JP2023017017A - 上皮間葉転換を予防または最小限にする方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減する、アルブミン組成物を含む組成物の提供。【解決手段】疾患または状態の治療のためにアルブミンの組成物を受ける必要のある対象において、該疾患または状態の治療に使用される組成物であって、該組成物が、上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減し、そして、アルブミンを含有し;EMT促進剤を含有せず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含有し;及び/または-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含有し、ここで、EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満であり、但し、EMT促進剤及び抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別個の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、組成物。【選択図】なし
Description
本発明は、上皮間葉転換(EMT)を予防または最小限にする方法、及び上皮間葉転換(EMT)を予防または最小限にする医薬の調製における対応する使用に関する。より詳細には、本発明は、アルブミン調合剤及び様々な医学的用途におけるそれらの使用に関する。アルブミン調合剤は、EMT促進剤を含まず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含み、または抗EMT剤を含み、EMT促進剤:抗EMT剤の比は、7:3~0:10である。抗EMT剤は、炭素が9~14個のアルキル鎖を含む脂肪酸、またはその塩もしくはそのモノグリセリドもしくはそのジグリセリドもしくはそのトリグリセリド、あるいはこれらの組み合わせである。EMT促進剤は、オクタン酸(C8脂肪酸)またはオクタン酸塩(C8脂肪酸の塩)である。
本発明は、様々な医学的状態の治療における抗EMT剤の方法及び使用にも関する。
アルブミン
ヒト血清アルブミン(HSA)は、ヒトの血漿中に最も豊富に存在するタンパク質である(濃度35~50g/L)。HSAは、血漿中において可溶性であり、タンパク質モノマーとして存在する(MW=66,500)。肝臓において産生され、多数の機能を実行し、その大部分は小分子の輸送を伴う。HSAは、疎水性カルボン酸に優先的に結合する。HSAに結合し、HSAにより輸送される分子には、遊離脂肪酸、甲状腺ホルモンなどのホルモン、非抱合型ビリルビン及び様々な薬物が含まれる。このように、HSAは、薬物に結合して半減期を延長することができ、その後の異化過程に遅延をもたらす。体循環中のHSAの比較的高い濃度のため、循環系内のコロイド(膠質)浸透圧を維持している。膠質浸透圧は、主に、HSAの大分子が血管壁から逃避できないことによって生じる。
ヒト血清アルブミン(HSA)は、ヒトの血漿中に最も豊富に存在するタンパク質である(濃度35~50g/L)。HSAは、血漿中において可溶性であり、タンパク質モノマーとして存在する(MW=66,500)。肝臓において産生され、多数の機能を実行し、その大部分は小分子の輸送を伴う。HSAは、疎水性カルボン酸に優先的に結合する。HSAに結合し、HSAにより輸送される分子には、遊離脂肪酸、甲状腺ホルモンなどのホルモン、非抱合型ビリルビン及び様々な薬物が含まれる。このように、HSAは、薬物に結合して半減期を延長することができ、その後の異化過程に遅延をもたらす。体循環中のHSAの比較的高い濃度のため、循環系内のコロイド(膠質)浸透圧を維持している。膠質浸透圧は、主に、HSAの大分子が血管壁から逃避できないことによって生じる。
アルブミンの熱処理
このように、HSAは、血液量減少症の治療に広く使用されている。血液量減少症は、血漿の損失によって生じる血液量の有意な減少をもたらす状態を指す。いくつかの原因が血液量減少症を引き起こすことがあり、これらには、外傷、熱傷及び外科手術が含まれる。従来のHSAは、血漿の低温エタノール分画によって調製され、Cohnプロセス(第二次世界大戦中に開発された)及びその変形である。しかし、精製されたHSAは、ウイルス病原体を含有することもあり、60℃で10時間にわたる熱処理または加熱低温殺菌の過程を必要とする。アルブミンは、変性し易く、熱処理(例えば、滅菌)の際に不溶性(非機能性)の凝集体を後形成し易い。したがって、熱処理によるHSAの変性を最小限にするため、市販のHSA製剤は、低温殺菌する前に、中鎖脂肪酸、オクタン酸及びN-アセチルトリプトファンを添加することによって調製される。オクタン酸ナトリウムはモノマーHSAを熱から保護し、一方、N-アセチルトリプトファンは酸化ストレスから保護することが示されている。M.Anraku et al.,Biochim.Biophys.ACTA 1702(1),9-17(2004)。中鎖及び長鎖脂肪酸を使用するアルブミンの安定化も、Shrake et al.Biopolymers 81(4),235-248(2006)、米国特許出願第2015/0165000号及び米国特許第7,351,800号に記載されている。注目すべきは、容易な利用可能性及び長鎖脂肪酸に対する大きな可溶性のため、オクタン酸ナトリウムが、市販のアルブミン調合剤の安定剤として現在使用されている主要な安定剤を構成していることである。更に、数十年にわたる使用の後、オクタン酸ナトリウム及びN-アセチルトリプトファン安定化HSAは、オクタン酸ナトリウム及びN-アセチルトリプトファンを代謝することができる健康な肝臓を有する対象に比較的安全に使用されるということが確立されている。
このように、HSAは、血液量減少症の治療に広く使用されている。血液量減少症は、血漿の損失によって生じる血液量の有意な減少をもたらす状態を指す。いくつかの原因が血液量減少症を引き起こすことがあり、これらには、外傷、熱傷及び外科手術が含まれる。従来のHSAは、血漿の低温エタノール分画によって調製され、Cohnプロセス(第二次世界大戦中に開発された)及びその変形である。しかし、精製されたHSAは、ウイルス病原体を含有することもあり、60℃で10時間にわたる熱処理または加熱低温殺菌の過程を必要とする。アルブミンは、変性し易く、熱処理(例えば、滅菌)の際に不溶性(非機能性)の凝集体を後形成し易い。したがって、熱処理によるHSAの変性を最小限にするため、市販のHSA製剤は、低温殺菌する前に、中鎖脂肪酸、オクタン酸及びN-アセチルトリプトファンを添加することによって調製される。オクタン酸ナトリウムはモノマーHSAを熱から保護し、一方、N-アセチルトリプトファンは酸化ストレスから保護することが示されている。M.Anraku et al.,Biochim.Biophys.ACTA 1702(1),9-17(2004)。中鎖及び長鎖脂肪酸を使用するアルブミンの安定化も、Shrake et al.Biopolymers 81(4),235-248(2006)、米国特許出願第2015/0165000号及び米国特許第7,351,800号に記載されている。注目すべきは、容易な利用可能性及び長鎖脂肪酸に対する大きな可溶性のため、オクタン酸ナトリウムが、市販のアルブミン調合剤の安定剤として現在使用されている主要な安定剤を構成していることである。更に、数十年にわたる使用の後、オクタン酸ナトリウム及びN-アセチルトリプトファン安定化HSAは、オクタン酸ナトリウム及びN-アセチルトリプトファンを代謝することができる健康な肝臓を有する対象に比較的安全に使用されるということが確立されている。
アルブミン調合剤の治療用途
アルブミンを含有する調合剤は、多くの場合、ヒト及び動物に治療的に提供されている。例えば、アルブミンを含有する調合剤は、以下の適応症:ショックを伴う、または伴わない血液量減少;アルブミンの不十分な産生(栄養失調、熱傷、重傷、先天性無アルブミン血症、肝疾患、感染、悪性腫瘍、もしくは内分泌障害に起因する)、過剰な異化作用(熱傷、重傷、膵炎、甲状腺中毒症、天疱瘡、もしくはネフローゼに起因する)、身体からのアルブミンの損失(出血、過剰腎排泄、熱傷滲出液、滲出性腸疾患、もしくは剥脱性皮膚炎に起因する)及び/または身体内のアルブミンの再分布(大手術、腹水を伴う硬変、もしくは様々な炎症状態)からもたらされうる低アルブミン血症;心肺バイパス術の前または最中;ならびに熱傷または硬変の治療のうちの1つ以上のためにヒトに一般的に投与される。
アルブミンを含有する調合剤は、多くの場合、ヒト及び動物に治療的に提供されている。例えば、アルブミンを含有する調合剤は、以下の適応症:ショックを伴う、または伴わない血液量減少;アルブミンの不十分な産生(栄養失調、熱傷、重傷、先天性無アルブミン血症、肝疾患、感染、悪性腫瘍、もしくは内分泌障害に起因する)、過剰な異化作用(熱傷、重傷、膵炎、甲状腺中毒症、天疱瘡、もしくはネフローゼに起因する)、身体からのアルブミンの損失(出血、過剰腎排泄、熱傷滲出液、滲出性腸疾患、もしくは剥脱性皮膚炎に起因する)及び/または身体内のアルブミンの再分布(大手術、腹水を伴う硬変、もしくは様々な炎症状態)からもたらされうる低アルブミン血症;心肺バイパス術の前または最中;ならびに熱傷または硬変の治療のうちの1つ以上のためにヒトに一般的に投与される。
治療用途のためにアルブミンを(典型的には、5または25%の濃度で)含有する多数の異なる調合剤が市販されており、または市販されてきており、例えば以下が含まれる。
●Albuminar(登録商標)-25(Centeon/Aventis Behring)は、Cohnプロセスに従って低温制御分画によって大きな成人静脈血漿プールから得た、25%のアルブミンの滅菌水溶液を含有する。これは、0.02MのN-アセチルトリプトファンナトリウム及び0.02Mのカプリル酸ナトリウムで安定化され、60℃で10時間低温殺菌されている。
●Buminate(登録商標)(Baxter Laboratories)は、Cohn冷エタノール分画プロセスを使用してヒト静脈血漿から調製され、重炭酸ナトリウム及び/または水酸化ナトリウムで生理学的pHに調整され、N-アセチルトリプトファン(0.016M)及びカプリル酸ナトリウム(0.016M)で安定化されている、アルブミンの滅菌水溶液である。Buminate(登録商標)5%は、5%(重量/体積)のアルブミンを含有し、N-アセチルトリプトファン(0.004M)及びカプリル酸ナトリウム(0.004M)で安定化されている。Buminate(登録商標)25%は、25%(重量/体積)のアルブミンを含有し、N-アセチルトリプトファン(0.02M)及びカプリル酸ナトリウム(0.02M)で安定化されている。ナトリウムイオン含有量は、145±15mEq/Lである。この溶液は、防腐剤を含有せず、新鮮な全血または血漿において見出される凝固因子を含有しない。
●Plasbumin(登録商標)-25(Grifols)は、水性希釈剤中25%(重量/体積)のアルブミンの滅菌溶液である。この調合剤は、0.02Mのカプリル酸ナトリウム及び0.02MのN-アセチルトリプトファンで安定化され、炭酸ナトリウムで緩衝されている。この製品のアルミニウム含有量は、200μg/L以下である。この製品の推定ナトリウムイオン含有量は、145mEq/Lである。
●Albutein(登録商標)25%(Grifols)は、25%(重量/体積)のヒトアルブミンを含有する滅菌水溶液であり、静脈血から得たヒトプール血漿から冷アルコール分画法により得られる。この製品は、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモルのカプリル酸ナトリウム及び0.08ミリモルのN-アセチルトリプトファンナトリウムにより安定化されている。アルブミン1グラムあたり0.08ミリモルのカプリル酸ナトリウムは、25%アルブミンの溶液中0.02Mのカプリル酸ナトリウムに相当する。Albutein(登録商標)25%溶液は、1リットルあたり130~160ミリ当量のナトリウムイオンを含有し、6.9±0.5のpHを有する。この製品は防腐剤を含有しない。
●Albumarc(登録商標)(American Red Cross)は、Cohn冷エタノール分画プロセスを使用してヒト静脈血漿から調製され、重炭酸ナトリウム及び/または水酸化ナトリウムで生理学的pHに調整され、カプリル酸ナトリウム及びN-アセチルトリプトファンナトリウムで安定化されている、5%または25%(重量/体積)のアルブミンの滅菌水溶液である。
●Recombumin Prime(登録商標)(Albumedix/Novozymes)は、ICH Q7基準に準じて製造された組み換えヒトアルブミン(rAlbumin)である。Recombumin(登録商標)の供給源は、組み換えSaccharomyces cerevisiae(パン酵母)発酵であり、動物またはヒト由来の材料を使用することなく製造されている。Recombumin Prime(登録商標)は、20%(w/v)のタンパク質溶液を含有する50mlのタイプIIガラスバイアルで販売されている。これは、32mMのカプリル酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム及び15mg/LのPolysorbate 80で安定化されている。
●Recombumin 20% Alpha(登録商標)(Albumedix/Novozymes)は、ICH Q7基準に準じて製造された組み換えヒトアルブミン(rAlbumin)である。Recombuminの供給源は、組み換えSaccharomyces cerevisiae(パン酵母)発酵であり、動物またはヒト由来の材料を使用することなく製造されている。Recombumin Alpha(登録商標)は、20%(w/v)のタンパク質溶液を含有する50mlのタイプIIガラスバイアルで販売されている。これは、16mMのカプリル酸ナトリウム及び145mMの塩化ナトリウムで安定化されている。
●Recombumin 10% Alpha(登録商標)(Albumedix/Novozymes)は、ICH Q7基準に準じて製造された組み換えヒトアルブミン(rAlbumin)である。Recombumin(登録商標)の供給源は、組み換えSaccharomyces cerevisiae(パン酵母)発酵であり、動物またはヒト由来の材料を使用することなく製造されている。Recombumin Alpha(登録商標)は、10%(w/v)のタンパク質溶液を含有する50mlのタイプIIガラスバイアルで販売されている。これは、8mMのカプリル酸ナトリウム及び145mMの塩化ナトリウムで安定化されている。
●Albagen(登録商標)5%(New Century Pharmaceuticals)は、Pichia pastorisを用いて製造された組み換えヒトアルブミン(rAlbumin)である。N末端に単一の欠失(Asp)を有するプロトタイプヒト血清アルブミン配列から誘導されている。これは、ニッケル及び銅への高親和性部位が低減されているヒト血清アルブミンの生物学的特性を全て有している。4mMのカプリル酸ナトリウム及び4mMのN-アセチルトリプトファンを含有する、PBS中の滅菌5%溶液である。
●Kedbumin(登録商標)(Kedrion Biopharma)は、25%のアルブミンを含有する単回用量静脈内投与用の滅菌水溶液であり、ヒトプール血漿から冷エタノール分画により調製される。この製品は、アルブミン1グラムあたり0.08mmolのカプリル酸ナトリウム及び0.08mmolのN-アセチルトリプトファンナトリウムの添加により安定化されている。アルブミン1グラムあたり0.08mmolのカプリル酸ナトリウムは、25%アルブミンの溶液中0.02Mのカプリル酸ナトリウムに相当する。加えて、材料は1リットル毎に130~160mEqのナトリウムイオン及び≦200μgのアルミニウムを含有する。この製品は防腐剤を含有しない。
●Albuminar(登録商標)-25(Centeon/Aventis Behring)は、Cohnプロセスに従って低温制御分画によって大きな成人静脈血漿プールから得た、25%のアルブミンの滅菌水溶液を含有する。これは、0.02MのN-アセチルトリプトファンナトリウム及び0.02Mのカプリル酸ナトリウムで安定化され、60℃で10時間低温殺菌されている。
●Buminate(登録商標)(Baxter Laboratories)は、Cohn冷エタノール分画プロセスを使用してヒト静脈血漿から調製され、重炭酸ナトリウム及び/または水酸化ナトリウムで生理学的pHに調整され、N-アセチルトリプトファン(0.016M)及びカプリル酸ナトリウム(0.016M)で安定化されている、アルブミンの滅菌水溶液である。Buminate(登録商標)5%は、5%(重量/体積)のアルブミンを含有し、N-アセチルトリプトファン(0.004M)及びカプリル酸ナトリウム(0.004M)で安定化されている。Buminate(登録商標)25%は、25%(重量/体積)のアルブミンを含有し、N-アセチルトリプトファン(0.02M)及びカプリル酸ナトリウム(0.02M)で安定化されている。ナトリウムイオン含有量は、145±15mEq/Lである。この溶液は、防腐剤を含有せず、新鮮な全血または血漿において見出される凝固因子を含有しない。
●Plasbumin(登録商標)-25(Grifols)は、水性希釈剤中25%(重量/体積)のアルブミンの滅菌溶液である。この調合剤は、0.02Mのカプリル酸ナトリウム及び0.02MのN-アセチルトリプトファンで安定化され、炭酸ナトリウムで緩衝されている。この製品のアルミニウム含有量は、200μg/L以下である。この製品の推定ナトリウムイオン含有量は、145mEq/Lである。
●Albutein(登録商標)25%(Grifols)は、25%(重量/体積)のヒトアルブミンを含有する滅菌水溶液であり、静脈血から得たヒトプール血漿から冷アルコール分画法により得られる。この製品は、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモルのカプリル酸ナトリウム及び0.08ミリモルのN-アセチルトリプトファンナトリウムにより安定化されている。アルブミン1グラムあたり0.08ミリモルのカプリル酸ナトリウムは、25%アルブミンの溶液中0.02Mのカプリル酸ナトリウムに相当する。Albutein(登録商標)25%溶液は、1リットルあたり130~160ミリ当量のナトリウムイオンを含有し、6.9±0.5のpHを有する。この製品は防腐剤を含有しない。
●Albumarc(登録商標)(American Red Cross)は、Cohn冷エタノール分画プロセスを使用してヒト静脈血漿から調製され、重炭酸ナトリウム及び/または水酸化ナトリウムで生理学的pHに調整され、カプリル酸ナトリウム及びN-アセチルトリプトファンナトリウムで安定化されている、5%または25%(重量/体積)のアルブミンの滅菌水溶液である。
●Recombumin Prime(登録商標)(Albumedix/Novozymes)は、ICH Q7基準に準じて製造された組み換えヒトアルブミン(rAlbumin)である。Recombumin(登録商標)の供給源は、組み換えSaccharomyces cerevisiae(パン酵母)発酵であり、動物またはヒト由来の材料を使用することなく製造されている。Recombumin Prime(登録商標)は、20%(w/v)のタンパク質溶液を含有する50mlのタイプIIガラスバイアルで販売されている。これは、32mMのカプリル酸ナトリウム、145mMの塩化ナトリウム及び15mg/LのPolysorbate 80で安定化されている。
●Recombumin 20% Alpha(登録商標)(Albumedix/Novozymes)は、ICH Q7基準に準じて製造された組み換えヒトアルブミン(rAlbumin)である。Recombuminの供給源は、組み換えSaccharomyces cerevisiae(パン酵母)発酵であり、動物またはヒト由来の材料を使用することなく製造されている。Recombumin Alpha(登録商標)は、20%(w/v)のタンパク質溶液を含有する50mlのタイプIIガラスバイアルで販売されている。これは、16mMのカプリル酸ナトリウム及び145mMの塩化ナトリウムで安定化されている。
●Recombumin 10% Alpha(登録商標)(Albumedix/Novozymes)は、ICH Q7基準に準じて製造された組み換えヒトアルブミン(rAlbumin)である。Recombumin(登録商標)の供給源は、組み換えSaccharomyces cerevisiae(パン酵母)発酵であり、動物またはヒト由来の材料を使用することなく製造されている。Recombumin Alpha(登録商標)は、10%(w/v)のタンパク質溶液を含有する50mlのタイプIIガラスバイアルで販売されている。これは、8mMのカプリル酸ナトリウム及び145mMの塩化ナトリウムで安定化されている。
●Albagen(登録商標)5%(New Century Pharmaceuticals)は、Pichia pastorisを用いて製造された組み換えヒトアルブミン(rAlbumin)である。N末端に単一の欠失(Asp)を有するプロトタイプヒト血清アルブミン配列から誘導されている。これは、ニッケル及び銅への高親和性部位が低減されているヒト血清アルブミンの生物学的特性を全て有している。4mMのカプリル酸ナトリウム及び4mMのN-アセチルトリプトファンを含有する、PBS中の滅菌5%溶液である。
●Kedbumin(登録商標)(Kedrion Biopharma)は、25%のアルブミンを含有する単回用量静脈内投与用の滅菌水溶液であり、ヒトプール血漿から冷エタノール分画により調製される。この製品は、アルブミン1グラムあたり0.08mmolのカプリル酸ナトリウム及び0.08mmolのN-アセチルトリプトファンナトリウムの添加により安定化されている。アルブミン1グラムあたり0.08mmolのカプリル酸ナトリウムは、25%アルブミンの溶液中0.02Mのカプリル酸ナトリウムに相当する。加えて、材料は1リットル毎に130~160mEqのナトリウムイオン及び≦200μgのアルミニウムを含有する。この製品は防腐剤を含有しない。
このように、市販のヒトアルブミン調合剤は、典型的にはオクタン/カプリル酸(またはオクタン/カプリル酸ナトリウム)を使用して安定化されている。
薬物の送達ビヒクルとしてのアルブミン
HSAは、親油性抗がん薬のための潜在的な送達ビヒクルとして考慮されてきた。例えば、Abraxane(商標)(ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル)は、米国において転移性乳癌(2005年)、非小細胞肺癌(2012年)及び転移性膵癌(2013年)について承認されている。この場合、親油性パクリタキセルは、0.9%塩化ナトリウムにより再構成される注射用懸濁剤に使用するため、アルブミン結合ナノ粒子(平均サイズ:130nM)として処方され、HSAは、以前は、オクタン酸ナトリウム(カプリル酸ナトリウム)及びN-アセチルトリプトファン(ナトリウムN-アセチルトリプトファネート)で治療されていた。他の難水溶性がん薬の送達ビヒクルとしてのHSAの潜在的な使用が、文献において考証されている。例えば、Q.Li et al.,Int.J.Nanomedicine 6,397-405(2011)は、葉酸抱合型HSA-10-ヒドロキシカプトテシン装填ナノ粒子が持続放出の挙動を実証し、癌細胞により取り込まれる薬物の効果的な送達系であることを実証したと報告している。同じ学術誌のより最近の版は、10-ヒドロキシカプトテシン装填グリチルリチン酸抱合型アルブミンナノ粒子が、肝細胞癌標的療法に有望なビヒクルであることを実施した。Y.Zu et al.,Int.J.Nanomedicine 8,1207-1222(2013)。アルブミンナノ粒子は、例えば、S.Abbasi et al.(J.Drug Delivery 2012:Article ID 686108,8 pages)によりがん薬のドキソルビシンの送達ビヒクルとしても研究されており、ポリエチレンイミンのコーティングの添加によりHSAナノ粒子を改質してカチオン性アルブミンナノ粒子とすると、MCF-7乳癌細胞に対するドキソルビシンの治療指数を改善したことを報告している。ナノ粒子の正味正電荷が癌細胞への貫入を(HSAと比較して)改善し、それによって長期間にわたって癌細胞に対するより強力な細胞傷害性効果を生じたことが観察された。
HSAは、親油性抗がん薬のための潜在的な送達ビヒクルとして考慮されてきた。例えば、Abraxane(商標)(ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル)は、米国において転移性乳癌(2005年)、非小細胞肺癌(2012年)及び転移性膵癌(2013年)について承認されている。この場合、親油性パクリタキセルは、0.9%塩化ナトリウムにより再構成される注射用懸濁剤に使用するため、アルブミン結合ナノ粒子(平均サイズ:130nM)として処方され、HSAは、以前は、オクタン酸ナトリウム(カプリル酸ナトリウム)及びN-アセチルトリプトファン(ナトリウムN-アセチルトリプトファネート)で治療されていた。他の難水溶性がん薬の送達ビヒクルとしてのHSAの潜在的な使用が、文献において考証されている。例えば、Q.Li et al.,Int.J.Nanomedicine 6,397-405(2011)は、葉酸抱合型HSA-10-ヒドロキシカプトテシン装填ナノ粒子が持続放出の挙動を実証し、癌細胞により取り込まれる薬物の効果的な送達系であることを実証したと報告している。同じ学術誌のより最近の版は、10-ヒドロキシカプトテシン装填グリチルリチン酸抱合型アルブミンナノ粒子が、肝細胞癌標的療法に有望なビヒクルであることを実施した。Y.Zu et al.,Int.J.Nanomedicine 8,1207-1222(2013)。アルブミンナノ粒子は、例えば、S.Abbasi et al.(J.Drug Delivery 2012:Article ID 686108,8 pages)によりがん薬のドキソルビシンの送達ビヒクルとしても研究されており、ポリエチレンイミンのコーティングの添加によりHSAナノ粒子を改質してカチオン性アルブミンナノ粒子とすると、MCF-7乳癌細胞に対するドキソルビシンの治療指数を改善したことを報告している。ナノ粒子の正味正電荷が癌細胞への貫入を(HSAと比較して)改善し、それによって長期間にわたって癌細胞に対するより強力な細胞傷害性効果を生じたことが観察された。
安定した安全なアルブミン調合剤への継続的な必要性が存在する。
本記載は、多数の文書を参照しているが、その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の項目に関する。
項目1:アルブミンを含む組成物により疾患または状態を治療し、同時に上皮間葉転換(EMT)を予防または最小限にする方法であって、有効量の前記組成物を、必要性のある対象に投与することを含み、前記組成物がオクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含有せず、または低減量のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含有し、前記低減量が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満である、前記方法。
項目2:前記低減量のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩がアルブミン1グラムあたり0.05ミリモル未満である、項目1に記載の方法。
項目3:前記低減量のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩がアルブミン1グラムあたり0.005ミリモル未満である、項目1に記載の方法。
項目4:前記低減量のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩がアルブミン1グラムあたり0.0005ミリモル未満である、項目1に記載の方法。
項目5:前記組成物がオクタン酸またはオクタン酸塩を実質的に含まない、項目1に記載の方法。
項目6:前記組成物がオクタン酸またはオクタン酸塩を含まない、項目1に記載の方法。
項目7:前記組成物が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル以下の量の脂肪酸及び/またはその塩を含有し、前記量の脂肪酸及び/またはその塩の少なくとも30%が、C9~C14脂肪酸及び/またはその塩である、項目1に記載の方法。
項目8:前記脂肪酸及び/またはその塩の少なくとも50%がC9~C14脂肪酸及び/またはその塩である、項目7に記載の方法。
項目9:前記脂肪酸及び/またはその塩の少なくとも70%がC9~C14脂肪酸及び/またはその塩である、項目7に記載の方法。
項目10:前記脂肪酸及び/またはその塩の少なくとも90%がC9~C14脂肪酸及び/またはその塩である、項目7に記載の方法。
項目11:前記脂肪酸及び/またはその塩の少なくとも95%がC9~C14脂肪酸及び/またはその塩である、項目7に記載の方法。
項目12:前記脂肪酸及び/またはその塩の100%がC9~C14脂肪酸及び/またはその塩である、項目7に記載の方法。
項目13:前記組成物が、約1%~約40%(w/v)のアルブミンを含む水性アルブミン調合剤である、項目1~12のいずれか1項に記載の方法。
項目14:前記組成物が、約5%~約25%(w/v)のアルブミンを含む水性アルブミン調合剤である、項目13に記載の方法。
項目15:前記組成物が、約20%~約25%(w/v)のアルブミンを含む水性アルブミン調合剤である、項目13に記載の方法。
項目16:前記C9~C14脂肪酸及び/またはその塩が、C9~C12脂肪酸及び/またはその塩である、項目7~12のいずれか1項に記載の方法。
項目17:前記C9~C12脂肪酸及び/またはその塩がデカン酸またはデカン酸の塩である、項目16に記載の方法。
項目18:前記塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅の塩である、項目7~12及び16または17のいずれか1項に記載の方法。
項目19:前記塩がナトリウムまたはカリウムの塩である、項目18に記載の方法。
項目20:前記塩がナトリウムの塩である、項目18に記載の方法。
項目21:前記アルブミンがヒト血清アルブミン(HSA)である、項目1~20のいずれか1項に記載の方法。
項目22:前記組成物が液体形態であり、1つ以上の薬学的に許容される浸透圧調節剤を更に含む、項目1~21のいずれか1項に記載の方法。
項目23:前記1つ以上の浸透圧調節剤が、ナトリウム塩、カリウム塩、またはその両方を含む、項目22に記載の方法。
項目24:前記組成物が液体形態であり、少なくとも1つの薬学的に許容される抗酸化剤または安定剤を更に含む、項目1~23のいずれか1項に記載の方法。
項目25:前記少なくとも1つの薬学的に許容される抗酸化剤または安定剤が、抗酸化アミノ酸またはその誘導体である、項目24に記載の方法。
項目26:前記少なくとも1つの薬学的に許容される抗酸化剤または安定剤が、N-アシルメチオニンまたはN-アセチルトリプトファネートである、項目24に記載の方法。
項目27:前記組成物がナノ粒子の形態である、項目1~21のいずれか1項に記載の方法。
項目28:前記組成物が薬学的活性剤を更に含む、項目1~27のいずれか1項に記載の方法。
項目29:前記組成物が薬学的活性剤を更に含み、前記薬学的活性薬剤が前記ナノ粒子内にカプセル化されている、項目27に記載の方法。
項目30:前記薬学的活性剤が抗癌薬である、項目28または29に記載の方法。
項目31:前記抗がん薬が、タキサン、カンプトテシン、イリノテカン、ゲムシタビン、シトキサン、またはドキソルビシンである、項目30に記載の方法。
項目32:前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目31に記載の方法。
項目33:前記疾患または状態が、出血、血液量減少性ショック、熱傷、急性肝不全、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、ネフローゼ、またはがんである、項目1~30のいずれか1項に記載の方法。
項目34:前記疾患または状態が、がんである、項目30~32のいずれか1項に記載の方法。
項目35:疾患または状態を治療し、同時に上皮間葉転換(EMT)を予防または最小限にするためのアルブミンを含む組成物の使用であって、前記組成物がオクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含有せず、または低減量のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含有し、前記低減量が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満である、前記使用。
項目36:前記組成物が、ある量の脂肪酸及び/またはその塩を含有し、前記量がアルブミン1グラムあたり0.08ミリモル以下であり、前記量の脂肪酸及び/またはその塩の少なくとも30%がC9~C14脂肪酸及び/またはその塩である、項目35に記載の使用。
項目37:疾患または状態を治療し、同時に上皮間葉転換(EMT)を予防または最小限にする薬剤の製造のためのアルブミンを含む組成物の使用であって、前記組成物がオクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含有せず、または低減量のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含有し、前記低減量が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満である、前記使用。
項目38:前記組成物が、ある量の脂肪酸及び/またはその塩を含有し、前記量の脂肪酸及び/またはその塩の少なくとも30%がC9~C14脂肪酸及び/またはその塩である、項目37に記載の使用。
項目39:疾患または状態を治療し、同時に上皮間葉転換(EMT)を予防または最小限にするために使用されるアルブミンを含む組成物であって、前記組成物がオクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含有せず、または低減量のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含有し、前記低減量が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満である、前記組成物。
項目40:アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル以下の量の脂肪酸及び/またはその塩を含有し、前記量の脂肪酸及び/またはその塩の少なくとも30%がC9~C14脂肪酸及び/またはその塩である、項目39に記載の組成物。
項目41:アルブミンと、
●アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満の量のオクタン酸及び/またはその塩、及び/または
●ある量の脂肪酸及び/またはその塩とを含む組成物であって、前記量の脂肪酸及び/またはその塩の少なくとも30%がC9~C14脂肪酸及び/またはその塩である、前記組成物。
●アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満の量のオクタン酸及び/またはその塩、及び/または
●ある量の脂肪酸及び/またはその塩とを含む組成物であって、前記量の脂肪酸及び/またはその塩の少なくとも30%がC9~C14脂肪酸及び/またはその塩である、前記組成物。
項目42:前記量のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩がアルブミン1グラムあたり0.05ミリモル未満である、項目41に記載の組成物。
項目43:前記量のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩がアルブミン1グラムあたり0.005ミリモル未満である、項目42に記載の組成物。
項目44:前記量のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩がアルブミン1グラムあたり0.0005ミリモル未満である、項目43に記載の組成物。
項目45:アルブミンが1%~40%の濃度である、項目41~44のいずれか1項に記載の組成物。
項目46:アルブミンが5%~25%の濃度である、項目45に記載の組成物。
項目47:薬学的活性剤を更に含む、項目41~46のいずれか1項に記載の組成物。
項目48:前記薬学的活性剤が抗がん薬である、項目47に記載の組成物。
項目49:前記抗がん薬が、タキサン、カンプトテシン、イリノテカン、ゲムシタビン、シトキサン、またはドキソルビシンである、項目48に記載の組成物。
項目50:前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目49に記載の組成物。
項目51:前記組成物がオクタン酸またはオクタン酸塩を実質的に含まない、項目48~50のいずれか1項に記載の組成物。
項目52:疾患または状態を治療し、同時に上皮間葉転換(EMT)を予防または最小限にするために使用される、項目41~51のいずれか1項に記載の組成物。
項目53:前記疾患または状態が、出血、血液量減少性ショック、熱傷、急性肝不全、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、またはネフローゼである、項目52に記載の組成物。
項目54:疾患または状態を治療し、同時に上皮間葉転換(EMT)を予防または最小限にするために使用され、前記疾患または状態が、がんである、項目48~50のいずれか1項に記載の組成物。
項目55:必要性のある対象において上皮間葉転換(EMT)を予防する、最小限にする、または低減する方法であって、有効量のC9~C14脂肪酸及び/またはその塩、及び/またはC9~C14脂肪酸のトリグリセリドを含む組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
項目56:前記C9~C14脂肪酸及び/またはその塩、及び/またはC9~C14脂肪酸のトリグリセリドが、C9~C12脂肪酸及び/またはその塩、及び/またはC9~C12脂肪酸のトリグリセリドである、項目55に記載の方法。
項目57:前記C9~C14脂肪酸及び/またはその塩、及び/またはC9~C14脂肪酸のトリグリセリドが、C10~C12脂肪酸及び/またはその塩、及び/またはC10~C12脂肪酸のトリグリセリドである、項目55に記載の方法。
項目58:前記C9~C14脂肪酸及び/またはその塩、及び/またはC9~C14脂肪酸のトリグリセリドが、デカン酸エステルである、項目55に記載の方法。
項目59:前記C9~C14脂肪酸及び/またはその塩、及び/またはC9~C14脂肪酸のトリグリセリドが、デカン酸ナトリウムである、項目55に記載の方法。
項目60:前記C9~C14脂肪酸及び/またはその塩、及び/またはC9~C14脂肪酸のトリグリセリドが、デカン酸である、項目55に記載の方法。
項目61:前記C9~C14脂肪酸及び/またはその塩、及び/またはC9~C14脂肪酸のトリグリセリドが、トリデカン酸グリセリルである、項目55に記載の方法。
項目62:前記組成物が脂肪酸の塩を含み、前記塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅の塩である、項目55~58のいずれか1項に記載の方法。
項目63:前記塩がナトリウムまたはカリウムの塩である、項目62に記載の方法。
項目64:前記塩がナトリウムの塩である、項目62に記載の方法。
項目65:前記有効量が、経口または局所投与では1用量あたり5mg/kg~300mg/kgである、項目55~64のいずれか1項に記載の方法。
項目66:前記有効量が、経口または局所投与では1用量あたり10mg/kg~100mg/kgである、項目65に記載の方法。
項目67:前記有効量が、静脈内、腹腔内、直腸内、筋肉内、または皮下投与では1用量あたり0.5mg/kg~100mg/kgである、項目55~63のいずれか1項に記載の方法。
項目68:前記有効量が、静脈内、腹腔内、直腸内、筋肉内、または皮下投与では1用量あたり0.5mg/kg~4mg/kgである、項目67に記載の方法。
項目69:前記組成物が局所投与される、項目55~64のいずれか1項に記載の方法。
項目70:前記対象が熱傷または創傷を被っている、項目69に記載の方法。
項目71:前記疾患または状態が、出血、血液量減少性ショック、熱傷、急性肝不全、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、またはネフローゼである、項目55~64及び67または68に記載の方法。
項目72:対象において上皮間葉転換(EMT)を予防する、最小限にする、または低減するための、C9~C14脂肪酸及び/またはその塩、及び/またはC9~C14脂肪酸のトリグリセリドの使用。
項目73:対象において上皮間葉転換(EMT)を予防する、最小限にする、または低減する医薬の調製のための、C9~C14脂肪酸及び/またはその塩、及び/またはC9~C14脂肪酸のトリグリセリドの使用。
項目74:前記使用が、有効量のデカン酸及び/またはデカン酸塩を前記対象に投与することを含む、項目72または73に記載の使用。
項目75:前記使用が、有効量のトリデカン酸グリセリルを前記対象に投与することを含む、項目72または73に記載の使用。
項目76:疾患または状態の治療のためにアルブミンの組成物を受ける必要のある対象において、前記疾患または状態を治療する医薬の調製のためのアルブミンの組成物の使用であって、前記アルブミンの組成物が、上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減し、
-EMT促進剤を含有せず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含有し、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含有し、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別々の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記使用。
-EMT促進剤を含有せず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含有し、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含有し、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別々の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記使用。
項目77:前記低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.04ミリモル以下である、項目76に記載の使用。
項目78:前記低濃度のEMT促進剤が、0.007%(w/w)以下である、項目76に記載の使用。
項目79:EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が5:5~0:10である、項目76に記載の使用。
項目80:前記抗EMT剤が、C9~C12脂肪酸、C9~C12脂肪酸の塩、C9~C12脂肪酸のモノグリセリド、C9~C12脂肪酸のジグリセリド、C9~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、項目76~79のいずれか1項に記載の使用。
項目81:前記抗EMT剤が、C10~C12脂肪酸、C10~C12脂肪酸の塩、C10~C12脂肪酸のモノグリセリド、C10~C12脂肪酸のジグリセリド、C10~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、項目80に記載の使用。
項目82:前記抗EMT剤が、C10脂肪酸、C10脂肪酸の塩、またはこれらの組み合わせである、項目81に記載の使用。
項目83:前記組成物が、約1%~約40%(w/v)のアルブミンを含む水性アルブミン調合剤である、項目76~82のいずれか1項に記載の使用。
項目84:前記塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、もしくは銅の塩、またはこれらの組み合わせである、項目76~83のいずれか1項に記載の使用。
項目85:前記塩がナトリウムの塩である、項目84に記載の使用。
項目86:前記組成物が薬学的活性剤を更に含む、項目76~85のいずれか1項に記載の使用。
項目87:前記活性剤が抗がん薬であり、前記医薬が、がんを治療するためのものである、項目86に記載の使用。
項目88:前記抗がん薬がタキサンである、項目87に記載の使用。
項目89:タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目88に記載の使用。
項目90:前記アルブミンの組成物が、医師により前記疾患または状態の治療のために推奨される、項目76~86のいずれか1項に記載の使用。
項目91:前記医薬が、出血、血液量減少、熱傷、急性肝不全、肝機能障害、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、ネフローゼ、がん、肝腎症候群、敗血症、臓器灌流、または臓器再灌流である疾患または状態を治療するためのものである、項目76~90のいずれか1項に記載の使用。
項目92:対象において上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減する医薬の調製のための組成物の使用であって、前記組成物が、
-EMT促進剤を含有せず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含有し、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含有し、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が0.02M未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別々の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記使用。
-EMT促進剤を含有せず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含有し、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含有し、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が0.02M未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別々の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記使用。
項目93:前記低濃度のEMT促進剤が0.01M以下である、項目92に記載の使用。
項目94:前記低濃度のEMT促進剤が0.001M以下である、項目92に記載の使用。
項目95:EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が5:5~0:10である、項目92に記載の使用。
項目96:EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が約0:10である、項目95に記載の使用。
項目97:前記抗EMT剤が、C9~C12脂肪酸、C9~C12脂肪酸の塩、C9~C12脂肪酸のモノグリセリド、C9~C12脂肪酸のジグリセリド、C9~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、項目92~96のいずれか1項に記載の使用。
項目98:前記抗EMT剤が、C10~C12脂肪酸、C10~C12脂肪酸の塩、C10~C12脂肪酸のモノグリセリド、C10~C12脂肪酸のジグリセリド、C10~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、項目97に記載の使用。
項目99:前記抗EMT剤が、C10脂肪酸、C10脂肪酸の塩、C10脂肪酸のモノグリセリド、C10脂肪酸のジグリセリド、C10脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、項目98に記載の使用。
項目100:前記塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、もしくは銅の塩、またはこれらの組み合わせである、項目92~99のいずれか1項に記載の使用。
項目101:前記塩がナトリウムの塩である、項目100に記載の使用。
項目102:前記組成物が薬学的活性剤を更に含む、項目92~101のいずれか1項に記載の使用。
項目103:前記活性剤が抗がん薬であり、前記医薬が、がんを治療するためのものである、項目102に記載の使用。
項目104:前記抗がん薬がタキサンである、項目103に記載の使用。
項目105:タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、項目104に記載の使用。
項目106:前記医薬が、出血、血液量減少、熱傷、急性肝不全、肝機能障害、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、ネフローゼ、がん、肝腎症候群、敗血症、臓器灌流、臓器再灌流、瘢痕形成、乾癬、または湿疹である疾患または状態を治療するためのものである、項目92~102のいずれか1項に記載の使用。
項目107:EMT促進剤と抗EMT剤の総濃度が、経口または局所投与では1用量あたり前記対象の5mg/kg~300mg/kgである、項目92~102のいずれか1項に記載の使用。
項目108:前記総濃度が1用量あたり10mg/kg~100mg/kgである、項目107に記載の使用。
項目109:前記総濃度が、静脈内、腹腔内、直腸内、筋肉内、または皮下投与では1用量あたり前記対象の0.5mg/kg~100mg/kgである、項目92~102のいずれか1項に記載の使用。
項目110:前記総濃度が1用量あたり0.5mg/kg~4mg/kgである、項目109に記載の使用。
項目111:前記組成物が局所投与され、前記医薬が、熱傷を治療するため、瘢痕形成を予防するため、または瘢痕、乾癬、もしくは湿疹を治療するためのものである、項目92~102、107及び108のいずれか1項に記載の使用。
項目112:疾患または状態の治療のためにアルブミンの組成物を受ける必要のある対象において、前記疾患または状態を治療する方法であって、上皮間葉転換(EMT)の刺激を阻害または低減する、且つ
-EMT促進剤を含有しない、もしくは低濃度のEMT促進剤を含有する、または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含有する、アルブミンの組成物を投与することを含み、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別々の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記方法。
-EMT促進剤を含有しない、もしくは低濃度のEMT促進剤を含有する、または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含有する、アルブミンの組成物を投与することを含み、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別々の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記方法。
項目113:対象において上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減する方法であって、
-EMT促進剤を含まない、もしくは低濃度のEMT促進剤を含む、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含む、組成物を投与することを含み、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が0.02M未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別々の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記方法。
-EMT促進剤を含まない、もしくは低濃度のEMT促進剤を含む、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含む、組成物を投与することを含み、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が0.02M未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別々の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記方法。
添付の図面は、以下の通りである。
本発明は、
●脂肪酸もしくはその塩を含まない、または
●EMT促進剤を含まない、または
●低濃度のEMT促進剤を含む、及び/または
●7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比を含む、アルブミンの組成物に関し、
前記EMT促進剤は、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、前記抗EMT剤は、9、10、11、12、13、もしくは14個の炭素のアルキル鎖を有する脂肪酸(すなわち、C9~C14脂肪酸)、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである。
●脂肪酸もしくはその塩を含まない、または
●EMT促進剤を含まない、または
●低濃度のEMT促進剤を含む、及び/または
●7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比を含む、アルブミンの組成物に関し、
前記EMT促進剤は、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、前記抗EMT剤は、9、10、11、12、13、もしくは14個の炭素のアルキル鎖を有する脂肪酸(すなわち、C9~C14脂肪酸)、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである。
本発明は、オクタン酸及びオクタン酸塩がEMT促進性である、すなわち、オクタン酸及びオクタン酸塩が上皮間葉転換(EMT)を刺激するという発見に基づいている。EMTの刺激が過剰な瘢痕化に寄与するので、重度の熱傷などの、医師が以前はアルブミン調合剤の投与を処方していた多くの医学的状態において、EMTの刺激は有害である。EMTの刺激が有害である他の治療適応症は、本明細書の下記に記載されている。
本発明者たちは、他の脂肪酸、その塩及びそのトリグリセリドが抗EMTであることも発見した。前記の抗EMT剤は、ノナン酸もしくはペラルゴン酸などのC9脂肪酸、ノナン酸塩などのC9脂肪酸の塩、C9脂肪酸のモノグリセリド、C9脂肪酸のジグリセリド、オクタン酸のトリグリセリドもしくはトリノナン酸グリセリルなどのC9脂肪酸のトリグリセリド、デカン酸もしくはカプリン酸などのC10脂肪酸、デカン酸塩もしくはカプリン酸塩などのC10脂肪酸の塩、C10脂肪酸のモノグリセリド、C10脂肪酸のジグリセリド、デカン酸のトリグリセリドもしくはトリデカン酸グリセリルもしくはグリセリルトリカプリンなどのC10脂肪酸のトリグリセリド、ウンデカン酸もしくはウンデシル酸などのC11脂肪酸、ウンデカン酸塩などのC11脂肪酸の塩、C11脂肪酸のモノグリセリド、C11脂肪酸のジグリセリド、ウンデカン酸のトリグリセリドもしくはトリウンデカン酸グリセリルなどのC11脂肪酸のトリグリセリド、ドデカン酸もしくはラウリン酸などのC12脂肪酸、ドデカン酸塩などのC12脂肪酸の塩、C12脂肪酸のモノグリセリド、C12脂肪酸のジグリセリド、ドデカン酸のトリグリセリドもしくはグリセリルトリラウリンなどのC12脂肪酸のトリグリセリド、トリデカン酸もしくはトリデシル酸などのC13脂肪酸、トリデカン酸塩などのC13脂肪酸の塩、C13脂肪酸のモノグリセリド、C13脂肪酸のジグリセリド、トリデカン酸のトリグリセリドもしくはトリデカン酸グリセリルなどのC13脂肪酸のトリグリセリド、テトラデカン酸などのC14脂肪酸、テトラデカン酸塩などのC14脂肪酸の塩、C14脂肪酸のモノグリセリド、C14脂肪酸のジグリセリド、テトラデカン酸のトリグリセリドもしくはトリテトラデカン酸グリセリルもしくはグリセリルトリミリスチンなどのC14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである。C9、C10、C11、C12、C13及びC14脂肪酸のトリグリセリドの効果が試験されており、トリグリセリドが、腸を通過した後に1つのグリセロール分子及び3つの脂肪酸に分解されるので、対応するトリグリセリドと同じ量の脂肪酸を遊離するようにモノグリセリド及びジグリセリドの量が調整されると、対応するモノグリセリド及びジグリセリドが同じ効力を提供すると予測されるのは当然のことである。トリグリセリド、ジグリセリド及びモノグリセリドの抗EMT効果は、インビボに放出されたC9~C14脂肪酸の活性により伝えられる。
抗EMT剤がアルブミン調合剤に存在する場合、その濃度は、7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比によって表され、7:3、6:4、5:5、4:6;3:7、2:8、1:9及び0:10が含まれる。1つの実施形態において、7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比のEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量は、2つのオクタン酸と1つのC9~C14脂肪酸(すなわち、実施例4に例示されているように2:1の比)もしくは1つのオクタン酸と2つのC9~C14脂肪酸(すなわち、1:2の比)から構成されるトリグリセリド、または1つのオクタン酸と1つのC9~C14脂肪酸(すなわち、5:5の比)から構成されるジグリセリドによって具体化されている。1つの実施形態において、組成物中のEMT促進剤の含有量は、低濃度ではない(低濃度のEMT促進剤は下記に定義されている)が、抗EMT剤の含有量は、EMT促進剤:抗EMT剤の比が7:3~0:10、好ましくは2:1、また好ましくは1:1、更に好ましくは1:2、また好ましくは1:1~0:1であるようなものである。別の実施形態において、組成物中のEMT促進剤の含有量は、不在であるか、または低濃度であり(低濃度のEMT促進剤は下記に定義されている)、抗EMT剤の含有量は、EMT促進剤:抗EMT剤の比が7:3~0:10、好ましくは2:1、6:4、1:1、1:2、3:7、2:8、1:9、または0:10であるようなものである。
前記抗EMT剤は、好ましくはC9~C14脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC9脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC10脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC11脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC12脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC13脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC14脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC9~12脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC10~12脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC10脂肪酸、その塩、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC10脂肪酸、またはその塩である。抗EMT剤は、好ましくはC10脂肪酸の塩である。抗EMT剤は、好ましくはC11脂肪酸、その塩、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC11脂肪酸、またはその塩である。抗EMT剤は、好ましくはC11脂肪酸の塩である。抗EMT剤は、好ましくはC12脂肪酸、その塩、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC12脂肪酸、またはその塩である。抗EMT剤は、好ましくはC12脂肪酸の塩である。抗EMT剤は、好ましくはC9脂肪酸、その塩、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC9脂肪酸、またはその塩である。抗EMT剤は、好ましくはC9脂肪酸の塩である。抗EMT剤は、好ましくはC10脂肪酸、その塩、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC13脂肪酸、またはその塩、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC13脂肪酸、またはその塩である。抗EMT剤は、好ましくはC13脂肪酸の塩である。抗EMT剤は、好ましくはC14脂肪酸、その塩、またはそのトリグリセリドである。抗EMT剤は、好ましくはC14脂肪酸、またはその塩である。抗EMT剤は、好ましくはC10脂肪酸の塩である。
組成物は、好ましくはオクタン酸またはオクタン酸の塩を実質的に含まない。C9~C14脂肪酸は、9個の炭素から14個の炭素の鎖長さを有する脂肪酸である。オクタン酸をカプリル酸またはC8脂肪酸と呼ぶこともでき、これは8個の炭素の鎖長さを有する脂肪酸である。本発明は、例えば、対象において上皮間葉転換(EMT)の刺激に関連する有害作用を有することなく、すなわち、EMTの刺激を回避もしくは予防しながら、またはEMTを阻害しながら、対象において疾患または状態を治療するための、本明細書に記載されている組成物の使用にも関する。本発明は、必要性のある対象において、望ましくないEMTの刺激を有することなく、すなわち、EMTを予防または最小限にしながら疾患または状態を治療する方法であって、本明細書に記載されている組成物を対象に投与することを含む方法にも関する。そのような使用及び方法は、対象において、EMTの増加をもたらさない、もしくは実質的にもたらさない、及び/または実施形態ではEMTを阻害もしくは低減することができる。
アルブミンの存在を伴っても、伴わなくても、本明細書に開示されている抗EMT剤は、EMTを阻害することが見出されている。したがって、本発明は、様々な医学的状態を治療するための抗EMT剤または抗EMT剤の組み合わせの使用にも関する。本発明は、対象において上皮間葉転換(EMT)を最小限にする、または低減するための抗EMT剤または抗EMT剤の組み合わせの使用にも関する。抗EMT剤または抗EMT剤の組み合わせを含む、対象において上皮間葉転換(EMT)を予防する、阻害する、最小限にする、または低減するために使用される組成物も包含される。
本発明の塩は、好ましくは薬学的に許容される塩である。
上皮間葉転換(EMT)及び内皮間葉転換(EndoMT)
上皮間葉転換(EMT)及び逆の過程であるMET(間葉上皮転換)は、胚形成の際の多くの組織及び臓器の発生にとって重要な過程である。近年、新たに認識された種類の細胞分化転換である内皮間葉転換(EndoMT)が、組織の筋線維芽細胞の別の有力な供給源として出現している。EndoMTは複雑な生物学的過程であり、内皮細胞が特定のマーカーを失い、間葉系表現型を取得し、α平滑筋アクチン(α-SMA)及びI型コラーゲンなどの間葉細胞産物を発現するものである。EMTと同様に、EndoMTは形質転換増殖因子(TGF-β)により誘導されうる。本発明の文章を簡素化するため、用語「EMT」が本明細書において使用され、細胞分化転換/分化の同一過程であるEMTとEndoEMT過程の両方を包含することが意図される。
上皮間葉転換(EMT)及び逆の過程であるMET(間葉上皮転換)は、胚形成の際の多くの組織及び臓器の発生にとって重要な過程である。近年、新たに認識された種類の細胞分化転換である内皮間葉転換(EndoMT)が、組織の筋線維芽細胞の別の有力な供給源として出現している。EndoMTは複雑な生物学的過程であり、内皮細胞が特定のマーカーを失い、間葉系表現型を取得し、α平滑筋アクチン(α-SMA)及びI型コラーゲンなどの間葉細胞産物を発現するものである。EMTと同様に、EndoMTは形質転換増殖因子(TGF-β)により誘導されうる。本発明の文章を簡素化するため、用語「EMT」が本明細書において使用され、細胞分化転換/分化の同一過程であるEMTとEndoEMT過程の両方を包含することが意図される。
上皮(または内皮)及び間葉細胞は、細胞表現型及び機能に関して互いに異なる。上皮及び内皮細胞は、密着結合、ギャップ結合及び接着結合により互いに密接に結合しており、細胞極性(頂底極性、細胞骨格の極性化)を示し、基底膜で結合している。一方、間葉細胞は、この細胞極性を欠いており、紡錘状表現型を有し、互いに最小限に相互作用する。また、上皮及び内皮細胞は、E-カドヘリン及びβ-カテニンなどの特徴的な細胞マーカーを発現し、一方、間葉細胞は、N-カドヘリン、フィブロネクチン、ビメンチン及びα-SMA(平滑筋アクチン)などの細胞マーカーを発現する。加えて、間葉細胞は、上皮細胞と比較して増加した遊走能力を有する。このように、EMTの過程は、細胞形態及び表現型に顕著な変化をもたらす。大まかに言うと、EMTは3つの過程:胚形成、細胞繁殖遊走及び創傷治癒の際に生じる。EMTの阻害が、がんまたは過剰な創傷治癒(瘢痕化)などの病態において望ましいので、EMTを阻害する潜在的な薬物の発見に関する研究が行われてきた。EMTは繁殖中の細胞に特徴的であるので、TGF(形質転換増殖因子)、CTGF(結合組織増殖因子)、EGF(上皮増殖因子)、HGF(肝細胞増殖因子)及びIGF(インスリン増殖因子)などのタンパク質増殖因子により誘導される。次いで、増殖因子の阻害剤は、EMTの阻害剤としての潜在性を提供する。例えば、小細胞(MW=384)置換イミダゾリルベンズアミドSB-431542は、TGF-β1受容体(アクチビン受容体様キナーゼ、Inman et al.(2002),Molecular Pharmacol.62(1)65-74)の阻害剤であり、TGF-β誘導EMTを含むTGF-βの腫瘍促進効果を減弱する。同様に、別の小細胞EW-7203は、哺乳類上皮細胞においてTGF-β1媒介EMTを遮断する(Park et al.(2011),Cancer Sci.102(1):1889-96)。必須キナーゼ(PAK:p21活性化セリン/トレオニンキナーゼ)の阻害も、EMT過程を阻害することが見出された(例えば、米国特許出願第2009/0286850号を参照すること)。
C8脂肪酸またはその塩がEMTを増加させ、一方、C9~C14脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド及びそのトリグリセリドのいずれもがEMTを減少させることが見出された。したがって、アルブミン組成物の投与によってEMT刺激を予防するため、C8脂肪酸またはその塩の含有量を低下させること、または完全に無くすることが有益である。あるいは、アルブミン組成物中のC8脂肪酸またはその塩の少なくとも30%の部分を抗EMT剤に置き換えると、C8脂肪酸またはその塩の悪影響を補うことが見出された。あるいは、抗EMT剤がEMT促進剤及び抗EMT剤の総含有量の少なくとも30%に相当するように、アルブミン組成物に抗EMT剤を添加することも本発明により考慮される。
必要性のある対象において上皮間葉転換(EMT)を予防する、阻害する、最小限にする、または低減する方法であって、EMT促進剤を含まない、もしくは低量のEMT促進剤を含む、及び/またはEMT促進剤及び抗EMT剤の総量の少なくとも30%に相当する量の抗EMT剤を含む、アルブミン組成物を対象に投与することを含む前記方法も提供される。
必要性のある対象において上皮間葉転換(EMT)を予防する、阻害する、最小限にする、または低減するためのアルブミンを含む組成物の使用も提供され、前記アルブミン組成物は、EMT促進剤を含まない、もしくは低量のEMT促進剤を含む、及び/またはEMT促進剤及び抗EMT剤の総量の少なくとも30%に相当する量の抗EMT剤を含む。
必要性のある対象において上皮間葉転換(EMT)を予防する、阻害する、最小限にする、または低減する医薬の調製のためのアルブミンを含む組成物の使用も提供され、前記アルブミン組成物は、EMT促進剤を含まない、もしくは低量のEMT促進剤を含む、及び/またはEMT促進剤及び抗EMT剤の総量の少なくとも30%に相当する量の抗EMT剤を含む。
必要性のある対象において上皮間葉転換(EMT)を予防する、阻害する、最小限にする、または低減するために使用される、アルブミンを含む組成物も提供され、前記アルブミン組成物は、EMT促進剤を含まない、もしくは低量のEMT促進剤を含む、及び/またはEMT促進剤及び抗EMT剤の総量の少なくとも30%に相当する量の抗EMT剤を含む。
本明細書に記載されている使用及び方法は、上皮間葉転換(EMT)の刺激を予防する、最小限にする、低減する、阻害する、縮小する、刺激を最小化する、刺激をしない、または刺激を回避することが意図される。本発明は、EMTを刺激しないので、EMT促進剤及び抗EMT剤を欠いているアルブミン組成物にも関する。本発明の代替的実施形態において、抗EMT剤はアルブミン組成物に存在する。本発明の代替的実施形態において、EMT促進剤はアルブミン組成物に不在である。本発明の代替的実施形態において、EMT促進剤は「低濃度」でアルブミン組成物に存在し、ここで前記「低濃度」は、市販のアルブミン組成物に一般に使用される濃度を下回るもの(すなわち、アルブミン1グラムあたり約0.08ミリモルのオクタン酸塩)である。好ましくは、低濃度のEMT促進剤は、アルブミン1グラムあたり0.0007~0.07ミリモル、またはアルブミン1グラムあたり0.0007~0.007ミリモル、またはアルブミン1グラムあたり0.007~0.07ミリモル、またはアルブミン1グラムあたり0.005~0.05ミリモル、またはアルブミン1グラムあたり0.0005~0.05ミリモル、またはアルブミン1グラムあたり0.002~0.02ミリモル、またはアルブミン1グラムあたり0.0002~0.02ミリモル、またはアルブミン1グラムあたり0.04~0.08ミリモル、またはアルブミン1グラムあたり0.04~0.07ミリモル、またはアルブミン1グラムあたり0.05~0.07ミリモルである。本明細書に記載されているように、「低濃度」及び「低量」は、低量が組成物中のアルブミンの量に対して相対的なものであるので、同じものを示している2つの表現である。代替的な実施形態において、アルブミン組成物は、任意のEMT促進剤を欠いていない。別の実施形態において、EMT促進剤は、アルブミン1グラムあたり0.008ミリモル~0.007%(w/w)の濃度でアルブミンの組成物に存在する。別の実施形態において、対象を解毒する目的でのアルブミン組成物の使用、または解毒療法が目的の、もしくは解毒を必要とする対象におけるアルブミン組成物の使用は、本発明から除外される。対象を解毒するためのアルブミン組成物は、米国特許第8,877,711号に開示されている。1つの実施形態において、対象は、EMTの予防もしくはEMT刺激の低減、または過剰瘢痕化の予防、または過剰瘢痕化する刺激の低減、または細胞分化の予防、または細胞分化する刺激の低減が必要である。
本発明は、出血、血液量減少、熱傷、急性肝不全、肝機能障害、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、ネフローゼ、がん、肝腎症候群、敗血症、臓器灌流、臓器再灌流、瘢痕形成、乾癬及び湿疹などの、EMT関連疾患、もしくはEMT関連状態、またはEMT刺激が望ましくない、もしくは適していない、及び/またはコラーゲンの発現が望ましくない、もしくは適していない疾患または状態の治療における、ならびにEMT刺激が望ましくない、または適していない疾患または状態の治療のため、抗がん薬などの難水溶性薬と組み合わせた治療用途などのための(i)EMT促進剤を含まない、もしくは低量のEMT促進剤を含む、及び/またはアルブミン組成物中のEMT促進剤及び抗EMT剤の総量の少なくとも30%に相当する量の抗EMT剤を含む前記アルブミン組成物、及び(ii)抗EMT剤の前記組成物の使用に更に関する。本発明は、アルブミン組成物の投与が医師によって推奨される疾患または状態を治療する医薬の調製のための、本発明のアルブミンの組成物の使用にも関する。アルブミン組成物の投与が医師によって推奨される疾患または状態の治療には、ショックを伴う、または伴わない血液量減少;低アルブミン血症(例えば、栄養失調、熱傷、重傷、先天性無アルブミン血症、肝疾患、肝機能障害、感染、悪性腫瘍、化学療法、内分泌障害などに起因する)、過剰な異化作用(例えば、熱傷、重傷、膵炎、甲状腺中毒症、天疱瘡、ネフローゼなどに起因する)、身体からのアルブミンの損失(例えば、出血、過剰腎排泄、熱傷滲出液、滲出性腸疾患、剥脱性皮膚炎などに起因する)、及び/または身体内のアルブミンの再分布(例えば、大手術、整形外科手術、腹水を伴う硬変、腹膜炎、癒着、憩室炎、様々な炎症状態などに起因する);心肺バイパス手術の前または最中、熱傷、硬変、急性肝不全または慢性肝疾患の急性代償不全を有する患者におけるアルブミン透析(例えば、体外肝臓支持)、中毒、感染、手術合併症、敗血症性ショック、重症敗血症が含まれるが、これらに限定されない。本発明は、薬物を安定化する、もしくは薬物をより可溶性にする、もしくは薬物の効力を増加するような薬物処方のため、または他の目的のため、または薬物の送達ビヒクルのための、本発明のアルブミンの組成物の使用にも関する。この文脈において、用語「薬物」及び「活性剤」は交換可能でありうる。本発明は、幹細胞療法または体外受精(IVF)における幹細胞または胚の凍結保存のため本発明のアルブミンの組成物の使用にも関する。
1つの実施形態において、本発明の組成物に存在するC8~14脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドの濃度は、全て、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモルを超える、または0.08ミリモルに等しい、または0.08ミリモル未満である。1つの実施形態において、C8~14脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドの総量は、抗EMT剤の少なくとも30%を構成する。
本発明は、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモルを超える、または0.08ミリモルに等しい、または0.08ミリモル未満の量のC8~14脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドを含むアルブミンの組成物の使用にさらに関し、EMT促進剤の量は、組成物に存在するアルブミンの量に対して低濃度であるか、または不在であり、C8~14脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドの前記量の少なくとも30%、または少なくとも40%、または少なくとも50%、または少なくとも60%は、抗EMT剤またはその組み合わせである。前記使用には、血清アルブミンの熱安定化が含まれる。アルブミン組成物が、EMT促進剤の含有量を低減もしくは枯渇するように、及び/または本発明の濃度及び/または割合に従った抗EMT剤の含有量を添加するように、低温殺菌の後に変更されることも本発明に包含される。
本発明を記載する文脈における(とりわけ、以下の特許請求における文脈における)用語「a」及び「an」及び「the」、ならびに同様の参照は、本明細書において特に示されない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
用語「含む(comprising)」、「有する(having)」、「含まれる(including)」及び「含有する(containing)」は、特に示されない限り、制約のない用語(すなわち、「含まれるが、これらに限定されない」を意味する)と解釈されるべきである。
本明細書に列挙されている一連の値は、本明細書に特に示されない限り、単に、この範囲内に入るそれぞれ別々の値を個別に参照する省略方法として機能することが意図され、それぞれ別々の値は、本明細書において個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。この範囲内の値の全てのサブセットも、本明細書において個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に特に示されない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、任意の適切な順番で実施することができる。
任意及び全ての例の使用、または本明細書に提示される例示的な言葉(例えば、「など」)は、単に、本発明をより良く説明することが意図され、特に要求されない限り、本発明の範囲に制限を課すものではない。
本発明の実施に必須であるものとして任意の非請求項要素を示すと解釈されるべき言葉は、本明細書中にはない。
ここで、用語「約」は、通常の意味を有する。用語「約」は、値が、値を決定するために用いられる装置もしくは方法に固有の変動誤差を含むこと、または列挙された値に近い値、例えば、列挙された値(もしくは一連の値)の10%もしくは5%以内の値を包含することを示すために使用される。
特に定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載されている研究において、本発明者たちは、オクタン酸及びその塩が、遊離形態またはアルブミンとの複合体のいずれかによって上皮間葉転換(EMT)を刺激することを、ヒト近位尿細管上皮細胞におけるTGF-β誘導コラーゲン発現(EMTのマーカー)の増加により評価することによって実証している。対照的に、ヒト近位尿細管上皮細胞によるTGF-β誘導コラーゲン発現の減少(すなわち、EMTの阻害を示す)が、遊離形態またはアルブミンとの複合体のいずれかの他の飽和脂肪酸(すなわち、C9~C14脂肪酸)またはそのトリグリセリドによる治療の後に検出された。このように、本明細書に提示されている結果は、オクタン酸安定化HSAの使用が、特に、EMTの刺激が回避される/最小限に抑えられるべき、がんまたは過剰創傷治癒(瘢痕化)などの特定の病態において望ましくない生物学的効果と関連しうるという証拠、及びEMTに対する阻害効果を有するC9~C14脂肪酸安定化HSAの使用が好ましいという証拠を提供している。
本発明は、必要性のある対象において上皮間葉転換(EMT)の刺激を予防する、最小限にする、または低減する方法であって、アルブミンを含有せず、且つ
-EMT促進剤を含まない、もしくは低濃度のEMT促進剤を含む、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含む
組成物を、対象に投与することを含む前記方法にも関する。
-EMT促進剤を含まない、もしくは低濃度のEMT促進剤を含む、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含む
組成物を、対象に投与することを含む前記方法にも関する。
EMT促進剤は、アルブミン組成物において上記に記載されたものであり、すなわち、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせである。抗EMT剤は、アルブミン組成物において上記に記載されたものであり、すなわち、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである。EMT促進剤の濃度は、高すぎないことが有利であり、好ましくは0.02Mを超えない。実施形態において、EMT促進剤の濃度は、0.01M以下、0.001M以下、0.0001M以下である。組成物がアルブミンを含有しないこれらの実施形態において、EMT促進剤及び抗EMT剤は、これらが脂肪酸である場合、別々もしくは別個の化合物でありうる、または、同じ比を保ちながら、ジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部である。この実施形態の一例が表2に提示されており、試験トリグリセリドは2本のオクタン酸鎖及び1本のデカン酸鎖を含み、2:1の比をもたらしている。
本発明は、対象において上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減する医薬の調製のための組成物の使用も包含し、組成物は、有効量の上記に記載された抗EMT剤を含む。1つの実施形態において、有効量の抗EMT剤は、ヒトの経口または局所投与では、1用量あたり対象の5mg/kg~300mg/kg、または5mg/kg~200mg/kg、または5mg/kg~100mg/kg、または10mg/kg~100mg/kgを構成する。1つの実施形態において、有効量の抗EMT剤は、ヒトの静脈内、腹腔内、直腸内、筋肉内、または皮下投与では、1用量あたり対象の0.5mg/kg~100mg/kg、または0.5mg/kg~50mg/kg、または0.5mg/kg~25mg/kg、または0.5mg/kg~10mg/kg、または0.5mg/kg~4mg/kgを構成する。前記用量は、治療期間中に1回または反復様式で投与される。1つの実施形態において、前記反復様式は、毎日、2日毎、3日毎、2週間毎、または毎週である。前記治療期間は、好ましくは、医師によって確定される、または望ましい医学的結果が達成されるまでである。
有効量は、1回または反復式で投与されうる。反復投与は、1日に2~4回、1日に1回、2日毎に1回、3日毎に1回、1週間に2回、または1週間に1回である。
1つの実施形態において、抗EMT剤は、薬学的に許容されるビヒクルまたは担体を含む薬学的組成物に存在する。
用語「脂肪酸」は、本明細書において使用されるとき、一般に4~28個の炭素の脂肪族鎖(飽和または不飽和にかかわらず)を有するカルボン酸を指す。用語「C9~C14脂肪酸」は、9、10、11、12、13、もしくは14個の炭素の脂肪族鎖を有する脂肪酸、またはその任意の混合物を指す。1つの実施形態において、脂肪族鎖は飽和している。用語「C9~C14脂肪酸のトリグリセリド」は、3つのC9~C14脂肪酸にエステル結合しているグリセロール分子を指し、以下の式によって表すことができる。
式中、R’、R”及びR”’は、グリセロール主鎖にエステル化されている、炭素主鎖中に9、10、11、12、13、または14個の炭素を有する飽和脂肪酸または塩から独立して選択される。用語「C9~C14脂肪酸のモノグリセリド」は、1つのC9~C14脂肪酸にエステル結合しているグリセロール分子を指し、用語「C9~C14脂肪酸のジグリセリド」は、2つのC9~C14脂肪酸にエステル連結しているグリセロール分子を指す。脂肪酸、その塩、及び脂肪酸のトリグリセリドは、直接エステル化、転位、分画、エステル転移反応など、当該技術に既知の任意の方法によって調製されうる。例えば、脂質を、ヤシ油などの植物油源から、転位プロセスなどによって単離または誘導することができる。鎖長の長さ及び分布は、源の油によって変わりうる。C9~C14脂肪酸、その塩、及びC9~C14脂肪酸のトリグリセリドの商業的供給源を利用することができ、当業者に知られている。
1つの実施形態において、アルブミン組成物は、9、10、11、12、13、もしくは14個の炭素の単一の脂肪酸またはその塩を含む。別の実施形態において、アルブミン組成物は、9、10、11、12、13、もしくは14個の炭素の2つ以上の脂肪酸及び/またはその塩の任意の混合物を含む。
実施形態において、アルブミン組成物に含まれる脂肪酸及び/または脂肪酸の塩の少なくとも約40%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%は、C9~C14脂肪酸及び/またはその塩である。1つの実施形態において、アルブミン組成物に含まれる脂肪酸及び/または脂肪酸の塩の100%は、C9~C14脂肪酸及び/またはその塩である。
実施形態において、アルブミン組成物に含まれる脂肪酸及び/または脂肪酸の塩の60%、50%、40%、30%、25%、20%、15%、10%、または5%以下は、C8脂肪酸(「オクタン酸」もしくは「カプリル酸」)及び/またはその塩である。1つの実施形態において、アルブミン組成物に含まれる脂肪酸は、オクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含まない、または実質的に含まない。
用語「オクタン酸塩」、「オクタン酸の塩」、「カプリル酸塩」及び「カプリル酸の塩」は、本明細書において交換可能に使用される。
表現「低減量のEMT促進剤」及び「低濃度のEMT促進剤」は、両方とも、市場の市販品アルブミン調合剤に現在使用されているオクタン酸及び/またはオクタン酸塩の量より少ないオクタン酸及び/またはオクタン酸塩の量を指す。市販のアルブミン調合剤は、25%のアルブミンの調製に0.02Mのカプリル酸ナトリウム、5%のアルブミンの調製に約0.004Mのカプリル酸ナトリウムを使用する。したがって、商業的に使用されるカプリル酸ナトリウムの濃度は、25%のアルブミンで0.02Mであり、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモルとなる。したがって、低減量のオクタン及び/またはオクタン酸塩は、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満、またはアルブミン1グラムあたり0.05ミリモル未満、またはアルブミン1グラムあたり0.01ミリモル未満、またはアルブミン1グラムあたり0.005ミリモル未満、またはアルブミン1グラムあり0.001ミリモル未満、またはアルブミン1グラムあたり0.0005ミリモル未満、またはアルブミン1グラムあたり0.0001ミリモル未満を表す。
用語「オクタン酸及び/またはオクタン酸塩を実質的に含まない」は、本明細書において使用されるとき、一般的な技術により定量化されない、または検出されない濃度のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩を指す。本発明者たちに既知であり、使用される技術によって、定量化及び検出のレベルは、0.1mMであり、これは、アルブミン1グラムあたり0.0005ミリモルに相当する。したがって、「オクタン酸及び/またはオクタン酸塩を実質的に含まない」は、アルブミン1グラムあたり0.0005ミリモル未満、またはアルブミン1グラムあたり0.0001ミリモル未満を表す。
用語「オクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含まない」は、本明細書において使用されるとき、オクタンン酸及び/またはオクタン酸塩が不在であること、または微量が存在していることを指す。例えば、オクタン酸及び/またはその塩を含まない、アルブミンの組成物は、オクタンン酸及び/またはその塩が添加されていない組成物である、またはオクタン酸及び/またはその塩が添加され、後に除去/枯渇されている組成物である。例えば、オクタン酸及び/またはその塩の含有量を、低温殺菌の際にアルブミンを安定化するために添加し、低温殺菌した後に除去することができる。例えば、Sigmaのネイキドアルブミンは、実施例3に使用されており、脂肪酸を有さないものと考慮されているが、製品仕様書は、0.007%(w/w)以下の微量の脂肪酸を有することを示している。脂肪酸(EMT促進剤)を除去するいくつかの方法を本発明の目的に使用することができ、(i)中空糸膜、キャスト(cast)膜などを使用して抗EMT剤に交換する限外濾過/透析(UF/DF)、(ii)抗EMT剤に交換する透析管による透析、(iii)サイズ排除カラムもしくは脱塩カラムなどのゲル濾過、(iv)低pHでの活性炭吸着による吸着、その後の活性炭を除去するための濾過/精製、(v)炭素粒子など、もしくはゼオライト、シリカなどを含む様々な鉱物粉末などの固相への吸着、(vi)クロマトグラフィー、(vii)37℃でのLipidex 1000(C15炭化水素基25グラム)などの疎水性カラムクロマトグラフィー、(viii)エタノールの添加、場合によりpHの低下、続いて不安定な沈殿タンパク質の加熱及び濾過による除去、任意の残留脂肪酸を排除し、同時にエタノールを除去する及び/またはpHを中性に近づけるように調整するためのUF/DF、(ix)アニオン及びカチオン交換樹脂による、また透析によるイオン交換、(x)EMT促進剤を枯渇させるためのアルブミンのアンフォールディング及び抗EMT剤によるリフォールディング(すなわち、場合により還元剤(例えば、メルカプトエタノール)の存在下でカオトロープ(例えば、尿素もしくは塩酸グアニジン)を使用してアンフォールドして、アルブミンを解き、結合していたEMT促進剤を放出し、場合により希釈もしくは透析/透析濾過を進めて微量の任意のEMT促進剤を除去し、希釈、透析、透析濾過などによりカオトロープの存在を取り除き、抗EMT剤の存在下でリフォールディングする)、またはこれらの方法の組み合わせなどである。
1つの実施形態において、組成物に存在するC8~C14脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、もしくはそのトリグリセリド、またはこれらの組み合わせの含有量の少なくとも30%、または少なくとも40%、または少なくとも50%、または少なくとも60%、または少なくとも70%、または少なくとも80%、または少なくとも85%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または96%、または97%、または98%、または99%、または100%(すなわち、EMT促進剤及び抗EMT剤の総含有量の%)は、C9~C14脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、もしくはそのトリグリセリド、または好ましくはC9~C12脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、もしくはそのトリグリセリド、または好ましくはC10~C12脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、もしくはそのトリグリセリド、または好ましくはC10脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、もしくはそのトリグリセリド、または好ましくはデカン酸及び/またはデカン酸塩である。実施形態において、組成物に存在する脂肪酸、その塩、そのモノグリセリド、そのジグリセリド、またはそのトリグリセリドは、放射標識されていない。
用語「デカン酸塩」は、デカン酸の塩、カプリン酸の塩、またはカプリレートの塩を指す。
有利には、塩は、薬学的に許容される。C9~C14脂肪酸の薬学的に許容される塩の例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄及び銅の塩、好ましくはナトリウム塩もしくはカリウム塩、またはナトリウムとカリウムの塩の組み合わせが含まれる。1つの実施形態において、塩はナトリウム塩である。1つの実施形態において、C9~C14脂肪酸の塩は、デカン酸ナトリウムなどのナトリウム塩である。
1つの実施形態において、アルブミン組成物中の脂肪酸及び/またはその塩の量は、低温殺菌プロセスにおいてアルブミンを安定化するのに適した量であり、25%のアルブミン濃度では約0.02Mである。より低い濃度のアルブミンは、比例してより少ない量の脂肪酸及び/またはその塩によって安定化される。アルブミンの安定化は、オクタン酸及び/またはオクタン酸塩により実施できること、及び必要な安定化(すなわち、低温殺菌過程)の後、オクタン酸及び/またはオクタン酸塩はアルブミン組成物から除去されることが、本明細書において考慮される。そのような除去は、ストリッピングまたは枯渇と呼ばれる。そのような除去の結果は、脂肪酸またはその塩を実質的に含まないアルブミン組成物であり、ネイキドアルブミン組成物とも呼ばれる。ネイキドアルブミン組成物の使用は、EMTを予防または最小限にするため、本発明により考慮される。あるいは、アルブミンを安定化するのに使用される脂肪酸またはその塩は、純粋なオクタン酸及び/またはその塩ではなく、少なくとも30%、50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、または100%であるが、これらに限定されないC9~C14脂肪酸及び/またはその塩、またはC9~12脂肪酸及び/もしくはその塩、またはC10~C12脂肪酸及び/またはその塩、またはC10脂肪酸及び/またはその塩を含有する。脂肪酸及び/またはその塩の少なくとも30%がC9~C14脂肪酸及び/またはその塩である場合では、必要な安定化(すなわち、低温殺菌過程)の後に脂肪酸及び/またはその塩の除去は、本発明の目的においては必要ない。
1つの実施形態において、調合剤中のアルブミンの量は、約5%~約40%(w/v)未満である。1つの実施形態において、調合剤中のアルブミンの量は、約5%~約25%(w/v)である。1つの実施形態において、調合剤中のアルブミンの量は、約20%~約25%(w/v)である。1つの実施形態において、調合剤中のアルブミンの量は、約5%(w/v)である。1つの実施形態において、調合剤中のアルブミンの量は、約20%(w/v)である。1つの実施形態において、調合剤中のアルブミンの量は、約25%(w/v)である。用語「アルブミンの組成物」、「アルブミン組成物」及び「アルブミン調合剤」は、本明細書において交換可能に使用され、アルブミンを含む組成物を意味する。
用語「アルブミン」は、ヒト血清アルブミン(HSA)と同じ及び/または非常に類似した三次構造を有するタンパク質を意味する。1つの実施形態において、アルブミンは未変性HSA、またはHSAの機能/特性を保持するその変異体である。図3は未変性HSAプレタンパク質(配列番号1、NCBI基準配列:NP_000468.1、UniProtKB:P02768)のアミノ酸配列を示す。未変性HSAプレタンパク質のアミノ酸配列の天然の変異は、個々に発生しうることに留意するべきである。
コード化プレタンパク質は、タンパク質分解的にプロセスされて成熟HSAタンパク質を生成し、これは、残基25~609のプレタンパク質を含む(残基1~18はシグナルペプチドを定義し、残基19~24はプレペプチドを定義する)。
アルブミンのいくつかの主な機能/特性は、i)血漿量を調節する能力、ii)ほぼ19日±5日の長い血漿半減期、iii)リガンド結合、例えば、ビリルビン脂肪酸、ヘミン及びチロキシンを含む親油性カルボン酸などの内在性分子の結合(Table 1 of Kragh-Hansen et al,2002,Biol.Pharm.Bull.25,695も参照すること)、iv)酸性または電気陰性の特徴を有する小分子有機化合物、例えば、ワルファリン、ジアゼパム、イブプロフェン及びパクリタキセルなどの薬物の結合(Table 1 of Kragh-Hansen et al,2002,supraも参照すること)である。
用語「変異体」は、未変性HSAと比べて、1つ以上(いくつか)の位置に変更、すなわち、置換、挿入及び/または欠失を含むポリペプチドを意味する。変更ポリペプチド(変異体)は、ヒトの介入によって未変性アルブミンをコードするポリヌクレオチド配列を修飾することによって得ることができる、または天然に生じうる。変異アルブミンのアミノ酸配列は、配列番号1の残基1~609に少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%同一であり、好ましくは、未変性HSAの少なくとも1つの機能/特性を維持する。例えば、本発明のアルブミン変異体は、3~585配列のフラグメントを含む。2つのアミノ酸配列の配列同一性は、周知のアルゴリズム、例えば、EMBOSSパッケージ(EMBOSS:The European Molecular Biology Open Software Suite,Rice et al.2000,Trends Genet.16:276-277)のNeedleプログラムにより実行されるNeedleman-Wunschアルゴリズム(Needleman and Wunsch,1970,J.Mol.Biol.48:443-453)を使用して、決定することができる。配列同一性は、Altschul et al.,1990,J.Mol.Biol.215:403-10に記載されているBLASTアルゴリズムを使用して(公開されたディフォルト設定を使用して)決定することもできる。BLAST分析を実施するソフトウエアは、National Center for Biotechnology Informationを介して入手することができる。
したがって、1つの実施形態において、本発明は、未変性成熟アルブミンタンパク質(すなわち、上記の残基25~609)に少なくとも70%の同一性を有するアルブミンを含むアルブミン組成物を包含する。実施形態において、本発明は、未変性成熟アルブミンタンパク質に少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有するアルブミンの使用を包含する。未変性成熟HSAタンパク質のそのような変異体は、未変性成熟アルブミンタンパク質と比べて、アミノ酸欠失(複数可)、置換(複数可)及び/または付加(複数可)を有することがある。
本明細書に定義されている調合剤に存在するアルブミンを、任意の供給源、例えば、血液、血漿、分画ヒト血清から、または遺伝子改変(組み換えアルブミン)によって、単離/得ることができる。分画ヒト血清からのアルブミンは、例えば、血漿の低温エタノール分画(例えば、Cohnプロセス及びその変形)によって調製することができる。アルブミンは、クロマトグラフィーによっても血漿から精製することができる。アルブミンは、一連のアフィニティー及びイオン交換カラムに血漿を適用し、精製されたアルブミンをもたらすことによって得ることができる。精製されたアルブミンは、滅菌のため、典型的には、60℃で10時間の熱処理または加熱低温殺菌に付される。熱処理に起因するアルブミンの変性を最小限にするため、アルブミンを脂肪酸(またはその塩)と複合体形成する。アルブミンは、従来の遺伝子改変法を使用して組み換え的に調製することもできる(例えば、Sambrook et al.(1989)in Molecular Cloning:A Laboratory Manual及びSambrook and Russell(2001)Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3rd edition;Cold Spring Harbor Laboratoryを参照すること)。例えば、アルブミンポリペプチドをコードする核酸配列を含む組み換え発現ベクターを、細胞、例えば、宿主細胞(細菌または真核細胞)に導入することができ、宿主細胞には、定義された組み換え発現ベクターからタンパク質コード領域を発現することができる生細胞が含まれることがある。リン酸カルシウムまたは塩化カルシウム共沈殿、DEAE-デキストラン媒介形質移入、リポフェクション、電気穿孔、マイクロインジェクション及びウイルス媒介形質移入を含む従来の形質転換または形質移入技術を介して、ベクターを細胞に導入することができる。宿主に形質転換または形質移入するのに適した方法は、例えば、Sambrook et al.(supra)、Sambrook and Russell(supra)及び他の実験室マニュアルにおいて見出すことができる。本発明の組成物に存在するアルブミンには、アルブミン融合タンパク質及び共有結合を介してタンパク質に抱合しているアルブミンが含まれる。例えば、融合は、柔軟なグリシンセリンリンカーまたは他のリンカーを介してアミノ酸配列(タンパク質またはそのフラグメントを表す)のC末端またはN末端に遺伝子的に融合しているアルブミンからもたらすことができる。例えば、抱合は、アルブミンのチオール基に反応し共有結合するマレイミド基により修飾されているタンパク質によって生じることができる。
未変性HSAの機能/特性の少なくとも1つを維持しているHSA変異体は、当該技術において良く知られている。本明細書に使用することができる組み換え血清アルブミンの例には、以前に米国特許第5,780,594号及び米国特許第5,948,609号に開示されているものが含まれる。加えて、米国特許第6.787,636号に開示されているものなどの修飾または切断ヒトアルブミンを、本発明に利用することもできる。本明細書に記載されているように、血清アルブミンは、銅及び/またはニッケルなどの微量金属へのアルブミンの親和性を低減し、それによって微量金属へのアレルギー反応を引き起こす可能性を低減するように、N末端での立体障害を引き起こすのに十分である、N末端に1つ、もしくは2つのアミノ酸切断、またはN末端に任意の他の突然変異を有するもの(すなわち、低アレルギー性HSA)でありうる。なお他の形態のHSAも、例えば、WO2011/051489、米国特許第8,822,417号、WO2011/124718及びWO2012/059486に開示されている変更された血漿半減期を有するアルブミン変異体など、特定の用途に適切でありうる。
実施形態において、本明細書に記載されている調合剤のpHは、約5~約7.5、例えば約5.5~約7.5、好ましくは約6.5~7.4である。
1つ以上の抗酸化剤または安定剤を調合剤に添加することもでき、例えば、システイン、シスチン、メチオニンもしくはN-アセチルメチオニンなどのそのN-アシル(例えば、N-アセチル)誘導体などの抗酸化もしくは安定化活性を示すことが知られている含硫アミノ酸、アミノ酸塩、もしくはその誘導体(米国特許第7,351,800号を参照すること)、またはN-アセチルトリプトファン(もしくは、N-アセチルトリプトファネート)などの他の抗酸化剤もしくは安定剤である。このように、1つの実施形態において、本明細書において定義されている調合剤または組成物は、1つ以上の薬学的に許容される抗酸化剤または安定剤、例えば、上記に示された抗酸化剤または安定剤を含む。1つの更なる実施形態において、1つ以上の薬学的に許容される抗酸化剤または安定剤は、N-アセチルメチオニン及び/またはN-アセチルトリプトファンを含む。
1つの実施形態において、調合剤中の1つ以上の薬学的に許容される抗酸化剤または安定剤は、約0.001M~約0.5M、約0.005~約0.1M、約0.01~約0.1M、約0.01~約0.08M、または約0.01~約0.05M、例えば、約0.01M、約0.02M、約0.03M、約0.04M、もしくは約0.05M、または上記の任意の2つの数値の間の範囲である。
1つの実施形態において、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体には、例えば、着色剤、安定剤、防腐剤、希釈剤、pH調節剤(例えば、塩基性アミノ酸、酸性アミノ酸、塩酸、酢酸、リンゴ酸、もしくは水酸化ナトリウム)、浸透圧調節剤(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、硫酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、もしくはクエン酸などの電解質)及び/または界面活性剤が含まれる。1つの実施形態において、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体は、浸透圧調節剤(例えば、電解質)を含む。1つの実施形態において、浸透圧調節剤は、約10mM~約500mMの濃度である。更なる実施形態において、浸透圧調節剤は、約50mM~約300mM、約100mM~約200mM、約120mM~約180mM、または約125mM~約175mMの濃度である。1つの実施形態において、浸透圧調節剤は、ナトリウム、カリウム、またはその両方を含む。更なる実施形態において、浸透圧調節剤は、ナトリウム及びカリウムを含む。1つの実施形態において、ナトリウムは、約130~約160mMの量である。1つの実施形態において、カリウムは、約1mM~約5mM、例えば、約2mMの量である。
本明細書に記載されているアルブミン調合剤は、i)脂肪酸、もしくはその塩、もしくはそのモノグリセリド、もしくはそのジグリセリド、もしくはそのトリグリセリド、またはこれらの組み合わせ及びii)1つ以上の薬学的に許容される賦形剤または担体を、iii)アルブミン水溶液(例えば、薬学的調合剤、注射用水または生理食塩水として投与されうるリン酸緩衝液などの緩衝液)と均一に混合することによって、調製することができる。溶解した後、混合溶液は、対象への投与、例えば、静脈用液体調合剤または注射液剤などの非経口投与に適した製剤に加工される。実施形態において、これらの調合剤を皮下または静脈内投与することができる。
1つの実施形態において、本明細書に記載されているアルブミン調合剤及び抗EMT剤の組成物を、ショックを伴う、または伴わない血液量減少;アルブミンの不十分な産生(例えば、栄養失調、熱傷、重傷、先天性無アルブミン血症、肝疾患、感染、悪性腫瘍、化学療法、もしくは内分泌障害に起因する)、過剰な異化作用(例えば、熱傷、重傷、膵炎、甲状腺中毒症、天疱瘡、もしくはネフローゼに起因する)、身体からのアルブミンの損失(例えば、出血、過剰腎排泄、熱傷滲出液、滲出性腸疾患、もしくは剥脱性皮膚炎に起因する)及び/または身体内のアルブミンの再分布(例えば、大手術、整形外科手術、腹水を伴う硬変、腹膜炎、癒着、憩室炎、もしくは様々な炎症状態)からもたらされうる低アルブミン血症;心肺バイパス術の前または最中;ならびに熱傷または硬変の治療など、市販のアルブミン調合剤が現在使用されている治療適応症のために使用することができる。1つの実施形態において、本明細書に記載されているアルブミン調合剤または組成物は、急性肝不全または慢性肝疾患の急性代償不全を有する患者におけるアルブミン透析(例えば、体外肝臓支持)のために使用される。1つの実施形態において、本明細書に記載されているアルブミン調合剤は、中毒を治療するために使用される。1つの実施形態において、本明細書に記載されているアルブミン調合剤は、感染、手術合併症、敗血症性ショック、または重症敗血症を治療するために使用される。1つの実施形態において、本明細書に記載されているアルブミン調合剤は、薬物を安定化する、もしくは薬物をより可溶性にする、もしくは薬物の効力を増加するような薬物処方のため、または他の目的のため、または薬物の送達ビヒクルのために使用される。この文脈において、用語「薬物」及び「活性剤」は交換可能でありうる。1つの実施形態において、本明細書に記載されているアルブミン調合剤は、幹細胞療法または体外受精(IVF)における幹細胞または胚の凍結保存のために使用される。
このように、本発明は、アルブミンによる治療を必要とする患者を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載されているアルブミン調合剤または組成物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。本発明は、アルブミンによる治療を必要とする患者を治療するための、本明細書に記載されているアルブミン調合剤の使用を提供する。本発明は、アルブミンによる治療を必要とする患者の治療に使用するために、本明細書に記載されているアルブミン調合剤を提供する。
1つの実施形態において、前記投与及び使用は、前記対象においてEMTを刺激または増加しない。別の実施形態において、前記投与及び使用は、前記対象においてEMTを予防もしくは最小限にする、またはEMT刺激を低減する。1つの実施形態において、そのような投与及び使用は、対象において、EMTの増加をもたらさない、もしくは実質的にもたらさない、及び更なる実施形態ではEMTを阻害もしくは低減する。本明細書において使用されるとき、「EMTを刺激もしくは増加しない」、「EMTを予防もしくは最小限にする」、または「EMTの増加をもたらさない、もしくは実質的にもたらさない」は、本明細書に記載されている組成物または調合剤の投与または使用が、既知の市販のアルブミン調合剤と比較して、EMTの増加をもたらさない、または実質的にもたらさないことを意味する。これらの表現は、本明細書に記載されている組成物または調合剤の投与または使用が、オクタン酸及び/またはオクタン酸塩による、またはアルブミンと、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモルの濃度のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩とを含む、もしくは抗EMT剤が不在である組成物による治療からもたらされるEMTレベルと比べて、対象において低いEMTレベルをもたらすことも意味する。「EMTを阻害または低減する」は、本明細書に記載されている組成物または調合剤の投与または使用が、治療前の対象のEMTレベルと比較して、対象においてEMTの増加をもたらさない、または実質的にもたらさないだけでなく、EMTのレベルを低減することも意味する。「EMTの増加を実質的にもたらさない」は、本明細書において使用されるとき、投与または使用が、EMTの有意な増加をもたらさないことを意味し、その実施形態では、本明細書に記載されている組成物または調合剤により対象を治療する前と比べて、EMTの10、9、8、7、6、5、4、3、2、または1%未満の増加を指す。
EMTは、当該技術に既知の様々な方法によって評価することができ、例えば、EMTに関連する1つ以上のマーカーの発現またはレベルを評価することである。例には、上皮バイオマーカーの発現もしくはレベル、及び/または間葉バイオマーカーの発現もしくはレベルの決定が含まれる。更に、多数の試薬、製品及びキットがEMT評価のために市販されている。1つの実施形態において、EMTはヒト近位尿細管上皮細胞におけるTGF-β誘導コラーゲン発現を評価することによって決定することができ、ヒト近位尿細管上皮細胞におけるTGF-β誘導コラーゲン発現の増加はEMTの増加を示し、ヒト近位尿細管上皮細胞におけるTGF-β誘導コラーゲン発現の減少はEMTの減少を示す。
1つの実施形態において、本明細書に記載されている抗EMT剤の調合剤または組成物は、EMTを予防する、または最小限にする(過剰な創傷治癒または瘢痕化を予防する、または最小限にする)ことが有益である疾患または状態の治療のため、例えば、熱傷(例えば、重症の熱傷もしくは転移)を患っている患者、臓器移植を受けている患者、肝腎疾患を有する患者(例えば、そのような状態に関連する臓器病変を予防もしくは低減するため)、またはがんを有する患者(例えば、化学療法の効力を増加するため)、またはがんを有する患者(例えば、転移過程に関与するEMTの刺激を予防するため)において使用される。
本明細書に記載されているアルブミン調合剤は、一般に、1回につき約5~12.5gのアルブミンの用量で成人に投与される。本明細書に記載されている抗EMT剤のアルブミン調合剤または組成物は、疾患の状態に応じて、1週間に1回、1週間に2回、3日毎、2日毎、1日に1回もしくは1日に約2~4回分割、または1回だけ投与することができる。
1つの実施形態において、本明細書に記述されている任意の組成物中のアルブミンは、1%~40%、2%~40%、5%~40%、5%~30%、5%~25%、20%~25%、約5%、約10%、約15%、約20%、または約25%の濃度である。
1つの実施形態において、本明細書に記載されている抗EMT剤のアルブミン調合剤または組成物は、活性成分を更に含む。1つの実施形態において、活性成分はアルブミンに抱合されている。別の実施形態において、活性成分はアルブミンに抱合されていない。
用語「活性剤」は、「活性成分」と交換可能に使用することができる。薬学的活性剤は、例えば、鎮痛薬、麻酔薬、抗炎症剤、抗寄生虫薬(例えば、駆虫薬)、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗生物質、抗がん剤、抗凝固薬、抗うつ薬、抗糖尿病剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗新生物剤、抗酸化剤、解熱薬、免疫抑制薬、免疫賦活薬、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、抗不安鎮静薬(睡眠薬及び神経遮断薬)、収斂薬、静菌剤、ベータアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤及び代用薬、気管支拡張薬、緩衝剤、強心剤、化学療法薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳薬(去痰薬及び粘液溶解薬)、診断用薬剤、画像診断用薬剤、利尿薬、ドーパミン作動薬(抗パーキンソン病剤)、フリーラジカル除去剤、増殖因子、止血薬、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩薬、タンパク質、ペプチド及びポリペプチド、副交感神経刺激薬、副甲状腺カルシトニン及びビスホスホネート、プロスタグランジン、放射性医薬品、ホルモン、性ホルモン(ステロイドを含む)、持効性結合剤、抗アレルギー剤、刺激薬及び食欲抑制薬、ステロイド、交感神経模倣薬、甲状腺用薬剤、ワクチン、血管拡張薬、ならびにキサンチンが含まれる様々な既知のクラスの薬物から選択することができる。
1つの実施形態において、薬学的活性成分は、水に不溶性または僅かに可溶性である。アルブミンと共に組成物に組み込むことができる薬学的活性成分の例には、アミノグルテチミド、アザチオプリン、ブレオマイシン硫酸塩、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、アミシン、エトポシド、フルオロウラシル、インターフェロン-α、ロムスチン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトタン、プロカルバジン塩酸塩、チオグアニン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩、タキサン(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、2’-O-ヘキサノイルドセタキセル及び2’-ベンゾイルドセタキセルなどのドセタキセルの疎水性誘導体);ラパマイシン及びその誘導体(例えば、テムシロリムス及びエベロリムス)、エポチロンB及びその誘導体、タネスピマイシン及びその誘導体などのマクロライド;10-ヒドロキシカプトテシン、SN-38及びその誘導体が含まれるが、これらに限定されないカンプトテシン;アクラシノマイシン及びピラルビシンが含まれるが、これらに限定されないアントラサイクリン抗生物質;またはコルヒチン及びその誘導体、チオコルヒチン二量体、アミオダロン、リオチロニン、シクロスポリン、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ロミデプシン、セムスチン、イブプロフェン、シクロスポリン、プロポフォール、ビンブラスチンなどが含まれる他の薬学的活性成分などが含まれる。いくつかの実施形態において、活性成分は抗がん薬であり、例えば、タキサン、カンプトテシン、イリノテカン、ゲムシタビン、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、ドキソルビシン、またはシスプラチン、好ましくはパクリタキセルまたはドセタキセルなどのタキサンである。特定の実施形態において、活性成分はパクリタキセルである。
1つの実施形態において、アルブミンはナノ粒子の形態である。したがって、別の態様において、本発明は、(i)アルブミン、(ii)抗EMT剤及び(iii)薬学的活性(例えば、治療)剤を前記アルブミン内に組み込んで含む、またはカプセル化して含むナノ粒子を提供する。したがって、別の態様において、本発明は、(i)アルブミンを含み、(ii)オクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含まない、または低濃度のオクタン酸及び/またはオクタン酸塩を含むナノ粒子を提供する。前記「低濃度」については上記に記載されている。アルブミン及び薬学的活性剤を含むナノ粒子、ならびにそれを生成する方法は、例えば、PCT公開第WO2015/018380号及び同第WO2016/000653号に開示されている。
用語「ナノ粒子」は、本明細書において使用されるとき、例えば、約1nm、約10nm、約100nm、または約500nmのレベルのナノスケールのサイズを有する粒子を指す。1つの実施形態において、ナノ粒子は、約1nm~約500nm、約10nm~約200nm、例えば、約30、50、70、80、もしくは100~約120、140、160、180、もしくは200nm、または上記の任意の2つの数値の間の範囲のサイズを有する。
1つの実施形態において、組成物(例えば、ナノ粒子)中のアルブミンと薬学的活性剤との重量比は、約0.01:1~約100:1である。更なる実施形態において、組成物(例えば、ナノ粒子)中のアルブミンと薬学的活性剤との重量比は、約0.02:1~約50:1、約0.05:1~約20:1、約0.1:1~約10:1、もしくは約0.2:1~約5:1、または上記の任意の2つの数値の間の範囲である。
1つの実施形態において、液体形態の薬学的組成物は、約0.1%~約40%(w/v)、例えば、約0.5%(w/v)、1%(w/v)、または2%(w/v)~約5%(w/v)、約10%(w/v)、約15%(w/v)、約20%(w/v)、約30%(w/v)、または約35%(w/v)のアルブミンを含む。いくつかの実施形態において、液体形態の薬学的組成物は、約20%~約25%(w/v)のアルブミン、または上記の任意の2つの数値の間の範囲のアルブミンを含む。
用語「約」は、本明細書において使用されるとき、用語「約」により定義される値の±10%、好ましくは用語「約」により定義される値の±5%を意味することが意図される。
1つの実施形態において、本発明は、本明細書に定義されている組成物または調合剤を含み、且つ1つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を更に含む、薬学的組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、薬学技術に周知の方法により調製することができる。担体/賦形剤は、例えば、静脈内、非経口、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼内、脳室内、嚢内、脊髄内、髄腔内、硬膜外、大槽内、直腸内、腹腔内、鼻腔内、または経肺(例えば、エアロゾル)投与に適したものでありうる(Remington:The Science and Practice of Pharmacy,by Loyd V Allen,Jr,2012,22nd edition,Pharmaceutical Press;Handbook of Pharmaceutical Excipients,by Rowe et al.,2012,7th edition,Pharmaceutical Pressを参照すること)。治療用製剤は、望ましい程度の純度を有する組成物または調合剤と、1つ以上の任意の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/または安定剤とを混合する、当該技術に既知の標準的な方法を使用して調製される。
「賦形剤」は、本明細書において使用されるとき、当該技術において通常の意味を有し、それ自体が活性成分(薬物)ではない任意の成分である。賦形剤には、例えば、緩衝液、滑沢剤、安定化剤及び/または他の構成成分が含まれる。「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書において使用されるとき、活性成分の生物学的活性の有効性を妨げず、且つ対象に対して毒性でない、すなわち、対象に対して毒性でない種類の賦形剤である及び/または対象に対して毒性でない量で使用される、任意の賦形剤を指す。賦形剤は当該技術において良く知られており、本発明の系は、これらの態様に限定されない。当業者に認識されるように、単一の賦形剤が、一度に2つに機能を満たすことができる、例えば、結合剤と増粘剤の両方として作用することができる。これも当業者に認識されるように、これらの用語は必ずしも相互排他的であるとは限らない。
1つの実施形態において、本明細書に記載されている抗EMT剤のアルブミン調合剤または組成物は、懸濁剤または液剤、例えば注射用の懸濁剤または液剤である。アルブミン調合剤または組成物は、賦形剤、担体、または安定剤を含んでも含まなくてもよい、薬学的に許容される、または生理学的に許容される液体などの任意の適切な液体または希釈剤に懸濁または溶解されうる。任意の及び全ての溶媒及び分散媒体が含まれる。液体または希釈剤の例には、リン酸、クエン酸及び他の有機酸などの緩衝液、アスコルビン酸を含む抗酸化剤が含まれる。水性の液体または希釈剤が好ましく、水(例えば、注射用水)、生理食塩水0.9%NaCl(w/v)などの食塩水、またはpH緩衝水溶液などである。
非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、食塩水、またはポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコールを含有することができる。生体適合性の生分解性ラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーを使用して、化合物の放出を制御することができる。本明細書に記載されている抗EMT剤のアルブミン調合剤または組成物に潜在的に有用な他の非経口送達系には、エチレンビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、植込み型注入系及びリポソームが含まれる。吸入用製剤は、賦形剤(例えば、ラクトース)を含有してもよく、または例えば、ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココレート及びデオキシコレートを含有する水溶液であってもよく、または点鼻薬もしくはゲルの形態で投与される油性液剤であってもよい。
本明細書に記載されている抗EMT剤のアルブミン調合剤または組成物は、乾燥製剤(例えば、凍結乾燥組成物)であってもよく、または生体適合性媒体に懸濁されていてもよい。薬学的組成物が凍結乾燥粉末の形態である実施形態において、安定剤(複数可)及び増量剤(複数可)、マンニトール、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストラン、緩衝液、水、またはこれらの混合物などの1つ以上の凍結乾燥賦形剤を含む。適切な生体適合性媒体には、水、緩衝水性媒体、食塩水、緩衝食塩水、場合により緩衝されているアミノ酸溶液、場合により緩衝されているタンパク質溶液、場合により緩衝されている糖溶液、場合により緩衝されているビタミン溶液、場合により緩衝されている合成ポリマー溶液、脂質エマルションなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、組成物は滅菌凍結乾燥粉末である。いくつかの実施形態において、組成物は、滅菌水または緩衝液で再構成される。例えば、組成物(薬学的組成物など)を、0.9%塩化ナトリウム緩衝液などの塩化ナトリウム溶液で再構成することができる。
別の実施形態において、本明細書に記載されている抗EMT剤のアルブミン調合剤または組成物は、局所投与用のものである。局所調合剤の形態は、クリーム剤、乳剤、油状剤、泡状剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、ペースト剤、噴霧剤、または懸濁剤などの任意の形態でありうる。局所調合剤/組成物は、場合により1つ以上の局所的に許容される補助剤を含み、例えば、担体、賦形剤、乳化剤、界面活性剤、防腐剤、油、増粘剤、ポリマー、ゲル形成剤、稠度調節剤、抗酸化剤、消泡剤、帯電防止剤、樹脂、溶媒、溶解促進剤、中和剤、安定剤、滅菌剤、噴射剤、水溶性もしくは分散性シリコーン含有ポリマー、保湿剤、皮膚軟化薬、またはこれらの任意の混合物が含まれる。局所製剤に組み込むことができる従来のゲル化剤には、以下のヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ポリエチレンホモポリマー、ポリエチレン/酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレン/アクリル酸コポリマー、アゼライン酸、アロエベラ、レシチン、熱可逆性多糖及びセチルヒドロキシエチルセルロースのうちの1つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
望ましい場合、投与される薬学的組成物は、小量の非毒性補助物質を含有してもよく、湿潤または乳化剤、pH緩衝剤などであり、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンナトリウムアセテート、トリエタノールアミンオレエートなどである。望ましい場合、着色剤を加えることもできる。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されている抗EMT剤のアルブミン調合剤または組成物を使用する方法を提供する。本明細書に記載されている抗EMT剤のアルブミン調合剤または組成物を、活性成分に応答する任意の疾患または障害の治療に使用することができる。
例えば、本明細書に記載されている抗EMT剤のアルブミン調合剤または組成物は、1つ以上の抗がん剤を含んでもよく、肝癌、前立腺癌及び肺癌などのがんを治療するために使用することができる。治療することができる追加的な疾患または障害には、乳癌、多発性骨髄腫、移植片拒絶、結腸癌またはリンパ腫が含まれる。1つの実施形態において、がんは膵癌ではない
特定の態様において、本発明は、治療有効量の本明細書に提供されている薬学的組成物またはナノ粒子を必要性のある対象に投与することを含む、がんを治療する方法を提供し、薬学的活性成分は抗腫瘍または化学療法剤である。
特定の実施形態において、対象は哺乳動物であり、ヒト、イヌ、マウス及びラットが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルブミンは対象と同一遺伝子型のものである。
任意の適切な量の薬学的組成物を、対象に投与することができる。投与量は、投与様式を含む多くの要因によって左右される。
所定の疾患または状態の重篤度の予防、治療または低減における、組成物の適切な投与量は、治療される疾患または状態の種類、疾患または状態の重篤度及び経過、組成物が予防または治療目的で投与されているか否か、以前の療法、患者の病歴及び組成物に対する応答、ならびに担当医の判断によって左右される。組成物は、一度に、または一連の治療にわたって患者に適切に投与される。好ましくは、ヒトに試験する前に、用量応答曲線をインビトロにおいて、次に有用な動物モデルにおいて決定することが望ましい。本発明は、化合物及びそれを含む組成物の投与量を提供する。数日間またはそれ以上にわたる反復投与では、状態に応じて、治療は、疾患症状の望ましい抑制が生じるまで持続される。しかし、他の投与量レジメンも有用でありうる。この療法の進行は、従来の技術及びアッセイにより容易に監視される。
本発明の実施形態を本明細書下記に例示する。
実施例1:オクタン酸ナトリウムの枯渇/置き換えによる、アルブミン及びデカン酸ナトリウムの組成物の調製
0.12MのNaCl、30mMのカプリル酸塩(オクタン酸ナトリウム)の溶液中200g/Lの濃度のヒト血清アルブミン(HSA)を出発材料として使用した(Sigma、Catalog #C5038-1KG)。この試料を0.12MのNaClに1:20で希釈し、約10g/Lの濃度のアルブミン溶液をもたらした。次にこの試料を、0.12MのNaClで8回ダイアフィルトレート(すなわち、緩衝液交換)し、約50g/Lのアルブミンに再濃縮した。次に第2のダイアフィルトレーションステップを、30mMのデカン酸ナトリウム及び0.12MのNaClを含む溶液により3容量のダイアフィルトレーションで実施し、試料を30mMのデカン酸ナトリウムで200g/Lの最終アルブミン濃度にした。
0.12MのNaCl、30mMのカプリル酸塩(オクタン酸ナトリウム)の溶液中200g/Lの濃度のヒト血清アルブミン(HSA)を出発材料として使用した(Sigma、Catalog #C5038-1KG)。この試料を0.12MのNaClに1:20で希釈し、約10g/Lの濃度のアルブミン溶液をもたらした。次にこの試料を、0.12MのNaClで8回ダイアフィルトレート(すなわち、緩衝液交換)し、約50g/Lのアルブミンに再濃縮した。次に第2のダイアフィルトレーションステップを、30mMのデカン酸ナトリウム及び0.12MのNaClを含む溶液により3容量のダイアフィルトレーションで実施し、試料を30mMのデカン酸ナトリウムで200g/Lの最終アルブミン濃度にした。
ヒト血清アルブミン組成物中のデカン酸ナトリウムの定量決定を、実施例2に記載されている方法に従って実施した。
実施例2:アルブミン溶液中のデカン酸ナトリウムに対するオクタン酸ナトリウムの検出
アルブミン溶液中のオクタン酸ナトリウムの定量決定法は、Dengler T.et al.Infusionstherapie 15:273-274(6/1988)の発表に基づいた。逆相の内部標準はデカン酸ナトリウムであった。デカン酸ナトリウムの定量検出のため、オクタン酸ナトリウムを標準として使用し、デカン酸ナトリウムは複合体形成剤であった。ヒト血清アルブミン組成物が抽出されたオクタン酸及びデカン酸の214nmでの相対的応答及び相対的回収の決定である。
アルブミン溶液中のオクタン酸ナトリウムの定量決定法は、Dengler T.et al.Infusionstherapie 15:273-274(6/1988)の発表に基づいた。逆相の内部標準はデカン酸ナトリウムであった。デカン酸ナトリウムの定量検出のため、オクタン酸ナトリウムを標準として使用し、デカン酸ナトリウムは複合体形成剤であった。ヒト血清アルブミン組成物が抽出されたオクタン酸及びデカン酸の214nmでの相対的応答及び相対的回収の決定である。
オクタン酸ナトリウムをデカン酸ナトリウムに置き換えることによってもたらされるアルブミン組成物、ならびに40mMのカプリル酸ナトリウム(オクタン酸ナトリウム)及び40mMのデカン酸ナトリウムの溶液を、HPLC分析に掛けて、アルブミン組成物中のオクタン酸ナトリウムがデカン酸ナトリウムに完全に置き換わっていることを確認した。
試料の調製:250μlの試験組成物を800μlのメタノールに加え、20秒間ボルテックス(vortex)した。沈殿物を10K RPMで5分間遠心分離し、上澄みを取り除き、0.45μmのMillex(商標)HVフィルターで濾過した。アリコートをオートサンプラーのバイアルに移した。抽出物の逆相高速液体クロマトグラフィーを、メタノール/水(4:1)中の0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を有する4.6×250mmのNucleosil-C18(5μm)カラムを移動相として0.8ml/分の流速で用いて行った。20μlを注入した。検出は、214nmでの紫外線(UV)吸収によって行った。それぞれの試料抽出物を3回注入し、ピーク面積を平均した。HPLC分析は、G1315Bダイオードアレイ検出器、G1311Aクォータナリポンプ、G1329Aサーモスタット付オートサンプラー、G1316Aサーモスタット付カラムコンパートメント及びChemstation(登録商標)10.02ソフトウエア搭載HP Compaq(登録商標)d530cコンピュータ(WIN XP(登録商標))を備えたHewlett Packard(登録商標)Model 1100 HPLCにより行った。Alltech Nucleosil C-18、4.6mm×250mmカラム、5μmによって、均一濃度逆相分析を実施した。
図1に示されているように、検出可能な量のオクタン酸ナトリウムは、実施例1において調製されたアルブミン組成物に残留していなかったことが見出された。これは、最初にアルブミンと複合体形成していたオクタン酸ナトリウムが成功裏に除去され、デカン酸ナトリウムに置き換えられたことを意味する。
実施例3:デカン酸ナトリウム及びネイキドヒトアルブミンを含むアルブミン組成物の調製
Sigma-Aldrich(登録商標)(#A1887)のヒト血清アルブミン(HSA-遊離脂肪酸)をこの実験に使用した。このヒト血清アルブミンは「ネイキドヒトアルブミン」とも呼ばれ、0.007%(w/w)以下の微量の脂肪酸のみを含有する。HSAをPBSに溶解して、6.6%(6.6g/100ml)の濃度を得て、0.2μmフィルターを使用して濾過した。75μlのオクタン酸ナトリウムまたはデカン酸ナトリウムの10mMを75μlのHSA 6.6%と混合し(ボルテックスなし)、室温で10分間インキュベートした。100μLのこの混合物を実施例4のアッセイに、1mlの最終容積(希釈1:10)で使用した。
Sigma-Aldrich(登録商標)(#A1887)のヒト血清アルブミン(HSA-遊離脂肪酸)をこの実験に使用した。このヒト血清アルブミンは「ネイキドヒトアルブミン」とも呼ばれ、0.007%(w/w)以下の微量の脂肪酸のみを含有する。HSAをPBSに溶解して、6.6%(6.6g/100ml)の濃度を得て、0.2μmフィルターを使用して濾過した。75μlのオクタン酸ナトリウムまたはデカン酸ナトリウムの10mMを75μlのHSA 6.6%と混合し(ボルテックスなし)、室温で10分間インキュベートした。100μLのこの混合物を実施例4のアッセイに、1mlの最終容積(希釈1:10)で使用した。
実施例4:TGF-β誘導上皮細胞(HK-2細胞)におけるEMTの調節
分析を実施して、不死化ヒト近位尿細管上皮細胞(HK-2細胞)におけるEMTマーカーであるTGF-β誘導コラーゲン1発現に対する、様々な組成物の効果を決定した。HK-2細胞をTGF-β(EMTの誘導因子)により10ng/mlの濃度で試験した。EMTマーカーのコラーゲン1 mRNAの発現を定量的リアルタイムPCRで決定した。
分析を実施して、不死化ヒト近位尿細管上皮細胞(HK-2細胞)におけるEMTマーカーであるTGF-β誘導コラーゲン1発現に対する、様々な組成物の効果を決定した。HK-2細胞をTGF-β(EMTの誘導因子)により10ng/mlの濃度で試験した。EMTマーカーのコラーゲン1 mRNAの発現を定量的リアルタイムPCRで決定した。
実施例1または実施例3の方法により調製されたアルブミン組成物を、2.5または5.0×10-4Mのデカン酸ナトリウムまたはオクタン酸ナトリウムで処方した。デカン酸ナトリウム及びオクタン酸ナトリウム単独(すなわち、アルブミンなし)を同じ濃度、ならびにノナン酸、ウンデカン酸及びラウリル酸ナトリウムを指示された濃度で並行して試験した。
表1は、デカン酸ナトリウムが、単独またはアルブミンとの処方のいずれにしても、TGF-β誘導HK-2細胞におけるコラーゲンの発現を減少(または、阻害)することを示している。単独で使用されたノナン酸、ウンデカン酸及びラウリル酸ナトリウムもTGF-β誘導HK-2細胞におけるコラーゲンの発現を阻害した。対照的に、コラーゲンの発現は、オクタン酸ナトリウム単独またはアルブミンとの処方によって処理されたTGF-β誘導細胞において増加した(または、刺激された)。このように、HK-2細胞におけるTGF-β誘導コラーゲン1の発現により評価すると、デカン酸ナトリウム及びオクタン酸ナトリウムはEMTに対して反対の効果を有し、デカン酸ナトリウムは、EMTを阻害し、オクタン酸ナトリウムはEMTを刺激しており、そのような効果は、アルブミンの存在下で保持されている。ノナン酸、ウンデカン酸及びラウリル酸ナトリウムは、デカン酸ナトリウムと類似した効果をEMTに対して示すと思われる。組成物中のアルブミンの存在及び不在は、EMTに対して何も影響を与えず、EMTの阻害または刺激は、組成物に存在する脂肪酸または塩の結果であることを証明している。「HSA」は、実施例3に従ってネイキドアルブミンから調製されたアルブミン組成物を指す。「ALB」は、実施例1に従ってオクタン酸ナトリウムの枯渇及びデカン酸ナトリウムへの置き換えによって調製されたアルブミン組成物を指す。
70%のC8鎖及び30%のC10鎖を有するトリカプリンとトリグリセリドの混合物について、表2の結果を比較すると、70%のC8鎖の存在がコラーゲン発現の阻害を低減することが分かる。
オクタン酸ナトリウム:デカン酸ナトリウムの100:0、95:5、70:30、50:50、30:70、5:95及び0:100の比を、アルブミンを有する及びアルブミンを有さない組成物において上記に記載されたインビトロモデルによって試験した。脂肪酸の塩とアルブミンとの様々な組み合わせを、実施例3に記載された方法によって調製した。コラーゲン1α1 mRNA発現を図2に報告する。リアルタイムPCRは、ヒトGAPDH内在性対照に正規化したヒトTaqMan Gene Expression Assayを使用した。基準はTGF-β1対照(RQ=1)である。*及び**は、基準と比較した、それぞれ0.05及び0.01のp値を意味する。オクタン酸ナトリウムとデカン酸ナトリウムの混合物の試験濃度は、500μMである。実験の回数は3回(n=3)である。
第1には、図2に示されている結果は、アルブミンがコラーゲン発現に影響を及ぼさず、したがってEMTに影響を及ぼさないことを確認する。第2には、コラーゲンの発現は、オクタン酸ナトリウムに対するデカン酸ナトリウムの割合に用量依存的であることが分かる。第3には、デカン酸ナトリウムが脂肪酸塩の総含有量の30%以上で存在する場合に、コラーゲンの発現の有意な低減が観察できることが分かる。オクタン酸ナトリウム:デカン酸ナトリウムの70:30、50:50、30:70、5:95及び0:100の比は、コラーゲン発現を有意に低減または阻害する。これは、オクタン酸ナトリウム:デカン酸ナトリウムの70:30の比が、デカン酸ナトリウムの阻害効果がオクタン酸ナトリウムの刺激効果を成功裏に補う最小限の比であることを確認している。オクタン酸ナトリウムの刺激効果は、観察されたコラーゲン発現が対照(TGF-β1処理HK-2細胞)のレベルを超えて上昇する、オクタン酸ナトリウム:デカン酸ナトリウムの100:0及び95:5の比によるこの研究によって証明されている。
実施例5:TGF-β誘導ヒト微小血管内皮細胞(HMEC)におけるEMTの調節
本記載において使用されるEMTという表現の定義に含まれる内皮間葉転換(EndoMT)は、形質転換増殖因子(TGF-β)により誘導されうる。EndoMTの分析を行い、分析方法は実施例4に記載されている。リアルタイムPCRは、ヒトGAPDH内在性対照に正規化したヒトTaqMan Gene Expression Assayを使用した。基準はTGF-β1対照(RQ=1)である。**及び***は、基準と比較した、それぞれ0.01及び0.001のp値を意味する。オクタン酸ナトリウムとデカン酸ナトリウムの試験濃度は、500μMである。実験の回数は3回(n=3)である。
本記載において使用されるEMTという表現の定義に含まれる内皮間葉転換(EndoMT)は、形質転換増殖因子(TGF-β)により誘導されうる。EndoMTの分析を行い、分析方法は実施例4に記載されている。リアルタイムPCRは、ヒトGAPDH内在性対照に正規化したヒトTaqMan Gene Expression Assayを使用した。基準はTGF-β1対照(RQ=1)である。**及び***は、基準と比較した、それぞれ0.01及び0.001のp値を意味する。オクタン酸ナトリウムとデカン酸ナトリウムの試験濃度は、500μMである。実験の回数は3回(n=3)である。
図4は、TGF-βによるEndoMTの誘導を示し、コラーゲン1α1 mRNA発現の増加によって発現する。図4は、アルブミンの存在下(HSAあり)またはアルブミンの不在下(HSAなし)の両方でデカン酸ナトリウムが、オクタン酸ナトリウムと反対に、TGF-βにより誘導された間葉転換を有意に低減したことも示している。したがって、本発明の抗EMT剤は、内皮細胞においてEMTを成功裏に阻害または低減する。
実施例6:TGF-β誘導ヒト肝細胞癌細胞HepG2におけるEMTの調節
EMTの分析を、実施例4に記載されている方法に従って、ヒト肝細胞癌細胞株HepG2に行った。これらの細胞は、高度に分化しており、正常な肝細胞の遺伝子型特性の多くを示している(Sassa et al.1987)。したがって、HepG2細胞をEMTのスクリーニングに使用することができ、図5に例示されているように、TGF-βは、EMTのマーカーであるコラーゲン1α1 mRNA発現も増加させた。リアルタイムPCRは、ヒトGAPDH内在性対照に正規化したヒトTaqMan Gene Expression Assayを使用した。基準はTGF-β1対照(RQ=1)である。*、**及び****は、基準と比較した、それぞれ0.05、0.01及び0.0001のp値を意味する。オクタン酸ナトリウムとデカン酸ナトリウムの試験濃度は、500μMである。実験の回数は3回(n=3)である。
EMTの分析を、実施例4に記載されている方法に従って、ヒト肝細胞癌細胞株HepG2に行った。これらの細胞は、高度に分化しており、正常な肝細胞の遺伝子型特性の多くを示している(Sassa et al.1987)。したがって、HepG2細胞をEMTのスクリーニングに使用することができ、図5に例示されているように、TGF-βは、EMTのマーカーであるコラーゲン1α1 mRNA発現も増加させた。リアルタイムPCRは、ヒトGAPDH内在性対照に正規化したヒトTaqMan Gene Expression Assayを使用した。基準はTGF-β1対照(RQ=1)である。*、**及び****は、基準と比較した、それぞれ0.05、0.01及び0.0001のp値を意味する。オクタン酸ナトリウムとデカン酸ナトリウムの試験濃度は、500μMである。実験の回数は3回(n=3)である。
図5は、アルブミンの存在下(HSAあり)またはアルブミンの不在下(HSAなし)の両方でデカン酸ナトリウムが、オクタン酸ナトリウムと反対に、TGF-βにより誘導された間葉転換を有意に低減したことも示している。したがって、本発明の抗EMT剤は、肝細胞においてEMTを成功裏に阻害または低減する。
実施例7:TGF-β誘導ヒト肺上皮細胞A549におけるEMTの調節
EMTの分析を、実施例4に記載されている方法に従って、ヒト肺上皮細胞A549にも行った。TGF-βは、ヒト肺上皮細胞A549においても、EMTのマーカーであるコラーゲン1α1 mRNA発現を増加させた。リアルタイムPCRは、ヒトGAPDH内在性対照に正規化したヒトTaqMan Gene Expression Assayを使用した。基準はTGF-β1対照(RQ=1)である。***及び****は、基準と比較した、それぞれ0.001及び0.0001のp値を意味する。オクタン酸ナトリウムとデカン酸ナトリウムの試験濃度は、500μMである。実験の回数は3回(n=3)である。
EMTの分析を、実施例4に記載されている方法に従って、ヒト肺上皮細胞A549にも行った。TGF-βは、ヒト肺上皮細胞A549においても、EMTのマーカーであるコラーゲン1α1 mRNA発現を増加させた。リアルタイムPCRは、ヒトGAPDH内在性対照に正規化したヒトTaqMan Gene Expression Assayを使用した。基準はTGF-β1対照(RQ=1)である。***及び****は、基準と比較した、それぞれ0.001及び0.0001のp値を意味する。オクタン酸ナトリウムとデカン酸ナトリウムの試験濃度は、500μMである。実験の回数は3回(n=3)である。
図6は、アルブミンの存在下(HSAあり)またはアルブミンの不在下(HSAなし)の両方でデカン酸ナトリウムが、有意な結果を提供しなかったオクタン酸ナトリウムと反対に、TGF-βにより誘導された間葉転換を有意に低減したことも示している。したがって、本発明の抗EMT剤は、肺細胞においてEMTを成功裏に阻害または低減する。
実施例8:TGF-β誘導ヒト前立腺癌PC-3におけるEMTの調節
上皮間葉転換(EMT)は、上皮細胞が細胞極性及び細胞間接着を失い、遊走及び浸潤特性を得て、間葉幹細胞になる過程であり、間葉幹細胞は様々な細胞型に分化しうる多分化能間質細胞である。EMTは、中胚葉形成及び神経管形成を含む多数の発生過程に必須である。EMTは、創傷治癒、瘢痕化過程及びがん進行における転移開始において生じることも示されている。
上皮間葉転換(EMT)は、上皮細胞が細胞極性及び細胞間接着を失い、遊走及び浸潤特性を得て、間葉幹細胞になる過程であり、間葉幹細胞は様々な細胞型に分化しうる多分化能間質細胞である。EMTは、中胚葉形成及び神経管形成を含む多数の発生過程に必須である。EMTは、創傷治癒、瘢痕化過程及びがん進行における転移開始において生じることも示されている。
本発明の実験は、「スクラッチアッセイ」におけるPC-3細胞の浸潤/遊走を介して、がん細胞のEMT分析を例示している。このアッセイは、「スクラッチ」と呼ばれる新たな人工的な隙間を集密細胞の単層に作り出して、新たに作り出した隙間の縁にある細胞が開口部に移動してスクラッチを閉じるという観察に基づいている。EGF(上皮増殖因子)を使用して、PC-3細胞のスクラッチへの遊走/浸潤を誘導した。簡潔には、培養挿入物を24ウエル細胞培養プレートに入れる。PC-3細胞を培養挿入物に接種し、CO2インキュベーターにより37℃で一晩インキュベートする。次に細胞を無血清培地により更に24時間飢餓させる。挿入物を取り除き、500μmの可視無細胞隙間を残す。細胞を、50ng/mLのEGF及び10μg/mLのマイトマイシンC(Mito+EGF)、ならびにEMT促進剤のオクタン酸ナトリウム(Mito+EGF+オクタン酸ナトリウム)または抗EMT剤のデカン酸ナトリウム(Mito+EGF+デカン酸ナトリウム)により、HSAを伴って(図7の第2列)及びHSAを伴わず(図7の第1列)、24時間処理した。写真を各群の集密対照として処理の1時間後に撮影した。24時間後、細胞をCrystal Violet染色で固定し、処理の24時間後の写真を撮る前に空気乾燥する。写真を図7に報告する。
EGFはマイトマイシンで処理されたPC-3細胞の遊走または浸潤を促進することが、図7から分かる。図7は、デカン酸ナトリウム(アルブミンあり及びなし)の細胞培養物への添加が、EGF誘導PC-3の誘導または浸潤の阻害を生じ、一方、オクタン酸ナトリウムが細胞遊走を阻害しないことを実証している。遊走は、オクタン酸ナトリウムがアルブミンと組み合わされたときに増加している。
特許請求の範囲は、実施例に記載された好ましい実施形態によって制限されるべきではなく、全体として記載と一致する最も広範囲な解釈を提示するべきである。
特許請求の範囲は、実施例に記載された好ましい実施形態によって制限されるべきではなく、全体として記載と一致する最も広範囲な解釈を提示するべきである。
また、本発明は、以下の態様および実施形態を含む。
[1]
疾患または状態の治療のためにアルブミンの組成物を受ける必要のある対象において、前記疾患または前記状態の治療に使用される組成物であって、前記組成物が、上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減し、
-アルブミンを含有し、
-EMT促進剤を含有せず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含有し、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含有し、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別個の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記組成物。
[2]
前記低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.04ミリモル以下である、[1]に記載の組成物。
[3]
前記低濃度のEMT促進剤が、0.007%(w/w)以下である、[1]に記載の組成物。
[4]
EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が5:5~0:10である、[1]に記載の組成物。
[5]
前記抗EMT剤が、C9~C12脂肪酸、C9~C12脂肪酸の塩、C9~C12脂肪酸のモノグリセリド、C9~C12脂肪酸のジグリセリド、C9~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、[1]~[4]のいずれかに記載の組成物。
[6]
前記抗EMT剤が、C10~C12脂肪酸、C10~C12脂肪酸の塩、C10~C12脂肪酸のモノグリセリド、C10~C12脂肪酸のジグリセリド、C10~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、[5]に記載の組成物。
[7]
前記抗EMT剤が、C10脂肪酸、C10脂肪酸の塩、またはこれらの組み合わせである、[6]に記載の組成物。
[8]
前記組成物が、約1%~約40%(w/v)のアルブミンを含む水性アルブミン調合剤である、[1]~[7]のいずれかに記載の組成物。
[9]
前記塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、もしくは銅の塩、またはこれらの組み合わせである、[1]~[8]のいずれかに記載の組成物。
[10]
前記塩がナトリウムの塩である、[9]に記載の組成物。
[11]
前記組成物が薬学的活性剤を更に含む、[1]~[10]のいずれかに記載の組成物。
[12]
前記活性剤が抗がん薬であり、前記医薬が、がんを治療するためのものである、[11]に記載の組成物。
[13]
前記抗がん薬がタキサンである、[12]に記載の組成物。
[14]
タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、[13]に記載の組成物。
[15]
前記アルブミンの組成物が、医師により前記疾患または前記状態の治療のために推奨される、[1]~[11]のいずれかに記載の組成物。
[16]
前記疾患または状態が、出血、血液量減少、熱傷、急性肝不全、肝機能障害、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、ネフローゼ、がん、肝腎症候群、敗血症、臓器灌流、または臓器再灌流である、[1]~[11]および[15]のいずれかに記載の組成物。
[17]
対象において上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減するために使用される組成物であって、前記組成物が、
-EMT促進剤を含まず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含み、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含み、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が0.02M未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別個の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記組成物。
[18]
前記低濃度のEMT促進剤が0.01M以下である、[17]に記載の組成物。
[19]
前記低濃度のEMT促進剤が0.001M以下である、[17]に記載の組成物。
[20]
EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が5:5~0:10である、[17]に記載の組成物。
[21]
EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が約0:10である、[20]に記載の組成物。
[22]
前記抗EMT剤が、C9~C12脂肪酸、C9~C12脂肪酸の塩、C9~C12脂肪酸のモノグリセリド、C9~C12脂肪酸のジグリセリド、C9~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、[17]~[21]のいずれかに記載の組成物。
[23]
前記抗EMT剤が、C10~C12脂肪酸、C10~C12脂肪酸の塩、C10~C12脂肪酸のモノグリセリド、C10~C12脂肪酸のジグリセリド、C10~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、[22]に記載の組成物。
[24]
前記抗EMT剤が、C10脂肪酸、C10脂肪酸の塩、C10脂肪酸のモノグリセリド、C10脂肪酸のジグリセリド、C10脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、[23]に記載の組成物。
[25]
前記塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、もしくは銅の塩、またはこれらの組み合わせである、[17]~[24]のいずれかに記載の組成物。
[26]
前記塩がナトリウムの塩である、[25]に記載の組成物。
[27]
前記組成物が薬学的活性剤を更に含む、[17]~[26]のいずれかに記載の組成物。
[28]
前記活性剤が抗がん薬であり、前記医薬が、がんを治療するためのものである、[27]に記載の組成物。
[29]
前記抗がん薬がタキサンである、[28]に記載の組成物。
[30]
タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、[29]に記載の組成物。
[31]
出血、血液量減少、熱傷、急性肝不全、肝機能障害、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、ネフローゼ、がん、肝腎症候群、敗血症、臓器灌流、臓器再灌流、瘢痕形成、乾癬、または湿疹である疾患または状態を治療するために使用される、[17]~[27]のいずれかに記載の組成物。
[32]
EMT促進剤と抗EMT剤の総濃度が、経口または局所投与では1用量あたり前記対象の5mg/kg~300mg/kgである、[17]~[27]のいずれかに記載の組成物。
[33]
前記総濃度が1用量あたり10mg/kg~100mg/kgである、[32]に記載の組成物。
[34]
前記総濃度が、静脈内、腹腔内、直腸内、筋肉内、または皮下投与では1用量あたり前記対象の0.5mg/kg~100mg/kgである、[17]~[27]のいずれかに記載の組成物。
[35]
前記総濃度が1用量あたり0.5mg/kg~4mg/kgである、[34]に記載の組成物。
[36]
前記組成物が局所投与され、前記医薬が、熱傷を治療するため、瘢痕形成を予防するため、または瘢痕、乾癬、もしくは湿疹を治療するためのものである、[17]~[27]、[32]及び[33]のいずれかに記載の組成物。
また、本発明は、以下の態様および実施形態を含む。
[1]
疾患または状態の治療のためにアルブミンの組成物を受ける必要のある対象において、前記疾患または前記状態の治療に使用される組成物であって、前記組成物が、上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減し、
-アルブミンを含有し、
-EMT促進剤を含有せず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含有し、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含有し、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別個の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記組成物。
[2]
前記低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.04ミリモル以下である、[1]に記載の組成物。
[3]
前記低濃度のEMT促進剤が、0.007%(w/w)以下である、[1]に記載の組成物。
[4]
EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が5:5~0:10である、[1]に記載の組成物。
[5]
前記抗EMT剤が、C9~C12脂肪酸、C9~C12脂肪酸の塩、C9~C12脂肪酸のモノグリセリド、C9~C12脂肪酸のジグリセリド、C9~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、[1]~[4]のいずれかに記載の組成物。
[6]
前記抗EMT剤が、C10~C12脂肪酸、C10~C12脂肪酸の塩、C10~C12脂肪酸のモノグリセリド、C10~C12脂肪酸のジグリセリド、C10~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、[5]に記載の組成物。
[7]
前記抗EMT剤が、C10脂肪酸、C10脂肪酸の塩、またはこれらの組み合わせである、[6]に記載の組成物。
[8]
前記組成物が、約1%~約40%(w/v)のアルブミンを含む水性アルブミン調合剤である、[1]~[7]のいずれかに記載の組成物。
[9]
前記塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、もしくは銅の塩、またはこれらの組み合わせである、[1]~[8]のいずれかに記載の組成物。
[10]
前記塩がナトリウムの塩である、[9]に記載の組成物。
[11]
前記組成物が薬学的活性剤を更に含む、[1]~[10]のいずれかに記載の組成物。
[12]
前記活性剤が抗がん薬であり、前記医薬が、がんを治療するためのものである、[11]に記載の組成物。
[13]
前記抗がん薬がタキサンである、[12]に記載の組成物。
[14]
タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、[13]に記載の組成物。
[15]
前記アルブミンの組成物が、医師により前記疾患または前記状態の治療のために推奨される、[1]~[11]のいずれかに記載の組成物。
[16]
前記疾患または状態が、出血、血液量減少、熱傷、急性肝不全、肝機能障害、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、ネフローゼ、がん、肝腎症候群、敗血症、臓器灌流、または臓器再灌流である、[1]~[11]および[15]のいずれかに記載の組成物。
[17]
対象において上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減するために使用される組成物であって、前記組成物が、
-EMT促進剤を含まず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含み、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含み、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が0.02M未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別個の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記組成物。
[18]
前記低濃度のEMT促進剤が0.01M以下である、[17]に記載の組成物。
[19]
前記低濃度のEMT促進剤が0.001M以下である、[17]に記載の組成物。
[20]
EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が5:5~0:10である、[17]に記載の組成物。
[21]
EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が約0:10である、[20]に記載の組成物。
[22]
前記抗EMT剤が、C9~C12脂肪酸、C9~C12脂肪酸の塩、C9~C12脂肪酸のモノグリセリド、C9~C12脂肪酸のジグリセリド、C9~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、[17]~[21]のいずれかに記載の組成物。
[23]
前記抗EMT剤が、C10~C12脂肪酸、C10~C12脂肪酸の塩、C10~C12脂肪酸のモノグリセリド、C10~C12脂肪酸のジグリセリド、C10~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、[22]に記載の組成物。
[24]
前記抗EMT剤が、C10脂肪酸、C10脂肪酸の塩、C10脂肪酸のモノグリセリド、C10脂肪酸のジグリセリド、C10脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、[23]に記載の組成物。
[25]
前記塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、もしくは銅の塩、またはこれらの組み合わせである、[17]~[24]のいずれかに記載の組成物。
[26]
前記塩がナトリウムの塩である、[25]に記載の組成物。
[27]
前記組成物が薬学的活性剤を更に含む、[17]~[26]のいずれかに記載の組成物。
[28]
前記活性剤が抗がん薬であり、前記医薬が、がんを治療するためのものである、[27]に記載の組成物。
[29]
前記抗がん薬がタキサンである、[28]に記載の組成物。
[30]
タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、[29]に記載の組成物。
[31]
出血、血液量減少、熱傷、急性肝不全、肝機能障害、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、ネフローゼ、がん、肝腎症候群、敗血症、臓器灌流、臓器再灌流、瘢痕形成、乾癬、または湿疹である疾患または状態を治療するために使用される、[17]~[27]のいずれかに記載の組成物。
[32]
EMT促進剤と抗EMT剤の総濃度が、経口または局所投与では1用量あたり前記対象の5mg/kg~300mg/kgである、[17]~[27]のいずれかに記載の組成物。
[33]
前記総濃度が1用量あたり10mg/kg~100mg/kgである、[32]に記載の組成物。
[34]
前記総濃度が、静脈内、腹腔内、直腸内、筋肉内、または皮下投与では1用量あたり前記対象の0.5mg/kg~100mg/kgである、[17]~[27]のいずれかに記載の組成物。
[35]
前記総濃度が1用量あたり0.5mg/kg~4mg/kgである、[34]に記載の組成物。
[36]
前記組成物が局所投与され、前記医薬が、熱傷を治療するため、瘢痕形成を予防するため、または瘢痕、乾癬、もしくは湿疹を治療するためのものである、[17]~[27]、[32]及び[33]のいずれかに記載の組成物。
Claims (36)
- 疾患または状態の治療のためにアルブミンの組成物を受ける必要のある対象において、前記疾患または前記状態の治療に使用される組成物であって、前記組成物が、上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減し、
-アルブミンを含有し、
-EMT促進剤を含有せず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含有し、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含有し、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.08ミリモル未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別個の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記組成物。 - 前記低濃度のEMT促進剤が、アルブミン1グラムあたり0.04ミリモル以下である、請求項1に記載の組成物。
- 前記低濃度のEMT促進剤が、0.007%(w/w)以下である、請求項1に記載の組成物。
- EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が5:5~0:10である、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗EMT剤が、C9~C12脂肪酸、C9~C12脂肪酸の塩、C9~C12脂肪酸のモノグリセリド、C9~C12脂肪酸のジグリセリド、C9~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗EMT剤が、C10~C12脂肪酸、C10~C12脂肪酸の塩、C10~C12脂肪酸のモノグリセリド、C10~C12脂肪酸のジグリセリド、C10~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、請求項5に記載の組成物。
- 前記抗EMT剤が、C10脂肪酸、C10脂肪酸の塩、またはこれらの組み合わせである、請求項6記載の組成物。
- 前記組成物が、約1%~約40%(w/v)のアルブミンを含む水性アルブミン調合剤である、請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、もしくは銅の塩、またはこれらの組み合わせである、請求項1~8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記塩がナトリウムの塩である、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物が薬学的活性剤を更に含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記活性剤が抗がん薬であり、前記医薬が、がんを治療するためのものである、請求項11に記載の組成物。
- 前記抗がん薬がタキサンである、請求項12に記載の組成物。
- タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項13に記載の組成物。
- 前記アルブミンの組成物が、医師により前記疾患または前記状態の治療のために推奨される、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、出血、血液量減少、熱傷、急性肝不全、肝機能障害、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、ネフローゼ、がん、肝腎症候群、敗血症、臓器灌流、または臓器再灌流である、請求項1~11および15のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象において上皮間葉転換(EMT)を阻害または低減するために使用される組成物であって、前記組成物が、
-EMT促進剤を含まず、もしくは低濃度のEMT促進剤を含み、及び/または
-7:3~0:10のEMT促進剤:抗EMT剤の比でEMT促進剤及び抗EMT剤の含有量を含み、
ここで、
-前記EMT促進剤が、オクタン酸、オクタン酸塩、またはこれらの組み合わせであり、
-前記抗EMT剤が、C9~C14脂肪酸、C9~C14脂肪酸の塩、C9~C14脂肪酸のモノグリセリド、C9~C14脂肪酸のジグリセリド、C9~C14脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせであり、
-前記低濃度のEMT促進剤が0.02M未満であり、
-但し、前記EMT促進剤及び前記抗EMT剤が脂肪酸である場合、これらが別個の脂肪酸であること、またはジグリセリドもしくはトリグリセリドの一部であることが条件である、前記組成物。 - 前記低濃度のEMT促進剤が0.01M以下である、請求項17に記載の組成物。
- 前記低濃度のEMT促進剤が0.001M以下である、請求項17に記載の組成物。
- EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が5:5~0:10である、請求項17に記載の組成物。
- EMT促進剤:抗EMT剤の前記比が約0:10である、請求項20に記載の組成物。
- 前記抗EMT剤が、C9~C12脂肪酸、C9~C12脂肪酸の塩、C9~C12脂肪酸のモノグリセリド、C9~C12脂肪酸のジグリセリド、C9~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、請求項17~21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗EMT剤が、C10~C12脂肪酸、C10~C12脂肪酸の塩、C10~C12脂肪酸のモノグリセリド、C10~C12脂肪酸のジグリセリド、C10~C12脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、請求項22に記載の組成物。
- 前記抗EMT剤が、C10脂肪酸、C10脂肪酸の塩、C10脂肪酸のモノグリセリド、C10脂肪酸のジグリセリド、C10脂肪酸のトリグリセリド、またはこれらの組み合わせである、請求項23に記載の組成物。
- 前記塩が、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、鉄、もしくは銅の塩、またはこれらの組み合わせである、請求項17~24のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記塩がナトリウムの塩である、請求項25に記載の組成物。
- 前記組成物が薬学的活性剤を更に含む、請求項17~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記活性剤が抗がん薬であり、前記医薬が、がんを治療するためのものである、請求項27に記載の組成物。
- 前記抗がん薬がタキサンである、請求項28に記載の組成物。
- タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項29に記載の組成物。
- 出血、血液量減少、熱傷、急性肝不全、肝機能障害、低アルブミン血症、成人呼吸促迫症候群、硬変、新生児溶血性疾患、心肺バイパス術、ネフローゼ、がん、肝腎症候群、敗血症、臓器灌流、臓器再灌流、瘢痕形成、乾癬、または湿疹である疾患または状態を治療するために使用される、請求項17~27のいずれか1項に記載の組成物。
- EMT促進剤と抗EMT剤の総濃度が、経口または局所投与では1用量あたり前記対象の5mg/kg~300mg/kgである、請求項17~27のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記総濃度が1用量あたり10mg/kg~100mg/kgである、請求項32に記載の組成物。
- 前記総濃度が、静脈内、腹腔内、直腸内、筋肉内、または皮下投与では1用量あたり前記対象の0.5mg/kg~100mg/kgである、請求項17~27のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記総濃度が1用量あたり0.5mg/kg~4mg/kgである、請求項34に記載の組成物。
- 前記組成物が局所投与され、前記医薬が、熱傷を治療するため、瘢痕形成を予防するため、または瘢痕、乾癬、もしくは湿疹を治療するためのものである、請求項17~27、32及び33のいずれか1項に記載の組成物。
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