JP2023052167A - 試料測定のための方法および装置 - Google Patents

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Abstract

【課題】試料をセンサ表面に直接的に付着させることには、良好な測定感度及び空間分解能が得られる可能性もある一方で、試料同士の汚染の可能性や、測定後にセンサ表面を清浄にするのに必要な時間など、不都合な点がある。従って、試料特性を感知面の近傍で測定するための改良型試料カートリッジの必要性が存在する。【解決手段】センサ表面３１０を備えたセンサと、1枚以上の軟性膜３４０及び膜フレーム３２０を含んだ試料カートリッジであって、膜フレームは、1枚以上の軟性膜により覆われた1つ以上の開口部を含んで、1つ以上の試料を保持する1つ以上の凹部を画定し、当該軟性膜は試料を保持する試料側と反対のセンサ側とを備えており、試料カートリッジと、試料がセンサ表面により近い位置まで移動されるように、作動させると軟性膜をセンサ表面に向かって変位可能な変位機構と、センサから放射される光を検出する光学イメージングシステムとを含む。【選択図】図3

Description

関連出願の引用
本出願は、2017年7月31日付けで提出され、「試料測定のための方法および装置」と題された米国仮特許出願第62/539,241号の優先権を主張し、その出願は参照して本明細書に援用する。
幾つかの感知用途は、感知面の近傍に測定対象の試料を移動させることにより信号強度を増大させると共に空間分解能を向上させることから利益を得る。1つの例としては、固体材料内に小型の磁性粒子又は小型の磁区を含んだ試料のような顕微鏡的磁気構造からの磁界の測定がある。こうした試料近くの磁界は、磁気構造の磁界と似た尺度で空間的に変化する一方、その試料からの隔離距離(standoff distance)で測定される磁界は、その隔離距離に似た尺度で変化する。さらに、試料内における個別の成分磁気ダイポールによって発生される磁界の大きさは、隔離距離と共に大きく減少し、利用可能な磁気信号が弱くなる。よって、試料をセンサの近傍に移動させることが有利となるはずである。
他の感知用途も感知面に近傍であることからを得る。これらには：(1)境界面から光学波長より小さい距離において目標分子の存在に感度的に依存しうる反射境界面における、表面プラズモン共鳴を利用する全内面反射測定；(2)光学的又は電気的に刺激された粒子などの、加熱および冷却局在源の温度測定；並びに(3)顕微鏡的信号源からの隔離距離への依存性において磁界感知に類似した顕微鏡的電界感知、が含まれうる。
これら及び他の近接性に依存した感知用途では、隔離距離を最小限にするために、試料を感知面に直接的に付着(deposit)させることがある。この感知面は、個別の感知素子からなる規則的又は無作為アレイとすることができ、これを用いて感知面の領域上で測定量の画像を構築できる。
検知技術の例：ダイヤモンド中のNV中心を用いた広視野磁気イメージング 試料への近接性に依存したセンサ技術の例は、ダイヤモンド中の窒素-空孔(NV)中心を用いた広視野磁気イメージングがある。NV中心は、ベクトル磁界に感度的に依存する磁気共鳴挙動であって、NV中心から放射され、イメージング光学素子を用いて遠距離電磁界で収集される光を用いて光学的に読み出しできる磁気共鳴挙動を示す。この技術を用いて、ダイヤモンド表面上で広視野にわたるベクトル磁界の高分解能マップを構築できる。
NV中心は、ダイヤモンド格子内の2つの隣接した炭素原子を窒素原子及び空き位置(空孔)で置換することにより得られる。NV中心は異なる電子電荷状態で発生しうるが、ここでの説明は負電荷したNV中心に関するものである。図1A及び1Bは、NV中心の構造及びエネルギー準位図を示す。各NV中心は、電子スピンと、磁界に対する感度を与える強い磁気モーメントとを備えている。非ゼロ磁界Bにおいては、スピン射影ms = +1及びms = -1を備えた状態はエネルギーがシフトする。NV中心は、ダイヤモンドセンサ表面において薄層に作製できる。
NV磁気感知は、NVセンサからのスピン依存蛍光を観察することによって実行できる。基底電子状態から緑色光で励起されると、NV中心が赤色蛍光を放射する。スピンを保存しない励起状態崩壊経路により(図1A)且つ長いスピン可干渉時間により、NV中心は光学励起下で偏極(polarized)される。NV中心蛍光率は基底状態スピン射影に依存するので、NV中心スピンの量子状態は、いったん偏極されると、外部マイクロ波周波数場を用いて操作でき且つ付加的な緑色光を用いて遠隔でインタロゲートできる。総合的に考慮すると、これら特性によって光学検出磁気共鳴(ODMR)が可能となり、光学検出磁気共鳴では、印加されるマイクロ波場に応答したその量子状態変化を光学的に観察することによって、NV中心の磁気環境が測定できる。
図2は、広視野ダイヤモンド磁気イメージング装置200の一例の概略図を示す。ダイヤモンドセンサ表面210における磁界は、カメラアイコンにより示したイメージング光学素子260を用いて、励起光250によって励起されるNV中心240の薄い表面層230からの蛍光220を観察することにより特定される。NV中心磁気感知の広視野イメージング様式(modality)は、1 mmより大きい複数視野を1ミクロン未満の空間分解能で同時にインタロゲートできる。この様式では、NV中心蛍光220は、視野全体から同時に収集される。印加されたマイクロ波駆動場270の異なる条件(例えば、周波数、方向、偏極、又は振幅変化)下で同じ視野にわたって得られたNV中心蛍光像から、各ピクセルにおける磁界が特定できる。この広視野ダイヤモンド磁気イメージング装置の動作の付加的詳細は、2017年10月20日付けで提出され、2018年4月26日付けでWO 2018/075913 A1として公開された「広視野ダイヤモンド磁気イメージングを用いた磁気微粒子分析のための方法および装置（METHODS AND APPARATUS FOR MAGNETIC PARTICLE ANALYSIS USING WIDE-FIELD DIAMOND MAGNETIC IMAGING）」と題された国際特許出願第PCT/US17/057628号に記載されており、それは参照して本明細書に援用する。
国際特許出願WO 2018/075913 A1公報
視野を繊細なプローブで走査する必要がないので、不規則形状試料又は液体試料の高分解能画像を迅速に取得できる。この画像技術は、周囲温度及び圧力を含む広範囲の環境条件に適合性があり、これによって、温度又は化学的に敏感な磁気試料に応用可能となる。現在、広視野ダイヤモンド磁気イメージングシステムは、生物学的及び地球物理学的磁気調査で一般的に研究に使用されている。ここに引用して援用する、Barry, J. F., Turner, M. J., Schloss, J. M., Glenn, D. R., Song, Y., Lukin, M. D., Park, H., and Walsworth, R. L., ダイヤモンド中の量子欠損を用いた単一ニューロン活動電位の光磁気検出(Optical magnetic detection of single-neuron action potentials using quantum defects in diamond), PNAS 113, 14133-14138 (2016); Le Sage, D., Arai, K., Glenn, D. R., DeVience, S. J., Pham, L. M., Rahn-Lee, L., Lukin, M. D., Yacoby, A., Komeili, A., and Walsworth, R. L., 生細胞の光磁気イメージング(Optical magnetic imaging of living cells), Nature 496, 486-489 (2013); Fu, R. R., Weiss, B. P., Lima, E. A., Kehayias, P., Araujo, J. F. D. F., Glenn, D. R., Gelb, J., Einsle, J. F., Bauer, A. M., Harrison, R. J., Ali, G. A. H., and Walsworth, R. L., ビショップ凝灰岩を用いたジルコン単結晶の古地磁気学的電位の評価(Evaluating the paleomagnetic potential of single zircon crystals using the Bishop Tuff), Earth Planet. Sci. Lett. 458, 1-13 (2017); Fu, R. R., Weiss, B. P., Lima, E. A., Harrison, R. J., Bai, X.-N., Desch, S. J., Ebel, D. S., Suavet, C., Wang, H., Glenn, D., Le Sage, D., Kasama, T., Walsworth, R. L., and Kuan, A. T., サマーコナ隕石に記録された太陽星雲磁界(Solar nebula magnetic fields recorded in the Semarkona meteorite), Science (80-. ). 346, 1089-1092 (2014); Rahn-Lee, L., Byrne, M. E., Zhang, M., Le Sage, D., Glenn, D. R., Milbourne, T., Walsworth, R. L., Vali, H., and Komeili, A. A., マグネトソーム形成の機能的多様性を探査するための遺伝子戦略）(Genetic Strategy for Probing the Functional Diversity of Magnetosome Formation), PLoS Genet. 11, (2015); 及びGlenn, D. R., Lee, K., Park, H., Weissleder, R., Yacoby, A., Lukin, M. D., Lee, H., Walsworth, R. L., and Connolly, C. B., 量子ダイヤモンド顕微鏡を用いた単細胞磁気イメージング(Single-cell magnetic imaging using a quantum diamond microscope.) Nat. Methods 12, 736-738 (2015)を参照のこと。
Barry, J. F., Turner, M. J., Schloss, J. M., Glenn, D. R., Song, Y., Lukin, M. D., Park, H., and Walsworth, R. L., ダイヤモンド中の量子欠損を用いた単一ニューロン活動電位の光磁気検出(Optical magnetic detection of single-neuron action potentials using quantum defects in diamond), PNAS 113, 14133-14138 (2016); Le Sage, D., Arai, K., Glenn, D. R., DeVience, S. J., Pham, L. M., Rahn-Lee, L., Lukin, M. D., Yacoby, A., Komeili, A., and Walsworth, R. L., 生細胞の光磁気イメージング(Optical magnetic imaging of living cells), Nature 496, 486-489 (2013); Fu, R. R., Weiss, B. P., Lima, E. A., Kehayias, P., Araujo, J. F. D. F., Glenn, D. R., Gelb, J., Einsle, J. F., Bauer, A. M., Harrison, R. J., Ali, G. A. H., and Walsworth, R. L., ビショップ凝灰岩を用いたジルコン単結晶の古地磁気学的電位の評価(Evaluating the paleomagnetic potential of single zircon crystals using the Bishop Tuff), Earth Planet. Sci. Lett. 458, 1-13 (2017); Fu, R. R., Weiss, B. P., Lima, E. A., Harrison, R. J., Bai, X.-N., Desch, S. J., Ebel, D. S., Suavet, C., Wang, H., Glenn, D., Le Sage, D., Kasama, T., Walsworth, R. L., and Kuan, A. T., サマーコナ隕石に記録された太陽星雲磁界(Solar nebula magnetic fields recorded in the Semarkona meteorite), Science (80-. ). 346, 1089-1092 (2014); Rahn-Lee, L., Byrne, M. E., Zhang, M., Le Sage, D., Glenn, D. R., Milbourne, T., Walsworth, R. L., Vali, H., and Komeili, A. A., マグネトソーム形成の機能的多様性を探査するための遺伝子戦略）(Genetic Strategy for Probing the Functional Diversity of Magnetosome Formation), PLoS Genet. 11, (2015); Glenn, D. R., Lee, K., Park, H., Weissleder, R., Yacoby, A., Lukin, M. D., Lee, H., Walsworth, R. L., and Connolly, C. B., 量子ダイヤモンド顕微鏡を用いた単細胞磁気イメージング(Single-cell magnetic imaging using a quantum diamond microscope.) Nat. Methods 12, 736-738 (2015)
試料をセンサ表面に直接的に付着させることには、良好な測定感度及び空間分解能が得られる可能性もある一方で、試料同士の汚染の可能性や、試料をセンサに送達し且つ測定後にセンサ表面を清浄にするのに必要な時間など、幾つかの不都合な点がある。従って、上述した不利益を軽減又は解消する、試料特性を感知面の近傍で測定するための改良型試料カートリッジの必要性が存在する。
本明細書で開示されている様々な実施形態は、薄膜を、センサによる測定のため試料を支持する試料移送膜として使用するための方法および装置に関するものであり、ここで当該膜はセンサに密着するよう変位される。1つ以上の実施形態によれば、アッセイを実行する際にセンサと共に使用するカートリッジカセットは、2つ以上の開口部を備えた膜フレームキャリアと、膜フレームキャリアの一方側に固定されると共に2つ以上の開口部を含む膜フレーム構造体であって、それぞれが膜フレームキャリアの異なる開口部と少なくとも部分的に一致する膜フレーム構造体とを含む。カートリッジカセットは、2枚以上の軟性膜とをさらに含み、それぞれが膜フレーム構造体の2つ以上の開口部の異なる1つを覆い且つシールして2つ以上の試料凹部を画定し、各軟性膜は、試料を支持する試料側及び反対のセンサ側を備えており、各軟性膜は、膜フレームから離れる方向に変位できるよう構成且つ配置されており、軟性膜の試料側とセンサ側との間の差圧下で、試料がセンサのセンサ表面により近い位置まで移動される。幾つかの実施形態では、センサ表面は窒素-空孔(NV)ダイヤモンドセンサ表面である。幾つかの実施形態では、各軟性膜は、試料と相互作用するように試料側で機能化できる。幾つかの実施形態では、各軟性膜は、窒化ケイ素軟性膜、結晶性ケイ素軟性膜、二酸化ケイ素軟性膜、無定形炭素軟性膜、グラフェン軟性膜、窒化ホウ素軟性膜、金属性軟性膜、又はポリマー軟性膜の1つでよい。一定の実施形態では、各軟性膜は、例えば200 nmなど30 nmと500 nmとの間の範囲の厚さを備えた窒化ケイ素軟性膜でよい。幾つかの実施形態では、各軟性膜は、当該軟性膜の中心において、膜フレーム構造体から最大50 μmなどの最大100 μm離れた距離まで変位できる。一定の実施形態では、各軟性膜のセンサ側の圧力は大気圧未満とすることができ、差圧は、0.1 kPaと50 kPaとの間、又は1 kPaと10 kPaとの間などの0.1 kPaと100 kPaとの間の範囲でよい。幾つかの実施形態では、カートリッジカセットは、膜フレーム構造体の上に被さるよう構成且つ配置された試料カートリッジキャップをさらに含むことができ、当該試料カートリッジキャップは、各軟性膜の少なくとも一部の上方にウィンドウを含んでいる。これら実施形態の幾つかでは、この試料カートリッジキャップは、複数の軟性膜の上方に複数のウィンドウをさらに含むことができる。一定の実施形態では、試料カートリッジキャップは、軟性膜の試料側を、100 kPaと1000 kPaとの間などの0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲の差圧まで加圧するための気体入口をさらに含むことができる。幾つかの実施形態では、各軟性膜は、当該軟性膜の試料側とセンサ側との間の差圧下で、センサ表面に接触するように膜フレーム構造体から離れる方向に変位可能となるよう構成且つ配置できる。一定の実施形態では、各軟性膜は、当該軟性膜の試料側とセンサ側との間の差圧下で、センサ表面に接触するように膜フレーム構造体から離れる方向に変位可能となるよう寸法決めできる。幾つかの実施形態では、2枚以上の軟性膜は96枚の軟性膜を含むことができる。特定の実施形態では、膜フレームキャリアは、1 mmなどの0.25 mmと5 mmとの間の範囲の厚さを備えたアルミナ製とすることができる。幾つかの実施形態では、カートリッジカセットは、膜フレームキャリアの上に被さるよう構成且つ配置された取り外し可能ピペットガイドをさらに含むことができ、当該取り外し式ピペットガイドは、試料装填ピペットの隆起に係合するよう構成されたシェルフを含む。特定の実施形態では、各膜フレーム構造体は、軟性膜の試料側で各軟性膜上に膜支持メッシュをさらに含むことができる。
1つ以上の実施態様によれば、センサシステムは、センサ表面を備えたセンサと、1枚以上の軟性膜及び膜フレームを含んだ試料カートリッジであって、膜フレームは、1枚以上の軟性膜により覆われた1つ以上の開口部を含んで、1つ以上の試料を保持する1つ以上の凹部を画定し、当該軟性膜は試料を保持する試料側と反対のセンサ側とを備えており、試料カートリッジはセンサシステムに取り外し可能に挿入でき、軟性膜のセンサ側がセンサ表面の上方に位置決めされ且つそれに対向する、試料カートリッジと、試料がセンサ表面により近い位置まで移動されるように、作動させると軟性膜をセンサ表面に向かって変位可能な変位機構と、センサから放射される光を検出する光学イメージングシステムとを含む。一定の実施形態では、この変位機構は、軟性膜の試料側とセンサ側との間に差圧を発生させるよう構成且つ配置でき、軟性膜は、センサ表面に接触するように膜フレームから離れる方向に変位可能に構成且つ配置できる。幾つかの実施形態では、軟性膜は、当該軟性膜の試料側とセンサ側との間の差圧下で、センサ表面に接触するように膜フレーム構造体から離れる方向に変位可能となるよう寸法決めできる。一定の実施形態では、センサ表面は、窒素-空孔(NV)ダイヤモンドセンサ表面でよく、光学イメージングシステムは、NVダイヤモンドセンサ表面から放射される蛍光を撮像する。一定の実施形態では、軟性膜は、試料と相互作用するように試料側で機能化できる。一定の実施形態では、軟性膜は、窒化ケイ素軟性膜、結晶性ケイ素軟性膜、二酸化ケイ素軟性膜、無定形炭素軟性膜、グラフェン軟性膜、窒化ホウ素軟性膜、金属性軟性膜、又はポリマー軟性膜の1つでよい。一定の実施形態では、軟性膜は、例えば200 nmなど30 nmと500 nmとの間の範囲の厚さを備えた窒化ケイ素軟性膜でよい。幾つかの実施形態では、軟性膜は、当該軟性膜の中心において、膜フレームから最大50 μmなどの最大100 μm離れた距離まで変位できる。幾つかの実施形態では、カートリッジカセットは、膜フレームの上に被さるよう構成且つ配置された試料カートリッジキャップをさらに含むことができ、当該試料カートリッジキャップは、各軟性膜の少なくとも一部の上方にウィンドウを含んでいる。一定の実施形態では、この試料カートリッジキャップは、複数の対応するウィンドウを複数の軟性膜上にさらに含むことができる。幾つかの実施形態では、試料カートリッジキャップは、軟性膜の試料側を加圧するための気体入口をさらに含むことができる。これらの実施形態では、この差圧は、100 kPaと1000 kPaとの間の範囲などの、0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲でよい。一定の実施形態では、この試料カートリッジは、膜フレームに固定された膜フレームキャリアをさらに含むことができる。これらの実施形態のいくつかでは、膜フレームキャリアは、96枚の膜のような複数の膜に固定できる。一定の実施形態では、膜フレームキャリアは、1 mmなどの0.25 mmと5 mmとの間の範囲の厚さを備えたアルミナ製とすることができる。幾つかの実施形態では、光学イメージングシステムは、当該光学イメージングシステムの光学素子の周りに配置された軟性ブラダーと、軟性膜の試料側を加圧するための気体入口とをさらに含むことができ、軟性ブラダーは、膜フレームキャリアに取り外し可能に係合すると共に膜フレームキャリアとシールを形成するよう構成且つ配置されている。これら実施形態では、この差圧は、100 kPaと1000 kPaとの間などの、0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲でよい。特定の実施形態では、試料カートリッジは、軟性膜の試料側で軟性膜上に膜支持メッシュをさらに含むことができる。
1つ以上の実施態様によれば、アッセイを実行する方法は、試料を試料カートリッジの試料凹部内に付着させる段階であって、試料凹部は、軟性膜と、当該軟性膜によってシールされる開口部を備えた膜フレームとによって画定され、前記軟性膜は、試料を支持する試料側と反対のセンサ側とを備える、付着させる段階と、軟性膜のセンサ側がセンサ表面に対向するように、試料カートリッジをセンサ表面の上方に位置決めする段階と、試料がセンサ表面により近い位置まで移動されるように、センサ表面に向かって軟性膜を変位させる段階と、試料がセンサ表面により近い位置に配置されたときに、光学イメージングシステムを用いてセンサから放射される蛍光を撮像する段階とを含む。幾つかの実施形態では、この方法は、試料と相互作用するように軟性膜の試料側を機能化する段階をさらに含むことができる。特定の実施形態では、軟性膜を変位させる段階は、軟性膜を、軟性膜の中心において、最大で50 μmなどの100 μmの距離まで変位する段階を含むことができる。幾つかの実施形態では、軟性膜を変位させる段階は、軟性膜を変位させてセンサ表面に接触させる段階を含むことができる。一定の実施形態では、軟性膜を変位させる段階は、軟性膜の試料側とセンサ側との間に差圧を発生させる段階を含む。幾つかの実施形態では、差圧を発生させる段階は、軟性膜のセンサ側を排気する段階を含むことができる。幾つかの実施形態では、この差圧は、0.1 kPaと50 kPaとの間又は1 kPaと10 kPaとの間などの、0.1 kPaと100 kPaとの間の範囲でよい。これら実施形態のうちの幾つかでは、軟性膜のセンサ側を排気する段階は、膜フレームの周囲に沿ってシールを形成するため、膜フレームをガスケットに係合させる段階を含むことができる。幾つかの実施形態では、差圧を発生させる段階は、軟性膜の試料側を加圧する段階を含むことができる。幾つかの実施形態では、この差圧は、100 kPaと1000 kPaとの間などの、0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲でよい。これらの実施形態の幾つかでは、軟性膜の試料側を加圧する段階は、試料カートリッジキャップをフレームの上方に位置決めしてフレームと共にシールを形成する段階を含み、試料カートリッジキャップは、軟性膜の少なくとも一部を覆うウィンドウを含むことができる。他の特定の実施形態では、軟性膜の試料側を加圧する段階は、軟性ブラダーを試料カートリッジに取り外し可能に係合させて試料カートリッジと共にシールを形成する段階を含むことができ、軟性ブラダーは光学イメージングシステムの光学素子の周りに配置されている。
センサに迅速に結合可能で、センサ表面から迅速に取り外し可能な軟性膜上に試料を支持すれば、センサ汚染及び試料間での汚染を防止できるが、それは、膜のみがセンサと接触しサンプルは接触しないからである。さらに、多数の個別試料を個別の別個の膜に同時に付着させ、次に、試料の測定と測定との間でセンサを清掃する必要なく次々とすばやく測定できる。
上記事項は、添付した図面で例示されるような代表的な実施形態の以下のさらに具体的な記載から明白となるが、ここでの類似の参照符号は、異なる図にわたって同一部分を参照する。これら図面は必ずしも一定の縮尺ではなく、実施形態を図示することにむしろ重点が置かれている。
図1AはNV中心のエネルギー準位図の一例を示す。図1BはNV中心の原子構造の一例を示す。 図2は、広視野NVダイヤモンド磁気イメージング装置の一例を示す概略図である。 図3Aは、1つ以上の実施形態に従った単一凹部試料カートリッジのセンサ装置と組み合わせた使用を示す断面略図である。図3Bは、1つ以上の実施形態による、ケイ素膜フレームにおける1 μm厚の2 mm × 2 mmの窒化ケイ素軟性膜の写真である。 図4Aは、1つ以上の実施形態に従った、試料カートリッジの周辺部にポンプ管路を含む多凹部試料カートリッジのセンサ装置と組み合わせた使用を示す断面略図である。図4Bは、図4Aに示した様々な多凹部膜アレイの代表的なレイアウトを示した上面図を示す。 図5Aは、1つ以上の実施形態に従った、センサ基板に組み込まれたポンプ管路を含む多凹部試料カートリッジのセンサ装置と組み合わせた使用を示す断面略図である。図5Bは、図5Aに示した様々な多凹部膜アレイの代表的なレイアウトを示した上面図を示す。 図6A-6Fは、1つ以上の実施形態による単一の試料凹部に関する軟性膜のセンサ側の排気による空気圧作動の概略的順序を図示する。 図7は、1つ以上の実施形態に従った、試料カートリッジキャップを含んだ単一カートリッジキャップのセンサ装置と組み合わせた使用を示す断面略図である。 図8Aは、1つ以上の実施形態に従った、試料カートリッジキャップの周辺部にガスケットを含む多凹部試料カートリッジのセンサ装置と組み合わせた使用を示す断面略図である。図8Bは、図8Aに示した様々な多凹部膜アレイの代表的なレイアウトを図示した上面図を示す。 図9Aは、1つ以上の実施形態に従った、別個の閉鎖領域を含んだ多凹部試料カートリッジのセンサ装置と組み合わせた使用を示す断面略図である。図9Bは、図9Aに示した様々な多凹部膜アレイの代表的なレイアウトを示した上面図を示す。 図10A-10Fは、1つ以上の実施形態による単一の試料凹部に関する軟性膜の試料側の加圧による空気圧作動の概略的順序を図示する。 図11A及び11Bは、1つ以上の実施形態に従った、膜支持メッシュを含んだ単一凹部試料移送軟性膜をそれぞれ示す断面略図及び上面略図である。 図12Aは、1つ以上の実施形態によるアッセイを実行する際に使用されるカートリッジカセットの透視略図である。 図12Bは、図12Aに示したカートリッジカセットの一部の断面略図である。 図12Cは、図12Aに示したカートリッジカセットの一部の別の断面略図である。 図12Dは、1つ以上の実施形態に従った、図12Aに示すカートリッジカセットのセンサ装置と組み合わせた使用を示す透視略図である。 図12Eは、1つ以上の実施形態に従った、試料カートリッジキャップを含むカートリッジカセットのセンサ装置と組み合わせた使用を示す断面略図である。 図13Aは、1つ以上の実施形態に従った、試料カートリッジを含むセンサシステムを示す断面略図である。 図13Bは、図13Aに示したセンサシステムの透視(分解)略図である。 図14は、1つ以上の実施形態に従った、試料カートリッジキャップを含むセンサシステムを示す断面略図である。 図15Aは、1つ以上の実施形態によるアッセイを実行する方法のフローチャートである。 図15Bは、1つ以上の実施形態による、軟性膜を膜フレームから離れる方向でセンサ表面に向かって変位させるフローチャートである。 図16A-16Cは、式1を用いた差圧(kPa)の関数としての膜撓み(μm)のグラフを示す。 図17A-17Cは、1つ以上の実施形態による、保護カバーを備えた試料カートリッジを使用するための概略的順序を図示する。 図18は、1つ以上の実施形態による、試料移送軟性膜を空気式作動するための変位機構用の真空システムの概略図を示す。 図19は、1つ以上の実施形態による、試料移送軟性膜を空気式作動するための変位機構用の真空システムの概略図を示す。 図20は、1つ以上の実施形態による、試料移送軟性膜を空気式作動するための変位機構用の真空システムの概略図を示す。 図21は、1つ以上の実施形態による、試料移送軟性膜を空気式作動するための変位機構用の圧力システムの概略図を示す。 図22は、1つ以上の実施形態による、試料移送軟性膜を空気式作動するための変位機構用の圧力システムの概略図を示す。 図23は、1つ以上の実施形態による、ダイヤモンドセンサと厚さ500 nmの窒化ケイ素膜とを通過して透過される狭帯域光(波長651 ± 4 nm)の様々な光学像を示す。 図24a-24eは、1つ以上の実施形態による、広視野ダイヤモンド磁気イメージングで得られた磁気画像の一部を示しており、水平方向に磁化された磁気粒子からのダイポール信号を示す。図24fは、ビード中心からダイヤモンドへの距離の関数としての、ダイポールモデルへのフィットからの距離のグラフである。
本明細書で開示されている様々な実施形態は、薄膜を、センサによる測定のため試料を支持する試料移送膜として使用するための方法および装置に関するものであり、ここで当該膜はセンサに密着するよう変位される。
本明細書で開示された実施形態は、差圧を用いて膜の空気圧作動を使用する実施形態を含み、ここでは空気圧作動は、油圧作動を含む任意のプロセスガス又は液体の圧力下での動作をいう。幾つかの実施形態は、膜又はその支持膜フレームがセンサに対して変位されて密着を実現する機械的作動と、膜が静電力によって変位される静電作動とを含むこともできる。
試料をセンサ表面に直接的に付着させると、良好な測定感度及び空間解像度をもたらすことができるが、欠点も存在する。2つの重大な欠点としては、試料同士の汚染の可能性及び試料をセンサに送達し且つ測定後にセンサ表面を清浄にするのに必要な時間などの幾つかの不都合な点がある。液体懸濁液又は乾燥した乾燥粒子パウダーを含む試料は、汚染の可能性と、試料準備及びセンサ清掃という難題を孕んでいる。多くの試料を対象とする処理負荷が高い測定では、測定時間を上回ることがある試料間の移送に要する時間が障害となることがある。
センサと迅速に連結し且つそこから迅速に除去可能な薄膜の上に試料を支持することで、これらの欠点には対処する。膜のみがセンサと接触しサンプルは接触しないので、センサの汚染及び試料間の汚染は防止される。さらさらに、多数の個別試料を個別の別々の膜に同時に付着させ、次に、試料の測定と測定との間でセンサを清掃する必要なく次々とすばやく測定できる。
図3Aは、1つ以上の実施形態に従ったセンサ表面310の上方に試料カートリッジ300を示す断面図である。試料カートリッジ300は、試料を保持するための凹部330を軟質膜340と共に画定する膜フレーム又は膜フレーム構造体320を含む。図3Aは、カートリッジ300内に単一の凹部を示す一方で；図4A及び4Bは、後述する多凹部試料カートリッジ400を示す。
図3Aを再び参照すると、各試料カートリッジ300は、吊り下げ軟性膜340であって、その上で、膜フレーム320に画定する試料凹部330内に試料が配置される吊り下げ軟性膜340を含む。軟性膜340は、試料側305及び反対のセンサ側315を備えている。図3Aに示したように、又、特に注記しない限り他のすべての実施形態においても、軟性膜340は膜フレーム320上に付着させることで、軟性膜340のセンサ側315が、センサ表面310の上方に位置し且つそれに対向することになり、又、軟性膜340は膜フレーム320を覆い且つ試料側305をセンサ側315からシールしている。センサ表面310は、広視野窒素-空孔(NV)ダイヤモンド磁気イメージングセンサ又は他のセンサ表面でよく、センサ基板312上に位置決めされた1つ以上のセンサ310を含んでいる。スペーサ325がセンサ表面310に並んでセンサ基板312上に設けられており、膜フレーム320を位置決めし且つ空気圧作動に先だって軟性膜340及び膜フレーム320がセンサ表面310に接触するのを防止する。センサ表面310は、図3Aに示したように、スペーサ325の高さの下方に作製したり、スペーサ325と同じ高さにしたり、又は軟性膜340を破裂させない高さまでスペーサ325の上方に突出させてもよい。
図3Aにも示したように、センサ基板312上に設けられたガスケット335は、センサ基板312を膜フレーム320の周囲でシールする。試料カートリッジ300は、ポンプ管路350のポートを含む。吸引力がポンプ管路350によって印加され、軟性膜340のセンサ側315を排気すると、後述するように、試料側面305とセンサ側315との間の差圧が軟性膜340の両側に形成され、それをセンサ表面310により近い位置まで変位することになる。この空気圧作動は、センサ表面310と試料330との間の隔離距離をイメージング視野全体にわたって最小化する。さらに、この作動方法は、軟性膜340をセンサ表面310に形状一致させることができ、センサ表面310上での軟性膜340及び膜フレーム320の不完全な位置決めがあればそれに対応する。
図4Aは、1つ以上の実施形態に従って、センサ表面410の上方に位置決めされた多凹部試料カートリッジ400を示す断面図である。試料カートリッジ400は、試料を保持するための凹部430を画定する膜フレーム又は膜フレーム構造体420を含む。各試料カートリッジ430は、吊り下げ軟性膜440であって、その上で、試料が、膜フレーム420に画定された試料凹部430内に配置される吊り下げ軟性膜440を含む。軟性膜440は、試料側405及び反対のセンサ側415を備えている。センサ表面410は、広視野NVダイヤモンド磁気イメージングセンサ又は他のセンサ表面でよく、センサ基板412上に位置決めされた1つ以上のセンサ410を含んでいる。スペーサ425が、センサ表面410に並んでセンサ基板410上に設けられており、膜フレーム420を位置決めし且つ空気圧作動に先だって軟性膜440及び膜フレーム420がセンサ表面412に接触するのを防止する。センサ表面410は、図4Aに示したように、スペーサ425の高さの下方に作製したり、スペーサ425と同じ高さにしたり、又は軟性膜440を破裂させない高さまでスペーサ425の上方に突出させてもよい。
図4Aにも示したように、センサ基板412上に設けられたガスケット435は、センサ基板412を試料カートリッジ400の周辺部でシールする。試料カートリッジ400は、ポンプ管路450のポートを含む。吸引力がポンプ管路450によって印加され軟性膜440のセンサ側415を排気すると、試料側面405とセンサ側415との間の差圧が軟性膜440の両側に形成され、それをセンサ表面410により近い位置まで変位させることになる。この空気圧作動は、センサ表面410と試料430との間の隔離距離をイメージング視野全体にわたって最小化する。さらに、この作動方法は、軟性膜440をセンサ表面410に形状一致させることができ、且つセンサ表面410上での軟性膜440及び膜フレーム420の不完全な位置決めがあればそれに対応する。図4Bは、それぞれ8枚、24枚、及び96枚の軟性膜440を含む試料カートリッジ400A、400B、及び400Cの平面図を示す。
図4A及び4Bに示した実施形態では、ポンプ管路450及びガスケット435は、試料カートリッジ400の周辺部に配置されている。別の実施形態では、図5Aに示したように、ポンプ管路550はセンサ基板512に組み入れられており、ガスケット535は、スペーサ525と並んで膜フレーム又は膜フレーム構造体520の周囲でセンサ基板512をシールするこの実施形態は、試料カートリッジ500A、500B、及び500Cの図5の平面図で示したそれぞれ8枚、24枚、及び96枚の軟性膜540を備えることができる試料カートリッジ500の１枚のみの軟性膜540を作動させることができ、他の膜540が測定されるまでこれらには作動の影響を及ぼさないようにする。このアプローチは、真空シールに要する真空チャンバ容積、ガス流動、接触面を最小化することもできる。図5Aは、さらに、センサ表面510と、試料530と、軟性膜540の試料側505及びセンサ側515とを示している。
図6A-6Fは、1つ以上の実施形態による図3Aに示した単一の試料凹部に関する空気圧作動の概略的順序の一例を図示する。明確性のため、図3Aの最初に導入又は修正された要素のみが図6A-6Fで示されている。工程は次の通りである：(1)試料330が軟性膜340上に装填される(図6Aに示したように)。(2)膜フレーム320が真空チャンバガスケット335に接触するよう移動され、センサ基板312とシールを形成する(図6Bに示したように)。軟性膜340は、試料側305を覆うと共に軟性膜340のセンサ側315から試料側305をシールする。スペーサ325は、センサ表面310に並んでセンサ基板312上に設けられており、空気圧作動に先だって、軟性膜340及び膜フレーム320がセンサ表面310に接触するのを防止する。(3)真空チャンバは、ポンプ管路350によってポンピングされることで排気され、軟性膜340の両側で発生する差圧が、それをセンサ表面310により近い位置まで変位させる(図6Cに示したように)。この変位は、軟性膜340の中心において、膜フレーム320から50 μmなどの100 μmの距離までとすることができる。(4)十分な差圧があれば、軟性膜340は変位して、測定視野を含む領域にわたってセンサ表面310と接触する(図6Dに示したように)。(5)センサによる測定の後、真空チャンバは通気させて差圧を除去し、軟性膜340を弛緩させて低変位状態に復帰させる(図6Eに示したように)。(6)膜フレーム320はセンサから離れる方向に持ち上げられて真空チャンバのシールを解き、新たな試料凹部がセンサと連結できるようにする(図6Fに示したように)。
図7は、1つ以上の実施形態に従った、センサ表面710の上方に試料カートリッジキャップ760を含んだ試料カートリッジ700を示す断面図である。試料カートリッジキャップ760は、センサ710から放射される光に対して透明なウィンドウ765を含む。膜フレーム又は膜フレーム構造体720が、軟質膜740と共に試料を保持するための凹部730を画定する。図7は、カートリッジ700内に単一の凹部を示す一方で；図8A及び9Aは、後述する多凹部試料カートリッジ800及び900をそれぞれ示す。
図7を再び参照すると、ポンプ管路750を介して試料側705を加圧することで形成される軟性膜740の試料側705とセンサ側715との間の差圧によって、軟性膜740を変位させることができる。正圧を軟性膜740の試料側705に印加すると、大気圧の数倍の差圧が実現でき、最大の膜変位が発生する。試料を試料凹部730に装填した後、試料カートリッジキャップ760を、膜フレーム720の周辺部に沿ってガスケット735に設置してシールを形成する。次に、試料凹部730を含む閉鎖領域は加圧され、軟性膜740をセンサ表面710により近い位置まで変位させる。スペーサ725が、センサ表面710に並んでセンサ基板712上に設けられており、膜フレーム720を位置決めし且つ空気圧作動に先だって軟性膜740及び膜フレーム720がセンサ表面712に接触するのを防止する。センサ表面710は、図7に示したように、スペーサ725の高さの下方に作製したり、スペーサ725と同じ高さにしたり、又は軟性膜740を破裂させない高さまでスペーサ725の上方に突出させてもよい。
図8Aは、1つ以上の実施形態に従った、センサ表面810の上方に試料カートリッジキャップ860を含んだ多凹部試料カートリッジ800を示す断面図である。試料カートリッジキャップ860は、センサ810から放射される光に対して透明なウィンドウ865を含む。膜フレーム又は膜フレーム構造体820が、試料を保持するための凹部830を画定する。各試料カートリッジ830は、吊り下げ軟性膜840であって、その上で、試料が、膜フレーム820に画定された試料凹部830内に配置される吊り下げ軟性膜840を含む。軟性膜840は、試料側805及び反対のセンサ側815を備えている。センサ表面810は、広視野NVダイヤモンド磁気イメージングセンサ又は他のセンサ表面でよく、センサ基板812上に位置決めされた1つ以上のセンサ810を含んでいる。スペーサ825が、センサ表面810に並んでセンサ基板812上に設けられており、膜フレーム820を位置決めし且つ空気圧作動に先だって軟性膜840及び膜フレーム820がセンサ表面810に接触するのを防止する。センサ表面810は、図8Aに示したように、スペーサ825の高さの下方に作製したり、スペーサ825と同じ高さにしたり、又は軟性膜840を破裂させない高さまでスペーサ825の上方に突出させてもよい。
図8Aにさらに示されているように、試料カートリッジキャップ860の周辺部のガスケット835が、膜フレーム820を試料カートリッジキャップ860の周辺部に沿ってシールする。試料カートリッジ800は、ポンプ管路850のポートを含む。圧力がポンプ管路850を介して印加され軟性膜840のサンプル側805を加圧すると、試料側面805とセンサ側815との間の差圧が軟性膜840の両側に形成され、それをセンサ表面810に近い位置まで変位させることになる。この空気圧作動は、センサ表面810と試料830との間の隔離距離をイメージング視野全体にわたって最小化する。さらに、この作動方法は、軟性膜840をセンサ表面810に形状一致させることができ、且つセンサ表面810上での軟性膜840及び膜フレーム820の不完全な位置決めがあればそれに対応する。図8Bは、それぞれ8枚、24枚、及び96枚の軟性膜840を含む試料カートリッジ800A、800B、及び800Cの平面図を示す。多凹部試料カートリッジ800の膜の一部のみが1つ以上のセンサに配置されていても、すべての膜は一緒に撓ませてもよい。この場合は、他の膜はセンサ表面に接触することなく変位されることになる。
別の実施形態では、図9Aに示したように、多凹部カートリッジ900の2つ以上の試料凹部930を、別々のガスケット935又は同一ガスケット935の別々の部分でシールして、別個の閉鎖領域を形成できる。各閉鎖領域は、試料カートリッジキャップ960を通る別々のポンプ管路950により他から独立して加圧でき、これが各個別の軟性膜の変位サイクルの数を最小限にする(図8A及び8Bの実施形態と比較して)。図9Aは、センサ基板上のセンサ表面910と、スペーサ925と、膜フレーム又は膜フレーム構造体920と、軟性膜940の試料側905及びセンサ側915と、センサ910から放射される光に対して透明なウィンドウ965とを示す。図9Bは、それぞれ8枚、24枚、及び96枚の軟性膜940を含む試料カートリッジ900A、900B、及び900Cの平面図を示す。
図10A-10Fは、1つ以上の実施形態による図7に示した単一の試料凹部に関する空気圧作動の概略的順序を図示する。明確性のため、図7の最初に導入又は修正された要素のみが図10A-10Fで示されている。工程は次の通りである：(1)試料730が軟性膜740上に装填される(図10Aに示したように)。(2)試料カートリッジキャップ760が試料カートリッガスケット735に接触するよう移動されてシールを形成し、シールされた試料カートリッジ700がセンサ710近傍位置に移動される(図10Bに示したように)。軟性膜740は、試料側705を覆うと共に軟性膜740のセンサ側715から試料側705をシールする。スペーサ725は、センサ表面710に並んでセンサ基板712上に設けられており、空気圧作動に先だって、軟性膜740及び膜フレーム720がセンサ表面710に接触するのを防止する。(3)気体(空気又は窒素のような)をガス管路750に加えることによって試料カートリッジ700が加圧され、軟性膜740の両側で発生する差圧が、それをセンサ表面710により近い位置まで変位させる(図10Cに示したように)。この変位は、軟性膜740の中心において、膜フレーム720から50 μmなどの最大100 μm離れた距離とすることができる。(4)十分な差圧があれば、軟性膜740は変位して、測定視野を含む領域にわたってセンサ表面710と接触する(図10Dに示したように)。(5)センサによる測定の後、試料カートリッジ700は通気させて差圧を除去し、軟性膜740を弛緩させて低変位状態に復帰させる(図10Eに示したように)。(6)膜フレーム700はセンサから離れる方向に持ち上げられて、新たな試料凹部がセンサと連結できるようにする(図10Fに示したように)。
1つ以上の実施形態による膜は、薄く、柔軟で、弾性があり適度な差圧で十分に変位し且つ試料に対して不浸透性とすべきであり、試料がこの膜にしみ通ってセンサ表面に接触しないようにする。センサと試料との間の距離は少なくとも膜厚分はあるから、薄い膜を使用することは膜の存在による感知性能の有意な低下を防止する。膜の性能が最適化されるのは、膜がセンサの空間分解能に比べて薄く、測定値の信号の大きさがわずかにしか影響されない程度に薄い場合である。例えば200 nmなど30 nmと500 nmとの間の範囲の厚さなど、1 μm未満の膜厚であれば多くの場合はこれらの目標を達成できる。
1つ以上の実施形態による膜は、試料の装填時に、センサ表面への作用時に、センサ表面からの除去時に、又は試料の移送及び測定過程における他の工程時に、破裂しないよう十分に堅牢にすべきである。十分に堅牢にするには、膜は、空気圧作用を可能とするのに必要で且つ試料測定の良好な信号強度及び空間解像度を保証するのに必要以上に薄くすべきではない。
様々な組成の独立式(freestanding)薄膜を製造する多くの技術が存在する。膜は、物理蒸着法、化学蒸着法、低圧化学蒸着法、プラズマ増強化学蒸着法、原子層堆積法、化学浴析出法、化学溶液堆積法、スピンコーティング、浸せきコーティング、蒸着、分子線エピタキシー、スパッタリング、メッキ、又は電気メッキなどの工程を用いて支持面上に付着させればよい。独立式膜を製造するには、先ず膜が支持面上に付着又は形成され、次にそこから取り外され、最終的に、膜の独立式部分を囲む領域で膜を機械的支持するのに適したフレームに取り付ければよい。この膜は、圧力を印加(加圧)することで、加熱又は冷却することで、又は他の方法によってフレームに化学的に接合できる。独立式膜を製造する代替方法は、膜が付着又は形成された支持面の1つ以上の部分を除去し、1つ以上の領域で膜を独立式状態としておき、残りの支持面が膜フレームを形成するようにすることを含む。支持面の幾つかの部分は、ウエットエッチング、プラズマエッチング、反応性イオンエッチング、スパッタエッチング、イオンミリング、又は他の方法で除去すればよい。
1つ以上の実施形態による適切な膜材料は、窒化ケイ素、結晶性ケイ素、二酸化ケイ素、無定形炭素、グラフェン、ベリリウムを含む金属、ホルムバール、マイラー、エトノム(Etnom)、ザイシーン(Zythene)、ポリプロピレン、ポリイミド(カプトン)、プロリーン、及びウルトラポリエステルを含む重合体、炭素ナノチューブ若しくは窒化ホウ素ナノチューブを含む重合体、又は多くの材料を多層として含む層状複合材料を含むが、それらに限定されない。
薄い長方形膜をその中心において距離dで撓ませるのに必要な差圧Pは、内部引張り応力及び膜応力からの寄与を含む次の式で記述できる：
Figure 2023052167000002
上記式で、t及びaはそれぞれ膜厚及び膜の幅の半分であり、σは内部引張り応力で、Eはヤング係数、C1及びC2は膜の幾何学形状及びポアソン比νに依存する定数である。参照して本明細書に援用するTabata, O., Kawahata, K., Sugiyama, S., and Igarashi, I., 複合長方形膜の荷重撓みを用いた薄膜の機械的特性測定(Mechanical property measurements of thin films using load-deflection of composite rectangular membranes), Sensors and Actuators 20, 135-141 (1989)を参照のこと。膜組成の一定の選択に関しては、実用的な差圧において適切な膜変位を保証するため膜の幾何学的形状を調節できる。
1つ以上の実施形態によれば、図11A及び11Bに示したように、軟質膜1140は、軟質膜1140よりも強固な膜支持メッシュ1145を加えることにより強化できる。膜支持メッシュ1145が、膜フレーム又は膜フレーム構造体1120の試料側1105に使用される場合、反対側(センサ側1115)はセンサと密着するため平滑状態を維持する(図示しない)。膜支持メッシュ1145は試料測定に干渉することがあり、膜支持メッシュ1145の開放領域においてのみ測定可能である。1つ以上の実施形態によれば、膜支持メッシュ1145は、膜フレーム1120と同じ材料で作製できる。独立式膜を作製するにあたって、膜1140がその上に付着又は形成された支持面をエッチングにより不完全に除去して膜支持メッシュ1145を残すことで、膜支持メッシュ1145を作製できる。別の実施形態では、膜支持メッシュ1145は膜の作製後に別個に付着でき、さらに、適切な空間分解能及び厚さを持つよう付着可能な金属、酸化物、半導体、又は他の非晶質材料若しくは結晶質から構成できる。このメッシュは開放領域を備えており、異なる材料から構成でき、このメッシュは膜より厚くしても、なお差圧下で適切な変位が実現できる。
1つ以上の実施形態よれば、100 kPa未満の差圧を、軟性膜に、当該軟性膜の試料側への圧力として又は当該軟性膜のセンサ側への真空として印加できる。後者では試料カートリッジの上部を、イメージングシステムの光路に干渉する可能性があるキャップでシールする必要はないが、上述したように、試料カートリッジキャップは、センサから放射される光を撮像するのに適したウィンドウを含んでいる。1つ以上の実施形態よれば、0.1-50 kPaの圧力範囲が、室圧の変動に対する敏感性を避けるに十分な差圧を提供でき、さらに単純で安価な真空ポンプ装置で容易且つ迅速に製造できる。1つ以上の実施形態によれば、1-10 kPaの圧力範囲は、(膜の変位でなく膜フレームの撓みを最小限にする)膜フレーム構造体における低力平衡状態をもたらし、監視及び制御目的で正確な圧力測定を容易にする。
1つ以上の実施形態によれば、100 kPaを上回る差圧を膜の試料側に印加してもよい。1つ以上の実施形態によれば、加圧されたチャンバを、膜の試料側が当該加圧されたチャンバの内部となりセンサが当該チャンバの外部となるように、形成できる。この実施形態では、チャンバ圧力がチャンバ外部の大気圧を上回って増大すると、膜は差圧下でセンサの方へ変位する。100-1,000 kPaの差圧を印加することで、膜破損に至る前に印加できる最大差圧での最大変位を含む大きな膜変位を達成できる。真空チャンバを膜のセンサ側とした状態で差圧を印加することに比べ、加圧チャンバで差圧を印加すると堅い膜であっても適切な変位を発生できる。大きな厚さ、小さい横方向寸法、高ヤング係数、高引張り応力、膜支持メッシュの使用、又は他の理由で、膜を堅くできる。
1つ以上の実施形態によれば、図12A-12Dに示したように、アッセイを実行する際にセンサと共に使用するカートリッジカセット1200は、2つ以上の開口部を備えた膜フレームキャリア1260と、膜フレームキャリア1260の一方側に固定された膜フレーム構造体1220(図12B及び12Cに示す)とを含み、膜フレーム構造体1220は、図12A及び12Cに示したように2つ以上の開口部を含み、それぞれは、膜フレームキャリア1260の異なる開口部と少なくとも部分的に一致している。カートリッジカセット1200は、2枚以上の軟性膜1240をさらに含み、それぞれが膜フレーム構造体1220の2つ以上の開口部の異なる1つを覆い且つシールして2つ以上の試料凹部1230を画定するものであり、各軟性膜1240は、試料を支持する試料側1205及び反対のセンサ側1215を備えており、各軟性膜1240は、膜フレーム構造体1220から離れる方向に変位できるよう構成且つ配置されており、軟性膜1240の試料側1205とセンサ側1215との間の差圧下で、試料がセンサのセンサ表面1210(図12Dに示した)により近い位置まで移動される。図12Aは、多数の試料を処理するよう構成された、NVダイヤモンドセンサなどのセンサと連結するカートリッジカセット1200に実装された96枚の膜1240のアレイを示す。カートリッジカセット1200は、図12Aに示したように、カートリッジカセットカバー1270及びカートリッジカセットベース1280を含むことによって試料の清潔さを保証するよう設計されている。カートリッジカセットカバー1270及びカートリッジカセットベース1280は、成形ポリカーボネートなどの生物試料の処理に適合した任意の材料で製造すればよい。
膜フレームキャリア1260は、膜フレーム構造体1220に、これら2つの部品を接合するのに適した任意の接着剤を使用して固定される。この接合層は、二液性エポキシ(例えば、ヘンケル社から市販されているMASTERBONDなど)、加熱活性化接着剤(例えば、日東)、アクリル層などの結合剤(例えば、3M)、又はエポキシ接着剤(例えば、ヘンケル社のMASTERBOND)で強化若しくはそれを注入した高分子布地で製造できる。この工程の一例では、20 μmと600 μmとの間の厚さを備えた接合層を先ず膜フレームキャリア1260に取り付け又は接着できる。この接合層は、膜フレームキャリア1260内に開口部を設けるため事前形成又は事前切断して、膜フレーム構造体1220の膜層の上方にあるキャビティと位置合わせ且つアクセス可能としてもよい。位置合わせ装置又は位置合わせ治具を用いて、膜フレーム構造体1220を試料凹部(96個の凹部)位置に位置合わせし、膜フレームキャリア1260に既に組み付けられている接合層に押圧できる。その後、熱及び圧力を組み合わせることで接合でき、これにより膜フレーム1220と膜フレームキャリア1260とが適切に接触し、許容可能な平行度を備え、一体接合が形成されることを保証できる。この加熱を行うには、膜フレーム構造体1220を定位置に保持する位置合わせ治具の温度を上げるか、又は位置決め治具、膜フレーム構造体1220、及び膜フレームキャリア1260を含むすべての構成要素をオーブンなどの対流加熱システムで加熱すればよい。この接合工程は、典型的には35 °Cと180 °Cとの間の範囲の温度で達成できる。
膜フレームキャリア1260は、1 mmなどの0.25 mmと5 mmとの間の範囲の厚さを備えたアルミナなどの非磁性で不浸透性の硬質材料製とすることができる。軟性膜1240は、窒化ケイ素軟性膜、結晶性ケイ素軟性膜、二酸化ケイ素軟性膜、無定形炭素軟性膜、グラフェン軟性膜、窒化ホウ素軟性膜、金属性軟性膜、又はポリマー軟性膜の1つでよい。軟性膜1240は、試料と相互作用するように試料側で機能化できる。幾つかの実施形態では、軟性膜1240は、例えば200 nmなど30 nmと500 nmとの間の範囲の厚さを備えた窒化ケイ素軟性膜1240でよい。膜フレーム構造体1220は、軟性膜1240の試料側1205で軟性膜1240上に膜支持メッシュをさらに含むことができ、これは図11A-11Bで示し且つ上述した膜支持メッシュ1145に似ている。幾つかの実施形態では、軟性膜1240は、軟性膜1240の中心において、膜フレーム構造体1220から50 μmなどの最大100 μm離れた距離まで変位できる。幾つかの実施形態よれば、軟性膜1240は、軟性膜1240の試料側1205とセンサ側1215との間の差圧下で、センサ表面1210に接触するように膜フレーム構造体1220から離れる方向に変位できる。一定の実施形態では、軟性膜のセンサ側の圧力は大気圧未満とすることができ、差圧は、0.1 kPaと50 kPaとの間、又は1 kPaと10 kPaとの間などの0.1 kPaと100 kPaとの間の範囲でよい。幾つかの実施形態では、図12Eで示したように、カートリッジカセット1200は、膜フレーム構造体1220及び膜フレームキャリア1260の上に被さるよう構成且つ配置された試料カートリッジキャップ1262をさらに含み、試料カートリッジキャップ1262は、各軟性膜1240の少なくとも一部の上方にウィンドウ1264を含んでいる。これら実施形態の幾つかでは、この試料カートリッジキャップは、複数の軟性膜の上方に複数のウィンドウをさらに含むことができる。一定の実施形態では、試料カートリッジキャップは、軟性膜1240の試料側1205を、100 kPaと1000 kPaとの間などの0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲の差圧まで加圧するための気体入口1250をさらに含むことができる。図12Eは、さらに、ガスケット1235と、試料凹部1230と、センサ1210を囲むスペーサ1225と、センサ基板1212とを示している。
図12A-12Cを再び参照すると、カートリッジカセット1200は、膜フレームキャリア1260の上に被さるオプションの取り外し可能ピペットガイド1265を含む。取り外し可能ピペットガイド1265は、成形ポリカーボネートなどの生物試料処理に適合した任意の材料で製造すればよい。図12B及び12Cで示したように、ピペットガイド1265は、図12Cに示すように試料を試料凹部1230内に送出する試料装填ピペット1290の隆起1285に係合するよう構成されたシェルフ1275を含む。適切な隆起を備えた試料装填ピペットは市販されている。例としては、Axygen Part No. TF-L-R-S 420、(ニューヨーク州コーニング所在)がある。シェルフ1275は、成形又は他の工程でピペットガイド1265に形成される。取り外し可能ピペットガイド1265によって、ピペット先端1290と軟性膜1240との間の一定距離での反復可能な位置決めが保証される。従って、取り外し可能ピペットガイド1265は、軟性膜1240の保全性を保証し、作業者によるカートリッジカセット1200の作業性を向上させる。図12Bに示したように、さらに、取り外し可能ピペットガイド1265は、膜フレームキャリア1260と、膜フレーム構造体1220と、軟性膜1240とをカートリッジカセットベース1280に輸送時に固定して、このアセンブリの保全性を向上させる、膜フレームキャリア押さえ具1245をオプションで含む。カートリッジカセット1200は、単一ピペッター、多チャンネルピペッター、及び標準的な研究室自動化機器と連結するよう設計されている。
1つ以上の実施態様では、図13A及び13Bに示したように、センサシステムは、センサ表面1310を備えたセンサと、1枚以上の軟性膜1340及び膜フレーム又は膜フレーム構造体1320を含んだ試料カートリッジ1301であって、膜フレームは、1枚以上の軟性膜1340により覆われた1つ以上の開口部を含み、1つ以上の試料を保持する1つ以上の凹部1330を画定し、当該軟性膜は試料を保持する試料側1305と反対のセンサ側1315とを備えており、試料カートリッジ1301はセンサシステム1300に取り外し可能に挿入でき、軟性膜1340のセンサ側1315がセンサ表面1310の上方に位置決めされ且つそれに対向する、試料カートリッジと、試料がセンサ表面1310により近い位置まで移動されるように、作動させると軟性膜1340をセンサ表面1310の方へ変位可能な変位機構(後述する)と、センサ1310から放射される光を検出する光学イメージングシステム1302とを含む。一定の実施形態では、この変位機構は、軟性膜1340の試料側１305とセンサ側1315との間に差圧を発生させるよう構成且つ配置でき、各軟性膜1340は、センサ表面1310に接触するように膜フレーム1320から離れる方向に変位可能に構成且つ配置できる。幾つかの実施形態よれば、軟性膜1340は、軟性膜1340の試料側1305とセンサ側1340との間の差圧下で、センサ表面1310に接触するように膜フレーム1320から離れる方向に変位可能となるよう寸法決めできる。一定の実施形態では、センサ表面1310は、窒素-空孔(NV)ダイヤモンドセンサ表面1310でよく、光学イメージングシステム1302は、NVダイヤモンドセンサ表面1310から放射される蛍光を撮像する。図13Bは、多数の試料を処理するよう構成された、光学系1302と連結する試料カートリッジ1301に実装された8枚、24枚、又は96枚の膜1340などの、膜1304のアレイを示す。図13A及び13Bに示したように、一側面では、センサシステム1300は、膜フレーム1320に固定された膜フレームキャリア1360も含んでいる。膜フレームキャリア1360は、膜フレームキャリア1260を膜フレーム構造体1220に固定するための上述したものと同様の材料及び方法を用いて膜フレーム1320に固定されている。膜フレームキャリア1360は、1 mmなどの0.25 mmと5 mmとの間の範囲の厚さを備えたアルミナなどの非磁性で不浸透性の硬質材料製とすることができる。軟性膜1340は、窒化ケイ素軟性膜、結晶性ケイ素軟性膜、二酸化ケイ素軟性膜、無定形炭素軟性膜、グラフェン軟性膜、窒化ホウ素軟性膜、金属性軟性膜、又はポリマー軟性膜の1つでよい。軟性膜1340は、試料1330と相互作用するように試料側1305で機能化してもよい。幾つかの実施形態では、試料カートリッジ1301は、軟性膜1340の試料側1305で軟性膜1340上に膜支持メッシュをさらに含むことができ、図11A-11Bで示し且つ上述した膜支持メッシュ1145に似ている。幾つかの実施形態では、軟性膜1340は、例えば200 nmなど30 nmと500 nmとの間の範囲の厚さを備えた窒化ケイ素軟性膜1340でよい。幾つかの実施形態では、軟性膜1340は、軟性膜1340の中心において、膜フレーム1320から25 μm又は50 μmなどの最大で100 μm離れた距離まで変位できる。幾つかの実施形態よれば、軟性膜1340は、軟性膜1340の試料側1305とセンサ側1315との間の差圧下で、センサ表面1310に接触するように膜フレーム1320から離れる方向に変位できる。この差圧は、100 kPaと1000 kPaとの間などの、0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲でよい。
図13A及び13Bに示したように、一態様では、膜フレームキャリア1360は、NVダイヤモンドセンサ表面1310から放射される蛍光を撮像する光学系1302の光学素子1303周りに配置された軟性ブラダー1365に取り外し可能に係合し、それと共にシールを形成する。軟性ブラダー1365は、軟性膜1340の試料側1305を加圧するための気体入口1370を含む。軟性ブラダー1365は、光学素子1303が膜フレームキャリア1360に対して下方に押圧される際に気密シールを形成するのに十分に弾性的である様々な比較的低いデュロメーターゴムコンパウンド、注型ウレタン、又は射出成形熱可塑性樹脂から形成されている。スペーサ1325が、、センサ表面1310に並んでセンサ基板1312上に設けられており、膜フレーム1320を位置決めし且つ空気圧作動に先だって軟性膜1340及び膜フレーム1320がセンサ表面1310に接触するのを防止する。センサ表面1310は、図13Aに示したように、スペーサ1325の高さの下方に作製したり、スペーサ1325と同じ高さにしたり、又は軟性膜1340を破裂させない高さまでスペーサ1325の上方に突出させてもよい。図13Bに示したように、光学系1302は、さらに、試料カートリッジ1301が配置されていないときにセンサ表面1310に清浄な空気又は窒素を吹きかける除塵チューブ1375を含む。
図14で示したように、別の側面では、センサシステム1400は、膜フレーム又は膜フレーム構造体1420及び膜フレームキャリア1460の上に取り外し可能に位置決めされた試料カートリッジキャップ1462を含み、試料カートリッジキャップ1462は、膜フレーム1420及びガスケット1435と共にシールを形成し、軟性膜1440及び試料凹部1430の少なくとも一部の上方にウィンドウ1464を含んでいる。幾つかの実施形態では、この試料カートリッジキャップは、複数の対応するウィンドウを複数の軟性膜上にさらに含むことができる。試料カートリッジキャップは、軟性膜1440の試料側1405を加圧するための気体入口1450をさらに含む。幾つかの実施形態では、この差圧は、100 kPaと1000 kPaとの間の範囲などの、0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲でよい。膜フレームキャリア1460は、96枚の膜のような複数の膜1440を含むことができる。特定の実施形態では、膜フレームキャリア1460は、1 mmなどの0.25 mmと5 mmとの間の範囲の厚さを備えたアルミナ製とすることができる。図14は、スペーサ1425間で、センサ基板1412上に位置決めされたNVダイヤモンドセンサ表面1412から放射される蛍光を撮像する光学イメージングシステム1402の光学素子1403も図示している。
図14に示した試料カートリッジキャップ1462を上回る図13Aに示した軟性ブラダー1365の利点は、試料カートリッジキャップ1462が、光学素子1403に加えてウィンドウ1464を含ことである。付加的なウィンドウ1464は、上述したように、センサから放射される光に対して透明だが画質を低下させることがある。さらに、軟性ブラダー1365を光学素子1303と一体化すると、センサシステム1300の複雑性が低下する。
1つ以上の実施態様では、図15A及び15Bに示したように、アッセイを実行する方法1500の一例は、試料を試料カートリッジの試料凹部内に付着させる段階1510であって、試料凹部は、軟性膜と、当該軟性膜によってシールされる開口部を備えた膜フレーム又は膜フレーム構造体とによって画定され、前記軟性膜は、前記試料を支持する試料側と反対のセンサ側とを備える、付着させる段階1510と、軟性膜のセンサ側がセンサ表面に対向するように、試料カートリッジをセンサ表面の上方に位置決めする段階1520と、試料がセンサ表面により近い位置まで移動されるように、センサ表面に向かって軟性膜を変位させる段階1530と、試料がセンサ表面により近い位置に配置されたときに、光学イメージングシステムを用いてセンサから放射される蛍光を撮像する段階1540とを含む。幾つかの実施形態では、方法1500は、試料と相互作用するように軟性膜の試料側を機能化する段階1501をさらに含むことができる。特定の実施形態では、軟性膜を変位させる段階1530は、軟性膜を、軟性膜の中心において、最大で50 μmなどの100 μmの距離まで変位する段階1530を含むことができる。幾つかの実施形態では、軟性膜を変位させる段階1530は、軟性膜を変位させてセンサ表面に接触させる段階1531を含むことができる。特定の実施形態では、図15Bに示したように、軟性膜を変位させる段階1530は、軟性膜の試料側とセンサ側との間に差圧を発生させる段階1532を含むことができる。幾つかの実施形態では、発生させる段階1532は、軟性膜のセンサ側を排気する段階1533を含むことができる。幾つかの実施形態では、この差圧は、0.1 kPaと50 kPaとの間又は1 kPaと10 kPaとの間などの、0.1 kPaと100 kPaとの間の範囲でよい。これら実施形態のうちの幾つかでは、軟性膜のセンサ側を排気する段階1533は、膜フレームの周囲に沿ってシールを形成するため、膜フレームをガスケットに係合させる段階1534を含むことができる。幾つかの実施形態では、発生させる段階1532は、軟性膜の試料側を加圧する段階1536を含むことができる。これら実施形態の幾つかでは、この差圧は、100 kPaと1000 kPaとの間などの、0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲でよい。軟性膜の試料側を加圧する段階1536は、試料カートリッジキャップを膜フレームの上方に位置決めして1538膜フレームと共にシールを形成する段階1536を含むことができ、試料カートリッジキャップは、軟性膜の少なくとも一部を覆うウィンドウを含む。他の特定の実施形態では、軟性膜の試料側を加圧する段階1536は、軟性ブラダーを試料カートリッジに取り外し可能に係合させて1539試料カートリッジと共にシールを形成する段階を含むことができ、軟性ブラダーは光学イメージングシステムの光学素子の周りに配置されている。
窒化ケイ素膜 1つ以上の実施形態によれば、窒化ケイ素を使用すれば、大量生産用の標準的な半導体製造技法を使って頑丈な膜を製造できる。簡潔に言えば、窒化ケイ素の薄膜は、低圧化学蒸着法(LPCVD)を用いてシリコンウエハ上に蒸着させることができる。参照して本明細書に援用するGrant, A. W., Hu, Q.-H., and Kasemo, B., ナノ加工された構造体の透過型電子顕微鏡ウィンドウ(Transmission electron microscopy windows for nanofabricated structures)、Nanotechnology 15, 1175-1181 (2004);及びCiarlo, D. R.,生物医学的微小デバイスの窒化ケイ素の薄型ウィンドウ(Silicon nitride thin windows for biomedical microdevices)、Biomed. Microdevices 4, 63-68 (2002)を参照のこと。この蒸着法は、窒化ケイ素膜の残留応力が減少するよう最適化できる。このシリコンウエハの裏面は、所望の膜及びフレーム幾何学形状を画定するため、リトグラフ式にパターン形成し、続いて(100)ケイ素結晶方向に沿って異方性方向にエッチングされる。この方法からは、54.7°の四面角α (図3Aに示した)の半分で傾斜した縁部を備えたケイ素フレームにより支持された独立式膜が得られる。図3Bは、1つ以上の実施形態による、ケイ素膜フレーム320における1 μm厚の2 mm × 2 mmの窒化ケイ素膜340の写真である。
本明細書では変位又は作動としても表される窒化ケイ素膜の強度及び撓みは、膜応力の理論モデル(式1)及び加工膜との比較を用いて研究されている。参照して本明細書に援用する、Tabata, O., Kawahata, K., Sugiyama, S., and Igarashi, I., 複合長方形膜の荷重撓みを用いた薄膜の機械的特性測定(Mechanical property measurements of thin films using load-deflection of composite rectangular membranes), Sensors and Actuators 20, 135-141 (1989)、及びMaier-Schneider, D., Maibach, J., and Obermeier, E. A., 正方形膜の荷重撓の新たな解析解(New Analytical Solution for the Load-Deflection of Square Membranes.) J. Microelectromechanical Syst. 4, 238-241 (1995)を参照のこと。ν = 0.25である正方形膜に関して、C1及びC2はそれぞれ概ね3.45及び2.48である。図16A、 16B、及び16Cは、式1を用いて、それぞれ100 nm、300 nm、及び1000 nmの膜厚さtに関する差圧の関数としての膜撓みのグラフを示す。これら3列は、膜の幅の半分a(すなわち膜の横方向寸法は2aである)の3つの異なる値(0.5 mm、1.5 mm、及び5.0 mm)に関するグラフを示す。各グラフの3本の線は、内部引張り応力σの3つの異なる値(σ1 = 0 MPa、σ2 = 200 MPa、σ3 = 500 MPa)に対応する。膜の他の幾何学的形状(円形、長方形等)も、修正した定数C1及びC2を用いて似た撓みを示す。内部引張り応力σは製造工程に依存し、200 MPa以上の精度で0 MPaから1500 MPaまでの範囲で設計できる。この応力は負となることもあり(すなわち、圧縮応力)、これが膜表面を畳んで波しわを生じさせることがある。正の引張り応力は、差圧がない状態では、より平坦で滑らかな膜を実現できる。図16A、16B、及び16Cに示したように、σ = 200 MPa以下などの低い引張り応力では、低い差圧で膜の撓みがより大きくなる。
膜の幾何学的形状は膜の形状、横方向の寸法、及び厚さを含み、これらは所与の測定に合わせて調節できる。膜の横方向寸法は、測定視野の寸法によって決定できる。膜は、撮像される視野よりも大きくでき、視野がフレームの侵入によって減少せず、センサに接触しない膜の周囲の部分によっても減少しないようにする。横方向寸法が0.1 mmと30 mmとの間の範囲の窒化ケイ素膜を用いて、広範囲の視野寸法に対応できる。大型の膜(例えば、視野に対応するのに必要な寸法より横方向寸法が大きい膜)を用いて、図16A-16Cに示したように、膜の撓みを増大させることができる。
代替的には、最小寸法又は小型の膜を用いて、撓んだ膜によるセンサ表面以外の構造体への接触を回避できる。例えば、横方向寸法が2 mm × 2 mmである正方形のNVダイヤモンドセンサについて考える。この場合は、この膜は2 mm未満の横方向寸法を備えるよう作製でき、適切に位置決めした際に、破損に至るようなセンサの縁部又は角への撓んだ膜による接触を防ぐことを保証する。
膜の形状は、測定視野に対しても調節できる。幾つかの膜製造技術では、特定の形状の製造はより容易であり、固有の応力若しくは均一性などのより有利な特性を備えた膜を製造でき、又は測定視野により適した膜撓みプロファイルが得られる。結晶性ケイ素ウエハ膜フレーム上に作製された窒化ケイ素膜の代表的な実施形態では、膜製造に使用される異方性製造工程は、円形ウィンドウでなく正方形又は長方形ウィンドウに好都合となることがある。
膜の厚さを調節することによって、膜の形状、横方向の寸法、及び材料が測定の必要性に適していると独立して判断された場合は、適切な差圧(式1)下で適切な撓みを達成できる。
ケイ素基板を取り除いて窒化ケイ素膜形状を作製するリソグラフィ工程は、8枚、24枚、96枚、又は任意枚数の膜を製造するよう単純に拡大できる。
試料移送手順の実例
1つ以上の実施形態によれば、試料移送軟性膜を用いた試料測定を次のように実行できる： 1. 1つ以上の試料のそれぞれは、試料移送軟性膜上に装填されて、各膜に1つの試料を設けた状態となる。単一の試料カートリッジには異なる試料凹部で多くの膜を設けることができ、多くの試料をカートリッジ内で一度に装填させることができる。試料は、液体懸濁液として装填させることができ、膜上で乾燥させることができる。 2. 試料カートリッジが測定機器内に設置される。 3. 試料カートリッジの試料凹部は、XYステージを適切な位置まで移動することによって、センサ上に位置決めされる。 4. 試料カートリッジを下降させて、ガスケットがカートリッジ周囲でセンサ支持基板に対してシールする。ガスケットが圧縮される際に、スペーサは膜及び膜フレームがセンサと接触することを防止し、膜とセンサとの間に約5-100 μmの小さなギャップを形成する。試料カートリッジとセンサとの間の空間は、試料移送膜とセンサとの間のギャップを含み、ここではこれを真空チャンバという。 5. 真空チャンバは、真空チャンバポンプ管路をポンピングすることによって部分的に排気できる。膜の両側の差圧は膜をセンサの方向に変位させることで、膜がセンサに接触する。この過程を本明細書では膜を作動させるという。真空チャンバ圧は、センサとの接触面積が測定視野より大きくなるほど低いが、膜の両側の差圧が、膜が破裂に至らない程度に低くならないように選択する。 6. 試料測定は、膜をセンサと接触した状態で、測定視野にわたって膜とセンサとの間の接触を維持できるように圧力を一定に維持して行う。 7. 測定後は、真空チャンバを通気すると、膜は弛緩して変位が最小の状態にまで復帰する。これは本明細書では膜の解放という。 8. 試料ステージは、試料カートリッジをセンサから垂直に離れる方向に平行移動させ、ガスケットシールを開放する。 9. 段階3-8を異なる試料凹部毎に繰り返す。
1つ以上の実施形態によれば、測定機器は多数のセンサを含むことができ、試料カートリッジの多数の試料凹部にある多数の試料移送膜が、単一の膜作動段階で同時に並行に多数センサと連結可能となる。作動段階の総数を少なくして膜を並行に作動させることで、測定機器及び試料移送膜作動装置の複雑さを低減し、個別の膜が作動される回数を減らして、膜の劣化又は破損の可能性を低下させることができる。多数のセンサに連結された多数の膜上の多数の試料は、連続的に1つずつ又は並行して同時に測定できる。
すべての試料が測定されると、試料カートリッジは測定機器から取り外し可能である。カートリッジは将来の測定のため保管し、且つ意図した測定に適した洗浄手順を用いることにより洗浄して試料を除去して新たな試料を装填させられるようにし、又は使い捨て1回使用試料カートリッジでは妥当だが廃棄処分できる。使い捨て試料カートリッジは、試料カートリッジの取り付け若しくは1つ以上の膜に支持された試料のセンサへの連結に関わるシーリングガスケット、イメージングウィンドウ、ポンプ管路又は他の構成要素を含むようにしてもよく、試料カートリッジのすべての構成要素が廃棄可能である。使い捨て試料カートリッジは、測定機器及び将来の測定機能を汚染、劣化、又はその他の様態で損なうことなく、測定機器の任意の部分又は構成要素から容易に分離できる。
試料装填手順の実例
膜及びセンサは、膜のセンサ表面への密着を妨げうる塵埃及び他の粒子が付着しないようにすべきである。1つ以上の実施形態によれば、図17Aに示したように、使用前に、試料カートリッジ1700は、汚染を防ぐために保護カバー1770A及びBを付けた状態して保管することができる。試料を装填させる際に、図17Aに図示した矢印で示されているように、軟性膜1740の試料側1705は保護カバー1770Aを除去することで露出され、試料を膜表面1740に装填できるようになる一方で、軟性膜1740のセンサ側1715は、図17Bに示したようにカバー1770Bで保護された状態のままである。試料カートリッジ1700が測定のため機器に挿入される直前又は挿入時に、図17Cに図示した矢印で示されているように、軟性膜1740のセンサ側1715は、保護カバー1770Bを除去することで最終的に露出される。他のアプローチも代替的又は付加的に使用して、センサ及び膜表面の埃を軽減し或いはそれ以外の様態でその清潔さを保証することもできる。これらには、空気の濾過、試料カートリッジが設置されていない時はセンサを含む測定機器領域で正圧を維持すること、静電力によって埃を軽減又は捕捉すること、空気又はガスジェットを使用して蓄積した埃を除去すること、及び溶剤を使用し又は使用しないでセンサを拭うことが含まれる。
1つ以上の実施形態によれば、磁性粒子又は他の磁性材料の液体懸濁液は、試料移送膜に散布するために最適化できる。さらに、試料移送膜の表面は、液体試料との特定の相互作用が確実に行われるように化学的に処理又は塗布できる。これは、試料に特定の湿潤性を設計するための親水性又は疎水性被覆材を塗布することを含む。付加的に又は代替的に、膜の試料側はアレイ又はパターンで機能化して、同じパターンで磁性粒子が乾燥するのを補助してもよい。これらパターン、グリッド、又は不規則配列をレーザプリンタで印加することもできる。パターン、グリッド、又は不規則配列は、二量体又は単量体をより迅速に特定する助けとなり、さらに、乾燥過程で発生しうる誤結合事象を減少または防止できる。
試料散布に加え、1つ以上の実施形態による膜被覆剤は、表面相互作用に敏感な用途の助けとなりうる。疎水性パッチは、試料処理及び測定に悪影響を与えかねない空気泡を引きつける可能性がある。疎水性パッチは、核酸を含む試料成分を引きつける電荷で帯電している可能性もあり、関連した測定の正確性及び精度に影響を及ぼすことがある。
1つ以上の実施形態によれば、試料懸濁バッファは、塩類、界面活性剤、タンパク質、又は磁性粒子の凝集を回避又は促進する助けとなる他の成分を含むことができる。後の磁気測定に影響しうる散布、凝集、配向、相互作用、又は試料の他の処理及び特性に影響するように、試料移送膜の表面は、試料の装着時に機能化し、型押しし、変形し、又はそれ以外の様態で改変できる。
1つ以上の実施形態によれば、磁界、電界、温度、圧力、応力、光、及び他の外部印加処理を、試料移送膜への装填時及び/又は装着後に試料に施すことができ、続く磁気測定で応答を誘起することができる。これら処理は不変又は時間変動的でよく、試料全体に均等に又は空間変動的に印加してよい。例としては：(1)装填後に、試料を、特定の方向及び強度において印加磁場で又は一連の印加磁場で磁化すること；(2)磁界印加による、液体試料懸濁液における磁性粒子の配向又は誘導凝集；(3)試料の加熱及び/又は冷却；及び(4)膜変位の誘発による試料の機械的撹拌が含まれる。
膜作動手順の実例
図18、19、及び20は、1つ以上の実施形態によれば、試料カートリッジ300(図FIG. 3Aに示した)のセンサ表面310に対して試料移送膜340を空気式作動させるための真空システムを含む様々な変位機構を概略的に示す。
図18及び19に示した変位機構1800及び1900は、真空チャンバ圧を設定するためにそれぞれコントローラ1820及び1920により能動的に制御される真空調圧器1810及び1910をそれぞれ含む。図18に示した変位機構1800では、真空調圧器1810は真空ポンプ1830と直線状に配置されている。
図20に示した変位機構2000では、直線型の真空調圧器2010は一定の真空圧を維持する。真空チャンバはこの真空圧までポンピングされ、その後、作動弁2040及び逃がし弁2050を能動的に制御することによって通気させて、それぞれ膜340を作動させ後に解放する。
図21及び22は、1つ以上の実施形態によれば、試料カートリッジ700(図FIG. 7に示した)のセンサ表面710に対して試料移送膜740を空気式作動させるための正圧システムを含む様々な変位機構を概略的に示す。
図21に示した変位機構2100は、試料カートリッジ圧を設定するためにコントローラ2120により能動的に制御される圧力調整器2110を含む。
図22に示した変位機構2200では、直線型の圧力調整器2210は一定の圧力を維持する。試料カートリッジはこの圧力まで加圧され、その後、作動弁2240及び逃がし弁2250をコントローラ2220によって能動的に制御することによって通気させて、それぞれ膜740を作動させその後に解放する。
膜をダイヤモンドセンサの平坦面に向けて変位させる際に、変位した膜の空間プロファイルは、ダイヤモンド及び膜表面から反射した光の干渉から推定できる。1つの方法としては、ダイヤモンドセンサの後方からの狭帯域光で照明して、この光がダイヤモンドと、ダイヤモンド上方のギャップと、その上の膜を通過し、その後、光学顕微鏡などのイメージングシステムによって収集されるものがある。膜及びダイヤモンド表面から反射される光が干渉することで、干渉が弱め合う部分又は強め合う像の部分でそれぞれ暗い縞及び明るい縞を発生する。ダイヤモンドと膜との間のギャップが光学波長の半整数倍に変化したときに、連続的な暗い縞が発生する。
図23は、ダイヤモンドセンサと厚さ500 nmの窒化ケイ素膜とを通過して透過される狭帯域光(波長651 ± 4 nm)の様々な光学像を示す。これら縞の像を用いて接触領域の特徴を記述したり、試料の磁気イメージングに著しく影響するほど、膜とダイヤモンドセンサとの間のギャップが大きくなる位置を特定したりできる。図23の(1)から(16)までの連続は、ゼロから10 kPaまでの膜差圧の単調増加に対応する。この像は、ダイヤモンドセンサ表面に焦点が合わされている。センサ及び膜表面が反射を発生する。暗い及び明るい干渉縞が可視となるのは、膜とセンサとの間の局所空気ギャップに依存して、これら反射がそれぞれ強め合う又は弱め合うように干渉する位置においてである。膜プロファイルは、これら縞から推定できる。暗いスポットが見えるのは、膜とダイヤモンドセンサとの間に粒子が存在する箇所ある。
ダイヤモンドセンサ周りのスペーサを用いて、試料カートリッジを降下させて真空チャンバをシールする際に、膜とそのフレームがダイヤモンドセンサに衝突しないことを保証することができる。適度な許容差を備えた加工部品を使用して、5-100 μmの間隔を工学設計できる。図16A-16Cに示したように、こうした間隔は、1-10 kPaの差圧下にある薄膜に関して適度な撓み範囲内である。
1つ以上の実施形態によれば、これらスペーサはその工学設計によって、センサ表面がスペーサにより画定された表面の上方に隆起又は突出させることができ、差圧が印加される前で膜フレームがスペーサに接触する際に、膜がセンサ表面と接触する。続いて差圧を印加して、膜全体をセンサに対してさらに変位させることで接触面積を増大させることができる。スペーサの上方に隆起又は突出したセンサを備えることで、所与の接触面積を達成するのに必要な膜変位が減少し、低い差圧で膜の作動が可能となる。しかし、膜フレームがスペーサとしっかり接触する前に隆起センサ表面が膜に接触する場合は、膜が定位置に移動する時のセンサに対する膜の小さい横方向運動が膜を損傷することがある。膜と膜フレームがセンサ表面に対して法線方向で滑らかに接触することが保証されれば、損傷の可能性は減少する。さらに、膜の横方向寸法は隆起センサ表面より十分に大きくして、センサ縁部が、膜を接触点で破損しないようにしなければならない。センサ縁部は、丸み付き、面取形状、又はセンサとの接触によって生じる膜の機械的応力の集中を減少させる他の形状でよい。
膜支持試料の磁気イメージング手順の実例
非磁性試料移送膜は、試料が発生する磁界に影響を与えない。この試料は膜を「介して」撮像されるのでなく、試料により発生された磁界がかき乱されずに膜を透過し、ダイヤモンド感知表面で撮像される。よって、膜の存在のみによって磁気画像に歪みが発生することはない。しかし、試料は膜に機械的に支持されているので、膜の位置及び厚さの変動は、試料とダイヤモンドセンサとの間の相対距離の変動と、センサ表面での磁界の強度と空間プロファイルの対応する変動に至ることがある。この変動は図24a-24eで明らかであり、試料とセンサ表面との間の分離の増大に伴って、発生する磁界の大きさが減少し且つ空間パターンが広くなることを示している。
図24a-24eは、広視野ダイヤモンド磁気イメージングで得られた磁気画像の一部を示しており、水平方向に磁化された磁気粒子からのダイポール信号を示す。これらは(a)ダイヤモンドセンサに直接的に付着された粒子と；(b-e) ダイヤモンドと膜と間の分離が(b) 0 μm、 (c) 3 μm、 (d) 6 μm、(e) 30 μmである500 nm膜により支持された3つの粒子の不変の組の4つの画像である。視野は45 μmである。グレースケールは：(a-c) 36 μT；(d-e) 11 μTである。(d-e)の画像は清澄性のために空間フィルタされている。図24(f)は、おおよそ100個の粒子の画像のダイポールモデルへのフィットから抽出されたダイポール距離のグラフであって、画像焦点から独立して求められた距離と比較されている。点は昇順で、それぞれ図24a-24eに示した部分を含む画像に対応する。フィッティングした距離は、NVに富んだ感知層の有限な厚さ及び有限な空間分解能のため実際の距離を上回っている。
試料移送膜を介した光透過手順の実例
試料移送膜がダイヤモンドセンサ上方の定位置にある時に、磁気イメージング信号光(ダイヤモンドセンサからのNV中心蛍光)が、対物レンズに収集される前に膜を通過する。この信号光は、膜の上面及び下面から反射する。反射した信号光は、さらにダイヤモンドセンサ表面から再び反射されるなどする。
膜の屈折率、膜の厚さ、及び膜とダイヤモンドセンサとの間の距離によって、得られる干渉は、強め合う又は弱め合うものとなりうる(それぞれ信号光の透過が多くなる又は少なくなる)。これらパラメータのイメージング視野上での変動は、信号光強度の変動の原因となり、結果的に磁気イメージング感度の局所的な劣化の原因となりうる。
所与の光学波長に関して、強め合う干渉を最大化するための膜厚さを選択でき、膜からは無視できる程度の反射が発生する。これは、非反射光学被覆を製造する一般的な技法である。しかし、NV中心放射スペクトルはかなり広く(100 nmを超える範囲にわたる)であり、膜の厚さのみを調節しても不完全にしか信号光反射は抑制されない。例えば、650-800 nmの光学波長範囲で概ね2.1の屈折率を備えた窒化ケイ素膜は、90%を上回る信号光が膜を透過することを保証する。
さらなる例示的実施形態
例1は、アッセイを実行する際にセンサと共に使用するカートリッジカセットであって、2つ以上の開口部を備えた膜フレームキャリアと、膜フレームキャリアの一方側に固定されると共に2つ以上の開口部を含む膜フレーム構造体であって、それぞれが膜フレームキャリアの異なる開口部と少なくとも部分的に一致する、膜フレーム構造体と、2枚以上の軟性膜とを含み、それぞれが膜フレーム構造体の2つ以上の開口部の異なる1つを覆い且つシールして2つ以上の試料凹部を画定し、各軟性膜は、試料を支持する試料側及び反対のセンサ側を備えており、各軟性膜は、膜フレームから離れる方向に変位できるよう構成且つ配置されており、軟性膜の試料側とセンサ側との間の差圧下で、試料がセンサのセンサ表面により近い位置まで移動される。
例2は例1の主題を含み、センサ表面は窒素-空孔(NV)ダイヤモンドセンサ表面である。
例3は例1-2の何れかの主題を含み、各軟性膜は、試料と相互作用するように試料側で機能化されている。
例4は例1-3のいずれかの主題を含み、各軟性膜は、窒化ケイ素軟性膜、結晶性ケイ素軟性膜、二酸化ケイ素軟性膜、無定形炭素軟性膜、グラフェン軟性膜、ホウ素軟性膜、金属性軟性膜、又はポリマー軟性膜の1つである。
例5は例4の主題を含み、各軟性膜は、30 nmと500 nmとの間の範囲の厚さを備えた窒化ケイ素軟性膜である。
例6は例5の主題を含み、各窒化ケイ素軟性膜の厚さは200 nmである。
例7は例1-6の何れかの主題を含み、各軟性膜は、各軟性膜の中心において、膜フレーム構造体から最大で100 μm離れた距離まで変位できる。
例8は例1-7の何れかの主題を含み、各軟性膜は、各軟性膜の中心において、膜フレーム構造体から最大で50 μm離れた距離まで変位できる。
例9は例1-8の何れかの主題を含み、各軟性膜のセンサ側の圧力は大気圧未満であり、差圧は、0.1 kPaと100 kPaとの間の範囲である。
例10は例1-9の何れかの主題を含み、差圧は、0.1 kPaと50 kPaとの間の範囲である。
例11は例1-10の何れかの主題を含み、差圧は、1 kPaと10 kPaとの間の範囲である。
例12は例1-11の何れかの主題を含み、膜フレーム構造体の上に被さるよう構成且つ配置された試料カートリッジキャップをさらに含み、当該試料カートリッジキャップは、各軟性膜の少なくとも一部の上方にウィンドウを含んでいる。
例13は例12の主題を含み、試料カートリッジキャップは、複数の軟性膜上に複数のウィンドウを含む。
例14は例12-13の何れかの主題を含み、試料カートリッジキャップは、軟性膜の試料側を加圧するための気体入口をさらに含む。
例15は例12-14の何れかの主題を含み、差圧は、0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲である。
例16は例12-15の何れかの主題を含み、差圧は、100 kPaと1000 kPaとの間の範囲である。
例17は例1-16の何れかの主題を含み、各軟性膜は、当該軟性膜の試料側とセンサ側との間の差圧下で、センサ表面に接触するように膜フレーム構造体から離れる方向に変位可能となるよう構成且つ配置されている。
例18は例1-17の何れかの主題を含み、各軟性膜は、当該軟性膜の試料側とセンサ側との間の差圧下で、センサ表面に接触するように膜フレーム構造体から離れる方向に変位可能となるよう寸法決めされている。
例19は例1-18の何れかの主題を含み、2枚以上の軟性膜は96枚の軟性膜を含む。
例20は例1-19の何れかの主題を含み、膜フレームキャリアは、0.25 mmと5 mmとの間の範囲の厚さを備えたアルミナ製である。
例21は例20の主題を含み、膜フレームキャリアの厚さは1 mmである。
例22は例1-21の何れかの主題を含み、膜フレームキャリアの上に被さるよう構成且つ配置された取り外し可能ピペットガイドを含み、当該取り外し可能ピペットガイドは、試料装填ピペットの隆起に係合するよう構成されたシェルフを含む。
例23は例1-22の何れかの主題を含み、各膜フレーム構造体は、軟性膜の試料側で各軟性膜上に膜支持メッシュをさらに含む。
例24はセンサシステムであって、センサ表面を備えたセンサと、1枚以上の軟性膜及び膜フレームを含んだ試料カートリッジであって、膜フレームは、1枚以上の軟性膜により覆われた1つ以上の開口部を含んで、1つ以上の試料を保持する1つ以上の凹部を画定し、当該軟性膜は試料を保持する試料側と反対のセンサ側とを備えており、試料カートリッジはセンサシステムに取り外し可能に挿入でき、軟性膜のセンサ側がセンサ表面の上方に位置決めされ且つそれに対向する、試料カートリッジと、試料がセンサ表面により近い位置まで移動されるように、作動させると軟性膜をセンサ表面に向かって変位可能な変位機構と、センサから放射される光を検出する光学イメージングシステムとを含む。
例25は例24の主題を含み、変位機構は、軟性膜の試料側とセンサ側との間に差圧を発生させるよう構成且つ配置されており、軟性膜は、センサ表面に接触するように膜フレームから離れる方向に変位可能に構成且つ配置される。
例26は例24-25の何れかの主題を含み、各軟性膜は、当該軟性膜の試料側とセンサ側との間の差圧下で、センサ表面に接触するように膜フレームから離れる方向に変位可能となるよう寸法決めされている。
例27は例24-26の何れかの主題を含み、センサ表面は、窒素-空孔(NV)ダイヤモンドセンサ表面であり、光学イメージングシステムは、NVダイヤモンドセンサ表面から放射される蛍光を撮像する。
例28は例24-27の何れかの主題を含み、軟性膜は、試料と相互作用するように試料側で機能化されている。
例29は例24-28の何れかの主題を含み、軟性膜は、窒化ケイ素軟性膜、結晶性ケイ素軟性膜、二酸化ケイ素軟性膜、無定形炭素軟性膜、グラフェン軟性膜、ホウ素軟性膜、金属性軟性膜、又はポリマー軟性膜の1つである。
例30は例29の主題を含み、軟性膜は、30 nmと500 nmとの間の範囲の厚さを備えた窒化ケイ素軟性膜である。
例31は例30の主題を含み、窒化ケイ素軟性膜の厚さは200 nmである。
例32は例24-31の何れかの主題を含み、軟性膜は、当該軟性膜の中心において、膜フレームから最大で100 μm離れた距離まで変位できる。
例33は例32の主題を含み、軟性膜は、軟性膜の中心において、膜フレームから最大で50 μm離れた距離まで変位できる。
例34は例24-33の何れかの主題を含み、試料カートリッジは、膜フレームの上に被さるよう構成且つ配置された試料カートリッジキャップをさらに含み、当該試料カートリッジキャップは、軟性膜の少なくとも一部の上方にウィンドウを含んでいる。
例35は例34の主題を含み、試料カートリッジキャップは、複数の対応する軟性膜上に複数のウィンドウをさらに含む
例36は例34-35の何れかの主題を含み、試料カートリッジキャップは、軟性膜の試料側を加圧するための気体入口をさらに含む。
例37は例34-36の何れかの主題を含み、差圧は、0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲である。
例38は例37の主題を含み、差圧は、100 kPaと1000 kPaとの間の範囲である。
例39は例24-38の何れかの主題を含み、試料カートリッジは、軟性膜の試料側で膜フレームに固定された膜フレームキャリアをさらに含む。
例40は例39の主題を含み、光学イメージングシステムは、光学イメージングシステムの光学素子の周りに配置された軟性ブラダーと、軟性膜の試料側を加圧するための気体入口とをさらに含み、軟性ブラダーは、膜フレームキャリアに取り外し可能に係合すると共に膜フレームキャリアとシールを形成するよう構成且つ配置されている。
例41は例40の主題を含み、差圧は、0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲である。
例42は例41の主題を含み、差圧は、100 kPaと1000 kPaとの間の範囲である。
例43は例39-42の何れかの主題を含み、膜フレームキャリアは複数の膜フレームに固定されている。
例44は例43の主題を含み、複数の膜フレームは96個の膜フレームを含む。
例45は例39-44の何れかの主題を含み、膜フレームキャリアは、0.25 mmと5 mmとの間の範囲の厚さを備えたアルミナ製である。
例46は例45の主題を含み、膜フレームキャリアの厚さは1 mmである。
例47は例24-46の何れかの主題を含み、試料カートリッジは、軟性膜の試料側で軟性膜上に膜支持メッシュをさらに含む。
例48は、アッセイを実行する方法であって、試料を試料カートリッジの試料凹部内に付着させる段階であって、試料凹部は、軟性膜と、膜フレームによってシールされる開口部を備えた膜フレームとによって画定され、軟性膜は、試料を支持する試料側と反対のセンサ側とを備える、付着させる段階と、軟性膜のセンサ側がセンサ表面に対向するように、試料カートリッジをセンサ表面の上方に位置決めする段階と、試料がセンサ表面により近い位置まで移動されるように、センサ表面に向かって軟性膜を変位させる段階と、試料がセンサ表面により近い位置に配置されたときに、光学イメージングシステムを用いてセンサから放射される蛍光を撮像する段階とを含む。
例49は例48の主題を含み、試料と相互作用するように軟性膜の試料側を機能化する段階をさらに含む。
例50は例48-49の何れかの主題を含み、軟性膜を変位させる段階は、軟性膜を、軟性膜の中心において最大で100 μmの距離まで変位させる段階を含む。
例51は例50の主題を含み、軟性膜の中心における距離は最大50 μmである。
例52は例48-51の何れかの主題を含み、軟性膜を変位させる段階は、センサ表面に接触するように軟性膜を変位させる段階を含む。
例53は例48-52の何れかの主題を含み、軟性膜を変位させる段階は、軟性膜の試料側とセンサ側との間に差圧を発生させる段階を含む。
例54は例53の主題を含み、差圧を発生させる段階は、軟性膜のセンサ側を排気する段階を含む。
例55は例54の主題を含み、差圧は、0.1 kPaと100 kPaとの間の範囲である。
例56は例55の主題を含み、差圧は、0.1 kPaと50 kPaとの間の範囲である。
例57は例56の主題を含み、差圧は、1 kPaと10 kPaとの間の範囲である。
例53は例48-52の何れかの主題を含み、軟性膜のセンサ側を排気する段階は、膜フレームの周囲に沿ってシールを形成するため、膜フレームをガスケットに係合させる段階を含む。
例59は例53の主題を含み、差圧を発生させる段階は、軟性膜の試料側を加圧する段階を含む。
例60は例59の主題を含み、差圧は、0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲である。
例61は例60の主題を含み、差圧は、100 kPaと1000 kPaとの間の範囲である。
例62は例59-61の何れかの主題を含み、軟性膜の試料側を加圧する段階は、試料カートリッジキャップを膜フレームの上方に位置決めして膜フレームと共にシールを形成する段階を含むことができ、試料カートリッジキャップは、軟性膜の少なくとも一部を覆うウィンドウを含む。
例62は例59-61の何れかの主題を含み、軟性膜の試料側を加圧する段階は、軟性ブラダーを試料カートリッジに取り外し可能に係合させて試料カートリッジと共にシールを形成する段階を含むことができ、軟性ブラダーは光学イメージングシステムの光学素子の周りに配置されている。
同等物
これまで幾つかの実施形態を説明してきたが、当業者であれば様々な変更、修正、及び改善を容易に想到できることは理解すべきである。こうした変更、修正、及び改善は本開示の一部を構成することが意図されており、本開示の趣旨及び範囲に入ることが意図されている。本明細書で示した幾つかの実例は、複数の機能又は構造的要素の具体的な組み合わせを含むが、これら機能及び要素を本開示に従い他の方法で組み合わせて、同一又は異なる目的を達成できることは理解すべきである。具体的には、一実施形態に関連して説明した動作、要素、及び特徴は、他の実施形態における類似又はそれ以外の役割から排除されることを意図したものではない。さらに、本明細書に記載された素子又は構成要素は、同一の機能を実行する付加的な構成要素に更に分割し、或いは結合して同一の機能を実行するより少ない構成要素としてもよい。従って、上述の記載及び添付した図面は例示のみを目的としており、限定的な意図はない。
特許請求項は次の通り：

Claims (23)

  1. アッセイを実行する際にセンサと共に使用するカートリッジカセットであって：
    (a) 2つ以上の開口部を備えた膜フレームキャリアと、
    (b)前記膜フレームキャリアの一方側に固定されると共に2つ以上の開口部を含む膜フレーム構造体であって、それぞれが前記膜フレームキャリアの異なる開口部と少なくとも部分的に一致する、膜フレーム構造体と、
    (c) 2枚以上の軟性膜とを含み、それぞれが前記膜フレーム構造体の前記2つ以上の開口部の異なる1つを覆い且つシールして2つ以上の試料凹部を画定し、各軟性膜は、試料を支持する試料側及び反対のセンサ側を備えており、各軟性膜は、前記膜フレームから離れる方向に変位できるよう構成且つ配置されており、前記軟性膜の前記試料側と前記センサ側との間の差圧下で、前記試料が前記センサのセンサ表面により近い位置まで移動される、カートリッジカセット。
  2. 前記センサ表面は窒素-空孔(NV)ダイヤモンドセンサ表面である、請求項1に記載のカートリッジカセット。
  3. 各軟性膜は、試料と相互作用するように前記試料側で機能化されている、請求項1に記載のカートリッジカセット。
  4. 各軟性膜は、窒化ケイ素軟性膜、結晶性ケイ素軟性膜、二酸化ケイ素軟性膜、無定形炭素軟性膜、グラフェン軟性膜、ホウ素軟性膜、金属性軟性膜、又はポリマー軟性膜の1つである、請求項1に記載のカートリッジカセット。
  5. 各軟性膜は、30 nmと500 nmとの間の範囲の厚さを備えた窒化ケイ素軟性膜である、請求項4に記載のカートリッジカセット。
  6. 各窒化ケイ素軟性膜の厚さは200 nmである、請求項5に記載のカートリッジカセット。
  7. 各軟性膜は、各軟性膜の中心において、前記膜フレーム構造体から最大で100 μm離れた距離まで変位できる、請求項1に記載のカートリッジカセット。
  8. 各軟性膜は、各軟性膜の前記中心において、前記膜フレーム構造体から最大で50 μm離れた距離まで変位できる、請求項7に記載のカートリッジカセット。
  9. 各軟性膜の前記センサ側の圧力は大気圧未満であり、前記差圧は、0.1 kPaと100 kPaとの間の範囲である、請求項1に記載のカートリッジカセット。
  10. 前記差圧は、0.1 kPaと50 kPaとの間の範囲である、請求項9に記載のカートリッジカセット。
  11. 前記差圧は、1 kPaと10 kPaとの間の範囲である、請求項10に記載のカートリッジカセット。
  12. 前記膜フレーム構造体の上に被さるよう構成且つ配置された試料カートリッジキャップをさらに含み、当該試料カートリッジキャップは、各軟性膜の少なくとも一部の上方にウィンドウを含んでいる、請求項1に記載のカートリッジカセット。
  13. 前記試料カートリッジキャップは、複数の軟性膜上に複数のウィンドウを含む、請求項12に記載のカートリッジカセット。
  14. 前記試料カートリッジキャップは、前記軟性膜の前記試料側を加圧するための気体入口をさらに含む、請求項12に記載のカートリッジカセット。
  15. 前記差圧は、0.1 kPaと1000 kPaとの間の範囲である、請求項14に記載のカートリッジカセット。
  16. 前記差圧は、100 kPaと1000 kPaとの間の範囲である、請求項15に記載のカートリッジカセット。
  17. 各軟性膜は、当該軟性膜の前記試料側と前記センサ側との間の前記差圧下で、前記センサ表面に接触するように前記膜フレーム構造体から離れる方向に変位可能となるよう構成且つ配置されている、請求項1に記載のカートリッジカセット。
  18. 各軟性膜は、当該軟性膜の前記試料側と前記センサ側との間の前記差圧下で、前記センサ表面に接触するように前記膜フレーム構造体から離れる方向に変位可能となるよう寸法決めされている、請求項17に記載のカートリッジカセット。
  19. 前記2枚以上の軟性膜は96枚の軟性膜を含む、請求項1に記載のカートリッジカセット。
  20. 前記膜フレームキャリアは、0.25 mmと5 mmとの間の範囲の厚さを備えたアルミナ製である、請求項19に記載のカートリッジカセット。
  21. 前記膜フレームキャリアの厚さは1 mmである、請求項20に記載のカートリッジカセット。
  22. 前記膜フレームキャリアの上に被さるよう構成且つ配置された取り外し可能ピペットガイドを含み、当該取り外し式ピペットガイドは、試料装填ピペットの隆起に係合するよう構成されたシェルフを含む、請求項1に記載のカートリッジカセット。
  23. 各膜フレーム構造体は、前記軟性膜の前記試料側で各軟性膜上に膜支持メッシュをさらに含む、請求項1に記載のカートリッジカセット。

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