JP2022550299A - 化合物及びその調製方法ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
ロチゴチンベヘネートの新しい不純物化合物、及び前記不純物化合物を０．５重量％未満、含有するロチゴチンベヘネートまたはその製剤、ならびにロチゴチンベヘネートまたはその製剤の不純物検出における対照物としての前記不純物化合物の使用が提供される。【選択図】なし
Description
本発明は医薬の分野に属し、具体的には、新しい化合物及びその調製方法ならびにその使用に関する。
パーキンソン病は、中高年によく見られる神経系変性疾患である。ドーパミン受容体アゴニストは、パーキンソン病の治療に重要な薬剤のひとつである。現在、ロチゴチン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド、カベルゴリンなどのドーパミン受容体アゴニストが臨床的に使用されている。
ＷＯ２０１８０１４２７７に開示されているロチゴチンベヘネートは、ロチゴチンの２２個の炭素の飽和長鎖エステルであり、有効血中濃度の持続時間が長く、バイオアベイラビリティが高く、長期間に亘って安定して放出する効果がある。この特許出願では、２２個の炭素より多いまたは少ない飽和または不飽和ロチゴチン長鎖エステルはいずれも上記の良好な効果が得られないことが示された。ロチゴチンベヘネートの構造を以下に示し、初期の続発性パーキンソン病と進行性パーキンソン病の補助療法に使用される。
薬剤の不純物とは、治療効果がないか、または薬剤の安定性と有効性に影響を及ぼし、さらには人体の健康に有害な薬剤中の物質を指す。不純物の由来は主に２つある。１つは未反応の出発物質、出発物質に含まれる不純物の化学的誘導体、合成副生物、及び分解生成物を含む製造プロセス中に導入されるものである。もう１つは、貯蔵プロセス中の外部条件の影響を受けて薬剤の物理化学的特性が変化することによるものである。臨床で使用されている薬の副作用は、薬自体の薬理活性に関係しているだけでなく、薬の不純物と大きな関係がある場合もある。そのため、不純物に関する標準的な研究は、市販薬の品質と安全性に直接関係する。
薬用有効成分中の不純物の管理は、不純物の化学構造と合成経路を理解し、最終生成物の不純物含有量に影響を与えるパラメーターを特定することにより、大幅に強化できる。薬用有効成分の不純物モニタリングでは、不純物を適切にコントロールできるように、品質基準を確立し、適切な分離及び検出条件を確立する必要がある。品質基準では、現在一般的に使用されている不純物検出方法は主に液体クロマトグラフィーなどである。
本発明の目的は、新しい化合物及びその調製方法ならびにその使用を提供することである。
本発明によって提供される具体的な化合物は次の通りである。
化合物Ｉ、化学名：（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネート
化合物ＩはＳ配置の化合物である。
化合物Ｉは、次の方法によって調製することができる。（Ｓ）－６－（２－（チオフェン－２－イル）エチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール臭化水素酸塩、トリエチルアミン、ジクロロメタンを秤量し、室温で撹拌する。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを加え、室温で一晩撹拌し、完全に反応させてから、減圧下で溶媒を留去し、サンプルをシリカゲルで撹拌し、カラムクロマトグラフィーを経て中間体Ｉを得る。中間体Ｉ、ベヘン酸、ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、トルエンを秤量し、均一に撹拌する。完全に反応させてから、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて撹拌し、珪藻土を加えて吸引濾過し、一晩静置してから、ＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、有機相に水を加えて撹拌した後、静置して水相を除去する。有機相溶媒を留去させて、カラムクロマトグラフィーを経て中間体ＩＩを得る。中間体ＩＩを秤量し、ジクロロメタンに溶解し、Ｎ－メチルモルホリンを加え、均一に撹拌した後、ＴＭＳＩを加えて室温で撹拌して反応させる。完全に反応した後、減圧下で有機溶媒を留去し、石油エーテルを加えて撹拌し、吸引ろ過してから、母液を濃縮して蒸発乾固し、ジクロロメタンを加え、水で２回洗浄する。有機相を濃縮して蒸発乾固し、乾燥して（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを得る。
上記の方法では、加えられるＮＨ４Ｃｌ溶液は２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液である。
上記の方法では、前記中間体Ｉ、ベヘン酸、ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、トルエンを秤量、撹拌し、反応させることは４０℃で完了する。
上記の方法では、前記二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを加えることは、ゆっくり滴下して加えることである。
化合物ＩＩ、化学名：（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートは、式ＩＩの構造式を有する。
化合物ＩＩはＳ配置の化合物である。
化合物ＩＩは、次の方法によって調製することができる。（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール臭化水素酸塩、トリエチルアミン、ジクロロメタンを秤量し、室温で撹拌する。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを滴下して加え、４時間撹拌し、減圧下で溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーを経て中間体Ｉを得る。中間体Ｉ、ベヘン酸、ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、トルエンを秤量し、均一に撹拌する。完全に反応させてから、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて撹拌し、珪藻土を加えて吸引濾過し、一晩静置してから、ＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、水を加えて撹拌した後、静置して水相を除去する。有機相溶媒を留去させて、カラムクロマトグラフィーを経て中間体ＩＩを得る。中間体ＩＩを秤量し、ジクロロメタンに溶解し、Ｎ－メチルモルホリンを加え、均一に撹拌した後、ＴＭＳＩを加えて室温で撹拌して反応させる。減圧下で有機溶媒を留去し、石油エーテルを加えて撹拌し、吸引ろ過してから、母液を濃縮して蒸発乾固し、ジクロロメタンを加え、ジクロロメタンを水で２回洗浄する。有機相を濃縮して蒸発乾固し、乾燥して（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを得る。
上記の方法では、添加されるＮＨ４Ｃｌ溶液は２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液である。
上記の方法では、前記中間体Ｉ、ベヘン酸、ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、トルエンを秤量、撹拌し、反応させることは４０℃で完了する。
上記の方法では、前記二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを加えることはゆっくり滴下して加えることである。
化合物ＩＩＩ、化学名：化合物７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートは、式ＩＩＩの構造式を有する。
化合物ＩＩＩは、次の方法によって調製することができる。５－ヒドロキシ－１－テトラロン、イミダゾール及びＴＢＳ－ＣｌをＤＭＦに加えて薄茶色－黄色の溶液を形成し、完全に反応させる。反応溶液を水に注ぎ、固体を析出させ、濾過し、フィルターケーキを水ですすぎ、ジクロロメタンに溶解し、水ですすぎ、乾燥させてから、石油エーテルを加え、シリカゲルパッドに通して、５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを得、これをテトラヒドロフランに溶解し、メタノールを加え、水素化ホウ素ナトリウムをバッチで加え、完全に反応させる。反応液を濃縮し、有機溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルで抽出して淡黄色の油状物を得、これをジクロロメタンに溶解し、５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オールのジクロロメタン溶液及びトリエチルアミンをジクロロメタンに加え、温度を制御し、メチルスルホニルクロリド－ジクロロメタン６００ｍＬを滴下して加え、反応液を濃縮し、水を加えて分散させ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出し、乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに通し、ｔｅｒｔ－ブチル－（７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ）ジメチルシランを得る。それをメタノールに加え、フッ化セシウムを加え、窒素ガス保護下で反応させ、反応が完了してから、反応溶液を濃縮し、蒸発乾固した後、ＤＣＭで生成物を抽出し、さらにＤＣＭを蒸発乾固し、塩基性アルミナを加えてサンプルを攪拌し、塩基性アルミナカラム（ＰＥ：ＤＣＭ＝５：１）に通し７，８－ジヒドロナフトールを得、それをジクロロメタンに加え、トリエチルアミンを加え、ベヘン酸クロリドのジクロロメタン溶液を加え、反応が完了してから、水を反応溶液に加え、撹拌して濾過し、化合物ＩＩＩ、すなわち７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを得る。
上記の方法では、前記窒素ガス保護下での反応は、６０℃に加熱する反応である。
上記の方法では、５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オールのジクロロメタン溶液及びトリエチルアミンをジクロロメタンに加え、温度を２０℃未満に制御する。
化合物Ｉ～ＩＩＩのいずれか１つを、ロチゴチンベヘネートまたはその製剤の不純物を定性的または定量的に測定するための対照物として使用できる。具体的には、高速液体クロマトグラフィーで測定できる。化合物Ｉ～ＩＩＩのいずれか１つを溶液に溶解して対照物溶液として調製し、ロチゴチンベヘネートまたはその製剤を溶液に溶解して被験物溶液として調製し、液体クロマトグラフィーで分析して、対照物溶液及び被験物溶液の液体クロマトグラムを得、対照物溶液と被験物溶液の液体クロマトグラムのピーク時間を比較し、被験物溶液が化合物Ｉ～ＩＩＩのいずれか１つを含むことを確認し、対照物溶液及び被験物溶液の液体クロマトグラムにおける化合物Ｉ～ＩＩＩのいずれか１つのピーク面積を比較し、ロチゴチンベヘネートまたはその製剤における化合物Ｉ～ＩＩＩのいずれか１つの重量パーセントを外部標準法に拠って測定する。
略語に対応する中国語名称：ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン；ＥＤＣＩ：１－エチル－３（３－ジメチルプロピルアミン）カルボジイミド；ＴＭＳＩ：トリメチルヨードシラン；ＴＢＳ－Ｃｌ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＰＥ：石油エーテル；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー。
本発明の化合物Ｉ～ＩＩＩのいずれか１つをＨＰＬＣまたはＵＰＬＣによって測定する場合、その化合物は、少なくとも８０％の純度、好ましくは少なくとも９０％の純度、より好ましくは少なくとも９５％の純度、最も好ましくは少なくとも９９％の純度を有する。
本発明はまた、化合物Ｉ～ＩＩＩのいずれか１つを０．５重量％未満含む、ロチゴチンベヘネートまたはその製剤を提供する。
以下の実施例及び試験例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものであるが、いかなる形であれ本発明を限定するものではない。
実施例１：（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの調製
５００ｍｌのシングルネックフラスコに、（Ｓ）－６－（２－（チオフェン－２－イル）エチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール臭化水素酸塩２０．９８ｇ、トリエチルアミン１４．９８ｇ、ジクロロメタン２１０ｍｌを加え、室温で撹拌した。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１５．５１ｇをゆっくり滴下して、滴下が完了した後、室温で一晩１７時間撹拌し、原料が完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。
減圧下で溶媒を留去し、得られたサンプルにシリカゲルを加えて攪拌して、カラムクロマトグラフィーを経て中間体Ｉ １０．６６ｇを得た。
１０００ｍｌのシングルネックフラスコに、中間体Ｉ１４．０ ｇ、ベヘン酸１４．０５ ｇ、 ＤＭＡＰ ５．４５ ｇ、ＥＤＣＩ ９．３５ ｇを計量し、トルエン ２１０ｍｌを加え、均一に攪拌して、４０℃で３時間反応させ、完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。
２１０ｍｌの２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて０．５時間撹拌し、珪藻土を加えて吸引濾過し、一晩静置してから、有機相を１９０ｍｌの２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、有機相に水を加えて０．５時間撹拌した後、１時間静置して水相を除去した。
減圧下で有機溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーを経て中間体 ２２５．４ｇを得た。
５００ｍｌの３つ口フラスコに、中間体２１８．８ｇを加え、ジクロロメタン１９０ｍｌで溶解し、Ｎ－メチルモルホリン２１．８ｇを加え、均一に撹拌した後、ＴＭＳＩ ２１．６ｇを加えて室温で撹拌して２時間反応させた。完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。
減圧蒸留（６０℃、０．５時間）により有機溶媒を除去し、石油エーテル２００ｍｌを加えて１５分間撹拌し、吸引ろ過してフィルターケーキを破棄した。
母液を濃縮して蒸発乾固し、ジクロロメタン１５０ｍｌを加え、水１５０ｍｌでジクロロメタンを２回洗浄した。
有機相を濃縮して蒸発乾固し、４０℃でエアブラストで２時間乾燥して（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネート１４．１ｇを得た。
５００ｍｌのシングルネックフラスコに、（Ｓ）－６－（２－（チオフェン－２－イル）エチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール臭化水素酸塩２０．９８ｇ、トリエチルアミン１４．９８ｇ、ジクロロメタン２１０ｍｌを加え、室温で撹拌した。
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１５．５１ｇをゆっくり滴下して、滴下が完了した後、室温で一晩１７時間撹拌し、原料が完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。
減圧下で溶媒を留去し、得られたサンプルにシリカゲルを加えて攪拌して、カラムクロマトグラフィーを経て中間体Ｉ １０．６６ｇを得た。
１０００ｍｌのシングルネックフラスコに、中間体Ｉ１４．０ ｇ、ベヘン酸１４．０５ ｇ、 ＤＭＡＰ ５．４５ ｇ、ＥＤＣＩ ９．３５ ｇを計量し、トルエン ２１０ｍｌを加え、均一に攪拌して、４０℃で３時間反応させ、完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。
２１０ｍｌの２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて０．５時間撹拌し、珪藻土を加えて吸引濾過し、一晩静置してから、有機相を１９０ｍｌの２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、有機相に水を加えて０．５時間撹拌した後、１時間静置して水相を除去した。
減圧下で有機溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーを経て中間体 ２２５．４ｇを得た。
５００ｍｌの３つ口フラスコに、中間体２１８．８ｇを加え、ジクロロメタン１９０ｍｌで溶解し、Ｎ－メチルモルホリン２１．８ｇを加え、均一に撹拌した後、ＴＭＳＩ ２１．６ｇを加えて室温で撹拌して２時間反応させた。完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。
減圧蒸留（６０℃、０．５時間）により有機溶媒を除去し、石油エーテル２００ｍｌを加えて１５分間撹拌し、吸引ろ過してフィルターケーキを破棄した。
母液を濃縮して蒸発乾固し、ジクロロメタン１５０ｍｌを加え、水１５０ｍｌでジクロロメタンを２回洗浄した。
有機相を濃縮して蒸発乾固し、４０℃でエアブラストで２時間乾燥して（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネート１４．１ｇを得た。
核磁気共鳴スペクトルの帰属を表１に示し、高分解能質量スペクトルを図１に示す。
核磁気共鳴の構造番号は次の通りである。
試験例１：ロチゴチンベヘネート化合物の不純物の含有量の検出における対照物としての（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの使用
サンプルの準備：
適量のロチゴチンベヘネートを秤量し、テトラヒドロフランを加えて溶解し、被験物溶液としてテトラヒドロフラン１ｍｌあたりロチゴチンベヘネート約１ｍｇを含む溶液を調製した。適量の（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで溶解し、定量的に希釈して、対照物溶液としてテトラヒドロフラン１ｍｌあたり約０．００８ｍｇの溶液を調製した。
サンプルの準備：
適量のロチゴチンベヘネートを秤量し、テトラヒドロフランを加えて溶解し、被験物溶液としてテトラヒドロフラン１ｍｌあたりロチゴチンベヘネート約１ｍｇを含む溶液を調製した。適量の（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで溶解し、定量的に希釈して、対照物溶液としてテトラヒドロフラン１ｍｌあたり約０．００８ｍｇの溶液を調製した。
クロマトグラフィー条件：
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２３５ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２３５ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
図２－１は、（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネート単独の注入のＵＰＬＣクロマトグラムであり、図２－２は、ロチゴチンベヘネートの注入及び（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの添加のピーク時間の比較のＵＰＬＣクロマトグラムである。図７は、ロチゴチンベヘネート生成物中の（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネート（ピーク３）の検出のＵＰＬＣクロマトグラムである。外部標準法によって計算すると、３つのバッチのロチゴチンベヘネート化合物中の（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの含有量はいずれも０．５％以下である。
試験例２：ロチゴチンミクロスフェア製剤の不純物の含有量測定における対照物としての（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの使用
適量のロチゴチンベヘネート徐放性ミクロスフェア（ロチゴチンベヘネート１０ｍｇにほぼ相当）を取り、正確に秤量し、テトラヒドロフランを加えて溶解し、被験物溶液として１ｍｌあたり約１ｍｇを含む溶液を調製した。適量の（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで溶解し、定量的に希釈して、対照物溶液として１ｍｌあたり約０．００８ｍｇの溶液を調製した。
適量のロチゴチンベヘネート徐放性ミクロスフェア（ロチゴチンベヘネート１０ｍｇにほぼ相当）を取り、正確に秤量し、テトラヒドロフランを加えて溶解し、被験物溶液として１ｍｌあたり約１ｍｇを含む溶液を調製した。適量の（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで溶解し、定量的に希釈して、対照物溶液として１ｍｌあたり約０．００８ｍｇの溶液を調製した。
クロマトグラフィー条件：
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２３５ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２３５ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
外部標準法によって計算すると、３つのバッチのロチゴチンベヘネートミクロスフェア中の（Ｓ）－６－（２－（２－チエニル）エチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの重量パーセントはいずれも０．５重量％以下である。
実施例２：（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの調製
（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール臭化水素酸塩２６．４ｇ、トリエチルアミン２１．４６ｇ、ジクロロメタン２６０ｍｌを秤量し、室温で撹拌した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２６．１６ｇをゆっくり滴下し、滴下が完了した後、室温で４時間撹拌し、原料が完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。減圧下で有機溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーを経て中間体Ｉ ２４．１ｇを得た。
中間体Ｉ ２４．１ｇ、ベヘン酸２９．５６ｇ、ＤＭＡＰ１１．４７ｇ、ＥＤＣＩ １９．６６ｇ、トルエン３５０ｍｌを秤量し、均一に撹拌し、４０℃で３時間反応させ、完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。３６０ｍｌの２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて０．５時間撹拌し、珪藻土を加えて吸引濾過し、一晩静置してから、有機相を３６０ｍｌの２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、有機相に水を加えて０．５時間撹拌した後静置した。有機溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーを経て中間体２４８．０ｇを得た。
中間体２１２．５６ｇを秤量し、ジクロロメタン１３０ｍｌで溶解し、Ｎ－メチルモルホリン１６．１８ｇを加え、均一に撹拌した後、ＴＭＳＩ １６．０ｇを加えて室温で撹拌して２時間反応させた。完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。減圧蒸留（６０℃、０．５時間）により有機溶媒を除去し、石油エーテル１５０ｍｌを加えて１５分間撹拌し、吸引ろ過してフィルターケーキを破棄した。母液を濃縮して蒸発乾固し、ジクロロメタン１５０ｍｌを加え、水１５０ｍｌでジクロロメタンを２回洗浄した。有機相を濃縮して蒸発乾固し、４０℃でエアブラストで２時間乾燥して（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネート７．３ｇを得た。
（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール臭化水素酸塩２６．４ｇ、トリエチルアミン２１．４６ｇ、ジクロロメタン２６０ｍｌを秤量し、室温で撹拌した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２６．１６ｇをゆっくり滴下し、滴下が完了した後、室温で４時間撹拌し、原料が完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。減圧下で有機溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーを経て中間体Ｉ ２４．１ｇを得た。
中間体Ｉ ２４．１ｇ、ベヘン酸２９．５６ｇ、ＤＭＡＰ１１．４７ｇ、ＥＤＣＩ １９．６６ｇ、トルエン３５０ｍｌを秤量し、均一に撹拌し、４０℃で３時間反応させ、完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。３６０ｍｌの２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて０．５時間撹拌し、珪藻土を加えて吸引濾過し、一晩静置してから、有機相を３６０ｍｌの２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、有機相に水を加えて０．５時間撹拌した後静置した。有機溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーを経て中間体２４８．０ｇを得た。
中間体２１２．５６ｇを秤量し、ジクロロメタン１３０ｍｌで溶解し、Ｎ－メチルモルホリン１６．１８ｇを加え、均一に撹拌した後、ＴＭＳＩ １６．０ｇを加えて室温で撹拌して２時間反応させた。完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。減圧蒸留（６０℃、０．５時間）により有機溶媒を除去し、石油エーテル１５０ｍｌを加えて１５分間撹拌し、吸引ろ過してフィルターケーキを破棄した。母液を濃縮して蒸発乾固し、ジクロロメタン１５０ｍｌを加え、水１５０ｍｌでジクロロメタンを２回洗浄した。有機相を濃縮して蒸発乾固し、４０℃でエアブラストで２時間乾燥して（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネート７．３ｇを得た。
核磁気共鳴スペクトルの帰属を表２に示し、高分解能質量スペクトルを図３に示す。
核磁気共鳴の構造番号は次の通りである。
試験例３：ロチゴチンベヘネート化合物の不純物の含有量測定における対照物としての（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの使用
サンプルの準備：
適量のロチゴチンベヘネートを秤量し、テトラヒドロフランを加えて溶解し、被験物溶液として１ｍｌあたり約１ｍｇを含む溶液を調製した。適量の（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで溶解し、定量的に希釈して、対照物溶液として１ｍｌあたり約０．００５ｍｇの溶液を調製した。
サンプルの準備：
適量のロチゴチンベヘネートを秤量し、テトラヒドロフランを加えて溶解し、被験物溶液として１ｍｌあたり約１ｍｇを含む溶液を調製した。適量の（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで溶解し、定量的に希釈して、対照物溶液として１ｍｌあたり約０．００５ｍｇの溶液を調製した。
クロマトグラフィー条件：
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２２０ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２２０ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
図４－１は、（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネート単独の注入のＵＰＬＣクロマトグラムであり、図４－２は、ロチゴチンベヘネートの仕込み及び（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの添加のピーク時間の比較のＵＰＬＣクロマトグラムである。図８は、ロチゴチンベヘネート生成物中の（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネート（ピーク１）の検出のＵＰＬＣクロマトグラムである。外部標準法によって計算すると、３つのバッチのロチゴチンベヘネート化合物中の（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの含有量はいずれも０．５％以下である。
試験例４：ロチゴチンベヘネートミクロスフェア製剤の不純物の含有量測定における対照物としての（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの使用
サンプルの準備：
適量のロチゴチンベヘネート徐放性ミクロスフェア（ロチゴチンベヘネート１０ｍｇにほぼ相当）を取り、正確に秤量し、１０ｍｌのメスフラスコに入れ、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加えて溶解し、被験物溶液とした。適量の（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで定量的に希釈して、対照物溶液として１ｍｌあたり約０．００５ｍｇの溶液を調製した。
サンプルの準備：
適量のロチゴチンベヘネート徐放性ミクロスフェア（ロチゴチンベヘネート１０ｍｇにほぼ相当）を取り、正確に秤量し、１０ｍｌのメスフラスコに入れ、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加えて溶解し、被験物溶液とした。適量の（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで定量的に希釈して、対照物溶液として１ｍｌあたり約０．００５ｍｇの溶液を調製した。
クロマトグラフィー条件：
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２２０ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２２０ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
外部標準法によって計算すると、３つのバッチのロチゴチンベヘネートミクロスフェア中の（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの重量パーセントはいずれも０．５重量％以下である。
実施例３：７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの調製
５－ヒドロキシ－１－テトラロン９３ｇ、イミダゾール１０３ｇ及びＴＢＳ－Ｃｌ １０６ｇを５００ｍＬのＤＭＦに加えて薄茶色－黄色の溶液を形成し、２０分後、反応溶液から白色の固体が析出し、反応を１時間続けた後、完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。反応溶液を３Ｌの水に注ぎ、大量の白色の固体を析出させ、１０分間撹拌してから濾過し、フィルターケーキを水ですすぎ、５００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、水ですすぎ、乾燥させてから、石油エーテルを加え、１００ｇのシリカゲルパッド（ＰＥ：ＤＣＭ＝２：１）に通して、５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを得、その１８５ｇを８００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解して淡黄色の溶液を形成し、８００ｍＬのメタノールを加えた。氷水の温度を０℃に制御し、水素化ホウ素ナトリウムをバッチで加え、１時間後、合計２７ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え（最高温度は２２℃）、完全に反応させた。反応液を濃縮し、有機溶媒を除去した。有機溶媒を除去した後、生成物を２＊４００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、乾燥して蒸発乾固し、３２７ｇの淡黄色の油状物を得た。これに１７０ｇの生成品を含むこととして計算して、ジクロロメタンに溶解した。
１３３０ｇの５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オールのジクロロメタン溶液（１５０ｇの出発原料として計算）及び２２５ｇのトリエチルアミンを１．３Ｌのジクロロメタンに加え、温度を２０℃未満に制御し、１１７．８ｇのメチルスルホニルクロリド－６００ｍＬジクロロメタンを滴下した。滴下後、１０分後、ＴＬＣ検出により出発原料が残っていたことが分かった。１１０ｇのメチルスルホニルクロリドを追加した後、反応液を濃縮し、５００ｍＬの水を加えて分散させ、２＊１Ｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出し、乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを経て、４５ｇのｔｅｒｔ－ブチル－（７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ）ジメチルシランを得た。４０ｇのｔｅｒｔ－ブチル－（７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ）ジメチルシランを５００ｍＬのメタノールに加え、２２．７ｇのフッ化セシウムを加え、窒素ガス保護下で６０℃に加熱して反応させ、白色の濁った液体を形成した。１時間後、完全に反応したことをＴＬＣによって検出してから、反応溶液を濃縮し、蒸発乾固した後、ＤＣＭで生成物を抽出し、さらにＤＣＭを蒸発乾固し、５５ｇの塩基性アルミナを加えてサンプルを攪拌し、４０ｇの塩基性アルミナカラム（ＰＥ：ＤＣＭ＝５：１）を経て８．３ｇの７，８－ジヒドロナフトールを得た。
８．３ｇの７，８－ジヒドロナフトールを１５０ｍＬのジクロロメタンに加え、トリエチルアミン８ｇを加え、ベヘン酸クロリドのジクロロメタン溶液（約１９ｇのベヘン酸クロリドを含む）を加え、反応が完了してから、水１００ｍＬを反応溶液に加え、一定時間撹拌した後、大量の固体が現れ、それらを濾過した。１０．３ｇのオフホワイトの固体、すなわち７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを得た。
５－ヒドロキシ－１－テトラロン９３ｇ、イミダゾール１０３ｇ及びＴＢＳ－Ｃｌ １０６ｇを５００ｍＬのＤＭＦに加えて薄茶色－黄色の溶液を形成し、２０分後、反応溶液から白色の固体が析出し、反応を１時間続けた後、完全に反応したことをＴＬＣによって検出した。反応溶液を３Ｌの水に注ぎ、大量の白色の固体を析出させ、１０分間撹拌してから濾過し、フィルターケーキを水ですすぎ、５００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、水ですすぎ、乾燥させてから、石油エーテルを加え、１００ｇのシリカゲルパッド（ＰＥ：ＤＣＭ＝２：１）に通して、５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを得、その１８５ｇを８００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解して淡黄色の溶液を形成し、８００ｍＬのメタノールを加えた。氷水の温度を０℃に制御し、水素化ホウ素ナトリウムをバッチで加え、１時間後、合計２７ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え（最高温度は２２℃）、完全に反応させた。反応液を濃縮し、有機溶媒を除去した。有機溶媒を除去した後、生成物を２＊４００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、乾燥して蒸発乾固し、３２７ｇの淡黄色の油状物を得た。これに１７０ｇの生成品を含むこととして計算して、ジクロロメタンに溶解した。
１３３０ｇの５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オールのジクロロメタン溶液（１５０ｇの出発原料として計算）及び２２５ｇのトリエチルアミンを１．３Ｌのジクロロメタンに加え、温度を２０℃未満に制御し、１１７．８ｇのメチルスルホニルクロリド－６００ｍＬジクロロメタンを滴下した。滴下後、１０分後、ＴＬＣ検出により出発原料が残っていたことが分かった。１１０ｇのメチルスルホニルクロリドを追加した後、反応液を濃縮し、５００ｍＬの水を加えて分散させ、２＊１Ｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出し、乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを経て、４５ｇのｔｅｒｔ－ブチル－（７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ）ジメチルシランを得た。４０ｇのｔｅｒｔ－ブチル－（７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ）ジメチルシランを５００ｍＬのメタノールに加え、２２．７ｇのフッ化セシウムを加え、窒素ガス保護下で６０℃に加熱して反応させ、白色の濁った液体を形成した。１時間後、完全に反応したことをＴＬＣによって検出してから、反応溶液を濃縮し、蒸発乾固した後、ＤＣＭで生成物を抽出し、さらにＤＣＭを蒸発乾固し、５５ｇの塩基性アルミナを加えてサンプルを攪拌し、４０ｇの塩基性アルミナカラム（ＰＥ：ＤＣＭ＝５：１）を経て８．３ｇの７，８－ジヒドロナフトールを得た。
８．３ｇの７，８－ジヒドロナフトールを１５０ｍＬのジクロロメタンに加え、トリエチルアミン８ｇを加え、ベヘン酸クロリドのジクロロメタン溶液（約１９ｇのベヘン酸クロリドを含む）を加え、反応が完了してから、水１００ｍＬを反応溶液に加え、一定時間撹拌した後、大量の固体が現れ、それらを濾過した。１０．３ｇのオフホワイトの固体、すなわち７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを得た。
核磁気共鳴スペクトルの帰属を表３に示し、高分解能質量スペクトルを図５に示す。
核磁気共鳴の構造番号は次の通りである。
試験例５：ロチゴチンベヘネート化合物の不純物の含有量測定における対照物としての７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの使用
サンプルの準備：
適量のロチゴチンベヘネートを秤量し、テトラヒドロフランを加えて溶解し、被験物溶液として１ｍｌあたり約１ｍｇを含む溶液を調製した。適量の７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで溶解し、定量的に希釈して、対照物溶液として１ｍｌあたり約０．００５ｍｇの溶液を調製した。
サンプルの準備：
適量のロチゴチンベヘネートを秤量し、テトラヒドロフランを加えて溶解し、被験物溶液として１ｍｌあたり約１ｍｇを含む溶液を調製した。適量の７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで溶解し、定量的に希釈して、対照物溶液として１ｍｌあたり約０．００５ｍｇの溶液を調製した。
クロマトグラフィー条件：
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２３５ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２３５ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
図６－１は、７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネート対照物単独の注入のＵＰＬＣクロマトグラムであり、図６－２は、ロチゴチンベヘネートの仕込み及び７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートのピーク時間の比較のＵＰＬＣクロマトグラムである。図９は、ロチゴチンベヘネート生成物中の７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネート（ピーク３）の検出のＵＰＬＣクロマトグラムである。外部標準法によって計算すると、３つのバッチのロチゴチンベヘネート化合物中の７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの含有量はいずれも０．５重量％以下である。
試験例６：ロチゴチンベヘネートミクロスフェア製剤の不純物の含有量測定における対照物としての７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの使用
サンプルの準備：
適量のロチゴチンベヘネート徐放性ミクロスフェア（ロチゴチンベヘネート１０ｍｇにほぼ相当）を取り、正確に秤量し、１０ｍｌのメスフラスコに入れ、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加えて溶解し、被験物溶液とした。適量の７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで定量的に希釈して、対照物溶液として１ｍｌあたり約０．００５ｍｇの溶液を調製した。
サンプルの準備：
適量のロチゴチンベヘネート徐放性ミクロスフェア（ロチゴチンベヘネート１０ｍｇにほぼ相当）を取り、正確に秤量し、１０ｍｌのメスフラスコに入れ、テトラヒドロフラン１０ｍｌを加えて溶解し、被験物溶液とした。適量の７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートを正確に秤量し、テトラヒドロフランで定量的に希釈して、対照物溶液として１ｍｌあたり約０．００５ｍｇの溶液を調製した。
クロマトグラフィー条件：
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２３５ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
フィラーとしてオクタデシル基結合シリカゲルを使用し、クロマトグラフィーカラム（ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１＊１００ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を使用した。ｐＨ９．０の２０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液（１．５４ｇの酢酸アンモニウムを取り、水で１０００ｍｌに希釈し、アンモニア水でｐＨ値を９．０に調整）を移動相Ａとし、アセトニトリルを移動相Ｂとし、イソプロパノールを移動相Ｃとし、次の表に従ってグラジエント溶出を行った。カラム温度は４５℃であり、流速は０．３２ｍｌ／分であり、検出波長は２３５ｎｍであり、理論段数はロチゴチンベヘネートで５０００以上でなければならない。対照物溶液または被験物溶液３μｌをそれぞれ取り、超高速液体クロマトグラフに注入した。
外部標準法によって計算すると、３つのバッチのロチゴチンベヘネートミクロスフェア中の７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルベヘネートの重量パーセントはいずれも０．５重量％以下である。
Claims (10)
- 式Ｉの構造式を有する化合物：
- 式ＩＩの構造式を有する化合物：
- 式ＩＩＩの構造式を有する化合物：
- 請求項１に記載の化合物Ｉの調製方法であって、（Ｓ）－６－（２－（チオフェン－２－イル）エチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール臭化水素酸塩、トリエチルアミン、ジクロロメタンを秤量し、室温で撹拌するステップ；二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを加え、完全に反応させてから、減圧下で溶媒を留去し、中間体Ｉを得るステップ；中間体Ｉ、ベヘン酸、ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、トルエンを秤量し、均一に撹拌するステップ；完全に反応させてから、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて撹拌し、吸引濾過し、一晩静置してから、ＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、水を加えて撹拌した後、静置して水相を除去するステップ；有機相溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーを経て中間体ＩＩを得るステップ；中間体ＩＩを秤量し、ジクロロメタンに溶解し、Ｎ－メチルモルホリンを加え、均一に撹拌した後、ＴＭＳＩを加えて室温で撹拌して反応させるステップ；完全に反応した後、減圧下で有機溶媒を留去し、石油エーテルを加えて撹拌し、吸引ろ過してから、母液を濃縮して蒸発乾固し、ジクロロメタンを加え、水で洗浄するステップ；有機相を濃縮して蒸発乾固し、乾燥して化合物Ｉを得るステップを含み、好ましくは添加されるＮＨ４Ｃｌ溶液が２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液であり、好ましくは前記中間体Ｉ、ベヘン酸、ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、トルエンを秤量し、撹拌して反応させることが４０℃で完了し、好ましくは前記二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを加えることがゆっくり滴下することであることを特徴とする、前記方法。
- 請求項２に記載の化合物ＩＩの調製方法であって、（Ｓ）－６－（プロピルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オール臭化水素酸塩、トリエチルアミン、ジクロロメタンを秤量し、室温で撹拌するステップ；二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを加え、完全に反応させてから、減圧下で溶媒を留去し、中間体Ｉを得るステップ；中間体Ｉ、ベヘン酸、ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、トルエンを秤量し、均一に撹拌するステップ；完全に反応させてから、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて撹拌し、吸引濾過し、一晩静置してから、ＮＨ４Ｃｌ溶液で１回洗浄し、水を加えて撹拌した後、静置して水相を除去するステップ；有機相溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーを経て中間体ＩＩを得るステップ；中間体ＩＩを秤量し、ジクロロメタンに溶解し、Ｎ－メチルモルホリンを加え、均一に撹拌した後、ＴＭＳＩを加えて室温で撹拌して反応させるステップ；完全に反応した後、減圧下で有機溶媒を留去し、石油エーテルを加えて撹拌し、吸引ろ過してから、母液を濃縮して蒸発乾固し、ジクロロメタンを加え、水で洗浄するステップ；有機相を濃縮して蒸発乾固し、乾燥して化合物ＩＩを得るステップを含み、好ましくは前記方法において添加されるＮＨ４Ｃｌ溶液が２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液であり、好ましくは前記方法において中間体Ｉ、ベヘン酸、ＤＭＡＰ、ＥＤＣＩ、トルエンを秤量し、撹拌し反応させることが４０℃で完了し、好ましくは前記二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを加えることがゆっくり滴下することであることを特徴とする、前記方法。
- 請求項３に記載の化合物ＩＩＩの調製方法であって、５－ヒドロキシ－１－テトラロン、イミダゾール及びＴＢＳ－ＣｌをＤＭＦに加えて薄茶色－黄色の溶液を形成し、完全に反応させるステップ；反応溶液を水に注ぎ、固体を析出させ、濾過し、フィルターケーキを水ですすぎ、ジクロロメタンに溶解し、水ですすぎ、乾燥させてから、石油エーテルを加え、シリカゲルパッドに通して、５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンを得、これをテトラヒドロフランに溶解し、メタノールを加え、水素化ホウ素ナトリウムをバッチで加え、完全に反応させるステップ；反応液を濃縮し、有機溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルで抽出して淡黄色の油状物を得、これをジクロロメタンに溶解し、５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オールのジクロロメタン溶液及びトリエチルアミンをジクロロメタンに加え、温度を制御し、メチルスルホニルクロリド－ジクロロメタンを滴下して加え、反応液を濃縮し、水を加えて分散させ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出し、乾燥して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを経て、ｔｅｒｔ－ブチル－（７，８－ジヒドロナフタレン－１－イルオキシ）ジメチルシランを得るステップ；それをメタノールに加え、フッ化セシウムを加え、窒素ガス保護下で反応させ、反応が完了してから、反応溶液を濃縮し、蒸発乾固した後、ＤＣＭで生成物を抽出し、さらにＤＣＭを蒸発乾固し、塩基性アルミナを加えてサンプルを攪拌し、塩基性アルミナカラム（ＰＥ：ＤＣＭ＝５：１）を経て７，８－ジヒドロナフトールを得、それをジクロロメタンに加え、トリエチルアミンを加え、ベヘン酸クロリドのジクロロメタン溶液を加え、反応が完了してから、水を反応溶液に加え、撹拌して濾過し、化合物ＩＩＩを得るステップを含み、好ましくは前記窒素ガス保護下での反応が、６０℃に加熱する反応であり、好ましくは前記５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オールのジクロロメタン溶液及びトリエチルアミンをジクロロメタンに加えるとき、温度を２０℃未満に制御することを特徴とする、前記方法。
- ロチゴチンベヘネートまたはその製剤の不純物検出における対照物としての、請求項１～３のいずれか１項に記載化合物の使用。
- 液体クロマトグラフィーで分析する、ロチゴチンベヘネートまたはその製剤の不純物の含有量を測定するための方法であって、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物を対照物とすることを特徴とする、前記方法。
- 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物を溶液に溶解して対照物溶液として調製し、ロチゴチンベヘネートまたはその製剤を溶液に溶解して被験物溶液として調製し、液体クロマトグラフィーで分析して、対照物溶液及び被験物溶液の液体クロマトグラムを得、対照物溶液と被験物溶液の液体クロマトグラムのピーク時間を比較し、被験物溶液が請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物を含むことを確認し、ロチゴチンベヘネートまたはその製剤における請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物の重量パーセントを外部標準法に拠って測定することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
- 請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物を０．５重量％未満、含むことを特徴とする、ロチゴチンベヘネートまたはその製剤。
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