JP2023052033A - 自家t細胞を用いた多発性硬化症の処置方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年1月20日に出願された米国特許仮出願第62/448707号、及び2017年10月24日に出願された米国特許仮出願第62/576349号に対する優先権の利益を主張するものであり、その各々は、全体が参照により本明細書に組み込まれる。
1つ以上のEBVエピトープ(例えば、本明細書に開示されるEBVエピトープ)を認識する自家T細胞(例えばCTL)を用いて対象における多発性硬化症(例えば、再発寛解型MS、二次進行型MS、一次進行型MS、又は進行性再発型MS)を処置する方法が本明細書で提供される。一部の実施形態において、本方法はさらに、対象からT細胞を含む試料を単離すること、EBVペプチド(例えば、本明細書に開示されるEBVペプチド)を提示するAPCと共にT細胞をインキュベートすること、MHC上に提示されるEBVペプチドを認識するT細胞を生成することを含む。また、T細胞の投与前及び後の両方において対象から脳脊髄液(CSF)の試料を取得すること、及びCSF中の抗EBV IgGの相対量を分析することにより、多発性硬化症を有する対象における養子免疫療法の効果を評価する方法が本明細書において提供される。
便宜上、本明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語をここに集める。
一部の実施形態では、MHC(例えばクラスI MHC)上に提示されるEBVエピトープを含むペプチドに特異的に結合するTCRを発現する自家T細胞(例えばCTL)を用いて多発性硬化症(例えば、再発寛解型MS、二次進行型MS、一次進行型MS、又は進行性再発型MS)を処置する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、例えば、T細胞(すなわち自家T細胞)を含む試料を、本明細書に記載されているEBVエピトープの1つ以上を提示する抗原提示細胞(APC)(例えば、クラスI MHC複合体上にEBVエピトープを含む本明細書に記載されているペプチドを提示するAPC)とともにインキュベートすることによって、このような自家T細胞を生成する方法が本明細書において提供される。
1 mdldlergpp gprrpprgpp lssyialall llllallfwl yiimsnwtgg allvlyafal
61 mlviiiliif ifrrdllcpl galcllllmi tlllialwnl hgqalylgiv lfifgcllvl
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MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家T細胞(例えばCTL)を対象に投与することにより、多発性硬化症(例えば、再発寛解型MS、二次進行型MS、一次進行型MS、又は進行性再発型MS)を処置する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、MHCはクラスI MHCである。一部の実施形態では、MHCはクラスII MHCである。
一部の実施形態では、本明細書において提供される自家T細胞(例えば自家CTL)を対象に投与することによって、対象におけるMS(例えば一次進行型MS)を処置する方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、MSは、再発寛解型MS、二次進行型MS、一次進行型MS又は進行性再発型MSである。一部の実施形態では、自家T細胞は、末梢血単核球試料から単離される。自家T細胞によるバイオマーカーの発現を、任意の好適な方法、例えばフローサイトメトリにより評価し得る。一部の実施形態では、自家T細胞は、EBVウイルスペプチドを含むベクター(例えば、AdE1-LMPpoly)により刺激される。一部の実施形態では、自家T細胞はウイルスベクターにより刺激され、フローサイトメトリによりソートされる。例えば、自家T細胞は、実施例2に例示したプロトコルに従って表面染色を受けうる。一部の実施形態では、自家T細胞は、CD107Aに特異的な1種以上の抗体と共にインキュベートされ、続いてフローサイトメトリによりソートされる。一部の実施形態では、自家T細胞は、細胞内サイトカインに結合する1種以上の抗体、例えばIFNγ、IL-2、及び/又はTNFに特異的な抗体と共にインキュベートされる。一部の実施形態では、自家T細胞は、細胞内サイトカインに対する抗体と共にインキュベートされ、続いてフローサイトメトリによりソートされる。
MS患者及びMSに対するEBV特異的T細胞療法による複数の処置(治療)の研究
参加者は200~400mLの血液試料を提供した。この試料からの末梢血単核細胞は、臨床グレードの生理食塩水に懸濁させた自己潜伏膜タンパク質(LMP1&2)/エプスタイン-バーウイルス核抗原1(EBNA1)特異的T細胞の実験室生成に使用された。治験薬は、組換えアデノウイルスベクターAdE1-LMPpoly、EBV核抗原-1(EBNA1)からの複数のCD8+ T細胞エピトープをコードするアデノウイルスベクター、潜伏膜タンパク質1(LMP1)及びLMP2Aを感染させたガンマ線照射自家末梢血単核細胞による刺激によって産生される。次に、T細胞培養物は、細胞収量、生存率及びT細胞頻度について評価する。通常、200~400mLの血液試料の採取から最初の細胞投与までに約5週間かかる。
LMP及びEBNA1特異的T細胞のマルチパラメータ細胞内サイトカイン染色及び脱顆粒分析の例示的方法
1. 試験対象のLMP/EBNA1 CD8 pepmix(100μg/mlストック)、EBNA1 pepmix(100μg/mlストック)、及び任意のHLA適合ペプチドエピトープ(200μg/mLストック)をRPMI1640-10%FCSで2μg/mLに希釈する(アッセイの最終濃度は1μg/mLとなる)。
2. 細胞刺激カクテルをRPMI1640-10%FCSで1:50に希釈する(これはアッセイで1:100の最終希釈になる)。
注記:eBioscience細胞刺激カクテルは、RPMIで5分の1に希釈し、ストック濃度を100倍にして-20℃で保存される。
3. 100μLの適切なpepmix、ペプチドエピトープ、若しくは細胞刺激カクテル、又は100μLのRPMI1640-10%FCS(ペプチド対照なし)を96ウェルV底プレートの適切なウェルに添加する。
4. PBMC又はT細胞をRPMI1640-10%FCSで5×106細胞/mLに希釈する(これはアッセイあたり5×105個の細胞が得られる)。
5. GolgiPlug(ブレフェルジンA)を細胞に添加して、細胞の最終比率を2μL/mLにする(アッセイにおけるGolgiPlugの最終濃度は1μL/mLになる)。
6. GolgiStop(モネンシン)を細胞に添加して、細胞の最終比率を1.4μL/mLにする(アッセイにおけるGolgiStopの最終濃度は0.7μL/mLになる)。
7. FITCコンジュゲート抗CD107aを細胞に添加して、最終比率を50μL/mLにする(抗CD107aの最終量は5μL/試験である)。
8. ウェルあたり細胞懸濁液100μLを96ウェルV底プレートの必要なウェルに添加する。
9. 37℃/6.5%CO2で4時間インキュベートする。
10. プレートを2300rpmで2分間、遠心分離する。
11. 上清を捨てる。ウェルあたり200μLのPBS-2%FCSを添加して細胞を洗浄し、2300rpmで2分間、プレートを遠心分離する。このステップを繰り返す。
12. ウェルあたりPBS-2%FCS 200μLで細胞を2回洗浄し、チューブを1000g(2300rpm)で2分間、遠心分離する。
13. 0.125μLのperCP-Cy5.5コンジュゲート抗CD8、0.25μLのパシフィックブルーコンジュゲート抗CD4、及び0.2μLの生/死近赤外(Live/Dead Near IR)を含有する、50μL/ウェルのPBS-2%FCSに細胞を再懸濁する。4℃で30分間インキュベートする。
14. プレートを2300rpmで2分間、遠心分離する。上清を捨てる。ウェルあたり200μLのPBS-2%FCSを添加して細胞を洗浄する。プレートを2300rpmで2分間、遠心分離する。このステップを繰り返す。
15. 細胞を100μL/ウェルのBD cytofix/cytoperm溶液に再懸濁し、4℃で20分間インキュベートする。
16. プレートを2300rpmで2分間、遠心分離する。上清を捨てる。ウェルあたり200μLのBD Perm/Washを添加して細胞を洗浄する。プレートを2300rpmで2分間、遠心分離する。このステップを繰り返す。
17. 1μLのPEコンジュゲート抗IL-2、1μLのAF700コンジュゲート抗IFNγ及び0.25μLのAPCコンジュゲート抗TNFを含有する50μL/ウェルのBD Perm/Wash溶液に固定/透過処理された細胞を再懸濁する。4℃で30分間インキュベートする。
18. プレートを2300rpmで2分間、遠心分離する。上清を捨てる。ウェルあたり200μLのPerm/Washを添加して細胞を洗浄する。プレートを2300rpmで2分間、遠心分離する。このステップを繰り返す。
19. 200μLのPBS-2%パラホルムアルデヒドに細胞を再懸濁し、4℃で保存する。
20. BD Fortessaを使用して細胞を取得する。Flow Joソフトウェアを用いて、サイトカイン産生/脱顆粒を分析する。
SEQUENCE LISTING
<110> ATARA BIOTHERAPEUTICS, INC.
THE COUNCIL OF THE QUEENSLAND INSTITUTE OF MEDICAL RESEARCH
<120> METHODS OF TREATING MULTIPLE SCLEROSIS USING AUTOLOGOUS T CELLS
<130> PA22-619
<150> US62/448,707
<151> 2017-01-20
<150> US62/576,349
<151> 2017-10-24
<160> 26
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 376
<212> PRT
<213> Epstein-Barr virus
<400> 1
Met Asp Leu Asp Leu Glu Arg Gly Pro Pro Gly Pro Arg Arg Pro Pro
1 5 10 15
Arg Gly Pro Pro Leu Ser Ser Tyr Ile Ala Leu Ala Leu Leu Leu Leu
20 25 30
Leu Leu Ala Leu Leu Phe Trp Leu Tyr Ile Ile Met Ser Asn Trp Thr
35 40 45
Gly Gly Ala Leu Leu Val Leu Tyr Ala Phe Ala Leu Met Leu Val Ile
50 55 60
Ile Ile Leu Ile Ile Phe Ile Phe Arg Arg Asp Leu Leu Cys Pro Leu
65 70 75 80
Gly Ala Leu Cys Leu Leu Leu Leu Met Ile Thr Leu Leu Leu Ile Ala
85 90 95
Leu Trp Asn Leu His Gly Gln Ala Leu Tyr Leu Gly Ile Val Leu Phe
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Ile Phe Gly Cys Leu Leu Val Leu Gly Ile Trp Val Tyr Phe Leu Glu
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Ile Leu Trp Arg Leu Gly Ala Thr Ile Trp Gln Leu Leu Ala Phe Phe
130 135 140
Leu Ala Phe Phe Leu Asp Ile Leu Leu Leu Ile Ile Ala Leu Tyr Leu
145 150 155 160
Gln Gln Asn Trp Trp Thr Leu Leu Val Asp Leu Leu Trp Leu Leu Leu
165 170 175
Phe Leu Ala Ile Leu Ile Trp Met Tyr Tyr His Gly Gln Arg His Ser
180 185 190
Asp Glu His His His Asp Asp Ser Leu Pro His Pro Gln Gln Ala Thr
195 200 205
Asp Asp Ser Ser Asn His Ser Asp Ser Asn Ser Asn Glu Gly Arg His
210 215 220
His Leu Leu Val Ser Gly Ala Gly Asp Ala Pro Pro Leu Cys Ser Gln
225 230 235 240
Asn Leu Gly Ala Pro Gly Gly Gly Pro Asp Asn Gly Pro Gln Asp Pro
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Asp Asn Thr Asp Asp Asn Gly Pro Gln Asp Pro Asp Asn Thr Asp Asp
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Asn Gly Pro His Asp Pro Leu Pro Gln Asp Pro Asp Asn Thr Asp Asp
275 280 285
Asn Gly Pro Gln Asp Pro Asp Asn Thr Asp Asp Asn Gly Pro His Asp
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Pro Leu Pro His Asn Pro Ser Asp Ser Ala Gly Asn Asp Gly Gly Pro
305 310 315 320
Pro Asn Leu Thr Glu Glu Val Glu Asn Lys Gly Gly Asp Arg Gly Pro
325 330 335
Pro Ser Met Thr Asp Gly Gly Gly Gly Asp Pro His Leu Pro Thr Leu
340 345 350
Leu Leu Gly Thr Ser Gly Ser Gly Gly Asp Asp Asp Asp Pro His Gly
355 360 365
Pro Val Gln Leu Ser Tyr Tyr Asp
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<212> PRT
<213> Epstein-Barr virus
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Gly Gly Asp Pro Asp Gly Asp Asp Gly Gly Asn Asn Ser Gln Tyr Pro
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Ser Ala Ser Gly Ser Asp Gly Asn Thr Pro Thr Pro Pro Asn Asp Glu
35 40 45
Glu Arg Glu Ser Asn Glu Glu Pro Pro Pro Pro Tyr Glu Asp Leu Asp
50 55 60
Trp Gly Asn Gly Asp Arg His Ser Asp Tyr Gln Pro Leu Gly Asn Gln
65 70 75 80
Asp Pro Ser Leu Tyr Leu Gly Leu Gln His Asp Gly Asn Asp Gly Leu
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Pro Pro Pro Pro Tyr Ser Pro Arg Asp Asp Ser Ser Gln His Ile Tyr
100 105 110
Glu Glu Ala Gly Arg Gly Ser Met Asn Pro Val Cys Leu Pro Val Ile
115 120 125
Val Ala Pro Tyr Leu Phe Trp Leu Ala Ala Ile Ala Ala Ser Cys Phe
130 135 140
Thr Ala Ser Val Ser Thr Val Val Thr Ala Thr Gly Leu Ala Leu Ser
145 150 155 160
Leu Leu Leu Leu Ala Ala Val Ala Ser Ser Tyr Ala Ala Ala Gln Arg
165 170 175
Lys Leu Leu Thr Pro Val Thr Val Leu Thr Ala Val Val Thr Phe Phe
180 185 190
Ala Ile Cys Leu Thr Trp Arg Ile Glu Asp Pro Pro Phe Asn Ser Leu
195 200 205
Leu Phe Ala Leu Leu Ala Ala Ala Gly Gly Leu Gln Gly Ile Tyr Val
210 215 220
Leu Val Met Leu Val Leu Leu Ile Leu Ala Tyr Arg Arg Arg Trp Arg
225 230 235 240
Arg Leu Thr Val Cys Gly Gly Ile Met Phe Leu Ala Cys Val Leu Val
245 250 255
Leu Ile Val Asp Ala Val Leu Gln Leu Ser Pro Leu Leu Gly Ala Val
260 265 270
Thr Val Val Ser Met Thr Leu Leu Leu Leu Ala Phe Val Leu Trp Leu
275 280 285
Ser Ser Pro Gly Gly Leu Gly Thr Leu Gly Ala Ala Leu Leu Thr Leu
290 295 300
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Leu Ala Ser Leu Ile Leu Gly Thr Leu Asn
305 310 315 320
Leu Thr Thr Met Phe Leu Leu Met Leu Leu Trp Thr Leu Val Val Leu
325 330 335
Leu Ile Cys Ser Ser Cys Ser Ser Cys Pro Leu Thr Lys Ile Leu Leu
340 345 350
Ala Arg Leu Phe Leu Tyr Ala Leu Ala Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ala
355 360 365
Leu Ile Ala Gly Gly Ser Ile Leu Gln Thr Asn Phe Lys Ser Leu Ser
370 375 380
Ser Thr Glu Phe Ile Pro Asn Leu Phe Cys Met Leu Leu Leu Ile Val
385 390 395 400
Ala Gly Ile Leu Phe Ile Leu Ala Ile Leu Thr Glu Trp Gly Ser Gly
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Asn Arg Thr Tyr Gly Pro Val Phe Met Cys Leu Gly Gly Leu Leu Thr
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Met Val Ala Gly Ala Val Trp Leu Thr Val Met Thr Asn Thr Leu Leu
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Ser Ala Trp Ile Leu Thr Ala Gly Phe Leu Ile Phe Leu Ile Gly Phe
450 455 460
Ala Leu Phe Gly Val Ile Arg Cys Cys Arg Tyr Cys Cys Tyr Tyr Cys
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Leu Thr Leu Glu Ser Glu Glu Arg Pro Pro Thr Pro Tyr Arg Asn Thr
485 490 495
Val
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<212> PRT
<213> Epstein-Barr virus
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Pro Phe Phe His Pro Val Gly Glu Ala Asp Tyr Phe Glu Tyr Leu Gln
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Glu Gly Gly Pro Asp Gly Glu Pro Asp Val Pro Pro Gly Ala Ile Glu
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Gln Gly Pro Ala Asp Asp Pro Gly Glu Gly Pro Ser Thr Gly Pro Arg
35 40 45
Gly Gln Gly Asp Gly Gly Arg Arg Lys Lys Gly Gly Trp Phe Gly Lys
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His Arg Gly Gln Gly Gly Ser Asn Pro Lys Phe Glu Asn Ile Ala Glu
65 70 75 80
Gly Leu Arg Val Leu Leu Ala Arg Ser His Val Glu Arg Thr Thr Glu
85 90 95
Glu Gly Thr Trp Val Ala Gly Val Phe Val Tyr Gly Gly Ser Lys Thr
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Ser Leu Tyr Asn Leu Arg Arg Gly Thr Ala Leu Ala Ile Pro Gln Cys
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Arg Leu Thr Pro Leu Ser Arg Leu Pro Phe Gly Met Ala Pro Gly Pro
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Gly Pro Gln Pro Gly Pro Leu Arg Glu Ser Ile Val Cys Tyr Phe Met
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Val Phe Leu Gln Thr His Ile Phe Ala Glu Val Leu Lys Asp Ala Ile
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Thr Val Cys Ser Phe Asp Asp Gly Val Asp Leu Pro Pro Trp Phe Pro
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Pro Met Val Glu Gly Ala Ala Ala Glu Gly Asp Asp Gly Asp Asp Gly
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Cys Leu Gly Gly Leu Leu Thr Met Val
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Phe Leu Tyr Ala Leu Ala Leu Leu Leu
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Tyr Leu Gln Gln Asn Trp Trp Thr Leu
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Leu Thr Ala Gly Phe Leu Ile Phe Leu
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Ser Ser Cys Ser Ser Cys Pro Leu Ser Lys Ile
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Pro Tyr Leu Phe Trp Leu Ala Ala
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Thr Tyr Gly Pro Val Phe Met Cys Leu
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Val Met Ser Asn Thr Leu Leu Ser Ala Trp
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Cys Pro Leu Ser Lys Ile Leu Leu
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Met Ser Asn Thr Leu Leu Ser Ala Trp
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Val Leu Lys Asp Ala Ile Lys Asp Leu
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Arg Pro Gln Lys Arg Pro Ser Cys Ile
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Ile Pro Gln Cys Arg Leu Thr Pro Leu
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Tyr Asn Leu Arg Arg Gly Thr Ala Leu
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His Pro Val Gly Glu Ala Asp Tyr Phe Glu Tyr
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<211> 9
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Leu Ser Arg Leu Pro Phe Gly Met Ala
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<210> 26
<211> 10
<212> PRT
<213> Epstein-Barr virus
<400> 26
Phe Val Tyr Gly Gly Ser Lys Thr Ser Leu
1 5 10
本発明は、例えば以下の実施形態を包含する:
[実施形態1]対象において多発性硬化症(MS)を処置又は予防する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
[実施形態2]CTLの少なくとも5%がCD107aを発現する、実施形態1に記載の方法。
[実施形態3]CTLの少なくとも10%がCD107aを発現する、実施形態1に記載の方法。
[実施形態4]CTLの少なくとも15%がCD107aを発現する、実施形態1に記載の方法。
[実施形態5]CTLの少なくとも20%がCD107aを発現する、実施形態1に記載の方法。
[実施形態6]CTLの少なくとも5%がIFNγを発現する、実施形態1から5のいずれかに記載の方法。
[実施形態7]CTLの少なくとも10%がIFNγを発現する、実施形態6に記載の方法。
[実施形態8]CTLの少なくとも15%がIFNγを発現する、実施形態7に記載の方法。
[実施形態9]CTLの少なくとも20%がIFNγを発現する、実施形態8に記載の方法。
[実施形態10]CTLの少なくとも5%がTNFを発現する、実施形態1から9のいずれかに記載の方法。
[実施形態11]CTLの少なくとも10%がTNFを発現する、実施形態10に記載の方法。
[実施形態12]CTLの少なくとも15%がTNFを発現する、実施形態11に記載の方法。
[実施形態13]CTLの少なくとも20%がTNFを発現する、実施形態12に記載の方法。
[実施形態14]CTLの少なくとも1%がIL-2を発現する、実施形態1から13のいずれかに記載の方法。
[実施形態15]CTLの少なくとも5%がIL-2を発現する、実施形態14に記載の方法。
[実施形態16]CTLの少なくとも10%がIL-2を発現する、実施形態15に記載の方法。
[実施形態17]CTLの少なくとも15%がIL-2を発現する、実施形態16に記載の方法。
[実施形態18]CTLの少なくとも30%が、CD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する、実施形態1に記載の方法。
[実施形態19]CTLの少なくとも40%が、CD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する、実施形態1に記載の方法。
[実施形態20]CTLの少なくとも50%が、CD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する、実施形態1に記載の方法。
[実施形態21]CTLの少なくとも70%が、CD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する、実施形態1に記載の方法。
[実施形態22]CTLが少なくとも5%のEBV反応性を有する、実施形態1から21のいずれかに記載の方法。
[実施形態23]CTLが少なくとも7%のEBV反応性を有する、実施形態22に記載の方法。
[実施形態24]CTLが少なくとも10%のEBV反応性を有する、実施形態23に記載の方法。
[実施形態25]CTLが少なくとも15%のEBV反応性を有する、実施形態24に記載の方法。
[実施形態26]CTLが少なくとも20%のEBV反応性を有する、実施形態25に記載の方法。
[実施形態27]CTLが少なくとも30%のEBV反応性を有する、実施形態26に記載の方法。
[実施形態28]対象において多発性硬化症(MS)を処置又は予防する方法であって、
(a)対象からクラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する細胞傷害性T細胞(CTL)を含む試料を単離すること;
(b)CTLを対象に投与すること
を含む方法。
[実施形態29]対象においてMSを処置又は予防する方法であって、
(a)自家細胞傷害性T細胞(CTL)を含む試料を、EBVペプチドを提示する抗原提示細胞(APC)とともにインキュベートし、それにより試料中のペプチド特異的T細胞の増殖を誘導すること;
(b)ペプチド特異的自家CTLを対象に投与すること
を含む方法。
[実施形態30]対象においてMSを処置又は予防する方法であって、
(a)抗原提示細胞(APC)を、EBVペプチドをコードする核酸構築物とともにインキュベートし、それによりAPCがEBVペプチドを提示するように誘導すること;
(b)自家CTLを含む試料を抗原提示細胞(APC)とともにインキュベートし、それにより自家CTLが増殖するように誘導することによって、ペプチド特異的CTL増殖を誘導すること;及び
(c)ペプチド特異的自家CTLを対象に投与すること
を含む方法。
[実施形態31]核酸構築物がウイルスベクターである、実施形態30に記載の方法。
[実施形態32]ウイルスベクターがAdE1-LMPpolyである、実施形態31に記載の方法。
[実施形態33]増殖したペプチド特異的自家CTLによるCD107aの発現を分析すること、増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも5%がCD107aを発現する場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、実施形態29から32のいずれかに記載の方法。
[実施形態34]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも10%がCD107aを発現する場合、CTLが投与される、実施形態33に記載の方法。
[実施形態35]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも15%がCD107aを発現する場合、CTLが投与される、実施形態33又は34に記載の方法。
[実施形態36]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも20%がCD107Aを発現する場合、CTLが投与される、実施形態33から35のいずれかに記載の方法。
[実施形態37]増殖したペプチド特異的自家CTLによるIFNγの発現を分析すること、増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも5%がIFNγgを発現する場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、実施形態29から36のいずれかに記載の方法。
[実施形態38]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも10%がIFNγを発現する場合、CTLが投与される、実施形態37に記載の方法。
[実施形態39]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも15%がIFNγを発現する場合、CTLが投与される、実施形態37又は38に記載の方法。
[実施形態40]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも20%がIFNγを発現する場合、CTLが投与される、実施形態37から39のいずれかに記載の方法。
[実施形態41]増殖したペプチド特異的自家CTLによるTNFの発現を分析すること、増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも5%がTNFを発現する場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、実施形態29から40のいずれかに記載の方法。
[実施形態42]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも10%がTNFを発現する場合、CTLが投与される、実施形態41に記載の方法。
[実施形態43]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも15%がTNFを発現する場合、CTLが投与される、実施形態41又は42に記載の方法。
[実施形態44]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも20%がTNFを発現する場合、CTLが投与される、実施形態41から43のいずれかに記載の方法。
[実施形態45]増殖したペプチド特異的自家CTLによるIL-2の発現を分析すること、増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも1%がIL-2を発現する場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、実施形態29から44のいずれかに記載の方法。
[実施形態46]試料中のペプチド特異的自家CTLの少なくとも5%がIL-2を発現する場合、CTLが投与される、実施形態45に記載の方法。
[実施形態47]試料中のペプチド特異的自家CTLの少なくとも10%がIL-2を発現する場合、CTLが投与される、実施形態45又は46に記載の方法。
[実施形態48]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも15%がIL-2を発現する場合、CTLが投与される、実施形態45から47のいずれかに記載の方法。
[実施形態49]増殖したペプチド特異的自家CTLによるCD107a、TNF、IFNγ、及びIL-2の発現を分析すること、増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも20%がCD107a、TNF、IFNγ、及びIL-2を発現する場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、実施形態29から32のいずれかに記載の方法。
[実施形態50]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも30%がCD107a、TNF、IFNγ、及びIL-2を発現する場合、CTLが投与される、実施形態49に記載の方法。
[実施形態51]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも40%がCD107a、TNF、IFNγ、及びIL-2を発現する場合、CTLが投与される、実施形態49又は50に記載の方法。
[実施形態52]試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも50%がCD107a、TNF、IFNγ、及びIL-2を発現する場合、CTLが投与される、実施形態49から51のいずれかに記載の方法。
[実施形態53]増殖したペプチド特異的自家CTLのEBV反応性を分析すること、及び反応性が所定の閾値を上回る場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、実施形態29から52のいずれかに記載の方法。
[実施形態54]閾値が5%である、実施形態53に記載の方法。
[実施形態55]閾値が7%である、実施形態53に記載の方法。
[実施形態56]閾値が10%である、実施形態53に記載の方法。
[実施形態57]閾値が20%である、実施形態53に記載の方法。
[実施形態58]閾値が30%である、実施形態53に記載の方法。
[実施形態59]閾値が50%である、実施形態53に記載の方法。
[実施形態60]試料が、ステップ(a)において1つ以上のサイトカインとともにインキュベートされる、実施形態29から59のいずれかに記載の方法。
[実施形態61]APCがB細胞を含む、実施形態29から60のいずれかに記載の方法。
[実施形態62]APCが抗原提示T細胞を含む、実施形態29から61のいずれかに記載の方法。
[実施形態63]APCが樹状細胞を含む、実施形態29から62のいずれかに記載の方法。
[実施形態64]APCが人工抗原提示細胞を含む、実施形態29から63のいずれかに記載の方法。
[実施形態65]人工抗原提示細胞がaK562細胞である、実施形態64に記載の方法。
[実施形態66]試料が末梢血単核細胞(PBMC)を含む、実施形態28から65のいずれかに記載の方法。
[実施形態67]対象から試料を得ることをさらに含む、実施形態1から66のいずれかに記載の方法。
[実施形態68]EBVペプチドが表1に列挙されるアミノ酸配列を含む、実施形態1から67のいずれかに記載の方法。
[実施形態69]EBVペプチドがLMP1ペプチド又はその断片を含む、実施形態1から67のいずれかに記載の方法。
[実施形態70]EBVペプチドがLMP2Aペプチド又はその断片を含む、実施形態1から67のいずれかに記載の方法。
[実施形態71]EBVペプチドがEBNA1ペプチド又はその断片を含む、実施形態1から67のいずれかに記載の方法。
[実施形態72]1用量で約5×10 6 個のCTLを対象に投与することを含む、実施形態1から71のいずれかに記載の方法。
[実施形態73]1用量で約1×10 7 個のCTLを対象に投与することを含む、実施形態1から71のいずれかに記載の方法。
[実施形態74]1用量で約1.5×10 7 個のCTLを対象に投与することを含む、実施形態1から71のいずれかに記載の方法。
[実施形態75]1用量で約2×10 7 個のCTLを対象に投与することを含む、実施形態1から71のいずれかに記載の方法。
[実施形態76]複数の用量のCTLが、例えば用量を段階的に増加させて対象に投与される、実施形態1から75のいずれかに記載の方法。
[実施形態77]用量が毎週投与される、実施形態76に記載の方法。
[実施形態78]用量が隔週で投与される、実施形態76に記載の方法。
[実施形態79]連続してより多数のCTLの4回用量を投与することを含む、実施形態78に記載の方法。
[実施形態80]5×10 6 個のCTLの第1用量、1×10 7 個のCTLの第2用量、1.5×10 7 個のCTLの第3用量、及び2×10 7 個のCTLの第4用量を投与することを含む、実施形態79に記載の方法。
[実施形態81]対象がCTL投与の結果として重大な有害作用を経験しない、実施形態1から80のいずれかに記載の方法。
[実施形態82]多発性硬化症を有する対象において養子免疫療法の有効性を評価することをさらに含み、
(a)対象からの脳脊髄液(CSF)の第1試料を取得すること、
(b)CTL投与前の第1試料におけるCSF中の抗EBV IgGの量を決定すること、
(c)一定期間後、CTL投与後に対象からCSFの第2試料を取得すること、
(d)第2試料におけるCSF中の抗EBV IgGの量を決定すること
を含み、
第2試料中の抗EBV IgGの量が第1試料より少ない場合、疾患は安定している及び/又は進行していない、方法。
[実施形態83]MSが、再発寛解型MS、二次進行型MS、一次進行型MS、又は進行性再発型MSである、実施形態1から82のいずれかに記載の方法。
[実施形態84]MSが一次進行型MSである、実施形態83に記載の方法。
[実施形態85]対象の運動能力/バランス/手先の器用さ、睡眠、視力又は色覚、疲労、及び/又は尿意切迫感がCTL投与後に改善されている、実施形態1から84のいずれかに記載の方法。
[実施形態86]対象のEDSSスコアが、CTL投与後も同じままである、実施形態1から85のいずれかに記載の方法。
[実施形態87]対象のEDSSスコアがCTL投与後に少なくとも0.5減少する、実施形態1から85のいずれかに記載の方法。
[実施形態88]対象のEDSSスコアがCTL投与後に少なくとも1.0減少する、実施形態1から85のいずれかに記載の方法。
[実施形態89]MSを有する対象におけるCSF中の抗EBV IgGレベルを低減する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
[実施形態90]MSを有する対象における視力の改善、色覚の改善、又は視力低下の安定化の方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
[実施形態91]MSを有する対象における運動能力、バランス、又は手先の器用さを改善する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
[実施形態92]MSを有する対象の睡眠を改善する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
[実施形態93]MSを有する対象の疲労を処置又は予防する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
[実施形態94]MSを有する対象の尿意切迫感を処置又は予防する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
[実施形態95]MSが再発寛解型MSである、実施形態1から94のいずれかに記載の方法。
[実施形態96]MSが二次進行型MSである、実施形態1から94のいずれかに記載の方法。
[実施形態97]MSが一次進行型MSである、実施形態1から94のいずれかに記載の方法。
[実施形態98]MSが、一次進行型の進行性再発型MSである、実施形態1から94のいずれかに記載の方法。
[実施形態99]養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのT細胞を含む試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)試料中の自家T細胞のEBV反応性を決定し、自家T細胞の少なくとも閾値割合(%)がEBV反応性である場合、養子免疫療法のために対象を選択すること
を含む方法。
[実施形態100]閾値が1%である、実施形態99に記載の方法。
[実施形態101]閾値が2%である、実施形態99に記載の方法。
[実施形態102]閾値が3%である、実施形態99に記載の方法。
[実施形態103]閾値が5%である、実施形態99に記載の方法。
[実施形態104]閾値が10%である、実施形態99に記載の方法。
[実施形態105]閾値が20%である、実施形態99に記載の方法。
[実施形態106]養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのT細胞を含む試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)CD107Aを発現する試料中の自家T細胞の割合(%)を決定し、自家T細胞の少なくとも特定の割合(%)がCD107Aを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択することを含む方法。
[実施形態107]自家T細胞の少なくとも1%がCD107Aを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態106に記載の方法。
[実施形態108]自家T細胞の少なくとも3%がCD107Aを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態106に記載の方法。
[実施形態109]自家T細胞の少なくとも5%がCD107Aを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態106に記載の方法。
[実施形態110]自家T細胞の少なくとも10%がCD107Aを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態106に記載の方法。
[実施形態111]養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのT細胞を含む試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)TNFを発現する試料中の自家T細胞の割合(%)を決定し、自家T細胞の少なくとも特定の割合(%)がTNFを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択すること
を含む方法。
[実施形態112]自家T細胞の少なくとも1%がTNFを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態111に記載の方法。
[実施形態113]自家T細胞の少なくとも3%がTNFを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態111に記載の方法。
[実施形態114]自家T細胞の少なくとも5%がTNFを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態111に記載の方法。
[実施形態115]自家T細胞の少なくとも10%がTNFを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態111に記載の方法。
[実施形態116]養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのT細胞を含む試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)IFNγを発現する試料中の自家T細胞の割合(%)を決定し、自家T細胞の少なくとも特定の割合(%)がIFNγを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択すること
を含む方法。
[実施形態117]自家T細胞の少なくとも1%がIFNγを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態116に記載の方法。
[実施形態118]自家T細胞の少なくとも3%がIFNγを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態116に記載の方法。
[実施形態119]自家T細胞の少なくとも5%がIFNγを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態116に記載の方法。
[実施形態120]自家T細胞の少なくとも10%がIFNγを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態116に記載の方法。
[実施形態121]養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのT細胞を含む試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)IL-2を発現する試料中の自家T細胞の割合(%)を決定し、自家T細胞の少なくとも特定の割合(%)がIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択すること
を含む方法。
[実施形態122]自家T細胞の少なくとも1%がIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態116に記載の方法。
[実施形態123]自家T細胞の少なくとも3%がIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態116に記載の方法。
[実施形態124]自家T細胞の少なくとも5%がIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態116に記載の方法。
[実施形態125]自家T細胞の少なくとも10%がIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態116に記載の方法。
[実施形態126]養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのPMBC試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)CD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する試料中の自家T細胞の割合(%)を決定し、自家T細胞の少なくとも特定の割合(%)がCD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択すること
を含む方法。
[実施形態127]自家T細胞の少なくとも1%がCD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態126に記載の方法。
[実施形態128]自家T細胞の少なくとも3%がCD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態126に記載の方法。
[実施形態129]自家T細胞の少なくとも5%がCD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態126に記載の方法。
[実施形態130]自家T細胞の少なくとも10%がCD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、実施形態126に記載の方法。
Claims (130)
- 対象において多発性硬化症(MS)を処置又は予防する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
- CTLの少なくとも5%がCD107aを発現する、請求項1に記載の方法。
- CTLの少なくとも10%がCD107aを発現する、請求項1に記載の方法。
- CTLの少なくとも15%がCD107aを発現する、請求項1に記載の方法。
- CTLの少なくとも20%がCD107aを発現する、請求項1に記載の方法。
- CTLの少なくとも5%がIFNγを発現する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- CTLの少なくとも10%がIFNγを発現する、請求項6に記載の方法。
- CTLの少なくとも15%がIFNγを発現する、請求項7に記載の方法。
- CTLの少なくとも20%がIFNγを発現する、請求項8に記載の方法。
- CTLの少なくとも5%がTNFを発現する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- CTLの少なくとも10%がTNFを発現する、請求項10に記載の方法。
- CTLの少なくとも15%がTNFを発現する、請求項11に記載の方法。
- CTLの少なくとも20%がTNFを発現する、請求項12に記載の方法。
- CTLの少なくとも1%がIL-2を発現する、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- CTLの少なくとも5%がIL-2を発現する、請求項14に記載の方法。
- CTLの少なくとも10%がIL-2を発現する、請求項15に記載の方法。
- CTLの少なくとも15%がIL-2を発現する、請求項16に記載の方法。
- CTLの少なくとも30%が、CD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する、請求項1に記載の方法。
- CTLの少なくとも40%が、CD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する、請求項1に記載の方法。
- CTLの少なくとも50%が、CD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する、請求項1に記載の方法。
- CTLの少なくとも70%が、CD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する、請求項1に記載の方法。
- CTLが少なくとも5%のEBV反応性を有する、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- CTLが少なくとも7%のEBV反応性を有する、請求項22に記載の方法。
- CTLが少なくとも10%のEBV反応性を有する、請求項23に記載の方法。
- CTLが少なくとも15%のEBV反応性を有する、請求項24に記載の方法。
- CTLが少なくとも20%のEBV反応性を有する、請求項25に記載の方法。
- CTLが少なくとも30%のEBV反応性を有する、請求項26に記載の方法。
- 対象において多発性硬化症(MS)を処置又は予防する方法であって、
(a)対象からクラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する細胞傷害性T細胞(CTL)を含む試料を単離すること;
(b)CTLを対象に投与すること
を含む方法。 - 対象においてMSを処置又は予防する方法であって、
(a)自家細胞傷害性T細胞(CTL)を含む試料を、EBVペプチドを提示する抗原提示細胞(APC)とともにインキュベートし、それにより試料中のペプチド特異的T細胞の増殖を誘導すること;
(b)ペプチド特異的自家CTLを対象に投与すること
を含む方法。 - 対象においてMSを処置又は予防する方法であって、
(a)抗原提示細胞(APC)を、EBVペプチドをコードする核酸構築物とともにインキュベートし、それによりAPCがEBVペプチドを提示するように誘導すること;
(b)自家CTLを含む試料を抗原提示細胞(APC)とともにインキュベートし、それにより自家CTLが増殖するように誘導することによって、ペプチド特異的CTL増殖を誘導すること;及び
(c)ペプチド特異的自家CTLを対象に投与すること
を含む方法。 - 核酸構築物がウイルスベクターである、請求項30に記載の方法。
- ウイルスベクターがAdE1-LMPpolyである、請求項31に記載の方法。
- 増殖したペプチド特異的自家CTLによるCD107aの発現を分析すること、増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも5%がCD107aを発現する場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、請求項29から32のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも10%がCD107aを発現する場合、CTLが投与される、請求項33に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも15%がCD107aを発現する場合、CTLが投与される、請求項33又は34に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも20%がCD107Aを発現する場合、CTLが投与される、請求項33から35のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖したペプチド特異的自家CTLによるIFNγの発現を分析すること、増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも5%がIFNγgを発現する場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、請求項29から36のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも10%がIFNγを発現する場合、CTLが投与される、請求項37に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも15%がIFNγを発現する場合、CTLが投与される、請求項37又は38に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも20%がIFNγを発現する場合、CTLが投与される、請求項37から39のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖したペプチド特異的自家CTLによるTNFの発現を分析すること、増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも5%がTNFを発現する場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、請求項29から40のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも10%がTNFを発現する場合、CTLが投与される、請求項41に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも15%がTNFを発現する場合、CTLが投与される、請求項41又は42に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも20%がTNFを発現する場合、CTLが投与される、請求項41から43のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖したペプチド特異的自家CTLによるIL-2の発現を分析すること、増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも1%がIL-2を発現する場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、請求項29から44のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中のペプチド特異的自家CTLの少なくとも5%がIL-2を発現する場合、CTLが投与される、請求項45に記載の方法。
- 試料中のペプチド特異的自家CTLの少なくとも10%がIL-2を発現する場合、CTLが投与される、請求項45又は46に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも15%がIL-2を発現する場合、CTLが投与される、請求項45から47のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖したペプチド特異的自家CTLによるCD107a、TNF、IFNγ、及びIL-2の発現を分析すること、増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも20%がCD107a、TNF、IFNγ、及びIL-2を発現する場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、請求項29から32のいずれか一項に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも30%がCD107a、TNF、IFNγ、及びIL-2を発現する場合、CTLが投与される、請求項49に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも40%がCD107a、TNF、IFNγ、及びIL-2を発現する場合、CTLが投与される、請求項49又は50に記載の方法。
- 試料中の増殖したペプチド特異的自家CTLの少なくとも50%がCD107a、TNF、IFNγ、及びIL-2を発現する場合、CTLが投与される、請求項49から51のいずれか一項に記載の方法。
- 増殖したペプチド特異的自家CTLのEBV反応性を分析すること、及び反応性が所定の閾値を上回る場合、ペプチド特異的自家CTLを対象に投与することをさらに含む、請求項29から52のいずれか一項に記載の方法。
- 閾値が5%である、請求項53に記載の方法。
- 閾値が7%である、請求項53に記載の方法。
- 閾値が10%である、請求項53に記載の方法。
- 閾値が20%である、請求項53に記載の方法。
- 閾値が30%である、請求項53に記載の方法。
- 閾値が50%である、請求項53に記載の方法。
- 試料が、ステップ(a)において1つ以上のサイトカインとともにインキュベートされる、請求項29から59のいずれか一項に記載の方法。
- APCがB細胞を含む、請求項29から60のいずれか一項に記載の方法。
- APCが抗原提示T細胞を含む、請求項29から61のいずれか一項に記載の方法。
- APCが樹状細胞を含む、請求項29から62のいずれか一項に記載の方法。
- APCが人工抗原提示細胞を含む、請求項29から63のいずれか一項に記載の方法。
- 人工抗原提示細胞がaK562細胞である、請求項64に記載の方法。
- 試料が末梢血単核細胞(PBMC)を含む、請求項28から65のいずれか一項に記載の方法。
- 対象から試料を得ることをさらに含む、請求項1から66のいずれか一項に記載の方法。
- EBVペプチドが表1に列挙されるアミノ酸配列を含む、請求項1から67のいずれか一項に記載の方法。
- EBVペプチドがLMP1ペプチド又はその断片を含む、請求項1から67のいずれか一項に記載の方法。
- EBVペプチドがLMP2Aペプチド又はその断片を含む、請求項1から67のいずれか一項に記載の方法。
- EBVペプチドがEBNA1ペプチド又はその断片を含む、請求項1から67のいずれか一項に記載の方法。
- 1用量で約5×106個のCTLを対象に投与することを含む、請求項1から71のいずれか一項に記載の方法。
- 1用量で約1×107個のCTLを対象に投与することを含む、請求項1から71のいずれか一項に記載の方法。
- 1用量で約1.5×107個のCTLを対象に投与することを含む、請求項1から71のいずれか一項に記載の方法。
- 1用量で約2×107個のCTLを対象に投与することを含む、請求項1から71のいずれか一項に記載の方法。
- 複数の用量のCTLが、例えば用量を段階的に増加させて対象に投与される、請求項1から75のいずれか一項に記載の方法。
- 用量が毎週投与される、請求項76に記載の方法。
- 用量が隔週で投与される、請求項76に記載の方法。
- 連続してより多数のCTLの4回用量を投与することを含む、請求項78に記載の方法。
- 5×106個のCTLの第1用量、1×107個のCTLの第2用量、1.5×107個のCTLの第3用量、及び2×107個のCTLの第4用量を投与することを含む、請求項79に記載の方法。
- 対象がCTL投与の結果として重大な有害作用を経験しない、請求項1から80のいずれか一項に記載の方法。
- 多発性硬化症を有する対象において養子免疫療法の有効性を評価することをさらに含み、
(a)対象からの脳脊髄液(CSF)の第1試料を取得すること、
(b)CTL投与前の第1試料におけるCSF中の抗EBV IgGの量を決定すること、
(c)一定期間後、CTL投与後に対象からCSFの第2試料を取得すること、
(d)第2試料におけるCSF中の抗EBV IgGの量を決定すること
を含み、
第2試料中の抗EBV IgGの量が第1試料より少ない場合、疾患は安定している及び/又は進行していない、方法。 - MSが、再発寛解型MS、二次進行型MS、一次進行型MS、又は進行性再発型MSである、請求項1から82のいずれか一項に記載の方法。
- MSが一次進行型MSである、請求項83に記載の方法。
- 対象の運動能力/バランス/手先の器用さ、睡眠、視力又は色覚、疲労、及び/又は尿意切迫感がCTL投与後に改善されている、請求項1から84のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のEDSSスコアが、CTL投与後も同じままである、請求項1から85のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のEDSSスコアがCTL投与後に少なくとも0.5減少する、請求項1から85のいずれか一項に記載の方法。
- 対象のEDSSスコアがCTL投与後に少なくとも1.0減少する、請求項1から85のいずれか一項に記載の方法。
- MSを有する対象におけるCSF中の抗EBV IgGレベルを低減する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
- MSを有する対象における視力の改善、色覚の改善、又は視力低下の安定化の方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
- MSを有する対象における運動能力、バランス、又は手先の器用さを改善する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
- MSを有する対象の睡眠を改善する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
- MSを有する対象の疲労を処置又は予防する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
- MSを有する対象の尿意切迫感を処置又は予防する方法であって、クラスI MHC上に提示されるEBVペプチドに特異的に結合するT細胞受容体を発現する自家細胞傷害性T細胞(CTL)を対象に投与することを含む方法。
- MSが再発寛解型MSである、請求項1から94のいずれか一項に記載の方法。
- MSが二次進行型MSである、請求項1から94のいずれか一項に記載の方法。
- MSが一次進行型MSである、請求項1から94のいずれか一項に記載の方法。
- MSが、一次進行型の進行性再発型MSである、請求項1から94のいずれか一項に記載の方法。
- 養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのT細胞を含む試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)試料中の自家T細胞のEBV反応性を決定し、自家T細胞の少なくとも閾値割合(%)がEBV反応性である場合、養子免疫療法のために対象を選択すること
を含む方法。 - 閾値が1%である、請求項99に記載の方法。
- 閾値が2%である、請求項99に記載の方法。
- 閾値が3%である、請求項99に記載の方法。
- 閾値が5%である、請求項99に記載の方法。
- 閾値が10%である、請求項99に記載の方法。
- 閾値が20%である、請求項99に記載の方法。
- 養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのT細胞を含む試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)CD107Aを発現する試料中の自家T細胞の割合(%)を決定し、自家T細胞の少なくとも特定の割合(%)がCD107Aを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択すること
を含む方法。 - 自家T細胞の少なくとも1%がCD107Aを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項106に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも3%がCD107Aを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項106に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも5%がCD107Aを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項106に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも10%がCD107Aを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項106に記載の方法。
- 養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのT細胞を含む試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)TNFを発現する試料中の自家T細胞の割合(%)を決定し、自家T細胞の少なくとも特定の割合(%)がTNFを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択すること
を含む方法。 - 自家T細胞の少なくとも1%がTNFを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項111に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも3%がTNFを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項111に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも5%がTNFを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項111に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも10%がTNFを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項111に記載の方法。
- 養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのT細胞を含む試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)IFNγを発現する試料中の自家T細胞の割合(%)を決定し、自家T細胞の少なくとも特定の割合(%)がIFNγを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択すること
を含む方法。 - 自家T細胞の少なくとも1%がIFNγを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項116に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも3%がIFNγを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項116に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも5%がIFNγを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項116に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも10%がIFNγを発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項116に記載の方法。
- 養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのT細胞を含む試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)IL-2を発現する試料中の自家T細胞の割合(%)を決定し、自家T細胞の少なくとも特定の割合(%)がIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択すること
を含む方法。 - 自家T細胞の少なくとも1%がIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項116に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも3%がIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項116に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも5%がIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項116に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも10%がIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項116に記載の方法。
- 養子免疫療法について対象を選択する方法であって、
(a)対象からのPMBC試料を取得すること、
(b)試料中の自家T細胞を単離すること、
(c)CD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する試料中の自家T細胞の割合(%)を決定し、自家T細胞の少なくとも特定の割合(%)がCD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択すること
を含む方法。 - 自家T細胞の少なくとも1%がCD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項126に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも3%がCD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項126に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも5%がCD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項126に記載の方法。
- 自家T細胞の少なくとも10%がCD107a、IFNγ、TNFa、及びIL-2を発現する場合、養子免疫療法のために対象を選択する、請求項126に記載の方法。
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