JP2023063282A - 高血圧症の処置のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年1月25日出願の米国仮出願第62/450,324号の利益を主張するものであり、当該文献の内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
(a)アンジオテンシンII受容体遮断薬;
(b)利尿薬;及び
(c)カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約40%~約80%である。
(a)テルミサルタン;
(b)チアジド様利尿薬;及び
(c)カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約80%~約150%である。
(a)アンジオテンシンII受容体遮断薬;
(b)利尿薬;及び
(c)カルシウムチャネル遮断薬
から実質的に成り、
ここで、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約40%~約80%である。
本明細書で言及される出願公開、特許、及び特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的且つ個々に指示されるように同じ程度にまで、参照により本明細書に組込まれる。
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示対象を含んでいる。故に、例えば、「薬剤」への言及は、こうした薬剤を複数含んでおり、「組成物」への言及は、1つ以上の組成物(又は複数の組成物)、及び当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲及びその中の特定の実施形態の組み合わせ並びに下位の組み合わせが、全て包含されるように意図されている。数値又は数値範囲に言及する際の用語「約(about)」とは、言及される数値又は数値範囲が実験的な可変性の範囲内(或いは統計実験誤差内)の近似値であり、故に幾つかの実施形態において、その数値又は数値範囲は、記載される数値又は数値範囲の1%~10%の間で変動することを意味する。用語「含んでいる(comprising)」(及び、「含む(comprise)」又は「含む(comprises)」、或いは「有している(having)」又は「含んでいる(including)」などの関連語)は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「から成る」又はそれ「から実質的に成る」場合があることを除外することを意図したものではない。
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。
本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、(a)アンジオテンシンII受容体遮断薬;(b)利尿薬;及び(c)カルシウムチャネル遮断薬を含み;ここで、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約40%~約80%である。幾つかの実施形態において、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約40%~約60%である。幾つかの実施形態において、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約50%である。幾つかの実施形態において、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約60%~約80%である。幾つかの実施形態において、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約66%である。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物はβ遮断薬又はその薬学的に許容可能な塩を本質的に含まない。幾つかの実施形態においてβ遮断薬は、交感神経系の、アドレナリン作用薬β受容体上で内因的なカテコールアミンエピネフリン(アドレナリン)及びノルエピネフリン(ノルアドレナリン)のための受容体部位を阻害する、化合物である。幾つかの実施形態において、β遮断薬は、限定されないが、βアドレナリン遮断薬、βアンタゴニスト、βアドレナリンアンタゴニスト、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、又はβアドレナリン受容体遮断薬を含む。幾つかの実施形態において、β遮断薬は、全ての型のβ-アドレナリン受容体の活性化を阻害する。幾つかの実施形態において、β遮断薬は、βアドレナリン受容体及びαアドレナリン受容体の両方を阻害する。幾つかの実施形態において、β遮断薬は、以下のβ受容体のうち1つに対して選択的である:β1、β2、及びβ3受容体。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、脂質調節薬、血小板機能改変薬、血清ホモシステイン低下薬、又はそれらの組み合わせを本質的に含まない。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血小板機能改変薬を本質的に含まない。幾つかの実施形態において、血小板機能改変薬はアスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレルである。幾つかの実施形態において、血小板機能改変薬は、アブシキシマブなどの糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤である。幾つかの実施形態において、血小板機能改変薬は、イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬物である。幾つかの実施形態において、血小板機能改変薬はアスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、アブシキシマブ、又はイブプロフェンである。幾つかの実施形態において、血小板機能改変薬はアスピリンである。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血清ホモシステイン低下薬を本質的に含まない。幾つかの実施形態において、血清ホモシステイン低下薬は、葉酸、ビタミンB6又はビタミンB12、或いはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、血清ホモシステイン低下薬は葉酸である。
本明細書で使用されるように、アンジオテンシンII受容体遮断薬又は遮断薬(ARB)は、血管を取り囲む筋肉上でアンジオテンシンIIがアンジオテンシンII受容体に結合するのを妨げることにより、アンジオテンシンIIの動作を調節する化合物である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬は、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬はロサルタンである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬はバルサルタンである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬はカンデサルタンである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬はエプロサルタンである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬はイルベサルタンである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬はテルミサルタンである。
本明細書で使用されるように、利尿薬は、尿流量を増大させる化合物を指す。利尿薬は、化学構造(チアシド系利尿薬及びチアジド様利尿薬)、作用部位(ループ利尿薬など)、又は薬理効果(浸透圧性利尿薬、炭酸脱水酵素阻害薬、及びカリウム保持性利尿薬など)によって分類される。
本明細書で使用されるように、チアジド系利尿薬は、ベンゾチアジアジン分子構造を含んでいる化合物を指す。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、結果としてナトリウム及び水の尿排泄の増大をもたらす、腎臓の遠位尿細管におけるナトリウム及び塩化物の再吸収を阻害する。チアジド系利尿薬の例は、限定されないが、アルチジド、ベンドロフルメサイアザイド、クロロサイアザイド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、及びトリクロルメチアジドを含む。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、アルチジド、ベンドロフルメサイアザイド、クロロサイアザイド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はアルチジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はベンドロフルメサイアザイドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はクロロサイアザイドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はシクロペンチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はシクロチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はエピチジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はヒドロクロロチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はヒドロフルメチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はメブチジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はメチクロチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はポリチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はトリクロルメチアジドである。
本明細書で使用されるように、チアジド様利尿薬は、チアジド系利尿薬と同様の生理学的特性を有しているが、チアジド化合物の化学的特性を有していない(即ち、ベンゾチアジアジンコアを有していない)、スルホンアミド利尿薬である。チアジド様利尿薬の例は、限定されないが、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、及びフェンキゾンを含む。
本明細書で使用されるように、ループ利尿薬は、ナトリウム、塩化物、及びカリウムの再吸収を阻害するために、ヘンレ係蹄の太い上行脚(thick ascending loop of Henle)におけるNa+/K+/2Cl-共輸送体に作用する化合物である。ループ利尿薬の例は、限定されないが、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸、及びトラセミドを含む。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬は、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸、トラセミド、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。
浸透圧性利尿薬は、近位尿細管及びヘンレ係蹄の下行脚内で水を保持する化合物である。幾つかの実施形態において、浸透圧性利尿薬は、流体及び血漿量を拡大し、腎臓への血流を増大させる。例は、マンニトール及びグリセロールを含むが、これらに限定されない。
炭酸脱水酵素阻害薬は、本明細書で使用されるように、炭酸脱水酵素の阻害剤である化合物である。幾つかの実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬は、結果としてアルカリ性尿の流れの増大をもたらす、付随的なナトリウム、カリウム、及び水を含む重炭酸塩の排泄を増大させる。幾つかの実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬は、少量のナトリウムしか再吸収させず、且つ尿におけるより多くのナトリウム、重炭酸塩、及び水の損失をもたらす、近位尿細管曲部から間質への重炭酸塩の輸送を阻害する。このような化合物の例は、限定されないが、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、及びメタゾルアミドを含む。
カリウム保持性利尿薬は、細胞内の細胞質受容体部位のためにアルドステロンと競合する、或いは、ナトリウムチャネル、具体的には上皮組織ナトリウムチャネル(ENaC)を直接遮断する、化合物である。カリウム保持性利尿薬の例は、限定されないが、アミロライド、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウムを含む。
本明細書で使用されるように、カルシウムチャネル遮断薬は、血管平滑筋細胞へのカルシウム流入を減少させることにより血管拡張活性を促進する化合物である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はシル酸アムロジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はニフェジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はジルチアゼムである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はニモジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はベラパミルである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はイスラジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はフェロジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はニカルジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はニソルジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はクレビジピンである。
本明細書で使用されるように、最低高血圧症治療量(LHTD)は、米国食品医薬品局によって承認された高血圧症に対する単一の薬剤の最低強度の投与量を指し、本出願の出願日時点でOrange Book database(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/)により「中止される」ようには印付けられていない。最低高血圧症治療量は、最低高血圧症治療量が最低の製造投与量と同じでない事例に関する最低の製造投与量を含まない。更に、最低高血圧症治療量は、最低高血圧症治療量が医師により推奨されるのと同じ投与量でない事例に関する、医師により推奨されるような投与量を含まない。更に、本明細書に記載されるアンジオテンシンII受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬の最低の高血圧症投与量は、米国食品医薬品局により使用を承認されたアンジオテンシンII受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬の形態の投与量を指し、これは遊離塩基、その薬学的に許容可能な塩又は水和物を含む。
幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬は、1つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬は各々、別個の製剤において提供される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬のうち2つは、1つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体及び利尿薬は1つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬は1つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、利尿薬及びカルシウムチャネル遮断薬は1つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンII受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬は、1つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、丸剤、錠剤、又はカプセルの形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は丸剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は錠剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物はカプセル剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口投与に適している。
本明細書に記載される医薬組成物は、必要とする被験体における高血圧症を処置するのに有用である。幾つかの実施形態において、処置は、約140mmHg未満の収縮期血圧(SBP)を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約135mmHg未満の収縮期血圧(SBP)を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約10mmHg以上の収縮期血圧(SBP)の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約10mmHg~約20mmHgの収縮期血圧(SBP)の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約10mmHg~約30mmHgの収縮期血圧(SBP)の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約10mmHg、約11mmHg、約12mmHg、約13mmHg、約14mmHg、約15mmHg、約16mmHg、約17mmHg、約18mmHg、約19mmHg、又は約20mmHgの収縮期血圧(SBP)の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約10mmHg、約11mmHg、約12mmHg、約13mmHg、約14mmHg、約15mmHg、約16mmHg、約17mmHg、約18mmHg、約19mmHg、約20mmHg、約21mmHg、約22mmHg、約23mmHg、約24mmHg、約25mmHg、約26mmHg、約27mmHg、約28mmHg、約29mmHg、又は約30mmHgの収縮期血圧(SBP)の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約90mmHg未満の拡張期血圧(DBP)を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約85mmHg未満の拡張期血圧(DBP)を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約5mmHg以上の拡張期血圧(DBP)の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約5mmHg~約10mmHgの拡張期血圧(DBP)の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約5mmHg~約15mmHgの拡張期血圧(DBP)の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約5mmHg、約6mmHg、約7mmHg、約8mmHg、約9mmHg、又は約10mmHgの拡張期血圧(DBP)の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約5mmHg、約6mmHg、約7mmHg、約8mmHg、約9mmHg、約10mmHg、約11mmHg、約12mmHg、約13mmHg、約14mmHg、又は約15mmHgの拡張期血圧(DBP)の減少を結果としてもたらす。
この研究の目的は、アンジオテンシンII受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び利尿薬(チアジド系利尿薬又はチアジド様利尿薬)の3つの異なる組み合わせの血圧に対する相対的な効果を評価することであった。主な目的は、同じクラスから異なる薬物を利用する組み合わせの効果の違い、及び、非常に低投与量(即ち、最低高血圧症治療量(LHTD)の50%などの、承認及び製造された最低投与量未満の投与量)を含む異なる投与量で同じ薬物を利用する組み合わせ間の違いが存在したか評価することであった。
・組み合わせ1:テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、及びインダパミド、全て最低高血圧症治療量(LHTD)の50%、或いは、FDAが推奨する通常の維持量の4分の1(テルミサルタン10mg、ベシル酸アムロジピン1.25mg、及びインダパミド0.625mgに相当);
・組み合わせ2:テルミサルタン、アムロジピン、及びインダパミド、全て最低高血圧症治療量(LHTD)の100%、或いは、FDAが推奨する通常の維持量の2分の1(テルミサルタン20mg、ベシル酸アムロジピン2.5mg、及びインダパミド1.25mgに相当);及び
・組み合わせ3:ロサルタン、ベシル酸アムロジピン、及びヒドロクロロチアジド、全て最低高血圧症治療量(LHTD)の100%、或いは、FDAが推奨する通常の維持量の2分の1(ロサルタン25mg、ベシル酸アムロジピン2.5mg、及びヒドロクロロチアジド12.5mgに相当);
以下を、次の研究のためのビヒクルとして使用した:pH8+/-0.2での25mMのリン酸塩緩衝液における0.5%のメチルセルロース(w/v)及び0.25%のポリソルベート80(v/v)。
・期間1:投与後0.5~2時間;
・期間2:投与後2~4時間;
・期間3:投与後4~8時間;
・期間4:投与後8~12時間;
・期間5:投与後12~20時間;
・期間6:投与後20~32時(第2の明サイクル);及び
・期間7:投与後32~44時(第2の暗サイクル)。
埋め込まれたテレメトリー装置を使用して、44時間の期間にわたり血圧を測定した。主要評価項目は収縮期血圧であった。
8匹の動物に研究を始めた;しかし、テレメトリー送信機は1匹の動物では機能しなかった。その結果、完全なデータは7匹の動物から入手可能であった。
方法
この研究は、無作為化され、プラセボ対照の、二重盲検の交差試験である。本研究は3つの段階に分かれる。第1段階(4週間)中に、参加者を、三重の組み合わせ組成物による治療又はプラセボを受けるものへと無作為化する(1:1)。これに続いて2週間のウォッシュアウト(プラセボ)が行われ、その後、参加者は反対の群に回り、4週間別の処置を受ける。参加者は、コミュニティー、主に西シドニー(オーストラリア)のコミュニティーの一般慣行を通じて募集される。
参加者は、以下の包含基準を満たす場合に適格である:1)18歳以上の成人、2)別々の日での2つの読み取りに対してオフィスSBP>140mmHg及び/又はDBP>90mmHg;及びベースラインの自由行動下SBP>135及び/又はDBP>85;3)高血圧症のための医学的処置を受けていない。除外基準は以下を含む:三重の組み合わせ組成物における1つ以上の構成成分薬剤に対し明確な禁忌がない;信頼できる臨床医が、現行の治療の変化が患者を危険にさらすと感じている;重度又は進行した高血圧;妊娠;インフォームドコンセントを提供することができない;及び3ヶ月未満の予期された平均寿命を抱える医学的疾病。
これらの研究のために、最低高血圧症治療量(LHTD)の50%で各成分を有する三重の組み合わせ、又は最低高血圧症治療量(LHTD)の100%で各成分を有する三重の組み合わせの何れかを、試験する。
コンピュータ支援の無作為化シーケンスを、統計家により作成し、医薬品パッケージ会社に提供する。研究助手、補充チーム、調査者は、このシーケンスに対して盲検される。各患者、即ち割り付けられた無作為化数の患者に関して、丸剤を、三段階の研究に相当する3つの子供に安全なパックへと包装する。全てのパックは、患者及び研究スタッフの盲検を確保する同一の外観である。続いて、薬剤パックを、編制されたシーケンスにおいて処方する。
一次評価項目は、自由行動下血圧モニタリング(ABP)を使用した4週間での平均24時間の収縮期血圧の減少である。二次評価項目は以下を含む:
a.平均の24時間の拡張期血圧、及び4週間での昼間と夜間のSBPとDBPの減少
b.標準化された自動血液測定用カフによって測定されるようなオフィスSBPとDBPの減少
c.<135/85mmHgの24時間のBP及び<140/90mmHgのオフィスBPとして定義される、4週間での制御された血圧での比率
d.有害事象、及び検査パラメータにより事前に特定された有害事象:正常上限よりも3倍より多い、又はベースラインレベルが上昇したと知られる場合に2倍になる、トランスアミナーゼ(ALT/AST)の上昇;血清中クレアチニンから評価されるような、推定された糸球体濾過率の>20%の低下;ナトリウム、カリウム、及び尿酸レベル
e.受容性及び耐用性の評価
50人の患者のサンプルサイズを計画し、p=0.05での90%のパワー(power)を得て、介入と対照との間で12mmHgのSBP差異を検出し、12mmHgの患者差異内のSDを想定して、追跡のために10%の損失の可能性を考慮に入れる。
統計分析を、基礎を取り扱う意図に対して行う。全ての試験が両側性であり、αの公称レベルは5%である。全ての統計分析は、予後の共変量に対して未調整である。得られた丸剤(投与量)と経時的に失われた投与量に関するデータを使用して、治験薬に対する服薬遵守を報告した。
目的
この研究の主な目的は、二重盲検の無作為対照化試験において、三重の併用療法により処置を始めることが、高血圧症を抱える患者において現行のガイドラインに従って標準投与量単独療法を始めることと比較して、血圧をより効果的に低下させて副作用を少なくさせるかどうかを調査することである。第2の目的は、この手法が安全であり、且つ標準のケアと比較して副作用を少なくするかどうかを評価することである。
これは、グレード1及び2の本態性高血圧を抱える650人の患者の12週間の二重盲目の無作為対照化試験(1:1)である。被験体は、現行のオーストラリアの高血圧症ガイドラインに従って、中央コンピュータベースの無作為化サービスを介して無作為化され、三重の組み合わせ組成物での初期の治療、又はアンジオテンシン受容体遮断薬(ARB)での治療を開始し、選択肢には必要に応じてカルシウムチャネル遮断薬(CCB)を加えることが含まれていた。一次評価項目は、12週間での標準化された自動BPのカフを使用した平均の収縮期血圧の減少である。二次評価項目は、6週間、12週間での制御された血圧との比率、自由行動下血圧(ABP)測定、及び有害事象の耐用性/発生を含む。
包含基準は以下のとおりである:
-成人(≧18歳)
-処置を受けていない(treatment naive)、又は現在処置を受けていない(即ち、ここ4週間以内に服用していない)、或いは1つのBP低下薬(アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、α遮断薬)を服用している
-一週間より多い2つの場合に別々に文書化されたSBP140-179mmHg及び/又はDBP90-109mmHg
-測定の少なくとも1つが、研究スタッフによって文書化されなければならず、研究の自動BP装置ORは、24時間の自由行動下BPのモニタリング時に昼間平均SBP≧135mmHg及び/又はDBP≧85mmHgとして記録された
-これらの測定の少なくとも1つが最近のものでなければならない(ここ12週間でのもの)
-24時間の外来BPモニタリングで昼間平均SBP≧135mmHg及び/又はDBP≧85mmHgが、無作為化の12週間以内に文書化される
-テルミサルタン、アムロジピン、又はインダパミドに対する禁忌
-高血圧症、例えば腎動脈狭窄症;著しい腎臓機能障害(eGRF<50)、血清カリウム上昇(研究所正常限界(lab normal limit)より上)の二次的な原因の証拠
-妊娠中、授乳中、及び/又は出産可能性があり、及び、研究全体にわたる避妊の医学的に許容可能な携帯(薬学的又はバリア方法)を使用しない女性
-研究チーム/プライマリーケアの医師の見解において、結果の評価を含む研究の実施に干渉しかねない、付随する病気、物理的な機能障害、又は精神状態
-同時介入的な医学的調査又は臨床試験への参加。介入に関与しない観測的な自然研究及び/又は疫学的調査における患者が、適格である。
-参加者の信頼できるプライマリーケア又は他の信頼できる医師が、現行の単独療法を切り替えることが参加者にとって適切ではないと考えている。
-書面のインフォームドコンセントを提供することができない、又はその気がない
-24時間の自由行動下BPを含む研究手順を完了不能
-併用療法に対する明確な指標
これらの研究のために、最低高血圧症治療量(LHTD)の50%で各成分を有する三重の組み合わせ、又は最低高血圧症治療量(LHTD)の100%で各成分を有する三重の組み合わせの何れかを、試験する。
一次評価項目は、ベースライン値に対して調整された12週間での平均の自動オフィス収縮期血圧における群間の違いである。
-24時間の自由行動下血圧測定
a.12週間での平均24時間のSBPとDBPにおける群間の違い
b.0~12週間での24時間のSBPとDBPの平均変化における群間の違い
c.12週間での平均の昼間SBPとDBPにおける群間の違い、12週間での平均の夜間のSBPとDBPにおける群間の違い
d.昼間、夜間、及び24時間のBP負荷における群間の違い(NHFA Guide to management of hypertension 2008に従う、通常日、夜間、及び24時間の値より上の、血圧曲線下面積のパーセンテージ)
e.夜間血圧非下降例の比率(夜間のBPは、NHFA Guide to management of hypertension 2008に従い、平均の昼間BPより多くとも10%低い)、及びBPの変異性の係数(O’Brien, E.,G.Parati,and G.Stergiou,Hypertension,2013.62(6):p.988-94)における、群間の違い
-三重の群対対照群における他の血圧測定:
a.ベースラインから12週間までの平均の拡張期血圧の変化
b.6週間及び12週間での高血圧制御(SBP<140mmHg及びDBP<90mmHgでの%)
c.6週間での処置のステップアップを必要とするパーセンテージ
d.BP対照(上記に定義される)及び有害事象無しでのパーセンテージ
e.SBPとDBPの変異性における群間の違い
-耐用性
a.起こり得る関連する副作用(めまい、視力障害、意識喪失/衰退/低下、胸痛/狭心症、息切れ、咳、ぜん鳴、足首浮腫、発疹、そう痒、痛風、高カリウム血症(hyperkalaemia)、低カリウム血症、低ナトリウム血圧、他)における群間の違い
b.平均のカリウム、尿酸、血糖、コレステロール及び分画、ALT、AST、UACR(尿アルブミン-クレアチニン比率)、及びクレアチニンのレベルにおける群間の違い
c.処置を中止した参加者における群間の違い
研究結果の全ての統計分析を、包括解析の原理に従って行なう。12週間での収縮期血圧(SBP)の変化の主な分析を、共変数として処置群及びベースラインSBPを含む共分散分析(ANCOVA)を使用して実行する。連続的な二次評価項目を同様に分析する。追加の分析は、処置群、訪問、及び訪問の相互作用、同様にベースライン測定を含む、長期的な(longitudinal)モデルにおける6週間及び12週間での測定を含む。患者内の相関を、全般性の評価方程式を使用してモデル化する。同様の手法を、直線回帰の代わりに使用される対数-二項式の回帰で二元のエンドポイント(例えば高血圧症対照)に適用する。ベースライン血圧、性別、年齢、及び高血圧症治療歴を含む、予め定められたサブグループ分析も存在する。詳細な分析計画が非盲前に展開される。
以下の医薬組成物を、以下の表に示されるような特定の成分と投与量で調製する。
以下の医薬組成物を、以下の表に示されるような特定の成分と投与量で調製する。
以下の医薬組成物を、以下の表に示されるような特定の成分と投与量で調製する。
実施形態1.医薬組成物であって、
(a)アンジオテンシンII受容体遮断薬;
(b)利尿薬;及び
(c)カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約40%~約80%である、医薬組成物。
(a)テルミサルタン;
(b)チアジド様利尿薬;及び
(c)カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約80%~約150%である、医薬組成物。
Claims (41)
- 医薬組成物であって、
(a)アンジオテンシンII受容体遮断薬;
(b)利尿薬;及び
(c)カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約40%~約80%である、医薬組成物。 - 医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、β遮断薬又はその薬学的に許容可能な塩、脂質調節薬、血小板機能改変薬、血清ホモシステイン低下剤、又はそれらの組み合わせを本質的に含まない、請求項1に記載の医薬組成物。
- 利尿薬はチアジド様利尿薬である、請求項1に記載の医薬組成物。
- チアジド様利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、請求項3に記載の医薬組成物。
- チアジド様利尿薬はインダパミド又はその水和物である、請求項4に記載の医薬組成物。
- チアジド様利尿薬はインダパミドである、請求項5に記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項7に記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、請求項8に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体遮断薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、請求項1に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体遮断薬はテルミサルタンである、請求項10に記載の医薬組成物。
- (a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約40%~約60%である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 利尿薬はチアジド様利尿薬であり、チアジド様利尿薬の投与量はチアジド様利尿薬に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約50%である、請求項12に記載の医薬組成物。
- チアジド様利尿薬はインダパミドであり、インダパミドの投与量は約0.625mgである、請求項13に記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約50%である、請求項12に記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約1.25mgである、請求項15に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンII受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約50%である、請求項12に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体遮断薬はテルミサルタンであり、テルミサルタンの投与量は約10mgである、請求項17に記載の医薬組成物。
- アンジオテンシンII受容体遮断薬はテルミサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、請求項12に記載の医薬組成物。
- テルミサルタンの投与量は約8mg~約12mgであり、インダパミドの投与量は約0.5mg~約0.75mgであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約1mg~約1.5mgである、請求項19に記載の医薬組成物。
- テルミサルタンの投与量は約10mgであり、インダパミドの投与量は約0.625mgであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約1.25mgである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物であって、
(a)テルミサルタン;
(b)チアジド様利尿薬;及び
(c)カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、(a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約80%~約150%である、医薬組成物。 - 医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、β遮断薬又はその薬学的に許容可能な塩、脂質調節薬、血小板機能改変薬、血清ホモシステイン低下剤、又はそれらの組み合わせを本質的に含まない、請求項22に記載の医薬組成物。
- チアジド様利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、請求項22に記載の医薬組成物。
- チアジド様利尿薬はインダパミド又はその水和物である、請求項24に記載の医薬組成物。
- チアジド様利尿薬はインダパミドである、請求項25に記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、請求項22に記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項27に記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、請求項28に記載の医薬組成物。
- (a)、(b)、及び(c)の各々の投与量は、(a)、(b)、及び(c)の各々に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約80%~約120%である、請求項22に記載の医薬組成物。
- チアジド様利尿薬の投与量は、チアジド様利尿薬に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約100%である、請求項30に記載の医薬組成物。
- チアジド様利尿薬はインダパミドであり、インダパミドの投与量は約1.25mgである、請求項31に記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約100%である、請求項30に記載の医薬組成物。
- カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約2.5mgである、請求項33に記載の医薬組成物。
- テルミサルタンの投与量は、テルミサルタンに対する最低高血圧症治療量(LHTD)の約100%である、請求項30に記載の医薬組成物。
- テルミサルタンの投与量は約20mgである、請求項35に記載の医薬組成物。
- チアジド様利尿薬はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、請求項30に記載の医薬組成物。
- テルミサルタンの投与量は約16mg~約24mgであり、インダパミドの投与量は約1mg~約1.5mgであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約2mg~約3mgである、請求項37に記載の医薬組成物。
- テルミサルタンの投与量は約20mgであり、インダパミドの投与量は約1.25mgであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約2.5mgである、請求項37に記載の医薬組成物。
- 必要としている被験体の高血圧症を処置する方法であって、請求項1に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
- 必要としている被験体の高血圧症を処置する方法であって、請求項22に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。
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