JP2023015099A - 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 - Google Patents
制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023015099A JP2023015099A JP2022168855A JP2022168855A JP2023015099A JP 2023015099 A JP2023015099 A JP 2023015099A JP 2022168855 A JP2022168855 A JP 2022168855A JP 2022168855 A JP2022168855 A JP 2022168855A JP 2023015099 A JP2023015099 A JP 2023015099A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- clostridium
- bacterium
- cells
- mice
- lachnospiraceae bacterium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 title claims abstract description 223
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 title claims abstract description 207
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 title claims abstract description 84
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 title claims description 62
- 241000894007 species Species 0.000 claims abstract description 59
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 270
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 160
- 241000193464 Clostridium sp. Species 0.000 claims description 120
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 105
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 69
- 241000186588 Erysipelatoclostridium ramosum Species 0.000 claims description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- 241001134569 Flavonifractor plautii Species 0.000 claims description 41
- 241000685809 [Clostridium] saccharogumia Species 0.000 claims description 39
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 claims description 37
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 35
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 claims description 35
- 241000985249 [Clostridium] indolis Species 0.000 claims description 34
- 241000263846 Lachnospiraceae bacterium 3_1_57FAA_CT1 Species 0.000 claims description 33
- 241001147801 [Clostridium] scindens Species 0.000 claims description 33
- 241000193450 [Clostridium] symbiosum Species 0.000 claims description 32
- 241001674997 Hungatella hathewayi Species 0.000 claims description 31
- 241000928987 Lachnospiraceae bacterium A4 Species 0.000 claims description 31
- 241001098250 [Clostridium] lavalense Species 0.000 claims description 31
- 241000428313 Anaerotruncus colihominis Species 0.000 claims description 30
- 241001531274 Faecalicatena contorta Species 0.000 claims description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 30
- 241000134861 Ruminococcus sp. Species 0.000 claims description 29
- 241001246487 [Clostridium] bolteae Species 0.000 claims description 29
- 241000963043 Anaerostipes caccae DSM 14662 Species 0.000 claims description 28
- 241000448677 Anaerotruncus colihominis DSM 17241 Species 0.000 claims description 28
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 claims description 28
- 241000828262 Erysipelotrichaceae bacterium 2_2_44A Species 0.000 claims description 28
- 241001177766 Lachnospiraceae bacterium 2_1_46FAA Species 0.000 claims description 28
- 241000263847 Lachnospiraceae bacterium 5_1_57FAA Species 0.000 claims description 28
- 241000263845 Lachnospiraceae bacterium 6_1_63FAA Species 0.000 claims description 28
- 241000741965 [Clostridium] asparagiforme DSM 15981 Species 0.000 claims description 28
- 241000961103 [Clostridium] bolteae ATCC BAA-613 Species 0.000 claims description 28
- 241001656794 [Clostridium] saccharolyticum Species 0.000 claims description 28
- 241001177797 [Clostridium] symbiosum WAL-14163 Species 0.000 claims description 28
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 28
- 241000828264 Clostridiales bacterium 1_7_47FAA Species 0.000 claims description 27
- 241001134638 Lachnospira Species 0.000 claims description 27
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 claims description 27
- 241000904817 Lachnospiraceae bacterium Species 0.000 claims description 26
- 241001042460 Oscillibacter valericigenes Species 0.000 claims description 25
- 241001515661 Oscillospiraceae bacterium NML 061048 Species 0.000 claims description 25
- 241000962959 Pseudoflavonifractor capillosus ATCC 29799 Species 0.000 claims description 25
- 241001505572 Anaerostipes caccae Species 0.000 claims description 24
- 241001202853 Blautia Species 0.000 claims description 24
- 241001464895 Lachnospiraceae bacterium DJF_VP30 Species 0.000 claims description 24
- 241000371060 [Clostridium] saccharolyticum WM1 Species 0.000 claims description 24
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 24
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 15
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 15
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 12
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 11
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims description 11
- -1 oligofructose Chemical compound 0.000 claims description 10
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 claims description 10
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 101100518558 Arabidopsis thaliana OTU9 gene Proteins 0.000 claims description 9
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 claims description 9
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 claims description 9
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 8
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 7
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 7
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 7
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 6
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 6
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 6
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 5
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 claims description 5
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 5
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 5
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 5
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 claims description 5
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 5
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 5
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 4
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 claims description 4
- 238000007747 plating Methods 0.000 claims description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 claims description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 claims description 4
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 claims description 3
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 claims description 3
- 229920002488 Hemicellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 3
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 3
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 3
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 claims description 3
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 229920000294 Resistant starch Polymers 0.000 claims description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 235000021254 resistant starch Nutrition 0.000 claims description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 abstract description 14
- 230000036737 immune function Effects 0.000 abstract description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 319
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 142
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 93
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 70
- YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-bromophenethylamine Chemical compound COC1=CC(CCN)=C(OC)C=C1Br YMHOBZXQZVXHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 241000545067 Venus Species 0.000 description 67
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 63
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 50
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 49
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 44
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 41
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 35
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 33
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 32
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 28
- 101150085950 IL10 gene Proteins 0.000 description 28
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 23
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 22
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 22
- 101000599037 Homo sapiens Zinc finger protein Helios Proteins 0.000 description 21
- 102100037796 Zinc finger protein Helios Human genes 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 19
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 19
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 17
- 210000005206 intestinal lamina propria Anatomy 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 14
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 13
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 13
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 13
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 13
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 13
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 13
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 13
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 13
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 12
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 11
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 11
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 10
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 10
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 10
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 10
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 10
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 10
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 10
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 9
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 8
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 8
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 8
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 8
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 7
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 7
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 7
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 7
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 7
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 7
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 102100039019 Nuclear receptor subfamily 0 group B member 1 Human genes 0.000 description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 6
- 210000002602 induced regulatory T cell Anatomy 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 5
- 241000186560 Blautia coccoides Species 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000605980 Faecalibacterium prausnitzii Species 0.000 description 5
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 5
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 5
- 101150053046 MYD88 gene Proteins 0.000 description 5
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 5
- 241001528479 Pseudoflavonifractor capillosus Species 0.000 description 5
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 4
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 4
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 4
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 4
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 4
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 4
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 4
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 4
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 4
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 4
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 3
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 3
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 3
- 101150101767 Card9 gene Proteins 0.000 description 3
- 241001272309 Clostridium sp. 316002/08 Species 0.000 description 3
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 3
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 3
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 101100109294 Mus musculus Arhgef28 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 241001613662 Ruminococcus sp. ID8 Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000006043 T cell recruitment Effects 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 3
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 3
- 241000186569 [Clostridium] leptum Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 3
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 241000318287 cf. Clostridium sp. MLG055 Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 3
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 3
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 3
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 241001674039 Bacteroides acidifaciens Species 0.000 description 2
- 241000605059 Bacteroidetes Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 2
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 2
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 241001109643 Faecalicatena fissicatena Species 0.000 description 2
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 102100035129 Forkhead box protein K2 Human genes 0.000 description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 241000862470 Holdemania filiformis Species 0.000 description 2
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 2
- 102100026964 M1-specific T cell receptor beta chain Human genes 0.000 description 2
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 2
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 2
- 206010061297 Mucosal erosion Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 2
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 238000010818 SYBR green PCR Master Mix Methods 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 108010087408 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 2
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 201000001564 eosinophilic gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 2
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 2
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 2
- 244000005702 human microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000009931 pascalization Methods 0.000 description 2
- 238000009928 pasteurization Methods 0.000 description 2
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 2
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 1
- VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O VLEIUWBSEKKKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 206010059447 Allergic colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229920000310 Alpha glucan Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010071155 Autoimmune arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000015338 Autoimmune hepatitis type 1 Diseases 0.000 description 1
- 206010055128 Autoimmune neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000031212 Autoimmune polyendocrinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241000606215 Bacteroides vulgatus Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 241001608472 Bifidobacterium longum Species 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100506090 Caenorhabditis elegans hil-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010061041 Chlamydial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008818 Chronic Mucocutaneous Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 241000522109 Clostridium sp. D5 Species 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 238000007399 DNA isolation Methods 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000004739 Egg Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 241000662772 Flavonifractor Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000974007 Homo sapiens Nucleosome assembly protein 1-like 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001099181 Homo sapiens TATA-binding protein-associated factor 2N Proteins 0.000 description 1
- 241001180747 Hottea Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 101150098813 Ido1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010013958 Ikaros Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000017182 Ikaros Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 1
- 241001190941 Isogona scindens Species 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 241000186840 Lactobacillus fermentum Species 0.000 description 1
- 208000007811 Latex Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000012309 Linear IgA disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010091221 Lymphotoxin beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018170 Lymphotoxin beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010053229 Lysyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 101150033138 MMP13 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 208000009793 Milk Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 101150106019 Mmp2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150035730 Mmp9 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028080 Mucocutaneous candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100288498 Mus musculus Large1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001092200 Mus musculus RNA binding protein fox-1 homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 208000002366 Nut Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008267 Peanut Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000027086 Pemphigus foliaceus Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZYFVNVRFVHJEIU-UHFFFAOYSA-N PicoGreen Chemical compound CN(C)CCCN(CCCN(C)C)C1=CC(=CC2=[N+](C3=CC=CC=C3S2)C)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ZYFVNVRFVHJEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 206010057244 Post viral fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N R-Tiacumicin B Natural products O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC1=CC=CC[C@H](O)C(C)=C[C@@H]([C@H](C(C)=CC(C)=CC[C@H](OC1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-WUIGKKEISA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N Ramoplanin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]([C@@H](C(N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)\C=C/C=C/CC(C)C)C(N)=O)C=1C=C(Cl)C(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020001027 Ribosomal DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039251 Rubber sensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 206010062164 Seronegative arthritis Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 208000008555 Shellfish Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 102100038917 TATA-binding protein-associated factor 2N Human genes 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 208000006903 Wheat Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229920002000 Xyloglucan Polymers 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 241000193458 [Clostridium] aminophilum Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010272 acanthosis nigricans Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000018254 acute transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009291 bifidobacterium longum Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 1
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 1
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 201000000902 chlamydia Diseases 0.000 description 1
- 208000012538 chlamydia trachomatis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000009323 chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940088516 cipro Drugs 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008951 colonic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 201000005311 drug allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 201000010860 egg allergy Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019985 fermented beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000628 fidaxomicin Drugs 0.000 description 1
- ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N fidaxomicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@H]([C@H]1O)OC)OCC\1=C/C=C/C[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H]([C@H](/C(C)=C/C(/C)=C/C[C@H](OC/1=O)[C@@H](C)O)O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](OC(=O)C(C)C)C(C)(C)O1)O)CC)C(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1CC ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000020510 functional beverage Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 244000000036 gastrointestinal pathogen Species 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 210000004837 gut-associated lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007540 host microbe interaction Effects 0.000 description 1
- 102000054350 human CHI3L1 Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 210000002861 immature t-cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000009655 industrial fermentation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000014109 instant soup Nutrition 0.000 description 1
- 230000024949 interleukin-17 production Effects 0.000 description 1
- 210000005025 intestinal intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000005024 intraepithelial lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 201000005391 latex allergy Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229940089519 levaquin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007108 local immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000005004 lymphoid follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008881 mucosal defense Effects 0.000 description 1
- 235000012459 muffins Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- 210000002501 natural regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011392 neighbor-joining method Methods 0.000 description 1
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 1
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 1
- 201000010854 nut allergy Diseases 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000021231 nutrient uptake Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016046 other dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 1
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000003909 pattern recognition Methods 0.000 description 1
- 201000010853 peanut allergy Diseases 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 208000015385 phacoanaphylactic uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- GVKCHTBDSMQENH-UHFFFAOYSA-L phloxine B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C([O-])=C(Br)C=C21 GVKCHTBDSMQENH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 108010009004 proteose-peptone Proteins 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229950003551 ramoplanin Drugs 0.000 description 1
- 108010076689 ramoplanin Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000027062 rheumatoid arthritis interstitial lung disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 201000004336 shellfish allergy Diseases 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000023750 transforming growth factor beta production Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003156 vasculitic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000006520 wheat allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/742—Spore-forming bacteria, e.g. Bacillus coagulans, Bacillus subtilis, clostridium or Lactobacillus sporogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/745—Bifidobacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
- C12Q1/04—Determining presence or kind of microorganism; Use of selective media for testing antibiotics or bacteriocides; Compositions containing a chemical indicator therefor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6888—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms
- C12Q1/689—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for detection or identification of organisms for bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/145—Clostridium
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
したがって、Treg細胞の大腸における高レベルでのIL-10産生を強力に誘導する能力を有するヒト由来共生細菌種を同定し、このような細菌種を培養する方法を開発することが必要とされる。このような種を用いれば、免疫抑制を増強することが可能となり、ひいては、疾患および病態のなかでも炎症性腸疾患、炎症性疾患、アレルギーなどの自己免疫疾患の治療または臓器移植に応用することが可能となる。
本明細書に記載する通り、組成物は、有効成分として(a)芽胞型または栄養型のクロストリジウム類に属する細菌または本明細書に提供される配列と少なくとも90%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含む細菌のうちの1つ以上の特定種;(b)1種類以上のこのような細菌の培養上清;(c)(a)もしくは(b)に由来する1種類以上の生理活性物質;または(d)(a)、(b)および(c)のいずれか2つまたは3つの組合せを含み、制御性T細胞(Treg細胞)の増殖および/または集積を誘導し免疫機能を抑制する。
1つの実施形態は、制御性T細胞の増殖、集積または増殖と集積の両方を誘導する組成物であり、該組成物は有効成分として、以下のものからなる群より選択される少なくとも1種類の生物体および/または少なくとも1種類の物質を含む:クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML 061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662;本明細書に記載/列挙されている少なくとも1種類の細菌の培養上清、および本明細書に記載/列挙されている細菌に由来する生理活性物質。
本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載されているクロストリジウム類をはじめとする細菌に属する選択された細菌;このような細菌の培養上清;このような細菌に由来する生理活性物質;または上記のうちの2つもしくは3つの組合せを有効成分として含有するものであり、制御性T細胞(Treg細胞)の増殖または集積の誘導に優れている。
表1は、マウス#A1、#C4、#F8、#G2、#H3、#I3、#J3および#K3の盲腸内容物から抽出した細菌DNAの16srRNAコード遺伝子の増幅ならびにPCRによるメタ配列決定による配列(各試料について3400リード)の分類(BLASTを用いた配列類似性に基づく分類、核酸データベースの配列と97%超の同一性)から各OTUについて得られた検出リード数および最近縁種を示す。
制御性T細胞の増殖、集積または制御性T細胞の増殖と集積の両方を誘導する組成物についてここに記載する。該組成物は、以下に挙げるもののうち1つ以上を有効成分として含む:クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML 061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662からなる群より選択される(少なくとも1種類、1種類以上の)生物体、1種類以上の該細菌の培養上清、本明細書に記載の(少なくとも1種類、1種類以上の)細菌を増殖させた培地の成分、本明細書に記載の(少なくとも1種類;1種類以上の)細菌に由来する生理活性物質;ならびに上記細菌種など本明細書に記載されているいずれかの細菌種DNAのヌクレオチド配列と少なくとも97%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含む(少なくとも1種類;1種類以上の)細菌。本明細書に記載の細菌は、実施例19~28で概説する方法を用いてヒト糞便試料から単離されたものである。
前述の通り、および実施例に示す通り、該細菌組成物を個体に投与することにより、該個体において制御性T細胞の増殖または集積を誘導することができる。これにより、個体において制御性T細胞の増殖または集積を誘導する方法が提供され、該方法は、以下のものからなる群より選択される少なくとも1種類の物質を該個体に投与することを含む:(a)クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662;(b)本明細書に記載/列挙されている少なくとも1種類(1種類、1種類以上)の細菌の培養上清;(c)本明細書に記載/列挙されている(1種類以上の、少なくとも1種類の)細菌に由来する生理活性物質;または(a)、(b)および(c)のうちのいずれか2つもしくは3つの組合せ。該個体には制御性T細胞の増殖、集積または増殖と集積の両方を誘導する所望の効果を得るのに十分な量で該細菌組成物を投与(提供)する。該細菌組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、および感染症から選択される少なくとも1つの疾患の治療、該疾患の重症度の軽減または該疾患の予防を必要とする個体に投与してよい。
このほか、患者試料(例えば、大腸生検または糞便試料)中のクロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662からなる群より選択される少なくとも1種類の細菌種の量(例えば、計数)または割合を決定する方法を記載する。ある個体において、上記リストから選択される細菌の割合または計数が健常個体(例えば、自己免疫疾患、アレルギー病態、癌、臓器拒絶反応などの該細菌組成物で治療する可能性のある疾患または病態を有さない/有することが確認されていない個体)について同様の判定を実施して得られたベースライン値よりも低い場合、その個体は該細菌組成物に応答する可能性があると判定される。この判定を、例えば臨床医が用いて、個体または患者が該細菌組成物による治療から利益を得る可能性があるかどうかを判定したり、あるいは臨床試験に含める個体または患者を選択したりできる。次いで、臨床医は個体または患者が治療による利益を得る可能性があるという判定を踏まえて、その個体または患者に該細菌組成物を投与することができる。この判定はほかにも、記載の細菌組成物による治療に対する個体の応答をモニターする方法として用いることが可能であり、ここでは、該細菌組成物による治療後に測定値が(治療前の測定値と比べて)高くなっていれば、それはその個体が治療に良好に応答したことを示す(例えば、その個体における定着および免疫抑制増強に成功したことのプラスの指標となる)。任意選択で、ここに記載した予測およびモニタリングの方法は、個体試料中のクロストリジウムクラスターIVおよびXIVaに属し該細菌組成物中に存在しない他の共生種の割合または絶対数を測定する段階をさらに含んでよく、ここでは、治療前のベースライン値よりも低いことが治療に対する正の応答の可能性がより高いことを示し、また治療後の値の増加は、その個体が治療に良好に応答したことを示す。ここに記載した予測およびモニタリングの方法では、微生物叢の組成を決定するために様々な既知の方法を用いることができる。例えば、16S rRNA配列決定を用いることができる。
前述の通り、また実施例に示すように、クロストリジウム類に属する細菌による大腸におけるTreg細胞の誘導は、局所および全身の免疫応答において重要な役割を果たしている。該細菌組成物は、アジュバントとして使用しワクチン製剤の効果を向上させることもできる。一実施形態では、該細菌組成物はワクチンのアジュバントとして(例えば、アレルゲンの量を徐々に増加させるワクチン接種プロトコルのアジュバントとして)自己免疫疾患またはアレルギー疾患の予防または治療に使用できる。
このほか、該細菌組成物は抗生物質治療も受けている個体にも投与することができる。本発明者らは、バンコマイシンまたはメトロニダゾールなどのGram+細菌に作用する抗生物質が、クロストリジウム類に属する細菌種を哺乳動物の消化管から効果的に排除するか大幅に減少させ、その結果、制御性T細胞のレベルを低下させることが可能であることを示した(実施例5、図30)。理論に束縛されることを望むものではないが、クロストリジウム類に属する細菌の免疫寛容の維持における重要な役割は、それらの細菌の不在またはレベル低下が、免疫寛容の不全を特徴とする自己免疫疾患に重要な役割を果たし得ることを強く示すものである。したがって、Gram+細菌に対する抗生物質による治療を受けている個体(例えば、C.ディフィシル(C.difficile)およびジアルジア(Giardia)などの病原体による感染症の治療を受けている個体)では、クロストリジウム類に属する細菌が失われるリスクが高いため免疫寛容不全がみられるが、予防手段として該細菌組成物の使用により「再生息」させることが可能である。該細菌組成物は抗生物質治療前、抗生物質治療と同時、または抗生物質治療後のいずれにも用いることが可能であるが、抗生物質治療と同時または抗生物質治療後に用いるのが好ましい。該細菌組成物は、残留抗生物質に対するその耐性を向上させるため、芽胞型で投与するのが好ましい。グラム陽性菌に対する抗生物質としては、特に限定されないが、バンコマイシン、メトロニダゾール、リネゾリド、ラモプラニン、フィダキソマイシン、セファロスポリン系抗生物質(セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファクロル、セファマンドール、セフォキソチン、セフプロジル、セフトビプロール);フルオロキノロン系抗生物質(シプロ、レバキン、フロキシン、テクイン、アベロックス、ノルフロックス);テトラサイクリン系抗生物質(テトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン);ペニシリン系抗生物質(アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンV、ジクロキサシリン、カルベニシリン、バンコマイシン、メチシリン);およびカルバペネム系抗生物質(エルタペネム、ドリペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム)が挙げられる。
ほかにも、Tregを誘導することができる細菌を得る方法を記載し、この方法は、(1)哺乳動物、好ましくはヒトから得られた糞便または生検試料から細菌の芽胞形成画分を分離すること(例えば、クロロホルム処理または熱処理によって);(2)任意選択で、非ヒト哺乳動物、好ましくは無菌非ヒト哺乳動物に芽胞形成画分を経口投与すること;(3)任意選択で、この非ヒト哺乳動物から糞便試料を採取し、この糞便試料の希釈(例えば、体積で10倍、100倍、1,000倍または10,000倍に希釈する)によって希釈糞便試料を作製し、この希釈試料を第二の無菌非ヒト哺乳動物に経口投与することであり、この任意選択の段階(3)は2回以上繰り返されてもよい、(4)(1)で得られた芽胞形成画分または(3)の非ヒト哺乳動物の腸内容物試料の段階希釈物を、好気条件または偏性嫌気条件下でプレートに播くこと、および(5)この培養プレートから単一のコロニーを選択することを含む。このコロニーを、実施例に記載する方法などの既知の方法を用いて、細菌が制御性T細胞の増殖および/または制御性T細胞の集積を誘導する能力についてさらに評価してもよい。
SPFまたはGF条件下で維持されたC57BL/6、Balb/cおよびIQIマウスを三協ラボサービス(日本)、SLC(日本)、クレア(日本)、またはジャクソン研究所(USA)から購入した。GFマウスおよびノトバイオートマウスを東京大学、ヤクルト中央研究所、または三協ラボサービスのノトバイオート施設内で繁殖させ維持した。Myd88 -/-、Rip2 -/-およびCard9 -/-マウスをNPL1~3に記載されている通りに作製し、遺伝的背景がC57BL/6になるよう戻し交配を8代以上行った。Foxp3eGFPマウスをジャクソン研究所から購入した。
Il10プロモーターの制御下にIl10およびVenusがコードされるバイシストロニックな領域を作製するために、最初にターゲティングコンストラクトを作製した。具体的には、ネオマイシン耐性遺伝子(neo)に続いて、配列内部リボソーム侵入部位(IRES)、黄色蛍光蛋白質(Venus)、およびSV40ポリAシグナル(SV40ポリA)からなるカセット(IRES-Venus-SV40ポリAシグナルカセット、非特許文献4参照)をIl10遺伝子の終止コドンとポリAシグナル(エクソン5)との間に挿入した。次いで、得られたターゲティングコンストラクトを用いて、マウスゲノム内のIl10遺伝子領域との相同組み換えを生じさせた。このようにして、Il10 venusアレルを有するIl10 venusマウスを作製した(図1参照)。なお、図1中、「tk」はチミジンキナーゼをコードする遺伝子を表し、「neo」はネオマイシン耐性遺伝子を表し、「BamH1」は制限酵素BamH1による切断部位を表す。
NPL5、6の記載に従って、SFBまたはクロストリジウムを定着させたマウスを作製した。得られたノトバイオートマウスの盲腸内容物または糞便を滅菌水または嫌気性希釈液に溶かした。溶かした盲腸内容物または糞便をそのままあるいはクロロホルム処理後にGFマウスに経口投与した。乳酸桿菌属細菌3株およびバクテロイデス属細菌16株をBLおよびEG寒天培地で嫌気的に別々に培養した。培養した細菌を回収して嫌気性TS培地に懸濁し、GFマウスに強制経口投与した。マウスにおける細菌定着の状態を、糞便塊の塗沫標本を顕微鏡で観察することにより評価した。
小腸および大腸を採取し縦方向に切開した。盲腸も分離し、盲腸内容物をそのまま-80℃で凍結するか、2mlのPBSに懸濁した後40%グリセロールを加え(最終濃度20%)、液体窒素で急速凍結し使用するまで-80℃で保管した。大腸および小腸をPBSで洗浄して管腔内容物をすべて除去し、5mM EDTAを含有するHanks平衡塩溶液(HBSS)中、37℃で20分間振盪した。ピンセットを用いて上皮細胞、筋肉層および脂肪組織を除去した後、固有層を小片に細切し、振盪している水浴中、4%ウシ胎仔血清、1mg/mlコラゲナーゼD、0.5mg/mlディスパーゼおよび40μg/ml DNaseI(すべてRoche Diagnostics社製)を含有するRPMI1640とともに37℃で1時間インキュベートした。消化した組織を5mM EDTAを含有するHBSSで洗浄し、40%パーコール(GE Healthcare)5mlに再懸濁し、15mlのFalconチューブに入れた80%パーコール2.5mlに重層した。25℃、800gで20分間の遠心分離によりパーコール勾配分離を実施した。固有層リンパ球をパーコール勾配の境界面から回収し、氷冷PBSに懸濁した。制御性T細胞の解析のため、単離リンパ球をLIVE/DEAD fixable violet死細胞染色キット(Invitrogen)で標識して解析での死細胞を除去した。細胞をPBS、2%FBS、2mM EDTAおよび0.09%NaN3を含有する染色緩衝液で洗浄し、PECy7標識抗CD4抗体(RM4-5、BD Biosciences)で表面CD4を染色した。Foxp3およびHeliosの細胞内染色は、Alexa700標識抗Foxp3抗体(FJK-16s、eBioscience)、Alexa647標識抗Helios(22F6、eBioscience)およびFoxp3 Staining Buffer Set(eBioscience)を用いて実施した。Th1およびTh17細胞の解析のため、単離リンパ球を、50ng/mlホルボール12-ミリスタート13-アセタート(PMA、Sigma)および1μg/mlイオノマイシン(Sigma)でGolgiStop(BD Biosciences)存在下にて4時間刺激した。4時間のインキュベーション後、細胞をPBSで洗浄し、LIVE/DEAD fixable violet死細胞染色キットで標識し、PECy7標識抗CD4抗体で表面CD4を染色した。細胞を洗浄し、Cytofix/Cytopermで固定し、Perm/Wash緩衝液(BD Biosciences)で透過処理し、APC標識抗IL-17抗体(eBio17B7、eBioscience)およびFITC標識抗IFN-γ抗体(XMG1.2、BD Biosciences)で染色した。抗体で染色された細胞をLSR Fortessa(BD Biosciences)で解析し、Flow Joソフトウェア(Treestar)を用いてデータを解析した。
RNeasy Mini Kit(Qiagen)を用いて調製したRNAから、MMV逆転写酵素(Promega)を用いてcDNAを合成した。得られたcDNAをPower SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems)およびABI 7300 real time PCR system(Applied Biosystems)を用いたリアルタイムRT-PCR、またはSYBR Premix Ex Taq(TAKARA)およびLightCycler 480を用いたリアルタイムRT-PCRで解析した。各サンプルについて、得られた値をGAPDH量で正規化した。プライマーセットをPrimer Express Version 3.0(Applied Biosystems)を用いて設計し、初期評価で90%以上の配列一致性を示したものを選択した。用いたプライマーセットは以下の通りである:
Foxp3
5’-GGCAATAGTTCCTTCCCAGAGTT-3’(配列番号1)
5’-GGGTCGCATATTGTGGTACTTG-3’(配列番号2)
CTLA4
5’-CCTTTTGTAGCCCTGCTCACTCT-3’(配列番号3)
5’-GGGTCACCTGTATGGCTTCAG-3’(配列番号4)
GITR
5’-TCAGTGCAAGATCTGCAAGCA-3’(配列番号5)
5’-ACACCGGAAGCCAAACACA-3’(配列番号6)
IL-10
5’-GATTTTAATAAGCTCCAAGACCAAGGT-3’(配列番号7)
5’-CTTCTATGCAGTTGATGAAGATGTCAA-3’(配列番号8)
GAPDH
5’-CCTCGTCCCGTAGACAAAATG-3’(配列番号9)
5’-TCTCCACTTTGCCACTGCAA-3’(配列番号10)
Mmp2
5’-GGACATTGTCTTTGATGGCA-3’(配列番号11)
5’-CTTGTCACGTGGTGTCACTG-3’(配列番号12)
Mmp9
5’-TCTCTGGACGTCAAATGTGG-3’(配列番号13)
5’-GCTGAACAGCAGAGCCTTC-3’(配列番号14)
Mmp13
5’-AGGTCTGGATCACTCCAAGG-3’(配列番号15)
5’-TCGCCTGGACCATAAAGAA-3’(配列番号16)
Ido1
5’-AGAGGATGCGTGACTTTGTG-3’(配列番号17)
5’-ATACAGCAGACCTTCTGGCA-3’(配列番号18)。
最初に大腸を採取し、縦方向に切開し、PBSですすいだ。次いで、大腸を振盪器上、37℃で30分間、1mMジチオスレイトール(DTT)で処理した後、1分間ボルテックスすることにより、上皮の統合性を崩壊させた。解離した腸上皮細胞(IEC)を回収し、20%パーコール5mlに懸濁し、15mlのFalconチューブに入れた80%パーコール2.5mlに重層した。次いで、チューブを25℃、780gで20分間遠心し、パーコール密度勾配遠心分離による細胞分離を行った。境界面の細胞を回収し、大腸IEC(純度90%以上、生存率95%)として使用した。回収して得られたIECを10%FBS含有RPMIに懸濁し、1×105個のIECを24ウェルプレートで24時間培養した。その後、培養上清を回収し、活性型TGF-β1のレベルをELISA(Promega)によって測定した。
C57BL/6マウス(2週齢)にクロストリジウム定着マウスの糞便懸濁液を経口投与し、通常の環境で6週間飼育した。
クロストリジウム定着マウス(2週齢)の糞便懸濁液をBALB/c SPFマウスに接種し、コンベンショナルな環境で飼育した。次いで、OVA(グレードV、Sigma)1μgおよびミョウバン(Thermo Scientific)2mgを全量0.2mlでマウス(4週齢および6週齢時)の腹腔内に注射した。このマウスの尾の付け根から血清を毎週回収し、OVA特異的IgEをELISA(Chondrex)によって測定した。次いで、8週齢時に脾細胞を回収し、96ウェルプレートに各ウェル1×106個ずつ播き、OVA(100μg/ml)で3日間刺激した。その後、培養上清を回収し、IL-4およびIL-10レベルをELISA(R&D)によって測定した。
対照群と実験群との間の差をスチューデントt検定によって評価した。
健常被験者(日本人、男性、29歳)のヒト糞便(2g)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)20mlで懸濁し、70μmの細胞ストレーナーに通し、凝集物および残滓を除去した。次いで、クロロホルムを加えて、または加えずに糞便懸濁物を混合し(最終濃度3%)、振盪している水浴で60分間インキュベートした。クロロホルム処理を行っていない糞便懸濁物を無菌(GF)マウスに経口接種した(250μl/マウス)。N2ガスを30分間通気することによってクロロホルムを蒸発させた後、ヒト腸内細菌のクロロホルム耐性(芽胞形成)画分を含有するアリコートをIQI GFマウスに接種した。各ex-GFマウス群をビニルアイソレーター内で3週間または4週間別々に飼育した。
Treg誘導ヒト細菌が水平に伝達し得るかどうかを評価するため、IQI GFマウスをクロロホルム処理したヒト糞便で定着させたex-GFマウス(実施例21のマウス)と4週間、ビニルアイソレーターで同居させた(マウス#D1~#D6と命名した6個体)。
クロロホルム処理したヒト糞便を接種したex-GFマウス(#C4)の凍結盲腸内容物を10倍体積(w/v)のPBSに懸濁し、70μmの細胞ストレーナーに通し、3%クロロホルムで処理した。次いで、懸濁物をPBSで2000倍(マウス#E1~#E4と命名した4個体)または20000倍(マウス#F1~#F8と命名した8個体)に希釈し、GF IQIマウスに経口接種した(細胞2.5×105個または2.5×104個/250μl/マウス)。4週間後、大腸および小腸からリンパ球を回収し、Foxp3+Treg細胞の割合およびそのHelios発現を解析した。盲腸内容物を凍結し、使用まで-80℃で保管した。
20000倍希釈物を接種したex-GFマウス(#F3、7および8)の凍結盲腸内容物を10倍体積(w/v)のPBSに懸濁し、70μm細胞ストレーナーに通し、3%クロロホルムで処理した。懸濁物をGF IQIマウス(マウス#G1~#G5、#H1~#H4または#I1~#I4と命名したそれぞれ5個体、4個体または4個体のマウス)に経口接種した。4週間後、大腸および小腸を回収し、Foxp3+Treg細胞の割合およびそのHelios発現を解析した。盲腸内容物を20%グリセロール溶液に懸濁し、液体窒素で急速凍結し、-80℃で保管した。
#G2マウスの盲腸内容物のグリセロールストックをPBSで希釈し、BL寒天プレートに播いた。48時間後、プレートスクレーパーでプレートをかき取って全細菌コロニーを回収し、GF IQIマウス(マウス#K1~#K4と命名した4個体)に接種した。BL寒天プレートを用いて、#F8マウスの盲腸内容物の凍結ストックから6菌株が単離された。これらの単離された菌株をGF IQIマウス(マウス#J1~#J4と命名した4個体)に接種した。(培養方法の詳細については後述する)。
QIAamp DNA Stool mini kit(QIAGEN)を用いて、上記健常被験者のヒト糞便(ヒト糞便)、クロロホルム処理したヒト糞便を強制経口投与したGFマウスの盲腸内容物(B-4マウスの盲腸内容物)またはSPF ICRマウスの糞便(SPFマウスの糞便)から細菌ゲノムDNAを単離した。単離したDNAを定量PCRの鋳型として使用した。増幅プログラムは、95℃で1分間を1サイクル、次いで95℃で10秒間および60℃で30秒間を50サイクルで構成された。LightCycler480(Roche)を用いて定量PCR解析を実施した。ΔCt法により相対量を算出し、総細菌量に対し正規化した。以下のプライマーセットを用いた:総細菌、5’-GGTGAATACGTTCCCGG-3’(配列番号45)および5’-TACGGCTACCTTGTTACGACTT-3’(配列番号46);クロストリジウムクラスターXIVa(クロストリジウム・ココイデス(Clostridium coccoides)亜群)、5’-AAATGACGGTACCTGACTAA-3’(配列番号47)および5’-CTTTGAGTTTCATTCTTGCGAA-3’(配列番号48);クロストリジウムクラスターIV(クロストリジウム・レプタム(Clostridium leptum))、5’-CCTTCCGTGCCGSAGTTA-3’(配列番号49)および5’-GAATTAAACCACATACTCCACTGCTT-3’(配列番号50);バクテロイデス属、5’-GAGAGGAAGGTCCCCCAC-3’(配列番号51)および5’-CGCTACTTGGCTGGTTCAG-3’(配列番号52);ビフィドバクテリウム属、5’-CGGGTGAGTAATGCGTGACC-3’(配列番号53)および5’-TGATAGGACGCGACCCCA-3’(配列番号54)。クロロホルム処理したヒト糞便を強制経口投与したマウスでは、クロロホルム処理前のヒト糞便と比較して、クロストリジウムクラスターXIVaおよびIVなどの芽胞形成細菌のレベルが高く、バクテロイデス属およびビフィドバクテリウム属などの非芽胞形成細菌が大幅に減少していたことに留意されたい。
A1-1、A2-4、B-4、E-3、E-7、E-8、F-2、G-3、H-3、I-3およびJ-3の盲腸内容物を、4℃、5000×gで10分間の遠心分離により収集し、10mMトリス-HClと1mM EDTA(pH8)とを含有するトリス-EDTA 10mlに懸濁した後、DNA単離に使用した。細胞懸濁物にリゾチーム(SIGMA、15mg/ml)を加えた。穏やかにかき混ぜながら37℃で1時間インキュベートした後、精製アクロモペプチダーゼ(Wako)を加え(最終的に2000単位/ml)、37℃で30分間インキュベートした。次いで、細胞懸濁物にドデシル硫酸ナトリウム(最終的に1%)を加え、よくかき混ぜた。次いで、懸濁物にプロテイナーゼK(Merck)を加え(最終的に1mg/ml)、混合物を55℃で1時間インキュベートした。高分子量DNAを、フェノール/クロロホルム抽出、エタノール、および最後にポリエチレングリコール沈殿によって単離し精製した。
このDNAのアリコートを細菌16S rRNA遺伝子のPCR増幅および配列決定に用いた。(i)454アダプター配列(下線部)と試料に特異的なエラー修正バーコード(10塩基、太字)とユニバーサル細菌プライマー8Fとからなる修飾プライマー8F(5’-CCATCTCATCCCTGCGTGTCTCCGACTCAG+バーコード+agrgtttgatymtggctcag-3’(配列番号55))ならびに
(ii)454アダプター配列(下線部)と細菌プライマー338Rとを含む修飾プライマー338R(5’-CCTATCCCCTGTGTGCCTTGGCAGTCTCAG+tgctgcctcccgtaggagt-3’(配列番号56))を用いて、遺伝子の可変領域1~2(V1~2)にわたる約330bpのアンプリコンを作製した。各糞便DNA試料についてポリメラーゼ連鎖反応を実施した。各反応物50μLは、DNA 40ng、10×Ex Taq緩衝液(TAKARA)5μl、2.5mM dNTP混合物5μl、Ex Taq 0.2μlおよび各プライマー0.2μMを含んだ。PCR条件は、96℃で2分間実施する初期変性段階、次いで20サイクルの変性(96℃、30秒)、アニーリング(55℃、45秒)および増幅(72℃、1分)、最後に72℃で10分間実施する増幅段階で構成された。次いで、各試料から作製したアンプリコンをAMPur XP(Beckman Coulter)を用いて精製した。DNA量をQuant-iT Picogreen dsDNA Assay Kit(Invitrogen)およびTBS-380mini蛍光光度計(Turner Biosystems)を用いて定量した。増幅されたDNAを454GS Junior(Roche)パイロシーケンシングの鋳型として用いた。配列決定は、GS Junior Titanium emPCR Kit-Lib-L、GS Junior Titanium Sequencing KitおよびGS Junior Titanium PicoTiterPlate Kit(すべてRoche社製)を製造業者の説明書(GS Junior Titanium Series、emPCR Amplification Method Manual-Lib-LおよびSequencing Method Manual)に従って用いて実施した。得られた配列(各試料について3400のリードが得られた)を配列類似性(97%超の同一性)に基づいてOTUに分類した。各OTUの代表的な配列を、核酸データベース(Ribosomal Database Project)の配列とBLASTを用いて比較し、最近縁種を決定した。次いで、最近縁種に基づいてOTUを種に分類した。近縁種の全データおよびリード数を表1に示す。
#F8、#G2、#I1および#K3の盲腸内容物からの細菌株の単離を、好気性条件または偏性嫌気性条件(80%N2、10%H2、10%CO2)下でBL寒天プレート(Eiken Chemical)またはEG寒天プレート上に盲腸試料の段階希釈物を播くことにより実施した。EG寒天プレートは以下の成分(1リットル当たりの量で表す):肉エキス500ml;プロテオースペプトンNo.3(10.0g、Difco);酵母抽出物(5.0g、Difco);Na2HPO4(4.0g);D(+)-グルコース(1.5g);可溶性デンプン(0.5g);L-シスチン(0.2g)、L-システイン-HCl-H2O(0.5g);Tween80(0.5g);Bacto Agar(16.0g、Difco);ウマ脱線維素血液(50ml)を含む培地を含有した。37℃で2日または4日間培養した後、それぞれ単一のコロニーを取り出し、ABCMブロスまたはEG寒天プレートにより37℃でさらに2日または4日間培養した。単離した菌株をEGストック培地(10%DMSO)に回収し、-80℃で保管した。単離した菌株の懸濁物をマウスに再接種するため、TS培地(トリプチカーゼダイズブロスw/oデキストロース27.5g、Na2CO3 0.84g、L-システイン-HCl-H2O 0.5g、蒸留水1000ml、NaOHでpHを7.2±0.2に調整、次いで、115℃で15分間高圧滅菌した)。単離した菌株を同定するため、16SrRNAをコードする遺伝子の配列決定を実施した。16S rRNA遺伝子を、KOD FX(TOYOBO)を用いたコロニーPCRによって増幅した。使用した16S rRNA遺伝子特異的プライマーペアは:8F(5’-AGAGTTTGATCMTGGCTCAG-3’(配列番号57))およびC.インドリス(C.indolis)、C.ボルテアエ(C.bolteae)、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、L.菌DJF_VP30、A.コリホミニス(A.colihominis)、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、C.ラバレンス(C.lavalense)、C.シンビオサム(C.symbiosum)およびE.コントルタム(E.contortum)に対して519R(5’-ATTACCGCGGCKGCTG-3’(配列番号58))またはC.サッカログミア(C.saccharogumia)、C.ラモーサム(C.ramosum)、F.プラウティ(F.plautii)、C.ハセワイ(C.hathewayi)、C.シンデンス(C.scindens)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)2335、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616およびcf クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)MLG055に対して1513R(5’-ACGGCTACCTTGTTACGACTT-3’(配列番号59))であり、GeneAmp PCR System9700(Applied Biosystems)を用いて増幅した。増幅プログラムは、98℃で2分間を1サイクル、次いで98℃で10秒、57℃で30秒および68℃で40秒を40サイクルで構成された。Illustra GFX PCR DNA and Gel Band Purification Kit(GE Healthcare)を用いて、反応混合物から各増幅DNAを精製した。配列解析は、BigDye Terminator V3.1 Cycle Sequencing Kit(Applied Biosystems)およびApplied Biosystems 3730xl DNA解析器(Applied Biosystems)を用いて実施した。得られた配列をBLASTを用いて核酸データベースの配列と比較し、最近縁種を決定した。全単離株の最近縁種および%同一性、最近縁種の属-種に関する情報、クロストリジウムクラスター、由来するマウスのID、類似性の最大値および単離株の培地を表2にまとめた。
まず、大腸粘膜固有層における制御性T細胞(Treg細胞)の集積が共生細菌に依存するものであるかどうかを検討した。具体的には、特定の病原菌の非存在下(SPF)で飼育されたBalb/cマウスの末梢リンパ節(pLN)または該マウスの大腸もしくは小腸(SI)の粘膜固有層からリンパ球を単離した。CD4およびFoxp3を抗体で染色した。次いで、CD4+リンパ球におけるFoxp3+細胞の比率をフローサイトメトリーを用いて解析した。結果から、特定の病原性微生物の非存在(SPF)環境下で維持したマウスの消化管の粘膜固有層、特に大腸の粘膜固有層に、Foxp3+Treg細胞が高頻度に存在することが明らかになった。さらに、大腸の粘膜固有層のFoxp3+Treg細胞の数は生後3か月まで徐々に増加していくが、末梢リンパ節のFoxp3+Treg細胞の数は生後2週から基本的に一定であることがわかった。
次に、実施例1で明らかになった大腸における経時的なTreg細胞の集積が腸内共生細菌の定着と関係するかどうかを検討した。具体的には、無菌(GF)またはSPF環境下で飼育したマウス(8週齢:Balb/cマウス、IQIマウスおよびC57BL/6マウス)の小腸、大腸および末梢リンパ節から単離したリンパ球のCD4およびFoxp3の発現を解析した。3回以上の独立した実験でほぼ同じ結果が得られた。
アンピシリン(A;500mg/L、Sigma)
バンコマイシン(V;500mg/L、NACALAI TESQUE,INC)
メトロニダゾール(M;1g/L、NACALAI TESQUE,INC)
ネオマイシン(N;1g/L、NACALAI TESQUE,INC)
Rakoff-Nahoum, J.Paglino, F.Eslami-Varzaneh, S.Edberg, R.Medzhitov, Cell 118,229(Jul 23, 2004)
Fagarasanら, Science 298, 1424(Nov 15, 2002)。
次に、実施例2で示されたGFマウスの大腸粘膜固有層におけるTreg細胞数の減少が、微生物叢が存在しないことに起因するかどうかを直接確認した。具体的には、ジャクソン研究所から購入したB6 SPFマウスの糞便懸濁物をGF-IQIマウスに経口投与した(コンベンショナル化)。投与の3週間後、大腸粘膜固有層からリンパ球を単離し、CD4+リンパ球におけるFoxp3の発現を解析した。結果は、小腸粘膜固有層のTreg細胞数が変化しないことを示した。しかし、大腸粘膜固有層のTreg細胞数は有意に増加した。したがって、大腸粘膜固有層におけるFoxp3+Treg細胞の集積には宿主と微生物との相互作用が重要な役割を果たしているのに対して、小腸粘膜固有層におけるTreg細胞の集積には異なる機序があることが明らかになった。
次に、M.N.Kweonら, J Immunol 174, 4365(Apr 1, 2005)に記載されている方法に従って、マウス消化管関連リンパ組織と、大腸粘膜固有層におけるFoxp3+細胞数との間の関係を検討した。具体的には、妊娠第14日のC57BL/6マウスに、細胞外ドメイン組換えタンパク質(リンホトキシンβ受容体(LTβR)とヒトIgG1のFc部位との融合タンパク質(LTβR-Ig)、Hondaら, J Exp Med 193, 621(Mar 5, 2001)参照)100μgを腹腔内注射した。このマウスから得られた胎児にも同じくLTβR-Igを腹腔内注射し、孤立リンパ小節(ILF)、パイエル板(PP)、および大腸板(colonic-patch)(CP)が完全に除去されたマウスを作製した。次いで、LTβR-Igで処置したマウス、およびラットIgGで処置したマウス(対照)の大腸粘膜固有層のCD4+細胞におけるFoxp3+細胞の割合をFACSにより分析した。結果は、孤立リンパ小節、パイエル板、および大腸板(colonic-patch)が欠損したマウス(LTβR-Igで処置したマウス)の大腸粘膜固有層ではFoxp3+細胞の割合がむしろ増加していることを示す。したがって、GFマウスおよび抗生物質で処置したマウスの大腸粘膜固有層におけるTreg細胞数の減少は、単に消化管関連リンパ組織の形成不全の二次的影響によるというより、大腸粘膜固有層におけるTreg細胞集積を促進し腸内細菌によって引き起こされる特定のシグナルの伝達が生じなかったためであることが示唆された。
特定の腸内細菌叢が大腸Treg細胞の集積を誘導するのかどうかを検討するため、SPFマウス(4週齢~)にグラム陽性菌に対する抗生物質としてバンコマイシン、またはグラム陰性菌に対する抗生物質としてポリミキシンBを4週間投与し、CD4+細胞群におけるFoxp3+細胞の割合(CD4における[%]Foxp3+)を分析した。結果は、バンコマイシンを投与したマウスの大腸のTreg細胞数が対照よりも著明に減少していることを示す。これに対して、ポリミキシンBを投与したマウスのTreg細胞数には何ら影響はみられなかった。以上の事実は、Treg細胞の集積にグラム陽性の共生細菌が主要な役割を果たしていることを示唆した。
最近の報告から、腸のT細胞応答に芽胞形成性細菌が重要な役割を果たしていることが示唆されている(V. Gaboriau-Routhiauら,Immunity 31, 677(Oct 16, 2009)参照)。そこで、3%クロロホルムに耐性を示す糞便微生物(芽胞形成細菌画分)をGFマウスに経口投与し、次いで、CD4+細胞群におけるFoxp3+細胞の割合(CD4における[%]Foxp3+)について分析した。
次に、実施例4~6で示唆された大腸Treg細胞の集積を誘導する腸内細菌の種を同定した。具体的には、GF-Balb/cマウスまたはGF-IQIマウスに、分節した糸状菌(SFB)、バクテロイデス属細菌16株(Bactero.(B.ブルガタス(B. vulgatus)6株、B.アシディファシエンス(B. acidifaciens)群1 7株、およびB.アシディファシエンス(B. acidifaciens)群2 3株))、乳酸桿菌属細菌3株(Lacto.(L.アシドフィルス(L. acidophilus)、L.ファーメンタム(L. fermentum)、およびL.マリナム(L. murinum))、およびクロストリジウム属細菌46株(Clost."Itoh, K.およびMitsuoka,T. Characterization of clostridia isolated from faeces of limited flora mice and their effect on caecal size when associated with germ-free mice.Lab.Animals 19:111-118 (1985))"参照)、またはコンベンショナルな環境で飼育したマウス(SPF)から採取した微生物叢を経口投与した。マウスをビニルアイソレーター内で3週間維持した。次いで、このマウスから大腸および小腸のCD4細胞を単離した。大腸および小腸のTreg細胞数をフローサイトメトリーにより分析した。
5’AGAGTTTGATCMTGGCTCAG-3’(配列番号:60)および5’ATTACCGCGGCKGCTG-3’(配列番号:61)(T.Aebischerら, Vaccination prevents Helicobacter pylori-induced alterations of the gastric flora in mice. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 46, 221-229 (2006)参照)を用いたPCRにより増幅した。次いで、1.5kbのPCR産物をpCR-Bluntベクターに挿入した。ClustalWソフトウェアプログラムを用いて、挿入物の配列を決定し配列比較した。これにより得られた、クロストリジウム属細菌46株のうちの菌株1~41に由来する16SrRNA遺伝子の配列を配列番号21~61に示す。クロストリジウム41株の配列とGenbankデータベースから得られた既知の細菌の配列をもとにMegaソフトウェアを用いた近隣結合法により系統樹を構築した。
次に、SPFマウス、GFマウス、乳酸桿菌定着マウス、およびクロストリジウム定着マウスの胸腺および大腸のLPリンパ球におけるCD4、Foxp3、およびHeliosの発現をフローサイトメトリーにより解析した。結果は、SPFマウスまたはクロストリジウム定着マウスに認められたFoxp3+細胞のほとんどがHeliosを発現しなかったことを示す。Heliosは胸腺由来ナチュラルTreg細胞に発現することが知られている転写因子である(A.M.Thorntonら, J Immunol 184, 3433(Apr 1, 2010)参照)ことに注目されたい。したがって、SPFマウスおよびクロストリジウム定着マウスに認められたTreg細胞のほとんどが末梢部で誘導されたTreg細胞(いわゆるiTreg細胞)であることが示唆された。
次に、クロストリジウムなどの定着が他のT細胞に影響を及ぼすかどうかを検討した。具体的には、GF IQIマウスにSFB、バクテロイデス属細菌(Bactero.)16株、クロストリジウム属細菌(Clost.)46株、またはコンベンショナルな環境(SPF)下で飼育したマウスから採取した微生物叢を定着させた。3週間後、これらのマウスから大腸粘膜固有層のリンパ球を単離し、Golgistop(BD Bioscience)の存在下、PMA(50ng/ml)およびイオノマイシン(1μg/ml)で4時間刺激した。刺激を与えた後、cytofix/cytopermキット(BD Bioscience)の説明書に従い、抗IL-17 PE抗体(TC11-18H10)および抗IFN-g FITC抗体(BD Bioscience)を用いて細胞内サイトカインを染色した。次いで、CD4+白血球におけるIFN-γ+細胞またはIL-17+細胞の割合をフローサイトメトリーにより分析した。結果は、クロストリジウムの定着は大腸のTh1細胞(CD4+IFN-γ+細胞)には何ら影響を及ぼさず、Th17細胞(CD4+IL-17+細胞)をわずかに増加させるにとどまったことを示す。したがって、クロストリジウム属はTreg細胞を特異的に誘導する細菌属であることが示唆された。
クロストリジウムの46株が大腸におけるCD8+腸管上皮内リンパ球(IEL)の集積に影響を及ぼすことが報告されている。したがって、クロストリジウムは様々な側面で免疫系を調節し、前述の通り、特に大腸におけるTreg細胞の誘導および維持に著明な能力を発揮すると考えられる。ほかにも、サイトカインの一種であるトランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)がTreg細胞発生の調節に重要な役割を果たしていることが知られている。
次に、クロストリジウムの定着によって誘導されるTreg細胞の集積が、病原体関連分子パターン認識受容体によるシグナル伝達に依存しているかどうかを検討した。具体的には、Myd88 -/-(Myd88(Toll様受容体のシグナル伝達アダプター)が欠損)、Rip2 -/-(Rip2(NOD受容体アダプター)が欠損)、およびCard9 -/-(Card9(デクチン-1シグナル伝達に不可欠なシグナル伝達因子)が欠損)の各SPFマウスの大腸粘膜固有層におけるTreg細胞数を調べた。さらに、Myd88 -/-GFマウスにクロストリジウム属細菌を定着させ、Treg細胞数の変化を調べた。結果は、病原体関連分子パターン認識受容体の関連因子が欠損した各種SPFマウスのTreg細胞の数は、対照とした野生型同腹子と比較して変化しなかったことを示す。また、Myd88欠損GFマウスにクロストリジウム属細菌を定着させると、大腸粘膜固有層におけるTreg細胞の集積が誘導されることがわかった。したがって、大腸粘膜固有層のTreg細胞集積を誘導する機序は、ほとんどの細菌によって引き起こされる主要な病原体関連分子パターン認識経路の活性化ではなく、特定の共生細菌種に依存することが示唆された。
腸管Foxp3+Treg細胞はIL-10産生を介して一部の免疫抑制機能を発揮することが知られている(NPL9参照)。また、CD4+Foxp3+細胞からIL-10が特異的に除去されている動物は炎症性腸疾患を発症することが知られている(NPL18参照)。そこで、まず各種組織のリンパ球におけるIL-10の発現を調べた。具体的には、SPF Il10 venusマウスの各種組織からリンパ球を単離し、フローサイトメトリーによりCD4およびVenusの発現を解析した。
Venus+細胞は細胞内のFoxp3発現に基づいて、少なくとも2つのサブセット、すなわちVenus+Foxp3+二重陽性(DP)Treg細胞とVenus+Foxp3-Treg細胞に分類することができる。後者のサブセットの細胞は1型制御性T細胞(Tr1)に相当する(NPL8および9参照)。そこで、実施例8で観察されたVenus+細胞(IL-10産生細胞)についてFoxp3の発現を調べた。具体的には、GFまたはSPF条件下で飼育したIl10 venusマウスの大腸および小腸の粘膜固有層におけるCD4、Foxp3、およびVenusの発現をFACSにより解析し、腸管粘膜固有層のVenus+細胞数をSPF Il10 venusマウスとGF Il10 venusマウスとの間で比較した。
アンピシリン(A;500mg/L、Sigma)
バンコマイシン(V;500mg/L、NACALAI TESQUE,INC.)
メトロニダゾール(M;1g/L、NACALAI TESQUE,INC.)
ネオマイシン(N;1g/L、NACALAI TESQUE,INC.)
クロストリジウム属細菌によって誘導されたVenus+細胞が、SPFマウス大腸のVenus+細胞と同様の免疫抑制機能を有するかどうかを検討した。具体的には、脾臓から単離したCD4+CD25-細胞(エフェクターT細胞、Teff細胞)を平底96ウェルプレートに2×104個/ウェルで播種し、30Gy放射線照射で処理した2×104個の脾臓CD11c+細胞(抗原提示細胞)、0.5μg/mlの抗CD3抗体、および多数のTreg細胞とともに3日間培養した。さらに、最後の6時間は[3H]-チミジン(1μCi/well)を添加してCD4+CD25-を培養した。なお、実施例14で用いたTreg細胞は、Foxp3eGFPレポーターマウスの脾臓から単離されたCD4+GFP+T細胞、またはクロストリジウム細菌を定着させたGF Il10 venusマウスもしくはSPF Il10 venusマウスの大腸粘膜固有層のCD4+Venus+T細胞であった。次いで、[3H]-チミジンの取込み量によって細胞の増殖を測定し、毎分のカウント(cpm)値で示した。
次に、大量のクロストリジウムの定着が局所性免疫応答およびその結果生じるTreg細胞の増殖に及ぼす影響を検討した。
まず、前述の通りにDSS誘導大腸炎モデルを作製し、クロストリジウムの接種およびTreg細胞の増殖がモデルマウスに及ぼす影響を検討した。具体的には、対照マウスおよびクロストリジウム接種マウスを2%DSSで処理した後、6日間、体重の減少、便の硬さおよび出血を観察および測定し、数値により評価した。また、6日目に大腸を回収し、解剖し、HE染色により組織学的に分析した。
次に、前述の通りにオキサゾロン誘導大腸炎モデルを作製し、クロストリジウムの接種およびTreg細胞の増殖がモデルマウスに及ぼす影響を検討した。具体的には、対照マウスおよびクロストリジウム接種マウスをオキサゾロンで感作した後、直腸の内側を1%オキサゾロン/50%エタノール溶液で処理した。次いで、体重減少を観察し測定した。さらに、大腸を解剖し、HE染色により組織学的に分析した。
次に、大量のクロストリジウムの定着およびその結果生じるTreg細胞の増殖が全身性免疫応答(全身性IgE産生)に及ぼす影響を検討した。具体的には、前述の通り、対照マウスおよびクロストリジウム接種マウスを、ミョウバンに吸着させた卵白アルブミン(OVA)を2週間間隔で2回投与することにより免疫した。次いで、これらのマウスから血清を採取し、ELISAによりOVA特異的IgEのレベルを調べた。また、各群のマウスから脾細胞を採取し、インビトロでのOVA再刺激によるIL-4およびIL-10の産生を調べた。
次に、クラスターIVに属するクロストリジウム3菌株(図49に記載した菌株22、23および32)をGF Balb/cマウスに定着させた。3週間後、大腸のFoxp3+Treg細胞をFACSにより解析した。結果は、クロストリジウム3菌株を定着させたノトバイオートマウスにおけるTreg細胞の誘導パターンが、GFマウスと全46株を接種したマウスの中間のパターンを示したことを示す。
次に、マウスから採取した糞便試料の芽胞形成画分と同様に、ヒトから採取した糞便試料の芽胞形成(例えば、クロロホルム耐性)画分が制御性T細胞の増殖または集積を誘導する効果を有するかどうかを検討した。
総細菌
5’-GGTGAATACGTTCCCGG-3’(配列番号:62)および
5’-TACGGCTACCTTGTTACGACTT-3’(配列番号:63)
クロストリジウムクラスターXIVa(クロストリジウム・ココイデス(Clostridium coccoides)亜群)
5’-AAATGACGGTACCTGACTAA-3’(配列番号:64)および
5’-CTTTGAGTTTCATTCTTGCGAA-3’(配列番号:65)
クロストリジウムクラスターIV(クロストリジウム・レプタム(Clostridium leptum))
5’-GCACAAGCAGTGGAGT-3’(配列番号:66)および
5’-CTTCCTCCGTTTTGTCAA-3’(配列番号:69)
バクテロイデス属
5’-GAGAGGAAGGTCCCCCAC-3’(配列番号:67)および
5’-CGCTACTTGGCTGGTTCAG-3’(配列番号:68)。
健常被験者(日本人、男性、29歳)のヒト糞便(2g)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)20mlで懸濁し、クロロホルムを加えて、または加えずに混合し(最終濃度3%)、振盪している水浴で60分間インキュベートした。次いで、N2ガスを30分間通気することによってクロロホルムを蒸発させた。未処理のヒト糞便(「huUT」と命名)およびクロロホルム処理したヒト糞便(「huChloro」と命名)の懸濁物を無菌(GF)マウス(IQI、8週齢)に経口接種した(250μl/マウス)。huUT懸濁物は#A1~#A4の番号を付したGFマウス4個体に接種し、huChloro懸濁物は#B1~#B4の番号を付したGFマウス4個体に接種した。このよう糞便の懸濁物などを接種したGFマウスを以後、「ex-GFマウス」とも呼ぶ。マウスがさらに微生物で汚染されるのを避けるため、ex-GFマウスの各群をビニルアイソレーターで別々に飼育した。3週間後、各マウスから小腸および大腸粘膜固有層のリンパ球を別々に採取し、フローサイトメトリーにより表面のCD4および細胞内のFoxp3、Helios、IL-17およびIFN-γの発現を調べた。細胞内IL-17およびIFN-γの染色には、単離リンパ球をインビトロでPMAおよびイオノマイシンにより4時間刺激した。Foxp3はTreg細胞の分化および機能に不可欠な転写因子である。HeliosはIkaros転写因子ファミリーのメンバーであり、Helios-Foxp3+Treg細胞は末梢で誘導されるTreg細胞[いわゆる誘導されたTreg(iTreg)細胞]であることが示唆されている。図1A~1Dに示されるように、小腸および大腸粘膜固有層のCD4+T細胞におけるFoxp3+Treg細胞の割合は、両群のex-GFマウスでGFマウスよりも増加していた。両群のex-GFマウスで、小腸および大腸のFoxp3+Treg細胞におけるHelios-細胞の割合の著明な増加も観察された。注目すべきことに、Foxp3+Treg細胞以外にも、exGF+huUTマウスではIL-17発現CD4+細胞(すなわち、Th17細胞)の有意な集積が観察されたのに対して、exGF+huChloroマウスではそれがわずかに観察されるにとどまった(図1E、1F)。両群マウスともに、CD4+細胞におけるIFN-γ+細胞の割合に変化は認められなかった(図1E、1G)。
死菌もまたTreg細胞の誘導に影響を及ぼすかどうかを検討するため、クロロホルム処理したヒト糞便の懸濁物を高圧滅菌し(121℃で20分間)、GFマウスに経口接種した(週1回を4週間)。4週間後、マウスを屠殺し、各マウスの大腸粘膜固有層のリンパ球をフローサイトメトリーによりCD4、Foxp3およびHeliosの発現について調べた。図2に示されるように、死菌の接種は、Foxp3+細胞数にもHelios-Foxp3+細胞数にも何ら影響を及ぼさなかった。これらの結果は接種した死菌の量が不十分であった可能性を否定するものではないが、Treg細胞の誘導には生菌が必要であることを示唆している。
クロロホルム耐性細菌によるTreg細胞の誘導を裏付けるため、同じ被験者から別の日に糞便を新たに採取し、クロロホルムで処理し、IQI GFマウス(#C1~C7の番号を付した7個体)に接種した。3~4週間後、#C1~#C5のマウスを屠殺し、各マウスから小腸および大腸粘膜固有層のリンパ球を別々に採取し、フローサイトメトリーによりCD4およびFoxp3の発現について調べた。実施例19の結果と一致して、クロロホルム処理したヒト糞便を用いた定着により、大腸および小腸粘膜固有層におけるFoxp3+CD4+Treg細胞の集積が有意に誘導された(図3)。これらの結果は、クロロホルム耐性の芽胞形成細菌が腸粘膜固有層におけるTreg細胞の分化、増殖および/または動員を誘導し得ることをさらに裏付けるものである。
ヒト腸内細菌のクロロホルム耐性の芽胞形成画分によるTreg細胞の誘導が水平に伝達可能かどうかを試験するため、IQI GFマウス(#D1~#D6の番号を付した6個体)を4週間、マウス#C6および#C7とビニルアイソレーター内の同じケージで同居させた。大腸および小腸の粘膜固有層リンパ球を単離し、CD4およびFoxp3について調べた。同居させたマウスでCD4+細胞におけるFoxp3+細胞の割合の有意な増加がみられた(図4)。したがって、ヒト腸内細菌によるTreg細胞誘導は水平に伝達可能である。これらの結果から、Treg細胞の誘導には腸内微生物叢のわずかな構成細菌よりもむしろ大量の構成細菌が役割を果たしていると考えられる。
マウス#C4の盲腸内容物の凍結ストックを解凍し、10倍体積(w/v)のPBSに懸濁し、70μmの細胞ストレーナーに通した。次いで懸濁物を3%クロロホルムで処理し、PBSで2000倍または20000倍に希釈し、GF IQIマウスに経口接種した(それぞれ、細菌細胞2.5×105個または2.5×104個/250μl/個体)。2000倍希釈試料は4個体(exGF+2000と命名し、#E1~#E4の番号を付した)に経口接種し、20000倍希釈試料は8個体(exGF+20000と命名し、#F1~#F8の番号を付した)に接種した。3週間後、腸粘膜固有層のリンパ球を単離し、CD4、Foxp3およびHeliosについて調べた。2000倍希釈試料、20000倍希釈試料ともに、腸粘膜固有層において同程度にFoxp3+CD4+細胞の著明な集積を誘導した(図5)。したがって、経口接種する細菌の量は、2.5×104細菌細胞未満に最小化できる。
マウス#F3、#F7または#F8の盲腸内容物の凍結ストックを、10倍体積(w/v)のPBSに懸濁し、70μmの細胞ストレーナーに通し、3%クロロホルムで処理した。次いで、マウス#F3の糞便懸濁物をGFマウス5個体(#G1~#G5の番号を付した)に、マウス#F7の糞便懸濁物をGFマウス4個体(#H1~#H4の番号を付した)に、マウス#F8の糞便懸濁物をGFマウス4個体(#I1~#I4の番号を付した)に経口接種した。4週間後、大腸および小腸粘膜固有層のリンパ球を単離し、フローサイトメトリーによりCD4、Foxp3およびHeliosの発現を調べた。#F、#Gおよび#Hのいずれのマウスでも、腸粘膜固有層のCD4+細胞におけるFoxp3+細胞の割合が未処置GFマウスに比して有意に増加した(図6)。したがって、exGF+20000マウスでのヒト腸内細菌定着によるTreg細胞誘導も伝達可能である。さらに、のちのメタ16S rDNA配列決定のデータ(図8)に示されるように、これらのマウスには、20種の既知の細菌(C.アミノフィラム(C.aminophilum)、H.サックガロボランス(H.saccgarovorans)、E.フィシカテナ(E.fissicatena)、H.フィリホルミス(H.filiformis)、C.クロストリディイフォルメ(C.clostridioforme)、C.インドリス(C.indolis)、C.ボルテアエ(C.bolteae)、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、L.菌DJF_VP30、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、C.ラバレンス(C.lavalense)、C.シンビオサム(C.symbiosum)、E.コントルタム(E.contortum)、C.サッカログミア(C.saccharogumia)、C.ラモーサム(C.ramosum)、F.プラウティ(F.plautii)、C.シンデンス(C.scindens)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)2335、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616およびcf クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)MLG055)と16S rDNAの配列類似性を有する細菌が共通してみられた。
#F8マウスの盲腸内容物の凍結ストックを好気性条件下、0.85%NaClで段階希釈し、BL寒天上に播いた。37℃で2日または4日間培養した後、単一コロニーが50個観察された。50コロニーのうち、29コロニーを取り出し、ABCMブロスにより37℃でさらに2日または4日間培養し、EGストック培地(10%DMSO)中で-80℃にて保管した。各コロニーのゲノムDNAを単離し、16S rRNAコード遺伝子配列を解析した。各コロニーの16S rRNAの配列から、調べたこの29コロニーが3つの菌株によって表され、それぞれがクロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)と100%の類似性、クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)と99.75%の類似性、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)と100%の類似性、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)と99.17%の類似性、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)と99.23%の類似性、またはクロストリジウム菌種(Clostridium sp.)2335と99.66%の類似性を有することが明らかになった。元の50コロニーから選択した29コロニーには、クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、およびフラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)のみが存在していた(それぞれ25コロニー、3コロニーおよび1コロニー)。これらの3つの単離株を増殖させ、混合し、GF IQIマウス(#J1~J4の番号を付した4個体)に接種した。3~4週間後、大腸粘膜固有層のリンパ球を採取し、フローサイトメトリーによりCD4、Foxp3、およびHeliosの発現について調べた。Foxp3+細胞またはHelios-細胞は、3つの細菌株の大腸への定着により誘導されず、または誘導されてもごくわずかであった(図7)。これらの結果は、クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)とクロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)(ともにクラスターXVIIIに含まれる)の組み合わせは、マウスの大腸でのTreg細胞の誘導に十分ではないことを示唆する。フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)は選択した29コロニーのうち1コロニーのみを代表する菌株であったため、その効果は明らかでなかった。
実施例19で実施した方法と同様に、#G2マウスの盲腸内容物の凍結グリセロールストックをPBSで懸濁し、BL寒天プレート上に播き、48時間インキュベートした。実施例19とは異なり、プレート上の全細菌をプレートスクレーパーでかき取って回収し、TSブロスに懸濁し、GF IQIマウス(#K1~#K4の番号を付した4個体)に接種した。この実験に使用した細菌懸濁物には、プレート上で増殖はしなかったが生き延びた細菌が含まれていたことに留意する必要がある。4週間後、K1~K4マウスの大腸および小腸から粘膜固有層のリンパ球を単離し、CD4、Foxp3およびHeliosの発現について調べた。全4個体において、腸粘膜固有層のCD4+細胞におけるFoxp3+細胞の割合(図9A、9B)およびFoxp3+Treg細胞におけるHelios-細胞の割合(図9A、9C)が未処置GFマウスに比して有意に増加した。BL寒天プレート上で増殖した細菌6株を接種したマウスでTreg細胞が誘導されなかったことを考えると、プレート上で増殖はしなかったが生き延びた細菌がTreg細胞の誘導に関与している可能性もある。
マウス#A1、#C4、#F8、#G2、#H3、#I3、#J3および#K3の盲腸内容物から細菌DNAを抽出した。細菌16S rRNAをコードする遺伝子の可変領域1~2(V1~2)をPCRによって増幅し、メタ配列決定の鋳型として使用した。得られた配列(各試料について3400リード)を配列類似性(97%超の同一性)に基づいて操作的分類単位(OTU)に分類した。各OTUの代表的な配列をBLASTを用いて核酸データベースの配列と比較し、既知の種の最近縁種を決定した。各OTUについて検出されたリード数および最近縁種を表1に示す。各盲腸試料について同じ最近縁種を有するOTUの相対存在量を図8に示す。マウス#A1では153のOTU(最近縁種は93種であった)が同定され、その半数がバクテロイデス属の種に近縁であった。これに対して、マウス#C4では113のOTUが同定され、そのほとんどがクロストリジウム科に属する種に近縁であった。マウス#F8、#G2、#H3、#I3、#J3および#K3では97~68のOTUが同定された。これらのマウスでは、腸にTreg細胞の集積が観察され、細菌の大部分がC.アミノフィラム(C.aminophilum)、H.サックガロボランス(H.saccgarovorans)、E.フィシカテナ(E.fissicatena)、H.フィリホルミス(H.filiformis)、C.クロストリディイフォルメ(C.clostridioforme)、C.インドリス(C.indolis)、C.ボルテアエ(C.bolteae)、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、L.菌DJF_VP30、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、C.ラバレンス(C.lavalense),C.シンビオサム(C.symbiosum)、E.コントルタム(E.contortum)、C.サッカログミア(C.saccharogumia)、C.ラモーサム(C.ramosum)、F.プラウティ(F.plautii)、C.シンデンス(C.scindens)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)2335、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616およびcf クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)MLG055と16S rDNAの配列類似性を有する細菌で構成されていた。
BL寒天またはEG寒天プレートを用いて、マウス#F8、#G2、#I1および#K3の盲腸内容物から細菌株を単離した。EG寒天プレートから144コロニー、およびBL寒天プレートから116コロニーを選択した。これらのクローンの16S rRNAコード配列のBLAST検索から、これらが17種に属し、それぞれがC.インドリス(C.indolis)、C.ボルテアエ(C.bolteae)、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、L.菌DJF_VP30、A.コリホミニス(A.colihominis)、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、C.ラバレンス(C.lavalense)、C.シンビオサム(C.symbiosum)、E.コントルタム(E.contortum)、C.サッカログミア(C.saccharogumia)、C.ラモーサム(C.ramosum)、F.プラウティ(F.plautii)、C.ハセワイ(C.hathewayi)、C.シンデンス(C.scindens)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)2335、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616およびcfクロストリジウム菌種(Clostridium sp.)MLG055と93~100%の相同性を有することが明らかになった(表2)。ここに挙げた細菌はいずれもクロストリジウムクラスターIV、XIVaまたはXVIIIに属するものであった(クラスターIVが2種、クラスターXIVaが12種、クラスターXVIが1種、クラスターXVIIIが2種)。
実施例28で選択したコロニーの中から追加のコロニーを選択して単離し、EGおよびBL培地を用いてこれらの株を培養した。これらのクローンの16S rRNAコード配列のBLAST検索から、これらの菌株が計31種(実施例28で挙げた種を含む)に属し、それぞれがクロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML 061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662と93~100%の相同性を有することが明らかになった(表3)。細菌株のストックは、培養物の増殖に使用する培地を加えた10%グリセロール中に保管し、チューブは-80℃の冷凍庫で保管した。
実施例29の菌株がGFマウスにおいてTregsを誘導する能力を有するかどうかを検討するため、表3の31株をTS培地を用いて等体積の培地で混合し、GFマウスに接種した。16S rRNA配列の詳細な解析から、31株のうち8株が他の菌株と重複していることが明らかになり(表3を参照、アスタリスクで示されている)、結果として異なる細菌株は23株となった。図10に示されるように、23株の混合物(23mix)をGFマウスに経口投与したところ、きわめて強いレベルのTregが誘導された(大腸粘膜固有層では35~40%、小腸では10%超;図10)。23mixによる定着で観察されたこれらのTregは、ほとんどがHelios-であった。
ヒト腸内細菌のクロロホルム耐性画分の腸内微生物叢に少数ではなく多数存在するメンバーがTreg細胞の誘導を引き起こしているのかどうかを検討するため、実施例19に記載した通りに、ヒト腸内細菌のクロロホルム耐性画分を接種したマウス(+huChloマウス)の希釈盲腸試料を成体GFマウスに接種した。図11に示されるように、ぞれぞれ+2×104マウスおよび2×105マウスを作製するためにhuChloマウス盲腸試料を希釈(2×104および2×105に希釈)しても、これらの成体GFマウスでTregが誘導された。
実施例30の23株の混合物が、制御性細胞の機能を増強することを特徴とする周知のヒトクロストリジウム株フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)よりも効果的に成体GF IQIマウスのTregを誘導する能力を有するかどうかを検討するため、表4の23株を培地と等量で混合してカクテルを作製し、これを成体IQI GFマウスに投与した。比較のため、別の群のIQI GFマウスにフィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)を投与した。図12に示されるように、23株の混合物(23-mix)を成体IQI GFマウスに経口投与したところ、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)よりも高レベルのTregが誘導された。フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)(+Faecali.)はごくわずかなレベルのTreg誘導を示した。
実施例31に記載した+2×104マウスの微生物叢群が安定であるかどうかを検討するため、成体GFマウスに連続経口接種を実施して+2×104-reマウス(二次接種)および+2×104-re-reマウス(三次接種)を作製した。図13に示されるように、+2×104-reマウス、+2×104-re-reマウスのいずれにおいてもTregの有意な誘導がみられた。Treg細胞を誘導するために不必要な微生物叢の成分をさらに排除するため、実施例31に記載した+2×104マウスの盲腸内容物を再び2×104倍に希釈し、別の成体GFマウス群(+(2x104)2マウス)に経口接種した。図13に示されるように、+(2×104)2マウスでは大腸でTreg細胞の著明な集積が認められた。
実施例19、実施例31、および実施例33に記載した+huUT(+hu)、+huChlo、+2×104、+2×104-reおよび+(2x104)2の消化管微生物叢の組成を評価するため、これらの成体マウスの盲腸内容物から細菌DNAを抽出した。細菌16SリボソームDNA(rDNA)の可変領域(V1~V2)を増幅し、454シーケンサーを用いたメタ配列決定を実施した。得られた配列(各試料について3400リード)を配列類似性(96%超の同一性)に基づいて操作的分類単位(OTU)に分類した。各OTUの代表的な配列を、BLASTを用いて、公開されている16Sおよびゲノムデータベースに寄託されている配列と比較し、最近縁種を決定した。図14に示されるように、+huマウスでは、バクテロイデス門に属するOTUが盲腸微生物群の約50%を占めていた。これに対して、+huChloマウスのほとんどのOTUがクロストリジウムに属する種に近縁であった。+2×104、+2×104-reおよび+(2x104)2マウスでは、細菌の大部分が、図14に挙げたクラスターXIVa(C.レプタム(C.leptum)群とも呼ばれる)、IV、XVI、およびXVIIIに属する約20種のクロストリジウムと16S rDNA配列類似性を有する細菌で構成されていた。
実施例30で単離された23株を接種したマウス(+23-mixマウス)の盲腸内容物について16S rDNAのメタ解析を実施したところ、図14および表4に挙げた23株のうち17株の存在が確認された。この17株がTreg細胞を誘導できるかどうかを判定するため、これらの17株の混合物を成体GFマウスに接種した(+17-mixマウス)。各細菌株を2mLのEG液体培地で培養しコンフルエンスまで増殖させた後、これらの発端培養物を50mLチューブに入れて混合した(2mL×17株=34mL)。細菌を遠沈してペレット状にし、PBS 10mLに再懸濁した。各菌株を約1×106~1×107個含む200μLのアリコートを、成体GFマウスの接種に用いた。図15に示されるように、IQI、BALBおよびB6成体マウスに17株の混合物を経口投与したところ、この3種のマウスモデルでTregを誘導することができた。
実施例35で明らかになった17株がそれぞれ個々にTregを誘導できるかどうかを検討するため、17株をそれぞれ1株ずつ成体GFマウスに単一定着させた。図16に示されるように、単一の菌株を単一定着させた成体GFマウスで低レベルないし中レベルのTregが認められた。重要なことに、17株の混合物と同程度にTregを誘導する単一菌株はなかった。
実施例35に記載した17株のサブセットがTregを誘導できるかどうかを検討するため、表4に示すように、無作為に選択した3~5株の組合せ3-mix、5mixA、5-mixB、および5-mixCを作製し、成体GFマウスの接種に用いた。図17に示されるように、5種混合物のみがTreg細胞の頻度の有意な増加を引き起こし、その増加の程度は+17-mixマウスで観察されたものと比べると中程度であった。
実施例35に記載した17株混合物(17-mix)の投与の有益性を検討するため、成体SPFマウスに17-mixまたは対照培地のいずれかを経口接種し、3週間後にFoxp3+Treg細胞の誘導を評価した。図18に示されるように、処置の3週間後、大腸のFoxp3+Treg(CD4)細胞の頻度に有意な増加が認められた。
アレルギー性下痢の動物モデルにおける17-mix投与の有益性を検討するため、成体SPFマウスに17-mixまたは対照培地を経口接種し、この間アレルギー性下痢の誘発物質である卵白アルブミン(OVA)で処置した。図19に示されるように、17-mixを投与したマウスでは、下痢の頻度および重症度(下痢スコア)が対照マウスに比して有意に減少した。
大腸炎の動物モデルにおける17-mix投与の有益性を検討するため、成体SPFマウスに17-mixまたは対照培地のいずれかを経口接種し、この間大腸炎を実験的に誘発する物質としてよく用いられるトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)で処置した。図20に示されるように、SPF 17-mixマウスの方はTNBSへの曝露時に対照マウスよりも低い死亡率を示した。
17-mixに示した菌株の、潰瘍性大腸炎の診断およびモニタリングツールとしての有用性を評価するため、この17菌株および欧州MetaHITプロジェクトで作製され公開されているヒト糞便ミクロビオームゲノムのドラフトゲノム配列を用いて、健常なヒト被験者および潰瘍性大腸炎(UC)のヒト被験者における17菌株の相対存在量を調べた。図21に示されるように、UC被験者(N=20)では健常被験者(N=15)に比してこの17菌株が減少していることがわかった。
Claims (25)
- 制御性T細胞の増殖および/または集積を誘導する組成物であって、
(a)1種類以上のクロストリジウム類の細菌;
(b)(a)の1種類以上の細菌の培養上清;
(c)(a)もしくは(b)に由来する1種類以上の生理活性物質;または
(d)(a)、(b)および(c)のうちのいずれか2つもしくは3つの組合せ
を含む組成物。 - 前記(a)の1種類以上の細菌が、クロストリジウムクラスターIVおよびクロストリジウムクラスターXIVaに属するヒト由来共生細菌(種)である、請求項1に記載の組成物。
- 前記(a)の1種類以上の細菌が、クロストリジウムクラスターXIVaに属する1種類以上のヒト由来共生細菌(種)である、請求項1に記載の組成物。
- (a)が、クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- (a)が、クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、ブラウティア・ココイデス(Bliautia coccoides)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAAからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 制御性T細胞の増殖および/または集積を誘導する組成物であって、
有効成分として、
(a)本明細書においてOTU136;OTU46;OTU221;OTU9;OTU296;OTU21;OTU166;OTU73;OTU174;OTU14;OTU55;OTU337;OTU314;OTU195;OTU306;OTU87;OTU86;OTU152;OTU253;OTU259;OTU281;OTU288;OTU334;OTU359;OTU362;もしくはOTU367と命名されるDNA配列と少なくとも90%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAと、クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662のうちの1種類以上のDNAと少なくとも90%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAとを含む細菌;
(b)(a)の1種類以上の細菌の培養上清;
(c)(a)もしくは(b)に由来する1種類以上の生理活性物質;または
(d)(a)、(b)および(c)のうちのいずれか2つもしくは3つの組合せ
を含む組成物。 - 前記相同性のパーセントが少なくとも97%である、請求項6に記載の組成物。
- 制御性T細胞の増殖および/または集積を誘導する組成物であって、
(a)クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662;
(b)(a)の1種類以上の細菌の培養上清;
(c)(a)もしくは(b)に由来する1種類以上の生理活性物質;または
(d)(a)、(b)および(c)のうちのいずれか2つもしくは3つの組合せ
からなる群より選択される少なくとも2種類の生物体および/または物質を含む組成物。 - 制御性T細胞の増殖または集積を誘導する組成物であって、配列番号19~44のいずれかと少なくとも90%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含む細菌に由来する少なくとも1種類の生理活性物質を有効成分として含む組成物。
- 前記制御性T細胞が、転写因子Foxp3陽性の制御性T細胞、IL-10産生性の制御性T細胞、またはHelios陰性Foxp3陽性の制御性T細胞である、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 免疫抑制作用を有する、請求項1~10のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物と薬学的に許容される成分とを含む医薬組成物。
- 必要とする個体において制御性T細胞の増殖、集積または増殖と集積の両方を誘導する方法であって、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物または請求項12に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む方法。
- 必要とする個体において制御性T細胞の増殖、集積または増殖と集積の両方を誘導する方法であって、
(a)配列番号19~44のいずれかと少なくとも97%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含む少なくとも1種類の細菌;
(b)配列番号19~44のいずれかと少なくとも90%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含む細菌に由来する少なくとも1種類の生理活性物質;ならびに
(c)クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML 061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662のいずれか1つの培養上清
からなる群より選択される少なくとも1種類の生物体または物質を前記個体に投与することを含む方法。 - 前記個体にアーモンド皮、イヌリン、オリゴフルクトース、ラフィノース、ラクチュロース、ペクチン、ヘミセルロース、アミロペクチン、アセチル-CoA、ビオチン、ビート糖蜜、酵母抽出物、難消化性デンプン、コルチコステロイド、メサラジン、メサラミン、スルファサラジン、スルファサラジン誘導体、免疫抑制剤、シクロスポリンA、メルカプトプリン、アザチオプリン、プレドニゾン、メトトレキサート、抗ヒスタミン剤、グルココルチコイド、エピネフリン、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、抗ロイコトリエン剤、抗コリン鼻炎薬、抗コリン充血除去剤、肥満細胞安定化剤、モノクローナル抗IgE抗体、ワクチン、抗TNF阻害剤、およびその組合せからなる群より選択される物質を投与することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- Gram+抗生物質による治療を受けている個体において制御性T細胞のレベルを増大させる方法であって、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物または請求項12に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む方法。
- Fop3Tregの発現、IL-10発現の促進、CTLA4発現の促進、IDO発現の促進、およびIL-4発現の抑制からなる群より選択される1つの測定結果を、前記個体において制御性T細胞の増殖または集積が誘導されたことの指標として用いる、請求項12~15のいずれか1項に記載の方法。
- 必要とする個体において、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、および感染症から選択される少なくとも1つの疾患を治療する、その疾患の治療を補助する、その疾患の重症度を軽減する、またはその疾患を予防する方法であって、請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物また請求項12に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む方法。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物また請求項12に記載の医薬組成物による治療の対象となる個体を選択する方法であって、
(a)個体から糞便試料または大腸生検などの(少なくとも1つの)試料を採取すること;
(b)前記個体の試料におけるクロストリジウムクラスターIVおよびXIVaに属する細菌種の割合または絶対数を測定し、前記個体についての測定値を得ること;
(c)(b)の測定値と、健常個体の試料から得られた対応する測定値とを比較すること;および
(d)(b)で得られた測定値が健常個体の試料から得られた測定値よりも小さい場合、前記個体を請求項1~11のいずれか1項に記載の組成物また請求項12に記載の医薬組成物による治療の対象に選択すること
を含む方法。 - 制御性T細胞の増殖および/または集積を誘導する細菌を選択する方法であって、
(a)哺乳動物から採取した糞便または生検試料から細菌芽胞形成画分を単離すること;
(b)単離した前記芽胞形成画分の段階希釈物をプレートに播くこと;および
(c)培養プレートから単一のコロニーを選択すること
を含む方法。 - 例えば請求項19に記載の方法に従って選択された対象において、治療または予防に使用する、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項13~18のいずれか1項で定義される方法において使用する、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項13~18のいずれか1項で定義される方法において使用する薬物の製造のための、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 制御性T細胞の増殖および/または集積を誘導する細菌培養物を作製する工程であって、
(a)哺乳動物から採取した糞便または生検試料から細菌芽胞形成画分を単離すること;
(b)単離した前記芽胞形成画分の段階希釈物をプレートに播くこと;
(c)制御性T細胞の増殖または集積を誘導する能力の指標としてFop3Tregの発現、IL-10発現の促進、CTLA4発現の促進、IDO発現の促進、および/またはIL-4発現の抑制のうちの1つ以上を測定することによって、制御性T細胞の増殖および/または集積を誘導する単一のコロニーを培養プレートから選択すること;および
(e)前記選択したコロニーを培養すること
を含む工程。 - 請求項20に記載の方法または請求項24に記載の工程によって入手可能な、または入手した細菌。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161565976P | 2011-12-01 | 2011-12-01 | |
US61/565,976 | 2011-12-01 | ||
US201261607360P | 2012-03-06 | 2012-03-06 | |
US61/607,360 | 2012-03-06 | ||
JP2021005834A JP7165218B2 (ja) | 2011-12-01 | 2021-01-18 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021005834A Division JP7165218B2 (ja) | 2011-12-01 | 2021-01-18 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023015099A true JP2023015099A (ja) | 2023-01-31 |
Family
ID=48535050
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014526308A Active JP6306507B2 (ja) | 2011-12-01 | 2012-11-29 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
JP2017213526A Active JP6492151B2 (ja) | 2011-12-01 | 2017-11-06 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
JP2019038453A Active JP7097838B2 (ja) | 2011-12-01 | 2019-03-04 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
JP2021005834A Active JP7165218B2 (ja) | 2011-12-01 | 2021-01-18 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
JP2022168855A Pending JP2023015099A (ja) | 2011-12-01 | 2022-10-21 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014526308A Active JP6306507B2 (ja) | 2011-12-01 | 2012-11-29 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
JP2017213526A Active JP6492151B2 (ja) | 2011-12-01 | 2017-11-06 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
JP2019038453A Active JP7097838B2 (ja) | 2011-12-01 | 2019-03-04 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
JP2021005834A Active JP7165218B2 (ja) | 2011-12-01 | 2021-01-18 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US10238694B2 (ja) |
EP (3) | EP2785828B1 (ja) |
JP (5) | JP6306507B2 (ja) |
CN (3) | CN108676774B (ja) |
CA (1) | CA2892588A1 (ja) |
HK (1) | HK1204008A1 (ja) |
WO (1) | WO2013080561A1 (ja) |
Families Citing this family (115)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AUPQ899700A0 (en) | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
WO2011151941A1 (ja) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | 国立大学法人東京大学 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物 |
JP2013537531A (ja) | 2010-08-04 | 2013-10-03 | トーマス・ジュリアス・ボロディ | 糞便細菌叢移植のための組成物ならびにそれを作製および使用する方法ならびにそれを送達するためのデバイス |
SI3072524T1 (en) | 2010-10-07 | 2018-04-30 | California Institute Of Technology | Probiotic anti-autism therapy |
AU2012225305B2 (en) | 2011-03-09 | 2017-06-08 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for transplantation of colon microbiota |
GB201112091D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Gt Biolog Ltd | Bacterial strains isolated from pigs |
GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
EP2785828B1 (en) | 2011-12-01 | 2020-04-08 | The University of Tokyo | Human-derived bacteria that induce proliferation or accumulation of regulatory t cells |
IN2014DN07752A (ja) | 2012-02-29 | 2015-05-15 | Ethicon Endo Surgery Inc | |
EP2830599B1 (en) | 2012-03-29 | 2018-08-15 | Therabiome, Llc | Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix |
WO2013176774A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Arizona Board Of Regents | Microbiome markers and therapies for autism spectrum disorders |
JP6679309B2 (ja) | 2012-08-29 | 2020-04-15 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | 自閉症スペクトラム障害の診断および処置 |
US8906668B2 (en) | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
JP2016509003A (ja) | 2013-02-04 | 2016-03-24 | セレス セラピューティクス インコーポレイテッド | 組成物および方法 |
WO2014121304A1 (en) | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Seres Health, Inc. | Compositions and methods |
US9907755B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-03-06 | Therabiome, Llc | Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents |
JP2016519664A (ja) | 2013-03-15 | 2016-07-07 | セレス セラピューティクス インコーポレイテッド | ネットワークを基にした微生物組成物及び方法 |
GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
KR102515850B1 (ko) * | 2013-11-25 | 2023-03-30 | 세레스 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 상승적 박테리아 조성물 및 그것의 생산 방법 및 용도 |
US9956282B2 (en) | 2013-12-16 | 2018-05-01 | Seres Therapeutics, Inc. | Bacterial compositions and methods of use thereof for treatment of immune system disorders |
MX2016013247A (es) | 2014-04-10 | 2017-05-03 | Riken | Composiciones y metodos para induccion de celulas th17. |
US20150322176A1 (en) * | 2014-04-16 | 2015-11-12 | University Of Guelph | Novel polysaccharide immunogens from clostridium bolteae isolated from autistic subjects and methods and uses thereof |
CA2949232A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods and compositions for reducing clostridium difficile infection |
CA2966363A1 (en) | 2014-10-30 | 2016-05-06 | California Institute Of Technology | Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders |
US10111914B2 (en) | 2014-10-30 | 2018-10-30 | California Institute Of Technology | Compositions and methods comprising bacteria for improving behavior in neurodevelopmental disorders |
JP6868562B2 (ja) | 2014-10-31 | 2021-05-19 | ペンデュラム セラピューティクス, インコーポレイテッド | 障害の微生物的処置および診断に関する方法および組成物 |
CN107249609A (zh) * | 2014-11-25 | 2017-10-13 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 肠道微生物群和gvhd |
MA41020A (fr) | 2014-11-25 | 2017-10-03 | Evelo Biosciences Inc | Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome |
CN108138122B (zh) | 2014-12-23 | 2021-09-21 | 4D制药研究有限公司 | 免疫调控 |
DK3193901T3 (en) | 2014-12-23 | 2018-05-28 | 4D Pharma Res Ltd | PIRIN POLYPEPTIDE AND IMMUNMODULATION |
WO2016110768A1 (en) * | 2015-01-07 | 2016-07-14 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Gastro-intestinal biomarkers for diagnosis and therapies of proteinopathies |
KR102561989B1 (ko) | 2015-05-14 | 2023-07-31 | 핀치 테라퓨틱스 홀딩스 엘엘씨 | 대변 균무리 이식용 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법, 및 이의 전달을 위한 장치 |
CN108243608A (zh) | 2015-05-22 | 2018-07-03 | 亚利桑那大学董事会 | 用于治疗自闭症谱系障碍及相关症状的方法 |
MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
WO2016203223A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-22 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
PT3240554T (pt) * | 2015-06-15 | 2019-11-04 | 4D Pharma Res Ltd | Blautia stercosis e wexlerae para uso no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes |
DK3307288T3 (da) | 2015-06-15 | 2019-10-07 | 4D Pharma Res Ltd | Sammensætninger omfattende bakteriestammer |
CA2990618A1 (en) * | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Esen SEFIK | Induction of lamina propria regulatory t cells |
US9938558B2 (en) | 2015-06-25 | 2018-04-10 | Ascus Biosciences, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for analyzing microorganism strains from complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon |
US10851399B2 (en) | 2015-06-25 | 2020-12-01 | Native Microbials, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for microorganism strain analysis of complex heterogeneous communities, predicting and identifying functional relationships and interactions thereof, and selecting and synthesizing microbial ensembles based thereon |
MX2017016924A (es) | 2015-06-25 | 2018-08-15 | Ascus Biosciences Inc | Métodos, aparatos y sistemas para analizar cepas de microorganismos de comunidades heterogéneas complejas, predecir e indentificar sus relaciones funcionales e interacciones y seleccionar y sintetizar conjuntos microbianos basados en estos. |
CN108350503B (zh) * | 2015-09-09 | 2022-09-16 | 普梭梅根公司 | 用于甲状腺健康问题相关病症的源自微生物群系的诊断及治疗方法和系统 |
CN115252650A (zh) | 2015-11-03 | 2022-11-01 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 用于治疗和/或预防食物变态反应的治疗性微生物群 |
PL3209310T3 (pl) | 2015-11-20 | 2018-08-31 | 4D Pharma Research Limited | Kompozycja zawierająca szczepy bakteryjne |
GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520638D0 (en) * | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520631D0 (en) * | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
US9993507B2 (en) | 2016-01-07 | 2018-06-12 | Ascus Biosciences, Inc. | Methods of improving milk production and compositional characteristics |
JP6675752B2 (ja) * | 2016-02-23 | 2020-04-01 | 国立大学法人佐賀大学 | 腸内Blautia coccoides増殖刺激剤 |
GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
BR112018067689A2 (pt) | 2016-03-04 | 2019-01-08 | 4D Pharma Plc | composições compreendendo cepas bacterianas do gênero blautia para tratar a hipersensibilidade visceral |
US11116804B2 (en) | 2016-03-14 | 2021-09-14 | Holobiome, Inc. | Modulation of the gut microbiome to treat mental disorders or diseases of the central nervous system |
WO2017160944A2 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating and preventing graft versus host disease |
CN109561725A (zh) * | 2016-06-10 | 2019-04-02 | N·V·努特里奇亚 | 患过敏症的风险和用于降低该风险的营养物 |
US9999641B2 (en) | 2016-06-14 | 2018-06-19 | Vedanta Biosciences, Inc. | Treatment of clostridium difficile infection |
JP7168558B2 (ja) * | 2016-06-14 | 2022-11-09 | ヴェダンタ バイオサイエンシーズ インコーポレーテッド | Clostridium difficile感染症の処置 |
US20170360848A1 (en) | 2016-06-15 | 2017-12-21 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Methods for treating autism spectrum disorder and associated symptoms |
WO2017218956A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-21 | New York University | Methods and compositions for treating dysbiosis and gatrointestinal and inflammatory disorders |
US10849936B2 (en) | 2016-07-01 | 2020-12-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for C. difficile treatment |
TW201821093A (zh) | 2016-07-13 | 2018-06-16 | 英商4D製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
US20180036352A1 (en) | 2016-08-03 | 2018-02-08 | Crestovo Holdings Llc | Methods for treating ulcerative colitis |
JP6408092B2 (ja) * | 2016-08-29 | 2018-10-17 | 国立大学法人 東京大学 | 糞便微生物叢を含む組成物 |
KR102530297B1 (ko) | 2016-09-27 | 2023-05-10 | 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 미생물유전체를 조정함으로써 면역 체크포인트 차단 요법을 증강시키는 방법 |
US10092601B2 (en) | 2016-10-11 | 2018-10-09 | Crestovo Holdings Llc | Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders |
US11026978B2 (en) | 2016-10-11 | 2021-06-08 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions and methods for treating multiple sclerosis and related disorders |
US11213549B2 (en) | 2016-10-11 | 2022-01-04 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions and method for treating primary sclerosing cholangitis and related disorders |
AU2017347870A1 (en) | 2016-10-28 | 2019-05-02 | Vedanta Biosciences, Inc. | Methods and compositions for preserving bacteria |
AU2017354716A1 (en) * | 2016-11-01 | 2019-05-02 | Keio University | Bacteria inducing Th1 cells |
EP3541400A2 (en) * | 2016-11-18 | 2019-09-25 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Gut microbiota and treatment of cancer |
GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
CN110062806B (zh) * | 2016-12-13 | 2022-08-05 | 深圳华大生命科学研究院 | 粪厌氧棒杆菌(Anaerostipes caccae)及其应用 |
CN110191946A (zh) | 2016-12-23 | 2019-08-30 | 学校法人庆应义塾 | 诱导cd8+t细胞的组合物及方法 |
CA3048246A1 (en) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Ascus Biosciences, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for analyzing complete microorganism strains in complex heterogeneous communities, determining functional relationships and interactions thereof, and identifying and synthesizing bioreactive modificators based thereon |
JP2020506968A (ja) * | 2017-02-07 | 2020-03-05 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | ハンチントン病およびレット症候群における腸内微生物叢の調節 |
US10596206B1 (en) | 2017-03-14 | 2020-03-24 | Cornell University | Probiotic compositions and methods of use |
CA3058943C (en) | 2017-04-03 | 2023-10-17 | Gusto Global, Llc | Rational design of microbial-based biotherapeutics |
EP3606541A1 (en) | 2017-04-05 | 2020-02-12 | Crestovo Holdings LLC | Compositions and methods for treating parkinson's disease (pd) and related disorders |
US11040073B2 (en) | 2017-04-05 | 2021-06-22 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Compositions and methods for treating diverticulitis and related disorders |
CN110913702A (zh) | 2017-04-28 | 2020-03-24 | 埃斯库斯生物科技股份公司 | 利用微生物的人造生物集合在反刍动物中用于支持谷物加强剂和/或能量加强剂饮食的方法 |
WO2018213262A1 (en) * | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods and compositions for reducing listeria monocytogenes infection or colonization |
KR20200019882A (ko) | 2017-05-22 | 2020-02-25 | 4디 파마 리서치 리미티드 | 세균 균주를 포함하는 조성물 |
TW201907931A (zh) | 2017-05-24 | 2019-03-01 | 英商4D製藥研究有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
CA3064773A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Crestovo Holdings Llc | Lyophilized compositions comprising fecal microbe-based therapeutic agents and methods for making and using same |
ES2917415T3 (es) | 2017-06-14 | 2022-07-08 | 4D Pharma Res Ltd | Composiciones que comprenden una cepa bacteriana |
JP6884889B2 (ja) | 2017-06-14 | 2021-06-09 | フォーディー ファーマ リサーチ リミテッド4D Pharma Research Limited | 細菌株を含む組成物 |
GB201709763D0 (en) * | 2017-06-19 | 2017-08-02 | Probi Ab | Biological materials and methods |
SG11202000589RA (en) * | 2017-08-04 | 2020-02-27 | Second Genome Inc | Roseburia hominis, eubacterium eligens, and combinations thereof as biotherapeutics |
CN111328284A (zh) | 2017-08-07 | 2020-06-23 | 芬奇治疗公司 | 用于维持和恢复健康的肠道屏障的组合物和方法 |
AU2018313765A1 (en) * | 2017-08-07 | 2020-02-27 | Finch Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for decolonizing antibotic-resistant bacteria in the gut |
AU2018318132A1 (en) | 2017-08-14 | 2020-02-27 | Seres Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cholestatic disease |
TWI793151B (zh) | 2017-08-23 | 2023-02-21 | 瑞士商諾華公司 | 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
CA3073838A1 (en) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | Pendulum Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treatment of microbiome-associated disorders |
EP3476396A1 (en) * | 2017-10-31 | 2019-05-01 | Institut Gustave Roussy | Bacterial and cell compositions for the treatment of colorectal cancer and methods for assessing a prognosis for patients having the same |
US10507221B2 (en) | 2017-11-09 | 2019-12-17 | Vedanta Biosciences, Inc. | Compositions and methods for the treatment of allergy |
AU2018365071A1 (en) * | 2017-11-09 | 2020-05-21 | Vedanta Biosciences, Inc. | Compositions and methods for the treatment of allergy |
US20200368293A1 (en) * | 2018-01-18 | 2020-11-26 | Vedanta Biosciences, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cancer |
JP2021512638A (ja) | 2018-02-09 | 2021-05-20 | 学校法人慶應義塾 | Cd8+t細胞の誘導のための組成物および方法 |
FI3820573T3 (fi) | 2018-07-10 | 2023-11-01 | Novartis Ag | 3-(5-hydroksi-1-oksoisoindolin-2-yyli)piperidiini-2,6-dionijohdannaisia ja niiden käyttö ikaros-perheen sinkkisormi 2 (ikzf2) -riippuvaisten sairauksien hoidossa |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
US11166990B2 (en) | 2018-07-13 | 2021-11-09 | Finch Therapeutics Holdings Llc | Methods and compositions for treating ulcerative colitis |
DE102018213030A1 (de) * | 2018-08-03 | 2020-02-06 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Behandlung von Immunerkrankungen durch die antikörpervermittelte Neutralisierung spezifischer Darmbakterien |
CN112888447A (zh) * | 2018-08-17 | 2021-06-01 | 韦丹塔生物科学股份有限公司 | 减少菌群失调和恢复微生物群系的方法 |
AU2019351017A1 (en) | 2018-09-27 | 2021-04-29 | Finch Therapeutics Holdings Llc. | Compositions and methods for treating epilepsy and related disorders |
WO2020071463A1 (ja) * | 2018-10-04 | 2020-04-09 | 国立研究開発法人理化学研究所 | ILC2を標的としたIgA産生誘導方法 |
US20210386796A1 (en) * | 2018-11-05 | 2021-12-16 | The University Of Chicago | Methods and compositions for treating infectious, autoimmune, and allergic disease |
WO2020234746A1 (en) | 2019-05-18 | 2020-11-26 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for microbiome modulation |
US20220265734A1 (en) * | 2019-07-17 | 2022-08-25 | University Of Utah Research Foundation | Clostridia consortia compositions and methods of treating obesity, metabolic syndrome and irritable bowel disease |
EP4013852A1 (en) | 2019-08-16 | 2022-06-22 | Janssen Biotech, Inc. | Optimized culture media for clostridia bacteria |
US20230057586A1 (en) | 2019-08-16 | 2023-02-23 | Janssen Biotech, Inc. | Optimized culture media for clostridia bacteria |
EP4013850A1 (en) | 2019-08-16 | 2022-06-22 | Janssen Biotech, Inc. | Optimized culture media for clostridia bacteria |
WO2021102313A1 (en) * | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Assembly Biosciences, Inc. | Compositions comprising bacterial species and methods related thereto |
EP3895710A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-20 | DSM IP Assets B.V. | Food and/or feed compositions to manage immune homeostasis |
US10973908B1 (en) | 2020-05-14 | 2021-04-13 | David Gordon Bermudes | Expression of SARS-CoV-2 spike protein receptor binding domain in attenuated salmonella as a vaccine |
WO2023100977A1 (ja) * | 2021-12-02 | 2023-06-08 | 地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所 | 免疫グロブリン結合タンパク質制御によるアレルギー疾患治療法および診断法の確立 |
Family Cites Families (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0030615B1 (en) | 1979-11-16 | 1984-08-29 | STEROSYNT Ltd. | 6-alpha-9-alpha-difluoro-16-beta-methyl-prednisolone-17,21 diesters and pharmaceutical compositions containing them |
US5443826A (en) | 1988-08-02 | 1995-08-22 | Borody; Thomas J. | Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. Coli |
US5599795A (en) | 1994-08-19 | 1997-02-04 | Mccann; Michael | Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease (IIBD) |
US5700787A (en) | 1994-09-02 | 1997-12-23 | Brigham & Women's Hospital, Inc. | Capsular polysaccharide immunomodulator |
US6368586B1 (en) | 1996-01-26 | 2002-04-09 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
CA2249189A1 (en) | 1996-03-20 | 1997-09-25 | The University Of New South Wales | Alteration of microbial populations in the gastrointestinal tract |
US6551632B2 (en) | 1997-04-01 | 2003-04-22 | Thomas Julius Borody | Methods and compositions for treating inflammatory bowel disease |
ID29150A (id) | 1999-01-15 | 2001-08-02 | Entpr Ireland Cs | Penggunaan lactobacillus salivarius |
JP2001112485A (ja) | 1999-10-19 | 2001-04-24 | Yakult Honsha Co Ltd | 腸内細菌用プライマー及び該プライマーを用いた検出方法 |
FR2808689B1 (fr) | 2000-05-11 | 2004-09-03 | Agronomique Inst Nat Rech | Utilisation de souches acetogenes hydrogenotrophes pour la prevention ou le traitement de troubles digestifs |
US20040170617A1 (en) | 2000-06-05 | 2004-09-02 | Finegold Sydney M. | Method of treating diseases associated with abnormal gastrointestinal flora |
AUPQ899700A0 (en) | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
SV2003000753A (es) | 2000-12-05 | 2003-06-16 | Brigham & Womens Hospital | Uso de polisacaridos zwitterionicos para la especifica modulacion del progreso inmunologico |
CA2440474A1 (en) | 2001-04-05 | 2002-10-17 | Virginia Mason Research Center | Methods of mhc class ii epitope mapping, detection of autoimmune t cells and antigens, and autoimmune treatment |
PE20030283A1 (es) | 2001-07-26 | 2003-05-01 | Alimentary Health Ltd | Cepas de lactobacillus casei |
GB0307026D0 (en) | 2003-03-27 | 2003-04-30 | Rowett Res Inst | Bacterial supplement |
AU2004227852B2 (en) | 2003-03-31 | 2010-01-14 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic immunomodulators for the treatment of asthma and allergy |
WO2004104175A2 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Probiotic bacteria and methods |
JP2005124495A (ja) | 2003-10-24 | 2005-05-19 | Yakult Honsha Co Ltd | ヒト腸内細菌検出用プライマー |
US20070178072A1 (en) | 2004-03-31 | 2007-08-02 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Method for inducing differentiation of regulatory t cells usinggip-anchored protein agonist and pharmaceutical composition therefor ( as amended |
US8092793B2 (en) | 2004-12-15 | 2012-01-10 | Qingdao East Sea Pharmaceuticals, Ltd. | Treating inflammatory bowel disease with live bacteria |
CN101171019B (zh) | 2005-03-03 | 2012-05-23 | 株式会社明治 | 免疫功能调节剂 |
CU23581A1 (es) * | 2005-10-28 | 2010-10-30 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Interferon alfa y c-ficocianina para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, alérgicas y cáncer |
US8206726B2 (en) | 2006-02-06 | 2012-06-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Zwitterionic polysaccharides for promotion of immune system maturation and health |
DE102006062250A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Roland Saur-Brosch | Verwendung einer Zusammensetzung aus Mineralstoffen und/oder Vitaminen und gegebenenfalls acetogenen und/oder butyrogenen Bakterien zur oralen oder rektalen Verabreichung für die Behandlung und Vorbeugung von abdominalen Beschwerden |
ES2399993T3 (es) | 2007-03-02 | 2013-04-04 | Protectimmun Gmbh | Composición farmacéutica para la protección frente a alergias y enfermedades inflamatorias |
EP1974743A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-01 | Nestec S.A. | Probiotics to Improve Gut Microbiota |
CN101310730A (zh) | 2007-05-27 | 2008-11-26 | 青岛东海药业有限公司 | 酪酸梭菌在制备防治类风湿性关节炎、强直性脊柱炎微生物制剂中的应用 |
JP2009084215A (ja) | 2007-09-28 | 2009-04-23 | Nippon Paper Chemicals Co Ltd | 炎症性腸疾患予防・治療剤 |
WO2009050486A2 (en) | 2007-10-19 | 2009-04-23 | The University Of Surrey | Peptide manipulators of regulatory t cell activity |
JP2011503104A (ja) | 2007-11-09 | 2011-01-27 | カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー | 免疫調節化合物ならびに関連組成物および方法 |
CN101496819A (zh) | 2008-01-31 | 2009-08-05 | 青岛东海药业有限公司 | 真杆菌、梭菌制剂及其应用 |
KR100913405B1 (ko) | 2008-03-25 | 2009-08-21 | 광주과학기술원 | Th2-매개 면역 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
WO2009149149A1 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Trustees Of Dartmouth College | Prevention or treatment of immune-relevant disease by modification of microfloral populations |
JP2010129134A (ja) | 2008-11-28 | 2010-06-10 | Pulstec Industrial Co Ltd | ホログラム記録装置及びホログラム再生装置 |
ES2568605T3 (es) | 2009-02-13 | 2016-05-03 | The Regents Of The University Of California | Composición y método para diagnóstico basado en tejido |
GB0903016D0 (en) | 2009-02-23 | 2009-04-08 | Univ Gent | Method for alleviating intestinal problems and novel bacterial strains therefor |
JP2012524910A (ja) | 2009-04-23 | 2012-10-18 | カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー | 免疫調節物質の同定方法及びシステム |
US20100311686A1 (en) | 2009-06-03 | 2010-12-09 | Kasper Lloyd H | Nutraceutical composition and methods for preventing or treating multiple sclerosis |
WO2011005756A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Puretech Ventures, Llc | Delivery of agents targeted to microbiota niches |
WO2011022542A2 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Puretech Ventures, Llc | Administration of factors normally present in a microbial niche to improve health |
US20120149584A1 (en) | 2009-08-21 | 2012-06-14 | Bernat Olle | Methods of diagnosing and treating microbiome-associated disease using interaction network parameters |
WO2011027956A2 (ko) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | 주식회사이언메딕스 | 그람 양성 박테리아에서 유래한 세포밖 소포체 및 이를 이용한 질병 모델 |
WO2011046616A2 (en) * | 2009-10-15 | 2011-04-21 | New York University | Methods for modulating bacterial infection |
CN103037875B (zh) | 2009-11-11 | 2014-11-05 | 食物营养健康有限公司 | 双歧杆菌菌株 |
US20120301450A1 (en) * | 2010-02-10 | 2012-11-29 | Hirokuni Miyamoto | Mixture, dissolving solution and pharmaceutical agent each comprising thermophilic microorganism |
WO2011151941A1 (ja) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | 国立大学法人東京大学 | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物 |
US20120020941A1 (en) | 2010-07-26 | 2012-01-26 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Use of blood group status iii |
WO2012013861A2 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-02 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Use of blood group status iii |
ES2388662B1 (es) | 2010-11-10 | 2014-04-11 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Nuevas cepas de duganella aisladas de la rizosfera de olivo silvestre y cultivado y su uso en la producción de violaceína. |
US20120279149A1 (en) * | 2011-05-04 | 2012-11-08 | Sebastian George Quinn | System and device for utilization of energy in buildings |
WO2012170478A2 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-13 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Methods and kits for detecting adenomas, colorectal cancer, and uses thereof |
CA2848762C (en) | 2011-09-14 | 2021-07-27 | Queen's University At Kingston | Method for treatment of disorders of the gastrointestinal system |
GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
EP2785828B1 (en) * | 2011-12-01 | 2020-04-08 | The University of Tokyo | Human-derived bacteria that induce proliferation or accumulation of regulatory t cells |
US8906668B2 (en) | 2012-11-23 | 2014-12-09 | Seres Health, Inc. | Synergistic bacterial compositions and methods of production and use thereof |
US20150297642A1 (en) | 2012-11-26 | 2015-10-22 | Thomas Julius Borody | Compositions for the restoration of a fecal microbiota and methods for making and using them |
JP2016509003A (ja) * | 2013-02-04 | 2016-03-24 | セレス セラピューティクス インコーポレイテッド | 組成物および方法 |
US9907755B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-03-06 | Therabiome, Llc | Targeted gastrointestinal tract delivery of probiotic organisms and/or therapeutic agents |
EP2971148A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-08-17 | Seres Therapeutics Inc | METHODS OF DETECTING PATHOGENS AND ENRICHING FROM MATERIALS AND COMPOSITIONS |
JP2016519664A (ja) | 2013-03-15 | 2016-07-07 | セレス セラピューティクス インコーポレイテッド | ネットワークを基にした微生物組成物及び方法 |
US9764019B2 (en) * | 2013-07-09 | 2017-09-19 | Vedanta Biosciences, Inc. | Compositions containing combinations of bioactive molecules derived from microbiota for treatment of disease |
MX2016013247A (es) * | 2014-04-10 | 2017-05-03 | Riken | Composiciones y metodos para induccion de celulas th17. |
WO2015198105A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Telefonaktiebolaget L M Ericsson (Publ) | System and method for supporting time-sensitive services in a communication network |
MX2016016458A (es) | 2014-06-30 | 2017-07-13 | Salix Pharmaceuticals Inc | Métodos para repetir tratamiento de síndrome del intestino irritable (ibs). |
MA41020A (fr) * | 2014-11-25 | 2017-10-03 | Evelo Biosciences Inc | Compositions probiotiques et prébiotiques, et leurs procédés d'utilisation pour la modulation du microbiome |
AU2016272114B2 (en) | 2015-05-30 | 2019-09-12 | Japan Eco-Science Co., Ltd. | Probiotic or prebiotic, method for producing same, microbial preparation, health food, and medicine |
GB201520631D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
US9642281B1 (en) * | 2015-12-28 | 2017-05-02 | Martas Precision Slide Co., Ltd. | Buckle set for sliding rail of industrial rackmount chassis |
US11116804B2 (en) * | 2016-03-14 | 2021-09-14 | Holobiome, Inc. | Modulation of the gut microbiome to treat mental disorders or diseases of the central nervous system |
US20170290889A1 (en) | 2016-04-11 | 2017-10-12 | New York University | Methods and compositions for treating dysbiosis and gastrointestinal and inflammatory disorders |
JP6792103B2 (ja) | 2016-06-01 | 2020-11-25 | 株式会社テックコーポレーション | 微細気泡水供給システム |
US9999641B2 (en) | 2016-06-14 | 2018-06-19 | Vedanta Biosciences, Inc. | Treatment of clostridium difficile infection |
AU2017354716A1 (en) | 2016-11-01 | 2019-05-02 | Keio University | Bacteria inducing Th1 cells |
CN110191946A (zh) * | 2016-12-23 | 2019-08-30 | 学校法人庆应义塾 | 诱导cd8+t细胞的组合物及方法 |
AU2018313765A1 (en) | 2017-08-07 | 2020-02-27 | Finch Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for decolonizing antibotic-resistant bacteria in the gut |
JP2019046634A (ja) * | 2017-08-31 | 2019-03-22 | パナソニックIpマネジメント株式会社 | 照明システム及びコントローラ |
US10507221B2 (en) * | 2017-11-09 | 2019-12-17 | Vedanta Biosciences, Inc. | Compositions and methods for the treatment of allergy |
-
2012
- 2012-11-29 EP EP12854485.5A patent/EP2785828B1/en active Active
- 2012-11-29 WO PCT/JP2012/007687 patent/WO2013080561A1/en active Application Filing
- 2012-11-29 EP EP19178787.8A patent/EP3569690A1/en active Pending
- 2012-11-29 CN CN201810228890.XA patent/CN108676774B/zh active Active
- 2012-11-29 CN CN201280068081.8A patent/CN104160014A/zh active Pending
- 2012-11-29 JP JP2014526308A patent/JP6306507B2/ja active Active
- 2012-11-29 CA CA2892588A patent/CA2892588A1/en active Pending
- 2012-11-29 CN CN202310526067.8A patent/CN116942833A/zh active Pending
- 2012-11-29 US US14/362,097 patent/US10238694B2/en active Active
- 2012-11-29 EP EP21198256.6A patent/EP3978598A1/en active Pending
-
2015
- 2015-05-15 HK HK15104633.8A patent/HK1204008A1/xx unknown
-
2016
- 2016-02-09 US US15/019,068 patent/US9642881B2/en active Active
- 2016-02-09 US US15/019,101 patent/US9649345B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-28 US US15/471,493 patent/US10052353B2/en active Active
- 2017-04-14 US US15/487,553 patent/US10058578B2/en active Active
- 2017-11-06 JP JP2017213526A patent/JP6492151B2/ja active Active
-
2018
- 2018-04-27 US US15/964,285 patent/US10183045B2/en active Active
- 2018-10-15 US US16/160,004 patent/US10342832B2/en active Active
- 2018-10-25 US US16/170,344 patent/US10835559B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-04 JP JP2019038453A patent/JP7097838B2/ja active Active
- 2019-05-31 US US16/427,899 patent/US10624933B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-15 US US17/071,425 patent/US11547732B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-18 JP JP2021005834A patent/JP7165218B2/ja active Active
-
2022
- 2022-10-21 JP JP2022168855A patent/JP2023015099A/ja active Pending
- 2022-12-20 US US18/068,725 patent/US20240000858A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7165218B2 (ja) | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 | |
JP6551944B2 (ja) | 制御性t細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221116 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221116 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231011 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231211 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240116 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240311 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240404 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240502 |