JP2023112048A - 組織修復用組成物及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明は、毒性のない生体適合性高分子を利用した組織修復用組成物及びそれに対する製造方法を開示する。【解決手段】本発明によると、疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含み、前記共重合体が水に分散されているコロイド相（ｐｈａｓｅ）の組織修復用組成物及びそれに対する製造方法を提供する。【選択図】図２

Description

本発明は組織修復用組成物及びその製造方法に関し、より詳しくは、高分子を利用した組織修復用組成物及びその製造方法に関する。
社会の構造が変わり、人口が増加するにつれ、火傷、褥瘡、成形、難治性潰瘍、糖尿性皮膚怪死などの患者の数も次第に増加しつつあり、それに合わせた損傷した皮膚の治療方法も発展している。３０年前までも火傷で体表面積の６０％以上が損傷すると敗血症で死亡することが普通であったが、最近は人工皮膚の発展で水分損失と感染を防ぐことができ、死亡率を相当減少することができるようになっている。人工皮膚は、大きく創傷被覆材（ｗｏｕｎｄ ｄｒｅｓｓｉｎｇ）と培養皮膚（ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｓｋｉｎ）に分けられる。
創傷被覆材は局所的な創傷や傷の深さがひどくない創傷に適用することができ、植皮できるまでの期間の間創傷を保護するか、自家培養皮膚が完成するまで所要される３～４週間傷を保護し、培養皮膚の適用を容易にする役割をする。
培養皮膚は、ひどい皮膚欠損や広範囲の創傷の場合、瘢痕組織を最小化するための治療方法に使用されるものであって、細胞培養技術を利用して皮膚細胞を十分に増殖させた後、永久生着を目的に移植される。しかし、培養皮膚の場合、バクテリア、真菌類、耐毒性及びマイコプラズマ（ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）試験を介した多くの安全性検討を必要とし、様々なウィルス［ＨＩＶ １＆２、ＨＴＬＶ ＩＩ＆ＩＩＩＩ、ＣＭＶ ＩｇＭ、Ｂ型及びＣ型肝炎ウィルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ＆Ｃ）、アデノウィルス］試験を介して安全性を確認し製造すべきである煩わしさがある。また、死体の皮膚を移植する場合、それの原産地を把握することができない問題点と、加工処理において、人体成分は熱加工が不可能なため、上述した致命的なウィルスを１００％滅菌することができない短所がある。そして、細胞を培養して移植するまでかかる時間が少なくとも一週間以上所要されるため、応急措置が求められる患者の場合は使用することが困難である。
一方、創傷被覆材の場合、培養皮膚に比べ広範囲に適用することができ、取り扱いが容易で、応急措置が求められる患者に適用可能な長所がある。しかし、創傷被覆材は一時的な被覆の用途で使用されるため、永久生着に難しさがある。また、キチン、キトサン、コラーゲンのような天然高分子の創傷被覆材の場合は、機械的強度が低く、高価で、大量生産が難しく、シリコン、ポリウレタンのような合成高分子の創傷被覆材の場合は、細胞親和性が低く、傷部位との密着性が欠如する短所がある。
最近、ヒアルロン酸ゲルを利用した製品が多数開発されているが、ヒアルロン酸は２週から２ヶ月の間非常に速く生体内再吸収が起こるため問題となっている。そこで、特許文献１のように、ヒアルロン酸と架橋物質を互いに架橋連結して再吸収期間を延長した製品が販売されている。しかし、このような架橋製品も架橋物質の毒性のための問題点が報告されている実情である。
このような問題のため、最近は生体内で分解される高分子を利用した組織修復用製品も多数開発されているが、従来の生体適合性高分子を利用したフィラー剤型で、水に溶けない高分子をマイクロサイズの粒子に加工した後、粘度のあるメディア（ｍｅｄｉａ）を介して分散させた剤型に開発されて使用されている。２０～５０ｕｍのポリ乳酸（ＰＬＡ）粒子をカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に分散させた剤型、または２０～５０ｕｍのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）粒子をＣＭＣ及びグリセリン水溶液に分散させた剤型を使用しているが、これは注射の際にマイクロ粒子が針に詰まるという施術上の不便さと、粒子が均一に分散されないため均一な組織修復効果が出ない問題点があった。
また、非特許文献１によると、高分子基盤の組織修復用製品の場合、体内で食作用（ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ）を避けて長期間効能を発揮するためには、４０ｕｍ以上の粒子直径を有するべきであるとしている。しかし、前記４０ｕｍ以上の粒子直径を有する剤型を使用する際、マイクロ粒子が針に詰まる施術上の不便さと、粒子が均一に分散されないため均一な組織修復効果が出ない問題点があった。
このような前記問題点を解決するための組織修復用製品の開発が至急な実情である。
韓国公開特許 第１０－２００４－００７２００８号
Ｋｌａｕｓ Ｌａｅｓｃｈｋｅ，「Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｉｎｔｏ Ｓｏｆｔ Ｔｉｓｓｕｅ Ｆｉｌｌｅｒｓ」、『Ｓｅｍｉｎ Ｃｕｔａｎ Ｍｅｄ Ｓｕｒｇ ２３』，２００４，２１４－２１７
よって、本発明は前記問題を解決するために案出されたものであって、毒性のない高分子を利用する組織修復用組成物及びその製造方法を提供しようとする。
上述した技術的課題を解決するために、本発明は、疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含み、前記共重合体が水に分散されているコロイド相（ｐｈａｓｅ）の組織修復用組成物を提供する。
また、前記組成物は、下記数式１で表されるＫ値の範囲が０．３～１．８であることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。

数式１において、ｍ１００は水溶液１００ｇ中の重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。

数式２において、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。
また、前記数式２によるＨＬＢの値は、１～１４の範囲の値を有することを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
また、前記疎水性生体適合性高分子は、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチルカルボネート、ポリヒドロキシ酪酸、及びそれを含む共重合体からなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
また、前記親水性生体適合性高分子は、メトキシポリエチレングリコール、ジヒドロキシポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
また、前記共重合体の結合構造は、下記化学式１、化学式２、または化学式３の構造を含むことを特徴とする組織修復用組成物を提供する。



化学式１～３において、Ｘは親水性生体適合性高分子であり、Ｙは疎水性生体適合性高分子である。
また、前記親水性生体適合性高分子は、分子量が３００～２０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
また、前記疎水性生体適合性高分子は、分子量が１，０００～３０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
また、前記共重合体は、分子量が１，３００～５０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
また、前記共重合体のコロイド溶液内の濃度は、１０～５０重量％であることを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
また、前記コロイド相は、水を添加する場合に濁度の変化がないか、増加することを特徴とする組織修復用組成物を提供する。
また、疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子を重合させて重合体を製造するステップと、前記重合体に水を加えてコロイド溶液を得るステップと、を含む組織修復用組成物の製造方法を提供する。
本発明によると、疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含むことで、生体内注入の際に毒性がないため安全で、救急患者に使用することができるコロイド相の組織修復用組成物を提供することができる。
ＰＢＳ及びコロイド水溶液を注入した後の試料の漏出有無をＤＳＬＲ（Ｄ３０００、Ｎｉｃｏｎ、Ｊａｐａｎ）で撮影した写真である。 コロイド水溶液を注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを光学顕微鏡を介して撮影した写真である。 コロイド水溶液を注入した後、時間の経過によるコラーゲンを光学顕微鏡を介して撮影した写真である。 ＰＢＳを注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを光学顕微鏡を介して撮影した写真である。 ＰＢＳを注入した後、時間の経過によるコラーゲンを光学顕微鏡を介して撮影した写真である。 ＰＢＳ及びコロイド水溶液を注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを示すグラフである。 コロイド水溶液をＤＳＬＲ（Ｄ３０００、Ｎｉｃｏｎ、Ｊａｐａｎ）で撮影した写真である。 本願発明と標準液の濁度をＤＳＬＲ（Ｄ３０００、Ｎｉｃｏｎ、Ｊａｐａｎ）で撮影して比較した写真である。
以下、好ましい実施例を介して本発明を詳細に説明する。その前に、本明細書及び特許請求の範囲で使用された用語や単語は通常的であるか辞書的な意味に限って解釈されてはならず、発明者は自らの発明を最善の方法で説明するために用語の概念を適切に定義し得るとの原則に立脚して、本発明の技術的思想に符合する意味と概念で解釈されるべきである。よって、本明細書に記載された実施例の構成は、本発明の最も好ましい実施例に過ぎず、本発明の技術的思想を全て代弁するものではないため、本発明の出願時点において、これらを代替し得る多様な均等物と変形例が存在し得るということを理解すべきである。また、明細書全体にわたって、ある部分がある構成要素を「含む」という際、これは特に反対する記載がない限り、他の構成要素を除くのではなく、他の構成要素を更に含むことを意味する。
本発明者らは、救急患者に使用することができ、比較的安価で製造することができ、毒性のない安全な組織修復用組成物を製造するために生体適合性高分子を研究した結果、親水性生体適合性高分子と疎水性生体適合性高分子を重合させた共重合体が生体内で毒性がなく、安全に組織を修復することができて、救急患者に適用可能なことを発見し本発明に至った。
よって、本発明は疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含み、前記共重合体が水に分散されているコロイド相の組織修復用組成物を開示する。
前記コロイドとは、分子やイオンよりは大きい微粒子が気体または液体中に分散されている状態をコロイド状態といい、コロイド状態となっている全体をコロイドという。
従来のフィラー製品は肉眼で粒子のサイズを識別することができたが、本発明において、前記コロイド相の粒子のサイズは肉眼で識別することができず、不溶性異物が存在しない状態であって、前記不溶性異物とは、米国薬局方（ＵＳＰ）の一般試験法である不溶性微粒子試験法に従って、きれいに洗浄した容器に溶液製剤を入れ、白色光源の直下、約２７５０～３０００ｌｘの明るさの位置で肉眼で観察した際に容易に検出される不溶性異物をいう。
本発明において、前記粒子のサイズは肉眼で識別できない場合であって、前記組成物を体内に注入する際に高分子間の結合でマトリックス構造を形成し、食作用が起こらずに皮膚内で長期間組織修復効果を発揮することができる。
本発明において、前記組成物の下記数式１で表されるＫ値の範囲は０．３～１．８であり、好ましくは０．４～１．５である。前記Ｋ値が０．３未満であるか１．８を超過すれば、剤型としての効能が低下する恐れがある。

数式１において、ｍ１００は水溶液１００ｇ中の重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。

数式２において、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。
疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体が水に溶けて溶解されたコロイド水溶液において、水溶液１００ｇに溶けている前記共重合体のモル数が、前記疎水性生体適合性高分子の分子量、前記親水性生体適合性高分子の分子量、及び混合割合によって一定な値を有しないため、本発明である組織修復用組成物の組織修復効能の範囲を設定することができなかった。そこで、本発明は組織修復用組成物の組織修復効能の範囲を導出するために、前記疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体が水に溶けて溶解されたコロイド水溶液において、水溶液１００ｇに溶けている前記共重合体のモル数と、親水性生体適合性高分子、疎水性生体適合性高分子、及びＨＬＢの相関関係を研究した結果、一定な値を確認し、それをＫ値と定めた。
つまり、本発明において、前記Ｋ値は、疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体が分散されているコロイド相で測定された水溶液１００ｇに溶けている高分子のモル数、疎水性生体適合性高分子の分子量、親水性生体適合性高分子の分子量、及びＨＬＢ値の関係を示す値である。
前記コロイド相において、Ｋ値は前記水溶液１００ｇに溶けている高分子のモル数、前記疎水性生体適合性高分子の分子量、前記親水性生体適合性高分子の分子量、及び前記ＨＬＢによって一定な値を示す。
前記剤型の効能とは、体内に導入される前は共重合体のうち親水性高分子の役割が大きく作用し、溶媒と高分子の相互作用のため肉眼で識別可能な不溶性異物がなく、水溶液中に均一に安定して分散されているコロイド相を形成するが、体内に導入された後は、体内環境の影響で疎水性高分子の役割が大きく作用し、水溶液中に高分子が安定して分散されていた構造が崩れ、高分子間の結合で形成されたマトリックス構造がコラーゲンを誘導して組織を修復することを意味する。
また、前記組織修復とは、皮膚組織などの外傷や炎症などの原因で組織に怪死、欠損が生じた際、その組織を元の状態に戻そうとするメカニズムをいう。
本発明において、高分子分子量とは、数平均分子量（Ｎｕｍｂｅｒ Ａｖｅｒａｇｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ、Ｍｎ）を意味する。水平均分子量とは、分子量分布を有する高分子化合物の成分分子種の分子量を、水分率またはモル分率で平均して得られる平均分子量を意味する。
前記数式２によるＨＬＢの値は１～１４の範囲であり、好ましくは２～１２で、より好ましくは２．５～１０の範囲である。ＨＬＢの値が１未満であれば前記重合された高分子が水に溶解されず、１４を超過すれば体内注入の際に体内に吸収されて剤型としての効能がない恐れがある。
本発明において、ＨＬＢ値（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ－Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ Ｂａｌａｎｃｅ）とは、両親媒性高分子の水と油に対する親和性の程度を示す値である。ＨＬＢが大きいということは親水性高分子の割合が高いことを指し、小さいということは親水性高分子の割合が低いということを指す。
前記疎水性生体適合性高分子は、前記数式１によるＫ値に符合するように、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチルカルボネート、ポリヒドロキシ酪酸、及びそれを含む共重合体からなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であってもよく、好ましくはポリカプロラクトンである。
前記親水性生体適合性高分子は、前記数式１によるＫ値に符合するように、メトキシポリエチレングリコール、ジヒドロキシポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であってもよく、好ましくはメトキシポリエチレングリコールである。
前記共重合体の結合構造は下記化学式１で表されてもよく、化学式２で表されてもよく、または化学式３の構造で表されてもよいが、これに限らない。



化学式１～３において、Ｘは親水性生体適合性高分子であり、Ｙは疎水性生体適合性高分子である。
前記親水性生体適合性高分子の分子量は、前記数式１によるＫ値に符合するように、３００～２０，０００ｇ／ｍｏｌであってもよく、好ましくは７００～１５，０００ｇ／ｍｏｌであってもよく、より好ましくは１，０００～１０，０００ｇ／ｍｏｌであってもよい。
前記疎水性生体適合性高分子の分子量は、前記数式１によるＫ値に符合するように、１，０００～３０，０００ｇ／ｍｏｌであってもよく、好ましくは１，５００～２７，５００ｇ／ｍｏｌであってもよく、より好ましくは２，０００～２５，０００ｇ／ｍｏｌであってもよい。
前記共重合体の分子量は、前記数式１によるＫ値に符合するように、１，３００～５０，０００ｇ／ｍｏｌであってもよく、好ましくは２，２００～４２，５００ｇ／ｍｏｌであってもよく、より好ましくは３，０００～３５，０００ｇ／ｍｏｌであってもよい。
前記共重合体のコロイド溶液内の濃度は、前記数式１によるＫ値に符合するように、１０～５０重量％であってもよく、好ましくは１３～４８重量％であってもよく、より好ましくは１５～４５重量％であってもよい。５０％を超過すればコロイド相水溶液の粘度が非常に高いゲル性状を帯びるため注射器による注入が非常に難しくなる恐れがあり、１０％未満であれば剤型としての効能がない恐れがある。
前記コロイド相は、水を添加した場合において、濁度に変化がないか増加する。一般的なコロイド相は水を加えれば濁度が減少するが、本願発明のコロイド相の濁度は減少しない。前記本願発明において、コロイド相に分散されている高分子は、親水性生体高分子と疎水性生体高分子共に水に溶けられる構造を形成している。しかし、水を加えれば、親水性生体高分子及び疎水性生体高分子が形成している可溶化構造が崩れるようになる。よって、前記のように水を加える場合、疎水性生体高分子の間で結合が形成されて濁度に変化がないか、逆に増加するようになる。
本発明は他の様態として、前記組織修復用組成物の製造方法を提供する。
前記製造方法は、疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子を重合させて共重合体を製造するステップと、前記共重合体に水を加えてコロイド溶液を得るステップと、を含む。
この際、前記共重合体が水に分散されているコロイド溶液の場合、共重合体の融点から水の沸点の間の温度で加熱することで、粒子のサイズを肉眼で識別できず、不溶性異物が存在しないコロイド相が形成される。
前記製造方法で製造された組織修復用組成物は、皮膚内に注入されてコラーゲンを形成する組織修復効果を示す。
以下、本発明による具体的な製造例及び実施例を挙げて説明する。製造例及び実施例の記載中で使用した化学物の略号は以下のようである。
－ｍＰＥＧ：メトキシポリエチレングリコール
－ＰＣＬ：ポリカプロラクトン
製造例１：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ２０００高分子剤型の製造
親水性生体適合性高分子として分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールに疎水性生体適合性高分子として分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン単量体を触媒下で重合し、共重合体（ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ２０００）を製造した。
製造例２：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ４０００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量４，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例３：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ５０００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例４：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ７５００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例５：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１００００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例６：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１２５００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１２，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例７：ｍＰＥＧ２０００－ＰＣＬ１５０００高分子剤型の製造
製造例１において、分子量２，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１と同じ方法で製造した。
製造例８：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００高分子剤型の製造
親水性生体適合性高分子として分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールに疎水性生体適合性高分子として分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン単量体を触媒下で重合し、共重合体（ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ５０００）を製造した。
製造例９：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ７５００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例１０：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１００００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例１１：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１２５００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１２，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例１２：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１５０００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例１３：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ１７５００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例１４：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２００００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例１５：ｍＰＥＧ５０００－ＰＣＬ２５０００高分子剤型の製造
製造例８において、分子量５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例８と同じ方法で製造した。
製造例１６：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ１００００高分子剤型の製造
親水性生体適合性高分子として分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのメトキシポリエチレングリコールに疎水性生体適合性高分子として分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン単量体を触媒下で重合し、共重合体（ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ１００００）を製造した。
製造例１７：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ１２５００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１２，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
製造例１８：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ１５０００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
製造例１９：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ１７５００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量１７，５００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
製造例２０：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ２００００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
製造例２１：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ２５０００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量２５，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
製造例２２：ｍＰＥＧ１００００－ＰＣＬ３００００高分子剤型の製造
製造例１６において、分子量１０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンの代わりに分子量３０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトンで重合したことを除いては、製造例１６と同じ方法で製造した。
実施例１
前記製造例１～２２によって製造された高分子に水を加え、８０℃温度に加熱した後、混合して、高分子５重量％のコロイド水溶液を製造した。
実施例２
実施例１において、高分子１０重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例３
実施例１において、高分子１５重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例４
実施例１において、高分子２０重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例５
実施例１において、高分子２５重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例６
実施例１において、高分子３０重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例７
実施例１において、高分子３５重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例８
実施例１において、高分子４０重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例９
実施例１において、高分子４５重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１０
実施例１において、高分子５０重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１１
実施例１において、高分子５５重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１２
実施例１において、高分子６０重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実施例１３
実施例１において、高分子６５重量％のコロイド水溶液を製造したことを除いては、実施例１と同じ方法でコロイド水溶液を製造した。
実験例１
以上の実施例１～１３によって製造された組織修復用組成物に対し、水溶液１００ｇ中の高分子のモル数を測定して、下記数式１によるＫ値を測定した。それによって剤型の効能を評価（剤型の効能がある部分はハイライトで表示）し、その結果を下記表１及び表２に示した。

数式１において、ｍ１００は水溶液１００ｇ中の重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。

数式２において、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。


表１を参照すると、水溶液１００ｇ中に溶けている高分子のモル数が分かり、一定な濃度でＨＬＢ値が低いほどモル数が減少することが分かる。
濃度が４５重量％を超過すればコロイド水溶液の粘性が強くなって注射による注入が難しくなり、１５重量％未満であれば体内注入の際に体内に吸収されて剤型の効能がなかった。
また、ＨＬＢが２．５未満であれば疎水性生体適合性高分子の割合が高くて水を加える場合高分子が溶解されず、１０を超過すれば体内注入の際に体内に吸収されて剤型の効能がなかった。
しかし、表１において、親水性生体高分子及び疎水性生体高分子の割合ではなく重合させた重合体の分子量で判断する際、ｍＰＥＧ２，０００ｇ／ｍｏｌとｍＰＥＧ５，０００ｇ／ｍｏｌを比べたら、ｍＰＥＧ２，０００ｇ／ｍｏｌの際、水溶液１００ｇ中の高分子のモル数がｍＰＥＧ５，０００ｇ／ｍｏｌの際より増加していた。よって、水溶液１００ｇ中の高分子のモル数が一定であるとはいえないため、それを一定な値に換算し、それを介して本発明による組織修復用組成物の形成範囲を測定するためにＫ値を導出した。
表２を参照すると、表１とは異なって、親水性生体高分子及び疎水性生体高分子の分子量とＨＬＢ値の関係を把握することができるが、親水性生体高分子の分子量が同じであれば、疎水性生体高分子の分子量が増加するほどＫ値が減少する。これは親水性生体高分子及び疎水性生体高分子の割合で判断する場合も同じである。また、親水性生体高分子の分子量が異なるとしても、親水性生体高分子及び疎水性生体高分子の割合が同じであれば、Ｋ値が非常の類似した値を有することが分かる。
前記Ｋ値は後述する一定な濃度範囲内で一定な値を有し、その範囲内で剤型の効能を確認することができる。また、Ｋ値は約０．１２～３．２６に換算されるが、剤型の効能がある部分は０．４～１．５の範囲である。
また、コロイド水溶液において、濃度１５～４５重量％、ＨＬＢ２．５～１０、及びＫ値は０．４～１．５で剤型としての効能があることが分かる。
実験例２
本発明による組織修復用組成物を下記方法によって濁度を測定するために、製造例３を利用して製造されたコロイド相を使用し、それに対する結果を図８に示した。濁度標準液として４０００ＮＴＵのｆｏｒｍａｚｉｎ ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ ｓｔａｎｄａｒｄを使用した。
＜測定方法＞
（１）標準液及び前記製造例３を利用して製造されたコロイド相をそれぞれ２倍、５倍、１０倍、及び２０倍に希釈した溶液を製造し、バイアルに入れて比較用試料を製造したが、希釈された標準溶液の濁度はそれぞれ４０００、２０００、８００、４００、及び２００ＮＴＵであった。
（２）濁度比較用試料のバイアルの外側を拭き、白色ＬＥＤ光源の下、約１０００ｌｘの明るさで、希釈による濁度の変化と同一希釈割合における濁度の差を肉眼で観察した。
図８は、本願発明と標準液の濁度をＤＳＬＲ（Ｄ３０００、Ｎｉｃｏｎ、Ｊａｐａｎ）で撮影して比較した写真である。
図８を検討すると、標準液の場合、左から右へ、希釈されるほど濁度が低くなることが分かる。
一方、本願発明の場合、左から右へ、希釈されても濁度は低くならず、逆に原液より濃くなっている場合を肉眼で確認することができる。
実験例３
本発明による組織修復用組成物の剤型としての効能を検証するために、動物実験を行った。
試験動物として、生後６週のＳＤラット（Ｏｒｉｅｎｔ ｂｉｏ社から購入）を使用した。
前記実験は、生後６週のＳＤラット１固体当たり８か所で、一側はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に、他側は試験物質群に指定し、計１０匹のラットを３群に細分化した。実験期間中、飼育環境は温度２４±２℃、相対湿度５０±１０％、照明時間１２時間に設定し、エサは自由に食べるようにした。
各群別ラットの正中線を中心に、左側皮下層に陰性対照群としてＰＢＳを注入し、右側皮下層に前記製造例３で製造した高分子を水に溶かして製造したコロイド水溶液（濃度２５％、ＨＬＢ５．７、Ｋ値０．８８６４）を２５０μｌずつ一定に注入し、注入直後の資料の漏出有無を観察して、その結果を図１に示した。
前記コロイド水溶液及びＰＢＳの投与直後（０’ｈｒ）、１週、２週、４週、及び６週経過後、実験動物を犠牲させて、試料注入部位の皮膚組織と未注入の皮膚組織を摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン溶液に固定した。その後、パラフィンに包埋し固めて、５μｍの切片を制作した。ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）で染色した後、炎症／異物反応を下記表3によって評価し、試料の注入による皮膚全層（真皮層、皮下層）の厚さの増加を光学顕微鏡によって観察して、その結果を図２、４、及び６にそれぞれ示した。
また、コロイド水溶液及びＰＢＳの新生コラーゲンの生合成力を評価するために、マッソントリクローム（ＭＴ）で染色した後、組織内のコラーゲン形成を観察した。注入された資料の生体組織適合性は、主な基準になる下記表3によって炎症及び異物反応の確認を介して評価した。光学顕微鏡を利用して組織スライドを４０倍、１００倍、２００倍、４００倍率で観察した後、各スライド別の主な組織学的特徴を読み取り、その結果を図３及び図５に示した。
また、前記注入されたコロイド水溶液による炎症と異物反応の程度を４段階に分け、ＰＢＳ投与群で観察される炎症と異物反応をｎｏ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎに設定し、炎症反応や異物反応が深化するほど、ａｌｍｏｓｔ ｃｌｅａｒ（ｓｃｏｒｅ １）、ｍｉｌｄ（ｓｃｏｒｅ ２）、ｍｏｄｅｒａｔｅ（ｓｃｏｒｅ ３）、ｓｅｖｅｒｅ（ｓｃｏｒｅ ４）で下記表３によって評価する（Ｄｕｒａｎｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｓｕｒｇ １９９８：２４：１３１７－２５）。

図１はＰＢＳ及びコロイド水溶液を注入した後の試料の漏出有無をＤＳＬＲ（Ｄ３０００、Ｎｉｃｏｎ、Ｊａｐａｎ）で撮影した写真であり、図２はコロイド水溶液を注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを光学顕微鏡を介して撮影した写真であり、図３はコロイド水溶液を注入した後、時間の経過によるコラーゲンを光学顕微鏡を介して撮影した写真である。また、図４はＰＢＳを注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを光学顕微鏡を介して撮影した写真であり、図５はＰＢＳを注入した後、時間の経過によるコラーゲンを光学顕微鏡を介して撮影した写真であり、図６はＰＢＳ及びコロイド水溶液を注入した後、時間の経過による皮膚の厚さを示すグラフである。
図１を参照すると、ＰＢＳ及びコロイド水溶液を投与した直後に観察すると、漏出される試料がないことが分かる。
図２、４、及び６を参照すると、Ｈ＆Ｅ染色で組織病理学的に評価した結果、コロイド水溶液を注入した組織皮下層で、コロイド水溶液の注入によって皮下層の厚さも６週まで時間の経過によって増加することが分かり、それによる増加幅がＰＢＳを注入した図４に比べ著しく向上されていることが分かる。
図３及び図５を参照すると、ＭＴ染色で組織病理学的に評価した結果、コロイド水溶液を注入した組織皮下層で、コロイド水溶液の注入によるコラーゲンの形成が確認されており、コラーゲンの形成によって皮下層の厚さも６週まで時間の経過によって増加することが分かり、それによる増加幅がＰＢＳを注入した図５に比べ著しく向上されていることが分かる。
また、図２～図５を参照すると、前記表3によって異物反応を評価する際、コロイド水溶液の注入による大きな異物反応は見られず、繊維組織の炎症細胞、リンパ球、及び巨大細胞がほとんど見られないｓｃｏｒｅ １であって、コロイド水溶液を投与する前と差がないことが分かる。
このように、本発明によって濃度、ＨＬＢ、及びＫ値を満足する場合、毒性のない生体適合性高分子を利用する組織修復用組成物及びその製造方法を提供することができる。
これまで本発明の好ましい実施例を図面を参照して詳細に説明した。本発明の説明は例示のためのものであって、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明の技術的思想や必須的特徴を変更せずも他の具体的な形態に容易に変形可能であることを理解できるはずである。
よって、本発明の範囲は、上述した詳細な説明よりは後述する特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味、範囲及びその均等概念から導き出される全ての変更または変形された形態が本発明の範囲に含まれると解釈すべきである。
本発明は以下の態様を含む。
＜１＞ 疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含み、前記共重合体が水に分散されているコロイド相（ｐｈａｓｅ）の組織修復用組成物。
＜２＞ 前記組成物は、下記化学式１で表されるＫ値の範囲が０．３～１．８であることを特徴とする＜１＞に記載の組織修復用組成物：


ここで、ｍ１００は水溶液１００ｇ中の重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。


ここで、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。
＜３＞ 前記数式２によるＨＬＢの値は、１～１４の範囲であることを特徴とする＜１＞に記載の組織修復用組成物。
＜４＞ 前記疎水性生体適合性高分子は、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチルカルボネート、ポリヒドロキシ酪酸、及びそれを含む共重合体からなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする＜１＞に記載の組織修復用組成物。
＜５＞ 前記親水性生体適合性高分子は、メトキシポリエチレングリコール、ジヒドロキシポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする＜１＞に記載の組織修復用組成物。
＜６＞ 前記共重合体の結合構造は、下記化学式１、化学式２、または化学式３の構造を含むことを特徴とする＜１＞に記載の組織修復用組成物：






ここで、Ｘは親水性生体適合性高分子であり、Ｙは疎水性生体適合性高分子である。
＜７＞ 前記親水性生体適合性高分子は、３００～２０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする＜１＞に記載の組織修復用組成物。
＜８＞ 前記疎水性生体適合性高分子は、１，０００～３，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする＜１＞に記載の組織修復用組成物。
＜９＞ 前記共重合体は、１，３００～５０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする＜１＞に記載の組織修復用組成物。
＜１０＞ 前記共重合体のコロイド溶液内の濃度は、１０～５０重量％であることを特徴とする＜１＞に記載の組織修復用組成物。
＜１１＞ 前記コロイド相は、水を添加する場合に濁度の変化がないか、増加することを特徴とする＜１＞に記載の組織修復用組成物。
＜１２＞ 疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子を重合させて重合体を製造するステップと、
前記重合体に水を加えてコロイド溶液を得るステップと、
を含む組織修復用組成物の製造方法。

Claims (8)

  1. 疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子が重合された共重合体を含み、前記共重合体が水に分散されているコロイド相（ｐｈａｓｅ）の組織修復用組成物であって、
    前記コロイド相中には不溶性異物が存在せず、
    ここで、前記不溶性異物とは、米国薬局方（ＵＳＰ）の一般試験法である不溶性微粒子試験法に従って、白色光源の直下、約２７５０～３０００ｌｘの明るさの位置で肉眼で観察した際に容易に観察される不溶性異物を指し、
    前記コロイド相は、２倍～２０倍希釈となるように水を添加した場合に濁度の変化がないか又は濁度が増加し、
    前記親水性生体適合性高分子の数平均分子量が３００ｇ／ｍｏｌ～２０，０００ｇ／ｍｏｌであり、
    前記疎水性生体適合性高分子の数平均分子量が１，０００ｇ／ｍｏｌ～３０，０００ｇ／ｍｏｌであり、
    コロイド溶液中の前記共重合体の濃度が２５質量％より大きく５０重量％以下である、前記組織修復用組成物。
  2. 前記組成物は、下記化学式１で表されるＫ値の範囲が０．３～１．８であることを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物：


    ここで、ｍ１００は水溶液１００ｇ中の重合体のモル数であり、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍｌは疎水性部分の分子量であり、ＨＬＢは下記数式２で表される値である。


    ここで、Ｍｈは親水性部分の分子量であり、Ｍは分子全体の分子量である。
  3. 前記数式２によるＨＬＢの値は、１～１４の範囲であることを特徴とする請求項２に記載の組織修復用組成物。
  4. 前記疎水性生体適合性高分子は、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリジオキサノン、ポリトリメチルカルボネート、ポリヒドロキシ酪酸、及びそれを含む共重合体からなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物。
  5. 前記親水性生体適合性高分子は、メトキシポリエチレングリコール、ジヒドロキシポリエチレングリコール、モノアルコキシポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選択されるいずれか一つ以上の高分子であることを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物。
  6. 前記共重合体の結合構造は、下記化学式１、化学式２、または化学式３の構造を含むことを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物：






    ここで、Ｘは親水性生体適合性高分子であり、Ｙは疎水性生体適合性高分子である。
  7. 前記共重合体は、１，３００～５０，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする請求項１に記載の組織修復用組成物。
  8. 疎水性生体適合性高分子及び親水性生体適合性高分子を重合させて重合体を製造するステップと、
    前記重合体に水を加えてコロイド溶液を得るステップと、
    を含む、請求項１に記載の組織修復用組成物の製造方法。
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