JP2022545745A - リガンド－２’－修飾核酸、その合成、及びその中間体化合物 - Google Patents

リガンド－２’－修飾核酸、その合成、及びその中間体化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、強力で安定なＲＮＡ干渉剤、その誘導体、及びそれらの中間体として有用な化合物を合成するための方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１９年８月３０日に出願された米国仮出願第６２／８９４，０７１号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張する。
発明の技術分野
本発明は、強力で安定なＲＮＡ干渉剤、その誘導体、及びそれらの中間体として有用な化合物を合成するための方法に関する。
２５～３５ヌクレオチドの鎖長を有する二重鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）剤は、哺乳動物細胞における標的遺伝子発現の効果的な阻害剤として記載されている（Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，米国特許出願公開第２００５／０２４４８５８号及び２００５／０２７７６１０号）。このような長さのｄｓＲＮＡ剤は、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）経路のダイサー酵素によって処理されると考えられており、このような薬剤は「ダイサー基質ｓｉＲＮＡ」（「ＤｓｉＲＮＡ」）剤と呼ばれるようになる。ＤｓｉＲＮＡ剤の特定の改変された構造は、以前に記載された（Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，米国特許出願公開第２００７／０２６５２２０号）。
特定の実施形態の詳細な説明
本開示の方法及び中間体は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許出願公開第２０１７／０３０５９５６号に記載されている化合物の様々な類似体を調製するために有用である。本明細書で提供される化合物は、疾患の治療のための医薬品として有用である。特定の実施形態では、式Ａの化合物は、一般に、以下に記載されるスキーム１によって示されるように、３つのフラグメントＦ－１、Ｆ－２、及びＦ－３のアセンブリによって調製される：
Figure 2022545745000001
上記のスキーム１では、
Figure 2022545745000002
 、ＰＧ3、ＰＧ4、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、及びＸのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
特定の実施形態では、
Figure 2022545745000003
 は
Figure 2022545745000004
Figure 2022545745000005
Figure 2022545745000006
Figure 2022545745000007
Figure 2022545745000008
 であり、式中、ＰＧ1、ＰＧ2、ＰＧ3、ＰＧ4、ＰＧ5、ＰＧ6、ＰＧ7、ＰＧ8、Ｅ、Ｒ、及びＺは、本明細書においてさらに定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
一実施形態によれば、式Ａ－ａの化合物は、一般に、以下に示すスキーム２によって示されるように、３つのフラグメントＦ－１－ａ、Ｆ－２、及びＦ－３のアセンブリによって調製される。
Figure 2022545745000009
上記のスキーム２では、ＰＧ1、ＰＧ2、ＰＧ3、ＰＧ4、ＰＧ5、Ｂ、Ｅ、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｏ－である。
１．フラグメント化合物Ｆ－１－ａ
一実施形態によれば、式Ｆ－１－ａのフラグメント化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＡに従って調製される。
Figure 2022545745000010
上記のスキームＡでは、ＰＧ1、ＰＧ2、Ｂ、Ｖ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
ステップＳ－１で、式Ｊ－ａの化合物が保護されて、式Ｉ－ａの化合物が得られる。特定の実施形態では、式Ｊ－ａの化合物のヒドロキシル基の保護に使用される保護基ＰＧ1及びＰＧ2は、適切なヒドロキシル保護基を含む。
適切なヒドロキシル保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その各々の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。特定の実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2のそれぞれは、それが結合される酸素原子と一緒になって、エステル類、エーテル類、シリルエーテル類、アルキルエーテル類、アリールアルキルエーテル類、及びアルコキシアルキルエーテル類から独立して選択される。そのようなエステルの例としては、ギ酸塩類、酢酸塩類、炭酸塩類、及びスルホン酸塩類が挙げられる。具体例としては、ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、ｐ－クロロフェノキシ酢酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、４－オキソペンタン酸塩、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸塩、ピバロ酸（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベニル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸塩、例えば、メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ－ニトロベンジルが挙げられる。そのようなシリルエーテル類の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテル類としては、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリル、及びアリルオキシカルボニルエーテル類または誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテル類としては、アセタール類、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラニルエーテル類が挙げられる。アリールアルキルエーテル類の例としては、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－及び４－ピコリルが挙げられる。
特定の実施形態では、式Ｉ－ａのＰＧ1及びＰＧ2基は、それらの介在する原子と一緒になって、環状アセタールまたはケタールなどの環状ジオール保護基を形成する。このような基としては、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、及びシクロペンチリデン、シリレン誘導体、例えば、ジ－ｔ－ブチルシリレン及び１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデン、環状カーボネート、環状ボロネート、及び環状アデノシン一リン酸（すなわち、ｃＡＭＰ）に基づく環状一リン酸誘導体が挙げられる。特定の実施形態では、環状ジオール保護基は、塩基性条件下での式Ｊ－ａのジオール及び１，３－ジクロロ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサンとの反応から調製される１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデンである。
ステップＳ－２において、式Ｉ－ａの化合物は、酸性条件下で、ＤＭＳＯ及び無水酢酸の混合物でアルキル化される。特定の実施形態では、－Ｖ－Ｈがヒドロキシル基である場合、酢酸の存在下でのＤＭＳＯと無水酢酸との混合物は、プメラー転位を介してインサイチュで酢酸（メチルチオ）メチルを形成し、これは次に、式Ｉ－ａの化合物のヒドロキシル基と反応して、式Ｆ－１－ａのモノチオアセタール官能化フラグメント化合物を提供する。
２．フラグメント化合物Ｆ－３
一実施形態によれば、式Ｆ－３のフラグメント化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＢに従って調製される。
Figure 2022545745000011
上記のスキームＢでは、Ｌ1、Ｌ1’、Ｇ、及びＸのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
ステップＳ－３において、式Ｅの化合物は、式Ｆ－３のフラグメント化合物を形成するのに適した条件下で処理され、式中、Ｇは、反応してカルボン酸を形成し得る適切なカルボキシレート保護基または官能基を有するカルボン酸である。
適切なカルボキシレート保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その各々の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rdｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なカルボン酸塩保護基としては、限定するものではないが、置換Ｃ1-6脂肪族エステル類、任意選択で置換アリールエステル類、シリルエステル類、活性化エステル類（例えば、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、Ｎ－ヒドロキシルスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの誘導体）、オルトエステル類などが挙げられる。そのようなエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、及びフェニルが挙げられ、各基は任意選択で置換されている。反応してカルボン酸を形成し得る官能基としては、限定するものではないが、アミド類、ヒドラジド類、オキサゾリン類、ハロゲン化アルキル類、アルケン類、アルキン類、及びニトリル類が挙げられる。特定の実施形態では、Ｇは、アルケニル基である。
いくつかの実施形態では、式Ｅの化合物のＧがアルケニル基
Figure 2022545745000012
 である場合、式
Figure 2022545745000013
 の二重結合移動不純物が存在し得る。したがって、特定の実施形態では、Ｇがアルケニル基
Figure 2022545745000014
 である場合、式Ｅの化合物は、式
Figure 2022545745000015
 の不純物を含む。
ステップＳ－３において、適切な保護基を有するカルボン酸または反応してカルボン酸を形成し得る官能基である、式Ｅの化合物のＧは、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸に変換される。特定の実施形態では、Ｇは、アルケニル基であり、式Ｅの化合物は、酸化されて、式Ｆ－３のフラグメント化合物を形成する。式Ｅの化合物の酸化は、過マンガン酸カリウム、オゾン／過酸化水素、または塩化ルテニウム（ＩＩＩ）／過ヨウ素酸ナトリウムを使用することによってなどの公知の酸化開裂条件を使用して実行され得る。特定の実施形態では、式Ｅの化合物の酸化は、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）／過ヨウ素酸ナトリウムを使用して実施される。
いくつかの実施形態では、Ｇが
Figure 2022545745000016
 である、式Ｅの化合物であって、前記化合物は酸化されて、化合物式
Figure 2022545745000017
 を形成する。いくつかの実施形態では、Ｇがアルケニル基
Figure 2022545745000018
 である式Ｅの化合物は、式
Figure 2022545745000019
 の不純物を含み、前記化合物は、酸化されて、式
Figure 2022545745000020
 の不純物を形成する。したがって、いくつかの実施形態では、式Ｆ－３の化合物を使用して調製される本発明の化合物は、酸化的開裂生成物の混合物を含んでもよいし、またはその混合物から調製されてもよい。
一実施形態によれば、式Ｆ－３－ａのフラグメント化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＦに従って調製される。
Figure 2022545745000021
上記のスキームＦでは、Ｌ1、Ｌ1’、及びＧはそれぞれ、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
ステップＳ－４において、式Ｇの化合物を適切なルイス酸で処理して、分子内環化反応によって式Ｆの化合物を得る。適切なルイス酸としては、三フッ化ホウ素エーテル酸塩、チオエーテラート、及びアルコール錯体、ジシクロヘキシルボロントリフラート、トリメチルシリルトリフラート、テトラフルオロホウ酸、アルミニウムイソプロキシド、銀トリフラート、テトラフルオロホウ酸銀、三塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフラート、銅（ＩＩ）トリフラート、ヨウ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化亜鉛、臭化第二鉄、及び塩化第二鉄、またはモンモリロナイト粘土などの当該技術分野で周知の酸が挙げられる。適切なルイス酸としてはまた、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または酢酸などのブレンステッド酸も含まれ得る。特定の実施形態では、式Ｇの化合物を、トリメチルシリルトリフラートで処理して、式Ｆの化合物を得る。
ステップＳ－５で、式Ｆの化合物のグリコシル化により、式Ｅ－ａの化合物が得られる。特定の実施形態では、このグリコシル化は、式Ｆの化合物を式
Figure 2022545745000022
 のアルコール化合物で処理して、グリコシル化生成物化合物Ｅ－ａを与えることによって行われ、式中、Ｇは、適切なカルボン酸保護基を有するカルボン酸または反応してカルボン酸を形成し得る官能基である。
いくつかの実施形態では、式
Figure 2022545745000023
 のアルコール化合物のＧがアルケニル基
Figure 2022545745000024
 である場合、式
Figure 2022545745000025
 の二重結合移動不純物が存在し得る。したがって、特定の実施形態では、Ｇがアルケニル基
Figure 2022545745000026
 である場合、式Ｅ－ａの化合物は、式
Figure 2022545745000027
 の不純物を含む。
ステップＳ－６において、適切な保護基を有するカルボン酸または反応してカルボン酸を形成し得る官能基である、式Ｅ－ａの化合物のＧは、式Ｆ－３－ａのフラグメント化合物のカルボン酸に変換される。特定の実施形態では、Ｇは、アルケニル基であり、式Ｅ－ａの化合物を、酸化して、式Ｆ－３－ａのフラグメント化合物を形成する。式Ｅ－ａの化合物の酸化は、過マンガン酸カリウム、オゾン／過酸化水素、または塩化ルテニウム（ＩＩＩ）／過ヨウ素酸ナトリウムを使用することによってなどの公知の酸化開裂条件を使用して実行され得る。特定の実施形態では、式Ｅ－ａの化合物の酸化は、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）／過ヨウ素酸ナトリウムを使用して実施される。
いくつかの実施形態では、Ｇが
Figure 2022545745000028
 である式Ｅ－ａの化合物であって、前記化合物を酸化して、化合物
Figure 2022545745000029
 を形成する。いくつかの実施形態では、Ｇがアルケニル基
Figure 2022545745000030
 である式Ｅ－ａの化合物は、式
Figure 2022545745000031
 の不純物を含み、これを、酸化して、式
Figure 2022545745000032
 の不純物を形成する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、酸化的開裂生成物の混合物を含んでもよいし、またはその混合物から調製されてもよい。
３．式Ｄ－ａの化合物の合成
一実施形態によれば、式Ｄ－ａの化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＣに従って調製される。
Figure 2022545745000033
上記のスキームＣは、式Ｄ－ａのフラグメント化合物またはその塩を式Ｆ－１－ａ及びＦ－２のフラグメント化合物から調製するための一般的な方法を示している。上記のスキームＣでは、ＰＧ1、ＰＧ2、ＰＧ3、ＰＧ4、Ｂ、Ｌ1、Ｘ、Ｌ2、Ｗ、Ｖ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
ステップＳ－７において、式Ｆ－２のフラグメント化合物を使用して、式Ｆ－１－ａのフラグメント化合物のチオメチル基を置換すると、式Ｆ－４－ａのフラグメント化合物が得られる。特定の実施形態では、置換は、穏やかな酸化性及び／または酸性条件下で起こる。いくつかの実施形態では、Ｖは酸素である。いくつかの実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、元素状ヨウ素と過酸化水素の混合物、尿素過酸化水素複合体、硝酸銀／硫酸銀、臭素酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、ペルオキシ二硫酸テトラブチルアンモニウム、オキソン（登録商標）、クロラミンＴ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）ＩＩ、次亜塩素酸ナトリウム、またはヨウ素酸カリウム／過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。特定の実施形態では、弱酸化剤としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダンション、ピリジニウムトリブロミド、一塩化ヨウ素またはそれらの錯体などが挙げられる。通常、穏やかな酸化条件下で使用される酸としては、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。特定の実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド及びトリフルオロメタンスルホン酸の混合物が挙げられる。
式Ｆ－２及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3及びＰＧ4基は、それぞれ独立して水素または適切なアミノ保護基である。適切なアミノ保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なアミノ保護基としては、それが結合している窒素と一緒になって、限定するものではないが、アラルキルアミン類、カルバメート類、アリルアミン類、アミド類などが挙げられる。式Ｆ－２及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3及びＰＧ4基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。特定の実施形態では、式Ｆ－２及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3及びＰＧ4基は、トリフルオロアセチルを含まない。
他の実施形態では、式Ｆ－２及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3及びＰＧ4基は、それらの介在する窒素原子と一緒になって、フタルイミド、ピロールまたはピロリジン－２，５－ジオンなどの複素環式保護基を形成する。特定の実施形態では、式Ｆ－２及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3及びＰＧ4基は、それらの介在する窒素と一緒になってフタルイミドを形成しない。
特定の実施形態では、式Ｆ－２及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3基はＦｍｏｃであり、式Ｆ－２及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ4基は水素であるか、またはその逆も同様である。
Ｓ－８で、式Ｆ－４－ａのフラグメント化合物の保護基（例えば、ＰＧ3とＰＧ4の両方、またはＰＧ3またはＰＧ4のいずれかを独立して）を除去すると、式Ｆ－５－ａのフラグメント化合物またはその塩が得られる。いくつかの実施形態では、ＰＧ3またはＰＧ4は、酸性または塩基性条件下で除去され得るカルバメート誘導体を含む。特定の実施形態では、式Ｆ－４－ａのフラグメント化合物の保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、酸加水分解によって除去される。式Ｆ－４－ａのフラグメント化合物の保護基の酸加水分解により、その式Ｆ－５－ａのフラグメント化合物の塩化合物が形成されることが理解される。例えば、式Ｆ－４－ａのフラグメント化合物の酸不安定性保護基が塩酸などの酸で処理することによって除去される場合、得られるアミン化合物はその塩酸塩として形成される。当業者は、多種多様な酸が、酸に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であり、したがって、式Ｆ－５－ａの化合物の多種多様な塩形態が企図されることを認識する。
他の実施形態では、式Ｆ－４－ａの保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、塩基加水分解によって除去される。例えば、Ｆｍｏｃ及びトリフルオロアセチル保護基は、塩基で処理することにより除去され得る。当業者は、多種多様な塩基が、塩基に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であることを認識する。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。
ステップＳ－９において、式Ｆ－３及びＦ－５－ａのフラグメント化合物を、適切なアミド形成条件下でカップリングして、式Ｄ－ａの化合物を得て、式中、Ｗは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、及びＲは、本明細書に記載されている通りである。適切なアミド形成条件としては、限定するものではないが、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵなどの当該技術分野で公知のアミドカップリング試薬の使用が挙げられる。特定の実施形態では、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸は、活性化エステルに変換され、続いて、式Ｆ－５－ａのフラグメント化合物のアミンと反応し、式中、Ｗは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、及びＲは本明細書に記載されている通りである。特定の実施形態では、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸は、ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及びＥＤＣ［１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］の混合物と反応することによって活性化エステルに変換される。
一実施形態によれば、式Ｄ－ａの化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＤに従って調製される。
Figure 2022545745000034
上記のスキームＤは、式Ｆ－２及びＦ－３のフラグメント化合物から式Ｄ－ａの化合物を調製するための一般的な方法を示している。上記のスキームＤでは、ＰＧ1、ＰＧ2、ＰＧ3、ＰＧ4、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
ステップＳ－１０において、式Ｆ－２及びＦ－３のフラグメント化合物を、適切なアミド形成条件下でカップリングして、式Ｆ－６のフラグメント化合物を得て、式中、Ｗは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、及びＲは、本明細書に記載されている通りである。適切なアミド形成条件としては、限定するものではないが、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵなどの当該技術分野で公知のアミドカップリング試薬の使用が挙げられ得る。特定の実施形態では、式Ｆ－２のフラグメント化合物上の保護基ＰＧ3及びＰＧ4は、式Ｆ－３のフラグメント化合物と反応する前に除去される。特定の実施形態では、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸は、活性化エステルに変換され、続いて、式Ｆ－２のフラグメント化合物のアミンと反応し、式中、Ｗは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、及びＲは本明細書に記載されている通りである。特定の実施形態では、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸は、ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及びＥＤＣ［１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］の混合物と反応することによって活性化エステルに変換される。
ステップＳ－１１において、式Ｆ－６の化合物と式Ｆ－１－ａの化合物との間の置換は、穏やかな酸化及び／または酸性条件下で起こる。いくつかの実施形態では、Ｖは酸素である。いくつかの実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、元素状ヨウ素と過酸化水素との混合物、尿素過酸化水素複合体、硝酸銀／硫酸銀、臭素酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、ペルオキシ二硫酸テトラブチルアンモニウム、オキソン（登録商標）、クロラミンＴ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）ＩＩ、次亜塩素酸ナトリウム、またはヨウ素酸カリウム／過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。特定の実施形態では、弱酸化剤としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダンション、ピリジニウムトリブロミド、一塩化ヨウ素またはそれらの錯体などが挙げられる。通常、穏やかな酸化条件下で使用される酸としては、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。特定の実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド及びトリフルオロメタンスルホン酸の混合物が挙げられる。
４．式Ａ－ａまたはＡ１－ａの化合物の合成
一実施形態によれば、式Ａ－ａまたはＡ１－ａの化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＥに従って調製される。
Figure 2022545745000035
上記のスキームＥでは、ＰＧ1、ＰＧ2、ＰＧ5、Ｂ、Ｅ、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
ステップＳ－１２において、式の化合物の保護基ＰＧ1及びＰＧ2の両方を除去すると、式Ｃ－ａの化合物が得られる。特定の実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2は、酸性条件下またはフッ化物アニオンで除去され得るシリルエーテルまたは環状シリレン誘導体を含む。シリコンベースの保護基を除去するためのフッ化物アニオンを提供する試薬の例としては、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、トリエチルアミントリヒドロフルオリド、テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドなどが挙げられる。
ステップＳ－１３において、式Ｃ－ａの化合物の５’－ヒドロキシル基を選択的に保護して、式Ｂ－ａの化合物を得る。特定の実施形態では、式Ｃ－ａの化合物の５’－ヒドロキシル基の選択的保護に使用される保護基ＰＧ5としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’、４”－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
特定の実施形態では、前述の合成ステップのそれぞれは、各ステップの後に実行される各中間体Ｄ－ａ、Ｃ－ａ、及びＢ－ａの単離を伴って連続的に実行され得る。あるいは、上記のスキームＣ、Ｄ及びＥに示されるように、ステップＳ－９、Ｓ－１１、Ｓ－１２、及びＳ－１３のそれぞれは、中間体Ｄ－ａ、Ｃ－ａ、及びＢ－ａのいずれの１つも単離しない方法で実施され得る。
ステップＳ－１４において、式Ｂ－ａの化合物を、Ｐ（ＩＩＩ）形成試薬で処理して、式Ａ－ａの化合物を得る。本開示の文脈において、Ｐ（ＩＩＩ）形成試薬は、リン（ＩＩＩ）化合物のために反応されるリン試薬である。いくつかの実施形態では、Ｐ（ＩＩＩ）形成試薬は、２－シアノエチルＮ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホロアミダイトまたは２－シアノエチルホスホロジクロリデートである。特定の実施形態では、Ｐ（ＩＩＩ）形成試薬は、２－シアノエチルＮ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホロアミダイトである。
特定の実施形態では、式Ｂ－ａの化合物は、３’位：
Figure 2022545745000036
 にヒドロキシル基を含み、式Ａ－ａの化合物は、３’位：
Figure 2022545745000037
 にホスホロアミダイト基を含み、式中、
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000038
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかを、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリールまたはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000039
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
ステップＳ－１５において、代替の実施形態では、式Ｂ－ａの化合物を、固体支持体に共有結合して、式Ａ１－ａの化合物を得る。特定の実施形態では、式Ｂ－ａの化合物は、コハク酸結合基を介して固体支持体に共有結合している。特定の実施形態では、式Ｂ－ａの化合物は、３’位にヒドロキシル基を含み：
Figure 2022545745000040
 式Ａ１－ａの化合物は、３’末端に固体支持体を含み：
Figure 2022545745000041
 式中、ＰＧ5、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、Ｘ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
一つの代替的な実施形態によれば、式Ａ１－ａの化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＦに従って調製される。
Figure 2022545745000042
ステップＳ－１６において、式の化合物の保護基ＰＧ1及びＰＧ2の両方を除去すると、式Ｎ１－ａの化合物が得られる。特定の実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2は、酸性条件下またはフッ化物アニオンで除去され得るシリルエーテルまたは環状シリレン誘導体を含む。シリコンベースの保護基を除去するためのフッ化物アニオンを提供する試薬の例としては、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、トリエチルアミントリヒドロフルオリド、テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドなどが挙げられる。
ステップＳ－１７において、式Ｎ１－ａの化合物の５’－ヒドロキシル基を選択的に保護して、式Ｎ２－ａの化合物を得る。特定の実施形態では、式Ｎ１－ａの化合物の５’－ヒドロキシル基の選択的保護に使用される保護基ＰＧ5としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’，４”－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
ステップＳ－１８において、代替の実施形態では、式Ｎ２－ａの化合物を、固体支持体に共有結合して、式Ｎ３－ａの化合物を得る。特定の実施形態では、式Ｎ２－ａの化合物は、コハク酸結合基を介して固体支持体に共有結合されている。
ステップＳ－１９において、式Ｎ３－ａの化合物と式Ｆ－６の化合物との間の置換反応は、式Ａ１－ａの化合物を得るために、穏やかな酸化及び／または酸性条件下で起こる。いくつかの実施形態では、Ｖは酸素である。いくつかの実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、元素状ヨウ素と過酸化水素との混合物、尿素過酸化水素複合体、硝酸銀／硫酸銀、臭素酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、ペルオキシ二硫酸テトラブチルアンモニウム、オキソン（登録商標）、クロラミンＴ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）ＩＩ、次亜塩素酸ナトリウム、またはヨウ素酸カリウム／過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。特定の実施形態では、弱酸化剤としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダンション、ピリジニウムトリブロミド、一塩化ヨウ素またはそれらの錯体などが挙げられる。通常、穏やかな酸化条件下で使用される酸としては、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。特定の実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド及びトリフルオロメタンスルホン酸の混合物が挙げられる。
一つの代替的実施形態によれば、式Ａ１－ａの化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＧに従って調製される。
Figure 2022545745000043
ステップＳ－２０において、式Ｆ－４－ａのフラグメント化合物の保護基ＰＧ1及びＰＧ2の両方を除去すると、式Ｍ１－ａの化合物が得られる。特定の実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2は、酸性条件下またはフッ化物アニオンで除去され得るシリルエーテルまたは環状シリレン誘導体を含む。シリコンベースの保護基を除去するためのフッ化物アニオンを提供する試薬の例としては、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、トリエチルアミントリヒドロフルオリド、テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドなどが挙げられる。
ステップＳ－２１において、式Ｍ１－ａの化合物の５’－ヒドロキシル基を選択的に保護して、式Ｍ２－ａの化合物を得る。特定の実施形態では、式Ｍ１－ａの化合物の５’－ヒドロキシル基の選択的保護に使用される保護基ＰＧ5としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’，４”－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
ステップＳ－２２において、代替の実施形態では、式Ｍ２－ａの化合物を、固体支持体に共有結合して、式Ｍ３－ａの化合物を得る。特定の実施形態では、式Ｍ２－ａの化合物は、コハク酸結合基を介して固体支持体に共有結合されている。
ステップＳ－２３で、式Ｍ３－ａの化合物の保護基（例えば、ＰＧ3とＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）を除去すると、式Ｍ４－ａの化合物またはその塩が得られる。いくつかの実施形態では、ＰＧ3またはＰＧ4は、酸性または塩基性条件下で除去され得るカルバメート誘導体を含む。特定の実施形態では、式Ｍ３－ａの化合物の保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、酸加水分解によって除去される。式Ｍ３－ａの化合物の保護基の酸加水分解により、その式Ｍ４－ａの化合物の塩化合物が形成されることが理解される。例えば、式Ｍ３－ａの化合物の酸不安定性保護基が塩酸などの酸で処理することによって除去されるならば、得られるアミン化合物はその塩酸塩として形成される。当業者は、多種多様な酸が、酸に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であり、したがって、式Ｍ４－ａの化合物の多種多様な塩形態が企図されることを認識する。
他の実施形態では、式Ｍ３－ａの保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、塩基加水分解によって除去される。例えば、Ｆｍｏｃ及びトリフルオロアセチル保護基は、塩基で処理することにより除去され得る。当業者は、多種多様な塩基が、塩基に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であることを認識する。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。
ステップＳ－２４において、式Ｍ４－ａの化合物及び式Ｆ－３のフラグメント化合物を、適切なアミド形成条件下でカップリングして、式Ａ１－ａの化合物を得て、式中、Ｗは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、及びＲは、本明細書に記載されている通りである。適切なアミド形成条件としては、限定するものではないが、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵなどの当該技術分野で公知のアミドカップリング試薬の使用が挙げられ得る。特定の実施形態では、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸は、活性化エステルに変換され、続いて、式Ｍ４－ａの化合物のアミンと反応し、式中、Ｗは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、及びＲは本明細書に記載されている通りである。特定の実施形態では、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸は、ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドとＥＤＣ［１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］との混合物と反応することによって活性化エステルに変換される。
１つの代替的実施形態によれば、式Ｂ－ａのフラグメント化合物は、一般に、以下に記載されるスキームＨに従って調製される：
Figure 2022545745000044
ステップＳ－２５で、式Ｊ－ａの化合物を保護して、式Ｉ’－ａの化合物を得る。特定の実施形態では、式Ｊ－ａの化合物のヒドロキシル基の保護に使用される保護基ＰＧ1及びＰＧ2は、適切なヒドロキシル保護基を含む。
適切なヒドロキシル保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その各々の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。特定の実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2のそれぞれは、それが結合される酸素原子と一緒になって、エステル類、エーテル類、シリルエーテル類、アルキルエーテル類、アリールアルキルエーテル類、及びアルコキシアルキルエーテル類から独立して選択される。そのようなエステル類の例としては、ギ酸塩類、酢酸塩類、炭酸塩類、及びスルホン酸塩類が挙げられる。具体例としては、ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、ｐ－クロロフェノキシ酢酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、４－オキソペンタン酸塩、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸塩、ピバロ酸（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベニル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸塩、例えば、メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ－ニトロベンジルが挙げられる。そのようなシリルエーテル類の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテル類としては、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリル、及びアリルオキシカルボニルエーテル類または誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテル類としては、アセタール類、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラニルエーテル類が挙げられる。アリールアルキルエーテル類の例としては、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－及び４－ピコリルが挙げられる。
特定の実施形態では、式Ｉ’－ａの化合物の５’－ヒドロキシル基の保護に使用される保護基ＰＧ5としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’，４”－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
ステップＳ－２６において、式Ｆ－６のフラグメント化合物は、酸性条件下で、ＤＭＳＯ及び無水酢酸の混合物でアルキル化される。特定の実施形態では、－Ｗ－Ｈがヒドロキシル基である場合、酢酸の存在下でのＤＭＳＯと無水酢酸との混合物は、プメラー転位を介してインサイチュで酢酸（メチルチオ）メチルを形成し、これは次に、式Ｆ－６のフラグメント化合物のヒドロキシル基と反応して、式Ｆ－７のモノチオアセタール官能化フラグメント化合物を提供する。
ステップＳ－２７において、式Ｆ－７のフラグメント化合物と式Ｉ’－ａの化合物との間の、式Ｄ’－ａの化合物を得るための置換反応は、穏やかな酸化及び／または酸性条件下で起こる。いくつかの実施形態では、Ｖは酸素である。いくつかの実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、元素状ヨウ素と過酸化水素との混合物、尿素過酸化水素複合体、硝酸銀／硫酸銀、臭素酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、ペルオキシ二硫酸テトラブチルアンモニウム、オキソン（登録商標）、クロラミンＴ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）ＩＩ、次亜塩素酸ナトリウム、またはヨウ素酸カリウム／過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。特定の実施形態では、弱酸化剤としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダンション、ピリジニウムトリブロミド、一塩化ヨウ素またはそれらの錯体などが挙げられる。通常、穏やかな酸化条件下で使用される酸としては、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。特定の実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド及びトリフルオロメタンスルホン酸の混合物が挙げられる。
ステップＳ－２８において、式Ｄ’－ａの化合物の保護基ＰＧ2を選択的に除去すると、式Ｂ－ａの化合物が得られる。特定の実施形態では、ＰＧ2は、第２のヒドロキシル基の存在下で選択的に除去され得る適切なヒドロキシル保護基である。この目的のために選択され得る適切なヒドロキシル保護基は、その各々の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される。
５．核酸またはその類似体化合物Ｐ４－ａの合成
１つの代替の実施形態によれば、核酸またはその類似体化合物Ｐ４－ａは、一般に、以下に記載されるスキームＩに従って調製される。
Figure 2022545745000045
ステップＳ－２９において、化合物式Ｐ１－ａは、当該技術分野で核酸またはその類似体を調製するために公知で一般的に適用されるプロセスを使用して実施される条件を形成して、核酸またはその類似体に対して、供される。例えば、式Ｐ１－ａの化合物は、５’－ヒドロキシル基を有する固体支持核酸またはその類似体に結合される。さらなるステップは、１つ以上の脱保護、カップリング、亜リン酸酸化、及び／または固体支持体からの切断を含んで、核酸またはその類似体化合物Ｐ２－ａを含む様々なヌクレオチド長の核酸またはその類似体を提供し得る。
ステップＳ－３０において、核酸またはその類似体化合物Ｐ２－ａの保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくＰＧ4のいずれか）の除去により、核酸またはその類似体化合物Ｐ３－ａまたはその塩が得られる。いくつかの実施形態では、ＰＧ3またはＰＧ4は、酸性または塩基性条件下で除去され得るカルバメート誘導体を含む。特定の実施形態では、核酸またはその類似体化合物Ｐ２－ａの保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、酸加水分解によって除去される。核酸またはその類似体化合物Ｐ２－ａの保護基の酸加水分解の際に、核酸の塩化合物またはその類似体化合物Ｐ３－ａが形成され得ることが理解される。例えば、核酸またはその類似体化合物Ｐ２－ａの酸不安定性保護基が塩酸などの酸で処理することによって除去されるならば、得られるアミン化合物はその塩酸塩として形成され得る。当業者は、多種多様な酸が、酸に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であり、したがって、核酸またはその類似体化合物Ｐ３－ａの多種多様な塩形態が企図されることを認識する。
他の実施形態では、核酸またはその類似体化合物Ｐ２－ａの保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、酸加水分解によって除去される。いくつかの実施形態では、核酸またはその類似体化合物Ｐ２－ａの保護基ＰＧ3またはＰＧ4は、Ｆｍｏｃまたはトリフルオロアセチル保護基であり、塩基での処理によって除去され得る。当業者は、多種多様な塩基が、塩基に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であることを認識する。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。
ステップＳ－３１において、核酸またはその類似体化合物Ｐ３－ａ及び式Ｆ－３のフラグメント化合物を、適切なアミド形成条件下でカップリングさせて、核酸またはその類似体化合物Ｐ４－ａ（式中、Ｗは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、かつＲは本明細書に記載されている通りである）を得る。適切なアミド形成条件としては、限定するものではないが、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵなどの当該技術分野で公知のアミドカップリング試薬の使用が挙げられ得る。特定の実施形態では、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸は、活性化エステルに変換され、続いて、核酸またはその類似体化合物Ｐ３－ａの化合物のアミンと反応し、式中、Ｗは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、かつＲは本明細書に記載されている通りである。特定の実施形態では、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸は、ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及びＥＤＣ［１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］の混合物と反応することによって活性化エステルに変換される。
上で一般的に定義されているように、Ｂは核酸塩基または水素である。本明細書で使用される場合、「核酸塩基」とは、核酸二重鎖に組み込み得る修飾ヌクレオチドのヌクレオチド糖部分の１’位（または核酸二重鎖に組み込み得るヌクレオチド糖部分置換の同等の位置）に位置する複素環式部分を指す。したがって、本発明は、核酸塩基が一般にプリンまたはピリミジン塩基のいずれかである式Ａの化合物を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、核酸塩基はまた、共通の塩基であるグアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、もしくはウラシル（Ｕ）、またはそれらの誘導体、例えば、オリゴヌクレオチドの調製における使用に適切な保護された誘導体も含み得る。いくつかの実施形態では、核酸塩基Ｇ、Ａ、及びＣのそれぞれは、イソブチリル、フェノキシアセチル、イソプロピルフェノキシアセチル、ベンゾイル、及びアセチルから選択される保護基を独立して含む。核酸塩基類似体は、ｄｓＲＮＡの他の塩基または塩基類似体と二重鎖になり得る。核酸塩基類似体としては、本発明の化合物及び方法において有用なもの、例えば、Ｂｅｎｎｅｒの米国特許第５，４３２，２７２号及び同第６，００１，９８３号、ならびにＭａｎｏｈａｒａｎの米国特許出願公開第２００８０２１３８９１号（これらは参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているものが挙げられる。核酸塩基の非限定的な例としては、ヒポキサンチン（Ｉ）、キサンチン（Ｘ）、３β－Ｄ－リボフラノシル－（２，６－ジアミノピリミジン）（Ｋ）、３－Ｏ－Ｄ－リボフラノシル－（１－メチル－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン－５，７（４Ｈ，６Ｈ）－ジオン）（Ｐ）、イソ－シトシン（ｉｓｏ－Ｃ）、イソ－グアニン（ｉｓｏ－Ｇ）、１－β－Ｄ－リボフラノシル－（５－ニトロインドール）、１－β－Ｄ－リボフラノシル－（３－ニトロピロール）、５－ブロモウラシル、２－アミノプリン、４－チオ－ｄＴ、７－（２－チエニル）－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（Ｄｓ）及びピロール－２－カルバルデヒド（Ｐａ）、２－アミノ－６－（２－チエニル）プリン（Ｓ）、２－オキソピリジン（Ｙ）、ジフルオロトリル、４－フルオロ－６－メチルベンズイミダゾール、４－メチルベンズイミダゾール、３－メチルイソカルボスチリリル、５－メチルイソカルボスチリリル、及び３－メチル－７－プロピニルイソカルボスチリリル、７－アザインドリル、６－メチル－７－アザインドリル、イミジゾピリジニル、９－メチル－イミジゾピリジニル、ピロロピリジニル、イソカルボスチリリル、７－プロピニルイソカルボスチリリル、プロピニルー７－アザインドリル、２，４，５－トリメチルフェニル、４－メチルインドリル、４，６－ジメチルインドリル、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、フェナントラセニル、ピレニル、スチルベンジル、テトラセニル、ペンタセニル、及びその構造的誘導体が挙げられる（Ｓｃｈｗｅｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９：７２３８－７２４２（１９９４）；Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２８（１５）：２９１１－２９１４（２０００）；Ｍｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９：２０５６－２０５７（１９９７）；Ｍｏｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：２３２３－２３２４（１９９９）；Ｇｕｃｋｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８：８１８２－８１８３（１９９６）；Ｍｏｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２（６）：１００１－１００７（２０００）；ＭｃＭｉｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２１：１１５８５－１１５８６（１９９９）；Ｇｕｃｋｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３：９６５２－９６５６（１９９８）；Ｍｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４：１０５０６－１０５１１（１９９７）；Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１：１９７－２０６（２００２）；Ｓｈｉｂａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，１：１６０５－１６１１（２００１）；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２（３２）：７６２１－７６３２（２０００）；Ｏ’Ｎｅｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６７：５８６９－５８７５（２００２）；Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１７：１０４３４－１０４４２（１９９５）；及び米国特許第６，２１８，１０８号）。塩基類似体はまたユニバーサル塩基であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ユニバーサル塩基」とは、修飾ヌクレオチドのヌクレオチド糖部分の１’位、またはヌクレオチド糖部分置換の同等の位置に位置する複素環式部分であって、核酸二重鎖に存在する場合、二重らせん構造（例えば、リン酸骨格の構造）を変えることなく、２つ以上のタイプの塩基の反対側に配置され得る部分を指す。さらに、ユニバーサル塩基は、それが存在する一本鎖核酸が標的核酸に対して二重鎖になる能力を破壊しない。標的核酸を二重鎖にするユニバーサル塩基を含む一本鎖核酸の能力は、当該技術分野で明らかな方法（例えば、ＵＶ吸光度、円二色性、ゲルシフト、一本鎖ヌクレアーゼ感受性など）によってアッセイすることができる。さらに、二重鎖形成が観察される条件は、融解温度（Ｔｍ）が核酸二重鎖の安定性と相関するので、二重鎖の安定性または形成、例えば、温度を決定するために変化させてもよい。標的核酸に正確に相補的である参照一本鎖核酸と比較して、ユニバーサル塩基を含む一本鎖核酸は、相補的核酸で形成される二重鎖よりも低いＴｍを有する標的核酸と二重鎖を形成する。しかしながら、ユニバーサル塩基が塩基で置き換えられて単一のミスマッチを生成する参照一本鎖核酸と比較して、ユニバーサル塩基を含む一本鎖核酸は、ミスマッチの塩基を有する核酸で形成された二重鎖よりも高いＴｍを有する標的核酸と二重鎖を形成する。
一部のユニバーサル塩基は、ユニバーサル塩基と、塩基対形成条件下でグアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、及びウラシル（Ｕ）の全ての塩基との間に水素結合を形成することによって塩基対形成が可能である。ユニバーサル塩基は、単一の相補的塩基のみと塩基対を形成する塩基ではない。二本鎖では、ユニバーサル塩基は、二重鎖の反対側の鎖上のそれと反対側のＧ、Ｃ、Ａ、Ｔ、及びＵのそれぞれと、水素結合を形成しないか、１つの水素結合を形成するか、または２つ以上の水素結合を形成する場合がある。好ましくは、ユニバーサル塩基は、二重鎖の反対側の鎖上のそれと反対側の塩基と相互作用しない。二重鎖では、リン酸骨格の二重らせん構造を変えることなく、ユニバーサル塩基間の塩基対形成が起こる。ユニバーサル塩基はまた、相互作用を積み重ねることによって、同じ核酸鎖上の隣接するヌクレオチドの塩基と相互作用し得る。このようなスタッキング相互作用は、特にユニバーサル塩基が二重鎖の反対側の鎖上でそれに対して反対側に配置された塩基といかなる水素結合も形成しない状況で、二重鎖を安定させる。ユニバーサル結合ヌクレオチドの非限定的な例としては、イノシン、１－ＯＤ－リボフラノシル－５－ニトロインドール、及び／または１－β－Ｄ－リボフラノシル－３－ニトロピロールが挙げられる（米国特許第出願公開番号２００７０２５４３６２（Ｑｕａｙ ｅｔ ａｌ．）；Ｖａｎ Ａｅｒｓｃｈｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｎ ａｃｙｃｌｉｃ ５－ｎｉｔｒｏｉｎｄａｚｏｌｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ａｓ ａｍｂｉｇｕｏｕｓ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９５ Ｎｏｖ．１１；２３（２１）：４３６３－７０；Ｌｏａｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，３－Ｎｉｔｒｏｐｙｒｒｏｌｅ ａｎｄ ５－ｎｉｔｒｏｉｎｄｏｌｅ ａｓ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｂａｓｅｓ ｉｎ ｐｒｉｍｅｒｓ ｆｏｒ ＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ＰＣＲ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９５ Ｊｕｌ．１１；２３（１３）：２３６１－６；Ｌｏａｋｅｓ ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ，５－Ｎｉｔｒｏｉｎｄｏｌｅ ａｓ ａ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｂａｓｅ ａｎａｌｏｇｕｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９４ Ｏｃｔ．１１；２２（２０）：４０３９－４３）。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を指す。薬学的に許容される塩は当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来する塩が挙げられる。薬学的に許容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるか、あるいは、イオン交換のように、当該技術分野において用いられている他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、ビフマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウレート、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。
６．本発明の方法
一態様によれば、本発明は、式Ａの化合物：
Figure 2022545745000046
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000047
 は
Figure 2022545745000048
 であり；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ8は、水素または適切な窒素保護基であり；
Ｂは、核酸塩基または水素であり；
Ｅは、ハロゲンまたはＮＲ2であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000049
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000050
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ） 式Ｂの化合物：
Figure 2022545745000051
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000052
 は、
Figure 2022545745000053
 であること、及び
（ｂ） 式Ｂの前記化合物をＰ（ＩＩＩ）またはＰ（Ｖ）形成試薬と反応させて、式Ａの化合物を形成すること。
一態様によれば、本発明は、式Ａ－ａの化合物：
Figure 2022545745000054
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｅは、ハロゲンまたはＮＲ2であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000055
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000056
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；及び
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ） 式Ｂ－ａの化合物：
Figure 2022545745000057
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ） 式Ｂ－ａの前記化合物をＰ（ＩＩＩ）形成試薬と反応させて、式Ａ－ａの化合物を形成すること。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）は、Ｐ（ＩＩＩ）形成試薬として２－シアノエチルＮ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホロアミダイトを使用して実施される。別の実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）は、Ｐ（ＩＩＩ）形成試薬として２－シアノエチルホスホロジクロリダイトを使用して実施される。当業者は、式Ｂの化合物のヒドロキシル部分によるＰ（ＩＩＩ）形成試薬中の脱離基の置換が、適切な塩基の存在の有無にかかわらず達成されることを認識する。そのような適切な塩基は当該技術分野で周知であり、有機塩基及び無機塩基が挙げられる。特定の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンである。他の実施形態では、上記のステップ（ｂ）は、Ｐ（Ｖ）形成試薬としてＮ，Ｎ－ジメチルホスホルアミド酸ジクロリドを使用して実施される。
特定の態様では、本発明は、式Ａ－ａの化合物を調製するための方法を提供し、式中、ＸはＧａｌＮａｃであり、接続性及び立体化学は式Ａ－ｂの化合物：
Figure 2022545745000058
 またはその塩に示されるとおりであり、式中、ＰＧ5、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ、Ｖ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスであり：
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ） 式Ｂ－ｂの化合物：
Figure 2022545745000059
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ） 式Ｂ－ｂの前記化合物をホスホロアミダイト形成試薬と反応させて、式Ａ－ｂの化合物を形成すること。
別の態様によれば、本発明は、式Ａ１の化合物：
Figure 2022545745000060
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000061
 は
Figure 2022545745000062
 であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ8は、水素または適切な窒素保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000063
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000064
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ） 式
Figure 2022545745000065
 の固体支持体、及び式Ｂの化合物：
Figure 2022545745000066
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000067
 は
Figure 2022545745000068
 であること、
及び
（ｂ）式Ｂの前記化合物を式
Figure 2022545745000069
 の固体支持体と反応させて、式Ａ１の化合物を形成すること。
別の態様によれば、本発明は、式Ａ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000070
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
ＰＧ5は、適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは、核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000071
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000072
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式
Figure 2022545745000073
 の固体支持体、及び式Ｂ－ａの化合物：
Figure 2022545745000074
 を提供すること、及び
（ｂ）式Ｂ－ａの前記化合物と式
Figure 2022545745000075
 の固体支持体とを反応させて、式Ａ１－ａの化合物を形成すること。
特定の実施形態では、式Ｂ－ａの化合物のヒドロキシル基は、コハク酸結合基を介して固体支持体に共有結合している。当業者は、式Ｂ－ａの化合物の固体支持体への共有結合は、ジカルボン酸化合物またはその無水物と反応し、式Ｂ－ａの化合物の－ＯＨとエステルを、及び固体支持体の－ＮＨ2とアミドを形成することによって実施され得ることを認識する。固体支持体合成に適したエステルの形成は当該技術分野で周知であり、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，５th ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ＮＹを参照のこと。
特定の態様では、本発明は、式Ａ１－ａの化合物を調製するための方法を提供し、式中、ＸがＧａｌＮＡｃであり、接続性及び立体化学が式Ａ１－ｂの化合物：
Figure 2022545745000076
 またはその塩に示されるとおりであり、式中、ＰＧ5、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスであり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ） 式
Figure 2022545745000077
 の固体支持体、及び式Ｂ－ｂの化合物を提供すること：
Figure 2022545745000078
 、及び
（ｂ） 式Ｂ－ｂの前記化合物を式
Figure 2022545745000079
 の固体支持体と反応させて、式Ａ１－ｂの化合物を形成すること。
別の態様によれば、本発明は、式Ｂの化合物：
Figure 2022545745000080
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000081
 であり；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ8は、水素または適切な窒素保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000082
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000083
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｃの化合物：
Figure 2022545745000084
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000085
 は
Figure 2022545745000086
 であることと、
（ｂ）式Ｃの前記化合物を適切な保護基で保護して、式Ｂの化合物を形成すること。
特定の実施形態では、例えば、式Ａ、Ａ１、及びＢの窒素基の選択的保護に使用される保護基ＰＧ8としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’，４”－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
別の態様によれば、本発明は、式Ｂ－ａの化合物：
Figure 2022545745000087
 またはその塩を調製する方法を提供し、式中、
ＰＧ5は、適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000088
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール類、及び
Figure 2022545745000089
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｃ－ａの化合物：
Figure 2022545745000090
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｃ－ａの前記化合物を適切な保護基で保護して、式Ｂ－ａの化合物を形成すること。
一実施形態によれば、式ＣまたはＣ－ａの化合物は、上記のステップ（ｂ）において、適切な保護基で選択的に保護される。いくつかの実施形態では、式Ｃの化合物の５’－ヒドロキシル基の選択的保護に使用される保護基ＰＧ5としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’、４”－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。特定の実施形態では、ＰＧ5は、４，４’－ジメチルオキシトリチルである。当業者は、式ＣまたはＣ－ａの化合物のヒドロキシル部分による保護基試薬中の脱離基の置換が、適切な塩基の存在の有無にかかわらず達成されることを認識する。そのような適切な塩基は当該技術分野で周知であり、これには有機塩基及び無機塩基が挙げられる。特定の実施形態では、塩基は、Ｎ－メチルモルホリンなどの第三級アミンである。
特定の態様では、本発明は、式Ｂ－ａの化合物を調製するための方法を提供し、式中、ＸがＧａｌＮＡｃであり、接続性及び立体化学が式Ｂ－ｂの化合物：
Figure 2022545745000091
 またはその塩に示されるとおりであり、式中、ＰＧ5、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスであり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｃ－ａの化合物：
Figure 2022545745000092
 またはその薬学的に許容される塩を提供することであって、式中、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスであること、ならびに、
（ｂ）式Ｃ－ｂの前記化合物を適切な保護基で保護して、式Ｂ－ｂの化合物を形成すること。
別の態様によれば、本発明は、式Ｃの化合物：
Figure 2022545745000093
 またはその塩を調製する方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000094
 は
Figure 2022545745000095
 であり、
この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｄの化合物：
Figure 2022545745000096
 であること、及び
（ｂ）式Ｄの前記化合物を脱保護して、式Ｃの化合物を形成することを含み、式中、ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7は、独立して、水素または適切な窒素保護基であり；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000097
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000098
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
別の態様によれば、本発明は、式Ｃ－ａの化合物：
Figure 2022545745000099
 またはその塩を調製するための方法を提供し、
この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｄ－ａの化合物：
Figure 2022545745000100
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｄ－ａの前記化合物を脱保護して式Ｃ－ａの化合物を形成することを含み、
式中、ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000101
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000102
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）で除去されたＰＧ1及びＰＧ2は、適切なヒドロキシル保護基から選択される。適切なヒドロキシル保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その各々の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rdｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。特定の実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2のそれぞれは、それが結合される酸素原子と一緒になって、エステル類、エーテル類、シリルエーテル類、アルキルエーテル類、アリールアルキルエーテル類、及びアルコキシアルキルエーテル類から独立して選択される。そのようなエステル類の例としては、ギ酸塩類、酢酸塩類、炭酸塩類、及びスルホン酸塩類が挙げられる。具体例としては、ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、ｐ－クロロフェノキシ酢酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、４－オキソペンタン酸塩、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸塩、ピバロ酸（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベニル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸塩、例えば、メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ－ニトロベンジルが挙げられる。そのようなシリルエーテル類の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテル類としては、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリル、及びアリルオキシカルボニルエーテル類または誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテル類としては、アセタール類、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラニルエーテル類が挙げられる。アリールアルキルエーテル類の例としては、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－及び４－ピコリルが挙げられる。
特定の実施形態では、上記のステップ（ｂ）の式ＣまたはＣ－ａの化合物を形成するために除去されたＰＧ1及びＰＧ2基は、一緒になって、環状アセタールまたはケタールなどの環状ジオール保護基を形成する。このような基としては、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、及びシクロペンチリデン、シリレン誘導体、例えば、ジ－ｔ－ブチルシリレン及び１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデン、環状カーボネート、環状ボロネート、及び環状アデノシン一リン酸（すなわち、ｃＡＭＰ）に基づく環状一リン酸誘導体が挙げられる。特定の実施形態では、環状ジオール保護基は、１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデンである。いくつかの実施形態では、１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデンは、酸性条件下で、またはフッ化物アニオンを用いて除去される。シリコンベースの保護基を除去するための酸の例としては、当該技術分野で周知の適切な酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸もしくは過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、もしくはメタンスルホン酸が挙げられる。シリコンベースの保護基を除去するためのフッ化物アニオンを提供する試薬の例としては、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、トリエチルアミントリヒドロフルオリド、テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドなどが挙げられる。
上記の式ＤまたはＤ－ａ化合物のＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7基は、適切なアミノ保護基である。適切なアミノ保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なアミノ保護基としては、それが結合している窒素と一緒になって、限定するものではないが、アラルキルアミン類、カルバメート類、アリルアミン類、アミド類などが挙げられる。式ＤまたはＤ－ａの化合物のＰＧ3基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
特定の実施形態では、窒素基、例えば、特定の式に示される
Figure 2022545745000103
 の窒素の選択的保護に使用される保護基ＰＧ7としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’，４”－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
特定の態様では、本発明は、式Ｃ－ａの化合物を調製するための方法を提供し、式中、ＸはＧａｌＮａｃであり、接続性及び立体化学は式Ｃ－ｂの化合物：
Figure 2022545745000104
 またはその塩に示されるとおりであり、式中、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ、Ｖ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスであり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｄ－ｂの化合物：
Figure 2022545745000105
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｄ－ｂの前記化合物を脱保護して式Ｃ－ｂの化合物を形成すること。
別の態様によれば、本発明は、式Ｄの化合物：
Figure 2022545745000106
 またはその塩を調製する方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000107
 は
Figure 2022545745000108
 であり；
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7は、独立して、水素または適切な窒素保護基であり；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000109
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000110
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｆ－３の化合物：
Figure 2022545745000111
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－３の前記フラグメント化合物を式Ｆ－５のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000112
 またはその塩と反応させて、式Ｄの化合物を提供すること。
別の態様によれば、本発明は、式Ｄ－ａの化合物：
Figure 2022545745000113
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000114
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000115
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｆ－３の化合物：
Figure 2022545745000116
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－３の前記フラグメント化合物を式Ｆ－５－ａのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000117
 またはその塩と反応させて、式Ｄ－ａの化合物を提供すること。
一実施形態によれば、ステップ（ｂ）のアミド化反応は、当該技術分野で公知のアミドカップリング試薬、例えば、限定するものではないが、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵの使用を含んでもよい。特定の実施形態では、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸は、活性化エステルに変換され、続いてアミン化合物と反応する。特定の実施形態では、活性化エステル形成条件は、ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及びＥＤＣ［１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］の混合物を含む。
現在の開示に限定されることなく、ステップ（ｂ）における式Ｆ－３のフラグメント化合物と式Ｆ－５またはＦ－５－ａのフラグメント化合物とのアセンブリは、ある範囲の架橋技術を使用して促進され得る。式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸及び式Ｆ－５またはＦ－５－ａのフラグメント化合物のアミンを、互いに反応して、式Ｆ－３のフラグメント化合物を式Ｆ－５またはＦ－５－ａのフラグメント化合物と代替手段によって共有結合させる適切なカップリング部分によって置き換えることができることは、当業者の範囲内である。本開示で使用することが想定される例示的な架橋技術には、表１に記載されている技術も含まれる。
Figure 2022545745000118
Figure 2022545745000119
したがって、特定の実施形態では、本発明は、
Figure 2022545745000120
 の化合物を提供し、式中、ＰＧ1、ＰＧ2、Ｂ、Ｘ、Ｌ1、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスであり、Ｋ1及びＫ2のそれぞれは、表１に列挙されたカップリング部分から独立して選択される。いくつかの実施形態では、本発明は、
Figure 2022545745000121
 の化合物を提供し、式中、ＰＧ1、ＰＧ2、ＰＧ5、Ｂ、Ｅ、Ｘ、Ｌ1、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、及びＺはそれぞれ、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスであり、Ｔは、表１に列挙されたリンカーから選択される。
特定の態様では、本発明は、式Ｄ－ａの化合物を調製するための方法を提供し、式中、ＸはＧａｌＮａｃであり、接続性及び立体化学は式Ｄ－ｂの化合物：
Figure 2022545745000122
 またはその薬学的に許容される塩に示されるとおりであって、式中、ＰＧ1、ＰＧ2、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスであり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｆ－３－ａの化合物：
Figure 2022545745000123
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－３－ａの前記化合物を、式Ｆ－５－ｂの化合物：
Figure 2022545745000124
 またはその塩と反応させて、
式Ｄ－ｂの化合物を提供すること。
別の態様によれば、本発明は、式Ｆ－３の化合物：
Figure 2022545745000125
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｅの化合物：
Figure 2022545745000126
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｅの前記化合物を式Ｆ－３のフラグメント化合物に変換することを含み、
式中、
Ｇは、適切なカルボン酸保護基を有するカルボン酸または反応してカルボン酸を形成し得る官能基であり；
各Ｌ1及びＬ1’は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
各Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000127
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000128
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールである。
特定の態様では、本発明は、式Ｆ－３のフラグメント化合物を調製するための方法を提供し、式中、Ｘは、式Ｆ－３－ａのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000129
 またはその塩に示されるようにＧａｌＮＡｃであり、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｇの化合物：
Figure 2022545745000130
 またはその塩を提供すること、
（ｂ）式Ｇの前記化合物を環化して式Ｆの化合物：
Figure 2022545745000131
 またはその塩、を形成すること、
（ｃ）式Ｆの前記化合物を、
式
Figure 2022545745000132
 のアルコール化合物と反応させて式Ｅ－ａの化合物：
Figure 2022545745000133
 またはその塩を形成すること、及び
（ｄ）式Ｅ－ａの前記化合物を、式Ｆ－３－ａの化合物に変換することを含み、
式中、Ｇ、Ｌ1’、及びＬ1のそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）は、適切なルイス酸を使用して実施され、分子内環化反応によって式Ｆの化合物が得られる。適切なルイス酸としては、三フッ化ホウ素エーテル酸塩、チオエーテラート、及びアルコール錯体、ジシクロヘキシルボロントリフラート、トリメチルシリルトリフラート、テトラフルオロホウ酸、アルミニウムイソプロキシド、銀トリフラート、テトラフルオロホウ酸銀、三塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフラート、銅（ＩＩ）トリフラート、ヨウ化亜鉛、臭化亜鉛、塩化亜鉛、臭化第二鉄、及び塩化第二鉄、またはモンモリロナイト粘土などの当該技術分野で周知の酸が挙げられる。適切なルイス酸としてはまた、塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、または酢酸などのブレンステッド酸も含まれ得る。特定の実施形態では、式Ｇの化合物を、トリメチルシリルトリフラートで処理して、式Ｆの化合物を得る。
別の実施形態によれば、式Ｆの前記化合物を上記のステップ（ｃ）でアルコール化合物と反応させることは、グリコシル化を含む。特定の実施形態では、グリコシル化は、式Ｆの前記化合物を式
Figure 2022545745000134
 の化合物と反応させることによって達成され、式中、前記反応は、適切なグリコシル化条件下で行われ、式中、
Ｌ1’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
各Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000135
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく、式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニルまたはアリールであり；かつ
Ｇは、適切なカルボン酸保護基を有するカルボン酸または反応してカルボン酸を形成し得る官能基である。
適切なグリコシル化条件には、上記のステップ（ｂ）で使用するために言及した任意のルイス酸を使用することが含まれ得る。特定の実施形態では、式Ｆの化合物のグリコシル化は、適切な媒体中でトリメチルシリルトリフレートを使用して実施される。適切な媒体は、組み合わされた化合物と組み合わせて、それらの間の反応の進行を促進し得る溶媒または溶媒混合物である。適切な溶媒とは、１つ以上の反応成分を可溶化する場合もあるし、または、代替として、適切な溶媒とは、１つ以上の反応成分の懸濁液の撹拌を容易にする場合もある。本発明において有用な適切な溶媒の例は、非プロトン性溶媒、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、芳香族炭化水素、極性または非極性の非プロトン性溶媒、またはそれらの任意の混合物である。そのような混合物としては、例えば、ベンゼン／メタノール／水；ベンゼン／水；ＤＭＥ／水などのプロトン性及び非プロトン性溶媒の混合物が挙げられる。
これら及び他のそのような適切な溶媒は、当該技術分野で周知であり、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，５thｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
別の実施形態によれば、式ＥまたはＥ－ａの前記化合物を式Ｆ－３またはＦ－３－ａの化合物に変換することは、式ＥまたはＥ－ａの化合物のＧ基をカルボン酸含有基に変換することを含む。いくつかの実施形態では、Ｇ基は、適切な保護基を有するカルボン酸または反応してカルボン酸を形成し得る官能基である。適切なカルボキシレート保護基は、当該技術分野で周知であり、これらとしては、その各々の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rdｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なカルボン酸塩保護基としては、限定するものではないが、置換Ｃ1-6脂肪族エステル類、任意選択で置換アリールエステル類、シリルエステル類、活性化エステル類（例えば、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、Ｎ－ヒドロキシルスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの誘導体）、オルトエステル類などが挙げられる。そのようなエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、及びフェニルが挙げられ、各基は任意選択で置換されている。
特定の態様では、反応してカルボン酸を形成し得る官能基としては、限定するものではないが、アミド類、ヒドラジド類、オキサゾリン類、ハロゲン化アルキル類、アルケン類、アルキン類、及びニトリル類が挙げられる。特定の実施形態では、基Ｇはアルケンであり、式ＥまたはＥ－ａの化合物は酸化されて、カルボン酸化合物Ｆ－３またはＦ－３－ａを形成する。式ＥまたはＥ－ａの化合物の酸化は、過マンガン酸カリウム、オゾン／過酸化水素、または塩化ルテニウム（ＩＩＩ）／過ヨウ素酸ナトリウムを使用することによってなどの公知の酸化開裂条件を使用して実行され得る。特定の実施形態では、式ＥまたはＥ－ａの化合物の酸化は、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）／過ヨウ素酸ナトリウムを使用して実施される。特定の実施形態では、式ＥまたはＥ－ａの化合物の酸化的開裂は、Ｌ1の様々な鎖長を有する式Ｆ－３またはＦ－３－ａの化合物を提供し得る。例えば、－Ｌ1’－Ｇが
Figure 2022545745000136
 である式ＥまたはＥ－ａの化合物の酸化は、－Ｌ1-ＣＯ2Ｈが、本明細書で考察されるように、二重結合の移動に起因して、
Figure 2022545745000137
 を含み得る式Ｆ－３またはＦ－３－ａの化合物を提供し得る。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、酸化的開裂生成物の混合物を含んでもよいし、またはその混合物から調製されてもよい。そのような混合物は、標準的な分析方法（例えば、ＬＣＭＳ）による最小の定量可能な量から、酸化的開裂生成物またはそれに由来する下流の化合物の約５０％の混合物までを含み得る。
特定の実施形態では、本開示の化合物及びそれらを含む方法は、ベータアノマーとしてＧａｌＮＡｃを含む。他の実施形態では、ＧａｌＮＡｃはアルファアノマーである。いくつかの実施形態では、ＧａｌＮＡｃは、ベータアノマーとアルファアノマーの混合物である。
別の態様によれば、本発明は、式Ｆ－５の化合物：
Figure 2022545745000138
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－４の化合物：
Figure 2022545745000139
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－４の前記フラグメント化合物を脱保護して、式Ｆ－５のフラグメント化合物を形成することを含み、式中、
Figure 2022545745000140
 は
Figure 2022545745000141
 であり；
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4及びＰＧ7は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000142
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
別の態様によれば、本発明は、式Ｆ－５－ａの化合物：
Figure 2022545745000143
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－４－ａの化合物：
Figure 2022545745000144
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－４－ａの前記フラグメント化合物を脱保護して、式Ｆ－５－ａのフラグメント化合物を形成することを含み：
式中、
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000145
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
別の態様によれば、本発明は、式Ｆ－４のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000146
 またはその塩を調製する方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000147
 は
Figure 2022545745000148
 であり；
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4及びＰＧ7は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000149
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｆ－１のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000150
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）前記化合物を、式Ｆ－２の化合物：
Figure 2022545745000151
 またはその薬学的に許容される塩でアルキル化して、式Ｆ－４のフラグメント化合物を形成すること。
別の態様によれば、本発明は、式Ｆ－４－ａのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000152
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000153
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｆ－１－ａのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000154
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）前記化合物を、式Ｆ－２の化合物：
Figure 2022545745000155
 またはその薬学的に許容される塩でアルキル化して、
式Ｆ－４－ａのフラグメント化合物を形成すること。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）は、穏やかな酸化性条件及び／または酸性条件下で実施される。いくつかの実施形態では、Ｖは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、元素状ヨウ素と過酸化水素との混合物、尿素過酸化水素複合体、硝酸銀／硫酸銀、臭素酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、ペルオキシ二硫酸テトラブチルアンモニウム、オキソン（登録商標）、クロラミンＴ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）ＩＩ、次亜塩素酸ナトリウム、またはヨウ素酸カリウム／過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。特定の実施形態では、弱酸化剤としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダンション、ピリジニウムトリブロミド、一塩化ヨウ素またはそれらの錯体などが挙げられる。通常、穏やかな酸化条件下で使用される酸としては、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。特定の実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド及びトリフルオロメタンスルホン酸の混合物が挙げられる。
式Ｆ－２、Ｆ－４、及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7基は、それぞれ独立して水素または適切なアミノ保護基である。適切なアミノ保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なアミノ保護基としては、それが結合している窒素と一緒になって、限定するものではないが、アラルキルアミン類、カルバメート類、アリルアミン類、アミド類などが挙げられる。式Ｆ－２、Ｆ－４、及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。特定の実施形態では、式Ｆ－２、Ｆ－４、及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3及びＰＧ4基は、トリフルオロアセチルを含まない。
他の実施形態では、式Ｆ－２、Ｆ－４、及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3及びＰＧ4基は、それらの介在する窒素原子と一緒になって、フタルイミド、ピロールまたはピロリジン－２，５－ジオンなどの複素環式保護基を形成する。特定の実施形態では、式Ｆ－２、Ｆ－４、及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3及びＰＧ4基は、それらの介在する窒素と一緒になってフタルイミドを形成しない。
特定の実施形態では、式Ｆ－２、Ｆ－４、及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ3基はＦｍｏｃであり、式Ｆ－２、Ｆ－４、及びＦ－４－ａのフラグメント化合物のＰＧ4基は水素であるか、またはその逆も同様である。
式Ｆ－４またはＦ－４－ａのフラグメント化合物の保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または同じ窒素から独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）を除去すると、式Ｆ－５もしくはＦ－５－ａのフラグメント化合物またはその薬学的に許容される塩が得られる。いくつかの実施形態では、ＰＧ3またはＰＧ4は、酸性条件または塩基性条件下で除去され得るカルバメート誘導体を含む。特定の実施形態では、式Ｆ－４またはＦ－４－ａのフラグメント化合物の同じ窒素由来の保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、酸加水分解によって除去される。式Ｆ－４またはＦ－４－ａのフラグメント化合物の保護基の酸加水分解の際に、その式Ｆ－５またはＦ－５－ａのフラグメント化合物の塩化合物が形成されることが理解される。例えば、Ｆ－４またはＦ－４－ａのフラグメント化合物の酸不安定性保護基が塩酸などの酸で処理することによって除去される場合、得られるアミン化合物はその塩酸塩として形成される。当業者は、多種多様な酸が、酸に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であり、したがって、式Ｆ－５またはＦ－５－ａの化合物の多種多様な塩形態が企図されることを認識する。
他の実施形態では、式Ｆ－４－ａまたはＦ－４－ａの同じ窒素由来の保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、塩基加水分解によって除去される。例えば、Ｆｍｏｃ及びトリフルオロアセチル保護基は、塩基で処理することにより除去され得る。当業者は、多種多様な塩基が、塩基に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であることを認識する。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。
特定の態様では、本発明は、式Ｆ－５－ａのフラグメント化合物を調製するための方法を提供し、ここで接続性及び立体化学は、式Ｆ－５－ｂのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000156
 またはその塩に示されるとおりであり、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－４－ｂのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000157
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－４－ｂの前記フラグメント化合物を脱保護して、式Ｆ－５－ｂのフラグメント化合物を形成することを含み、
式中、ＰＧ1、ＰＧ2、ＰＧ3、ＰＧ4、Ｂ、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
特定の態様では、本発明は、式Ｆ－４－ａのフラグメント化合物を調製するための方法を提供し、ここで接続性及び立体化学は、式Ｆ－４－ｂのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000158
 またはその塩に示されるとおりであり、この方法は以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－１－ｂのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000159
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）前記化合物を、式Ｆ－２の化合物：
Figure 2022545745000160
 またはその塩でアルキル化して、
式Ｆ－４－ｂのフラグメント化合物を形成することを含み、
式中、ＰＧ1、ＰＧ2、ＰＧ3、ＰＧ4、Ｂ、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
別の態様によれば、本発明は、式Ｆ－１のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000161
 またはその塩を調製する方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000162
 は
Figure 2022545745000163
 であり、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｊの化合物：
Figure 2022545745000164
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000165
 は
Figure 2022545745000166
 であること；
及び
（ｂ）式Ｊの前記化合物を適切な保護基で保護して、式Ｉの化合物：
Figure 2022545745000167
 またはその塩を形成することであって、式中、
Figure 2022545745000168
 は
Figure 2022545745000169
 であること；
及び
（ｃ）式Ｉの前記化合物をアルキル化して式Ｆ－１の化合物を形成することを含み、式中、
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7は、独立して、水素または適切な窒素保護基であり；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
別の態様によれば、本発明は、式Ｆ－１－ａのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000170
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｊ－ａの化合物：
Figure 2022545745000171
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｊの前記化合物を適切な保護基で保護して、式Ｉの化合物：
Figure 2022545745000172
 またはその塩を形成すること、及び
（ｃ）式Ｉ－ａの前記化合物をアルキル化して、式Ｆ－１－ａの化合物を形成することを含み、式中、ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）で式ＪまたはＪ－ａの化合物を保護することは、適切なヒドロキシル保護基、及び場合によっては適切な窒素保護基の使用を含む。適切なヒドロキシル保護基は当該技術分野で周知であり、上記で詳細に説明されている。いくつかの実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2は、環状ジオール保護基を使用して保護される。特定の実施形態では、環状ジオール保護基は、塩基性条件下での式ＪまたはＪ－ａのジオール及び１，３－ジクロロ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサンとの反応から調製される１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデンである。当業者は、式ＪまたはＪ－ａの化合物のヒドロキシル部分による保護基試薬中の脱離基の置換が、適切な塩基の存在の有無にかかわらず達成されることを認識する。そのような適切な塩基は当該技術分野で周知であり、この塩基としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられる。特定の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンである。適切なアミノ保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なアミノ保護基としては、それが結合している窒素と一緒になって、限定するものではないが、アラルキルアミン類、カルバメート類、アリルアミン類、アミド類などが挙げられる。上記のステップ（ｂ）における式ＪまたはＪ－ａの化合物を保護するために用いられるＰＧ3基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
別の実施形態によれば、上記のステップ（ｃ）でのアルキル化は、式ＩまたはＩ－ａの化合物を、酸性条件下でＤＭＳＯ及び無水酢酸の混合物と反応させることによって達成される。特定の実施形態では、－Ｖ－Ｈがヒドロキシル基である場合、酢酸の存在下でのＤＭＳＯと無水酢酸との混合物は、プメラー転位を介してインサイチュで酢酸（メチルチオ）メチルを形成し、これは次に、式ＩまたはＩ－ａの化合物のヒドロキシル基と反応して、式Ｆ－１またはＦ－１－ａのモノチオアセタール官能化フラグメント化合物を提供する。特定の実施形態では、アルキル化は、高温、例えば、約３０℃から約７０℃で、酸性酸などの有機酸を使用して達成される。
特定の態様では、本発明は、式Ｆ－１－ａのフラグメント化合物を調製するための方法を提供し、ここで接続性及び立体化学は、式Ｆ－１－ｂの化合物：
Figure 2022545745000173
 またはその塩に示されるとおりであり、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｊ－ｂの化合物：
Figure 2022545745000174
 またはその塩を提供すること、
（ｂ）式Ｊ－ｂの前記化合物を適切な保護基で保護して、式Ｉ－ｂの化合物：
Figure 2022545745000175
 またはその塩を形成すること、及び
（ｃ）式Ｉ－ｂの前記化合物をアルキル化して式Ｆ－１－ｂのフラグメント化合物を形成することを含み、
式中、ＰＧ1、ＰＧ2、Ｂ、Ｖ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
別の態様によれば、本発明は、式Ｆ－６の化合物：
Figure 2022545745000176
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－３のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000177
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－３の前記フラグメント化合物を式Ｆ－２のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000178
 またはその塩と反応させて、
式Ｆ－６のフラグメント化合物を形成することを含み、式中、
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000179
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000180
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；
ＰＧ3及びＰＧ4は独立して水素であり；かつ
Ｗは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式Ｆ－３の前記フラグメント化合物を上記の式Ｆ－２のフラグメント化合物と反応させることは、アミド化反応を含む。特定の実施形態では、アミド化反応は、適切なアミド形成条件下で達成される。
いくつかの実施形態では、アミド化反応は、当該技術分野で公知のアミドカップリング試薬、例えば、限定するものではないが、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵの使用を含んでもよい。特定の実施形態では、式Ｆ－３の化合物のカルボン酸は、活性化エステルに変換され、続いてアミン化合物と反応する。特定の実施形態では、活性化エステル形成条件は、ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及びＥＤＣ［１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］の混合物を含む。
特定の代替的な態様では、本発明は、式Ｆ－６のフラグメント化合物を調製するための方法を提供し、式中、ＸはＧａｌＮＡｃであり、かつ接続性及び立体化学は、式Ｆ－６－ａのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000181
 またはその塩に示されるとおりであり、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－３－ａのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000182
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－３－ａの前記フラグメント化合物を式Ｆ－２のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000183
 またはその塩と反応させて、
式Ｆ－６－ａのフラグメント化合物を形成することを含み、式中、Ｌ1、Ｌ2、及びＷのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスであり、ＰＧ3及びＰＧ4は独立して水素である。
別の代替的な態様によれば、本発明は、式Ｄの化合物：
Figure 2022545745000184
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000185
 は
Figure 2022545745000186
 であり；
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7は、独立して、水素または適切な窒素保護基であり；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000187
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000188
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｆ－１の化合物：
Figure 2022545745000189
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－１の前記フラグメント化合物を式Ｆ－６のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000190
 またはその塩と反応させて、式Ｄの化合物を提供すること。
別の代替的な態様によれば、本発明は、式Ｄ－ａの化合物：
Figure 2022545745000191
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000192
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000193
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｆ－１－ａの化合物：
Figure 2022545745000194
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－１－ａの前記フラグメント化合物を式Ｆ－６のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000195
 またはその塩と反応させて、
式Ｄ－ａの化合物を提供すること。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）は、穏やかな酸化性条件及び／または酸性条件下で実施される。いくつかの実施形態では、Ｖは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、元素状ヨウ素と過酸化水素との混合物、尿素過酸化水素複合体、硝酸銀／硫酸銀、臭素酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、ペルオキシ二硫酸テトラブチルアンモニウム、オキソン（登録商標）、クロラミンＴ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）ＩＩ、次亜塩素酸ナトリウム、またはヨウ素酸カリウム／過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。特定の実施形態では、弱酸化剤としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダンション、ピリジニウムトリブロミド、一塩化ヨウ素またはそれらの錯体などが挙げられる。通常、穏やかな酸化条件下で使用される酸としては、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。特定の実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド及びトリフルオロメタンスルホン酸の混合物が挙げられる。
特定の代替的な態様では、本発明は、式Ｄ－ａの化合物を調製するための方法を提供し、式中、ＸはＧａｌＮａｃであり、接続性及び立体化学は式Ｄ－ｂの化合物：
Figure 2022545745000196
 またはその塩に示されるとおりであり、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－１－ｂの化合物：
Figure 2022545745000197
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－１－ｂの前記フラグメント化合物を式Ｆ－６－ａのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000198
 またはその塩と反応させて、
式Ｄ－ｂの化合物を得ることを含み、式中、ＰＧ1、ＰＧ2、Ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書に記載のとおりのクラス及びサブクラスである。
代替的な態様によれば、本発明は、式Ｎ１の化合物：
Figure 2022545745000199
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000200
 は
Figure 2022545745000201
 であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｆ－１の化合物：
Figure 2022545745000202
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000203
 は
Figure 2022545745000204
 であり；
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7は、独立して、水素または適切な窒素保護基であり；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であること、ならびに
（ｂ）式Ｆ－１の前記化合物を脱保護して式Ｎ１の化合物を形成すること。
代替的な態様によれば、本発明は、式Ｎ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000205
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｆ－１－ａの化合物：
Figure 2022545745000206
 またはその塩を提供することであって、式中、
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であること、ならびに
（ｂ）式Ｆ－１－ａの前記化合物を脱保護して式Ｎ１－ａの化合物を形成すること。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）で除去されたＰＧ1、ＰＧ2、及びＰＧ3は、適切なヒドロキシル保護基及び適切な窒素保護基から選択される。適切なヒドロキシル保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その各々の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rdｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。特定の実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2のそれぞれは、それが結合される酸素原子と一緒になって、エステル類、エーテル類、シリルエーテル類、アルキルエーテル類、アリールアルキルエーテル類、及びアルコキシアルキルエーテル類から独立して選択される。そのようなエステルの例としては、ギ酸塩類、酢酸塩類、炭酸塩類、及びスルホン酸塩類が挙げられる。具体例としては、ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、ｐ－クロロフェノキシ酢酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、４－オキソペンタン酸塩、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸塩、ピバロ酸（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベニル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸塩、例えば、メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ－ニトロベンジルが挙げられる。そのようなシリルエーテル類の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテル類としては、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリル、及びアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテル類としては、アセタール類、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラニルエーテル類が挙げられる。アリールアルキルエーテル類の例としては、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－及び４－ピコリルが挙げられる。
特定の実施形態では、上記のステップ（ｂ）の式Ｆ－１の化合物を形成するために除去されたＰＧ1及びＰＧ2基は、一緒になって、環状アセタールまたはケタールなどの環状ジオール保護基を形成する。このような基としては、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、及びシクロペンチリデン、シリレン誘導体、例えば、ジ－ｔ－ブチルシリレン及び１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデン、環状カーボネート、環状ボロネート、及び環状アデノシン一リン酸（すなわち、ｃＡＭＰ）に基づく環状一リン酸誘導体が挙げられる。特定の実施形態では、環状ジオール保護基は、１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデンである。いくつかの実施形態では、１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデンは、酸性条件下で、またはフッ化物アニオンを用いて除去される。シリコンベースの保護基を除去するための酸の例としては、当該技術分野で周知の適切な酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸もしくは過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、もしくはメタンスルホン酸が挙げられる。シリコンベースの保護基を除去するためのフッ化物アニオンを提供する試薬の例としては、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、トリエチルアミントリヒドロフルオリド、テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドなどが挙げられる。
適切なアミノ保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なアミノ保護基としては、それが結合している窒素と一緒になって、限定するものではないが、アラルキルアミン類、カルバメート類、アリルアミン類、アミド類などが挙げられる。上記のステップ（ｂ）において脱保護されたＰＧ3の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
別の代替的な態様によれば、本発明は、式Ｎ２の化合物：
Figure 2022545745000207
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000208
 は
Figure 2022545745000209
 であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｎ１の化合物：
Figure 2022545745000210
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000211
 は
Figure 2022545745000212
 であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であること、及び
この方法は、以下のステップを含む：
（ｂ）式Ｎ１の前記化合物を適切な保護基で保護して、式Ｎ２の化合物を形成すること。
特定の実施形態では、例えば、式Ｎ２及びＮ３における窒素基の選択的保護に使用される保護基ＰＧ8としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’，４’’－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
別の代替的な態様によれば、本発明は、式Ｎ２－ａの化合物：
Figure 2022545745000213
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｎ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000214
 またはその塩を提供することであって、式中、
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、かつ
この方法は、以下のステップを含む：
（ｂ）式Ｎ１－ａの前記化合物を適切な保護基で保護して、式Ｎ２－ａの化合物を形成すること。
一実施形態によれば、式Ｎ１またはＮ１－ａの化合物は、上記のステップ（ｂ）において、適切な保護基で選択的に保護された。いくつかの実施形態では、式Ｎ１もしくはＮ１－ａの化合物の５’－ヒドロキシル基、またはある場合には式Ｎ１の化合物の孤立したヒドロキシル基の選択的保護に使用される保護基ＰＧ5としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’，４”－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
別の代替的な態様によれば、本発明は、式Ｎ３の化合物：
Figure 2022545745000215
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000216
 は
Figure 2022545745000217
 であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式
Figure 2022545745000218
 の固体支持体、及び式Ｎ２の化合物：
Figure 2022545745000219
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000220
 は
Figure 2022545745000221
 であること、ならびに
（ｂ）式Ｎ２の前記化合物を式
Figure 2022545745000222
 の固体支持体と反応させて、式Ｎ３の化合物を形成すること。
別の代替的な態様によれば、本発明は、式Ｎ３－ａの化合物：
Figure 2022545745000223
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式
Figure 2022545745000224
 の固体支持体、及び式Ｎ２－ａの化合物：
Figure 2022545745000225
 を提供すること及び
（ｂ）式Ｎ２－ａの前記化合物を式
Figure 2022545745000226
 の固体支持体と反応させて、式Ｎ３－ａの化合物を形成すること。
特定の実施形態では、式Ｎ２またはＮ２－ａの化合物のヒドロキシル基、または場合によっては、式Ｎ２の化合物の窒素は、コハク酸結合基を介して固体支持体に共有結合している。当業者は、式Ｎ２またはＮ２－ａの化合物の固体支持体への共有結合は、ジカルボン酸化合物またはその無水物と反応し、式Ｎ２またはＮ２－ａの化合物の－ＯＨとエステルを、及び固体支持体の－ＮＨ2とアミドを形成することによって実施され得ることを認識する。固体支持体合成に適したエステルの形成は当該技術分野で周知であり、例えば、”Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，５th ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。
別の態様によれば、本発明は、式Ａ１の化合物：
Figure 2022545745000227
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000228
 は
Figure 2022545745000229
 であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000230
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000231
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｎ３の化合物：
Figure 2022545745000232
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－３の前記フラグメント化合物を式Ｆ－６のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000233
 またはその塩と反応させて、式Ａ１の化合物を提供すること。
別の態様によれば、本発明は、式Ａ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000234
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンが、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000235
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000236
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
この方法は、以下のステップを含む：
（ａ）式Ｎ３－ａの化合物：
Figure 2022545745000237
 またはその塩を提供し、この方法は、以下のステップを含む：
（ｂ）式Ｎ３－ａの前記フラグメント化合物を式Ｆ－６－のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000238
 またはその塩と反応させて、式Ａ１の化合物を提供すること。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）は、穏やかな酸化性条件及び／または酸性条件下で実施される。いくつかの実施形態では、Ｖは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、元素状ヨウ素と過酸化水素との混合物、尿素過酸化水素複合体、硝酸銀／硫酸銀、臭素酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、ペルオキシ二硫酸テトラブチルアンモニウム、オキソン（登録商標）、クロラミンＴ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）ＩＩ、次亜塩素酸ナトリウム、またはヨウ素酸カリウム／過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。特定の実施形態では、弱酸化剤としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダンション、ピリジニウムトリブロミド、一塩化ヨウ素またはそれらの錯体などが挙げられる。通常、穏やかな酸化条件下で使用される酸としては、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。特定の実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド及びトリフルオロメタンスルホン酸の混合物が挙げられる。
別の代替的態様によれば、本発明は、式Ｍ１の化合物：
Figure 2022545745000239
 またはその塩を調製するための方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000240
 であり、
この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－４の化合物：
Figure 2022545745000241
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000242
 であること、及び
（ｂ）式Ｆ－４の前記フラグメント化合物を脱保護して、式Ｍ１の化合物を形成することを含み、式中、
Ｂは核酸塩基または水素であり；
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000243
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
別の代替的態様によれば、本発明は、式Ｍ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000244
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－４－ａの化合物：
Figure 2022545745000245
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－４－ａの前記フラグメント化合物を脱保護して、式Ｍ１－ａの化合物を形成することを含み、式中、
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000246
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）で除去されたＰＧ1、ＰＧ2、及びＰＧ3は、適切なヒドロキシル保護基及び適切な窒素保護基から選択される。
適切なヒドロキシル保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その各々の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。特定の実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2のそれぞれは、それが結合される酸素原子と一緒になって、エステル類、エーテル類、シリルエーテル類、アルキルエーテル類、アリールアルキルエーテル類、及びアルコキシアルキルエーテル類から独立して選択される。そのようなエステルの例としては、ギ酸塩類、酢酸塩類、炭酸塩類、及びスルホン酸塩類が挙げられる。具体例としては、ギ酸塩、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、ｐ－クロロフェノキシ酢酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、４－オキソペンタン酸塩、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸塩、ピバロ酸（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベニル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸塩、例えば、メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ－ニトロベンジルが挙げられる。そのようなシリルエーテル類の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテル類としては、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリル、及びアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテル類としては、アセタール類、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラニルエーテル類が挙げられる。アリールアルキルエーテル類の例としては、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－及び４－ピコリルが挙げられる。
特定の実施形態では、上記のステップ（ｂ）の式Ｆ－４またはＦ－４－ａのフラグメント化合物を形成するために除去されたＰＧ1及びＰＧ2基は、一緒になって、環状アセタールまたはケタールなどの環状ジオール保護基を形成する。このような基としては、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、及びシクロペンチリデン、シリレン誘導体、例えば、ジ－ｔ－ブチルシリレン及び１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデン、環状カーボネート、環状ボロネート、及び環状アデノシン一リン酸（すなわち、ｃＡＭＰ）に基づく環状一リン酸誘導体が挙げられる。特定の実施形態では、環状ジオール保護基は、１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデンである。いくつかの実施形態では、１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデンは、酸性条件下で、またはフッ化物アニオンを用いて除去される。シリコンベースの保護基を除去するための酸の例としては、当該技術分野で周知の適切な酸、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸もしくは過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、もしくはメタンスルホン酸が挙げられる。シリコンベースの保護基を除去するためのフッ化物アニオンを提供する試薬の例としては、フッ化水素酸、フッ化水素ピリジン、トリエチルアミントリヒドロフルオリド、テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウムフルオリドなどが挙げられる。
適切なアミノ保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なアミノ保護基としては、それが結合している窒素と一緒になって、限定するものではないが、アラルキルアミン類、カルバメート類、アリルアミン類、アミド類などが挙げられる。上記のステップ（ｂ）において脱保護されたＰＧ3の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
別の態様によれば、本発明は、式Ｍ２の化合物：
Figure 2022545745000247
 またはその塩を調製する方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000248
 は
Figure 2022545745000249
 であり、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｍ１の化合物：
Figure 2022545745000250
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000251
 は
Figure 2022545745000252
 であること、及び
（ｂ）式Ｍ１の前記化合物を適切な保護基で保護して、式Ｍ２の化合物を形成することを含み、
式中、
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000253
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
別の態様によれば、本発明は、式Ｍ２－ａの化合物：
Figure 2022545745000254
 またはその塩を調製するための方法を提供し、
この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｍ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000255
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｍ１－ａの前記化合物を適切な保護基で保護して、式Ｍ２－ａの化合物を形成することを含み、
式中、
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンが、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000256
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
一実施形態によれば、式Ｍ１またはＭ１－ａの化合物は、上記のステップ（ｂ）において、適切な保護基で選択的に保護される。いくつかの実施形態では、式Ｍ１またはＭ１－ａの化合物の５’－ヒドロキシル基の選択的保護に使用される保護基ＰＧ5としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’，４”－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
別の態様によれば、本発明は、式Ｍ３の化合物：
Figure 2022545745000257
 またはその塩を調製する方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000258
 は
Figure 2022545745000259
 であり、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式
Figure 2022545745000260
 の固体支持体、及び式Ｍ２の化合物：
Figure 2022545745000261
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000262
 であること、及び
（ｂ）式Ｍ２の前記化合物を式
Figure 2022545745000263
 の固体支持体と反応させて、式Ｍ３の化合物を形成することを含み、式中、
Ｂは核酸塩基または水素であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000264
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
別の態様によれば、本発明は、式Ｍ３－ａの化合物：
Figure 2022545745000265
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式
Figure 2022545745000266
 の固体支持体、及び式Ｍ２－ａ
Figure 2022545745000267
 の化合物を提供すること、
（ｂ）式Ｍ２－ａの前記化合物を式
Figure 2022545745000268
 の固体支持体と反応させて、式Ｍ３－ａの化合物を形成することを含み、
Ｂは核酸塩基または水素であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000269
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式Ｍ２またはＭ２－ａの化合物のヒドロキシル基、または式Ｍ２の化合物の窒素基は、コハク酸結合基を介して固体支持体に共有結合している。当業者は、式Ｍ２またはＭ２－ａの化合物の固体支持体への共有結合は、ジカルボン酸化合物またはその無水物と反応し、式Ｍ２またはＭ２－ａの化合物の－ＯＨとエステルを、及び固体支持体の－ＮＨ2とアミドを形成することによって実施され得ることを認識する。固体支持体合成に適したエステルの形成は当該技術分野で周知であり、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、５th ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，ＮＹを参照のこと。
代替的な態様によれば、本発明は、式Ｍ４の化合物：
Figure 2022545745000270
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｍ３の化合物：
Figure 2022545745000271
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｍ３の前記フラグメント化合物を脱保護して、式Ｍ４のフラグメント化合物を形成することを含み、式中、
Figure 2022545745000272
 は
Figure 2022545745000273
 であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000274
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、例えば、Ｍ２、Ｍ３、及びＭ４における窒素基の選択的保護に使用される保護基ＰＧ8としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’，４’’－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
代替的な態様によれば、本発明は、式Ｍ４－ａの化合物：
Figure 2022545745000275
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｍ３－ａの化合物：
Figure 2022545745000276
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｍ３－ａの前記フラグメント化合物を脱保護して、式Ｍ４－ａのフラグメント化合物を形成することを含み、式中、
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000277
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
式Ｍ３またはＭ３－ａの化合物のＰＧ3及びＰＧ4基は、それぞれ独立して水素または適切なアミノ保護基である。適切なアミノ保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なアミノ保護基としては、それが結合している窒素と一緒になって、限定するものではないが、アラルキルアミン類、カルバメート類、アリルアミン類、アミド類などが挙げられる。式Ｍ３またはＭ３－ａの化合物のＰＧ3及びＰＧ4基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。他の実施形態では、式Ｍ３またはＭ３－ａの化合物のＰＧ3及びＰＧ4基は、それらの介在する窒素原子と一緒になって、ピロールまたはピロリジン－２，５－ジオンなどの複素環式保護基を形成する。
式Ｍ３またはＭ３－ａの化合物の保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）を除去すると、式のＭ４もしくはＭ４－ａの化合物またはその塩が得られる。いくつかの実施形態では、ＰＧ3またはＰＧ4は、酸性または塩基性条件下で除去され得るカルバメート誘導体を含む。特定の実施形態では、式Ｍ３またはＭ３－ａの化合物の保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、酸加水分解によって除去される。式Ｍ３またはＭ３－ａの化合物の保護基の酸加水分解の際に、その式Ｍ４またはＭ４－ａのフラグメント化合物の塩化合物が形成されることが理解される。当業者は、多種多様な酸が、酸に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であり、したがって、式Ｍ４またはＭ４－ａの化合物の多種多様な塩形態が企図されることを認識する。
他の実施形態では、式Ｍ３－ａまたはＭ３－ａの保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、塩基加水分解によって除去される。例えば、Ｆｍｏｃ及びトリフルオロアセチル保護基は、塩基で処理することにより除去され得る。当業者は、多種多様な塩基が、塩基に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であることを認識する。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。
別の代替的態様によれば、本発明は、式Ａ１の化合物：
Figure 2022545745000278
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－３の化合物：
Figure 2022545745000279
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－３の前記フラグメント化合物を式Ｍ４のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000280
 またはその塩と反応させて、式Ａ１の化合物を提供することを含み、式中、
Figure 2022545745000281
 は
Figure 2022545745000282
 であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンが、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000283
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000284
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
別の代替的態様によれば、本発明は、式Ａ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000285
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－３の化合物：
Figure 2022545745000286
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－３の前記フラグメント化合物を式Ｍ４－ａのフラグメント化合物：
Figure 2022545745000287
 またはその塩と反応させ、
式Ａ１－ａの化合物を提供することを含み、式中、
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000288
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000289
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
一実施形態によれば、ステップ（ｂ）のアミド化反応は、当該技術分野で公知のアミドカップリング試薬、例えば、限定するものではないが、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵの使用を含んでもよい。特定の実施形態では、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸は、活性化エステルに変換され、続いてアミン化合物と反応する。特定の実施形態では、活性化エステル形成条件は、ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及びＥＤＣ［１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］の混合物を含む。
現在の開示に限定されることなく、ステップ（ｂ）における式Ｆ－３のフラグメント化合物と式Ｍ４またはＭ４－ａの固体状態化合物とのアセンブリは、ある範囲の架橋技術を使用して促進され得る。式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸及び式Ｍ４またはＭ４－ａの固体状態化合物のアミンを、互いに反応して、式Ｆ－３のフラグメント化合物を式Ｍ４またはＭ４－ａの固体状態化合物と代替手段によって共有結合させる適切なカップリング部分によって置き換えることができることは、当業者の範囲内である。本開示で使用することが想定される例示的な架橋技術にはまた、本明細書に開示される表１に列挙されている技術も含まれる。
別の態様によれば、本発明は、式Ｐ１の化合物：
Figure 2022545745000290
 またはその塩を調製する方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000291
 は
Figure 2022545745000292
 であり、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｍ２の化合物：
Figure 2022545745000293
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000294
 は
Figure 2022545745000295
 であること、及び
（ｂ）式Ｍ２の前記化合物をＰ（ＩＩＩ）またはＰ（Ｖ）形成試薬と反応させて、式Ｐ１の化合物を形成することを含み、式中、
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｅは、ハロゲンまたはＮＲ2であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000296
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、例えば、核酸またはその類似体化合物Ｐ１における窒素基の選択的保護に使用される保護基ＰＧ8としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’，４’’－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
別の態様によれば、本発明は、式Ｐ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000297
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｍ２－ａの化合物：
Figure 2022545745000298
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｍ２－ａの前記化合物をＰ（ＩＩＩ）形成試薬と反応させて、式Ｐ１－ａの化合物を形成することを含み、式中、
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｅは、ハロゲンまたはＮＲ2であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000299
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）は、Ｐ（ＩＩＩ）形成試薬を使用して実施される。いくつかの実施形態では、Ｐ（ＩＩＩ）形成試薬は、２－シアノエチルホスホロジクロリダイトである。当業者は、式Ｍ２またはＭ２－ａの化合物のヒドロキシル部分によるホスホラミダイト形成試薬中の脱離基の置換が、適切な塩基の存在の有無にかかわらず達成されることを認識する。そのような適切な塩基は当該技術分野で周知であり、有機塩基及び無機塩基が挙げられる。特定の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンである。他の実施形態では、上記のステップ（ｂ）は、Ｐ（Ｖ）形成試薬としてＮ，Ｎ－ジメチルホスホルアミド酸ジクロリドを使用して実施される。
別の態様によれば、本発明は、化合物Ｐ２の核酸もしくは類似体、または
Figure 2022545745000300
 を含む、その薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000301
 が
Figure 2022545745000302
 であり、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｐ１の化合物：
Figure 2022545745000303
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000304
 は
Figure 2022545745000305
 であること、及び
（ｂ）式Ｐ１の化合物またはその塩のうち１つ以上を組み込んだ固相合成により、核酸またはその類似体化合物Ｐ２またはその薬学的に許容される塩を合成することを含み、式中、
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｅは、ハロゲンまたはＮＲ2であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000306
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
別の態様によれば、本発明は、核酸もしくはその類似体化合物Ｐ２－ａ、または
Figure 2022545745000307
 を含む、その薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｐ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000308
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｐ１－ａの化合物またはその塩のうち１つ以上を組み込んだ固相合成により、核酸もしくはその類似体化合物Ｐ２－ａまたはその薬学的に許容される塩を合成することを含み、式中、
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｅは、ハロゲンまたはＮＲ2であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000309
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）における核酸またはその類似体形成条件は、当該技術分野で核酸またはその類似体を調製するための公知の一般的に適用されるプロセスを使用して実施される。例えば、式Ｐ１もしくはＰ１－ａの化合物、またはその塩は、５’－ヒドロキシル基を有する固体に支持された核酸またはその類似体に結合される。さらなるステップは、１つ以上の脱保護、カップリング、亜リン酸酸化、及び／または固体支持体からの切断を含んで、核酸もしくはその類似体化合物Ｐ２もしくはＰ２－ａを含む様々なヌクレオチド長の核酸もしくはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を提供し得る。
代替的な態様によれば、本発明は、化合物Ｐ３の核酸もしくは類似体、または
Figure 2022545745000310
 を含む、その薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）核酸もしくはその類似体化合物Ｐ２、または
Figure 2022545745000311
 を含む、その薬学的に許容される塩を提供すること、及び
（ｂ）前記核酸もしくはその類似体化合物Ｐ２またはその薬学的に許容される塩を脱保護して、その核酸もしくはその類似体化合物Ｐ３またはその薬学的に許容される塩を形成することを含み、式中、
Figure 2022545745000312
 は
Figure 2022545745000313
 であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンが、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000314
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
代替的な態様によれば、本発明は、核酸もしくは類似体化合物Ｐ３－ａ、または
Figure 2022545745000315
 を含む、その薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）核酸もしくは類似体化合物Ｐ２－ａ、または
Figure 2022545745000316
 を含む、その薬学的に許容される塩を提供すること、及び
（ｂ）前記核酸もしくはその類似体化合物Ｐ２－ａまたはその薬学的に許容される塩を脱保護して、その核酸もしくはその類似体化合物Ｐ３－ａまたはその薬学的に許容される塩を形成することを含み、式中、
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000317
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
核酸またはその類似体化合物Ｐ２またはＰ２－ａ、またはその薬学的に許容される塩のＰＧ3及びＰＧ4基は、それぞれ独立して水素または適切なアミノ保護基である。適切なアミノ保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なアミノ保護基としては、それが結合している窒素と一緒になって、限定するものではないが、アラルキルアミン類、カルバメート類、アリルアミン類、アミド類などが挙げられる。核酸またはその類似体化合物Ｐ２もしくはＰ２－ａ、またはその薬学的に許容される塩のＰＧ3及びＰＧ4基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。他の実施形態では、核酸またはその類似体化合物Ｐ２またはＰ２－ａ、またはその薬学的に許容される塩のＰＧ3及びＰＧ4基は、それらの介在する窒素原子と一緒になって、複素環式保護基、例えば、ピロールまたはピロリジン－２，５－ジオンを形成する。
核酸またはその類似体化合物Ｐ２もしくはＰ２－ａ、またはその薬学的に許容される塩の保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）の除去によって、その核酸または類似体化合物Ｐ３もしくはＰ２－ａまたはその薬学的に許容される塩が得られる。いくつかの実施形態では、ＰＧ3またはＰＧ4は、酸性または塩基性条件下で除去され得るカルバメート誘導体を含む。特定の実施形態では、核酸もしくはその類似体化合物Ｐ２もしくはＰ２－ａ、またはその薬学的に許容される塩の保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、酸加水分解によって除去される。核酸またはその類似体化合物Ｐ２もしくはＰ２－ａの保護基の酸加水分解の際に、核酸の塩化合物またはその類似体化合物Ｐ３もしくはＰ３－ａが形成され得ることが理解される。当業者は、多種多様な酸が、酸に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であり、したがって、核酸またはその類似体化合物Ｐ３またはＰ３－ａの多種多様な塩形態が企図されることを認識する。
他の実施形態では、核酸もしくはその類似体化合物Ｐ２もしくはＰ２－ａ、またはその薬学的に許容される塩の保護基（例えば、ＰＧ3及びＰＧ4の両方、または独立してＰＧ3もしくはＰＧ4のいずれか）は、塩基加水分解によって除去される。例えば、Ｆｍｏｃ及びトリフルオロアセチル保護基は、塩基で処理することにより除去され得る。当業者は、多種多様な塩基が、塩基に不安定であるアミノ保護基を除去するのに有用であることを認識する。いくつかの実施形態では、塩基はピペリジンである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。
別の代替的な態様によれば、本発明は、化合物Ｐ４の核酸もしくは類似体、または
Figure 2022545745000318
 を含む、その薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－３の化合物：
Figure 2022545745000319
 またはその薬学的に許容される塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－３の前記フラグメント化合物を核酸もしくはその類似体化合物Ｐ３または
Figure 2022545745000320
 を含むその薬学的に許容される塩と反応させて、式Ｐ４の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することを含み、式中、
Figure 2022545745000321
 は
Figure 2022545745000322
 であり；
Ｂは、核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000323
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000324
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
別の代替的な態様によれば、本発明は、核酸もしくは類似体化合物Ｐ４－ａ、または
Figure 2022545745000325
 を含む、その薬学的に許容される塩を調製するための方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－３の化合物：
Figure 2022545745000326
 またはその薬学的に許容される塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－３の前記フラグメント化合物をその核酸もしくはその類似体化合物Ｐ３－ａ、または
Figure 2022545745000327
 を含む、その薬学的に許容される塩と反応させて、式Ｐ４－ａの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供することを含み、式中、
Ｂは、核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000328
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000329
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
一実施形態によれば、ステップ（ｂ）のアミド化反応は、当該技術分野で公知のアミドカップリング試薬、例えば、限定するものではないが、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵの使用を含んでもよい。特定の実施形態では、式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸は、活性化エステルに変換され、続いてアミン化合物と反応する。特定の実施形態では、活性化エステル形成条件は、ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド及びＥＤＣ［１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド］の混合物を含む。
本開示に限定されることなく、上記のステップ（ｂ）における式Ｆ－３のフラグメント化合物とその核酸またはその類似体化合物Ｐ３もしくはＰ３－ａとのアセンブリは、ある範囲の架橋技術を使用して促進され得る。式Ｆ－３のフラグメント化合物のカルボン酸及びその核酸またはその類似体化合物Ｐ３またはＰ３－ａのアミンを、互いに反応して、式Ｆ－３のフラグメント化合物を、代替手段によって核酸またはその化合物類似体Ｐ３もしくはＰ３－ａと共有結合させる適切なカップリング部分で置き換えることができることは、当業者の範囲内である。本開示で使用することが想定される例示的な架橋技術としてはまた、本明細書に開示される表１に列挙されている技術も含まれる。
したがって、特定の実施形態では、本発明は、式
Figure 2022545745000330
 の化合物、または核酸もしくは
Figure 2022545745000331
 を含むその類似体化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、ＰＧ5、Ｂ、Ｅ、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、Ｒ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスであり、Ｋ1及びＫ2のそれぞれは、表１に列挙されたカップリング部分から独立して選択される。いくつかの実施形態では、本発明は、
Figure 2022545745000332
 を含む核酸もしくはその類似体、またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｂ、Ｘ、Ｌ1、Ｌ2、Ｖ、Ｗ、及びＺのそれぞれは、本明細書において定義され、かつ記載のとおりのクラス及びサブクラスであり、Ｔは、表１に列挙されたリンカーから選択される。
別の代替的態様によれば、本発明は、式Ｆ－７のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000333
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－６のフラグメント化合物：
Figure 2022545745000334
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－６の前記フラグメント化合物をアルキル化して、式Ｆ－７のフラグメント化合物を形成することを含み、式中、
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000335
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され：
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000336
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｗは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
いくつかの態様によれば、上記のステップ（ｂ）でのアルキル化は、式Ｆ－６のフラグメント化合物を、酸性条件下でＤＭＳＯ及び無水酢酸の混合物と反応させることによって達成される。特定の実施形態では、Ｗ－Ｈがヒドロキシル基である場合、酢酸の存在下でのＤＭＳＯと無水酢酸との混合物は、プメラー転位を介してインサイチュで酢酸（メチルチオ）メチルを形成し、これは次に、式Ｆ－６のフラグメント化合物のヒドロキシル基と反応して、式Ｆ－７のモノチオアセタール官能化フラグメント化合物を提供する。特定の実施形態では、アルキル化は、高温、例えば、約３０℃～約７０℃で、酸性酸などの有機酸を使用して達成される。
別の代替的な態様によれば、本発明は、式Ｄ’の化合物：
Figure 2022545745000337
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－７の化合物：
Figure 2022545745000338
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－７の前記フラグメント化合物を式Ｉ’の化合物：
Figure 2022545745000339
 またはその塩と反応させて、式Ｄ’の化合物を提供することを含み、式中、
Figure 2022545745000340
 は
Figure 2022545745000341
 であり；
ＰＧ1、ＰＧ2及びＰＧ5は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000342
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000343
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、例えば、Ｄ’及びＩ’における窒素基の選択的保護に使用される保護基ＰＧ8としては、酸不安定性保護基、例えば、トリチル、４－メトキシトリチル、４，４’－ジメチルオキシトリチル、４，４’，４’’－トリメチルオキシトリチル、９－フェニル－キサンテン－９－イル、９－（ｐ－トリル）－キサンテン－９－イル、ピキシル、２，７－ジメチルピキシルなどが挙げられる。特定の実施形態では、酸不安定性保護基は、例えば、ジクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸を使用する、酸感受性核酸またはその類似体の液相及び固相合成の両方の間の脱保護に適している。
別の代替的な態様によれば、本発明は、式Ｄ’－ａの化合物：
Figure 2022545745000344
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｆ－７の化合物：
Figure 2022545745000345
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｆ－７の前記フラグメント化合物を式Ｉ’の化合物：
Figure 2022545745000346
 またはその塩と反応させて、
式Ｄ’－ａの化合物を提供することを含み、式中、
ＰＧ5及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000347
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000348
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）は、穏やかな酸化性条件及び／または酸性条件下で実施される。いくつかの実施形態では、Ｖは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、元素状ヨウ素と過酸化水素との混合物、尿素過酸化水素複合体、硝酸銀／硫酸銀、臭素酸ナトリウム、ペルオキソ二硫酸アンモニウム、ペルオキシ二硫酸テトラブチルアンモニウム、オキソン（登録商標）、クロラミンＴ、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）ＩＩ、次亜塩素酸ナトリウム、またはヨウ素酸カリウム／過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。特定の実施形態では、弱酸化剤としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド、１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダンション、ピリジニウムトリブロミド、一塩化ヨウ素またはそれらの錯体などが挙げられる。通常、穏やかな酸化条件下で使用される酸としては、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸が挙げられる。特定の実施形態では、穏やかな酸化試薬としては、Ｎ－ヨードスクシンイミド及びトリフルオロメタンスルホン酸の混合物が挙げられる。
別の代替的な態様によれば、本発明は、式Ｂの化合物：
Figure 2022545745000349
 またはその塩を調製する方法を提供し、式中、
Figure 2022545745000350
 は
Figure 2022545745000351
 であり、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｄ’の化合物：
Figure 2022545745000352
 またはその塩を提供することであって、式中、
Figure 2022545745000353
 は
Figure 2022545745000354
 であること、及び
（ｂ）式Ｄ’の化合物を脱保護して、式Ｂの化合物を提供することを含み、
式中、
ＰＧ1、ＰＧ2及びＰＧ5は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000355
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000356
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
別の代替的な態様によれば、本発明は、式Ｂ－ａの化合物：
Figure 2022545745000357
 またはその塩を調製する方法を提供し、この方法は、以下のステップ：
（ａ）式Ｄ’－ａの化合物：
Figure 2022545745000358
 またはその塩を提供すること、及び
（ｂ）式Ｄ’－ａの化合物を脱保護して、
式Ｂ－ａの化合物を提供することを含み、
式中、
ＰＧ5及びＰＧ2はそれぞれ、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000359
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000360
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
一実施形態によれば、上記のステップ（ｂ）で除去されたＰＧ2及びＰＧ3は、適切なヒドロキシルまたは窒素保護基から選択される。適切なヒドロキシル保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その各々の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rdｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。特定の実施形態では、ＰＧ1及びＰＧ2のそれぞれは、それが結合される酸素原子と一緒になって、エステル類、エーテル類、シリルエーテル類、アルキルエーテル類、アリールアルキルエーテル類、及びアルコキシアルキルエーテル類から独立して選択される。そのようなエステル類の例としては、ギ酸塩類、酢酸塩類、炭酸塩類、及びスルホン酸塩類が挙げられる。具体例としては、ギ酸エステル、ギ酸ベンゾイル、クロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メトキシ酢酸塩、トリフェニルメトキシ酢酸塩、ｐ－クロロフェノキシ酢酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、４－オキソペンタン酸塩、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸塩、ピバロ酸（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベニル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸塩、例えば、メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ－ニトロベンジルが挙げられる。そのようなシリルエーテル類の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテル類としては、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリル、及びアリルオキシカルボニルエーテル類または誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテル類としては、アセタール類、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチル、及びテトラヒドロピラニルエーテル類が挙げられる。アリールアルキルエーテル類の例としては、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－及び４－ピコリルが挙げられる。
適切なアミノ保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なアミノ保護基としては、それが結合している窒素と一緒になって、限定するものではないが、アラルキルアミン類、カルバメート類、アリルアミン類、アミド類などが挙げられる。上記のステップ（ｂ）で脱保護されたＰＧ3基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明は、方法に記載されるように、出発物質、中間体、及び生成物、またはそれらの塩から選択される化合物を提供する。
７．本発明の化合物
特定の実施形態では、本発明は、式Ａの化合物：
Figure 2022545745000361
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000362
 は
Figure 2022545745000363
 であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｅは、ハロゲンまたはＮＲ2であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000364
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000365
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
適切なカルボキシレート保護基は当該技術分野で周知であり、これらとしては、その各々の全体が、参照によって本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３rdｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載される保護基が挙げられる。適切なカルボン酸塩保護基としては、限定するものではないが、置換Ｃ1-6脂肪族エステル類、任意選択で置換アリールエステル類、シリルエステル類、活性化エステル類（例えば、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、Ｎ－ヒドロキシルスクシンイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの誘導体）、オルトエステル類などが挙げられる。そのようなエステル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジル、及びフェニルが挙げられ、各基は任意選択で置換されている。
特定の実施形態では、本発明は、式Ａ－ａの化合物：
Figure 2022545745000366
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＰＧ5は、適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｅは、ハロゲンまたはＮＲ2であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000367
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000368
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式ＡまたはＡ－ａの化合物のＢは水素である。特定の実施形態では、式ＡまたはＡ－ａの化合物のＢは、グアニン（Ｇ）、シトシン（Ｃ）、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、もしくはウラシル（Ｕ）、またはそれらの誘導体、例えば、オリゴヌクレオチドの調製に使用するのに適した保護された誘導体である。いくつかの実施形態では、核酸塩基Ｇ、Ａ、及びＣのそれぞれは、イソブチリル、フェノキシアセチル、イソプロピルフェノキシアセチル、ベンゾイル、及びアセチルから選択される保護基を独立して含む。
特定の実施形態では、式ＡまたはＡ－ａの化合物は、
Figure 2022545745000369
 でもない。
特定の実施形態では、本発明は、式Ａ１の化合物：
Figure 2022545745000370
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000371
 は
Figure 2022545745000372
 であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000373
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000374
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ａ１の化合物：
Figure 2022545745000375
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＰＧ5は、適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000376
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかが、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000377
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｂの化合物：
Figure 2022545745000378
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000379
 は
Figure 2022545745000380
 であり；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ8は、水素または適切な窒素保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000381
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000382
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｂ－ａの化合物：
Figure 2022545745000383
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＰＧ5は、適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000384
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000385
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式ＢまたはＢ－ａの化合物は、
Figure 2022545745000386
 でもない。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｃ－ａの化合物：
Figure 2022545745000387
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000388
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000389
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式Ｃの化合物は、
Figure 2022545745000390
 でもない。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｄ－ａの化合物：
Figure 2022545745000391
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000392
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000393
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式Ｄの化合物は、
Figure 2022545745000394
 でもない。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－６の化合物：
Figure 2022545745000395
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000396
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000397
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｗは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－５の化合物：
Figure 2022545745000398
 またはその塩を提供し、
式中、
Figure 2022545745000399
 は
Figure 2022545745000400
 であり；
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000401
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－５－ａの化合物：
Figure 2022545745000402
 またはその塩を提供し、式中、
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000403
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式Ｆ－５の化合物は、
Figure 2022545745000404
 でもない。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｆ－５またはＦ－５－ａの化合物の塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｆ－５またはＦ－５－ａの化合物のフマル酸塩を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｆ－５またはＦ－５－ａの化合物のビフマル酸塩を提供する。いくつかの実施形態では、式Ｆ－５またはＦ－５－ａの化合物のフマル酸塩は結晶形態である。特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－５またはＦ－５－ａの化合物のビフマル酸塩を提供し、このビフマル酸塩は結晶性であり、他の塩形態と比較して固化が減少している。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－４の化合物：
Figure 2022545745000405
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000406
 は
Figure 2022545745000407
 であり；
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000408
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－４－ａの化合物：
Figure 2022545745000409
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000410
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式Ｆ－４の化合物は、
Figure 2022545745000411
 でもない。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－１の化合物：
Figure 2022545745000412
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000413
 は
Figure 2022545745000414
 であり；
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ7は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｆ－１－ａの化合物：
Figure 2022545745000415
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式Ｆ－１の化合物は、
Figure 2022545745000416
 でもない。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｎ１の化合物：
Figure 2022545745000417
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000418
 は
Figure 2022545745000419
 であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｎ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000420
 またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｎ２の化合物：
Figure 2022545745000421
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000422
 は
Figure 2022545745000423
 であり
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｎ２－ａの化合物：
Figure 2022545745000424
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｎ３の化合物：
Figure 2022545745000425
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000426
 は
Figure 2022545745000427
 であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｎ３－ａの化合物：
Figure 2022545745000428
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｍ１の化合物：
Figure 2022545745000429
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000430
 は
Figure 2022545745000431
 であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000432
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｍ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000433
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｂは核酸塩基または水素であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000434
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式Ｍ１の化合物は、
Figure 2022545745000435
 でもない。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｍ２の化合物：
Figure 2022545745000436
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000437
 は
Figure 2022545745000438
 であり
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
ＰＧ6は、水素または適切なカルボン酸塩保護基であり；
Ｂは、核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000439
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｍ２－ａの化合物：
Figure 2022545745000440
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000441
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式Ｍ２の化合物は、
Figure 2022545745000442
 でもない。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｍ３の化合物：
Figure 2022545745000443
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000444
 は
Figure 2022545745000445
 であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000446
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｍ３－ａの化合物：
Figure 2022545745000447
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｂは核酸塩基または水素であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000448
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｍ４の化合物：
Figure 2022545745000449
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000450
 は
Figure 2022545745000451
 であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000452
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｍ４－ａの化合物：
Figure 2022545745000453
 またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
ＰＧ5は、適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000454
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｐ１の化合物：
Figure 2022545745000455
 またはその塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000456
 は
Figure 2022545745000457
 であり；
ＰＧ3、ＰＧ4、及びＰＧ8は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただし同じ窒素上のＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｅは、ハロゲンまたはＮＲ2であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000458
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｐ１－ａの化合物：
Figure 2022545745000459
 またはその塩を提供し、式中、
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
ＰＧ5は、適切なヒドロキシル保護基であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｅは、ハロゲンまたはＮＲ2であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000460
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、式Ｐ１の化合物は、
Figure 2022545745000461
 でもない。
特定の実施形態では、本発明は、核酸またはその類似体Ｐ２、または
Figure 2022545745000462
 を含む、その薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000463
 は
Figure 2022545745000464
 であり；
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000465
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、核酸もしくその類似体Ｐ２－ａ、またはその薬学的に許容される塩を提供し、これは以下を含み：
Figure 2022545745000466
 式中、
ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4が同時に水素ではなく；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000467
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、核酸またはその類似体Ｐ３、または
Figure 2022545745000468
 を含む、その薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000469
 は
Figure 2022545745000470
 であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000471
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、核酸またはその類似体Ｐ３－ａ、またはその薬学的に許容される塩を提供し、これは以下を含む：
Figure 2022545745000472
 式中、
Ｂは核酸塩基または水素であり；
Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000473
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、核酸またはその類似体Ｐ４、または
Figure 2022545745000474
 を含む、その薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Figure 2022545745000475
 は
Figure 2022545745000476
 であり；
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000477
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000478
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、核酸またはその類似体Ｐ４－ａ、またはその薬学的に許容される塩を提供し、これは以下を含む：
Figure 2022545745000479
 式中、
Ｂは核酸塩基または水素であり；
各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、１つ以上のＰ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）によって中断されても終端にされてもよく；
Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
Figure 2022545745000480
 から独立して選択され；
各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよく；
Ｖ及びＷは独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000481
 から選択されるリガンドであり；
Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、核酸またはその類似体Ｐ２、Ｐ３、またはＰ４、またはその薬学的に許容される塩は、固体支持体に結合される。特定の実施形態では、核酸またはその類似体Ｐ２、Ｐ３もしくはＰ４、またはその薬学的に許容される塩は、固体支持体に結合されない。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、ＰＧ1、ＰＧ2及びＰＧ5は、独立して、水素または適切なヒドロキシル保護基である。
いくつかの実施形態では、ＰＧ1、ＰＧ2及びＰＧ5は独立して水素である。いくつかの実施形態では、ＰＧ1、ＰＧ2及びＰＧ5は、独立して、適切なヒドロキシル保護基である。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して、水素または適切な窒素保護基である。
いくつかの実施形態では、ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素である。いくつかの実施形態では、ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して、適切な窒素保護基である。いくつかの実施形態では、ＰＧ3及びＰＧ4の両方は、同時に水素ではない。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、ＰＧ6は、独立して、水素または適切なカルボン酸塩保護基である。
いくつかの実施形態では、ＰＧ6は独立して水素である。いくつかの実施形態では、ＰＧ6は、適切なカルボン酸塩保護基である。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、Ｂは、核酸塩基または水素である。
いくつかの実施形態では、Ｂは核酸塩基である。いくつかの実施形態では、Ｂは水素である。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、ＥはハロゲンまたはＮＲ2である。
いくつかの実施形態では、Ｅは、クロロなどのハロゲンである。いくつかの実施形態では、ＥはＮＲ2である。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）のうちの１つ以上によって中断されても終端にされてもよい。
いくつかの実施形態では、各Ｌ1及びＬ2は、独立してアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｌ1及びＬ2は、独立してアルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｌ1及びＬ2は、独立してアルキニルである。いくつかの実施形態では、各Ｌ1及びＬ2は、独立して芳香族である。いくつかの実施形態では、各Ｌ1及びＬ2は、独立して複素環である。いくつかの実施形態では、各Ｌ1及びＬ2は、独立して置換アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｌ1及びＬ2は、独立して置換アルケニルである。いくつかの実施形態では、各Ｌ1及びＬ2は、独立して置換アルキニルである。いくつかの実施形態では、各Ｌ1及びＬ2の１つ以上のメチレンは、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）のうちの１つ以上によって独立して中断されてもまたは終端にされてもよい。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、各Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニルまたはアリール、例としては、
Figure 2022545745000482
 から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｈから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ1－Ｃ6アルカニルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ1－Ｃ6アルケニルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、アリールから独立して選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、
Figure 2022545745000483
 から独立して選択される。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、または置換アルケニルから独立して選択されるか、または同じ窒素上の２つのＲ基が、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒはアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは芳香族である。いくつかの実施形態では、Ｒは複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒは置換アルケニルである。いくつかの実施形態では、同じ窒素上の２つのＲ基は、任意選択でそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成する。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリールまたはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されてもよい。
いくつかの実施形態では、ＱはＨである。いくつかの実施形態では、Ｑは、薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、ＱはＣ1－Ｃ6アルカニルである。いくつかの実施形態では、ＱはＣ1－Ｃ6アルケニルである。いくつかの実施形態では、ＱはＣ1－Ｃ6アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｑはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｑはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｑは（ＣＨ2）m－アリールである。いくつかの実施形態では、Ｑは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ｍは１～１０であり、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかを、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1~Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1～Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリールまたはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換してもよい。
いくつかの実施形態では、Ｌ1はＬ1’と同じである。いくつかの実施形態では、Ｌ1は－ＣＨ2－Ｌ1’である。
本明細書に上記で定義され、かつ記載のとおり、Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
Figure 2022545745000484
 から選択されるリガンドである。
いくつかの実施形態では、ＸはＧａｌＮＡｃである。いくつかの実施形態では、ＸはＤ－マンノースである。いくつかの実施形態では、ＸはＬ－ガラクトースである。いくつかの実施形態では、ＸはＤ－アラビノースである。いくつかの実施形態では、ＸはＬ－フコースである。いくつかの実施形態では、Ｘはポリオールである。いくつかの実施形態では、Ｘは
Figure 2022545745000485
 である。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ1はＣＦ3である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、芳香族である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は置換アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ1は、置換アルキニルである。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、またはＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断または終端された１つ以上のメチレンである。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ3はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｃ1－Ｃ6アルカニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3は、Ｃ1－Ｃ6アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ3はアリールである。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、Ｖは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
いくつかの実施形態では、Ｖは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｖは－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｖは－ＮＲ－である。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、Ｗは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｗは－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｗは－ＮＲ－である。
本明細書において上記で定義され、かつ記載のとおり、Ｚは－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である。
いくつかの実施形態では、Ｚは－ＣＨ2－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｓ－である。いくつかの実施形態では、Ｚは－ＮＲ－である。
特定の実施形態では、本発明は、Ｗが－Ｏ－である式Ｆ－６－ａの化合物を提供し、それにより、式Ｆ－６－ｂの化合物：
Figure 2022545745000486
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｌ1が
Figure 2022545745000487
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000488
 である式Ｆ－６－ａの化合物を提供し、それにより、式Ｆ－６－ｃの化合物：
Figure 2022545745000489
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、Ｌ1が
Figure 2022545745000490
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000491
 である式Ｆ－６－ａの化合物を提供し、それにより、式Ｆ－６－ｄの化合物：
Figure 2022545745000492
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000493
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000494
 である式Ｄの化合物を提供し、それにより、式Ｄ－ｃの化合物：
Figure 2022545745000495
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000496
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000497
 である式Ｄの化合物を提供し、それにより、式Ｄ－ｅの化合物：
Figure 2022545745000498
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000499
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000500
 である式Ｄの化合物を提供し、それにより、式Ｄ－ｅの化合物：
Figure 2022545745000501
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000502
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000503
 である式Ｄの化合物を提供し、それにより、式Ｄ－ｆの化合物：
Figure 2022545745000504
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000505
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000506
 である式Ｄの化合物を提供し、それにより、式Ｄ－ｇの化合物：
Figure 2022545745000507
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000508
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000509
 である式Ｄの化合物を提供し、それにより、式Ｄ－ｈの化合物：
Figure 2022545745000510
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000511
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000512
 である式Ｃの化合物を提供し、それにより、式Ｃ－ｃの化合物：
Figure 2022545745000513
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000514
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000515
 である式Ｃの化合物を提供し、それにより、式Ｃ－ｄの化合物：
Figure 2022545745000516
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000517
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000518
 である式Ｃの化合物を提供し、それにより、式Ｃ－ｅの化合物：
Figure 2022545745000519
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000520
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000521
 である式Ｃの化合物を提供し、それにより、式Ｃ－ｆの化合物：
Figure 2022545745000522
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000523
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000524
 である式Ｃの化合物を提供し、それにより、式Ｃ－ｇ－１、Ｃ－ｇ－２、またはＣ－ｇ－３の化合物：
Figure 2022545745000525
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000526
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000527
 である式Ｃの化合物を提供し、それにより、式Ｃ－ｈ－１、Ｃ－ｈ－２、またはＣ－ｈ－３の化合物：
Figure 2022545745000528
またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000529
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000530
 である式Ｂの化合物を提供し、それにより、式Ｂ－ｃの化合物：
Figure 2022545745000531
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000532
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000533
 である式Ｂの化合物を提供し、それにより、式Ｂ－ｄの化合物：
Figure 2022545745000534
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000535
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000536
 である式Ｂの化合物を提供し、それにより、式Ｂ－ｅの化合物：
Figure 2022545745000537
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000538
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000539
 である式Ｂの化合物を提供し、それにより、式Ｂ－ｆの化合物：
Figure 2022545745000540
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000541
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000542
 である式Ａの化合物を提供し、それにより、式Ａ－ｃの化合物：
Figure 2022545745000543
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000544
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000545
 である式Ａの化合物を提供し、それにより、式Ａ－ｄの化合物：
Figure 2022545745000546
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000547
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000548
 である式Ａの化合物を提供し、それにより、式Ａ－ｅの化合物：
Figure 2022545745000549
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000550
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000551
 である式Ａの化合物を提供し、それにより、式Ａ－ｆの化合物：
Figure 2022545745000552
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000553
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000554
 である式Ａの化合物を提供し、それにより、式Ａ１－ｃの化合物：
Figure 2022545745000555
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000556
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000557
 である式Ａ１の化合物を提供し、それにより、式Ａ１－ｄの化合物：
Figure 2022545745000558
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000559
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000560
 である式Ａ１の化合物を提供し、それにより、式Ａ１－ｅの化合物：
Figure 2022545745000561
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000562
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000563
 である式Ａ１の化合物を提供し、それにより、式Ａ１－ｆの化合物：
Figure 2022545745000564
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000565
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000566
 である式Ａ１の化合物を提供し、それにより、式Ａ１－ｇの化合物：
Figure 2022545745000567
 またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、ＸがＧａｌＮＡｃであり、Ｌ1が
Figure 2022545745000568
 であり、かつＬ2が
Figure 2022545745000569
 である式Ａ１の化合物を提供し、それにより、式Ａ１－ｈの化合物：
Figure 2022545745000570
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に記載されるように、上記のステップＳ－５において、式Ｆの化合物を、式
Figure 2022545745000571
 のアルコール化合物で処理して、グリコシル化生成物化合物Ｅ－ａを得て、式中、Ｇは、適切なカルボン酸保護基または反応してカルボン酸を形成し得る官能基を有するカルボン酸である。いくつかの実施形態において、式
Figure 2022545745000572
 のアルコール化合物のＧは、アルケニル基であり得る。上記のとおり、式
Figure 2022545745000573
 のアルコール化合物のＧがアルケニル基
Figure 2022545745000574
 である場合、式
Figure 2022545745000575
 の二重結合移動不純物が存在し得る。
したがって、いくつかの実施形態では、Ｇがアルケニル基
Figure 2022545745000576
 である場合、式Ｅ－ａの化合物は、式
Figure 2022545745000577
 の不純物を含む。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2022545745000578
 を有する式Ｆ－３－ａの化合物は、式
Figure 2022545745000579
 の不純物を含む。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2022545745000580
 を有する式Ｆ－６の化合物は、式
Figure 2022545745000581
 の不純物を含む。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2022545745000582
 を有する式Ｄの化合物は、式
Figure 2022545745000583
 の不純物を含む。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2022545745000584
 を有する式Ｃの化合物は、式
Figure 2022545745000585
 の不純物を含む。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2022545745000586
 を有する式Ｂの化合物は、式
Figure 2022545745000587
 の不純物を含む。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2022545745000588
 を有する式Ａの化合物は、式
Figure 2022545745000589
 の不純物を含む。
いくつかの実施形態では、構造
Figure 2022545745000590
 を有する式Ａ１の化合物は、式
Figure 2022545745000591
 の不純物を含む。
式Ａの化合物は、１つ以上のＧａｌＮＡｃリガンドを含む核酸またはその類似体の合成に使用され得る。式Ａの化合物は、位置Ｌ1にメチレン単位が１つ少ない不純物（すなわち、分子量Ｍ－１４の不純物）を含み得るので、式Ａの化合物を使用して調製した核酸またはその類似体は、組み込まれた各ＧａｌＮＡｃリガンドについて、対応するＭ－１４核酸またはその類似体不純物を含み得る。したがって、本発明は、ｔ倍のＧａｌＮＡｃリガンドを含む核酸またはその類似体、ならびに分子量Ｍ－１４、Ｍ－（１４×２）、…及びＭ－（１４×ｔ）という核酸またはその類似体不純物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、核酸またはその類似体は、固体支持体に結合されている。いくつかの実施形態では、核酸またはその類似体は、固体支持体に結合されていない。
いくつかの実施形態では、本発明は、１つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む、核酸またはその類似体、及び分子量Ｍ－１４の核酸またはその類似体不純物（すなわち、ＧａｌＮＡｃリガンドのＬ1位置でメチレン単位が１つ少ない）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、２つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む核酸またはその類似体、分子量Ｍ－１４の核酸または類似体不純物（すなわち、ＧａｌＮＡｃリガンドのいずれかについて位置Ｌ1にメチレン単位が１つ少ない）、及び分子量Ｍ－２８の核酸またはその類似体不純物（すなわち、ＧａｌＮＡｃリガンドのそれぞれについて位置Ｌ1でメチレン単位が１つ少ない）を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、３つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む核酸またはその類似体、分子量Ｍ－１４を有するその核酸または類似体不純物（すなわち、１つのＧａｌＮＡｃリガンドについて位置Ｌ1においてメチレン単位が１つ少ない）、分子量Ｍ－２８の核酸またはその類似体不純物（すなわち、２つのＧａｌＮＡｃリガンドについて位置Ｌ1においてメチレン単位が１つ少ない）、及び分子量Ｍ－４２の核酸または類似体不純物（すなわち、ＧａｌＮＡｃリガンドのそれぞれについて位置Ｌ1においてメチレン単位が１つ少ない）を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、４つのＧａｌＮＡｃリガンドを含む核酸またはその類似体、分子量Ｍ－１４を有するその核酸または類似体不純物（すなわち、ＧａｌＮＡｃリガンドの位置Ｌ1においてメチレン単位が１つ少ない）、分子量Ｍ－２８の核酸またはその類似体不純物（すなわち、２つのＧａｌＮＡｃリガンドについて位置Ｌ1においてメチレン単位が１つ少ない）、分子量Ｍ－４２の核酸または類似体不純物（すなわち、３つのＧａｌＮＡｃリガンドについて位置Ｌ１1においてメチレン単位が１つ少ない）及び、分子量Ｍ－５６の核酸または類似体不純物（すなわち、各々のＧａｌＮＡｃリガンドについて位置Ｌ1においてメチレン単位が１つ少ない）を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＵＳ２０１７０３０５９５６に記載されるような二重鎖核酸（ｄｓＮＡ）を提供し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、組み込まれた各ＧａｌＮＡｃリガンドについて、対応するＭ－１４核酸またはその類似体不純物をさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明は、ｔ倍のＧａｌＮＡｃリガンドを含むｄｓＮＡ、ならびに分子量Ｍ－１４、Ｍ－（１４×２）、…及び／またはＭ－（１４×ｔ）のｄｓＮＡ不純物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、センス鎖がｔ倍のＧａｌＮＡｃリガンドを含むｄｓＮＡ、及びセンス鎖が分子量Ｍ－１４、Ｍ－（１４×２）、…及び／またはＭ－（１４×ｔ）である、ｄｓＮＡ不純物を含む組成物を提供する。
略語
Ａｃ：アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｄ：アダマンチル
ＡＩＢＮ：２，２’－アゾビスイソブチロニトリル
無水：無水
Ａｑ：水性
Ｂ2Ｐｉｎ2：ビス（ピナコラト）ジボロン－４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）
ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＨ3：ボラン
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ2Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢＰＯ：過酸化ベンゾイル
nＢｕＯＨ：ｎ－ブタノール
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＣＯＤ：シクロオクタジエン
ｄ：日
ＤＡＢＣＯ：１，４－ジアゾビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ：１，８－ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＨＰ：ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デス・マーチン・ペルヨージナン
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＤＭＴｒ：４，４’－ジメトキシトリチル
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ：鏡像体過剰率
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥＡ：酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＦＡ：ギ酸
ｈまたはｈｒｓ：時間
ＨＡＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｃ：酢酸
ＩＢＸ：２－ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｌ－ＤＢＴＡ：ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸
ｍ－ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
Ｍ：モル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｅ2Ｓ：ジメチルスルフィド
ＭｅＯＮａ：ナトリウムメチラート
ＭｅＩ：ヨードメタン
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍＭ：ミリモル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＰａ：メガパスカル
ＭＯＭＣｌ：メチルクロロメチルエーテル
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｎＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム
ＮａＮＯ2：亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＦＳＩ：Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＭＯ：Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリジン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
℃：摂氏温度
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）2：酢酸パラジウム
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥ：石油エーテル
ＰＯＣｌ3：オキシ塩化リン
ＰＰｈ3：トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｅｌ：相対
Ｒ．Ｔ．またはｒｔ：室温
ｓａｔ：飽和
ＳＥＭＣｌ：クロロメチル－２－トリメチルシリルエチルエーテル
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＯＣｌ2：二塩化硫黄
ｔＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＢＡＢ：臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホナート
ＴｆＡＡ、ＴＦＭＳＡまたはＴｆ2Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン
ｐＴＳＡ：パラ－トルエンスルホン酸
ｗｔ：重量
キサントホス：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
一般的合成法
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、それに対する制限であると解釈されるべきではない。温度は摂氏で示される。特に明記しない限り、全てのエバポレーションは減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行われる。最終生成物、中間体、及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析及び分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当該技術分野で従来のものである。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構築ブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成方法によって製造され得る（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成法によって製造され得る。
特に明記しない限り、全ての反応は窒素またはアルゴン下で実施される。
プロトンＮＭＲ（1Ｈ ＮＭＲ）は、重水素化溶媒中で行われる。本明細書に開示される特定の化合物では、１つ以上の1Ｈシフトが残留プロテオ溶媒シグナルと重複する；これらのシグナルは、本明細書において以下に提供される実験では報告されていない。
以下の実施例に示されるように、特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製された。一般的な方法は、本発明の特定の化合物の合成を描写するが、以下の一般的な方法、及び当業者に知られている他の方法は、本明細書に記載されるように、これらの化合物のそれぞれの全ての化合物及びサブクラス及び種に適用できることが理解される。
実施例１．５－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタン酸（１）の合成
Figure 2022545745000592
 ステップ１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリイルトリアセテート。ピリジン（１０．０当量）、ＤＭＡＰ（０．０２当量）及びＤ－ガラクトサミン塩酸塩（１．０当量）を反応器に投入し、５±５℃に冷却した。Ａｃ2Ｏ（７．０当量）を５±５℃で反応器に滴下し、その反応器を３５±５℃に注意深く温め、３５±５℃で少なくとも１８時間撹拌した。Ｄ－塩酸ガラクトサミンの面積％が３％以下であり、中間体（ＲＲＴ＝０．８０）の面積％が３％以下になるまで２時間ごとにＨＰＬＣ分析を行った。その後、次いで、システムを５±５°Ｃに冷却し、軟水（１２．０Ｖ）を５±５°Ｃの反応器に投入した。撹拌は、２０±５℃で少なくとも１時間行い、その後、遠心分離してケーキを回収した。次に、フィルターケーキを軟水（５Ｖ×３）でスラリー化し、その後、遠心分離してケーキを回収した。次に、フィルターケーキをＭＴＢＥ（２．５Ｖ）でスラリー化し、その後、遠心分離してケーキを回収した。フィルターケーキをＬＯＤ≦５％になるまで４０±５℃で少なくとも１２時間真空乾燥し、二重ＬＤＰＥバッグに詰めて、室温で保存した。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（ヘキサ－５－エン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート。ＤＣＭ（６．０Ｖ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリイルトリアセテート（１．０当量）を反応器に投入した。水分含有量を分析し、水分含有量が＞０．１％の場合、その混合物を真空下で繰り返し濃縮し、水分含有量が≦０．１％になるまでシステムが≦３．０ＶになるまでＤＣＭ（３．０Ｖ）で希釈した。次に、ＴＭＳＯＴｆ（１．５当量）を２０～３０℃で混合物に滴下し、そのシステムを２０～３０℃で少なくとも２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。その後、５％ＮａＨＣＯ３溶液（１０．０Ｖ）に滴下してこのシステムをクエンチした。次に、混合物を少なくとも３０分間撹拌し、分離し、そして有機相を収集した。水をＤＣＭ（３．０Ｖ）水相で抽出し、３０分間撹拌した後、濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（２．０Ｖ）ですすいだ。次に、濾液を分離し、有機相を収集した。有機相を合わせ、システムが３．０Ｖ以下になるまで４０℃未満の真空下で濃縮した。次いで、ＤＣＭ（３．０Ｖ）を、混合物に投入して、水分含有量を分析し、水分含有量が＞０．０５％の場合、その混合物を真空下で繰り返し濃縮して、水分含有量が≦０．０５％になるまでシステムが≦３．０ＶになるまでＤＣＭ（３．０Ｖ）で希釈した。その後、５－ヘキセン－１－オールを混合物に投入して、その混合物を０～５℃に冷却した。次に、ＴＭＳＯＴｆ（０．５当量）を０～５℃で混合物に滴下して加え、その混合物を０～５℃で０．５時間撹拌し、２０～３０℃に温め、少なくとも２時間撹拌した。次に、反応混合物を軟水（１０．０Ｖ）でクエンチし、少なくとも０．５時間撹拌し、分離し、その有機相を収集した。その有機相を８％ＮａＣｌ溶液（１０．０Ｖ×１）で洗浄し、そのシステムが１．０Ｖ～１．５Ｖになるまで４５℃未満で真空下で濃縮した。次に、有機相をシリカゲルカラム（１ｗｔ）で濾過し、ＥＡ／ｎ－ヘプタン（１：１）で溶出した。得られた有機相は、真空下で４５℃未満で≦３．０Ｖに濃縮した。ＤＣＭ（３．０Ｖ）を混合物に投入して、このシステムが≦３．０Ｖになるまで２回濃縮した。ＭＴＢＥ（３．０Ｖ）を混合物に投入し、システムが≦３．０Ｖになるまで３回濃縮した。次いで、ｎ－ヘプタン（１．０Ｖ）を、２０±５℃の制御された温度で混合物に滴下して加えた。次いで、その混合物を０～５℃に冷却して、少なくとも２時間撹拌した。その混合物を遠心分離し、そのケーキをｎ－ヘプタン（１．０Ｖ）ですすぎ、収集した。次に、フィルターケーキをｎ－ヘプタン（３．０Ｖ）中で１５±５℃で少なくとも２時間スラリー化した。混合物を再度遠心分離し、ケーキをｎ－ヘプタン（１．０Ｖ）ですすぎ、収集した。次いで、フィルターケーキをＬＯＤ≦３％になるまで３０±５℃で少なくとも１２時間真空乾燥し、二重ＬＤＰＥバッグに詰めて、室温で保存した。
ステップ３：５－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタン酸
ＤＣＭ（４．０Ｖ）、ＡＣＮ（４．０Ｖ）、軟水（６．０Ｖ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（ヘキサ－５－エン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（１．０当量）及びＲｕＣｌ3－Ｈ2Ｏ（０．０１３当量）を反応器に投入し、０±５℃に冷却した。次いで、ＮａＩＯ4（４．１当量）を０±５℃でバッチごとに反応器に加え、その反応混合物を０～５℃で少なくとも２時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。８時間撹拌した後、出発物質の面積％が＞５％であった場合、追加のＲｕＣｌ3－Ｈ2Ｏ（０．００１当量）及びＮａＩＯ4（０．２当量）を添加し、次に反応混合物を０～５℃で少なくとも２時間撹拌した。出発物質の面積％が≦５％になり、反応混合物が珪藻土（０．５重量）を通過するまで、このプロセスを繰り返した。混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3溶液で８に調整し、１０±５℃で少なくとも１時間撹拌した。次に、混合物を珪藻土（０．５重量）で濾過し、層を分離し、水相を集めた。次に、水相をＤＣＭ（３．０Ｖ×４）で抽出し、次いでＤＣＭ（１０．０Ｖ）で希釈した。混合物のｐＨを１０±５℃のクエン酸で１～２に調整し、１０±５℃で少なくとも１時間撹拌した。次いで、水相を分離し、ＤＣＭ（５．０Ｖ×２）で抽出した。有機相を合わせ、このシステムが≦２．０Ｖになるまで４０℃未満の真空下で濃縮した。ＭＴＢＥ（４．０Ｖ）を混合物に投入して、このシステムが≦２．０Ｖになるまで濃縮した。ＭＴＢＥ（４．０Ｖ）を混合物に投入して、このシステムが≦３．０Ｖになるまで濃縮した。次に、混合物を５±５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（３．０Ｖ）を投入し、少なくとも１時間撹拌した。フィルターケーキを遠心分離し、ＭＴＢＥ（１．０Ｖ）ですすいだ。そのフィルターケーキをＬＯＤが≦５％になるまで３０±５℃で少なくとも１２時間真空乾燥し、その生成物を二重ＬＤＰＥバッグに詰め、－１０～－２０℃で密閉容器に保管した。
実施例２．（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメート（２）の合成
Figure 2022545745000593
反応器を≦－０．０８ＭＰａまで真空にした後、窒素で３回大気まで膨らませた。水（１０Ｖ）及びＫ2ＣＯ3（２．０当量）を投入し、少なくとも３０分間撹拌した。その混合物を５±５℃に冷却し、２－（２－アミノエトキシ）エタノール（１．２当量）を加えた。次に、ＤＣＭ（５Ｖ）中のＦｍｏｃ－Ｃｌ（１．０当量）を５±５℃で滴下し、その後、２５±５℃に温めた。反応の進行をＨＰＬＣでモニターし、１０分後には通常Ｆｍｏｃ－Ｃｌ≦１．０％が示されていた。その層を分離し、有機相を水（５．０Ｖ×２）及び飽和ＮａＣｌ（５．０Ｖ）で洗浄した。次に、有機相を３５℃未満で２．０Ｖ～３．０Ｖに濃縮した。ＭＴＢＥ（３．０Ｖ）を添加し、その有機相を３５℃未満で２．０Ｖ～３．０Ｖに濃縮した。次に、ｎ－ヘキサン（１０．０ｖ）を少なくとも１．５時間滴下し、得られた混合物を２０±５℃で少なくとも３０分間撹拌した。次に混合物を１０±５℃に冷却し、遠心分離し、ケーキをｎ－ヘキサン（２．０Ｖ）で洗浄した。ケーキを３０±５℃で少なくとも４時間、またはＬＯＤが５％以下でかつＫＦが１％以下になるまで真空乾燥した。次いで、その生成物をケーブルタイで密封された二重の低密度ポリエチレンバッグに包装し、－１０～－２０℃で密閉容器に保管した。
実施例３．Ｎ－（９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－９－（（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）メトキシ）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドビフマレート（３）の合成
Figure 2022545745000594
 ステップ１：Ｎ－（９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド。
ＤＭＦ（３Ｖ）、ピリジン（２Ｖ）及びＮ－（９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１．０当量）を反応器に投入し、３０±５℃に温め、少なくとも１０分間撹拌した。その混合物を６５℃未満で濃縮し、ＫＦ分析で測定したアセトニトリルの繰り返し希釈（５Ｖ／毎回５±０．５Ｖ）を使用して、水を≦０．１％まで除去した。次に、得られた混合物を２５±５℃に冷却し、補充のＤＭＦ（２Ｖ）及びピリジン（１Ｖ）を投入した。その混合物をさらに１０±５℃に冷却し、ＴＩＤＰＳＣｌ（１．０５当量）を５～２５℃で滴下した。その反応混合物を２５±５℃に温め、２５±５℃で少なくとも３時間撹拌した後、出発物質の面積％が≦３．０％になるまでＨＰＬＣによりモニターした。その後、ＥＡ（１０ｖ）を反応混合物に加え、１０±５℃に冷却した。その反応を５～２５℃で２０％クエン酸（５Ｖ）を使用してクエンチし、飽和ＮａＣｌ（５Ｖ）を投入し、少なくとも３０分間撹拌し、少なくとも３０分間放置し、分離した。その有機層を２０％クエン酸（５Ｖ）及び水（５Ｖ×３）で洗浄した。次に、有機相を３±０．５Ｖに濃縮し、ＧＣでＥＡの面積％が２０％以下になるまで溶媒をＭＴＢＥに交換した。次に、ＭＴＢＥ（２Ｖ）を加え、ｎ－ヘプタン（３０Ｖ）を２０±５℃で２時間滴下し、続いて２０±５℃で少なくとも２時間撹拌した。その混合物を１０±５℃に冷却し、遠心分離する前に少なくとも１時間撹拌した。次にケーキをｎ－ヘプタン（３Ｖ）で洗浄し、ＬＯＤが５．０％以下になるまで３０±５℃で少なくとも８時間真空乾燥した。次いで、その生成物を窒素下でビニール袋に詰め、－１０～－２０℃で保管した。
ステップ２：Ｎ－（９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－２，２，４，４－テトライソプロピル－９－（（メチルチオ）メトキシ）テトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド。
ＤＭＳＯ（２．０Ｖ）及びＮ－（９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＳ）－９－ヒドロキシ－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１．０当量）を２５±５℃で反応器に投入し、１０±５℃に冷却した。次いで、ＡｃＯＨ（２．０Ｖ）を滴下して加え、続いて２５℃未満でＡｃ2Ｏ（１．５Ｖ）を加えた。次いで、反応混合物を３０±５℃まで１５時間温め、反応の完全性についてＨＰＬＣによってモニターした。その後、その反応混合物をＥＡ（１０Ｖ）で希釈し、１０±５℃に冷却した。その反応は２５±５℃の間で飽和炭酸カリウム（７Ｖ）を使用してクエンチして、２５±５℃で少なくとも１時間撹拌した。次に、その層を分離し、有機相を水（５Ｖ）で希釈し、少なくとも３０分間撹拌し、そして分離した。その有機相を２±０．５Ｖに濃縮し、ＥＡの面積％がＧＣによって≦１．０％になるまで溶媒をアセトニトリルと交換した。次いで、アセトニトリル（５Ｖ）を投入し、固体が溶解するまで混合物を４０±５℃に温めた。その溶液を４０±５℃で少なくとも１時間撹拌し、３０±５℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌し、２０±５℃に冷却し、少なくとも２時間撹拌し、１０±５℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌し、遠心分離し、そのケーキをｎ－ヘプタン（０．５Ｖ×２）で洗浄した。ケーキを真空下で３０±５℃で少なくとも５時間乾燥させ、その生成物をビニール袋に詰め、スラリー化するまで－１０～－２０℃で保存した。次いで、生成物、アセトニトリル（２．５Ｖ）、及びＨ2Ｏ（２．５Ｖ）を反応器に投入し、２０±５℃で３０～６０分間撹拌した。その混合物を遠心分離し、ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＝１：１（０．５Ｖ）でケーキを洗浄した。次に、そのケーキを３０±５℃で少なくとも８時間乾燥させ、ＨＰＬＣ、ＬＯＤ、及びＫＦで分析した。その生成物をケーブルタイで密封された二重の低密度ポリエチレンバッグに詰め、－１０～－２０℃で密閉容器に保管した。
ステップ３：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（２－（（（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル）オキシ）メトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート。
ＤＣＭ（１２．０Ｖ），Ｎ－（９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－２，２，４，４－テトライソプロピル－９－（（メチルチオ）メトキシ）テトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド（１．０当量）及び（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメート（２、１．２当量）を反応物に投入し、撹拌して透明な溶液を得た。次に、溶液を６．５±０．５Ｖに濃縮し、ＤＣＭ（１２．０Ｖ）を投入し、次いで１１．５±０．５Ｖに濃縮した。次いで、４Ａ分子ふるい（１．０重量）を添加し、その混合物を少なくとも３０分間撹拌した。次いで、その混合物を－３０±５℃に冷却し、ＮＩＳ（１．２当量）を投入した。ＴｆＯＨ（２．０当量）を滴下し（Ｔ＜－２０℃）、その混合物を－２０±５℃に温めた。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。その後、ＴＥＡ（０．６Ｖ）を反応液に滴下し（Ｔ＜－１５℃）、少なくとも１５分間撹拌した。得られたケーキをＤＣＭ（５Ｖ）で洗浄し、その濾液を飽和ＮａＨＣＯ3：１０％Ｎａ2ＳＯ3（５Ｖ：５Ｖ×２）、水（５Ｖ、×２）及び飽和ＮａＣｌ（５Ｖ）の混合物で洗浄して、次のステップで直接使用する生成物の溶液を得た。
ステップ４：Ｎ－（９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－９－（（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）メトキシ）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドビフマレート（３）の合成
上記のステップ２のＤＣＭ溶液を軟水（７．０Ｖ）で希釈し、５±５℃に冷却した。ＤＢＵ（０．７Ｖ）を添加し、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした。その後、混合物を２０±５℃に温め、その層を分離し、有機相を収集した。次いで、有機相を軟水（１０Ｖ）で洗浄して、Ｎ－（９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－９－（（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）メトキシ）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドのＤＣＭ溶液を得て、１５±５℃に冷却した。フマル酸（２．２当量）及び４Ａ分子ふるい（２．０重量）（４回に分けて）を１５±５℃で投入し、その混合物を少なくとも１時間撹拌した。その混合物を遠心分離し、マイクロフィルターを通して反応器に移し、ＤＣＭ（２．０Ｖ）でケーキを洗浄した。次いで、ＭＴＢＥ（１２０．０Ｖ）を１５±５℃で滴下して投入し、１５±５℃で少なくとも１０時間撹拌した。次いで、得られたスラリーを遠心分離し、そのケーキをＭＴＢＥ（２．０Ｖ）で洗浄した。次いで、このケーキを２５±５℃で少なくとも６時間乾燥させ、ＨＰＬＣ、ＬＯＤ、及びＱＮＭＲで分析した。その生成物を、ケーブルタイで密封された二重の低密度ポリエチレンバッグに詰めて、－２０℃未満で密閉容器に保管した。
実施例４．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（（５－（（２－（２－（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（２－シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスファネイル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート（４）の合成
Figure 2022545745000595
 ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（（５－（（２－（２－（（（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－８－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－９－イル）オキシ）メトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート。
２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１５Ｖ）を反応器に投入し、０±５℃に冷却した後、Ｎ－（９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－９－（（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）メトキシ）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドビフマレート（３、１．０当量）を加えた。次いで、混合物を冷ＮａＨＣＯ3水溶液（４．３％、１０Ｖ、×２）、及び冷ＮａＣｌ水溶液（２０％、１０Ｖ、×３）で０±５℃で洗浄し、ＨＰＬＣで分析し、得られた２－Ｍｅ－ＴＨＦ溶液を０±５℃に冷却し、５－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アセトアミド－４，５－ジアセトキシ－６－（アセトキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタン酸（１、１．１当量）、ＴＥＡ（３．０当量）、及びＨＡＴＵ（１．５当量）を－５～１５℃で投入した。次いで、その混合物を、ＨＰＬＣモニタリングで少なくとも１時間、２５±５℃に温めた。その後、混合物を少なくとも０．５時間放置し、その層を分離し、その有機相を５％ＮａＣｌ溶液（１０Ｖ、×２）及び飽和ＮａＣｌ（１０Ｖ）で２５±５℃で洗浄し、毎回少なくとも０．５時間撹拌及び静置させた。次いで、有機層を分離し、共沸蒸留を使用して３．０Ｖに濃縮して、水分含有量を制御した（≦１．０％）。
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（（５－（（２－（２－（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート
上記のステップ１の生成物溶液にＴＨＦ（５．０Ｖ）、ＴＥＡ（３．０当量）を投入し、次いで１０±５℃でＴＥＡ－３ＨＦ（３．０当量）を滴下した。次に混合物を２５℃±５℃に温め、２時間後にＨＰＬＣでモニターした。その後、その混合物を濃縮し、溶媒をＤＣＭ（５Ｖ、×３）と交換した。得られた溶液を３Ｖに濃縮し、ＤＣＭ（８Ｖ）を投入した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ3（１０．０ｖ）を１０±５℃で滴下して加えた。その層を分離し、有機層を軟水（５．０Ｖ）で洗浄した。その水相をＤＣＭ（５．０Ｖ）で抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（５．０Ｖ）で洗浄した。次に、有機相を≦５．０Ｖまでに濃縮し、ジクロロメタン（５．０ｖ）を加え、≦５．０ｖまで濃縮し、次いで３回繰り返す。得られた溶液を次のステップで直接使用した。
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（（５－（（２－（２－（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－ヒドロキシテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート
ＤＣＭでの上記のステップ２由来の生成物を１０～１５℃に冷却し、２５℃未満でＮＭＭ（４．０当量）を投入し、次に２５℃未満で４回に分けてＤＭＴｒ－Ｃｌ（１．４当量）を投入し、１時間後にＨＰＬＣにより２５±５℃でモニターした。その後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５．０Ｖ）、軟水（５．０Ｖ）及び飽和ＮａＣｌ溶液（５．０Ｖ）で洗浄した。少なくとも３０分間静置し、少なくとも３０分間撹拌した後、有機相を３．０±０．５Ｖに濃縮し、次の条件：ＤＣＭ：ｎ－ヘプタン＝１：１（５％ＴＥＡ）でＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、ＤＭＴｒＯＨを除去し；次いで、ｎ－ヘプタン（５％ＴＥＡ）中の２０％～８０％のアセトンで溶出した。精製した画分を集めて濃縮した。ＥＡ（５Ｖ、５％ＴＥＡ）を投入し、２．５～３．５Ｖに２回濃縮した。次に、得られた濃縮溶液を、１０±５℃で５：１ ｎ－ヘプタン：ＭＴＢＥ（１５Ｖ、５％ＴＥＡ）の溶液に滴下した。次いで、その混合物を１０±５℃で℃で少なくとも１時間撹拌し、次いで遠心分離した。そのウェットケーキをｎ－ヘプタン（２Ｖ）でリンスし、３５±５℃で真空乾燥し、ＬＯＤ、ＨＰＣＬ、及びＲｕ残留試験で分析した。その生成物を、ケーブルタイで密封された二重ＬＤＰＥバッグに詰めて、－２０±５℃で密閉容器に保管した。
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－アセトアミド－２－（アセトキシメチル）－６－（（５－（（２－（２－（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－（６－ベンズアミド－９Ｈ－プリン－９－イル）－５－（（ビス（４－メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）－４－（（（２－シアノエトキシ）（ジイソプロピルアミノ）ホスファネイル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－５－オキソペンチル）オキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４－ジイルジアセテート
上記のステップ２の生成物であるＤＣＭ（１０Ｖ）（１．０当量）、及びＮＭＩ（１．０当量）を反応器に投入した。６Ｖに濃縮し、水分含有量が≦０．０５％になるまで４．０ＶのＤＣＭを繰り返し投入することにより、ＤＣＭで共沸的に水を除去した。次に、その混合物を０±５℃に冷却し、反応器を窒素でフラッシュした。次に、テトラゾール（０．５当量）を０±５℃の窒素雰囲気下で添加し、続いて０±５℃の窒素雰囲気下でＰ試薬（１．２当量）を添加した。次いでその反応混合物を２５±３℃に温め、反応の進行をＨＰＬＣでモニターした（２時間後に≦１．０％の出発物質）。次いでその混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（５Ｖ）、Ｈ2Ｏ（８Ｖ）、飽和ＮａＣｌ（５Ｖ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4（２．０重量）で少なくとも３０分間撹拌しながら乾燥させた。得られた溶液を遠心分離し、ケーキをＥＡ（３Ｖ）で洗浄した。そのろ液を、ヌッチェフィルターを通して反応器に移し、≦３．０Ｖに濃縮し、５．０Ｖ ＥＡ（５％ＴＥＡ）を投入し、≦３．０Ｖに濃縮し、５．０Ｖ ＥＡ（５％ＴＥＡ）を投入し、４．０～５．０Ｖに濃縮した。１回目の固化：混合物を３０分間撹拌し、２：３のＭＴＢＥ：ｎ－ヘプタン（３２Ｖ、酸素を除去）中の５％ＴＥＡの溶液を１０±５℃で滴下し、３０分間撹拌して遠心分離し、２：３のＭＴＢＥ：ｎ－ヘプタン（４Ｖ、５％、ＴＥＡ）の混合溶液でケーキを洗浄する。２回目の固化：ケーキをＥＡ（４Ｖ、５％ＴＥＡ）に完全に溶解し、２：３のＭＴＢＥ：ｎ－ヘプタン（３２Ｖ、酸素除去）中の５％ＴＥＡの溶液を１０±５℃で滴下し、３０分間撹拌して遠心分離し、ケーキを２：３のＭＴＢＥ：ｎ－ヘプタン（４Ｖ、５％ＴＥＡ）の溶液で洗浄した。３回目の固化：ケーキをＥＡ（４Ｖ、０．５％ＴＥＡ）に完全に溶解し、２：３のＭＴＢＥ：ｎ－ヘプタン（３２Ｖ、酸素除去）中の５％ＴＥＡの溶液を１０±５℃で滴下し、３０分間撹拌して遠心分離した後、そのケーキを２：３のＭＴＢＥ：ｎ－ヘプタン（４Ｖ、５％ＴＥＡ）の混合溶液で洗浄した。生成物ケーキをＨＰＬＣ及びＰ－ＮＭＲで分析し、真空下で３５±５℃で少なくとも１２時間乾燥させ、さらに粒子状物質、ＧＣ、及びＫＦについて分析した。次いで、生成物をＨＤＰＥボトルに詰めて、外側のファイバーケグを備えたアルミホイルバッグにヒートシールして、－１５～－２５℃で保管した。
実施例６．ＧａｌＸＣ誘導体のアデムアミンリンカー（Ｇ、Ａ、Ｃ、Ｕ）へのＧａｌＮＡｃの合成後コンジュゲーション。
Figure 2022545745000596
１．ＨＡＴＵカップリング
１５ｍＬのファルコンチューブで、４つのアデムアミンリンカーを有するＧａｌＸＣタイプの構築物のセンス鎖を水（１当量）に溶解し、ＤＳＭＯで希釈する。別の１．５ｍＬエッペンドルフバイアルで、ＧａｌＮＡｃ酸（１３．２当量）を無水ＤＭＳＯ（１５０μＬ）に溶解する。ＧａｌＮＡｃ酸を含むこの溶液に、ＨＡＴＵ（（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート、１３．２当量）を含有するＤＭＳＯ（５０μＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．４μｌ、２７．０当量）を添加した。５分後、センス鎖を含む溶液を反応混合物に加えた。反応混合物をシェーカーに入れ、ＵＰＬＣ－ＭＳで所望の生成物の形成をモニターした。反応混合物をイオン対クロマトグラフィー（１００ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウムを含む水／アセトニトリル）により精製した。生成物画分をプールし、１５ｍＬ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ １０Ｋメンブレンを使用して水に対して３回透析し、１５ｍＬ Ｆａｌｃｏｎチューブで凍結乾燥して、非結晶質の白色固体を得た。次に、確立された手順を使用してセンス鎖を対応するアンチセンス鎖にアニーリングして、テトラ－ＧａｌＮＡｃ結合ＤｓｉＲＮＡ二重鎖の溶液を得てもよい。試薬の当量は、センス鎖に導入された所望のＧａｌＮＡｃ部分の数に応じて変更してもよい。
２．ＮＨＳエステルカップリング
１．５ｍＬエッペンドルフバイアルで、ＧａｌＮＡｃ ＮＨＳエステル（１３．２当量）を無水ＤＭＳＯ（２００μＬ）に溶解した。別の１５ｍＬファルコンチューブで、４つのアデムアミンリンカー（１当量）を有するＧａｌＸＣタイプ構築物のセンス鎖を水（２０００μＬ）に溶解し、ＤＭＳＯ（２００μＬ）で希釈した。センス鎖を含む溶液にＧａｌＮＡｃ ＮＨＳエステルを含む溶液を加えた後、トリエチルアミン（３０．６７μＬ）を加えた。反応溶液をシェーカーに入れ、ＵＰＬＣ－ＭＳで所望の生成物の形成をモニターした。その反応混合物をイオン対クロマトグラフィー（１００ｍＭの酢酸トリエチルアンモニウムを含む水／アセトニトリル）により精製した。生成物画分をプールし、１５ｍＬ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ １０Ｋメンブレンを使用して水に対して３回透析し、１５ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブで凍結乾燥して、非結晶質の白色固体を得た。次に、確立された手順を使用してセンス鎖を対応するアンチセンス鎖にアニーリングして、テトラ－ＧａｌＮＡｃ結合ＤｓｉＲＮＡ二重鎖の溶液を得てもよい。試薬の当量は、センス鎖に導入された所望のＧａｌＮＡｃ部分の数に応じて変更してもよい。
実施例７．中間体の塩スクリーニング
中間体化合物Ｎ－（９－（（６ａＲ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ）－９－（（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）メトキシ）－２，２，４，４－テトライソプロピルテトラヒドロ－６Ｈ－フロ［３，２－ｆ］［１，３，５，２，４］トリオキサジシロシン－８－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミドは不安定である。ＧＭＰステップを短縮し、後処理操作を簡素化するために、この中間体化合物を使用して塩スクリーニングを実行した。酸をアセトンに溶解し、ＤＣＭ中の中間体化合物の溶液に滴下して加えた。特定の例示的な酸を使用した結果を表２に示す。
Figure 2022545745000597
多数の酸及び条件を徹底的にスクリーニングした後、中間体化合物のフマル酸塩は安定しており、分離できることが見出された。フマル酸の当量を変更するさらなる実験の後、中間体のビフマル酸塩は、固化に必要な溶媒量の減少を含む、所望の特性を提供することが見出された。
本発明の多数の実施形態を説明してきたが、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明の基本的な実施例を変更してもよいことは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。

Claims (37)

  1. 式Ｆ－４－ａのフラグメント化合物：
    Figure 2022545745000598
     またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、式中、
    ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
    ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
    Ｂは、核酸塩基または水素であり；
    Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）のうちの１つ以上によって中断されていてもよく又は終端にされていてもよく；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
    Figure 2022545745000599
     から独立して選択され；
    各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
    Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されていてもよく；
    Ｖ及びＷは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
    Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
    以下の工程：
    （ａ）式Ｆ－１－ａのフラグメント化合物：
    Figure 2022545745000600
     またはその薬学的に許容される塩を提供する工程、及び
    （ｂ）前記化合物を、式Ｆ－２の化合物：
    Figure 2022545745000601
     またはその薬学的に許容される塩でアルキル化して、式Ｆ－４－ａのフラグメント化合物を形成する工程、
    を含む、前記方法。
  2. 式Ｆ－５－ａの化合物：
    Figure 2022545745000602
     またはその薬学的に許容される塩を調製する工程をさらに含み、式中、
    ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
    Ｂは、核酸塩基または水素であり；
    Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）のうちの１つ以上によって中断されていてもよく又は終端にされていてもよく；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
    Figure 2022545745000603
     から独立して選択され；
    各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
    Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されていてもよく；
    Ｖ及びＷは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
    Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
    以下のステップ：
    （ａ）式Ｆ－４－ａの化合物：
    Figure 2022545745000604
     またはその薬学的に許容される塩を提供する工程、及び
    （ｂ）式Ｆ－４－ａの前記フラグメント化合物を脱保護して、式Ｆ－５－ａのフラグメント化合物を形成する工程
    を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 式Ｄ－ａの化合物：
    Figure 2022545745000605
     またはその薬学的に許容される塩を調製する工程をさらに含み、式中、
    ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
    Ｂは、核酸塩基または水素であり；
    各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）のうちの１つ以上によって中断されていてもよく又は終端にされていてもよく；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
    Figure 2022545745000606
     から独立して選択され；
    各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
    Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されていてもよく；
    Ｖ及びＷは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
    Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
    Figure 2022545745000607
     から選択されるリガンドであり；
    Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
    Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断されている又は終端にされている１つ以上のメチレンから選択され；
    Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
    Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
    以下の工程：
    （ａ）式Ｆ－３の化合物：
    Figure 2022545745000608
     またはその薬学的に許容される塩を提供する工程、及び
    （ｂ）式Ｆ－３の前記フラグメント化合物を式Ｆ－５－ａのフラグメント化合物：
    Figure 2022545745000609
     またはその薬学的に許容される塩と反応させて、式Ｄ－ａの化合物を提供する工程、
    を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 式Ｄ－ａの化合物：
    Figure 2022545745000610
     またはその塩を調製する方法であって、式中、
    ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
    Ｂは、核酸塩基または水素であり；
    各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）のうちの１つ以上によって中断されていてもよく又は終端にされていてもよく；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
    Figure 2022545745000611
     から独立して選択され；
    各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
    Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されていてもよく；
    Ｖ及びＷは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
    Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
    Figure 2022545745000612
     から選択されるリガンドであり；
    Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
    Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断されている又は終端にされている１つ以上のメチレンから選択され；
    Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
    Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
    以下の工程：
    （ａ）式Ｆ－１－ａの化合物：
    Figure 2022545745000613
     またはその塩を提供する工程、及び
    （ｂ）式Ｆ－１－ａの前記フラグメント化合物を式Ｆ－６のフラグメント化合物：
    Figure 2022545745000614
     またはその塩と反応させて、式Ｄ－ａの化合物を提供する工程、
    を含む、前記方法。
  5. 式Ｃ－ａの化合物：
    Figure 2022545745000615
     またはその薬学的に許容される塩を調製する工程をさらに含み、式中、
    Ｂは、核酸塩基または水素であり；
    各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）のうちの１つ以上によって中断されていてもよく又は終端にされていてもよく；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
    Figure 2022545745000616
     から独立して選択され；
    各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
    Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されていてもよく；
    Ｖ及びＷは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
    Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
    Figure 2022545745000617
     から選択されるリガンドであり；
    Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
    Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断されている又は終端にされている１つ以上のメチレンから選択され；
    Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
    Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
    以下の工程：
    （ａ）式Ｄ－ａの化合物：
    Figure 2022545745000618
     またはその薬学的に許容される塩を提供する工程、及び
    （ｂ）式Ｄ－ａの前記化合物を脱保護して式Ｃ－ａの化合物を形成する工程、
    を含む、請求項３～４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 式Ｂ－ａの化合物：
    Figure 2022545745000619
     またはその薬学的に許容される塩を調製する工程をさらに含み、式中、
    ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
    Ｂは、核酸塩基または水素であり；
    各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）のうちの１つ以上によって中断されていてもよく又は終端にされていてもよく；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
    Figure 2022545745000620
     から独立して選択され；
    各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択され；
    Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されていてもよく；
    Ｖ及びＷは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
    Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
    Figure 2022545745000621
     から選択されるリガンドであり；
    Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
    Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断されている又は終端にされている１つ以上のメチレンから選択され；
    Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
    Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
    以下の工程：
    （ａ）式Ｃ－ａの化合物：
    Figure 2022545745000622
     またはその薬学的に許容される塩を提供する工程、及び
    （ｂ）式Ｃ－ａの前記化合物を適切な保護基で保護して、式Ｂ－ａの化合物を形成する工程、
    を含む、請求項５に記載の方法。
  7. 式Ａ－ａの化合物：
    Figure 2022545745000623
     またはその薬学的に許容される塩を調製する工程をさらに含み、式中、
    ＰＧ5は、水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
    Ｂは、核酸塩基または水素であり；
    Ｅは、ハロゲンまたはＮＲ2であり；
    各Ｌ1及びＬ2は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）のうちの１つ以上によって中断されていてもよく又は終端にされていてもよく；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
    Figure 2022545745000624
     から独立して選択され；
    各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
    同じ窒素上の２つのＲ基は、任意にそれらの介在原子と一緒になって、窒素に加えて、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員の飽和または部分的に不飽和の複素環を形成し；
    Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されていてもよく；
    Ｖ及びＷは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；
    Ｘは、ＧａｌＮＡｃ、Ｄ－マンノース、Ｌ－ガラクトース、Ｄ－アラビノース、Ｌ－フコース、ポリオール、及び
    Figure 2022545745000625
     から選択されるリガンドであり；
    Ｒ1は、ＣＦ3、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、及び置換アルキニルから選択され；
    Ｒ2は、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＲ3、Ｓ、Ｓ（ＯＲ3）、ＳＯ2（Ｒ3）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ3、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ（Ｃ＝ＯＲ3）のうち１つ以上によって中断されている又は終端されている１つ以上のメチレンから選択され；
    Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリールであり；かつ
    Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり、
    以下の工程：
    （ａ）式Ｂ－ａの化合物：
    Figure 2022545745000626
     またはその薬学的に許容される塩を提供する工程、及び
    （ｂ）式Ｂ－ａの前記化合物をＰ（ＩＩＩ）形成試薬と反応させて、式Ａ－ａの化合物を形成する工程、
    を含む、請求項６に記載の方法。
  8. Ｅが、ＮＲ2である、請求項７に記載の方法。
  9. Ｒが、イソプロピル及び
    Figure 2022545745000627
     から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. ＰＧ3が、Ｈであり、ＰＧ4が、Ｆｍｏｃである、請求項１に記載の方法。
  11. ＰＧ1及びＰＧ2が、それらの介在する原子と一緒になって、環状ジオール保護基を形成する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記環状ジオール保護基が、１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデンを含む、請求項１１に記載の方法。
  13. ＰＧ5が、４，４’－ジメチルオキシトリチルである、請求項６～７のいずれか１項に記載の方法。
  14. Ｂが、プリンまたはピリミジン塩基である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記プリンまたはピリミジン塩基が、保護基を含むＧ、Ａ、またはＣである、請求項１４に記載の方法。
  16. プリンまたはピリミジン塩基が、
    Figure 2022545745000628
     から選択される、請求項１４に記載の方法。
  17. Ｖが、－Ｏ－である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
  18. Ｗが、－Ｏ－である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. Ｚが、－Ｏ－である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 式Ｆ－４－ａの化合物：
    Figure 2022545745000629
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    ＰＧ1及びＰＧ2は、独立して水素または適切なヒドロキシル保護基であり；
    ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
    Ｂは、核酸塩基または水素であり；
    Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）のうちの１つ以上によって中断されていてもよく又は終端にされていてもよく；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
    Figure 2022545745000630
     から独立して選択され；
    各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニルから独立して選択され；
    Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されていてもよく；
    Ｖ及びＷは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
    Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である、
    前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  21. ＰＧ3が、Ｈであり、ＰＧ4が、Ｆｍｏｃまたはトリフルオロアセチルである、請求項２０に記載の化合物。
  22. ＰＧ1及びＰＧ2が、それらの介在する原子と一緒になって、環状ジオール保護基を形成する、請求項２０～２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 前記環状ジオール保護基が、１，１，３，３－テトライソプロピルイジシロキサニリデンを含む、請求項２３に記載の化合物。
  24. Ｂが、プリンまたはピリミジン塩基である、請求項２０～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 前記プリンまたはピリミジン塩基が、保護基を含むＧ、Ａ、またはＣである、請求項２４に記載の方法。
  26. プリンまたはピリミジン塩基が、
    Figure 2022545745000631
     から選択される、請求項２４に記載の化合物。
  27. Ｖが、－Ｏ－である、請求項２０～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｗが、－Ｏ－である、請求項２０～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｚが、－Ｏ－である、請求項２０～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 核酸もしくはその類似体化合物Ｐ２－ａ、またはその薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2022545745000632
     式中、
    ＰＧ3及びＰＧ4は、独立して水素または適切な窒素保護基であり、ただしＰＧ3及びＰＧ4の両方が同時に水素ではなく；
    Ｂは、核酸塩基または水素であり；
    Ｌ2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族、複素環、置換アルキル、置換アルケニル、または置換アルキニルから選択される二価部分であり、１つ以上のメチレンは、Ｐ（Ｏ）Ｈ、Ｐ（Ｏ2）、Ｐ（Ｏ4）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＯＹ、Ｓ、Ｓ（ＯＹ）、ＳＯ2（Ｙ）、（Ｃ＝Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2、ＮＨ、及びＮＨ－（Ｃ＝ＯＹ）のうちの１つ以上によって中断されていてもよく又は終端にされていてもよく；
    Ｙは、Ｈ、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、またはアリール、例としては
    Figure 2022545745000633
     から独立して選択され；
    各Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、芳香族、複素環、置換アルキル、及び置換アルケニルから独立して選択されるか、または：
    Ｑは、Ｈまたは薬学的に許容される塩、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、Ｃ1－Ｃ6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ2）m－アリールまたは（ＣＨ2）m－ヘテロアリールであり、ｍは１～１０であり、かつアリールまたはヘテロアリール環のいずれかは、１～３個の独立して選択されたＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1－Ｃ8アルコキシ、ＮＯ2、Ｃ1－Ｃ6アルカニル、Ｃ1－Ｃ6アルケニル、アリール、またはＯＹ、Ｃ（Ｏ）ＯＹ、ＮＹ2またはＣ（Ｏ）ＮＨＹで置換されていてもよく；
    Ｖ及びＷは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－であり；かつ
    Ｚは、－ＣＨ2－、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ－である、
    を含む、前記核酸もしくはその類似体化合物Ｐ２－ａ、またはその薬学的に許容される塩。
  31. ＰＧ3が、Ｈであり、ＰＧ4が、Ｆｍｏｃまたはトリフルオロアセチルである、請求項３０に記載の化合物。
  32. Ｂが、プリンまたはピリミジン塩基である、請求項３０～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 前記プリンまたはピリミジン塩基が、保護基を含むＧ、Ａ、またはＣである、請求項３２に記載の方法。
  34. プリンまたはピリミジン塩基が、
    Figure 2022545745000634
     から選択される、請求項３２に記載の化合物。
  35. Ｖが、－Ｏ－である、請求項３０～３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｗが、－Ｏ－である、請求項３０～３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｚが、－Ｏ－である、請求項３０～３６のいずれか１項に記載の化合物。
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