JP2022543055A - 結晶形ｉｉのソタグリフロジンを連続的に調製する方法 - Google Patents

Abstract

本明細書は、式（Ａ）の化合物から結晶形ＩＩのソタグリフロジンを調製する方法であって、該方法が連続的に実施され、少なくとも以下：ａ）反応チャンバ内で、トルエン溶液中若しくはキシレン溶液中、又はそれらの混合物溶液中、好ましくはトルエン溶液中の前記式（Ａ）の化合物と、少なくともナトリウムメトキシド及びメタノールとの反応を、メタノールの沸点未満の温度で行って、ナトリウム塩との混合物中にソタグリフロジンを形成する工程と、ｂ）結晶化チャンバ内で、少なくともトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物を含み、ナトリウム塩を含まない非水性溶媒媒体中で、形態ＩＩのソタグリフロジンの結晶化温度で、工程ａ）で形成されたソタグリフロジンの結晶化を実施する工程と、ｃ）前記結晶形ＩＩのソタグリフロジンを単離する工程とを含む、方法に関する。

Description

本明細書は、結晶形ＩＩのソタグリフロジンを連続的に調製する新たな方法に関する。

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－６－（メチルチオ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール又はメチル（５Ｓ）－５－［４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル］－１－チオ－β－Ｌ－キシロピラノシドとも呼ばれるソタグリフロジンは、糖尿病の治療のために開発された薬剤である。

今日では、１３種類の異なる形態のソタグリフロジン、特にそれぞれ形態Ｉ（粗ソタグリフロジン）及び形態ＩＩ（純粋なソタグリフロジン）に対応するクラス１及びクラス４という名称の２つの無水多形型が同定されている。

これらの形態、及びそれらの調製方法は、特に特許文献１に記述されている。

形態Ｉ及び形態ＩＩは単変形的系（monotropic system）のように挙動し、形態ＩＩは最も熱力学的に安定している。

したがって、形態ＩＩはソタグリフロジンの最も興味深い形態である。

現在の工業プロセスでは、第１の段階の間にメタノールと水との混合物を溶媒として使用し、第２の段階の間にメチルエチルケトンとヘプタンとの混合物を使用して、２段階でメチルチオエーテル誘導体から形態ＩＩのソタグリフロジンを製造する。第１の段階は、形態Ｉのソタグリフロジンの合成、結晶化及び単離に相当し、第２の段階は結晶形ＩＩのソタグリフロジンの結晶化及び単離に相当する。

メチルエチルケトン／ヘプタン混合物中に懸濁された、そのようにして得られた結晶性ソタグリフロジンの純粋な形態ＩＩは、細長い針の形態である。その結果、結晶化終了時の媒体は撹拌が困難であり、濾過後のケーキはパージが不十分で、５０％～６０％の溶媒がまだ含まれているため多くの水分が残る。

乾燥後、乾燥フィルタ上で、ソタグリフロジンは非常に短い壊れた針の形態であり、一部は幾分硬い凝集物を形成する。

工業的規模において、かかるプロセスを連続して実施することができれば非常に有利となり得る。

実際には、連続フロー合成は、より良好な収率、より良好な純度、コスト削減、及びより良好な再現性を達成することができるため、従来のバッチ式合成に比べて多くの利点がある。

国際公開第２０１０／００９１９７号

したがって、具体的には、かかる方法を提供することが意図されている。

特に、例示的な実施の形態は、下記式（Ａ）：

の化合物から結晶形ＩＩのソタグリフロジン：

を調製する特定の方法であって、該方法が連続的に実施され、少なくとも以下：
ａ）反応チャンバ内で、トルエン溶液中若しくはキシレン溶液中、又はそれらの混合物溶液中、好ましくはトルエン溶液中の上記式（Ａ）の化合物と、少なくともナトリウムメトキシド及びメタノールとの反応を、メタノールの沸点未満の温度で行って、ナトリウム塩との混合物中にソタグリフロジンを形成する工程と、
ｂ）結晶化チャンバ内で、少なくともトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物を含み、ナトリウム塩を含まない非水性溶媒媒体中で、形態ＩＩのソタグリフロジンの結晶化温度で、工程ａ）で形成されたソタグリフロジンの結晶化を実施する工程と、
ｃ）上記結晶形ＩＩのソタグリフロジンを単離する工程と、
を含む、方法に関する。

結晶化温度は、図１に示すように、形態Ｉ及び形態ＩＩのソタグリフロジンの溶解度曲線に基づいて選択され得る。

「連続方法」又は「連続的に実施される方法」とは、「バッチ法」とは異なり、関係する生成物の供給及び／又は除去のために中断することなく継続できる方法を意味する。

反応チャンバ及び／又は結晶化チャンバ（複数の場合もある）は、連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ：continuous stirred-tank reactor）（複数の場合もある）であることが好ましい。

有利には、結晶形ＩＩのソタグリフロジンの調製は、結晶形Ｉのソタグリフロジンを形成することなく実施される。

上記方法は、良好な収率及び良好な化学的純度で形態ＩＩのソタグリフロジンを提供するため、従来技術において開示される方法よりも特に有利である。

「良好な収率」とは、上記形態ＩＩのソタグリフロジンが９０％以上の収率で得られることを意味する。

本明細書で使用される場合、「良好な化学的純度」とは、９９％以上の純度である。

実際、上記方法は、有利には、クリーンな合成を達成することを可能にする。合成には、不純物の生成につながる副反応又は分解がない。

ソタグリフロジンの形成：工程ａ）
上記方法は、ａ）反応チャンバ内で、トルエン溶液中若しくはキシレン溶液中、又はそれらの混合物溶液中、好ましくは少なくともトルエン溶液中の上記式（Ａ）の化合物と、少なくともナトリウムメトキシド及びメタノールとの反応を、メタノールの沸点未満の温度で行って、ナトリウム塩との混合物中にソタグリフロジンを形成する工程ａ）を含む。

大気圧（７６０ｍｍＨｇ）でのメタノールの沸点は６４．７℃である。

特に、上記方法は、ａ）反応チャンバ内で、トルエン溶液中若しくはキシレン溶液中、又はそれらの混合物溶液中、好ましくは少なくともトルエン溶液中の上記式（Ａ）の化合物と、少なくともナトリウムメトキシド及びメタノールとの反応を、メタノールの沸点未満の温度で促進して、ナトリウム塩との混合物中にソタグリフロジンを形成する工程ａ）を含む。

「促進する」とは、反応が進行しやすいように、反応が行われる条件を最適化することを意味する。

上記反応チャンバでは、下記式（Ａ）：

の化合物からソタグリフロジンを合成する。

反応前に、この化合物（Ａ）を少なくともトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物、好ましくは少なくともトルエンを含む非水性溶媒媒体に溶解する。

１０体積のトルエン中の化合物（Ａ）の溶液を特に使用することができる。

トルエン又はキシレンは、化合物（Ａ）及びソタグリフロジンの可溶化を可能にすることから、特に有利である。

したがって、好ましい実施の形態においては、トルエン中若しくはキシレン中、又はトルエンとキシレンとの混合物中の化合物（Ａ）の第１の溶液を調製する。この溶液を、特に２５℃～４５℃、好ましくは３０℃～４０℃の温度で、化合物（Ａ）を完全に溶解するように加熱してもよい。

この実施の形態によれば、トルエン中の化合物（Ａ）の第１の溶液を調製することが好ましい。

トルエンの含有量は、５体積～１９体積、特に１０体積～１９体積、好ましくは１０体積～１５体積であり得て、より好ましくは１０体積であり得る。

例えば、化合物（Ａ）の第１の溶液がトルエン溶液である場合、反応チャンバ内のトルエン中の化合物（Ａ）溶液の流量を５５ｋｇ／時～６５ｋｇ／時、特に５８ｋｇ／時～６２ｋｇ／時とすることができる。

チャンバ（複数の場合もある）内の異なる材料の流量は、非限定的に、チャンバ（複数の場合もある）の容量（直径／長さ）及びチャンバ（複数の場合もある）内の滞留時間等の様々なパラメータに応じて変化し得ることが理解される。流量は、当業者が様々な日常的な計算及び／又は実験を通じて設定することができる。

トルエン中若しくはキシレン中、又はトルエンとキシレンとの混合物中の化合物（Ａ）の溶液に、ナトリウムメトキシド及びメタノールの溶液を補完する。

化合物（Ａ）の第１の溶液がトルエン溶液である場合、化合物（Ａ）の濃度は、１０体積～１９体積のトルエンに含まれてもよく、好ましくは１０体積のトルエンと等しくてもよい。

この変形例によれば、ＭｅＯＮａの含有量が少なくとも触媒量に等しく、特に０．５当量超、好ましくは０．６当量超であり、ＭｅＯＨの含有量が少なくとも触媒量に等しく、好ましくは１２当量超である、ＭｅＯＮａ及びＭｅＯＨの溶液を調製することができる。

特に、ＭｅＯＮａの含有量は、触媒量～１当量、特に０．５当量～１当量、好ましくは０．６当量～１当量であり、ＭｅＯＨの含有量は１２当量～２０当量である。例えば、０．６当量のＭｅＯＮａ及び１５当量のＭｅＯＨを使用することができる。

上記ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨの溶液はまた、トルエン中、キシレン中、又はそれらの混合物中の化合物（Ａ）の溶液に混合される前に、予熱してもよい。

「触媒量」とは、ＭｅＯＮａ又はＭｅＯＨ等の物質が、出発物質、すなわち化合物（Ａ）に対して少量しか使用されていないが、反応を行うには十分であることを意味する。

例えば、反応チャンバ内のナトリウムメトキシド及びメタノールの溶液の流量は、３ｋｇ／時～８ｋｇ／時、特に４ｋｇ／時～６ｋｇ／時であり得る。

好ましい実施の形態によれば、トルエン中若しくはキシレン中、又はトルエンとキシレンとの混合物中の化合物（Ａ）の溶液と、ナトリウムメトキシド及びメタノールの溶液とを同時に反応チャンバ内に供給することができる。

ギアポンプ、メンブレンポンプ、又は蠕動ポンプ等のポンプを使用して、溶液を反応チャンバに押し込んでもよい。

好ましい実施の形態においては、工程ａ）の温度は、大気圧で６５℃未満、好ましくは６３℃未満である。

より詳しくは、反応は大気圧で、６０℃～６５℃、好ましくは６０℃～６３℃の温度で行われる。より好ましくは、反応は６０℃で行われる。

かかる温度は、高圧下で反応を行う場合に高くなる可能性がある。例えば、圧力が７ｂａｒ～８ｂａｒの場合、温度は１１０℃前後になることがある。

この反応を撹拌下で行うことが好ましい。

撹拌速度は、当業者が様々な日常的な実験を通じて設定することができる。撹拌速度は特に、使用するチャンバの容量に依存する。

反応チャンバ内の滞留時間は、化合物間の完全な反応を可能にするように設定される。滞留時間は、非限定的に、反応温度、チャンバの容量（直径／長さ）、反応する化合物の濃度、チャンバ内への化合物の流量等の様々なパラメータに応じて変化し得る。滞留時間は、当業者が様々な日常的な実験を通じて設定することができる。

好ましい変形例では、反応チャンバ内の滞留時間は、少なくとも１０分、特に少なくとも１５分、好ましくは少なくとも２０分、より好ましくは少なくとも３０分である。

第１のチャンバで行われる反応は、ソタグリフロジン及びナトリウム塩を含む混合物の形成をもたらす。

好ましい変形例では、反応チャンバは連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）である。

工程ａ）の反応は、強化された反応器（intensified reactor）内で行うこともできる。

この変形例によれば、反応器内の滞留時間は有利には短くてもよく、例えば少なくとも２０秒であり得る。

水性洗浄及び脱水
好ましい実施の形態によれば、上記方法は、工程ａ）と工程（ｂ）との間に、媒体を水性洗浄することによって工程ａ）の最後に得られた媒体からナトリウム塩を除去する工程、続いて媒体を脱水する工程という追加の工程を含む。

かかる工程により、トルエン溶液中、キシレン溶液中、又はそれらの混合物溶液中の式（Ａ）の化合物と、少なくともナトリウムメトキシド及びメタノールとを反応させる間に形成されるナトリウム塩を除去することができる。

媒体の水性洗浄は、０．５体積～１体積の水で行うことが好ましい。

例えば、水の流量は、６６ｋｇ／時～７９ｋｇ／時、特に７１ｋｇ／時～７５ｋｇ／時であり得る。

水性洗浄時の温度は５５℃～６５℃、例えば６０℃であり得る。かかる温度は、中間冷却を回避し、方法のこの段階で結晶化を防止するのに有利である。

この工程を、ミキサー／セトラーを用いて行うことができる。

ミキサー内での滞留時間は、少なくとも１０分、好ましくは少なくとも１５分であり得る。

セトラー内の滞留時間は、少なくとも２０分、特に少なくとも２５分、好ましくは少なくとも３０分、より好ましくは少なくとも４０分であり得る。

水性洗浄を撹拌下で行うことが好ましい。

脱水工程は、ソタグリフロジンの水和物の形成を防止し、ソタグリフロジンが可溶である酢酸メチル及び／又はメタノール中でのソタグリフロジンの損失を回避し、存在する場合は酢酸メチル及びメタノール等の残留溶媒を除去するのに有利である。

上記媒体の脱水は、蒸発により行うことが好ましい。

脱水は、大気圧下又は減圧下で行うことができる。

少なくとも１０％体積／体積、好ましくは１５％体積／体積の溶液を蒸発させることが好ましい。

有利には、脱水後の媒体中の水分含有量は３００ｐｐｍ未満である。

さらに、蒸発後、媒体は酢酸メチル及びＭｅＯＨを実質的に含まない。

好ましくは、工程（ｂ）の前に、トルエンを使用する場合、トルエン溶液の濃度を４０ｇ／ｌ～８０ｇ／ｌ、好ましくは４５ｇ／ｌ～５０ｇ／ｌ、より好ましくは５０ｇ／ｌに調整することができる。この調整は、トルエンを添加することによって行うことができる。

結晶化：工程ｂ）
上記方法は、結晶化チャンバ内で、少なくともトルエン、キシレン、又はそれらの混合物、好ましくは少なくともトルエンを含み、ナトリウム塩を含まない非水性溶媒媒体中で、形態ＩＩのソタグリフロジンの結晶化温度で、工程ａ）で形成されたソタグリフロジンの結晶化を実施する工程ｂ）を含む。

記載される方法により、結晶形ＩＩのソタグリフロジンは、形態Ｉのソタグリフロジンを形成することなく直接結晶化される。

さらに、母液中の合成された結晶形ＩＩのソタグリフロジンの損失は非常に低い。

ソタグリフロジンの結晶化は、特に、形態ＩＩのソタグリフロジンの結晶化温度で行われる。結晶化温度は濃度に依存する。結晶化温度は、図１に示すように、形態Ｉ及び形態ＩＩのソタグリフロジンの溶解度曲線に基づいて選択され得る。

好ましくは、工程ｂ）は、大気圧で、６０℃～７０℃、好ましくは６２℃～６７℃、より好ましくは６５℃の温度で実施される。

溶液を圧力により結晶化チャンバに入れることができる。

特に、溶液がトルエンを含む場合、結晶化時に使用されるトルエンの含有量は４０ｇ／ｌ～８０ｇ／ｌであり得る。

例えば、結晶化チャンバ内のソタグリフロジンの溶液の流量は、８０ｋｇ／時～９０ｋｇ／時であり得る。

好ましくは、結晶化チャンバ内の滞留時間は、少なくとも１０分、特に少なくとも１５分、好ましくは少なくとも２０分、より好ましくは少なくとも３０分である。

結晶化を撹拌下で行うことが好ましい。

好ましい実施の形態によれば、結晶形ＩＩのソタグリフロジンの形成は、既存の結晶形ＩＩのソタグリフロジンによって開始される。かかる既存の結晶形ＩＩのソタグリフロジンは、例えば、特許文献１に記載される方法に従って合成され得る。

特に、結晶形ＩＩのソタグリフロジンの形成は、２％重量／重量～１５％重量／重量の既存の形態ＩＩのソタグリフロジン、好ましくは２％重量／重量～１０％重量／重量の既存の形態ＩＩのソタグリフロジンにより開始することができる。

本実施の形態によれば、工程ｂ）において、結晶化チャンバに、既存の結晶形ＩＩのソタグリフロジンを播種する。

結晶化の際には、容易に撹拌させるために媒体の湿式粉砕を行うと有利な場合がある。

本変形例によれば、結晶化チャンバで得られた媒体を採取し、湿式粉砕に供し、上記結晶化チャンバ内に戻す。

結晶化チャンバは連続撹拌槽型反応器（ＣＳＴＲ）であることが好ましい。

特定の実施の形態によれば、工程ｂ）は２つの工程で実施される。第１の工程では、ソタグリフロジンの溶液を、大気圧で、６０℃～７０℃、好ましくは６２℃～６７℃、好ましくは６５℃の温度に加熱する。第２の工程では、得られた懸濁液を２０℃～３０℃、好ましくは２０℃～２５℃の温度、好ましくは２０℃の温度で冷却する。

したがって、本実施の形態によれば、上記方法は、工程ｂ）と工程（ｃ）との間に、前の結晶化チャンバの温度より低い温度で、工程ｂ）の最後に得られた媒体を後続する結晶化チャンバに供給する追加の工程（ｂ’）を含む。

特に、工程ｂ’）の温度は、大気圧で２０℃～３０℃、好ましくは２０℃～２８℃であり、より好ましくは２０℃である。

この変形例では、第１の工程の間に湿式粉砕を行うことができる。

この変形例によれば、ソタグリフロジンの結晶化を、２つ以上の連続撹拌槽型反応器のカスケード内で実施することができる。

ソタグリフロジンの結晶化を、２つの連続撹拌槽型反応器のカスケード内で実施することが好ましい。

したがって、第１の結晶化チャンバの最後に得られたソタグリフロジンの懸濁液を、例えば蠕動ポンプを用いて後続の結晶化チャンバに入れることができる。

この変形例では、第１の結晶化チャンバ内の滞留時間は少なくとも２５分、好ましくは少なくとも３０分であり得て、後続の結晶化チャンバ内の滞留時間は少なくとも２５分、好ましくは少なくとも３０分であり得る。

特に、第１の結晶化チャンバ内のソタグリフロジンの溶液の流量は、例えば８０ｋｇ／時～９０ｋｇ／時であり得て、第１の結晶化チャンバ内の滞留時間は少なくとも２５分、好ましくは少なくとも３０分であり得る。後続の結晶化チャンバ内のソタグリフロジンの懸濁液の流量は、例えば８０ｋｇ／時～９０ｋｇ／時であり得て、後続の結晶化チャンバ内の滞留時間は少なくとも２５分、好ましくは少なくとも３０分であり得る。

結晶形ＩＩのソタグリフロジンの単離：工程ｃ）
上記方法は、結晶形ＩＩのソタグリフロジンを単離する工程（ｃ）を含む。

結晶形ＩＩのソタグリフロジンの単離は、４０℃未満、特に３０℃未満、好ましくは２０℃の温度で有利に実施され得る。

濾過及び洗浄
工程ｂ）の後又は工程ｂ’）の後に得られた混合物を、好ましくはトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物、より好ましくはトルエンで濾過及び洗浄することができる。

この工程の間に、母液及び洗浄液を除去する。

例えば、濾過のためのソタグリフロジンの懸濁液の流量は、８０ｋｇ／時～９０ｋｇ／時であり得る。

特に、母液の濾過を、４０℃未満、特に３０℃未満、好ましくは２０℃の温度で行うことができる。

得られたウェットケーキを２５℃にて２体積のトルエンで洗浄することが好ましい。

濾過を、真空下又は高圧下で行うことができる。濾過は高圧下、例えば３ｂａｒで行われることが好ましい。

例えば、濾過を、連続フィルタ、例えば回転式圧力フィルタ又は真空バンドフィルタ上で実施することができる。

洗浄は、溶媒、例えばトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物、好ましくはトルエンを用いて行われる。

乾燥
濾過及び洗浄の後に、乾燥工程を行ってもよい。

特に、乾燥工程は、４５℃～６５℃、特に５０℃～５５℃の温度で行われる。

乾燥工程を、１００ｍｂａｒ未満、特に５０ｍｂａｒ未満の圧力下で行うことができる。

特に、乾燥工程には、円錐形スクリュードライヤー又はパレットドライヤーを使用することもできる。

較正
特に、較正を２０℃～３０℃、好ましくは２５℃の温度で行う。

特に、円錐形シーブミルを使用することができる。

この工程により、乾燥工程中に形成されたクラスタを除去することができる。

以下の実施例では、形態ＩＩのソタグリフロジンの調製を記載する。これらの例は限定的なものではなく、上記方法を説明するためのものにすぎない。

実施例１：トルエンによる結晶形ＩＩのソタグリフロジンの連続調製方法
トルエン中でのソタグリフロジンの合成
室温（２５℃）で１０体積のトルエンを用いて、化合物（Ａ）のトルエン溶液を調製した。媒体を３０℃～４０℃で加熱し、化合物（Ａ）を完全に溶解させた。

０．６当量のＭｅＯＮａ及び１５当量のＭｅＯＨを用いてＭｅＯＮａのメタノール溶液を調製した。

３７ｌの容量の反応器を備えた連続撹拌槽型の第１の反応器に、１８０ｔｒ／分の撹拌下、大気圧で両方の溶液を供給した。化合物（Ａ）のトルエン溶液の流量は６０．５ｋｇ／時であり、ＭｅＯＮａのメタノール溶液の流量は５．８ｋｇ／時であった。

合成を６２℃で行った。

反応器内の滞留時間は３０分であった。

水性洗浄
得られた溶液を６６．３ｋｇ／時の流量で別の反応器に入れた。
反応媒体の水性洗浄を６０℃で行った。
洗浄は１体積の水／反応媒体で行った。
ナトリウム塩を十分に除去した。

脱水
溶液を７０℃～１１０℃の大気圧下で蒸発させることにより、反応器内で脱水した。

結晶化
ソタグリフロジンの結晶化を、２つの連続撹拌槽型反応器のカスケード内で実施した。

溶液を圧力によって反応器に入れた。

最初に、反応器に７％重量／重量の形態ＩＩのソタグリフロジンを播種した。

反応器に６５℃のソタグリフロジン（５０ｇ／ｌ）のトルエン溶液を、１３４ｔｒ／分で撹拌しながら８４．９ｋｇ／時の流量で供給した。反応器内の滞留時間は３０分であった。

結晶化チャンバで得られた媒体を採取し、湿式粉砕に供し、上記結晶化チャンバに戻した。

結晶化チャンバの最後に得られたソタグリフロジンの懸濁液を別の後続の結晶化チャンバに入れた。

この反応器に、前の反応器の最後に得られたソタグリフロジンの懸濁液を２０℃で８４．９ｋｇ／時の流量で１３４ｔｒ／分で撹拌しながら供給した。反応器内の滞留時間は３０分であった。

反応器の最後に得られた懸濁液を、単離（濾過、洗浄、乾燥）のため回収した。

濾過
懸濁液の濾過を、２０℃の回転圧力フィルタで２．５ｂａｒの圧力で行った。懸濁液を８４．９ｋｇ／時の流量で入れた。

洗浄
媒体の洗浄を、２０℃で２体積のトルエンを用いて２．５ｂａｒの圧力で実施した。媒体を１２．５ｌ／時の流量で入れた。

乾燥
次いで、媒体の乾燥を５５℃で１００ｍｂａｒ未満の圧力下で実施した。

形態ＩＩのソタグリフロジンは９７％の収率で結晶化された。

ＸＲＰＤ（Ｘ線回折）分析によって、形態ＩＩのソタグリフロジンが得られたことを確認した。

実施例２：強化反応器におけるトルエンによるソタグリフロジンの連続調製方法
トルエン中でのソタグリフロジンの合成
ソタグリフロジンを、８ｂａｒの圧力下、１１３℃にて強化反応器内で合成した。

反応器に、１１３℃に予熱した、１１９４．６ｇ／時の流量の１０体積のトルエン中の化合物（Ａ）の溶液及び１１４．６ｇ／時の流量のＭｅＯＮａのメタノール溶液（０．６当量のＭｅＯＮａ及び１５当量のＭｅＯＨ）を供給した。

反応器内の滞留時間は２０秒であった。

上記系を８ｂａｒの圧力に維持した。

ソタグリフロジンを９９．７％の収率で合成した。

実施例１に従って、水性洗浄、脱水、結晶化、濾過、洗浄、乾燥を行った。

ＸＲＰＤ（Ｘ線回折）分析によって、形態ＩＩのソタグリフロジンが得られたことを確認した。

Claims (17)

1. 下記式（Ａ）：
   

   

   の化合物から結晶形ＩＩのソタグリフロジン：
   

   

   を調製する方法であって、該方法が連続的に実施され、少なくとも以下：
   ａ）反応チャンバ内で、トルエン溶液中若しくはキシレン溶液中、又はそれらの混合物溶液中の前記式（Ａ）の化合物と、少なくともナトリウムメトキシド及びメタノールとの反応を、メタノールの沸点未満の温度で行って、ナトリウム塩との混合物中にソタグリフロジンを形成する工程と、
   ｂ）結晶化チャンバ内で、少なくともトルエン若しくはキシレン、又はそれらの混合物を含み、ナトリウム塩を含まない非水性溶媒媒体中で、形態ＩＩのソタグリフロジンの結晶化温度で、工程ａ）で形成されたソタグリフロジンの結晶化を実施する工程と、
   ｃ）前記結晶形ＩＩのソタグリフロジンを単離する工程と、
   を含む、方法。
2. 工程ａ）において前記式（Ａ）の化合物がトルエン溶液中に含まれる、請求項１に記載の方法。
3. 工程ｂ）において前記非水性溶媒媒体が少なくともトルエンを含む、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記工程ａ）の温度が、大気圧で６５℃未満、好ましくは６３℃未満である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
5. 前記反応チャンバ内の滞留時間が少なくとも１０分、特に少なくとも１５分、好ましくは少なくとも２０分、より好ましくは少なくとも３０分である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 工程ａ）と工程（ｂ）との間に、前記媒体を水性洗浄することによって工程ａ）の最後に得られた前記媒体からナトリウム塩を除去する工程、続いて前記媒体を脱水する工程という追加の工程を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記媒体が蒸発により脱水される、請求項６に記載の方法。
8. 前記工程ｂ）の温度が、大気圧で６０℃～７０℃、好ましくは６２℃～６７℃であり、より好ましくは６５℃である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
9. 工程ｂ）において、前記結晶化チャンバに、既存の結晶形ＩＩのソタグリフロジンを播種する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記結晶化チャンバ内の滞留時間が少なくとも１０分、特に少なくとも１５分、好ましくは少なくとも２０分、より好ましくは少なくとも３０分である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記結晶化チャンバで得られた媒体が採取され、湿式粉砕に供され、前記結晶化チャンバ内に戻される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
12. 工程ｂ）と工程（ｃ）との間に、前の結晶化チャンバ内の温度より低い温度で、工程ｂ）の最後に得られた媒体を後続する結晶化チャンバに供給する追加の工程（ｂ’）を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記工程ｂ’）の温度が、大気圧で２０℃～３０℃、好ましくは２０℃～２８℃であり、より好ましくは２０℃である、請求項１２に記載の方法。
14. 工程ｂ）の後又は工程ｂ’）の後に得られた混合物を、好ましくはトルエン若しくはキシレン、又はこれらの混合物、より好ましくはトルエンによる濾過及び洗浄に供する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記濾過及び洗浄の後に乾燥工程が続く、請求項１４に記載の方法。
16. 前記乾燥工程が、４５℃～６５℃、特に５０℃～５５℃の温度で行われる、請求項１５に記載の方法。
17. 前記反応チャンバ及び／又は結晶化チャンバ（複数の場合もある）が連続撹拌槽型反応器（複数の場合もある）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

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