KR20220071982A - 리간드-2'-변형된 핵산, 이의 합성 및 이의 중간체 화합물 - Google Patents

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KR20220071982A
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웨이민 왕
나임 나제프
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다이서나 파마수이티컬, 인크.
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Abstract

본 발명은 강력하고 안정적인 RNA 간섭 제제, 이의 유도체, 및 이의 중간체로서 유용한 화합물을 합성하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

리간드-2'-변형된 핵산, 이의 합성 및 이의 중간체 화합물
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2019년 8월 30일자로 출원된 미국 가출원 제62/894,071호의 35 U.S.C. § 119(e)에 따른 이점을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 강력하고 안정적인 RNA 간섭 제제, 이의 유도체, 및 이의 중간체로서 유용한 화합물을 합성하기 위한 방법에 관한 것이다.
배경
25개 내지 35개의 뉴클레오티드의 가닥 길이를 보유하는 이중-가닥 RNA(double-stranded RNA; dsRNA) 제제는 포유동물 세포에서의 표적 유전자 발현의 효과적인 억제제로서 기재되어 있다(Rossi 등의 미국 특허 공보 제2005/0244858호 및 제2005/0277610호). 이러한 길이의 dsRNA 제제는 RNA 간섭(RNA interference; RNAi) 경로의 다이서 효소에 의해 처리되는 것으로 고려되며, 이러한 제제는 "다이서 기질 siRNA(Dicer substrate siRNA)"("DsiRNA") 제제로서 칭해진다. DsiRNA 제제의 특정 변형된 구조는 앞서 기재되었다(Rossi 등의 미국 특허 공보 제2007/0265220호).
본 개시내용의 방법 및 중간체는, 예를 들어, Brown 등의 미국 특허 공보 제2017/0305956호에 기재된 바와 같은 화합물의 다양한 유사체를 제조하는 데 유용하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 본원에 제공되는 화합물은 질환의 치료를 위한 약제학적 제제로서 유용하다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 A의 화합물은 일반적으로 하기 기술된 스킴 1에 의해 나타낸 바와 같이 3개의 단편 F-1, F-2, 및 F-3의 조립에 의해 제조된다:
스킴 1.
Figure pct00001
상기 스킴 1에서, 각각의
Figure pct00002
, PG3, PG4, B, L1, L2, V, W, 및 X는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속한다.
특정 구현예들에 있어서,
Figure pct00003
은
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, 또는
Figure pct00008
이고, 여기에서 PG1, PG2, PG3, PG4, PG5, PG6, PG7, PG8, E, R, 및 Z는 추가 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속한다.
일 구현예에 따르면, 화학식 A-a의 화합물은 일반적으로 하기 기술된 스킴 2에 의해 나타낸 바와 같이 3개의 단편 F-1-a, F-2, 및 F-3의 조립에 의해 제조된다:
Figure pct00009
.
상기 스킴 2에서, 각각의 PG1, PG2, PG3, PG4, PG5, B, E, L1, L2, R, V, W, X, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속한다.
일부 구현예들에 있어서, Z는 -O-이다.
1. 단편 화합물 F-1-a
일 구현예에 따르면, 화학식 F-1-a의 단편 화합물은 일반적으로 하기 기술된 스킴 A에 따라 제조된다:
스킴 A. 단편 화합물 F-1-a의 합성
Figure pct00010
J-a I-a F-1-a
상기 스킴 A에서, 각각의 PG1, PG2, B, V, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속한다.
단계 S-1에서, 화학식 J-a의 화합물을 보호하여 화학식 I-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 J-a의 화합물의 하이드록실 기의 보호에 사용되는 보호기 PG1 및 PG2는 적합한 하이드록실 보호기를 포함한다.
적합한 하이드록실 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 특정 구현예들에 있어서, 그것이 결합된 산소 원자와 취해지는, 각각의 PG1 및 PG2는 에스테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카르보네이트, 및 설포네이트를 포함한다. 구체적인 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카르보네이트, 예컨대, 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-나이트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카르보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예컨대, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 및 2-피콜릴 및 4-피콜릴을 포함한다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 I-a의 PG1 및 PG2 기는 이들의 개재 원자(intervening atoms)와 함께 취해져 사이클릭 디올 보호기, 예컨대, 사이클릭 아세탈 또는 케탈을 형성한다. 이러한 기는 메틸렌, 에틸리덴, 벤질리덴, 이소프로필리덴, 사이클로헥실리덴, 및 사이클로펜틸리덴, 실릴렌 유도체, 예컨대, 디-t-부틸실릴렌 및 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴, 사이클릭 카르보네이트, 사이클릭 보로네이트, 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(즉, cAMP)를 기반으로 하는 사이클릭 모노포스페이트 유도체를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 사이클릭 디올 보호기는 염기성 조건 하에서 화학식 J-a의 디올과 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산의 반응으로부터 제조되는 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴이다.
단계 S-2에서, 화학식 I-a의 화합물은 산성 조건 하에서 DMSO 및 아세트산 무수물의 혼합물로 알킬화한다. 특정 구현예들에 있어서, -V-H가 하이드록실 기일 때, 아세트산의 존재 하에 DMSO 및 아세트산 무수물의 혼합물은 푸머러 재배열(Pummerer rearrangement)을 통해 인 시츄(via in situ)에서 (메틸티오)메틸 아세테이트를 형성하며, 이는 이어서 화학식 I-a의 화합물의 하이드록실 기와 반응하여 화학식 F-1-a의 모노티오아세탈 작용기화된 단편 화합물을 제공한다.
2. 단편 화합물 F-3
일 구현예에 따르면, 화학식 F-3의 단편 화합물은 일반적으로 하기 기술된 스킴 B에 따라 제조된다:
스킴 B. 단편 화합물 F-3의 합성
Figure pct00011
E F-3
상기 스킴 B에서, 각각의 L1, L1', G, 및 X는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속한다.
단계 S-3에서, 화학식 E의 화합물을 화학식 F-3의 단편 화합물을 형성하기에 적합한 조건 하에서 처리하며, 여기에서 G는 적합한 카르복실레이트 보호기를 갖는 카르복실산 또는 반응하여 카르복실산을 형성할 수 있는 작용기이다.
적합한 카르복실레이트 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 적합한 카르복실레이트 보호기는 치환된 C1-6 지방족 에스테르, 선택적으로 치환된 아릴 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르(예를 들어, 나이트로페놀, 펜타플루오로페놀, N-하이드록실숙신이미드, 하이드록시벤조트리아졸 등의 유도체), 오르토에스테르 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 에스테르 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 벤질, 및 페닐을 포함하며, 여기에서 각각의 기는 선택적으로 치환된다. 반응하여 카르복실산을 형성할 수 있는 작용기는 아미드, 하이드라지드, 옥사졸린, 알킬 할라이드, 알켄, 알킨, 및 나이트릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, G는 알케닐 기이다.
일부 구현예들에 있어서, 화학식 E의 화합물의 G가 알케닐 기
Figure pct00012
일 때, 화학식
Figure pct00013
의 이중 결합 이동 불순물(migration impurity)이 존재할 수 있다. 따라서, 특정 구현예들에 있어서, G가 알케닐 기
Figure pct00014
일 때, 화학식 E의 화합물은 화학식
Figure pct00015
의 불순물을 포함한다.
단계 S-3에서, 적합한 보호기를 갖는 카르복실산 또는 반응하여 카르복실산을 형성할 수 있는 작용기인, 화학식 E의 화합물의 G는 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산으로 전환된다. 특정 구현예들에 있어서, G는 알케닐 기이고, 및 화학식 E의 화합물은 산화되어 화학식 F-3의 단편 화합물을 형성한다. 화학식 E의 화합물의 산화는 포타슘 퍼망가네이트, 오존/과산화수소, 또는 루테늄(III) 클로라이드/소듐 퍼아이오데이트를 사용하는 것과 같은, 공지된 산화 절단 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 E의 화합물의 산화는 루테늄(III) 클로라이드/소듐 퍼아이오데이트를 사용하여 수행된다.
일부 구현예들에 있어서, G가
Figure pct00016
인 화학식 E의 화합물의 경우, 상기 화합물은 산화되어 화학식
Figure pct00017
의 화합물을 형성한다. 일부 구현예들에 있어서, G가 알케닐 기
Figure pct00018
인 화학식 E의 화합물은 화학식
Figure pct00019
의 불순물을 포함하며, 상기 화합물은 산화되어 화학식
Figure pct00020
의 불순물을 형성한다. 따라서, 일부 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 화합물을 사용하여 제조되는 본 발명의 화합물은 산화적 절단 생성물의 혼합물을 포함하거나 이로부터 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 화학식 F-3-a의 단편 화합물은 일반적으로 하기 기술된 스킴 F에 따라 제조된다:
스킴 F. 단편 화합물 F-3-a의 합성
Figure pct00021
G F E-a
Figure pct00022
F-3-a
상기 스킴 F에서, 각각의 L1, L1', 및 G는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속한다.
단계 S-4에서, 화학식 G의 화합물을 적합한 루이스 산으로 처리하여 분자내 고리화 반응에 의해 화학식 F의 화합물을 수득한다. 적합한 루이스 산은 보론 트리플루오라이드 에테레이트(boron trifluoride etherates), 티오에테레이트, 및 알코올 착물, 디사이클로헥실보론 트리플레이트, 트리메틸실릴 트리플레이트, 테트라플루오로붕산, 알루미늄 이소프록사이드, 은(silver) 트리플레이트, 은 테트라플루오로보레이트, 티타늄 트리클로라이드, 주석 테트라클로라이드, 스칸듐 트리플레이트, 구리(II) 트리플레이트, 아연 아이오다이드, 아연 브로마이드, 아연 클로라이드, 철 브로마이드(ferric bromide), 및 철 클로라이드, 또는 몬모릴로나이트 클레이(montmorillonite clay)와 같은, 기술분야에 공지된 것들을 포함한다. 적합한 루이스 산은 또한 브뢴스테드 산, 예컨대, 염산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 또는 아세트산을 포함할 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 G의 화합물을 트리메틸실릴 트리플레이트로 처리하여 화학식 F의 화합물을 수득한다.
단계 S-5에서, 화학식 F의 화합물을 글리코실화하여 화학식 E-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 글리코실화는 화학식 F의 화합물을 화학식
Figure pct00023
의 알코올 화합물로 처리하여 글리코실화 생성물 화합물 E-a를 수득함으로써 수행되며, 여기에서 G는 적합한 카르복실레이트 보호기를 갖는 카르복실산 또는 반응하여 카르복실산을 형성할 수 있는 작용기이다.
일부 구현예들에 있어서, 화학식
Figure pct00024
의 알코올 화합물의 G가 알케닐 기
Figure pct00025
일 때, 화학식
Figure pct00026
의 이중 결합 이동 불순물이 존재할 수 있다. 따라서, 특정 구현예들에 있어서, G가 알케닐 기
Figure pct00027
일 때, 화학식 E-a의 화합물은 화학식
Figure pct00028
의 불순물을 포함한다.
단계 S-6에서, 적합한 보호기를 갖는 카르복실산 또는 반응하여 카르복실산을 형성할 수 있는 작용기인, 화학식 E-a의 화합물의 G는 화학식 F-3-a의 단편 화합물의 카르복실산으로 전환된다. 특정 구현예들에 있어서, G는 알케닐 기이고, 그리고 화학식 E-a의 화합물은 산화되어 화학식 F-3-a의 단편 화합물을 형성한다. 화학식 E-a의 화합물의 산화는 포타슘 퍼망가네이트, 오존/과산화수소, 또는 루테늄(III) 클로라이드/소듐 퍼아이오데이트를 사용하는 것과 같은, 공지된 산화 절단 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 E-a의 화합물의 산화는 루테늄(III) 클로라이드/소듐 퍼아이오데이트를 사용하여 수행된다.
일부 구현예들에 있어서, G가
Figure pct00029
인 화학식 E-a의 화합물의 경우, 상기 화합물은 산화되어 화합물
Figure pct00030
을 형성한다. 일부 구현예들에 있어서, G가 알케닐 기
Figure pct00031
인 화학식 E-a의 화합물은 화학식
Figure pct00032
의 불순물을 포함하며, 이는 산화되어 화학식
Figure pct00033
의 불순물을 형성한다. 따라서, 일부 구현예들에 있어서, 본 발명의 화합물은 산화적 절단 생성물의 혼합물을 포함하거나 이로부터 제조될 수 있다.
3. 화학식 D-a의 화합물의 합성
일 구현예에 따르면, 화학식 D-a의 화합물은 일반적으로 하기 기술된 스킴 C에 따라 제조된다:
스킴 C. 화학식 D-a의 화합물의 합성
Figure pct00034
F-4-a
Figure pct00035
F-5-a
Figure pct00036
D-a
상기 스킴 C는 화학식 F-1-a 및 F-2의 단편 화합물로부터 화학식 D-a의 단편 화합물 또는 이의 염을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 상기 스킴 C에서, 각각의 PG1, PG2, PG3, PG4, B, L1, X, L2, W, V, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속한다.
단계 S-7에서, 화학식 F-2의 단편 화합물을 사용하는 화학식 F-1-a의 단편 화합물의 티오메틸 기를 치환하여 화학식 F-4-a의 단편 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, 치환은 약한(mild) 산화 및/또는 산성 조건 하에서 발생한다. 일부 구현예들에 있어서, V는 산소이다. 일부 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 원소 요오드 및 과산화수소의 혼합물, 요소 과산화수소 착물, 은 나이트레이트/은 설페이트, 소듐 브로메이트, 암모늄 퍼옥소디설페이트, 테트라부틸암모늄 퍼옥시디설페이트, Oxone®, 클로라민 T, Selectfluor®, Selectfluor® II, 소듐 하이포클로라이트, 또는 포타슘 아이오데이트/소듐 퍼아이오디에이트를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 제제는 N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인(1,3-diiodo-5,5-dimethylhydantion), 피리디늄 트리브로마이드, 아이오딘 모노클로라이드 또는 이들의 착물 등을 포함한다. 약한 산화 조건 하에서 전형적으로 사용되는 산은 황산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 N-아이오도숙신이미드 및 트리플루오로메탄설폰산의 혼합물을 포함한다.
화학식 F-2 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 및 PG4 기는 각각 독립적으로 수소 또는 적합한 아미노 보호기이다. 적합한 아미노 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 그것이 부착된 질소와 취해지는, 적합한 아미노 보호기는 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 화학식 F-2 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 및 PG4 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 벤질옥소카르보닐(CBZ), 알릴, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카르보닐(Fmoc), 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-2 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 및 PG4 기는 트리플루오로아세틸을 포함하지 않는다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 F-2 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 및 PG4 기는 이들의 개재 질소 원자와 함께 취해져 프탈이미드, 피롤 또는 피롤리딘-2,5-디온과 같은 헤테로사이클릭 보호기를 형성한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-2 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 및 PG4 기는 이들의 개재 질소와 함께 취해져 프탈이미드를 형성하지 않는다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-2 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 기는 Fmoc이고 그리고 화학식 F-2 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG4 기는 수소이거나, 또는 그 반대이다.
S-8에서, 화학식 F-4-a의 단편 화합물의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)를 제거하여 화학식 F-5-a의 단편 화합물 또는 이의 염을 수득한다. 일부 구현예들에 있어서, PG3 또는 PG4는 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거될 수 있는 카르바메이트 유도체를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-4-a의 단편 화합물의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 산 가수분해에 의해 제거된다. 화학식 F-4-a의 단편 화합물의 보호기의 산 가수분해시, 화학식 F-5-a의 단편 화합물의 염 화합물이 형성됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 F-4-a의 단편 화합물의 산-불안정성(acid-labile) 보호기를 염산과 같은 산으로 처리하여 제거할 때, 생성되는 아민 화합물은 이의 염산 염으로서 형성될 것이다. 통상의 기술자는 매우 다양한 산이 산-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 유용하므로 화학식 F-5-a의 화합물의 매우 다양한 염 형태가 고려된다는 것을 인지할 것이다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 F-4-a의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 염기 가수분해에 의해 제거된다. 예를 들어, Fmoc 및 트리플루오로아세틸 보호기는 염기로 처리하여 제거될 수 있다. 통상의 기술자는 염기-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 매우 다양한 염기가 유용하다는 것을 인지할 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 피페리딘이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)(DBU)이다.
단계 S-9에서, 화학식 F-3 및 F-5-a의 단편 화합물을 적합한 아미드 형성 조건 하에서 커플링하여 화학식 D-a의 화합물을 수득하며, 여기에서 W는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고, 그리고 R은 본원에 기재된 바와 같다. 적합한 아미드 형성 조건은 HATU, PyBOP, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같은 기술분야에 공지된 아미드 커플링 시약의 사용을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산은 활성화된 에스테르로 전환된 후, 이어서 화학식 F-5-a의 단편 화합물의 아민과 반응하되, 여기서 W는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고, R은 본원에 기재된 바와 같다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산은 NHS(N-하이드록시숙신이미드 및 EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]의 혼합물과 반응하여 활성화된 에스테르로 전환된다.
일 구현예에 따르면, 화학식 D-a의 화합물은 일반적으로 하기 기술된 스킴 D에 따라 제조된다:
스킴 D. 화합물 D-a의 합성
Figure pct00037
F-6
Figure pct00038
D-a
상기 스킴 D는 화학식 F-2 및 F-3의 단편 화합물로부터 화학식 D-a의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 상기 스킴 D에서, 각각의 PG1, PG2, PG3, PG4, B, L1, L2, V, W, X, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속한다.
단계 S-10에서, 화학식 F-2 및 F-3의 단편 화합물을 적합한 아미드 형성 조건 하에서 커플링하여 화학식 F-6의 단편 화합물을 수득하며, 여기에서 W는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고, 그리고 R은 본원에 기재된 바와 같다. 적합한 아미드 형성 조건은 HATU, PyBOP, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같은 기술분야에 공지된 아미드 커플링 시약의 사용을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-2의 단편 화합물 상의 보호기 PG3 및 PG4는 화학식 F-3의 단편 화합물과 반응하기 전에 제거된다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산은 활성화된 에스테르로 전환된 후, 이어서 화학식 F-2의 단편 화합물의 아민과 반응하되, 여기서 W는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고, 그리고 R은 본원에 기재된 바와 같다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산은 NHS(N-하이드록시숙신이미드 및 EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]의 혼합물과 반응하여 활성화된 에스테르로 전환된다.
단계 S-11에서, 화학식 F-6의 화합물과 화학식 F-1-a의 화합물 사이의 치환은 약한 산화 및/또는 산성 조건 하에서 발생한다. 일부 구현예들에 있어서, V는 산소이다. 일부 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 원소 요오드 및 과산화수소의 혼합물, 요소 과산화수소 착물, 은 나이트레이트/은 설페이트, 소듐 브로메이트, 암모늄 퍼옥시디설페이트, 테트라부틸암모늄 퍼옥시디설페이트, Oxone®, 클로라민 T, Selectfluor®, Selectfluor® II, 소듐 하이포클로라이트, 또는 포타슘 아이오데이트/소듐 퍼아이오디에이트를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 제제는 N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 아이오딘 모노클로라이드 또는 이들의 착물 등을 포함한다. 약한 산화 조건 하에서 전형적으로 사용되는 산은 황산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 N-아이오도숙신이미드 및 트리플루오로메탄설폰산의 혼합물을 포함한다.
4. 화학식 A-a 또는 A1-a의 화합물의 합성
일 구현예에 따르면, 화학식 A-a 또는 A1-a의 화합물은 일반적으로 하기 기술된 스킴 E에 따라 제조된다:
스킴 E. 화학식 A-a 또는 A1-a의 화합물의 합성
Figure pct00039
D-a
Figure pct00040
C-a
Figure pct00041
B-a
Figure pct00042
A-a A1-a
상기 스킴 E에서, 각각의 PG1, PG2, PG5, B, E, L1, L2, R, V, W, X, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속한다.
단계 S-12에서, 화학식의 화합물의 보호기 PG1 및 PG2 둘 모두를 제거하여 화학식 C-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, PG1 및 PG2는 산성 조건 하에서 또는 플루오라이드 음이온으로 제거될 수 있는 실릴 에테르 또는 사이클릭 실릴렌 유도체를 포함한다. 규소계 보호기의 제거를 위한 플루오라이드 음이온을 제공하는 시약의 예는 플루오린화수소산, 플루오르린화 수소 피리딘, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드, 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 등을 포함한다.
단계 S-13에서, 화학식 C-a의 화합물의 5'-하이드록실 기를 선택적으로 보호하여 화학식 B-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 C-a의 화합물의 5'-하이드록실 기의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG5는 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸(4-methyoxytrityl), 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
특정 구현예들에 있어서, 각각의 전술한 합성 단계는 각각의 단계 후에 수행되는 각각의 중간체 D-a, C-a, 및 B-a의 단리와 함께 순차적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 각각의 단계 S-9, S-11, S-12, 및 S-13은, 상기 스킴 C, D 및 E에 도시된 바와 같이, 임의의 어느 하나의 중간체 D-a, C-a, 및 B-a의 단리가 수행되지 않는 방식으로 수행될 수 있다.
단계 S-14에서, 화학식 B-a의 화합물을 P(III) 형성 시약으로 처리하여 화학식 A-a의 화합물을 수득한다. 본 개시내용의 문맥에서, P(III) 형성 시약은 인(III) 화합물에 대해 반응하는 인 시약이다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 P(III) 형성 시약은 2-시아노에틸 N,N-디이소프로필클로로포스포라미다이트(2-cyanoethyl N,N-diisopropylchlorophosphoramidite) 또는 2-시아노에틸 포스포로디클로리데이트(2-cyanoethyl phosphorodichloridate)이다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 P(III) 형성 시약은 2-시아노에틸 N,N-디이소프로필클로로포스포라미다이트이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 B-a의 화합물은 3' 위치에 하이드록실 기를 포함하고:
Figure pct00043
, 그리고 화학식 A-a의 화합물은 3' 위치에 포스포라미다이트 기를 포함하며:
Figure pct00044
, 여기에서:
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나(interrupted) 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
, 및
Figure pct00055
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 그리고 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00056
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 그리고
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
단계 S-15에서, 대안적인 구현예에 있어서, 화학식 B-a의 화합물을 고체 지지체에 공유적으로 부착하여 화학식 A1-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 B-a의 화합물은 숙신산 연결기를 통해 고체 지지체에 공유적으로 부착된다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 B-a의 화합물은 3' 위치에 하이드록실 기를 포함하고:
Figure pct00057
, 및 화학식 A1-a의 화합물은 3' 말단에 고체 지지체를 포함하며:
Figure pct00058
, 여기에서 각각의 PG5, B, L1, L2, V, W, X, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속한다.
하나의 대안적인 구현예에 따르면, 화학식 A1-a의 화합물은 일반적으로 하기 기술된 스킴 F에 따라 제조된다:
스킴 F. 화합물 A1-a의 합성
Figure pct00059
F-1-a N1-a N2-a
Figure pct00060
A1-a N3-a
단계 S-16에서, 화학식의 화합물의 보호기 PG1 및 PG2 둘 모두를 제거하여 화학식 N1-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, PG1 및 PG2는 산성 조건 하에서 또는 플루오라이드 음이온으로 제거될 수 있는 실릴 에테르 또는 사이클릭 실릴렌 유도체를 포함한다. 규소계 보호기의 제거를 위한 플루오라이드 음이온을 제공하는 시약의 예는 플루오린화수소산, 플루오르린화 수소 피리딘, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드, 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 등을 포함한다.
단계 S-17에서, 화학식 N1-a의 화합물의 5'-하이드록실 기를 선택적으로 보호하여 화학식 N2-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 N1-a의 화합물의 5'-하이드록실 기의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG5는 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
단계 S-18에서, 대안적인 구현예에 있어서, 화학식 N2-a의 화합물을 고체 지지체에 공유적으로 부착하여 화학식 N3-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 N2-a의 화합물은 숙신산 연결기를 통해 고체 지지체에 공유적으로 부착된다.
단계 S-19에서, 화학식 A1-a의 화합물을 수득하기 위한 화학식 N3-a의 화합물과 화학식 F-6의 화합물 사이의 치환 반응은 약한 산화 및/또는 산성 조건 하에서 발생한다. 일부 구현예들에 있어서, V는 산소이다. 일부 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 원소 요오드 및 과산화수소의 혼합물, 요소 과산화수소 착물, 은 나이트레이트/은 설페이트, 소듐 브로메이트, 암모늄 퍼옥시디설페이트, 테트라부틸암모늄 퍼옥시디설페이트, Oxone®, 클로라민 T, Selectfluor®, Selectfluor® II, 소듐 하이포클로라이트, 또는 포타슘 아이오데이트/소듐 퍼아이오디에이트를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 제제는 N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 아이오딘 모노클로라이드 또는 이들의 착물 등을 포함한다. 약한 산화 조건 하에서 전형적으로 사용되는 산은 황산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 N-아이오도숙신이미드 및 트리플루오로메탄설폰산의 혼합물을 포함한다.
하나의 대안적인 구현예에 따르면, 화학식 A1-a의 화합물은 일반적으로 하기 기술된 스킴 G에 따라 제조된다:
스킴 G. 화합물 A1-a의 합성
Figure pct00061
F-4-a M1-a M2-a
Figure pct00062
M4-a M3-a
단계 S-20에서, 화학식 F-4-a의 단편 화합물의 보호기 PG1 및 PG2 둘 모두를 제거하여 화학식 M1-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, PG1 및 PG2는 산성 조건 하에서 또는 플루오라이드 음이온으로 제거될 수 있는 실릴 에테르 또는 사이클릭 실릴렌 유도체를 포함한다. 규소계 보호기의 제거를 위한 플루오라이드 음이온을 제공하는 시약의 예는 플루오린화수소산, 플루오르린화 수소 피리딘, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드, 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 등을 포함한다.
단계 S-21에서, 화학식 M1-a의 화합물의 5'-하이드록실 기를 선택적으로 보호하여 화학식 M2-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 M1-a의 화합물의 5'-하이드록실 기의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG5는 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
단계 S-22에서, 대안적인 구현예에 있어서, 화학식 M2-a의 화합물을 고체 지지체에 공유적으로 부착하여 화학식 M3-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 M2-a의 화합물은 숙신산 연결기를 통해 고체 지지체에 공유적으로 부착된다.
단계 S-23에서, 화학식 M3-a의 화합물의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)를 제거하여 화학식 M4-a의 화합물 또는 이의 염을 수득한다. 일부 구현예들에 있어서, PG3 또는 PG4는 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거될 수 있는 카르바메이트 유도체를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 M3-a의 화합물의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 산 가수분해에 의해 제거된다. 화학식 M3-a의 화합물의 보호기의 산 가수분해시, 화학식 M4-a의 화합물의 염 화합물이 형성됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 M3-a의 화합물의 산-불안정성 보호기를 염산과 같은 산으로 처리하여 제거할 때, 생성되는 아민 화합물은 그 염산 염으로서 형성될 것이다. 통상의 기술자는 매우 다양한 산이 산-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 유용하므로 화학식 M4-a의 화합물의 매우 다양한 염 형태가 고려된다는 것을 인지할 것이다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 M3-a의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 염기 가수분해에 의해 제거된다. 예를 들어, Fmoc 및 트리플루오로아세틸 보호기는 염기로 처리하여 제거될 수 있다. 통상의 기술자는 염기-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 매우 다양한 염기가 유용하다는 것을 인지할 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 피페리딘이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이다.
단계 S-24에서, 화학식 M4-a의 화합물 및 화학식 F-3의 단편 화합물을 적합한 아미드 형성 조건 하에서 커플링하여 W가 -O-, -S-, 또는 -NR-이고, 그리고 R이 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 A1-a의 화합물을 수득한다. 적합한 아미드 형성 조건은 HATU, PyBOP, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같은 기술분야에 공지된 아미드 커플링 시약의 사용을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산은 활성화된 에스테르로 전환된 후, W가 -O-, -S-, 또는 -NR-이고, 그리고 R이 본원에 기재된 바와 같은, 화학식 M4-a의 화합물의 아민과 반응한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산은 NHS(N-하이드록시숙신이미드 및 EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]의 혼합물과 반응하여 활성화된 에스테르로 전환된다.
하나의 대안적인 구현예에 따르면, 화학식 B-a의 단편 화합물은 일반적으로 하기 기술된 스킴 H에 따라 제조된다:
스킴 H. 화합물 B-a의 합성
Figure pct00063
J-a I'-a
Figure pct00064
F-6 F-7
Figure pct00065
B-a D'-a
단계 S-25에서, 화학식 J-a의 화합물을 보호하여 화학식 I'-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 J-a의 화합물의 하이드록실 기의 보호에 사용되는 보호기 PG5 및 PG2는 적합한 하이드록실 보호기를 포함한다.
적합한 하이드록실 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 특정 구현예들에 있어서, 그것이 결합된 산소 원자와 취해지는, 각각의 PG1 및 PG2는 에스테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카르보네이트, 및 설포네이트를 포함한다. 구체적인 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카르보네이트, 예컨대. 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-나이트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카르보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예컨대, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 및 2-피콜릴 및 4-피콜릴을 포함한다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 I'-a의 화합물의 5'-하이드록실 기의 보호에 사용되는 보호기 PG5는 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
단계 S-26에서, 화학식 F-6의 단편 화합물은 산성 조건 하에서 DMSO 및 아세트산 무수물의 혼합물로 알킬화된다. 특정 구현예들에 있어서, -W-H가 하이드록실 기일 때, 아세트산의 존재 하에 DMSO 및 아세트산 무수물의 혼합물은 푸머러 재배열을 통해 인 시츄에서 (메틸티오)메틸 아세테이트를 형성하며, 이는 이어서 화학식 F-6의 단편 화합물의 하이드록실 기와 반응하여 화학식 F-7의 모노티오아세탈 작용기화된 단편 화합물을 제공한다.
단계 S-27에서, 화학식 D'-a의 화합물을 수득하기 위한 화학식 F-7의 단편 화합물과 화학식 I'-a의 화합물 사이의 치환 반응은 약한 산화 및/또는 산성 조건 하에서 발생한다. 일부 구현예들에 있어서, V는 산소이다. 일부 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 원소 요오드 및 과산화수소의 혼합물, 요소 과산화수소 착물, 은 나이트레이트/은 설페이트, 소듐 브로메이트, 암모늄 퍼옥시디설페이트, 테트라부틸암모늄 퍼옥시디설페이트, Oxone®, 클로라민 T, Selectfluor®, Selectfluor® II, 소듐 하이포클로라이트, 또는 포타슘 아이오데이트/소듐 퍼아이오디에이트를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 제제는 N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 아이오딘 모노클로라이드 또는 이들의 착물 등을 포함한다. 약한 산화 조건 하에서 전형적으로 사용되는 산은 황산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 N-아이오도숙신이미드 및 트리플루오로메탄설폰산의 혼합물을 포함한다.
단계 S-28에서, 화학식 D'-a의 화합물의 보호기 PG2를 선택적으로 제거하여 화학식 B-a의 화합물을 수득한다. 특정 구현예들에 있어서, PG2는 제2 하이드록실 기의 존재 하에 선택적으로 제거될 수 있는 적합한 하이드록실 보호기이다. 이러한 목적을 위해 선택될 수 있는 적합한 하이드록실 보호기는 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
5. 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P4-a의 합성
하나의 대안적인 구현예에 따르면, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P4-a는 일반적으로 하기 기술된 스킴 I에 따라 제조된다:
스킴 I. 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P4-a의 합성
Figure pct00066
Figure pct00067
단계 S-29에서, 화학식 P1-a 화합물은 기술분야에서 핵산 또는 이의 유사체를 제조하기 위해 공지되고 일반적으로 적용되는 과정을 사용하여 사전형성된 핵산 또는 이의 유사체 형성 조건에 적용된다. 예를 들어, 화학식 P1-a의 화합물은 5'-하이드록실 기를 보유하는 고체 지지된 핵산 또는 이의 유사체에 커플링된다. 추가 단계는 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a를 포함하는, 다양한 뉴클레오티드 길이의 핵산 또는 이의 유사체를 제공하기 위해 탈보호, 커플링, 포스파이트 산화, 및/또는 고체 지지체로부터의 절단 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
단계 S-30에서, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)를 제거하여 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3-a 또는 이의 염을 수득한다. 일부 구현예들에 있어서, PG3 또는 PG4는 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거될 수 있는 카르바메이트 유도체를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 산 가수분해에 의해 제거된다. 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a의 보호기의 산 가수분해시, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3-a의 염 화합물이 형성됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a의 산-불안정성 보호기를 염산과 같은 산으로 처리하여 제거할 때, 생성되는 아민 화합물은 그 염산 염으로서 형성될 것이다. 통상의 기술자는 매우 다양한 산이 산-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 유용하므로 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3-a의 매우 다양한 염 형태가 고려된다는 것을 인지할 것이다.
다른 구현예들에 있어서, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 염기 가수분해에 의해 제거된다. 일부 구현예들에 있어서, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a의 보호기 PG3 또는 PG4는 염기로 처리하여 제거될 수 있는 Fmoc 및 트리플루오로아세틸 보호기이다. 통상의 기술자는 염기-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 매우 다양한 염기가 유용하다는 것을 인지할 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 피페리딘이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이다.
단계 S-31에서, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3-a와 화학식 F-3의 단편 화합물을 적합한 아미드 형성 조건 하에서 커플링하여, W가 -O-, -S-, 또는 -NR-이고, 및 R이 본원에 기재된 바와 같은, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P4-a를 수득한다. 적합한 아미드 형성 조건은 HATU, PyBOP, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같은 기술분야에 공지된 아미드 커플링 시약의 사용을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산은 활성화된 에스테르로 전환된 후, W가 -O-, -S-, 또는 -NR-이고, 및 R이 본원에 기재된 바와 같은, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3-a의 아민과 반응한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산은 NHS(N-하이드록시숙신이미드 및 EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]의 혼합물과 반응하여 활성화된 에스테르로 전환된다.
상기에서 일반적으로 정의한 바와 같은, B는 핵염기 또는 수소이다. 본원에 사용된 바와 같은, "핵염기"는 핵산 듀플렉스(duplex) 내로 혼입될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 뉴클레오티드 당 모이어티의 1' 위치(또는 핵산 듀플렉스 내로 혼입될 수 있는 뉴클레오티드 당 모이어티 치환의 등가 위치)에 위치한 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 상기 핵염기가 일반적으로 퓨린 또는 피리미딘 염기인 화학식 A의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 핵염기는 또한 공통 염기 구아닌(G), 시토신(C), 아데닌(A), 티민(T), 또는 우라실(U), 또는 이들의 유도체, 예컨대, 올리고뉴클레오티드의 제조에 사용하기 적합한 보호된 유도체를 포함할 수 있다. 일부 구현예들에 있어서, 각각의 핵염기 G, A, 및 C는 독립적으로 이소부티릴, 페녹시아세틸, 이소프로필페녹시아세틸, 벤조일, 및 아세틸로부터 선택되는 보호기를 포함한다. 핵염기 유사체는 dsRNA의 기타 염기 또는 염기 유사체와 듀플렉스를 형성할 수 있다. 핵염기 유사체는 본 발명의 화합물 및 방법에 유용한 것들, 예를 들어, Benner의 미국 특허 제5,432,272호 및 제6,001,983호 및 Manoharan의 미국 특허 공보 제20080213891호에 개시된 것들을 포함하며, 이들은 본원에 참조로서 포함된다. 핵염기의 비제한적 예는 하이포잔틴(I), 잔틴(X), 3β-D-리보푸라노실-(2,6-디아미노피리미딘)(K), 3-O-D-리보푸라노실-(1-메틸-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-디온)(P), 이소-시토신(iso-C), 이소-구아닌(iso-G), 1-β-D-리보푸라노실-(5-나이트로인돌), 1-β-D-리보푸라노실-(3-나이트로피롤), 5-브로모우라실, 2-아미노퓨린, 4-티오-dT, 7-(2-티에닐)-이미다조[4,5-b]피리딘(Ds) 및 피롤-2-카브알데히드(Pa), 2-아미노-6-(2-티에닐)퓨린(S), 2-옥소피리딘(Y), 디플루오로톨릴, 4-플루오로-6-메틸벤즈이미다졸, 4-메틸벤즈이미다졸, 3-메틸 이소카르보스티릴릴(3-methyl isocarbostyrilyl), 5-메틸 이소카르보스티릴릴, 및 3-메틸-7-프로피닐 이소카르보스티릴릴, 7-아자인돌릴, 6-메틸-7-아자인돌릴, 이미디조피리디닐, 9-메틸-이미디조피리디닐, 피롤로피리지닐, 이소카르보스티릴릴, 7-프로피닐 이소카르보스티릴릴, 프로피닐-7-아자인돌릴, 2,4,5-트리메틸페닐, 4-메틸인돌릴, 4,6-디메틸인돌릴, 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 페난트라세닐, 피레닐, 스틸벤질, 테트라세닐, 펜타세닐, 및 이들의 구조적 유도체(Schweitzer 등의 J. Org. Chem., 59:7238-7242(1994); Berger 등의 Nucleic Acids Research, 28(15):2911-2914(2000); Moran 등의 J. Am. Chem. Soc., 119:2056-2057(1997); Morales 등의 J. Am. Chem. Soc., 121:2323-2324(1999); Guckian 등의 J. Am. Chem. Soc., 118:8182-8183(1996); Morales 등의 J. Am. Chem. Soc., 122(6):1001-1007(2000); McMinn 등의 J. Am. Chem. Soc., 121:11585-11586(1999); Guckian 등의 J. Org. Chem., 63:9652-9656(1998); Moran 등의 Proc. Natl. Acad. Sci., 94:10506-10511(1997); Das 등의 J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1:197-206(2002); Shibata 등의 J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: 1605-1611(2001); Wu 등의 J. Am. Chem. Soc., 122(32):7621-7632(2000); O'Neill 등의 J. Org. Chem., 67:5869-5875(2002); Chaudhuri 등의 J. Am. Chem. Soc., 117:10434-10442(1995); 및 미국 특허 제6,218,108호)를 포함한다. 염기 유사체는 또한 유니버셜 염기(universal base)일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "유니버셜 염기"는 변형된 뉴클레오티드의 뉴클레오티드 당 모이어티의 1' 위치, 또는 뉴클레오티드 당 모이어티 치환의 등가 위치에 위치한 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭하며, 이는 핵산 듀플렉스 내에 존재할 때, 이중 나선 구조(double helical structure)(예를 들어, 포스페이트 골격의 구조)를 변경하지 않고 하나 초과의 유형의 염기 반대편에 위치할 수 있다. 또한, 상기 유니버셜 염기는 표적 핵산을 듀플렉스화하기 위해 존재하는 단일 가닥 핵산의 능력을 파괴하지 않는다. 표적 핵산을 듀플렉스화하기 위해 유니버셜 염기를 함유하는 단일 가닥 핵산의 능력은 통상의 기술자에게 명백한 방법(예를 들어, UV 흡광도, 원편광 이색성(circular dichroism), 겔 이동, 단일 가닥 뉴클레아제 민감도 등)에 의해 분석될 수 있다. 또한, 용융 온도(Tm)가 핵산 듀플렉스의 안정성과 상관관계가 있기 때문에, 듀플렉스 형성이 관찰되는 조건은 듀플렉스 안정성 또는 형성, 예를 들어, 온도를 결정하기 위해 변화될 수 있다. 표적 핵산에 정확하게 상보성인 참조 단일 가닥 핵산과 비교하여, 유니버셜 염기를 함유하는 단일 가닥 핵산은 상보성 핵산으로 형성되는 듀플렉스보다 낮은 Tm을 갖는 표적 핵산과 듀플렉스를 형성한다. 그러나, 유니버셜 염기가 단일 미스매치(single mismatch)를 생성하기 위한 염기로 대체된 참조 단일 가닥 핵산과 비교하여, 유니버셜 염기를 함유하는 단일 가닥 핵산은 미스매치된 염기를 갖는 핵산으로 형성되는 듀플렉스보다 높은 Tm을 갖는 표적 핵산과 듀플렉스를 형성한다.
일부 유티버셜 염기는 염기 쌍 형성 조건 하에서 유니버셜 염기와 구아닌(G), 시토신(C), 아데닌(A), 티민(T), 및 우라실(U)의 모든 염기 사이에서 수소 결합을 형성하여 염기 쌍을 이룰 수 있다. 유니버셜 염기는 단지 하나의 단일 상보성 염기로 염기 쌍을 형성하는 염기가 아니다. 듀플렉스에서, 유니버셜 염기는 듀플렉스의 반대쪽 가닥 상에 존재하는 그것의 반대편의 각각의 G, C, A, T, 및 U와 수소 결합을 형성하지 않거나, 하나의 수소 결합을 형성하거나, 또는 하나 초과의 수소 결합을 형성할 수 있다. 바람직하게, 상기 유니버셜 염기는 듀플렉스의 반대쪽 가닥 상에 존재하는 그것의 반대편의 염기와 상호작용하지 않는다. 듀플렉스에서, 포스페이트 골격의 이중 나선 구조를 변경하지 않고 유니버셜 염기 사이에서 염기 쌍이 발생한다. 유니버셜 염기는 또한 적층 상호작용(stacking interaction)에 의해 동일한 핵산 가닥 상에 존재하는 인접한 뉴클레오티드의 염기와 상호작용할 수 있다. 이러한 적층 상호작용은, 특히 유니버셜 염기가 듀플렉스의 반대쪽 가닥 상에 존재하는 그것의 반대편에 위치한 염기와 임의의 수소 결합을 형성하지 않는 상황에서 듀플렉스를 안정화한다. 유니버셜-결합 뉴클레오티드의 비제한적인 예는 이노신, 1-O-D-리보 푸라노실-5-나이트로인돌, 및/또는 1-β-D-리보푸라노실-3-나이트로피롤(Quay 등의 미국 특허 출원 공보 제20070254362호; Van Aerschot 등의 An acyclic 5-nitroindazole nucleoside analogue as ambiguous nucleoside. Nucleic Acids Res. 1995 Nov. 11; 23(21):4363-70; Loakes 등의 3-Nitropyrrole and 5-nitroindole as universal bases in primers for DNA sequencing and PCR. Nucleic Acids Res. 1995 Jul. 11; 23(13):2361-6; Loakes and Brown, 5-Nitroindole as a universal base analogue. Nucleic Acids Res. 1994 Oct. 11; 22(20):4039-43)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기 적합한 염을 지칭하며, 이는 합리적인 이점/위험 비에 상응한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, S.M. Berge 등은 약제학적으로 허용가능한 염을 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 상세히 기재하고 있으며, 이는 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 또는 이온 교환과 같은 기술분야에서 사용되는 기타 방법을 사용하여 형성되는 아미노 기의 염이다. 기타 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트(camphorate), 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 바이푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등올 포함한다.
6. 본 발명의 방법
일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 A의 화합물 또는 이의 염을 제조하기 위한 방법을 제공하며:
Figure pct00068
A,
여기에서:
Figure pct00069
은
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
이고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG8은 수소 또는 적합한 질소 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
E는 할로겐 또는 NR2이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
, 및
Figure pct00082
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00083
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 B의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00084
B,
여기에서
Figure pct00085
은
Figure pct00086
또는
Figure pct00087
이고, 그리고
(b) 상기 화학식 B의 화합물을 P(III) 또는 P(V) 형성 시약과 반응시켜 화학식 A의 화합물을 형성하는 단계.
일 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 A-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00088
A-a,
여기에서:
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
E는 할로겐 또는 NR2이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
, 및
Figure pct00099
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00100
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 B-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00101
B-a,
및
(b) 상기 화학식 B-a의 화합물을 P(III) 형성 시약과 반응시켜 화학식 A-a의 화합물을 형성하는 단계.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)는 P(III) 형성 시약으로서 2-시아노에틸 N,N-디이소프로필클로로포스포라미다이트를 사용하여 수행된다. 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)는 P(III) 형성 시약으로서 2-시아노에틸 포스포로디클로리다이트를 사용하여 수행된다. 통상의 기술자는 화학식 B의 화합물의 하이드록실 모이어티에 의한 P(III) 형성 시약의 이탈기의 변위(displacement)가 적합한 염기의 존재 또는 부재 하에 달성된다는 것을 인지할 것이다. 이러한 적합한 염기는 기술분야에 공지되어 있으며 유기 및 무기 염기를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민이다. 다른 구현예들에 있어서, 상기 단계 (b)는 P(V) 형성 시약으로서 N,N-디메틸포스포라믹 디클로라이드를 사용하여 수행된다.
특정 양태들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고 연결성(connectivity) 및 입체화학(stereochemistry)이 화학식 A-b의 화합물 또는 이의 염에 나타낸 바와 같은 화학식 A-a의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00102
A-b,
여기에서 각각의 PG5, B, L1, L2, R, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하며,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 B-b의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00103
B-b,
및
(b) 상기 화학식 B-b의 화합물을 포스포라미다이트 형성 시약과 반응시켜 화학식 A-b의 화합물을 형성하는 단계.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 A1의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00104
A1,
여기에서:
Figure pct00105
은
Figure pct00106
,
Figure pct00107
, 또는
Figure pct00108
이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG8은 수소 또는 적합한 질소 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
, 및
Figure pct00119
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00120
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식
Figure pct00121
의 고체 지지체, 및 화학식 B의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00122
B,
여기에서
Figure pct00123
은
Figure pct00124
,
Figure pct00125
, 또는
Figure pct00126
이고, 그리고
(b) 상기 화학식 B의 화합물을 화학식
Figure pct00127
의 고체 지지체와 반응시켜, 화학식 A1의 화합물을 형성하는 단계.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 A1-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00128
A1-a,
여기에서:
PG5는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
, 및
Figure pct00139
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00140
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식
Figure pct00141
의 고체 지지체, 및 하기 화학식 B-a의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00142
, 및
(b) 상기 화학식 B-a의 화합물을 화학식
Figure pct00143
의 고체 지지체와 반응시켜, 화학식 A1-a의 화합물을 형성하는 단계.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 B-a의 화합물의 하이드록실 기는 숙신산 연결기를 통해 고체 지지체에 공유적으로 부착된다. 통상의 기술자는 고체 지지체에 대한 화학식 B-a의 화합물의 공유 부착이 디카르복실산 화합물, 또는 이의 무수물과 반응하여, 화학식 B-a의 화합물의 -OH와 에스테르를 형성하고 상기 고체 지지체의 -NH2와 아미드를 형성함으로써 수행됨을 인지할 것이다. 고체 지지체 합성에 적절한 에스테르의 형성은 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5th edition, John Wiley and Sons, N.Y.를 참조한다.
특정 양태들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고 연결성 및 입체화학이 화학식 A1-b의 화합물 또는 이의 염에 나타낸 바와 같은 화학식 A1-a의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00144
A1-b,
여기에서 각각의 PG5, B, L1, L2, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하며,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식
Figure pct00145
의 고체 지지체, 및 하기 화학식 B-b의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00146
, 및
(b) 상기 화학식 B-b의 화합물을 화학식
Figure pct00147
의 고체 지지체와 반응시켜, 화학식 A1-b의 화합물을 형성하는 단계.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 B의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00148
B,
여기에서:
Figure pct00149
은
Figure pct00150
또는
Figure pct00151
이고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG8은 수소 또는 적합한 질소 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
, 및
Figure pct00162
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00163
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00164
C,
여기에서
Figure pct00165
은
Figure pct00166
또는
Figure pct00167
이고,
(b) 상기 화학식 C의 화합물을 적합한 보호기로 보호하여 화학식 B의 화합물을 형성하는 단계.
특정 구현예들에 있어서, 예를 들어, 화학식 A, A1, 및 B에서, 질소 기의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG8은 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 B-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00168
B-a,
여기에서:
PG5는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
, 및
Figure pct00179
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00180
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 C-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00181
C-a,
및
(b) 상기 화학식 C-a의 화합물을 적합한 보호기로 보호하여 화학식 B-a의 화합물을 형성하는 단계.
일 구현예에 따르면, 화학식 C 또는 C-a의 화합물은 적합한 보호기로 상기 단계 (b)에서 선택적으로 보호된다. 일부 구현예들에 있어서, 화학식 C의 화합물의 5'-하이드록실 기의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG5는 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다. 특정 구현예들에 있어서, PG5는 4,4'-디메티옥시트리틸이다. 통상의 기술자는 화학식 C 또는 C-a의 화합물의 하이드록실 모이어티에 의한 보호기 시약의 이탈기의 변위가 적합한 염기의 존재 또는 부재 하에 달성된다는 것을 인지할 것이다. 이러한 적합한 염기는 기술분야에 공지되어 있으며 유기 및 무기 염기를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 염기는 N-메틸모르폴린과 같은 3차 아민이다.
특정 양태들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고 연결성 및 입체화학이 화학식 B-b의 화합물 또는 이의 염에 나타낸 바와 같은 화학식 B-a의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00182
B-b,
여기에서 각각의 PG5, B, L1, L2, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하며,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 C-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계:
Figure pct00183
C-b,
여기에서 각각의 B, L1, L2, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하는 것이고, 그리고
(b) 상기 화학식 C-b의 화합물을 적합한 보호기로 보호하여 화학식 B-b의 화합물을 형성하는 단계.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 C의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00184
C,
여기에서
Figure pct00185
은
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
, 또는
Figure pct00190
이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 D의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00191
D,
여기에서
Figure pct00192
은
Figure pct00193
,
Figure pct00194
또는
Figure pct00195
이고, 및
(b) 상기 화학식 D의 화합물을 탈보호하여 화학식 C의 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 , PG4, 및 PG7은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
, 및
Figure pct00206
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00207
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-임.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 C-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00208
C-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 D-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00209
D-a,
및
(b) 상기 화학식 D-a의 화합물을 탈보호하여 화학식 C-a의 화합물을 형성하는 단계,
여기에서 PG1 및 PG2는 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
, 및
Figure pct00220
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00221
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)에서 제거되는 PG1 및 PG2는 적합한 하이드록실 보호기로부터 선택된다. 적합한 하이드록실 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 특정 구현예들에 있어서, 그것이 결합된 산소 원자와 취해지는, 각각의 PG1 및 PG2는 에스테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카르보네이트, 및 설포네이트를 포함한다. 구체적인 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카르보네이트, 예컨대, 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-나이트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카르보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예컨대, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 및 2-피콜릴 및 4-피콜릴을 포함한다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 단계 (b)에서 화학식 C 또는 C-a의 화합물을 형성하기 위해 제거되는 PG1 및 PG2 기는 함께 취해져 사이클릭 디올 보호기, 예컨대, 사이클릭 아세탈 또는 케탈을 형성한다. 이러한 기는 메틸렌, 에틸리덴, 벤질리덴, 이소프로필리덴, 사이클로헥실리덴, 및 사이클로펜틸리덴, 실릴렌 유도체, 예컨대, 디-t-부틸실릴렌 및 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴, 사이클릭 카르보네이트, 사이클릭 보로네이트, 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(즉, cAMP)를 기반으로 하는 사이클릭 모노포스페이트 유도체를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 사이클릭 디올 보호기는 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴이다. 일부 구현예들에 있어서, 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴은 산성 조건 하에서 또는 플루오라이드 음이온으로 제거된다. 규소계 보호기의 제거를 위한 산의 예는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산 또는 과염소산, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 또는 메탄설폰산과 같은 기술분야에 공지된 적합한 산을 포함한다. 규소계 보호기의 제거를 위한 플루오라이드 음이온을 제공하는 시약의 예는 플루오르화수소산, 플루오르화수소 피리딘, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드, 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 등을 포함한다.
상기 화학식 D 또는 D-a의 화합물의 PG3 , PG4, 및 PG7 기는 적합한 아미노 보호기이다. 적합한 아미노 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 그것이 부착된 질소와 취해지는, 적합한 아미노 보호기는 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 화학식 D 또는 D-a의 화합물의 PG3 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 벤질옥소카르보닐(CBZ), 알릴, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카르보닐(Fmoc), 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
특정 구현예들에 있어서, 질소 기, 예를 들어, 특정 화학식에 나타낸 바와 같은
Figure pct00222
의 질소의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG7은 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
특정 양태들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고 연결성 및 입체화학이 화학식 C-b의 화합물 또는 이의 염에 나타낸 바와 같은 화학식 C-a의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00223
C-b,
여기에서 각각의 B, L1, L2, R, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하며,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 D-b의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00224
D-b,
및
(b) 상기 화학식 D-b의 화합물을 탈보호하여 화학식 C-b의 화합물을 형성하는 단계.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 D의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00225
D,
여기에서:
Figure pct00226
은
Figure pct00227
,
Figure pct00228
, 또는
Figure pct00229
이고;
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 , PG4, 및 PG7은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
, 및
Figure pct00240
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00241
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00242
F-3,
및
(b) 상기 화학식 F-3의 단편 화합물을 하기 화학식 F-5의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 D의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00243
F-5.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 D-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00244
D-a,
여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
, 및
Figure pct00255
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00256
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00257
F-3,
및
(b) 상기 화학식 F-3의 단편 화합물을 하기 화학식 F-5-a의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 D-a의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00258
F-5-a.
일 구현예에 따르면, 단계 (b)의 아미드화 반응은 HATU, PyBOP, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같은 기술분야에 공지된 아미드 커플링 시약의 사용을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산은 활성화된 에스테르로 전환된 후, 아민 화합물과 반응한다. 특정 구현예들에 있어서, 활성화된 에스테르 형성 조건은 NHS(N-하이드록시숙신이미드 및 EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용에 제한되지 않고, 단계 (b)에서 화학식 F-3의 단편 화합물과 화학식 F-5 또는 F-5-a의 단편 화합물의 조립은 다양한 가교 기술을 사용하여 촉진될 수 있다. 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산과 화학식 F-5 또는 F-5-a의 단편 화합물의 아민이 서로 반응하여 화학식 F-3의 단편 화합물을 대안적인 수단에 의해 화학식 F-5 또는 F-5-a의 단편 화합물과 공유적으로 연결시키는 적합한 커플링 모이어티에 의해 대체될 수 있다는 것은 통상의 기술자의 범위 내에 존재한다. 본 개시내용에서 사용하기 위해 고안된 예시적인 가교 기술은 또한 표 1에 열거된 것들을 포함한다.
Figure pct00259
Figure pct00260
따라서, 특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식
Figure pct00261
,
Figure pct00262
, 또는
Figure pct00263
의 화합물을 제공하며, 여기에서 각각의 PG1, PG2, B, X, L1, L2, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하며, 및 각각의 K1 및 K2는 표 1에 열거된 커플링 모이어티로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
, 또는
Figure pct00270
을 제공하며, 여기에서 각각의 PG1, PG2, PG5, B, E, X, L1, L2, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하며, 및 T는 표 1에 열거된 링커로부터 선택된다.
특정 양태들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고 연결성 및 입체화학이 하기 화학식 D-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 나타낸 바와 같은 화학식 D-a의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00271
D-b,
여기에서 각각의 PG1, PG2, B, L1, L2, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하며,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-3-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00272
F-3-a,
및
(b) 상기 화학식 F-3-a의 화합물을 화학식 F-5-b의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 D-b의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00273
F-5-b.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 F-3의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00274
F-3,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 E의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00275
E,
및
(b) 상기 화학식 E의 화합물을 화학식 F-3의 단편 화합물로 전환하는 단계,
여기에서
G는 적합한 카르복실레이트 보호기를 갖는 카르복실산 또는 반응하여 카르복실산을 형성할 수 있는 작용기이고;
L1 및 L1'은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
각각의 Y는
Figure pct00276
,
Figure pct00277
,
Figure pct00278
,
Figure pct00279
,
Figure pct00280
,
Figure pct00281
,
Figure pct00282
,
Figure pct00283
,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
, 및
Figure pct00286
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00287
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고; 및
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이다.
특정 양태들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-3-a의 단편 화합물 또는 이의 염에 나타낸 바와 같이 X가 GalNAc인 화학식 F-3의 단편 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00288
F-3-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 G의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00289
G,
(b) 상기 화학식 G의 화합물을 고리화하여 화학식 F의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:
Figure pct00290
F,
(c) 상기 화학식 F의 화합물을 화학식
Figure pct00291
의 알코올 화합물과 반응시켜 화학식 E-a의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:
Figure pct00292
E-a,
및
(d) 상기 화학식 E-a의 화합물을 화학식 F-3-a의 화합물로 전환하는 단계,
여기에서 각각의 G, L1', 및 L1은 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하는 것이다.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)는 적합한 루이스 산을 사용하여 수행되어 분자내 고리화 반응에 의해 화학식 F의 화합물을 수득한다. 적합한 루이스 산은 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 티오에테레이트, 및 알코올 착물, 디사이클로헥실보론 트리플레이트, 트리메틸실릴 트리플레이트, 테트라플루오로붕산, 알루미늄 이소프록사이드, 은 트리플레이트, 은 테트라플루오로보레이트, 티타늄 트리클로라이드, 주석 테트라클로라이드, 스칸듐 트리플레이트, 구리(II) 트리플레이트, 아연 아이오다이드, 아연 브로마이드, 아연 클로라이드, 철 브로마이드, 및 철 클로라이드, 또는 몬모릴로나이트 클레이와 같은, 기술분야에 공지된 것들을 포함한다. 적합한 루이스 산은 또한 브뢴스테드 산, 예컨대, 염산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 또는 아세트산을 포함할 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 G의 화합물을 트리메틸실릴 트리플레이트로 처리하여 화학식 F의 화합물을 수득한다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)에서 상기 화학식 F의 화합물을 알코올 화합물과 반응시키는 것은 글리코실화를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 글리코실화는 상기 화학식 F의 화합물을 화학식
Figure pct00293
의 화합물과 반응시켜 달성되며, 여기에서 상기 반응은 적합한 글리코실화 조건 하에서 수행되고, 및 여기에서:
L1'은 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
각각의 Y는
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
, 및
Figure pct00304
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고, 여기에서 Y는 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴이며; 및
G는 적합한 카르복실레이트 보호기를 갖는 카르복실산 또는 반응하여 카르복실산을 형성할 수 있는 작용기이다.
적합한 글리코실화 조건은 상기 단계 (b)에서 사용하기 위해 언급된 임의의 루이스 산을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F의 화합물의 글리코실화는 적합한 매질 하에 트리메틸실릴 트리플레이트를 사용하여 수행된다. 적합한 매질은, 조합된 화합물과 조합하여, 이들 사이의 반응의 진행을 촉진할 수 있는 용매 또는 용매 혼합물이다. 적합한 용매는 하나 이상의 반응 성분을 가용화할 수 있거나, 또는, 대안적으로, 상기 적합한 용매는 하나 이상의 반응 성분의 현탁액의 교반을 촉진할 수 있다. 본 발명에 유용한 적합한 용매의 예는 양성자성 용매, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 방향족 탄화수소, 극성 또는 비극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 임의의 혼합물이다. 이러한 혼합물은, 예를 들어, 벤젠/메탄올/물; 벤젠/물; DME/물 등과 같은 양성자성 및 비양성자성 용매의 혼합물을 포함한다.
이들 및 다른 이러한 적합한 용매는 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5th edition, John Wiley and Sons, N.Y.를 참조한다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 E 또는 E-a의 화합물을 화학식 F-3 또는 F-3-a의 화합물로 전환시키는 것은 화학식 E 또는 E-a의 화합물의 G 기를 카르복실산 함유 기로 전환시키는 것을 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, G 기는 적합한 보호기를 갖는 카르복실산 또는 반응하여 카르복실산을 형성할 수 있는 작용기이다. 적합한 카르복실레이트 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 적합한 카르복실레이트 보호기는 치환된 C1-6 지방족 에스테르, 선택적으로 치환된 아릴 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르(예를 들어, 나이트로페놀, 펜타플루오로페놀, N-하이드록실숙신이미드, 하이드록시벤조트리아졸 등의 유도체), 오르토에스테르 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 에스테르 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 벤질, 및 페닐을 포함하며, 여기에서 각각의 기는 선택적으로 치환된다.
특정 양태들에 있어서, 반응하여 카르복실산을 형성할 수 있는 작용기는 아미드, 하이드라지드, 옥사졸린, 알킬 할라이드, 알켄, 알킨, 및 나이트릴을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, G 기는 알켄이고 및 화학식 E 또는 E-a의 화합물은 산화되어 카르복실산 화합물 F-3 또는 F-3-a를 형성한다. 화학식 E 또는 E-a의 화합물의 산화는 포타슘 퍼망가네이트, 오존/과산화수소, 또는 루테늄(III) 클로라이드/소듐 퍼아이오데이트를 사용하는 것과 같은, 공지된 산화 절단 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 E 또는 E-a의 화합물의 산화는 루테늄(III) 클로라이드/소듐 퍼아이오데이트를 사용하여 수행된다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 E 또는 E-a의 화합물의 산화적 절단은 L1의 다양한 사슬 길이를 갖는 화학식 F-3 또는 F-3-a의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, -L1'-G가
Figure pct00305
인 화학식 E 또는 E-a의 화합물의 산화는 본원에 논의된 바와 같이, 이중 결합 이동으로 인해 -L1-CO2H가
Figure pct00306
및
Figure pct00307
를 포함할 수 있는 화학식 F-3 또는 F-3-a의 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 일부 구현예들에 있어서, 본 발명의 화합물은 산화적 절단 생성물의 혼합물을 포함하거나 이로부터 제조될 수 있다. 이러한 혼합물은 표준 분석 방법(예를 들어, LCMS)에 의해 정량화할 수 있는 최소량 내지 약 50%의 산화적 절단 생성물의 혼합물 또는 이로부터 유도되는 다운스트림 화합물(downstream compounds)을 포함할 수 있다.
특정 구현예들에 있어서, 본 개시내용의 화합물 및 이를 포함하는 방법은 베타 아노머(anomer)로서 GalNAc를 포함한다. 다른 구현예들에 있어서, GalNAc는 알파 아노머이다. 일부 구현예들에 있어서, GalNAc는 베타 아노머 및 알파 아노머의 혼합물이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 F-5의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00308
F-5,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-4의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00309
F-4,
및
(b) 상기 화학식 F-4의 단편 화합물을 탈보호하여 화학식 F-5의 단편 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
Figure pct00310
은
Figure pct00311
,
Figure pct00312
, 또는
Figure pct00313
이고;
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 , PG4, 및 PG7은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
, 및
Figure pct00324
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 F-5-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00325
F-5-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-4-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00326
F-4-a,
및
(b) 상기 화학식 F-4-a의 단편 화합물을 탈보호하여 화학식 F-5-a의 단편 화합물을 형성하는 단계,
여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고.
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00327
,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
, 및
Figure pct00337
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 F-4의 단편 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00338
F-4,
여기에서:
Figure pct00339
은
Figure pct00340
,
Figure pct00341
또는
Figure pct00342
이고;
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 , PG4, 및 PG7은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
, 및
Figure pct00353
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-1의 단편 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00354
F-1,
및
(b) 상기 화합물을 화학식 F-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 알킬화하여, 화학식 F-4의 단편 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00355
F-2.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 F-4-a의 단편 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00356
F-4-a,
여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
, 및
Figure pct00367
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-1-a의 단편 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00368
F-1-a,
및
(b) 상기 화합물을 화학식 F-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 알킬화하여, 화학식 F-4-a의 단편 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00369
F-2.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)는 약한 산화 및/또는 산성 조건 하에서 수행된다. 일부 구현예들에 있어서, V는 -O-이다. 일부 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 원소 요오드 및 과산화수소의 혼합물, 요소 과산화수소 착물, 은 나이트레이트/은 설페이트, 소듐 브로메이트, 암모늄 퍼옥시디설페이트, 테트라부틸암모늄 퍼옥시디설페이트, Oxone®, 클로라민 T, Selectfluor®, Selectfluor® II, 소듐 하이포클로라이트, 또는 포타슘 아이오데이트/소듐 퍼아이오디에이트를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 제제는 N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 아이오딘 모노클로라이드 또는 이들의 착물 등을 포함한다. 약한 산화 조건 하에서 전형적으로 사용되는 산은 황산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 N-아이오도숙신이미드 및 트리플루오로메탄설폰산의 혼합물을 포함한다.
화학식 F-2, F-4, 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 , PG4, 및 PG7 기는 각각 독립적으로 수소 또는 적합한 아미노 보호기이다. 적합한 아미노 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 그것이 부착된 질소와 취해지는, 적합한 아미노 보호기는 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 화학식 F-2, F-4, 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 , PG4, 및 PG7 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 벤질옥소카르보닐(CBZ), 알릴, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카르보닐(Fmoc), 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-2, F-4, 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 및 PG4 기는 트리플루오로아세틸을 포함하지 않는다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 F-2, F-4, 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 및 PG4 기는 이들의 개재 질소 원자와 함께 취해져 프탈이미드, 피롤 또는 피롤리딘-2,5-디온과 같은 헤테로사이클릭 보호기를 형성한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-2, F-4, 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 및 PG4 기는 이들의 개재 질소와 함께 취해져 프탈이미드를 형성하지 않는다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-2, F-4, 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG3 기는 Fmoc이고 및 화학식 F-2, F-4, 및 F-4-a의 단편 화합물의 PG4 기는 수소이거나, 또는 그 반대이다.
화학식 F-4 또는 F-4-a의 단편 화합물의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 동일한 질소로부터 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)를 제거하여 화학식 F-5 또는 F-5-a의 단편 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 수득한다. 일부 구현예들에 있어서, PG3 또는 PG4는 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거될 수 있는 카르바메이트 유도체를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-4 또는 F-4-a의 단편 화합물의 동일한 질소로부터의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 산 가수분해에 의해 제거된다. 화학식 F-4 또는 F-4-a의 단편 화합물의 보호기의 산 가수분해시, 화학식 F-5 또는 F-5-a의 단편 화합물의 염 화합물이 형성됨을 이해할 것이다. 예를 들어, 화학식 F-4 또는 F-4-a의 단편 화합물의 산-불안정성 보호기를 염산과 같은 산으로 처리하여 제거할 때, 생성되는 아민 화합물은 그 염산 염으로서 형성될 것이다. 통상의 기술자는 매우 다양한 산이 산-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 유용하므로 화학식 F-5 또는 F-5-a의 화합물의 매우 다양한 염 형태가 고려된다는 것을 인지할 것이다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 F-4 또는 F-4-a의 동일한 질소로부터의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 염기 가수분해에 의해 제거된다. 예를 들어, Fmoc 및 트리플루오로아세틸 보호기는 염기로 처리하여 제거될 수 있다. 통상의 기술자는 염기-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 매우 다양한 염기가 유용하다는 것을 인지할 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 피페리딘이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이다.
특정 양태들에 있어서, 본 발명은 연결성 및 입체화학이 화학식 F-5-b의 단편 화합물 또는 이의 염에 나타낸 바와 같은 화학식 F-5-a의 단편 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00370
F-5-b,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-4-b의 단편 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00371
F-4-b,
및
(b) 상기 화학식 F-4-b의 단편 화합물을 탈보호하여 화학식 F-5-b의 단편 화합물을 형성하는 단계,
여기에서 각각의 PG1, PG2, PG3, PG4, B, L2, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하는 것이다.
특정 양태들에 있어서, 본 발명은 연결성 및 입체화학이 화학식 F-4-b의 단편 화합물 또는 이의 염에 나타낸 바와 같은 화학식 F-4-a의 단편 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00372
F-4-b,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-1-b의 단편 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00373
F-1-b,
및
(b) 상기 화합물을 화학식 F-2의 화합물 또는 이의 염으로 알킬화하여, 화학식 F-4-b의 단편 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00374
F-2,
여기에서 각각의 PG1, PG2, PG3, PG4, B, L2, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하는 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 F-1의 단편 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00375
F-1,
여기에서
Figure pct00376
은
Figure pct00377
,
Figure pct00378
또는
Figure pct00379
이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 J의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00380
J,
여기에서
Figure pct00381
은
Figure pct00382
,
Figure pct00383
또는
Figure pct00384
이고;
및
(b) 상기 화학식 J의 화합물을 적합한 보호기로 보호하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:
Figure pct00385
I,
여기에서
Figure pct00386
은
Figure pct00387
,
Figure pct00388
또는
Figure pct00389
이고,
및
(c) 상기 화학식 I의 화합물을 알킬화하여 화학식 F-1의 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 , PG4, 및 PG7은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 F-1-a의 단편 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00390
F-1-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 J-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00391
J-a,
및
(b) 상기 화학식 J의 화합물을 적합한 보호기로 보호하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:
Figure pct00392
I-a,
및
(c) 상기 화학식 I-a의 화합물을 알킬화하여 화학식 F-1-a의 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)에서 화학식 J 또는 J-a의 화합물을 보호하는 것은 적합한 하이드록실 보호기 및 일부 경우들에는 적합한 질소 보호기의 사용을 포함한다. 적합한 하이드록실 보호기는 기술분야에 공지되어 있고 상기에 상세히 기재되어 있다. 일부 구현예들에 있어서, PG1 및 PG2는 사이클릭 디올 보호기를 사용하여 보호된다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 사이클릭 디올 보호기는 염기성 조건 하에서 화학식 J 또는 J-a의 디올과 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산의 반응으로부터 제조되는 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴이다. 통상의 기술자는 화학식 J 또는 J-a의 화합물의 하이드록실 모이어티에 의한 보호기 시약의 이탈기의 변위가 적합한 염기의 존재 또는 부재 하에 달성된다는 것을 인지할 것이다. 이러한 적합한 염기는 기술분야에 공지되어 있으며 유기 및 무기 염기를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민이다. 적합한 아미노 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 그것이 부착된 질소와 취해지는, 적합한 아미노 보호기는 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 단계 (b)에서 화학식 J 또는 J-a의 화합물을 보호하는 데 사용되는 PG3 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 벤질옥소카르보닐(CBZ), 알릴, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카르보닐(Fmoc), 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (c)에서의 알킬화는 화학식 I 또는 I-a의 화합물을 산성 조건 하에서 DMSO 및 아세트산 무수물의 혼합물과 반응시켜 달성된다. 특정 구현예들에 있어서, V-H가 하이드록실 기일 때, 아세트산의 존재 하에 DMSO 및 아세트산 무수물의 혼합물은 푸머러 재배열을 통해 인 시츄에서 (메틸티오)메틸 아세테이트를 형성하며, 이는 이어서 화학식 I 또는 I-a의 화합물의 하이드록실 기와 반응하여 화학식 F-1 또는 F-1-a의 모노티오아세탈 작용기화된 단편 화합물을 제공한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 알킬화는 승온, 예를 들어, 약 30℃ 내지 약 70℃에서 산성산(acidic acid)과 같은 유기산을 사용하여 달성된다.
특정 양태들에 있어서, 본 발명은 연결성 및 입체화학이 화학식 F-1-b의 화합물 또는 이의 염에 나타낸 바와 같은 화학식 F-1-a의 단편 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00393
F-1-b,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 J-b의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00394
J-b,
(b) 상기 화학식 J-b의 화합물을 적합한 보호기로 보호하여 화학식 I-b의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:
Figure pct00395
I-b,
및
(c) 상기 화학식 I-b의 화합물을 알킬화하여 화학식 F-1-b의 단편 화합물을 형성하는 단계,
여기에서 각각의 PG1, PG2, B, V, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하는 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 F-6의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00396
F-6,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-3의 단편 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00397
F-3,
및
(b) 상기 화학식 F-3의 단편 화합물을 화학식 F-2의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 F-6의 단편 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00398
F-2,
여기에서:
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
, 및
Figure pct00409
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00410
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소이고; 및
W는 -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 화학식 F-3의 단편 화합물을 상기 화학식 F-2의 단편 화합물과 반응시키는 것은 아미드화 반응을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 아미드화 반응은 적합한 아미드 형성 조건 하에서 달성된다.
일부 구현예들에 있어서, 상기 아미드화 반응은 HATU, PyBOP, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같은 기술분야에 공지된 아미드 커플링 시약의 사용을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 화합물의 카르복실산은 활성화된 에스테르로 전환된 후, 아민 화합물과 반응한다. 특정 구현예들에 있어서, 활성화된 에스테르 형성 조건은 NHS(N-하이드록시숙신이미드 및 EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]의 혼합물을 포함한다.
특정 대안적인 양태들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고 연결성 및 입체화학이 화학식 F-6-a의 단편 화합물 또는 이의 염에 나타낸 바와 같은 화학식 F-6의 단편 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00411
F-6-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-3-a의 단편 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00412
F-3-a,
및
(b) 상기 화학식 F-3-a의 단편 화합물을 화학식 F-2의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 F-6-a의 단편 화합물을 형성하는 단계:
Figure pct00413
F-2,
여기에서 각각의 L1, L2, 및 W는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하며, 및 PG3 및 PG4는 독립적으로 수소이다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 D의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00414
D,
여기에서:
Figure pct00415
은
Figure pct00416
,
Figure pct00417
또는
Figure pct00418
이고;
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 , PG4, 및 PG7은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
, 및
Figure pct00429
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00430
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-1의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00431
F-1,
및
(b) 상기 화학식 F-1의 단편 화합물을 화학식 F-6의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 D의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00432
F-6.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 D-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00433
D-a,
여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
, 및
Figure pct00444
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00445
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-1-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00446
F-1-a,
및
(b) 상기 화학식 F-1-a의 단편 화합물을 화학식 F-6의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 D-a의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00447
F-6.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)는 약한 산화 및/또는 산성 조건 하에서 수행된다. 일부 구현예들에 있어서, V는 -O-이다. 일부 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 원소 요오드 및 과산화수소의 혼합물, 요소 과산화수소 착물, 은 나이트레이트/은 설페이트, 소듐 브로메이트, 암모늄 퍼옥시디설페이트, 테트라부틸암모늄 퍼옥시디설페이트, Oxone®, 클로라민 T, Selectfluor®, Selectfluor® II, 소듐 하이포클로라이트, 또는 포타슘 아이오데이트/소듐 퍼아이오디에이트를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 제제는 N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 아이오딘 모노클로라이드 또는 이들의 착물 등을 포함한다. 약한 산화 조건 하에서 전형적으로 사용되는 산은 황산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 N-아이오도숙신이미드 및 트리플루오로메탄설폰산의 혼합물을 포함한다.
특정 대안적인 양태들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고 연결성 및 입체화학이 화학식 D-b의 화합물 또는 이의 염에 나타낸 바와 같은 화학식 D-a의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00448
D-b,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-1-b의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00449
F-1-b,
및
(b) 상기 화학식 F-1-b의 단편 화합물을 화학식 F-6-a의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 D-b의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00450
F-6-a,
여기에서 각각의 PG1, PG2, B, L1, L2, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하는 것이다.
대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 N1의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00451
N1,
여기에서:
Figure pct00452
은
Figure pct00453
,
Figure pct00454
또는
Figure pct00455
이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-1의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00456
F-1,
여기에서:
Figure pct00457
은
Figure pct00458
,
Figure pct00459
또는
Figure pct00460
이고;
PG1 및 PG2는 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 , PG4, 및 PG7은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고, 및
(b) 상기 화학식 F-1의 화합물을 탈보호하여 화학식 N1의 화합물을 형성하는 단계.
대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 N1-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00461
N1-a,
여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-1-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00462
F-1-a,
여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이며, 및
(b) 상기 화학식 F-1-a의 화합물을 탈보호하여 화학식 N1-a의 화합물을 형성하는 단계.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)에서 제거되는 PG1, PG2, 및 PG3은 적합한 하이드록실 보호기 및 적합한 질소 보호기로부터 선택된다. 적합한 하이드록실 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 특정 구현예들에 있어서, 그것이 결합된 산소 원자와 취해지는, 각각의 PG1 및 PG2는 에스테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카르보네이트, 및 설포네이트를 포함한다. 구체적인 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카르보네이트, 예컨대, 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-나이트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카르보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예컨대, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 및 2-피콜릴 및 4-피콜릴을 포함한다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 단계 (b)에서 화학식 F-1의 화합물을 형성하기 위해 제거되는 PG1 및 PG2 기는 함께 취해져 사이클릭 디올 보호기, 예컨대, 사이클릭 아세탈 또는 케탈을 형성한다. 이러한 기는 메틸렌, 에틸리덴, 벤질리덴, 이소프로필리덴, 사이클로헥실리덴, 및 사이클로펜틸리덴, 실릴렌 유도체, 예컨대, 디-t-부틸실릴렌 및 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴, 사이클릭 카르보네이트, 사이클릭 보로네이트, 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(즉, cAMP)를 기반으로 하는 사이클릭 모노포스페이트 유도체를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 사이클릭 디올 보호기는 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴이다. 일부 구현예들에 있어서, 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴은 산성 조건 하에서 또는 플루오라이드 음이온으로 제거된다. 규소계 보호기의 제거를 위한 산의 예는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산 또는 과염소산, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 또는 메탄설폰산과 같은 기술분야에 공지된 적합한 산을 포함한다. 규소계 보호기의 제거를 위한 플루오라이드 음이온을 제공하는 시약의 예는 플루오르화수소산, 플루오르화수소 피리딘, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드, 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 등을 포함한다.
적합한 아미노 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 그것이 부착된 질소와 취해지는, 적합한 아미노 보호기는 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 단계 (b)에서 탈보호되는 PG3 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 벤질옥소카르보닐(CBZ), 알릴, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카르보닐(Fmoc), 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 N2의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00463
N2,
여기에서:
Figure pct00464
은
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
또는
Figure pct00468
이고;
PG3 , PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적절한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 N1의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00469
N1,
여기에서:
Figure pct00470
은
Figure pct00471
,
Figure pct00472
또는
Figure pct00473
이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고, 및
하기 단계들을 포함한다:
(b) 상기 화학식 N1의 화합물을 적합한 보호기로 보호하여 화학식 N2의 화합물을 형성하는 단계.
특정 구현예들에 있어서, 예를 들어, 화학식 N2 및 N3에서, 질소 기의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG8은 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 N2-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00474
N2-a,
여기에서:
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 N1-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00475
N1-a,
여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고, 및
하기 단계들을 포함한다:
(b) 상기 화학식 N1-a의 화합물을 적합한 보호기로 보호하여 화학식 N2-a의 화합물을 형성하는 단계.
일 구현예에 따르면, 화학식 N1 또는 N1-a의 화합물은 상기 단계 (b)에서 적합한 보호기로 선택적으로 보호된다. 일부 구현예들에 있어서, 화학식 N1 또는 N1-a의 화합물의 5'-하이드록실 기 또는 일부 경우들에서 화학식 N1의 화합물의 단독 하이드록실 기의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG5는 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 N3의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00476
N3,
여기에서:
Figure pct00477
은
Figure pct00478
,
Figure pct00479
, 또는
Figure pct00480
이고;
PG3 , PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식
Figure pct00481
의 고체 지지체, 및 화학식 N2의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00482
N2,
여기에서:
Figure pct00483
은
Figure pct00484
,
Figure pct00485
, 또는
Figure pct00486
이고, 및
(b) 상기 화학식 N2의 화합물을 화학식
Figure pct00487
의 고체 지지체와 반응시켜, 화학식 N3의 화합물을 형성하는 단계.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 N3-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00488
N3-a,
여기에서:
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식
Figure pct00489
의 고체 지지체, 및 하기 화학식 N2-a의 화합물 을 제공하는 단계:
Figure pct00490
, 및
(b) 상기 화학식 N2-a의 화합물을 화학식
Figure pct00491
의 고체 지지체와 반응시켜, 화학식 N3-a의 화합물을 형성하는 단계.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 N2 또는 N2-a의 화합물의 하이드록실 기 또는 일부 경우에 화학식 N2의 화합물의 질소는 숙신산 연결기를 통해 고체 지지체에 공유적으로 부착된다. 통상의 기술자는 고체 지지체에 대한 화학식 N2 또는 N2-a의 화합물의 공유 부착이 디카르복실산 화합물, 또는 이의 무수물과 반응하여, 화학식 N2 또는 N2-a의 화합물의 -OH와 에스테르를 형성하고 상기 고체 지지체의 -NH2와 아미드를 형성하여 수행됨을 인지할 것이다. 고체 지지체 합성에 적절한 에스테르의 형성은 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5th edition, John Wiley and Sons, N.Y.를 참조한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 A1의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00492
A1,
여기에서:
Figure pct00493
은
Figure pct00494
,
Figure pct00495
, 또는
Figure pct00496
이고;
PG3 , PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
,
Figure pct00502
,
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
,
Figure pct00506
, 및
Figure pct00507
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00508
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 N3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00509
N3,
및
(b) 상기 화학식 N3의 단편 화합물을 화학식 F-6의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 A1의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00510
F-6.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 A1-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00511
A1-a,
여기에서:
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
,
Figure pct00517
,
Figure pct00518
,
Figure pct00519
,
Figure pct00520
,
Figure pct00521
, 및
Figure pct00522
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00523
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 N3-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00524
N3-a
하기 단계들을 포함하는:
(b) 상기 화학식 N3-a의 단편 화합물을 화학식 F-6의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 A1의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00525
F-6.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)는 약한 산화 및/또는 산성 조건 하에서 수행된다. 일부 구현예들에 있어서, V는 -O-이다. 일부 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 원소 요오드 및 과산화수소의 혼합물, 요소 과산화수소 착물, 은 나이트레이트/은 설페이트, 소듐 브로메이트, 암모늄 퍼옥시디설페이트, 테트라부틸암모늄 퍼옥시디설페이트, Oxone®, 클로라민 T, Selectfluor®, Selectfluor® II, 소듐 하이포클로라이트, 또는 포타슘 아이오데이트/소듐 퍼아이오디에이트를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 제제는 N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 아이오딘 모노클로라이드 또는 이들의 착물 등을 포함한다. 약한 산화 조건 하에서 전형적으로 사용되는 산은 황산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 N-아이오도숙신이미드 및 트리플루오로메탄설폰산의 혼합물을 포함한다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 M1의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00526
M1,
여기에서
Figure pct00527
은
Figure pct00528
또는
Figure pct00529
이고,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-4의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00530
F-4,
여기에서
Figure pct00531
은
Figure pct00532
또는
Figure pct00533
이고, 및
(b) 상기 화학식 F-4의 단편 화합물을 탈보호하여 화학식 M1의 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
PG1 및 PG2는 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3, PG4, 및 PG7은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00534
,
Figure pct00535
,
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
,
Figure pct00540
,
Figure pct00541
,
Figure pct00542
,
Figure pct00543
, 및
Figure pct00544
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 M1-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00545
M1-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-4-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00546
F-4-a,
및
(b) 상기 화학식 F-4-a의 단편 화합물을 탈보호하여 화학식 M1-a의 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00547
,
Figure pct00548
,
Figure pct00549
,
Figure pct00550
,
Figure pct00551
,
Figure pct00552
,
Figure pct00553
,
Figure pct00554
,
Figure pct00555
,
Figure pct00556
, 및
Figure pct00557
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)에서 제거되는 PG1, PG2, 및 PG3은 적합한 하이드록실 보호기 및 적합한 질소 보호기로부터 선택된다.
적합한 하이드록실 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 특정 구현예들에 있어서, 그것이 결합된 산소 원자와 취해지는, 각각의 PG1 및 PG2는 에스테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카르보네이트, 및 설포네이트를 포함한다. 구체적인 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카르보네이트, 예컨대, 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-나이트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카르보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예컨대, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 및 2-피콜릴 및 4-피콜릴을 포함한다.
특정 구현예들에 있어서, 상기 단계 (b)에서 화학식 F-4 또는 F-4-a의 단편 화합물을 형성하기 위해 제거되는 PG1 및 PG2 기는 함께 취해져 사이클릭 디올 보호기, 예컨대, 사이클릭 아세탈 또는 케탈을 형성한다. 이러한 기는 메틸렌, 에틸리덴, 벤질리덴, 이소프로필리덴, 사이클로헥실리덴, 및 사이클로펜틸리덴, 실릴렌 유도체, 예컨대, 디-t-부틸실릴렌 및 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴, 사이클릭 카르보네이트, 사이클릭 보로네이트, 및 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(즉, cAMP)를 기반으로 하는 사이클릭 모노포스페이트 유도체를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 사이클릭 디올 보호기는 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴이다. 일부 구현예들에 있어서, 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴은 산성 조건 하에서 또는 플루오라이드 음이온으로 제거된다. 규소계 보호기의 제거를 위한 산의 예는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산 또는 과염소산, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 또는 메탄설폰산과 같은 기술분야에 공지된 적합한 산을 포함한다. 규소계 보호기의 제거를 위한 플루오라이드 음이온을 제공하는 시약의 예는 플루오르화수소산, 플루오르화수소 피리딘, 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드, 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 등을 포함한다.
적합한 아미노 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 그것이 부착된 질소와 취해지는, 적합한 아미노 보호기는 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 단계 (b)에서 탈보호되는 PG3 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 벤질옥소카르보닐(CBZ), 알릴, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카르보닐(Fmoc), 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 M2의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00558
M2,
여기에서
Figure pct00559
은
Figure pct00560
또는
Figure pct00561
이고, 하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 M1의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00562
M1,
여기에서
Figure pct00563
은
Figure pct00564
또는
Figure pct00565
이고, 및
(b) 상기 화학식 M1의 화합물을 적합한 보호기로 보호하여 화학식 M2의 화합물을 형성하는 단계,
여기에서:
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고.
PG5는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00566
,
Figure pct00567
,
Figure pct00568
,
Figure pct00569
,
Figure pct00570
,
Figure pct00571
,
Figure pct00572
,
Figure pct00573
,
Figure pct00574
,
Figure pct00575
, 및
Figure pct00576
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 M2-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00577
M2-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 M1-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00578
M1-a,
및
(b) 상기 화학식 M1-a의 화합물을 적합한 보호기로 보호하여 화학식 M2-a의 화합물을 형성하는 단계,
여기에서:
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00579
,
Figure pct00580
,
Figure pct00581
,
Figure pct00582
,
Figure pct00583
,
Figure pct00584
,
Figure pct00585
,
Figure pct00586
,
Figure pct00587
,
Figure pct00588
, 및
Figure pct00589
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일 구현예에 따르면, 화학식 M1 또는 M1-a의 화합물은 상기 단계 (b)에서 적합한 보호기로 선택적으로 보호된다. 일부 구현예들에 있어서, 화학식 M1 또는 M1-a의 화합물의 5'-하이드록실 기의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG5는 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 M3의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00590
M3,
여기에서
Figure pct00591
은
Figure pct00592
,
Figure pct00593
, 또는
Figure pct00594
이고, 하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식
Figure pct00595
의 고체 지지체, 및 화학식 M2의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00596
M2,
여기에서
Figure pct00597
은
Figure pct00598
,
Figure pct00599
, 또는
Figure pct00600
임, 및
(b) 상기 화학식 M2의 화합물을 화학식
Figure pct00601
의 고체 지지체와 반응시켜, 화학식 M3의 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00602
,
Figure pct00603
,
Figure pct00604
,
Figure pct00605
,
Figure pct00606
,
Figure pct00607
,
Figure pct00608
,
Figure pct00609
,
Figure pct00610
,
Figure pct00611
, 및
Figure pct00612
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 M3-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00613
M3-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식
Figure pct00614
의 고체 지지체, 및 화학식 M2-a의 화합물
Figure pct00615
을 제공하는 단계,
(b) 상기 화학식 M2-a의 화합물을 화학식
Figure pct00616
의 고체 지지체와 반응시켜, 화학식 M3-a의 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00617
,
Figure pct00618
,
Figure pct00619
,
Figure pct00620
,
Figure pct00621
,
Figure pct00622
,
Figure pct00623
,
Figure pct00624
,
Figure pct00625
,
Figure pct00626
, 및
Figure pct00627
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 M2 또는 M2-a의 화합물의 하이드록실 기 또는 화학식 M2의 화합물의 질소 기는 숙신산 연결기를 통해 고체 지지체에 공유적으로 부착된다. 통상의 기술자는 고체 지지체에 대한 화학식 M2 또는 M2-a의 화합물의 공유 부착이 디카르복실산 화합물, 또는 이의 무수물과 반응하여, 화학식 M2 또는 M2-a의 화합물의 -OH와 에스테르를 형성하고 상기 고체 지지체의 -NH2와 아미드를 형성하여 수행됨을 인지할 것이다. 고체 지지체 합성에 적절한 에스테르의 형성은 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 5th edition, John Wiley and Sons, N.Y.를 참조한다.
대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 M4의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00628
M4,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 M3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00629
M3,
및
(b) 상기 화학식 M3의 단편 화합물을 탈보호하여 화학식 M4의 단편 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
Figure pct00630
은
Figure pct00631
,
Figure pct00632
, 또는
Figure pct00633
이고;
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00634
,
Figure pct00635
,
Figure pct00636
,
Figure pct00637
,
Figure pct00638
,
Figure pct00639
,
Figure pct00640
,
Figure pct00641
,
Figure pct00642
,
Figure pct00643
, 및
Figure pct00644
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 예를 들어, 화학식 M2, M3, 및 M4에서, 질소 기의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG8은 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 M4-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00645
M4-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 M3-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00646
M3-a,
및
(b) 상기 화학식 M3-a의 단편 화합물을 탈보호하여 화학식 M4-a의 단편 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00647
,
Figure pct00648
,
Figure pct00649
,
Figure pct00650
,
Figure pct00651
,
Figure pct00652
,
Figure pct00653
,
Figure pct00654
,
Figure pct00655
,
Figure pct00656
, 및
Figure pct00657
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
화학식 M3 또는 M3-a의 화합물의 PG3 및 PG4 기는 각각 독립적으로 수소 또는 적합한 아미노 보호기이다. 적합한 아미노 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 그것이 부착된 질소와 취해지는, 적합한 아미노 보호기는 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 화학식 M3 또는 M3-a의 화합물의 PG3 및 PG4 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 벤질옥소카르보닐(CBZ), 알릴, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카르보닐(Fmoc), 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 등을 포함한다. 다른 구현예들에 있어서, 화학식 M3 또는 M3-a의 화합물의 PG3 및 PG4 기는 이들의 개재 질소와 함께 취해져 피롤 또는 피롤리딘-2,5-디온과 같은 헤테로사이클릭 보호기를 형성한다.
화학식 M3 또는 M3-a의 화합물의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)를 제거하여 화학식 M4 또는 M4-a의 화합물 또는 이의 염을 수득한다. 일부 구현예들에 있어서, PG3 또는 PG4는 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거될 수 있는 카르바메이트 유도체를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 M3 또는 M3-a의 화합물의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 산 가수분해에 의해 제거된다. 화학식 M3 또는 M3-a의 화합물의 보호기의 산 가수분해시, 화학식 M4 또는 M4-a의 단편 화합물의 염 화합물이 형성됨을 이해할 것이다. 통상의 기술자는 매우 다양한 산이 산-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 유용하므로 화학식 M4 또는 M4-a의 화합물의 매우 다양한 염 형태가 고려된다는 것을 인지할 것이다.
다른 구현예들에 있어서, 화학식 M3 또는 M3-a의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 염기 가수분해에 의해 제거된다. 예를 들어, Fmoc 및 트리플루오로아세틸 보호기는 염기로 처리하여 제거될 수 있다. 통상의 기술자는 염기-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 매우 다양한 염기가 유용하다는 것을 인지할 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 피페리딘이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 A1의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00658
A1,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00659
F-3,
및
(b) 상기 화학식 F-3의 단편 화합물을 화학식 M4의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 A1의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00660
M4,
여기에서:
Figure pct00661
은
Figure pct00662
,
Figure pct00663
, 또는
Figure pct00664
이고;
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00665
,
Figure pct00666
,
Figure pct00667
,
Figure pct00668
,
Figure pct00669
,
Figure pct00670
,
Figure pct00671
,
Figure pct00672
,
Figure pct00673
,
Figure pct00674
, 및
Figure pct00675
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00676
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 A1-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00677
A1-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-3의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00678
F-3,
및
(b) 상기 화학식 F-3의 단편 화합물을 화학식 M4-a의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 A1-a의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00679
M4-a,
여기에서:
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00680
,
Figure pct00681
,
Figure pct00682
,
Figure pct00683
,
Figure pct00684
,
Figure pct00685
,
Figure pct00686
,
Figure pct00687
,
Figure pct00688
,
Figure pct00689
, 및
Figure pct00690
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00691
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일 구현예에 따르면, 단계 (b)의 아미드화 반응은 HATU, PyBOP, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같은 기술분야에 공지된 아미드 커플링 시약의 사용을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산은 활성화된 에스테르로 전환된 후, 아민 화합물과 반응한다. 특정 구현예들에 있어서, 활성화된 에스테르 형성 조건은 NHS(N-하이드록시숙신이미드 및 EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용에 제한되지 않고, 단계 (b)에서 화학식 F-3의 단편 화합물과 화학식 M4 또는 M4-a의 고체-상태 화합물의 조립은 다양한 가교 기술을 사용하여 촉진될 수 있다. 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산과 화학식 M4 또는 M4-a의 고체 상태 화합물의 아민이 서로 반응하여 화학식 F-3의 단편 화합물을 대안적인 수단에 의해 화학식 M4 또는 M4-a의 고체 상태 화합물과 공유적으로 연결시키는 적합한 커플링 모이어티에 의해 대체될 수 있다는 것은 통상의 기술자의 범위 내에 존재한다. 본 개시내용에서 사용하기 위해 고안된 예시적인 가교 기술은 또한 본원에 개시된 표 1에 열거된 것들을 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 P1의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00692
P1,
여기에서
Figure pct00693
은
Figure pct00694
또는
Figure pct00695
이고, 하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 M2의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00696
M2,
여기에서
Figure pct00697
은
Figure pct00698
또는
Figure pct00699
이고, 및
(b) 상기 화학식 M2의 화합물을 P(III) 또는 P(V) 형성 시약과 반응시켜 화학식 P1의 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
E는 할로겐 또는 NR2이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00700
,
Figure pct00701
,
Figure pct00702
,
Figure pct00703
,
Figure pct00704
,
Figure pct00705
,
Figure pct00706
,
Figure pct00707
,
Figure pct00708
,
Figure pct00709
, 및
Figure pct00710
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 예를 들어, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P1에서, 질소 기의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG8은 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 P1-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00711
P1-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 M2-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00712
M2-a,
및
(b) 상기 화학식 M2-a의 화합물을 P(III) 형성 시약과 반응시켜 화학식 P1-a의 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
E는 할로겐 또는 NR2이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00713
,
Figure pct00714
,
Figure pct00715
,
Figure pct00716
,
Figure pct00717
,
Figure pct00718
,
Figure pct00719
,
Figure pct00720
,
Figure pct00721
,
Figure pct00722
, 및
Figure pct00723
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)는 P(III) 형성 시약을 사용하여 수행된다. 일부 구현예들에 있어서, 상기 P(III) 형성 시약은 2-시아노에틸 포스포로디클로리다이트이다. 통상의 기술자는 화학식 M2 또는 M2-a의 화합물의 하이드록실 모이어티에 의한 포스포라미다이트 형성 시약에서의 이탈기의 변위가 적합한 염기의 존재 또는 부재 하에 달성된다는 것을 인지할 것이다. 이러한 적합한 염기는 기술분야에 공지되어 있으며 유기 및 무기 염기를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 아민이다. 다른 구현예들에 있어서, 상기 단계 (b)는 P(V) 형성 시약으로서 N,N-디메틸포스포라믹 디클로라이드를 사용하여 수행된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은
Figure pct00724
을 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하며, 여기에서
Figure pct00725
은
Figure pct00726
또는
Figure pct00727
이고, 및 하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 P1의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00728
P1,
여기에서
Figure pct00729
은
Figure pct00730
또는
Figure pct00731
이고, 및
(b) 하나 이상의 화학식 P1의 화합물, 또는 이의 염을 혼입하는 고체 상 합성에 의해, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 합성하는 단계, 여기에서
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
E는 할로겐 또는 NR2이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00732
,
Figure pct00733
,
Figure pct00734
,
Figure pct00735
,
Figure pct00736
,
Figure pct00737
,
Figure pct00738
,
Figure pct00739
,
Figure pct00740
,
Figure pct00741
, 및
Figure pct00742
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은
Figure pct00743
를 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하며, 및 하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 P1-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00744
P1-a,
및
(b) 하나 이상의 화학식 P1-a의 화합물, 또는 이의 염을 혼입하는 고체 상 합성에 의해, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 합성하는 단계, 여기에서
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
E는 할로겐 또는 NR2이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00745
,
Figure pct00746
,
Figure pct00747
,
Figure pct00748
,
Figure pct00749
,
Figure pct00750
,
Figure pct00751
,
Figure pct00752
,
Figure pct00753
,
Figure pct00754
, 및
Figure pct00755
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 핵산 또는 이의 유사체 형성 조건은 기술분야에서 핵산 또는 이의 유사체를 제조하기 위해 공지되고 일반적으로 적용되는 과정을 사용하여 사전형성된다. 예를 들어, 화학식 P1 또는 P1-a의 화합물, 또는 이의 염은 5'-하이드록실 기를 보유하는 고체 지지된 핵산 또는 이의 유사체에 커플링된다. 추가 단계는 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2 또는 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 다양한 뉴클레오티드 길이의 핵산 또는 이의 유사체를 제공하기 위해 탈보호, 커플링, 포스파이트 산화, 및/또는 고체 지지체로부터의 절단 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
대안적인 양태에 따르면, 본 발명은
Figure pct00756
를 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하며, 및 하기 단계들을 포함한다:
(a)
Figure pct00757
를 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계, 및
(b) 상기 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 탈보호하여, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계, 여기에서:
Figure pct00758
은
Figure pct00759
또는
Figure pct00760
이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00761
,
Figure pct00762
,
Figure pct00763
,
Figure pct00764
,
Figure pct00765
,
Figure pct00766
,
Figure pct00767
,
Figure pct00768
,
Figure pct00769
,
Figure pct00770
, 및
Figure pct00771
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
대안적인 양태에 따르면, 본 발명은
Figure pct00772
를 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하며, 및 하기 단계들을 포함한다:
(a)
Figure pct00773
를 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계, 및
(b) 상기 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 탈보호하여, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계, 여기에서:
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00774
,
Figure pct00775
,
Figure pct00776
,
Figure pct00777
,
Figure pct00778
,
Figure pct00779
,
Figure pct00780
,
Figure pct00781
,
Figure pct00782
,
Figure pct00783
, 및
Figure pct00784
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2 또는 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 PG3 및 PG4 기는 각각 독립적으로 수소 또는 적합한 아미노 보호기이다. 적합한 아미노 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 그것이 부착된 질소와 취해지는, 적합한 아미노 보호기는 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P-2 또는 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 PG3 및 PG4 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 벤질옥소카르보닐(CBZ), 알릴, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카르보닐(Fmoc), 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 등을 포함한다. 다른 구현예들에 있어서, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2 또는 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 PG3 및 PG4 기는 이들의 개재 질소 원자와 함께 취해져 피롤 또는 피롤리딘-2,5-디온과 같은 헤테로사이클릭 보호기를 형성한다.
핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2 또는 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)를 제거하여, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3 또는 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 수득한다. 일부 구현예들에 있어서, PG3 또는 PG4는 산성 또는 염기성 조건 하에서 제거될 수 있는 카르바메이트 유도체를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2 또는 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 산 가수분해에 의해 제거된다. 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2 또는 P2-a의 보호기의 산 가수분해시, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3 또는 P3-a의 염이 형성됨을 이해할 것이다. 통상의 기술자는 매우 다양한 산이 산-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 유용하므로 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3 또는 P3-a의 매우 다양한 염 형태가 고려된다는 것을 인지할 것이다.
다른 구현예들에 있어서, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2 또는 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 보호기(예를 들어, PG3 및 PG4 둘 모두 또는 독립적으로 PG3 또는 PG4 중 하나)는 염기 가수분해에 의해 제거된다. 예를 들어, Fmoc 및 트리플루오로아세틸 보호기는 염기로 처리하여 제거될 수 있다. 통상의 기술자는 염기-불안정성인 아미노 보호기를 제거하는 데 매우 다양한 염기가 유용하다는 것을 인지할 것이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 피페리딘이다. 일부 구현예들에 있어서, 염기는 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은
Figure pct00785
을 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P4, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하며, 및 하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계:
Figure pct00786
F-3,
및
(b) 상기 화학식 F-3의 단편 화합물을
Figure pct00787
을 포함하는 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 반응시켜, 화학식 P4의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계, 여기에서:
Figure pct00788
은
Figure pct00789
또는
Figure pct00790
이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00791
,
Figure pct00792
,
Figure pct00793
,
Figure pct00794
,
Figure pct00795
,
Figure pct00796
,
Figure pct00797
,
Figure pct00798
,
Figure pct00799
,
Figure pct00800
, 및
Figure pct00801
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00802
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은
Figure pct00803
을 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P4-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하며, 및 하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계:
Figure pct00804
F-3,
및
(b) 상기 화학식 F-3의 단편 화합물을
Figure pct00805
을 포함하는 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 반응시켜, 화학식 P4-a의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계, 여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00806
,
Figure pct00807
,
Figure pct00808
,
Figure pct00809
,
Figure pct00810
,
Figure pct00811
,
Figure pct00812
,
Figure pct00813
,
Figure pct00814
,
Figure pct00815
, 및
Figure pct00816
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00817
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일 구현예에 따르면, 단계 (b)의 아미드화 반응은 HATU, PyBOP, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU와 같은 기술분야에 공지된 아미드 커플링 시약의 사용을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산은 활성화된 에스테르로 전환된 후, 아민 화합물과 반응한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 활성화된 에스테르 형성 조건은 NHS(N-하이드록시숙신이미드 및 EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드]의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용에 제한되지 않고, 상기 단계 (b)에서 화학식 F-3의 단편 화합물과 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3 또는 P3-a의 조립은 다양한 가교 기술을 사용하여 촉진될 수 있다. 화학식 F-3의 단편 화합물의 카르복실산과 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3 또는 P3-a의 아민이 서로 반응하여 화학식 F-3의 단편 화합물을 대안적인 수단에 의해 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P3 또는 P3-a와 공유적으로 연결시키는 적합한 커플링 모이어티에 의해 대체될 수 있다는 것은 통상의 기술자의 범위 내에 존재한다. 본 개시내용에서 사용하기 위해 고안된 예시적인 가교 기술은 또한 본원에 개시된 표 1에 열거된 것들을 포함한다.
따라서, 특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식
Figure pct00818
의 화합물, 또는
Figure pct00819
를 포함하는 핵산 또는 이의 유사체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 각각의 PG5, B, E, L2, V, W, R, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하며, 및 각각의 K1 및 K2는 표 1에 열거된 커플링 모이어티로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, 본 발명은
Figure pct00820
를 포함하는 핵산 또는 이의 유사체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서 각각의 B, X, L1, L2, V, W, 및 Z는 정의된 바와 같고 본원에 기재된 바와 같은 부류 및 하위부류에 속하며, 및 T는 표 1에 열거된 링커로부터 선택된다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 F-7의 단편 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00821
F-7,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-6의 단편 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00822
F-6,
및
(b) 상기 화학식 F-6의 단편 화합물을 알킬화하여 화학식 F-7의 단편 화합물을 형성하는 단계, 여기에서:
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00823
,
Figure pct00824
,
Figure pct00825
,
Figure pct00826
,
Figure pct00827
,
Figure pct00828
,
Figure pct00829
,
Figure pct00830
,
Figure pct00831
,
Figure pct00832
, 및
Figure pct00833
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00834
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
W는 -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일부 양태들에 따르면, 상기 단계 (b)에서 알킬화는 화학식 F-6의 단편 화합물을 산성 조건 하에서 DMSO 및 아세트산 무수물의 혼합물과 반응시켜 달성된다. 특정 구현예들에 있어서, W-H가 하이드록실 기일 때, 아세트산의 존재 하에 DMSO 및 아세트산 무수물의 혼합물은 푸머러 재배열을 통해 인 시츄에서 (메틸티오)메틸 아세테이트를 형성하며, 이는 이어서 화학식 F-6의 단편 화합물의 하이드록실 기와 반응하여 화학식 F-7의 모노티오아세탈 작용기화된 단편 화합물을 제공한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 알킬화는 승온, 예를 들어, 약 30℃ 내지 약 70℃에서 산성산과 같은 유기산을 사용하여 달성된다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 D'의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00835
D',
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-7의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00836
F-7,
및
(b) 상기 화학식 F-7의 단편 화합물을 화학식 I'의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 D'의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00837
I',
여기에서:
Figure pct00838
은
Figure pct00839
,
Figure pct00840
또는
Figure pct00841
이고;
PG1, PG2, 및 PG5는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00842
,
Figure pct00843
,
Figure pct00844
,
Figure pct00845
,
Figure pct00846
,
Figure pct00847
,
Figure pct00848
,
Figure pct00849
,
Figure pct00850
,
Figure pct00851
, 및
Figure pct00852
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00853
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 예를 들어, 화학식 D' 및 I'에서, 질소 기의 선택적 보호에 사용되는 보호기 PG8은 산 불안정성 보호기, 예컨대, 트리틸, 4-메티옥시트리틸, 4,4'-디메티옥시트리틸, 4,4',4''-트리메티옥시트리틸, 9-페닐-잔텐-9-일, 9-(p-톨릴)-잔텐-9-일, 픽실, 2,7-디메틸픽실 등을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 상기 산 불안정성 보호기는, 예를 들어, 디클로로아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하는 산-민감성 핵산 또는 이의 유사체의 용액-상 및 고체-상 모두의 합성 동안 탈보호에 적합하다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 D'-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00854
D'-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 F-7의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00855
F-7,
및
(b) 상기 화학식 F-7의 단편 화합물을 화학식 I'의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 D'-a의 화합물을 제공하는 단계:
Figure pct00856
I'-a,
여기에서:
PG5 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00857
,
Figure pct00858
,
Figure pct00859
,
Figure pct00860
,
Figure pct00861
,
Figure pct00862
,
Figure pct00863
,
Figure pct00864
,
Figure pct00865
,
Figure pct00866
, 및
Figure pct00867
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00868
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)는 약한 산화 및/또는 산성 조건 하에서 수행된다. 일부 구현예들에 있어서, V는 -O-이다. 일부 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 원소 요오드 및 과산화수소의 혼합물, 요소 과산화수소 착물, 은 나이트레이트/은 설페이트, 소듐 브로메이트, 암모늄 퍼옥시디설페이트, 테트라부틸암모늄 퍼옥시디설페이트, Oxone®, 클로라민 T, Selectfluor®, Selectfluor® II, 소듐 하이포클로라이트, 또는 포타슘 아이오데이트/소듐 퍼아이오디에이트를 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 제제는 N-아이오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 1,3-디아이오도-5,5-디메틸히단토인, 피리디늄 트리브로마이드, 아이오딘 모노클로라이드 또는 이들의 착물 등을 포함한다. 약한 산화 조건 하에서 전형적으로 사용되는 산은 황산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 메탄설폰산, 및 트리플루오로아세트산을 포함한다. 특정 구현예들에 있어서, 약한 산화 시약은 N-아이오도숙신이미드 및 트리플루오로메탄설폰산의 혼합물을 포함한다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 B의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00869
B,
여기에서
Figure pct00870
은
Figure pct00871
,
Figure pct00872
또는
Figure pct00873
이고, 하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 D'의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00874
D',
여기에서
Figure pct00875
은
Figure pct00876
,
Figure pct00877
또는
Figure pct00878
임, 및
(b) 화학식 D'의 화합물을 탈보호하여, 화학식 B의 화합물을 제공하는 단계,
여기에서:
PG1, PG2, 및 PG5는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00879
,
Figure pct00880
,
Figure pct00881
,
Figure pct00882
,
Figure pct00883
,
Figure pct00884
,
Figure pct00885
,
Figure pct00886
,
Figure pct00887
,
Figure pct00888
, 및
Figure pct00889
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00890
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
또 다른 대안적인 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 B-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure pct00891
B-a,
하기 단계들을 포함한다:
(a) 화학식 D'-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
Figure pct00892
D'-a,
및
(b) 화학식 D'-a의 화합물을 탈보호하여,
화학식 B-a의 화합물을 제공하는 단계,
여기에서:
각각의 PG5 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00893
,
Figure pct00894
,
Figure pct00895
,
Figure pct00896
,
Figure pct00897
,
Figure pct00898
,
Figure pct00899
,
Figure pct00900
,
Figure pct00901
,
Figure pct00902
, 및
Figure pct00903
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00904
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)에서 제거되는 PG2 및 PG3은 적합한 하이드록실 또는 질소 보호기로부터 선택된다. 적합한 하이드록실 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 특정 구현예들에 있어서, 그것이 결합된 산소 원자와 취해지는, 각각의 PG1 및 PG2는 에스테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르로부터 독립적으로 선택된다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카르보네이트, 및 설포네이트를 포함한다. 구체적인 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-베닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카르보네이트, 예컨대, 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-나이트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 기타 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카르보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예컨대, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-나이트로벤질, p-나이트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 및 2-피콜릴 및 4-피콜릴을 포함한다.
적합한 아미노 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 그것이 부착된 질소와 취해지는, 적합한 아미노 보호기는 아르알킬아민, 카르바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 단계 (b)에서 탈보호되는 PG3 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐(BOC), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 벤질옥소카르보닐(CBZ), 알릴, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카르보닐(Fmoc), 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 발명은, 상기 방법에 기재된 바와 같은, 출발 물질, 중간체, 및 생성물, 또는 이들의 염으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
7. 본 발명의 화합물
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 A의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00905
A,
여기에서:
Figure pct00906
은
Figure pct00907
,
Figure pct00908
, 또는
Figure pct00909
이고;
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
E는 할로겐 또는 NR2이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00910
,
Figure pct00911
,
Figure pct00912
,
Figure pct00913
,
Figure pct00914
,
Figure pct00915
,
Figure pct00916
,
Figure pct00917
,
Figure pct00918
,
Figure pct00919
, 및
Figure pct00920
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00921
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
적합한 카르복실레이트 보호기는 기술분야에 공지되어 있고, Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함하며, 이의 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다. 적합한 카르복실레이트 보호기는 치환된 C1-6 지방족 에스테르, 선택적으로 치환된 아릴 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르(예를 들어, 나이트로페놀, 펜타플루오로페놀, N-하이드록실숙신이미드, 하이드록시벤조트리아졸 등의 유도체), 오르토에스테르 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 에스테르 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 벤질, 및 페닐을 포함하며, 여기에서 각각의 기는 선택적으로 치환된다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 A-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00922
A-a,
여기에서:
PG5는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
E는 할로겐 또는 NR2이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00923
,
Figure pct00924
,
Figure pct00925
,
Figure pct00926
,
Figure pct00927
,
Figure pct00928
,
Figure pct00929
,
Figure pct00930
,
Figure pct00931
,
Figure pct00932
, 및
Figure pct00933
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00934
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 A 또는 A-a의 화합물의 B는 수소이다. 특정 구현예들에 있어서, 화학식 A 또는 A-a의 화합물의 B는 구아닌(G), 시토신(C), 아데닌(A), 티민(T), 또는 우라실(U), 또는 이들의 유도체, 예컨대, 올리고뉴클레오티드의 제조에 사용하기 적합한 보호된 유도체이다. 일부 구현예들에 있어서, 각각의 핵염기 G, A, 및 C는 독립적으로 이소부티릴, 페녹시아세틸, 이소프로필페녹시아세틸, 벤조일, 및 아세틸로부터 선택되는 보호기를 포함한다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 A 또는 A-a의 화합물은
Figure pct00935
또는
Figure pct00936
이 아니다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 A1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00937
A1,
여기에서:
Figure pct00938
은
Figure pct00939
,
Figure pct00940
, 또는
Figure pct00941
이고;
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00942
,
Figure pct00943
,
Figure pct00944
,
Figure pct00945
,
Figure pct00946
,
Figure pct00947
,
Figure pct00948
,
Figure pct00949
,
Figure pct00950
,
Figure pct00951
, 및
Figure pct00952
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00953
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 A1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00954
A1-a,
여기에서:
PG5는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00955
,
Figure pct00956
,
Figure pct00957
,
Figure pct00958
,
Figure pct00959
,
Figure pct00960
,
Figure pct00961
,
Figure pct00962
,
Figure pct00963
,
Figure pct00964
, 및
Figure pct00965
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00966
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 B의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00967
B,
여기에서:
Figure pct00968
은
Figure pct00969
또는
Figure pct00970
이고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG8은 수소 또는 적합한 질소 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00971
,
Figure pct00972
,
Figure pct00973
,
Figure pct00974
,
Figure pct00975
,
Figure pct00976
,
Figure pct00977
,
Figure pct00978
,
Figure pct00979
,
Figure pct00980
, 및
Figure pct00981
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00982
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 B-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00983
B-a,
여기에서:
PG5는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00984
,
Figure pct00985
,
Figure pct00986
,
Figure pct00987
,
Figure pct00988
,
Figure pct00989
,
Figure pct00990
,
Figure pct00991
,
Figure pct00992
,
Figure pct00993
, 및
Figure pct00994
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct00995
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 B 또는 B-a의 화합물은
Figure pct00996
또는
Figure pct00997
이 아니다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 C-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct00998
C-a,
여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct00999
,
Figure pct01000
,
Figure pct01001
,
Figure pct01002
,
Figure pct01003
,
Figure pct01004
,
Figure pct01005
,
Figure pct01006
,
Figure pct01007
,
Figure pct01008
, 및
Figure pct01009
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct01010
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 C의 화합물은
Figure pct01011
또는
Figure pct01012
이 아니다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 D-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01013
D-a,
여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01014
,
Figure pct01015
,
Figure pct01016
,
Figure pct01017
,
Figure pct01018
,
Figure pct01019
,
Figure pct01020
,
Figure pct01021
,
Figure pct01022
,
Figure pct01023
, 및
Figure pct01024
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct01025
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 D의 화합물은
Figure pct01026
또는
Figure pct01027
이 아니다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01028
F-6,
여기에서:
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01029
,
Figure pct01030
,
Figure pct01031
,
Figure pct01032
,
Figure pct01033
,
Figure pct01034
,
Figure pct01035
,
Figure pct01036
,
Figure pct01037
,
Figure pct01038
, 및
Figure pct01039
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct01040
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
W는 -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-5의 화합물 또는 이의 염을 제공하며:
Figure pct01041
F-5,
여기에서:
Figure pct01042
은
Figure pct01043
,
Figure pct01044
또는
Figure pct01045
이고;
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3, PG4, 및 PG7은 독립적으로 수소 또는 적절한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01046
,
Figure pct01047
,
Figure pct01048
,
Figure pct01049
,
Figure pct01050
,
Figure pct01051
,
Figure pct01052
,
Figure pct01053
,
Figure pct01054
,
Figure pct01055
, 및
Figure pct01056
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-5-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하며:
Figure pct01057
F-5-a,
여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01058
,
Figure pct01059
,
Figure pct01060
,
Figure pct01061
,
Figure pct01062
,
Figure pct01063
,
Figure pct01064
,
Figure pct01065
,
Figure pct01066
,
Figure pct01067
, 및
Figure pct01068
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-5의 화합물은
Figure pct01069
또는
Figure pct01070
이 아니다.
일부 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-5 또는 F-5-a의 화합물의 염을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-5 또는 F-5-a의 화합물의 푸마르산 염을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-5 또는 F-5-a의 화합물의 바이푸마레이트 염을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 화학식 F-5 또는 F-5-a의 화합물의 푸마르산 염은 결정 형태이다. 특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-5 또는 F-5-a의 화합물의 바이푸마레이트 염을 제공하며, 상기 바이푸마레이트 염은 결정질이고 다른 염 형태와 비교하여 응고가 감소한다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01071
F-4,
여기에서:
Figure pct01072
은
Figure pct01073
,
Figure pct01074
또는
Figure pct01075
이고;
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3, PG4, 및 PG7은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01076
,
Figure pct01077
,
Figure pct01078
,
Figure pct01079
,
Figure pct01080
,
Figure pct01081
,
Figure pct01082
,
Figure pct01083
,
Figure pct01084
,
Figure pct01085
, 및
Figure pct01086
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-4-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01087
F-4-a,
여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01088
,
Figure pct01089
,
Figure pct01090
,
Figure pct01091
,
Figure pct01092
,
Figure pct01093
,
Figure pct01094
,
Figure pct01095
,
Figure pct01096
,
Figure pct01097
, 및
Figure pct01098
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-4의 화합물은:
Figure pct01099
,
Figure pct01100
,
Figure pct01101
, 또는
Figure pct01102
이 아니다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01103
F-1,
여기에서:
Figure pct01104
은
Figure pct01105
,
Figure pct01106
또는
Figure pct01107
이고;
PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG3, PG4, 및 PG7은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 F-1-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01108
F-1-a,
여기에서:
PG1 및 PG2는 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 F-1의 화합물은:
Figure pct01109
또는
Figure pct01110
이 아니다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 N1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01111
N1,
여기에서:
Figure pct01112
은
Figure pct01113
,
Figure pct01114
또는
Figure pct01115
이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 N1-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01116
N1-a,
여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 N2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01117
N2,
여기에서:
Figure pct01118
은
Figure pct01119
,
Figure pct01120
,
Figure pct01121
또는
Figure pct01122
이고
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 N2-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01123
N2-a,
여기에서:
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 N3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01124
N3,
여기에서:
Figure pct01125
은
Figure pct01126
,
Figure pct01127
, 또는
Figure pct01128
이고;
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 N3-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01129
N3-a,
여기에서:
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 M1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01130
M1,
여기에서:
Figure pct01131
은
Figure pct01132
또는
Figure pct01133
이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01134
,
Figure pct01135
,
Figure pct01136
,
Figure pct01137
,
Figure pct01138
,
Figure pct01139
,
Figure pct01140
,
Figure pct01141
,
Figure pct01142
,
Figure pct01143
, 및
Figure pct01144
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 M1-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01145
M1-a,
여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01146
,
Figure pct01147
,
Figure pct01148
,
Figure pct01149
,
Figure pct01150
,
Figure pct01151
,
Figure pct01152
,
Figure pct01153
,
Figure pct01154
,
Figure pct01155
, 및
Figure pct01156
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 M1의 화합물은
Figure pct01157
또는
Figure pct01158
이 아니다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 M2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01159
M2,
여기에서:
Figure pct01160
은
Figure pct01161
,
Figure pct01162
,
Figure pct01163
또는
Figure pct01164
이고
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
PG6은 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01165
,
Figure pct01166
,
Figure pct01167
,
Figure pct01168
,
Figure pct01169
,
Figure pct01170
,
Figure pct01171
,
Figure pct01172
,
Figure pct01173
,
Figure pct01174
, 및
Figure pct01175
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 M2-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01176
M2-a,
여기에서:
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01177
,
Figure pct01178
,
Figure pct01179
,
Figure pct01180
,
Figure pct01181
,
Figure pct01182
,
Figure pct01183
,
Figure pct01184
,
Figure pct01185
,
Figure pct01186
, 및
Figure pct01187
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 M2의 화합물은
Figure pct01188
또는
Figure pct01189
이 아니다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 M3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01190
M3,
여기에서:
Figure pct01191
은
Figure pct01192
,
Figure pct01193
, 또는
Figure pct01194
이고;
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적절한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01195
,
Figure pct01196
,
Figure pct01197
,
Figure pct01198
,
Figure pct01199
,
Figure pct01200
,
Figure pct01201
,
Figure pct01202
,
Figure pct01203
,
Figure pct01204
, 및
Figure pct01205
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 M3-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01206
M3-a,
여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 적합한 하이드록실 보호기이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01207
,
Figure pct01208
,
Figure pct01209
,
Figure pct01210
,
Figure pct01211
,
Figure pct01212
,
Figure pct01213
,
Figure pct01214
,
Figure pct01215
,
Figure pct01216
, 및
Figure pct01217
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 M4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01218
M4,
여기에서:
Figure pct01219
은
Figure pct01220
,
Figure pct01221
, 또는
Figure pct01222
이고;
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01223
,
Figure pct01224
,
Figure pct01225
,
Figure pct01226
,
Figure pct01227
,
Figure pct01228
,
Figure pct01229
,
Figure pct01230
,
Figure pct01231
,
Figure pct01232
, 및
Figure pct01233
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 M4-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
Figure pct01234
M4-a,
여기에서:
PG5는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01235
,
Figure pct01236
,
Figure pct01237
,
Figure pct01238
,
Figure pct01239
,
Figure pct01240
,
Figure pct01241
,
Figure pct01242
,
Figure pct01243
,
Figure pct01244
, 및
Figure pct01245
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 P1의 화합물 또는 이의 염을 제공하며:
Figure pct01246
P1,
여기에서:
Figure pct01247
은
Figure pct01248
또는
Figure pct01249
이고;
PG3, PG4, 및 PG8은 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, 동일한 질소 상의 PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
E는 할로겐 또는 NR2이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01250
,
Figure pct01251
,
Figure pct01252
,
Figure pct01253
,
Figure pct01254
,
Figure pct01255
,
Figure pct01256
,
Figure pct01257
,
Figure pct01258
,
Figure pct01259
, 및
Figure pct01260
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 화학식 P1-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하며:
Figure pct01261
P1-a,
여기에서:
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
PG5는 적합한 하이드록실 보호기이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
E는 할로겐 또는 NR2이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01262
,
Figure pct01263
,
Figure pct01264
,
Figure pct01265
,
Figure pct01266
,
Figure pct01267
,
Figure pct01268
,
Figure pct01269
,
Figure pct01270
,
Figure pct01271
, 및
Figure pct01272
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 화학식 P1의 화합물은
Figure pct01273
또는
Figure pct01274
이 아니다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은
Figure pct01275
를 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 P2, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서:
Figure pct01276
은
Figure pct01277
,
Figure pct01278
또는
Figure pct01279
이고;
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01280
,
Figure pct01281
,
Figure pct01282
,
Figure pct01283
,
Figure pct01284
,
Figure pct01285
,
Figure pct01286
,
Figure pct01287
,
Figure pct01288
,
Figure pct01289
, 및
Figure pct01290
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은
Figure pct01291
를 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며:
여기에서
PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01292
,
Figure pct01293
,
Figure pct01294
,
Figure pct01295
,
Figure pct01296
,
Figure pct01297
,
Figure pct01298
,
Figure pct01299
,
Figure pct01300
,
Figure pct01301
, 및
Figure pct01302
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은
Figure pct01303
를 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 P3, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서:
Figure pct01304
은
Figure pct01305
,
Figure pct01306
또는
Figure pct01307
이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01308
,
Figure pct01309
,
Figure pct01310
,
Figure pct01311
,
Figure pct01312
,
Figure pct01313
,
Figure pct01314
,
Figure pct01315
,
Figure pct01316
,
Figure pct01317
, 및
Figure pct01318
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은
Figure pct01319
를 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 P3-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01320
,
Figure pct01321
,
Figure pct01322
,
Figure pct01323
,
Figure pct01324
,
Figure pct01325
,
Figure pct01326
,
Figure pct01327
,
Figure pct01328
,
Figure pct01329
, 및
Figure pct01330
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은
Figure pct01331
를 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 P4, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기에서:
Figure pct01332
은
Figure pct01333
,
Figure pct01334
또는
Figure pct01335
이고;
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01336
,
Figure pct01337
,
Figure pct01338
,
Figure pct01339
,
Figure pct01340
,
Figure pct01341
,
Figure pct01342
,
Figure pct01343
,
Figure pct01344
,
Figure pct01345
, 및
Figure pct01346
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct01347
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은
Figure pct01348
를 포함하는, 핵산 또는 이의 유사체 P4-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기에서:
B는 핵염기 또는 수소이고;
각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
Y는
Figure pct01349
,
Figure pct01350
,
Figure pct01351
,
Figure pct01352
,
Figure pct01353
,
Figure pct01354
,
Figure pct01355
,
Figure pct01356
,
Figure pct01357
,
Figure pct01358
, 및
Figure pct01359
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct01360
로부터 선택되는 리간드이고;
R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 및
Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 핵산 또는 이의 유사체 P2, P3, 또는 P4, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 고체 지지체에 부착된다. 특정 구현예들에 있어서, 핵산 또는 이의 유사체 P2, P3, 또는 P4, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 고체 지지체에 부착되지 않는다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, PG1, PG2 및 PG5는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이다.
일부 구현예들에 있어서, PG1, PG2 및 PG5는 독립적으로 수소이다. 일부 구현예들에 있어서, PG1, PG2 및 PG5는 독립적으로 적합한 하이드록실 보호기이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이다.
일부 구현예들에 있어서, PG3 및 PG4는 독립적으로 수소이다. 일부 구현예들에 있어서, PG3 및 PG4는 독립적으로 적합한 질소 보호기이다. 일부 구현예들에 있어서, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, PG6은 독립적으로 수소 또는 적합한 카르복실레이트 보호기이다.
일부 구현예들에 있어서, PG6은 독립적으로 수소이다. 일부 구현예들에 있어서, PG6은 적합한 카르복실레이트 보호기이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, B는 핵염기 또는 수소이다.
일부 구현예들에 있어서, B는 핵염기이다. 일부 구현예들에 있어서, B는 수소이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, E는 할로겐 또는 NR2이다.
일부 구현예들에 있어서, E는 클로로와 같은 할로겐이다. 일부 구현예들에 있어서, E는 NR2이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알키닐이다. 일부 구현예들에 있어서, 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 방향족이다. 일부 구현예들에 있어서, 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 헤테로사이클이다. 일부 구현예들에 있어서, 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 치환된 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 치환된 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, 각각의 L1 및 L2는 독립적으로 치환된 알키닐이다. 일부 구현예들에 있어서, 각각의 L1 및 L2의 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이 각각의 Y는
Figure pct01361
,
Figure pct01362
,
Figure pct01363
,
Figure pct01364
,
Figure pct01365
,
Figure pct01366
,
Figure pct01367
,
Figure pct01368
,
Figure pct01369
,
Figure pct01370
, 및
Figure pct01371
을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, Y는 H로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, Y는 C1-C6 알카닐로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, Y는 C1-C6 알케닐로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, Y는 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예들에 있어서, Y는
Figure pct01372
,
Figure pct01373
,
Figure pct01374
,
Figure pct01375
,
Figure pct01376
,
Figure pct01377
,
Figure pct01378
,
Figure pct01379
,
Figure pct01380
,
Figure pct01381
, 및
Figure pct01382
로부터 독립적으로 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 또는 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구현예들에 있어서, R은 수소이다. 일부 구현예들에 있어서, R은 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R은 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R은 방향족이다. 일부 구현예들에 있어서, R은 헤테로사이클이다. 일부 구현예들에 있어서, R은 치환된 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R은 치환된 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, 동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, Q는 H이다. 일부 구현예들에 있어서, Q는 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 구현예들에 있어서, Q는 C1-C6 알카닐이다. 일부 구현예들에 있어서, Q는 C1-C6 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, Q는 C1-C6 알키닐이다. 일부 구현예들에 있어서, Q는 아릴이다. 일부 구현예들에 있어서, Q는 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에 있어서, Q는 (CH2)m-아릴이다. 일부 구현예들에 있어서, Q는 (CH2)m-헤테로아릴이다. 일부 구현예들에 있어서, m은 1-10이고 및 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있다.
일부 구현예들에 있어서, L1은 L1'과 동일하다. 일부 구현예들에 있어서, L1은 -CH2-L1'이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
Figure pct01383
로부터 선택되는 리간드이다.
일부 구현예들에 있어서, X는 GalNAc이다. 일부 구현예들에 있어서, X는 D-만노스이다. 일부 구현예들에 있어서, X는 L-갈락토스이다. 일부 구현예들에 있어서, X는 D-아라비노스이다. 일부 구현예들에 있어서, X는 L-푸코스이다. 일부 구현예들에 있어서, X는 폴리올이다. 일부 구현예들에 있어서, X는
Figure pct01384
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, R1은 CF3이다. 일부 구현예들에 있어서, R1은 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R1은 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R1은 알키닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R1은 방향족이다. 일부 구현예들에 있어서, R1은 헤테로사이클이다. 일부 구현예들에 있어서, R1은 치환된 알킬이다. 일부 구현예들에 있어서, R1은 치환된 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R1은 치환된 알키닐이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택된다.
일부 구현예들에 있어서, R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이다.
일부 구현예들에 있어서, R3은 H이다. 일부 구현예들에 있어서, R3은 C1-C6 알카닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R3은 C1-C6 알케닐이다. 일부 구현예들에 있어서, R3은 아릴이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, V는 -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일부 구현예들에 있어서, V는 -O-이다. 일부 구현예들에 있어서, V는 -S-이다. 일부 구현예들에 있어서, V는 -NR-이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, W는 -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일부 구현예들에 있어서, W는 -O-이다. 일부 구현예들에 있어서, W는 -S-이다. 일부 구현예들에 있어서, W는 -NR-이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
일부 구현예들에 있어서, Z는 -CH2-이다. 일부 구현예들에 있어서, Z는 -O-이다. 일부 구현예들에 있어서, Z는 -S-이다. 일부 구현예들에 있어서, Z는 -NR-이다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 W가 -O-인 화학식 F-6-a의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 F-6-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01385
F-6-b.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 L1이
Figure pct01386
이고 및 L2가
Figure pct01387
인 화학식 F-6-a의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 F-6-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01388
F-6-c.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 L1이
Figure pct01389
이고 및 L2가
Figure pct01390
인 화학식 F-6-a의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 F-6-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01391
F-6-d.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01392
이며 및 L2가
Figure pct01393
인 화학식 D의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 D-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01394
D-c.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01395
이며 및 L2가
Figure pct01396
인 화학식 D의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 D-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01397
D-d.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01398
이며 및 L2가
Figure pct01399
인 화학식 D의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 D-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01400
D-e.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01401
이며 및 L2가
Figure pct01402
인 화학식 D의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 D-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01403
D-f.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01404
이며 및 L2가
Figure pct01405
인 화학식 D의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 D-g의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01406
D-g.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01407
이며 및 L2가
Figure pct01408
인 화학식 D의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 D-h의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01409
D-h.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01410
이며 및 L2가
Figure pct01411
인 화학식 C의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 C-c의 화합물:
Figure pct01412
C-c
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01413
이며 및 L2가
Figure pct01414
인 화학식 C의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 C-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01415
C-d.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01416
이며 및 L2가
Figure pct01417
인 화학식 C의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 C-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01418
C-e.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01419
이며 및 L2가
Figure pct01420
인 화학식 C의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 C-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01421
C-f.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01422
이며 및 L2가
Figure pct01423
인 화학식 C의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 C-g-1, C-g-2, 또는 C-g-3의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01424
C-g-1
Figure pct01425
C-g-2
Figure pct01426
C-g-3.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01427
이며 및 L2가
Figure pct01428
인 화학식 C의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 C-h-1, C-h-2, 또는 C-h-3의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01429
C-h-1
Figure pct01430
C-h-2
Figure pct01431
C-h-3.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01432
이며 및 L2가
Figure pct01433
인 화학식 B의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 B-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01434
B-c.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01435
이며 및 L2가
Figure pct01436
인 화학식 B의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 B-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01437
B-d.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01438
이며 및 L2가
Figure pct01439
인 화학식 B의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 B-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01440
B-e.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01441
이며 및 L2가
Figure pct01442
인 화학식 B의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 B-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01443
B-f.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01444
이며 및 L2가
Figure pct01445
인 화학식 A의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 A-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01446
A-c.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01447
이며 및 L2가
Figure pct01448
인 화학식 A의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 A-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01449
A-d.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01450
이며 및 L2가
Figure pct01451
인 화학식 A의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 A-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01452
A-e.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01453
이며 및 L2가
Figure pct01454
인 화학식 A의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 A-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01455
A-f.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01456
이며 및 L2가
Figure pct01457
인 화학식 A1의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 A1-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01458
A1-c.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01459
이며 및 L2가
Figure pct01460
인 화학식 A1의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 A1-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01461
A1-d.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01462
이며 및 L2가
Figure pct01463
인 화학식 A1의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 A1-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01464
A1-e.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01465
이며 및 L2가
Figure pct01466
인 화학식 A1의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 A1-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01467
A1-f.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01468
이며 및 L2가
Figure pct01469
인 화학식 A1의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 A1-g의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01470
A1-g.
특정 구현예들에 있어서, 본 발명은 X가 GalNAc이고, L1이
Figure pct01471
이며 및 L2가
Figure pct01472
인 화학식 A1의 화합물을 제공하며, 이에 의해 화학식 A1-h의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct01473
A1-h.
본원에 기재된 바와 같이, 상기 단계 S-5에서, 화학식 F의 화합물을 화학식
Figure pct01474
의 알코올 화합물로 처리하여 글리코실화 생성물 화합물 E-a를 수득하며, 여기에서 G는 적합한 카르복실레이트 보호기를 갖는 카르복실산 또는 반응하여 카르복실산을 형성할 수 있는 작용기이다. 일부 구현예들에 있어서, 화학식
Figure pct01475
의 알코올 화합물의 G는 알케닐 기일 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 화학식
Figure pct01476
의 알코올 화합물의 G가 알케닐 기
Figure pct01477
일 때, 화학식
Figure pct01478
의 이중 결합 이동 불순물이 존재할 수 있다.
따라서, 일부 구현예들에 있어서, G가 알케닐 기
Figure pct01479
일 때, 화학식 E-a의 화합물은 화학식
Figure pct01480
의 불순물을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 구조
Figure pct01481
를 갖는 화학식 F-3-a의 화합물은 화학식
Figure pct01482
의 불순물을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 구조
Figure pct01483
를 갖는 화학식 F-6의 화합물은 화학식
Figure pct01484
의 불순물을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 구조
Figure pct01485
를 갖는 화학식 D의 화합물은 화학식
Figure pct01486
의 불순물을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 구조
Figure pct01487
를 갖는 화학식 C의 화합물은 화학식
Figure pct01488
의 불순물을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 구조
Figure pct01489
를 갖는 화학식 B의 화합물은 화학식
Figure pct01490
의 불순물을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 구조
Figure pct01491
를 갖는 화학식 A의 화합물은 화학식
Figure pct01492
의 불순물을 포함한다.
일부 구현예들에 있어서, 구조
Figure pct01493
를 갖는 화학식 A1의 화합물은 화학식
Figure pct01494
의 불순물을 포함한다.
화학식 A의 화합물은 하나 이상의 GalNAc 리간드를 포함하는 핵산 또는 이의 유사체의 합성에 사용될 수 있다. 화학식 A의 화합물이 위치 L1에서 1개 미만의 메틸렌 단위를 갖는 불순물(즉, M -14의 분자량을 갖는 불순물)을 포함할 수 있으므로, 화학식 A의 화합물을 사용하여 제조되는 핵산 또는 이의 유사체는 혼입되는 각각의 GalNAc 리간드에 대해 상응하는 M-14 핵산 또는 이의 유사체 불순물을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 t 배수의 GalNAc 리간드를 포함하는 핵산 또는 이의 유사체, 및 M-14, M-(14x2), … 및 M-(14xt)의 분자량의 핵산 또는 이의 유사체 불순물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 핵산 또는 이의 유사체는 고체 지지체에 부착된다. 일부 구현예들에 있어서, 핵산 또는 이의 유사체는 고체 지지체에 부착되지 않는다.
일부 구현예들에 있어서, 본 발명은 1개의 GalNAc 리간드를 포함하는 핵산 또는 이의 유사체, 및 M -14의 분자량을 갖는 핵산 또는 이의 유사체 불순물(즉, GalNAc 리간드의 위치 L1에서 1개 미만의 메틸렌 단위를 가짐)을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 발명은 2개의 GalNAc 리간드를 포함하는 핵산 또는 이의 유사체, M-14의 분자량을 갖는 핵산 또는 이의 유사체 불순물(즉, GalNAc 리간드 중 어느 하나에 대해 위치 L1에서 1개 미만의 메틸렌 단위를 가짐), 및 M-28의 분자량을 갖는 핵산 또는 이의 유사체 불순물(즉, 각각의 GalNAc 리간드에 대해 위치 L1에서 1개 미만의 메틸렌 단위를 가짐)을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 발명은 3개의 GalNAc 리간드를 포함하는 핵산 또는 이의 유사체, M-14의 분자량을 갖는 핵산 또는 이의 유사체 불순물(즉, 1개의 GalNAc 리간드에 대해 위치 L1에서 1개 미만의 메틸렌 단위를 가짐), M -28의 분자량을 갖는 핵산 또는 이의 유사체 불순물(즉, 2개의 GalNAc 리간드에 대해 위치 L1에서 1개 미만의 메틸렌 단위를 가짐), 및 M-42의 분자량을 갖는 핵산 또는 이의 유사체 불순물(즉, 각각의 GalNAc 리간드에 대해 위치 L1에서 1개 미만의 메틸렌 단위를 가짐)을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 발명은 4개의 GalNAc 리간드를 포함하는 핵산 또는 이의 유사체, M-14의 분자량을 갖는 핵산 또는 이의 유사체 불순물(즉, 1개의 GalNAc 리간드에 대해 위치 L1에서 1개 미만의 메틸렌 단위를 가짐), M-28의 분자량을 갖는 핵산 또는 이의 유사체 불순물(즉, 2개의 GalNAc 리간드에 대해 위치 L1에서 1개 미만의 메틸렌 단위를 가짐), M -42의 분자량을 갖는 핵산 또는 이의 유사체 불순물(즉, 3개의 GalNAc 리간드에 대해 위치 L1에서 1개 미만의 메틸렌 단위를 가짐), 및 M-56의 분자량을 갖는 핵산 또는 이의 유사체 불순물(즉, 각각의 GalNAc리간드에 대해 위치 L1에서 1개 미만의 메틸렌 단위를 가짐)을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에 있어서, 본 발명은 US 제20170305956호에 기재된 바와 같은 이중 가닥 핵산(double stranded nucleic acid; dsNA)을 제공하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로서 포함되고, 이는 혼입되는 각각의 GalNAc 리간드에 대해 상응하는 M-14 핵산 또는 이의 유사체 불순물을 추가 포함한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 발명은 t 배수의 GalNAc 리간드를 포함하는 dsNA, 및 M-14, M-(14x2), … 및/또는 M-(14xt)의 분자량의 dsNA 불순물을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예들에 있어서, 본 발명은 센스 가닥(sense strand)이 t 배수의 GalNAc 리간드를 포함하는 dsNA, 및 센스 가닥이 M-14, M-(14x2), … 및/또는 M-(14xt)의 분자량인 dsNA 불순물을 포함하는 조성물을 제공한다.
예시
약어
Ac: 아세틸
AcOH: 아세트산
ACN: 아세토나이트릴
Ad: 아다만틸(adamantyl)
AIBN: 2,2'-아조 비스이소부티로나이트릴
Anhyd: 무수
Aq: 수성
B2Pin2: 비스 (피나콜라토)디보론 -4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(bis (pinacolato)diboron -4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane))
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)
BH3: 보란
Bn: 벤질
Boc: tert-부톡시카르보닐
Boc2O: 디-tert-부틸 디카르보네이트
BPO: 벤조일 퍼옥사이드
nBuOH: n-부탄올
CDI: 카르보닐디이미다졸
COD: 사이클로옥타디엔
d: 일수
DABCO: 1,4-디아조바이사이클로[2.2.2]옥탄
DAST: 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
dba: 디벤질리덴아세톤
DBU: 1,8-디아조바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸아민
DHP: 디하이드로피란
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPA: 디이소프로필아민
DIPEA 또는 DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMP: 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)
DMSO-디메틸 설폭사이드
DMTr: 4,4'-디메티옥시트리틸
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 또는 EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
ee: 거울상이성질체 초과량
ESI: 전자분무 이온화
EA: 에틸 아세테이트
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
FA: 포름산
h 또는 hrs: 시간
HATU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HOAc: 아세트산
IBX: 2-아이오독시벤조산
IPA: 이소프로필 알코올
KHMDS: 포타슘 헥사메틸디실라지드
K2CO3: 포타슘 카르보네이트
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
L-DBTA: 디벤조일-L-타르타르산
m-CPBA: 메타-클로로퍼벤조산
M: 몰(molar)
MeCN: 아세토나이트릴
MeOH: 메탄올
Me2S: 디메틸 설파이드
MeONa: 소듐 메틸레이트
MeI: 아이오도메탄
min: 분
mL: 밀리리터
mM: 밀리몰(millimolar)
mmol: 밀리몰(millimoles)
MPa: 메가 파스칼
MOMCl: 메틸 클로로메틸 에테르
MsCl: 메탄설포닐 클로라이드
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
nBuLi: n-부틸리튬
NaNO2: 소듐 나이트라이트
NaOH: 소듐 하이드록사이드
Na2SO4: 소듐 설페이트
NBS: N-브로모숙신이미드
NCS: N-클로로숙신이미드
NFSI: N-플루오로벤젠설폰이미드
NMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드
NMP: N-메틸피롤리딘
NMR: 핵 자기 공명
℃: 섭씨 온도
Pd/C: 탄소 상의 팔라듐(Palladium on Carbon)
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
PBS: 포스페이트 완충 식염수
PE: 석유 에테르
POCl3: 포스포러스 옥시클로라이드
PPh3: 트리페닐포스핀
PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Rel: 상대적
R.T. 또는 rt: 실온
sat: 포화
SEMCl: 클로로메틸-2-트리메틸실릴에틸 에테르
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
SOCl2: 설퍼 디클로라이드
tBuOK: 포타슘 tert-부톡사이드
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBAI: 테트라부틸암모늄 아이오다이드
TEA: 트리에틸아민
Tf: 트리플루오로메탄설포네이트
TfAA, TFMSA 또는 Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물
TFA: 트리플루오르아세트산
TIPS: 트리이소프로필실릴
THF: 테트라하이드로푸란
THP: 테트라하이드로피란
TLC: 박막 크로마토그래피
TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민
pTSA: 파라-톨루엔설폰산
wt: 중량
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
일반적인 합성 방법
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 이에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 바람직하게 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg(= 20-133 mbar) 하에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량분석 및 분광 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 기술분야에서 통상적인 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록(building blocks), 시약, 산, 염기, 탈수 제제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한 모든 반응은 질소 또는 아르곤 하에서 수행된다.
양성자 NMR(1H NMR)은 중수소화 용매에서 수행된다. 본원에 개시된 특정 화합물에서, 하나 이상의 1H 이동은 잔류 프로테오 용매 신호와 중첩되며; 이러한 신호는 이후에 제공되는 실험에서 기록되지 않았다.
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정 예시적인 구현예들에서, 하기 일반적인 절차에 따라 화합물을 제조하였다. 비록 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 도시하지만, 하기 일반적인 방법, 및 통상의 기술자에게 공지된 기타 방법이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 각각의 이들 화합물의 하위부류 및 종에 적용될 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1. 5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-아세트아미도-4,5-디아세톡시-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜탄산 (1)의 합성
Figure pct01495
단계 1: (2S,3R,4R,5R,6R)-3-아세트아미도-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,4,5-트리일 트리아세테이트. 피리딘(10.0 당량), DMAP(0.02 당량) 및 D-갈락토사민 하이드로클로라이드(1.0 당량)를 반응기에 충전하고 5±5℃로 냉각하였다. 5±5℃에서 상기 반응기에 Ac2O(7.0 당량)의 첨가를 적가하고 상기 반응기를 35±5℃로 조심스럽게 가온하고 35±5℃에서 적어도 18시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 D-갈락토사민 하이드로클로라이드의 면적%가 3% 이하이고 중간체의 면적%(RRT=0.80)가 3% 이하가 될 때까지 2시간마다 수행하였다. 그 후 시스템을 5±5℃로 냉각하고 5±5℃에서 상기 반응기에 연수(soft water)(12.0V)를 충전하였다. 20±5℃에서 적어도 1시간 동안 교반을 수행한 후, 원심분리하여 케이크(cake)를 수집하였다. 이어서, 필터 케이크를 연수(5V x 3)로 슬러리화한 후, 원심분리하여 케이크를 수집하였다. 이어서, 필터 케이크를 MTBE(2.5V)로 슬러리화한 후, 원심분리하여 케이크를 수집하였다. 상기 필터 케이크를 LOD≤5%가 될 때까지 40±5℃에서 적어도 12시간 동안 진공 하에서 건조시키고 이중 LDPE 백에 포장하여 실온에서 보관하였다.
단계 2: (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)-6-(헥스-5-엔-1-일옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트. DCM(6.0V) 및 (2S,3R,4R,5R,6R)-3-아세트아미도-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2,4,5-트리일 트리아세테이트(1.0 당량)를 반응기에 충전하였다. 수분 함량을 분석하고 수분 함량이 > 0.1%인 경우, 혼합물을 진공 하에서 반복적으로 농축시키고 수분 함량이 ≤ 0.1%가 되어 시스템이 ≤ 3.0V가 될 때까지 DCM(3.0V)으로 희석하였다. 이어서, 20-30℃에서 TMSOTf(1.5 당량)를 상기 혼합물에 적가하고 시스템을 20-30℃에서 적어도 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 진행을 모니터링하였다. 그 후, 상기 시스템을 5% NaHCO3 용액(10.0V)에 적가하여 급냉시켰다(quenched). 이어서, 상기 혼합물을 적어도 30분 동안 교반하고, 분리하고, 유기 상을 수집하였다. 수용액을 DCM(3.0V) 수성 상으로 추출하고, 30분 동안 교반한 후 여과하고 필터 케이크를 DCM(2.0V)으로 헹구었다. 이어서, 여액을 분리하고 유기 상을 수집하였다. 상기 유기 상을 조합하고 상기 시스템이 ≤ 3.0V가 될 때까지 40℃ 미만의 진공 하에서 농축시켰다. 이어서, DCM(3.0V)을 상기 혼합물에 충전하고 수분 함량을 분석하고 수분 함량이 > 0.05%인 경우, 상기 혼합물을 진공 하에서 반복적으로 농축시키고 수분 함량이 ≤ 0.05%가 되어 상기 시스템이 ≤ 3.0V가 될 때까지 DCM(3.0V)으로 희석하였다. 그 후, 5-헥센-1-올을 상기 혼합물 내로 충전하고 상기 혼합물을 0-5℃로 냉각하였다. 이어서, 0-5℃에서 TMSOTf(0.5 당량)를 상기 혼합물에 적가하고 상기 혼합물을 0-5℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 20-30℃로 가온하고, 적어도 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 연수(10.0V)로 급냉시키고, 적어도 0.5시간 동안 교반하고, 분리하고 유기 상을 수집하였다. 상기 유기 상을 8% NaCl 용액(10.0V x 1)으로 세척하고 상기 시스템이 1.0V-1.5V가 될 때까지 45℃ 미만의 진공 하에서 농축시켰다. 이어서, 상기 유기 상을 실리카 겔 컬럼(1wt)을 통해 여과하고 EA/n-헵탄(1:1)으로 용리시켰다. 생성되는 유기 상을 진공 하에서 45℃ 미만에서 ≤3.0V로 농축시켰다. DCM(3.0V)을 상기 혼합물에 충전하고 상기 시스템이 ≤ 3.0V가 될 때까지 2회 농축시켰다. MTBE(3.0V)를 상기 혼합물에 충전하고 상기 시스템이 ≤ 3.0V가 될 때까지 3회 농축시켰다. 이어서, 20±5℃의 제어된 온도에서 n-헵탄(1.0V)을 상기 혼합물 내로 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0-5℃로 냉각하고 적어도 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 원심분리하고 케이크를 n-헵탄(1.0V)으로 헹구어 수집하였다. 이어서, 필터 케이크를 15±5℃에서 적어도 2시간 동안 n-헵탄(3.0V)에서 슬러리화하였다. 상기 혼합물을 다시 원심분리하고 케이크를 n-헵탄(1.0V)으로 헹구어 수집하였다. 이어서, 상기 필터 케이크를 LOD ≤ 3%가 될 때까지 30±5℃에서 적어도 12시간 동안 진공 하에서 건조시키고 이중 LDPE 백에 포장하여 실온에서 보관하였다.
단계 3: 5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-아세트아미도-4,5-디아세톡시-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜탄산
DCM(4.0V), ACN(4.0V), 연수(6.0V), (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)-6-(헥스-5-엔-1-일옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트(1.0 당량) 및 RuCl3-H2O(0.013 당량)를 반응기에 충전하고 0±5℃로 냉각하였다. 이어서, NaIO4(4.1 당량)를 0±5℃에서 상기 반응기에 회분식(batch-wise)으로 첨가하고 반응 혼합물을 0-5℃에서 적어도 2시간 동안 교반하였다. HPLC로 반응 진행을 모니터링하였다. 8시간 동안 교반한 후 출발 물질의 면적%가 >5%인 경우, 추가적인 RuCl3-H2O(0.001 당량) 및 NaIO4(0.2 당량)를 첨가한 후 반응 혼합물을 0-5℃에서 적어도 2시간 동안 교반하였다. 상기 출발 물질의 면적%가 ≤ 5%가 되고 상기 반응 혼합물이 규조토(diatomaceous earth)(0.5wt)를 통과할 때까지 과정을 반복하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 혼합물의 pH를 8로 조절하고 10±5℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 규조토(0.5wt)를 통해 여과하고, 층을 분리하고, 수성 상을 수집하였다. 이어서, 상기 수성 상을 DCM(3.0V x 4)으로 추출한 후 DCM(10.0V)으로 희석하였다. 10±5℃에서 시트르산으로 상기 혼합물의 pH를 1-2로 조절하고 10±5℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 수성 상을 분리하고 DCM(5.0V x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 조합하고 시스템이 ≤ 2.0V가 될 때까지 40℃ 미만의 진공 하에서 농축시켰다. MTBE(4.0V)를 상기 혼합물에 충전하고 시스템이 ≤ 2.0V가 될 때까지 농축시켰다. MTBE(4.0V)를 상기 혼합물에 충전하고 시스템이 ≤ 3.0V가 될 때까지 농축시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 5±5℃로 냉각하고, MTBE(3.0V)를 충전하고, 적어도 1시간 동안 교반하였다. 필터 케이크를 원심분리하고 MTBE(1.0V)로 헹구었다. 상기 필터 케이크를 LOD ≤ 5%가 될 때까지 30±5℃에서 적어도 12시간 동안 진공 하에서 건조시키고 생성물을 이중 LDPE 백에 포장하여 -10 내지 -20℃에서 잘 밀폐된 용기에 보관하였다.
실시예 2. (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-(2-하이드록시에톡시)에틸)카르바메이트 (2)의 합성
Figure pct01496
반응기를 ≤-0.08 MPa로 진공 상태로 만든 후 대기 중으로 질소로 3회 팽창시켰다(inflated). 물(10V) 및 K2CO3(2.0 당량)를 충전하고 적어도 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 5±5℃로 냉각하고 2-(2-아미노에톡시) 에탄올(1.2 당량)을 첨가하였다. DCM(5V) 중 Fmoc-Cl(1.0 당량)을 5±5℃에서 적가한 후 25±5℃로 가온하였다. 10분 후 전형적으로 Fmoc-Cl ≤1.0%를 나타내는 HPLC로 반응 진행을 모니터링하였다. 층을 분리하고 유기 상을 물(5.0V x 2) 및 포화 NaCl(5.0V)로 세척하였다. 이어서, 상기 유기 상을 35℃ 미만에서 2.0V-3.0V로 농축시켰다. MTBE(3.0V)를 첨가한 후, 상기 유기 상을 35℃ 미만에서 2.0V-3.0V로 농축시켰다. 이어서, n-헥산(10.0 v)을 적어도 1.5시간 동안 적가하고 생성되는 혼합물을 20±5℃에서 적어도 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 10±5℃로 냉각하고, 원심분리하고, 및 케이크를 n-헥산(2.0V)으로 세척하였다. 상기 케이크를 30±5℃에서 적어도 4시간 동안 또는 LOD가 5% 이하이고 KF가 1% 이하가 될 때까지 진공 하에서 건조시켰다. 이어서, 생성물을 케이블 타이로 밀봉된 이중 저밀도 폴리에틸렌 백에 포장하여 -10 내지 -20℃에서 잘 밀폐된 용기에 보관하였다.
실시예 3. N-(9-((6aR,8R,9R,9aR)-9-((2-(2-아미노에톡시)에톡시)메톡시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 바이푸마레이트 (3)의 합성
Figure pct01497
단계 1: N-(9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-하이드록시-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드.
DMF(3V), 피리딘(2V) 및 N-(9-((2R,3R,4S,5R)-3,4-디하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(1.0 당량)를 반응기 내에 충전하고 30±5℃로 가온하고 적어도 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 65℃ 미만으로 농축시켜 KF 분석에 의해 측정되는 아세토나이트릴의 반복 희석(5V/매회 5±0.5V로)을 사용하여 물을 ≤0.1%로 제거하였다. 이어서, 생성되는 혼합물을 25±5℃로 냉각하고 보충(supplementary) DMF(2V) 및 피리딘(1V)을 충전하였다. 상기 혼합물을 10±5℃로 추가 냉각하고 5-25℃에서 TIDPSCl(1.05 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25±5℃로 가온하고 25±5℃에서 적어도 3시간 동안 교반한 후 출발 물질의 면적%가 ≤3.0%가 될 때까지 HPLC로 모니터링하였다. 그 후, EA(10 v)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고 10±5℃로 냉각하였다. 반응물을 5 - 25℃에서 20% 시트르산(5V)으로 급냉시키고, 포화 NaCl(5V)을 충전하고, 적어도 30분 동안 교반하고, 적어도 30분 동안 방치한 후, 분리하였다. 유기 층을 20% 시트르산(5V) 및 물(5V x3)로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 3±0.5V로 농축시킨 후, EA의 면적%가 GC에 의해 ≤20%가 될 때까지 용매를 MTBE로 교환하였다(swapped). 이어서, MTBE(2V)를 첨가하고 n-헵탄(30V)을 20±5℃에서 2시간 내에 적가한 후, 20±5℃에서 적어도 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10±5℃로 냉각하고 원심분리 전에 적어도 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 케이크를 n-헵탄(3V)으로 세척하고 LOD가 30±5℃에서 적어도 8시간 동안 5.0% 이하가 될 때까지 진공 하에서 건조시켰다. 이어서, 생성물을 질소 하에서 플라스틱 백에 포장하고 -10 내지 -20℃에서 보관하였다.
단계 2: N-(9-((6aR,8R,9R,9aR)-2,2,4,4-테트라이소프로필-9-((메틸티오)메톡시)테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드.
25±5℃에서 DMSO(2.0V) 및 N-(9-((6aR,8R,9R,9aS)-9-하이드록시-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(1.0 당량)를 반응기에 충전하고 10±5℃로 냉각하였다. 이어서, AcOH(2.0V)를 적가한 후 25℃ 미만에서 Ac2O(1.5V)를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 15시간 동안 30±5℃로 가온하고 반응 완전성(reaction completeness)에 대해 HPLC로 모니터링하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 EA(10V)로 희석하고 10±5℃로 냉각하였다. 25±5℃에서 반응물을 포화 포타슘 카르보네이트(7V)로 급냉시키고 25±5℃에서 적어도 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 층을 분리하고 유기 상을 물(5V)로 희석하고, 적어도 30분 동안 교반하고, 분리하였다. 상기 유기 상을 2±0.5V로 농축시키고 EA의 면적%가 GC에 의해 ≤1.0%가 될 때까지 용매를 아세토나이트릴로 교환하였다. 이어서, 아세토나이트릴(5V)을 충전하고 고체가 용해될 때까지 혼합물을 40±5℃로 가온하였다. 용액을 40±5℃에서 적어도 1시간 동안 교반하고, 30±5℃로 냉각하여 적어도 1시간 동안 교반하고, 20±5℃로 냉각하여 적어도 2시간 동안 교반하고, 10±5℃로 냉각하여 적어도 1시간 동안 교반하고, 원심분리하여 케이크를 n-헵탄(0.5V x 2)으로 세척하였다. 상기 케이크를 30±5℃에서 적어도 5시간 동안 진공 하에서 건조시키고 생성물을 플라스틱 백에 포장하고 슬러리화될 때까지 -10 내지 -20℃에서 보관하였다. 이어서, 생성물, 아세토나이트릴(2.5V), 및 H2O(2.5V)를 반응기 내에 충전하고 20±5℃에서 30-60분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 원심분리하고 케이크를 ACN:H2O = 1:1(0.5V)로 세척하였다. 이어서, 상기 케이크를 30±5℃에서 적어도 8시간 동안 건조시키고, HPLC, LOD, 및 KF로 분석하였다. 생성물을 케이블 타이로 밀봉된 이중 저밀도 폴리에틸렌 백에 포장하여 -10 내지 -20℃에서 잘 밀폐된 용기에 보관하였다.
단계 3: (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-(2-((((6aR,8R,9R,9aR)-8-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-9-일)옥시)메톡시)에톡시)에틸)카르바메이트.
DCM(12.0V), N-(9-((6aR,8R,9R,9aR)-2,2,4,4-테트라이소프로필-9-((메틸티오)메톡시)테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드(1.0 당량) 및 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (2-(2-하이드록시에톡시)에틸)카르바메이트(2, 1.2 당량)를 반응물에 충전하고 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 이어서, 상기 용액을 6.5±0.5V로 농축시키고, DCM(12.0V)을 충전한 후, 11.5±0.5V로 농축시켰다. 이어서, 4A 분자체(molecular sieve)(1.0 wt)를 첨가하고 혼합물을 적어도 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 -30±5℃로 냉각하고 NIS(1.2 당량)를 충전하였다. TfOH(2.0 당량)를 적가하고(T<-20℃) 혼합물을 -20±5℃로 가온하였다. HPLC로 반응 진행을 모니터링하였다. 그 후, TEA(0.6V)를 상기 반응물(T<-15℃)에 적가하고 적어도 15분 동안 교반하였다. 생성되는 케이크를 DCM(5V)으로 세척하고 여액을 포화 NaHCO3:10% Na2SO3(5V:5V x2), 물(5V, x2) 및 포화 NaCl(5V)의 혼합물로 세척하여 다음 단계에서 직접 사용할 생성물의 용액을 수득하였다.
단계 4: N-(9-((6aR,8R,9R,9aR)-9-((2-(2-아미노에톡시)에톡시)메톡시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 바이푸마레이트 ( 3 ).
상기 단계 2로부터의 DCM 용액을 연수(7.0V)로 희석하고 5±5℃로 냉각하였다. DBU(0.7V)를 첨가하고 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다. 그 후, 혼합물을 20±5℃로 가온하고, 층을 분리하고, 유기 상을 수집하였다. 이어서, 상기 유기 상을 연수(10V)로 세척하여 15±5℃로 냉각된 N-(9-((6aR,8R,9R,9aR)-9-((2-(2-아미노에톡시)에톡시)메톡시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드의 DCM 용액을 수득하였다. 이어서, 푸마르산(2.2 당량) 및 4A 분자체(2.0 wt)(4개분(in four portions))를 15±5℃에서 충전하고, 상기 혼합물을 적어도 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 원심분리하고 마이크로 필터를 통해 반응기로 이동시키고, 케이크를 DCM(2.0V)으로 세척하였다. 이어서, MTBE(120.0V)를 15±5℃에서 적가하고 15±5℃에서 적어도 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성되는 슬러리를 원심분리하고 케이크를 MTBE(2.0 V)로 세척하였다. 이어서, 상기 케이크를 25±5℃에서 적어도 6시간 동안 건조시키고, HPLC, LOD, 및 QNMR로 분석하였다. 생성물을 케이블 타이로 밀봉된 이중 저밀도 폴리에틸렌 백에 포장하여 -20℃ 미만의 잘 밀폐된 용기에 보관하였다.
실시예 4. (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((2-(2-((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-(((2-시아노에톡시)(디이소프로필아미노)포스파닐)옥시)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메톡시)에톡시)에틸)아미노)-5-옥소펜틸)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트 (4)의 합성
Figure pct01498
단계 1: (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((2-(2-((((6aR,8R,9R,9aR)-8-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-9-일)옥시)메톡시)에톡시)에틸)아미노)-5-옥소펜틸)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트.
2-Me-THF(15V)를 반응기 내에 충전하고, 0±5℃로 냉각한 후, N-(9-((6aR,8R,9R,9aR)-9-((2-(2-아미노에톡시)에톡시)메톡시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드 바이푸마레이트(3, 1.0 당량)를 첨가하였다. 이어서, 0±5℃에서 혼합물을 저온의 수성 NaHCO3(4.3%, 10V, x2), 및 저온의 수성 NaCl(20%, 10V, x3)으로 세척하고, HPLC로 분석하고, 생성되는 2-Me-THF 용액을 0±5℃로 냉각하고 -5 내지 15℃에서 5-(((2R,3R,4R,5R,6R)-3-아세트아미도-4,5-디아세톡시-6-(아세톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜탄산(1, 1.1 당량), TEA(3.0 당량), 및 HATU(1.5 당량)를 충전하였다. 이어서, 혼합물을 HPLC 모니터링하면서 적어도 1시간 동안 25±5℃로 가온하였다. 그 후, 상기 혼합물을 적어도 0.5시간 동안 방치하고, 층을 분리하고, 25±5℃에서 유기 상을 5% NaCl 용액(10V, x2) 및 포화 NaCl(10V)으로 세척하면서, 매번 적어도 0.5시간 동안 교반하고 정치시켰다. 이어서, 유기 층을 분리하고 공비 증류를 사용하여 3.0V로 농축시켜 수분 함량(≤1.0%)을 제어하였다.
단계 2: (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((2-(2-((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메톡시)에톡시)에틸)아미노)-5-옥소펜틸)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트
상기 단계 1의 생성물 용액에 THF(5.0V), TEA(3.0 당량)를 충전한 후, 10±5℃에서 TEA-3HF(3.0 당량)를 적가 충전하였다. 이어서, 혼합물을 25±5℃로 가온하고 2시간 후에 HPLC로 모니터링하였다. 그 후, 상기 혼합물을 농축시키고 용매를 DCM(5V, x3)으로 교환하였다. 생성되는 용액을 3V로 농축시키고 DCM(8V)을 충전하였다. 이어서, 10±5℃에서 포화 NaHCO3(10.0 v)를 적가하였다. 층을 분리하고 유기 층을 연수(5.0V)로 세척하였다. 수성 상을 DCM(5.0V)으로 추출하고 유기 상을 조합하고 포화 NaCl 용액(5.0V)으로 세척하였다. 이어서, 상기 유기 상을 ≤ 5.0V로 농축시키고, 디클로로메탄(5.0v)을 첨가하고, ≤ 5.0v로 농축시킨 후, 이를 3회 반복하였다. 생성되는 용액은 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((2-(2-((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-하이드록시테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메톡시)에톡시)에틸)아미노)-5-옥소펜틸)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트.
DCM에서 상기 단계 2로부터의 생성물을 10-15℃로 냉각하고 25℃ 미만의 NMM(4.0 당량)을 충전한 후 25℃ 미만에서 DMTr-Cl(1.4 당량)을 4개분으로 충전하고 1시간 후 25±5℃에서 HPLC로 모니터링하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(5.0V), 연수(5.0V) 및 포화 NaCl 용액(5.0V)으로 세척하였다. 적어도 30분 동안 방치하고 적어도 30분 동안 교반한 후 유기 상을 3.0±0.5V로 농축시켜 하기 조건으로 Flash-Prep-HPLC에 의해 정제하였다: DCM:n-헵탄 = 1:1(5% TEA)로 DMTrOH를 제거한 후; n-헵탄(5% TEA) 중 20% 내지 80% 아세톤으로 용리시킨다. 정제된 분획을 수집하고 농축시켰다. EA(5V, 5% TEA)를 충전하고 2.5-3.5V로 2회 농축시켰다. 이어서, 생성되는 농축 용액을 10±5℃에서 5:1 n-헵탄:MTBE(15V, 5% TEA)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 10±5℃에서 적어도 1시간 동안 교반한 후 원심분리하였다. 습윤 케이크(wet cake)를 n-헵탄(2V)으로 헹구고, 35±5℃에서 진공 하에서 건조시키고, LOD, HPCL, 및 Ru 잔류 테스트로 분석하였다. 생성물을 케이블 타이로 밀봉된 이중 LDPE 백에 포장하여 -20±5℃에서 잘 밀폐된 용기에 보관하였다.
단계 4: (2R,3R,4R,5R,6R)-5-아세트아미도-2-(아세톡시메틸)-6-((5-((2-(2-((((2R,3R,4R,5R)-2-(6-벤즈아미도-9H-퓨린-9-일)-5-((비스(4-메톡시페닐)(페닐)메톡시)메틸)-4-(((2-시아노에톡시)(디이소프로필아미노)포스파닐)옥시)테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메톡시)에톡시)에틸)아미노)-5-옥소펜틸)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4-디일 디아세테이트
DCM(10 V), 상기 단계 2의 생성물(1.0 당량), 및 NMI(1.0 당량)를 반응기 내에 충전하였다. 수분 함량이 ≤0.05%가 될 때까지 DCM으로 6V로 농축시키고 4.0V DCM을 반복적으로 충전하여 공비적으로 수분을 제거하였다. 이어서, 혼합물을 0±5℃로 냉각하고 상기 반응기를 질소로 플러싱하였다(flushed). 이어서, 0±5℃에서 질소 분위기 하에서 테트라졸(0.5 당량)을 첨가한 후 0±5℃에서 질소 분위기 하에서 P-시약(1.2 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 25±3℃로 가온하고 반응 진행을 HPLC로 모니터링하였다(2시간 후 ≤1.0%의 출발 물질). 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3(5V), H2O(8V), 포화 NaCl(5V)으로 세척하고 적어도 30분 동안 교반하면서 Na2SO4(2.0 wt)로 건조시켰다. 생성되는 용액을 원심분리하고 케이크를 EA(3V)로 세척하였다. 여액을 누체 필터(nutsche filter)를 통해 반응기 내로 이동시켜 ≤3.0V로 농축시키고, 5.0V EA(5% TEA)를 충전하고, ≤3.0V로 농축시키고, 5.0V EA(5% TEA)를 충전하고, 4.0-5.0V로 농축시켰다. 1차 응고(solidification): 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고 10±5℃에서 2:3 MTBE: n-헵탄(32V, 산소 제거) 중 5% TEA의 용액을 적가하고, 30분 동안 교반하여 원심분리하고, 2:3 MTBE:n-헵탄(4V, 5%, TEA)의 혼합 용액으로 케이크를 세척한다. 2차 응고: 케이크를 EA(4V, 5% TEA)에 완전히 용해시키고 10±5℃에서 2:3 MTBE:n-헵탄(32V, 산소 제거) 중 5% TEA의 용액을 적가하고, 30분 동안 교반하여 원심분리하고, 케이크를 2:3 MTBE:n-헵탄(4V, 5% TEA)의 용액으로 세척하였다. 3차 응고: 케이크를 EA(4V, 0.5% TEA)에 완전히 용해시키고 10±5℃에서 2:3 MTBE:n-헵탄(32V, 산소 제거) 중 5% TEA의 용액을 적가하고, 30분 동안 교반하여 원심분리한 후, 상기 케이크를 2:3 MTBE:n-헵탄(4V, 5% TEA)의 혼합 용액으로 세척하였다. 생성물 케이크를 HPLC 및 P-NMR으로 분석하고 35±5℃에서 적어도 12시간 동안 진공 하에서 건조시키고, 미립자, GC, 및 KF에 대해 추가 분석하였다. 이어서, 상기 생성물을 HDPE 병에 포장한 후 외부 섬유 통(outer fiber keg)을 갖는 알루미늄 호일 백에 열 밀봉한 후, -15 내지 -25℃에서 보관하였다.
실시예 6. GalXC 유도체의 아뎀-아민 링커(adem-amine linker)(G, A, C, U)에 대한 GalNAc의 합성후 접합.
Figure pct01499
1. HATU 커플링
15 mL 팔콘 튜브(falcon tube)에서, 4개의 아뎀-아민 링커를 갖는 GalXC 유형 작제물(construct)의 센스 가닥을 물(1 당량)에 용해시킨 후 DSMO로 희석하였다. 별도의 1.5 mL 에펜도르프 바이알(Eppendorf vial)에서, GalNAc-산(13.2 당량)을 무수 DMSO(150 μL)에 용해시켰다. GalNAc 산을 함유하는 상기 용액에, DMSO(50 μL) 중 HATU((1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시디 헥사플루오로포스페이트, 13.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(9.4 μl, 27.0 당량)을 첨가하였다. 5분 후, 상기 센스 가닥을 함유하는 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 진탕기에 넣고 바람직한 생성물 형성에 대해 UPLC-MS로 모니터링하였다. 상기 반응 혼합물을 이온-쌍 크로마토그래피(100 mM 트리에틸암모늄 아세테이트를 함유하는 물/아세토나이트릴)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고(pooled) 15 mL Millipore 10K 막을 사용하여 물에 대해 3회 투석하고(dialyzed) 15 mL 팔콘 튜브에서 동결건조하여 무정형 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 확립된 절차를 사용하여 상응하는 안티센스 가닥에 상기 센스 가닥을 어닐링하여 테트라-GalNAc 접합된 DsiRNA 듀플렉스의 용액을 수득할 수 있다. 시약의 등가물은 상기 센스 가닥에 도입된 바람직한 GalNAc 모이어티의 수에 따라 변경될 수 있다.
2. NHS 에스테르 커플링
1.5 mL 에펜도르프 바이알에서, GalNAc NHS 에스테르(13.2 당량)를 무수 DMSO(200 μL)에 용해시켰다. 별도의 15 mL 팔콘 튜브에서, 4개의 아뎀-아민 링커(1 당량)를 갖는 GalXC 유형 작제물의 센스 가닥을 물(2000 μL)에 용해시키고 DMSO(200 μL)로 희석하였다. GalNAc NHS 에스테르를 함유하는 용액을 상기 센스 가닥을 함유하는 용액에 첨가한 후 트리에틸아민(30.67 μL)을 첨가하였다. 생성되는 용액을 진탕기에 넣고 바람직한 생성물 형성에 대해 UPLC-MS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 이온-쌍 크로마토그래피(100 mM 트리에틸암모늄 아세테이트를 함유하는 물/아세토나이트릴)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 풀링하고 15 mL Millipore 10K 막을 사용하여 물에 대해 3회 투석하고 15 mL 팔콘 튜브에서 동결건조하여 무정형 백색 고체를 수득하였다. 이어서, 확립된 절차를 사용하여 상응하는 안티센스 가닥에 상기 센스 가닥을 어닐링하여 테트라-GalNAc 접합된 DsiRNA 듀플렉스의 용액을 수득할 수 있다. 시약의 등가물은 상기 센스 가닥에 도입된 바람직한 GalNAc 모이어티의 수에 따라 변경될 수 있다.
실시예 7. 중간체의 염 스크린
중간체 화합물 N-(9-((6aR,8R,9R,9aR)-9-((2-(2-아미노에톡시)에톡시)메톡시)-2,2,4,4-테트라이소프로필테트라하이드로-6H-푸로[3,2-f][1,3,5,2,4]트리옥사디실로신-8-일)-9H-퓨린-6-일)벤즈아미드는 불안정하다. GMP 단계를 단축하고 후처리 작업을 단순화하기 위해, 상기 중간체 화합물을 사용하여 염 스크린을 수행하였다. 산을 아세톤에 용해시키고 DCM 중 중간체 화합물의 용액에 적가하였다. 특정 예시적인 산을 사용한 결과가 표 2에 제시되어 있다.
Figure pct01500
다수의 산 및 조건에 대한 광범위한 스크리닝 후, 중간체 화합물의 푸마르산 염이 안정하며 단리될 수 있음을 발견하였다. 푸마르산의 당량을 변경하는 추가 실험 후, 중간체의 바이푸마레이트 염이 응고에 필요한 감소된 용매 부피를 포함하는, 바람직한 특성을 제공함을 발견하였다.
본 발명의 다수의 구현예들을 기재하였지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 기타 구현예들을 제공하기 위해 기본 실시예가 변경될 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위는 실시예로서 제시된 특정 구현예들에 의해서가 아니라 첨부된 청구범위에 의해 정의되어야 함을 이해할 것이다.

Claims (37)

  1. 화학식 F-4-a의 단편 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct01501

    F-4-a,
    상기 화학식에서:
    PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
    PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
    B는 핵염기 또는 수소이고;
    L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
    Y는
    Figure pct01502
    ,
    Figure pct01503
    ,
    Figure pct01504
    ,
    Figure pct01505
    ,
    Figure pct01506
    ,
    Figure pct01507
    ,
    Figure pct01508
    ,
    Figure pct01509
    ,
    Figure pct01510
    ,
    Figure pct01511
    , 및
    Figure pct01512
    을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
    Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
    V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 그리고
    Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
    하기 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 화학식 F-1-a의 단편 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계:
    Figure pct01513

    F-1-a,
    및
    (b) 상기 화합물을 화학식 F-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 알킬화하여, 화학식 F-4-a의 단편 화합물을 형성하는 단계:
    Figure pct01514

    F-2.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 F-5-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
    Figure pct01515

    F-5-a,
    상기 화학식에서:
    PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
    B는 핵염기 또는 수소이고;
    L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
    Y는
    Figure pct01516
    ,
    Figure pct01517
    ,
    Figure pct01518
    ,
    Figure pct01519
    ,
    Figure pct01520
    ,
    Figure pct01521
    ,
    Figure pct01522
    ,
    Figure pct01523
    ,
    Figure pct01524
    ,
    Figure pct01525
    , 및
    Figure pct01526
    을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
    Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 그리고 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
    V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 그리고
    Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
    하기 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 화학식 F-4-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계:
    Figure pct01527

    F-4-a,
    및
    (b) 상기 화학식 F-4-a의 단편 화합물을 탈보호하여 화학식 F-5-a의 단편 화합물을 형성하는 단계.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 D-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
    Figure pct01528

    D-a,
    상기 화학식에서:
    PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
    B는 핵염기 또는 수소이고;
    각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
    Y는
    Figure pct01529
    ,
    Figure pct01530
    ,
    Figure pct01531
    ,
    Figure pct01532
    ,
    Figure pct01533
    ,
    Figure pct01534
    ,
    Figure pct01535
    ,
    Figure pct01536
    ,
    Figure pct01537
    ,
    Figure pct01538
    , 및
    Figure pct01539
    을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
    Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
    V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
    X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
    Figure pct01540
    로부터 선택되는 리간드이고;
    R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
    R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 그리고
    Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
    하기 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 화학식 F-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계:
    Figure pct01541

    F-3,
    및
    (b) 상기 화학식 F-3의 단편 화합물을 화학식 F-5-a의 단편 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 반응시켜, 화학식 D-a의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure pct01542

    F-5-a.
  4. 화학식 D-a의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct01543

    D-a,
    상기 화학식에서:
    PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
    B는 핵염기 또는 수소이고;
    각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
    Y는
    Figure pct01544
    ,
    Figure pct01545
    ,
    Figure pct01546
    ,
    Figure pct01547
    ,
    Figure pct01548
    ,
    Figure pct01549
    ,
    Figure pct01550
    ,
    Figure pct01551
    ,
    Figure pct01552
    ,
    Figure pct01553
    , 및
    Figure pct01554
    을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
    Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
    V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
    X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
    Figure pct01555
    로부터 선택되는 리간드이고;
    R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
    R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 그리고
    Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
    하기 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 화학식 F-1-a의 화합물 또는 이의 염을 제공하는 단계:
    Figure pct01556

    F-1-a,
    및
    (b) 상기 화학식 F-1-a의 단편 화합물을 화학식 F-6의 단편 화합물 또는 이의 염과 반응시켜, 화학식 D-a의 화합물을 제공하는 단계:
    Figure pct01557

    F-6.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 화학식 C-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
    Figure pct01558

    C-a,
    상기 화학식에서:
    B는 핵염기 또는 수소이고;
    각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
    Y는
    Figure pct01559
    ,
    Figure pct01560
    ,
    Figure pct01561
    ,
    Figure pct01562
    ,
    Figure pct01563
    ,
    Figure pct01564
    ,
    Figure pct01565
    ,
    Figure pct01566
    ,
    Figure pct01567
    ,
    Figure pct01568
    , 및
    Figure pct01569
    을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
    Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
    V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
    X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
    Figure pct01570
    로부터 선택되는 리간드이고;
    R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
    R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 그리고
    Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
    하기 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 화학식 D-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계:
    Figure pct01571

    D-a,
    및
    (b) 상기 화학식 D-a의 화합물을 탈보호하여 화학식 C-a의 화합물을 형성하는 단계.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 B-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
    Figure pct01572

    B-a,
    상기 화학식에서:
    PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
    B는 핵염기 또는 수소이고;
    각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
    Y는
    Figure pct01573
    ,
    Figure pct01574
    ,
    Figure pct01575
    ,
    Figure pct01576
    ,
    Figure pct01577
    ,
    Figure pct01578
    ,
    Figure pct01579
    ,
    Figure pct01580
    ,
    Figure pct01581
    ,
    Figure pct01582
    , 및
    Figure pct01583
    을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
    Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
    V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
    X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
    Figure pct01584
    로부터 선택되는 리간드이고;
    R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
    R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 그리고
    Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
    하기 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 화학식 C-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계:
    Figure pct01585

    C-a,
    및
    (b) 상기 화학식 C-a의 화합물을 적합한 보호기로 보호하여 화학식 B-a의 화합물을 형성하는 단계.
  7. 제6항에 있어서, 화학식 A-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 추가로 포함하고,
    Figure pct01586

    A-a,
    상기 화학식에서:
    PG5는 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
    B는 핵염기 또는 수소이고;
    E는 할로겐 또는 NR2이고;
    각각의 L1 및 L2는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
    Y는
    Figure pct01587
    ,
    Figure pct01588
    ,
    Figure pct01589
    ,
    Figure pct01590
    ,
    Figure pct01591
    ,
    Figure pct01592
    ,
    Figure pct01593
    ,
    Figure pct01594
    ,
    Figure pct01595
    ,
    Figure pct01596
    , 및
    Figure pct01597
    을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는:
    동일한 질소 상의 2개의 R 기는 이들의 개재 원자와 함께 선택적으로 취해져, 질소 외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분적 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
    V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고;
    X는 GalNAc, D-만노스, L-갈락토스, D-아라비노스, L-푸코스, 폴리올, 및
    Figure pct01598
    로부터 선택되는 리간드이고;
    R1은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되고;
    R2는 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OR3, S, S(OR3), SO2(R3), (C=O)OR3, NY2, NH, 및 NH(C=OR3) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결되는 하나 이상의 메틸렌으로부터 선택되고;
    R3은 H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 또는 아릴이고; 그리고
    Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이고,
    하기 단계들을 포함하는, 방법:
    (a) 화학식 B-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 단계:
    Figure pct01599

    B-a,
    및
    (b) 상기 화학식 B-a의 화합물을 P(III) 형성 시약과 반응시켜 화학식 A-a의 화합물을 형성하는 단계.
  8. 제7항에 있어서, E는 NR2인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, R은 이소프로필 및
    Figure pct01600
    으로부터 선택되는 것인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, PG3은 H이고 PG4는 Fmoc인, 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PG1 및 PG2는 이들의 개재 원자와 함께 취해져 사이클릭 디올 보호기를 형성하는 것인, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 사이클릭 디올 보호기는 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴을 포함하는 것인, 방법.
  13. 제6항 또는 제7항에 있어서, PG5는 4,4'-디메티옥시트리틸인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, B는 퓨린 또는 피리미딘 염기인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 퓨린 또는 피리미딘 염기는 보호기를 포함하는 G, A, 또는 C인, 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 퓨린 또는 피리미딘 염기는
    Figure pct01601
    ,
    Figure pct01602
    ,
    Figure pct01603
    ,
    Figure pct01604
    ,
    Figure pct01605
    , 및
    Figure pct01606
    로부터 선택되는 것인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, V는 -O-인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -O-인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -O-인, 방법.
  20. 화학식 F-4-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서,
    Figure pct01607

    F-4-a,
    상기 화학식에서:
    PG1 및 PG2는 독립적으로 수소 또는 적합한 하이드록실 보호기이고;
    PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
    B는 핵염기 또는 수소이고;
    L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
    Y는
    Figure pct01608
    ,
    Figure pct01609
    ,
    Figure pct01610
    ,
    Figure pct01611
    ,
    Figure pct01612
    ,
    Figure pct01613
    ,
    Figure pct01614
    ,
    Figure pct01615
    ,
    Figure pct01616
    ,
    Figure pct01617
    , 및
    Figure pct01618
    을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되고;
    Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
    V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 그리고
    Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-인, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, PG3은 H이고 PG4는 Fmoc 또는 트리플루오로아세틸인, 화합물.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, PG1 및 PG2는 이들의 개재 원자와 함께 취해져 사이클릭 디올 보호기를 형성하는 것인, 화합물.
  23. 제23항에 있어서, 상기 사이클릭 디올 보호기는 1,1,3,3-테트라이소프로필리디실록사닐리덴을 포함하는 것인, 화합물.
  24. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, B는 퓨린 또는 피리미딘 염기인, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 퓨린 또는 피리미딘 염기는 보호기를 포함하는 G, A, 또는 C인, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 퓨린 또는 피리미딘 염기는
    Figure pct01619
    ,
    Figure pct01620
    ,
    Figure pct01621
    ,
    Figure pct01622
    ,
    Figure pct01623
    , 및
    Figure pct01624
    로부터 선택되는 것인, 화합물.
  27. 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, V는 -O-인, 화합물.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -O-인, 화합물.
  29. 제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -O-인, 화합물.
  30. 하기 화학식을 포함하는 핵산 또는 이의 유사체 화합물 P2-a, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
    Figure pct01625
    ,
    상기 화학식에서
    PG3 및 PG4는 독립적으로 수소 또는 적합한 질소 보호기이며, 단, PG3 및 PG4 둘 모두는 동시에 수소가 아니고;
    B는 핵염기 또는 수소이고;
    L2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 치환된 알키닐로부터 선택되는 2가 모이어티이며, 여기에서 하나 이상의 메틸렌은 P(O)H, P(O2), P(O4), 폴리에틸렌글리콜(PEG), OY, S, S(OY), SO2(Y), (C=O)OY, NY2, NH, 및 NH-(C=OY) 중 하나 이상에 의해 개입되거나 종결될 수 있고;
    Y는
    Figure pct01626
    ,
    Figure pct01627
    ,
    Figure pct01628
    ,
    Figure pct01629
    ,
    Figure pct01630
    ,
    Figure pct01631
    ,
    Figure pct01632
    ,
    Figure pct01633
    ,
    Figure pct01634
    ,
    Figure pct01635
    , 및
    Figure pct01636
    을 포함하는, H, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R은 수소, 알킬, 알케닐, 방향족, 헤테로사이클, 치환된 알킬, 및 치환된 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나, 또는;
    Q는 H 또는 약제학적으로 허용가능한 염, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, (CH2)m-아릴 또는 (CH2)m-헤테로아릴이며, 여기에서 m은 1-10이고 임의의 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택되는 Cl, F, CF3, C1-C8 알콕시, NO2, C1-C6 알카닐, C1-C6 알케닐, 아릴 또는 OY, C(O)OY, NY2 또는 C(O)NHY로 치환될 수 있고;
    V 및 W는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NR-이고; 그리고
    Z는 -CH2-, -O-, -S-, 또는 -NR-이다.
  31. 제30항에 있어서, PG3은 H이고 PG4는 Fmoc 또는 트리플루오로아세틸인, 화합물.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, B는 퓨린 또는 피리미딘 염기인, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 퓨린 또는 피리미딘 염기는 보호기를 포함하는 G, A, 또는 C인, 방법.
  34. 제32항에 있어서, 퓨린 또는 피리미딘 염기는
    Figure pct01637
    ,
    Figure pct01638
    ,
    Figure pct01639
    ,
    Figure pct01640
    ,
    Figure pct01641
    , 및
    Figure pct01642
    로부터 선택되는 것인, 화합물.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, V는 -O-인, 화합물.
  36. 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, W는 -O-인, 화합물.
  37. 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -O-인, 화합물.
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