BR112019015368A2 - Composições para o tratamento de hipertensão - Google Patents
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Abstract
são fornecidas no presente documento composições farmacêuticas que são úteis para o tratamento de hipertensão que compreendem um bloqueador de receptor da angiotensina ii, um diurético e um bloqueador de canal de cálcio.
Description
COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO
REFERÊNCIA REMISSIVA [0001] Este pedido reivindica o beneficio do Pedido de Patente Provisório US n° 62/450.324, depositado em 25 de janeiro de 2017, cujo conteúdo é incorporado no presente documento a titulo de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA REVELAÇÃO [0002] A alta pressão arterial, também conhecida como hipertensão, é a causa principal de morbidez e mortalidade preveniveis, e é comprovado que tratamentos que diminuem a pressão arterial (PA) são benéficos. No entanto, apesar da infinidade de medicamentos disponíveis para diminuir a pressão arterial, muitos pacientes continuam a ter um controle insatisfatório da pressão arterial, como mostrado por diversos estudos populacionais em grande escala. Os fatores que contribuem para o controle insatisfatório da pressão arterial incluem adesão insuficiente, orientações complexas que recomendam múltiplas etapas de titulação ascendente e inércia de tratamento. Além disso, a maioria dos pacientes tratados recebe apenas uma monoterapia, a qual tem uma potência limitada mesmo em altas doses em que os efeitos colaterais são aumentados e uma tolerabilidade reduzida. Consequentemente, há uma necessidade de novos tratamentos para diminuir a alta pressão arterial que sejam eficazes e toleráveis.
SUMÁRIO DA REVELAÇÃO [0003] É fornecida no presente documento em um aspecto uma composição farmacêutica que compreende (a) um bloqueador de receptor da angiotensina II;
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2/136 (b) um diurético; e (c) um bloqueador de canal de cálcio em que a dose de cada (a) , (b) e (c) é de cerca de 40 % a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).
[0004] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é essencialmente livre de um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um betabloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente regulador de lipídio, agente de alteração de função de plaqueta, um agente de diminuição de homocisteina em soro ou uma combinação dos mesmos.
[0005] Em algumas modalidades, o diurético é um diurético semelhante à tiazida. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é quinetazona, clopamida, clortalidona, mefrusida, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona, fenquizona ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é indapamida ou o hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é indapamida.
[0006] Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino, nifedipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina, di-hidropiridina, lercanidipina, nitrendipina, cilnidipina, manidipina, mibefradil, bepridil, barnidipina, nilvadipina, galopamil, lidoflazina, aranidipina, dotarizina, diproteverina ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino
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3/136 ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0007] Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II é irbesartana, telmisartana, valsartana, candesartana, eprosartana, olmesartana, azilsartana, losartana ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II é telmisartana.
[0008] Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 40 % a cerca de 60 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, o diurético é um diurético semelhante à tiazida, e a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético semelhante à tiazida. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é indapamida, e a dose da indapamida é de cerca de 0, 625 mg. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II é telmisartana, e a dose da telmisartana é de cerca de 10 mg. Em algumas
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4/136 modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II é telmisartana, o diurético é indapamida, e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,75 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,625 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0009] É fornecida em outro aspecto uma composição farmacêutica que compreende (a) telmisartana;
(b) um diurético semelhante à tiazida; e (c) um bloqueador de canal de cálcio em que a dose de cada (a) , (b) e (c) é de cerca de 80% a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).
[0010] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é essencialmente livre de um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um betabloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente regulador de lipidio, agente de alteração de função de plaqueta, um agente de diminuição de homocisteina em soro ou uma combinação dos mesmos.
[0011] Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é quinetazona, clopamida, clortalidona, mefrusida, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona, fenquizona ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas
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5/136 modalidades, o diurético semelhante à tiazida é indapamida ou o hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é indapamida.
[0012] Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino, nifedipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina, di-hidropiridina, lercanidipina, nitrendipina, cilnidipina, manidipina, mibefradii, bepridil, barnidipina, nilvadipina, galopamil, lidoflazina, aranidipina, dotarizina, diproteverina ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0013] Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a), (b) e (c) é de cerca de 80 % a cerca de 120 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético semelhante à tiazida. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é indapamida, e a dose da indapamida é de cerca de 1,25 mg. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2,5 mg. Em algumas modalidades, a dose da telmisartana é de cerca de 100 % da
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6/136 menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para telmisartana. Em algumas modalidades, a dose da telmisartana é de cerca de 20 mg. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é indapamida, e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 16 mg a
cerca | de | 24 | mg, a dose | de | indapamida é | de | cerca de 1 mg | a |
cerca | de | 1, | 5 mg, e a | dose | de besilato | de | anlodipino é | de |
cerca | de | 2 | mg a cerca | de | 3 mg. Em algumas | modalidades, | a | |
dose | de | telmisartana | é de cerca de | 20 | mg, a dose | de |
indapamida é de cerca de 1,25 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2,5 mg.
[0014] Em algumas modalidades para as composições farmacêuticas reveladas no presente documento, (a) , (b) e (c) são fornecidos em uma formulação. Em algumas modalidades, (a), (b) e (c) são fornecidos, cada um, em uma formulação separada. Em algumas modalidades, dois dentre (a), (b) e (c) são fornecidos em uma formulação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de pilula, comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral.
[0015] Também é fornecido no presente documento um método de tratamento de hipertensão em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar qualquer uma das composições farmacêuticas reveladas no presente documento. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma pressão arterial sistólica (PAS) de menos que cerca de 140 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg ou mais. Em algumas modalidades, o tratamento
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7/136 resulta em uma pressão arterial diastólica (PAD) de menos que cerca de 90 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg ou mais. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) que é maior que a redução obtida com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão de qualquer um dentre (a), (b) e (c) na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) que é maior que a redução obtida com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão de qualquer um dentre (a), (b) e (c) na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma maior tolerabilidade em longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais em comparação ao tratamento com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão de qualquer um dentre (a), (b) e (c) na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento é o tratamento inicial ou de primeira linha para hipertensão. Em algumas modalidades, o indivíduo não recebeu nenhuma terapia prévia para hipertensão antes do tratamento.
[0016] É fornecida no presente documento em outro aspecto uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em (a) um bloqueador (b) um diurético;
(c) um bloqueador em que a dose de cada (a) , cerca de 8 0 % da menor do de receptor da angiotensina II;
e de canal de cálcio (b) e (c) é de cerca de 40 % a e terapêutica para hipertensão
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8/136 (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).
[0017] É fornecida no presente documento em outro aspecto uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em (a) um bloqueador de receptor da angiotensina II, como telmisartana;
(b) um diurético semelhante à tiazida; e (c) um bloqueador de canal de cálcio em que a dose de cada (a) , (b) e (c) é de cerca de 80% a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 80 % a cerca de 120 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c). Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a), (b) e (c) é de cerca de 90% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) .
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA [0018] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento, por referência, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente indicado para ser incorporado por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0019] As características inovadoras da revelação são apresentadas com particularidade nas reivindicações anexas. Um melhor entendimento dos recursos e das vantagens da revelação serão obtidos com referência à seguinte descrição
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9/136 detalhada que define as modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da revelação são utilizados, e aos desenhos anexos, nos quais:
[0020] A FIG. 1 mostra a pressão arterial sistólica média (mmHg) ao longo de períodos de tempo por tratamento.
[0021] A FIG. 2 mostra a pressão arterial diastólica média (mmHg) ao longo de períodos de tempo por tratamento.
[0022] A FIG. 3 mostra a frequência cardíaca média ao longo de períodos de tempo por tratamento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA REVELAÇÃO [0023] São fornecidas no presente documento composições farmacêuticas para o tratamento de hipertensão que compreende um bloqueador de receptor da angiotensina II, um diurético e um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, uma dose de cada componente está abaixo da dose mais baixa aprovada para o tratamento de hipertensão. A presente revelação reconhece os efeitos técnicos de terapia de combinação de dose baixa estabelecidos no presente documento, incluindo, porém sem limitação, o uso de doses baixas para impedir ou melhorar os efeitos colaterais enquanto se retém ou melhora benefícios, os benefícios terapêuticos sinérgicos de certas combinações de fármacos, a introdução precoce de terapia de combinação para melhorar efeitos terapêuticos, etc. São descritos no presente documento em um aspecto são composições de combinação de dose baixa para o tratamento de hipertensão, incluindo o tratamento inicial ou de primeira linha para hipertensão.
Terminologia Definida [0024] Como usado no presente documento e nas
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10/136 reivindicações anexas, as formas singulares um, uma, e, e o, a incluem referentes no plural a menos que o contexto dite claramente o contrário. Então, por exemplo, referência a um agente inclui uma pluralidade de tais agentes, e referência a a composição inclui referência a uma ou mais composições (ou a uma pluralidade de composições) e equivalentes das mesmas conhecidas por aqueles que são versados na técnica, e assim por diante. Quando faixas são usadas no presente documento para as propriedades fisicas, tais como peso molecular, ou propriedades quimicas, tais como fórmulas quimicas, todas as combinações e subcombinações de faixas e modalidades especificas nas mesmas se destinam a ser incluídas. O termo cerca de, quando se refere a um número ou uma faixa numérica significa que o número ou faixa numérica referida é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro experimental estatístico), e assim, em algumas modalidades, o número ou faixa numérica varia entre 1 % e 10 % do número ou faixa numérica indicada. O termo compreendendo (e termos relacionados tais como compreendem ou compreende ou tendo ou incluindo) não se destina a excluir que, em outras determinadas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição da matéria, composição, método ou processo, ou similares, no presente documento descrita, pode consistir nas ou consistir essencialmente nas características descritas.
Definições [0025] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que especificado em
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11/136 contrário, os seguintes termos têm o significado indicado abaixo.
[0026] Sal farmaceuticamente aceitável como usado no presente documento inclui ambos os sais de adição de ácido e de base. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos descritos no presente documento é a forma aprovada para uso pela US Food and Drug Administration [Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos]. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferenciais dos compostos no presente documento descritos são sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis.
[0027] Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico, ácido iodidrico, ácido fluoridrico, ácido fosforoso, e similares. Também são incluídos sais que são formados com ácidos orgânicos, tais como ácidos mono e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil substituídos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, alifáticos e ácidos sulfônicos aromáticos, etc., e incluem, por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico,
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12/136 ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicilico, e similares. Os sais ilustrativos incluem, assim, os sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, nitratos, fosfatos, mono-hidrogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, benzenossulfonatos, toluenossulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartaratos, metanossulfonatos, e similares. Também estão contemplados os sais de aminoácidos, tais como arginatos, gluconatos e galacturonatos (consultar, por exemplo, Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)), o qual é incorporado no presente documento a titulo de referência em sua totalidade). Sais de adição ácida de compostos básicos podem ser preparados colocando as formas de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir o sal de acordo com métodos e técnicas com as quais uma pessoa versada na técnica está familiarizada.
[0028] Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável se refere aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos ácidos livres, que não são biologicamente ou, de outro modo, indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com
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13/136 metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalinoterrosos ou aminas orgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não se limitam a, sódio, potássio, litio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, sais de aluminio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas ciclicas e resinas de troca iônica básica, por exemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeina, procaina, N, N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaina, hidrabamina, colina, betaina, etilenodiamina, etilenodianilina, Nmetilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. Consultar Berge et al., supra.
[0029] Como usado no presente documento, hidratos são compostos que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de água e, em algumas modalidades, são formados durante o processo de cristalização com água. Hidratos devem incluir os hidratos de qualquer um dos compostos descritos no presente documento que sejam aprovados para uso pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos.
[0030] 0 termo aceitável em relação a uma formulação, composição ou ingrediente, como usado no presente documento, significa não ter nenhum efeito prejudicial persistente na saúde geral do assunto sendo tratado.
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14/136 [0031] Os termos administrar, administrando, administração e similares, como usado no presente documento, se referem aos métodos que podem ser usados para permitir a entrega de compostos ou composições ao local desejado de ação biológica. Esses métodos incluem, porém, sem limitação vias orais, vias intraduodenais, injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal. Aqueles que são versados na técnica são familiares às técnicas de administração que podem ser empregadas com os compostos e métodos descritos no presente documento. Em algumas modalidades, os compostos e as composições descritos no presente documento são administrados oralmente.
[0032] 0 termo indivíduo ou paciente abrange mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, porém, sem limitação, qualquer membro da classe dos Mamíferos: seres humanos, primatas que não são seres humanos, como chimpanzés, e outras espécies de símio e macaco; animais de criação, como gado, cavalos, ovelhas, cabras, porcos; animais domésticos, como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, como ratos, camundongos e porquinhos-da-índia e similares. Em um aspecto, o mamífero é um ser humano.
[0033] Como usado no presente documento, tratamento ou tratar ou amenizar ou melhorar são no presente documento usados de forma intercambiável. Estes termos se referem a uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo, mas não se limitando a benefícios terapêuticos e/ou a um benefício profilático. Por
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15/136 benefício terapêutico significa a erradicação ou melhoria do transtorno subjacente a ser tratado. Além disso, um beneficio terapêutico é obtido com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao transtorno subjacente de modo que uma melhoria é observada no paciente, ainda que o paciente possa ainda estar afligido com o transtorno subjacente. Para beneficio profilático, as composições podem ser administradas a um paciente em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um paciente que relata um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que o diagnóstico da doença tem sido feito.
Composições Triplas [0034] São descritas no presente documento composições farmacêuticas que compreendem (a) um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) um diurético; e (c) um bloqueador de canal de cálcio; em que a dose de cada (a), (b) e (c) é de cerca de 40 % a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c). Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a), (b) e (c) é de cerca de 40 % a cerca de 60 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 60% a cerca de 80% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 66% da menor
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16/136 dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).
[0035] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma combinação de diminuição de pressão arterial de agentes ativos de diminuição de pressão arterial, em que os agentes ativos de diminuição de pressão arterial consiste em um bloqueador de receptor da angiotensina II, um diurético e um bloqueador de canal de cálcio.
[0036] Em outro aspecto, são descritas no presente documento composições farmacêuticas que compreendem (a) um bloqueador de receptor da angiotensina II, como telmisartana; (b) um diurético semelhante à tiazida; e (c) um bloqueador de canal de cálcio; em que a dose de cada (a) , (b) e (c) é de cerca de 80% a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 80% a cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 90% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 95% a cerca de 105% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 100% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).
[0037] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento são
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17/136 essencialmente livres de um inibidor da enzima conversora de angiotensina (inibidor de ACE) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o inibidor da enzima conversora de angiotensina inclui, porém sem limitação, benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0038] Além disso, são descritas no presente documento composições farmacêuticas que consistem essencialmente em (a) um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) um diurético; e (c) um bloqueador de canal de cálcio; em que a dose de cada (a) , (b) e (c) é de cerca de 40 % a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 40 % a cerca de 60 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 60% a cerca de 80% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 66% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).
[0039] Além disso, são descritas no presente documento composições farmacêuticas que consistem essencialmente em (a) um bloqueador de receptor da angiotensina II, como
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18/136 telmisartana; (b) um diurético semelhante à trazida; e (c) um bloqueador de canal de cálcio; em que a dose de cada (a) , (b) e (c) é de cerca de 80% a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 80% a cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 90% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a) , (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 95% a cerca de 105% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c) . Em algumas modalidades, a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 100% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).
[0040] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento alcançam uma redução significativa de pressão arterial em um indivíduo com pressão arterial moderadamente elevada. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento alcançam uma redução de pressão arterial significativa em um indivíduo com pressão arterial moderadamente elevada com efeitos colaterais mínimos, efeitos colaterais insignificantes ou nenhum efeito colateral.
Betabloqueadores [0041] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento são
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19/136 essencialmente livres de um beta bloqueador ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, os betabloqueadores são compostos que inibem os sitios de receptor para as catecolaminas endógenas epinefrina (adrenalina) e norepinefrina (noradrenalina) em beta receptores adrenérgicos, do sistema nervoso simpático. Em algumas modalidades, betabloqueadores incluem, porém sem limitação, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, beta antagonistas, antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas beta-adrenoreceptores ou antagonistas de receptor beta adrenérgico. Em algumas modalidades, os betabloqueadores inibem a ativação de todos os tipos de receptores βadrenérgicos. Em algumas modalidades, os betabloqueadores inibem tanto os receptores β-adrenérgicos quanto os receptores α-adrenérgicos. Em algumas modalidades, os betabloqueadores são seletivos para um dos beta receptores a seguir: receptores βΐ, β2, e β3.
[0042] Em algumas modalidades, o betabloqueador é um antagonista beta-adrenoceptor não seletivo. Exemplos de antagonistas beta-adrenoceptor não seletivos incluem, porém sem limitação, pindolol, propranolol, oxprenolol, sotalol, timolol, carteolol, penbutolol e nadolol. Em algumas modalidades, o betabloqueador é um composto com ação bloqueadora combinada de β- e α-adrenoceptor. Os exemplos adequados incluem, porém sem limitação, carvedilol, bucindolol e labetolol. Em algumas modalidades, o betabloqueador é um antagonista de adrenoceptor βιseletivo. Exemplos de antagonista de adrenoceptor βι seletivo incluem, porém sem limitação, atenolol, bisoprolol, betaxolol, metoprolol, celiprolol, esmolol,
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20/136 nebivolol e acebutolol. Em algumas modalidades, o beta bloqueador é antagonista de adrenoceptor p2-seletivo, como butaxamina.
[0043] Em algumas modalidades, o betabloqueador é acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, penbutolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, sotalol, propranolol, carvedilol, labetalol, timolol, esmolol, celiprolol, oxprenolol, levobunolol, practolol, metipranolol, landiolol, bopindolol, pronetalol, butaxamina, bevantolol, tertatolol, arotinolol, levobetaxolol, befunolol, amosulalol, tilisolol ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o beta bloqueador é acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, penbutolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, sotalol, propranolol, carvedilol, labetalol ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o beta bloqueador é acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, oxprenolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, carvedilol,
labetalol, | timolol, ou | o sal ou hidrato farmaceuticamente | ||||
aceitável | do | mesmo. | Em | algumas | modalidades, | o beta |
bloqueador | é | atenolol. | Em | algumas | modalidades, | o beta |
bloqueador | é | bisoprolol | ou o | sal farmaceuticamente |
aceitável.
Agente Regulador de Lipídio [0044] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento são essencialmente livres de um agente regulador de lipídio, um agente de alteração de função de plaqueta, um agente de
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21/136 diminuição de homocisteína em soro ou uma combinação dos mesmos.
[0045] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento são essencialmente livres de um agente regulador de lipídio. Em algumas modalidades, o agente regulador de lipídio é um inibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA) redutase, também denominada estatina. Em algumas modalidades, o agente regulador de lipídio é atorvastatina, sinvastatina, cerivastatina, fluvastatina ou pravastatina. Em algumas modalidades, o agente regulador de lipídio é atorvastatina ou sinvastatina. Em algumas modalidades, o agente regulador de lipídio é atorvastatina. Em algumas modalidades, o agente regulador de lipídio é sinvastatina. Agente de Alteração de Função de Plaqueta [0046] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento são essencialmente livres de um agente de alteração de função de plaqueta. Em algumas modalidades, o agente de alteração de função de plaqueta é aspirina, ticlopidina, dipiridamol, clopidogrel. Em algumas modalidades, o agente de alteração de função de plaqueta é uma inibidor de receptor de glicoproteína Ilb/IIIa, como abciximab. Em algumas modalidades, o agente de alteração de função de plaqueta é um fármaco anti-inflamatório não esteroidal, como ibuprofeno. Em algumas modalidades, o agente de alteração de função de plaqueta é aspirina, ticlopidina, dipiridamol, clopidogrel, abciximab ou ibuprofeno. Em algumas modalidades, o agente de alteração de função de plaqueta é aspirina.
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Agente de Diminuição de Homocisteína em Soro [0047] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento são essencialmente livres de um agente de diminuição de homocisteina em soro. Em algumas modalidades, o agente de diminuição de homocisteina em soro é ácido fólico, vitamina B6 ou vitamina B12 ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de diminuição de homocisteína em soro é ácido fólico.
Antagonista/Bloqueador de Receptor da Angiotensina II [0048] Como usado no presente documento, os antagonistas ou bloqueadores de receptor da angiotensina II (ARBs) são compostos que modulam a ação de angiotensina II impedindo que a angiotensina II se ligue aos receptores da angiotensina II nos músculos ao redor dos vasos sanguíneos. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II é losartana, valsartana, candesartana, eprosartana, irbesartana, telmisartana ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II é losartana. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II é valsartana. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II é candesartana. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II é eprosartana. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II é irbesartana. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II é telmisartana.
Diuréticos [0049] Como usado no presente documento, diuréticos se
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23/136 referem a compostos que aumentam a taxa de fluxo urinário. Os diuréticos são classificados por estrutura quimica (diuréticos tiazidicos e diuréticos semelhantes à tiazida), sitio de ação (como diurético da alça), ou efeito farmacológico (como diuréticos osmóticos, inibidores de anidrase carbônica e diuréticos poupadores de potássio).
[0050] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento compreendem um diurético tiazidico. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento compreendem um diurético semelhante à tiazida. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento compreendem um diurético da alça. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento compreendem um diurético osmótico. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento compreendem um inibidor de anidrase carbônica. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas reveladas no presente documento compreendem um diurético poupador de potássio.
Diuréticos Triazidicos [0051] Como usado no presente documento, diuréticos tiazidicos se referem a compostos que contêm a estrutura molecular de benzotiadiazina. Em algumas modalidades, os diuréticos tiazidicos inibem reabsorção de sódio e cloreto no túbulo distal do rim, o que resulta em uma excreção urinária aumentada de sódio e água. Exemplos de diuréticos tiazidicos incluem, porém sem limitação, altizida, bendroflumetiazida, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitizida, hidroclorotiazida,
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24/136 hidroflumetiazida, mebutizida, meticlotiazida, politiazida e triclormetiazida.
Em algumas modalidades, o diurético tiazídico é altizida, bendroflumetiazida, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitizida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, mebutizida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o diurético tiazidico é altizida. Em algumas modalidades, o diurético tiazidico é bendroflumetiazida. Em algumas modalidades, o diurético tiazidico é clorotiazida. Em algumas modalidades, o diurético tiazídico é ciclopentiazida. Em algumas modalidades, o diurético tiazídico é ciclotiazida. Em algumas modalidades, o diurético tiazídico é epitizida. Em algumas modalidades, o diurético tiazídico é hidroclorotiazida. Em algumas modalidades, o diurético tiazídico é hidroflumetiazida. Em algumas modalidades, o diurético tiazídico é mebutizida. Em algumas modalidades, o diurético tiazídico é meticlotiazida. Em algumas modalidades, o diurético tiazídico é politiazida. Em algumas modalidades, o diurético tiazídico é triclormetiazida.
Diuréticos Semelhantes à Tiazida [0052] Como usado no presente documento, um diurético semelhante à tiazida é um diurético sulfonamida que tem propriedades fisiológicas similares a um diurético tiazídico, porém não tem as propriedades químicas de uma tiazida (isto é, não tem o núcleo de benzotiadiazina). Exemplos de diuréticos semelhantes à tiazida incluem, porém sem limitação, quinetazona, clopamida, clortalidona,
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25/136 mefrusida, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona e fenquizona.
[0053] Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é quinetazona, clopamida, clortalidona, mefrusida, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona, fenquizona ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é quinetazona. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é clopamida. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é clortalidona. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é mefrusida. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é clofenamida. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é metolazona. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é meticrana. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é xipamida. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é indapamida ou o hidrato do mesmo. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é indapamida. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é clorexolona. Em algumas modalidades, o diurético semelhante à tiazida é fenquizona. Diuréticos da Ansa [0054] Como usado no presente documento, diuréticos da alça são compostos que atuam no cotransportador Na+/K+/2C1na alça ascendente espessa de Henle para inibir a reabsorção de sódio, cloreto e potássio. Exemplos de diuréticos da alça incluem, porém sem limitação, furosemida, bumetanida, ácido etacrinico, etozolina, muzolimina, ozolinona, piretanida, ácido tienilico e
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26/136 torasemida. Em algumas modalidades, o diurético de alça é furosemida, bumetanida, ácido etacrinico, etozolina, muzolimina, ozolinona, piretanida, ácido tienilico, torasemida ou um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Outros Diuréticos [0055] Os diuréticos osmóticos são compostos que fazem com que água seja retida no túbulo proximal e o segmento descendente de laço de Henle. Em algumas modalidades, o diurético osmótico expande o volume de fluido e plasma e aumenta o fluxo sanguíneo para o rim. Exemplos incluem, porém sem limitação, manitol e glicerol.
Inibidores de Anidrase Carbônica [0056] Inibidores de anidrase carbônica, como usado no presente documento, são compostos que são inibidores de anidrase carbônica. Em algumas modalidades, o inibidor de anidrase carbônica aumenta a excreção de bicarbonate com sódio, potássio e água complementares, o que resulta em um fluxo aumentado de urina alcalina. Em algumas modalidades, o inibidor de anidrase carbônica inibe o transporte de bicarbonate para o interstício do túbulo convolute proximal, o que leva ao fato de que menos sódio é reabsorvido e é fornecida uma maior perda de sódio, bicarbonate e água na urina. Exemplos de tais compostos incluem, porém sem limitação, acetazolamida, diclorfenamida e metazolamida.
Diuréticos Poupadores de Potássio [0057] Diuréticos poupadores de potássio são compostos que competem com aldosterona por sities de receptor citoplasmático intracelular ou bloqueiam diretamente canais
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27/136 de sódio, especificamente canais de sódio epiteliais (ENaC). Exemplos de diuréticos poupadores de potássio incluem, porém sem limitação, amilorida, espironolactona, eplerenona, triantereno, canrenoato de potássio.
[0058] Outros diuréticos contemplados para uso também incluem, porém sem limitação, cafeina, teofilina, teobromina, tolvaptana, conivaptana, dopamina e pamabrom.
[0059] Em algumas modalidades, o diurético é diclorfenamida, amilorida, pamabrom, manitol, acetazolamida, metazolamida, espironolactona, triantereno ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o diurético é diclorfenamida. Em algumas modalidades, o diurético é amilorida. Em algumas modalidades, o diurético é pamabrom. Em algumas modalidades, o diurético é manitol. Em algumas modalidades,
o diurético | é acetazolamida. | Em | algumas | modalidades, | o |
diurético é | metazolamida. | Em | algumas | modalidades, | o |
diurético é | espironolactona. | Em | algumas | modalidades, | o |
diurético é triantereno.
Bloqueadores de canal de cálcio [0060] Como usado no presente documento, bloqueadores de canal de cálcio são compostos que promovem atividade vasodilatadora reduzindo influxo de cálcio em células do músculo liso vascular. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino, nifedipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina, di-hidropiridina, lercanidipina, nitrendipina, cilnidipina, manidipina, mibefradil, bepridil, barnidipina, nilvadipina, galopamil, lidoflazina, aranidipina, dotarizina, diproteverina ou o sal ou hidrato
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28/136 farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino, nifedipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amolodipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é nifedipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é diltiazem. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é nimodipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é verapamil. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é isradipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é felodipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é nicardipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é nisoldipina. Em algumas modalidades, o bloqueador de canal de cálcio é clevidipina.
Dose Terapêutica Mais Baixa para Hipertensão [0061] Como usado no presente documento, a dose terapêutica mais baixa para hipertensão (LHTD) se refere à dose de menor força para o agente único para hipertensão aprovada pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos e não é marcada como descontinuada pelo banco de dados Orange Book (http ://www. accessdata .fda . gov/scripts/cder/ob/) a partir da dados de depósito desde pedido. A dose terapêutica mais baixa para hipertensão não inclui a dose mais baixa
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29/136 fabricada para casos em que a dose terapêutica mais baixa para hipertensão não é igual à dose mais baixa fabricada. Além disso, a dose terapêutica mais baixa para hipertensão não inclui a dose recomendada por um médico para casos em que a dose terapêutica mais baixa para hipertensão não é igual à dose recomendada por um médico. Além disso, a dose mais baixa para hipertensão do bloqueador de receptor da angiotensina II, diurético ou bloqueador de canal de cálcio descrito no presente documento se refere a uma dose na forma de bloqueador de receptor da angiotensina II, diurético ou bloqueador de canal de cálcio aprovada para uso pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos, a qual inclui a base livre, sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0062] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 40 % a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 40 % a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 40 % a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 40 % a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 50% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para
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30/136 hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 50% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 60% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 60% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 70% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0063] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de
receptor da | angiotensina | II | é de | cerca | de | 40 | o. 0 r | cerca | de | ||||||
41 | o. 0 r | cerca | de | 42 | o. 0 r | cerca | de | 43 | O. 0 r | cerca | de | 44 | o. 0 r | cerca | de |
45 | o. 0 r | cerca | de | 46 | o. 0 r | cerca | de | 47 | o. 0 r | cerca | de | 48 | o. 0 r | cerca | de |
49 | o. 0 r | cerca | de | 50 | o. 0 r | cerca | de | 51 | o. 0 r | cerca | de | 52 | o. 0 r | cerca | de |
53 | o. 0 r | cerca | de | 54 | o. 0 r | cerca | de | 55 | o. 0 r | cerca | de | 56 | o. 0 r | cerca | de |
57 | o. 0 r | cerca | de | 58 | o. 0 r | cerca | de | 59 | o. 0 r | cerca | de | 60 | o. 0 r | cerca | de |
61 | o. 0 r | cerca | de | 62 | o. 0 r | cerca | de | 63 | o. 0 r | cerca | de | 64 | o. 0 r | cerca | de |
65 | o. 0 r | cerca | de | 66 | o. 0 r | cerca | de | 67 | o. 0 r | cerca | de | 68 | o. 0 r | cerca | de |
69 | o. 0 r | cerca | de | 70 | o. 0 r | cerca | de | 71 | o. 0 r | cerca | de | 72 | o. 0 r | cerca | de |
73 | o. 0 r | cerca | de | 74 | o. 0 r | cerca | de | 75 | o. 0 r | cerca | de | 76 | o. 0 r | cerca | de |
77 | o. 0 r | cerca | de | 78 | o. 0 | , cerca de | 79 | %, ou | cerca | de | 80 % | da |
menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas
modalidades, a | dose do | bloqueador | de | receptor | da | ||
angiotensina II é | de | cerca | de | 40 %, cerca | de | 41 %, cerca | de |
42 %, cerca de 43 | o. 0 r | cerca | de | 44 %, cerca | de | 45 %, cerca | de |
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46 %, | cerca | de | 47 | o. 0 r | cerca | de | 48 | o. 0 r | cerca | de | 49 | o. 0 r | cerca | de |
50 %, | cerca | de | 51 | o. 0 r | cerca | de | 52 | o. 0 r | cerca | de | 53 | o. 0 r | cerca | de |
54 %, | cerca | de | 55 | o. 0 r | cerca | de | 56 | o. 0 r | cerca | de | 57 | o. 0 r | cerca | de |
58 %, | cerca | de | 59 | %, ou | cerca de 60 | o. 0 | da | menor dose | ||||||
terapêutica | para | hipertensão. | Em | algumas | modali | dades, | a | |||||||
dose | do bloqueador | de receptor | de | i angiotensina | II é | de | ||||||||
cerca | de 4 5 | o. 0 r | cerca | de 4 6 | o. 0 r | cerca | de 4 7 | o. 0 r | cerca | de 4 8 | o. 0 r | |||
cerca | de 4 9 | o. 0 r | cerca | de 50 | o. 0 r | cerca | de 51 | o. 0 r | cerca | de 52 | o. 0 r | |||
cerca | de 53 | o. 0 r | cerca de 54 % | r | ou | cerca | de | 55 | o. 0 | da menor |
dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da
angiotensina II | é | de cerca | de | 60%, | cerca | de | 61%, | cerca | de | ||
62%, | cerca | de | 63% | , cerca | de | 64%, | cerca | de | 65%, | cerca | de |
66%, | cerca | de | 67% | , cerca | de | 68%, | cerca | de | 69%, | cerca | de |
70%, | cerca | de | 71% | , cerca | de | 72%, | cerca | de | 73%, | cerca | de |
74%, | cerca | de | 75% | , cerca | de | 76%, | cerca | de | 77%, | cerca | de |
78%, cerca de 79%, ou cerca de 80% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a
dose | do | bloqueador | de | receptor da | angiotensina | II | é de | |
cerca | de | 61%, | cerca | de | 62%, cerca | de 63%, cerca | de | 64%, |
cerca | de | 65%, | cerca | de | 66%, cerca | de 67%, cerca | de | 68%, |
cerca | de | 69%, | cerca | de | 70%, ou cerca de 71% da menor | dose |
terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 66% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0064] Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 40 % a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do
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32/136 diurético é de cerca de 40 % a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 40 % a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 40 % a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 50% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 50% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 60% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 60% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 70% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0065] | Em | algumas | modalidades, a | dose | do | diurético | é | de | |||||||
cerca | de | 40 | o. 0 r | cerca | de | 41 | o. 0 r | cerca | de | 42 | o. 0 r | cerca | de | 43 | o. 0 r |
cerca | de | 44 | o. 0 r | cerca | de | 45 | o. 0 r | cerca | de | 46 | o. 0 r | cerca | de | 47 | o. 0 r |
cerca | de | 48 | o. 0 r | cerca | de | 49 | o. 0 r | cerca | de | 50 | o. 0 r | cerca | de | 51 | o. 0 r |
cerca | de | 52 | o. 0 r | cerca | de | 53 | o. 0 r | cerca | de | 54 | o. 0 r | cerca | de | 55 | o. 0 r |
cerca | de | 56 | o. 0 r | cerca | de | 57 | o. 0 r | cerca | de | 58 | o. 0 r | cerca | de | 59 | o. 0 r |
cerca | de | 60 | o. 0 r | cerca | de | 61 | o. 0 r | cerca | de | 62 | o. 0 r | cerca | de | 63 | o. 0 r |
cerca | de | 64 | o. 0 r | cerca | de | 65 | o. 0 r | cerca | de | 66 | o. 0 r | cerca | de | 67 | o. 0 r |
cerca | de | 68 | o. 0 r | cerca | de | 69 | o. 0 r | cerca | de | 70 | o. 0 r | cerca | de | 71 | o. 0 r |
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cerca | de 72 | o. 0 r | cerca | de 73 %, cerca de 74 %, | cerca | de 7 5 | o. 0 r |
cerca | de 7 6 | o. 0 r | cerca | de 77 %, cerca de 78 %, | cerca | de 7 9 | o. 0 r |
ou cerca | de | 80 % | da menor dose terapêutica para | ||||
hipertensão. | Em algumas modalidades, a dose | do diurético | é | ||||
de cerca de | 40 | %, cerca de 41 %, cerca de | 42 %, | cerca | de | ||
43 %, | cerca | de | 44 %, | cerca de 45 %, cerca de | 46 %, | cerca | de |
47 %, | cerca | de | 48 %, | cerca de 49 %, cerca de | 50 %, | cerca | de |
51 %, | cerca | de | 52 %, | cerca de 53 %, cerca de | 54 %, | cerca | de |
55 %, | cerca | de | 56 %, | cerca de 57 %, cerca de | 58 %, | cerca | de |
59 %, | ou cerca de | 60 % da menor dose terapêutica para | |||||
hipertensão. | Em algumas modalidades, a dose | do diurético | é | ||||
de cerca de | 45 | %, cerca de 46 %, cerca de | 47 %, | cerca | de | ||
48 %, | cerca | de | 49 %, | cerca de 50 %, cerca de | 51 %, | cerca | de |
52 %, | cerca | de | 53 %, | , cerca de 54 %, ou cerca de | 55 % | da | |
menor | dose | terapêutica para hipertensão | Em | algumas | |||
modalidades, | a | dose | do diurético é de cerca de | 50 % | da | ||
menor | dose | terapêutica para hipertensão | Em | algumas | |||
modalidades, | a | dose | do diurético é de cerca | de 60 | %, cerca |
de | 61 | %, cerca | de 62%, cerca de 63%, | cerca | de | 64%, | cerca | de | |||
65% | r | cerca | de | 66%, cerca | de | 67%, | cerca | de | 68%, | cerca | de |
69% | r | cerca | de | 70%, cerca | de | 71%, | cerca | de | 72%, | cerca | de |
73% | r | cerca | de | 74%, cerca | de | 75%, | cerca | de | 76%, | cerca | de |
77% | r | cerca | de | 78%, cerca | de | 79%, ou cerca de | i 80% | da menor |
dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 61%, cerca de 62%, cerca de 63%, cerca de 64%, cerca de 65%, cerca de 66%, cerca de 67%, cerca de 68%, cerca de 69%, cerca de 70%, ou cerca de 71% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 66% da menor dose terapêutica para hipertensão.
Petição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 50/164
34/136 [0066] Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazidico é de cerca de 40 % a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazidico é de cerca de 40 % a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazidico é de cerca de 40 % a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazidico é de cerca de 40 % a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazidico é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazidico é de cerca de 50% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazidico é de cerca de 50% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazidico é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazidico é de cerca de 60% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazidico é de cerca de 60% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazidico é de cerca de 70% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0067] | Em | algumas | modalidades, | a | dose | do | diurético | |||||
tiazidico | é | de | cerca | de | 40 | %, cerca | de | 41 | o. 0 r | cerca | de | 42 %, |
cerca de | 43 | o. 0 r | cerca | de | 44 | %, cerca | de | 45 | o. 0 r | cerca | de | 46 %, |
cerca de | 47 | o. 0 r | cerca | de | 48 | %, cerca | de | 49 | o. 0 r | cerca | de | 50 %, |
Petição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 51/164
35/136
cerca | de | 51 | o. 0 r | cerca | de | 52 | o. 0 r | cerca | de | 53 | o. 0 r | cerca | de | 54 | o. 0 r |
cerca | de | 55 | o. 0 r | cerca | de | 56 | o. 0 r | cerca | de | 57 | o. 0 r | cerca | de | 58 | o. 0 r |
cerca | de | 59 | o. 0 r | cerca | de | 60 | o. 0 r | cerca | de | 61 | o. 0 r | cerca | de | 62 | o. 0 r |
cerca | de | 63 | o. 0 r | cerca | de | 64 | o. 0 r | cerca | de | 65 | o. 0 r | cerca | de | 66 | o. 0 r |
cerca | de | 67 | o. 0 r | cerca | de | 68 | o. 0 r | cerca | de | 69 | o. 0 r | cerca | de | 70 | o. 0 r |
cerca | de | 71 | o. 0 r | cerca | de | 72 | o. 0 r | cerca | de | 73 | o. 0 r | cerca | de | 74 | o. 0 r |
cerca | de | 75 | o. 0 r | cerca | de | 76 | o. 0 r | cerca | de | 77 | o. 0 r | cerca | de | 78 | o. 0 r |
cerca | de | 79 | o. 0 r | ou cerca | . de 80 % da | menor | dose terapêutica | ||||||||
para | hipertensão. | Em | algumas modalidades | r a | dose | do | |||||||||
diurético | tiaz | idico | é | de | cerca de | 4 | 0 % | , cerca | de | 41 | o. 0 r | ||||
cerca | de | 42 | o. 0 r | cerca | de | 43 | o. 0 r | cerca | de | 44 | o. 0 r | cerca | de | 45 | o. 0 r |
cerca | de | 46 | o. 0 r | cerca | de | 47 | o. 0 r | cerca | de | 48 | o. 0 r | cerca | de | 49 | o. 0 r |
cerca | de | 50 | o. 0 r | cerca | de | 51 | o. 0 r | cerca | de | 52 | o. 0 r | cerca | de | 53 | o. 0 r |
cerca | de | 54 | o. 0 r | cerca | de | 55 | o. 0 r | cerca | de | 56 | o. 0 r | cerca | de | 57 | o. 0 r |
cerca | de | 58 | o. 0 r | cerca de 59 % | , ou | cerca | de | 60 % | da | menor | |||||
dose | terapêutica para hipertensão. | Em | algumas modalidades, | ||||||||||||
a dose dc | > diurético | tiazrdico | é de | cerca | de | 45 %, | cerca | de | |||||||
46 %, | cerca | de | 47 %, | cerca | de | 48 %, | cerca | de | 49 %, | cerca | de | ||||
50 %, | cerca | de | 51 %, | cerca | de | 52 %, | cerca | de | 53 %, | cerca | de | ||||
54 %, | ou | cerca de | 55 | O. 0 | da | menor | dose | terapêutica | para |
hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazrdico é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético
tiazrdico | é de | cerca | de | 60%, | cerca | de | 61%, | cerca | de | 62 | |
cerca | de | 63%, | cerca | de | 64%, | cerca | de | 65%, | cerca | de | 66 |
cerca | de | 67%, | cerca | de | 68%, | cerca | de | 69%, | cerca | de | 70 |
cerca | de | 71%, | cerca | de | 72%, | cerca | de | 73%, | cerca | de | 74 |
cerca | de | 75%, | cerca | de | 76%, | cerca | de | 77%, | cerca | de | 78 |
cerca de 79%, ou cerca de 80% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do
Petição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 52/164
36/136 diurético tiazidico é de cerca de 61%, cerca de 62%, cerca de 63%, cerca de 64%, cerca de 65%, cerca de 66%, cerca de 67%, cerca de 68%, cerca de 69%, cerca de 70%, ou cerca de 71% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético tiazídico é de cerca de 66% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0068] Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 40 % a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 40 % a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 40 % a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 40 % a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 50% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 50% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 60% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de
Petição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 53/164
37/136 cerca de 60% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 70% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0069] | En | i algumas | modalidades, | a | dose | do | diurético |
semelhante | à tiazida | é de cerca de 40 %, | cerca | de 41 %, | |||
cerca de | 42 | %, cerca | de 43 %, cerca | de | 44 %, | cerca | de 45 %, |
cerca de | 46 | %, cerca | de 47 %, cerca | de | 48 %, | cerca | de 49 %, |
cerca de | 50 | %, cerca | de 51 %, cerca | de | 52 %, | cerca | de 53 %, |
cerca de | 54 | %, cerca | de 55 %, cerca | de | 56 %, | cerca | de 57 %, |
cerca de | 58 | %, cerca | de 59 %, cerca | de | 60 %, | cerca | de 61 %, |
cerca de | 62 | %, cerca | de 63 %, cerca | de | 64 %, | cerca | de 65 %, |
cerca de | 66 | %, cerca | de 67 %, cerca | de | 68 %, | cerca | de 69 %, |
cerca de | 70 | %, cerca | de 71 %, cerca | de | 72 %, | cerca | de 73 %, |
cerca de | 74 | %, cerca | de 75 %, cerca | de | 76 %, | cerca | de 77 %, |
cerca de | 78 | %, cerca de 79 %, ou | cerca de | 80 % | da menor | ||
dose terapêutica pare | 1 hipertensão. | Em | algumas modalidades, | ||||
a dose c | io | diurético | semelhante à | tiazida | é de | cerca de | |
40 %, cerca | de 41 %, | cerca de 42 %, | cerca de | 43 %, | cerca de | ||
44 %, cerca | de 45 %, | cerca de 46 %, | cerca de | 47 %, | cerca de | ||
48 %, cerca | de 49 %, | cerca de 50 %, | cerca de | 51 %, | cerca de | ||
52 %, cerca | de 53 %, | cerca de 54 %, | cerca de | 55 %, | cerca de | ||
56 %, cerca | de 57 %, | cerca de 58 %, | cerca de | 59 %, | ou cerca | ||
de 60 % | da | menor dose terapêutica j | sara hipertensão. Em | ||||
algumas | modalidades, | a dose do | diurético | seme | lhante à | ||
tiazida i | é de cerca de 45 %, cerca | de | 46 %, | cerca | de 47 %, | ||
cerca de | 48 | %, cerca | de 49 %, cerca | de | 50 %, | cerca | de 51 %, |
cerca de | 52 | %, cerca | de 53 %, cerca i | de 54 | %, ou | cerca de |
% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de
Petição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 54/164
38/136 cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão.
Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à
tiazida é | de | cerca | de | 60%, | cerca | de | 61%, | cerca | de | 62 | |
cerca | de | 63%, | cerca | de | 64%, | cerca | de | 65%, | cerca | de | 66 |
cerca | de | 67%, | cerca | de | 68%, | cerca | de | 69%, | cerca | de | 70 |
cerca | de | 71%, | cerca | de | 72%, | cerca | de | 73%, | cerca | de | 74 |
cerca | de | 75%, | cerca | de | 76%, | cerca | de | 77%, | cerca | de | 78 |
cerca de 79%, ou cerca de 80% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 61%, cerca de
62%, | cerca | de | 63%, | cerca | de | 64%, | cerca | de 65%, cerca | de |
66%, | cerca | de | 67%, | cerca | de | 68%, | cerca | de 69%, cerca | de |
70%, | ou cerca | de | 71% | da | menor | dose | terapêutica para |
hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 66% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0070] Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 40 % a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 40 % a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 40 % a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 40 % a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 50% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas
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39/136 modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 50% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 60% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 60% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 70% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. [0071] Em algumas modalidades, a dose do diurético de
alça | é de | cerca de | 40 | o. 0 r | cerca de 41 %, | cerca | de | 42 | o. 0 r | ||||||
cerca | de | 43 | o. 0 r | cerca | de | 44 | o. 0 r | cerca | de | 45 | o. 0 r | cerca | de | 46 | o. 0 r |
cerca | de | 47 | o. 0 r | cerca | de | 48 | o. 0 r | cerca | de | 49 | o. 0 r | cerca | de | 50 | o. 0 r |
cerca | de | 51 | o. 0 r | cerca | de | 52 | o. 0 r | cerca | de | 53 | o. 0 r | cerca | de | 54 | o. 0 r |
cerca | de | 55 | o. 0 r | cerca | de | 56 | o. 0 r | cerca | de | 57 | o. 0 r | cerca | de | 58 | o. 0 r |
cerca | de | 59 | o. 0 r | cerca | de | 60 | o. 0 r | cerca | de | 61 | o. 0 r | cerca | de | 62 | o. 0 r |
cerca | de | 63 | o. 0 r | cerca | de | 64 | o. 0 r | cerca | de | 65 | o. 0 r | cerca | de | 66 | o. 0 r |
cerca | de | 67 | o. 0 r | cerca | de | 68 | o. 0 r | cerca | de | 69 | o. 0 r | cerca | de | 70 | o. 0 r |
cerca | de | 71 | o. 0 r | cerca | de | 72 | o. 0 r | cerca | de | 73 | o. 0 r | cerca | de | 74 | o. 0 r |
cerca | de | 75 | o. 0 r | cerca | de | 76 | o. 0 r | cerca | de | 77 | o. 0 r | cerca | de | 78 | o. 0 r |
cerca | de | 79 | o. 0 r | ou cerca | de | 80 % da | menor | dose terapêutica |
para | hipertensão. | Em | algumas | modalidades, | a | dose do | |||||||
diurético de alça | é | de | cerca | de | 40 %, | cerca | de | 41 | o. 0 r | cerca | |||
de | 42 | %, cerca | de | 43 | o. 0 r | cerca | de | 44 %, | cerca | de | 45 | o. 0 r | cerca |
de | 46 | %, cerca | de | 47 | o. 0 r | cerca | de | 48 %, | cerca | de | 49 | o. 0 r | cerca |
de | 50 | %, cerca | de | 51 | o. 0 r | cerca | de | 52 %, | cerca | de | 53 | o. 0 r | cerca |
de | 54 | %, cerca | de | 55 | o. 0 r | cerca | de | 56 %, | cerca | de | 57 | o. 0 r | cerca |
de | 58 | %, cerca | de | 59 | %, ou | cerca de | 60 % | da | menor | dose |
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40/136 terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 45 %, cerca de %, cerca de 47 %, cerca de 48 %, cerca de 49 %, cerca de %, cerca de 51 %, cerca de 52 %, cerca de 53 %, cerca de 54 %, ou cerca de 55 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 60%, cerca de 61%, cerca de 62%, cerca
de | 63%, cerca | de 64%, cerca de 65%, | cerca | de | 66%, | cerca | de | |||
67% | , cerca | de | 68%, cerca | de | 69%, | cerca | de | 70%, | cerca | de |
71% | , cerca | de | 72%, cerca | de | 73%, | cerca | de | 74%, | cerca | de |
75% | , cerca | de | 76%, cerca | de | 77%, | cerca | de | 78%, | cerca | de |
79%, ou cerca de 80% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 61%, cerca de 62%, cerca de 63%, cerca de 64%, cerca de 65%, cerca de 66%, cerca de 67%, cerca de
68%, cerca de 69%, cerca de 70%, ou cerca de 71% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético de alça é de cerca de 66% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0072] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 40 % a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 40 % a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 40 % a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 40 % a
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41/136 cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 60% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 60% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 70% a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0073] | Em | algumas | modalidades | , a | dose | do | bloqueador | de |
canal | de cálcio é de | cerca de 40 | o. 0 r | cerca | de | 41 %, cerca | de | |
42 %, | cerca | de 43 %, | cerca de 44 | o. 0 r | cerca | de | 45 %, cerca | de |
46 %, | cerca | de 47 %, | cerca de 48 | o. 0 r | cerca | de | 49 %, cerca | de |
50 %, | cerca | de 51 %, | cerca de 52 | o. 0 r | cerca | de | 53 %, cerca | de |
54 %, | cerca | de 55 %, | cerca de 56 | o. 0 r | cerca | de | 57 %, cerca | de |
58 %, | cerca | de 59 %, | cerca de 60 | o. 0 r | cerca | de | 61 %, cerca | de |
62 %, | cerca | de 63 %, | cerca de 64 | o. 0 r | cerca | de | 65 %, cerca | de |
66 %, | cerca | de 67 %, | cerca de 68 | o. 0 r | cerca | de | 69 %, cerca | de |
70 %, | cerca | de 71 %, | cerca de 72 | o. 0 r | cerca | de | 73 %, cerca | de |
74 %, | cerca | de 75 %, | cerca de 76 | o. 0 r | cerca | de | 77 %, cerca | de |
Petição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 58/164
42/136 %, cerca de 79 %, ou cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a
dose | do | bloqueador de canal de cálcio | é | de | cerca | de | 40 | o. 0 r |
cerca | de | 41 %, cerca de 42 %, cerca de | 43 | o. 0 r | cerca | de | 44 | o. 0 r |
cerca | de | 45 %, cerca de 46 %, cerca de | 47 | o. 0 r | cerca | de | 48 | o. 0 r |
cerca | de | 49 %, cerca de 50 %, cerca de | 51 | o. 0 r | cerca | de | 52 | o. 0 r |
cerca | de | 53 %, cerca de 54 %, cerca de | 55 | o. 0 r | cerca | de | 56 | o. 0 r |
cerca | de | 57 %, cerca de 58 %, cerca de | 59 | %, ou | cerca | de |
% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas
modalidades, | a | dose | do | bloqueador | de | canal | de cálcio | é | de |
cerca de 45 | o. 0 r | cerca | de | 46 %, cerca | de | 47 %, | cerca de | 48 | o. 0 r |
cerca de 49 | o. 0 r | cerca | de | 50 %, cerca | de | 51 %, | cerca de | 52 | o. 0 r |
cerca de 53 | o. 0 r | cerca de 54 %, ou | cerca de | 55 % da | menor |
dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de
cerca | de | 60%, cerca | de | 61% | , cerca | de | 62%, | cerca | de | 63 | o. 0 f |
cerca | de | 64%, cerca | de | 65% | , cerca | de | 66%, | cerca | de | 67 | o. 0 f |
cerca | de | 68%, cerca | de | 69% | , cerca | de | 70%, | cerca | de | 71 | o. 0 f |
cerca | de | 72%, cerca | de | 73% | , cerca | de | 74%, | cerca | de | 75 | o. 0 f |
cerca | de | 76%, cerca | de | 77%, | cerca de | 7 | 8%, cerca de | 79% | r | ou | |
cerca | de | 80% da menor dose terapêutica | para | hipertensão | Em |
algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 61%, cerca de 62%, cerca de 63%, cerca de 64%, cerca de 65%, cerca de 66%, cerca de 67%, cerca de 68%, cerca de 69%, cerca de 70%, ou cerca de 71% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 66% da menor dose terapêutica para hipertensão.
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43/136 [0074] Em algumas modalidades, a dose terapêutica mais baixa para hipertensão (LHTD) e a dose proposta correspondente e a faixa de doses proposta para os seguintes compostos são como descrito na tabela a seguir:
Tabela 1.
Agente | Dose Terapêutica Mais Baixa para Hipertensão (mg) | Dose Proposta (mg) (% de LHTD) | Faixa de Doses Proposta (mg) (% de LHTD) |
Besilato de anlodipino | 2,5 | 1,25 (50 % de LHTD) ou 1, 65 (66 % de LHTD) | 1-1,5 (40 %- 60 % de LHTD) ou 1,5-2 (60 %- 80 % de LHTD) |
Clortalidona | 25 | 12.5 (50 % de LHTD) ou 16.5 (66 % de LHTD) | 10-15 (40 %- 60 % de LHTD) ou 15-20 (60 %- 80 % de LHTD) |
Hidroclorotiazida | 12,5 | 6, 25 (50 % de LHTD) ou 8,25 (66 % de LHTD) | 5-7,5 (40 %- 60 % de LHTD) ou 7,5-10 (60 %- 80 % de LHTD) |
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Agente | Dose Terapêutica Mais Baixa para Hipertensão (mg) | Dose Proposta (mg) (% de LHTD) | Faixa de Doses Proposta (mg) (% de LHTD) |
Indapamida | 1,25 | 0, 625 (50 % de LHTD) ou 0,825 (66 % de LHTD) | 0,5-0,75 (40 %-60 % de LHTD) ou 0,75-1,0 (60 %-80 % de LHTD) |
Irbesartana | 75 | 37.5 (50 % de LHTD) ou 49.5 (66 % de LHTD) | 30-45 (40 %- 60 % de LHTD) ou 45-60 (60 %- 80 % de LHTD) |
Telmisartana | 20 | 10 (50 % de LHTD) ou 13, 2 (66 % de LHTD) | 8-12 (40 %- 60 % de LHTD) ou 12-16 (60 %- 80 % de LHTD) |
[0075] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) irbesartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) hidroclorotiazida como um diurético tiazidico; e (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de
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45/136 irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 5 mg a cerca de 7,5 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 6,25 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0076] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) hidroclorotiazida como um diurético tiazidico; e (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 5 mg a cerca de 7,5 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 6,25 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0077] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) irbesartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) indapamida como um diurético semelhante à tiazida; e (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,75 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,625 mg, e a dose de besilato de anlodipino é
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46/136 de cerca de 1,25 mg.
[0078] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) indapamida como um diurético semelhante à tiazida; (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,75 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,625 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0079] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) clortalidona como um diurético semelhante à tiazida; e (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0080] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) irbesartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) clortalidona como um diurético semelhante à tiazida; e (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a
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47/136 dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0081] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) irbesartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) hidroclorotiazida como um diurético tiazidico; e (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 45 mg a cerca de 60 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 7,5 mg a cerca de 10 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 4 9,5 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 8,25 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,65 mg.
[0082] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) hidroclorotiazida como um diurético tiazidico; e (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 12 mg a cerca de 16 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 7,5 mg a cerca de 10 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2 mg. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 13,2 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 8,25 mg, e a dose de
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48/136 besilato de anlodipino é de cerca de 1,65 mg.
[0083] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) irbesartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) indapamida como um diurético semelhante à tiazida; e (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 45 mg a cerca de 60 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,75 mg a cerca de 1,0 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 4 9,5 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,825 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,65 mg.
[0084] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) indapamida como um diurético semelhante à tiazida; (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 12 mg a cerca de 16 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,75 mg a cerca de 1,0 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2 mg. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 13,2 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,825 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,65 mg.
[0085] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) clortalidona como um diurético semelhante à tiazida; e (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a
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49/136 dose de telmisartana é de cerca de 12 mg a cerca de 16 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 15 mg a cerca de 20 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2 mg. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 13,2 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 16,5 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,65 mg.
[0086] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) irbesartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) clortalidona como um diurético semelhante à tiazida; e (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 45 mg a cerca de 60 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 15 mg a cerca de 20 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2 mg. Em algumas modalidades, a dose de irbesartana é de cerca de 49,5 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 16,5 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,65 mg.
[0087] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II, como telmisartana, é de cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 80% a cerca de 140% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 80% a cerca de 130% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 80% a cerca de 120% da menor dose terapêutica para
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50/136 hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 80% a cerca de
110% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0088] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II, como telmisartana, é de cerca de 85% a cerca de 145% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 85% a cerca de 135% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 85% a cerca de 125% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 85% a cerca de 115% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 85% a cerca de 105% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0089] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II, como telmisartana, é de cerca de 90% a cerca de 140% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 90% a cerca de 130% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 90% a cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 90% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0090] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de
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51/136 receptor da angiotensina II, como telmisartana, é de cerca de 95% a cerca de 135% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 95% a cerca de 125% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 95% a cerca de 115% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 95% a cerca de 105% da menor dose terapêutica para hipertensão .
[0091] Em algumas | modalidades, | a dose | do | bloqueador | de | |||||
receptor da | angiotensina | II | é de | cerca | de | 80%, | cerca | de | ||
81%, cerca | de | 82%, | cerca | de | 83%, | cerca | de | 84%, | cerca | de |
85%, cerca | de | 86%, | cerca | de | 87%, | cerca | de | 88%, | cerca | de |
89%, cerca | de | 90%, | cerca | de | 91%, | cerca | de | 92%, | cerca | de |
93%, cerca | de | 94%, | cerca | de | 95%, | cerca | de | 96%, | cerca | de |
97%, cerca | de | 98%, | cerca | de | 99%, | cerca | de | 100%, | cerca | de |
101%, cerca | de | 102%, | cerca | de | 103%, | cerca | de | 104%, | cerca | de |
105%, cerca | de | 106%, | cerca | de | 107%, | cerca | de | 108%, | cerca | de |
109%, cerca | de | 110%, | cerca | de | 111%, | cerca | de | 112%, | cerca | de |
113%, cerca | de | 114%, | cerca | de | 115%, | cerca | de | 116%, | cerca | de |
117%, cerca | de | 118% | , cerca de 119%, ou | cerca de | 120% | da |
menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas
modalidades | r | a | dose do | bloqueador | de | receptor | da | ||||
angiotensina I | I é | de | cerca | de 90%, | cerca | de | 91%, | cerca | de | ||
92%, cerca | de | 93% | r | cerca | de | 94%, | cerca | de | 95%, | cerca | de |
96%, cerca | de | 97% | r | cerca | de | 98%, | cerca | de | 99%, | cerca | de |
100%, cerca | de | 101 | o. 0 r | cerca | de | 102%, | cerca | de | 103%, | cerca | de |
104%, cerca | de | 105 | o. 0 r | cerca | de | 106%, | cerca | de | 107%, | cerca | de |
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108%, cerca de 109%, ou cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a
dose | do | bloqueador | de receptor da angiotensina | II | é de |
cerca | de | 95%, cerca | de 96%, cerca de 97%, cerca | de | 98%, |
cerca | de | 99%, cerca | de 100%, cerca de 101%, cerca | de | 102%, |
cerca | de | 103%, cerca de 104%, ou cerca de 105% | da | menor |
dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 100% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0092] Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 80% a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 80% a cerca de 140% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 80% a cerca de 130% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 80% a cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 80% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0093] Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 85% a cerca de 145% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 85% a cerca de 135% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 85% a cerca de 125% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas
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53/136 modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 85% a cerca de 115% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 85% a cerca de 105% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0094] Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 90% a cerca de 140% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 90% a cerca de 130% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 90% a cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 90% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0095] Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 95% a cerca de 135% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 95% a cerca de 125% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 95% a cerca de 115% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 95% a cerca de 105% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0096] Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 80%, cerca de 81%, cerca de 82%, cerca de 83%, cerca de 84%, cerca de 85%, cerca de
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86%, | cerca | de | 87%, | cerca | de | 88%, | cerca | de | 89%, | cerca | de |
90%, | cerca | de | 91%, | cerca | de | 92%, | cerca | de | 93%, | cerca | de |
94%, | cerca | de | 95%, | cerca | de | 96%, | cerca | de | 97%, | cerca | de |
98%, | cerca | de | 99%, | cerca < | de | 100%, | cerca | de | 101%, | cerca | de |
102%, | cerca | de | 103%, | cerca | de | 104%, | cerca | de | 105%, | cerca | de |
106%, | cerca | de | 107%, | cerca | de | 108%, | cerca | de | 109%, | cerca | de |
110%, | cerca | de | 111%, | cerca | de | 112%, | cerca | de | 113%, | cerca | de |
114%, | cerca | de | 115%, | cerca | de | 116%, | cerca | de | 117%, | cerca | de |
118%, cerca de 119%, ou cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a
dose | do | diurético semelhante | à tiazida | . é de | cerca | de | 90%, | ||||
cerca | de | 91%, | cerca | de 92%, | cerca | de | 93%, | cerca | de | 94 | o. 0 f |
cerca | de | 95%, | cerca | de 96%, | cerca | de | 97%, | cerca | de | 98 | o. 0 f |
cerca | de | 99%, | cerca | de 100%, | cerca | de | 101%, | cerca | de | 102 | o. 0 f |
cerca | de | 103%, | cerca | de 104%, | cerca | de | 105%, | cerca | de | 106 | o. 0 r |
cerca | de | 107%, | cerca de 108% | , cerca de 109 | %, ou | cerca | de |
110% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida é de
cerca | de | 95%, | cerca | de 96%, cerca | de | 97%, | cerca | de | 98%, |
cerca | de | 99%, | cerca | de 100%, cerca | de | 101%, | cerca | de | 102%, |
cerca | de | 103% | , cerca de 104%, ou | cerca de | 105% | da | menor |
dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do diurético semelhante à tiazida bloqueador é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0097] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 80% a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 80% a cerca de 140% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de
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55/136 cálcio é de cerca de 80% a cerca de 130% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 80% a cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 80% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0098] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 85% a cerca de 145% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 85% a cerca de 135% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 85% a cerca de 125% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 85% a cerca de 115% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 85% a cerca de 105% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0099] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 90% a cerca de 140% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 90% a cerca de 130% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 90% a cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 90% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão.
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56/136 [0100] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 95% a cerca de 135% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 95% a cerca de 125% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 95% a cerca de 115% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 95% a cerca de 105% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0101 | ] Em algumas | modalidades, | a dose | do | bloqueador | de |
canal | de cálcio é de cerca de 80%, | cerca | de | 81%, cerca | de | |
82%, | cerca de 83%, | cerca de 84%, | cerca | de | 85%, cerca | de |
86%, | cerca de 87%, | cerca de 88%, | cerca | de | 89%, cerca | de |
90%, | cerca de 91%, | cerca de 92%, | cerca | de | 93%, cerca | de |
94%, | cerca de 95%, | cerca de 96%, | cerca | de | 97%, cerca | de |
98%, | cerca de 99%, cerca de 100%, | cerca | de | 101%, cerca | de | |
102%, | cerca de 103%, | cerca de 104%, | cerca | de | 105%, cerca | de |
106%, | cerca de 107%, | cerca de 108%, | cerca | de | 109%, cerca | de |
110%, | cerca de 111%, | cerca de 112%, | cerca | de | 113%, cerca | de |
114%, | cerca de 115%, | cerca de 116%, | cerca | de | 117%, cerca | de |
118%, | cerca de 119 | %, ou cerca | de 120 | o. 0 | da menor dose | |
terapêutica para hipertensão. Em | algumas | modalidades, | a |
dose | do | bloqueador de canal de cálcio | é de | cerca | de | 90 | o. 0 f | |||
cerca | de | 91%, | cerca | de 92%, cerca | de | 93%, | cerca | de | 94 | o. 0 f |
cerca | de | 95%, | cerca | de 96%, cerca | de | 97%, | cerca | de | 98 | o. 0 f |
cerca | de | 99%, | cerca | de 100%, cerca | de | 101%, | cerca | de | 102 | o. 0 f |
cerca | de | 103%, | cerca | de 104%, cerca | de | 105%, | cerca | de | 106 | o. 0 f |
cerca | de | 107%, | cerca de 108%, cerca de 109 | %, ou | cerca | de |
110% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas
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57/136 modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de
cerca | de | 95%, | cerca | de 96%, cerca | de | 97%, | cerca | de | 98%, |
cerca | de | 99%, | cerca | de 100%, cerca | de | 101%, | cerca | de | 102%, |
cerca | de | 103% | , cerca de 104%, ou | cerca de | 105% | da | menor |
dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 100% da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0102] Em algumas modalidades, a dose terapêutica mais baixa para hipertensão (LHTD) e a dose proposta correspondente e a faixa de doses proposta para os seguintes compostos são como descrito na tabela a seguir:
Tabela 2.
Agente | Dose Terapêutica Mais Baixa para Hipertensão (mg) | Dose Proposta (mg) (% de LHTD) | Faixa de Doses Proposta (mg) (% de LHTD) |
Besilato de anlodipino | 2,5 | 2,5 (100% de LHTD) ou 5 (200% de LHTD) | 2-3,75 (80 %- 150 % de LHTD); 2-3 (80 %-120% de LHTD); 2,25-2,75 (90%-110% de LHTD); ou 3,75-6,25 (150%-250% de LHTD) |
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Agente | Dose Terapêutica Mais Baixa para Hipertensão (mg) | Dose Proposta (mg) (% de LHTD) | Faixa de Doses Proposta (mg) (% de LHTD) |
Clortalidona | 25 | 25 (100% de LHTD) ou 50 (200% de LHTD) | 20-37,5 (80 %- 150 % de LHTD); 20-30 (80 %- 120% de LHTD); 22.5- 27,5 (90%-110% de LHTD); ou 37.5- 62,5 (150%-250% de LHTD) |
Hidroclorotiazida | 12,5 | 12,5 (100% de LHTD) ou 25 (200% de LHTD) | 10-18,75 (80 %-150 % de LHTD); 10-15 (80 %- 120 %) de LHTD); 11,25-13,75 (90%-110% de LHTD); ou 18,75-31,25 (150%-250% de LHTD) |
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Agente | Dose Terapêutica Mais Baixa para Hipertensão (mg) | Dose Proposta (mg) (% de LHTD) | Faixa de Doses Proposta (mg) (% de LHTD) |
Indapamida | 1,25 | 1,25 (100% de LHTD) ou 2,5 (200% de LHTD) | 1-1,875 (80 %- 150 % de LHTD); 1-1,5 (80 %120% de LHTD); 1,125-1,375 (90%-110% de LHTD); ou 1,875-3,125 (150%-250% de LHTD) |
Irbesartana | 75 | 75 (100% de LHTD) ou 150 (200% de LHTD) | 60-112,5 (80 %-150 % de LHTD); 60-90 (80 %-120% de LHTD); 67,5-82,5 (90%-110% de LHTD); ou 112,5-187,5 (150%-250% de LHTD) |
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Agente | Dose Terapêutica Mais Baixa para Hipertensão (mg) | Dose Proposta (mg) (% de LHTD) | Faixa de Doses Proposta (mg) (% de LHTD) |
Telmisartana | 20 | 20 (100% de LHTD) ou 40 (200% de LHTD) | 16-30 (80 %- 150 % de LHTD); 16-24 (80 %- 120% de LHTD); 18-22 (90%— 110% de LHTD); ou 30-50 (150%- 250% de LHTD) |
[0103] Em algumas modalidades, a dose de qualquer um dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, ο diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do diurético é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o
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61/136 diurético. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de qualquer um dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do diurético é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do diurético é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas
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62/136 modalidades, a dose de qualquer um dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 150% a cerca de 250% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 150% a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 200% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do diurético é substituída por cerca de 150% a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do diurético é substituída por cerca de 200% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 150% a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 200% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[0104] Em algumas modalidades, a dose de quaisquer dois dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose
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63/136 terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do diurético é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de quaisquer dois dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do diurético é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do
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64/136 diurético é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de quaisquer dois dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 150% a cerca de 250% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 150% a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 200% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do diurético é substituída por cerca de 150% a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do diurético é substituída por cerca de 200% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 150% a cerca de 250 % da
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65/136 menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 200% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[0105] Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II, do diurético (por exemplo, um diurético tiazidico ou diurético semelhante à tiazida) e do bloqueador de canal de cálcio é cada uma independentemente de cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II, do diurético e do bloqueador de canal de cálcio é cada uma independentemente de cerca de 80 % a cerca de 120 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 80 % a cerca de 120% da menor
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66/136 dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 80 % a cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 80 % a cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II, do diurético e do bloqueador de canal de cálcio é cada uma independentemente de cerca de 90% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 90% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II. Em algumas modalidades, a dose
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67/136 do diurético é de cerca de 90 % a cerca de 110 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do diurético é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 90% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[0106] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) indapamida como um diurético semelhante à tiazida; (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 16 mg a cerca de 30 mg, a dose de indapamida é de cerca de 1 mg a cerca de 1,875 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2 mg a cerca de 3,75 mg.
[0107] Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 16 mg a cerca de 24 mg, a dose de indapamida é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.
[0108] Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 18 mg a cerca de 22 mg, a dose de indapamida é de cerca de 1,125 mg a cerca de 1,375 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2,25 mg a cerca de 2,75 mg.
[0109] Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é
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68/136 de cerca de 2 0 mg, a dose de indapamida é de cerca de 1,2 5 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2,5 mg.
[0110] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende: (a) telmisartana como um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) clortalidona como um diurético semelhante à tiazida; e (c) besilato de anlodipino como um bloqueador de canal de cálcio. Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 16 mg a cerca de 30 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 20 mg a cerca de 37,5 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2 mg a cerca de 3,75 mg.
[0111] Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 16 mg a cerca de 24 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.
[0112] Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 18 mg a cerca de 22 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 22,5 mg a cerca de 27,5 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2,25 mg a cerca de 2,75 mg.
[0113] Em algumas modalidades, a dose de telmisartana é de cerca de 20 mg, a dose de indapamida é de cerca de 25 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2,5 mg.
Formulações [0114] Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio são fornecidos em uma formulação. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II, o
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69/136 diurético e o bloqueador de canal de cálcio são, cada um, fornecidos em uma formulação separada. Em algumas modalidades, dois dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio são fornecidos em uma formulação. Em algumas modalidades, o receptor da angiotensina II e o diurético são fornecidos em uma formulação. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II e o bloqueador de canal de cálcio são fornecidos em uma formulação. Em algumas modalidades, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio são fornecidos em uma formulação. Em algumas modalidades, o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio são fornecidos em uma formulação. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de pílula, comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de pílula. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de comprimido. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica está na forma de cápsula. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral.
[0115] Outras formulações adequadas incluem, porém sem limitação, aquelas adequadas para administração retal, tópica, bucal, parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa) retal, vaginal ou aerossol, embora a forma de administração mais adequada em qualquer caso dado dependerá do grau e severidade da afecção sendo tratada e da natureza do composto particular sendo usado. Por exemplo, as composições reveladas podem ser formuladas como uma dose unitária.
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70/136 [0116] As composições farmacêuticas exemplificativas podem ser usadas na forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, em forma sólida, semissólida ou liquida, a qual inclui um ou mais dentre um composto revelado, como um ingrediente ativo, em mistura por adição com um carreador orgânico ou inorgânico ou excipiente adequado para aplicações externas, enterais ou parenterais. 0 ingrediente ativo pode ser combinado, por exemplo, com os carreadores farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos usuais para comprimidos, péletes, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões, suspensões e qualquer outra forma adequada para uso. 0 composto objeto ativo é incluído na composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado mediante o processo ou condição da doença.
[0117] Para preparar composições sólidas, como comprimidos, o ingrediente ativo principal pode ser misturado com um carreador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de compressão convencionais, como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto revelado ou um sal farmaceuticamente aceitável não tóxico do mesmo. Referindose a essas composições de pré-formulação como homogêneas, quer-se dizer que o ingrediente ativo é disperso uniformemente por toda a composição para que a composição possa ser imediatamente subdividida em formas farmacêuticas unitária igualmente eficazes, como comprimidos, pílulas e cápsulas.
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71/136 [0118] Em formas farmacêuticas sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a composição em questão é misturada com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou qualquer um dentre os seguintes: (1) cargas ou extensores, como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, pirrolidona polivinílica, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes desintegradores, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes de retardamento de solução, como parafina; (6) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umidificantes, como, por exemplo, álcool acetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, sulfato de laurila sódico e misturas dos mesmos; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições também podem compreender agentes tamponantes. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas de preenchimento macio e rígido com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcares do leite, assim como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[0119] Um pélete pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes
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72/136 auxiliares. Os péletes comprimidos podem ser preparados com o uso de aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrador (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetilcelulose sódica reticulada), agente ativo em superfície ou dispersante. Os péletes moldados podem ser feitos por moldagem em uma máquina adequada, uma mistura da composição em questão umedecida com um diluente liquido inerte. Em algumas modalidades, as cápsulas são preparadas encapsulando comprimidos em cápsulas duras de gelatina (por exemplo, encapsulação extra). Os comprimidos, e outras formas farmacêuticas sólidas, como drágeas, cápsulas, pilulas e grânulos, podem ser opcionalmente classificados ou preparados com revestimentos e carcaças, como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
[0120] Em algumas modalidades, os bloqueadores de receptor da angiotensina II das composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser substituídos com inibidores de enzima conversora de angiotensina (inibidores de ACE) . Exemplos de inibidores de enzima conversora de angiotensina adequados incluem, porém sem limitação, benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 80 % a cerca de
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120% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 90% a cerca de 110% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 40% a cerca de 80% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 40% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 40% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 40% a cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 45% a cerca de 55% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 50% a cerca de 80% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 50% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 50% a cerca de 60% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 60% a cerca
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74/136 de 80% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 60% a cerca de 70% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 70% a cerca de 80% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a
dose | do | inibidor da | enzima | conversora | de | angiotensina | é | de | |||||||
cerca | de | 40 | o. 0 r | cerca | de | 41 | o. 0 r | cerca | de | 42 | o. 0 r | cerca | de | 43 | o. 0 r |
cerca | de | 44 | o. 0 r | cerca | de | 45 | o. 0 r | cerca | de | 46 | o. 0 r | cerca | de | 47 | o. 0 r |
cerca | de | 48 | o. 0 r | cerca | de | 49 | o. 0 r | cerca | de | 50 | o. 0 r | cerca | de | 51 | o. 0 r |
cerca | de | 52 | o. 0 r | cerca | de | 53 | o. 0 r | cerca | de | 54 | o. 0 r | cerca | de | 55 | o. 0 r |
cerca | de | 56 | o. 0 r | cerca | de | 57 | o. 0 r | cerca | de | 58 | o. 0 r | cerca | de | 59 | o. 0 r |
cerca | de | 60 | o. 0 r | cerca | de | 61 | o. 0 r | cerca | de | 62 | o. 0 r | cerca | de | 63 | o. 0 r |
cerca | de | 64 | o. 0 r | cerca | de | 65 | o. 0 r | cerca | de | 66 | o. 0 r | cerca | de | 67 | o. 0 r |
cerca | de | 68 | o. 0 r | cerca | de | 69 | o. 0 r | cerca | de | 70 | o. 0 r | cerca | de | 71 | o. 0 r |
cerca | de | 72 | o. 0 r | cerca | de | 73 | o. 0 r | cerca | de | 74 | o. 0 r | cerca | de | 75 | o. 0 r |
cerca | de | 76 | o. 0 r | cerca | de | 77 | o. 0 r | cerca | de | 78 | o. 0 r | cerca | de | 79 | o. 0 r |
ou cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da
enzima | conversora | de | angiotensina | é | de | cerca | de | 40 | o. 0 r | cerca | |||||
de | 41 | o. 0 r | cerca | de | 42 | o. 0 r | cerca | de | 43 | o. 0 r | cerca | de | 44 | o. 0 r | cerca |
de | 45 | o. 0 r | cerca | de | 46 | o. 0 r | cerca | de | 47 | o. 0 r | cerca | de | 48 | o. 0 r | cerca |
de | 49 | o. 0 r | cerca | de | 50 | o. 0 r | cerca | de | 51 | o. 0 r | cerca | de | 52 | o. 0 r | cerca |
de | 53 | o. 0 r | cerca | de | 54 | o. 0 r | cerca | de | 55 | o. 0 r | cerca | de | 56 | o. 0 r | cerca |
de | 57 | o. 0 r | cerca | de | 58 | o. 0 r | cerca | de | 59 | o. 0 r | ou cerca | de | 60 | % da |
menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 45 %, cerca de 46 %, cerca de 47 %, cerca de 48 %, cerca de 49 %, cerca de 50 %, cerca de
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75/136 %, cerca de 52 %, cerca de 53 %, cerca de 54 %, ou cerca de 55 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 50% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de
cerca | de | 60%, cerca | de | 61% | , cerca | de | 62%, | cerca | de | 63 | o. 0 r |
cerca | de | 64%, cerca | de | 65% | , cerca | de | 66%, | cerca | de | 67 | o. 0 r |
cerca | de | 68%, cerca | de | 69% | , cerca | de | 70%, | cerca | de | 71 | o. 0 r |
cerca | de | 72%, cerca | de | 73% | , cerca | de | 74%, | cerca | de | 75 | o. 0 r |
cerca | de | 76%, cerca | de | 77%, | cerca de | 7 | 8%, cerca de | 79% | r | OU | |
cerca | de | 80% da menor dose terapêutica | para | hipertensão | • | Em |
algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 61%, cerca de 62%, cerca de 63%, cerca de 64%, cerca de 65%, cerca de 66%, cerca de 67%, cerca de 68%, cerca de 69%, cerca de 70%, ou cerca de 71% da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a dose do inibidor da enzima conversora de angiotensina é de cerca de 66% da menor dose terapêutica para hipertensão.
Métodos de Tratamento [0121] As composições farmacêuticas descritas no presente documento são úteis para tratar hipertensão em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma pressão arterial sistólica (PAS) de menos que cerca de 140 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma pressão arterial sistólica (PAS) de menos que cerca de 135 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg ou mais. Em
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76/136 algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg a cerca de 20 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg a cerca de 30 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg, cerca de 11 mmHg, cerca de 12 mmHg, cerca de 13 mmHg, cerca de 14 mmHg, cerca de 15 mmHg, cerca de 16 mmHg, cerca de 17 mmHg, cerca de 18 mmHg, cerca de 19 mmHg, ou cerca de 2 0 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg, cerca de 11 mmHg, cerca de 12 mmHg, cerca de 13 mmHg, cerca de 14 mmHg, cerca de 15 mmHg, cerca de 16 mmHg, cerca de 17 mmHg, cerca de 18 mmHg, cerca de 19 mmHg, cerca de 20 mmHg, cerca de 21 mmHg, cerca de 22 mmHg, cerca de 23 mmHg, cerca de 24 mmHg, cerca de 25 mmHg, cerca de 26 mmHg, cerca de 27 mmHg, cerca de 28 mmHg, cerca de 29 mmHg, ou cerca de 30 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma pressão arterial diastólica (PAD) de menos que cerca de 90 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma pressão arterial diastólica (PAD) de menos que cerca de 85 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg ou mais. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg a cerca de 10 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg a cerca de 15 mmHg. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de
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77/136 pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg, cerca
de 6 | mmHg, | cerca | de | 7 | mmHg, | cerca de 8 | mmHg, | cerca | de 9 |
mmHg, | ou cerca | de | 10 | mmHg | Em algumas modalidades, o | ||||
tratamento | resulta | em | uma | redução de | pressão arterial | ||||
diastólica | (PAD) | de i | cerca de | 5 mmHg, cerca de 6 | mmHg, | cerca | |||
de 7 | mmHg, | cerca | de | 8 | mmHg, | cerca de 9 | mmHg, | cerca | de 10 |
mmHg, | cerca | de 11 | mmHg, | cerca | de 12 mmHg, | cerca | de 13 | mmHg, | |
cerca | de 14 | mmHg, | ou | cerca de | 15 mmHg . |
[0122] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) que é maior que a redução obtida com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão de qualquer um dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) que é maior que a redução obtida com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão do bloqueador de receptor da angiotensina II na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) que é maior que a redução obtida com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão do diurético na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) que é maior que a redução obtida com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão do bloqueador de canal de cálcio na composição farmacêutica.
[0123] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) que é maior que a redução obtida com a dose terapêutica total
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78/136 mais baixa para hipertensão de qualquer um dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) que é maior que a redução obtida com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão do bloqueador de receptor da angiotensina II na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) que é maior que a redução obtida com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão do diurético na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) que é maior que a redução obtida com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão do bloqueador de canal de cálcio na composição farmacêutica.
[0124] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em maior tolerabilidade em longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais em comparação ao tratamento com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão de qualquer um dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em maior tolerabilidade em longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais em comparação ao tratamento com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão do bloqueador de receptor da angiotensina II na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em maior tolerabilidade em longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais em comparação ao tratamento com a dose
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79/136 terapêutica total mais baixa para hipertensão do diurético na composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em maior tolerabilidade em longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais em comparação ao tratamento com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão do bloqueador de canal de cálcio na composição farmacêutica.
[0125] Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) que é maior ou igual à redução obtida com a combinação de quaisquer dois dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio na composição farmacêutica, em que a dose de cada um dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) que é maior ou igual à redução obtida com uma combinação de quaisquer dois dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio na composição farmacêutica, em que uma dose de cada um dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, o tratamento resulta em maior tolerabilidade em longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais em comparação ao tratamento com uma combinação de quaisquer dois dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio na composição farmacêutica, em que a dose de cada um
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80/136 dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, ο diurético e o bloqueador de canal de cálcio é de cerca de % da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0126] Em algumas modalidades, o tratamento é o tratamento inicial ou de primeira linha para hipertensão. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma elevação muito moderada de pressão arterial antes do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo não seguia nenhuma terapia prévia para hipertensão antes do tratamento. Em algumas modalidades, o indivíduo tem uma elevação muito elevada de pressão arterial antes do tratamento e não seguia nenhuma terapia prévia de hipertensão antes do tratamento.
[0127] Esta presente revelação reconhece que o uso do bloqueador de receptor da angiotensina II nas composições farmacêuticas reveladas no presente documento em algumas modalidades fornece efeitos terapêuticos benéficos, os quais incluem, porém sem limitação, redução significativa de pressão arterial, redução significativa de pressão arterial entre indivíduos com elevação moderada de pressão arterial, maior tolerabilidade em longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais. Esta presente revelação reconhece que a exclusão de um agente regulador de lipídio, um agente de alteração de função de plaqueta, um agente de diminuição de homocisteína em soro ou uma combinação dos mesmos nas composições farmacêuticas reveladas no presente documento em algumas modalidades fornece efeitos terapêuticos benéficos, os quais incluem, porém sem limitação, redução significativa de pressão arterial, redução significativa de pressão arterial entre indivíduos com elevação moderada de pressão arterial, maior
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81/136 tolerabilidade em longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais.
[0128] Também é reconhecido no presente documento que, em algumas modalidades, a combinação tripla descrita no presente documento que compreende um bloqueador de receptor da angiotensina II, um diurético e um bloqueador de canal de cálcio com cada componente a cerca de 40 % a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão fornece reduções significativamente maiores de pressão arterial (como pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica ou ambas) que uma combinação tripla que compreende bloqueador de receptor da angiotensina II (como losartana), um diurético (como hidroclorotiazida) e um bloqueador de canal de cálcio (besilato de anlodipino) com cada componente a 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão. Em algumas modalidades, a combinação tripla descrita no presente documento que compreende um bloqueador de receptor da angiotensina II, um diurético e um bloqueador de canal de cálcio com cada componente a cerca de 40 % a cerca de 60 % da menor dose terapêutica para hipertensão fornece reduções significativamente maiores de pressão arterial (como pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica ou ambas) que uma combinação tripla que compreende bloqueador de receptor da angiotensina II (como losartana), um diurético (como hidroclorotiazida) e um bloqueador de canal de cálcio (besilato de anlodipino) com cada componente a 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão.
[0129] Também é reconhecido no presente documento que, em algumas modalidades, a combinação tripla descrita no
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82/136 presente documento que compreende telmisartana, um diurético semelhante à tiazida e um bloqueador de canal de cálcio com cada componente a cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão fornece reduções significativamente maiores de pressão arterial (como pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica ou ambas) do que uma combinação tripla que compreende losartana como bloqueador de receptor da angiotensina II, um diurético tiazidico (como hidroclorotiazida) e um bloqueador de canal de cálcio (besilato de anlodipino). Em algumas modalidades, a combinação tripla descrita no presente documento que compreende telmisartana, um diurético semelhante à tiazida e um bloqueador de canal de cálcio com cada componente a cerca de 80 % a cerca de 120 % da menor dose terapêutica para hipertensão fornece reduções significativamente maiores de pressão arterial (como pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica ou ambas) do que uma combinação tripla que compreende losartana como bloqueador de receptor da angiotensina II, um diurético tiazidico (como hidroclorotiazida) e um bloqueador de canal de cálcio (besilato de anlodipino).
EXEMPLOS
Exemplo 1: Medição Cardiovascular de Ratos Espontaneamente Hipertensos que Recebem Combinações de Fármacos AntiHipertensivos
Sumário [0130] O propósito desse estudo era avaliar os efeitos comparativos na pressão arterial de três diferentes combinações de um bloqueador de receptor da angiotensina II, um bloqueador de canal de cálcio e um diurético (um
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83/136 diurético tiazídico ou um diurético semelhante à tiazida). Os principais objetivos eram avaliar se há diferenças nos efeitos de combinações que utilizam diferentes fármacos da mesma classe e diferenças entre combinações que utilizam os mesmos fármacos em diferentes doses, incluindo doses muito baixas (isto é, doses abaixo das doses mais baixas aprovadas e fabricadas, como aquelas a 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD).
[0131] As combinações específicas estudadas eram:
• Combinação 1: telmisartana, besilato de anlodipino e indapamida, todos a 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) ou um quarto da dose de manutenção usual recomendada pela FDA (corresponde a 10 mg de telmisartana, 1,25 mg de besilato de anlodipino e 0,625 mg de indapamida);
• Combinação 2: telmisartana, anlodipino e indapamida, todos a 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) ou metade da dose de manutenção usual recomendada pelo FDA (corresponde a 20 mg de telmisartana, 2,5 mg de besilato de anlodipino e 1,25 mg de indapamida); e • Combinação 3: losartana, besilato de anlodipino e hidroclorotiazida, todos a 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) ou metade da dose de manutenção usual recomendada pelo FDA (corresponde a 25 mg de losartana, 2,5 mg de besilato de anlodipino e 12,5 mg de hidroclorotiazida).
[0132] O estudo foi conduzido em ratos espontaneamente hipertensos (SHR), o modelo de animal mais comumente usado para o estudo de hipertensão (Consultar: Pinto YM, Paul M,
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Ganten D. Lessons from rat models of hypertension: from Goldblatt to genetic engineering. Cardiovascular Research. 39 (1) : 77-88.) . Doses de fármacos foram calculadas com o uso de métodos de escalonamento alométrico padrão e dados da literatura publicada sobre Cmax e AUC para cada um dos seis agentes hipertensivos. Cada animal foi exposto a uma dose única de cada combinação de fármaco em um projeto de quadrado latino.
Métodos [0133] 0 seguinte foi usado como o veiculo para o estudo a seguir: metilcelulose a 0,5 % (p/v) e polissorbato 80 a 0,25 % (v/v) em tampão fosfato 25 mM a pH 8+/- 0,2.
[0134] Os animais a seguir foram usados no estudo: Ratos Espontaneamente Hipertensos (Cepa: SHR/NCrl). Os ratos foram obtidos junto a Charles River Laboratories, Inc., Kingston, Nova York. A idade de iniciação de dosagem era de aproximadamente 12 semanas. 13 ratos machos foram usados para aclimatação. 8 ratos machos foram usados para o estudo. Os animais foram identificados por cartão de gaiola e tatuagem.
[0135] Implantação de Telemetria: Foram implantados nos animais transmissores (HD-S10) da Data Science International para coleta de dados de pressão arterial e frequência cardiaca. Não foram administradas aos animais formulações de dose até pelo menos 10 dias após a cirurgia. [0136] Aloj amento: Os animais foram individualmente alojados em gaiolas de fundo sólido equipado com garrafas de água.
[0137] Dieta: Dieta Teklad Global - Rodent 2014 (Envigo RMS, Inc.) foi fornecida ad libitum a menos que fosse
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85/136 especificado de outro modo. Em alguns casos, os animais foram alimentados com a forma de farinha dessa dieta se indicado por condições de saúde.
[0138] Água: Água da cidade de Greenfield foi fornecida ad libitum.
[0139] Contaminantes: Nenhum contaminante conhecido estava presente na dieta, água ou leito (se aplicável) em niveis que interfeririam nesse estudo.
[0140] Ambiente: Controles ambientais para o espaço do animal foram ajustados para manter as seguintes condições do espaço: uma faixa de temperatura de 20 a 2 6°C, uma umidade relativa de 30 a 70 % e um ciclo de claridade de 12 horas/escuridão de 12 horas.
[0141] Aclimatação (Fase Pré-dose): A fase de aclimatação durou um máximo de 1 semana.
[0142] Enriquecimentos Ambientais e Dietárias: Os animais receberam vários dispositivos de enriquecimento de gaiola e enriquecimento dietário (que não exige análises).
[0143] Randomização: Os animais foram arbitrariamente selecionados com base em valores de pressão arterial média em fase pré-dose.
[0144] A tabela a seguir mostra a designação de grupo dos ratos usados no estudo:
Tabela 3.
Grupo | Número de Ratos Machos | Dia 1 | Dia 8 | Dia 15 | Dia 22 |
1 | 1 | Combinação 1 | Veículo | Combinação 3 | Combinação 2 |
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Grupo | Número de Ratos Machos | Dia 1 | Dia 8 | Dia 15 | Dia 22 |
2 | 1 | Combinação 2 | Combinação 3 | Veiculo | Combinação 1 |
3 | 1 | Combinação 3 | Combinação 1 | Combinação 2 | Veiculo |
4 | 1 | Veículo | Combinação 2 | Combinação 1 | Combinação 3 |
5 | 1 | Veiculo | Combinação 3 | Combinação 2 | Combinação 1 |
6 | 1 | Combinação 3 | Combinação 1 | Veiculo | Combinação 2 |
7 | 1 | Combinação 2 | Veiculo | Combinação 1 | Combinação 3 |
8 | 1 | Combinação 1 | Combinação 2 | Combinação 3 | Veiculo |
[0145] A tabela a seguir mostra os níveis de dose administrados no estudo:
Tabela 4.
Artigo de Teste | Nível de Dose | Concentraç ão de Dose | Volume de Dose | |
(mg/kg/dia) | (mg/ml) | (ml/kg) | ||
Combinação 1 | Telmisartana | 0, 17 | 0,017 | 10 |
Besilato de Anlodipino | 0,22 | 0,022 | ||
Indapamida | 0,08 | 0,008 | ||
Combinação 2 | Telmisartana | 0,34 | 0,034 | 10 |
Besilato de Anlodipino | 0,44 | 0,044 | ||
Indapamida | 0, 16 | 0,016 |
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Artigo de Teste | Nível de Dose | Concentraç ão de Dose | Volume de Dose | |
(mg/kg/dia) | (mg/ml) | (ml/kg) | ||
Combinação 3 | Besilato de Anlodipino | 0,44 | 0,044 | 10 |
Potássio de Losartana | 0,31 | 0,031 | ||
Hidroclorotiazida | 1,74 | 0, 174 | ||
Veículo | Metilcelulose a 0,5% (p/v), polissorbato 80 a 0,25 % (v/v), em tampão fosfato, pH 8 +/- 0,2 | 0 | 0 | 10 |
[0146] Procedimentos de Dosagem: Para as Combinações 1, 2 e 3, cada formulação de combinação de teste foi preparada fresca em cada dia de dosagem. Uma porção do veiculo (aproximadamente 80 %) foi adicionada à formulação de combinação de teste e misturada até que as preparações estivessem homogêneas. Se uma suspensão ou solução homogênea não for obtida, NaOH IN e/ou HC1 IN foram adicionados para ajustar o pH 9 + 0,2. O restante do veiculo foi adicionado e misturado com uma barra de agitação. As formulações de combinação de teste foram agitadas continuamente à temperatura ambiente e protegidas da luz por aproximadamente 30 minutos antes e durante a dosagem. As formulações de combinação de teste foram armazenadas protegidas da luz, com agitação em um refrigerador ajustado para manter 2 a 8 °C.
[0147] Procedimentos de Dosagem: Para manuseio pré-dose, permitiu-se que as formulações de combinação de teste
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88/136 fossem equilibradas até aproximadamente a temperatura ambiente por pelo menos 30 minutos antes da dosagem. Os animais foram dosados no volume de 10 ml/kg, e o volume de dose real foi baseado no peso corporal mais recente. Gavagem oral foi usada para administrar a dose. O intervalo de dosagem era de uma vez ao dia nos Dias 1, 8, 15 e 22. Após a administração de dose, as formulações de combinação de teste restantes foram descartadas de acordo com os procedimentos de operação padrão.
[0148] Coletas de Telemetria: Os animais não foram perturbados ou manipulados imediatamente antes e durante à coleta de dados por telemetria sem autorização prévia. Tais perturbações incluem, porém sem limitação, mudanças de gaiola, mudanças de leito, limpeza, higienização ou qualquer coisa que perturbaria o ambiente calmo natural que era importante para a coleta dos dados de telemetria cardiovascular.
[0149] Observação sobre o Animal: Cada rato foi observado uma vez ao dia pela manhã. Quaisquer constatações anormais foram registradas. Os ratos foram observados para mortalidade, anormalidades e sinais de dor ou estresse. Quaisquer constatações anormais que foram observadas durante os períodos de observação não programados também foram anotadas.
[0150] Peso Corporal: Os pesos corporais foram obtidos pelo menos uma vez durante a fase pré-dose e antes de cada dose programada. Os pesos corporais adicionais foram registrados para monitorar a saúde animal se adequado. Os animais foram equipados com um transmissor: um transmissor representativo e chumbos foram usados para tarear a balança
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89/136 antes da coleta de pesos corporais com propósitos de cálculo de dose.
[0151] Coleta de Dados por Telemetria: Os sinais brutos de pressão arterial foram digitalizados em uma taca de amostragem de 500 Hz. Os parâmetros derivados nas fases pré-dose e de dosagem eram iguais. Para a coleta de dados pré-dose, todos os dispositivos de telemetria implantados foram verificados para consistência de sinal e para verificar se o sinal de telemetria era aceitável para análise. A verificação de sinal consistia em pelo menos uma gravação de telemetria obtida de cada rato considerado para o estudo. Os dados de telemetria foram registrados continuamente por aproximadamente 24 horas. Os dados de telemetria foram revisados para determinar se o rato era qualificado para o estudo. Os dados foram mantidos nos registros do estudo e foram usados para calcular a média de pressão arterial normal nominal por 24 horas para fundamentar a seleção de animal por randomização. Para coleta de dados da fase de dosagem, dados de telemetria contínuos foram coletados durante a fase de dosagem que se iniciou pelo menos 90 minutos antes da dosagem até aproximadamente 48 horas pós-dose.
[0152] Tempo de Dosagem Nominal: Os pontos de tempo de coleta de telemetria eram baseados em um único tempo de dosagem nominal para todos os animais. O tempo de dosagem nominal para cada dia da fase de dosagem era o final da dosagem para a primeira metade dos animais dosados naquele dia registrado em cada computador para todos os animais naquele computador.
[0153] Avaliação de Dados de Telemetria: Os parâmetros
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90/136 de telemetria incluindo frequência cardiaca (batimentos/minuto), pressão sistólica (mmHg), pressão diastólica (mmHg), pressão arterial média (mmHg) e pressão de pulso arterial (mmHg), foram analisados e relatados. Os dados de telemetria gerados por Ponemah durante as fases de dosagem foram analisados em amostras de 1 minuto. Os dados foram processados em médias de 15 minutos e foram fornecidos para revisão de dados. Os dados médios de 15 minutos foram adicionalmente promediados por agrupamento nos seguintes Periodos de Análise:
• Periodo 1: 0,5 a 2 horas pós-dose;
• Periodo 2: 2 a 4 horas pós-dose;
• Periodo 3: 4-8 horas pós-dose;
• Periodo 4: 8-12 horas pós-dose;
• Periodo 5: 12-20 horas pós-dose;
• Periodo 6: 20- 32 horas pós-dose (segundo ciclo de claridade); e • Periodo 7: 32 a 44 horas pós-dose (segundo ciclo de escuridão).
Análise [0154]
A pressão sanguínea foi medida por um período de horas com o uso de um dispositivo de telemetria implantado. O resultado primário era a pressão arterial sistólica.
[0155]
As análises estatísticas foram conduzidas com o uso de todos os pontos de dados disponíveis, com ponderação para refletir o tempo não uniforme de medições. As estimativas de efeitos de tratamento foram calculadas com o uso de diferenças estimadas entre tratamentos com o uso de um modelo misturado (SAS 9.4, SAS Institute, Cary, NC) com
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91/136 uma estrutura de correlação autorregressiva de produto direto para lidar com medições repetidas em indivíduos ao longo do tempo.
Resultados [0156] Oito animais iniciaram o estudo; no entanto, o
transmissor | de | telemetria falhou | em um animal. | Como | |
resultado, | os | dados | completos de | sete animais | estão |
disponíveis. | |||||
[0157] A | tabela a | seguir mostra | as diferenças | em PA | |
sistólica (mmHg) | entre | tratamentos: | |||
Tabela 5. |
Comparação | Nível | Estimativa (95 % de Cl) | Valor P |
Diferença geral entre tratamentos | 0,0004 | ||
PA Sistólica (95 % de Cl) | Controle | 177,4 (174,4 - 180,3) | — |
Combinação 1 | 172,1 (169, 3 - 174,9) | — | |
Combinação 2 | 169, 0 (166,1 - 171,9) | — | |
Combinação 3 | 175, 4 (172,5 - 178,3) | — |
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Comparação | Nível | Estimativa (95 % de Cl) | Valor P |
Comparações de tratamento | Controle vs Combinação 1 | -5,3 (-8,7 - 1,8) | 0,0048 |
Controle vs Combinação 2 | -8,4 (-11,5 - 5,2) | <0,0001 | |
Controle vs Combinação 3 | -2,0 (-5, 6 - 1,7) | 0,2663 | |
Combinação 1 vs Combinação 2 | -3,1 (-6,5 - 0,3) | 0,0720 | |
Combinação 1 vs Combinação 3 | 3, 3 (0,3- 6, 3) | 0,0342 | |
Combinação 2 vs Combinação 3 | 6, 4 (3,0- 9, 8) | 0,0009 |
[0158] A FIG. 1 mostra a pressão arterial sistólica média (mmHg) ao longo de períodos de tempo por tratamento. A FIG. 2 mostra a pressão arterial diastólica média (mmHg) ao longo de períodos de tempo por tratamento. A FIG. 3 mostra a frequência cardíaca média ao longo de períodos de tempo por tratamento.
[0159] Nesse exemplo não limitante, os resultados demonstraram que a Combinação 1 produziu reduções significativamente maiores de pressão arterial sistólica do que a Combinação 3, e a Combinação 2 produziu reduções significativamente maiores de pressão arterial sistólica do
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93/136 que a Combinação 3 ou 1. Essas diferenças persistiram por todo o período de 44 horas de observação. Os resultados demonstraram que tanto a Combinação 1 quanto a Combinação 2 produziram reduções significativamente maiores de pressão arterial sistólica do que a Combinação 3. Essas diferenças persistiram por todo o período de 44 horas de observação. Havia diferenças similares entre as três combinações na redução de DPB, e nenhuma diferença entre as combinações de frequência cardíaca.
[0160] Nesse exemplo não limitante, esses resultados demonstraram diferenças inesperadas entre as combinações de telmisartana, besilato de anlodipino, indapamida e a combinação de losartana, besilato de anlodipino, hidroclorotiazida. Especificamente, em doses equivalentes ou menores, a combinação de telmisartana, besilato de anlodipino e indapamida produziu reduções significativamente maiores de pressão arterial do que a combinação de losartana, besilato de anlodipino e hidroclorotiazida. Já que a dose de besilato de anlodipino era igual na Combinação 2 e 3, os resultados demonstraram diferenças anteriormente desconhecidas na eficácia de bloqueadores de receptor da angiotensina II específicos e diuréticos específicos (como um diurético tiazídico versus um diurético semelhante à tiazida) quando fornecidos em paralelo a besilato de anlodipino.
Exemplo 2: Terapia de Composição de Combinação Tripla para o Tratamento de Hipertensão
Métodos [0161] Este estudo é um experimento cruzado, duplo cego, controlado por placebo e randomizado. 0 estudo é dividido
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94/136 em três fases. Durante a primeira fase (4 semanas), participantes são randomizados (1:1) para receber a terapia de composição de combinação tripla ou Placebo. A isso se segue uma suspensão temporária (washout) de duas semanas (placebo) e subsequentemente os participantes foram cruzados para receber no braço oposto o outro tratamento por quatro semanas. Os participantes são recrutados da comunidade, predominantemente através de práticas comunitárias gerais no oeste de Sydney, Austrália. Participantes [0162] Os participantes são qualificados se satisfazem os seguintes critérios de inclusão: 1) adultos com 18 anos e mais, 2) PAS>140mmHg e/ou PAD> 90 mmHg de consultório em 2 leituras em dias separados; mais PAS > 135 e/ou PAD >85 ambulatorial de linha de base; 3) Não está em tratamento médico em hipertensão. Critérios de exclusão incluiam: Nenhuma contraindicação definitiva para uma ou mais medicações de componente na composição de combinação tripla; o médico responsável considerou que uma mudança na terapia atual colocaria o paciente em risco; hipertensão severa ou acelerada; gravidez; incapacidade de fornecer consentimento informado; e doença médica com expectativa de vida antecipada de menos de 3 meses.
Intervenção
[0163] Para esses | estudos, a combinação tripla com | cada | |||
componente | a 50 % | da | menor dose | terapêutica | para |
hipertensão | (LHTD) | ou a | combinação | tripla com | cada |
componente | a 100 | % da | menor dose | terapêutica | para |
hipertensão | (LHTD) será testada. | ||||
[0164] Se | o estudo | está | testando a combinação tripla | . com |
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95/136 cada componente a 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) , então a composição de teste é como a seguir. A composição de combinação tripla é uma pílula encapsulada única contendo os três componentes a seguir nas quantidades especificadas: telmisartana 10 mg, besilato de anlodipino 1,25 mg e indapamida 0,625 mg. A cápsula placebo parece idêntica e contém comprimidos placebo de peso similar àquele na composição de combinação tripla.
[0165] Se o estudo está testando a combinação tripla com cada componente a 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD), então as composições de teste são como a seguir. A composição de combinação tripla é uma pílula encapsulada única contendo os três componentes a seguir nas quantidades especificadas: telmisartana 20 mg, besilato de anlodipino 2,5 mg e indapamida 1,25 mg. A cápsula placebo parece idêntica e contém comprimidos placebo de peso similar àquele na composição de combinação tripla.
[0166] É administrada aos participantes uma pílula única, composição de combinação tripla ou placebo, ao longo do experimento. Os pacientes são instruídos a ingerir os comprimidos no mesmo horário todo dia e são incentivados a fazê-lo pela manhã, porém o momento do dia (manhã ou noite) fica a critério do paciente.
[0167] Todos os medicamentos do experimento são preparados por uma instalação de fabricação licenciada pela TGA- cGMP (Therapeutic Goods Australia - certificate of Good Manufacturing Practice). Se apropriado, doses de baixa força são obtidas dividindo-se doses de meia força com o uso de u dispositivo de divisão de pílula, sem trituração, e são ponderadas para garantir a precisão da divisão de
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96/136 doses. As doses de baixa força são então encapsuladas com o uso de cápsulas de gelatina (DBCaps- Capsugel). As cápsulas são armazenadas em um local seco e frio e monitoradas com o uso de leitores de temperatura, até serem descartadas.
[0168] As alocações de tratamento são cegas tanto para a equipe de estudo quanto para os participantes. Além dos fármacos do estudo, todos os participantes receberam educação quanto a opções de estilo de vida mais saudáveis como recomendado pelas orientações para gerenciamento de hipertensão.
Randomização [0169] Uma sequência de randomização assistida por computador é gerada por um estatístico e fornecida à empresa de embalagem farmacêutica. 0 assistente de pesquisa, o time de recrutamento, os investigadores são cegos a essa sequência. Para cada paciente, isto é, número de randomização alocado, as pílulas são embaladas em três pacotes seguros para crianças correspondentes a três fases do estudo. Todos os pacotes têm aparência idêntica, garantindo a ocultação para o paciente e para a equipe de pesquisa. Subsequentemente, os pacotes de medicação são prescritos em uma sequência organizada.
Resultados e coleta de dados [0170] 0 resultado principal é a redução em pressão arterial sistólica normal por 24 horas em 4 semanas com o uso de monitorização ambulatorial de pressão arterial (MAPA). Os resultados secundários incluem:
a. Redução da pressão arterial diastólica normal por horas e em PAS e PAD diurno e noturno em 4 semanas
b. Redução em PAS e PAD de consultório como medida
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97/136 por um manguito de pressão arterial automatizado padronizado
c. Proporção com pressão arterial controlada em 4 semanas, definida como <135/85 mmHg PA de 24 horas e <140/90 mmHg PA de consultório
d. Eventos adversos e eventos adversos préespecifiçados por parâmetros laboratoriais: Aumento de transaminases (ALT/AST) de mais de 3x o limite máximo normal ou em duplicação se for informado que os niveis de linha de base estão elevados; queda de taxa de filtração glomerular estimada em > 20 % como estimado a partir de creatinina de soro; niveis de sódio, potássio e ácido úrico
e. Avaliação de aceitabilidade e tolerância [0171] Os pacientes serão submetidos a uma monitorização por MAPA de 24 horas 4 vezes - linha de base (fármaco de fora do estudo), 4 semanas (com fármaco de fase 1), 6 semanas (com placebo) e 10 semanas (com fármaco de fase 3). A fim de minimizar a inconveniência, os pacientes são encaminhados a um laboratório para o MAPA. As unidades de MAPA são calibradas em intervalos regulares pelo laboratório de acordo com a especificação do fabricante. Para minimizar a variabilidade, as leituras de acompanhamento são repetidas no mesmo centro de coleta com o uso do dispositivo da mesma marca. Os participantes são reembolsados em quantidades nominais para cobrir gastos de deslocamento e estacionamento. As medicações e as investigações do estudo são fornecidas sem custos para os participantes. A PA de consultório é registrada três vezes a cada visita com o uso de um OMRON T9P (HEM-7 5 9-C1) . A
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98/136 segunda e a terceira leituras são promediadas para análise de estudo. Além disso, na semana 4 e 10, os pacientes serão submetidos a exames de sangue para avaliar efeitos colaterais bioquímicos, administra-se a eles um questionário para efeitos colaterais clinicos e a adesão é avaliada por autoavaliação e contagem de pilulas. Os pacientes permanecerão cegos a sua alocação de tratamento ao completar esse questionário.
[0172] A aceitabilidade e a tolerância ao fármaco também são avaliadas no final do estudo. Todos os eventos adversos são registrados. Além disso, são questionados os eventos clinicos adversos possivelmente associados a medicações para diminuição de pressão arterial: tontura, visão embaçada, sincope/ colapso, dor no peito/ angina, falta de ar, tosse, sibilo, edema pré-tibial, erupção cutânea, coceira.
[0173] 0 experimento tem um comitê de gerenciamento e segurança de dados simplificado de dois membros principais com experiência em medicina clinica, experimentos e estatística. Uma única reunião é convocada quando 10 pacientes são randomizados para o experimento para revisar a segurança, e recomenda-se que o estudo seja continuado. Considerações Estatísticas [0174] Um tamanho de amostra de 50 pacientes é planejado para fornecer uma força de 90 % a p=0,05 para detectar uma diferença de PAS de 12 mmHg entre a intervenção e o controle, presumindo um SD da diferença entre pacientes de 12 mmHg, considerando a possibilidade de uma perda de 10 % para acompanhamento.
Abordagem Estatística
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99/136 [0175] As análises são conduzidas com uma intenção de tratamento de base. Todos os testes têm dois lados e o nivel nominal de α é 5 %. Todas as análises estatísticas são não ajustadas para covariáveis de prognóstico. A adesão ao fármaco de estudo será relatada com o uso de dados de pilulas (doses) ingeridas e doses esquecidas ao longo do periodo de tempo.
[0176] Um modelo misto linear é usado para estimar o efeito do tratamento na mudança de pressão arterial da linha de base para cada periodo de tratamento, de acordo com a abordagem de Kenward e Roger (Kenward MG, Roger JH. The use of baseline covariates in crossover studies. Biostatistics 2010; 11(1) : 1-17.) A fim de ajustar de modo adequado os niveis de linha de base, coletados no inicio de cada periodo de tratamento (semana 0, semana 6), esse método usa todas as medições (linha de base e acompanhamento, em ambos os periodos) como resultados, porém considera covariação entre medições com indivíduos (Liu GF, Lu K, Mogg R, Mallick M, Mehrotra DV. Should baseline be a covariate or dependent variable in analyses of change from baseline in clinical trials? Stat Med 2009; 28(20): 2509-30). Um contraste linear entre as variáveis que denotam periodo (primeiro/segundo) , tipo de medição (linha de base/final) e tratamento recebido (placebo/composição de combinação tripla) produz uma estimativa imparcial de efeito da composição de combinação tripla na mudança de pressão arterial em comparação ao placebo. Todos os dados disponíveis são incluidos no modelo, nenhum dado ausente é incluido. Se um paciente não tiver os dados de um periodo, os dados do periodo
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100/136 disponível são usados. Uma análise de sensibilidade é realizada incluindo apenas pacientes com dados disponíveis de ambos os períodos para verificar se o efeito do tratamento é modificado. Também há ajuste do denominador graus de liberdade de Kenward e Roger (200 9) que é ideal para tamanhos de amostra menores (Kenward MG, Roger JH. An improved approximation to the precision of fixed effects from restricted maximum likelihood. Computational Statistics & Data Analysis 2009; 53(7): 2583-95).
[0177] 0 teste para transferência usará uma teste t não pareado do resultado principal com ordem como um efeito. Ο efeito do período é testado com o uso de um teste t pareado comparando o resultado principal no período 1 com o resultado principal no período 2 do mesmo paciente. Uma análise de sensibilidade também é realizada com o uso de teste t pareado normal para comparar o resultado primário entre diferentes períodos (diferentes tratamentos) do mesmo paciente, ignorando o nível de linha de base de cada período.
[0178] Os pontos finais secundários contínuos com valores de linha de base (por exemplo, PAS/PAD ambulatorial diurno/noturno) são analisados de modo similar ao ponto final primário. Outras variáveis contínuas sem um valor de linha de base em cada período são analisadas com um teste t pareado. As contagens e os percentuais de todos os eventos adversos são relatados. Como uma análise de sensibilidade, as análises são repetidas nos casos completos (isto é, dados totais para cada período de medição).
[0179] Testes para interação de efeito de tratamento com a idade (<=60 vs. >60 anos), sexo e IMC (<=30 vs. <30
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101/136 kg/m2) . As análises de subgrupo para cada variável também são conduzidas. Todas as análises são conduzidas com o uso de SAS 9.4 (Cary, NC, USA) em software.
Exemplo 3: Estudo Comparativo de Combinação Tripla versus Monoterapia de Dose Padrão para o Tratamento de Hipertensão Objetivos [0180] 0 objetivo primário desse estudo é investigar em um experimento controlado, randomizado e duplo cego se iniciar o tratamento com uma terapia de combinação tripla diminuiria a pressão arterial de modo mais eficaz e com menos efeitos colaterais em comparação a iniciar a monoterapia de dose padrão como nas orientações atuais em pacientes com hipertensão. 0 objetivo secundário é avaliar se essa abordagem é segura e tem menos efeitos colaterais em comparação a cuidados padrão.
Projeto de Estudo [0181] Esse será um experimento controlado, randomizado e duplo cego (1:1) de 12 semanas de 650 pacientes com hipertensão essencial de grau 1 e 2. Os indivíduos serão randomizados através de um serviço de randomização baseado em computador central para terapia inicial com a composição de combinação tripla ou para um bloqueador de receptor da angiotensina (ARB), com a opção de adicionar um bloqueador de canal de cálcio (CCB) conforme necessário, como nas Diretrizes Australianas de Hipertensão atuais. 0 resultado primário será a redução de pressão arterial sistólica média com o uso de manguito de PA automatizado padronizado em 12 semanas. Os resultados secundários incluirão: proporção com pressão arterial controlada em 6 semanas, 12 semanas, medições de pressão arterial ambulatorial (MAPA) e
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102/136 tolerância/ ocorrência de eventos adversos.
Critérios de Qualificação [0182] Os critérios de inclusão são como a seguir:
-Adultos (118 anos)
-Sem tratamento prévio, ou atualmente fora de tratamento (não ingerido nas últimas 4 semanas), ou ingerindo um fármaco de diminuição de PA (inibidor de enzima conversora de angiotensina, bloqueador de receptor de angiotensina, bloqueador de canal de cálcio, betabloqueador, antagonista de aldosterona, alfabloqueador)
-PAS 140-179 mmHg e/ou PAD 90-109 mmHg documentados em duas ocasiões com mais de uma semana de distância
-Pelo menos uma das medições deve ser documentada pela equipe do estudo com dispositivo de PA automático de estudo
OU registrada como PAS 1135 mmHg e/ou PAD 1 85 mmHg média diurna em monitorização de PA ambulatorial de 24 horas
-Pelo menos uma dessas medidas deve ser recente (nas últimas 12 semanas)
-PAS 1135 mmHg e/ou PAD 1 85 mmHg média diurna em monitorização de PA ambulatorial de 24 horas - documentada em 12 semanas de randomização [0183] Os critérios de exclusão são como a seguir:
-Contraindicação para telmisartana, anlodipino ou indapamida
-Indícios de causa secundária de hipertensão, por exemplo, estenose da artéria renal; Insuficiência renal significativa (eGRF <50), potássio em soro elevado (acima do limite normal laboratorial)
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103/136
-Mulheres que estão grávidas, amamentando e/ ou com potencial para engravidar e que não usam uma forma medicamente aceitável de contracepção ao longo do estudo (métodos farmacológicos ou de barreira)
-Doença concomitante, deficiência fisica ou doença mental que, na opinião do time de estudo / médico de cuidados primários, poderia interferir na condução do estudo, incluindo as avaliações de resultado
-Participação em uma investigação médica intervencional ou experimento clinico simultâneos. Pacientes em estudos empíricos, de histórico natural e/ou epidemiológicos que não envolvem uma intervenção são qualificados.
-O responsável pelos cuidados primários do participante ou outro médico responsável acredita que não é adequado que o participante troque a monoterapia atual
-Inabilidade ou relutância em fornecer consentimento informado por escrito
-Incapacidade de completar procedimentos de estudo incluindo PA Ambulatorial de 24 horas
-Indicação definitiva para terapia de combinação
Tratamento | de estudo | |||
[0184] Para esses | estudos, a combinação tripla com | cada | ||
componente | a 50 % | da menor dose | terapêutica | para |
hipertensão | (LHTD) | ou a combinação | tripla com | cada |
componente | a 100 | % da menor dose | terapêutica | para |
hipertensão | (LHTD) será testada. |
[0185] Se o estudo está testando a combinação tripla com cada componente a 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) , então a composição de teste é como a
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104/136 seguir. Os pacientes que satisfazem os critérios para inclusão serão randomizados para: 1) Uma pílula de que compreende os três componentes a seguir- telmisartana 10 mg, besilato de anlodipino 1,25 mg e indapamida 0,625 mg; ou 2) telmisartana 40 mg.
[0186] Se o estudo está testando a combinação tripla com cada componente a 100% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) , então a composição de teste é como a seguir. Os pacientes que satisfazem os critérios para inclusão serão randomizados para: 1) Uma pílula de combinação que compreende os três componentes a seguir telmisartana 20 mg, besilato de anlodipino 2,5 mg e indapamida 1,25 mg; ou 2) telmisartana 40 mg.
[0187] Será solicitado aos pacientes que estão atualmente em monoterapia que interrompam seu tratamento enquanto estão no tratamento de estudo. Em 6 semanas, se a PA é maior que 140/90 mmHg em qualquer braço, besilato de anlodipino (5 mg) será adicionado pela equipe do estudo. Resultados [0188] O resultado primário será a diferença entre grupos em pressão arterial sistólica automatizada normal de consultório em 12 semanas ajustada para valores de linha de base.
[0189] Os resultados secundários incluem o seguinte:
-As medidas de pressão arterial ambulatorial de 24 horas
a. Diferença entre grupos em PAS e PAD média de horas em 12 semanas
b. Diferença entre grupos em alteração média em PAS e PAD de 24 horas de 0 a 12 semanas
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105/136
c. Diferença entre grupos em PAS e PAD diurna média em 12 semanas Diferença entre grupos em PAS e PAD noturna média em 12 semanas
d. Diferença entre grupos em carga de PA diurna, noturna e de 24 horas (área percentual sob a curva de pressão arterial acima de valores normais de dia, noite e 24 horas como as Diretrizes de NHFA para gerenciamento de hipertensão 2008)
e. Diferença entre grupos na proporção de nondippers (PA noturna é não mais que 10 % menor que a PA diurna média como nas Diretrizes de NHFA para gerenciamento de hipertensão 2008) e coeficiente de variabilidade de PA (O'Brien, E., G. Parati, e G. Stergiou, Hypertension, 2013. 62(6): páginas 988-94).
-Outras medidas de pressão arterial no grupo triplo vs grupos de controle:
a. Mudança de pressão arterial diastólica média da linha de base para 12 semanas,
b. Controle de hipertensão (% com PAS <140 mmHg e PAD <90 mmHg) em 6 e 12 semanas,
c. Percentual que exige tratamento de escalonamento progressivo em 6 semanas
d. Percentual com controle de PA (como definido acima) e nenhum evento adverso.
e. Diferença entre grupos em variabilidade de PAS e PAD
-Tolerância
a. Diferença entre grupos em efeitos colaterais
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106/136 potencialmente associados (tontura, visão embaçada, sincope/ colapso/ queda, dor no peito/ angina, falta de ar, tosse, sibilo, edema no tornozelo, erupção cutânea, coceira, gota, hipercaliemia, hipocaliemia, hiponatremia, outros)
b. Diferença entre grupos em potássio médio, ácido úrico, glicose no sangue, colesterol e frações, ALT, AST, UACR (Relação albumina-paracreatinina na urina) e níveis de creatinina.
c. Diferença | entre | grupos em | retiradas | de | ||
participantes | do | tratamento | ||||
Métodos | Estatísticos | |||||
[0190] | Todas as análises | de | resultados de | estudo serão | ||
conduzidas de acordo | com | o | princípio de | intenção | de |
tratamento. A análise primária de mudança de pressão arterial sistólica (PAS) em 12 semanas será realizada com o uso de uma análise de covariação (ANCOVA) incluindo o braço de tratamento e a PAS de linha de base como uma covariável. Os resultados secundários contínuos serão analisados de modo similar. As análises adicionais incluirão medições de 6 semanas e 12 semanas em um modelo longitudinal que inclui o braço de tratamento, consulta e tratamento por interação em consulta, bem como a medição de linha de base. Correlações entre pacientes serão projetadas com o uso de equações de estimativa generalizadas. Uma abordagem similar será aplicada a pontos finais binários (por exemplo, controle de hipertensão) com regressão log-binomial usada em vez de regressão linear. Também haverá análises de subgrupo predefinidas, incluindo por pressão arterial de
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107/136 linha de base, sexo, idade e histórico de tratamento de hipertensão. Um plano de análise detalhado será desenvolvido antes da revelação.
Exemplo 4: Composições Farmacêuticas 1 [0191] As seguintes composições farmacêuticas são preparadas com os componentes e as doses especificados como mostrado na tabela a seguir.
Tabela 6.
Agente | Dose Proposta (mg) | Faixa de Doses Proposta (mg) |
Composição A | ||
Besilato de anlodipino | 1,25 | 1-1,5 |
Hidroclorotiazida | 6, 25 | 5-7,5 |
Telmisartana | 10 | 8-12 |
Composição B | ||
Besilato de anlodipino | 1,25 | 1-1,5 |
Indapamida | 0, 625 | 0,5-0,75 |
Telmisartana | 10 | 8-12 |
Composição C | ||
Besilato de anlodipino | 1,25 | 1-1,5 |
Clortalidona | 12,5 | 10-15 |
Telmisartana | 10 | 8-12 |
Composição D |
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108/136
Agente | Dose Proposta (mg) | Faixa de Doses Proposta (mg) |
Besilato de anlodipino | 1,25 | 1-1,5 |
Clortalidona | 12,5 | 10-15 |
Irbesartana | 37,5 | 30-45 |
Exemplo 5: Composições Farmacêuticas 2 [0192] As seguintes composições farmacêuticas são preparadas com os componentes e as doses especificados como mostrado na tabela a seguir.
Tabela 7.
Agente | Dose Proposta (mg) | Faixa de Doses Proposta (mg) |
Composição E | ||
Besilato de anlodipino | 1, 65 | 1,5-2 |
Hidroclorotiazida | 8,25 | 7,5-10 |
Irbesartana | 49,5 | 45-60 |
Composição F | ||
Besilato de anlodipino | 1, 65 | 1,5-2 |
Indapamida | 0,825 | 0,75-1,0 |
Irbesartana | 49,5 | 45-60 |
Composição G |
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109/136
Agente | Dose Proposta (mg) | Faixa de Doses Proposta (mg) |
Besilato de anlodipino | 1, 65 | 1,5-2 |
Hidroclorotiazida | 8,25 | 7,5-10 |
Telmisartana | 13, 2 | 12-16 |
Composição H | ||
Besilato de anlodipino | 1, 65 | 1,5-2 |
Indapamida | 0,825 | 0,75-1,0 |
Telmisartana | 13, 2 | 12-16 |
Composição I | ||
Besilato de anlodipino | 1, 65 | 1,5-2 |
Clortalidona | 16,5 | 15-20 |
Telmisartana | 13, 2 | 12-16 |
Composição J | ||
Besilato de anlodipino | 1, 65 | 1,5-2 |
Clortalidona | 16,5 | 15-20 |
Irbesartana | 49,5 | 45-60 |
Exemplo 6: Composições Farmacêuticas 3 [0193] As seguintes composições farmacêuticas preparadas com os componentes e as doses especificados mostrado na tabela a seguir.
Tabela 8.
são como
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110/136
Agente | Dose Proposta (mg) | Faixa de Doses Proposta (mg) |
Composição K | ||
Besilato de anlodipino | 2,5 | 2-3,75 |
Hidroclorotiazida | 12,5 | 10-18,75 |
Irbesartana | 75 | 60-112,5 |
Composição L | ||
Besilato de anlodipino | 2,5 | 2-3,75 |
Indapamida | 1,25 | 1-1,875 |
Irbesartana | 75 | 60-112,5 |
Composição M | ||
Besilato de anlodipino | 2,5 | 2-3,75 |
Hidroclorotiazida | 12,5 | 10-18,75 |
Telmisartana | 20 | 16-30 |
Composição N | ||
Besilato de anlodipino | 2,5 | 2-3,75 |
Indapamida | 1,25 | 1-1,875 |
Telmisartana | 20 | 16-30 |
Composição 0 | ||
Besilato de anlodipino | 2,5 | 2-3,75 |
Clortalidona | 25 | 20-37,5 |
Telmisartana | 20 | 16-30 |
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111/136
Agente | Dose Proposta (mg) | Faixa de Doses Proposta (mg) |
Composição P | ||
Besilato de anlodipino | 2,5 | 2-3,75 |
Clortalidona | 25 | 20-37,5 |
Irbesartana | 75 | 60-112,5 |
Modalidades [0194] Modalidade 1. Uma composição farmacêutica que compreende
(a) | um | bloqueador | de | receptor | da angiotensina II; |
(b) | um | diurético; | e | ||
(c) | um | bloqueador | de | canal de | cálcio |
em que a dose | de | cada (a), | (b) | e (c) é | de cerca de 40 % a |
cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).
[0195] Modalidade 2. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a composição farmacêutica compreende uma combinação de diminuição de pressão arterial de agentes ativos de diminuição de pressão arterial, em que os agentes ativos de diminuição de pressão arterial consiste em um bloqueador de receptor da angiotensina II, um diurético e um bloqueador de canal de cálcio.
[0196] Modalidade 3. A composição farmacêutica das modalidades 1 ou 2, em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou um sal farmaceuticamente aceitável do
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112/136 mesmo .
[0197]
Modalidade 4. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-3, em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um betabloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0198]
Modalidade 5. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-4, em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente regulador de lipidio, agente de alteração de função de plaqueta, um agente de diminuição de homocisteina em soro ou uma combinação dos mesmos.
[0199] Modalidade 6. A composição farmacêutica da modalidade 5, em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente regulador de lipidio.
[0200] Modalidade 7. A composição farmacêutica da modalidade 6, em que o agente regulador de lipidio é atorvastatina, sinvastatina, cerivastatina, fluvastatina ou pravastatina.
[0201] Modalidade 8. A composição farmacêutica das modalidades 6 ou 7, em que o agente regulador de lipidio é atorvastatina ou sinvastatina.
[0202] Modalidade 9. A composição farmacêutica da modalidade 5, em que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um agente de alteração de função de plaqueta.
[0203] Modalidade 10. A composição farmacêutica da modalidade 9, em que o agente de alteração de função de plaqueta é aspirina, ticlopidina, dipiridamol, clopidogrel, abciximab ou ibuprofeno.
[0204] Modalidade 11. A composição farmacêutica das
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113/136 modalidades 9 ou 10, em que o agente de alteração de função de plaqueta é aspirina.
[0205] Modalidade | 12 . | A | composição | farmacêutica | da |
modalidade 5, em | que | a | composição | farmacêutica | é |
essencialmente livre | de | um agente de | diminuição | de | |
homocisteina em soro. | |||||
[0206] Modalidade | 13. | A | composição | farmacêutica | da |
modalidade 12, em | que | o | agente de | diminuição | de |
homocisteina em soro | é ácido | fólico, vitamina B6, vitamina | |||
B12 ou uma combinação | dos | mesmos. | |||
[0207] Modalidade | 14 . | A | composição farmacêutica | das |
modalidades 12 ou 13, em que o agente de diminuição de homocisteina em soro é ácido fólico.
[0208] Modalidade 15. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-14, em que o diurético é um diurético tiazrdico.
[0209] Modalidade 16. A composição farmacêutica da modalidade 15, em que o diurético tiazrdico é altizida, bendroflumetiazida, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitizida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, mebutizida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0210] Modalidade 17. A composição farmacêutica da modalidade 16, em que o diurético tiazrdico é hidroclorotiazida.
[0211] Modalidade 18. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-14, em que o diurético é um diurético semelhante à tiazida.
[0212] Modalidade 19. A composição farmacêutica da
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114/136 modalidade 18, em que o diurético semelhante à tiazida é quinetazona, clopamida, clortalidona, mefrusida, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona, fenquizona ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0213] Modalidade 20. A composição farmacêutica da modalidade 19, em que o diurético semelhante à tiazida é indapamida ou o hidrato do mesmo.
[0214] Modalidade 21. A composição farmacêutica da modalidade 20, em que o diurético semelhante à tiazida é indapamida.
[0215] Modalidade 22. A composição farmacêutica da modalidade 19, em que o diurético semelhante à tiazida é clortalidona.
[0216] Modalidade 23. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-14, em que o diurético é um diurético de alça.
[0217] Modalidade 24. A composição farmacêutica da modalidade 23, em que o diurético de alça é furosemida, bumetanida, ácido etacrinico, etozolina, muzolimina, ozolinona, piretanida, ácido tienilico, torasemida ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0218] Modalidade 25. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-14, em que o diurético é diclorfenamida, amilorida, pamabrom, manitol, acetazolamida, metazolamida, espironolactona, triantereno ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0219] Modalidade 26. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-25, em que o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino, nifedipina, diltiazem,
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115/136 nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina, di-hidropiridina, lercanidipina, nitrendipina, cilnidipina, manidipina, mibefradii, bepridil, barnidipina, nilvadipina, galopamil, lidoflazina, aranidipina, dotarizina, diproteverina ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0220] Modalidade 27. A composição farmacêutica da modalidade 26, em que o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0221] Modalidade 28. A composição farmacêutica da modalidade 27, em que o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0222] Modalidade 29. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-28, em que o bloqueador de receptor da angiotensina II é irbesartana, telmisartana, valsartana, candesartana, eprosartana, olmesartana, azilsartana, losartana ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0223] Modalidade 30. A composição farmacêutica da modalidade 2 9, em que o bloqueador de receptor da angiotensina II é irbesartana.
[0224] Modalidade 31. A composição farmacêutica da modalidade 2 9, em que o bloqueador de receptor da angiotensina II é telmisartana.
[0225] Modalidade 32. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-31, em que a dose de cada um dentre (a), (b) e (c) é de cerca de 40 % a cerca de 60 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).
[0226] Modalidade 33. A composição farmacêutica da
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116/136 modalidade 32, em que o diurético é um diurético tiazidico, e a dose do diurético tiazidico é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético tiazidico.
[0227] Modalidade 34. A composição farmacêutica da modalidade 33, em que o diurético tiazidico é hidroclorotiazida, e a dose do hidroclorotiazida é de cerca de 6,25 mg.
[0228] Modalidade 35. A composição farmacêutica da modalidade 32, em que o diurético é um diurético semelhante à tiazida, e a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético semelhante à tiazida.
[0229] Modalidade 36. A composição farmacêutica da modalidade 35, em que o diurético semelhante à tiazida é indapamida, e a dose do indapamida é de cerca de 0,625 mg.
[0230] Modalidade 37. A composição farmacêutica da modalidade 35, em que o diurético semelhante à tiazida é clortalidona, e a dose do clortalidona é de cerca de 12,5 mg.
[0231] Modalidade 38. A composição farmacêutica da modalidade 32, em que o diurético é um diurético de alça, e a dose do diurético de alça é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético de alça.
[0232] Modalidade 39. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 32-38, em que a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
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117/136 [0233] Modalidade 40. A composição farmacêutica da modalidade 39, em que o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0234] Modalidade 41. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 32-40, em que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
[0235] Modalidade | 42 . | A | composição | farmacêutica | da |
modalidade 41, em | que | o | bloqueador | de receptor | da |
angiotensina II é irbesartana | , e dose da | irbesartana é | de | ||
cerca de 37,5 mg. | |||||
[0236] Modalidade | 43. | A | composição | farmacêutica | da |
modalidade 41, em | que | o | bloqueador | de receptor | da |
angiotensina II é telmisartana, e a dose | do telmisartana | é |
de cerca de 10 mg.
[0237] Modalidade 44. A composição farmacêutica da modalidade 32, em que o bloqueador de receptor da angiotensina II é irbesartana, o diurético é hidroclorotiazida e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0238] Modalidade 45. A composição farmacêutica da modalidade 44, em que a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de hidroclorotiazida é de
cerca de 5 | mg a cerca | . de | 7,5 | mg, e a dose | de | besilato | de |
anlodipino | é de cerca | de 1 | mg | a cerca de 1,5 | mg | • | |
[0239] Modalidade | 46. | A | composição farmacêutica | da | |||
modalidade | 45, em que | a dose | de irbesartana | é | de cerca | de |
37,5 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 6,25 mg,
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118/136 e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0240]
Modalidade
47. A composição farmacêutica da modalidade 32, em que o bloqueador de receptor da angiotensina II é telmisartana, o diurético é hidroclorotiazida e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0241]
Modalidade 48. A composição farmacêutica da modalidade 47, em que a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 5 mg a cerca de 7,5 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg.
[0242] Modalidade 49. A composição farmacêutica da modalidade 48, em que a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 6,25 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0243] Modalidade 50. A composição farmacêutica da modalidade 32, em que o bloqueador de receptor da angiotensina II é irbesartana, o diurético é indapamida e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0244] Modalidade 51. A composição farmacêutica da modalidade 50, em que a dose de irbesartana é de cerca de 30 mg a cerca de 45 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,75 mg, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg.
[0245] Modalidade 52. A composição farmacêutica da modalidade 51, em que a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,625 mg e a dose de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0246] Modalidade 53. A composição farmacêutica da modalidade 32, em que o bloqueador de receptor da
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119/136 angiotensina II é telmisartana, o diurético é indapamida e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0247] Modalidade 54. A composição farmacêutica da modalidade 53, em que a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,75 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg.
[0248] Modalidade 55. A composição farmacêutica da modalidade 54, em que a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,625 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0249] Modalidade 56. A composição farmacêutica da modalidade 32, em que o bloqueador de receptor da angiotensina II é telmisartana, o diurético é clortalidona e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0250] Modalidade 57. A composição farmacêutica da modalidade 56, em que a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg.
[0251] Modalidade 58. A composição farmacêutica da modalidade 57, em que a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0252] Modalidade 59. A composição farmacêutica da modalidade 32, em que o bloqueador de receptor da angiotensina II é irbesartana, o diurético é clortalidona e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0253] Modalidade 60. A composição farmacêutica da modalidade 5 9, em que a dose de irbesartana é de cerca de
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120/136 mg a cerca de 45 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 10 mg a cerca de 15 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg.
[0254] Modalidade 61. A composição farmacêutica da modalidade 60, em que a dose de irbesartana é de cerca de 37,5 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 12,5 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.
[0255] Modalidade 62. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-31, em que a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 60% a cerca de 80% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).
[0256] Modalidade 63. A composição farmacêutica da modalidade 62, em que o diurético é diurético tiazidico, e a dose do diurético tiazídico é de cerca de 66 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético tiazídico.
[0257] Modalidade 64. A composição farmacêutica da modalidade 63, em que o diurético tiazídico é hidroclorotiazida e a dose do hidroclorotiazida é de cerca de 8,25 mg.
[0258] Modalidade 65. A composição farmacêutica da modalidade 62, em que o diurético é diurético semelhante à tiazida e a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 66 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético semelhante à tiazida.
[0259] Modalidade 66. A composição farmacêutica da modalidade 65, em que o diurético semelhante à tiazida é indapamida e a dose do indapamida é de cerca de 0,825 mg.
[0260] Modalidade 67. A composição farmacêutica da
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121/136 modalidade 65, em que o diurético semelhante à tiazida é clortalidona e a dose do clortalidona é de cerca de 16,5 mg.
[0261] Modalidade 68. A composição farmacêutica da modalidade 62, em que o diurético é diurético de alça, e a dose do diurético de alça é de cerca de 66 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético de alça.
[0262] Modalidade 69. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 62-68, em que a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 66 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[0263] Modalidade 70. A composição farmacêutica da modalidade 69, em que o bloqueador de canal de cálcio é besilato de amolodipina e dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,65 mg.
[0264] Modalidade 71. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 62-7 0, em que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 66 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
[0265] Modalidade | 72 . | A | composição | farmacêutica | da |
modalidade 71, em | que | o | bloqueador | de receptor | da |
angiotensina II é irbesartana | e a dose da | irbesartana é | de | ||
cerca de 49,5 mg. | |||||
[0266] Modalidade | 73. | A | composição | farmacêutica | da |
modalidade 71, em | que | o | bloqueador | de receptor | da |
angiotensina II é telmisartana, e a dose do telmisartana é de cerca de 13,2 mg.
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122/136 [0267] Modalidade 74. A composição farmacêutica da modalidade 62, em que o bloqueador de receptor da angiotensina II é irbesartana, o diurético é hidroclorotiazida e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0268] Modalidade 75. A composição farmacêutica da modalidade 74, em que a dose de irbesartana é de cerca de 45 mg a cerca de 60 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 7,5 mg a cerca de 10 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2 mg.
[0269] Modalidade 76. A composição farmacêutica da modalidade 75, em que a dose de irbesartana é de cerca de
9,5 mg a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 8,25 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,65 mg.
[0270]
Modalidade .
composição farmacêutica da modalidade 62, em que o bloqueador de receptor da angiotensina II é telmisartana diurético hidroclorotiazida e o bloqueador de canal de cálcio besilato de anlodipino.
[0271] Modalidade 78. A composição farmacêutica da modalidade 77, em que a dose de telmisartana é de cerca de 12 mg a cerca de 16 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 7,5 mg a cerca de 10 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2 mg.
[0272] Modalidade 79. A composição farmacêutica da modalidade 78, em que a dose de telmisartana é de cerca de 13,2 mg, a dose de hidroclorotiazida é de cerca de 8,25 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,65 mg.
[0273] Modalidade 80. A composição farmacêutica da modalidade 62, em que o bloqueador de receptor da
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123/136 angiotensina II é irbesartana, o diurético é indapamida e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0274] Modalidade 81. A composição farmacêutica da modalidade 80, em que a dose de irbesartana é de cerca de
45 mg a cerca de 60 mg, a | dose | de | indapamida é de cerca | de | |
0,7 5 mg a cerca de 1,0 | mg | e | a dose | de besilato | de |
anlodipino é de cerca de 1, | , 5 mg | a | cerca de | 2 mg. | |
[0275] Modalidade 82. | A composição | farmacêutica | da |
modalidade 81, em que a dose de irbesartana é de cerca de
4 9,5 mg, a dose de | indapamida | . é de cerca | de | 0,825 mg | e a |
dose de anlodipino é | de cerca | de 1,65 mg. | |||
[0276] Modalidade | 83. A | composição | farmacêutica | da | |
modalidade 62, em | que o | bloqueador | de | receptor | da |
angiotensina II é telmisartana, o diurético é indapamida e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino. [0277] Modalidade 84. A composição farmacêutica da modalidade 83, em que a dose de telmisartana é de cerca de 12 mg a cerca de 16 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,75 mg a cerca de 1,0 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2 mg.
[0278] Modalidade 85. A composição farmacêutica da modalidade 84, em que a dose de telmisartana é de cerca de
13,2 mg, a dose | de | indapamida | é de cerca | de 0,825 mg | e a |
dose de besilato | de | anlodipino | é de cerca | de 1,65 mg. | |
[0279] Modalidade | 86. A | composição | farmacêutica | da | |
modalidade 62, | em | que o | bloqueador | de receptor | da |
angiotensina II é telmisartana, o diurético é clortalidona e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino. [0280] Modalidade 87. A composição farmacêutica da modalidade 86, em que a dose de telmisartana é de cerca de
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124/136 mg a cerca de 16 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 15 mg a cerca de 20 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2 mg.
[0281] Modalidade 88. A composição farmacêutica da modalidade 87, em que a dose de telmisartana é de cerca de 13,2 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 16,5 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,65 mg.
[0282] Modalidade 89. A composição farmacêutica da modalidade 62, em que o bloqueador de receptor da angiotensina II é irbesartana, o diurético é clortalidona e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0283] Modalidade 90. A composição farmacêutica da modalidade 8 9, em que a dose de irbesartana é de cerca de 45 mg a cerca de 60 mg, a dose de clortalidona é de cerca de 15 mg a cerca de 20 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,5 mg a cerca de 2 mg.
[0284] Modalidade 91. A composição farmacêutica da modalidade 90, em que a dose de irbesartana é de cerca de
4 9,5 mg, | a dose de | clortalidona | é de cerca de 16,5 mg | e a | |
dose de | besilato de | anlodipino é | de cerca | de 1,65 mg. | |
[0285] | Modalidade 92. A composição | farmacêutica | de | ||
qualquer | uma das | modalidades | 1-91, em | que a dose | de |
qualquer um dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio.
[0286] Modalidade 93. A composição farmacêutica da modalidade 92, em que a dose do bloqueador de receptor da
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125/136 angiotensina II é substituída por cerca de 80 % a cerca de
250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
[0287] Modalidade 94. A composição farmacêutica da modalidade 92, em que a dose do diurético é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético.
[0288] | Modalidade 95. | A | composição farmacêutica | da | |
modalidade 92, em que a | dose | do bloqueador de | canal | de | |
cálcio | é substituída por | cerca | de 80 % a cerca de | 250 % | da |
menor | dose terapêutica | para | hipertensão (LHTD) | para | o |
bloqueador de canal de cálcio.
[0289] Modalidade 96. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 92-95, em que a dose de qualquer um dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio.
[0290] Modalidade 97. A composição farmacêutica da modalidade 96, em que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
[0291] Modalidade 98. A composição farmacêutica da modalidade 97, em que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
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126/136 [0292] Modalidade 99. A composição farmacêutica da modalidade 96, em que a dose do diurético é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético.
[0293] Modalidade 100. A composição farmacêutica da modalidade 99, em que a dose do diurético é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético.
[0294] | Modalidade 101 | A | composição | farmacêutica | da | |
modalidade 96, em que a | dose | do bloqueador de | canal | de | ||
cálcio | é substituída por | cerca | de 80 % a | cerca de | 150% | da |
menor | dose terapêutica | para | hipertensão | (LHTD) | para | o |
bloqueador de canal de cálcio.
[0295] Modalidade 102. A composição farmacêutica da modalidade 101, em que a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[0296] Modalidade 103. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 92-95, em que a dose de qualquer um dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 150 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio.
[0297] Modalidade 104. A composição farmacêutica da modalidade 103, em que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 150 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD)
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127/136 para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
[0298] Modalidade 105. A composição farmacêutica da modalidade 104, em que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 200 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
[0299] Modalidade 106. A composição farmacêutica da modalidade 103, em que a dose do diurético é substituída por cerca de 150% a cerca de 250% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético.
[0300] Modalidade 107. A composição farmacêutica da modalidade 10 6, em que a dose do diurético é substituída por cerca de 200 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético.
[0301] Modalidade 108. A composição farmacêutica da modalidade 103, em que a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 150 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[0302] Modalidade 109. A composição farmacêutica de qualquer modalidade 108, em que a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 200 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador
de canal | de cálcio. | ||
[0303] | Modalidade 110. A composição | farmacêutica | de |
qualquer | uma das modalidades 1-91, em | que a dose | de |
quaisquer | dois dentre o bloqueador | de receptor | da |
angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o
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128/136 bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio.
[0304] Modalidade ill. A composição farmacêutica da modalidade 110, em que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
[0305] Modalidade 112. A composição farmacêutica da modalidade 110, em que a dose do diurético é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético.
[0306] Modalidade 113. A composição farmacêutica da modalidade 110, em que a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[0307] Modalidade 114. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 110-113, em que a dose de quaisquer dois dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio.
[0308] Modalidade 115. A composição farmacêutica da modalidade 114, em que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 80% a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
[0309] Modalidade 116. A composição farmacêutica da
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129/136 modalidade 115, em que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
[0310] Modalidade 117. A composição farmacêutica da modalidade 114, em que a dose do diurético é substituída por cerca de 80 % a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético.
[0311] Modalidade 118. A composição farmacêutica da modalidade 117, em que a dose do diurético é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético.
[0312] | Modalidade | 119 | A | composição farmacêutica | da | |
modalidade 114, em | que a dose | do bloqueador de | canal | de | ||
cálcio | é substituída | por | cerca | de 80 % a cerca de | 150 % | da |
menor | dose terapêutica | para | hipertensão (LHTD) | para | o |
bloqueador de canal de cálcio.
[0313] Modalidade 120. A composição farmacêutica da modalidade 119, em que a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[0314] Modalidade 121. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 110-113, em que a dose de quaisquer dois dentre o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético e o bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 150% a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II, o diurético ou o bloqueador de canal de cálcio.
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130/136 [0315] Modalidade 122. A composição farmacêutica da modalidade 121, em que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 150 % a cerca de 250 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
[0316] Modalidade 123. A composição farmacêutica da modalidade 122, em que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é substituída por cerca de 200 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.
[0317] Modalidade 124. A composição farmacêutica da
modalidade | 121, | em que | a | dose do | diurético é substituída | |
por cerca | de | 150 % . | a | cerca de | 250 % da menor | dose |
terapêutica | para | hipertens | ão (LHTD) | para o diurético. | ||
[0318] Modalidade 125. | A composição farmacêutica | da | ||||
modalidade | 124, | em que | a | dose do | diurético é substituída | |
por cerca | de | 200 % | da | menor | dose terapêutica | para |
hipertensão | (LHTD) para | o | diurético | • |
[0319] Modalidade 126. A composição farmacêutica da modalidade 121, em que a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 150% a cerca de 250% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[0320] Modalidade 127. A composição farmacêutica de qualquer modalidade 12 6, em que a dose do bloqueador de canal de cálcio é substituída por cerca de 200 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[0321] Modalidade 128: Uma composição farmacêutica que compreende
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131/136 (a) telmisartana;
(b) um diurético semelhante à tiazida; e (c) um bloqueador de canal de cálcio em que a dose de cada (a) , (b) e (c) é de cerca de 80% a
cerca | de 150% da menor dose | terapêutica | para hipertensão | ||
(LHTD) | para cada um dentre | (a) | , (b) e (c) . | ||
[0322] | Modalidade 129: | A | composição | farmacêutica | da |
modali | dade 12 8, em que | a | composição | farmacêutica | é |
essencialmente livre de um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um betabloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente regulador de lipídio, um agente de alteração de função de plaqueta, um agente de diminuição de homocisteína em soro ou uma combinação dos mesmos .
[0323] Modalidade 130: A composição farmacêutica das modalidades 128 ou 12 9, em que o diurético semelhante à tiazida é quinetazona, clopamida, clortalidona, mefrusida, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona, fenquizona ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0324] Modalidade 131: A composição farmacêutica da modalidade 130, em que o diurético semelhante à tiazida é indapamida ou o hidrato do mesmo.
[0325] Modalidade 132: A composição farmacêutica da modalidade 131, em que o diurético semelhante à tiazida é indapamida.
[0326] Modalidade 133: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 128-132, em que o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino, nifedipina, diltiazem,
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132/136 nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina, di-hidropiridina, lercanidipina, nitrendipina, cilnidipina, manidipina, mibefradii, bepridil, barnidipina, nilvadipina, galopamil, lidoflazina, aranidipina, dotarizina, diproteverina ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0327] Modalidade 134: A composição farmacêutica da modalidade 133, em que o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0328] Modalidade 135: A composição farmacêutica da modalidade 134, em que o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0329] Modalidade 136: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 128-135, em que a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 80% a cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).
[0330] Modalidade 137: A composição farmacêutica da modalidade 136, em que a dose do diurético semelhante à trazida é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético semelhante à tiazida.
[0331] Modalidade 138: A composição farmacêutica da modalidade 137, em que o diurético semelhante à tiazida é indapamida e a dose do indapamida é de cerca de 1,25 mg.
[0332] Modalidade 139: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 136-138, em que a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.
[0333] Modalidade 140: A composição farmacêutica da
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133/136 modalidade 139, em que o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino, e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2,5 mg.
[0334] Modalidade 141: A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 136-140, em que a dose do telmisartana é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) for telmisartana.
[0335] Modalidade 142: A composição farmacêutica da modalidade 141, em que a dose do telmisartana é de cerca de 2 0 mg.
[0336] Modalidade 143: A composição farmacêutica da modalidade 136, em que o diurético semelhante à tiazida é indapamida, e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.
[0337] Modalidade 144: A composição farmacêutica da modalidade 143, em que a dose de telmisartana é de cerca de 16 mg a cerca de 24 mg, a dose de indapamida é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.
[0338] Modalidade 145: A composição farmacêutica da modalidade 143, em que a dose de telmisartana é de cerca de 20 mg, a dose de indapamida é de cerca de 1,25 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2,5 mg.
[0339] Modalidade 146. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-145, em que (a), (b) e (c) são fornecidos em uma formulação.
[0340] Modalidade 147. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-145, em que (a), (b) e (c) são, cada um, fornecidos em uma formulação separada.
[0341] Modalidade 148. A composição farmacêutica de
Petição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 150/164
134/136 qualquer uma das modalidades 1-145, em que dois dentre (a), (b) e (c) são fornecidos em uma formulação.
[0342] Modalidade 149. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-148, em que a composição farmacêutica está na forma de pílula, comprimido ou cápsula.
[0343] Modalidade 150. A composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-149, em que a composição farmacêutica é adequada para administração oral.
[0344] Modalidade 151: Um método de tratamento de hipertensão em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar a composição farmacêutica de qualquer uma das modalidades 1-150.
[0345] Modalidade 152. 0 método da modalidade 151, em que o tratamento resulta em uma pressão arterial sistólica (PAS) de menos que cerca de 140 mmHg.
[0346] Modalidade 153. 0 método de modalidades 150 ou 151, em que o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) de cerca de 10 mmHg ou mais.
[0347] Modalidade 154. 0 método de qualquer uma das modalidades 150-153, em que o tratamento resulta em uma pressão arterial diastólica (PAD) de menos que cerca de 90 mmHg.
[0348] Modalidade 155. 0 método de qualquer uma das modalidades 150-154, em que o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) de cerca de 5 mmHg ou mais.
[0349] Modalidade 15 6. 0 método de qualquer uma das modalidades 150-155, em que o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial sistólica (PAS) que é maior que
Petição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 151/164
135/136 a redução obtida com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão de qualquer um dentre (a) , (b) e (c) na composição farmacêutica.
[0350] Modalidade 157. 0 método de qualquer uma das modalidades 150-156, em que o tratamento resulta em uma redução de pressão arterial diastólica (PAD) que é maior que a redução obtida com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão de qualquer um dentre (a), (b) e (c) na composição farmacêutica.
[0351] Modalidade 158. 0 método de qualquer uma das modalidades 150-157, em que o tratamento resulta em maior tolerabilidade em longo prazo e risco reduzido de efeitos colaterais em comparação ao tratamento com a dose terapêutica total mais baixa para hipertensão de qualquer um dentre (a), (b) e (c) na composição farmacêutica.
[0352] Modalidade 15 9. 0 método de qualquer uma das modalidades 150-158, em que o tratamento é o tratamento inicial ou de primeira linha de hipertensão.
[0353] Modalidade 160. 0 método de qualquer uma das modalidades 150-159, em que o indivíduo não está recebendo nenhuma terapia prévia para hipertensão anterior ao tratamento.
[0354] Embora as modalidades preferenciais da presente revelação tenham sido no presente documento apresentadas e descritas, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas apenas por meio de exemplo. Inúmeras variações, alterações e substituições agora ocorrerão àqueles versados na técnica sem se afastar da revelação. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da revelação descritas no presente documento
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136/136 podem ser empregues na prática da revelação. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da revelação e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos por elas.
Claims (7)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição farmacêutica caracterizada por compreenderL/Ί
(a) um bloqueador de receptor da angiotensina II; (b) um diurético; e (c) um bloqueador de canal de cálcio em que a dose de cada (a), (b) e (c) é de cerca de 40 % a cerca de 80 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c). - 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um betabloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente regulador de lipídio, um agente de alteração de função de plaqueta, um agente de diminuição de homocisteina em soro ou uma combinação dos mesmos.
- 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o diurético é um diurético semelhante à tiazida.
- 4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o diurético semelhante à tiazida é quinetazona, clopamida, clortalidona, mefrusida, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona, fenquizona ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
- 5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o diuréticoPetição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 154/1642/7 semelhante à tiazida é indapamida ou o hidrato do mesmo.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o diurético semelhante à tiazida é indapamida. 7 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, i caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino, nifedipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina, di-hidropiridina, lercanidipina, nitrendipina, cilnidipina, manidipina, mibefradil, bepridil, barnidipina, nilvadipina, galopamil, lidoflazina, aranidipina, dotarizina, diproteverina ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino. 10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de receptor da angiotensina II é irbesartana, telmisartana, valsartana, candesartana, eprosartana, olmesartana, azilsartana, losartana ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de receptor da angiotensina II é telmisartana.12. Composição farmacêutica, de acordo com aPetição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 155/1643/7 reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dose de cada um dentre (a), (b) e (c) é de cerca de 40 % a cerca de60 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o diurético é um diurético semelhante à tiazida, e a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diuréticosemelhante à tiazida. 14 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o diurético semelhante à tiazida é indapamida e a dose do indapamida é de cerca de 0,625 mg. 15 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a dose do bloqueador de receptor da angiotensina II é de cerca de 50 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de receptor da angiotensina II.18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que oPetição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 156/164ΜΊ bloqueador de receptor da angiotensina II é telmisartana e a dose do telmisartana é de cerca de 10 mg.19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que ο bloqueador de receptor da angiotensina II é telmisartana, o diurético é indapamida e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a dose de telmisartana é de cerca de 8 mg a cerca de 12 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0,5 mg a cerca de 0,75 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg.21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a dose de telmisartana é de cerca de 10 mg, a dose de indapamida é de cerca de 0, 625 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 1,25 mg.22. Composição farmacêutica caracterizada por compreender (a) telmisartana;(b) um diurético semelhante à tiazida; e (c) um bloqueador de canal de cálcio em que a dose de cada (a) , (b) e (c) é de cerca de 80% a cerca de 150% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é essencialmente livre de um inibidor da enzima conversora de angiotensina ou um salPetição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 157/1645/7 farmaceuticamente aceitável do mesmo, um betabloqueador ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um agente regulador de lipídio, um agente de alteração de função de plaqueta, um agente de diminuição de homocisteina em soro ou uma combinação dos mesmos.24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o diurético semelhante à tiazida é quinetazona, clopamida, clortalidona, mefrusida, clofenamida, metolazona, meticrana, xipamida, indapamida, clorexolona, fenquizona ou o sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo.25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que o diurético semelhante à tiazida é indapamida ou o hidrato do mesmo.26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o diurético semelhante à tiazida é indapamida.27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino, nifedipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, isradipina, felodipina, nicardipina, nisoldipina, clevidipina, di-hidropiridina, lercanidipina, nitrendipina, cilnidipina, manidipina, mibefradil, bepridil, barnidipina, nilvadipina, galopamil, lidoflazina, aranidipina, dotarizina, diproteverina ou osal ou hidrato 2 8 . Comp farmaceuticamente aceitável do mesmo. osição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é anlodipino ou o sal Petição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 158/164 - 6/7 farmaceuticamente aceitável do mesmo.29. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que a dose de cada um dentre (a) , (b) e (c) é de cerca de 80% a cerca de 120% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para cada um dentre (a), (b) e (c).31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que a dose do diurético semelhante à tiazida é de cerca de 100 % da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o diurético semelhante à tiazida.
32 . Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que o diurético semelhante à tiazida é indapamida e a dose do indapamida é de cerca de 1,25 mg. 33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que a dose do bloqueador de canal de cálcio é de cerca de 100% da menor dose terapêutica para hipertensão (LHTD) para o bloqueador de canal de cálcio.34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2,5 mg.35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que a dose do telmisartana é de cerca de 100 % da menor dose terapêuticaPetição 870190071216, de 25/07/2019, pág. 159/164 - 7/7 para hipertensão (LHTD) para telmisartana.36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a dose do telmisartana é de cerca de 20 mg.37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que ο diurético semelhante à tiazida é indapamida e o bloqueador de canal de cálcio é besilato de anlodipino.38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que a dose de telmisartana é de cerca de 16 mg a cerca de 24 mg, a dose de indapamida é de cerca de 1 mg a cerca de 1,5 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2 mg a cerca de 3 mg.39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que a dose de telmisartana é de cerca de 20 mg, a dose de indapamida é de cerca de 1,25 mg e a dose de besilato de anlodipino é de cerca de 2,5 mg.40. Método de tratamento de hipertensão em um indivíduo em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar a composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 1.41. Método de tratamento de hipertensão em um indivíduo em necessidade do mesmo caracterizado por compreender administrar a composição farmacêutica, conforme definido na reivindicação 22.
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