JP7097838B2 - 制御性t細胞の増殖または集積を誘導するヒト由来細菌 - Google Patents
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Description
したがって、Treg細胞の大腸における高レベルでのIL-10産生を強力に誘導する能力を有するヒト由来共生細菌種を同定し、このような細菌種を培養する方法を開発することが必要とされる。このような種を用いれば、免疫抑制を増強することが可能となり、ひいては、疾患および病態のなかでも炎症性腸疾患、炎症性疾患、アレルギーなどの自己免疫疾患の治療または臓器移植に応用することが可能となる。
本明細書に記載する通り、組成物は、有効成分として(a)芽胞型または栄養型のクロストリジウム類に属する細菌または本明細書に提供される配列と少なくとも90%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含む細菌のうちの1つ以上の特定種;(b)1種類以上のこのような細菌の培養上清;(c)(a)もしくは(b)に由来する1種類以上の生理活性物質;または(d)(a)、(b)および(c)のいずれか2つまたは3つの組合せを含み、制御性T細胞(Treg細胞)の増殖および/または集積を誘導し免疫機能を抑制する。
1つの実施形態は、制御性T細胞の増殖、集積または増殖と集積の両方を誘導する組成物であり、該組成物は有効成分として、以下のものからなる群より選択される少なくとも1種類の生物体および/または少なくとも1種類の物質を含む:クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML 061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662;本明細書に記載/列挙されている少なくとも1種類の細菌の培養上清、および本明細書に記載/列挙されている細菌に由来する生理活性物質。
本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載されているクロストリジウム類をはじめとする細菌に属する選択された細菌;このような細菌の培養上清;このような細菌に由来する生理活性物質;または上記のうちの2つもしくは3つの組合せを有効成分として含有するものであり、制御性T細胞(Treg細胞)の増殖または集積の誘導に優れている。
表1は、マウス#A1、#C4、#F8、#G2、#H3、#I3、#J3および#K3の盲腸内容物から抽出した細菌DNAの16srRNAコード遺伝子の増幅ならびにPCRによるメタ配列決定による配列(各試料について3400リード)の分類(BLASTを用いた配列類似性に基づく分類、核酸データベースの配列と97%超の同一性)から各OTUについて得られた検出リード数および最近縁種を示す。
制御性T細胞の増殖、集積または制御性T細胞の増殖と集積の両方を誘導する組成物についてここに記載する。該組成物は、以下に挙げるもののうち1つ以上を有効成分として含む:クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML 061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662からなる群より選択される(少なくとも1種類、1種類以上の)生物体、1種類以上の該細菌の培養上清、本明細書に記載の(少なくとも1種類、1種類以上の)細菌を増殖させた培地の成分、本明細書に記載の(少なくとも1種類;1種類以上の)細菌に由来する生理活性物質;ならびに上記細菌種など本明細書に記載されているいずれかの細菌種DNAのヌクレオチド配列と少なくとも97%の相同性を有するヌクレオチド配列を含むDNAを含む(少なくとも1種類;1種類以上の)細菌。本明細書に記載の細菌は、実施例19~28で概説する方法を用いてヒト糞便試料から単離されたものである。
前述の通り、および実施例に示す通り、該細菌組成物を個体に投与することにより、該個体において制御性T細胞の増殖または集積を誘導することができる。これにより、個体において制御性T細胞の増殖または集積を誘導する方法が提供され、該方法は、以下のものからなる群より選択される少なくとも1種類の物質を該個体に投与することを含む:(a)クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662;(b)本明細書に記載/列挙されている少なくとも1種類(1種類、1種類以上)の細菌の培養上清;(c)本明細書に記載/列挙されている(1種類以上の、少なくとも1種類の)細菌に由来する生理活性物質;または(a)、(b)および(c)のうちのいずれか2つもしくは3つの組合せ。該個体には制御性T細胞の増殖、集積または増殖と集積の両方を誘導する所望の効果を得るのに十分な量で該細菌組成物を投与(提供)する。該細菌組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、および感染症から選択される少なくとも1つの疾患の治療、該疾患の重症度の軽減または該疾患の予防を必要とする個体に投与してよい。
このほか、患者試料(例えば、大腸生検または糞便試料)中のクロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662からなる群より選択される少なくとも1種類の細菌種の量(例えば、計数)または割合を決定する方法を記載する。ある個体において、上記リストから選択される細菌の割合または計数が健常個体(例えば、自己免疫疾患、アレルギー病態、癌、臓器拒絶反応などの該細菌組成物で治療する可能性のある疾患または病態を有さない/有することが確認されていない個体)について同様の判定を実施して得られたベースライン値よりも低い場合、その個体は該細菌組成物に応答する可能性があると判定される。この判定を、例えば臨床医が用いて、個体または患者が該細菌組成物による治療から利益を得る可能性があるかどうかを判定したり、あるいは臨床試験に含める個体または患者を選択したりできる。次いで、臨床医は個体または患者が治療による利益を得る可能性があるという判定を踏まえて、その個体または患者に該細菌組成物を投与することができる。この判定はほかにも、記載の細菌組成物による治療に対する個体の応答をモニターする方法として用いることが可能であり、ここでは、該細菌組成物による治療後に測定値が(治療前の測定値と比べて)高くなっていれば、それはその個体が治療に良好に応答したことを示す(例えば、その個体における定着および免疫抑制増強に成功したことのプラスの指標となる)。任意選択で、ここに記載した予測およびモニタリングの方法は、個体試料中のクロストリジウムクラスターIVおよびXIVaに属し該細菌組成物中に存在しない他の共生種の割合または絶対数を測定する段階をさらに含んでよく、ここでは、治療前のベースライン値よりも低いことが治療に対する正の応答の可能性がより高いことを示し、また治療後の値の増加は、その個体が治療に良好に応答したことを示す。ここに記載した予測およびモニタリングの方法では、微生物叢の組成を決定するために様々な既知の方法を用いることができる。例えば、16S rRNA配列決定を用いることができる。
前述の通り、また実施例に示すように、クロストリジウム類に属する細菌による大腸におけるTreg細胞の誘導は、局所および全身の免疫応答において重要な役割を果たしている。該細菌組成物は、アジュバントとして使用しワクチン製剤の効果を向上させることもできる。一実施形態では、該細菌組成物はワクチンのアジュバントとして(例えば、アレルゲンの量を徐々に増加させるワクチン接種プロトコルのアジュバントとして)自己免疫疾患またはアレルギー疾患の予防または治療に使用できる。
このほか、該細菌組成物は抗生物質治療も受けている個体にも投与することができる。本発明者らは、バンコマイシンまたはメトロニダゾールなどのGram+細菌に作用する抗生物質が、クロストリジウム類に属する細菌種を哺乳動物の消化管から効果的に排除するか大幅に減少させ、その結果、制御性T細胞のレベルを低下させることが可能であることを示した(実施例5、図30)。理論に束縛されることを望むものではないが、クロストリジウム類に属する細菌の免疫寛容の維持における重要な役割は、それらの細菌の不在またはレベル低下が、免疫寛容の不全を特徴とする自己免疫疾患に重要な役割を果たし得ることを強く示すものである。したがって、Gram+細菌に対する抗生物質による治療を受けている個体(例えば、C.ディフィシル(C.difficile)およびジアルジア(Giardia)などの病原体による感染症の治療を受けている個体)では、クロストリジウム類に属する細菌が失われるリスクが高いため免疫寛容不全がみられるが、予防手段として該細菌組成物の使用により「再生息」させることが可能である。該細菌組成物は抗生物質治療前、抗生物質治療と同時、または抗生物質治療後のいずれにも用いることが可能であるが、抗生物質治療と同時または抗生物質治療後に用いるのが好ましい。該細菌組成物は、残留抗生物質に対するその耐性を向上させるため、芽胞型で投与するのが好ましい。グラム陽性菌に対する抗生物質としては、特に限定されないが、バンコマイシン、メトロニダゾール、リネゾリド、ラモプラニン、フィダキソマイシン、セファロスポリン系抗生物質(セファレキシン、セフロキシム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファクロル、セファマンドール、セフォキソチン、セフプロジル、セフトビプロール);フルオロキノロン系抗生物質(シプロ、レバキン、フロキシン、テクイン、アベロックス、ノルフロックス);テトラサイクリン系抗生物質(テトラサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン);ペニシリン系抗生物質(アモキシシリン、アンピシリン、ペニシリンV、ジクロキサシリン、カルベニシリン、バンコマイシン、メチシリン);およびカルバペネム系抗生物質(エルタペネム、ドリペネム、イミペネム/シラスタチン、メロペネム)が挙げられる。
ほかにも、Tregを誘導することができる細菌を得る方法を記載し、この方法は、(1)哺乳動物、好ましくはヒトから得られた糞便または生検試料から細菌の芽胞形成画分を分離すること(例えば、クロロホルム処理または熱処理によって);(2)任意選択で、非ヒト哺乳動物、好ましくは無菌非ヒト哺乳動物に芽胞形成画分を経口投与すること;(3)任意選択で、この非ヒト哺乳動物から糞便試料を採取し、この糞便試料の希釈(例えば、体積で10倍、100倍、1,000倍または10,000倍に希釈する)によって希釈糞便試料を作製し、この希釈試料を第二の無菌非ヒト哺乳動物に経口投与することであり、この任意選択の段階(3)は2回以上繰り返されてもよい、(4)(1)で得られた芽胞形成画分または(3)の非ヒト哺乳動物の腸内容物試料の段階希釈物を、好気条件または偏性嫌気条件下でプレートに播くこと、および(5)この培養プレートから単一のコロニーを選択することを含む。このコロニーを、実施例に記載する方法などの既知の方法を用いて、細菌が制御性T細胞の増殖および/または制御性T細胞の集積を誘導する能力についてさらに評価してもよい。
SPFまたはGF条件下で維持されたC57BL/6、Balb/cおよびIQIマウスを三協ラボサービス(日本)、SLC(日本)、クレア(日本)、またはジャクソン研究所(USA)から購入した。GFマウスおよびノトバイオートマウスを東京大学、ヤクルト中央研究所、または三協ラボサービスのノトバイオート施設内で繁殖させ維持した。Myd88 -/-、Rip2 -/-およびCard9 -/-マウスをNPL1~3に記載されている通りに作製し、遺伝的背景がC57BL/6になるよう戻し交配を8代以上行った。Foxp3eGFPマウスをジャクソン研究所から購入した。
Il10プロモーターの制御下にIl10およびVenusがコードされるバイシストロニックな領域を作製するために、最初にターゲティングコンストラクトを作製した。具体的には、ネオマイシン耐性遺伝子(neo)に続いて、配列内部リボソーム侵入部位(IRES)、黄色蛍光蛋白質(Venus)、およびSV40ポリAシグナル(SV40ポリA)からなるカセット(IRES-Venus-SV40ポリAシグナルカセット、非特許文献4参照)をIl10遺伝子の終止コドンとポリAシグナル(エクソン5)との間に挿入した。次いで、得られたターゲティングコンストラクトを用いて、マウスゲノム内のIl10遺伝子領域との相同組み換えを生じさせた。このようにして、Il10 venusアレルを有するIl10 venusマウスを作製した(図1参照)。なお、図1中、「tk」はチミジンキナーゼをコードする遺伝子を表し、「neo」はネオマイシン耐性遺伝子を表し、「BamH1」は制限酵素BamH1による切断部位を表す。
NPL5、6の記載に従って、SFBまたはクロストリジウムを定着させたマウスを作製した。得られたノトバイオートマウスの盲腸内容物または糞便を滅菌水または嫌気性希釈液に溶かした。溶かした盲腸内容物または糞便をそのままあるいはクロロホルム処理後にGFマウスに経口投与した。乳酸桿菌属細菌3株およびバクテロイデス属細菌16株をBLおよびEG寒天培地で嫌気的に別々に培養した。培養した細菌を回収して嫌気性TS培地に懸濁し、GFマウスに強制経口投与した。マウスにおける細菌定着の状態を、糞便塊の塗沫標本を顕微鏡で観察することにより評価した。
小腸および大腸を採取し縦方向に切開した。盲腸も分離し、盲腸内容物をそのまま-80℃で凍結するか、2mlのPBSに懸濁した後40%グリセロールを加え(最終濃度20%)、液体窒素で急速凍結し使用するまで-80℃で保管した。大腸および小腸をPBSで洗浄して管腔内容物をすべて除去し、5mM EDTAを含有するHanks平衡塩溶液(HBSS)中、37℃で20分間振盪した。ピンセットを用いて上皮細胞、筋肉層および脂肪組織を除去した後、固有層を小片に細切し、振盪している水浴中、4%ウシ胎仔血清、1mg/mlコラゲナーゼD、0.5mg/mlディスパーゼおよび40μg/ml DNaseI(すべてRoche Diagnostics社製)を含有するRPMI1640とともに37℃で1時間インキュベートした。消化した組織を5mM EDTAを含有するHBSSで洗浄し、40%パーコール(GE Healthcare)5mlに再懸濁し、15mlのFalconチューブに入れた80%パーコール2.5mlに重層した。25℃、800gで20分間の遠心分離によりパーコール勾配分離を実施した。固有層リンパ球をパーコール勾配の境界面から回収し、氷冷PBSに懸濁した。制御性T細胞の解析のため、単離リンパ球をLIVE/DEAD fixable violet死細胞染色キット(Invitrogen)で標識して解析での死細胞を除去した。細胞をPBS、2%FBS、2mM EDTAおよび0.09%NaN3を含有する染色緩衝液で洗浄し、PECy7標識抗CD4抗体(RM4-5、BD Biosciences)で表面CD4を染色した。Foxp3およびHeliosの細胞内染色は、Alexa700標識抗Foxp3抗体(FJK-16s、eBioscience)、Alexa647標識抗Helios(22F6、eBioscience)およびFoxp3 Staining Buffer Set(eBioscience)を用いて実施した。Th1およびTh17細胞の解析のため、単離リンパ球を、50ng/mlホルボール12-ミリスタート13-アセタート(PMA、Sigma)および1μg/mlイオノマイシン(Sigma)でGolgiStop(BD Biosciences)存在下にて4時間刺激した。4時間のインキュベーション後、細胞をPBSで洗浄し、LIVE/DEAD fixable violet死細胞染色キットで標識し、PECy7標識抗CD4抗体で表面CD4を染色した。細胞を洗浄し、Cytofix/Cytopermで固定し、Perm/Wash緩衝液(BD Biosciences)で透過処理し、APC標識抗IL-17抗体(eBio17B7、eBioscience)およびFITC標識抗IFN-γ抗体(XMG1.2、BD Biosciences)で染色した。抗体で染色された細胞をLSR Fortessa(BD Biosciences)で解析し、Flow Joソフトウェア(Treestar)を用いてデータを解析した。
RNeasy Mini Kit(Qiagen)を用いて調製したRNAから、MMV逆転写酵素(Promega)を用いてcDNAを合成した。得られたcDNAをPower SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems)およびABI 7300 real time PCR system(Applied Biosystems)を用いたリアルタイムRT-PCR、またはSYBR Premix Ex Taq(TAKARA)およびLightCycler 480を用いたリアルタイムRT-PCRで解析した。各サンプルについて、得られた値をGAPDH量で正規化した。プライマーセットをPrimer Express Version 3.0(Applied Biosystems)を用いて設計し、初期評価で90%以上の配列一致性を示したものを選択した。用いたプライマーセットは以下の通りである:
Foxp3
5’-GGCAATAGTTCCTTCCCAGAGTT-3’(配列番号1)
5’-GGGTCGCATATTGTGGTACTTG-3’(配列番号2)
CTLA4
5’-CCTTTTGTAGCCCTGCTCACTCT-3’(配列番号3)
5’-GGGTCACCTGTATGGCTTCAG-3’(配列番号4)
GITR
5’-TCAGTGCAAGATCTGCAAGCA-3’(配列番号5)
5’-ACACCGGAAGCCAAACACA-3’(配列番号6)
IL-10
5’-GATTTTAATAAGCTCCAAGACCAAGGT-3’(配列番号7)
5’-CTTCTATGCAGTTGATGAAGATGTCAA-3’(配列番号8)
GAPDH
5’-CCTCGTCCCGTAGACAAAATG-3’(配列番号9)
5’-TCTCCACTTTGCCACTGCAA-3’(配列番号10)
Mmp2
5’-GGACATTGTCTTTGATGGCA-3’(配列番号11)
5’-CTTGTCACGTGGTGTCACTG-3’(配列番号12)
Mmp9
5’-TCTCTGGACGTCAAATGTGG-3’(配列番号13)
5’-GCTGAACAGCAGAGCCTTC-3’(配列番号14)
Mmp13
5’-AGGTCTGGATCACTCCAAGG-3’(配列番号15)
5’-TCGCCTGGACCATAAAGAA-3’(配列番号16)
Ido1
5’-AGAGGATGCGTGACTTTGTG-3’(配列番号17)
5’-ATACAGCAGACCTTCTGGCA-3’(配列番号18)。
最初に大腸を採取し、縦方向に切開し、PBSですすいだ。次いで、大腸を振盪器上、37℃で30分間、1mMジチオスレイトール(DTT)で処理した後、1分間ボルテックスすることにより、上皮の統合性を崩壊させた。解離した腸上皮細胞(IEC)を回収し、20%パーコール5mlに懸濁し、15mlのFalconチューブに入れた80%パーコール2.5mlに重層した。次いで、チューブを25℃、780gで20分間遠心し、パーコール密度勾配遠心分離による細胞分離を行った。境界面の細胞を回収し、大腸IEC(純度90%以上、生存率95%)として使用した。回収して得られたIECを10%FBS含有RPMIに懸濁し、1×105個のIECを24ウェルプレートで24時間培養した。その後、培養上清を回収し、活性型TGF-β1のレベルをELISA(Promega)によって測定した。
C57BL/6マウス(2週齢)にクロストリジウム定着マウスの糞便懸濁液を経口投与し、通常の環境で6週間飼育した。
クロストリジウム定着マウス(2週齢)の糞便懸濁液をBALB/c SPFマウスに接種し、コンベンショナルな環境で飼育した。次いで、OVA(グレードV、Sigma)1μgおよびミョウバン(Thermo Scientific)2mgを全量0.2mlでマウス(4週齢および6週齢時)の腹腔内に注射した。このマウスの尾の付け根から血清を毎週回収し、OVA特異的IgEをELISA(Chondrex)によって測定した。次いで、8週齢時に脾細胞を回収し、96ウェルプレートに各ウェル1×106個ずつ播き、OVA(100μg/ml)で3日間刺激した。その後、培養上清を回収し、IL-4およびIL-10レベルをELISA(R&D)によって測定した。
対照群と実験群との間の差をスチューデントt検定によって評価した。
健常被験者(日本人、男性、29歳)のヒト糞便(2g)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)20mlで懸濁し、70μmの細胞ストレーナーに通し、凝集物および残滓を除去した。次いで、クロロホルムを加えて、または加えずに糞便懸濁物を混合し(最終濃度3%)、振盪している水浴で60分間インキュベートした。クロロホルム処理を行っていない糞便懸濁物を無菌(GF)マウスに経口接種した(250μl/マウス)。N2ガスを30分間通気することによってクロロホルムを蒸発させた後、ヒト腸内細菌のクロロホルム耐性(芽胞形成)画分を含有するアリコートをIQI GFマウスに接種した。各ex-GFマウス群をビニルアイソレーター内で3週間または4週間別々に飼育した。
Treg誘導ヒト細菌が水平に伝達し得るかどうかを評価するため、IQI GFマウスをクロロホルム処理したヒト糞便で定着させたex-GFマウス(実施例21のマウス)と4週間、ビニルアイソレーターで同居させた(マウス#D1~#D6と命名した6個体)。
クロロホルム処理したヒト糞便を接種したex-GFマウス(#C4)の凍結盲腸内容物を10倍体積(w/v)のPBSに懸濁し、70μmの細胞ストレーナーに通し、3%クロロホルムで処理した。次いで、懸濁物をPBSで2000倍(マウス#E1~#E4と命名した4個体)または20000倍(マウス#F1~#F8と命名した8個体)に希釈し、GF IQIマウスに経口接種した(細胞2.5×105個または2.5×104個/250μl/マウス)。4週間後、大腸および小腸からリンパ球を回収し、Foxp3+Treg細胞の割合およびそのHelios発現を解析した。盲腸内容物を凍結し、使用まで-80℃で保管した。
20000倍希釈物を接種したex-GFマウス(#F3、7および8)の凍結盲腸内容物を10倍体積(w/v)のPBSに懸濁し、70μm細胞ストレーナーに通し、3%クロロホルムで処理した。懸濁物をGF IQIマウス(マウス#G1~#G5、#H1~#H4または#I1~#I4と命名したそれぞれ5個体、4個体または4個体のマウス)に経口接種した。4週間後、大腸および小腸を回収し、Foxp3+Treg細胞の割合およびそのHelios発現を解析した。盲腸内容物を20%グリセロール溶液に懸濁し、液体窒素で急速凍結し、-80℃で保管した。
#G2マウスの盲腸内容物のグリセロールストックをPBSで希釈し、BL寒天プレートに播いた。48時間後、プレートスクレーパーでプレートをかき取って全細菌コロニーを回収し、GF IQIマウス(マウス#K1~#K4と命名した4個体)に接種した。BL寒天プレートを用いて、#F8マウスの盲腸内容物の凍結ストックから6菌株が単離された。これらの単離された菌株をGF IQIマウス(マウス#J1~#J4と命名した4個体)に接種した。(培養方法の詳細については後述する)。
QIAamp DNA Stool mini kit(QIAGEN)を用いて、上記健常被験者のヒト糞便(ヒト糞便)、クロロホルム処理したヒト糞便を強制経口投与したGFマウスの盲腸内容物(B-4マウスの盲腸内容物)またはSPF ICRマウスの糞便(SPFマウスの糞便)から細菌ゲノムDNAを単離した。単離したDNAを定量PCRの鋳型として使用した。増幅プログラムは、95℃で1分間を1サイクル、次いで95℃で10秒間および60℃で30秒間を50サイクルで構成された。LightCycler480(Roche)を用いて定量PCR解析を実施した。ΔCt法により相対量を算出し、総細菌量に対し正規化した。以下のプライマーセットを用いた:総細菌、5’-GGTGAATACGTTCCCGG-3’(配列番号45)および5’-TACGGCTACCTTGTTACGACTT-3’(配列番号46);クロストリジウムクラスターXIVa(クロストリジウム・ココイデス(Clostridium coccoides)亜群)、5’-AAATGACGGTACCTGACTAA-3’(配列番号47)および5’-CTTTGAGTTTCATTCTTGCGAA-3’(配列番号48);クロストリジウムクラスターIV(クロストリジウム・レプタム(Clostridium leptum))、5’-CCTTCCGTGCCGSAGTTA-3’(配列番号49)および5’-GAATTAAACCACATACTCCACTGCTT-3’(配列番号50);バクテロイデス属、5’-GAGAGGAAGGTCCCCCAC-3’(配列番号51)および5’-CGCTACTTGGCTGGTTCAG-3’(配列番号52);ビフィドバクテリウム属、5’-CGGGTGAGTAATGCGTGACC-3’(配列番号53)および5’-TGATAGGACGCGACCCCA-3’(配列番号54)。クロロホルム処理したヒト糞便を強制経口投与したマウスでは、クロロホルム処理前のヒト糞便と比較して、クロストリジウムクラスターXIVaおよびIVなどの芽胞形成細菌のレベルが高く、バクテロイデス属およびビフィドバクテリウム属などの非芽胞形成細菌が大幅に減少していたことに留意されたい。
A1-1、A2-4、B-4、E-3、E-7、E-8、F-2、G-3、H-3、I-3およびJ-3の盲腸内容物を、4℃、5000×gで10分間の遠心分離により収集し、10mMトリス-HClと1mM EDTA(pH8)とを含有するトリス-EDTA 10mlに懸濁した後、DNA単離に使用した。細胞懸濁物にリゾチーム(SIGMA、15mg/ml)を加えた。穏やかにかき混ぜながら37℃で1時間インキュベートした後、精製アクロモペプチダーゼ(Wako)を加え(最終的に2000単位/ml)、37℃で30分間インキュベートした。次いで、細胞懸濁物にドデシル硫酸ナトリウム(最終的に1%)を加え、よくかき混ぜた。次いで、懸濁物にプロテイナーゼK(Merck)を加え(最終的に1mg/ml)、混合物を55℃で1時間インキュベートした。高分子量DNAを、フェノール/クロロホルム抽出、エタノール、および最後にポリエチレングリコール沈殿によって単離し精製した。
このDNAのアリコートを細菌16S rRNA遺伝子のPCR増幅および配列決定に用いた。(i)454アダプター配列(下線部)と試料に特異的なエラー修正バーコード(10塩基、太字)とユニバーサル細菌プライマー8Fとからなる修飾プライマー8F(5’-CCATCTCATCCCTGCGTGTCTCCGACTCAG+バーコード+agrgtttgatymtggctcag-3’(配列番号55))ならびに
(ii)454アダプター配列(下線部)と細菌プライマー338Rとを含む修飾プライマー338R(5’-CCTATCCCCTGTGTGCCTTGGCAGTCTCAG+tgctgcctcccgtaggagt-3’(配列番号56))を用いて、遺伝子の可変領域1~2(V1~2)にわたる約330bpのアンプリコンを作製した。各糞便DNA試料についてポリメラーゼ連鎖反応を実施した。各反応物50μLは、DNA 40ng、10×Ex Taq緩衝液(TAKARA)5μl、2.5mM dNTP混合物5μl、Ex Taq 0.2μlおよび各プライマー0.2μMを含んだ。PCR条件は、96℃で2分間実施する初期変性段階、次いで20サイクルの変性(96℃、30秒)、アニーリング(55℃、45秒)および増幅(72℃、1分)、最後に72℃で10分間実施する増幅段階で構成された。次いで、各試料から作製したアンプリコンをAMPur XP(Beckman Coulter)を用いて精製した。DNA量をQuant-iT Picogreen dsDNA Assay Kit(Invitrogen)およびTBS-380mini蛍光光度計(Turner Biosystems)を用いて定量した。増幅されたDNAを454GS Junior(Roche)パイロシーケンシングの鋳型として用いた。配列決定は、GS Junior Titanium emPCR Kit-Lib-L、GS Junior Titanium Sequencing KitおよびGS Junior Titanium PicoTiterPlate Kit(すべてRoche社製)を製造業者の説明書(GS Junior Titanium Series、emPCR Amplification Method Manual-Lib-LおよびSequencing Method Manual)に従って用いて実施した。得られた配列(各試料について3400のリードが得られた)を配列類似性(97%超の同一性)に基づいてOTUに分類した。各OTUの代表的な配列を、核酸データベース(Ribosomal Database Project)の配列とBLASTを用いて比較し、最近縁種を決定した。次いで、最近縁種に基づいてOTUを種に分類した。近縁種の全データおよびリード数を表1に示す。
#F8、#G2、#I1および#K3の盲腸内容物からの細菌株の単離を、好気性条件または偏性嫌気性条件(80%N2、10%H2、10%CO2)下でBL寒天プレート(Eiken Chemical)またはEG寒天プレート上に盲腸試料の段階希釈物を播くことにより実施した。EG寒天プレートは以下の成分(1リットル当たりの量で表す):肉エキス500ml;プロテオースペプトンNo.3(10.0g、Difco);酵母抽出物(5.0g、Difco);Na2HPO4(4.0g);D(+)-グルコース(1.5g);可溶性デンプン(0.5g);L-シスチン(0.2g)、L-システイン-HCl-H2O(0.5g);Tween80(0.5g);Bacto Agar(16.0g、Difco);ウマ脱線維素血液(50ml)を含む培地を含有した。37℃で2日または4日間培養した後、それぞれ単一のコロニーを取り出し、ABCMブロスまたはEG寒天プレートにより37℃でさらに2日または4日間培養した。単離した菌株をEGストック培地(10%DMSO)に回収し、-80℃で保管した。単離した菌株の懸濁物をマウスに再接種するため、TS培地(トリプチカーゼダイズブロスw/oデキストロース27.5g、Na2CO3 0.84g、L-システイン-HCl-H2O 0.5g、蒸留水1000ml、NaOHでpHを7.2±0.2に調整、次いで、115℃で15分間高圧滅菌した)。単離した菌株を同定するため、16SrRNAをコードする遺伝子の配列決定を実施した。16S rRNA遺伝子を、KOD FX(TOYOBO)を用いたコロニーPCRによって増幅した。使用した16S rRNA遺伝子特異的プライマーペアは:8F(5’-AGAGTTTGATCMTGGCTCAG-3’(配列番号57))およびC.インドリス(C.indolis)、C.ボルテアエ(C.bolteae)、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、L.菌DJF_VP30、A.コリホミニス(A.colihominis)、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、C.ラバレンス(C.lavalense)、C.シンビオサム(C.symbiosum)およびE.コントルタム(E.contortum)に対して519R(5’-ATTACCGCGGCKGCTG-3’(配列番号58))またはC.サッカログミア(C.saccharogumia)、C.ラモーサム(C.ramosum)、F.プラウティ(F.plautii)、C.ハセワイ(C.hathewayi)、C.シンデンス(C.scindens)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)2335、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616およびcf クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)MLG055に対して1513R(5’-ACGGCTACCTTGTTACGACTT-3’(配列番号59))であり、GeneAmp PCR System9700(Applied Biosystems)を用いて増幅した。増幅プログラムは、98℃で2分間を1サイクル、次いで98℃で10秒、57℃で30秒および68℃で40秒を40サイクルで構成された。Illustra GFX PCR DNA and Gel Band Purification Kit(GE Healthcare)を用いて、反応混合物から各増幅DNAを精製した。配列解析は、BigDye Terminator V3.1 Cycle Sequencing Kit(Applied Biosystems)およびApplied Biosystems 3730xl DNA解析器(Applied Biosystems)を用いて実施した。得られた配列をBLASTを用いて核酸データベースの配列と比較し、最近縁種を決定した。全単離株の最近縁種および%同一性、最近縁種の属-種に関する情報、クロストリジウムクラスター、由来するマウスのID、類似性の最大値および単離株の培地を表2にまとめた。
まず、大腸粘膜固有層における制御性T細胞(Treg細胞)の集積が共生細菌に依存するものであるかどうかを検討した。具体的には、特定の病原菌の非存在下(SPF)で飼育されたBalb/cマウスの末梢リンパ節(pLN)または該マウスの大腸もしくは小腸(SI)の粘膜固有層からリンパ球を単離した。CD4およびFoxp3を抗体で染色した。次いで、CD4+リンパ球におけるFoxp3+細胞の比率をフローサイトメトリーを用いて解析した。結果から、特定の病原性微生物の非存在(SPF)環境下で維持したマウスの消化管の粘膜固有層、特に大腸の粘膜固有層に、Foxp3+Treg細胞が高頻度に存在することが明らかになった。さらに、大腸の粘膜固有層のFoxp3+Treg細胞の数は生後3か月まで徐々に増加していくが、末梢リンパ節のFoxp3+Treg細胞の数は生後2週から基本的に一定であることがわかった。
次に、実施例1で明らかになった大腸における経時的なTreg細胞の集積が腸内共生細菌の定着と関係するかどうかを検討した。具体的には、無菌(GF)またはSPF環境下で飼育したマウス(8週齢:Balb/cマウス、IQIマウスおよびC57BL/6マウス)の小腸、大腸および末梢リンパ節から単離したリンパ球のCD4およびFoxp3の発現を解析した。3回以上の独立した実験でほぼ同じ結果が得られた。
アンピシリン(A;500mg/L、Sigma)
バンコマイシン(V;500mg/L、NACALAI TESQUE,INC)
メトロニダゾール(M;1g/L、NACALAI TESQUE,INC)
ネオマイシン(N;1g/L、NACALAI TESQUE,INC)
Rakoff-Nahoum, J.Paglino, F.Eslami-Varzaneh, S.Edberg, R.Medzhitov, Cell 118,229(Jul 23, 2004)
Fagarasanら, Science 298, 1424(Nov 15, 2002)。
次に、実施例2で示されたGFマウスの大腸粘膜固有層におけるTreg細胞数の減少が、微生物叢が存在しないことに起因するかどうかを直接確認した。具体的には、ジャクソン研究所から購入したB6 SPFマウスの糞便懸濁物をGF-IQIマウスに経口投与した(コンベンショナル化)。投与の3週間後、大腸粘膜固有層からリンパ球を単離し、CD4+リンパ球におけるFoxp3の発現を解析した。結果は、小腸粘膜固有層のTreg細胞数が変化しないことを示した。しかし、大腸粘膜固有層のTreg細胞数は有意に増加した。したがって、大腸粘膜固有層におけるFoxp3+Treg細胞の集積には宿主と微生物との相互作用が重要な役割を果たしているのに対して、小腸粘膜固有層におけるTreg細胞の集積には異なる機序があることが明らかになった。
次に、M.N.Kweonら, J Immunol 174, 4365(Apr 1, 2005)に記載されている方法に従って、マウス消化管関連リンパ組織と、大腸粘膜固有層におけるFoxp3+細胞数との間の関係を検討した。具体的には、妊娠第14日のC57BL/6マウスに、細胞外ドメイン組換えタンパク質(リンホトキシンβ受容体(LTβR)とヒトIgG1のFc部位との融合タンパク質(LTβR-Ig)、Hondaら, J Exp Med 193, 621(Mar 5, 2001)参照)100μgを腹腔内注射した。このマウスから得られた胎児にも同じくLTβR-Igを腹腔内注射し、孤立リンパ小節(ILF)、パイエル板(PP)、および大腸板(colonic-patch)(CP)が完全に除去されたマウスを作製した。次いで、LTβR-Igで処置したマウス、およびラットIgGで処置したマウス(対照)の大腸粘膜固有層のCD4+細胞におけるFoxp3+細胞の割合をFACSにより分析した。結果は、孤立リンパ小節、パイエル板、および大腸板(colonic-patch)が欠損したマウス(LTβR-Igで処置したマウス)の大腸粘膜固有層ではFoxp3+細胞の割合がむしろ増加していることを示す。したがって、GFマウスおよび抗生物質で処置したマウスの大腸粘膜固有層におけるTreg細胞数の減少は、単に消化管関連リンパ組織の形成不全の二次的影響によるというより、大腸粘膜固有層におけるTreg細胞集積を促進し腸内細菌によって引き起こされる特定のシグナルの伝達が生じなかったためであることが示唆された。
特定の腸内細菌叢が大腸Treg細胞の集積を誘導するのかどうかを検討するため、SPFマウス(4週齢~)にグラム陽性菌に対する抗生物質としてバンコマイシン、またはグラム陰性菌に対する抗生物質としてポリミキシンBを4週間投与し、CD4+細胞群におけるFoxp3+細胞の割合(CD4における[%]Foxp3+)を分析した。結果は、バンコマイシンを投与したマウスの大腸のTreg細胞数が対照よりも著明に減少していることを示す。これに対して、ポリミキシンBを投与したマウスのTreg細胞数には何ら影響はみられなかった。以上の事実は、Treg細胞の集積にグラム陽性の共生細菌が主要な役割を果たしていることを示唆した。
最近の報告から、腸のT細胞応答に芽胞形成性細菌が重要な役割を果たしていることが示唆されている(V. Gaboriau-Routhiauら,Immunity 31, 677(Oct 16, 2009)参照)。そこで、3%クロロホルムに耐性を示す糞便微生物(芽胞形成細菌画分)をGFマウスに経口投与し、次いで、CD4+細胞群におけるFoxp3+細胞の割合(CD4における[%]Foxp3+)について分析した。
次に、実施例4~6で示唆された大腸Treg細胞の集積を誘導する腸内細菌の種を同定した。具体的には、GF-Balb/cマウスまたはGF-IQIマウスに、分節した糸状菌(SFB)、バクテロイデス属細菌16株(Bactero.(B.ブルガタス(B. vulgatus)6株、B.アシディファシエンス(B. acidifaciens)群1 7株、およびB.アシディファシエンス(B. acidifaciens)群2 3株))、乳酸桿菌属細菌3株(Lacto.(L.アシドフィルス(L. acidophilus)、L.ファーメンタム(L. fermentum)、およびL.マリナム(L. murinum))、およびクロストリジウム属細菌46株(Clost."Itoh, K.およびMitsuoka,T. Characterization of clostridia isolated from faeces of limited flora mice and their effect on caecal size when associated with germ-free mice.Lab.Animals 19:111-118 (1985))"参照)、またはコンベンショナルな環境で飼育したマウス(SPF)から採取した微生物叢を経口投与した。マウスをビニルアイソレーター内で3週間維持した。次いで、このマウスから大腸および小腸のCD4細胞を単離した。大腸および小腸のTreg細胞数をフローサイトメトリーにより分析した。
5’AGAGTTTGATCMTGGCTCAG-3’(配列番号:60)および5’ATTACCGCGGCKGCTG-3’(配列番号:61)(T.Aebischerら, Vaccination prevents Helicobacter pylori-induced alterations of the gastric flora in mice. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 46, 221-229 (2006)参照)を用いたPCRにより増幅した。次いで、1.5kbのPCR産物をpCR-Bluntベクターに挿入した。ClustalWソフトウェアプログラムを用いて、挿入物の配列を決定し配列比較した。これにより得られた、クロストリジウム属細菌46株のうちの菌株1~41に由来する16SrRNA遺伝子の配列を配列番号21~61に示す。クロストリジウム41株の配列とGenbankデータベースから得られた既知の細菌の配列をもとにMegaソフトウェアを用いた近隣結合法により系統樹を構築した。
次に、SPFマウス、GFマウス、乳酸桿菌定着マウス、およびクロストリジウム定着マウスの胸腺および大腸のLPリンパ球におけるCD4、Foxp3、およびHeliosの発現をフローサイトメトリーにより解析した。結果は、SPFマウスまたはクロストリジウム定着マウスに認められたFoxp3+細胞のほとんどがHeliosを発現しなかったことを示す。Heliosは胸腺由来ナチュラルTreg細胞に発現することが知られている転写因子である(A.M.Thorntonら, J Immunol 184, 3433(Apr 1, 2010)参照)ことに注目されたい。したがって、SPFマウスおよびクロストリジウム定着マウスに認められたTreg細胞のほとんどが末梢部で誘導されたTreg細胞(いわゆるiTreg細胞)であることが示唆された。
次に、クロストリジウムなどの定着が他のT細胞に影響を及ぼすかどうかを検討した。具体的には、GF IQIマウスにSFB、バクテロイデス属細菌(Bactero.)16株、クロストリジウム属細菌(Clost.)46株、またはコンベンショナルな環境(SPF)下で飼育したマウスから採取した微生物叢を定着させた。3週間後、これらのマウスから大腸粘膜固有層のリンパ球を単離し、Golgistop(BD Bioscience)の存在下、PMA(50ng/ml)およびイオノマイシン(1μg/ml)で4時間刺激した。刺激を与えた後、cytofix/cytopermキット(BD Bioscience)の説明書に従い、抗IL-17 PE抗体(TC11-18H10)および抗IFN-g FITC抗体(BD Bioscience)を用いて細胞内サイトカインを染色した。次いで、CD4+白血球におけるIFN-γ+細胞またはIL-17+細胞の割合をフローサイトメトリーにより分析した。結果は、クロストリジウムの定着は大腸のTh1細胞(CD4+IFN-γ+細胞)には何ら影響を及ぼさず、Th17細胞(CD4+IL-17+細胞)をわずかに増加させるにとどまったことを示す。したがって、クロストリジウム属はTreg細胞を特異的に誘導する細菌属であることが示唆された。
クロストリジウムの46株が大腸におけるCD8+腸管上皮内リンパ球(IEL)の集積に影響を及ぼすことが報告されている。したがって、クロストリジウムは様々な側面で免疫系を調節し、前述の通り、特に大腸におけるTreg細胞の誘導および維持に著明な能力を発揮すると考えられる。ほかにも、サイトカインの一種であるトランスフォーミング増殖因子-β(TGF-β)がTreg細胞発生の調節に重要な役割を果たしていることが知られている。
次に、クロストリジウムの定着によって誘導されるTreg細胞の集積が、病原体関連分子パターン認識受容体によるシグナル伝達に依存しているかどうかを検討した。具体的には、Myd88 -/-(Myd88(Toll様受容体のシグナル伝達アダプター)が欠損)、Rip2 -/-(Rip2(NOD受容体アダプター)が欠損)、およびCard9 -/-(Card9(デクチン-1シグナル伝達に不可欠なシグナル伝達因子)が欠損)の各SPFマウスの大腸粘膜固有層におけるTreg細胞数を調べた。さらに、Myd88 -/-GFマウスにクロストリジウム属細菌を定着させ、Treg細胞数の変化を調べた。結果は、病原体関連分子パターン認識受容体の関連因子が欠損した各種SPFマウスのTreg細胞の数は、対照とした野生型同腹子と比較して変化しなかったことを示す。また、Myd88欠損GFマウスにクロストリジウム属細菌を定着させると、大腸粘膜固有層におけるTreg細胞の集積が誘導されることがわかった。したがって、大腸粘膜固有層のTreg細胞集積を誘導する機序は、ほとんどの細菌によって引き起こされる主要な病原体関連分子パターン認識経路の活性化ではなく、特定の共生細菌種に依存することが示唆された。
腸管Foxp3+Treg細胞はIL-10産生を介して一部の免疫抑制機能を発揮することが知られている(NPL9参照)。また、CD4+Foxp3+細胞からIL-10が特異的に除去されている動物は炎症性腸疾患を発症することが知られている(NPL18参照)。そこで、まず各種組織のリンパ球におけるIL-10の発現を調べた。具体的には、SPF Il10 venusマウスの各種組織からリンパ球を単離し、フローサイトメトリーによりCD4およびVenusの発現を解析した。
Venus+細胞は細胞内のFoxp3発現に基づいて、少なくとも2つのサブセット、すなわちVenus+Foxp3+二重陽性(DP)Treg細胞とVenus+Foxp3-Treg細胞に分類することができる。後者のサブセットの細胞は1型制御性T細胞(Tr1)に相当する(NPL8および9参照)。そこで、実施例8で観察されたVenus+細胞(IL-10産生細胞)についてFoxp3の発現を調べた。具体的には、GFまたはSPF条件下で飼育したIl10 venusマウスの大腸および小腸の粘膜固有層におけるCD4、Foxp3、およびVenusの発現をFACSにより解析し、腸管粘膜固有層のVenus+細胞数をSPF Il10 venusマウスとGF Il10 venusマウスとの間で比較した。
アンピシリン(A;500mg/L、Sigma)
バンコマイシン(V;500mg/L、NACALAI TESQUE,INC.)
メトロニダゾール(M;1g/L、NACALAI TESQUE,INC.)
ネオマイシン(N;1g/L、NACALAI TESQUE,INC.)
クロストリジウム属細菌によって誘導されたVenus+細胞が、SPFマウス大腸のVenus+細胞と同様の免疫抑制機能を有するかどうかを検討した。具体的には、脾臓から単離したCD4+CD25-細胞(エフェクターT細胞、Teff細胞)を平底96ウェルプレートに2×104個/ウェルで播種し、30Gy放射線照射で処理した2×104個の脾臓CD11c+細胞(抗原提示細胞)、0.5μg/mlの抗CD3抗体、および多数のTreg細胞とともに3日間培養した。さらに、最後の6時間は[3H]-チミジン(1μCi/well)を添加してCD4+CD25-を培養した。なお、実施例14で用いたTreg細胞は、Foxp3eGFPレポーターマウスの脾臓から単離されたCD4+GFP+T細胞、またはクロストリジウム細菌を定着させたGF Il10 venusマウスもしくはSPF Il10 venusマウスの大腸粘膜固有層のCD4+Venus+T細胞であった。次いで、[3H]-チミジンの取込み量によって細胞の増殖を測定し、毎分のカウント(cpm)値で示した。
次に、大量のクロストリジウムの定着が局所性免疫応答およびその結果生じるTreg細胞の増殖に及ぼす影響を検討した。
まず、前述の通りにDSS誘導大腸炎モデルを作製し、クロストリジウムの接種およびTreg細胞の増殖がモデルマウスに及ぼす影響を検討した。具体的には、対照マウスおよびクロストリジウム接種マウスを2%DSSで処理した後、6日間、体重の減少、便の硬さおよび出血を観察および測定し、数値により評価した。また、6日目に大腸を回収し、解剖し、HE染色により組織学的に分析した。
次に、前述の通りにオキサゾロン誘導大腸炎モデルを作製し、クロストリジウムの接種およびTreg細胞の増殖がモデルマウスに及ぼす影響を検討した。具体的には、対照マウスおよびクロストリジウム接種マウスをオキサゾロンで感作した後、直腸の内側を1%オキサゾロン/50%エタノール溶液で処理した。次いで、体重減少を観察し測定した。さらに、大腸を解剖し、HE染色により組織学的に分析した。
次に、大量のクロストリジウムの定着およびその結果生じるTreg細胞の増殖が全身性免疫応答(全身性IgE産生)に及ぼす影響を検討した。具体的には、前述の通り、対照マウスおよびクロストリジウム接種マウスを、ミョウバンに吸着させた卵白アルブミン(OVA)を2週間間隔で2回投与することにより免疫した。次いで、これらのマウスから血清を採取し、ELISAによりOVA特異的IgEのレベルを調べた。また、各群のマウスから脾細胞を採取し、インビトロでのOVA再刺激によるIL-4およびIL-10の産生を調べた。
次に、クラスターIVに属するクロストリジウム3菌株(図49に記載した菌株22、23および32)をGF Balb/cマウスに定着させた。3週間後、大腸のFoxp3+Treg細胞をFACSにより解析した。結果は、クロストリジウム3菌株を定着させたノトバイオートマウスにおけるTreg細胞の誘導パターンが、GFマウスと全46株を接種したマウスの中間のパターンを示したことを示す。
次に、マウスから採取した糞便試料の芽胞形成画分と同様に、ヒトから採取した糞便試料の芽胞形成(例えば、クロロホルム耐性)画分が制御性T細胞の増殖または集積を誘導する効果を有するかどうかを検討した。
総細菌
5’-GGTGAATACGTTCCCGG-3’(配列番号:62)および
5’-TACGGCTACCTTGTTACGACTT-3’(配列番号:63)
クロストリジウムクラスターXIVa(クロストリジウム・ココイデス(Clostridium coccoides)亜群)
5’-AAATGACGGTACCTGACTAA-3’(配列番号:64)および
5’-CTTTGAGTTTCATTCTTGCGAA-3’(配列番号:65)
クロストリジウムクラスターIV(クロストリジウム・レプタム(Clostridium leptum))
5’-GCACAAGCAGTGGAGT-3’(配列番号:66)および
5’-CTTCCTCCGTTTTGTCAA-3’(配列番号:69)
バクテロイデス属
5’-GAGAGGAAGGTCCCCCAC-3’(配列番号:67)および
5’-CGCTACTTGGCTGGTTCAG-3’(配列番号:68)。
健常被験者(日本人、男性、29歳)のヒト糞便(2g)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)20mlで懸濁し、クロロホルムを加えて、または加えずに混合し(最終濃度3%)、振盪している水浴で60分間インキュベートした。次いで、N2ガスを30分間通気することによってクロロホルムを蒸発させた。未処理のヒト糞便(「huUT」と命名)およびクロロホルム処理したヒト糞便(「huChloro」と命名)の懸濁物を無菌(GF)マウス(IQI、8週齢)に経口接種した(250μl/マウス)。huUT懸濁物は#A1~#A4の番号を付したGFマウス4個体に接種し、huChloro懸濁物は#B1~#B4の番号を付したGFマウス4個体に接種した。このよう糞便の懸濁物などを接種したGFマウスを以後、「ex-GFマウス」とも呼ぶ。マウスがさらに微生物で汚染されるのを避けるため、ex-GFマウスの各群をビニルアイソレーターで別々に飼育した。3週間後、各マウスから小腸および大腸粘膜固有層のリンパ球を別々に採取し、フローサイトメトリーにより表面のCD4および細胞内のFoxp3、Helios、IL-17およびIFN-γの発現を調べた。細胞内IL-17およびIFN-γの染色には、単離リンパ球をインビトロでPMAおよびイオノマイシンにより4時間刺激した。Foxp3はTreg細胞の分化および機能に不可欠な転写因子である。HeliosはIkaros転写因子ファミリーのメンバーであり、Helios-Foxp3+Treg細胞は末梢で誘導されるTreg細胞[いわゆる誘導されたTreg(iTreg)細胞]であることが示唆されている。図1A~1Dに示されるように、小腸および大腸粘膜固有層のCD4+T細胞におけるFoxp3+Treg細胞の割合は、両群のex-GFマウスでGFマウスよりも増加していた。両群のex-GFマウスで、小腸および大腸のFoxp3+Treg細胞におけるHelios-細胞の割合の著明な増加も観察された。注目すべきことに、Foxp3+Treg細胞以外にも、exGF+huUTマウスではIL-17発現CD4+細胞(すなわち、Th17細胞)の有意な集積が観察されたのに対して、exGF+huChloroマウスではそれがわずかに観察されるにとどまった(図1E、1F)。両群マウスともに、CD4+細胞におけるIFN-γ+細胞の割合に変化は認められなかった(図1E、1G)。
死菌もまたTreg細胞の誘導に影響を及ぼすかどうかを検討するため、クロロホルム処理したヒト糞便の懸濁物を高圧滅菌し(121℃で20分間)、GFマウスに経口接種した(週1回を4週間)。4週間後、マウスを屠殺し、各マウスの大腸粘膜固有層のリンパ球をフローサイトメトリーによりCD4、Foxp3およびHeliosの発現について調べた。図2に示されるように、死菌の接種は、Foxp3+細胞数にもHelios-Foxp3+細胞数にも何ら影響を及ぼさなかった。これらの結果は接種した死菌の量が不十分であった可能性を否定するものではないが、Treg細胞の誘導には生菌が必要であることを示唆している。
クロロホルム耐性細菌によるTreg細胞の誘導を裏付けるため、同じ被験者から別の日に糞便を新たに採取し、クロロホルムで処理し、IQI GFマウス(#C1~C7の番号を付した7個体)に接種した。3~4週間後、#C1~#C5のマウスを屠殺し、各マウスから小腸および大腸粘膜固有層のリンパ球を別々に採取し、フローサイトメトリーによりCD4およびFoxp3の発現について調べた。実施例19の結果と一致して、クロロホルム処理したヒト糞便を用いた定着により、大腸および小腸粘膜固有層におけるFoxp3+CD4+Treg細胞の集積が有意に誘導された(図3)。これらの結果は、クロロホルム耐性の芽胞形成細菌が腸粘膜固有層におけるTreg細胞の分化、増殖および/または動員を誘導し得ることをさらに裏付けるものである。
ヒト腸内細菌のクロロホルム耐性の芽胞形成画分によるTreg細胞の誘導が水平に伝達可能かどうかを試験するため、IQI GFマウス(#D1~#D6の番号を付した6個体)を4週間、マウス#C6および#C7とビニルアイソレーター内の同じケージで同居させた。大腸および小腸の粘膜固有層リンパ球を単離し、CD4およびFoxp3について調べた。同居させたマウスでCD4+細胞におけるFoxp3+細胞の割合の有意な増加がみられた(図4)。したがって、ヒト腸内細菌によるTreg細胞誘導は水平に伝達可能である。これらの結果から、Treg細胞の誘導には腸内微生物叢のわずかな構成細菌よりもむしろ大量の構成細菌が役割を果たしていると考えられる。
マウス#C4の盲腸内容物の凍結ストックを解凍し、10倍体積(w/v)のPBSに懸濁し、70μmの細胞ストレーナーに通した。次いで懸濁物を3%クロロホルムで処理し、PBSで2000倍または20000倍に希釈し、GF IQIマウスに経口接種した(それぞれ、細菌細胞2.5×105個または2.5×104個/250μl/個体)。2000倍希釈試料は4個体(exGF+2000と命名し、#E1~#E4の番号を付した)に経口接種し、20000倍希釈試料は8個体(exGF+20000と命名し、#F1~#F8の番号を付した)に接種した。3週間後、腸粘膜固有層のリンパ球を単離し、CD4、Foxp3およびHeliosについて調べた。2000倍希釈試料、20000倍希釈試料ともに、腸粘膜固有層において同程度にFoxp3+CD4+細胞の著明な集積を誘導した(図5)。したがって、経口接種する細菌の量は、2.5×104細菌細胞未満に最小化できる。
マウス#F3、#F7または#F8の盲腸内容物の凍結ストックを、10倍体積(w/v)のPBSに懸濁し、70μmの細胞ストレーナーに通し、3%クロロホルムで処理した。次いで、マウス#F3の糞便懸濁物をGFマウス5個体(#G1~#G5の番号を付した)に、マウス#F7の糞便懸濁物をGFマウス4個体(#H1~#H4の番号を付した)に、マウス#F8の糞便懸濁物をGFマウス4個体(#I1~#I4の番号を付した)に経口接種した。4週間後、大腸および小腸粘膜固有層のリンパ球を単離し、フローサイトメトリーによりCD4、Foxp3およびHeliosの発現を調べた。#F、#Gおよび#Hのいずれのマウスでも、腸粘膜固有層のCD4+細胞におけるFoxp3+細胞の割合が未処置GFマウスに比して有意に増加した(図6)。したがって、exGF+20000マウスでのヒト腸内細菌定着によるTreg細胞誘導も伝達可能である。さらに、のちのメタ16S rDNA配列決定のデータ(図8)に示されるように、これらのマウスには、20種の既知の細菌(C.アミノフィラム(C.aminophilum)、H.サックガロボランス(H.saccgarovorans)、E.フィシカテナ(E.fissicatena)、H.フィリホルミス(H.filiformis)、C.クロストリディイフォルメ(C.clostridioforme)、C.インドリス(C.indolis)、C.ボルテアエ(C.bolteae)、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、L.菌DJF_VP30、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、C.ラバレンス(C.lavalense)、C.シンビオサム(C.symbiosum)、E.コントルタム(E.contortum)、C.サッカログミア(C.saccharogumia)、C.ラモーサム(C.ramosum)、F.プラウティ(F.plautii)、C.シンデンス(C.scindens)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)2335、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616およびcf クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)MLG055)と16S rDNAの配列類似性を有する細菌が共通してみられた。
#F8マウスの盲腸内容物の凍結ストックを好気性条件下、0.85%NaClで段階希釈し、BL寒天上に播いた。37℃で2日または4日間培養した後、単一コロニーが50個観察された。50コロニーのうち、29コロニーを取り出し、ABCMブロスにより37℃でさらに2日または4日間培養し、EGストック培地(10%DMSO)中で-80℃にて保管した。各コロニーのゲノムDNAを単離し、16S rRNAコード遺伝子配列を解析した。各コロニーの16S rRNAの配列から、調べたこの29コロニーが3つの菌株によって表され、それぞれがクロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)と100%の類似性、クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)と99.75%の類似性、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)と100%の類似性、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)と99.17%の類似性、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)と99.23%の類似性、またはクロストリジウム菌種(Clostridium sp.)2335と99.66%の類似性を有することが明らかになった。元の50コロニーから選択した29コロニーには、クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、およびフラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)のみが存在していた(それぞれ25コロニー、3コロニーおよび1コロニー)。これらの3つの単離株を増殖させ、混合し、GF IQIマウス(#J1~J4の番号を付した4個体)に接種した。3~4週間後、大腸粘膜固有層のリンパ球を採取し、フローサイトメトリーによりCD4、Foxp3、およびHeliosの発現について調べた。Foxp3+細胞またはHelios-細胞は、3つの細菌株の大腸への定着により誘導されず、または誘導されてもごくわずかであった(図7)。これらの結果は、クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)とクロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)(ともにクラスターXVIIIに含まれる)の組み合わせは、マウスの大腸でのTreg細胞の誘導に十分ではないことを示唆する。フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)は選択した29コロニーのうち1コロニーのみを代表する菌株であったため、その効果は明らかでなかった。
実施例19で実施した方法と同様に、#G2マウスの盲腸内容物の凍結グリセロールストックをPBSで懸濁し、BL寒天プレート上に播き、48時間インキュベートした。実施例19とは異なり、プレート上の全細菌をプレートスクレーパーでかき取って回収し、TSブロスに懸濁し、GF IQIマウス(#K1~#K4の番号を付した4個体)に接種した。この実験に使用した細菌懸濁物には、プレート上で増殖はしなかったが生き延びた細菌が含まれていたことに留意する必要がある。4週間後、K1~K4マウスの大腸および小腸から粘膜固有層のリンパ球を単離し、CD4、Foxp3およびHeliosの発現について調べた。全4個体において、腸粘膜固有層のCD4+細胞におけるFoxp3+細胞の割合(図9A、9B)およびFoxp3+Treg細胞におけるHelios-細胞の割合(図9A、9C)が未処置GFマウスに比して有意に増加した。BL寒天プレート上で増殖した細菌6株を接種したマウスでTreg細胞が誘導されなかったことを考えると、プレート上で増殖はしなかったが生き延びた細菌がTreg細胞の誘導に関与している可能性もある。
マウス#A1、#C4、#F8、#G2、#H3、#I3、#J3および#K3の盲腸内容物から細菌DNAを抽出した。細菌16S rRNAをコードする遺伝子の可変領域1~2(V1~2)をPCRによって増幅し、メタ配列決定の鋳型として使用した。得られた配列(各試料について3400リード)を配列類似性(97%超の同一性)に基づいて操作的分類単位(OTU)に分類した。各OTUの代表的な配列をBLASTを用いて核酸データベースの配列と比較し、既知の種の最近縁種を決定した。各OTUについて検出されたリード数および最近縁種を表1に示す。各盲腸試料について同じ最近縁種を有するOTUの相対存在量を図8に示す。マウス#A1では153のOTU(最近縁種は93種であった)が同定され、その半数がバクテロイデス属の種に近縁であった。これに対して、マウス#C4では113のOTUが同定され、そのほとんどがクロストリジウム科に属する種に近縁であった。マウス#F8、#G2、#H3、#I3、#J3および#K3では97~68のOTUが同定された。これらのマウスでは、腸にTreg細胞の集積が観察され、細菌の大部分がC.アミノフィラム(C.aminophilum)、H.サックガロボランス(H.saccgarovorans)、E.フィシカテナ(E.fissicatena)、H.フィリホルミス(H.filiformis)、C.クロストリディイフォルメ(C.clostridioforme)、C.インドリス(C.indolis)、C.ボルテアエ(C.bolteae)、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、L.菌DJF_VP30、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、C.ラバレンス(C.lavalense),C.シンビオサム(C.symbiosum)、E.コントルタム(E.contortum)、C.サッカログミア(C.saccharogumia)、C.ラモーサム(C.ramosum)、F.プラウティ(F.plautii)、C.シンデンス(C.scindens)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)2335、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616およびcf クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)MLG055と16S rDNAの配列類似性を有する細菌で構成されていた。
BL寒天またはEG寒天プレートを用いて、マウス#F8、#G2、#I1および#K3の盲腸内容物から細菌株を単離した。EG寒天プレートから144コロニー、およびBL寒天プレートから116コロニーを選択した。これらのクローンの16S rRNAコード配列のBLAST検索から、これらが17種に属し、それぞれがC.インドリス(C.indolis)、C.ボルテアエ(C.bolteae)、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、L.菌DJF_VP30、A.コリホミニス(A.colihominis)、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、C.ラバレンス(C.lavalense)、C.シンビオサム(C.symbiosum)、E.コントルタム(E.contortum)、C.サッカログミア(C.saccharogumia)、C.ラモーサム(C.ramosum)、F.プラウティ(F.plautii)、C.ハセワイ(C.hathewayi)、C.シンデンス(C.scindens)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)2335、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616およびcfクロストリジウム菌種(Clostridium sp.)MLG055と93~100%の相同性を有することが明らかになった(表2)。ここに挙げた細菌はいずれもクロストリジウムクラスターIV、XIVaまたはXVIIIに属するものであった(クラスターIVが2種、クラスターXIVaが12種、クラスターXVIが1種、クラスターXVIIIが2種)。
実施例28で選択したコロニーの中から追加のコロニーを選択して単離し、EGおよびBL培地を用いてこれらの株を培養した。これらのクローンの16S rRNAコード配列のBLAST検索から、これらの菌株が計31種(実施例28で挙げた種を含む)に属し、それぞれがクロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)JCM1298、クロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum)、フラボニフラクター・プラウティ(Flavonifractor plautii)、シュードフラボニフラクター・カピローサス(Pseudoflavonifractor capillosus)ATCC 29799、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)WM1、バクテロイデス菌種(Bacteroides sp.)MANG、クロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum)、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)5_1_57FAA、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)6_1_63FAA、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)14616、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)ATCC BAA-613、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)MLG055、エリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium)2_2_44A、クロストリジウム・インドリス(Clostridium indolis)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)、クロストリジウム・ボルテアエ(Clostridium bolteae)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)DJF_VP30、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)3_1_57FAA_CT1、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis)DSM17241、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)ID8、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)2_1_46FAA、クロストリジウム・ラバレンス(Clostridium lavalense)、クロストリジウム・アスパラギホルメ(Clostridium asparagiforme)DSM15981、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum)WAL-14163、ユーバクテリウム・コントルタム(Eubacterium contortum)、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)D5、オシロスピラ菌(Oscillospiraceae bacterium)NML 061048、オシリバクター・バレリシゲネス(Oscillibacter valericigenes)、ラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium)A4、クロストリジウム菌種(Clostridium sp.)316002/08、およびクロストリジウム菌(Clostridiales bacterium)1_7_47FAA、ブラウティア・ココイデス(Blautia cocoides)、アナエロスティペス・カカエ(Anaerostipes caccae)DSM14662と93~100%の相同性を有することが明らかになった(表3)。細菌株のストックは、培養物の増殖に使用する培地を加えた10%グリセロール中に保管し、チューブは-80℃の冷凍庫で保管した。
実施例29の菌株がGFマウスにおいてTregsを誘導する能力を有するかどうかを検討するため、表3の31株をTS培地を用いて等体積の培地で混合し、GFマウスに接種した。16S rRNA配列の詳細な解析から、31株のうち8株が他の菌株と重複していることが明らかになり(表3を参照、アスタリスクで示されている)、結果として異なる細菌株は23株となった。図10に示されるように、23株の混合物(23mix)をGFマウスに経口投与したところ、きわめて強いレベルのTregが誘導された(大腸粘膜固有層では35~40%、小腸では10%超;図10)。23mixによる定着で観察されたこれらのTregは、ほとんどがHelios-であった。
ヒト腸内細菌のクロロホルム耐性画分の腸内微生物叢に少数ではなく多数存在するメンバーがTreg細胞の誘導を引き起こしているのかどうかを検討するため、実施例19に記載した通りに、ヒト腸内細菌のクロロホルム耐性画分を接種したマウス(+huChloマウス)の希釈盲腸試料を成体GFマウスに接種した。図11に示されるように、ぞれぞれ+2×104マウスおよび2×105マウスを作製するためにhuChloマウス盲腸試料を希釈(2×104および2×105に希釈)しても、これらの成体GFマウスでTregが誘導された。
実施例30の23株の混合物が、制御性細胞の機能を増強することを特徴とする周知のヒトクロストリジウム株フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)よりも効果的に成体GF IQIマウスのTregを誘導する能力を有するかどうかを検討するため、表4の23株を培地と等量で混合してカクテルを作製し、これを成体IQI GFマウスに投与した。比較のため、別の群のIQI GFマウスにフィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)を投与した。図12に示されるように、23株の混合物(23-mix)を成体IQI GFマウスに経口投与したところ、フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)よりも高レベルのTregが誘導された。フィーカリバクテリウム・プラウスニッツィイ(Faecalibacterium prausnitzii)(+Faecali.)はごくわずかなレベルのTreg誘導を示した。
実施例31に記載した+2×104マウスの微生物叢群が安定であるかどうかを検討するため、成体GFマウスに連続経口接種を実施して+2×104-reマウス(二次接種)および+2×104-re-reマウス(三次接種)を作製した。図13に示されるように、+2×104-reマウス、+2×104-re-reマウスのいずれにおいてもTregの有意な誘導がみられた。Treg細胞を誘導するために不必要な微生物叢の成分をさらに排除するため、実施例31に記載した+2×104マウスの盲腸内容物を再び2×104倍に希釈し、別の成体GFマウス群(+(2x104)2マウス)に経口接種した。図13に示されるように、+(2×104)2マウスでは大腸でTreg細胞の著明な集積が認められた。
実施例19、実施例31、および実施例33に記載した+huUT(+hu)、+huChlo、+2×104、+2×104-reおよび+(2x104)2の消化管微生物叢の組成を評価するため、これらの成体マウスの盲腸内容物から細菌DNAを抽出した。細菌16SリボソームDNA(rDNA)の可変領域(V1~V2)を増幅し、454シーケンサーを用いたメタ配列決定を実施した。得られた配列(各試料について3400リード)を配列類似性(96%超の同一性)に基づいて操作的分類単位(OTU)に分類した。各OTUの代表的な配列を、BLASTを用いて、公開されている16Sおよびゲノムデータベースに寄託されている配列と比較し、最近縁種を決定した。図14に示されるように、+huマウスでは、バクテロイデス門に属するOTUが盲腸微生物群の約50%を占めていた。これに対して、+huChloマウスのほとんどのOTUがクロストリジウムに属する種に近縁であった。+2×104、+2×104-reおよび+(2x104)2マウスでは、細菌の大部分が、図14に挙げたクラスターXIVa(C.レプタム(C.leptum)群とも呼ばれる)、IV、XVI、およびXVIIIに属する約20種のクロストリジウムと16S rDNA配列類似性を有する細菌で構成されていた。
実施例30で単離された23株を接種したマウス(+23-mixマウス)の盲腸内容物について16S rDNAのメタ解析を実施したところ、図14および表4に挙げた23株のうち17株の存在が確認された。この17株がTreg細胞を誘導できるかどうかを判定するため、これらの17株の混合物を成体GFマウスに接種した(+17-mixマウス)。各細菌株を2mLのEG液体培地で培養しコンフルエンスまで増殖させた後、これらの発端培養物を50mLチューブに入れて混合した(2mL×17株=34mL)。細菌を遠沈してペレット状にし、PBS 10mLに再懸濁した。各菌株を約1×106~1×107個含む200μLのアリコートを、成体GFマウスの接種に用いた。図15に示されるように、IQI、BALBおよびB6成体マウスに17株の混合物を経口投与したところ、この3種のマウスモデルでTregを誘導することができた。
実施例35で明らかになった17株がそれぞれ個々にTregを誘導できるかどうかを検討するため、17株をそれぞれ1株ずつ成体GFマウスに単一定着させた。図16に示されるように、単一の菌株を単一定着させた成体GFマウスで低レベルないし中レベルのTregが認められた。重要なことに、17株の混合物と同程度にTregを誘導する単一菌株はなかった。
実施例35に記載した17株のサブセットがTregを誘導できるかどうかを検討するため、表4に示すように、無作為に選択した3~5株の組合せ3-mix、5mixA、5-mixB、および5-mixCを作製し、成体GFマウスの接種に用いた。図17に示されるように、5種混合物のみがTreg細胞の頻度の有意な増加を引き起こし、その増加の程度は+17-mixマウスで観察されたものと比べると中程度であった。
実施例35に記載した17株混合物(17-mix)の投与の有益性を検討するため、成体SPFマウスに17-mixまたは対照培地のいずれかを経口接種し、3週間後にFoxp3+Treg細胞の誘導を評価した。図18に示されるように、処置の3週間後、大腸のFoxp3+Treg(CD4)細胞の頻度に有意な増加が認められた。
アレルギー性下痢の動物モデルにおける17-mix投与の有益性を検討するため、成体SPFマウスに17-mixまたは対照培地を経口接種し、この間アレルギー性下痢の誘発物質である卵白アルブミン(OVA)で処置した。図19に示されるように、17-mixを投与したマウスでは、下痢の頻度および重症度(下痢スコア)が対照マウスに比して有意に減少した。
大腸炎の動物モデルにおける17-mix投与の有益性を検討するため、成体SPFマウスに17-mixまたは対照培地のいずれかを経口接種し、この間大腸炎を実験的に誘発する物質としてよく用いられるトリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)で処置した。図20に示されるように、SPF 17-mixマウスの方はTNBSへの曝露時に対照マウスよりも低い死亡率を示した。
17-mixに示した菌株の、潰瘍性大腸炎の診断およびモニタリングツールとしての有用性を評価するため、この17菌株および欧州MetaHITプロジェクトで作製され公開されているヒト糞便ミクロビオームゲノムのドラフトゲノム配列を用いて、健常なヒト被験者および潰瘍性大腸炎(UC)のヒト被験者における17菌株の相対存在量を調べた。図21に示されるように、UC被験者(N=20)では健常被験者(N=15)に比してこの17菌株が減少していることがわかった。
Claims (4)
- 制御性T細胞の増殖および/または集積を誘導する組成物であって、組成物が、細菌株:
(a)配列番号19の核酸配列と少なくとも95%の同一性を有する16S rDNA配列を含む、クロストリジウム・サッカログミア(Clostridium saccharogumia)またはクロストリジウム・ラモーサム(Clostridium ramosum);
配列番号22の核酸配列と少なくとも95%の同一性を有する16S rDNA配列を含む、クロストリジウム・ハセワイ(Clostridium hathewayi)またはクロストリジウム・サッカロリティカム(Clostridium saccharolyticum);
配列番号33の核酸配列と少なくとも95%の同一性を有する16S rDNA配列を含む、クロストリジウム・シンビオサム(Clostridium symbiosum);
配列番号40の核酸配列と少なくとも95%の同一性を有する16S rDNA配列を含む、ラクノスピラ菌;および
配列番号42の核酸配列と少なくとも95%の同一性を有する16S rDNA配列を含む、ラクノスピラ菌;あるいは
(b)配列番号24の核酸配列と少なくとも95%の同一性を有する16S rDNA配列を含む、ブラウティア・ココイデス(Blautia coccoides)またはラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium);
配列番号26の核酸配列と少なくとも95%の同一性を有する16S rDNA配列を含む、cf.クロストリジウム菌種(cf.Clostridium sp.)またはエリシペロトリクス菌(Erysipelotrichaceae bacterium);
配列番号30の核酸配列と少なくとも95%の同一性を有する16S rDNA配列を含む、アナエロツルンカス・コリホミニス(Anaerotruncus colihominis);
配列番号31の核酸配列と少なくとも95%の同一性を有する16S rDNA配列を含む、ルミノコッカス菌種(Ruminococcus sp.)またはラクノスピラ菌(Lachnospiraceae bacterium);および
配列番号39の核酸配列と少なくとも95%の同一性を有する16S rDNA配列を含む、クロストリジウム・シンデンス(Clostridium scindens)またはラクノスピラ菌
を有効成分として含む、前記組成物。 - (a)制御性T細胞が、転写因子Foxp3陽性の制御性T細胞、IL-10産生性の制御性T細胞、またはHelios陰性Foxp3陽性の制御性T細胞である;および/または
(b)組成物が、免疫抑制作用を有する、請求項1に記載の組成物。 - 請求項1または2に記載の組成物と、薬学的に許容される成分とを含む、医薬組成物。
- (a)制御性T細胞の増殖、集積、または増殖と集積との両方の誘導を、これを必要とする個体においてすること;あるいは
(b)自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、および感染症から選択される少なくとも1つの疾患の治療、その疾患の治療の補助、その疾患の重症度の軽減、またはその疾患の予防を、これを必要とする個体においてすること
という方法における使用のための、請求項1または2に記載の組成物、または請求項3に記載の医薬組成物。
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