Williams et al.,Cancer Res 1989,49:2735-42;及びTaylor et al.,Mol Cell Biol 1990,10:165-75を参照)。ヒートショックプロモーターまたはストレスプロモーターはまた、組換え宿主細胞における融合タンパク質の発現を促進する際に有利となり得る。
1990,185:60-89)を含み得る。ただし、原核宿主-ベクター系は哺乳動物細胞の翻訳後プロセシングの多くを行うことができない。したがって、真核宿主-ベクター系が特に有用であり得る。哺乳動物宿主細胞でのキメラタンパク質の発現には、様々な制御領域を使用することができる。例えば、SV40初期及び後期プロモーター、サイトメガロウイルス(CMV)最初期プロモーター、及びラウス肉腫ウイルス長末端反復(RSV-LTR)プロモーターを使用することができる。哺乳動物細胞において有用であり得る誘導性プロモーターには、メタロチオネインII遺伝子、マウス乳癌ウイルス糖質コルチコイド応答性長末端反復(MMTV-LTR)、β-インターフェロン遺伝子、及びhsp70遺伝子に関連するプロモーターが含まれるが、これらに限定されない(Williams et al.,Cancer Res 1989,49:2735-42;及びTaylor et al.,Mol Cell Biol 1990,10:165-75を参照)。ヒートショックプロモーターまたはストレスプロモーターはまた、組換え宿主細胞における融合タンパク質の発現を促進する際に有利となり得る。
いくつかの実施形態では、本発明の発現ベクターは、哺乳動物細胞において機能的である発現制御領域またはその相補体に機能可能に連結された、キメラタンパク質(及び/または追加薬剤)またはその相補体をコードする核酸を含む。発現制御領域は、発現ベクターで形質転換されたヒト細胞においてブロック剤及び/または刺激剤が生成されるように、機能可能に連結されたブロック剤及び/または刺激剤をコードする核酸の発現を誘導することができる。
発現制御領域は、機能可能に連結された核酸の発現に影響を及ぼすプロモーター及びエンハンサーなどの制御性ポリヌクレオチド(本明細書では、場合によってエレメントと称する)である。本発明の発現ベクターの発現制御領域は、ヒト細胞において、機能可能に連結されたコード核酸を発現することができる。一実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。別の実施形態では、細胞は非腫瘍細胞である。一実施形態では、発現制御領域は、機能可能に連結された核酸に制御可能な発現を付与する。シグナル(場合によっては刺激と称する)は、そのような発現制御領域に機能可能に連結された核酸の発現を増加または減少させることができる。シグナルに応答して発現を増加させるこのような発現制御領域は、誘導性と呼ばれることが多い。シグナルに応答して発現を減少させるこのような発現制御領域は、抑制性と呼ばれることが多い。通常、このような要素によって与えられる増加または減少の量は、存在するシグナルの量に比例する。すなわち、シグナルの量が多いほど、発現の増加または減少はより大きくなる。
一実施形態では、本発明は、合図に応答して一過性に高レベルの発現を生じさせることができる誘導性プロモーターの使用を企図する。例えば、腫瘍細胞の近傍にある場合に、そのような発現制御配列を含むキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)に対する発現ベクターで形質転換された細胞は、形質転換細胞が適切な合図に接することにより高レベルの薬剤を一過性に産生するように誘導される。例示的な誘導性発現制御領域には、小分子化学化合物などの合図で刺激される誘導性プロモーターを含むものが挙げられる。具体例は、例えば、米国特許第5,989,910号、同第5,935,934号、同第6,015,709号、及び同第6,004,941号で参照することができ、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
発現制御領域及び遺伝子座制御領域は、天然プロモーター及びエンハンサーエレメントなどの完全長プロモーター配列に加え、完全長または非変異型の機能の全部または一部を保持する部分配列またはポリヌクレオチド変種を含む。本明細書で使用される場合、用語「機能的」及びその文法的変形は、核酸配列、部分配列、または断片に関して使用される場合、その配列が天然核酸配列(例えば、非変異配列または非改変配列)の1つ以上の機能を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「機能的に連結」とは、意図された方法で機能できるものとして記載された構成要素の物理的な並置を指す。核酸と機能的に連結されている発現制御エレメントの例では、制御エレメントが核酸の発現を調節するような関係である。通常、転写を調節する発現制御領域は、転写された核酸の5’末端付近(すなわち「上流」)に並置される。発現制御領域はまた、転写された配列の3’末端(すなわち「下流」)または転写産物内部(例えば、イントロン内)に位置することもできる。発現制御エレメントは、転写された配列から(例えば、核酸から100~500、500~1000、2000~5000、またはそれ以上のヌクレオチド)離れた距離に位置することができる。発現制御エレメントの具体例はプロモーターであり、これは通常、転写された配列の5’側に位置する。発現制御エレメントの別の例はエンハンサーであり、これは転写された配列の5’もしくは3’側に、または転写された配列内部に位置し得る。
ヒト細胞で機能する発現系は、当技術分野で周知であり、これにはウイルス系を含む。一般に、ヒト細胞で機能するプロモーターは、哺乳動物のRNAポリメラーゼと結合し、mRNAへのコード配列の下流(3’)転写を開始することができる任意のDNA配列である。プロモーターは、通常、コード配列の5’末端に近接して配置される転写開始領域と、一般的に転写開始部位の25~30塩基対上流に位置するTATAボックスを有することになる。TATAボックスは、正しい部位でRNA合成を開始するようにRNAポリメラーゼIIを誘導すると考えられている。プロモーターはまた、一般的には、TATAボックスの上流100~200塩基対内に一般的に位置する上流プロモーターエレメント(エンハンサーエレメント)も含むことになる。上流のプロモーターエレメントは、転写開始速度を決定し、いずれかの方向に作用することができる。プロモーターとして特に有用なのは、哺乳動物ウイルス遺伝子由来のプロモーターであるが、その理由はウイルス遺伝子が高度に発現される場合が多く、宿主範囲が広いためである。例としては、SV40初期プロモーター、マウス乳癌ウイルスLTRプロモーター、アデノウイルス主要後期プロモーター、単純ヘルペスウイルスプロモーター、及びCMVプロモーターが挙げられる。
一般的には、哺乳動物細胞によって認識される転写終結配列及びポリアデニル化配列は、翻訳終止コドンの3’側に位置する制御領域であり、したがってプロモーターエレメントとともにコード配列に隣接する。成熟mRNAの3’末端は、部位特異的翻訳後切断及びポリアデニル化によって形成される。転写ターミネーター及びポリアデニル化シグナルの例としては、SV40由来のシグナルが挙げられる。発現構築物にはイントロンもまた含まれ得る。
生存細胞に核酸を導入する際に利用可能な様々な技術が存在する。in vitroでの哺乳動物細胞への核酸の導入に適した技術としては、リポソームの使用、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、細胞融合、ポリマー系システム、DEAE-デキストラン、ウイルス形質導入、リン酸カルシウム沈降法などが挙げられる。in vivoでの遺伝子導入には、リポソーム;キトサン及びゼラチンなどの天然ポリマー系送達ビヒクルを含む多数の技術及び試薬も使用することができ、ウイルスベクターはまた、in vivo形質導入に適している。場合によっては、腫瘍細胞表面膜タンパク質に特異的な抗体またはリガンドなどの標的薬剤を提供することが望ましい。リポソームを用いる場合、エンドサイトーシスに関連する細胞表面膜タンパク質に結合するタンパク質、例えば、特定の細胞型に対して向性であるカプシドタンパク質またはその断片、循環時に内在化を受けるタンパク質に対する抗体、細胞内局在化を標的とし、細胞内半減期を拡張するタンパク質を、標的化及び/または取り込みの促進に使用することができる。受容体媒介性エンドサイトーシスの技術は、例えば、Wu et al.,J.Biol.Chem.262,4429-4432(1987);及びWagner et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87,3410-3414(1990)に記載されている。
該当する場合に、例えば、組み込み配列などの遺伝子送達剤を使用することもできる。多数の組み込み配列が当技術分野で既知である(例えば、Nunes-Duby et al.,Nucleic Acids Res.26:391-406,1998;Sadwoski,J.Bacteriol.,165:341-357,1986;Bestor,Cell,122(3):322-325,2005;Plasterk et
al.,TIG 15:326-332,1999;Kootstra et al.,Ann.Rev.Pharm.Toxicol.,43:413-439,2003を参照)。それには、リコンビナーゼ及びトランスポザーゼが含まれる。例としては、Cre(Sternberg and Hamilton,J.Mol.Biol.,150:467-486,1981)、lambda(Nash,Nature,247,543-545,1974)、Flp(Broach,et al.,Cell,29:227-234,1982)、R(Matsuzaki,et al.,J.Bacteriology,172:610-618,1990)、cpC31(例えば、Groth et al.,J. Mol.Biol.335:667-678,2004を参照)、marinerファミリーのトランスポザーゼであるsleeping beauty(Plasterk et al.,前掲)、及びレトロウイルスまたはレンチウイルスのLTR配列及びAAVのITR配列などのウイルス組み込みをもたらす構成要素を有するAAV、レトロウイルス、及び抗ウイルスなどの、ウイルスを組み込むための構成要素(Kootstra et al.,Ann.Rev.Pharm.Toxicol.,43:413-439,2003)が挙げられる。加えて、CRISPR/CAS9、ジンクフィンガー、TALEN、及びメガヌクレアーゼ遺伝子編集技術を含む、直接的かつ標的化された遺伝子組み込み手法を使用して、キメラ融合タンパク質をコードする核酸配列を挿入することができる。
al.,TIG 15:326-332,1999;Kootstra et al.,Ann.Rev.Pharm.Toxicol.,43:413-439,2003を参照)。それには、リコンビナーゼ及びトランスポザーゼが含まれる。例としては、Cre(Sternberg and Hamilton,J.Mol.Biol.,150:467-486,1981)、lambda(Nash,Nature,247,543-545,1974)、Flp(Broach,et al.,Cell,29:227-234,1982)、R(Matsuzaki,et al.,J.Bacteriology,172:610-618,1990)、cpC31(例えば、Groth et al.,J. Mol.Biol.335:667-678,2004を参照)、marinerファミリーのトランスポザーゼであるsleeping beauty(Plasterk et al.,前掲)、及びレトロウイルスまたはレンチウイルスのLTR配列及びAAVのITR配列などのウイルス組み込みをもたらす構成要素を有するAAV、レトロウイルス、及び抗ウイルスなどの、ウイルスを組み込むための構成要素(Kootstra et al.,Ann.Rev.Pharm.Toxicol.,43:413-439,2003)が挙げられる。加えて、CRISPR/CAS9、ジンクフィンガー、TALEN、及びメガヌクレアーゼ遺伝子編集技術を含む、直接的かつ標的化された遺伝子組み込み手法を使用して、キメラ融合タンパク質をコードする核酸配列を挿入することができる。
一態様では、本発明は、ウイルスベクターであるキメラタンパク質(及び/または追加薬剤)を発現させる発現ベクターを提供する。遺伝子治療に有用であるウイルスベクターが多数知られている(例えば、Lundstrom,Trends Biotechnol.,21:1 17,122,2003を参照)。例示的なウイルスベクターとしては、抗ウイルス(LV)、レトロウイルス(RV)、アデノウイルス(AV)、アデノ随伴ウイルス(AAV)、及びαウイルスから選択されるものが挙げられるが、他のウイルスベクターもまた使用することができる。in vivoでの使用には、αウイルス及びアデノウイルスなどの、宿主ゲノムに組み込まれないウイルスベクターが使用に適している。αウイルスの例示的な種類としては、Sindbisウイルス、Venezuelan
equine encephalitis(VEE)ウイルス、及びSemliki Forestウイルス(SFV)が挙げられる。in vitroでの使用には、レトロウイルス、AAV、及び抗ウイルスなどの、宿主ゲノムに組み込まれるウイルスベクターが適している。一実施形態では、本発明は、in vivoで固形腫瘍を本発明のウイルスベクターと接触させることを含む、in vivoでのヒト細胞の形質導入方法を提供する。
equine encephalitis(VEE)ウイルス、及びSemliki Forestウイルス(SFV)が挙げられる。in vitroでの使用には、レトロウイルス、AAV、及び抗ウイルスなどの、宿主ゲノムに組み込まれるウイルスベクターが適している。一実施形態では、本発明は、in vivoで固形腫瘍を本発明のウイルスベクターと接触させることを含む、in vivoでのヒト細胞の形質導入方法を提供する。
様々な実施形態において、本発明は、本明細書に記載のキメラタンパク質を含んでいる発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。
発現ベクターを宿主細胞に導入して、本発明のキメラタンパク質を産生することができる。細胞は、例えばin vitroで培養されてもよく、または遺伝子操作されてもよい。有用な哺乳動物宿主細胞としては、ヒト、サル、及び齧歯類由来の細胞が挙げられるが、これらに限定されない(例えば、Kriegler in “Gene Transfer and Expression:A Laboratory Manual,”
1990,New York,Freeman & Co.を参照)。これには、SV40によって形質転換されたサル腎臓細胞株(例えば、COS-7、ATCC CRL1651);ヒト胚性腎臓株(例えば、293、293-EBNA、または懸濁培養での増殖用にサブクローニングされた293細胞、Graham et al.,J Gen Virol 1977,36:59);ベビーハムスター腎臓細胞(例えば、BHK、ATCC CCL10);チャイニーズハムスター卵巣細胞DHFR(例えば、CHO、Urlaub、及びChasin、Proc Natl Acad Sci USA 1980,77:4216);DG44 CHO細胞、CHO-K1細胞、マウスセルトリ細胞(Mather,Biol Reprod 1980,23:243-251);マウス線維芽細胞(例えば、NIH-3T3)、サル腎臓細胞(例えば、CV1 ATCC CCL70);アフリカミドリザル腎臓細胞(例えば、VERO-76、ATCC CRL-1587);ヒト子宮頸癌細胞(例えば、HELA、ATCC CCL2);イヌ腎臓細胞(例えば、MDCK、ATCC CCL34);バッファローラット肝臓細胞(例えば、BRL 3A、ATCC CRL1442);ヒト肺細胞(例えば、W138、ATCC CCL75);ヒト肝臓細胞(例えば、Hep G2、HB8065);及びマウス乳癌細胞(例えば、MMT060562、ATCC CCL51)が挙げられる。本明細書に記載の融合タンパク質を発現するための例示的な癌細胞型としては、マウス線維芽細胞株NIH3T3、マウスルイス肺癌細胞株LLC、マウス肥満細胞腫細胞株P815、マウスリンパ腫細胞株EL4及びそのオボアルブミントランスフェクタントE.G7、マウス黒色腫細胞株B16F10、マウス線維肉腫細胞株MC57、ならびにヒト小細胞肺癌細胞株SCLC#2及びSCLC#7が挙げられる。
1990,New York,Freeman & Co.を参照)。これには、SV40によって形質転換されたサル腎臓細胞株(例えば、COS-7、ATCC CRL1651);ヒト胚性腎臓株(例えば、293、293-EBNA、または懸濁培養での増殖用にサブクローニングされた293細胞、Graham et al.,J Gen Virol 1977,36:59);ベビーハムスター腎臓細胞(例えば、BHK、ATCC CCL10);チャイニーズハムスター卵巣細胞DHFR(例えば、CHO、Urlaub、及びChasin、Proc Natl Acad Sci USA 1980,77:4216);DG44 CHO細胞、CHO-K1細胞、マウスセルトリ細胞(Mather,Biol Reprod 1980,23:243-251);マウス線維芽細胞(例えば、NIH-3T3)、サル腎臓細胞(例えば、CV1 ATCC CCL70);アフリカミドリザル腎臓細胞(例えば、VERO-76、ATCC CRL-1587);ヒト子宮頸癌細胞(例えば、HELA、ATCC CCL2);イヌ腎臓細胞(例えば、MDCK、ATCC CCL34);バッファローラット肝臓細胞(例えば、BRL 3A、ATCC CRL1442);ヒト肺細胞(例えば、W138、ATCC CCL75);ヒト肝臓細胞(例えば、Hep G2、HB8065);及びマウス乳癌細胞(例えば、MMT060562、ATCC CCL51)が挙げられる。本明細書に記載の融合タンパク質を発現するための例示的な癌細胞型としては、マウス線維芽細胞株NIH3T3、マウスルイス肺癌細胞株LLC、マウス肥満細胞腫細胞株P815、マウスリンパ腫細胞株EL4及びそのオボアルブミントランスフェクタントE.G7、マウス黒色腫細胞株B16F10、マウス線維肉腫細胞株MC57、ならびにヒト小細胞肺癌細胞株SCLC#2及びSCLC#7が挙げられる。
宿主細胞は、健康なヒト、癌患者、及び感染性疾患の患者を含む、正常なまたは罹患した対象、民間研究室の寄託物、American Type Culture Collectionなどの公共培養コレクション、または商業的供給元から得ることができる。
in vitro、ex vivo、及び/またはin vivoでの本発明のキメラタンパク質の産生に使用することができる細胞としては、上皮細胞、内皮細胞、ケラチノサイト、線維芽細胞、筋肉細胞、肝細胞;Tリンパ球、Bリンパ球、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、巨核球、顆粒球などの血液細胞;種々の幹細胞または前駆細胞、特に造血幹細胞または造血前駆細胞(例えば骨髄から得られるもの)、臍帯血、末梢血、胎児肝臓などが挙げられるが、これらに限定されない。細胞型の選択は、治療または予防しようとする腫瘍または感染性疾患の種類に依存し、当業者が決定することができる。
対象及び/また動物
いくつかの実施形態では、対象及び/または動物は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、またはサル、チンパンジー、もしくはヒヒなどの非ヒト霊長類である。他の実施形態では、対象及び/または動物は、非哺乳動物、例えばゼブラフィッシュなどである。いくつかの実施形態では、対象及び/または動物は、蛍光標識細胞(例えば、GFPによる)を含み得る。いくつかの実施形態では、対象及び/または動物は、蛍光細胞を含むトランスジェニック動物である。
いくつかの実施形態では、対象及び/または動物は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジ、またはサル、チンパンジー、もしくはヒヒなどの非ヒト霊長類である。他の実施形態では、対象及び/または動物は、非哺乳動物、例えばゼブラフィッシュなどである。いくつかの実施形態では、対象及び/または動物は、蛍光標識細胞(例えば、GFPによる)を含み得る。いくつかの実施形態では、対象及び/または動物は、蛍光細胞を含むトランスジェニック動物である。
いくつかの実施形態では、対象及び/または動物はヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは小児のヒトである。他の実施形態では、ヒトは成人のヒトである。他の実施形態では、ヒトは高齢のヒトである。他の実施形態では、ヒトを患者と呼ぶ場合がある。
ある特定の実施形態では、ヒトの年齢は、約0か月齢~約6か月齢、約6~約12か月齢、約6~約18か月齢、約18~約36か月齢、約1~約5歳、約5~約10歳、約10~約15歳、約15~約20歳、約20~約25歳、約25~約30歳、約30~約35歳、約35~約40歳、約40~約45歳、約45~約50歳、約50~約55歳、約55~約60歳、約60~約65歳、約65~約70歳、約70~約75歳、約75~約80歳、約80~約85歳、約85~約90歳、約90~約95歳、または約95~約100歳の範囲である。
他の実施形態では、対象は非ヒト動物であり、したがって本発明は獣医学的使用に関する。特定の実施形態では、非ヒト動物は家庭用ペットである。別の特定の実施形態では、非ヒト動物は家畜動物である。
キット
本発明は、本明細書に記載の任意の薬剤の投与を容易にすることができるキットを提供する。本発明の例示的なキットは、本明細書に記載の任意の組成物を単位剤形で含む。一実施形態では、単位剤形は、本明細書に記載の任意の薬剤及び薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを収容する、滅菌できるプレフィルドシリンジなどの容器である。キットは、本明細書に記載の任意の薬剤の使用法を指示するラベルまたは印刷された説明書をさらに含むことができる。キットはまた、開瞼器、局所麻酔剤、及び投与場所の清浄剤を含み得る。キットはまた、本明細書に記載の1つ以上の追加薬剤をさらに含み得る。一実施形態では、キットは、有効量の本発明の組成物及び有効量の本明細書に記載されるような別の組成物を収容する容器を含む。以下の実施例で本発明をさらに説明するが、これは特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
本発明は、本明細書に記載の任意の薬剤の投与を容易にすることができるキットを提供する。本発明の例示的なキットは、本明細書に記載の任意の組成物を単位剤形で含む。一実施形態では、単位剤形は、本明細書に記載の任意の薬剤及び薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを収容する、滅菌できるプレフィルドシリンジなどの容器である。キットは、本明細書に記載の任意の薬剤の使用法を指示するラベルまたは印刷された説明書をさらに含むことができる。キットはまた、開瞼器、局所麻酔剤、及び投与場所の清浄剤を含み得る。キットはまた、本明細書に記載の1つ以上の追加薬剤をさらに含み得る。一実施形態では、キットは、有効量の本発明の組成物及び有効量の本明細書に記載されるような別の組成物を収容する容器を含む。以下の実施例で本発明をさらに説明するが、これは特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1.マウスPD-1-Fc-OX40L構築物の構築及び特性決定
キメラマウスPD-1-Fc-OX40L構築物を作製し、マウスIgG捕捉ELISAアッセイを使用してCHO-K1細胞での発現を確認した(ここでのFcはIgG1に由来する)。具体的には、CHO-K1細胞を、Fcに融合したPD-1のマウス細胞外ドメイン(ECD)(mPD-1-Fc)またはOX40LのECDに融合したmPD-1-Fc(mPD-1-Fc-OX40L)のいずれかを発現するpVITRO2-GS-hygroベクターまたはpcDNA3.4ベクターで安定的にヌクレオフェクションした。抗生物質耐性単一細胞クローンを、限界希釈法によって単離した。培地に分泌された各キメラタンパク質の濃度を、mIgG捕捉ELISAによって図5に示すように決定した。
キメラマウスPD-1-Fc-OX40L構築物を作製し、マウスIgG捕捉ELISAアッセイを使用してCHO-K1細胞での発現を確認した(ここでのFcはIgG1に由来する)。具体的には、CHO-K1細胞を、Fcに融合したPD-1のマウス細胞外ドメイン(ECD)(mPD-1-Fc)またはOX40LのECDに融合したmPD-1-Fc(mPD-1-Fc-OX40L)のいずれかを発現するpVITRO2-GS-hygroベクターまたはpcDNA3.4ベクターで安定的にヌクレオフェクションした。抗生物質耐性単一細胞クローンを、限界希釈法によって単離した。培地に分泌された各キメラタンパク質の濃度を、mIgG捕捉ELISAによって図5に示すように決定した。
結合アッセイを実施し、マウスPD-1-Fc-OX40LがmOX40に加え、mPD-L1にも結合する能力を特性決定した。図6のパネルAは、mOX40へのマウスPD-1-Fc-OX40Lの結合を検出する際に使用したELISAアッセイの模式図を示す。具体的には、ヒトFcに融合した組換えmOX40(mOX40-hFc)を使用して、培地中のmPD-1-Fc-OX40Lを捕捉した。mPD-1に対するウサギポリクローナル抗体を使用して、キメラタンパク質のmPD-1ドメインを検出し、続いてそれをウサギIgG(H+L)に対する西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートポリクローナル抗体を使用して検出した。図6のパネルBは、マウスPD-1-Fc-OX40LがmPD-1-Fc陰性対照と比較して効率的にOX40と結合することを示している。図7のパネルAは、mPD-L1へのマウスPD-1-Fc-OX40Lの結合を検出する際に使用したELISAアッセイの模式図を示す。具体的には、ヒトFcに融合した組換えmPD-L1(mPD-L1-hFc)を使用して、培地中のmPD-1-Fc-OX40Lキメラタンパク質を捕捉した。結合したタンパク質の検出には、マウスIgG(H+L)に対する西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートポリクローナル抗体を使用した。図7のパネルBは、マウスPD-1-Fc-OX40Lが陰性培地対照及び組換えマウスPD1-Fcを使用した陽性対照と比較して効率的にPD-L1と結合することを示している。
T細胞応答の誘発及び腫瘍の治療におけるマウスPD-1-Fc-OX40Lの活性を特性決定する実験を実施した。B16.F10卵巣腫瘍細胞(5×105)をマウスの右側腹部に接種する2日前に、ニワトリのオボアルブミン抗原特異的OT-I/EGFP、CD8+T細胞(5×105)を尾静脈注射によりC57/BL6アルビノマウスに養子移入した。腫瘍が直径3~5mmに達したら、PD-1-Fc-OX40Lを発現するDNA(50μg)を、100μSで8パルスを用いた規定の電気パルス(1500V/cm)を使用して腫瘍にエレクトロポレーションした。末梢血中のCD8+ OT-I/EGFP細胞のパーセント比を、エレクトロポレーション後の指定時間経過にわたりフローサイトメトリー分析によって定量化した。図8に示すように、マウス(m)PD-1-Fc-OX40Lのin vivo腫瘍内送達により、抗原特異的CD8+ T細胞が増殖した。
図9は、mPD-1-Fc-OX40Lのin vivo腫瘍内送達が、B16.F10卵巣腫瘍モデルにおいて腫瘍退縮も引き起こしたことを示している。CD8+ OT-I/EGFP細胞で養子移入されたC57/BI6アルビノマウスにB16.F10卵巣腫瘍を生成し、mPD-1-Fc-OX40Lを発現するDNA(50μg)で1回エレクトロポレーションした。対照マウスにはDNAを与えなかったが、エレクトロポレーションは施した(EPのみ)。エレクトロポレーション後の指定時間経過にわたり、デジタルノギスを使用して腫瘍直径を測定した。図9は、mPD-1-Fc-OX40Lの投与が腫瘍の大きさを有意に減少させたことを示す。
実施例2.マウスPD-1-Fc-OX40L構築物の追加特性決定
IgG1由来のヒンジ-CH2-CH3 Fcドメインを介してOX40LのECDに融合したPD-1のマウス細胞外ドメイン(ECD)(mPD-1-Fc-OX40L)を含めた、mPD-1-Fc-OX40L構築物を作製した。mPD-1-Fc-OX40L構築物を293細胞中で一過性発現させ、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製した。ウェスタンブロット法及び機能的ELISA分析を実施して、mPD-1-Fc-OX40Lの3つの構成要素すべての検出及び結合を確認した(図10のパネルA)。mPD1-Fc-OX40Lの定量は、マウスIgG捕捉及び検出ELISAを使用して評価することができる(図10のパネルB)。mPD-L1-Fcを用いてmPD-1-Fc-OX40Lを捕捉し、それをmOX40-His、続いてHis-HRPで化学発光定量を検出することにより、mPD-1及びmOX40LのそれぞれのパートナーであるmPD-L1及びmOX40への結合を同時に実証した(図8のパネルC)。mPD-1-Fc-OX40Lの単量体及び二量体の立体構造が存在することも示された。
IgG1由来のヒンジ-CH2-CH3 Fcドメインを介してOX40LのECDに融合したPD-1のマウス細胞外ドメイン(ECD)(mPD-1-Fc-OX40L)を含めた、mPD-1-Fc-OX40L構築物を作製した。mPD-1-Fc-OX40L構築物を293細胞中で一過性発現させ、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製した。ウェスタンブロット法及び機能的ELISA分析を実施して、mPD-1-Fc-OX40Lの3つの構成要素すべての検出及び結合を確認した(図10のパネルA)。mPD1-Fc-OX40Lの定量は、マウスIgG捕捉及び検出ELISAを使用して評価することができる(図10のパネルB)。mPD-L1-Fcを用いてmPD-1-Fc-OX40Lを捕捉し、それをmOX40-His、続いてHis-HRPで化学発光定量を検出することにより、mPD-1及びmOX40LのそれぞれのパートナーであるmPD-L1及びmOX40への結合を同時に実証した(図8のパネルC)。mPD-1-Fc-OX40Lの単量体及び二量体の立体構造が存在することも示された。
mPD-1-Fc-OX40Lのex vivo細胞結合を評価するため、初代マウス脾細胞を単離し、PMA/PHA/イオノマイシンで2日間活性化して、OX40及びPD-L1の発現を上方制御した。次に、活性化された脾細胞を500ng/mLのmPD-1-Fc-OX40Lで処理し、フローサイトメトリーによって結合(Fc-PE)を分析した(図8のパネルD)。PD-L1発現細胞を単離するために、抗原提示細胞のMHCII(I-A/I-E)を標的とする抗体で脾細胞を共染色した。OX40発現細胞を単離するために、脾細胞をCD4で共染色した。mPD-1-Fc-OX40Lは、脾細胞のPD-L1+及びOX40+集団の両方に有意に結合し、mPD-1-Fc-OX40Lがコンピテントに産生及び精製され、初代由来細胞上の標的と結合することを示した。PD-L1を発現する初代マウス腫瘍細胞株に対するmPD1-Fc-OX40Lの結合活性も評価した。マウス4T1腫瘍細胞株は、少量のPD-L1を発現すると同定され、B16.F10腫瘍細胞株は比較的多量のPD-L1を発現した。mPD1-Fc-OX40Lは、PD-L1の低い4T1腫瘍細胞株よりもPD-L1陽性B16.F10腫瘍細胞株と結合する程度が大きいことが示された(図10のパネルE)。
mPD-1-Fc-OX40Lのその他の機能的活性を、T細胞活性化/腫瘍共培養アッセイを使用して特性決定した。まず、マウスPD-L1low(4T1)及びPD-L1high(B16.F10)細胞をフローサイトメトリーによって同定した(図8のパネルE)。次に、CD3/CD28ビーズ及び飽和濃度以下のIL2でマウス脾細胞を2日間活性化した。2日後、mPD-1-Fc-OX40Lの存在下または不在下で、放射線照射した4T1またはB16.F10細胞それぞれと活性化脾細胞を共培養した。脾細胞の最初の単離から5日後、培地を採取し、ELISAによりサイトカインIL2について分析した(図8のパネルF)。mPD-1-Fc-OX40Lは、特にPD-L1high腫瘍細胞を含有する共培養液において、IL2分泌の有意な誘導が可能であることが観察された。理論に束縛されるものではないが、mPD-1-Fc-OX40LはPD-L1の抑制効果を遮断すると同時に、OX40/OX40Lシグナル伝達を介してT細胞を活性化し、それによりIL2分泌も誘導すると考えられる。総合すると、これらの知見は、mPD-1-Fc-OX40Lが前臨床モデルにおいて有意な抗腫瘍免疫を生じ得ることを示唆している。
いくつかの前臨床腫瘍モデル系を使用して、mPD-1-Fc-OX40Lの抗腫瘍効力を試験した。具体的には、結腸直腸癌のマウスモデル(CT26及びMC38)を使用して、腫瘍成長、全生存率、及び治療後の血清サイトカイン応答の誘導に対するmPD-1-Fc-OX40Lの効果を評価した。これらの実験は、単独療法として、または併用して、mPD-1-Fc-OX40Lと同等の活性用量(各100ugを2用量)で腹腔内注射により投与した、広く特性決定されたOX40アゴニスト(OX86)及びPD-L1ブロック(10F.9G2)抗体との直接比較で実施した。図11のパネルAに示すように、mPD-1-Fc-OX40Lは、MC38モデルにおいて腫瘍の大きさを有意に減少させた。より具体的には、mPD-1-Fc-OX40Lの投与は、個別にまたは併用して投与されたOX40アゴニスト及びPD-L1ブロック抗体よりも大きな腫瘍退縮をもたらした。重要な点として、親MC38腫瘍細胞株による原発腫瘍を拒絶したマウスの反復曝露を各群に実施した。これらのデータは、mPD1-Fc-OX40Lで処置したマウスは、反復処置していない場合、他の処置群のいずれよりも大幅に親腫瘍による再曝露を拒絶できることを示した(図11のパネルA及びB)。さらに、mPD1-Fc-GITRL及びmPD1-Fc-41BBLを含む他の融合構築物を作製し、mPD1-Fc-OX40Lについて上記したような腫瘍保持マウスに使用した。GITRL及び41BBLを含む構築物はいずれも、処置動物において腫瘍の大きさを減少させた。
腫瘍の大きさを測定することに加えて、in vivoでのmPD-1-Fc-OX40Lシグナル伝達に関する薬力学的バイオマーカーもまた決定した。具体的には、抗PD-L1及び抗OX40抗体ならびにPD-1-Fc-OX40Lで処置したマウスの血清サイトカイン分析を実施した。図11のパネルB及びCに示されるように、mPD-1-Fc-OX40Lによる処置後に用量依存的なサイトカインのシグネチャーが見られ、これは、IFNγ、TNFα、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-17A、及びIL-22の増加を含め(図11のパネルC、D、及びJ)、抗PD-L1抗体及び抗OX40抗体の併用投与後に観察されたサイトカインのシグネチャーと著しく類似していた。重要な点として、mPD1-Fc-OX40Lによる処置後の血清サイトカイン応答の検出は用量依存的であることが示された。具体的には、40μgの1回または2回の注射による処置では、検出可能な血清サイトカイン応答は生じなかったが、100μg1回の処置では、中等度のサイトカイン応答が生じ、100μg2回の処置ではさらに高いサイトカイン応答が生じた(図11のパネルK)。mPD1-Fc-GITRLによるマウスの処置はまた、特異的血清サイトカイン応答を刺激することが示された。
一部の実験では、MC38腫瘍を保持するマウスを実験13日目に犠牲死させ、腫瘍、末梢血、及び脾臓の細胞免疫応答を評価した。実験13日目に、mPD1-Fc-OX40L、mPD1-Fc-GITRL、及びmCD172a-Fc-CD40Lはすべて、未処置の動物、またはOX40アゴニスト抗体、GITRアゴニスト抗体、もしくはPD-L1ブロック抗体で処置した動物と比較して、腫瘍成長の減少を引き起こしていたことが示された(図11のパネルE)。これらのデータによれば、mPD1-Fc-OX40LまたはmPD1-Fc-GITRLで処置したマウスは、実験の13日目に腫瘍抗原特異的な腫瘍浸潤リンパ球(TIL)の数が増加していたことが示された(図11のパネルF)。CD8+ T細胞の脾臓における記憶表現型の分析を実施し(図11のパネルG)、CD4/CD8 T細胞比もまた複数の処置にわたって比較した(図11のパネルH)。
CT26モデルを使用して、in vivoでのPD-1-Fc-OX40Lシグナル伝達に関する薬力学的バイオマーカーもまた決定した。具体的には、抗PD-L1抗体及び抗OX40抗体で個別にまたは併用して処置したマウス、ならびにPD-1-Fc-OX40Lで処置したマウスの血清サイトカイン分析を実施した。図11のパネルDに示されるように、mPD-1-Fc-OX40Lによる処置後のサイトカインのシグネチャーは、抗PD-L1抗体及び抗OX40抗体の併用投与後に観察されたサイトカインのシグネチャーと著しく類似していた。具体的には、サイトカインのシグネチャーは、IFNγ、TNFα、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IL-17A、IL-17F、及びIL-22の増加からなる(図11のパネルJ及びK)。
MC38モデルから得た結果と一致して、mPD-1-Fc-OX40Lの投与はまた、CT26結腸直腸癌モデルにおいて腫瘍の大きさを有意に減少させた。特に、mPD-1-Fc-OX40Lの使用は、OX40アゴニスト及びPD-L1ブロック抗体よりも大きな腫瘍退縮をもたらした(図11のパネルL)。さらに、mPD-1-Fc-OX40Lを投与したマウスは、OX40アゴニスト及びPD-L1ブロック抗体を投与したマウスよりも生存期間の延長を示した(図11のパネルL)。加えて、PD1-Fc-GITRL、PD1-Fc-41BBL、及びPD1-Fc-TL1Aを含む他のキメラ融合タンパク質構築物はすべて、CT26モデルにおいて腫瘍成長の遅延と腫瘍退縮を生じさせることが示された(図11のパネルL)。
総合すると、これらのデータは、とりわけ、in vivoでのmPD-1-Fc-OX40Lの機能的活性を明確に実証している。
実施例3.ヒトPD-1-Fc-OX40Lの構築及び特性決定
ヒト免疫グロブリン4(IgG4)抗体由来のヒンジ-CH2-CH3 Fcドメインを介してOX40Lに連結したヒトPD-1を含むヒトPD-1-Fc-OX40Lを構築した。この構築物をSL-279252と称した。
ヒト免疫グロブリン4(IgG4)抗体由来のヒンジ-CH2-CH3 Fcドメインを介してOX40Lに連結したヒトPD-1を含むヒトPD-1-Fc-OX40Lを構築した。この構築物をSL-279252と称した。
あるいは、SL-279252には、ヒトコラーゲンVまたはヒトIgG重鎖由来のものなどの他のシグナル伝達ペプチドを含むことができる。あるいは、SL-279252は、上述したように、安定性を増加させるため、またはFcRnに対する結合親和性を増加させるために、Fcドメインに1つ以上の変異を含み得る。ヒトPD-1-Fc-OX40L構築物をタンパク質3次構造予測ソフトウェアRaptorXにインポートし、3つの主要ドメインの折りたたみが適切であることを確認した(図12のパネルAを参照)。各構成要素(すなわち、PD-1、Fc、及びOX40L)の3次構造は、より大きな巨大分子内でその本来の立体構造を採っており、これはPD-1-Fc-OX40Lがすべてのドメインの結合能力及び分子機能を保持することを示唆していた。次に、in silico分子モデリングアルゴリズムを使用して、T細胞エピトープデータベースを相互参照し、PD-1-Fc-OX40Lの免疫原性確率を評価した(ABZENA/ANTITOPE、図12のパネルB)。すべてのコード配列はヒトであったが、処置後にリード配列及びリンカー配列が免疫応答を誘発する可能性は最小限であった。in silicoのiTope抗原予測技術(ANTITOPE)を使用して、さらに分析を実施した。この分析に基づくと、特定可能なT細胞エピトープは検出されなかったため、SL-279252の免疫原性は「低リスク」であると予測された。したがって、SL-279252は低い免疫原性を有することが予想された。
次に、SL-279252のコドン最適化DNA配列を合成し、pcDNA3.4-hygro-mcs(THERMO FISHER)及びpVITRO2-hygro-mcs(INVIVOGEN)発現ベクターに一方向にクローニングした。次いで、ベクターをCHO-K1細胞及び293T細胞に一過性にまたは安定的にトランスフェクトし、標準的なプロテインAアガロースアフィニティークロマトグラフィーを使用して培養上清を精製した。精製タンパク質の溶出画分(安定的トランスフェクション実験から得た)に対するヒトFc/IgG ELISAは、一過性トランスフェクション実験から得た大規模精製から検出された第1の主要ピークと一致する明確なピークを示した(図13のパネルA)が、これはSL-279252の産生が、プロテインAのような通常のタンパク質精製技術を使用して適切に達成できることを示している。
SL-279252の3つのドメインすべてが無傷であり、タンパク質検出アッセイによって認識可能であることを確認するために、精製した融合タンパク質に対して、ヒト抗PD-1、抗Fc、及び抗OX40Lをプローブするウェスタンブロット分析を実施した(図13のパネルB)。SL-279252は、3つの抗体すべてで検出され、タンパク質を還元条件下で泳動させると、約75kDaに移動した。約50%の非還元タンパク質が二量体として移動しており、OX40/Lのシグナル伝達及び機能に関連するin vivoオリゴマー化を考慮すると、これは潜在的な利点であった。SL-279252の予測分子量は60.3kDaであった。SL-279252の還元画分は高分子量で検出された。これは理論に束縛されるものではないがグリコシル化に起因し得る。SL-279252をタンパク質脱グリコシル化酵素PNGase Fで処理することにより、これを確認した(図13のパネルB)。脱グリコシル化後、SL-279252の還元画分は、ちょうど予測分子量の60.3kDaに移動した。これは、SL-279252が、グリコシル化によって同時修飾/翻訳後修飾され、タンパク質の適切な折りたたみ及び安定性ならびに細胞間接着に欠かせない役割を果したという証拠を示した(Dalziel M,Dwek RA.Science 2014,Maverakis E, Lebrilla CB.J Autoimmun.2015)。
次に、機能的ELISAアッセイにおいてプレート固定組換えタンパク質を使用し、SL-279252がその受容体/リガンド標的に結合できるかどうかを決定する分析を実施した。SL-279252は、組換えヒトOX40に適切に捕捉され(図13のパネルC)、抗ヒトOX40L/抗ヤギHRPで検出された。この点に関して、ヒトOX40によるSL-279252の捕捉に続き、ヤギ抗OX40L、続いて抗ヤギHRPと2段階でインキュベーションして検出することにより、効率的な検出が得られた。SL-279252の両末端が、それぞれの対応する受容体/リガンドに同時に結合できるかどうかを確認するために、プレート吸着ヒトPD-L1を使用してSL-279252を捕捉し、組換えOX40-hisを使用してSL-279252を検出する別のELISAアッセイを開発した(図13のパネルD)。このアッセイは、SL-279252がヒトPD-L1とヒトOX40に同時に結合できることを実証している。
次に、表面プラズモン共鳴(SPR)分析を実施し、SL-279252をhPD-L1、hPD-L1、hOX40、及び様々なヒトFc受容体に結合させることによって親和性を決定した(図14)。具体的には、組換えヒトPD-L1、PD-L2、及びヒトOX40のポリヒスチジン標識型を、ProteOn HTG tris-NTAチップ(BIORAD)に結合させた。次いで、ある時間経過にわたってSL-279252を、結合されたリガンド上に流し、「結合速度」(Ka)及び「解離速度」(Kd)の相対指数を求め、各パートナーに対するSL-279252の結合親和性(KD)を算出した。結合には、組換えヒトPD-1-Fc及びOX40L-Fcを陽性対照として使用した。これらの対照は、比較的「結合速度」が速く、かつ同様に「解離速度」が速いため、結果として低ナノモルの結合親和性が得られる。これらの結果と一致して、ヒトPD-L1に対するSL-279252の「結合速度」は迅速であったが、解離速度ははるかに低く、実際には、組換えPD-1-Fcの「解離速度」よりも約20倍遅く、これは、SL-279252が迅速かつ安定的に結合し、オンターゲットで長時間滞留したことを示している(図14のパネルA)。ヒトPD-L1に対するSL-279252の結合のKDは2.08nMであると算出され、BMSのOPDIVOの実測KD(約4nM)とほぼ同一であった。ヒトPD-L2に対するSL-279252の結合のKDは1.24nMであると算出された(図14のパネルB)。SL-279252は、ヒトOX40に高親和性で結合し(246pM)、ここでも速い「結合速度」と、遅い「解離速度」を示した(図14のパネルC)。
SL-279252の分子特性をさらに定義するために、SPRを実施して、チップ結合したFcγ受容体FcγR1A及び新生児受容体FcRnに対するSL-279252の結合親和性を分析した。ヒト免疫グロブリンIgG1は、FcγR2bへの結合が低レベルであることに加え、FcγR1Aに対して最も高い親和性で、続いてFcRnに結合することが示された(図14のパネルC及びD)。SL-279252は、FcγR1AまたはFcγR2Bに結合しなかったが、73nMの親和性でFcRnに結合した(図14のパネルD及びE)。理論に束縛されるものではないが、FcRnが細胞表面へのIgGのリサイクリングに関与し、それによってリソソーム分解を回避し、潜在的にSL-279252のin vivo半減期を延長するため、この結合特性は融合タンパク質にとって重要であり得る。SL-279252の結合親和性に関する要約データも記載されている(図14のパネルF)。
次に、表面プラズモン共鳴(SPR)分析を実施し、FcRnとの結合を増加させるコラーゲンVリーダーペプチドとFc領域変異とを含む変異型SL-279252構築物(colPD1-FcRnOX40Lと命名)によるhPD-L1、hPD-L1、hOX40、及び種々のヒトFc受容体への結合について試験し、親和性を決定した(図14)。具体的には、組換えヒトPD-L1、PD-L2、及びヒトOX40のポリヒスチジン標識型を、ProteOn HTG tris-NTAチップ(BIORAD)に結合させた。次いで、ある時間経過にわたってcolPD1-FcRnOX40Lを、結合されたリガンド上に流し、「結合速度」(Ka)及び「解離速度」(Kd)の相対指数を求め、各パートナーに対するcolPD1-FcRnOX40Lの結合親和性(KD)を算出した。結合には、組換えヒトPD-1-Fc及びOX40L-Fcを陽性対照として使用した。これらの対照は、比較的「結合速度」が速く、かつ同様に「解離速度」が速いため、結果として低ナノモルの結合親和性が得られる。これらの結果と一致して、ヒトPD-L1に対するcolPD1-FcRnOX40Lの「結合速度」は迅速であったが、解離速度ははるかに低く、実際には、組換えPD-1-Fcの「解離速度」よりも約10倍遅く、これは、colPD1-FcRnOX40Lが迅速かつ安定的に結合し、オンターゲットで長時間滞留したことを示している(図14のパネルG)。ヒトPD-L1に対するcolPD1-FcRnOX40Lの結合のKDは6.35nMであると算出され、BMSのOPDIVOの実測KD(約4nM)とほぼ同一であった。ヒトPD-L2に対するcolPD1-FcRnOX40Lの結合のKDは7.93nMであると算出された(図14のパネルH)。colPD1-FcRnOX40Lは、ヒトOX40に高親和性で結合し(9.61nM)、ここでも速い「結合速度」と、遅い「解離速度」を示した(図14のパネルI)。
colPD1-FcRnOX40Lの分子特性をさらに定義するために、SPRを実施して、チップ結合したFcγ受容体FcγR1A及び新生児受容体FcRnに対するcolPD1-FcRnOX40Lの結合親和性を分析した。ヒト免疫グロブリンIgG1は、FcγR2bへの結合が低レベルであることに加え、FcγR1Aに対して最も高い親和性で、続いてFcRnに結合することが示された(図14のパネルJ及びK)。colPD1-FcRnOX40Lは、FcγR1AまたはFcγR2Bに結合しなかったが、2.51nMの親和性でFcRnに結合した(図14のパネルK)。理論に束縛されるものではないが、FcRnが細胞表面へのIgGのリサイクリングに関与し、それによってリソソーム分解を回避し、潜在的にcolPD1-FcRnOX40Lのin vivo半減期を延長するため、この結合特性は融合タンパク質にとって重要であり得る。colPD1-FcRnOX40Lの結合親和性に関する要約データも記載されている(図14のパネルL)。
さらに、精製したSL-279252のin vivo半減期を、このタンパク質200μgを腹腔内注射によってC57BL/6マウスに注入することにより試験した。次いで、10分、30分、1時間、3時間、6時間、12時間、及び24時間で処置動物から心穿刺により血液を採取し、室温で2時間凝固させた。次いで、血清を上記で概説したヒトIgGまたはOX40L特異的ELISAを使用してアッセイした。図14のパネルMに示すように、200μgのタンパク質の単回注射後のマウスにおけるSL-279252の血清半減期は、7~15時間であると判定された。FcRnに対する結合親和性を増加させる変異を含む構築物は、in vivoで半減期の延長をもたらすことが期待される。
SPRによって検出された遅い解離速度は、SL-279252が血清半減期よりも長いオンターゲットでの(すなわち、腫瘍内の)半減期を有し得ることを示唆した。この問題を調べるため、免疫不全NSGマウスの片側の側腹部に、PD-L1陰性HeLa(ヒト子宮頸癌)腫瘍を、対側の側腹部にPD-L1を発現するHeLa腫瘍を移植した。マウスを200μgのSL-279252の単回注射で処置し、個々のマウスを所定の時点で犠牲死させた。屠殺時に、両側のHeLa腫瘍を切除し、二分した。腫瘍の半分を分離して、フローサイトメトリーによりSL-279252の結合について分析した。この分析は、SL-279252がPD-L1陽性腫瘍に特異的に蓄積し、PD-L1陰性腫瘍には特異的に蓄積しないことを実証した。SL-279252の濃度は、処置後最大48時間腫瘍内で増加することが観察された(図14のパネルN)。さらに、各腫瘍のもう半分の免疫組織化学分析により、処置の5日後にヒトOX40Lに対する有意な染色が存在することを実証し、単回処置の少なくとも5日後にSL-279252がPD-L1陽性ヒト腫瘍において検出可能であることを示唆した(図14のパネルO)。
実施例4.ヒトPD-1-Fc-OX40Lの追加の機能的特性決定
先のデータは、SL-279252が低ナノモル親和性で固定化標的に結合することを示し、複数のタンパク質アッセイによって検出可能であった。SL-279252が、生細胞表面にある標的にin vitroで結合できるかどうかを決定する追加の分析を実施した。ヒトOX40受容体へのSL-279252の結合を評価するために、ヒトAML T細胞株Jurkatを、OX40を過剰発現するように遺伝子操作し、Jurkat/hOX40細胞を作製した(フローサイトメトリーにより確認;図15のパネルA)。PD-L1への結合を評価するために、ヒトPD-L1を発現しないチャイニーズハムスター卵巣細胞株CHO-K1をトランスフェクトして、ヒトPD-L1を安定的に発現させた(図15のパネルB)。ヒトCD47への結合を評価するために、CHO-K1細胞をトランスフェクトして、ヒトCD47を安定的に発現させた(図15のパネルC)。
先のデータは、SL-279252が低ナノモル親和性で固定化標的に結合することを示し、複数のタンパク質アッセイによって検出可能であった。SL-279252が、生細胞表面にある標的にin vitroで結合できるかどうかを決定する追加の分析を実施した。ヒトOX40受容体へのSL-279252の結合を評価するために、ヒトAML T細胞株Jurkatを、OX40を過剰発現するように遺伝子操作し、Jurkat/hOX40細胞を作製した(フローサイトメトリーにより確認;図15のパネルA)。PD-L1への結合を評価するために、ヒトPD-L1を発現しないチャイニーズハムスター卵巣細胞株CHO-K1をトランスフェクトして、ヒトPD-L1を安定的に発現させた(図15のパネルB)。ヒトCD47への結合を評価するために、CHO-K1細胞をトランスフェクトして、ヒトCD47を安定的に発現させた(図15のパネルC)。
次いで、CHO-K1細胞またはCHO-K1-PD-L1細胞を、漸増量のSL-279252で処理して、フローサイトメトリーによって分析し、抗ヒトOX40L-APC抗体を使用してヒトOX40Lドメインを検出した。親CHO-K1細胞は検出可能なヒトPD-L1を発現していなかったため、SL-279252はこの細胞と結合しなかった。しかしながら、CHO-K1-PD-L1細胞のほぼ全集団が有意にシフトし、SL-279252のヒトPD1構成要素が生存細胞にあるその受容体と結合できることを示した(図15のパネルD)。次に、Jurkat細胞またはJurkat/OX40細胞を、漸増量のSL-279252で処理して、フローサイトメトリーによって分析し、抗ヒトOX40L-APC抗体を使用してヒトOX40Lドメインを検出した。親Jurkat細胞はヒトOX40の発現が少量であるため、SL-279252はこの細胞と高効率で結合しなかった。しかしながら、Jurkat/OX40細胞のほぼ全集団が有意にシフトし、SL-279252のヒトOX40L構成要素が生存細胞にあるその受容体と結合できることを示した(図15のパネルE)。
次いで、別のキメラ融合タンパク質の結合を調べるために、ヒトCD172a-Fc-OX40L細胞、CHO-K1細胞、またはCHO-K1-CD47細胞を、漸増量のCD172a-Fc-OX40Lで処理して、フローサイトメトリーによって分析し、抗ヒトOX40L-APC抗体を使用してヒトOX40Lドメインを検出した。親CHO-K1細胞は検出可能なヒトCD47を発現していなかったため、CD172a-Fc-OX40Lはこの細胞と結合しなかった。しかしながら、CHO-K1-PD-L1細胞のほぼ全集団が有意にシフトし、CD172a-Fc-OX40LのヒトCD172a構成要素が生存細胞にあるその受容体と結合できることを示した(図15のパネルF)。次いで、Jurkat細胞またはJurkat/OX40細胞を、漸増量のCD172a-Fc-OX40Lで処理して、フローサイトメトリーによって分析し、抗ヒトOX40L-APC抗体を使用してヒトOX40Lドメインを検出した。親Jurkat細胞はヒトOX40の発現が少量であるため、CD172a-Fc-OX40Lはこの細胞と高効率で結合しなかった。しかしながら、Jurkat/OX40細胞のほぼ全集団が有意にシフトし、CD172a-Fc-OX40LのヒトOX40L構成要素が、生存細胞にあるその受容体と結合できることを示した(図15のパネルG)。
さらに、いくつかのヒト腫瘍細胞株を、フローサイトメトリーによって内因性ヒトPD-L1発現レベルの差についてスクリーニングした。前立腺癌細胞株(PC3)がPD-L1lowであり、肺腺癌細胞株(HCC827)がPD-L1highあることを同定した(図15のパネルH)。PC3細胞及びHCC827細胞を、漸増量のSL-279252とインキュベートし、フローサイトメトリーを使用して結合を検出した。SL-279252はPC3細胞(PD-L1low)に効率的に結合しなかった(図15のパネルI)。しかしながら、SL-279252は、濃度依存的にHCC827細胞(PD-L1high)と有意に結合した(図15のパネルJ)。これは、SL-279252が、細胞表面に発現されたヒトOX40及びPD-L1の両方に結合できることを明確に示すものであり、その二重結合機能に関して説得力のある証拠を示した。
これらの結果を発展させて、OX40発現を刺激することが知られている化学的組み合わせ(ホルボール12-ミリステート13-アセテート;PMA、フィトヘムアグルチニン;PHA、及びイオノマイシン)とex vivoで2日間誘導した末梢血単核細胞(PBMC)から単離した初代T細胞にSL-279252を結合させる実験を実施した。予測された通り、PMA/PHA/Ion処理後のCD4+及びCD8+ T細胞にOX40発現の大きな増加が観察された(図16のパネルA)。上記の方法を使用して、SL-279252のCD4+細胞及びCD8+細胞への結合を確認した(図16のパネルB)。SL-279252が、ヒトT細胞(CD4+及びCD8+の両方)に効率的に結合することが認められた。
T細胞活性化/IL2放出アッセイを利用して、細胞を共培養したときに、腫瘍細胞でのPD-L1発現が抗腫瘍形成性サイトカインIL2のT細胞分泌を阻害する程度を評価した(図16のパネルC)。2日後、活性化T細胞を、SL-279252の存在下または不在下で、放射線照射したPD-L1low(PC3)及びPD-L1high(HCC827)を発現する癌細胞株に播種した。初回のT細胞単離から最大1週間後まで、IL2分泌(図16のパネルD)、増殖及びサイトカイン発現(図16のパネルE)を含む、T細胞活性化の様々な測定値を評価した。IL2分泌のベースラインレベル(SL-279252の不在時)は、T細胞単離の6日後、PD-L1highのHCC827細胞との共培養よりも、PD-L1lowのPC3との共培養の方が有意に高く、腫瘍PD-L1発現が、IL2の分泌によって測定される、T細胞のさらなる活性化を直接的にも間接的にも抑制することを示唆した(図16のパネルD)。PC3及びHCC827いずれの共培養でもSL-279252の添加は、IL2の分泌を濃度依存的に増加させた。具体的には、ベースライン(SL-279252なし)から5ug/mLのSL-279252までのHCC827共培養(PD-L1high)から観察されたIL-2の増加は、PC3細胞(PD-L1low)と共培養した場合の1.27倍と比較して、1.92倍あった。
さらに、増殖マーカーKi67の発現を含む、T細胞活性化のさらなる特性を分析した(図16のパネルE;上段)。活性化T細胞とPD-L1highのHCC827細胞との共培養は、HCC827細胞の不在下(黒線)で観察されたレベルと比較して増殖を阻害した。共培養物にSL-279252を添加すると、CD4+及びCD8+ T細胞の両方でKi67染色が増加した。さらに、活性化T細胞は、T細胞を単独で培養した場合よりも、HCC827細胞と共培養した場合にサイトカインIFNγ及びTNFαをより高レベルで発現した(図16のパネルE;下段)が、おそらくこれは腫瘍細胞による他の刺激因子の分泌に起因するものである。これらのサイトカインの発現は、SL-279252による処理後に有意に増加した。
総合すると、これらのデータは、とりわけ、SL-279252がそのパートナーPD-L1及びOX40と強く結合し、かつin vitroでPD-L1陽性ヒト腫瘍細胞によるPD-L1媒介性T細胞阻害を逆転できたことを示している。
実施例5.追加のキメラタンパク質の構築及び特性決定
追加のヒトPD-1-Fc-OX40L構築物、ならびにヒトhCD172a-Fc-OX40L、hPD1-Fc-TL1A、hBTLA-Fc-OX40L、hTMIGD2-Fc-OX40L、hTIM3-Fc-OX40L、mPD1-Fc-GITRL、mPD1-Fc-41BBL、mPD1-Fc-TL1A、mCD172a-Fc-CD40L、hTIGIT-Fc-OX40L、及びイヌPD-1-Fc-OX40Lを含む追加の構築物を作製した。これらの構築物のそれぞれを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の発現にコドン最適化して、CHO細胞にトランスフェクトし、個々のクローンから高発現したものを選抜した。次いで、高発現クローンを、無血清培地中の撹拌バイオリアクターでの小規模製造に使用し、関連するキメラ融合タンパク質をプロテインA結合樹脂カラムで精製した。図17のパネルAは、hCD172a-Fc-OX40L、hPD1-Fc-TL1A、hBTLA-Fc-OX40L、hTMIGD2-Fc-OX40L、hTIM3-Fc-OX40L、mPD1-Fc-GITRL、mPD1-Fc-41BBL、mPD1-Fc-TL1A、mCD172a-Fc-CD40L、hTIGIT-Fc-OX40Lを含む、種々のキメラタンパク質のウェスタンブロットによる特性決定を示す。
追加のヒトPD-1-Fc-OX40L構築物、ならびにヒトhCD172a-Fc-OX40L、hPD1-Fc-TL1A、hBTLA-Fc-OX40L、hTMIGD2-Fc-OX40L、hTIM3-Fc-OX40L、mPD1-Fc-GITRL、mPD1-Fc-41BBL、mPD1-Fc-TL1A、mCD172a-Fc-CD40L、hTIGIT-Fc-OX40L、及びイヌPD-1-Fc-OX40Lを含む追加の構築物を作製した。これらの構築物のそれぞれを、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞の発現にコドン最適化して、CHO細胞にトランスフェクトし、個々のクローンから高発現したものを選抜した。次いで、高発現クローンを、無血清培地中の撹拌バイオリアクターでの小規模製造に使用し、関連するキメラ融合タンパク質をプロテインA結合樹脂カラムで精製した。図17のパネルAは、hCD172a-Fc-OX40L、hPD1-Fc-TL1A、hBTLA-Fc-OX40L、hTMIGD2-Fc-OX40L、hTIM3-Fc-OX40L、mPD1-Fc-GITRL、mPD1-Fc-41BBL、mPD1-Fc-TL1A、mCD172a-Fc-CD40L、hTIGIT-Fc-OX40Lを含む、種々のキメラタンパク質のウェスタンブロットによる特性決定を示す。
結合アッセイを実施し、種々のヒトECD-Fc-OX40L構築物がhOX40に結合する能力を特性決定した。hXECD-Fc-OX40Lに関して、Xとは左側の括弧内に列挙された各タンパク質のECDを指す(図17のパネルBを参照)。図17のパネルBは、hOX40へのhXECD-Fc-OX40Lの結合を検出する際に使用したELISA法の模式図を示す。ヒトFcに融合した組換えhOX40(hOX40-hFc)を使用して、培地中のhXECD-Fc-OX40Lを捕捉した。標的融合タンパク質を捕捉するために使用したhOX40融合タンパク質はhIgG領域も含んでいるため、標的融合タンパク質を含有する培養上清とインキュベートする前に非HRPコンジュゲート抗hIgGを使用してブロッキングを行った。hIgGに対するウサギポリクローナル抗体を使用して、キメラタンパク質中のhIgGドメインを検出し、続いてそれをウサギIgG(H+L)に対する西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲートポリクローナル抗体を使用して検出した。
Jurkat細胞の細胞表面に発現したOX40へのSL-279252の結合を、フローサイトメトリーによって、ヒトOX40に結合しないと予測される2つの陰性対照タンパク質と比較した。これらのデータは、SL-279252がヒトOX40に効率的に結合する(左のパネル)が、ヒトPD1-Fc-TL1AまたはイヌPD1-Fc-OX40LはいずれもヒトOX40に結合しないことが観察されたことを示している(図17のパネルC)。
ヒトCD172a-Fc-OX40L構築物をタンパク質3次構造予測ソフトウェアRaptorXにインポートし、3次構造を決定した。予測される3次構造を図17のパネルDに示す。
複数のキメラ融合タンパク質のコドン最適化DNA配列を合成し、pVITRO2、pcDNA3.4、及び他の発現ベクターに一方向にクローニングした。次いで、ベクターを、CHO細胞または293細胞に一過性にまたは安定的にトランスフェクトし、個々のクローンから高発現したものを選抜した。例えば、293細胞からの一過性トランスフェクションによりSL-279252を産生し、アフィニティークロマトグラフィーによってプロテインAカラムを通して精製し、クマシー染色、ウェスタンブロット法で評価し、BCG標準と比較して定量した(図17のパネルE)。
別の例では、293細胞からの一過性トランスフェクションによりCD172a-Fc-OX40Lを産生し、アフィニティークロマトグラフィーによってプロテインAカラムを通して精製し、クマシー染色、ウェスタンブロット法で評価し、BCG標準と比較して定量した(図17のパネルF)。別の例では、293細胞からの一過性トランスフェクションによりCD172a-Fc-CD40Lを産生し、アフィニティークロマトグラフィーによってプロテインAカラムを通して精製し、Perkin Elmer LabChipシステムによって評価し、BCG標準と比較して定量した(図17のパネルG)。別の例では、293細胞からの一過性トランスフェクションによりヒトTIGIT-Fc-OX40Lを産生し、アフィニティークロマトグラフィーによってプロテインAカラムを通して精製し、クマシー染色、ウェスタンブロット法で評価し、BCG標準と比較して定量した(図17のパネルH)。
hCD47、hOX40、及び種々のヒトFc受容体に対するヒトCD172a-Fc-OX40Lの結合親和性を、表面プラズモン共鳴(SPR)分析によって評価した(図17のパネルI~M)。具体的には、組換えヒトCD47及びヒトOX40のポリヒスチジン標識型を、ProteOn HTG tris-NTAチップ(BIORAD)に結合させた。次いで、ある時間経過にわたってCD172a-Fc-OX40Lを、結合されたリガンド上に流し、「結合速度」(Ka)及び「解離速度」(Kd)の相対指数を求め、各パートナーに対するCD172a-Fc-OX40Lの結合親和性(KD)を算出した。結合には、組換えヒトCD47-Fc及びOX40L-Fcを陽性対照として使用した。これらの対照は、比較的「結合速度」が速く、かつ同様に「解離速度」が速いため、結果として低ナノモルの結合親和性が得られる。これらの結果と一致して、ヒトCD47に対するCD172a-Fc-OX40Lの「結合速度」は迅速であったが、解離速度ははるかに低く、実際には、組換えCD47-Fcの「解離速度」よりも約40倍遅く、これは、CD172a-Fc-OX40Lが迅速かつ安定的に結合し、オンターゲットで長時間滞留したことを示している(図17のパネルI)。ヒトCD47に対するCD172a-Fc-OX40Lの結合のKDは3.59nMであると算出された。CD172a-Fc-OX40Lは、ヒトOX40に高親和性で結合し(869pM)、ここでも速い「結合速度」と、遅い「解離速度」を示した(図17のパネルJ)。
CD172a-Fc-OX40Lの分子特性をさらに定義するために、SPRを実施して、チップ結合したFcγ受容体FcγR1A及び新生児受容体FcRnに対するCD172a-Fc-OX40Lの結合親和性を分析した。ヒト免疫グロブリンIgG1は、FcγR2bへの結合が低レベルであることに加え、FcγR1Aに対して最も高い親和性で、続いてFcRnに結合することが示された(図17のパネルK及びL)。CD172a-Fc-OX40Lは、FcγR1AまたはFcγR2Bに結合しなかったが、790nMの親和性でFcRnに結合した(図17のパネルL)。理論に束縛されるものではないが、FcRnが細胞表面へのIgGのリサイクリングに関与し、それによってリソソーム分解を回避し、潜在的にCD172a-Fc-OX40Lのin vivo半減期を延長するため、この結合特性は融合タンパク質にとって重要であり得る。CD172a-Fc-OX40Lの結合親和性に関する要約データも記載されている(図17のパネルM)。
複数の追加キメラ融合タンパク質のコドン最適化DNA配列を合成し、pVITRO2、pcDNA3.4、及び他の発現ベクターに一方向にクローニングした。次いで、ベクターを、CHO細胞または293細胞に一過性にまたは安定的にトランスフェクトし、個々のクローンから高発現したものを選抜した。例えば、293細胞からの一過性トランスフェクションによりイヌPD1-Fc-OX40Lを産生し、アフィニティークロマトグラフィーによってプロテインAカラムを通して精製し、クマシー染色、ウェスタンブロット法で評価し、BCG標準と比較して定量した(図17のパネルN)。別の例では、293細胞からの一過性トランスフェクションによりマウスPD1-Fc-OX40Lを産生し、アフィニティークロマトグラフィーによってプロテインAカラムを通して精製し、クマシー染色、ウェスタンブロット法で評価し、BCG標準と比較して定量した(図17のパネルO)。別の例では、293細胞からの一過性トランスフェクションによりマウスPD1-Fc-GITRLを産生し、アフィニティークロマトグラフィーによってプロテインAカラムを通して精製し、クマシー染色、ウェスタンブロット法で評価し、BCG標準と比較して定量した(図17のパネルP)。別の例では、293細胞からの一過性トランスフェクションによりマウスPD1-Fc-41BBLを産生し、アフィニティークロマトグラフィーによってプロテインAカラムを通して精製し、クマシー染色、ウェスタンブロット法で評価し、BCG標準と比較して定量した(図17のパネルQ)。別の例では、293細胞からの一過性トランスフェクションによりマウスPD1-Fc-TL1Aを産生し、アフィニティークロマトグラフィーによってプロテインAカラムを通して精製し、クマシー染色、ウェスタンブロット法で評価し、BCG標準と比較して定量した(図17のパネルR)。さらに別の例では、293細胞からの一過性トランスフェクションによりCD115-Fc-CD40Lを産生し、アフィニティークロマトグラフィーによってプロテインAカラムを通して精製し、クマシー染色、ウェスタンブロット法で評価し、BCG標準と比較して定量した(図17のパネルS)。
各精製タンパク質を、マーカー、例えば、目的の抑制リガンドならびに目的の共刺激受容体に結合させ、ELISAアッセイによって特性決定する。例えば、精製したヒトPD-1-Fc-OX40Lの結合を試験するには、組換えPD-L1-Fcをマイクロタイタープレートに吸着させ、PD-1-Fc-OX40Lの捕捉に使用する。次に、結合した任意のPD-1-Fc-OX40Lを、ビオチンと結合した組換えヒトOX40-Fcを使用して検出し、次いでこれを発色アッセイでストレプトアビジン-HRPとの結合により検出する。
さらに、各精製タンパク質を、目的の抑制リガンドならびに目的の共刺激受容体に結合させ、フローサイトメトリーによって特性決定する。例えば、ヒト腫瘍細胞株は、いくつかのヒト黒色腫腫瘍細胞株で特に豊富であることが見出された、PD-L1の内因性発現を特徴とする。この同じ腫瘍細胞株は、ヒトOX40Lに対して陰性を示した。PD-1-Fc-OX40Lとのインキュベーション後、結合した任意のキメラ融合タンパク質をヒトOX40L特異的抗体で検出する。同様に、ヒトJurkat細胞をヒトOX40でトランスフェクトし、これがヒトPD-L1に対して陰性であることが示された。キメラPD-1-Fc-OX40L構築物とのインキュベーション後、抗ヒトPD-L1特異的抗体を使用して任意の結合複合体を検出する。一連のスクリーニング細胞株を作製して、キメラ融合タンパク質それぞれの対応する受容体/リガンドへの特異的細胞表面結合を検出した。細胞株には以下を含む:CHO-K1-CD47、CHO-K1-PD-L1、CHO-K1-HVEM、CHO-K1-HHLA2、CHO-K1-VISTA、CHO-K1-Gal9、HeLa-PD-L1、HeLa-CD47、HeLa-HVEM、HeLa-HHLA2、HeLa-VISTA、HeLa-Gal9。
各受容体の機能的活性を決定するには、抑制リガンド陽性ヒト腫瘍細胞の存在下でin
vitroT細胞増殖アッセイを実施する。例えば、PD-L1を発現するヒト黒色腫腫瘍細胞に、鶏卵リゾチーム(HEL)に特異的なペプチドをパルスし、OX40受容体を発現するヒトHEL特異的T細胞とインキュベートする。これらの細胞の増殖を、PD-1-Fc-OX40L構築物の存在下及び不在下でモニターすると、キメラ構築物の存在に対して機能的に応答性であることが認められる。同様の系において、HVEM、CD47、ガレクチン-9、TIGIT受容体、またはTMIGD2受容体を発現するヒト腫瘍を使用する。
vitroT細胞増殖アッセイを実施する。例えば、PD-L1を発現するヒト黒色腫腫瘍細胞に、鶏卵リゾチーム(HEL)に特異的なペプチドをパルスし、OX40受容体を発現するヒトHEL特異的T細胞とインキュベートする。これらの細胞の増殖を、PD-1-Fc-OX40L構築物の存在下及び不在下でモニターすると、キメラ構築物の存在に対して機能的に応答性であることが認められる。同様の系において、HVEM、CD47、ガレクチン-9、TIGIT受容体、またはTMIGD2受容体を発現するヒト腫瘍を使用する。
いくつかの実験では、マウスPD-1-Fc-OX40LまたはマウスPD-1-Fc-TL1Aを、マウスPD-L1に対して陽性であることが知られているマウス腫瘍(B16-F10黒色腫、MC38結腸癌、及びCT26結腸癌を含む)の処理に使用する。これらの系では、樹立した腫瘍を精製されたキメラ融合タンパク質で処置し、PD-1-Fc融合タンパク質、抗PD-1もしくは抗PD-L1モノクローナル抗体、または抗OX40もしくは抗GITRモノクローナル抗体と比較する。これらの実験では、キメラ構築物の活性が、個々の治療法と比較して、抗原特異的T細胞応答の増強及び腫瘍拒絶率の増加をもたらすことが観察される。いくつかの実験では、PD-1-Fc-OX40LまたはPD-1-Fc-TL1Aをコードする核酸構築物を、樹立した腫瘍に直接エレクトロポレーションする。この実験では、キメラ構築物が、末梢血中及び樹立した腫瘍内部の両方で検出される腫瘍拒絶率の増加ならびに腫瘍抗原特異的CD8+ T細胞増殖の増加をもたらすことが示される。
精製したキメラ融合タンパク質のヒト腫瘍外植体への結合を決定するには、新鮮な凍結ヒト腫瘍サンプルを入手し、各キメラ融合タンパク質とインキュベートする。結合した任意の融合タンパク質を抗ヒトOX40Lで検出し、抗ヒトOX40Lによる個々の染色によってバックグラウンド染色を制御する。
各融合タンパク質の分子特性を決定するには、精製したキメラ融合タンパク質をサイズ排除クロマトグラフィーによって特性決定する。例えば、OX40L ECDはホモ三量体を形成することが知られているが、Fc領域はホモ二量体を形成することが知られており、抑制リガンド結合受容体は単量体(例えばPD-1)である場合も、ホモ多量体(例えば、TIM3)を形成する場合もあるため、この分析は重要である。したがって、これらのキメラ構築物によって形成され得る個々の種には、いくつかの可能性が存在する。質量分析、熱安定性、pH安定性、物理的安定性、電荷プロファイル、疎水性、物理的安定性、緩衝液適合性、及び最大100mg/mLの溶解度によるさらなる分子特性決定も実施する。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号32のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号33のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号34のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号35のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号36のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号37のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号38のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号39のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号40のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号41のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号42のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号43のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号44のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号45のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号46のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号47のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号48のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号49のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号50のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号51のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号52のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号53のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号54のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、(i)配列番号55のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、(ii)配列番号56、配列番号57、配列番号58、配列番号59、配列番号60、配列番号61、配列番号62、配列番号63、配列番号64、配列番号65、配列番号66、配列番号67、配列番号68、及び配列番号69のうちのいずれか1つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と、場合により、(iii)配列番号70、配列番号71、及び配列番号72のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列から選択されるIgリンカーとを含み、その場合、同じく場合によって(i)及び(ii)の1つ以上は、(iv)配列番号73、配列番号74、配列番号75、配列番号76、配列番号77、配列番号78、またはその変種の連結リンカーを介して(iii)に連結されている。様々な実施形態において、リンカー(iii)または(iv)は、配列番号23~31のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列で代用することができる。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、配列番号2のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、配列番号5のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、配列番号7のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、配列番号9のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、配列番号11のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、配列番号13のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、配列番号15のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、本発明のキメラタンパク質は、配列番号22のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む。
等価物
本発明はその特定の実施形態に関連して説明されているが、さらなる改変が可能であること、ならびに本出願が、本発明の原理に一般的に従う本発明のいかなる変形例、使用法、または適合例も包含し、また本発明が関係する技術分野の範囲内で既知の慣例または慣行の範囲内で考案されるような本開示からの逸脱、及び添付の特許請求の範囲の範囲内に定められ、それに従う上記の本質的な特徴に該当し得るような逸脱を含むことを意図するものであることが理解されよう。
本発明はその特定の実施形態に関連して説明されているが、さらなる改変が可能であること、ならびに本出願が、本発明の原理に一般的に従う本発明のいかなる変形例、使用法、または適合例も包含し、また本発明が関係する技術分野の範囲内で既知の慣例または慣行の範囲内で考案されるような本開示からの逸脱、及び添付の特許請求の範囲の範囲内に定められ、それに従う上記の本質的な特徴に該当し得るような逸脱を含むことを意図するものであることが理解されよう。
当業者は、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の等価物を認識しているか、または日常的な実験のみを用いて確認することができる。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
参照による組み込み
本明細書で参照するすべての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で参照するすべての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で考察する刊行物は、本出願の出願日前のその開示のためにのみ提供される。本明細書のいかなる内容も、本発明が先行発明を理由としてこのような刊行物に先行する権利を与えられないことを容認するものとは見なされない。
本明細書で使用される場合、すべての見出しは、単に構成のためのものであり、いかなる方法でも本開示を限定することを意図するものではない。任意の個々のセクションの内容は、すべてのセクションに等しく適用することができる。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
(a)N末端またはその近傍にI型膜貫通タンパク質の第1の細胞外ドメイン、(b)C末端またはその近傍にII型膜貫通タンパク質の第2の細胞外ドメイン、及び(c)リンカーを含み、第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫抑制シグナルであり、かつ第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫刺激シグナルである、異種キメラタンパク質。(項目2)
前記免疫抑制シグナルが、TIM-3、BTLA、PD-1、TMIGD2、TIGIT、CD172a/SIRPα、VSIG8、またはその変種のうちの1つ以上である、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目3)
前記免疫抑制シグナルがPD-1またはその変種である、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目4)
前記免疫刺激シグナルが、4-1BBリガンド、GITRリガンド、OX-40リガンド、LIGHT(CD258)、CD70、CD30リガンド、CD40リガンド、TRAIL、及びTL1A、またはその変種のうちの1つ以上である、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目5)
前記免疫抑制シグナルがOX40リガンドまたはその変種である、項目4に記載の異種キメラタンパク質。
(項目6)
前記キメラタンパク質が、(i)PD-1の細胞外ドメインと、(ii)OX40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目7)
前記キメラタンパク質が、配列番号22と少なくとも95%の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、項目6に記載の異種キメラタンパク質。
(項目8)
前記キメラタンパク質が、(i)PD-1の細胞外ドメインと、(ii)GITRLの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目9)
前記キメラタンパク質が、(i)BTLAの細胞外ドメインと、(ii)OX40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目10)
前記キメラタンパク質が、(i)TIGITの細胞外ドメインと、(ii)OX40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目11)
前記キメラタンパク質が、(i)TIM3の細胞外ドメインと、(ii)OX40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目12)
前記キメラタンパク質が、(i)CD172aの細胞外ドメインと、(ii)CD40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目13)
前記融合体が、(i)CD115の細胞外ドメインと、(ii)CD40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載のキメラタンパク質。
(項目14)
前記キメラタンパク質が、組換え融合タンパク質である、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目15)
前記細胞外ドメインの1つが抑制性免疫シグナルを減少させる、遮断する、または消失させることができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目16)
前記細胞外ドメインの1つが、免疫刺激シグナルを増加させる、模擬する、または活性化させることができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目17)
前記キメラタンパク質が、(i)免疫抑制シグナルを減少または消失させること、かつ(ii)免疫刺激シグナルを増加または活性化させることができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目18)
前記キメラタンパク質が、制御性T細胞に対するエフェクターT細胞の比率を増加させることができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目19)
前記キメラタンパク質が、細胞傷害性T細胞の亜集団;エフェクターメモリーT細胞;セントラルメモリーT細胞;CD8+幹細胞メモリーエフェクター細胞;TH1エフェクターT細胞;TH2エフェクターT細胞;TH9エフェクターT細胞;TH17エフェクターT細胞;ならびに/またはIL-2、IL-4、及び/もしくはIFN-γを分泌するエフェクターT細胞を増加させる、及び/または減少を妨げることができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目20)
前記キメラタンパク質がもたらす動物の末梢血におけるサイトカイン応答を前記キメラタンパク質の適切な用量を決定する手段として使用することができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目21)
前記リンカーが、可動性のアミノ酸配列、IgGヒンジ領域、または抗体配列から場合に応じて選択されるポリペプチドである、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目22)
前記リンカーが合成リンカー、場合によりPEGである、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目23)
前記リンカーが、IgG1、場合によりヒトIgG1に由来するヒンジ-CH2-CH3 Fcドメインを含む、項目21に記載の異種キメラタンパク質。
(項目24)
前記リンカーが、IgG1、場合によりヒトIgG4に由来するヒンジ-CH2-CH3 Fcドメインを含む、項目21に記載の異種キメラタンパク質。
(項目25)
前記キメラタンパク質が、哺乳動物宿主細胞において、分泌可能かつ完全に機能する単一ポリペプチド鎖として産生可能である、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目26)
先行項目のいずれかに記載の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
(項目27)
先行項目のいずれかに記載の異種キメラタンパク質をコードする核酸を含む、発現ベクター。
(項目28)
前記発現ベクターが哺乳動物の発現ベクターである、項目27に記載の発現ベクター。(項目29)
前記発現ベクターがDNAまたはRNAを含む、項目28に記載の発現ベクター。
(項目30)
項目27~29のいずれか1項に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
(項目31)
先行項目のいずれかに記載のキメラタンパク質をコードする核酸配列を含む、ウイルス。
(項目32)
項目26に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌の治療方法。
(項目33)
項目26に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、自己免疫疾患または自己免疫障害の治療方法。
(項目34)
項目26に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、患者の免疫応答を調節する方法。
(項目35)
前記患者のT細胞が、免疫刺激シグナルを有する前記細胞外ドメインによって活性化される、項目32~34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記患者が腫瘍を有し、かつ1つ以上の腫瘍細胞が、免疫抑制シグナルを有する前記細胞外ドメインによって活性化される免疫抑制シグナルを伝達できない、項目32~35のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
(i)配列番号39~55のうちの1つ、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と;
(ii)配列番号56~69のうちの1つ、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列とを含む、異種キメラタンパク質。
(項目38)
(iii)配列番号70~72のうちの1つ、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列をさらに含み、(iii)が(i)と(ii)との間に転置されている、項目37に記載の異種キメラタンパク質。
(項目39)
(iv)配列番号73~78のうちの1つのアミノ酸配列の1つ以上をさらに含み、(iv)が(iii)に隣接している、項目37に記載の異種キメラタンパク質。
(項目40)
配列番号2のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目41)
配列番号5のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目42)
配列番号7のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目43)
配列番号9のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目44)
配列番号11のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目45)
配列番号13のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目46)
配列番号15のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目47)
配列番号22のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目48)
項目37~47のいずれか1項に記載の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
(a)N末端またはその近傍にI型膜貫通タンパク質の第1の細胞外ドメイン、(b)C末端またはその近傍にII型膜貫通タンパク質の第2の細胞外ドメイン、及び(c)リンカーを含み、第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫抑制シグナルであり、かつ第1及び第2の細胞外ドメインの一方が免疫刺激シグナルである、異種キメラタンパク質。(項目2)
前記免疫抑制シグナルが、TIM-3、BTLA、PD-1、TMIGD2、TIGIT、CD172a/SIRPα、VSIG8、またはその変種のうちの1つ以上である、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目3)
前記免疫抑制シグナルがPD-1またはその変種である、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目4)
前記免疫刺激シグナルが、4-1BBリガンド、GITRリガンド、OX-40リガンド、LIGHT(CD258)、CD70、CD30リガンド、CD40リガンド、TRAIL、及びTL1A、またはその変種のうちの1つ以上である、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目5)
前記免疫抑制シグナルがOX40リガンドまたはその変種である、項目4に記載の異種キメラタンパク質。
(項目6)
前記キメラタンパク質が、(i)PD-1の細胞外ドメインと、(ii)OX40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目7)
前記キメラタンパク質が、配列番号22と少なくとも95%の配列類似性を有するアミノ酸配列を含む、項目6に記載の異種キメラタンパク質。
(項目8)
前記キメラタンパク質が、(i)PD-1の細胞外ドメインと、(ii)GITRLの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目9)
前記キメラタンパク質が、(i)BTLAの細胞外ドメインと、(ii)OX40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目10)
前記キメラタンパク質が、(i)TIGITの細胞外ドメインと、(ii)OX40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目11)
前記キメラタンパク質が、(i)TIM3の細胞外ドメインと、(ii)OX40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目12)
前記キメラタンパク質が、(i)CD172aの細胞外ドメインと、(ii)CD40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目13)
前記融合体が、(i)CD115の細胞外ドメインと、(ii)CD40Lの細胞外ドメインとを含む、項目1に記載のキメラタンパク質。
(項目14)
前記キメラタンパク質が、組換え融合タンパク質である、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目15)
前記細胞外ドメインの1つが抑制性免疫シグナルを減少させる、遮断する、または消失させることができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目16)
前記細胞外ドメインの1つが、免疫刺激シグナルを増加させる、模擬する、または活性化させることができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目17)
前記キメラタンパク質が、(i)免疫抑制シグナルを減少または消失させること、かつ(ii)免疫刺激シグナルを増加または活性化させることができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目18)
前記キメラタンパク質が、制御性T細胞に対するエフェクターT細胞の比率を増加させることができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目19)
前記キメラタンパク質が、細胞傷害性T細胞の亜集団;エフェクターメモリーT細胞;セントラルメモリーT細胞;CD8+幹細胞メモリーエフェクター細胞;TH1エフェクターT細胞;TH2エフェクターT細胞;TH9エフェクターT細胞;TH17エフェクターT細胞;ならびに/またはIL-2、IL-4、及び/もしくはIFN-γを分泌するエフェクターT細胞を増加させる、及び/または減少を妨げることができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目20)
前記キメラタンパク質がもたらす動物の末梢血におけるサイトカイン応答を前記キメラタンパク質の適切な用量を決定する手段として使用することができる、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目21)
前記リンカーが、可動性のアミノ酸配列、IgGヒンジ領域、または抗体配列から場合に応じて選択されるポリペプチドである、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目22)
前記リンカーが合成リンカー、場合によりPEGである、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目23)
前記リンカーが、IgG1、場合によりヒトIgG1に由来するヒンジ-CH2-CH3 Fcドメインを含む、項目21に記載の異種キメラタンパク質。
(項目24)
前記リンカーが、IgG1、場合によりヒトIgG4に由来するヒンジ-CH2-CH3 Fcドメインを含む、項目21に記載の異種キメラタンパク質。
(項目25)
前記キメラタンパク質が、哺乳動物宿主細胞において、分泌可能かつ完全に機能する単一ポリペプチド鎖として産生可能である、項目1に記載の異種キメラタンパク質。
(項目26)
先行項目のいずれかに記載の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
(項目27)
先行項目のいずれかに記載の異種キメラタンパク質をコードする核酸を含む、発現ベクター。
(項目28)
前記発現ベクターが哺乳動物の発現ベクターである、項目27に記載の発現ベクター。(項目29)
前記発現ベクターがDNAまたはRNAを含む、項目28に記載の発現ベクター。
(項目30)
項目27~29のいずれか1項に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
(項目31)
先行項目のいずれかに記載のキメラタンパク質をコードする核酸配列を含む、ウイルス。
(項目32)
項目26に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌の治療方法。
(項目33)
項目26に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、自己免疫疾患または自己免疫障害の治療方法。
(項目34)
項目26に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、患者の免疫応答を調節する方法。
(項目35)
前記患者のT細胞が、免疫刺激シグナルを有する前記細胞外ドメインによって活性化される、項目32~34のいずれか1項に記載の方法。
(項目36)
前記患者が腫瘍を有し、かつ1つ以上の腫瘍細胞が、免疫抑制シグナルを有する前記細胞外ドメインによって活性化される免疫抑制シグナルを伝達できない、項目32~35のいずれか1項に記載の方法。
(項目37)
(i)配列番号39~55のうちの1つ、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列と;
(ii)配列番号56~69のうちの1つ、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列とを含む、異種キメラタンパク質。
(項目38)
(iii)配列番号70~72のうちの1つ、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列をさらに含み、(iii)が(i)と(ii)との間に転置されている、項目37に記載の異種キメラタンパク質。
(項目39)
(iv)配列番号73~78のうちの1つのアミノ酸配列の1つ以上をさらに含み、(iv)が(iii)に隣接している、項目37に記載の異種キメラタンパク質。
(項目40)
配列番号2のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目41)
配列番号5のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目42)
配列番号7のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目43)
配列番号9のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目44)
配列番号11のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目45)
配列番号13のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目46)
配列番号15のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目47)
配列番号22のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、もしくは93%、もしくは95%、もしくは97%、もしくは98%、もしくは99%同一であるアミノ酸配列を含む、異種キメラタンパク質。
(項目48)
項目37~47のいずれか1項に記載の異種キメラタンパク質を含む、医薬組成物。
Claims (1)
- 図面に記載の発明。
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562235727P | 2015-10-01 | 2015-10-01 | |
US62/235,727 | 2015-10-01 | ||
US201562263313P | 2015-12-04 | 2015-12-04 | |
US62/263,313 | 2015-12-04 | ||
US201662372574P | 2016-08-09 | 2016-08-09 | |
US62/372,574 | 2016-08-09 | ||
JP2018517183A JP6981973B2 (ja) | 2015-10-01 | 2016-09-30 | I型及びii型細胞外ドメインを異種キメラタンパク質として連結する組成物及び方法 |
JP2021126595A JP7303254B2 (ja) | 2015-10-01 | 2021-08-02 | I型及びii型細胞外ドメインを異種キメラタンパク質として連結する組成物及び方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021126595A Division JP7303254B2 (ja) | 2015-10-01 | 2021-08-02 | I型及びii型細胞外ドメインを異種キメラタンパク質として連結する組成物及び方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023112132A true JP2023112132A (ja) | 2023-08-10 |
Family
ID=58424302
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018517183A Active JP6981973B2 (ja) | 2015-10-01 | 2016-09-30 | I型及びii型細胞外ドメインを異種キメラタンパク質として連結する組成物及び方法 |
JP2021126595A Active JP7303254B2 (ja) | 2015-10-01 | 2021-08-02 | I型及びii型細胞外ドメインを異種キメラタンパク質として連結する組成物及び方法 |
JP2023102740A Pending JP2023112132A (ja) | 2015-10-01 | 2023-06-22 | I型及びii型細胞外ドメインを異種キメラタンパク質として連結する組成物及び方法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018517183A Active JP6981973B2 (ja) | 2015-10-01 | 2016-09-30 | I型及びii型細胞外ドメインを異種キメラタンパク質として連結する組成物及び方法 |
JP2021126595A Active JP7303254B2 (ja) | 2015-10-01 | 2021-08-02 | I型及びii型細胞外ドメインを異種キメラタンパク質として連結する組成物及び方法 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (13) | US10183060B2 (ja) |
EP (2) | EP3356393A4 (ja) |
JP (3) | JP6981973B2 (ja) |
KR (1) | KR20180051651A (ja) |
CN (3) | CN116063567A (ja) |
AU (2) | AU2016331076B2 (ja) |
BR (1) | BR112018006578A2 (ja) |
CA (1) | CA2999280A1 (ja) |
HK (1) | HK1258835A1 (ja) |
IL (3) | IL295423B2 (ja) |
MX (2) | MX2018004022A (ja) |
PH (1) | PH12018500694A1 (ja) |
RU (2) | RU2022102624A (ja) |
SA (1) | SA518391219B1 (ja) |
SG (5) | SG11201801984TA (ja) |
UA (1) | UA126549C2 (ja) |
WO (1) | WO2017059168A1 (ja) |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11419903B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-08-23 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
US11951139B2 (en) | 2015-11-30 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Method and system for reducing the likelihood of osteoporosis |
US11273187B2 (en) | 2015-11-30 | 2022-03-15 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing depression in an individual |
US11844720B2 (en) | 2011-02-04 | 2023-12-19 | Seed Health, Inc. | Method and system to reduce the likelihood of dental caries and halitosis |
US11951140B2 (en) | 2011-02-04 | 2024-04-09 | Seed Health, Inc. | Modulation of an individual's gut microbiome to address osteoporosis and bone disease |
US10842834B2 (en) | 2016-01-06 | 2020-11-24 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing liver cancer in an individual diagnosed with non-alcoholic fatty liver disease |
US10512661B2 (en) | 2011-02-04 | 2019-12-24 | Joseph E. Kovarik | Method and system for reducing the likelihood of developing liver cancer in an individual diagnosed with non-alcoholic fatty liver disease |
US10183069B2 (en) | 2011-03-21 | 2019-01-22 | Altimmune Inc. | Rapid and prolonged immunologic-therapeutic |
US11826388B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-11-28 | Seed Health, Inc. | Topical application of Lactobacillus crispatus to ameliorate barrier damage and inflammation |
US11839632B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-12 | Seed Health, Inc. | Topical application of CRISPR-modified bacteria to treat acne vulgaris |
US11833177B2 (en) | 2013-12-20 | 2023-12-05 | Seed Health, Inc. | Probiotic to enhance an individual's skin microbiome |
KR20180036974A (ko) | 2015-07-16 | 2018-04-10 | 바이오엑셀 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 면역조절을 이용하는 암의 치료를 위한 신규한 접근법 |
WO2018127918A1 (en) * | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Kahr Medical Ltd. | A sirp alpha-cd70 fusion protein and methods of use thereof |
WO2018127916A1 (en) * | 2017-01-05 | 2018-07-12 | Kahr Medical Ltd. | A pd1-cd70 fusion protein and methods of use thereof |
LT3565579T (lt) | 2017-01-05 | 2023-09-11 | Kahr Medical Ltd. | Pd1-41bbl sulietas baltymas ir jo panaudojimo būdai |
CN110573522B (zh) | 2017-01-05 | 2023-09-19 | 卡尔医学有限公司 | SIRPα-41BBL融合蛋白及其使用方法 |
MX2019010173A (es) * | 2017-02-27 | 2019-11-21 | Shattuck Labs Inc | Proteínas quiméricas basadas en el csf1r. |
MX2019009812A (es) * | 2017-02-27 | 2019-10-14 | Shattuck Labs Inc | Proteinas quimericas basadas en tigit y light. |
US11192933B2 (en) * | 2017-02-27 | 2021-12-07 | Shattuck Labs, Inc. | VSIG8-based chimeric proteins |
JP2020515289A (ja) * | 2017-03-24 | 2020-05-28 | オルフェウス バイオサイエンス インコーポレイテッド | 自己免疫障害の治療のためのpantid |
KR20180120893A (ko) * | 2017-04-28 | 2018-11-07 | 재단법인 목암생명과학연구소 | Pvr 및 4-1bbl을 포함하는 융합단백질 및 이의 용도 |
CA3070299A1 (en) * | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Oncorus, Inc. | Oncolytic viral vectors and uses thereof |
CN109646678A (zh) * | 2017-10-12 | 2019-04-19 | 中国科学院上海生命科学研究院 | Sun2蛋白、其制药用途及药物 |
CN108384795A (zh) * | 2017-10-13 | 2018-08-10 | 江苏西迪尔生物技术有限公司 | 作用于tme免疫效应细胞的人工合成基因及验证方法和应用 |
EP3700938A1 (en) * | 2017-10-26 | 2020-09-02 | ImmuneOnco Biopharmaceuticals (Shanghai) Co., Ltd. | Novel recombinant fusion proteins, preparation and use thereof |
AU2018365880A1 (en) * | 2017-11-07 | 2020-05-28 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Targeting LILRB4 with car-T or car-NK cells in the treatment of cancer |
US20200407401A1 (en) * | 2018-01-04 | 2020-12-31 | Washington University | Compositions and methods for inhibition of alphavirus infection |
KR102200428B1 (ko) * | 2018-05-16 | 2021-01-08 | 주식회사 지놈앤컴퍼니 | Lrit2 억제제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
US20210206848A1 (en) * | 2018-05-17 | 2021-07-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Receptor inhibition by phosphatase recruitment |
CA3103975A1 (en) * | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Shattuck Labs, Inc. | Heterodimeric proteins and uses thereof |
EP3814385A4 (en) | 2018-07-11 | 2022-04-06 | KAHR Medical Ltd. | SIRPALPHA-4-1BBL VARIANT FUSION PROTEIN AND METHODS OF USE THEREOF |
JP2021531265A (ja) * | 2018-07-11 | 2021-11-18 | カール メディカル リミテッド | Pd1−4−1bblバリアント融合タンパク質及びその使用方法 |
MA53434A (fr) | 2018-08-23 | 2021-12-01 | Seagen Inc | Anticorps anti-tigit |
CA3109354A1 (en) * | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Shattuck Labs, Inc. | Combination therapies comprising pd-1-based chimeric proteins |
US20210179689A1 (en) * | 2018-08-29 | 2021-06-17 | Shattuck Labs, Inc. | Combination therapies comprising tim-3-based chimeric proteins |
US10780121B2 (en) | 2018-08-29 | 2020-09-22 | Shattuck Labs, Inc. | FLT3L-based chimeric proteins |
US20210324041A1 (en) * | 2018-08-29 | 2021-10-21 | Shattuck Labs, Inc. | Combination therapies |
WO2020047329A1 (en) * | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Shattuck Labs, Inc. | Chimeric proteins comprising extracellular domains and uses thereof |
WO2020047327A2 (en) * | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Shattuck Labs, Inc. | Flt3l-based chimeric proteins |
CN109053902B (zh) * | 2018-09-11 | 2021-06-15 | 河南科技大学 | 一种嵌合蛋白aqp4-ch2、制备及其应用 |
TWI812820B (zh) * | 2018-12-10 | 2023-08-21 | 美商百歐克斯賽爾治療公司 | 使用先天性免疫修飾劑及ox40促效劑治療疾病之組合療法 |
JP2022515223A (ja) * | 2018-12-21 | 2022-02-17 | オーエスイー・イミュノセラピューティクス | ヒトpd-1に対する二機能性分子 |
CN113329759A (zh) * | 2019-01-07 | 2021-08-31 | 沙塔克实验室有限公司 | 用于调节γδT细胞的异二聚体蛋白 |
EP3908613A4 (en) * | 2019-01-07 | 2022-10-19 | Celluris Participações Ltda. | TANDEM BISPECIFIC CAR RECEPTOR AND METHOD FOR MODULATING A TUMOR MICROENVIRONMENT |
US11098093B2 (en) * | 2019-01-07 | 2021-08-24 | Shattuck Labs, Inc. | Heterodimeric proteins for modulating gamma delta T cells |
CN111606999B (zh) * | 2019-02-26 | 2022-09-06 | 南京惟亚德生物医药有限公司 | 兼具激活免疫共刺激信号通路和阻断免疫检查点的复制型溶瘤腺病毒及其应用 |
AU2020228053A1 (en) * | 2019-02-28 | 2021-09-23 | Shattuck Labs, Inc. | Combination therapies |
AU2020276296A1 (en) * | 2019-05-16 | 2021-11-11 | Shattuck Labs, Inc. | NK cell-directed chimeric proteins |
CA3144071A1 (en) * | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Shattuck Labs, Inc. | Chimeric protein expressing t-cells |
BR112022000319A2 (pt) * | 2019-07-11 | 2022-03-15 | Kahr Medical Ltd | Heterodímeros e métodos de uso dos mesmos |
EP4021944A4 (en) * | 2019-08-30 | 2023-09-13 | Shattuck Labs, Inc. | CHIMERIC PROTEINS USEFUL IN AUTO-IMMUNITY |
CN112480237B (zh) * | 2019-09-12 | 2023-10-17 | 上海津曼特生物科技有限公司 | 一种融合蛋白及其制备方法和应用 |
CN110592172B (zh) * | 2019-10-29 | 2021-05-28 | 华中农业大学 | 利用CRISPR/Cas9敲除文库技术筛选JEV抗性基因的方法与靶点 |
CN110964119A (zh) * | 2019-12-05 | 2020-04-07 | 沣潮医药科技(上海)有限公司 | 抗疟二聚体免疫粘附素、药物组合物和用途 |
US20210230248A1 (en) * | 2020-01-25 | 2021-07-29 | Jun Chen | Multivalent pharmacophores for high avidity and overexpressed-target specific binding and uses thereof |
CN111826400A (zh) * | 2020-07-21 | 2020-10-27 | 中科宝承生物医学科技有限公司 | 一种双特异性抗体nk细胞制备方法及其细胞和应用 |
CN111849913B (zh) * | 2020-07-31 | 2021-05-25 | 南京北恒生物科技有限公司 | 工程化免疫细胞及其用途 |
CN116801897A (zh) * | 2020-10-26 | 2023-09-22 | 沙塔克实验室有限公司 | 包含嗜乳脂蛋白的同二聚体和异二聚体蛋白 |
KR20220124005A (ko) * | 2021-03-02 | 2022-09-13 | 주식회사 이뮤노로지컬디자이닝랩 | Cd30을 발현하는 세포에 독성을 나타내는 재조합 단백질 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 치료용 약학적 조성물 |
WO2022187583A1 (en) * | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Shattuck Labs, Inc. | Combination therapies with tim-3-based chimeric proteins |
CA3209662A1 (en) * | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Taylor Schreiber | Combination therapies with sirp alpha-based chimeric proteins |
KR20220138909A (ko) * | 2021-04-06 | 2022-10-14 | 주식회사 이뮤노로지컬디자이닝랩 | Cd47에 특이적으로 결합하는 키메릭 항원 수용체 및 이의 용도 |
WO2023004424A2 (en) * | 2021-07-23 | 2023-01-26 | University Of Southern California | Genetically engineered multifunctional exosomes for immunotherapy |
WO2023019251A1 (en) * | 2021-08-12 | 2023-02-16 | Baylor College Of Medicine | Engineered soluble decoy receptors to enhance cancer immunotherapy |
WO2023119295A1 (en) * | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Kahr Medical Ltd. | Lilrb polypeptides and uses thereof |
WO2023141106A2 (en) * | 2022-01-20 | 2023-07-27 | Exocure Biosciences Inc. | Recombinant cell line expressing membrane proteins and vesicles prepared therefrom |
WO2024006931A1 (en) * | 2022-07-01 | 2024-01-04 | Fate Therapeutics, Inc. | Enhancing effector cell durability and efficacy in adoptive cell therapies |
Family Cites Families (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5698155A (en) | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
US5844095A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | CTLA4 Ig fusion proteins |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
EP0745121B1 (en) | 1992-05-14 | 2007-06-20 | Baylor College Of Medicine | Mutated steroid hormone receptors, methods for their use and molecular switch for gene therapy |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US5674704A (en) * | 1993-05-07 | 1997-10-07 | Immunex Corporation | Cytokine designated 4-IBB ligand |
US6004941A (en) | 1993-06-14 | 1999-12-21 | Basf Aktiengesellschaft | Methods for regulating gene expression |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
EP0770397B1 (en) | 1995-10-18 | 2004-04-21 | Akzo Nobel N.V. | Newcastle disease virus combination vaccine |
US6015709A (en) | 1997-08-26 | 2000-01-18 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Transcriptional activators, and compositions and uses related thereto |
US5989910A (en) | 1998-08-03 | 1999-11-23 | University Of Lausanne | Potent genetic switch allowing regulated gene expression in eukaryotic cells |
CA2395945C (en) | 2000-01-03 | 2013-12-24 | Tr Associates, L.L.C. | Novel chimeric proteins and methods for using the same |
US20110041190A1 (en) | 2002-10-31 | 2011-02-17 | Tykocinski Mark L | Novel chimeric proteins |
US7696168B2 (en) | 2000-04-21 | 2010-04-13 | Tufts Medical Center, Inc. | G protein coupled receptor agonists and antagonists and methods of activating and inhibiting G protein coupled receptors using the same |
EP1355919B1 (en) | 2000-12-12 | 2010-11-24 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
CA2466279A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
EP1467759A4 (en) * | 2002-01-30 | 2006-05-31 | Brigham & Womens Hospital | COMPOSITIONS AND METHODS ASSOCIATED WITH TIM-3, TH1-SPECIFIC CELL SURFACE MOLECULE |
JP4685764B2 (ja) * | 2003-04-10 | 2011-05-18 | アボット バイオセラピューティクス コーポレイション | 変異誘発による抗体のFcRn結合親和力又は血清半減期の改変 |
CA2541006C (en) * | 2003-10-03 | 2015-02-17 | Brigham And Women's Hospital | Tim-3 polypeptides |
ES2378167T3 (es) * | 2003-11-13 | 2012-04-09 | Hanmi Holdings Co., Ltd | Complejo de proteína que utiliza fragmento de inmunoglobulina y el método para su preparación |
AU2005249570B2 (en) * | 2004-06-04 | 2011-06-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using IL-1 antagonists to treat autoinflammatory disease |
US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
JP2006345852A (ja) | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Virxsys Corp | 抗体複合体 |
US8008453B2 (en) * | 2005-08-12 | 2011-08-30 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
AU2007249709A1 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Viral Logic Systems Technology Corp. | CD47 related compositions and methods for treating immunological diseases and disorders |
CA2654317A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
US20110028688A1 (en) * | 2006-06-21 | 2011-02-03 | Genentech, Inc. | Crystal structure of ox40l and ox40l complexed with ox40 receptor |
WO2008061377A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Centre Hospitalier De L'universite De Montreal | Novel receptor for cd40l and uses thereof |
DK2242512T3 (en) | 2008-01-15 | 2016-06-06 | Univ Leland Stanford Junior | Method for manipulating phagocytosis mediated by CD47 |
WO2009114110A1 (en) * | 2008-03-08 | 2009-09-17 | Immungene, Inc. | Engineered fusion molecules immunotherapy in cancer and inflammatory diseases |
AU2009233708B2 (en) * | 2008-04-09 | 2015-06-04 | Genentech, Inc. | Novel compositions and methods for the treatment of immune related diseases |
EP2111869A1 (en) | 2008-04-23 | 2009-10-28 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Compositions and methods to enhance the immune system |
CN102137869B (zh) | 2008-06-30 | 2018-07-06 | 宾夕法尼亚大学 | Fn14/TRAIL融合蛋白 |
JP2011526794A (ja) | 2008-07-02 | 2011-10-20 | エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル, エルエルシー | TGF−βアンタゴニスト多重標的結合性分子 |
EP2344540B1 (en) * | 2008-10-02 | 2017-11-29 | Aptevo Research and Development LLC | Cd86 antagonist multi-target binding proteins |
WO2010062401A2 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Treatment of osteolytic disorders and cancer using csf1r extracellular domain fusion molecules |
US8080246B2 (en) | 2008-11-26 | 2011-12-20 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) extracellular domain fusion molecules |
EA201100947A1 (ru) * | 2008-12-19 | 2012-02-28 | Новартис Аг | Растворимые полипептиды, предназначенные для применения при лечении аутоиммунных и воспалительных нарушений |
CN103641918A (zh) | 2009-03-13 | 2014-03-19 | 宾夕法尼亚大学董事会 | Ox40/trail融合蛋白 |
EP3798237A1 (en) * | 2010-03-05 | 2021-03-31 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for targeted immunomodulatory antibodies and fusion proteins |
WO2012042480A1 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Kahr Medical Ltd. | Compositions and methods for treatment of hematological malignancies |
EP2638061B1 (en) | 2010-11-11 | 2015-04-22 | The University of Hong Kong | Soluble pd-1 variants, fusion constructs, and uses thereof |
ES2942455T3 (es) * | 2011-04-13 | 2023-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Proteínas de fusión Fc que comprenden enlazadores o disposiciones nuevos |
US10179164B2 (en) | 2011-05-25 | 2019-01-15 | Cel-Sci Corporation | Method for inducing an immune response for treatment of cancer and autoimmune diseases or conditions |
CN102850458B (zh) | 2011-06-28 | 2014-10-01 | 华博生物医药技术(上海)有限公司 | 新型重组双功能融合蛋白及其制法和用途 |
MX2014001222A (es) | 2011-07-29 | 2014-09-15 | Univ Pennsylvania | Receptores coestimuladores de cambio. |
EP2812022B1 (en) | 2012-02-06 | 2019-06-26 | Providence Health & Services - Oregon | Method of monitoring cancer treatment using ox40 agonists |
CN104334573A (zh) * | 2012-04-30 | 2015-02-04 | 比奥孔有限公司 | 靶向/免疫调节性融合蛋白及其制造方法 |
PT2850106T (pt) | 2012-05-18 | 2022-07-18 | Aptevo Res & Development Llc | Imunofusão biespecífica (bif) de scfv de ligação a cd123 e cd3 |
AU2013271515A1 (en) | 2012-06-06 | 2015-01-15 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Binding agents that modulate the Hippo pathway and uses thereof |
CN112587671A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
HUE058790T2 (hu) | 2012-12-17 | 2022-09-28 | Pf Argentum Ip Holdings Llc | CD47+ beteg sejtek kezelése SIRP-alfa-Fc fúziókkal |
EP2941438A1 (en) | 2013-01-01 | 2015-11-11 | Kahr Medical Ltd. | Stable form of signal converting protein fusion proteins, and methods of use and preparation thereof |
EP2948475A2 (en) | 2013-01-23 | 2015-12-02 | AbbVie Inc. | Methods and compositions for modulating an immune response |
EP2950814A4 (en) | 2013-01-31 | 2016-06-08 | Univ Jefferson | PD-L1 AND PD-L2 BASED FUSION PROTEINS AND USES THEREOF |
US9834610B2 (en) | 2013-01-31 | 2017-12-05 | Thomas Jefferson University | Fusion proteins for modulating regulatory and effector T cells |
US9873747B2 (en) | 2013-01-31 | 2018-01-23 | Thomas Jefferson University | Fusion proteins that facilitate cancer cell destruction |
EP2951209A4 (en) | 2013-01-31 | 2016-06-22 | Univ Jefferson | CD40 OX40 AGONIST FUSION PROTEIN AND USES THEREOF |
WO2015116178A1 (en) | 2014-01-31 | 2015-08-06 | Thomas Jefferson University | Fusion proteins for modulating regulatory and effector t cells |
IL298125A (en) | 2013-02-26 | 2023-01-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Preparations and methods for immunotherapy |
RU2662991C2 (ru) | 2013-03-12 | 2018-07-31 | Биокон Лтд. | Слитые иммуномодулирующие белки и способы их получения |
CN112552401B (zh) * | 2013-09-13 | 2023-08-25 | 广州百济神州生物制药有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
CA2927756A1 (en) * | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Novo Nordisk Health Care Ag | Coagulation factor vii polypeptides |
US10144770B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-12-04 | National University Of Singapore | Chimeric receptors and uses thereof in immune therapy |
US10196435B2 (en) | 2013-11-18 | 2019-02-05 | University Of Southern California | OX40L fusion protein for the immunotherapy of tumors of veterinary animals |
SG11201604979WA (en) | 2013-12-17 | 2016-07-28 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
SG11201604875PA (en) * | 2013-12-17 | 2016-07-28 | Genentech Inc | Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and an anti-cd20 antibody |
WO2015104406A2 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Pieris Ag | Multi-specific polypeptide useful for localized tumor immunomodulation |
CA2936244A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Medimmune, Llc | Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses |
GB201403875D0 (en) * | 2014-03-05 | 2014-04-16 | Cantargia Ab | Novel antibodies and uses thereof |
US9527901B2 (en) * | 2014-03-24 | 2016-12-27 | Macroimmune Inc | Recombinant bi-functional fusion proteins, preparations and methods for treating disease |
EP3148573A4 (en) | 2014-05-29 | 2017-11-15 | Medimmune, LLC | Ox40l fusion proteins and uses thereof |
EP3160497A4 (en) | 2014-06-27 | 2018-01-17 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Conjugates for immunotherapy |
TWI702228B (zh) | 2014-08-08 | 2020-08-21 | 美商Alx腫瘤技術股份有限公司 | 信號調節蛋白α(signal-regulatory protein α, SIRP-α)變體構築物及其用途 |
HUE051414T2 (hu) | 2014-08-11 | 2021-03-01 | Delinia Inc | Módosított IL-2 változatok, amelyek szelektíven aktiválnak regulátor T sejteket, autoimmun betegségek kezelésére |
EP3180363B2 (en) | 2014-08-15 | 2022-09-14 | Merck Patent GmbH | Sirp-alpha immunoglobulin fusion proteins |
RU2017121096A (ru) | 2014-11-17 | 2018-12-19 | Дженентек, Инк. | Комбинированная терапия, включающая применение ох40-связывающих агонистов и антагонистов связывания оси pd-1 |
WO2016090347A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Immunext, Inc. | Identification of vsig8 as the putative vista receptor and its use thereof to produce vista/vsig8 modulators |
KR20170105622A (ko) * | 2015-01-26 | 2017-09-19 | 마크로제닉스, 인크. | Dr5-결합 도메인을 포함하는 다가 분자 |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
MA41460A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Oncomed Pharm Inc | Agents de liaison à la tnfrsf et leurs utilisations |
JP6744318B2 (ja) | 2015-02-06 | 2020-08-26 | ヒート バイオロジクス,インコーポレイテッド | ワクチンおよび共刺激分子を共発現するベクター |
WO2016166139A1 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Eberhard Karls Universität Tübingen | Bispecific fusion proteins for enhancing immune responses of lymphocytes against tumor cells |
CA2994935A1 (en) | 2015-05-18 | 2016-11-24 | Ab Initio Biotherapeutics, Inc. | Sirp polypeptide compositions and methods of use |
AU2016304794B2 (en) | 2015-08-07 | 2021-07-15 | ALX Oncology Inc. | Constructs having a SIRP-alpha domain or variant thereof |
WO2018075960A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Tioma Therapeutics, Inc. | Therapeutic cd47 antibodies |
-
2016
- 2016-09-30 UA UAA201802923A patent/UA126549C2/uk unknown
- 2016-09-30 SG SG11201801984TA patent/SG11201801984TA/en unknown
- 2016-09-30 SG SG10201913576RA patent/SG10201913576RA/en unknown
- 2016-09-30 SG SG10201913573UA patent/SG10201913573UA/en unknown
- 2016-09-30 BR BR112018006578-1A patent/BR112018006578A2/pt active Search and Examination
- 2016-09-30 EP EP16852655.6A patent/EP3356393A4/en active Pending
- 2016-09-30 CN CN202211295776.1A patent/CN116063567A/zh active Pending
- 2016-09-30 WO PCT/US2016/054598 patent/WO2017059168A1/en active Application Filing
- 2016-09-30 MX MX2018004022A patent/MX2018004022A/es unknown
- 2016-09-30 KR KR1020187012378A patent/KR20180051651A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-09-30 IL IL295423A patent/IL295423B2/en unknown
- 2016-09-30 SG SG10201913597VA patent/SG10201913597VA/en unknown
- 2016-09-30 JP JP2018517183A patent/JP6981973B2/ja active Active
- 2016-09-30 SG SG10201913591SA patent/SG10201913591SA/en unknown
- 2016-09-30 IL IL258029A patent/IL258029B/en unknown
- 2016-09-30 RU RU2022102624A patent/RU2022102624A/ru unknown
- 2016-09-30 US US15/281,196 patent/US10183060B2/en active Active
- 2016-09-30 EP EP22199596.2A patent/EP4183451A1/en active Pending
- 2016-09-30 RU RU2018111119A patent/RU2766200C1/ru active
- 2016-09-30 AU AU2016331076A patent/AU2016331076B2/en active Active
- 2016-09-30 CN CN202211295685.8A patent/CN116063566A/zh active Pending
- 2016-09-30 CN CN201680001952.2A patent/CN108350055B/zh active Active
- 2016-09-30 CA CA2999280A patent/CA2999280A1/en active Pending
- 2016-09-30 IL IL303586A patent/IL303586A/en unknown
-
2017
- 2017-11-06 US US15/804,533 patent/US10086042B2/en active Active
- 2017-12-22 US US15/853,241 patent/US10188701B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-27 PH PH12018500694A patent/PH12018500694A1/en unknown
- 2018-03-28 SA SA518391219A patent/SA518391219B1/ar unknown
- 2018-03-28 MX MX2022001299A patent/MX2022001299A/es unknown
- 2018-06-29 US US16/024,214 patent/US10646545B2/en active Active
- 2018-06-29 US US16/024,209 patent/US10449233B2/en active Active
- 2018-06-29 US US16/024,228 patent/US10525102B2/en active Active
- 2018-06-29 US US16/024,218 patent/US10660936B2/en active Active
- 2018-06-29 US US16/024,226 patent/US10493128B2/en active Active
- 2018-11-28 US US16/203,469 patent/US10543253B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-25 HK HK19101303.9A patent/HK1258835A1/zh unknown
- 2019-11-08 US US16/678,382 patent/US10653748B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-09 US US16/813,165 patent/US20200246431A1/en active Pending
- 2020-04-08 US US16/843,029 patent/US11654180B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-20 AU AU2021200367A patent/AU2021200367B2/en active Active
- 2021-08-02 JP JP2021126595A patent/JP7303254B2/ja active Active
- 2021-09-20 US US17/479,776 patent/US11547742B1/en active Active
-
2023
- 2023-06-22 JP JP2023102740A patent/JP2023112132A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7303254B2 (ja) | I型及びii型細胞外ドメインを異種キメラタンパク質として連結する組成物及び方法 | |
JP7260477B2 (ja) | Tigit及びlightベースのキメラタンパク質 | |
JP2024028543A (ja) | 二官能性タンパク質およびその作製 | |
JP7452932B2 (ja) | ヘテロ二量体タンパク質及びその使用 | |
WO2020047329A1 (en) | Chimeric proteins comprising extracellular domains and uses thereof | |
US11267857B2 (en) | CSF1R-based chimeric proteins | |
US20200071380A1 (en) | Combination therapies comprising sirp alpha-based chimeric proteins | |
JP2023546725A (ja) | ブチロフィリンを含むホモ二量体及びヘテロ二量体タンパク質 | |
US20210379153A1 (en) | Combination therapies comprising sirp alpha-based chimeric proteins | |
JP2022516964A (ja) | ガンマデルタt細胞を調節するためのヘテロ二量体タンパク質 | |
JP2020508066A (ja) | Vsig8ベースのキメラタンパク質 | |
RU2775490C2 (ru) | Химерные белки на основе tigit и light |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230622 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240410 |