JP2023051977A - アマニタ毒素の誘導体及びそれらと細胞結合分子との共役体 - Google Patents

Abstract

【課題】新規なアマニタ毒素誘導体を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマーを提供する。式中、Ｑは細胞結合剤／分子（ＣＢＡ）、細胞結合剤と結合可能な官能基等である。TIFF2023051977000252.tif65138【選択図】なし

Description

本発明は、新規な細胞傷害剤、アマニタ毒素の誘導体、及びこれらの誘導体を細胞結合
剤に化学的に連結させることにより、細胞集団を特異的に標的とするためのそれらの使用
に関する。

シアトル ジェネティクス／タケダのブレンツキシマブ（Ａｄｃｅｔｒｉｓ）及びイム
ノジェン／ロッシュのトラスツズマブ エムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ）の市販後、高毒
性薬物を標的腫瘍細胞へ送達するために、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の標的能を利用
する抗体薬物共役体（ＡＤＣｓ）が技術的に実現可能であり、治療上有効で、規制当局の
承認を得ることができることを証明している（非特許文献１）。非特許文献２によると、
現在、５０以上のＡＤＣ薬剤が臨床試験中であり、また、多くの小規模な新興企業と同様
に、多くの大手製薬会社及びバイオテクノロジー企業には、この技術の更なる開発に投資
するインセンティブがかなり多くある。実際に、細胞毒性剤の４つの移動レパートリーを
有する抗体－薬物共役体の複雑さは、連結体技術、抗体特性、及び共役法は、この分野を
信じられないほど挑戦的なものとしているが、イノベーションの可能性に満ちている（非
特許文献３）。新規標的リガンドから新規部位特異的共役方法、複数の積載（ｐａｙｌｏ
ａｄｓ）から薬剤－抗体比の変更、官能性連結体から均質な化学量論の開発が、次世代Ａ
ＤＣの設計と開発のためのコンベンションに挑戦している（Ｚｈａｏ Ｒ．ら、特許文献
１及び２、導入部）。しかし、強力なＡＤＣを生成する上で重要な鍵となる要因は、細胞
毒性剤である（非特許文献４）。ＡＤＣに使用することができる非常に強力な細胞毒性剤
のクラスの１つはアマニチン類であり（非特許文献５及び６；特許文献３～１８）、これ
はアマニタ毒素類の非常に有毒な成分である（非特許文献７）。

アマニタ毒素は、主にアマニタキノコ（Ａｍａｎｉｔａ ｍｕｓｈｒｏｏｍｓ）の環状
オクタ及びヘプタペプチド毒素であり、トリプタチオニンとして知られる珍しいＴｒｐ－
Ｃｙｓクロス架橋が含まれている（非特許文献８）。アマニタ毒素の主要成分は、アモト
キシン類、ファロトキシン類、及びビオトキシン類である（非特許文献７、９～１１）。
それらの集合的に知られている構造を、それぞれ以下の表１、２、及び３に列挙する。

表１．現在知られている１０種類のアマトキシン類の構造

表２．ファロトキシン類の構造

表３．バイロトキシン類の構造

少なくとも１０種の毒性物質のサブグループであるアマトキシンは、有毒キノコのいく
つかの属、最も顕著なものとしてアマニタ・ファロイド（Ａｍａｎｉｔａ ｐｈａｌｌｏ
ｉｄｅｓ）及びいくつかの他のキノコ種で最初に発見され、トリプトファン及びシステイ
ンから酸化的に形成された環内トリプタチオニン架橋を含む二環オクタペプチドである（
非特許文献１２）。

アマトキシン類は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（Ｐｏｌ ＩＩ）の強力で選択的な阻害剤
であり、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ、及び核内低分子ＲＮＡ（
ｓｎＲＮＡ）の合成における重要な酵素である（非特許文献１３）。よって、アマトキシ
ン類は、遺伝子転写及びタンパク質生合成を停止することによって細胞を殺す（非特許文
献１４～１８）。これまでに既知の、α－アマニチン、β－アマニチン、γ－アマニチン
、ε－アマニチン、アマヌリン、アマヌリン酸、アマニナミド、アマニン、及びプロアマ
ヌリンと命名された１０種のアマトキシン類は、３５アミノ酸のプロタンパク質として合
成され、そこから、最後の８個のアミノ酸がプロリルオリゴペプチダーゼによって切断さ
れる（非特許文献１９～２３）。アマトキシン類は、収集したアマニタ ファロイド（Ａ
ｍａｎｉｔａ ｐｈａｌｌｏｉｄｅｓ）キノコから（非特許文献２４及び２５）、又は担
子菌を用いた発酵から（非特許文献２６及び特許文献１９）、又はＡ．ｆｉｓｓａを用い
た発酵から（非特許文献２７）、又はＧａｌｅｒｉｎａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｔａ若しく
はＧａｌｅｒｉｎａ ｈｅｌｖｏｌｉｃｅｐｓの培養から（特許文献２０及び２１）製造
することができる。しかし、これらの単離及び発酵からの収率は非常に低かった（培養液
中５ｍｇ／Ｌ未満）。過去３０年間に、いくつかのアマトキシン類及びその類似体の半化
学的又は合成による製造が報告されている（非特許文献２８～５３）。それらの極めて強
力で及び独特の細胞傷害性メカニズムから、アマトキシン類は共役体のペイロードとして
使用されている（非特許文献５４～非特許文献７１、特許文献２２～２４）。

二環式ヘプタペプチドであるファロトキシン類は、表２に示すような少なくとも７つの
化合物から構成され、初めは１９３７年に、ハインリッヒ・ヴィーランドの義理の息子で
弟子のフェオドル・リュネンと、ミュンヘン大学のウルリッヒ・ヴィーラントにより、タ
マゴテングタケ（Ａｍａｎｉｔａ ｐｈａｌｌｏｉｄｅｓ）から発見された（非特許文献
７２）。腹腔内投与後、ファロトキシンは、アクチン－Ｆのアクチン－Ｇへの変換を阻害
し、細胞機能に必要なこれらの形態の動的平衡を乱す（非特許文献７３及び７４）。表２
に示すように、ファロトキシン類には６つの既知の構造、即ち、プロファロイン、ファロ
イン、ファリシン、ファラシジン、ファラシン、及びファリサシンがある（非特許文献７
５～７７）。肝細胞には非常に有毒であるが、ファロトキシン類はその後、腸からは吸収
されないので、タマゴテングタケの毒性にほとんど寄与しないことが判明している。平均
して、６つの構造が知られているファロトキシン類は、アマニチン類（α－、β－、γ－
、又はε－）よりも５～１０倍毒性が低い（非特許文献７８）。更に、ファロイジンは可
食なガンタケ（Ａｍａｎｉｔａ ｒｕｂｅｓｃｅｎｓ）にも見られる（非特許文献７９）
。

ビロトキシン類（Ｖｉｒｏｔｏｘｉｎｓ）は、表３に示すように、少なくとも５つの異
なる化合物：アラビロイジン、ビロイシン、デオキソビロイシン、ビロイジン、及びデオ
キソビロイジンによって形成される単環式ヘプタペプチドである（非特許文献８０）。ビ
ロトキシン類の構造及び生物学的活性は、ファロトキシン類と類似おり、従って、ビロト
キシン類は、ファロトキシン類から生合成的に誘導されるか、又は共通の前駆体経路を共
有していることを示唆する（非特許文献８１）。しかし、ファロトキシン類とは異なり、
ビロトキシン類は単環式ペプチドであり、２つの非天然アミノ酸：２，３－トランス－３
，４－ジヒドロキシ－Ｌ－プロリン及び２’－（メチルスルホニル）－Ｌ－トリプトファ
ンを有することに加え、Ｌ－システインの代わりにＤ－セリンを含む（非特許文献８２）
。ＮＭＲ研究により、セリンのＤ－立体配置は、ファロイジン様構造を維持する構造要素
であり、水酸基は配座安定性に寄与しないが、アクチン表面と接触する可能性が高いこと
が明らかにされた（非特許文献８３）。分子レベルで、ビロトキシン類はファロトキシン
類と同様に挙動し、例えば、ビロイシンの見掛けの平衡解離定数Ｋ_ｄは約２×１０^－８Ｍ
であり、ビロイシンの親和性は、ファロイジンの親和性と非常に類似している（非特許文
献８４）。しかしながら、単環式構造の柔軟性及びビトロトキシン類中の２つの更なる水
酸基の存在は、アクチンとの相互作用が異なる様式であることを示唆している。二環式の
ファロトキシン類が堅い（ｒｉｇｉｄ）結合部位を有するという証拠があるが、ビロトキ
シン類は、アクチンとの接触時に、誘導嵌め機構（ａｎ ｉｎｄｕｃｅｄ－ｆｉｔ ｍｅ
ｃｈａｎｉｓｍ）によって、生物学的に活性なコンフォメーションをとることができる（
非特許文献８４）。

これまでに、アマトキシンの共役において、いくつかの方法が開示されている。プレス
トンと彼の同僚は、ｐ－アミノベンゾイルグリシルグリシンのジアゾ化と、次いで、トリ
プトファンの７’Ｃ位で、連結体をα－アマニチンとカップリングさせることを用いた（
非特許文献８５～８７）。ハイデルベルグ ファーマ ＧＭＢＨ（特許文献２５～２９）
は、アミノ酸４の６’Ｃ－原子へのエーテル結合としての酸素原子、アミノ酸３のδＣ原
子へのエステル若しくはカーボメート（Ｃａｒｂｏｍａｔｅ）結合としての酸素原子、又
はアミノ酸１のγＣ－原子へのアミド結合としての窒素原子を介した、アマトキシンの共
役を開示している。ハイデルベルグ ファーマ ＧＭＢＨ（特許文献３０～３４）はまた
、アマトキシンのインドールの１’Ｎ原子の位置を介した共役を開示している。エージェ
ンシス インク（特許文献３５）は、α－アマニチンのインドール基のＣ７’位をヨウ素
等の試薬で活性化し、続いて、ジアミンスペーサー結合を導入するため、又はホルムアル
デヒドの存在下で２級アミノ結合の前に炭素スペーサー（インドールのＣ７位のＣ－Ｃ結
合）を導入するために、適切に置換された２級アミノ試薬とのカップリングすることを開
示している。

アマトキシン類は、大きな生体分子担体、例えば、抗体分子に結合された場合、比較的
非毒性であることが知られており、生体分子担体が切断された後にのみそれらの細胞傷害
活性を発揮することを示している。アマトキシン類の毒性、特に肝細胞に対するよく知ら
れた毒性（非特許文献８８）を考慮して、標的腫瘍治療のためのアマトキシン共役体が、
投与後に血漿中で非常に安定なままであり、放出されたアマトキシンが標的細胞から逃げ
たり、あるいは標的細胞への内部移行後に肝細胞が損傷したりすることはないことが最も
重要である。

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本明細書では、最初に、単なるニトロ化と、それに続く還元とアマニタ毒素誘導体のイ
ンドール単位での共役により、安定したアミド結合を介して細胞結合分子を結合させるこ
とができる新規なアマニタ毒素誘導体を開示する。第二に、本発明のアマニタ毒素誘導体
の多くは、インドール単位上にプロドラッグ単位を有し、インビトロで高い効力を低下さ
せることができ、しかし、それらの余分なプロドラッグ単位が酵素によって除去された後
にインビボで非常に強力な細胞毒性を取り戻すようにゆっくりと変換することができる。
アマトキシンは、重葉髄壊死及び肝脂肪症を伴う肝炎に対して極めて毒性が強いことで有
名であることから、急性尿細管間質性腎症、全体的に重篤な肝腎症候群を誘発する（Litt
en, W. 1975 Scientific American 232: 90-10; Karlson-Stiber C, Persson H. 2003 To
xicon 42 (4): 339-49）。より安全なプロドラッグの母毒素へのゆっくりとした変換は、
毒素が送達中に標的から外れている際の重篤な副作用を最小限に抑えるであろう。従って
、これらの結合可能なアマニタ毒素誘導体の改良は、より広い治療指数濃度及び標的治療
への適用のためのアマトキシン共役体のはるかに高い安全性の劇的な結果を有するだろう
。

本発明の第１の態様は、強力な細胞毒性剤、具体的には、細胞増殖を阻害するために効
果的に使用することができる、アマトキシン類、フェロトキシン類、又はビオトキシン類
の誘導体を開示することである。特に、本発明は、細胞増殖を阻害するために、必要に応
じて細胞結合剤と連結可能であるか又は連結された、新規なアマニタ毒素誘導体を開示す
るものである本発明の新規な細胞傷害性剤及びそれらの細胞結合剤との共役体は、下記の
式（Ｉ）、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの
化合物の多形結晶構造；ラセミ化合物、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーに示さ
れる：

式中、

は芳香族（インドール）環の任意の炭素位置に連結する単結合を表し；

は任意の単結合又は結合の不存在を表す。

Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、
ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－ＯＲ_１２（エ
ーテル）、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ_１２（エス
テル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_１２（カーボネート）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ_１２（カルバ
メート）；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルから選択される。

Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して選択されるＨ、ＯＨ、－ＯＲ_１２（エーテル）、－Ｏ
ＣＯＲ_１２（エステル）、－ＯＣＯＣＨ_３（アセテート）、－ＯＣＯＯＲ_１２（カーボネ
ート）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ_１２（カルバメート）、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_１２）（ＯＲ
_１２’）（ホスフェート）、ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＲ_１２）（ＮＨＲ_１２’）（ホスファミド
）、Ｏ－ＳＯ_３ ^－、又はＯ－グリコシドから選択される。

Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ_２、－ＯＲ_１２、－ＮＨＲ_１２、ＮＨ
ＮＨＲ_１２、－ＮＲ_１２Ｒ_１２’、Ｎ（Ｈ）（Ｒ_１２）Ｒ_１３ＣＯ（Ａａ）ｐ（アミノ酸
又はペプチド、Ａａはアミノ酸又はポリペプチドである、ｐは０～６を表す）から選択さ
れる。

Ｒ_６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｏ
Ｒ_１２（エーテル）、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ
_１２（エステル）；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環式、又は炭素環式である。

Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）、ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（ＣＨ_２ＯＨ）
、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２
ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル、ＣＨ
_２Ａｒ、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２ＳＲ_１２、ＣＨ_２ＳＳＲ_１２、ＣＨ_２ＳＳＡｒ、ＣＨ_２ＣＨ
_２ＳＣＨ_３、－ＯＲ_１２（エーテル）、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアル
キル、－ＯＣＯＲ_１２（エステル）；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環式、又は炭素環式であ
る。

Ｒ_１０は、Ｈ、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、ハロゲン、－ＮＨＯＨ、－Ｎ_３（アジド
）；－ＣＮ（シアノ）；Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテ
ロアルキル；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環、又は炭素環；－ＯＲ_１２（エーテル）、－Ｏ
ＣＯＲ_１２（エステル）、－ＯＣＯＣＨ_３（アセテート）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１２（カー
ボネート）、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ_１２）ＮＨＡａ（Ａａはアミノ酸基である）、－ＮＲ
_１２Ｒ_１２’（アミン）、－ＮＲ_１２ＣＯＲ_１２’（アミン）、－ＮＲ_１２Ｒ_１２’Ｒ_１
２’’（アミン）；－ＯＣＯＮＲ_１２Ｒ_１２’（カルバメート）；－ＮＲ_１２（Ｃ＝ＮＨ
）Ｒ_１２’Ｒ_１２’’（グアニジニウム）；－ＮＲ_１２ＣＯ（Ａａ）_ｐ（アミノ酸又はペ
プチド、Ａａはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｐは０～６を表す。）；－ＮＲ_１２（
ＣＯ）ＮＲ_１２’Ｒ_１２’’（尿素）；－ＯＣＳＮＨＲ_１２（チオカルバメート）；－Ｓ
Ｈ（チオール）；－ＳＲ_１２（スルフィド）；－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１２（スルホキシド）；－Ｓ
（Ｏ_２）Ｒ_１２（スルホン）；－ＳＯ_３、ＨＳＯ_３、ＨＳＯ_２、又はＨＳＯ_３ ^－、ＳＯ_３
^２－、若しくはＨＳＯ_２ ^－の塩（スルファイト）；ＯＳＯ_３ ^－；－Ｎ（Ｒ_１２）ＳＯＯＲ
_１２’（スルホンアミド）；Ｈ_２Ｓ_２Ｏ_５又はＳ_２Ｏ_５ ^２－の塩（メタ重亜硫酸塩）；Ｐ
Ｏ_３ＳＨ_３、ＰＯ_２Ｓ_２Ｈ_２、ＰＯＳ_３Ｈ_２、ＰＳ_４Ｈ_２、又はＰＯ_３Ｓ^３－、ＰＯ_２Ｓ
_２ ^３－、ＰＯＳ_３ ^３－、ＰＳ_４ ^３－、の塩（モノ－、ジ－、トリ－、及びテトラチオホス
フェート）；（Ｒ_１２Ｏ）_２ＰＯＳＲ_１２’（チオリン酸エステル）；ＨＳ_２Ｏ_３又はＳ
_２Ｏ_３ ^２－の塩（チオ硫酸塩）；ＨＳ_２Ｏ_４又はＳ_２Ｏ_４ ^２－の塩（亜ジチオン酸塩）；
（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ_１２）（Ｓ）（ＯＨ））又はカチオンと共に形成された塩（ホスホロ
ジチオエート）；－Ｎ（Ｒ_１２）ＯＲ_１２’（ヒドロキシルアミン誘導体）；Ｒ_１２Ｃ（
＝Ｏ）ＮＯＨ又はカチオンと共に形成された塩（ヒドロキサム酸）；ＨＯＣＨ_２ＳＯ_２ ^－
又はその塩（ホルムアルデヒドスルホキシレート）；－Ｎ（Ｒ_１２）ＣＯＲ_１２’（アミ
ド）；Ｒ_１２Ｒ_１２’Ｒ_１２’’ＮＰＯ_３Ｈ（トリアルキルホスホルアミダート又はホス
ホルアミジン酸）; 又はＡｒＡｒ’Ａｒ’’ＮＰＯ_３Ｈ（トリアリールホスホニウム）；
ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＯＳＯ_３
Ｍ_１；Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロ
シド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、又はＣＨ_２－グリコシド
であり；Ｍ_１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１’Ｒ_２’Ｒ
_３’であり；Ｒ_１’、Ｒ_２’、及びＲ_３’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであり
；Ａｒ、Ａｒ’、及びＡｒ’’は、Ｃ_３～Ｃ_８アリール又はヘテロ芳香族基である。

Ｒ_１１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル；Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアル
キル；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、ヘテロアリールである。

Ｒ_１２、Ｒ_１２’、及びＲ_１２’’は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８；Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アル
キニル、ヘテロアルキル；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、複素環式、又は炭素環
式から独立して選択される。

Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＣＨ_２である。

ｍは０又は１であり；ｎは、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２
，１４，１４，１５，１６，１７，１８，１９，又は２０である。

Ｌは連結体、連結体と細胞結合分子（Ｑ）との共有結合により形成されたクラスター、
又は細胞接着剤（ＣＢＡ）と結合できる官能基を含有する連結体である。Ｌが好ましくは
、－Ｗｗ－（Ａａ）ｒ－Ｔｔ－、－Ｗｗ－（Ａａ）ｒ－Ｔｔ－Ｑ、又はＱ－Ｗｗ－（Ａａ
）ｒ－Ｔｔの式で表される放出可能連結体であり、式中、Ｗは拡張ユニットであり、ｗは
０又は１であり、Ａａはそれぞれ独立したアミノ酸を含むアミノ酸ユニットであり、ｒは
０～１００の間の整数である。前記拡張ユニットＷは、自壊性又は非自壊性成分、ペプチ
ドユニット、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、エステル結合、オキシム結合、アミド
結合又はチオエーテル結合を含んでいてもよい。前記自壊性ユニットは、これらに限定さ
れないが、電子構造がパラアミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）基と類似する芳香族化
合物、２－アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体、複素環ＰＡＢ類縁物質、β－グ
ルクロニド、及びｏ－又はｐ－アミノベンジルアセタールを含む。好ましくは、前記自壊
性連結体成分は下記のいずれか１つを含む。

式中、（^＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞
毒性分子及び／又は細胞接着分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ^１、Ｙ^１、Ｚ^２、及び
Ｚ^３は独立してＮＨ、Ｏ又はＳである；Ｚ^１は独立してＨ、ＮＨ、Ｏ又はＳである；ｖは
０又は１である；Ｑ^１は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ_１２、ＳＲ_１２、ＮＲ_１２Ｒ_１２’、Ｎ＝ＮＲ_１２、Ｎ＝Ｒ
_１２、ＮＲ_１２Ｒ_１２’、ＮＯ_２、ＳＯＲ_１２Ｒ_１２’、ＳＯ_２Ｒ_１２、ＳＯ_３Ｒ_１２、
ＯＳＯ_３Ｒ_１２、ＰＲ_１２Ｒ_１２’、ＰＯＲ_１２Ｒ_１２’、ＰＯ_２Ｒ_１２Ｒ_１２’、ＯＰ
Ｏ（ＯＲ_１２）（ＯＲ_１２’）又はＯＣＨ_２ＰＯ（ＯＲ_１２）（ＯＲ_１２’)であり、式
中、Ｒ_１２及びＲ_１２’の定義は前記の通りである；好ましくは、Ｒ_１２及びＲ_１２’は
独立してＨ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル基；Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル基、アルキニル基、ヘテロア
ルキル基；Ｃ_３～Ｃ_８アリール基、複素環、炭素環、環状アルキル基、複素環アルキル基
、ヘテロアラルキル基、アルキルカルボニル基；又は薬用陽イオン塩から選択される。

非自壊性連結体成分は、下記の構造のうちの一つである：

式中、（^＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能リンカー単位、細
胞毒性分子及び／又は細胞接着分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ^１、Ｙ^１、Ｑ^１、Ｒ
_１２、及びＲ_１２’の定義は前記の通りである；ｒは０～１００である；ｐ及びｑは独立
して０～６である。

スペーサー（Ｔ）は炭素数１～１０の直鎖、分岐又は環状アルキル、アルケニル、アル
キニル、又はアリールであり、また、Ｔはポリエチレングリコール（－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－
）スペーサーでもよい；ｔは０又は１～１００である。Ｔは、自身のアミド結合が加水分
解された後、環化反応を行うことができる。このようなアミドは、置換された又は置換さ
れていない４－アミノ酪酸アミド、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシク
ロ［２．２．２］環系、及び２－アミノフェニルプロピオン酸アミドを含む。

Ｑは細胞結合剤／分子（ＣＢＡ）、又は細胞結合剤と結合可能な官能基、又は細胞結合
剤に結合したリンカーと結合可能な官能基であり、前記官能基は、チオール、アミン、ヒ
ドラジン、アルコキシルアミノ、ジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセチル基、カ
ルボン酸、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、ケトン、エステル、アルデヒド、ア
ルキニル、アルケニル、又はＳＡｃ、ＳＳＲ_１、若しくはＳＳＡｒのような、保護された
チオール若しくはジスルフィド基である。Ａｒは、芳香族基又はヘテロ芳香族基である。

更なる態様において、本発明は、（１）治療有効量の、任意に細胞結合剤と連結可能又
は連結された、１又は複数種の本特許出願の式（Ｉ）のアマニタ毒素の誘導体、及び（２
）薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む、標的細胞又は標的細胞を含む組
織を死滅させるための治療組成物を提供する。

ジペプチドＴｒ－Ｈｐｉ－Ｇｌｙ－ＯＨの合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン１の液相合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン２の液相合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン前駆体の固相合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン誘導体類１の合成を示す。 アマニタ毒素の合成のための連結体１の合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン誘導体類及び共役体２の合成を示す。 アマニタ毒素の合成のための連結体２の合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン誘導体類及び共役体３の合成を示す。 アマニタ毒素の合成のための連結体３の合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン誘導体類及び共役体４の合成を示す。 アマニタ毒素の連結体４の合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン誘導体類及び共役体５の合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン誘導体類及び共役体６の合成を示す。 アマニタ毒素の連結体５の合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン誘導体類及び共役体７の合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン誘導体類及び共役体８の合成を示す。 アマニタ毒素のための連結体６の合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン誘導体類及び共役体９の合成を示す。 Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン誘導体類及び共役体１０の合成を示す。 アマニチン誘導体１の共役体の合成を示す。 アマニチン誘導体２の共役体の合成を示す。 アマニチン誘導体３の共役体の合成を示す。 アマニチン誘導体４の共役体の合成を示す。 ファロイジン誘導体１の共役体の合成を示す。 アマトキシン及び誘導体類の液相合成を示す。 ファロトキシン及び誘導体類の液相合成を示す。 ビロトキシン及び誘導体類の液相合成を示す。 ヒト胃腫瘍Ｎ８７細胞モデルを用い、１回６ｍｇ／ｋｇ静注（ｉ．ｖ．）の投与量で、Ｔ－ＤＭ１と比較した、共役体化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、及びＡ１０の抗腫瘍効果を示す。全ての共役体で動物体重の減少を示さなかった。 ヒト胃腫瘍Ｎ８７細胞モデルを用い、１回６ｍｇ／ｋｇ静注（ｉ．ｖ．）の投与量で、Ｔ－ＤＭ１と比較した、共役体化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、及びＡ１０の抗腫瘍効果を示す。コントロール群の動物は４５日で屠殺された。８個の共役体化合物（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、及びＡ１０）の全てが、Ｔ－ＤＭ１よりも優れたインビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での活性を有する。

定義：

「アルキル」とは、鎖中又は環中に１～８個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐しても
よい脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐」とは、直鎖状のアルキル基に１以上の低級ア
ルキル基、例えばメチル、エチル、又はプロピルが結合されていることを意味する。アル
キルの具体例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ
－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチル
ペンチル、２，３－ジメチルペンチル、 ３，３－ジメチルペンチル、２，３，４－トリ
メチルペンチル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、 ２，４－ジメチル
ヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、３，５－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルペ
ンチル、２－メチルヘプチル、３－メチルヘプチル、ｎ－ヘプチル、イソヘプチル、ｎ－
オクチル、及びイソオクチルが含まれる。Ｃ_１～Ｃ_８アルキル基は未置換のものでもよく
、１以上の基で置換されていてもよい。該基にはＣ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ
_８アルキル）、アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－Ｃ
（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、－
Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、 －Ｓ（Ｏ）Ｒ’、－ＯＨ、－ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、－Ｎ
_３、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｒ’）、－Ｎ（Ｒ’）_２、及び－ＣＮが含まれるが、これらに限
定されない。尚、Ｒ’は，Ｃ_１～Ｃ_８アルキル又はアリールから独立して選択される。

「環状アルキル」、 「シクロアルキル」、及び「Ｃ_３～Ｃ_８炭素環」は交換的に使用
してもよい。これらは、飽和又は不飽和の３、４、５、６、７又は８員環非芳香族炭素環
状化合物を指す。典型的なＣ_３～Ｃ_８炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３－
シクロヘキサジエニル、１，４－シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、１，３－シク
ロヘプジタジエニル、１，３，５－シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、及びシク
ロオクタジエニルを含むが、これらに制限されるものではない。Ｃ_３～Ｃ_８炭素環は未置
換のものでも１以上の置換基（ただし，次の置換基の１又は複数に制限されない）で置換
されたものでもよい。即ち、前記置換基としては、－Ｃ_１～Ｃ_８のアルキル、－ＯＲ_５、
－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_５、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２
、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ_５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_５’、－ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ_５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５
、－Ｓ（Ｏ）Ｒ_５、－ＯＨ、－ハロゲン、－Ｎ_３、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ_５、－ＮＲ_５Ｒ_５
’、及び－ＣＮが挙げられ、尚、Ｒ_５及びＲ_５’はそれぞれ独立にＨ、Ｃ_１～Ｃ_８のアル
キル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル若しくは
カルボニルアルキル又はそれらの薬用塩である。Ｒ_５及びＲ_５’は更に、少なくとも１つ
の－Ｎ（Ｒ_５）（Ｒ_５’）、－ＣＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＲ_５、－ＣＯ_２Ｒ_５、－ＣＯ
ＮＲ_５、又は－ＰＯ_３Ｈから選択される基により置換されることができる。

「Ｃ_３～Ｃ_８炭素環状基」（Ｃ_３～Ｃ_８ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）とは、上記で定義され
たＣ_３～Ｃ_８炭素環基における水素原子の１つが化学結合に置換された基を指す。

「アルケニル」は、鎖中に２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素二重結合を含む、直鎖
状又は分岐してもよい脂肪族炭化水素基を指す。アルケニル二重結合は、「シス」及び「
トランス」配向、あるいは、選択的に「Ｅ」又は「Ｚ」配向を有していてもよい。アルケ
ニル基には、例えば、エテニル又はビニル、プロペニル又はアリル、ｎ－ブテニル、ｉ－
ブテニル、３－メチルブト－２－エニル、ｎ－ペンテニル、ヘキシレニル、ヘプテニル、
オクテニルが含まれるが、これらに限定されない。

「アルキニル」（Ａｌｋｙｎｙｌ）又は「アルキニル」（Ａｌｋｉｎｙｌ）は、鎖中に
２～８の炭素原子を有し、炭素－炭素三重結合を含む、直鎖状又は分岐してもよい脂肪族
炭化水素基を指す。アルキニル基には、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、
２－ブチニル、３－メチルブチニル、ペンチニル、ｎ－ペンチニル、ヘキシリニル、ヘプ
チニル、及びオクチニルが含まれる。

「ヘテロアルキル」は、１～４個の炭素原子が独立してＯ、Ｓ、及びＮからなる群から
のヘテロ原子で置換されているＣ_２～Ｃ_８アルキルである。

「複素環」とは、環上の１～４個の炭素原子が独立してＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｅから
なる群から選択されるヘテロ原子により置換された、芳香族又は非芳香のＣ_３～Ｃ_１４炭
素環を指す。前記ヘテロ原子として好ましくは酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子である
。適切な複素環としては、「Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａ
ｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」（第７６版, ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ, １９９５－１９９６, 第２－
２５～２－２６頁）に記載され、この参照により開示に組み込まれる。適切な非芳香族複
素環は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキシラニル、テトラヒド
ロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、
ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピ
ラゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオピラニル、ジチアニル、チオモルホリニ
ル、ジヒドロ－ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロ－ピ
リジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリニジニル、ジヒドロチオピラニル、アゼパ
ニル、これら基とフェニルにより生じた縮合環を含むが、これらに制限されない。

「アリール」又はＡｒは、３～１４個の炭素原子、好ましくは６～１０個の炭素原子を
含む、１又は数個の環からなる芳香族又はヘテロ芳香族基を指す。「ヘテロ芳香族基」の
語は、芳香族基上の１又は数個の炭素、好ましくは１、２、３、又は４個の炭素原子が、
Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓｅ、Ｐ、又はＳ、好ましくはＯ、Ｓ、及びＮで置き換えられたものを指
す。アリール又はＡｒの語はまた、１又は数個のＨ原子が独立して、アルキル、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ_５、又はＳＲ_５、ＮＲ_５Ｒ_５’、Ｎ＝ＮＲ_５、Ｎ＝Ｒ_５、ＮＲ_５Ｒ_５’
、ＮＯ_２、ＳＯＲ_５Ｒ_５、ＳＯ_２Ｒ_５、ＳＯ_３Ｒ_５、ＯＳＯ_３Ｒ_５、ＰＲ_５Ｒ_５’、ＰＯ
_５Ｒ_５’、ＯＰＯ_３Ｒ_５Ｒ_５’、又はＰＯ_３Ｒ_５Ｒ_５’により置き換えられたものも指す
。前記Ｒ_５及びＲ_５’は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアル
キル、アリール、アリールアルキル、カルボニル、又は薬学的塩である。

「ヘテロアリール」又は芳香族複素環の語は、５～１４員、好ましくは５～１０員の芳
香族ヘテロ、単環式、二環式、又は多環式の環をいう。その例には、ピロリル、ピリジル
、ピラゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、インドリル、キノ
リニル、プリニル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、フラニル
、ベンゾフラニル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾイル、テト
ラゾリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、カルバゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、ピリジル－Ｎ－オキシド、及びフェニル基と
の縮合から生じる縮合系が含まれる。

「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」
、「ヘテロアリール」、「複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）等には、２個の水素
原子が除去されることにより形成される、対応する「アルキレン」、「シクロアルキレン
」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「アリーレン」、「ヘテロアリーレン」、「
複素環基」（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）等をも指す。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を指し、好
ましくは臭素原子及び塩素原子である。

「薬学的」又は「薬学的に許容」とは、対応する化合物又は組成物を必要に応じて動物
又は人間に投与した場合に、副作用、アレルギー又は他の有害反応が生じないことを指す
。

「薬学的に許容される賦形剤」は、任意の担体、希釈剤、アジュバント、又はビヒクル
、例えば、保存剤又は抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、分
散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が挙げられる。医
薬活性物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において周知である。
任意の従来の媒体又は薬剤が有効成分と適合しない場合を除いて、治療組成物におけるそ
の使用が企図される。補助活性成分も、適切な治療的組み合わせとして組成物に組み込む
ことができる。

本明細書で使用される場合、「薬学的な塩」は、親化合物がその酸性塩又は塩基性塩に
よって修飾された、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的な塩としては、親化合物か
ら形成される従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含み、例えば、無毒性の無機酸
または有機酸から調製することができる。例えば、このような従来の非毒性塩は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸からの誘導体；酢酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、グ
ルクロン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、フ
マル酸、マレイン酸、及び乳酸等から調製される塩が含まれる。他の塩としては、トロメ
タモール、メグルミン、エポラミン（ｅｐｏｌａｍｉｎｅ）等のアンモニウム塩、及びナ
トリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、又はマグネシウム等の金属塩を含む。

本願発明において、薬学的な塩は、従来の化学方法により、酸性又は塩基性残基を含む
親化合物から製造することができる。一般的に、これらの塩は、水、有機溶媒、又は両者
の混合溶媒中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と化学量論的な量の適切な塩
基又は酸との反応により得ることができる。非水系の反応溶媒として一般的に、エーテル
、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルが好ましい。適切な
塩のリストとしては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ」，第１７版．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓ
ｔｏｎ，ＰＡ，１９８５，第１４１８頁に挙げられ、当該開示は参照として組み込まれる
。

用語「化合物」、「細胞毒性剤」、「細胞毒性化合物」、「細胞毒性二量体」、及び「
細胞毒性二量体化合物」は互換的に使用される。それらは、本発明において構造若しくは
式又はそのいずれかの誘導体が開示されている化合物、あるいは参照により組み込まれた
構造若しくは式又はその任意の誘導体を含むことを意図する。この用語はまた、立体異性
体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容される塩
）、及びプロドラッグ、並びに本発明に開示された全ての式の化合物のプロドラッグ塩が
含まれる。この用語はまた、上記のいずれかの溶媒和物、水和物、及び多形を含む。



本願で開示された本発明の特定の態様における「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変
異性体」、「溶媒和物」、「代謝産物」、「塩」、「プロドラッグ」、「プロドラッグ塩
」、「共役体」、「共役体塩」、「溶媒和物」、「水和物」、又は「多形体」は、用語「
化合物」がこれらの他の形態を列挙することなく使用される本発明の他の態様において、
これらの形態を省略したものとして解釈されるべきではない

「細胞結合剤」又は「細胞結合分子」は、如何なる既知の又は間もなく公開される、ペ
プチド及び非ペプチドを含む。一般的には、これらは抗体（特にモノクローナル抗体）、
少なくとも一つの結合部位を含む抗体断片、リンフォカイン、ホルモン、成長因子、栄養
輸送体分子（例えば、トランスフェリン）、又は如何なるその他の細胞結合分子若しくは
物質（例えば、ビタミン）であることができる。

細胞結合分子のより具体的な例は、下記を含む：
－モノクローナル抗体（ｍＡｂ）；
－一本鎖抗体；
－Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２及びＦｖ等の抗体フラグメント(Parham, J. Immu
nol., 1983, 131, 2895-2902; Spring, et al., J. Immunol., 1974, 113, 470-478; Nis
onoff, et al., Arch. Biochem. Biophys., 1960, 89, 230-244)、Ｆａｂ発現ライブラリ
により得られる断片、抗イディオ（ａｎｔｉ－Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ’ｓ、及び上記免疫特
異的に癌細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原と結合する上記の抗原決定基結合断片。
－インターフェロン；
－ペプチド又は共役タンパク質若しくは共役ポリペプチド；
－ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５及びＩＬ－６等のリンホカイン；
－インスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＭＳＨ（メラノサイト刺
激ホルモン）、並びにアンドロゲン及びエストロゲン等のステロイドホルモン等のホルモ
ン類；
－ＥＧＦ、ＴＧＦα、インスリン様成長因子（ＩＧＦ－Ｉ、ＩＧＦ－ＩＩ）、Ｇ－ＣＳ
Ｆ、Ｍ－ＣＳＦ及びＧＭ－ＣＳＦ（Burgess, Immunology Today, 1984, 5, 155-158）、
並びに葉酸等のビタミン等の成長因子及びコロニー刺激因子；
－トランスフェリン(O'Keefe, et al., J. Biol. Chem., 1985,260, 932-937) 。

モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、モノクローナル抗体一本鎖又はフラグメントは、周知
の技術で生産することができる。当該技術により、極めて選択性の高い細胞結合分子をモ
ノクローナル抗体の形で取得することができる。マウス、ラット、ハムスター又はその他
の哺乳動物を、完全的な標的細胞、標的細胞から分離された抗原、完全的なウイルス、弱
められた完全的なウイルス及び外殻タンパク質等のウイルスタンパク質のような所望の抗
原で免疫化することによりモノクローナル抗体を取得するための技術は周知である。

適切な細胞結合分子の選択は、標的とされる特定の細胞コロニーに基づいて決定される
問題であるが、一般的には、適切に利用できる場合、モノクローナル抗体が好ましい。

例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）として知られている抗－ＣＤ２０抗原の
モノクローナル抗体は、キメラ型（マウス／ヒト）モノクローナル抗体であり、これは、
米国食品医薬品局によりにより認可された、再発性又は難治性の濾胞ＮＨＬの最初の治療
用抗体である（J. P. Leonard, et al., Clin. Canc. Res., 2004, 10:5327-5334）。オ
ファツムマブ（Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）として知られているその他の抗－ＣＤ２０抗体は
、リツキシマブ及びその他の殆どのＣＤ２０を標的とする抗体とは異なる抗原決定基を標
的とするヒトモノクローナル抗体である。これは、米国食品薬品局により慢性リンパ球性
白血病の治療用に認可され、また、濾胞性非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞
性リンパ腫、リウマチ性関節炎及び再発寛解型多発性硬化症の治療に対する潜在的有効性
も示されている（B. Coiffier, et al., Blood, 2008, 111, 1094-100; B.Zhang, Mabs,
2009, 1(4), 326-31）。Ｂ細胞リンパ系悪性腫瘍治療に使用され、アフツズマブ（現在名
オビヌツズマブ）と呼ばれている第三世代のヒト化及び糖エンジニアリング化抗－ＣＤ２
０抗体も発展している(T Robak, Current opinion in investigational drugs, 2009,10(
6), 588-596)。オビヌツズマブ（Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）は、完全ヒト化ＩＩ型Ｉｇ
Ｇ１ ＩＩ型抗－ＣＤ２０抗体であり、これは、悪性ヒト化Ｂ細胞上のヒトＣＤ２０抗原
の細胞外ドメインに選択的に結合できる。同様に、抗－ＣＤ１９抗原モノクローナル抗体
Ｂ４はネズミ科のＩｇＧ１であり、Ｂ細胞上のＣＤ１９抗原（Nadler, et al., J. Immun
ol.,1983, 131, 244-250）と結合し、Ｂ細胞又は非ホジキンリンパ腫又は慢性リンパ球白
血病等のＣＤ１９抗原を発現する病態細胞を標的細胞として用いられる。更に、ＲＦＢ４
（E. Mansfield, et al., Blood, 1997, 90, 2020-2026)とCMC-544 (J. F.DiJoseph, Blo
od, 2004, 103, 1807-1814) 、ＣＭＣ－５４４（DiJoseph, J.F., Blood 103:1807-1814
(2004)）及びＬＬ２（Pawlak-Byczkowska, E.J. et al., Cancer Res. 49:4568-4577 (19
89)）を含む抗－ＣＤ２２抗体は、Ｂ細胞癌症及びその他のＢ細胞過形成疾患の潜在的な
治療方法として応用できる。ＬＬ２抗体（旧称ＨＰＢ－２）は、ＣＤ２２抗原を標的とす
るＩｇＧ２ａマウスモノクローナル抗体である（Pawlak-Byczkowska, E.J. et al., (198
9) supra）。また、ゲムツズマブ（Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）と呼ばれている抗－ＣＤ３３
抗原モノクローナル抗体は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するための、細胞毒性剤
と共役した最初のモノクローナル抗体である（P. F. Bross, et al., Clin Cancer Res.,
7(6), 1490-6）。Ｍｙ９－６と呼ばれている、類似の抗－ＣＤ３３抗原モノクローナル
抗体は、ネズミ科のＩｇＧ１抗体であり、ＣＤ３３抗原と特異的に結合し（J.D. Griffin
, et al.,Leukemia Res., 1984, 521）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）でＣＤ３３を発現
する標的細胞に用いることができる。更に、骨髄細胞に結合するＧＭ－ＣＳＦ抗体は、急
性骨髄性白血病の病変細胞の細胞結合分子として使用することができる。活性Ｔ細胞と結
合するＩＬ－２抗体は、拒絶反応予防、移植片対宿主病の治療及び予防、並びに急性Ｔ細
胞白血病の治療に使用することができる。メラニン細胞に結合されるＭＳＨ抗体は、悪性
黒色腫の治療に使用できる。

本発明の新規な細胞毒性剤及び共役体

本発明による新規なアマニタ毒素誘導体は、アマトキシン類、ファロトキシン類、又は
ビロトキシン類の誘導体の１種以上を含み、連結基を介して細胞結合剤に任意に連結可能
又は連結されている。連結基は、従来の方法を介してアマニタ毒素誘導体に共有結合して
いる化学的部分（ｍｏｉｅｔｙ）の一部である。

本発明で開示されるアマニタ毒素誘導体は、以下に示す式（Ｉ）を有する化合物、又は
それらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結
晶構造；又は光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマーで
ある：

式中、

は芳香族（インドール）環の任意の炭素位置に連結する単結合を表し；

は任意の単結合又は結合の不存在を表す。

Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、
ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－ＯＲ_１２（エ
ーテル）、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ_１２（エス
テル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_１２（カーボネート）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ_１２（カルバ
メート）；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルから選択される。

Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、－ＯＲ_１２（エーテル）、－ＯＣＯＲ_１
２（エステル）、－ＯＣＯＣＨ_３（アセテート）、－ＯＣＯＯＲ_１２（カーボネート）、
－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ_１２（カルバメート）、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_１２）（ＯＲ_１２’）
（ホスフェート）、ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＲ_１２）（ＮＨＲ_１２’）（ホスファミド）、Ｏ－
ＳＯ_３ ^－、又はＯ－グリコシドから選択される。

Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、－ＯＲ_１２、－ＮＨＲ_１２、－ＮＲ_１２Ｒ_１２’、Ｎ（Ｈ
）（Ｒ_１２）Ｒ_１３ＣＯ（Ａａ）ｐ（アミノ酸又はペプチド、Ａａはアミノ酸又はポリペ
プチドである、ｐは０～６を表す）から選択される。

Ｒ_６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｏ
Ｒ_１２（エーテル）、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ
_１２（エステル）；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環式、又は炭素環式である。

Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ
Ｈ）（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）、ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（ＣＨ_２ＯＨ）
、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２
ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、ＣＨ
_２Ａｒ、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２ＳＲ_１２、ＣＨ_２ＳＳＲ_１２、ＣＨ_２ＳＳＡｒ、ＣＨ_２ＣＨ
_２ＳＣＨ_３、－ＯＲ_１２（エーテル）、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアル
キル、－ＯＣＯＲ_１２（エステル）；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環式、又は炭素環式であ
る。

Ｒ_１０は、Ｈ、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、ハロゲン、－ＮＨＯＨ、－Ｎ_３（アジド
）；－ＣＮ（シアノ）；Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテ
ロアルキル；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環、又は炭素環；－ＯＲ_１２（エーテル）、－Ｏ
ＣＯＲ_１２（エステル）、－ＯＣＯＣＨ_３（アセテート）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１２（カー
ボネート）、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ_１２）ＮＨＡａ（Ａａはアミノ酸基である）、－ＮＲ
_１２Ｒ_１２’（アミン）、－ＮＲ_１２ＣＯＲ_１２’（アミン）、－ＮＲ_１２Ｒ_１２’Ｒ_１
２’’（アミン）；－ＯＣＯＮＲ_１２Ｒ_１２’（カルバメート）；－ＮＲ_１２（Ｃ＝ＮＨ
）Ｒ_１２’Ｒ_１２’’（グアニジニウム）；－ＮＲ_１２ＣＯ（Ａａ）_ｐ（アミノ酸又はペ
プチド、Ａａはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｐは０～６を表す。）；－ＮＲ_１２（
ＣＯ）ＮＲ_１２’Ｒ_１２’’（尿素）；－ＯＣＳＮＨＲ_１２（チオカルバメート）；－Ｓ
Ｈ（チオール）；－ＳＲ_１２（スルフィド）；－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１２（スルホキシド）；－Ｓ
（Ｏ_２）Ｒ_１２（スルホン）；－ＳＯ_３、ＨＳＯ_３、ＨＳＯ_２、又はＨＳＯ_３ ^－、ＳＯ_３
^２－、若しくはＨＳＯ_２ ^－の塩（スルファイト）；ＯＳＯ_３ ^－；－Ｎ（Ｒ_１２）ＳＯＯＲ
_１２’（スルホンアミド）；Ｈ_２Ｓ_２Ｏ_５又はＳ_２Ｏ_５ ^２－の塩（メタ重亜硫酸塩）；Ｐ
Ｏ_３ＳＨ_３、ＰＯ_２Ｓ_２Ｈ_２、ＰＯＳ_３Ｈ_２、ＰＳ_４Ｈ_２、又はＰＯ_３Ｓ^３－、ＰＯ_２Ｓ
_２ ^３－、ＰＯＳ_３ ^３－、ＰＳ_４ ^３－、の塩（モノ－、ジ－、トリ－、及びテトラチオホス
フェート）；（Ｒ_１２Ｏ）_２ＰＯＳＲ_１２’（チオリン酸エステル）；ＨＳ_２Ｏ_３又はＳ
_２Ｏ_３ ^２－の塩（チオ硫酸塩）；ＨＳ_２Ｏ_４又はＳ_２Ｏ_４ ^２－の塩（亜ジチオン酸塩）；
（Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ_１２）（Ｓ）（ＯＨ））又はカチオンと共に形成された塩（ホスホロ
ジチオエート）；－Ｎ（Ｒ_１２）ＯＲ_１２’（ヒドロキシルアミン誘導体）；Ｒ_１２Ｃ（
＝Ｏ）ＮＯＨ又はカチオンと共に形成された塩（ヒドロキサム酸）；ＨＯＣＨ_２ＳＯ_２ ^－
又はその塩（ホルムアルデヒドスルホキシレート）；－Ｎ（Ｒ_１２）ＣＯＲ_１２’（アミ
ド）；Ｒ_１２Ｒ_１２’Ｒ_１２’’ＮＰＯ_３Ｈ（トリアルキルホスホルアミダート又はホス
ホルアミジン酸）; 又はＡｒＡｒ’Ａｒ’’ＮＰＯ_３Ｈ（トリアリールホスホニウム）；
ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＯＳＯ_３
Ｍ_１；Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロ
シド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、又はＣＨ_２－グリコシド
であり；Ｍ_１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１’Ｒ_２’Ｒ
_３’であり；Ｒ_１’、Ｒ_２’、及びＲ_３’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであり
；Ａｒ、Ａｒ’、及びＡｒ’’は、Ｃ_３～Ｃ_８アリール又はヘテロ芳香族基である。

Ｒ_１１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル；Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアル
キル；Ｃ_３－Ｃ_８アリール、ヘテロアリールである。

Ｒ_１２、Ｒ_１２’、及びＲ_１２’’は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８；Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アル
キニル、ヘテロアルキル；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、複素環式、又は炭素環
式から独立して選択される。

Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＣＨ_２である。

ｍは０又は１であり；ｎは、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２
，１４，１４，１５，１６，１７，１８，１９，又は２０である。

Ｌは連結体、連結体と細胞結合分子（Ｑ）との共有結合により形成されたクラスター、
又は細胞接着剤（ＣＢＡ）と結合できる官能基を含有する連結体である。Ｌが好ましくは
、－Ｗｗ－（Ａａ）ｒ－Ｔｔ－、－Ｗｗ－（Ａａ）ｒ－Ｔｔ－Ｑ、又はＱ－Ｗｗ－（Ａａ
）ｒ－Ｔｔの式で表される放出可能連結体であり、式中、Ｗは拡張ユニットであり、ｗは
０又は１であり、Ａａはそれぞれ独立したアミノ酸を含むアミノ酸ユニットであり、ｒは
０～１００の間の整数である。前記拡張ユニットＷは、自壊性又は非自壊性成分、ペプチ
ドユニット、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、エステル結合、オキシム結合、アミド
結合又はチオエーテル結合を含んでいてもよい。前記自壊性ユニットは、電子構造がパラ
アミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）基と類似する芳香族化合物、２－アミノイミダゾ
ール－５－メタノール誘導体、複素環ＰＡＢ類縁物質、β－グルクロニド、及びｏ－又は
ｐ－アミノベンジルアセタールを含み、好ましくは、前記自壊性連結体成分は下記のいず
れか１つを含む：

式中、（^＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞
毒性分子及び／又は細胞接着分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ^１、Ｙ^１、Ｚ^２、及び
Ｚ^３は独立してＮＨ、Ｏ又はＳである；Ｚ^１は独立してＨ、ＮＨ、Ｏ又はＳである；ｖは
０又は１である；Ｑ^１は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ_１２、ＳＲ_１２、ＮＲ_１２Ｒ_１２’、Ｎ＝ＮＲ_１２、Ｎ＝Ｒ
_１２、ＮＲ_１２Ｒ_１２’、ＮＯ_２、ＳＯＲ_１２Ｒ_１２’、ＳＯ_２Ｒ_１２、ＳＯ_３Ｒ_１２、
ＯＳＯ_３Ｒ_１２、ＰＲ_１２Ｒ_１２’、ＰＯＲ_１２Ｒ_１２’、ＰＯ_２Ｒ_１２Ｒ_１２’、ＯＰ
Ｏ（ＯＲ_１２）（ＯＲ_１２’）又はＯＣＨ_２ＰＯ（ＯＲ_１２（ＯＲ_１２’）であり、式中
、Ｒ_１２及びＲ_１２’の定義は前記の通りである；好ましくは、Ｒ_１２及びＲ_１２’は独
立してＨ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル基；Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアル
キル基；Ｃ_３～Ｃ_８アリール基、複素環、炭素環、環状アルキル基、複素環アルキル基、
ヘテロアラルキル基、アルキルカルボニル基；又は薬用陽イオン塩から選択される。

非自壊性連結体成分は、下記の構造のうちの一つである：

式中、（^＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞
毒性分子及び／又は細胞接着分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ^１、Ｙ^１、Ｑ^１、Ｒ_１
２、及びＲ_１２’の定義は前記の通りである；ｒは０～１００である；ｐ及びｑは独立し
て０～６である。

スペーサー（Ｔ）は炭素数１～１０の直鎖、分岐又は環状アルキル、アルケニル、アル
キニル、又はアリールであり、また、Ｔはポリエチレングリコール（－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－
）スペーサーでもよい；ｔは０又は１～１００である。Ｔは、自身のアミド結合が加水分
解された後、環化反応を行うことができる。このようなアミドは、置換された又は置換さ
れていない４－アミノ酪酸アミド、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシク
ロ［２．２．２］環系、及び２－アミノフェニルプロピオン酸アミドを含む。

連結体Ｌが、以下の基からなる群から選択することもできる：Ｒ_１２、ＯＲ_１２、ＯＲ
_１２Ｏ、ＮＨＲ_１２、ＮＨＲ_１２ＮＨ、ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＳＲ_１２Ｓ、ＯＲ_１２ＮＨ、Ｏ
Ｒ_１２Ａｒ、ＮＨＲ_１２Ａｒ、ＮＲ_１１Ｒ_１２ＮＲ_１２’Ｒ_１２’’、－（ＣＲ_１１Ｒ_１
２）_ｐ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１
２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（Ａａ）_ｒ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ－、－（Ａａ）_ｒ（
ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１
Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ（Ａａ）_ｒ－、－（ＣＲ_１
１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－（Ｃ
Ｒ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＮＲ_１２’ＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－（ＯＣＨ
_２ＣＨ_２）_ｔ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（Ａａ）_ｔ（ＮＨＣＯ）（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’
’）_ｑ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒ－、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＯＣＯ）（Ａａ）_ｒ－（ＣＲ
_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＯＣＮＲ_７）
（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ
（ＣＯ）－（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１
Ｒ_１２）_ｐ（ＮＲ_１１ＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）
_ｔ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－（ＯＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－（Ｏ
ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＯＣＮＲ_７）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１
２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２
’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－フェニル－ＣＯ（Ａａ
）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－フリル－ＣＯ－（Ａａ）_ｒ（
ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－オキサゾリル－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（
ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チアゾリル－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（Ｃ
Ｒ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チエニル－ＣＯ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２
’’）_ｑ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－イミダゾリル－ＣＯ－（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ
－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－モルホリノ－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ
－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－ピペラジノ－ＣＯ（Ａａ）_ｒ－（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）
_ｑ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－Ｎ－メチルピペラジン－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ
_１２’’）_ｑ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（Ａａ）_ｒ－フェニル－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２
）_ｐ－（Ａａ）_ｒ－フリル－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－オキサゾリル（Ａａ）_ｒ－、－
（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チアゾリル－（Ａａ）_ｒ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チエニル
－（Ａａ）_ｔ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－イミダゾリル（Ａａ）_ｒ－、－（ＣＲ_１１Ｒ
_１２）_ｐ－モルホリノ－（Ａａ）_ｒ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－ピペラジノ－（Ａａ）
_ｒ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａａ）_ｒ－、－Ｋ（ＣＲ_１１
Ｒ_１２）_ｐ－（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ
_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（Ａａ）_ｒ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ－、－Ｋ（
Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－
Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒ－（Ａａ）_ｔ
、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_７＝Ｒ_８）（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－（Ａａ）_ｒ
（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＮＲ_７ＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２
’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（Ａａ）_ｒ（ＮＲ_７
ＣＯ）（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（
ＯＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１
Ｒ_１２）_ｐ（ＯＣＮＲ_７）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ
、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２
ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＮＲ_１１ＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２
’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＯＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ
_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＯＣＮＲ_７）
（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）
_ｐ（ＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔＱ、－Ｋ（ＣＲ
_１１Ｒ_１２）_ｐ－フェニル－ＣＯ－（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－Ｋ（Ｃ
Ｒ_１１Ｒ_１２）_ｐ－フリル－ＣＯ（Ａａ）_ｒ－（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－Ｋ（Ｃ
Ｒ_１１Ｒ_１２）_ｐ－オキサゾリル－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－Ｋ
（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チアゾリル－ＣＯ（Ａａ）_ｒ－（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、－
Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チエニル－ＣＯ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－Ｋ（ＣＲ_１
１Ｒ_１２）_ｐ－イミダゾリル－ＣＯ－（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ
_１２）_ｐ－モルホリノ－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－Ｋ（ＣＲ_１１
Ｒ_１２）_ｐ－ピペラジノ－ＣＯ－（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－Ｋ（ＣＲ
_１１Ｒ_１２）_ｐ－Ｎ－メチルピペラジン－ＣＯ（Ａａ）_ｒ－（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ
、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－（Ａａ）_ｒ－フェニル－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｍ－（
Ａａ）_ｒ－フリル－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－オキサゾリル（Ａａ）_ｒ－、－Ｋ（Ｃ
Ｒ_１１Ｒ_１２）_ｍ－チアゾリル－（Ａａ）_ｒ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チエニル－
（Ａａ）_ｒ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２


）_ｐ－イミダゾリル（Ａａ）_ｒ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｍ－モルホリノ－（Ａａ）_ｒ
、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－ピペラジノ－（Ａａ）_ｔ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｍＮ
－メチルピペラジンピペラジノ－（Ａａ）_ｒ。

式中、Ａａ、ｒ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、Ｒ_７、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、Ｒ_１２’’は上
記で定義したとおりである。ＫはＡｒ又は複素環のＮＲ_１２、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｃ_３～
Ｃ_１０である。

Ｑは細胞結合剤／分子（ＣＢＡ）、又は細胞結合剤と結合可能な官能基、又は細胞結合
剤に結合した連結体と結合可能な官能基であり、前記官能基は、チオール、アミン、ヒド
ラジン、アルコキシルアミノ、ジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセチル基、カル
ボン酸、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、ケトン、エステル、アルデヒド、アル
キニル、アルケニル、又は保護されたチオール若しくはジスルフィド基；ＳＡｃ、ＳＳＲ
_１、又はＳＳＡｒであり、Ａｒは、芳香族基又はヘテロ芳香族基である。

幾何異性体及び立体異性体を有する一般式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の一部である
。

特定の実施形態では、アマニタ毒素誘導体は、下記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉ
ｃ）によって表され、式中、アミド連結体はインドール単位のＣ－５位で連結している。

式中、

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｌ、及びＱは、式（Ｉ）と同じ意
味を表す。

特定の実施形態では、アマニタ毒素誘導体は、下記の式（Ｉｄ）によって表され、式中
、アミド連結体はインドール単位のＣ－７位で連結している。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、Ｌ、及びＱは、式（Ｉ）と同じ意味を表す。

特定の実施形態において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）のアマニタ毒素誘導体
は、以下の式（Ｉａ－１）、（Ｉａ－２）、（Ｉａ－３）、（Ｉａ－４）、（Ｉａ－５）
、（Ｉａ－６）、（Ｉａ－７）、（Ｉａ－８）、（Ｉａ－９）、（Ｉａ－１０）、（Ｉａ
－１１）、（Ｉａ－１２）、（Ｉａ－１３）、（Ｉａ－１４）、（Ｉａ－１５）、（Ｉａ
－１６）、（Ｉａ－１７）、（Ｉａ－１８）、（Ｉａ－１９）、（Ｉａ－２０）、（Ｉａ
－２１）、（Ｉａ－２２）、（Ｉａ－２３）、（Ｉａ－２４）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－
２）、（Ｉｂ－３）、（Ｉｂ－４）、（Ｉｂ－５）、（Ｉｂ－６）、（Ｉｂ－７）、（Ｉ
ｃ－１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（Ｉｃ－４）、（Ｉｃ－５）、及び（Ｉｃ－６
）によって表される：

式中、Ｒ_１０、Ｌ、及びＱは、式（Ｉ）と同じ意味を表す。

特定の実施形態において、式（Ｉｄ）のアマニタ毒素誘導体は、以下の式（Ｉｄ－１）
、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｄ－４）、（Ｉｄ－５）、（Ｉｄ－６）、（Ｉｄ－
７）、（Ｉｄ－８）、（Ｉｄ－９）、（Ｉｄ－１０）、（Ｉｄ－１１）、（Ｉｄ－１２）
、（Ｉｄ－１３）、（Ｉｄ－１４）、（Ｉｄ－１５）、（Ｉｄ－１６）、（Ｉｄ－１７）
、（Ｉｄ－１８）、（Ｉｄ－１９）、（Ｉｄ－２０）、及び（Ｉｄ－２１）により表され
る：

Ｒ_１４はＨ、ＰＯ_３ ^２－、ＳＯ_３ ^－、Ｒ_１２、－ＣＯＲ_１２、－ＣＯＣＨ_３、－ＣＯＯ
Ｒ_１２、－ＣＯＮＲ_１２Ｒ_１２’、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２ＮＨ（Ａａ）_ｔ（アミノ酸又はペ
プチドであり、Ａａはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｔは０～１００である）；－Ｃ
ＳＮＨＲ_１２（チオカルバメート）；－ＳＯＲ_１２（スルホキシド）；－ＳＯ_２Ｒ_１２（
スルホン）；－ＳＯ_３ ^－、ＨＳＯ_３、ＨＳＯ_２、又はＨＳＯ_３ ^－、ＳＯ_３ ^２－、若しくは
－ＨＳＯ_２ ^－の塩（亜硫酸塩）；Ｐ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
Ｍ_１）（ＯＭ_２）、ＳＯ_３Ｍ_１；グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、
グルクロノシド、アロシド、フルクトシド等）、Ｍ_１及びＭ_２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ
、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１’Ｒ_２’Ｒ_３’であり；Ｒ_１’、Ｒ_２’、及びＲ_３’は独
立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルである。

更なる実施形態では、本発明の細胞傷害性剤及びその共役体は、好ましくは以下の構造
のうちの１つ、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれ
らの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しく
はエナンチオマーである：

式中、Ａａ、ｒ、ｎ、Ｌ、及びＱは、式（Ｉ）におけるものと同じである。ＰＥＧは、
式－ＯＣＨ_２ＣＨ_２を有するポリエチレングリコールである。好ましくは、Ｑは、Ｈ、Ｃ
_１～Ｃ_８のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、環状、シクロヘテロ、ハロア
ルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノであり；又はハロゲンであり；又
は－ＮＯ_２であり；又は－ＣＮであり; －ＳＨ；－ＳＳＣＨ_３；－ＳＳＡｃ；－ＳＳＡｒ
；－ＳＳ－ピリジン；－ＳＳ－Ａｒ（－ＮＯ_２）；－Ｓ－細胞結合剤；又はＮＨＳエステ
ル若しくはペンタフルオロフェニルエステルの官能基であり；アルキルオキシアミン；ア
ルデヒド；ケトン；カルボン酸；ヒドラジン；アミン；又はチオラクトン；拡張ユニット
（Ｗｗ）又はスペーサーユニット（Ｔｔ）を介して細胞結合剤と連結されており、Ｗ、ｗ
、Ｔ、及びｔは、式（Ｉ）で定義した通りである；又は、Ｑは、以下の式のいずれか１つ
から選択される：

式中、Ｄは、Ｈ、－ＮＯ_２、ＳＯ_３ ^－、ＣＮ、又はFであり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４
、ｒ、ｍ、及びｎは式（Ｉ）に記載されている。ｗ及びｗ’は独立して０又は１である。

細胞毒性剤としてのアマニタ毒素の誘導体の合成

本発明の化合物及び方法は、当業者に周知の多くの方法で調製することができる。化合
物は、例えば、実施例に記載された方法の適用若しくは適合、又は当業者によって認識さ
れるその変形によって合成することができる。適切な修飾及び置換は、当業者には容易に
分かり、周知であるか、あるいは科学文献から容易に得ることができるであろう。特に、
そのような方法は、Richard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations, A
Guide to Functional Group Preparations” 2巻セット、第2版、Wiley Publishers、201
0年から見つけ出すことができる。

本発明のこれらのアマニタ毒素の誘導体の製造の１つの好ましい態様は半合成である。
従って、これらのアマニタ毒素の誘導体のコア構造化合物は、アマニタ（Ａｍａｎｉｔａ
）、ガレリナ（Ｇａｌｒｅｒｉｎａ）、及びレピオタ（Ｌｅｐｉｏｔａ）属、特にＡ．ｂ
ｉｓｐｏｒｉｇｅｒａ、Ａ．ｖｉｓｏｓａ、Ａ．ｓｕｂａｌｌｉａｃｅａ、Ａ．ｐｈａｌ
ｌｏｉｄｅｓ、及びアライド（Ａｌｌｉｅｄ）種由来のこれらの誘導体を含有するキノコ
種から単離するか（Hallen, H. E. et al, 2007 Proc.Nat.Acad.Sci. USA, 104, 19097-1
01)、あるいは担子菌又はＡ．ｆｉｓｓａを用いた発酵から単離する（Guo, X. W., et al
, 2006 Wei Sheng Wu Xue Bao 46(3): 373-8）。単離された毒素化合物は、インドール単
位の芳香族ニトロ化、続いてニトロ基のアミンへの還元を行い、そして、アミド結合を形
成するために、得られたアミン化合物を、反応性の又は反応可能なカルボキシル基を有す
る連結体リンカーと縮合する。半合成工程の説明を以下に示す：

式中、Ｒ_１０、Ｌ、及びＱは、式（Ｉ）におけるものと同じである。また、式中、Ｌｖ
はＯＨ、ハロゲン、ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）、ニトロフェノール、ペン
タフルオロフェノール等から選択される脱離基である。

上記ニトロ化は、硝酸若しくは硝酸と硫酸との混合物、又は場合により無水酢酸を含む
硝酸と酢酸との混合物、又は亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＴＢＮ）、又はニトロソニウム塩
（ＮＯ^＋ＢＦ_４ ^－、ＮＯ^＋ＣｌＯ_４ ^－、ＮＯ^＋ＰＦ^－ _６、ＮＯ^＋ＡｓＦ^－ _６、ＮＯ^＋Ｓｂ
Ｆ^－ _６）、又はニトロニウム塩（ＮＯ^２＋ＢＦ_４ ^－、ＮＯ^２＋ＣｌＯ_４ ^－、ＮＯ^２＋ＰＦ
^－ _６、ＮＯ^２＋ＡｓＦ^－ _６、ＮＯ^２＋ＳｂＦ^－ _６）、を使用することができる。ニトロ基
のアミンへの還元は、多くの異なる方法、例えば、炭素上パラジウム、酸化白金（ＩＶ）
、若しくはラネーニッケルを用いた触媒水素化反応；又は酸性媒体中の鉄、亜硫酸水素ナ
トリウムを用いた直接還元；硫化ナトリウム（又は硫化水素及び塩基）、塩化スズ（ＩＩ
）、塩化チタン（ＩＩＩ）、トリフェニルホスフィン、トリアルキルホスフィン、亜鉛、
サマリウムによって行うことができる。カルボン酸誘導体－Ｃ（Ｏ）－Ｌｖを含むリンカ
ーＬへのアミノ基の最終的な縮合、式中、Ｌｖは、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ニトロフェノー
ル；Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）；フェノール；ジニトロフェノール；ペン
タフルオロフェノール；テトラフルオロフェノール；ジフルオロフェノール；モノフルオ
ロフェノール；ペンタクロロフェノール；トリフラート；イミダゾール；ジクロロフェノ
ール；テトラクロロフェノール；１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；トシレート；メシ
レート；２－エチル－５－フェニルイソキサゾリウム－３’－スルホネート、自己で形成
した、若しくは他の無水物、例えば酢酸無水若しくはギ酸無水物と共に形成された無水物
から選択することができる。ＬｖがＯＨ基である場合、アミノ基との縮合は、カップリン
グ試薬、例えばペプチドカップリング剤又はミツノブ反応用カップリング剤による。これ
らのカップリング試薬は、これらに限定されないが、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル
）－Ｎ’－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ジシクロヘキシル－カルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ’
－（２－モルホリノエチル）カルボジイミド メソ－ｐ－トルエンスルホナート（ＣＭＣ
、又はＣＭＥ－ＣＤＩ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｏ－（ベン
ゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフル
オロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾト
リアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、（ベンゾ
トリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホス
ホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、ジエチルシアノホスホネート（Ｄ
ＥＰＣ）、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオ
ロホスファート、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリア
ゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ
）、１－［（ジメチルアミノ）（モルホリノ）メチレン］－１Ｈ－［１，２，３］トリア
ゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（
ＨＤＭＡ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファ
ート（ＣＩＰ）、クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｐｙ
ＣｌｏＰ）、フルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（ＢＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｓ
－（１－オキシド－２－ピリジル）チウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ－（２
－オキソ－１（２Ｈ）ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテト
ラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロボラート、Ｏ－［（エトキシカルボニ
ル）シアノ－メチルエンアミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスファート（ＨＯＴＵ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデ
ンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファー
ト（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ビス（
テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＰｙＵ）、Ｎ－ベンジル
－Ｎ’－シクロヘキシルカルボジイミド（重合体結合と共に、あるいはなし）、ジピロリ
ジノ（Ｎ－スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＰ
ｙＵ）、クロロジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＣＩＵ）、
２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリニウムテトラフルオロボレート（ＣＩＢ）、（
ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフ
ァート（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ－（６－クロロベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、ブロモトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）、プロピル
ホスホン酸無水物（ＰＰＡＣＡ、Ｔ３Ｐ（登録商標））、２－モルホリノエチルイソシア
ニド（ＭＥＩ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウ
ロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＳＴＵ）、２－ブロモ－１－エチル－ピリジニ
ウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、Ｏ－［（エトキシカルボニル）シアノメチレン
アミノ］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯ
ＴＵ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル
モルホリニウムクロリド（ＭＭＴＭ，ＤＭＴＭＭ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル
－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、Ｏ－
（３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、１，１
’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤ）、ジ－（４－クロロベンジル）アゾジ
カルボキシレート（ＤＣＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＤＢＡＤ）、
アゾカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）。

本発明の別の態様は、図１～２８に示される、式（Ｉ）のアマニタ毒素の誘導体の化学
合成法を提供する。該合成法は、固相、溶液相、又は固体相と溶液相との組み合わせとす
ることができる。

本発明の式（Ｉ）の細胞毒性分子は、非対称的に置換された炭素原子を１以上含むので
、特定の立体化学又は異性体が明確に示されていない限り、光学的に活性又はラセミ体、
全キラル、ジアステレオ異性及びラセミ体、並びに全ての幾何異性体の構造が意図される
。そのような光学的に活性な形態をどのようにして製造及び分離するかは周知である。例
えば、立体異性体は、これらに限られないが、ラセミ体の分割、通常、逆相及びキラルク
ロマトグラフィー、優先的な塩形成、並びに再結晶等を含む標準的方法により、又はキラ
ルな出発物質からのキラル合成により、あるいは標的キラル中心の計画的合成により分離
されていてもよい。

本発明の細胞毒性剤は、各種の方法により合成できる。試薬及び出発原料は、商業的に
入手可能であり、あるいは当業者により周知の技術方法で容易に合成できる。特記しない
限り、全ての置換基の定義は前記で述べた通りである。

本発明の細胞毒性剤の合成反応において、必要に応じて、反応において望ましくない関
与を避けるために、最終産物において望まれる特定の反応性の官能基、例えば、ヒドロキ
シ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボニル基を保護する必要がある。一般的な保護基は
、例えば、Peter G. M. Wuts,Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Org
anic Synthesis, 4th Ed., John Wiley and Sons, 2006; Compendium of Organic Synthe
tic Methods,Vols. 1-2, Ian T. Harrison, Shuyen Harrison; Vols 3-5, Louis S. Hege
dus, Leroy Wade; Vols 6-12, Michael B. Smith, John Wiley and Sons, 2006-2012を参
照し、標準的な操作方法に基づいて用いられる。

一般的に合成反応は、適切な溶剤、温度及び時間の条件の下で実施される。細胞毒性剤
の合成反応において、反応又は試薬に不利な影響を与えない各種の溶媒を使用できる。適
当な溶媒の例には、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の、
芳香族、脂肪族、又は脂環式炭化水素であってもよい炭化水素；クロロホルム、ジクロロ
メタン、又はジクロロエタン等のハロゲン含有炭化水素；ジメチルアセトアミド又はジメ
チルホルムアミド等のアミド類；プロパノール、エタノール、又はメタノール等のアルコ
ール；並びにジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等のエーテルが含
まれる。反応は、広い温度範囲、－１００～３００℃、好ましくは０～１００℃で行うこ
とができる。合成反応の時間もまた多くの要因、特に反応温度及び反応試薬の特性に依存
して広く変動し、５秒～４週間、好ましくは１０分間～２０時間とすることができる。更
に、調製された細胞毒性剤は、反応混合物から一般的な方法、例えば、蒸発又は蒸留によ
り反応混合物から溶媒を除去すること、あるいは蒸留で溶媒を除去した後、残留物を水中
に注ぎ入れ、水と互いに溶け合わない有機溶媒で抽出してから、蒸留で抽出物中の溶媒を
除去することで分離・純化できる。分離又は純化は、その他の様々な周知の技術、例えば
、再結晶、再沈降、又は各種のクロマトグラフィー、特にカラムクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーでも実現できる。

細胞毒性剤及びそれと細胞結合分子との共役体の合成反応のいくつかは、更に図１～２
８及び本明細書の実施例１～７０で例示されているが、これに限定されない。

細胞結合分子－細胞毒性剤の共役体

本発明はまた、架橋連結体（Ｌ）の接続基を介して細胞結合剤（ＣＢＡ）と共有的に接
続されたアマニタ毒素類の誘導体の少なくとも１つを含む共役分子を提供する。好ましく
は、前記共役体は、１～２０分子の本発明のアマニタ毒素類の誘導体と細胞結合剤とが、
アマニタ毒素類の誘導体の連結体の接続基を介して共有的に接続されていることを含む。

上記のように、細胞表面結合分子－細胞毒性剤の共役体は、式（Ｉ）に示される、又は
それらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結
晶構造；又は光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマーで
ある。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｌ
、ｍ、ｎ、及びＱは、初めに式（Ｉ）で記述したものと同じである。Lは、共有的にクラ
スターと結合した連結体－細胞結合分子であることが好ましい。

特定の実施形態では、本発明の共役体は、以下の式で示される：

式中、Ａｓ、Ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｑ、ｒ、Ｒ_１、及びＲ_２は、上記の式（Ｉ）に記載の通
りである。ＣＢＡは細胞結合剤である。

共役体の薬物負荷量（ＤＡＲ）は、細胞結合剤当たり１～２０の薬物部分（Ｄ）の範囲
でよく、好ましくは、式（ＩＩ－１）－（ＩＩ－９１）の分子中で細胞結合剤当たり、平
均２～８個の薬物残基である。ＣＢＡがＡＤＣの調製物中の抗体である場合、好ましい薬
物負荷量は抗体あたり３～６薬物であり、共役反応からの抗体当たりの薬物残基の平均数
は、質量分析法（ＨＰＬＣ－ＭＳ、ＵＰＬＣ－ＱＴＯＦ、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）、ＥＬ
ＩＳＡアッセイ、及びＨＰＬＣ（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、ＨＩＣ－ＨＰＬＣ）等の従来の手段
により決定することができる。薬物負荷の観点からの共役体の定量的分布もまた決定する
ことができる。いくつかの例では、薬物の積載が積載薬物を伴う共役体からの特定の値で
ある均質な抱合体の分離、精製、及び特徴づけは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動等の手段に
よって達成することができる。

細胞結合剤（ＣＢＡ）は、ペプチド及び非ペプチドを含む任意の種類であってよい。一
般に、細胞結合剤には、これらに限定されるものではないが、大分子量タンパク質、例え
ば、抗体全長（ポリクローナルまたはモノクローナル）、二量体、多量体、多重特異性抗
体（例えば、二重特異性抗体）；一本鎖抗体；抗体断片、例えば、Ｆａｂ，Ｆａｂ’，Ｆ
（ａｂ’）２，Ｆｖ［Ｐａｒｈａｍ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１，２８９５－２９０２
（１９８３）］、Ｆａｂ発現ライブラリによって得られた断片、抗イディオタイプ（ａｎ
ｔｉ－Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ’ｓ、二特異性抗体、三特異性抗体、癌細胞抗原、ウイルス抗
原、微生物抗原、又は特異的抗原を認識し、結合し、若しくは望ましい生物活性を発現す
ることができる、免疫系で生成したタンパク質と免疫特異的に結合する任意の前記物のエ
ピトープ結合断片；インターフェロン（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型）；ペプチド；リン
ホカイン、例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、
ＧＭ－ＣＳＦ、又はインターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）；ホルモン、例えば、インスリン
、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＭＳＨ（細胞刺激ホルモン）、又はアン
ドロゲン、エストロゲン若しくはメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）等のステロイドホ
ルモン；成長因子及びコロニー刺激因子、例えば、上皮成長因子（ＥＦＧ）、顆粒球マク
ロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ
）、例えば、ＴＧＦα、ＴＧＦβ；インスリンおよびインスリン様成長因子（ＩＧＦ－Ｉ
、ＩＧＦ－ＩＩ）Ｇ－ＣＳＦ，Ｍ－ＣＳＦ、及びＧＭ－ＣＳＦ［Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，５，１５５－１５８（１９８４）]；ワクチン増殖因子（
ＶＧＦ）；線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；小分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチ
ド、及びペプチドホルモン、例えば、ボンベシン、ガストリン、及びガストリン放出ペプ
チド；血小板由来増殖因子；インターロイキン及びサイトカイン、例えば、インターロイ
キン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、白血病阻害因子、顆粒球マ
クロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）；葉酸等のビタミン；アポタンパク質及
び糖タンパク質、例えば、トランスフェリン［Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏ
．Ｃｈｅｍ．２６０，９３２－９２７（１９８５）］；レクチン等の糖結合タンパク質又
はリポタンパク；細胞の栄養輸送分子；及び小分子阻害剤、例えば、前立腺特異的膜抗原
（ＰＳＭＡ）の阻害剤、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、非ペプチド、または
他の細胞結合分子または物質、例えば、生体活性ポリマー（Ｄｈａｒ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８，１０５，１７３５６－６１）、生物活性
デンドリマー（Ｌｅｅ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，２３，
１５１７－２６；Ａｌｍｕｔａｉｒｉ，ｅｔ ａｌ；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．２００９，１０６，６８５－９０）、ナノ粒子（Ｌｉｏｎｇ，ｅｔ ａｌ，ＡＣＳ
Ｎａｎｏ，２００８，１９，１３０９－１２；Ｍｅｄａｒｏｖａ，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ
．Ｍｅｄ．２００７，１３，３７２－７；Ｊａｖｉｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕ
ｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００８，１９，１３０９－１２）、リポソーム（Ｍｅｄｉｎａｉ
，ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒ．Ｄｅｓ．２００４，１０，２９８１－９）、ウイル
スカプシド（Ｆｌｅｎｎｉｋｅｎ，ｅｔ ａｌ，Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏ
ｌ．２００９，３２７，７１－９３）が含まれる。一般的に、適当なモノクローナル抗体
が利用できれば、モノクローナル抗体は細胞表面結語分子として好ましい。

本発明の共役のために使用される連結体には、ジスルフィド連結体、チオエーテル連結
体、アミド結合連結体、ペプチダーゼ不安定性連結体、光不安定性連結体、酸不安定性連
結体（例えば、ヒドラゾン連結体）、エステラーゼ不安定性連結体、酸化的に不安定な連
結体、代謝的に不安定な連結体、生化学的に不安定な連結体が含まれるが、これらに限定
されない。

好ましくは、前記連結体は、それぞれ還元されたジスルフィド結合及びリジン残基に由
来する細胞結合分子のチオール及びアミノ基との間の反応を介して、前記細胞結合分子と
接続される。更に具体的には、前記誘導体が、－ＣＯ－基を通じて前記細胞結合分子のリ
ジン残基のアミノ基とアミド結合を形成することによって、細胞結合分子と接続される。

更に、前記連結体は１又は複数の連結体成分で構成されていてもよい。例示的な連結体
成分には、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリ
ン－シトルリン（「ｖａｌ－ｃｉｔ」又は「ｖｃ」）、アラニン－フェニルアラニン（「
ａｌａ－ｐｈｅ」又は「ａｆ」）、グリシン－グリシン、最大６個の同一の又は異なるア
ミノ酸を含む天然ペプチド（ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチ
ド、ヘキサペプチド）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ－スクシン
イミジル４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル４
－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エステル（ＳＭＣＣ）、Ｎ
－スクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノ安息香酸（ＳＩＡＢ）、１又は１００
までの繰り返し単位としてエチレンオキシ（－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－）単位（ＥＯ又はＰＥＯ
）が含まれる。前記連結体は、細胞内の薬物の放出を促進する「切断可能な連結体」でも
よい。追加的な連結体成分は本発明の技術分野で公知であり、ここではその一部を記載す
る。

式中、Ｒ_１０は上記の式（I）において定義される。式中、Ｒ_１５、Ｒ_１６、及びＲ_１
７は、それぞれ独立して、－Ｃ_１～Ｃ_８アルキル又はアルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_７炭素環
（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｏ）－、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）－、－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_８
アルキル）－、－アリーレン－、－Ｃ_１～Ｃ_８アルキレン－アリーレン－、－アリーレン
、－Ｃ_１～Ｃ_８アルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_８アルキレン－（Ｃ_１～Ｃ_８炭素環）－、－（
Ｃ_３～Ｃ_７炭素環）－Ｃ_１～Ｃ_８アルキレン－、－Ｃ_３～Ｃ_８ヘテロシクロ－、－Ｃ_１～
Ｃ_８アルキレン－（Ｃ_３～Ｃ_８ヘテロシクロ）－、－（Ｃ_３～Ｃ_８ヘテロシクロ）－Ｃ_１
～Ｃ_９アルキレン－、－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｋ－、－（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ）_ｋ－、
及び－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｋ－ＣＨ_２－から選択される；ｋは１～３０の範囲の整数であ
る；Ｘ’’’、Ｙ’’’、及びＺ’’’はそれぞれ独立して、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選択
される。

好ましい実施形態では、本発明の共役体は、抗体／細胞毒性剤、抗体フラグメント／細
胞毒性剤、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）／細胞毒性剤、三重特異性抗体（ｔｒｉ（
ａ）ｂｏｄｙ）／細胞毒性剤、上皮成長因子（ＥＧＦ）／細胞毒性剤、前立腺特異的膜抗
原（ＰＳＭＡ）阻害剤／細胞毒性剤、メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）／細胞毒性剤
、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）／細胞毒性剤、ポリクローナル抗体／細胞毒性剤、ソマ
トスタチン／細胞毒性剤、葉酸／細胞毒性剤、マトリプターゼ阻害剤／細胞毒性剤、エス
トロゲン／細胞毒性剤、エストロゲン類似体／細胞毒性剤、設計されたアンキリンリピー
トタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）／細胞毒性剤、アンドロゲン／細胞毒性剤、及びアンド
ロゲン類似体／細胞毒性剤である。

より好ましい実施形態では、本発明の共役体はモノクローナル抗体／細胞毒性剤である
。この予防における細胞毒性物質の共役体に使用される抗体の例には、３Ｆ８（抗ＧＤ２
）、アバゴボマブ（抗ＣＡ－１２５）、アブシキシマブ（抗ＣＤ４１（インテグリンα－
ＩＩｂ））、アダリムマブ（抗ＴＮＦ－α）、アデカツムマブ（抗ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３２
６）、アフェリモマブ（抗ＴＮＦ－α）；アフツズマブ（抗ＣＤ２０）、アラシズマブ
ペグオル（Alacizumab pegol）（抗ＶＥＧＦＲ２）、ＡＬＤ５１８（抗ＩＬ－６）、アレ
ムツズマブ（別名：キャンパス、マブキャンパス、抗ＣＤ５２）、アルツモマブ（抗ＣＥ
Ａ）、アナツモマブ（抗ｔａｇ－７２）、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８、抗ＩＬ－
１３）、アポリズマブ（抗ＨＬＡ－ＤＲ）、アルシツモマブ（抗ＣＥＡ）、アセリズマブ
（抗Ｌ－セレクチン（ＣＤ６２Ｌ））、アトリズマブ（Atlizumab）（別名：トシリズマ
ブ、アクテムラ、ＲｏＡｃｔｅｍｒａ、抗ＩＬ－６受容体）、アトロリムマブ（Atorolim
umab）（抗アカゲザル因子）、バピネオズマブ（抗β－アミロイド）、バシリキシマブ（
シムレクト、抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受容体α鎖））、バビツキシマブ（Bavituximab）（
抗ホスファチジルセリン）、ベクツモマブ（Bectumomab）（別名：LymphoScan、抗ＣＤ２
２）、ベリムマブ（別名：BENLYSTA、LymphoStat-B、抗ＢＡＦＦ）、ベンラリズマブ（Be
nralizumab）（抗ＣＤ１２５）、ベルチリムマブ（抗ＣＣＬ１１（エオタキシン－１））
、ベシレソマブ（別名：Scintimun、抗ＣＥＡ関連抗原）、ベバシズマブ（別名：アバス
チン、抗ＶＥＧＦ）、ビシロマブ（別名：FibriScint、抗フィブリンＩＩβ鎖）、ビバツ
ヅマブ（抗ＣＤ４４ｖ６）、ブリナツモマブ（blinatumomab）（別名：ＢｉＴＥ、抗ＣＤ
１９）、ブレンツキシマブ（Brentuximab）（ｃＡＣ１０、抗ＣＤ３０ ＴＮＦＲＳＦ８
）、ブリアキヌマブ（Briakinumab）（抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３）、カナキヌマブ（別
名：Ｉｌａｒｉｓ、抗ＩＬ－１）、カンツズマブ（別名：Ｃ２４２、抗ＣａｎＡｇ）、カ
プロマブ（Capromab）、カツマキソマブ（別名：removab、抗ＥｐＣＡＭ、抗ＣＤ３）、
ＣＣ４９（抗ＴＡＧ－７２）、セデリズマブ（Cedelizumab）（抗ＣＤ４）、セルトリズ
マブ ペグオル（別：CIMZIA、抗ＴＮＦ－α）、セツキシマブ（別名：エルビタックス、
ＩＭＣ－Ｃ２２５、抗ＥＧＦＲ）、シタツズマブ ボガトックス（抗ＥｐＣＡＭ）、シク
スツムバム（Cixutumumab）（抗ＩＧＦ－１）、クレノリキシマブ（抗ＣＤ４）、クリバ
ツズマブ（Clivatuzumab）（抗ＭＵＣ１）、コナツムマブ（Conatumumab）（抗ＴＲＡＩ
Ｌ－Ｒ２）、ＣＲ６２６１（抗Ａ型インフルエンザ赤血球凝集素）、ダセツズマブ（Dace
tuzumab）（抗ＣＤ４０）、ダクリズマブ（別名：Zenapax、抗ＣＤ２５C（ＩＬ－２受容
体のα鎖））、ダラツムマブ（Daratumumab）（抗ＣＤ３８（サイクリックＡＤＰリボー
スヒドロラーゼ））、デノスマブ（別名：Prolia、抗ＲＡＮＫＬ）、デツモマブ（抗Ｂ－
リンパ腫細胞）、ドルリモマブ、ドルキシズマブ（Dorlixizumab）、エクロメキシマブ（
Ecromeximab）（抗ＧＤ３ガングリオシド）、エクリズマブ（別名：Soliris、抗Ｃ５）、
エドバコマブ（抗エンドトキシン）、エドレコロマブ（別名：Panorex、ＭＡｂ１７－１
Ａ、抗ＥｐＣＡＭ）、エファリズマブ（別名：Raptiva、抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ））
、エファングマブ（Efungumab）（別名：Mycograb、抗Ｈｓｐ９０）、エロツズマブ（Elo
tuzumab）（抗ＳＬＡＭＦ７）、エルシリモマブ（Elsilimomab）（抗ＩＬ－６）、エンリ
モマブ ペグオル（抗ＩＣＡＭ－１（ＣＤ５４））、エピツモマブ（Epitumomab）（抗エ
ピシアリン）、エプラツズマブ（抗ＣＤ２２）、エルリズマブ（Erlizumab）（抗ＩＴＧ
Ｂ２（ＣＤ１８））、エルツマキソマブ（Ertumaxomab）（別名：Rexomun、抗ＨＥＲ２／
ｎｅｕ、ＣＤ３）、エタラシズマブ（別名：Abegrin、抗インテグリンαｖβ３）、エク
シビビルマブ（抗Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗体））、ファノレソマブ（Fanolesomab）
（別名：NeutroSpec、抗ＣＤ１５）、ファラリモマブ（faralimomab）（抗インターフェ
ロン受容体）、ファルレツズマブ（Farletuzumab）（抗葉酸受容体１）、フェルビズマブ
（Felvizumab）（抗ＲＳウイルス）、フェザキヌマブ（Fezakinumab）（抗ＩＬ－２２）
、フィギツムマブ(Figitumumab)（抗ＩＧＦ－１受容体抗体）、フォントリズマブ(Fontol
izumab)（抗ＩＦＮ－γ）、フォラビルマブ(Foravirumab)（抗狂犬病ウイルス糖タンパク
質）、フレソリムマブ(Fresolimumab)（抗ＴＧＦ－β）、ガリキシマブ(Galiximab)（抗
ＣＤ８０）、ガンテネルマブ(Gantenerumab)（抗βアミロイド）、ガビリモマブ(Gavilim
omab)（抗ＣＤ１４７（basigin））、ゲムツズマブ（抗ＣＤ３３）、ギレンツシキマブ（
Girentuximab）（抗炭酸脱水酵素９）、グレムバツムマブ（Glembatumumab）（別名：CR0
11、抗ＧＰＮＭＢ）、ゴリムマブ（別名：Simponi、抗ＴＮＦ－α）、ゴミリキシマブ（G
omiliximab）（抗ＣＤ２３C（ＩｇＥ受容体））、イバリズマブ（Ibalizumab）（抗ＣＤ
４）、イブリツモマブ（Ibritumomab）（抗ＣＤ２０）、イゴボマブ（Igovomab）（別名
：Indimacis-125、抗ＣＡ－１２５）、イムシロマブ（imciromab）（別名：Myoscint、抗
心筋ミオシン）、インフリキシマブ（別名：Remicade、抗ＴＮＦ－α）、インテツムマブ
(Intetumumab)（抗ＣＤ５１）、イノリモマブ（Inolimomab）（抗ＣＤ２５（ＩＬ－２受
容体α鎖））、イノツズマブ(Inotuzumab)（抗ＣＤ２２）、イピリムマブ（抗ＣＤ１５２
）、イラツムマブ(Iratumumab)（抗ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８））、ケリキシマブ（Keli
ximab）（抗ＣＤ４）、ラベツズマブ（別名：CEA-Cide、抗ＣＥＡ）、レブリキズマブ（L
ebrikizumab）（抗ＩＬ－１３）、レマレソマブ（Lemalesomab）（抗ＮＣＡ－９０（顆粒
球抗原））、レルデリムマブ（Lerdelimumab）（抗ＴＧＦβ－２）、レクサツムマブ（Le
xatumumab）（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２）、リビビルマブ（Libivirumab）（抗Ｂ型肝炎表面抗
原）、リンツズマブ（Lintuzumab）（抗ＣＤ３３）、ルカツムマブ（Lucatumumab）（抗
ＣＤ４０）、ルミリキシマブ（Lumiliximab）（抗ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体））、マパツ
ムマブ（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ１）、マスリモマブ（Maslimomab）（抗Ｔ細胞受容体）、マツ
ズマブ（Matuzumab）（抗ＥＧＦＲ）、メポリズマブ（別名：Bosatria、抗ＩＬ－５）、
メテリムマブ（Metelimumab）（抗ＴＧＦβ－１）、ミラツズマブ（Milatuzumab）（抗Ｃ
Ｄ７４）、ミンレツモマブ（Minretumomab）（抗ＴＡＧ－７２）、ミツモマブ（Mitumoma
b）（別名；ＢＥＣ－２、抗ＧＤ３ガングリオシド）、モロリムマブ（Morolimumab）（抗
アカゲザル因子）、モタビズマブ(Motavizumab)（別名：Numax、抗ＲＳウイルス）、ムロ
モナブ（Muromonab）－ＣＤ３（別名：Orthoclone OKT3、抗ＣＤ３）、ナコロマブ（Naco
lomab）（抗Ｃ２４２）、ナプツモマブ（Naptumomab）（抗５Ｔ４）、ナタリズマブ（別
名：Tysabri、抗インテグリンα４）、ネバクマブ（Ｎebacumab）（抗エンドトキシン）
、ネシツムマブ（Necitumumab）（抗ＥＧＦＲ）、ネレリモマブ（Nerelimomab）（抗ＴＮ
Ｆ－α）、ニモツズマブ（別名：Theracim、Theraloc、抗ＥＧＦＲ）、ノフェツモマブ（
Nofetumomab）、オクレリズマブ（抗ＣＤ２０）、オデュリモマブ（別名：Afolimomab、
抗ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ））、オファツムマブ（別名：Arzerra、抗ＣＤ２０）、オラ
ラツマブ（Olaratumab）（抗ＰＤＧＦ－Ｒα）、オマリズマブ（Omalizumuba）（別名：X
olair、抗ＩｇＥ Ｆｃ領域）、オポルツズマブ（Oportuzumab）（抗ＥｐＣＡＭ）、オレ
ゴボマブ（Oregovomab）（別名：OvaRex、抗ＣＡ－１２５）、オテリキシズマブ（Otelix
izumab）（抗ＣＤ３）、パギバキシマブ（Pagibaximab）（抗リポテイコ酸）、パリビズ
マブ（別名：Synagis、Abbosynagis、抗ＲＳウイルス）、パニツムマブ（別名：Vectibix
、ＡＢＸ－ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ）、パノバクマブ（Panobacumab）（抗緑膿菌）、パスコ
リズマブ（Pascolizumab）（抗ＩＬ－４）、ペムツモマブ（Pemtumomab）（別名：Therag
yn、抗ＭＵＣ１）、ペルツズマブ（別名：Omnitarg、２Ｃ４、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ペ
クセリズマブ（Pexelizumab）（抗Ｃ５）、ピンツモマブ（Pintumomab）（抗腺癌抗原）
、プリリキシマブ（Priliximab）（抗ＣＤ４）、プリツムマブ（pritumumab）（抗ビメン
チン）、ＰＲＯ１４０（抗ＣＣＲ５）、ラコツモマブ（racotumomab）（別名：１Ｅ１０
、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸（ＮｅｕＧｃ，ＮＧＮＡ）－ガングリオシドＧＭ３）
、ラフィビルマブ（Rafivirumab）(抗狂犬病ウイルス糖タンパク）、ラムシルマブ(Ramuc
irumab)（抗ＶＥＧＦＲ２）、ラニビズマブ（別名：Lucentis、抗ＶＥＧＦ－Ａ）、ラキ
シバクマブ（Raxibacumab）（抗炭疽菌毒素、防御抗原）、レガビルマブ（Regavirumab）
（抗ＣＭＶ糖タンパク質Ｂ）、レスリズマブ（Reslizumab）（抗ＩＬ－５）、リロツムマ
ブ（rilotumumab）（抗ＨＧＦ）、リツキシマブ（別名：MabThera、Rituxanmab、抗ＣＤ
２０）、ロバツムマブ（Robatumumab）（抗ＩＧＦ－１受容体）、ロンタリズマブ（Ronta
lizumab）（抗ＩＦＮ－α）、ロベリズマブ（Rovelizumab）（別名：LeukArrest、抗ＣＤ
１１、ＣＤ１８）、ルプリズマブ（Ruplizumab）（別名：Antova、抗ＣＤ１５４（ＣＤ４
０Ｌ））、サツモマブ（Satumomab）（抗ＴＡＧ－７２）、セビルマブ（Sevirumab）（抗
ＣＭＶ）、シブロツズマブ（抗ＦＡＰ）、シファリムマブ（Sifalimumab）（抗ＩＦＮ－
α）、シルツキシマブ（Siltuximab）（抗ＩＬ－６）、シプリズマブ（抗ＣＤ２）、（ス
マート）ＭＩ９５（抗ＣＤ３３）、ソラネツマブ（solanezumab）（抗β－アミロイド）
、ソネプシズマブ（Sonepcizumab）（抗スフィンゴシン－１－リン酸）、ソンツズマブ（
Sontuzumab）（抗エピシアリン）、スタムルマブ（Stamulumab）（抗ミオスタチン）、ス
レソマブ（sulesomab）（別名：LeukoScan、（抗ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）））、タカ
ツズマブ(Tacatuzumab)（抗α－フェトプロテイン）、タドシズマブ（tadocizumab）（抗
インテグリンαＩＩｂβ３）、タリズマブ（抗ＩｇＥ抗体）、タネズマブ（tanezumab）
（抗ＮＧＦ）、タプリツモマブ（taplitumomab）（抗ＣＤ１９）、テフィバズマブ（Tefi
bazumab）（別名：Aurexis、抗クランピング因子Ａ）、テリモマブ（Telimomab）、テナ
ツモマブ（Tenatumomab）（抗テネイシンＣ）、テネリキシマブ（Teneliximab）（抗ＣＤ
４０）、テプリズマブ（Teplizumab）（抗ＣＤ３）、ＴＧＮ１４１２（抗ＣＤ２８）、チ
シリムマブ（別名：Tremelimumab、抗ＣＴＬＡ－４）、ティガツズマブ（Tigatuzumab）
（抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２）、ＴＮＸ－６５０（抗ＩＬ－１３）、トシリズマブ（別名Atlizu
mab、Actemra、RoActemra、（抗ＩＬ－６受容体））、トラリズマブ（Toralizumab）（抗
ＣＤ１５４（ＣＤ４０Ｌ））、トシツモマブ（抗ＣＤ２０）、トラスツズマブ（別名：He
rceptin、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、トレメリムマブ（Tremelimumab）（抗ＣＴＬＡ－４）
、ツコツズマブセルモロイキン(Tucotuzumab celmoleukin)（抗ＥｐＣＡＭ）、ツビルマ
ブ(tuvirumab)（抗Ｂ型肝炎）、ウルトキサズマブ（Urtoxazumab）（抗大腸菌）、ウステ
キヌマブ（Ustekinumab）（別名：Stelara、抗ＩＬ－１２、ＩＬ－２３）、バパリキシマ
ブ(Vapaliximab)（抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１））、ベドリズマブ（Vedolizumab）、（抗イ
ンテグリンα４β７）、ベルツズマブ（抗ＣＤ２０）、ベパリモマブ（Vepalimomab）（
抗ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１））、ビシリズマブ（別名：Nuvion、抗ＣＤ３）、ビタキシン（
抗血管新生インテグリンａｖｂ３）、ボロシキシマブ（Volociximab）（抗インテグリン
α５β１）、ボツムマブ（Votumumab）（別名：HumaSPECT、抗腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８
８）、ザルツムマブ（別名：HuMax-EGFr、（抗ＥＧＦＲ））、ザノリムマブ（別名：HuMa
x-CD4、抗ＣＤ４）、ジラリムマブ（Ziralimumab）（抗ＣＤ１４７（basigin））、ゾリ
モマブ(zolimomab)（抗ＣＤ５）、エタネルセプト（登録商標「Enbrel」）、アレファセ
プト（Alefacept）（登録商標「Amevive」）、アバタ


セプト（登録商標「Orencia」）、リロナセプト（Rilonacept）（Arcalyst）、１４Ｆ７
［抗ＩＲＰ－２（鉄調節タンパク質２）]、１４Ｇ２ａ（Ｎat.Cancer Inst.から黒色腫及
び固形腫瘍のための抗ガングリオシドＧＤ２）、Ｊ５９１（Weill Cornell Medical Scho
olから前立腺癌を治療するための抗ＰＳＭＡ）、２２５．２８Ｓ［黒色腫のための抗ＨＭ
Ｗ－ＭＡＡ（高分子量黒色腫関連抗原）、Sorin Radiofarmaci S.R.L.（ミラノ、イタリ
ア）］、ＣＯＬ－１（Ｎat. Cancer Inst.から大腸癌及び胃癌のための抗ＣＥＡＣＡＭ３
、ＣＧＭ１）、ＣＹＴ－３５６（登録商標「Oncoltad」、前立腺癌）、ＨＮＫ２０（Ora
Vax Inc.からＲＳウイルスのための）、ＩｍｍｕＲＡＩＴ（IMMUNOMEDICSから非ホジキン
リンパ腫のための）、Ｌｙｍ－１（抗ＨＬＡ－ＤＲ１０抗体、Peregrine Pharmから腫瘍
のため）、ＭＡＫ－１９５Ｆ［Abbott/Knollから敗血症、毒素ショックのための抗ＴＮＦ
（腫瘍壊死因子；ＴＮＦＡ、ＴＮＦ－α；ＴＮＦＳＦ２）抗体］、ＭＥＤＩ－５００［別
名：T10B9、MedImmune Incから移植片対宿主病のための抗ＣＤ３抗体、ＴＲαβ（Ｔ細胞
受容体α／β）、］、ＲＩＮＧ ＳＣＡＮ［Neoprobe Corp.から乳癌、結腸癌及び結腸直
腸癌のための抗ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）抗体）]、Ａｖｉｃｉｄｉｎ（
抗ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）抗体）、抗ＴＡＣＳＴＤ１（腫瘍関連カルシウムシグ
ナルトランスデューサー１）抗体、抗ＧＡ７３３－２（胃腸腫瘍関連タンパク質２）抗体
、抗ＥＧＰ－２（上皮糖タンパク質２）抗体；抗ＫＳＡ抗体；ＫＳ１／４抗原；Ｍ４Ｓ；
腫瘍抗原１７－１Ａ；NeoRx Corp.から結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、及び非ホジキンリン
パ腫のためのＣＤ３２６；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（IMMUNOMEDICS、ＮＪ）、スマートＩＤ
１０（Protein Design Labs）、Oncolym（Techniclone Inc、ＣＡ）、Allomune（BioTran
splant、ＣＡ）、抗ＶＥＧＦ抗体（ジェネンテック、ＣＡ）；ＣＥＡｃｉｄｅ（Immunome
dics、ＮＪ）、ＩＭＣ－１Ｃ１１（ImClone Systems、ＮＪ）、並びにセツキシマブ（ImC
lone、ＮＪ）が含まれるが、これらに限られない。

結合リガンドとしての他の抗体には、以下の抗原に対する抗体が挙げられるが、これら
に限定されない：アミノペプチダーゼＮ（ＣＤ１３）、アネキシンＡ１、Ｂ７－Ｈ３（Ｃ
Ｄ２７６、様々な癌）、ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５－３（癌腫）、ＣＡ１９－９（癌
腫）、Ｌ６（癌腫）、ルイスＹ（癌腫）、ルイスＸ（癌腫）、α－フェトプロテイン（癌
腫）、ＣＡ２４２（結腸直腸）、胎盤アルカリホスファターゼ（癌腫）、前立腺特異抗原
（前立腺）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、上皮成長因子（癌腫）、ＣＤ２（ホ
ジキン病、ＮＨＬリンパ腫、多発性骨髄腫）、ＣＤ３ε（Ｔ細胞リンパ腫、肺癌、乳癌、
胃癌、卵巣癌、自己免疫疾患、悪性腹水）、ＣＤ１９（Ｂ細胞悪性腫瘍）、ＣＤ２０（非
ホジキンリンパ腫）、ＣＤ２２（白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、全身性エリテマトー
デス）、ＣＤ３０（ホジキンリンパ腫）、ＣＤ３３（白血病、自己免疫疾患）、ＣＤ３８
（多発性骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病（ＣＬＬ））、ＣＤ５１
（転移性黒色腫、肉腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ５６（小細胞肺癌、卵巣癌、メルケ
ル細胞癌及び液性腫瘍、多発性骨髄腫）、ＣＤ６６ｅ（癌）、ＣＤ７０（転移性腎細胞癌
及び非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ７４（多発性骨髄腫）、ＣＤ８０（リンパ腫）、ＣＤ９
８（癌）、ムチン（癌腫）、ＣＤ２２１（固形腫瘍）、ＣＤ２２７（乳癌、卵巣癌）、Ｃ
Ｄ２６２（非小細胞肺癌及び他の癌）、ＣＤ３０９（卵巣癌）、ＣＤ３２６（固形腫瘍）
、ＣＥＡＣＡＭ３（結腸直腸癌、胃癌）、ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児性抗原；ＣＥＡ、ＣＤ
６６ｅ）（乳癌、結腸直腸癌及び肺癌）、ＤＬＬ４（Δ－ｌｉｋｅ－４）、ＥＧＦＲ（上
皮成長因子受容体、種々の癌）、ＣＴＬＡ４（黒色腫）、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４、ヘム
腫瘍、固形腫瘍）、エンドグリン（ＣＤ１０５、固形腫瘍）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着
分子、膀胱、頭部、頸部、結腸癌、ＮＨＬ、前立腺癌、及び卵巣癌）、ＥＲＢＢ２（上皮
成長因子受容体２；肺癌、乳癌、前立腺癌）、ＦＣＧＲ１（自己免疫疾患）、ＦＯＬＲ（
葉酸受容体、卵巣癌）、ＧＤ２ガングリオシド（癌）、Ｇ－２８G（細胞表面抗原糖脂質
、黒色腫）、ＧＤ３イディオタイプ（癌）、熱ショックタンパク質（癌）、ＨＥＲ１（肺
癌、胃癌）、ＨＥＲ２（乳癌、肺癌及び卵巣癌）、ＨＬＡ－ＤＲ１０（ＮＨＬ）、ＨＬＡ
－ＤＲＢ（ＮＨＬ、Ｂ細胞白血病）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、ＩＧＦ１Ｒ（
インスリン様成長因子－１受容体、固形腫瘍、血液癌）、ＩＬ－２受容体（インターロイ
キン－２受容体、Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＩＬ－６Ｒ（インターロイキン６受容体
、多発性骨髄腫、ＲＡ、キャッスルマン病、ＩＬ６依存性腫瘍）、インテグリン（αVβ
３、α５β1、α６β４、αＩＩβ３、α５β５、αVβ５、種々の癌）、ＭＡＧＥ－１（
癌腫）、ＭＡＧＥ－２（癌腫）、ＭＡＧＥ－３（癌腫）、ＭＡＧＥ－４（癌腫）、抗トラ
ンスフェリン受容体（癌腫）、ｐ９７（黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファ
ミリーＡメンバー１）、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、白血病）、ＭＵＣ１又はＭＵＣ１－
ＫＬＨ（乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、気管支及び胃腸癌）、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）（卵
巣癌）、ＣＥＡ（結腸直腸）、ｇｐ１００（黒色腫）、ＭＡＲＴ１（黒色腫）、ＭＰＧ（
黒色腫）、ＭＳ４Ａ１（膜貫通４－ドメインファミリーＡ、小細胞肺癌、ＮＨＬ）、ヌク
レオリン、Ｎｅｕ癌遺伝子産物（癌腫）、Ｐ２１（癌腫）、抗－Ｎ－グルコリルノイラミ
ン酸のパラトープ（乳癌、黒色腫癌）、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ（卵巣癌
、精巣癌）、ＰＳＭＡ（前立腺癌）、ＰＳＡ（前立腺）、ＲＯＢＯ４、ＴＡＧ７２（腫瘍
関連糖タンパク質７２、ＡＭＬ、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌）、Ｔ細胞の膜貫通タンパク
質（癌）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパー
ファミリーメンバー１０Ｂ、癌）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーフ
ァミリーメンバー１３Ｂ、多発性骨髄腫、ＮＨＬ、他の癌、ＲＡ及びＳＬＥ）、ＴＰＢＧ
（栄養膜糖タンパク質、腎細胞癌）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（ＴＮＦ関連アポトーシスリガン
ド受容体１、リンパ腫、ＮＨＬ、結腸直腸癌、肺癌）、ＶＣＡＭ－１（ＣＤ１０６、黒色
腫）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）（種々の癌）。抗体により
認識される他の腫瘍関連抗原については既に報告されている（Gerber等，mAbs 1:3，247-
253 (2009) ; Novellino et al，cancer immunol immunother. 54(3), 187-207 (2005) F
ranke et al，cancer biother radiopharm. 2000，15，459-76）。抗体に対するこれらの
抗原の例として、多くの他の表面抗原分類（ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、
ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１４、ＣＤ
１５、ＣＤ１６、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、Ｃ
Ｄ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３４、ＣＤ３５、Ｃ
Ｄ３６、ＣＤ３７、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、Ｃ
Ｄ４７、ＣＤ４８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、ＣＤ５８
、ＣＤ５９、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６３、ＣＤ６８、Ｃ
Ｄ６９、ＣＤ７１、ＣＤ７２、ＣＤ７９、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８１、ＣＤ８２
、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ８７、ＣＤ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９５
、ＣＤ９６、ＣＤ１００、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０９、ＣＤ１１
７、ＣＤ１２０、ＣＤ１２７、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３８、ＣＤ
１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４７、ＣＤ１５１、ＣＤ１５２、
ＣＤ１５４、ＣＤ１５６、ＣＤ１５８、ＣＤ１６３、ＣＤ１６６、ＣＤ１６８、ＣＤ１８
４、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１９５、ＣＤ２０２（ａ、ｂ）、ＣＤ２０９、ＣＤ２３５ａ、Ｃ
Ｄ２７１、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４）、アネキシンＡ１、ヌクレオリン、エンドグリン（
ＣＤ１０５）、ＲＯＢＯ４、アミノペプチダーゼＮ、Δ－ｌｉｋｅ－４（ＤＬＬ４）、Ｖ
ＥＧＦＲ－２（ＣＤ３０９）、ＣＸＣＲ４９ＣＤ１８４）、Ｔｉｅ２、Ｂ７－Ｈ３、ＷＴ
１、ＭＵＣ１、ＬＭＰ２、ＨＰＶ Ｅ６ Ｅ７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ
、イディオタイプ、ＭＡＧＥ Ａ３、ｐ５３非変異体、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＧＤ２、ＣＥ
Ａ、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｇｐ１００、ｐ５３変異体、プロテイナ
ーゼ３（ＰＲ１）、ｂｃｒ－ａｂｌ、チロシナーゼ、サバイビン、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座
切断点、ＥｐｈＡ２、ＰＡＰ、ＭＬ－ＩＡＰ、ＡＦＰ、ＥｐＣＡＭ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳ
Ｓ２ ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、ＡＬＫ、アンドロゲン受容体、サイク
リンＢ１、ポリシアル酸、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ－２、ＧＤ３、フコースＧＭ１、
メソテリン、ＰＳＣＡ、ＭＡＧＥ Ａ１、ｓＬｅ（ａ）、ＣＹＰ１Ｂ１、ＰＬＡＣ１、Ｇ
Ｍ３、ＢＯＲＩＳ、Ｔｎ、ＧｌｏｂｏＨ、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＮＹ－ＢＲ－１、ＲＧＳ５
、ＳＡＲＴ３、ＳＴｎ、炭酸脱水酵素ＩＸ、ＰＡＸ５、ＯＹ－ＴＥＳ１、精子タンパク質
１７、ＬＣＫ、ＨＭＷＭＡＡ、ＡＫＡＰ－４、ＳＳＸ２、ＸＡＧＥ１、Ｂ７Ｈ３、レグマ
イン（ｌｅｇｕｍａｉｎ）、Ｔｉｅ２、Ｐａｇｅ４、ＶＥＧＦＲ２、ＭＡＤ－ＣＴ－１、
ＦＡＰ、ＰＤＧＦＲ－β、ＭＡＤ－ＣＴ－２、Ｆｏｓタンパク質関連抗原１に対する抗体
が含まれる。

本発明で用いられる抗体の産生には、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの生成プ
ロセス又はその組み合わせが含まれる。抗受容体ペプチドポリクローナル抗体の調製方法
は、例えば、米国特許番号４，４９３，７９５（Ｎｅｓｔｏｒ等）に示すように周知であ
る。モノクローナル抗体を調製するための典型的な方法は、特定の抗原免疫化マウスから
単離したマウス脾臓細胞とミエローマ細胞とを融合させるとの方法である（Ｋｏｈｌｅｒ
,Ｇ;Ｍｉｌｓｔｅｉｎ, Ｃ.１９７５.Ｎａｔｕｒｅ ２５６:４９５－４９７）。詳しい
操作方法に関して、ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ,
Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ, ｅｄｓ., ｃｏｌｄ ｓｐｒｉｎｇ ｈａｒｂｏｒ
ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐｒｅｓｓ, ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）に記載されており、
ここに本明細書の一部を構成するものとして、当該文献の内容を援用する。特にモノクロ
ーナル抗体は、マウス、ラット、ハムスター、または他の哺乳動物を目的の抗原で免疫さ
せる方法により獲得することができ、目的の抗原として、例えば、無傷の標的細胞、標的
細胞から単離された抗原、全ウイルス、弱体化した全ウイルス及びウイルスタンパク質が
挙げられる。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）６０００を用いて脾臓細胞とミエローマ
細胞を融合させる。融合後得られたハイブリドーマについて、ＨＡＴ（ヒポキサンチン－
アミノプテリン－チミン）に対する感度を利用して、スクリーニングする。本発明の実施
に有用なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、特定の標的細胞受容体との免
疫反応又は受容体活性の抑制を行うことにより同定される。

本願発明で用いられるモノクローナル抗体は、適切な抗原特異性を有する抗体を分泌す
るハイブリドーマ細胞を含む栄養培地でモノクローナルハイブリドーマ細胞の培養を開始
することにより得ることができる。該培養では、ハイブリドーマ細胞が抗体を培養培地中
に分泌するのに十分な時間及び条件を維持する必要がある。抗体含有培地上清を回収した
後、周知の技術、例えばプロテインＡアフィニティークロマトグラフィー、陰イオン交換
クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフ
ィー、及び分子篩クロマトグラフィー（特に、抗原架橋プロテインＡを用いたアフィニテ
ィークロマトグラフィー及び分子篩クロマトグラフィー）、遠心分離、沈殿法、又は他の
タンパク質を精製するための標準的な方法により、抗体を単離することができる。

これらの組成物の調製に有用な培地は当該分野で周知であり、且つ市販されており、合
成培地を含む。典型的な合成培地は、４．５ｇｍ／ｌグルコース、２０ｍｍグルタミン、
２０％ウシ胎児血清、及びポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマ
ーのような消泡剤を含むダルベッコ最小必須培地（ＤＭＥＭ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏ ｅｔ
ａｌ，．Ｖｉｒｏｌ．８：３９６（１９５９））である。

更に、細胞融合技術以外に、下記の方法によっても抗体を生成するための細胞株を構築
することができる。例えば、発癌性ＤＮＡによるＢリンパ球の直接的トランスフォーメー
ション、又は発癌性ウイルス、例えばエプスタイン－バールウイルス（ＥＢＶ、ヒトヘル
ペスウイルス４（ＨＨＶ－４）としても知られている。）若しくはカポシ肉腫関連ウイル
ス（ＫＳＨＶ）のＢリンパ球へのトランスフェクションがある（詳しくは、米国特許番号
４，３４１，７６１；４，３９９，１２１；４，４２７，７８３；４，４４４，８８７；
４，４５１，５７０；４，４６６，９１７；４，４７２，５００；４，４９１，６３２；
４，４９３，８９０を参照）。モノクローナル抗体は、既知の方法に基づいて、抗受容体
ペプチド、又は末端カルボキシル基含有ペプチドにより調製されることができる（詳しく
は、Ｎｉｍａｎ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ. Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. ＵＳＡ，８０：４９４９－
４９５３（１９８３）；Ｇｅｙｓｅｎ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ，８２：１７８－１８２（１９８５）；Ｌｅｉ等，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３４（
２０）：６６７５－６６８８（１９９５）を参照）。通常、抗受容体ポリペプチドまたは
ポリペプチド類似体は、モノクローナル抗体の抗受容体ポリペプチドを調製するための免
疫原として、単独で、または架橋免疫原性担体に使用することができる。

本発明の結合分子としてのモノクローナル抗体を製造するために、他の常用の製造方法
もある。特に有用なものは、完全ヒト抗体の製造方法である。ファージディスプレイ技術
は、親和性選択によって完全ヒト抗体ライブラリから、既知の抗原に特異的に結合する完
全ヒト抗体を得られる。文献には、ファージディスプレイ技術そのもの、ベクトルの構築
、及びライブラリのスクリーニングについて詳しい記載がある。詳しくは、Ｄｅｎｔｅ等
，Ｇｅｎｅ．１４８（１）：７－１３（１９９４）；Ｌｉｔｔｌｅ等，Ｂｉｏｔｅｃｈｎ
ｏｌ Ａｄｖ．１２（３）: ５３９－５５（１９９４）；Ｃｌａｃｋｓｏｎ等，Ｎａｔｕ
ｒｅ ３５２：２６４－６２８（１９９１）；Ｈｕｓｅ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２
７５－１２８１（１９８９）、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ等，ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（２００１）（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ
等，編集Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，Ｎ．Ｊ．）、及び一定の例として、Ｌ
ｅｅ等，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０：１０７３－１０９３（２００４）を参照。

ハイブリドーマ技術を用いてヒト以外の他の種（例：マウス）から得られたモノクロー
ナル抗体について、ヒトに投与した際のヒト抗マウス抗体を避けるためにヒト化すること
ができる。抗体のヒト化に関してよく知られている方法は、相補性決定領域の移植及びリ
モデリングである。詳しくは、米国特許第５，８５９，２０５号及び第６，７９７，４９
２号；Ｌｉｕ等,Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ.２２２：９－２７（２００８）；Ａｌｍａｇｒ
ｏ 等，Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ. １；１３：１６１９－３３（２００８）；Ｌａｚａｒ
等，Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ.４４（８）：１９８６－９８（２００７）；Ｌｉ等，Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１０３（１０）：３５５７－６２（２００６
）を参照。前記文献の開示は参照として組み込まれる。完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブ
リン軽鎖及び重鎖を大量に保有するトランスジェニックマウス、ウサギ、サルその他の哺
乳動物に対し抗原免疫を行うことにより調製することができる。マウスを例に、Ｘｅｎｏ
ｍｏｕｓｅ（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ.）, ＨｕＭａｂ－Ｍｏｕｓｅ （Ｍｅｄａｒｅｘ／
ＢＭＳ), ＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）がいる。詳しくは、米国特許
第６，５９６，５４１号、６，２０７，４１８号、６，１５０，５８４号、６，１１１，
１６６号、６，０７５，１８１号、５，９２２，５４５号、５，６６１，０１６号、５，
５４５，８０６号、５，４３６，１４９号、及び５，５６９，８２５号を参照。ヒトの治
療の過程では、マウス抗体可変領域遺伝子及びヒト抗体定常領域遺伝子を統合して構築さ
れたキメラ抗体がヒトの体内で産生する免疫原性は、マウス抗体よりもはるかに低くなる
（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖ等， Ｍｏｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ. ２６：３９－６０（２００
４）；Ｈｏｕｄｅｂｉｎｅ, Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ. １３：６２５－
９(２００２)）。前記文献の開示は参照として組み込まれる。さらに、抗体可変領域の部
位に特異的突然変異誘発をすることにより、抗体親和性及び特異性を向上させることがで
きる（Ｂｒａｎｎｉｇａｎ等， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ ＣｅｌｌＢｉｏｌ. ３：９６４－
７０(２００２); Ａｄａｍｓ 等，ＪＩｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ. ２３１：２４９－
６０(１９９９)）。モノクローナル抗体の定常領域を一部置き換えて、免疫エフェクター
細胞との親和性を効果的に促進することによって、細胞毒性効果を増強することができる
。

悪性細胞抗原に対する免疫特異的抗体は、商業ルート又はいくつかの常用の技術方法、
例えば化学合成又は組換え発現技術により得ることができる。同様に、悪性細胞抗原に対
する免疫特異的抗体をコードするヌクレオチド配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース又は
他の類似のデータベースという商業ルート、公知文献、又はルーチンのクローニング及び
シークエンシングにより得ることができる。

ハイブリドーマ細胞に由来するモノクローナル抗体又は該抗体のファージディスプレイ
ＦｖクローンをコードするＤＮＡは、通常の方法（例えば、ハイブリドーマ又はファージ
ＤＮＡテンプレートから所望の重鎖及び軽鎖をコードする領域を特異的に増幅するために
設計されたオリゴヌクレオチドプライマーを用いること）により、容易に分離して配列を
決定することができる。一旦単離すれば、組換え宿主細胞で所望のモノクローナル抗体を
製造するために、ＤＮＡを発現ベクターに挿入してから、大腸菌、サルＣＯＳ細胞、チャ
イニーズハムスターの卵巣（ＣＨＯ）細胞、又は他の免疫グロブリンタンパク質を産生し
ない骨髄腫細胞等の宿主細胞へトランスフェクションすることができる (Skerra, et al.
, Curr. Opinion in Immunol., 1993, 5, 256；Pluckthun, Immunol. Revs., 1992, 130,
151)。抗体は、抗体生産収率向上及び抗体の適切な組み立てのために、発現されたポリ
ペプチド成分の定量測定比率を制御する発現系を用いて製造することもできる。このよう
な制御は、同時にポリペプチド成分の翻訳の強度を制御することにより少なくとも部分的
に成し遂げられる。既知の発酵後、得られた抗体タンパク質は、更なる分析及び使用のた
めに、実質的に単一の生成物を得るべく更に精製される。既知の標準的なタンパク質の精
製方法を用いることができる。例示的な精製方法として、免疫アフィニティー分画（例え
ば、タンパク質Ａカラム）又はイオン交換カラムによる分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰ
ＬＣ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は陽イオン交換カラムクロマトグラフィー
（例えば、ＤＡＥＡ）、クロマト分画クロマトグラフィー、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、硫酸アン
モニウム沈殿及びゲル濾過（例えば、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－７５）がある。

抗体を除いて、結合、ブロック、標的又はその他の方式で、標的細胞上の抗原決定基又
は相応な受容体と相互作用する如何なるポリペプチド又はタンパク質は、結合分子として
用いることができる。これらのポリペプチド又はタンパク質は、抗原決定基又は相応な受
容体分子と親和性を有する任意のポリペプチド又はタンパク質でよく、免疫グロブリンフ
ァミリーに属することが必ずしも必要ではない。これらのポリペプチドは、ファージディ
スプレイ抗体と類似する方法で分離することができる（Szardenings, J Recept Signal T
ransduct Res., 2003, 23(4), 307-49）。このようなポリペプチドライブラリから無作為
に選別して取得したポリペプチドは、抗体又は抗体フラグメントと同様に結合分子として
使用することができる。ポリペプチド又はタンパク質の結合分子は、その結合特異性に影
響を与えない限り、これらには限られないが、アルブミン、高分子化合物、リポソーム及
びナノ粒子等の大分子又は物質と共役又は接続してもよい。

細胞結合分子、好ましくは抗体上の異なるいくつかの反応基のうちの如何なる一つは、
リジン残基のε－アミノ基、炭水化物残基の側鎖、カルボン酸基、ジスルフィド基、及び
チオール基等の共役部位であってもよい。共役に適切な抗体反応基のレビューのために、
G.T. Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, 2008; Garnett, Adv. Dru
g Delivery Rev., 2001, 53, 171-216; Dubowchik, Walker, Pharmacology & Therapeuti
cs, 1999, 83, 67-123等を参照し、これらの開示は参照として本明細書に組み込まれる。

本発明の細胞毒性剤は、直接に又は二官能性連結体若しくは架橋試薬を通じて、細胞結
合分子と共役させることができる。前記二官能性連結体は、二つの反応性基を含む。一つ
は細胞結合分子と反応し、一方、もう一つは１又は複数の本発明における細胞毒性分子と
反応できる。二官能性連結体は本技術分野で広く知られている（例えば、米国特許 5,208
,020; Isalm and Dent in “Bioconjugation” chapter 5, p 218-363, Groves Dictiona
ries Inc. New York, 1999）。二官能性連結体として、例えば、Ｎ－スクシンイミジル－
３－（２－ピリジルジチオ）プロピオン酸エステル（ＳＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル
－４－（２－ピリジルジチオ）酪酸エステル（ＳＰＤＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－
（２－ピリジルジチオ）吉草酸エステル（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（２－
ピリジルジチオ）酪酸エステル（ＳＤＰＢ）、２－イミノチオラン、Ｎ－スクシンイミジ
ル－４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）酪酸エステル（ＳＮＰＢ）、Ｎ－スクシン
イミジル－４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）吉草酸エステル（ＳＮＰＰ）、Ｎ－
スルホスクシンイミジル－４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）酪酸エステル（ＳＳ
ＮＰＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－メチル－４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ
）吉草酸エステル（ＳＭＮＰ）、Ｎ－スルホスクシンイミジル－４－（５－ニトロ－２－
ピリジルジチオ）吉草酸エステル（ＳＳＮＰＰ）、４－スクシンイミジル－オキシカルボ
ニル－α－メチル－α－（２－ピリジルジチオ）－トルエン（ＳＭＰＴ）、Ｎ－スルホス
クシンイミジル－４－メチル－４－（５－ニトロ－２－ピリジルジチオ）吉草酸エステル
（ＳＳＭＮＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－メチル－４－（２－ピリジルジチオ）吉草
酸エステル（ＳＭＰＤＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（５－Ｎ，Ｎ－ジメチル－カル
ボキサミド－２－ピリジルジチオ）酪酸エステル（ＳＣＰＢ）、Ｎ－スルホスクシンイミ
ジル－４－（５－Ｎ，Ｎ－ジメチル－カルボキサミド－２－ピリジルジチオ）酪酸エステ
ル（ＳＳＣＰＢ）、Ｎ－スクシンイミジル－４，４－ジメチル－４－（２－ピリジルジチ
オ）吉草酸エステル（ＳＤＭＰＤＰ）、スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル
）シクロヘキサン－１－カルボン酸エステル（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－
（ヨードアセチル）－アミノ安息香酸エステル（ＳＩＡＢ）、ビスマレイミドポリエチレ
ングリコール（ＢＭＰＥＧ）、ＢＭ（ＰＥＧ）_１－２０、Ｎ－（β－マレイミドプロピル
オキシ）－スクシンイミドエステル（ＢＭＰＳ）、イミノチオラン（ＩＴ）、アジプイミ
ド酸ジメチル塩酸塩又はイミド酸エステルの誘導体、活性エステル（スベリン酸ジスクシ
ンイミジル）、アルデヒド（例えば、グルタルアルデヒド）、ビスアジド化合物（例えば
、ビス（ｐ－アジドベンゾイル）ヘキサンジアミン)、ビス－ジアゾニウム誘導体（例え
ば、ビス－（ｐ－ジアゾニウムベンゾイル）－エチレンジアミン）、ジイソシアネート（
例えば、トルエン－２，６－ジイソシアネート)、 ビス－活性化フッ素系化合物（例えば
、１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン) 、γ－マレイミド酪酸Ｎ－スクシン
イミドエステル（ＧＭＢＳ）、Ｅ－マレイミドカプロン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
エステル（ＥＭＣＳ）、５－マレイミド吉草酸ＮＨＳ、ＨＢＶＳ、Ｎ－スクシンイミジル
－４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミノカプ
ロン酸エステル）（ＳＭＣＣの長鎖類縁物質（ＬＣ－ＳＭＣＣ））、ｍ－マレイミドベン
ゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、４－（４－Ｎ－マレイミド
フェニル）－酪酸ヒドラジド又は塩酸塩（ＭＰＢＨ）、Ｎ－スクシンイミジル－３－（ブ
ロモアセトアミド）プロピオン酸エステル（ＳＢＡＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－ヨード
酢酸エステル（ＳＩＡ）、κ－マレイミドウンデカン酸スクシンイミドエステル（ＫＭＵ
Ａ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ｐ－マレイミドフェニル）酪酸エステル（ＳＭＰＢ
）、スクシンイミジル－６－（β－マレイミドプロピオニルアミド）－ヘキサン酸エステ
ル（ＳＭＰＨ）、スクシンイミジル－（４－ビニルスルホニル）安息香酸エステル（ＳＶ
ＳＢ）、ジチオビス－マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、１，４－ビス－マレイミドブタン
（ＢＭＢ）、１，４－ビスマレイミジル－２，３－ジヒドロキシブタン（ＢＭＤＢ）、ビ
ス－マレイミドヘキサン（ＢＭＨ）、ビス－マレイミドエタン（ＢＭＯＥ）、スルホスク
シンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エステル
（ｓｕｌｆｏ－ＳＭＣＣ）、スルホスクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノ安息
香酸エステル（ｓｕｌｆｏ－ＳＩＡＢ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシス
ルホスクシンイミドエステル（ｓｕｌｆｏ－ＭＢＳ）、Ｎ－（γ－マレイミドブチルオキ
シ）スルホスクシンイミドエステル（ｓｕｌｆｏ－ＧＭＢＳ）、Ｎ－（ε－マレイミドカ
プロイルオキシ）スルホスクシンイミドエステル（ｓｕｌｆｏ－ＥＭＣＳ）、Ｎ－（κ－
マレイミドウンデカノイルオキシ）スルホスクシンイミドエステル（ｓｕｌｆｏ－ＫＭＵ
Ｓ）、及びスルホスクシンイミジル－４－（ｐ－マレイミドフェニル）酪酸エステル（ｓ
ｕｌｆｏ－ＳＭＰＢ）；又は商業的に入手可能な連結体 (例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ’ｓ Ｐｉｅｒｃｅから購入できるイミドエステル結合物：ＤＭＡ（アジ
プイミド酸ジメチル二塩酸塩）、ＤＭＰ（ピメルイミド酸ジメチル二塩酸塩）、ＤＭＳ（
スベルイミド酸ジメチル二塩酸塩）、ＤＴＢＰ（３，３－ジチオビスプロピオンイミド酸
ジメチル二塩酸塩）；ＮＨＳ－エステル架橋アミン：ＢＳ（ＰＥＧ）_５（ビス（スクシン
イミジル）ペンタ（エチレングリコール）、ＢＳ（ＰＥＧ）_９（ビス（スクシンイミジル
）ノナ（エチレングリコール）、ＢＳ^３（ビス［スルホスクシンイミジル］スベリン酸塩
）、ＢＳＯＣＯＥＳ（ビス［２－（スクシンイミドオキシカルボニルオキシ）エチル］ス
ルホン酸塩）、ＤＳＧ（グルタル酸ジスクシンイミジル）、ＤＳＰ（ジチオビス［スクシ
ンイミジル］プロピオン酸エステル）、ＤＳＳ（スベリン酸ジスクシンイミジル)、ＤＳ
Ｔ（酒石酸ジスクシンイミジル）、ＤＴＳＳＰ（３，３’－ジチオビス［スルホスクシン
イミジルプロピオン酸エステル］）、ＥＧＳ（エチレングリコールビス［コハク酸スクシ
ンイミジル］）、Ｓｕｌｆｏ－ＥＧＳ（エチレングリコールビス（コハク酸スルホスクシ
ンイミジル））、ＴＳＡＴ（トリス－スクシンイミジルアミノトリ酢酸エステル）、ＤＦ
ＤＮＢ（１，５－ジフルオロ－２，４－ジニトロベンゼン）；アミン－スルフヒドリル架
橋剤：Ｓｕｌｆｏ－ＳＩＡＢ（スルホスクシンイミジル（４－ヨードアセチル）アミノ安
息香酸エステル）、ＳＩＡＢ（スクシンイミジル（４－ヨウ化アセチル）アミノ安息香酸
エステル）、ＳＢＡＰ（スクシンイミジル－３－（ブロモアセトアミド）プロピオン酸エ
ステル）、ＳＩＡ（スクシンイミジルＮ－ヨウ化酢酸エステル）、Ｓｕｌｆｏ－ＳＭＣＣ
（スルホスクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カル
ボン酸エステル）、ＳＭ（ＰＥＧ）_ｎ（ＮＨＳ－ＰＥＧ－マレイミド架橋剤：スクシンイ
ミジル－（［Ｎ－マレイミドプロピオンアミド）－＃エチレングリコール）エステル、＃
＝１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、
１８、２０、２２、２４）、ＬＣ－ＳＭＣＣ（スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミド
メチル）シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロン酸エステル））、Ｓｕ
ｌｆｏ－ＥＭＣＳ（Ｎ－ε－マレイミドカプロイルオキシスルホスクシンイミドエステル
）、ＥＭＣＳ（Ｎ－ε－マレイミドカプロイルオキシスクシンイミドエステル）、Ｓｕｌ
ｆｏ－ＧＭＢＳ（Ｎ－γ－マレイミドブチルオキシスルホスクシンイミドエステル）、Ｇ
ＭＢＳ（Ｎ－γ－マレイミドブチルオキシスクシンイミドエステル）、Ｓｕｌｆｏ－ＫＭ
ＵＳ（Ｎ－κ－マレイミドウンデカノイルオキシスルホスクシンイミドエステル）、Ｓｕ
ｌｆｏ－ＭＢＳ（ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスルホスクシンイミドエス
テル）、ＭＢＳ（ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）
、Ｓｕｌｆｏ－ＳＭＰＢ（（スルホスクシンイミジル－４－（ｐ－マレイミドフェニル）
酪酸エステル）、ＳＭＰＢ（（スクシンイミジル－４－（ｐ－マレイミジルフェニル）酪
酸エステル）、ＡＭＡＳ（Ｎ－（α－マレイミドアセトキシ）スクシンイミドエステル）
、ＢＭＰＳ（Ｎ－β－マレイミジルプロピルオキシスクシンイミドエステル）、ＳＭＰＨ
（スクシンイミジル－６－［（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサン酸エステル）
、ＰＥＧ１２－ＳＰＤＰ（２－ピリジルジチオール－テトラオキサオクタトリアコンタン
－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）、ＰＥＧ_４－ＳＰＤＰ（２－ピリジルジチオ
ール－テトラオキサテトラデカン－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）、Ｓｕｌｆ
ｏ－ＬＣ－ＳＰＤＰ（スルホスクシンイミジル－６－［３’－（２－ピリジルジチオ）プ
ロピオンアミド］ヘキサン酸エステル）、ＬＣ－ＳＰＤＰ（スクシンイミジル－６－［３
－（２－ピリジルジチオ）プロピオンアミド］ヘキサン酸エステル）、ＳＭＰＴ（４－ス
クシンイミジルオキシカルボニル－α－メチル－α（２－ピリジルジチオ）トルエン）；
カルボニル－アミン架橋剤：ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１－
エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；光活性化架橋剤：ＡＮ
Ｂ－ＮＯＳ（Ｎ－５－アジド－２－ニトロベンゾイルオキシスクシンイミドエステル）；
ＮＨＳ－ジアジリン（ＳＤＡ）架橋剤：ＳＤＡ（ＮＨＳ－ジアジリン）（スクシンイミジ
ル－４，４’－アジペンタノエート）、ＬＣ－ＳＤＡ（ＮＨＳ－ＬＣ－ジアジリン）（ス
クシンイミジル－６－（４，４’－アジペンタンアミド）ヘキサン酸エステル）、ＳＤＡ
Ｄ（ＮＨＳ－ＳＳ－ジアジリン）（スクシンイミジル－２－（［４，４’－アジペンタン
アミド］エチル）－１，３’－ジチオプロピオン酸エステル）、Ｓｕｌｆｏ－ＳＤＡ（Ｓ
ｕｌｆｏ－ＮＨＳ－ジアジリン）（スルホスクシンイミジル－４，４’－アジペンタノエ
ート）、Ｓｕｌｆｏ－ＬＣ－ＳＤＡ（Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－ＬＣ－ジアジリン）（スルホ
スクシンイミジル－６－（４，４’－アジペンタンアミド）へキサン酸エステル)、Ｓｕ
ｌｆｏ－ＳＤＡＤ（Ｓｕｌｆｏ－ＮＨＳ－ＳＳ－ジアジリン）（スルホスクシンイミジル
－２－（［４，４’－アジペンタンアミド］エチル）－１，３’－ジチオプロピオン酸エ
ステル）、Ｓｕｌｆｏ－ＳＡＮＰＡＨ（スルホスクシンイミジル－６－（４’－アジド－
２’－ニトロフェニルアミノ）－ヘキサン酸エステル）、ＳＰＢ（スクシンイミジル－［
４－（ソラレン－８－イルオキシ）］－酪酸エステル）；スルフィドリル－炭化水素架橋
剤：ＢＭＰＨ（Ｎ－β－マレイミジルプロピオン酸ヒドラジド－ＴＦＡ）、ＥＭＣＨ（Ｎ
－ε－マレイミジドカプロン酸ヒドラジド－ＴＦＡ）、ＫＭＵＨ（Ｎ－κ－マレイミドウ
ンデカン酸ヒドラジド－ＴＦＡ）、ＭＰＢＨ（４－（４－Ｎ－マレイミドフェニル）酪酸
ヒドラジド塩酸塩）、ＰＤＰＨ（３－（２－ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド）
；スルフィドリル－ヒドロキシ架橋剤：ＰＭＰＩ（ｐ－マレイミドフェニルイソシアネー
ト）；スルフヒドリル－スルフヒドリル架橋剤：ＢＭ（ＰＥＧ）２（１，８－ビスマレイ
ミド－ジエチレングリコール）、ＢＭ（ＰＥＧ）３（１，１１－ビスマレイミド－トリエ
チレングリコール）、ＢＭＢ（１，４－ビスマレイミドブタン）、ＢＭＤＢ（１，４－ビ
スマレイミド－２，３－ジヒドロキシブタン）、ＢＭＨ（ビスマレイミドヘキサン）、Ｂ
ＭＯＥ（ビスマレイミドエタン）、ＤＴＭＥ（ジチオビスマレイミドエタン）、ＴＭＥＡ
（トリス（２－マレイミドエチル）アミン）、及びＳＶＳＢ（スクシンイミジル－（４－
ビニルスルフォン）


安息香酸エステル）が含まれる。

ビスマレイミド又はビス－２－ピリジルジチオール試薬は、連続的又は併発の方式で、
チオール含有細胞結合分子（例えば、抗体）のチオール基とチオール含有薬物残基、マー
カー又は連結体中間体と接続することができる。チオール基含有細胞接着分子、薬物残基
、マーカー又は連結体中間体と反応できる、ビスマレイミド及びピリジルジチオール以外
のその他の官能基には、例えば、ヨウ化アセトアミド、臭化アセチルアミド、ビニルピリ
ジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネート及びイソチオシアネートが
含まれる。

更なる実施形態では、前記連結体は、１又は複数の連結体成分で構成されていてもよい
。例示的なリンカー成分は：

１．自壊性連結体成分：

式中、（^＊）原子は、追加のスペーサー若しくは放出可能なリンカー単位、又は細胞傷
害性剤、及び／又は結合分子（ＣＢＡ）の結合点である；Ｘ^１、Ｙ^１、Ｚ^２、及びＺ^３は
独立して、ＮＨ又はＯ又はＳである；Ｚ^１は、Ｈ、又はＮＨ、又はＯ又はＳである。ｖは
０又は１である；Ｑ^１は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）
_ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ_５、又はＳＲ_５、ＮＲ_５Ｒ_５’、Ｎ＝ＮＲ_５、Ｎ＝Ｒ_５、
ＮＲ_５Ｒ_５’、ＮＯ_２、ＳＯＲ_５Ｒ_５’、ＳＯ_２Ｒ_５、ＳＯ_３Ｒ_５、ＯＳＯ_３Ｒ_５、ＰＲ
_５Ｒ_５’、ＰＯＲ_５Ｒ_５’、ＰＯ_２Ｒ_５Ｒ_５’、ＯＰＯ（ＯＲ_５）（ＯＲ_５’）、又はＯ
ＣＨ_２ＰＯ（ＯＲ_５）（ＯＲ_５’）であり、ここで、Ｒ_５及びＲ_５’は、式（Ｉ）に記載
の通りであり、好ましくは、Ｒ_５及びＲ_５’は独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル；Ｃ_２
～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環式、炭素
環式、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニル
；又は薬学的カチオン塩から選択される。

２．非自壊性連結体成分の例：

式中、（^＊）原子は、追加のスペーサー若しくは放出可能なリンカー単位、細胞傷害性
剤、及び／又は結合分子の結合点である；Ｘ^１、Ｙ^１、Ｑ^１、Ｒ_５、Ｒ_５’、及びｒは式
（Ｉ）で定義した通りである；ｍ、ｎ、及びｐは０～６である。

３．例示的な連結体成分には、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパ
ノイル（ＭＰ）、バリン－シトルリン（「ｖａｌ－ｃｉｔ」又は「ｖｃ」）、アラニン－
フェニルアラニン（「ａｌａ－ｐｈｅ」又は「ａｆ」）、ｐ－アミノベンジルオキシカル
ボニル（ＰＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル ４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（
ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－
カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル （４－ヨード－アセチル）アミ
ノ－ベンゾエート（ＳＩＡＢ）、１又は複数の繰り返し単位としてエチレンオキシ（－Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２Ｏ－）単位（ＥＯ又はＰＥＯ）が挙げられる。追加的な連結体成分は本発明の
技術分野で公知であり、ここではその一部を記載する。

更なる実施形態において、前記連結体は、アミノ酸残基を含み得る。例示的なアミノ酸
連結体成分には、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、又はペンタペプチドが含
まれる。例示的なジペプチドには、バリン－シトルリン（「ＶＣ」又は「ｖａｌ－ｃｉｔ
」）、アラニン－フェニルアラニン（「ａｆ」又は「ａｌａ－ｐｈｅ」）が含まれる。例
示的なトリペプチドには、グリシン－バリン－シトルリン（ｇｌｙ－ｖａｌ－ｃｉｔ）及
びグリシン－グリシン－グリシン（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）が含まれる。アミノ酸連結
体成分を含むアミノ酸残基には、マイナーなアミノ酸と同様に天然に存在するもの及びシ
トルリンのような天然に存在しないアミノ酸類似体を含む。アミノ酸連結体成分は、特定
の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、及びＤ、又はプラスミンプ
ロテアーゼによる酵素切断の選択性において設計及び最適化することができる。

本発明の細胞結合分子－薬物共役体において、細胞結合分子（ＣＢＡ）は、二官能性連
結体（Ｌ）を通じて、例えば、約１～２０個の薬物分子／細胞結合分子毎のように、１又
は複数の薬物分子（薬物又はＰＢＤ誘導体）と共役する。式式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－９
１）の共役体は、当業者に知られている有機化学反応、条件及び試薬を用いた様々な方法
により合成することができ、かかる方法は、（１）最初に、任意に０～３０％の有機共溶
媒を含むｐＨ３～９の水系緩衝液中で、細胞結合分子に反応性のジスルフィド、マレイミ
ド、ハロゲン化アセチル、ヒドラジド、ニトリル、アルキニル、アルコキシアミノ又はア
ルデヒド基を導入することによって、共有結合によりＣＢＡ－Ｌを形成し、連結体（Ｌ）
により細胞接着分子（ＣＢＡ）を修飾し、次いで、ＣＢＡ－Ｌ分子を式（Ｉ）の薬物残基
と反応させて細胞結合分子－薬物共役体を生成する；又は（２）最初に、任意に０～９９
％の有機共溶媒を含むｐＨ３～９の水系緩衝液又は有機溶媒中で、薬物残基に細胞結合分
子に反応性のジスルフィド、マレイミド、ハロゲン化アセチル、ヒドラジド、ニトリル、
アルキニル、アルコキシアミノ、アルデヒド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）
又はペンタフルオロフェニルエステル基を導入することによって、共有結合によりＤｒｕ
ｇ－Ｌを形成し、次いで、Ｄｒｕｇ－Ｌ分子を細胞接着分子（ＣＢＡ）又は予め修飾され
たＣＢＡと反応させて細胞結合分子－薬物共役体を生成する；又は（３）任意に０～３０
％の有機共溶媒を含むｐＨ３～９の水系緩衝液中で、反応性のジスルフィド、マレイミド
、ハロゲン化アセチル、ヒドラジド、ニトリル、アルキニル、アルコキシアミノ、アルデ
ヒド、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）又はペンタフルオロフェニルエステル基
を有する式（Ｉ）の薬物残基と細胞接着分子とを、直接的に反応させることを含む。

抗体等の細胞結合分子上のチオール基又はアミノ基は求核性を有し、連結体試薬及び薬
物－連結体中間体上の求電子性基と反応して共有結合を形成することができる。これらの
求電子基には、（ｉ）ＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエステル、ハロゲン化ギ酸エステル及び
酸塩化物等の活性エステル；（ｉｉ）ハロアセトアミド等のハロゲン化アルキル化及びハ
ロゲン化ベンジル；（ｉｉｉ）アルデヒド基、ケトン基、カルボキシル基及びマレイミド
基；及び（ｉｖ）ピリジルジスルフィドを含むスルフィド交換を経たジスルフィドが含ま
れる。薬物残基上の求核性基には、連結体残基及び連結体試薬上の求電子性基と反応して
共有結合を形成することができるアミン、チオール、ヒドロキシ、ヒドラジド、オキシム
、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、ヒドラジンカルボン酸エステル及びアリールヒドラ
ジド基が含まれるが、これらに限らない。

抗体又はタンパク質における求核性基は、機能性の連結体上の求電子性基と反応し、続
いて細胞毒性分子と反応して、又は連結体－細胞毒性分子残基と直接反応して、共有結合
性の細胞結合分子－細胞毒性剤共役体を形成することができる。抗体又はタンパク質上の
求核性基には、（ｉ）Ｎ末端のアミノ基；（ｉｉ）リジン等の側鎖アミノ基、（ｉｉｉ）
システイン等の側鎖チオール基、及び（ｉｖ）グリコシル化抗体の糖ヒドロキシ基又はア
ミノ基が含まれるが、これらに限定されない。アミノ基、チオール基及びヒドロキシ基は
求核性を有し、連結体残基及び連結体－細胞毒性分子上の求電子性基と反応して共有結合
を形成することができる。これらの求電子性基には、（ｉ）ＮＨＳエステル、ＨＯＢｔエ
ステル、ハロゲン化ギ酸エステル及び酸塩化物等の活性エステル；（ｉｉ）ハロアセトア
ミド等のハロゲン化アルキル化及びハロゲン化ベンジル；（ｉｉｉ）アルデヒド基、ケト
ン基、カルボキシル基及びマレイミド基が含まれる。ある抗体は、システイン架橋のよう
な、ＤＴＴ（ジチオスレイトール）又はトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）等
の還元剤で処理することにより反応性を取得することができる還元性鎖内ジスルフィド結
合を含む（Getz, et al.,Anal. Biochem., Vol 273, 73-80; Soltec Ventures, Beverly,
Mass, 1999）。従って、理論的には、システイン架橋から２つの反応性チオール求核剤
が形成される。あるいは、例えば、リジン残基と２－イミノチオラン（Ｔｒａｕｔ試薬）
とを反応させて、アミノ基をチオール基に変換することによりリジン残基を修飾して、ス
ルフヒドリル基を抗体に導入することができる。反応性チオール基は、１、２、３、４又
はより多いシステイン残基を導入することによって（例えば、一つの又は複数の非天然シ
ステインアミノ酸残基を含む変性抗体を得ることによって）、抗体に導入してもよい。従
って、細胞結合分子上のフリーのチオール基は、細胞毒性分子又は本発明の連結体－細胞
毒性分子中間体上のチオール反応性基、例えば、マレイミド、ヨードアセトアミド、ピリ
ジルジスルフィド、又はその他のチオール反応性基と共役することができる。抗体上のい
くつかの共役していないフリーのチオール基は、再び酸化されることによって、鎖間及び
鎖内ジスルフィド結合を形成することができる。

本発明の抗体－薬物共役体は、抗体上のアルデヒド又はケトン等のカルボニル基のよう
な求電子性基と、連結体試薬又は薬物上の求核性基との反応により得てもよい。連結体試
薬上の有用な求核性基には、ヒドラジド、オキシム、ヒドラジン、チオセミカルバゾン、
ヒドラジンカルボン酸エステル、及びアリールヒドラジド基が含まれるが、これらに限ら
ない。ある実施形態では、連結体試薬又は薬物上の求核性基と反応できる求電子性基を導
入して抗体を修飾する。他の実施形態では、連結体試薬又は薬物残基のアミノ基と反応す
ることができるアルデヒド又はケトン基を生成するために、グリコシル化抗体の糖を過ヨ
ウ素酸塩等の酸化剤により酸化することができる。得られるイミンシッフ塩基は安定な接
続を形成し、又は一つの安定な接着物は、ホウ化水素試薬等の還元剤により還元され、安
定なアミン接続を形成することができる。ある実施形態では、グリコシル化抗体の炭水化
物部分がガラクトースオキシダーゼ又はメタ過ヨウ素酸ナトリウムと反応することにより
、薬物上の適切な基と反応することができるカルボニル基（アルデヒド及びケトン）を抗
体内に生成してもよい（Hermanson, Bioconjugate Techniques）。他の実施形態では、Ｎ
末端セリン又はスレオニン残基を含有する抗体とメタ過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させ
、最初のアミノ酸に代えてアルデヒドを生成することができる（Geoghegan, Stroh, Bioc
onjugate Chem., 1992, 3, 138-146; U.S. Pat. No. 5,362,852）。このようなアルデヒ
ドは、薬物部分又は連結体の求核性基と反応することができる。

最初に連結体が薬物と反応して連結体－薬物中間体を形成し、続いて細胞結合分子との
共役反応によって行われる一般的な共役の例を以下に示す：

式中、Ｅは、ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＮＨＳ、スルホ－ＮＨＳ等）、４
－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、テトラフルオロフェニル
（スルホ－テトラフルオロフェニルを含む）エステル、無水物、酸塩化物、塩化スルホニ
ル、イソシアネート、及びイソチオシアネート等を含むが、これらに限定されない。Ｒ’
及びＲ’’は独立してＨ又はＣＨ_３又はＣ_２Ｈ_５である；ＪはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシ
レート（ＴｓＯ）、メシラート（ＭｓＯ）、ニトロフェノール、ジニトロフェノール、又
はペンタフルオロフェノールである；Ｄｒｕｇは、本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ
）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）の化合物である。

細胞結合剤上の２以上の求核性基が存在する場合、例えば抗体のような試薬は、薬物－
連結体中間体又は連結体試薬と反応し、続いて薬物残基試薬と反応し、得られる生成物は
、抗体に結合した１又は複数の薬物残基の分布を有する細胞結合剤－細胞毒性剤共役体の
混合物である。抗体あたりの薬物の平均数は、抗体に特異的であり、薬物に特異的な二重
ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによって混合物から計算することができる。個々の共役体分子は
、質量分析によって混合物中で同定され、ＨＰＬＣ、例えば、疎水性相互作用クロマトグ
ラフィーにより分離される。特定の実施形態では、電気泳動又はクロマトグラフィーによ
って、共役体混合物から単一のローディング（ｌｏａｄｉｎｇ）値を有する均質な共役体
を単離することができる。

更に別の実施形態では、式（ＩＩ－１１）、（ＩＩ－１２）、（ＩＩ－１３）、（ＩＩ
－１４）、（ＩＩ－１７）、（ＩＩ－１８）、（ＩＩ－１９）、（ＩＩ－２０）、（ＩＩ
－２４）、（ＩＩ－２５）、（ＩＩ－２９）、（ＩＩ－３０）、（ＩＩ－３２）、（ＩＩ
－３３）、（ＩＩ－３４）、（ＩＩ－３５）、（ＩＩ－３６）、（ＩＩ－３７）、（ＩＩ
－３８）、（ＩＩ－３９）、（ＩＩ－４０）、（ＩＩ－４１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－
４３）、（ＩＩ－４４）、（ＩＩ－４５）、（ＩＩ－４６）、（ＩＩ－４７）、（ＩＩ－
４８）、（ＩＩ－４９）、（ＩＩ－５０）、（ＩＩ－５１）、（ＩＩ－５２）、（ＩＩ－
５３）、及び（ＩＩ－６４）において例示されるように、ＩｇＧ抗体上の１対のチオール
を介して、場合により他の異なる機能性分子又は細胞毒性剤と共に、ＩｇＧ抗体が式（Ｉ
）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）のアマニタ毒素類の１又は２以上の同
一又は異なる誘導体と共役した場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（
Ｉｄ）のアマニタ毒素類を含むＡＤＣは、好ましくは、軽鎖と重鎖との間のチオール対（
ジスルフィド結合の還元による）、及び／又は２つの重鎖間の上方ジスルフィド結合、及
び／又は２つの重鎖間の下方ジスルフィド結合に特異的な連結体を介して形成される。式
（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）のアマニタ毒素類の１又は２以上
の同一又は異なる誘導体及び架橋連結体を含むＡＤＣは、好ましくは、以下の（ＩＩＩ－
１）、（ＩＩＩ－２）、（ＩＩＩ－３）、（ＩＩＩ－４）、（ＩＩＩ－５）、（ＩＩＩ－
６）、（ＩＩＩ－７）、（ＩＩＩ－８）、（ＩＩＩ－９）、（ＩＩＩ－１０）、（ＩＩＩ
－１１）、又は（ＩＩＩ－１２）を有する：

式中、太字の構造体

はＩｇＧ抗体であり、好ましくはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４抗体であ
る；

は、単結合又は二重結合を表す；Ｌ_１及びＬ_２は、同一か又は異なり、独立して式（Ｉ）
のＬと同じ定義であり；Ｘ_１及びＸ_２は、同一か又は異なり、ＮＨ、Ｎ（Ｒ_１）、Ｏ、Ｓ
、ＣＨ_２、又はＡｒから独立して選択され、ここで、Ｒ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、
Ａｒは芳香族又はヘテロ芳香族環であり；Ｄｒｕｇ１及びＤｒｕｇ２は、同一か又は異な
り、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）のアマニタ毒素の誘導体で
あり；更に、Ｄｒｕｇ１及びＤｒｕｇ２のいずれかが存在しなくてもよいが、同時に欠く
ことはない。Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２のいずれか一方が、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ
）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）のアマニタ毒素の誘導体である場合、Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕ
ｇ２のいずれかの他方は、（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒＯＲ_１０、（ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３））
_ｐＯＲ_１０、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＯＲ_１０、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｐＯ
Ｒ_１０、Ｎ［（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＯＲ_１０］［（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒＯＲ_５］、（ＯＣ
Ｈ_２ＣＨ_２）_ｐＣＯＯＲ_１０、ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐＣＯＯＲ_１０から選択
することができ、ここで、ｐ、ｒ、Ｒ_１０は、本願を通じて多くの実施態様で記載された
通りである。更に、Ｄｒｕｇ２及びＬ_２の両方が存在しなくてもよく、従って、Ｘ_２はＮ
Ｈ_２又はＯＨであり得る。

更に別の実施形態では、ＩｇＧ抗体上の一対のチオールを介して、ＩｇＧ抗体が式（Ｉ
）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）のアマニタ毒素誘導体の１つと共役し
た場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）のアマニタ毒素誘導体
を含むＡＤＣｓはまた、ＩｇＧ抗体の一対のチオール（軽鎖と重鎖との間のジスルフィド
結合、２本の重鎖間のより上方のジスルフィド結合、２本の重鎖間のより下方のジスルフ
ィド結合の還元による）上で特異的な架橋連結体を介して形成されているものも好ましい
架橋連結体として好ましくは、以下の（ＩＶ－１）、（ＩＶ－２）、（ＩＶ－３）、（Ｉ
Ｖ－４）、（ＩＶ－５）、及び（ＩＶ－６）の構造を有する：

式中、

は、単結合又は二重結合のいずれかを表す；Ｄｒｕｇは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）
、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）のアマニタ毒素の誘導体である；

は、抗体上の部位を表す；Ｌ、Ｘ、ｎ、及びＲ_１２は、式（Ｉ）と同じである。

抗体上のチオールの対は、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエリスリトール（Ｄ
ＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（Ｔ
ＣＥＰT）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、及び／又はβメルカプトエタ
ノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ）から選択される還元剤により還元されるのが好ましい。よ
り好ましくは、これらの還元剤は、固体ポリマー又は固体粒子に担持又は共有結合される
。ポリマー又は粒子は、ポリエチレン、ポリアクリレート、シリカ、架橋シリカ（例えば
、２－メルカプトエチル）シリカ、（アミノエチル）シリカ、（アミノプロピル）シリカ
）、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレングリコール、ポリスチレン、ポリ（アク
リル酸イソプロピル）、デキストラン（例えば、セファデックス、架橋デキストラン）、
イソプロピルアクリルアミドブチルメタクリレートコポリマー、多糖ポリマー（例えば、
アガロース、寒天、アガロペクチン、セファロース）とすることができる。ポリマーと結
合した還元剤による還元下では、ジスルフィド結合の対を特定の位置、例えば、ＩｇＧ１
、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、若しくはＩｇＧ４抗体のヒンジ領域で、あるいはＩｇＧ１、Ｉｇ
Ｇ２、ＩｇＧ３、若しくはＩｇＧ４抗体の重鎖と軽鎖との間のジスルフィド結合で、ある
いはタンパク質若しくは細胞結合分子のある特定の表面で選択的に還元することができる
。従って、細胞結合分子に結合したアマニタ毒素の誘導体の積載比及び位置が制御される
。

更に、式（ＩＩＩ－１）、（ＩＩＩ－２）、（ＩＩＩ－３）、（ＩＩＩ－４）、（ＩＩ
Ｉ－５）、（ＩＩＩ－６）、（ＩＩＩ－７）、（ＩＩＩ－８）、（ＩＩＩ－９）、（ＩＩ
Ｉ－１０）、（ＩＩＩ－１１）、又は（ＩＩＩ－１２）のＤｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２のい
ずれか１つが、式（Ｉ）のアマニタ毒素である場合、Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２の他方の
いずれか１つは、タンパク質、抗体、抗体二量体、抗体多量体、二重特異性又は三重特異
性抗体、一本鎖抗体、標的細胞に結合する抗体フラグメント、モノクローナル抗体又はポ
リクローナル抗体、発色団分子、チューブリシン誘導体、メイタンシノイド類、タキサノ
イド類（タキサン類）、ＣＣ－１０６５類縁体、ダウノルビシン及びドキソルビシン化合
物、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）、トマイマイ
シン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン類、イミダゾベンゾチアジアゼピ
ン、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量体）、カリケアマイシン類又はエンジ
イン類抗生物質、アクチノマイシン、アザセリン類、ブレオマイシン類、エピルビシン、
タモキシフェン、イダルビシン、ドラスタチン類、オーリスタチン誘導体（例えば、モノ
メチルオーリスタチンＥ、ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチン
ＴＰ、オーリスタチン２－ＡＱ、６－ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）、及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ））
、デュオカルマイシン類、チオテパ、ビンクリスチン類、ヘミアステリン類、ナズマミド
類（ｎａｚｕｍａｍｉｄｅｓ）、ミクロギニン類（ｍｉｃｒｏｇｉｎｉｎｓ）、ラジオス
ミン類（ｒａｄｉｏｓｕｍｉｎｓ）、アルテロバクチン類（ａｌｔｅｒｏｂａｃｔｉｎｓ
）、ミクロスクレロデルミシン類（ｍｉｃｒｏｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍｉｎｓ）、テネラミ
ド類（ｔｈｅｎｅｌｌａｍｉｄｅｓ）、エスペラミシン類（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎｓ）
、ＰＮＵ－１５９６８２、ゲルダナマイシン、メトトレキセート、ビンデシン類、ｓｉＲ
ＮＡ、核酸分解酵素から選択することができる。これらの機能性分子又は細胞毒性薬物の
いくつかの好ましい構造の例を以下に示す。

式中、Ｒ^１０は式（Ｉ）に記載されており、

は連結体Ｌ１又は連結体Ｌ２のいずれかを連結する部位である。

共役体において、本発明のアマニタ毒素の誘導体による積載（薬物／抗体比）及び／又
はＡＤＣの位置は、他の異なる方法、例えば、（ｉ）抗体と比較した薬物－連結体中間体
又は連結体試薬のモル過剰の制限、（ｉｉ）共役反応時間又は温度の制限、（ｉｉｉ）シ
ステインチオール修飾の部分的又は限定的還元条件、（ｉｖ）組換え技術により、抗体の
アミノ酸配列を改変して、リシン、チロシン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、又
はその残基が改変されているか、又は非天然アミノ酸が抗体配列に挿入されているかのい
ずれかにより制御することができる。これらの工学的方法は、これらに限定されないが、
チオＭａｂ、チオＦａｂ、チオ炭水化物、セレノシステイン、非天然アミノ酸の細胞ベー
スのアプローチ、非天然アミノ酸のオープンセルフリー合成（ＯＣＦＳ）、グリカンの酸
化又は化学酵素的修飾、ホルミルグリシン生成酵素（ＦＧＥ）、ソルターゼ又はトランス
グルタミナーゼ、Ｆｃ結合ドメイン（ＦｃＢＤ）又はヌクレオチド結合部位を介する共役
、又は触媒抗体）が挙げられる（Dennler, P. et al, Antibodies 2015, 4, 197-224）
。

これらのアマニタ毒素の誘導体のＡＤＣを調製するための他の更なる例示的な方法は、
特許明細書中の図１～２８及び実施例１～７０に記載されている。

アマニタ毒素のこれらの誘導体の細胞結合剤－薬物共役体の治療

本発明の細胞結合剤－薬物共役体、好ましくは抗体－薬物共役体（ＡＤＣ）は、例えば
、腫瘍抗原の過剰発現を特徴とする、様々な疾患又な障害を治療するために使用され得る
ことが企図される。例示的な状態又は過剰増殖性障害には、良性又は悪性の腫瘍；白血病
及びリンパ性悪性疾患が挙げられる。他には、神経細胞、グリア細胞、星状細胞、視床下
部、腺細胞、マクロファージ、上皮細胞、間質細胞、芽球細胞、炎症性、血管新生、及び
自己免疫疾患を含む免疫が含まれる。

特定の実施形態では、本発明の共役体は、癌の治療のための本発明の組成物及び方法に
従って使用される。かかる癌は、これらに限定されるものではないが、副腎皮質癌、肛門
癌、膀胱癌、脳腫瘍（成人、脳幹グリオーマ、子供、小脳星状細胞腫、脳星状細胞腫、上
衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性および松果体腫瘍、視覚路および視床下部膠腫
）、乳癌、カルチノイド腫瘍、胃腸、原発不明癌腫、子宮頸癌腫、大腸癌腫、子宮内膜癌
、食道癌、肝外胆管癌、ユーイング・ファミリー腫瘍（ＰＮＥＴ）、頭蓋外悪性胚細胞腫
瘍、眼癌、眼内黒色腫、胆嚢癌、胃癌（胃）、胚細胞腫瘍、性腺外、妊娠栄養膜腫瘍、頭
頸部癌、下咽頭癌、膵島細胞癌種、腎臓癌（腎細胞癌）、喉頭癌腫、白血病（急性リンパ
芽球性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、毛様細胞）、口唇および口腔癌、肝臓
癌、肺癌（非小細胞、小細胞、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、中枢神経系、皮膚Ｔ細胞、ホジ
キン病、非ホジキン病、悪性中皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、原発不明の転移性扁平
首癌、多発性骨髄腫及びその他の形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増
殖症候群、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌（上皮、生殖細胞
腫瘍、低悪性ポテンシャル腫瘍）、膵臓癌（外分泌腺、膵島細胞癌）、副鼻腔および鼻腔
癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫癌、下垂体癌、形質細胞腫、前立腺癌、横紋筋肉腫
、直腸癌、腎細胞癌（腎癌）、腎盂及び尿管(移行細胞)、唾液腺癌、セザリー症候群、皮
膚癌、皮膚癌（皮膚様Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、黒色腫）、小腸癌、軟部組織肉腫、
胃癌、精巣癌、胸腺腫（悪性）、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌（肉腫）、子供の異常な癌、
膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍を含む。

別の特定の実施形態において、本発明の化合物及び共役体は、自己免疫疾患の治療又は
予防のための本発明の組成物及び方法に従って使用される。自己免疫疾患には、限定され
ないが、自己免疫性胃酸欠乏慢性活動性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎
、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎
炎、アンチ糸球体基底膜/管状の基底膜腎炎、抗リン脂質症候群、抗シンセターゼ症候群
、関節炎、アトピー性アレルギー、アトピー性皮膚炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己
免疫性心筋症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫
性リンパ球増殖症候群、自己免疫性末梢神経系疾患、自己免疫性膵炎、複数の自己免疫性
内分泌障害Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ型、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減
少性紫斑病、自己免疫性ブドウ膜炎、バーロー病／バーロー同心性硬化症、ベーチェット
病、Ｂｅｒｇｅｒ病、Ｂｉｃｋｅｒｓｔａｆｆ脳炎、Ｂｌａｕ症候群、水疱性類天疱瘡、
キャッスルマン病、シャーガス病、慢性疲労性免疫機能障害症候群、慢性炎症性脱髄性多
発神経障害、慢性再発性多病巣性骨髄炎、慢性ライム病、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー
性肉芽腫性血管炎、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、補
体成分Ｃ２欠損症、頭部動脈炎、クレスト症候群、クローン病（特発性炎症性腸疾患）、
クッシング症候群、皮膚白血球破砕性血管炎、悪性萎縮性丘疹症、有痛脂肪症、疱疹状皮
膚炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、びまん性皮膚強皮症、心筋梗塞症、円板状紅斑性狼瘡、湿
疹、子宮内膜症、付着部炎関連関節炎、好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑
、特発性混合クリオグロブリン血症、エバンス症候群、進行性骨化性線維形成異常症、線
維筋痛症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、消化管類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、腎球
体腎炎、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギラン・バレー症候群、橋本脳症、橋本
甲状腺炎、溶血性貧血、アレルギー性紫斑病、妊娠性疱疹、化膿性汗腺炎、ヒューズ症候
群（抗リン脂質抗体症候群）、低ガンマグロブリン血症、特発性炎症性脱髄疾患、特発性
肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性血小板減少性紫斑病）、ＩｇＡ腎症（
Ｂｅｒｇｅｒ病）、封入体筋炎、炎症性脱髄性多発性神経障害、間質性膀胱炎、過敏性腸
症候群、若年性特発性関節炎、若年性関節リウマチ、皮膚粘膜リンパ節症候群、ランバー
ト・イートン筋無力症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、リニアＩｇＡ
疾患（ＬＡＤ）、ルー・ゲーリッグ病（筋萎縮性側索硬化症）、狼瘡様肝炎、紅斑性狼瘡
、ブラウ症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎、ミラー・フィッシャー症候群、混
合結合組織病、強皮症、ミュシャ－ヤコブ病、マックル・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫
、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、
神経性筋、眼瘢痕性類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、オード甲状腺
炎、回帰性リウマチ、パンダ症候群（合併連鎖球菌感染症の児童自己免疫神経精神障害）
、腫瘍小脳変性症、発作性夜間血色素尿症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ-
ジョージア症候群、扁平部炎症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲性脳脊髓炎
、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、原発性胆汁
性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、進行性炎症性神経障害、乾癬、乾癬性関節炎、壊疽性膿
皮症、純赤血球無形成性貧血、ラスムッセン脳炎、レイノー病、再発性多発性軟骨炎、ラ
イター症候群、下肢静止不能症候群、後腹膜線維症、関節リウマチ、リウマチ熱、サルコ
イドーシス、統合失調症、シュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、強皮症、
シェーグレン症候群、脊椎関節症、粘着性血症候群、スティル病、スティッフマン症候群
はだ、亜急性細菌性心内膜炎、スザック症候群、急性熱性好中球皮膚病、シデナム舞踏病
、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎（巨細胞性動脈炎）、トロサ・ハント症候群、横
断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎（特発性炎症性腸疾患）、未分化結合組織病、未分化脊椎関節
症、血管炎、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群、ブルック・ウェストコット
－アルドリッチ症候群が含まれるが、これらに限定されない。

別の特定の実施例において、自己免疫疾患の治療又は予防のための共役体に使用される
結合分子には、抗エラスチン抗体；Ａｂｙｓ抗上皮細胞抗体；抗基底膜のＩＶ型コラーゲ
ンタンパク質抗体；抗核抗体；抗二本鎖ＤＮＡ抗体、抗一本鎖ＤＮＡ抗体、抗カルジオリ
ピン抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗セリアック抗体；抗リン脂質抗体ＩｇＫ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗
体；抗ミトコンドリア抗体；甲状腺抗体；微粒体抗体、Ｔ細胞抗体；チログロブリン抗体
、抗強皮症－７０抗体（ＡｎｔｉＳＣＬ－７０）；抗ジョー抗体（Ａｎｔｉ－Ｊｏ）、抗
Ｕ１ＲＮＰ抗体（Ａｎｔｉ－Ｕ１ＲＮＰ）；抗Ｌａ／ＳＳＢ抗体；抗ＳＳＡ抗体；抗ＳＳ
Ｂ抗体；抗壁細胞抗体；抗ヒストン抗体；抗ＲＮＰ抗体；Ｃ－ＡＮＣＡ；Ｐ－ＡＮＣＡ；
抗セントロメア抗体；抗フィブリン抗体、抗ＧＢＭ抗体、抗ガングリオシド抗体；抗デス
モソーム糖タンパク質３コア抗体（ａｎｔｉ－Ｄｅｓｍｏｇｅｉｎ３）；抗ｐ６２抗体；
抗ｓｐ１００抗体；抗ミトコンドリア（Ｍ２）抗体；リウマチ因子抗体；抗ＭＣＶ抗体；
抗トポイソメラーゼ抗体；抗好中球細胞質（ｃＡＮＣＡ）抗体が含まれるが、これらに限
定されない。

特定の好ましい実施形態において、本発明の共役体に用いる結合分子は、自己免疫疾患
に関連する活性化リンパ球によって発現された受容体又は受容体複合体と結合することが
できる。受容体又は受容体複合体は、例えば、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリー
のメンバー（例えば、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２
、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ５６、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ９０
、ＣＤ１２５、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、又はＩＣＯＳ）、ＴＮＦ受容体ス
ーパーファミリー（例えば、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ９５／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ
４０、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＩＮＦ－Ｒ１、ＴＮＦＲ－２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、Ｂ
ＣＭＡ、オステオプロテゲリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＴＲ
ＡＩＬ－Ｒ３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、及びＡＰＯ－３）、インテグリン、サイトカイン受容
体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン（Ｃ型、Ｓ型、若しくはＩ
型）、又は補体調節タンパク質を含むことができる。

別の特定の実施形態において、ウイルス抗原又は微生物抗原に対して免疫特異的である
有用な結合リガンドは、ヒト化又はヒトモノクローナル抗体である。本文で用いられてい
る場合、用語「ウイルス抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なるウイルスペプチド、
ポリペプチドタンパク質（例えば、ＨＩＶｇｐ１２０，ＨＩＶｎｅｆ，ＲＳＶ Ｆ糖タン
パク質、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素
、ＨＴＬＶｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、ｇＢ、ｇＣ、ｇＤ及び
ｇＥ）、及びＢ型肝炎表面抗原）が含まれるが、これらに限定されない。本文に用いられ
ている用語の「細菌抗原」には、免疫応答を誘発し得る如何なる微生物ペプチド、ポリペ
プチド、タンパク質、糖類、多糖、又は脂質分子（例えば、細菌、真菌、病原性原生動物
、酵母ポリペプチド（例えば、ＬＰＳ及び５／８））が含まれるが、これらに限定されな
い。ウイルス又は細菌感染症の治療に有用なI型抗体には、パリビズマブ（ＲＶＳ感染の
治療に用いられヒト化抗呼吸器合胞体ウイルスモノクローナル抗体）、ＰＲＯ５４２（Ｈ
ＩＶ感染の治療に用いるＣＤ４融合抗体）、Ｏｓｔａｖｉｒ（Ｂ型肝炎ウイルスの治療に
用いるヒト抗体）、ＰＲＯＴＶＩＲ（サイトメガロウイルスの治療に用いるヒト化抗体Ｉ
ｇＧ１抗体）、抗ＬＰＳ抗体が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の結合分子－細胞毒性剤共役体は、感染症の治療に使用することができる。該伝
染性疾患は、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ眠り病（アフリカトリパノソ
ーマ症）、エイズ（後天性免疫不全症候群）、アメーバ症、アナプラズマ、炭疽菌、細菌
結核感染、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、
バベシア症、セレウス菌感染症、細菌性肺炎、細菌性膣炎、バクテロイデス感染、バラン
チジウム症、ベイリー線虫回虫感染症、ＢＫウイルス感染、黒色砂毛、ブラストシスホミ
ニス感染症、ブラストミセス、ボリビア出血熱、ボレリア感染症、ボツリヌス中毒（およ
び乳児ボツリヌス症）、ブラジル出血熱、ブルセラ症、バークホルデリア感染症、ブルー
リ潰瘍、感染カリシウイルス（ノロウイルス、サポウイルス）、カンピロバクター感染症
、カンジダ感染症（カンジダ症、鵞口瘡）、キャット・スクラッチ病、蜂巣炎、シャーガ
ス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、衣原体、肺炎衣原体感染、霍乱、
着色真菌症、肝吸虫病、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、
コロラドダニ熱、風邪（急性ウイルス性鼻咽頭炎、急性鼻炎）、クロイツフェルト・ヤコ
ブ病、クリミア－コンゴ出血熱、クリプトコッカス、クリプトスポリジウム、皮膚幼虫移
行、シクロスポラ感染症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染、デング熱、二核アメーバ
症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、包虫症、エールリヒア症、蟯
虫（蟯虫感染症）、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑（
第五病）、子供急性発疹、肥大吸虫症、片吸虫病、致死性家族性不眠症、フィラリア症、
ウェルシュ菌によって引き起こされる食中毒、非寄生アメーバ感染症、フゾバクテリウム
感染症、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ジオトリクム症、ゲルストマン・ストロ
イスラー・シャインカー症候群、ランブル鞭毛虫症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼡径部肉芽
腫(ドノヴァン症)、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症
、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハンタウイルス肺症候群、ヘリコバクターピロリ感染、溶血性
尿毒症症候群、腎症候性出血熱、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎、
単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染、人間バルカンウイルス感染、人間エールリ
ヒア症エバンス、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単
球性エー．リキア症、ヒト乳頭腫ウイルス感染、ヒトパラインフルエンザウイルス感染、
小形条虫症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、単核（球）症、キム菌感染、ク
ールー、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人症）、レジオネラ症（ポンティアック熱）、
リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレ
リア）、リンパフィラリア症（象皮病）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブル
グ出血熱、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、メタゴニムス症
、微胞子虫症、伝染性軟属腫、流行性耳下腺炎、発疹チフス（風土病発疹チフス）、マイ
コプラズマ肺炎、菌腫、ハエ病、新生児結膜炎（新生児眼炎）、クロイツフェルト・ヤコ
ブ病（ｖＣＪＤ，ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（失明性のフィラリア症
）、副コクシジオイデス症（南米ブラストミセス）、肺吸虫症、パスツレラ病、アタマジ
ラミ（アタマジラミ）、ボディシラミ病（ボディシラミ）、ケジラミ病（ケジラミ、Ｃｒ
ａｒｂ ｉｃｅ）、骨盤内炎症性疾患、百日咳（Ｗｏｏｐｉｎｇ ｃｏｕｇｈ）、疫病、
肺炎球菌感染症、カリニ肺炎、肺炎、ポリオ、プレボテラ感染症、ＰＡＭＥ、進行性多巣
性白質脳症、オウム病、Ｑ熱、狂犬病、ラット咬傷発熱、呼吸器合胞体ウイルス感染、ラ
イノウイルス感染、リケッチア感染症、リケッチア、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱
、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）、疥癬
、住血吸虫症、敗血症、下痢（赤痢）、帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ ｚｏｓｔｅｒ）、天然
痘、スポロトリクム、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染、線虫、梅毒、条虫症、破傷風
（開口障害）、白癬性毛瘡（Ｂａｒｂｅｒ‘ｓ ｉｔｃｈ）、手部白癬、黒色ひこう疹、
足部白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症（眼幼虫移行症）、トキソカラ症（内臓幼虫移行
症）、トキソプラズマ症、旋毛虫、トリコモナス症、クリプトビオシス（鞭虫感染症）、
肺結核症、野兎病、尿素分解尿素マイコプラズマ感染、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ
出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白髪根粒菌病、偽結核菌感染症、エルシニ
ア症、黄熱病、接合菌症を含むが、これらに限定されない。

結合分子としてより好ましくは、本願に記載された病原性株に対する抗体であり、該病
原性株には、アシネトバクター・バウマニ、アクチオマイセス・イスラエリー、アクチノ
マイセス・オドントリチカス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｏｄｏｎｔｏｌｙｔｉｃｕｓ）
、プロピオニバクテリウム・プロピオニカス、トリパノソーマ・ブルーセイ、ＨＩＶ（ヒ
ト免疫不全ウイルス）、赤痢アメーバ、アナプラズマ属、炭疽菌、メチルスヘモリティク
ム（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）、フニンウイルス、
回虫、アスペルギルス、アストロウイルス科、バベシア属、セレウス菌細菌属、マルチプ
ル・バクテリア、バクテロイデス属、結腸ポーチ繊毛虫、ベイリー回虫線虫属、ＢＫウイ
ルス、ピエドライア・ホルタエ（Ｐｉｅｄｒａｉａｈｏｒｔａｅ）、ブラストシスティス
・ホミニス、皮炎芽生菌病、マクポ・ウイルス、ボレリア属、ボツリヌス菌、サビア、ブ
ルセラ属、通常バークホルデリア・セパシア及び他のバークホルデリア種、マイコバクテ
リウム・ウルセランス、カリシウイルス科ファミリー、カンピロバクター菌、通常カンジ
ダ・アルビカンス及び他のカンジダ種、バルトネラ・ヘンセラ菌（英：Ｂａｒｔｏｎｅｌ
ｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ）、Ａ群連鎖球菌及びブドウ球菌、クルーズトリパノソーマ、軟
性下疳菌、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、クラミジア・トラコマチス、クラミジア・
ニューモニエ、コレラ菌、フォンセカエ・ペドロソイ、肝吸虫症、クロストリジウム・デ
ィフィシレ、コクシジオイデス・イミティス、コクシジオイデス・ポサダシ、コロラドダ
ニ熱ウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、クロイツフェルト・ヤコブ病・プリオ
ン、クリミア－コンゴ出血熱ウイルス、クリプトコックス・ネオフォルマンス、クリプト
スポリジウム属、猫鉤虫、共寄生虫、シクロスポラ、有鉤条虫、サイトメガロウイルス、
デング熱ウイルス（ＤＥＮ－１、ＤＥＮ－２、ＤＥＮ－３及びＤＥＮ－４）－フラビウイ
ルス、双核アメーバ、コリネバクテリウム・ジフテリア、裂頭条虫属、メジナ虫（Ｄｒａ
ｃｕｎｃｕｌｕｓｍｅｄｉｎｅｎｓｉｓ）、エボラウイルス、エキノコックス属、エーリ
キア属、蟯虫、エンテロコッカス属、エンテロウイルス属、発疹チフス・リケッチア、パ
ルボウイルスＢ１９、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス７型、肥大吸虫
、肝蛭及び巨大肝蛭、ＦＦＩプリオン、フィラリアヘッド上科、ウェルシュ菌、フソバク
テリウム、ウェルシュ菌、他のクロストリジウム属、ゲオトリクムカンジドウム、ＧＳＳ
プリオン、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ ｌａｍｂｌｉａ）、バークホルデリア鼻疽
菌、顎口顎線虫、剛棘顎口虫、淋菌、肉芽腫菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・ア
ガラクティエ、インフルエンザ菌、腸内ウイルス、ほとんどのコクサッキーA型ウイルス
、腸内ウイルス７１型、シンノンブルウイルス、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌Ｏ１５
８：Ｈ７、ブニヤウイルス科、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス
、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイ
ルス２型、ヒストプラスマ・カプスラーツム、十二指腸鉤虫、アメリカ鉤虫、インフルエ
ンザ菌、ボカ人間ウイルス、エーリキア・エウィンギ（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ ｅｗｉｎｇ
ｉｉ）、アナプラズマ・ファゴサイトフィルム、ヒトメタニューモウイルス、エールリッ
ヒア・シャフェンシス、ヒトパピローマウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、矮
小条虫、縮小条虫、エプスタイン・バー・ウイルス、オルトミクソウイルス科、イソスポ
ーラ・ベリ（Ｉｓｏｓｐｏｒａ ｂｅｌｌｉ）、キンゲラ・キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ
ｋｉｎｇａｅ）、肺炎桿菌、クレブシエラオツェーナ、クレブシエラリノシェレロモーテ
ィス（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ）、クーループリオン、
ラッサ熱ウイルス、レジオネラ・ニューモフィラ、レジオネラ・ニューモフィラ、リーシ
ュマニア、ハンセン菌とマイコバクテリウム・レプロマトーシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ ｌｅｐｒｏｍａｔｏｓｉｓ）、レプトスピラ属、リステリア菌、ボレリア病及び
他のボレリア種、バンクロフト糸状虫及びマレー糸状虫、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス
（ＬＣＭＶ）、プラスモジウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｇｅｎｕｓ）、マールブルグウ
イルス、麻疹ウイルス、偽鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅ
ｉ）、髄膜炎菌、横川吸虫、微胞子虫門、伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）、ムンプスウ
イルス、リケッチア・チフィ、マイコプラズマ・ニューモニエ、種々の細菌（アクチノミ
セトーマ）及び真菌（真菌性菌腫）、寄生ハエの幼虫の双翅目、クラミジア・トラコマチ
スや淋菌、ｖＣＪＤプリオン、ノカルジア・アステロイデス及び他のノカルジア種、回旋
糸状虫、ブラジルブラストミセス、肺吸虫およびその他の肺吸虫属、パスツレラ属、アタ
マジラミ、コロモジラミ、フチルス・プビス（Ｐｈｔｈｉｒｕｓｐｕｂｉｓ）、百日咳菌
、ペスト菌、肺炎球菌、ニューモシスチス嚢虫症、ポリオウイルス、プレボテラ属、ネグ
レリアのアメーバ、ＪＣウイルス、オウム病クラミジア、コクシエラ・バーネッティ、狂
犬病ウイルス、ビーズチェーン大腸菌及びラット咬傷発熱スピロヘータ、呼吸器ＲＳウイ
ルス、リノスポリジウム・セーベリ、ライノウイルス、リケッチア属、リケッチアダニ、
リフトバレー熱ウイルス、ロッキー山紅斑熱リケッチア、ロタウイルス、風疹ウイルス、
サルモネラ属、非定型肺炎コロナウイルス、疥癬ダニ、住血吸虫属、赤痢菌、水痘帯状疱
疹ウイルス、大痘瘡又は小痘瘡、スポロトリックス・シェンキー、ブドウ球菌属、黄色ブ
ドウ球菌、化膿連鎖球菌、糞線虫、梅毒スピロヘータ、条虫属、破傷風菌、白癬、トリコ
フィトン・トンズランス、白癬、エピデルモフィトン・フロッコースム、紅色白癬菌及び
毛瘡白癬菌、紅色白癬菌、ホルテア・ウェルネッキ、白癬、マラセチア属、イヌ回虫や猫
回虫、トキソプラズマ、旋毛虫、膣トリコモナス、鞭虫、結核菌、トゥーラホットフラン
シス細菌、ウレアプラズマ・ウレアリティカム、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、コレラ菌
、グアナリトウイルス、西ナイルウイルス、白髪胞子菌、仮性結核菌、腸炎エルシニア、
黄熱病ウイルス、ケカビ目（ムコール症）と昆虫メッシュカビ（エントモフトラ症）、緑
膿菌、カンピロバクター胎児（ビブリオ）、アエロモナス細菌、エドワードシエラ属.タ
ルダ、ペスト菌、志賀赤痢菌、赤痢菌、赤痢ソンネ、ネズミチフス菌、トレポネーマ・ペ
ルテヌエ、トレポネーマカラテネウム、フェンセンブルグドルフェリ、ボレリア・ブルグ
ドルフェリ、レプトスピラ出血性黄疸、ニューモシスチスカリニ、ウシ流産菌、ブタ流産
菌、マルタ熱菌、マイコプラズマ属、発疹チフスリケッチア、リケッチアツツツガムシ、
クラミジア属、病原性真菌（アスペルギルス・フミガーツス、カンジダ・アルビカンス、
ヒストプラスマカプスラーツム）；原虫（赤痢アメーバ、膣トリコモナス、人トリコモナ
ス、トリパノソーマガンビエンス、ローデシアトリパノソーマ、ドノバンリーシュマニア
、リーシュマニア熱帯、リーシュマニアブラジル、ニューモシスチスカリニ肺炎、三日熱
マラリア原虫、熱帯熱マラリア原虫、悪性マラリア）；又は蠕虫（日本住血吸虫、マンソ
ン住血吸虫、ビルハルツ住血吸虫と鉤虫）が含まれるが、これらに限定されない。

ウイルス性疾患の治療のために本発明で用いられる結合リガンドとしての他の抗体は、
これらに限定されないが、病原性ウイルス抗原に対する抗体が含まれ、該病原性ウイルス
の例示として、これらに限定されないが、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｙｉｒｉｄａｅ）
、ヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、パポバウイルス科、エンテロウイルス科、ピ
コルナウイルス科、パルボウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、インフルエ
ンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、麻疹、呼吸器合胞体ウイ
ルス、風疹、アルボウイルス、ラブドウイルス、アレナウイルス科、非Ａ／非Ｂ型肝炎ウ
イルス、ライノウイルス、コロナウイルス、ロタウイルス、腫瘍ウイルス［例えば、ＨＢ
Ｖ（肝細胞癌）、ＨＰＶ（子宮頸癌、肛門癌）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（カポ
ジ肉腫）、ＥＢウイルス（鼻咽頭癌、バーキットリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫）
、ＭＣＰｙＶ（メルケル細胞癌）、ＳＶ４０（シミアンウイルス４０）、ＨＣＶ（肝細胞
癌）、ＨＴＬＶ－Ｉ（成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫）］；ウイルスによって引き起こされ
る免疫疾患：［例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＡＩＤＳ）］、ＣＮＳウイルス：［例え
ば、ＪＣＶ（進行性多巣性白質脳症）、ＭｅＶ（亜急性硬化性全脳炎）、ＬＣＶ（リンパ
球性脈絡髄膜炎）、アルボウイルス脳炎、オルトミクソウイルスウイルス科（推定）（嗜
眠性脳炎）、ＲＶ（狂犬病）、水疱性口内炎、ヘルペスウイルス性髄膜炎、ラムゼイ・ハ
ント症候群ＩＩ型；ポリオウイルス（急性灰白髄炎、ポリオ後症候群）、ＨＴＬＶ－Ｉ（
熱帯性痙性麻痺）］；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ網膜炎、ＨＳＶ（ヘルペス性角膜炎
））；心血管病ウイルス［例えばＣＢＶ（心膜炎、心筋炎）］；呼吸器系／急性鼻咽頭炎
／ウイルス性肺炎：［ＥＢウイルス（ＥＢＶ感染症／伝染性単核球症）、サイトメガロウ
イルス、ＳＡＲＳコロナウイルス（重症急性呼吸器系症候群）、オルトミクソウイルスウ
イルス科：インフルエンザウイルスＡ／Ｂ／Ｃ（インフルエンザ／鳥インフルエンザ）、
パラミクソウイルス：ヒトパラインフルエンザウイルス（パラインフルエンザ）、ＲＳＶ
（ヒト呼吸器合胞体ウイルス）、ｈＭＰＶ］；消化系ウイルス［ＭｕＶ（流行性耳下腺炎
）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ性食道炎）；アデノウイルス（アデノウイルス感染）
；ロタウイルス、ノロウイルス、アストロウイルス、コロナウイルス、ＨＢＶ（Ｂ型肝炎
ウイルス）、ＣＢＶ、ＨＡＶ（Ａ型肝炎ウイルス）、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）、ＨＤ
Ｖ（Ｄ型肝炎ウイルス）、ＨＥＶ（Ｅ型肝炎ウイルス）、ＨＧＶ（Ｇ型肝炎ウイルス）］
；泌尿生殖器系ウイルス［例えば、ＢＫウイルス、ＭｕＶ（流行性耳下腺炎）］が含まれ
る。

更なる実施形態によれば、本願発明は、本願発明の共役体及び薬学的に受け入れられる
担体を共に含む、がん及び自己免疫疾患を治療するための医薬組成物にも関する。がん、
自己免疫疾患、感染症、又はウイルス性疾患を治療するための方法は、インビトロ（ｉｎ
ｖｉｔｒｏ）、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）又はエクスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で実行
することができる。インビトロ療法の例としては、目標抗原を発現しない望ましい変異体
以外の全ての細胞を死滅させるため、又は所望でない抗原を表現する変異体を死滅させる
ための細胞培養処理を含む。エクスビボ療法の例としては、移植（ＨＳＣＴ）の実行に先
立って造血幹細胞（ＨＳＣ）を処理し、患部又は悪性細胞を殺すために、これを同一患者
の体内へ戻すことを含む。例えば、がん及び自己免疫疾患の治療における自家移植に先立
って、骨髄から腫瘍細胞又はリンパ球細胞を除去するための、又は移植片対宿主病を防ぐ
ために、移植に先立って、同種異系の骨髄又は組織からＴ細胞及び他のリンパ細胞を除去
するための臨床的エキソビボ処理は、以下により実施することができる。患者又は他の個
体から骨髄細胞を獲得した後、濃度範囲が１ｐＭ～０．１ｍＭとなるように、本願発明の
共役体を加えた血清含有培地で、３７℃で３０分間～約４８時間培養する。的確な濃度条
件及び培養時間（＝用量）は、経験豊富な臨床医によって容易に決められる。培養終了後
、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、静脈内注射等の既知の方法によって人体へ戻す。骨
髄細胞の獲得及び再注入治療の間に、患者が他の治療（例えば、廃絶化学療法又は全身照
射）を受けている場合、処理後の骨髄細胞は、標準的な医療装置を用いた液体窒素により
冷凍保存される。

インビボ臨床適用での使用のために、本発明の細胞結合剤－細胞毒性剤共役体は、溶液
の形式又は注射のために滅菌水に再溶解することができる凍結乾燥固体の形式で提供され
る。適切な共役体の投与方法の例は下記のとおりである。京躯体は、４～２４週間にわた
り、毎週、２週間、３週間若しくは１月に与えられるか、若しくは病気の進行の間、又は
静脈大量注射として容認できない毒性まで与えられる。大量投与量を５０～５００ｍＬの
生理食塩液に溶解させ、生理食塩液にヒト血清アルブミンを加えることができる（例えば
、０．５～１ｍｌの濃縮ヒト血清アルブミン溶液を１００ｍｇ／ｍｌ）。薬剤投与量は約
５０μｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重・週、２週、３週又は月で静脈注射（毎回の注射量が１０
μｇ～２００ｍｇ／ｋｇの範囲）である。４～２４週間の治療が終了後、患者は、第２の
コースの治療を受け入れることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、治療期間
を含め、詳細な治療方法は、経験ある外科医によって決定することができる。例えば、単
純な賦形剤は、０．００２％～０．５％のポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソ
ルベート４０、ポリソルベート６０、若しくはポリソルベート８０）又はラウリル硫酸ナ
トリウム、トリトンＸ－１００のような他の薬学的に許容される界面活性剤、０．１％～
１０％の、糖類及びその誘導体（二糖類：スクロース、ラクトース、トレハロース、又は
マルトース）のような結合剤、キシリトール、ソルビトール、又はマルチトールのような
糖アルコール、又はポリエチレングリコール、及び０．１％～１０％の、クエン酸塩、コ
ハク酸塩酢酸塩、リン酸塩、若しくはホウ酸塩をｐＨ４．５～９．５の範囲の特定のｐＨ
で含む医薬緩衝剤であってもよい。特定の適用又は投与処方物において、多糖類及びそれ
らの誘導体：デンプン、微晶質セルロース等のセルロース若しくは修飾セルロース及びヒ
ドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等のセルロースエーテル、ヒプロメロース（ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））又はヒドロキシプロピルセルロース；ゼ
ラチン若しくはアルブミンのようなタンパク質；合成ポリマー：ポリビニルピロリドン（
ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、
レチニルパルミテート、及びセレン等の抗酸化剤；システイン、チロシン、又はメチオニ
ンのようなアミノ酸；パラベン（メチルパラベン及びプロピルパラベン）等の合成防腐剤
のような他の賦形剤を含み得る。

インビボ又はエクスビボ法によって細胞群を選択的に死滅させることにより疾患を治療
する例としては、いずれかの種類のがん、自己免疫疾患、移植拒絶反応、及び感染症（ウ
イルス性、細菌性、又は寄生虫性を含む）がある。

所望の生物学効果に必要な共役薬物の量は、化合物の性質、有効性及び共役薬物の生物
利用度、疾患の類型、患者の人種、患者の病的状態、投与経路、必要な投与量、運搬法、
及び投与レジメンを規定する全ての要因に依存して変化するだろう。

一般論として、本発明の細胞結合剤－細胞毒性剤共役体は、０．１～１０％ｗ／ｖの濃
度で該共役体を含むように、生理的緩衝液に溶解した非経口投与のための製剤であっても
よい。典型的な用量の範囲は、１日あたり、３日間、１週間、２週間、３週間あたり、又
は４週間に１回で１μｇ／ｋｇ体重～０．１ｇ／ｋｇ体重であり、好ましい用量の範囲は
、１日あたり０．０１ｍg ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重か、或いは児童用量と等価量
である。好ましい薬物投与量は、例えば、疾患又は障害の進行の型及び程度、個々の患者
の全体的な健康状態、選択された薬物の相対的な生物学的活性、化合物の剤形、投与様式
（静脈内、筋肉内、又はその他）、選択された投与様式における薬物の薬物動態学的特性
、並びに投与速度（単回注射又は連続注入）及び投与スケジュール（一定時間内に投与の
頻度）等の変数に適切に依存する。

本発明の細胞結合剤－細胞毒性剤共役体は、単位剤量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）で投与す
ることもでき、ここで、「単位剤量」とは、一人の患者に投与される一回の用量を意味し
、簡単で便利な包装とするで使用することができ、活性な共役体自体又は後述の薬学的に
許容される組成物として物理的及び化学的に安定な単位剤量を維持している。そのため、
典型的な一日投与量の範囲は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇである。一般に単位剤量は、
一日あたり１～３０００ｍｇの範囲である。単位剤量として好ましくは、０．１ｍｇ～５
００ｍｇを１日、１週間、２週間、３週間、又は１月に１～３回投与することであり、更
に好ましくは、１ｍｇ～５００ｍｇを１日、１週間、又は３週間に１回投与することであ
る。ここで与えられた共役体は、１種以上の薬学的に許容される賦形剤を医薬組成物に添
加することによって調製することができる。単位剤量の薬剤は、経口投与のために、錠剤
、単純カプセルまたは軟カプセルとして；鼻腔内投与のために、粉末、点鼻剤、またはエ
アロゾルとして；または、皮膚投与のために、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル
またはスプレーまたは皮膚パッチとして投与されることができる。組成物は、好都合には
単位剤形で投与することができ、任意の薬学の技術分野における公知の方法で用意するこ
とができ、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21th ed.; L
ippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005年」に記載の方法を参照できる
。医薬組成物の好ましい剤型は、本発明の化合物が経口投与又は非経口投与用に製剤され
ていることが好ましい。例えば、錠剤、丸薬（ピル）、粉末、カプセル、トローチ等の経
口投与製剤は、以下の原料又は類似の性質を有する他の化合物の１以上を含むことができ
る：微結晶性セルロース又はトラガカントゴム等の結合剤；デンプン又はラクトース等の
希釈剤；デンプン及びセルロース誘導体等の分散剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢
剤；コロイド状シリカ等の滑剤；スクロース又はサッカリン等の甘味剤；ペパーミント又
はサリチル酸メチル等の着香剤。カプセルは、硬質又は軟質の形式で、ゼラチンの混合に
より、あるいは任意に可塑剤との混合で得られ、デンプンカプセルも同様に得られる。更
に、投与単位は、その物理的形態を改変するために、例えば、糖衣、シェラック又は腸溶
剤等の様々な異なる材料を含めることができる。シロップ又はエリキシル剤等の他の経口
剤形は、甘味剤、保存剤、顔料、着色剤及び調味剤を含むことができる。更に、活性化合
物は、別の処理及び製剤で速溶性剤形、徐放性又は持続放出剤形を製造することができ、
好ましくは、剤形が持続放出剤形である。好ましい錠剤製剤は、混合物で、ラクトース、
コーンスターチ、ケイ酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、ステ
アリン酸マグネシウム、若しくはタルク又はその組み合わせを含有する。非経口投与用の
液体製剤は、無菌の水性又は非水性溶液、懸濁液及びエマルションが挙げられる。液体薬
剤は、結合剤、緩衝剤、防腐剤、キレート剤、甘味剤、香味剤及び着色剤等を含有しても
よい。非水性溶媒には、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の有機酸エステルが含まれる。水性担体
には、水及びエタノールの混合物、緩衝剤並びに生理食塩水が含まれる。特に、生体適合
性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコライドコポリマー、又はポリオキシエ
チレン／ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御する原料として使
用することができる。静脈投与用の媒体には、流体並びに栄養補充液及びリンゲルデキス
トロース（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ ｄｅｘｔｒｏｓｅ）に基づく電解質補充液等が含まれる。
これらの活性化合物のための他の可能な非経口送達系には、エチレン－酢酸ビニルコポリ
マー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、及びリポソームが含まれる。

選択的な他の投与方法は吸入剤を含み、吸入剤は乾燥粉末、エアロゾル及び滴剤を含む
。吸入剤は、例えば、ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、グリココール酸塩、
デオキシコール酸塩を含む水溶液又は点鼻用液滴の形態若しくは鼻腔内適用のためのゲル
として投与するための油性溶液でもよい。口腔内投与用製剤、例えば錠剤又はトローチ剤
は、スクロース又はアラビアゴム等の風味剤及びグリココール酸等のその他の添加剤を含
有してもよい。直腸投与に適した製剤は、好ましくは、例えば、カカオバター等の固体基
剤を含み、サリチル酸を含んでもよい単位投与の坐剤として与えられる。皮膚局所用製剤
として好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾ
ル又はオイルの形態が好ましい。基剤としてワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコー
ル及びアルコール並びにそれらの混合物を含む。経皮投与に適した製剤は、別々のパッチ
として与えることができ、また、ポリマー又は接着剤に溶解又は分散された、親油性エマ
ルジョン又は緩衝化された水溶液とすることができる。

特定の実施態様において、本発明の細胞結合分子－細胞毒性剤共役体は、他の公知の又
は公知となるであろう薬物、例えば、化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、自己免疫疾
患治療薬、抗感染薬、又は他の抗体－薬物共役体と同時に投与することにより、相乗効果
を達成する。別の特定の実施態様において、相乗的薬物又は放射線療法は、本発明の共役
体の投与に先立って又は続いて投与又は施行することができ、ある局面では、少なくとも
１時間、１２時間、１日、１週間、１ヶ月間、更に数か月、本発明の共役体に先立って又
は続いて投与される。

他の実施形態では、相乗的薬物には、下記のものを含むが、これらに限定されるもので
はない。

１）化学療法剤：ａ）アルキル化剤：例えば、ナイトロジェンマスタード：クロラムブ
シル、クロルナファジン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、イホ
スファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキサイド、マンノムスチン、ミトブ
ロニトール、メルファラン、ピポブロマン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニム
スチン、チオテパ、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ＣＣ－１０６５（アドゼレ
シン、カルゼレシン及びビゼレシンの合成類似体を含む。）；デュオカルマイシン（合成
類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢＩ－ＴＭＩを含む。）；ベンゾジアゼピン二量体（例え
ば、ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）又はトマイマイシン、インドリノベンゾジアゼピ
ン類、イミダゾベンゾチアヂアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類の二量
体）；ニトロソ尿素化合物：（カルムスチン、ロムスチン、クロロゾトシン、フォテムス
チン、ニムスチン、ラニムスチン）;アルキルスルホネート（ブスルファン、トレオスル
ファン、イムプロスルファン及びピポスルファン）；トリアゼン（ダカルバジン）；白金
含有化合物：（カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン）；ベンゾドパ、カル
ボクオン、メツレドパ及びウレドパ等のアジリジン類；エチレンイミン類、並びにアルト
レタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド及びトリエチレンチオホ
スホルアミンを含むメチラメラミン類；ｂ）植物アルカロイド：例えば、ビンカアルカロ
イド類：（ビンクリスチン，ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン）
；タキソイド類：（パクリタキセル、ドセタキセル）；及びこれらの類似体、メイタンシ
ノイド類（ＤＭ１、ＤＭ２、ＤＭ３、ＤＭ４、メイタンシン、アンサマイトシン）及びこ
れらの類似体、クリプトフィシン類（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８
）；エポチロン類、エリュテロビン類、ディスコデルモライド、ブリオスタチン類、ドロ
スタチン類、オーリスタチン類、チューブリシン類、セファロスタチン類；パンクラチス
タチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ｃ）ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤：例
えば、［エピポドフィリン類：（９－アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナ
トール、ダウノマイシン、エトポシド、リン酸エトポシド、イリノテカン、ミトキサント
ロン、ノバントロン、レチノイン酸（レチノール類）、テニポシド、トポテカン、９－ニ
トロカンプトテシン（ＲＦＳ ２０００）；マイトマイシン類：（マイトマイシンＣ））
］；ｄ）代謝拮抗剤：例えば、｛［抗葉酸：ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤：（メトト
レキサート、トリメトレキサート、デノプテリン、プテロプテリン、アミノプテリン（４
－アミノプテロイン酸）、又はその他の葉酸類似体）；ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（
ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ）；リボヌクレオチド還元酵
素阻害薬（ヒドロキシウレア、デフェロキサミン）］；［ピリミジン類似体：ウラシル類
似体（アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カペシタビン（ゼローダ）、カ
ルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、５－
フルオロウラシル、フロクスウリジン、ラルチトレキセド（トミュデックス））；シトシ
ン類似体：（シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン）；プリン類似体：（ア
ザチオプリン、フルダラビン、メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）］；フ
ォリン酸等の葉酸補充剤｝；ｅ）ホルモン療法剤：例えば、｛受容体拮抗薬：［抗エスト
ロゲン：（メゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン）；ＬＨＲＨアゴニスト：
（ゴセレリン、酢酸リュープロリド）；抗アンドロゲン：（ビカルタミド、フルタミド、
カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、ゴセレリン、リュ
ープロリド、メピチオスタン、ニルタミド、テストラクトン、トリロスタン、及び他のア
ンドロゲン阻害剤）］；レチノイド類／三角筋：［ビタミンＤ３類似体：（ＣＢ１０９３
、ＥＢ１０８９、ＫＨ１０６０、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール）；光
線力学的療法剤：（ベルテポルフィン、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ－
ヒポクレリンＡ）；サイトカイン類：（インターフェロンα、インターフェロンγ、腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）、ＴＮＦドメイン含有ヒトタンパク質）］｝；ｆ）キナーゼ阻害剤：
例えば、ＢＩＢＷ２９９２（抗ＥＧＦＲ／Ｅｒｂ２）、イマチニブ、ゲフィチニブ、ペガ
プタニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ラパチ
ニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、Ｅ７０８０（抗ＶＥＧＦＲ２）、ムブ
リチニブ、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、バフェチニブ（ＩＮＮＯ－４０６）、ボスチ
ニブ（ＳＫＩ－６０６）、カボザンチニブ、ビスモデギブ、イニパリブ、ルキソリチニブ
、ＣＹＴ３８７、アキシチニブ、チボザニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、セツキシマ
ブ、トラスツズマブ、ラニビズマブ、パニツムマブ、イスピネシブ；ｇ）抗生物質：例え
ば、エンジイン系抗生物質（例えば、カリケアマイシン類、特に、カリケアマイシンγ１
、δ１、α１及びβ１、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９（１１），２１０３－２
１１７（１９９６），Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：１８３
－１８６（１９９４）参照；ダイネミシンＡ及びデオキシダイネミシンを含むダイネミシ
ン；エスペラミシン、ケダルシジン、Ｃ－１０２７、マズロペプチン、並びにネオカルジ
ノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、
アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、アンスラマイシン、アザセリン、ブレオマイ
シン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃ
ｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、
ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソル
ビシン、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリ
ノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マルセ
ロマイシン、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類
、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビ
シン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタ
チン、ゾルビシン；ｆ）その他のカテゴリー：例えば、ポリケチド（アセトゲニン類）、
特にブラタシン及びブラタシノン；ゲムシタビン、エポキソミシン類（例えば、カルフィ
ルゾミブ）、ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、トセドスタ
ット、ザイブレスタット、ＰＬＸ４０３２、ＳＴＡ－９０９０、スチムバックス（Ｓｔｉ
ｍｕｖａｘ）、アロベクチン－７、ザイゲバ、プロベンジ、エルボイ、イソプレニル化阻
害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１－メチル－４－フ
ェニルピリジンイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイ
シン類（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン類（例えば
，ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン類
（例えば，ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、エピ
ルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラ
パミル）、Ｃａ^２＋ＡＴＰ阻害剤（タプシガルギン等）、ヒストン脱アセチル化酵素阻害
剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、モセチノスタット
（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット、ＰＣＩ－２４７８１、エンチノスタット、ＳＢ
９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＡＲ－４２、ＣＵＤＣ－１０１、スルフォ
ラファン、トリコスタチンＡ）；タプシガルギン、セレコキシブ、グリタゾン類、エピガ
ロカテキンガレート、ジスルフィラム、サリノスポラミドＡ。本発明の化合物及び共役体
との協同療法（相乗効果）として用いることができる既知の及び開示予定の抗がん剤のよ
り詳細なリストは、米国国立がん研究所(www.cancer.gov； www.cancer.gov/ cancertopi
cs / druginfo / alphalist)、米国国立がん学会(www.cancer.org/treatment/index)、及
び英国がん研究センター(www.cancerrearchuk.org, www.cancerresearchuk.org/cancer-h
elp/about-cancer/ treatment/cancer-drugs/)のウェブサイトを参照できる。

２）抗自己免疫疾患薬：シクロスポリン、シクロスポリンＡ、アミノカプロン酸、アザ
チオプリン、ブロモクリプチン、クロラムブシル、クロロキン、シクロホスファミド、コ
ルチコイド（例えば、ホルモン剤、ベタメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカ
ゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、フルオコルトダナゾー
ル、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン）、デヒドロイソアン
ドロステロン、エタネルセプト、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、メロキシカ
ム、メトトレキサート、モフェチル、ミコフェニレート、プレドニゾン、シロリムス、タ
クロリムスを含むが、これらに限定されない。

３）抗感染薬：ａ）アミノグリコシド類：アミカシン、アストロマイシン、ゲンタマイ
シン（ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン）、ハイグロマイシン、カナマイ
シン（アミカシン、アルベカシン、アミノデオキシカナマイシン、ジベカシン、トブラマ
イシン）、ネオマイシン（ネオマイシンＢ、パロモマイシン、リボスタマイシン）、ネチ
ルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダミシン
；ｂ）アンフェニコール類：アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェ
ニコール、チアンフェニコール；ｃ）アンサマイシン類：ゲルダナマイシン、ハービマイ
シン；ｄ）カルバペネム類：ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム／シラ
スタチン、メロペネム、パニペネム；ｅ）セフェム類：カルバセフェム（ロラカルベフ）
、セファセトリル、セファクロル、セフラジン、セファドロキシル、セファロニウム、セ
ファロリジン、セファロチン又はセファロスポリン、セファレキシン、セファログリシン
、セファマンドール、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セ
ファゾリン、セフブペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフェピム、セフミノック
ス、セフォキシチン、セフプロジル、セファロスポリン、セフテゾル、セフロキシム、セ
フィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフェタメト、セフメノキシム、
セフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セホラニド、セフォタキシム、、セフォ
チアム、セフォゾプラン、セファレキシン、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム
、セフポドキシム、セフプロジル、セフキノム、セフスロジン、セフタジジム、セフテラ
ム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、
セフロキシム、セファゾリンフラン、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、
セフメタゾール）、オキサセフェム（フロモキセフ、ラタモキセフ）；ｆ）糖ペプチド類
：ブレオマイシン、バンコマイシン（オリタバンシン、テラバンシン）、テイコプラニン
（ダルババンシン）、ラモプラニン、キュービシン；ｇ）グリシルサイクリン類：例えば
、チゲサイクリン；ｈ）β－ラクタマーゼ阻害剤：ペナム（スルバクタム、タゾバクタム
）、クラバム（クラブラン酸）；ｉ）リンコサミド類：クリンダマイシン、リンコマイシ
ン；ｊ）リポペプチド類：ダプトマイシン、Ａ５４１４５、カルシウム依存性抗生物質（
ＣＤＡ）；ｋ）マクロライド類：アジスロマイシン、セスロマイシン、クラリスロマイシ
ン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、フルリスロマイシン、ジョサマイシン、ケト
ライド（テリスロマイシン、エセスロマイシン）、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オ
レアンドマイシン、リファマイシン（リファンピシンン、リファンピン、リファブチン、
リファペンチン）、ロキタマイシン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、スピラ
マイシン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、トロレアンドマイシン、テリスロマイシンン；
ｌ）モノバクタム類：アズトレオナム、チゲモナム；Ｍ）オキサゾリジノン類：リネゾリ
ド；Ｎ）ペニシリン類：アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、
バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、アジドシリン、アズロシリン、ペ
ニシリン、ベンザチンペニシリン、フェノキシベンザチンペニシリン、クロメトシリン、
プロカインペニシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、クロキサシリン、ジクロキ
サシリン、セファロスポリン、フルクロキサシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、メ
ズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリンナトリウム、フェネチシリン、ペニ
シリン、フェネチシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プロピシリン、スルベニシリン、
テモシリン、チカルシリン；ｏ）ポリペプチド類：バシトラシン、ポリミキシンＥ、ポリ
ミキシンＢ；ｐ）キノロン類：アラトロフロキサシン、バロフロキサシン、シプロフロキ
サシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エン
ロフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシ
ン、グレパフロキサシン、Ｋａｎｏトロバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキ
サシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシ
ン、オルビフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、トロバフロキサシン、グレ
パフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロ
キサシン、トロバフロキサシン；ｑ）ストレプトゾトシン類：プリスチナマイシン、キヌ
プリスチン／ダルホプリスチン；ｒ）スルホンアミド類：マフェニド、プロントジル、ス
ルファセタミド、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、ス
ルファフラゾール、トリメトプリム、トリメトプリム－スルファメトキサゾール（コトリ
モキサゾール）；ｓ）ステロイド系抗菌薬：例えば，フシジン酸；ｔ）テトラサイクリン
類：ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリ
ン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、ペニメピサイクリン、ロリテトラサイクリン、テトラサイクリン、グリシ
ルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）；ｕ）他のタイプの抗生物質：アンノナシン、
アルスフェナミン、バクトプレノール阻害剤（バシトラシン）、ＤＡＤＡＬ／ＡＲ阻害剤
（サイクロセリン）、ジクチオスタチン、ディスコデルモライド、エレウテロビン、エポ
チロン、エタンブトール、エトポシド、ファロペネム、フシジン酸、フラゾリドン、イソ
ニアジド、ラウリマリド、メトロニダゾール、ムピロシン、マイコラクトン、ＮＡＭ合成
阻害剤（例えば、ホスホマイシン）、ニトロフラントイン、パクリタキセル、プラテンシ
マイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピン（リファン
ピシン）、タゾバクタムチニダゾール、ウバリシンを含むが、これらに限定されない。

４）抗ウイルス薬：ａ）侵入／融合阻害剤：アプラビロック、マラビロク、ビクリビロ
ック、ｇｐ４１（エンフビルチド）、ＰＲＯ１４０、ＣＤ４（イバリズマブ）；ｂ）イン
テグラーゼ阻害剤：ラルテグラビル、エルビテグラビル、グロボイドナンＡ；ｃ）成熟阻
害剤：ベビリマット、ヴィヴィコン；ｄ）ノイラミニダーゼ阻害剤：オセルタミビル、ザ
ナミビル、ペラミビル；ｅ）ヌクレオシド及びヌクレオチド：アバカビル、アシクロビル
、アデフォビル、アムドキソビル、アプリシタビン、ブリブジン、シドフォビル、クレブ
ジン、デキセルブシタビン、ジダノシン（ＤＤＩ）、エルブシタビン、エムトリシタビン
（ＦＴＣ）、エンテカビル、ファムシクロビル、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、３’－
フルオロ置換２’，３’－デオキシヌクレオシド類似体（例えば、３’－フルオロ－２’
，３’－ジデオキシチミジン（ＦＬＴ）及び３’－フルオロ－２’，３’－ジデオキシグ
アノシン（ＦＬＧ）、ホミビルセン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ラミブジン（
３ＴＣ）、Ｌ－ヌクレオシド（例えば、β－Ｌ－チミジン、β－Ｌ－２’－デオキシシチ
ジン）、ペンシクロビル、ラシビル、リバビリン、スタンピジン、スタブジンセット（ｄ
４Ｔ）、タリバビリン（ビラミジン）、テルビブジン、テノホビル、トリフルリジン、バ
ラシクロビル、バルガンシクロビル、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジドブジン（ＡＺＴ）；
ｆ）非ヌクレオシド：アマンタジン、アテビリジン、カプラビリン、ジアリールピリミジ
ン（エトラビリン、リルピビリン）、デラビルジン、ドコサノール、エミビリン、エファ
ビレンツ、ホスカルネット（ホスホリルギ酸）、イミキモド、インターフェロンα、ロビ
リド、ロデノシン、メチサゾン、ネビラピン、ＮＯＶ－２０５、ペグインターフェロンα
、ポドフィロトキシン、リファンピシン、リマンタジン、レシキモド（Ｒ－８４８）、ト
ロマンタジン；ｇ）プロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル
、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、プレ
コナリル、リトナビル、サキナビル、テラプレビル（ＶＸ－９５０）、チプラナビル；ｈ
）抗ウイルス薬の他のタイプ：アブザイム、アルビドール、カラノリドＡ、セラゲニン、
シアノビリン－Ｎ、ＤＡＰＹ、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ホスカルネット
、グリフィスシン、タリバビリン（ビラミジン）、ヒドロキシカルバミド、ＫＰ－１４６
１、プレコナリル、ポートマントー阻害剤、リバビリン、セリシクリブ。

５）他の免疫治療薬物：例えば，イミキモド、インターフェロン（例えば、α、β）、
顆粒球コロニー刺激因子、サイトカイン、インターロイキン（ＩＬ－１～ＩＬ－３５）、
抗体（例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツム
マブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、オマリズマブ
）、タンパク質結合薬（例えば、アブラキサン）、並びにカリケアマイシン誘導体、メイ
タンシン誘導体（ＤＭ１及びＤＭ４）、ＣＣ－１０６５及びデュオカルマイシン小溝結合
剤、効果的なパクリタキセル誘導体、ドキソルビシン、及びオーリスタチン系有糸分裂阻
害薬（例えば、トラスツズマブ－ＤＭ１、イノツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマ
ブベドチン、グレンバツムマブべドチン、ロルボツズマブメルタンシン、ＡＮ－１５２Ｌ
ＭＢ２、ＴＰ－３８、ＶＢ４－８４５、カンツズマブメルタンシン、ＡＶＥ９６３３、Ｓ
ＡＲ３４１９、ＣＡＴ－８０１５（抗ＣＤ２２）、ＩＭＧＮ３８８、ミラツズマブ－ドキ
ソルビシン、ＳＧＮ－７５（抗ＣＤ７０）、抗ＣＤ２２－ＭＣＣ－ＤＭ１、ＩＭＧＮ８５
３、抗ＣＤ２２－ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２－ＭＭＡＦ、及び抗ＣＤ２２カリケアマイシン。

本発明は、以下の実施例の記載により更に例示されるが、これらに限定されない。

実施例１；（Ｓ）－３－（１Ｈ－インドール－２－イル）－２－（トリチルアミノ）プロ
パン酸（１）の合成

Ｌ－トリプトファン（５．００ｇ、２４．５ｍＬ）の塩化メチレン懸濁液（４０ｍＬ）
に、クロロトリメチルシラン（３．４ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた
。混合物を４．５時間連続的に撹拌し、トリエチルアミン（６．８ｍＬ、４９．０ｍｍｏ
ｌ）、次いで塩化トリフェニルメチル（７．１７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン
溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いでメタノール（２５
ｍＬ）でクエンチした。反応物をほぼ乾固するまで濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、５
％クエン酸溶液（３×）及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮した。残留物を更に塩化メチレンに溶解し、セライトパッドで濾過し、
濾液を濃縮して淡白色の泡状物（１１．８ｇ）を得て、これを次の工程で直接使用した。
ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．５（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例２；（Ｓ）－２－（３－（１Ｈ－インドール－２－イル）－２－（トリチルアミノ
）プロパンアミド）酢酸メチル（２）の合成

酸（９．２７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に、グリシンメチルエ
ステル塩酸塩（２．８５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３．０８ｇ、２２．８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、５１．９ｍ
ｍｏｌ）、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（４．３８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。
混合物を室温まで温めて２０時間撹拌し、次いで濃縮し、塩化メチレンに再溶解し、５％
クエン酸溶液（３×）及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルでトリチュレーションし、白色固体を濾過により
集めた（６．４６ｇ、２工程にわたって収率６５％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５１８．
２（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例３；ジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）の合成。

蒸留水（２０ｍＬ）、アセトン（３０ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ_３（２４ｇ、０．２８５
ｍｏｌ）を１Ｌ丸底フラスコ中で混合し、氷／水浴中で磁気攪拌しながら２０分間冷却し
た。２０分後、撹拌を停止し、Ｏｘｏｎｅ（２５ｇ、０．０４０６ｍｏｌ）を一度に加え
た。フラスコをゆるく覆い、スラリーを氷浴に浸漬しながら１５分間激しく撹拌した。次
いで、反応スラリーを含むフラスコを、室温の浴を備えたロータリーエバポレーターに取
り付けた。バンプバルブ（２５０ｍＬ）をドライアイス／アセトン浴で冷却し、卓上ダイ
アフラムポンプを介して、１６５ｍｔｏｒの真空を加えた。１５分後、浴温度を１０分間
かけて４０℃に上昇させた。浴温度が４０℃に達した時点で減圧を解除し、加熱した水浴
からフラスコを上昇させることによって蒸留を直ちに停止した。ＤＭＤＯの淡黄色アセト
ン溶液をバンプバルブから直接メスシリンダーにデカントして溶液の総容量（約２５ｍＬ
）を測定し、次いで溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。

Ｎａ_２ＳＯ_４を濾過により除去し、５ｍＬのアセトンで濯いだ。次に、得られたＤＭＤ
Ｏ溶液の滴定を、Ａｄａｍらの手順により行った(Adam, W.; Chan, Y. Y.; Cremer, D.;
Gauss, J.; Scheutzow, D.; Scheutzow, D.; Schindler, M. J. Org.Chem. 1987, 52, 28
00-2803)。結果は一貫して溶液中に２．１～２．３ｍｍｏｌのＤＭＤＯを示した。滴定の
直後にＤＭＤＯ溶液を使用した。

実施例４；２－（３ａ－ヒドロキシ－１－トリチル－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキ
サヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－２－カルボキサミド）酢酸メチル（３）の合
成

－７８℃のＴｒｔ－Ｔｒｐ－Ｇｌｙ－ＯＭｅ（０．８０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン溶液（２０ｍＬ）に、ＤＭＤＯのアセトン溶液（２．２５ｍｍｏｌ）を添加した
。１時間後、混合物を室温で減圧下で濃縮乾固した。粗物質をカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_３Ｎ ７０：３０：１～３０：７０：１）により精製して
、２つのジアステレオマーの混合物を明黄色の泡状物として得た（０．５８ｇ、収率７０
％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３４．２２（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例５；２－（３ａ－ヒドロキシ－１－トリチル－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキ
サヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－２－カルボキサミド）酢酸（４）の合成

Ｔｒ－Ｈｐｉ－Ｇｌｙ－ＯＭｅ（ジアステレオマー混合物）（０．８０ｇ、１．５０ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン／水（３０ｍＬ，ｖ／ｖ ２：１）溶液に、ＬｉＯＨ（０．６３ｇ
、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した（ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２
／ＭｅＯＨ、９：１）による出発物質の消費に続いて）。反応混合物を蒸発乾固させ、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ（９０：１０：１）を溶離液として、残留物をシリカゲ
ルのショートプラグで精製した。画分を合わせて、２つのジアステレオマーのトリエチル
アミン塩として淡黄色固体を得た（０．８９ｇ、収率９５％）。

実施例６：（５Ｓ，１１Ｒ）－メチル ５－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（９Ｈ－
フルオレン－９－イル）－３，６，９－トリオキソ－１１－（（トリチルチオ）メチル）
－２－オキサ－４，７，１０－トリアザドデカン－１２－オエート（５）の合成

Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－ＯＨ（２．５０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｃｙｓ（Ｔ
ｒｔ）－ＯＭｅ（２．７６ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１１ｇ、７．３０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を
０℃で添加し、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え
た。反応物を室温に加温し，１６時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、酢酸エチルで希釈
し、５％クエン酸（３×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×）、及びブラインで洗浄した。有機
相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０～２
０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固体を得た（４．４５ｇ、収率９５％）。
ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ７７０．２（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例７；（６Ｓ，１２Ｒ）－メチル ６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（３ａ－
ヒドロキシ－１－トリチル－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３
－ｂ］インドール－２－イル）－１，４，７，１０－テトラオキソ－１２－（（トリチル
チオ）メチル）－２，５，８，１１－テトラアザトリドデカン－１３－オエート（６）の
合成

Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＭｅ（４．４５ｇ、５．７８ｍｍｏ
ｌ）をピペリジン／ＤＭＦ（２０％、１０ｍＬ）と混合し、室温で３０分間撹拌した。反
応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１％Ｅｔ_３
Ｎを含む０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、白色固体を得た（３．
１２ｇ、収率９９％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４８．２（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

０℃でＨＯＢｔ（０．２９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４．
００ｍｍｏｌ）を加えたＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中で、上記固体（１．０４ｇ、１．９
０ｍｍｏｌ）とＴｒｔ－Ｈｐｉ－Ｇｌｙ－ＯＨ・ＮＥｔ_３（０．９８ｇ、１．５８ｍｍｏ
ｌ）とを混合した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３６ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を最後に少しずつ
加えた。反応物を室温に加温して１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、５％クエ
ン酸（３×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×）、及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０～７０％酢酸エ
チル／ヘキサン）で精製して白色固体を得た（０．７５ｇ、収率４５％）。ＥＳＩ ＭＳ
ｍ／ｚ １０４９．４（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例８；（６Ｓ，１２Ｒ）－６－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（３ａ－ヒドロキ
シ－１－トリチル－１，２，３，３ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］イ
ンドール－２－イル）－１，４，７，１０－テトラオキソ－１２－（（トリチルチオ）メ
チル）－２，５，８，１１－テトラアザトリドデカン－１３－酸（７）の合成

Ｔｒｔ－Ｈｐｉ－Ｇｌｙ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＭｅ（０．７５ｇ、
０．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（ｖ／ｖ ２：１，３０ｍＬ）に溶解し、室温で３
０分間、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．３０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を蒸
発乾固させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ（９０：１０：１）を溶離液として、残
留物をシリカゲルのショートプラグで精製した。画分を合わせて、Ｔｒｔ－Ｈｐｉ－Ｇｌ
ｙ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨのトリエチルアミン塩として白色固体を得
た（０．７７ｇ、収率９５％）。

実施例９；（２Ｓ，４Ｒ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル ４－（ｔｅｒｔ－
ブトキシ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－
オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（８）の
合成

Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ（Ｏ^ｔＢｕ）－ＯＨ（２．５０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、Ｈ－Ｉｌｅ
－Ｏ^ｔＢｕ（１．３７ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１２ｇ、７．３２ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を０℃
で加え、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反
応物を室温に加温して１６時間撹拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、５％クエ
ン酸（３×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×）、及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０～２０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製して白色固体を得た（２．５５ｇ、収率８５％）。ＥＳＩ ＭＳ
ｍ／ｚ ５７９．３（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例１０；（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）
－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メ
トキシ－４－オキソブタノイル）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピロリジン－２－カルボ
キサミド）－３－メチルペンタノエート（９）の合成

Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ（Ｏ^ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｏ^ｔＢｕ（２．５５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２０％ピペリジンで３０分間処理した。反応混合物を濃縮し、
カラムクロマトグラフィー（１％Ｅｔ_３Ｎを含む０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に
より精製して、白色固体を得た（１．４１ｇ、収率９０％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３
５７．２（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で、上記固体（１．４１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をＦｍｏｃ－Ａ
ｓｐ（ＯＭｅ）－ＯＨ（１．２２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）と混合し、ＨＯＢｔ（０．６１
ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加
した。最後に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．７６ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反
応物を室温に加温して１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ、５％クエン
酸（３×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×）、及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０～７０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製して白色固体を得た（１．７８ｇ、収率７６％）。ＥＳＩ ＭＳ
ｍ／ｚ ７０８．４（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例１１；（（６Ｓ，１２Ｒ，１５Ｓ）－メチル １５－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチル
－１－オキソペンタン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－６－
（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－１－（３ａ－ヒドロキシ－１－トリチル－１，２，３，３
ａ，８，８ａ－ヘキサヒドロピロロ［２，３－ｂ］インドール－２－イル）－１，４，７
，１０，１３－ペンタオキサ－１２－（（トリチルチオ）メチル）－２，５，８，１１，
１４－ペンタアザヘプタデカン－１７－オエート（１０）の合成

Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯＭｅ）－Ｐｒｏ（Ｏ^ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｏ^ｔＢｕ（０．５９ｇ、
０．９０ｍｍｏｌ）をピペリジン／ＤＭＦ（２０％、１０ｍＬ）と混合し、室温で３０分
間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄
した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（１％Ｅｔ_３Ｎを含む０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して白色固体を
得た（０．４３ｇ、収率９９％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８６．６（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

上記の固体（０．４３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のＴｒｔ－
Ｈｐｉ－Ｇｌｙ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ・ＮＥｔ_３（０．７７ｇ、０
．６７ｍｍｏｌ）と混合し、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ
（０．３３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．１５ｇ、
０．８０ｍｍｏｌ）を最後に少しずつ加えた。反応物を室温に加温して１８時間撹拌し、
次いで酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸（３×）、飽和ＮａＨＣＯ_３（３×）、及びブ
ラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（３０～８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、白色固体（０．５０
ｇ、収率５０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １５０２．７（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例１２：（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（（３Ｒ，９
Ｓ，１５Ｓ）－１５－アミノ－９－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－５，８，１１，１４－
テトラオキソ－２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５
，１６，２１－ヘキサデカヒドロ－［１，４，７，１０，１３］チアテトラアザシクロオ
クタデシノ［１８，１７－ｂ］インドール－３－カルボキサミド）－４－メトキシ－４－
オキソブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）－３－メチルペ
ンタン酸の合成

Ｔｒｔ－Ｈｐｉ－Ｇｌｙ－Ｉｌｅ－Ｇｌｙ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ａｓｐ（ＯＭｅ）－Ｐ
ｒｏ（Ｏ^ｔＢｕ）－Ｉｌｅ－Ｏ^ｔＢｕ（０．５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を純粋なＴＦＡ
で、室温で５時間処理した。メタノールを加え、反応物を濃縮した。これを２回繰り返し
、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製して、白色固体を得た（９９．６ｍｇ
、収率３４％）。

以下のプロトコルに従って、２－クロロトリチルクロライド樹脂上にＦｍｏｃ－Ｉｌｅ
－ＯＨを結合させた：

Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７０ｍ
Ｌ、４．０ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をクロ
ロトリチル樹脂（１．０ｇ、０．９１１ｍｍｏｌ／ｇ、ＧＬ Ｂｉｏｃｈｅｍ）に加え、
混合物を窒素雰囲気下で１．５時間振とうした。続いてメタノール（２ｍＬ）を加え、３
０分間振とうを続けた。液体を真空下で排出し、樹脂を塩化メチレン（１５ｍＬ）、ＤＭ
Ｆ（１０ｍＬ）、及びメタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。

カップリングは以下のプロトコルに従って行った：

樹脂をカラムに入れ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で３０分間膨潤させた。溶媒を真空下で排
出し、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いて３０分間振とうすることによって、Ｎ末端
Ｆｍｏｃ保護基を切断した。脱保護後、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、続いてＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（３×１０ｍＬ）、及び再度ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次のＦｍｏｃ保護
アミノ酸（Ｆｍｏｃ－Ｘａａ－ＯＨ、５当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のカップリング
試薬ＨＢＴＵ（５当量）及びＤＩＰＥＡ（１０当量）と共に２時間振とうしながら樹脂に
カップリングさせた。次いで、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（３
×１０ｍＬ）、及びＤＭＦ（３×１０ｍＬ）で徹底的に洗浄した。少量の試料を採取し、
ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液で５分間処理して、樹
脂からペプチドを切断し、質量分析によって確認した。Ｔｒｔ－Ｈｐｉ－Ｇｌｙ－ＯＨ等
の市販されていないアミノ酸のカップリングの場合、より少ない当量（３当量）及びより
長い時間（３時間）を使用した。

全てのカップリングが完了したら、樹脂に結合したペプチドを丸底フラスコに移し、Ｔ
ＦＡ（１０ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。酸に不安定な保護基は、ＴＦＡ処理中
に同時に除去された。樹脂を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍ
Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を分取ＨＰＬＣ
（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、単環オクタペプチドの白色固体を得た（４０．３
ｍｇ、収率５％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８８８．３８（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例１３；Ｉｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン（１２）の合成

単環式オクタペプチド（２５．７ｍｇ、０．０２８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ
）溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２７．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９．０
ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で２０時間撹拌して反応を行い、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ
）によって濃縮し、精製して、白色固体のＩｌｅ^３－Ｓ－デオキソ－アマニチン（１２）
を得た（９．０ｍｇ、収率３６％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８７０．４０（［Ｍ+Ｈ］⁺
）．

実施例１４；化合物１３の合成

化合物１２（５．０ｍｇ、０．００５７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）
溶液に０℃でｔ－ＢｕＯＮＯ（７μＬ、０．０５７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応は０℃で
１時間、次いで室温で２０時間行った。水（５０ｍＬ）を添加した後、反応混合物を濃縮
し、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製して、白色固体を得た（２．６ｍｇ
、収率５０％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９１５．３８（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例１５；化合物１４の合成

メタノール（２ｍＬ）中のニトロ化合物（２．６ｍｇ、０．００２８４ｍｍｏｌ）及び
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、１０ｍｇ）の混合物を室温で１時間、水素化（１気圧Ｈ_２）し、
次いでセライト（濾過助剤）で濾過した。濾液を濃縮して白色固体を得た（２．５ｍｇ、
収率９９％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ８８５．３８（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例１６；化合物（１５）の合成

化合物（１４）（２．５ｍｇ、０．００２８３ｍｍｏｌ）及び４－（２，５－ジオキソ
－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタン酸（２．６ｍｇ、０．０１４１
ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（５．４ｍｇ、０．０１４１ｍｍｏ
ｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で
２０時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、分
取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）によって精製して、白色固体のＩｌｅ^３－Ｓ－デオキソ
－アマニチンを得た（１．７ｍｇ、収率５６％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １０５０．４
１（［Ｍ+Ｈ］⁺）．

実施例１７；２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エタノール（１６）の合成

２－（２－アミノエトキシ）エタノール（２１．００ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．０当量
）及びＫ_２ＣＯ_３（８３．００ｇ、６００ｍｍｏｌ、３．０当量）のアセトニトリル溶液
（３５０ｍＬ）に、ＢｎＢｒ（５７．０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。
混合物を一晩還流した。水（１Ｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾
過し、濃縮し、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で
精製して、無色の油状物を得た（５０．９７ｇ、収率８９．２％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／
ｚ［Ｍ+Ｎａ］⁺３０９．１９６７．

実施例１８；３－（２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔ
ｅｒｔ－ブチル（１７）の合成

２－（２－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エタノール（４７．１７ｇ、１６５．３ｍ
ｍｏｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（７２．０ｍＬ、４９５．９ｍｍ
ｏｌ、３．０当量）及びｎ－Ｂｕ_４ＮＩ（６．１０ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ、０．１当量
）のＤＣＭ溶液（５６０ｍＬ）に水酸化ナトリウム溶液（３００ｍＬ、５０％）を加えた
。混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出
した。有機層を水（３×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（７：１ ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、無色の油状物を得た（６１．０８ｇ、収率８９．４％）
。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ+Ｈ］⁺４１４．２３８４．

実施例１９；３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（１８）の合成

水素添加容器中で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の３－（２－（２
－（ジベンジルアミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０．００
ｇ、４８．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ、１０ｗｔ％、
５０％湿潤）を添加した。混合物を一晩振とうし、セライト（濾過助剤）で濾過し、濾液
を濃縮して無色の油状物を得た（１０．５８ｇ、収率９３．８％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／
ｚ［Ｍ+Ｈ］⁺ ２３４．１８１０．

実施例２０；（Ｅ）－１６－ブロモ－２，２－ジメチル－４，１４－ジオキソ－３，７，
１０－トリオキサ－１３－アザヘプタデカ－１５－エン－１７－酸（１９）の合成

３－ブロモフラン－２，５－ジオン（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍ
Ｌ）に、３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１
１７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を
真空下で除去して、化合物（１９）を得た（２０５ｍｇ、理論収量）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ
／ｚ［Ｍ+Ｈ］⁺ ４１０．０３．

実施例２１；（Ｅ）－１－ｔｅｒｔ－ブチ １８－メチ １３－ブロモ－１１，１４－ジ
オキソ－４，７－ジオキサ－１０，１５－ジアザオクタデカ－１２－エン－１８－ジオエ
ート（２０）の合成

化合物（１９）（２０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び３－アミノプロパン酸メチル塩酸
塩（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、これにＤＩＰＥＡ（０
．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を
加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水
Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）により精製して、化合物（２０）を得た（８８ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ ＥＳ
Ｉ ｍ／ｚ［Ｍ+Ｈ］⁺ ４９５．２５

実施例２２；（Ｅ）－８－ブロモ－３，７，１０－トリオキソ－２，１４，１７－トリオ
キサ－６，１１－ジアザ イコス－８－エン－２０－酸（２１）の合成

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物（２０）（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を３８℃で一晩
ギ酸（６ｍＬ）で処理した。全ての揮発物を真空下で除去して、化合物（２１）を得た（
７８ｍｇ、理論収量）。

実施例２３；化合物（２２）の合成

化合物（１４）（２．０ｍｇ、０．００２２６ｍｍｏｌ）及び化合物（２１）（５．０
ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４．３ｍｇ、０
．０１１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０μＬ、０．０１１３ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、次いでブラインで洗浄し、無
水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）による濃縮及び精製に
より、白色固体を得た（１．２ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ+Ｈ］⁺
１２２７．５０

実施例２４；４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（２３）の合成

４－アミノ酪酸（７．５ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の
Ｈ_２Ｏ溶液（４０ｍＬ）を０℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ（１６．１ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液（３２ｍＬ）を加えた。１時間後、反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。Ｔ
ＨＦを真空下で除去し、６Ｎ ＨＣｌの添加により、水溶液のｐＨを１．５に調整した。
酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して化合物（２３）を得
た（１６．４ｇ、収率９２％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ+Ｈ］⁺ ２３８．０８

実施例２５；４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチ
ル（２４）の合成

４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸（１６．４ｇ、６９．２ｍ
ｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＨ（１５．４ｇ、２０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）
に、ＤＭＡＰ（０．８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１７．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル
に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。カラムクロマ
トグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による濃縮及び精製により、化合物
（２４）を得た（７．５ｇ、収率３７％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋３１６
．１３．

実施例２６；４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５）の合成

４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６０
ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ触媒（１０ｗｔ％
、１００ｍｇ）と混合し、室温で３時間水素化（１ａｔｍ）した。触媒を濾別し、全ての
揮発物を真空下で除去して化合物（２５）を得た（２７２ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ Ｅ
ＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋１６０．１３．

実施例２７；（Ｅ）－２－ブロモ－４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブ
チル）アミノ）－４－オキソブタ－２－エン酸（２６）の合成

３－ブロモフラン－２，５－ジオン（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０
ｍＬ）に溶解し、これに４－アミノブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７２ｍｇ、１．７１ｍ
ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、化合
物（２６）を得た（５７２ｍｇ、理論収率）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋３３
８．０４．

実施例２８；（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－ブロモ－４－（（2-メトキシエチル
）アミノ）－４－オキソブタ－２－エンアミド）ブタノエート（２７）の合成

２－ブロモ－４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－４－オキソブチル）アミノ）－４
－オキソブタ－２－エン酸（２８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエタンア
ミン（１２８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、これにＤＩＰＥＡ
（３２９ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４９０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ
）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ_２
ＳＯ_４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による
濃縮及び精製により、化合物（２７）を得た（１０２ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ ＥＳＩ
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３９３．１１

実施例２９；（Ｅ）－４－（３－ブロモ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４－
オキソブト－２－エンアミド）ブタン酸（２８）の合成

化合物（２７）（５２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ギ酸
（６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３８℃で一晩撹拌し、次いで濃縮して化合物（２８
）を得た（４５ｍｇ、理論収量）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３３９．０５

実施例３０；（Ｅ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル ４－（３－ブロモ－４－
（（２－メトキシエチル）アミノ）－４－オキソブタ－２－エンアミド）ブタノエート（
２９）の合成

化合物（２８）（４５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、ＮＨ
Ｓ（２３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（３８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー
（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物（２９）（５７ｍｇ、収率９
９％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３６．０６

実施例３１；化合物（３０）の合成

エタノール（１ｍＬ）及びリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．２、１ｍＬ）中の化合物（１４）
（２．０ｍｇ、０．００２２６ｍｍｏｌ）に、化合物（２９）（４．９ｍｇ、０．０１１
３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）を３０分かけて添加した。室温で３時間撹拌し
た後、反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製して化合物（３０）を
得た（２．７ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋１２０３．４０

実施例３２；３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパ
ン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１）の合成

２，２’－（エタン－１，２－ジイルビス（オキシ））ジエタノール（５５．０ｍＬ、
４１０．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）の無水ＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）にナトリウム（０
．１ｇ）を加えた。Ｎａが消失するまで混合物を撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチルアクリ
レート（２０．０ｍＬ、１３７．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加えた。混合物
を一晩撹拌し、次いで０℃でＨＣｌ溶液（２０．０ｍＬ、１Ｎ）でクエンチした。ＴＨＦ
をロータリーエバポレーターで除去し、ブライン（300mL）を加え、得られた混合物をＥ
ｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し
、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して無色の油状物を得た（３０．２０ｇ、収
率７９．０％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７８．１７

実施例３３；３－（２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）
プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２）の合成

３－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒ
ｔ－ブチル（３０．２０ｇ、１０８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴｓＣｌ（４１．３
７ｇ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の無水ＤＣＭ溶液（２２０ｍＬ）に、０℃でＴ
ＥＡ（３０．０ｍＬ、２１７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩
攪拌し、次いで、水（３×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ
_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（３：１ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ）で精製して無色の油状物を得た（３９．４ｇ、収率８４．０％）。Ｍ
Ｓ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３３．２８

実施例３４；３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（３３）の合成

３－（２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（３９．４ｇ、９１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ溶液（１
００ｍＬ）に、ＮａＮ_３（２０．６７ｇ、３１６．６ｍｍｏｌ、３．５当量）を加えた。
混合物を室温で一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）
で抽出した。合わせた有機層を水（３×９００ｍＬ）及びブライン（９００ｍＬ）で洗浄
し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー
（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色油状物を得た（２３．８ｇ、収率８５
．５％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋３２６．２０

実施例３５； ３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン
酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４）の合成

ラネーニッケル（７．５ｇ、水に懸濁）を水（３回）及びイソプロピルアルコール（３
回）で洗浄し、イソプロピルアルコール中の化合物（３３）（５．０ｇ、１６．５ｍｍｏ
ｌ）と混合した。混合物を室温で、１６時間Ｈ_２気流下で撹拌し、次いでパッドをイソプ
ロピルアルコールで洗浄しながらセライトパッドで濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロ
マトグラフィー（５～２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色油状物（２．６
０ｇ、収率５７％）を得た。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋２７８．１７

実施例３６；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル １４，１７－ジオキソ－４，７，１０，２１，２４
，２７－ヘキサオキサ－１３，１８－ジアザトリエント－１５－イン－１，３０－ジオエ
ート（３５）の合成

アセチレンジカルボン酸（０．３５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（１
０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、化合物（３４）（２．０６ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、２
．４当量）を添加し、続いてＤＭＴＭＭ（２．３９ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、２．８当量）
を少しずつ加えた。反応物を０℃で６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水及びブ
ラインで洗浄した。有機溶液を濃縮し、酢酸エチルと石油エーテルとの混合溶媒で粉砕し
た。固体を濾別し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０～９０％ＥＡ／ＰＥ
）で精製して淡黄色の油状物を得て（２．２６ｇ、収率＞１００％）、それを更に精製す
ることなく使用した。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ［Ｍ+Ｈ］⁺ ６３３．３０

実施例３７；１４，１７－ジオキソ－４，７，１０，２１，２４，２７－ヘキサオキサ－
１３，１８－ジアザトリアントコン－１５－イン－１，３０－二酸（３６）の合成

化合物（３５）（２．２６ｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し
、次いでＴＦＡ（１５ｍＬ）で処理した。反応物を室温に加温し、４５分間撹拌し、次い
で溶媒及び残留ＴＦＡをロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（０～１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して淡黄色油状物を得た（１．３９
ｇ、２工程で収率８６％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ［Ｍ+Ｈ］⁺ ５２１．２４

実施例３８：化合物（３７）の合成

化合物（１４）（２．０ｍｇ、０．００２２６ｍｍｏｌ）及び化合物（３６）（５．９
ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４．３ｍｇ、０
．０１１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０μＬ、０．０１１３ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）で
精製して、白色固体を得た（０．９４ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ［Ｍ
+Ｈ］⁺ １３８７．５０

実施例３９：２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸メ
チル（３８）の合成

０℃のマレイミド（６．３５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１２０ｍＬ）
に、ＮＭＭ（８．６ｍＬ、７８．５ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸メチル（６．０ｍＬ、
７８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分間及び室温で１時間撹拌した。固体
を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルプラグを通して濾
過し、塩化メチレンで溶離して赤色を除去した。濃縮後、固体を酢酸エチル及び石油エー
テルで粉砕して、白色固体を得た（９．０ｇ、収率８８％）。

実施例４０；ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピ
ロール－１－イル）エチル）カルバメート（３９）の合成

ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート（１１．２ｍＬ）及び飽和ＮａＨ
ＣＯ_３（１２０ｍＬ）の混合物を０℃で激しく撹拌し、化合物（３８）（１０．０ｇ、６
４．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応物を室温に温め、
１．０時間撹拌した。次いで、固体を真空濾過によって集め、次いで酢酸エチルに溶解し
、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色泡状物を得た
（１３．６ｇ、収率８７％）。

実施例４１；ｔｅｒｔ－ブチル （２－（１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７ａ－テト
ラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２（３Ｈ）－イル）エチル）カルバ
メート（４０）の合成

トルエン（１２０ｍＬ）中の化合物（３９）（６．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）及びフラ
ン（１８ｍＬ）の混合物を高圧フラスコ中で１００℃に加熱した。反応物を１６時間撹拌
し、次いで溶媒を除去した。固体が形成され、これをエチルエーテルでトリチュレートし
て白色固体を得た（６．５ｇ、収率８４％）。

実施例４２；２－（２－アミノエチル）－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４
，７－エポキシイソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオン塩酸塩（４１）の合成

塩化メチレン（６０ｍＬ）中の化合物（４０）（７．９０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の氷
冷溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬのジオキサンに溶解した濃ＨＣｌ １０ｍＬHC
l）をゆっくり加えた。次いで、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応過程を
ＴＬＣでモニターした。いったん完了したら、反応物を濃縮し、酢酸エチルで粉砕した。
真空濾過により白色固体を回収した（６．３２ｇ、理論収率）。

実施例４３； 化合物（４２）の合成

化合物（１４）（２．０ｍｇ、０．００２２６ｍｍｏｌ）及び３－（（ｔｅｒｔ－ブト
キシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２．１ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
１ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４．３ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２
．０μＬ、０．０１１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、
濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製して白色固体を得た（１，８ｍｇ、収
率６２％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋１１５６．５０

実施例４４；化合物（４３）の合成

化合物（４２）（１．８ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶
解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。反応物を０℃で５時間撹拌し、
次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精
製して、白色固体（１．１ｍｇ、収率７５％）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ＥＳＩ ｍ
／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋９５６．４０

実施例４５；化合物（４４）の合成

化合物（４１）（０．４０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．５ｍＬ）に懸
濁し、０℃に冷却した。塩化ホスホリル（０．７５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下し、
続いてトリエチルアミン（０．６９ｍＬ）をゆっくり加えた。反応物を０℃で１時間撹拌
し、セライトパッドで濾過した。濾液を直ちに使用した。

化合物（４３）（１．１ｍｇ、０．００１１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍＬ
）に溶解し、０℃に冷却し、上記溶液をゆっくり加えた。２時間撹拌した後、反応物を濃
縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製して白色固体を得た（１．０ｍｇ、収率
６０％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋１４１６．５４

実施例４６；化合物（４５）の合成

化合物（４４）（１．０ｍｇ、０．０００７０６ｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解
し、１００℃で１６時間加熱した。次いで、溶媒を真空下で除去して白色固体を得た（０
．８５ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋１２８０．４８

実施例４７；化合物１，２－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ヒ
ドラジン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４６）の合成

室温の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（０．２５９ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、３．０当
量）の懸濁液に、ヒドラジン－１，２－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５０ｇ
、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を窒素下で１０分間かけ
て加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、２－ブロモ酢酸ｔｅｒ
ｔ－ブチル（１．４ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。得られた混合物を
室温まで温め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加した。有
機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水及
びブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、ＳｉＯ_２カラムクロマトグ
ラフィー（１０：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物（４６）を無色油
状物として得た（０．９４ｇ、収率９９．６％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋
４８３．４

実施例４８；化合物２，２’－（ヒドラジン－１，２－ジイル）二酢酸（４７）

０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物（４６）（０．９４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹
拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、濃縮した。この操作を３回繰り返して白色固
体を得た。ＤＣＭでトリチュレートし、濾過により白色固体を集めた（０．２３２ｇ、収
率７６．８％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋１４９．２

実施例４９；化合物２，２’－（１，２－ビス（２－クロロアセチル）ヒドラジンー１，
２－ジイル）二酢酸（４８）の合成

０℃の化合物（４７）（０．２３２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ
溶液（１０ｍＬ）に、１０分間で２－クロロアセチルクロリド（０．３８ｍＬ、４．７０
ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を室温に温め、一晩撹拌し、濃縮した。残渣を
ＴＨＦと共に３回共蒸発させて白色固体を得た（０．４７２ｇ、理論収率）。ＥＳＩ Ｍ
Ｓ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋３０１．１

実施例５０；化合物（４９）の合成

０℃の化合物（４８）（０．０２４５ｇ、０．０８１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（
３ｍＬ）に、１０分間で二塩化オキサリル（０．０７ｍＬ、０．８１４ｍｍｏｌ）を加え
、無水ＤＭＦを滴下した。混合物を３０分間撹拌した後、室温に温め、１．５時間撹拌し
た。最後に、混合物を濃縮し、ＤＣＭで３回共蒸発させて黄色の油状物を得、これを直接
使用した。

化合物（４３）（２．０ｍｇ、０．００２０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）
に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記黄色の油状物の１／４を0℃で加えた。混合物を２時間撹
拌し、次に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製して無色の油状物を得た（
１．３ｇ、収率４８％）、これを次の工程で直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］^＋１２３８．４０

実施例５１；（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（２－（３－ブロモアクリルアミド
）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（５０）の合成

０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－ブロモアクリル酸（０．１５ｇ、１ｍｍｏ
ｌ）、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＣＣ（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ
）の溶液に、３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（０．２３ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。粗
生成物を濃縮し、ＥＡ／ＤＣＭの勾配を用いるＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーにより
精製して、標記生成物（５０）を得た（０．３１ｇ、収率８５％）。

実施例５２；（Ｅ）－３－（２－（２－（３－ブロモアクリルアミド）エトキシ）エトキ
シ）プロパン酸（５１）の合成

化合物（５０）（０．３１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃でギ酸（４ｍＬ）に溶解し、
次いでＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。
粗生成物を濃縮し、更に精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］^＋３１０．０３

実施例５３；（Ｅ）－２，５－ジオキソピロリジン－１－イル－３－（２－（２－（３－
ブロモアクリルアミド）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（５２）の合成

化合物（５１）（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（０．０６７ｇ、０．５８
ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣ（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解
し、混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーにより精製
して、標記生成物（５２）を得た（０．１３ｇ、収率８２％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］^＋４０７．０４

実施例５４；化合物（５３）の合成

化合物（４３）（２．０ｍｇ、０．００２０９ｍｍｏｌ）、化合物（５２）（４．２ｍ
ｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、リン酸緩衝液（ｐＨ
７．２、１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏの
勾配を用いた逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物（５３）を得た（０．９ｍｇ、収
率３３％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋１２４８．４０

実施例５５；化合物（５４）の合成

エタノール（１ｍＬ）及びリン酸緩衝液（ｐＨ７．２、１ｍＬ）中の化合物（１４）（
２．０ｍｇ、０．００２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イ
ル ２－（２－（４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イ
ル）ブタンアミド）プロパンアミド）アセテート（４．６ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）
のエタノール（１ｍＬ）溶液に３０分間かけて滴下した。室温で３時間撹拌した後、反応
物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製して化合物（５４）を得た（１．
１ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋１１７８．４８

実施例５６；４－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル
（５５）の合成

無水トルエン（５００ｍＬ）及びピリジン（50ml）の混合物中のコハク酸ジメチル（２
０．０ｇ、１３６．９ｍｍｏｌ）及びジヒドロキシエチルアミン（７．２０ｇ、６８．７
ｍｍｏｌ）を１５０℃で２８時間還流した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（５％
～２５％ＥｔＯＡｃ）で溶出するＳｉＯ_２カラムで精製して、標記化合物を得た（１２．
５ｇ、収率８３％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋２４２．４

実施例５７；４－（ビス（２－（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）アミノ）－４－
オキソブタン酸メチル（５６）の合成

無水ピリジン（３５０ｍＬ）中の４－（ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－４－
オキソブタン酸メチル（１２．０ｇ、４９．５６ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル（
２０．０ｇ、１７５．４ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、混合物を濃縮し、Ｅｔ
ＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、冷１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４（２×３００ｍＬ）で洗浄し、
ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た（～１８．８ｇ、収率＞１００
％）。粗生成物を更に精製することなく、次の工程に使用した。

実施例５８；３，６－エンドオキソ－Δ－テトラヒドロフタルイミド（５７）の合成

トルエン（２００ｍＬ）中のマレイミド（１０．０ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ）に、フラ
ン（１０．０ｍＬ、１３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１Ｌオートクレーブボンベ
内で１００℃で８時間加熱した。ボンベを室温に冷却し、内部固体をメタノールですすぎ
、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン中で結晶化させて１６．７ｇ1（９９％）の標題化合物
を得た。1H NMR (CDCl₃): 11.12 (s, 1H), 6.68-6.64 (m, 2H), 5.18-5.13 (m, 2H), 2.9
7-2.92 (m, 2H). ESI MS m/z [M + Na]⁺ 188.04。

実施例５９；４－（（２－（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－１，３－ジオキソ－３ａ
，４，７，７ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２（３Ｈ）－
イル）エチル）（２－（（４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－１，３－ジオキソ－３ａ，４，７，７
ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－エポキシイソインドール－２（３Ｈ）－イル）エチル
）アミノ）－４－オキソブタン酸メチル（５８）の合成

４－（ビス（２－2（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）アミノ）－４－オキソブ
タン酸メチル（（５６）、新鮮なもの、純度９０％、８．５ｇ、～２０ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ａ溶液（３５０ｍＬ）に、３，６－エンドオキソ－Δ－テトラヒドロフタルイミド（１０
．２ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．０ｇ、７５．５ｍｍｏｌ）、及びヨ
ウ化ナトリウム（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩
撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３００ｍ
Ｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）、及び１Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４（３００ｍＬ）で洗
浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ＳｉＯ_２カラムに積載し
、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０％～３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離して標記化合物を得た（７
．９ｇ、収率７７％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋５３６．４

実施例６０；４－（ビス（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール
－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブタン酸（５９）の合成

１，２－ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の化合物（５８）（３．０ｇ、５．８ｍｍｏ
ｌ）及びトリメチルスタンナノール（４．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で
８時間還流した。それを室温に冷却し、残渣を短シリカゲルカラムに通し、ジクロロメタ
ン／メタノールで溶離して余分な水酸化トリメチルスズを除去した。次いで、プールした
画分を合わせ、濃縮し、ＤＭＡ及びトルエンで希釈し、１２０℃で一晩還流し、ＳｉＯ_２
カラムに積載し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％～１０％ＭｅＯＨ）で溶離して、標記化合物を
得た（１．６２ｇ、収率７６％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋３８６．２

実施例６１；２，５－ジオキソピロリジン－１－イル ４－（ビス（２－（２，５－ジオ
キソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブ
タノエート（６０）の合成

化合物（５９）（１．６０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（１００ｍＬ）に、ＮＨ
Ｓ（０．７６ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．７０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を一晩撹拌し、蒸発させ、ＳｉＯ_２カラムで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ
（５％～１５％ＥｔＯＡｃ）で溶離して標記生成物を得た（１．７２ｇ、収率８５．０％
）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋４８３．２

実施例６２；化合物（６１）の合成

化合物（１４）（２．０ｍｇ、０．００２２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）及び
リン酸緩衝液（ｐＨ７．２、２．１ｍＬ）溶液に、エタノール（1mL）中の化合物（６０
）（５．２ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）を３０分かけて添
加した。室温で３時間撹拌した後、反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）
で精製して、化合物（６１）を得た（１．２ｍｇ、収率４５％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］^＋１２３０．４８

実施例６３；化合物63の合成

化合物（６２）（５．０ｍｇ、０．００５６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（１ｍＬ
）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）溶液に、０℃で７０％ＨＮＯ_３（０．５ｍＬ）を加えた。
反応物を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加した後、反応混
合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製して、淡黄色固体を得た（２．
４ｍｇ、収率４６％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９３１．３４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６４；化合物（６４）の合成

ＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）及びＤＭＡ（１ｍＬ）の混合物中の化合物（６３）（２．４mg、
０．００２５７ｍｍｏｌ）に、０℃でＤＩＰＥＡ（９μｌ、０．０５２４ｍｍｏｌ）を加
えた。２分間撹拌した後、ＰＯＣｌ_３（２．４μｌ、０．０２６２ｍｍｏｌ）を０℃で添
加した。混合物を室温で２時間撹拌し、0℃で飽和ＮａＨＣＯ_３溶液をゆっくり加えて反
応を停止させた。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）で精製して、白色
固体を得た（２．０ｍｇ、収率７７％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ １０１１．２８（［Ｍ
＋Ｈ］^＋）

実施例６５；化合物（６５）の合成

メタノール（２ｍＬ）中の化合物（６４）（２．０ｍｇ、０．００１９７ｍｍｏｌ）及
びＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、５ｍｇ）の混合物を室温で１時間水素化（１ａｔｍ Ｈ_２）し
、次いでセライト（濾過助剤）を通じて濾過した。濾液を濃縮して白色固体を得た（１．
８ｍｇ、収率９３％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ９８１．３３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例６６；化合物（６６）の合成

エタノール（１ｍＬ）及びリン酸緩衝液（ｐＨ７．２、１ｍＬ）中の化合物（１４）（
１．８ｍｇ、０．００１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５－ジオキソピロリジン－１－イ
ル ４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブタノエ
ート（２．６ｍｇ、０．０９３０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１ｍＬ）に１０分かけて
添加した。室温で３時間撹拌した後、反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ
）で精製して化合物（３０）を得た（１．３ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］^＋１１４６．４５

実施例６７；化合物（１５）、（２２）、（３０）、（３７）、（４５）、（４９）、（
５３）、（５４）、（６１）、又は（６６）を独立してＨｅｒ２抗体（ハーセプチン）に
結合させるための一般的な方法。

ｐＨ６．０～８．０で１０ｍｇ／ｍｌハーセプチンの２．０ｍＬの混合物に、１００ｍ
Ｍ ＮａＨ_２ＰＯ_４のＰＢＳ緩衝液０．７０～２．０ｍＬ、ｐＨ６．５～７．５の緩衝液
、ＴＣＥＰ（１４～３５μｌ、水中２０ｍＭ）、及び化合物（１５）、（２２）、（３０
）、（３７）、（４５）、（４９）、（５３）、（５４）、（６１）、又は（６６）（１
４～２８μｌ、ＤＭＡ中２０ｍＭ）をそれぞれ添加した。この混合物を室温で４～１６時
間インキュベートし、次いでＤＨＡＡ（１３５μｌ、５０ｍＭ）を添加した。室温で一晩
連続インキュベートした後、Ｇ－２５カラムで１００ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、５０ｍＭ
ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．０～７．５）により溶出させて混合物を精製し、１３．０１５
．８ｍｌの緩衝液中で１２．０ｍｇ～１８．４ｍｇの共役体化合物（Ａ１）、（Ａ２）、
（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）、（Ａ６）、（Ａ７）、（Ａ８）、（Ａ９）、又は（Ａ１
０）を得た（収率６８％～８３％）。薬剤／抗体比（ＤＡＲ）は、ＵＰＬＣ－ＱＴＯＦ質
量スペクトルにより決定され、１．９～４．０であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ（東ソーバイ
オサイエンス、Ｔｓｋｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍＩＤ×３０ｃｍ、０．５ｍｌ
／ｍｉｎ、１００ｍｉｎ）により、それらは９５～９９％モノマーであり、ＳＤＳ－ＰＡ
ＧＥゲルで単一のバンドが測定された。

実施例６８：化合物（２２）、（３０）、（３７）、（４５）、（４９）、（５４）、又
は（６１）をハーセプチン（Ｈｅｒ２抗体）に独立して結合させる一般的な方法。

ｐＨ６．０～８．０で１０ｍｇ／ｍｌハーセプチンの２．０ｍＬ、１００ｍＭ ＮａＨ
_２ＰＯ_４のＰＢＳ緩衝液０．７０～２．０ｍＬ、１ｍＭ Ｎａ_２ＳＯ_３、ｐＨ６．５～７
．５の緩衝液、及び化合物（２２）、（３０）、（３７）、（４５）、（４９）、（５４
）、又は（６１）をそれぞれ含む（２１～２４μＬ、ＤＭＡ中２０ｍＭ）混合物に、ＴＣ
ＥＰ（１４～２３μｌ、水中２０ｍＭ）を加えた。この混合物を室温で８～２４時間イン
キュベートし、次いでＤＨＡＡ（１３５μｌ、５０ｍＭ）を添加した。溶液を更に１２時
間連続してインキュベートした後、Ｇ－２５カラムで１００ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、５０
ｍＭ ＮａＣｌ緩衝液（ｐＨ６．０～７．５）により溶出させて混合物を精製し、１３．
６～１５．７ｍｌの緩衝液中で１３．８ｍｇ～１７．６ｍｇの共役体化合物Ａ２、Ａ３、
Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、及びＡ９を得た。薬剤／抗体比（ＤＡＲ）は、ＵＰＬＣ－ＱＴ
ＯＦ質量スペクトルにより決定され、１．９～３．８であった。ＳＥＣ ＨＰＬＣ（東ソ
ーバイオサイエンス、Ｔｓｋｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷ、７．８ｍｍＩＤ×３０ｃｍ、０．
５ｍｌ／ｍｉｎ、１００ｍｉｎ）により、それらは９６～９９％モノマーであり、ＳＤＳ
－ＰＡＧＥゲルで単一のバンドが測定され、ＳＤＳ－ＰＡＧＥに還元剤ＤＴＴがある場合
には２つのバンドであった。

実施例６９：Ｔ－ＤＭ１と比較した共役体Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、
Ａ８、Ａ９、及びＡ１０のインビトロ細胞毒性評価：

細胞毒性アッセイのため細胞株として、ヒト胃癌細胞株 ＮＣＩ－Ｎ７８を使用した。
細胞を１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ－１６４０で培養した。アッセイを実行するために、細
胞（１８０μｌ、６０００細胞）を９６ウェルプレートのウェルにそれぞれ加え、３７℃
、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。次いで、適切な細胞培養培地（総量、０．
２ｍＬ）中で、細胞を種々の濃度の試験用化合物（２０μｌ）で処理した。コントロール
ウェルは、細胞と培地を含むが、試験化合物を欠いている。プレートを３７℃、５％ＣＯ
_２で１２０時間インキュベートした。ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）をウェル（２０μｌ）に添
加し、プレートを３７℃で１．５時間インキュベートした。その後、培地を注意深く除去
し、ＤＭＳＯ（１８０μｌ）を加えた。１５分間振とうした後、６２０ｎｍの基準フィル
タを用いて４９０ｎｍと５７０ｎｍで吸光度を測定した。阻害率％は次の式に従って計算
された：阻害率抑％＝［１－（分析値－ブランク）／（コントロール－ブランク）］×１
００。

細胞傷害性の結果：

架橋連結体との共役体は、インビトロでＴ－ＤＭ１よりも効力が低かった。

実施例７０：インビボでの抗腫瘍活性

共役体Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、及びＡ１０のインビボ有効性を、
ヒト胃癌Ｎ－８７細胞株腫瘍異種移植モデルにおいて評価した。５週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ
ヌードマウス（６０匹）に、０．１ｍＬの無血清培地中のＮ－８７癌腫細胞（５×１０^６
細胞／マウス）を右肩下の領域に皮下接種した。腫瘍を８日間、１２３ｍｍ^３の平均サイ
ズまで増殖させた。次いで、動物を無作為に１０群に分けた（群あたり６匹の動物）。第
１群のマウスは対照群として、リン酸緩衝食塩水ビヒクルで処理した。残りの９つの群は
、３ｍｇ／ｋｇの用量で、共役体Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ９、Ａ１０、
及びＴ－ＤＭ１を静脈内投与して処置した。腫瘍の三次元を４日ごとに測定し、腫瘍容積
を式：腫瘍体積＝１／２（長さ×幅×高さ）を用いて計算した。動物の体重も同時に測定
した。以下の基準の１つに該当する場合、マウスを屠殺した：（１）前処理重量から２０
％以上の体重減少、（２）１５００ｍｍ^３より大きい腫瘍体積、（３）食物及び水に到達
するにはあまりにも元気がない、又は（４）皮膚壊死。腫瘍が触診できなかった場合、マ
ウスは腫瘍がないと判断した。

結果を図３０にプロットした。９個の共役体は全て、動物体重の減少を引き起こさなか
った。対照群の動物は、３０日目に１２００ｍｍ^３を超える腫瘍容積のために屠殺され、
それらはあまりにも元気がなかった。図３１に示すように、化合物Ａ２、Ａ５、Ａ７、Ａ
９、及びＡ１０群の６／６動物は全て、１６日目から６２日目（実験終了時）に腫瘍を全
く測定できなかった。対照的に、６ｍｇ／ｋｇの用量でのＴ－ＤＭ１は、腫瘍を完全に根
絶することができず、腫瘍増殖を３７日間阻害するだけであった。共役体化合物Ａ１、Ａ
３、及びＡ６も６ｍｇ／ｋｇの用量で完全に腫瘍を根絶しなかったが、Ｔ－ＤＭ１より良
好な抗腫瘍活性を有していた。より重要なことに、実験終了時に血清中のアラニンアミノ
トランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパルテームアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）
のレベルを測定した場合（データは示さず）、共役体化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５、Ａ
６、Ａ７、Ａ９、及びＡ１０で処置した全ての動物は、Ｔ－ＤＭ１で処置した動物よりも
肝毒性がないか低いかった。これは、本特許出願の共役体が従来の共役体よりもより広い
治療用途に向かうであろうことを実証している。

Claims (21)

1. 式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又
   はこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、
   若しくはエナンチオマー：
   

   

   
   式中、
   

   

   
   は芳香族（インドール）環の任意の炭素位置に連結する単結合を表し；
   

   

   
   は任意の単結合又は結合の不存在を表し；
   
   Ｒ_１及びＲ_２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、
   ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－ＯＲ_１２（エ
   ーテル）、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ_１２（エス
   テル）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ_１２（カーボネート）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ_１２（カルバ
   メート）；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環式、炭素環式、シクロアルキル、ヘテロシクロア
   ルキル、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルから選択され；
   
   Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、－ＯＲ_１２（エーテル）、－ＯＣＯＲ_{１
   ２}（エステル）、－ＯＣＯＣＨ_３（アセテート）、－ＯＣＯＯＲ_１２（カーボネート）、
   －ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ_１２（カルバメート）、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ_１２）（ＯＲ_１２’）
   （ホスフェート）、ＯＰ（Ｏ）（ＮＨＲ_１２）（ＮＨＲ_１２’）（ホスファミド）、Ｏ－
   ＳＯ_３ ^－、又はＯ－グリコシドから選択され；
   
   Ｒ_５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨ_２、－ＯＲ_１２、－ＮＨＲ_１２、ＮＨ
   ＮＨＲ_１２、－ＮＲ_１２Ｒ_１２’、Ｎ（Ｈ）（Ｒ_１２）Ｒ_１３ＣＯ（Ａａ）ｐ（アミノ酸
   又はペプチド、Ａａはアミノ酸又はポリペプチドである、ｐは０～６を表す）から選択さ
   れ；
   
   Ｒ_６は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、Ｃ
   Ｈ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、－Ｏ
   Ｒ_１２（エーテル）、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＣＯＲ
   _１２（エステル）；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環式、又は炭素環式であり；
   
   Ｒ_７、Ｒ_８、及びＲ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｃ
   Ｈ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）
   ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、ＣＨ_２Ｃ（Ｏ
   Ｈ）（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）、ＣＨ_２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ（ＣＨ_３）_２）（ＣＨ_２ＯＨ）
   、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＰｒＯＨ、ＢｕＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ
   Ｈ（ＯＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２
   ＣＨ_２ＮＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、ＣＨ
   _２Ａｒ、ＣＨ_２ＳＨ、ＣＨ_２ＳＲ_１２、ＣＨ_２ＳＳＲ_１２、ＣＨ_２ＳＳＡｒ、ＣＨ_２ＣＨ
   _２ＳＣＨ_３、－ＯＲ_１２（エーテル）、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアル
   キル、－ＯＣＯＲ_１２（エステル）；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環式、又は炭素環式であ
   り；
   
   Ｒ_１０は、Ｈ、ＮＨ_２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、ハロゲン、－ＮＨＯＨ、－Ｎ_３（アジド
   ）；－ＣＮ（シアノ）；Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテ
   ロアルキル；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、複素環、又は炭素環；－ＯＲ_１２（エーテル）、－Ｏ
   ＣＯＲ_１２（エステル）、－ＯＣＯＣＨ_３（アセテート）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_１２（カー
   ボネート）、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ_１２）ＮＨＡａ（Ａａはアミノ酸基である）、－ＮＲ
   _１２Ｒ_１２’（アミン）、－ＮＲ_１２ＣＯＲ_１２’（アミン）、－ＮＲ_１２Ｒ_１２’Ｒ_{１
   ２}’’（アミン）；－ＯＣＯＮＲ_１２Ｒ_１２’（カルバメート）；－ＮＲ_１２（Ｃ＝ＮＨ
   ）Ｒ_１２’Ｒ_１２’’（グアニジニウム）；－ＮＲ_１２ＣＯ（Ａａ）_ｐ（アミノ酸又はペ
   プチド、Ａａはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｐは０～６を表す。）；－ＮＲ_１２（
   ＣＯ）ＮＲ_１２’Ｒ_１２’’（尿素）；－ＯＣＳＮＨＲ_１２（チオカルバメート）；－Ｓ
   Ｈ（チオール）；－ＳＲ_１２（スルフィド）；－Ｓ（Ｏ）Ｒ_１２（スルホキシド）；－Ｓ
   （Ｏ_２）Ｒ_１２（スルホン）；－ＳＯ_３、ＨＳＯ_３、ＨＳＯ_２、又はＨＳＯ_３ ^－、ＳＯ_３
   ^２－、若しくはＨＳＯ_２ ^－の塩（スルファイト）；ＯＳＯ_３ ^－；－Ｎ（Ｒ_１２）ＳＯＯＲ
   _１２’（スルホンアミド）；Ｈ_２Ｓ_２Ｏ_５又はＳ_２Ｏ_５ ^２－の塩（メタ重亜硫酸塩）；Ｐ
   Ｏ_３ＳＨ_３、ＰＯ_２Ｓ_２Ｈ_２、ＰＯＳ_３Ｈ_２、ＰＳ_４Ｈ_２、又はＰＯ_３Ｓ^３－、ＰＯ_２Ｓ
   _２ ^３－、ＰＯＳ_３ ^３－、ＰＳ_４ ^３－、の塩（モノ－、ジ－、トリ－、及びテトラチオホス
   フェート）；（Ｒ_１２Ｏ）_２ＰＯＳＲ_１２’（チオリン酸エステル）；ＨＳ_２Ｏ_３又はＳ
   _２Ｏ_３ ^２－の塩（チオ硫酸塩）；ＨＳ_２Ｏ_４又はＳ_２Ｏ_４ ^２－の塩（亜ジチオン酸塩）；
   （Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ_１２）（Ｓ）（ＯＨ））又はカチオンと共に形成された塩（ホスホロ
   ジチオエート）；－Ｎ（Ｒ_１２）ＯＲ_１２’（ヒドロキシルアミン誘導体）；Ｒ_１２Ｃ（
   ＝Ｏ）ＮＯＨ又はカチオンと共に形成された塩（ヒドロキサム酸）；ＨＯＣＨ_２ＳＯ_２ ^－
   又はその塩（ホルムアルデヒドスルホキシレート）；－Ｎ（Ｒ_１２）ＣＯＲ_１２’（アミ
   ド）；Ｒ_１２Ｒ_１２’Ｒ_１２’’ＮＰＯ_３Ｈ（トリアルキルホスホルアミダート又はホス
   ホルアミジン酸）; 又はＡｒＡｒ’Ａｒ’’ＮＰＯ_３Ｈ（トリアリールホスホニウム）；
   ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＯＳＯ_３
   Ｍ_１；Ｏ－グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、グルクロノシド、アロ
   シド、フルクトシド等）、ＮＨ－グリコシド、Ｓ－グリコシド、又はＣＨ_２－グリコシド
   であり；Ｍ_１及びＭ２は独立してＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１’Ｒ_２’Ｒ
   _３’であり；Ｒ_１’、Ｒ_２’、及びＲ_３’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルであり
   ；Ａｒ、Ａｒ’、及びＡｒ’’は、Ｃ_３～Ｃ_８アリール又はヘテロ芳香族基であり；
   
   Ｒ_１１は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル；Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アルキニル、ヘテロアル
   キル；Ｃ_３－Ｃ_８アリール、ヘテロアリールであり；
   
   Ｒ_１２、Ｒ_１２’、及びＲ_１２’’は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８；Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、アル
   キニル、ヘテロアルキル；Ｃ_３～Ｃ_８アリール、ヘテロアリール、複素環式、又は炭素環
   式から独立して選択され；
   
   Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ_２、又はＣＨ_２であり；
   
   ｍは０又は１であり；ｎは、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２
   ，１４，１４，１５，１６，１７，１８，１９，又は２０であり；
   
   Ｌは連結体、連結体と細胞結合分子（Ｑ）との共有結合により形成されたクラスター、
   又は細胞接着剤（ＣＢＡ）と結合できる官能基を含有する連結体であり；
   
   Ｌが好ましくは、－Ｗｗ－（Ａａ）ｒ－Ｔｔ－、－Ｗｗ－（Ａａ）ｒ－Ｔｔ－Ｑ、又は
   Ｑ－Ｗｗ－（Ａａ）ｒ－Ｔｔの式で表される放出可能連結体であり、式中、Ｗは拡張ユニ
   ットであり、ｗは０又は１であり、Ａａはそれぞれ独立したアミノ酸を含むアミノ酸ユニ
   ットであり、ｒは０～１００の間の整数である。前記拡張ユニットＷは、自壊性又は非自
   壊性成分、ペプチドユニット、ヒドラゾン結合、ジスルフィド結合、エステル結合、オキ
   シム結合、アミド結合又はチオエーテル結合を含んでいてもよい。前記自壊性ユニットは
   、電子構造がパラアミノベンジルカルバモイル（ＰＡＢ）基と類似する芳香族化合物、２
   －アミノイミダゾール－５－メタノール誘導体、複素環ＰＡＢ類縁物質、β－グルクロニ
   ド、及びｏ－又はｐ－アミノベンジルアセタールを含み、好ましくは、前記自壊性連結体
   成分は下記のいずれか１つを含み；
   

   

   
   式中、（^＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞
   毒性分子及び／又は細胞接着分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ^１、Ｙ^１、Ｚ^２、及び
   Ｚ^３は独立してＮＨ、Ｏ又はＳである；Ｚ^１は独立してＨ、ＮＨ、Ｏ又はＳである；ｖは
   ０又は１である；Ｑ^１は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ
   、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ_１２、ＳＲ_１２、ＮＲ_１２Ｒ_１２’、Ｎ＝ＮＲ_１２、Ｎ＝Ｒ
   _１２、ＮＲ_１２Ｒ_１２’、ＮＯ_２、ＳＯＲ_１２Ｒ_１２’、ＳＯ_２Ｒ_１２、ＳＯ_３Ｒ_１２、
   ＯＳＯ_３Ｒ_１２、ＰＲ_１２Ｒ_１２’、ＰＯＲ_１２Ｒ_１２’、ＰＯ_２Ｒ_１２Ｒ_１２’、ＯＰ
   Ｏ（ＯＲ_１２）（ＯＲ_１２’）又はＯＣＨ_２ＰＯ（ＯＲ_１２）（ＯＲ_１２’）であり、式
   中、Ｒ_１２及びＲ_１２’の定義は前記の通りである；好ましくは、Ｒ_１２及びＲ_１２’は
   独立してＨ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル基；Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル基、アルキニル基、ヘテロア
   ルキル基；Ｃ_３～Ｃ_８アリール基、複素環、炭素環、環状アルキル基、複素環アルキル基
   、ヘテロアラルキル基、アルキルカルボニル基；又は薬用陽イオン塩から選択される；
   
   非自壊性連結体成分は、下記の構造のうちの一つであり；
   

   

   

   式中、（^＊）で標識された原子は、追加スペーサー若しくは放出可能連結体単位、細胞
   毒性分子及び／又は細胞接着分子（ＣＢＡ）との結合点である；Ｘ^１、Ｙ^１、Ｑ^１、Ｒ_{１
   ２}、及びＲ_１２’の定義は前記の通りである；ｒは０～１００である；ｐ及びｑは独立し
   て０、１、２、３、４、５、又は６である；
   
   スペーサー（Ｔ）は炭素数１～１０の直鎖、分岐又は環状アルキル、アルケニル、アル
   キニル、又はアリールであり、また、Ｔはポリエチレングリコール（－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－
   ）スペーサーでもよい；ｔは０又は１～１００である。Ｔは、自身のアミド結合が加水分
   解された後、環化反応を行うことができる。このようなアミドは、置換された又は置換さ
   れていない４－アミノ酪酸アミド、適切に置換されたビシクロ［２．２．１］及びビシク
   ロ［２．２．２］環系、及び２－アミノフェニルプロピオン酸アミドを含む。
   
   Ｑは細胞結合剤／分子（ＣＢＡ）、又は細胞結合剤と結合可能な官能基、又は細胞結合
   剤に結合した連結体と結合可能な官能基であり、前記官能基は、チオール、アミン、ヒド
   ラジン、アルコキシルアミノ、ジスルフィド置換基、マレイミド、ハロアセチル基、カル
   ボン酸、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、ケトン、エステル、アルデヒド、アル
   キニル、アルケニル、又は保護されたチオール若しくはジスルフィド基；ＳＡｃ、ＳＳＲ
   _１、又はＳＳＡｒであり、Ａｒは、芳香族基又はヘテロ芳香族基であり、Ｑは次の式のい
   ずれか１つとすることができる：
   

   

   

   式中、
   Ｄは、Ｈ、－ＮＯ_２、ＳＯ_３ ^－、ＣＮ、又はFであり; Ａａ、ｒ、ｐ、ｑ、ｍ、及びｎ
   は上記のとおりである；ｗ及びｗ’は独立して０又は１である。Ｒ_１’、Ｒ_２’、Ｒ_３’
   、及びＲ_４’は独立してＨ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、Ｃ_３Ｈ_７、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ
   Ｈである。
2. 下記の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）を有する、請求項１に記載の化合物、又は
   それらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結
   晶構造；又は光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー：
   

   

   
   式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｌ、及びＱは請求項1と
   同じ意味を表す。
3. 下記の式（Ｉｄ）を有する、請求項１に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容され
   る塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、
   ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはエナンチオマー：
   

   

   
   式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_１０、Ｌ、及びＱは請求項1と同じ意味を表す。
4. 以下の式（Ｉａ－１）、（Ｉａ－２）、（Ｉａ－３）、（Ｉａ－４）、（Ｉａ－５）、
   （Ｉａ－６）、（Ｉａ－７）、（Ｉａ－８）、（Ｉａ－９）、（Ｉａ－１０）、（Ｉａ－
   １１）、（Ｉａ－１２）、（Ｉａ－１３）、（Ｉａ－１４）、（Ｉａ－１５）、（Ｉａ－
   １６）、（Ｉａ－１７）、（Ｉａ－１８）、（Ｉａ－１９）、（Ｉａ－２０）、（Ｉａ－
   ２１）、（Ｉａ－２２）、（Ｉａ－２３）、（Ｉａ－２４）、（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２
   ）、（Ｉｂ－３）、（Ｉｂ－４）、（Ｉｂ－５）、（Ｉｂ－６）、（Ｉｂ－７）、（Ｉｃ
   －１）、（Ｉｃ－２）、（Ｉｃ－３）、（Ｉｃ－４）、（Ｉｃ－５）、及び（Ｉｃ－6）
   を有する、請求項１に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若し
   くは水和塩；又はこれらの化合物の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ化合物、ジア
   ステレオマー、若しくはエナンチオマー：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   式中、Ｒ_１０、Ｌ、及びＱは請求項1と同じ意味を表す。
5. 以下の式（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、（Ｉｄ－４）、（Ｉｄ－５）、
   （Ｉｄ－６）、（Ｉｄ－７）、（Ｉｄ－８）、（Ｉｄ－９）、（Ｉｄ－１０）、（Ｉｄ－
   １１）、（Ｉｄ－１２）、（Ｉｄ－１３）、（Ｉｄ－１４）、（Ｉｄ－１５）、（Ｉｄ－
   １６）、（Ｉｄ－１７）、（Ｉｄ－１８）、（Ｉｄ－１９）、（Ｉｄ－２０）、及び（Ｉ
   ｄ－２１）を有する、請求項１に記載の化合物：
   

   

   

   

   

   

   式中、
   Ｌ及びＱは請求項１と同じ意味を表し；
   Ｒ_１４はＨ、ＰＯ_３ ^２－、ＳＯ_３ ^－、Ｒ_１２、－ＣＯＲ_１２、－ＣＯＣＨ_３、－ＣＯＯ
   Ｒ_１２、－ＣＯＮＲ_１２Ｒ_１２’、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１２ＮＨ（Ａａ）_ｔ（アミノ酸又はペ
   プチドであり、Ａａはアミノ酸又はポリペプチドであり、ｔは０～１００である）；－Ｃ
   ＳＮＨＲ_１２（チオカルバメート）；－ＳＯＲ_１２（スルホキシド）；－ＳＯ_２Ｒ_１２（
   スルホン）；－ＳＯ_３ ^－、ＨＳＯ_３、ＨＳＯ_２、又はＨＳＯ_３ ^－、ＳＯ_３ ^２－、若しくは
   －ＨＳＯ_２ ^－の塩（亜硫酸塩）；Ｐ（Ｏ）（ＯＭ_１）（ＯＭ_２）、ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ
   Ｍ_１）（ＯＭ_２）、ＳＯ_３Ｍ_１；グリコシド（グルコシド、ガラクトシド、マンノシド、
   グルクロノシド、アロシド、フルクトシド等）、Ｍ_１及びＭ_２は独立して、Ｈ、Ｎａ、Ｋ
   、Ｃａ、Ｍｇ、ＮＨ_４、ＮＲ_１’Ｒ_２’Ｒ_３’であり；Ｒ_１’、Ｒ_２’、及びＲ_３’は独
   立して、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルである。
6. 下記式（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、
   （Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（Ｉ－９）、（Ｉ－１０）、（Ｉ－１１）、（Ｉ－１２）、（
   Ｉ－１３）、（Ｉ－１４）、（Ｉ－１５）、（Ｉ－１６）、（Ｉ－１７）、（Ｉ－１８）
   、（Ｉ－１９）、（Ｉ－２０）、（Ｉ－２１）、（Ｉ－２２）、（Ｉ－２３）、（Ｉ－２
   ４）、（Ｉ－２５）、（Ｉ－２６）、（Ｉ－２７）、（Ｉ－２８）、（Ｉ－２９）、（Ｉ
   －３０）、（Ｉ－３１）、（Ｉ－３２）、（Ｉ－３３）、（Ｉ－３４）、（Ｉ－３５）、
   （Ｉ－３６）、（Ｉ－３７）、（Ｉ－３８）、（Ｉ－３９）、（Ｉ－４０）、（Ｉ－４１
   ）、（Ｉ－４２）、（Ｉ－４３）、（Ｉ－４４）、（Ｉ－４５）、（Ｉ－４６）、（Ｉ－
   ４７）、（Ｉ－４８）、（Ｉ－４９）、（Ｉ－５０）、（Ｉ－５１）、（Ｉ－５２）、（
   Ｉ－５３）、（Ｉ－５４）、（Ｉ－５５）、（Ｉ－５６）、（Ｉ－５７）、（Ｉ－５８）
   、（Ｉ－６９）、（Ｉ－６０）、（Ｉ－６１）、（Ｉ－６２）、（Ｉ－６３）、（Ｉ－６
   ４）、（Ｉ－６５）、（Ｉ－６６）、（Ｉ－６７）、（Ｉ－６８）、（Ｉ－６９）、（Ｉ
   －７０）、（Ｉ－７１）、（Ｉ－７２）、（Ｉ－７３）、（Ｉ－７４）、（Ｉ－７５）、
   （Ｉ－７６）、（Ｉ－７７）、（Ｉ－７８）、（Ｉ－７９）、（Ｉ－８０）、（Ｉ－８１
   ）、（Ｉ－８２）、（Ｉ－８３）、（Ｉ－８４）、（Ｉ－８５）、（Ｉ－８６）、（Ｉ－
   ８７）、（Ｉ－８８）、（Ｉ－８９）、（Ｉ－９０）、（Ｉ－９１）、（Ｉ－９２）、（
   Ｉ－９３）、（Ｉ－９４）、（Ｉ－９５）、及び（Ｉ－９５）を有する 式（Ｉ）の化合
   物、又はそれらの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは水和塩；又はこれらの化合物
   の多形結晶構造；又は光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、若しくはエナンチ
   オマー：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   式中、
   Ａａ、ｒ、ｎ、ｐ、ｑ、及びＱは請求項１と同じ定義であり、ＰＥＧは式－（ＯＣＨ_２
   ＣＨ_２）ｒを有するポリエチレングリコールであり、好ましくは、ＱはＨ、Ｃ_１－Ｃ_８の
   アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、環状、ヘテロ環状、ハロアルキル、アル
   コキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ；ハロゲン；－ＮＯ２；－ＣＮ；－ＳＨ；－Ｓ
   ＳＣＨ_３；－ＳＳＡｃ；－ＳＳＡｒ；－ＳＳ－ピリジン；－ＳＳ－Ａｒ（－ＮＯ_２）；－
   Ｓ－細胞結合剤；又はＮＨＳエステル、ペンタフルオロフェニルエステルの官能基；アル
   キルオキシアミン；アルデヒド；ケトン；カルボン酸；ヒドラジン；アミン；又はチオラ
   クトン；又は拡張ユニット（Ｗｗ）若しくはスペーサーユニット（Ｔｔ）を介して細胞結
   合剤と連結されており、ここで、Ｗ、ｗ、Ｔ、及びｔは、請求項1と同じ定義である。
7. 以下に示すように、連続して、インドール単位を芳香族ニトロ化し、続いてニトロ基を
   アミンへ還元し、生成したアミン化合物を反応性又は反応可能なカルボキシル基を有する
   連結体と縮合させてアミド結合を形成することのより製造される、請求項１、２、３、４
   、５、又は６のいずれか１項に記載の化合物：
   

   

   
   式中、
   Ｒ_１０、Ｌ、及びＱは、式（Ｉ）と同じ定義であり；
   Ｌｖは、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）、ニトロフェノー
   ル、ペンタフルオロフェノールから選択される脱離基、又はペプチドカップリング若しく
   はミツノブ反応から生成された中間体である。
8. 連結体Ｌが、以下の基からなる群から選択される、請求項１記載の化合物；
   Ｒ_１２、ＯＲ_１２、ＯＲ_１２Ｏ、ＮＨＲ_１２、ＮＨＲ_１２ＮＨ、ＮＲ_１１Ｒ_１２、ＳＲ
   _１２Ｓ、ＯＲ_１２ＮＨ、ＯＲ_１２Ａｒ、ＮＨＲ_１２Ａｒ、ＮＲ_１１Ｒ_１２ＮＲ_１２’Ｒ_{１
   ２}’’、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ
   _２）_ｔ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（Ａａ）_ｒ（ＯＣＨ_２ＣＨ
   _２）_ｔ－、－（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－（ＯＣＨ_２
   ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｎ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ
   （Ａａ）_ｒ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＨ＝ＣＨ）（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（Ｏ
   ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＮＲ_１２’ＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’
   Ｒ_１２’’）_ｑ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（Ａａ）_ｔ（ＮＨＣ
   Ｏ）（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒ－、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（Ｏ
   ＣＯ）（Ａａ）_ｒ－（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１
   Ｒ_１２）_ｐ（ＯＣＮＲ_７）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ
   、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＯ）－（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２
   ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＮＲ_１１ＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’
   ’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－（ＯＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_{１
   ２}’Ｒ_１２’’）_ｑ－（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＯＣＮＲ_７）（
   Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（Ｃ
   Ｏ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）
   _ｐ－フェニル－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－フ
   リル－ＣＯ－（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－オキサ
   ゾリル－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チアゾ
   リル－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チエニル
   －ＣＯ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－イミダゾリル－ＣＯ－（
   ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－モルホリノ－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（
   ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－ピペラジノ－ＣＯ（Ａａ）_ｒ－
   （ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－Ｎ－メチルピペラジン－ＣＯ
   （Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（Ａａ）_ｒ－フェニ
   ル－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－（Ａａ）_ｒ－フリル－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－オキ
   サゾリル（Ａａ）_ｒ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チアゾリル－（Ａａ）_ｒ－、－（ＣＲ
   _１１Ｒ_１２）_ｐ－チエニル－（Ａａ）_ｔ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－イミダゾリル（Ａ
   ａ）_ｒ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－モルホリノ－（Ａａ）_ｒ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）
   _ｐ－ピペラジノ－（Ａａ）_ｒ－、－（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－Ｎ－メチルピペラジノ－（Ａ
   ａ）_ｒ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ
   _２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（Ａａ）_ｒ（ＯＣ
   Ｈ_２ＣＨ_２）_ｔ－、－Ｋ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ－
   （ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ
   _２ＣＨ_２）_ｒ－（Ａａ）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＲ_７＝Ｒ_８）（ＣＲ_１２’Ｒ
   _１２’’）_ｑ－（Ａａ）_ｒ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＮＲ_７Ｃ
   Ｏ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_{１
   ２}）_ｐ（Ａａ）_ｒ（ＮＲ_７ＣＯ）（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－
   Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＯＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２Ｃ
   Ｈ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＯＣＮＲ_７）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’
   ）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’
   Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＮＲ_１１ＣＯ）（Ａ
   ａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（
   ＯＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ、－Ｋ（ＣＲ_１１
   Ｒ_１２）_ｐ（ＯＣＮＲ_７）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｔ
   、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ（ＣＯ）（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ（ＯＣＨ_２
   ＣＨ_２）_ｔＱ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－フェニル－ＣＯ－（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ
   _１２’’）_ｑ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－フリル－ＣＯ（Ａａ）_ｒ－（ＣＲ_１２’Ｒ
   _１２’’）_ｑ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－オキサゾリル－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２
   ’Ｒ_１２’’）_ｑ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チアゾリル－ＣＯ（Ａａ）_ｒ－（ＣＲ
   _１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－チエニル－ＣＯ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２
   ’’）_ｑ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－イミダゾリル－ＣＯ－（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’
   ）_ｑ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－モルホリノ－ＣＯ（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_１２’
   ’）_ｑ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－ピペラジノ－ＣＯ－（Ａａ）_ｒ（ＣＲ_１２’Ｒ_{１
   ２}’’）_ｑ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－Ｎ－メチルピペラジン－ＣＯ（Ａａ）_ｒ－（
   ＣＲ_１２’Ｒ_１２’’）_ｑ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－（Ａａ）_ｒ－フェニル－、－Ｋ
   （ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｍ－（Ａａ）_ｒ－フリル－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－オキサゾリ
   ル（Ａａ）_ｒ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｍ－チアゾリル－（Ａａ）_ｒ－、－Ｋ（ＣＲ_{１
   １}Ｒ_１２）_ｐ－チエニル－（Ａａ）_ｒ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－イミダゾリル（Ａａ
   ）_ｒ
   
   
   －、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｍ－モルホリノ－（Ａａ）_ｒ、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｐ－
   ピペラジノ－（Ａａ）_ｔ－、－Ｋ（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｍＮ－メチルピペラジンピペラジノ
   －（Ａａ）_ｒ、
   式中、ＫはＡｒ又は複素環のＮＲ_１２、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｂ、Ｃ_３～Ｃ_１０であり；式中
   、Ａａ、ｒ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、Ｒ_７、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１２’、Ｒ_１２’’は請求項1
   で定義したとおりである。
9. 下記の式（ＩＩ－１）～（ＩＩ－９１）を有する、請求項１に記載の化合物：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   式中、
   Ａａ、Ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｑ、ｒ、Ｒ_１、及びＲ_２は、請求項１で定義された通りであり
   、ＣＢＡは細胞結合剤／分子である。
10. 請求項１、２、３、４、５、６、又は８のいずれか１項に記載の細胞結合剤（ＣＢＡ）
    は、抗体全長（ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体）；一本鎖抗体；二重特異性
    抗体、三重特異性抗体、抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２
    、Ｆｖ、Ｆａｂ発現ライブラリで得られるフラグメント、抗イディオタイプ（ａｎｔｉ－
    Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ’ｓ、及び如何なる癌細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原と免疫
    特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合フラグメント；インターフェロン（Ｉ
    、ＩＩ、ＩＩＩ型等）；ペプチド；ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＧＭ－Ｃ
    ＳＦ、又はＩＦＮ－γ等のリンホカイン；インスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出
    ホルモン）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、ステロイドホルモン（アンドロゲン
    及びエストロゲン等）、又はメラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）等のホルモン類；表皮
    成長因子（ＥＧＦ）、顆粒細胞マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、並び
    にＴＧＦ－α及びＴＧＦ－β等のトランスフォーム増殖因子（ＴＧＦ）等の成長因子及び
    コロニー刺激因子；インスリン及びインスリン様成長因子（ＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－ＩＩ
    ）、Ｇ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ並びにＧＭ－ＣＳＦ；ワクチン成長因子（ＶＧＦ）；線維芽
    細胞増殖因子（ＦＧＦｓ）；ボンベシン、ガストリン及びガストリン放出ペプチド等の小
    分子量タンパク質、ポリペプチド、ペプチド及びペプチドホルモン；血小板成長因子；イ
    ンターロイキン－２（ＩＬ－２）、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、白血病抑制因子
    、顆粒細胞マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）等のインターロイキン及び
    サイトカイン；葉酸等のビタミン；アポタンパク質及び糖タンパク質；トランスフェリン
    ；レクチン等の糖結合タンパク質又はリポタンパク質；細胞栄養素輸送分子（トランスフ
    ェリン等）；前立腺特異性膜抗原（ＰＳＭＡ）阻害剤及び小分子チロシンキナーゼ阻害剤
    （ＴＫＩ）等の小分子阻害剤；標的細胞と結合することができる共役されたタンパク質を
    含むペプチド、ペプチド類縁物質又はタンパク質；生理活性高分子、生理活性デンドリマ
    ー、ナノ粒子、リポソーム、又はウイルスカプシド等の形態の非ペプチド又はその他の細
    胞結合分子若しくは物質である。
11. 請求項１、２、３、４、５、６、又は９のいずれか１項に記載の連結体Ｌは、６－マレ
    イミドカプロイル（「ＭＣ」）、マレイミドプロパノイル（「ＭＰ」）、バリン－シトル
    リン（「ｖａｌ－ｃｉｔ」又は「ｖｃ」）、アラニン－フェニルアラニン（「ａｌａ－ｐ
    ｈｅ」又は「ａｆ」）、グリシン－グリシン、６個までの同一又は異なる天然アミノ酸（
    ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド）を含む
    天然ペプチド、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（「ＰＡＢ」）、Ｎ－スクシンイミ
    ジル ４－（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（「ＳＰＰ」）、Ｎ－スクシンイミジル
    ４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１カルボキシレート（「ＳＭＣＣ」）
    、Ｎ－スクシンイミジル（４－ヨード－アセチル）アミノベンゾエート（「ＳＩＡＢ」）
    、１又は１００までの繰り返し単位（「ＥＯ」又は「ＰＥＯ」）としてのエチレンオキシ
    （－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－）、又は以下に示す1以上の成分の1又は複数の連結体成分とするこ
    とができる：
    

    

    
    式中、
    Ｒ_１０は上記の式（Ｉ）において定義された通りであり；
    Ｒ_１５、Ｒ_１６、及びＲ_１７は、－Ｃ_１～Ｃ_８アルキル又はアルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ
    _７炭素環－、－Ｏ－（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）－、－ＮＨ－（Ｃ_１～Ｃ_８アルキル）－、－
    アリーレン－、－Ｃ_１～Ｃ_８アルキレン－アリーレン－、－アリーレン、－Ｃ_１～Ｃ_８ア
    ルキレン－、－Ｃ_１～Ｃ_８アルキレン－（Ｃ_１～Ｃ_８炭素環）－、－（Ｃ_３～Ｃ_７炭素環
    ）－Ｃ_１～Ｃ_８アルキレン－、－Ｃ_３～Ｃ_８複素環－、－Ｃ_１～Ｃ_８アルキレン－（Ｃ_３
    ～Ｃ_８複素環）－、－（Ｃ_３～Ｃ_８複素環）－Ｃ_１～Ｃ_９アルキレン－、－（ＣＨ_２ＣＨ
    _２Ｏ）_ｋ－、－（ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２Ｏ）_ｋ－、及び－（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｋ－ＣＨ_２
    －であり；ｋは１～５０の範囲の整数であり；Ｘ’’’、Ｙ’’’、及びＺ’’’は、独
    立して、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選択される。
12. ＩｇＧ抗体の一対のチオールへの架橋連結体を介してＩｇＧ抗体と共役する場合、請求
    項１、２、３、４、５、６、又は９のいずれか１項に記載の化合物は、軽鎖と重鎖との間
    の（ジスルフィド結合の還元を介して）一対のチオール、及び／又は２つの重鎖間の上方
    側のジスルフィド結合、及び／又は２つの重鎖間の下方側ジスルフィド結合で特異的に架
    橋連結体を介して結合すること、が好ましく、以下の（ＩＩＩ－３）、（ＩＩＩ－４）、
    （ＩＩＩ－５）、（ＩＩＩ－６）、（ＩＩＩ－７）、（ＩＩＩ－８）、（ＩＩＩ－９）、
    （ＩＩＩ－１０）、（ＩＩＩ－１１）、又は（ＩＩＩ－１２）の特異的結合構造のいずれ
    か１つを有する：
    

    

    

    

    

    式中、
    太字の構造体
    

    

    
    はＩｇＧ抗体、好ましくはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４抗体であり；
    

    

    
    は単結合又は二重結合のいずれかを表し；
    Ｌ_１及びＬ_２は、同一か又は異なり、独立して請求項１のＬと同じ定義であり；
    Ｘ_１及びＸ_２は、同一か又は異なり、ＮＨ、Ｎ（Ｒ_１）、Ｏ、Ｓ、ＣＨ_２、又はＡｒか
    ら独立して選択され、ここで、Ｒ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり、Ａｒは芳香族又はヘテ
    ロ芳香族環であり；
    Ｄｒｕｇ１及びＤｒｕｇ２は、同一か又は異なり、請求項１、２、３、４、５、又は６
    のいずれか１項に記載のアマニタ毒素の誘導体であり；更に、Ｄｒｕｇ１及びＤｒｕｇ２
    のいずれかが存在しなくてもよいが、同時に欠くことはなく；
    Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２のいずれか一方が、請求項１、２、３、４、５、又は６のい
    ずれか１項に記載のアマニタ毒素の誘導体である場合、Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２のいず
    れかの他方は、（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｒＯＲ_１０、（ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３））_ｐＯＲ_１０
    、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＯＲ_１０、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｐＯＲ_１０、Ｎ
    ［（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＯＲ_１０］［（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｒＯＲ_５］、（ＯＣＨ_２ＣＨ_２
    ）_ｐＣＯＯＲ_１０、ＣＨ_２ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_ｐＣＯＯＲ_１０から選択することが
    でき、ここで、ｐ、ｒ、Ｒ_１０は、請求項1と同じ記載であり；
    更に、Ｄｒｕｇ１が存在しない場合には、Ｄｒｕｇ２及びＬ_２の両方が存在しなくても
    よく、従って、Ｘ_２はＮＨ_２又はＯＨであり得る。
13. 請求項１、２、３、４、５、６、又は９のいずれか１項に記載の化合物の１つが架橋連
    結体を介してＩｇＧ抗体と共役されている場合、下記の（ＩＶ－１）、（ＩＶ－２）、（
    ＩＶ－３）、（ＩＶ－４）、（ＩＶ－５）、及び（ＩＶ－６）の連結構造のうちのいずれ
    かを有するものが好ましい、請求項１、２、３、４、５、６、又は９に記載の共役体化合
    物：
    

    

    
    式中、
    

    

    
    は、単結合又は二重結合のいずれかを表し；Ｄｒｕｇは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）
    、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）のアマニタ毒素の誘導体であり；
    

    

    
    は抗体上の部位を表し；Ｌ、Ｘ、ｎ、及びＲ_１２は、式（Ｉ）と同じ定義である。
14. 請求項１２又は１３に記載のチオール対は、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジチオエ
    リスリトール（ＤＴＥ）、Ｌ－グルタチオン（ＧＳＨ）、トリス（２－カルボキシエチル
    ）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、２－メルカプトエチルアミン（β－ＭＥＡ）、又は／及びβ
    －メルカプトエタノール（β－ＭＥ、２－ＭＥ2）から選択される１以上の還元剤によっ
    て還元されるのが好ましく、前記還元剤は、固体ポリマー又は固体粒子に担持又は共有結
    合されるのが好ましく、前記ポリマー又は粒子は、ポリエテン、ポリアクリレート、シリ
    カ、架橋シリカ（２－メルカプトエチル）シリカ、（アミノエチル）シリカ、（アミノプ
    ロピル）シリカ）、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレングリコール、ポリスチレ
    ン、ポリ（イソプロピルアクリレート）、デキストラン（セファデックス、架橋デキスト
    ラン）、イソプロピルアクリルアミドブチルメタクリレート共重合体、多糖ポリマー（ア
    ガロース、寒天、アガロペクチン、セファロース）から選択される。
15. 式（ＩＩＩ－１）、（ＩＩＩ－２）、（ＩＩＩ－３）、（ＩＩＩ－４）、（ＩＩＩ－５
    ）、（ＩＩＩ－６）、（ＩＩＩ－７）、（ＩＩＩ－８）、（ＩＩＩ－９）、（ＩＩＩ－１
    ０）、（ＩＩＩ－１１）、又は（ＩＩＩ－１２）のＤｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２のいずれか
    １つが請求項１、２、３、４、５、６、又は９のいずれか１項に記載のアマニタ毒素の誘
    導体であり、Ｄｒｕｇ１又はＤｒｕｇ２のいずれかの他方がタンパク質、抗体（モノクロ
    ーナル又はポリクローナル抗体、抗体二量体、抗体多量体、二重特異性又は三重特異性抗
    体、一本鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片）、発色団分子、チューブリシン誘導体、
    メイタンシノイド、タキサノイド（タキサン）、ＣＧ－１０６５類似体、ダウノルビシン
    又はドキソルビシン化合物、ベンゾジアゼピン二量体（例えば、ピロロベンゾジアゼピン
    （ＰＢＤ）の二量体、トマイマイシン、アントラマイシン、インドリノベンゾジアゼピン
    類、イミダゾベンゾチアジアゼピン類、又はオキサゾリジノベンゾジアゼピン類）、カリ
    ケアマイシン、ドラスタチン又はオーリスタチン誘導体（モノメチルオーリスタチンＥ、
    ＭＭＡＥ、ＭＭＡＦ、オーリスタチンＰＹＥ、オーリスタチンＴＰ、オーリスタチン２－
    ＡＱ、６－ＡＱ、ＥＢ（ＡＥＢ）及びＥＦＰ（ＡＥＦＰ））、デュオカルマイシン、ｓｉ
    ＲＮＡ、又は酵素から選択することができる、請求項１２に記載の共役体であって、これ
    らの機能性分子又は細胞傷害性薬物のいくつかの好ましい構造を以下に示す：
    

    

    

    

    

    

    式中、
    Ｒ_１０は請求項1に記載されており、及び
    

    

    
    は、請求項１１の連結体Ｌ１又は連結体Ｌ２のいずれかを連結する部位である。
16. 治療有効量の請求項１、２、３、４、５、６、９、１２、１３、１４、又は１５のいず
    れか１項に記載の化合物及び０．００２％～１％のポリソルベート（ポリソルベート２０
    、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、又はポリソルベート８０）又はラウリル硫
    酸ナトリウム、トリトンＸ－１００；及び／又は０．０１％～１０％の結合剤（二糖類：
    スクロース、ラクトース、トレハロース、若しくはマルトース；又は糖アルコール：キシ
    リトール、ソルビトール、若しくマルチトール、又はポリエチレングリコール）、及びｐ
    Ｈ４．５～９．５の範囲の特定のｐＨで０．０１％～１０％の医薬緩衝剤（クエン酸塩、
    酢酸コハク酸塩、リン酸塩、又はホウ酸塩から選択される）のうちの１又は複数の成分か
    ら選択される薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
17. 哺乳類における、異常な細胞増殖を阻害するために、あるいはがん又は良性若しくは悪
    性の腫瘍を含む増殖性障害；白血病及びリンパ性悪性疾患；ニューロン、グリア、星状細
    胞、視床下部、腺、マクロファガ、上皮、間質、胸腔内、血管新生及び免疫学的障害；炎
    症性；自己免疫障害；破壊的な障害；骨障害；感染症；ウイルス性疾患；線維性疾患；神
    経変性障害；膵炎又は腎疾患を治療するために使用される、請求項１、２、３、４、５、
    ６、９、１２、１３、１４、１５、又は１６のいずれか１項に記載の化合物。
18. 臨床的に既知の化学療法剤の相乗作用薬物、放射線療法、免疫療法剤、自己免疫疾患剤
    、抗感染剤、他の共役体の１以上を含み、癌、自己免疫疾患、又は感染性疾患の相乗的に
    有効な治療又は予防のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
19. 請求項１、２、３、４、５、６、９、１２、１３、１４、又は１５のいずれか１項に記
    載の細胞結合剤（ＣＢＡ）は、更に好ましくは、抗体、抗体断片、二量体、三量体、上皮
    増殖因子（ＥＧＦ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）阻害剤、メラノサイト刺激ホルモ
    ン（ＭＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、ポリクローナル抗体、ソマトスタチン、
    葉酸塩、マトリプターゼ阻害剤、エストロゲン、エストロゲン類似体、設計されたアンキ
    リンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ）、アンドロゲン、及びアンドロゲン類似体を
    含む。
20. 請求項１、２、３、４、５、６、９、１２、１３、１４、１５、又は１６のいずれか１
    項に記載の化合物は、更に好ましくは、腫瘍細胞；ウイルス感染細胞；微生物感染細胞；
    寄生虫感染細胞；自己免疫細胞；活性化細胞；骨髄系細胞；活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、若し
    くはメラノサイト；ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１
    ０、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１２ｗ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６
    、ＣＤｗ１７、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２
    ４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３１、ＣＤ３
    ２、ＣＤ３３、ＣＤ３４、ＣＤ３５、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４
    ０、ＣＤ４１、ＣＤ４２、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４６、ＣＤ４７、ＣＤ４
    ８、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５５、Ｃ
    Ｄ５６、ＣＤ５８、ＣＤ５９、ＣＤ６１、ＣＤ６２Ｅ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ６２Ｐ、ＣＤ６
    ３、ＣＤ６６、ＣＤ６８、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７
    ９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ８２、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ８７、Ｃ
    Ｄ８８、ＣＤ８９、ＣＤ９０、ＣＤ９１、ＣＤ９５、ＣＤ９６、ＣＤ９８、ＣＤ１００、
    ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ１０９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２０、ＣＤ１２
    ５、ＣＤ１２６、ＣＤ１２７、ＣＤ１３３、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１３７、ＣＤ
    １３８、ＣＤ１４１、ＣＤ１４２、ＣＤ１４３、ＣＤ１４４、ＣＤ１４７、ＣＤ１５１、
    ＣＤ１４７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、ＣＤ１５６、ＣＤ１５８、ＣＤ１６３、ＣＤ１６
    ６、ＣＤ１６８、ＣＤ１７４、ＣＤ１８０、ＣＤ１８４、ＣＤｗ１８６、ＣＤ１９４、Ｃ
    Ｄ１９５、ＣＤ２００、ＣＤ２００ａ、ＣＤ２００ｂ、ＣＤ２０９、ＣＤ２２１、ＣＤ２
    ２７、ＣＤ２３５ａ、ＣＤ２４０、ＣＤ２６２、ＣＤ２７１、ＣＤ２７４、ＣＤ２７６（
    Ｂ７－Ｈ３）、ＣＤ３０３、ＣＤ３０４、ＣＤ３０９、ＣＤ３２６、４－１ＢＢ、５ＡＣ
    、５Ｔ４（Ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ糖タンパク質、ＴＰＢＧ、５Ｔ４、Ｗｎｔ活性化阻害
    因子１又はＷＡＩＦ１）、腺癌抗原、ＡＧＳ－５、ＡＧＳ－２２Ｍ６、アクチビン受容体
    様キナーゼ１、ＡＦＰ、ＡＫＡＰ－４、ＡＬＫ、アルファインテグリン、アルファｖベー
    タ６、アミノペプチダーゼＮ、アミロイドベータ、アンドロゲン受容体、アンジオポエチ
    ン２、アンジオポエチン３、アネキシンＡ１、炭疽毒素防御抗原、抗トランスフェリン受
    容体、ＡＯＣ３（ＶＡＰ－１）、Ｂ７－Ｈ３、炭疽菌炭疽菌、ＢＡＦＦ（Ｂ細胞活性化因
    子）、ＢＣＭＡ、Ｂリンパ腫細胞、ｂｃｒ－ａｂｌ、ボンベシン、ＢＯＲＩＳ、Ｃ５、Ｃ
    ２４２抗原、ＣＡ１２５（炭水化物抗原１２５、ＭＵＣ１６）、ＣＡ－ＩＸ（又はＣＡＩ
    Ｘ、炭酸脱水酵素９）、ＣＡＬＬＡ、ＣａｎＡｇ、Ｃａｎｉｓ ｌｕｐｕｓ ｆａｍｉｌ
    ｉａｒｉｓ ＩＬ３１、炭酸脱水酵素ＩＸ、心筋ミオシン、ＣＣＬ１１（Ｃ－Ｃモチーフ
    ケモカイン１１）、ＣＣＲ４（Ｃ－Ｃケモカイン受容体タイプ４、ＣＤ１９４）、ＣＣＲ
    ５、ＣＤ３Ｅ（イプシロン）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、ＣＥＡＣＡＭ３、ＣＥＡＣＡＭ
    ５（カルシノ胚抗原）、ＣＦＤ（Ｆａｃｔｙｏｒ Ｄ）、Ｃｈ４Ｄ５、コレシストキニン
    ２（ＣＣＫ２Ｒ）、ＣＬＤＮ１８（Ｃｌａｕｄｉｎ－１８）、凝集因子Ａ、ｃＭｅｔ、Ｃ
    ＲＩＰＴＯ、ＦＣＳＦ１Ｒ（コロニー刺激因子１受容体、ＣＤ１１５）、ＣＳＦ２（コロ
    ニー刺激因子２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ））、ＣＳＰ４
    、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）、ＣＴＡＡ１６．８８腫瘍抗原
    、ＣＸＣＲ４（ＣＤ１８４）、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体タイプ４、環状ＡＤＰリボー
    ス加水分解酵素、サイクリンＢ１、ＣＹＰ１Ｂ１、サイトメガロウイルス、サイトメガロ
    ウイルス糖タンパク質Ｂ、ダビガトラン、ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）、ＤＰＰ４（
    ジペプチジルペプチダーゼ４）、ＤＲ５（デスレセプター５）、大腸菌志賀毒素１型、大
    腸菌志賀毒素２型、ＥＤ－Ｂ、ＥＧＦＬ７（ＥＧＦ様ドメイン含有タンパク質７）、ＥＧ
    ＦＲ、ＥＧＦＲＩＩ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、エンドグリン（ＣＤ１０５）、エンドセリンＢ
    受容体、エンドトキシン、ＥｐＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＥｐｈＡ２、エピシアルリ
    ン、ＥＲＢＢ２（表皮増殖因子受容体２）、ＥＲＢＢ３、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴ
    Ｓ融合遺伝子）、大腸菌、ＥＴＶ６－ＡＭＬ、ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質α）
    、ＦＣＧＲ１、α－フェトプロテイン、フィブリンＩＩ、β鎖、フィブロネクチン外部ド
    メイン－Ｂ、ＦＯＬＲ（葉酸受容体）、葉酸受容体α、葉酸加水分解酵素、ＲＳウイルス
    のＦｏｓ関連抗原１Ｆタンパク質、Ｆｉｚｚｌｅｄ受容体、フコシルＧＭ１、ＧＤ２ガン
    グリオシド、Ｇ－２８（細胞表面抗原糖脂質）、ＧＤ３イディオタイプ、ＧｌｏｂｏＨ、
    Ｇｌｙｐｉｃａｎ３、Ｎ－グリコリルノイラミン酸、ＧＭ３、ＧＭＣＳＦ受容体α鎖、成
    長分化因子８、ＧＰ１００、ＧＰＮＭＢ（膜貫通型糖タンパク質ＮＭＢ）、ＧＵＣＹ２Ｃ
    （グアニル酸シクラーゼ２Ｃ、グアニリルシクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）、腸内グアニル酸シ
    クラーゼ、グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体、熱安定性エンテロトキシン受容体（ｈＳＴ
    ＡＲ））、熱ショックタンパク質、ヘマグルチニン、Ｂ型肝炎表面抗原、Ｂ型肝炎ウイル
    ス、ＨＥＲ１（ヒト表皮成長因子受容体１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３（
    ＥＲＢＢ－３）、ＩｇＧ４、ＨＧＦ／ＳＦ（肝細胞増殖因子／散乱因子）、ＨＨＧＦＲ、
    ＨＩＶ－１、ヒストン複合体、ＨＬＡ－ＤＲ（ヒト白血球抗原）、ＨＬＡ－ＤＲ１０、Ｈ
    ＬＡ－ＤＲＢ、ＨＭＷＭＡＡ、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、ＨＮＧＦ、ヒト散乱因子受
    容体キナーゼ、ＨＰＶ Ｅ６／Ｅ７、Ｈｓｐ９０、ｈＴＥＲＴ、ＩＣＡＭ－１（細胞間接
    着分子１）、イディオタイプ、ＩＧＦ１Ｒ（ＩＧＦ－１、インスリン様増殖因子１受容体
    ）、ＩＧＨＥ、ＩＦＮ－γ、インフルエンザ赤血球凝集素、ＩｇＥ、ＩｇＥ Ｆｃ領域、
    ＩＧＨＥ、ＩＬ－１、ＩＬ－２受容体（インターロイキン２受容体）、ＩＬ－４、ＩＬ－
    ５、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ（インターロイキン６受容体）、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ
    －１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２０、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３
    、ＩＬ３１ＲＡ、ＩＬＧＦ２（インスリン様成長因子２）、インテグリン（α４、α_{ＩＩ
    ｂ}β_３、αｖβ３、α４β７、α５β１、α６β４、α７β７、αＩＩβ３、α５β５、
    αｖβ５）、インターフェロンガンマ誘導タンパク質、ＩＴＧＡ２、ＩＴＧＢ２、ＫＩＲ
    ２、カッパＩｇ、ＬＣＫ、Ｌｅ、レグマイン、ルイス－Ｙ抗原、ＬＡＦ－１（リンパ球機
    能関連抗原１、ＣＤ１１ａ）、ＬＨＲＨ、ＬＩＮＧＯ－１、リポテイコ酸、ＬＩＶ１Ａ、
    ＬＭＰ２、ＬＴＡ、ＭＡＤ－ＣＴ－１、ＭＡＤ－ＣＴ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－２
    、ＭＡＧＥ－３、ＭＡＧＥ Ａ１、ＭＡＧＥ Ａ３、ＭＡＧＥ４、ＭＡＲＴ１、ＭＣＰ－
    １、ＭＩＦ（マクロファージ遊走阻害因子又はグリコシル化阻害因子（ＧＩＦ））、ＭＳ
    ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミリーＡメンバー１）、ＭＳＬＮ（メソセリン）、
    ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面結合（ＭＵＣ１）又は多形上皮ムチン（ＰＥＭ））、ＭＵ
    Ｃ１－ＫＬＨ、ＭＵＣ１６（ＣＡ１２５）、ＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）、メラ
    ンＡ／ＭＡＲＴ１、ＭＬ－ＩＡＰ、ＭＰＧ、ＭＳ４Ａ１（膜貫通型４ドメインサブファミ
    リーＡ）、ＭＹＣＮ、ミエリン関連糖タンパク質、ミオスタチン、ＮＡ１７、ＮＡＲＰ－
    １、ＮＣＡ－９０（顆粒球抗原）、Ｎｅｃｔｉｎ－４（ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＮＧＦ、神
    経細胞アポトーシス制御プロテイナーゼ１、ＮＯＧＯ－Ａ、Ｎｏｔｃｈ受容体、Ｎｕｃｌ
    ｅｏｌｉｎ、Ｎｅｕ腫瘍遺伝子産物、ＮＹ－ＢＲ－１、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＯＸ－４０、
    ＯｘＬＤＬ（酸化低密度リポタンパク質）、ＯＹ－ＴＥＳ１、Ｐ２１、ｐ５３非突然変異
    体、Ｐ９７、Ｐａｇｅ４、ＰＡＰ、抗（Ｎ－グリコリルノイラミン酸）のパラトープ、Ｐ
    ＡＸ３、ＰＡＸ５、ＰＣＳＫ９、ＰＤＣＤ１（ＰＤ－１、プログラムされた細胞死タンパ
    ク質１、ＣＤ２７９）、ＰＤＧＦ－Ｒα（アルファ型血小板由来成長因子受容体）、ＰＤ
    ＧＦＲ－β、ＰＤＬ－１、ＰＬＡＣ１、ＰＬＡＰ様精巣アルカリホスファターゼ、血小板
    由来増殖因子受容体β、リン酸塩－ナトリウム共輸送体、ＰＭＥＬ－１７、ポリシアル酸
    、プロテイナーゼ３（ＰＲ１）、前立腺癌、ＰＳ（ホスファチジルセリン）、前立腺癌細
    胞、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、Ｐ
    ＳＣＡ、狂犬病ウイルス糖タンパク質、ＲＨＤ（Ｒｈポリペプチド１（ＲｈＰＩ）、ＣＤ
    ２４０）、Ｒｈｅｓｕｓ因子、ＲＡＮＫＬ、ＲｈｏＣ、Ｒａｓ変異体、ＲＧＳ５、ＲＯＢ
    Ｏ４、ＲＳウイルス、ＲＯＮ、ＲＯＲ１、肉腫転座ブレークポイント、ＳＡＲＴ３、スク
    レロスチン、ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）、セレクチンＰ、ＳＤＣ１
    （シンデカン１）、ｓＬｅ（ａ）、ソマトメジンＣ、ＳＩＰ（スフィンゴシン－１－リン
    酸）、ソマトスタチン、精子タンパク質１７、ＳＳＸ２、ＳＴＥＡＰ１（前立腺１の６回
    膜上皮抗原）、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴｎ、ＴＡＧ－７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）、サ
    バイビン、Ｔ細胞受容体、Ｔ細胞膜貫通タンパク質、ＴＥＭ１（腫瘍内皮マーカー１）、
    ＴＥＮＢ２、テネイシンＣ（ＴＮ－Ｃ）、ＴＧＦ－α、ＴＧＦ－β（トランスフォーミン
    グ成長因子ベータ）、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２（トランスフォーミング増殖因子－β
    ２）、Ｔｉｅ（ＣＤ２０２ｂ）、Ｔｉｅ２、ＴＩＭ－１（ＣＤＸ－０１４）、Ｔｎ、ＴＮ
    Ｆ、ＴＮＦ－α、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーフ
    ァミリーメンバー１０Ｂ）、ＴＮＦＲＳＦ－１３Ｂ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミ
    リーメンバー１３Ｂ）、ＴＰＢＧ（栄養膜糖タンパク質）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１（腫瘍壊死
    アポプロシス誘導リガンド受容体１）、ＴＲＡＩＬ２（デスレセプター５（ＤＲ５））、
    腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー２、ＭＵＣ１、ＴＷＥＡＫ受容体、ＴＹ
    ＲＰ１（糖タンパク質７５）の腫瘍特異的グリコシル化、ＴＲＰ－２、チロシナーゼ、Ｖ
    ＣＡＭ－１（ＣＤ－１０６）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－２（ＣＤ３０９）、
    ＶＥＧＦＲ－１、ＶＥＧＦＲ２、又はビメンチン、ＷＴ１、ＸＡＧＥ１、抗原を発現する
    細胞、あるいは任意のインスリン成長因子受容体又は任意の上皮成長因子受容体を発現す
    る細胞から選択される。
21. 癌、自己免疫疾患、感染症、又はウイルス性疾患の治療のために、インビトロ、インビ
    ボ、又はエクスビボで適用される。請求項１６又は１８に記載の医薬組成物。

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