JP2022542980A - インスリン類似体およびその使用方法 - Google Patents

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Abstract

インスリン受容体（ＩＲ）に対する選択性を維持し、改善された創薬可能性およびより低い免疫原性のためにインビトロおよびインビボ安定性を提供する、天然ヒトインスリン（ＩＮＳ）と比較して半減期を増加させる修飾を含むＩＮＳ類似体が開示される。薬学的に許容される担体中に本明細書に記載のＩＮＳ類似体のうちの１つ以上を含む医薬組成物も開示される。特に代謝状態、疾患、または障害を治療するため、特に糖尿病および肥満などの疾患を治療するためにＩＮＳ類似体を作製および使用する方法も開示される。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明
本開示は、一般に生物学および医学に関し、より具体的には、インスリン（ＩＮＳ）類似体、特に、ＩＮＳ受容体（ＩＲ）に結合し、それによってＩＲアゴニストとして機能することができる長時間作用型一本鎖ＩＮＳ（ＳＣＩ）類似体に関する。本開示はさらに、それを含む組成物、ならびに糖尿病および肥満などの代謝状態、疾患、または障害の治療におけるそれらの使用に関する。
ＩＮＳは、細胞のグルコース取り込みを促進し、同時に肝臓の糖新生を抑制し、それによって炭水化物、脂質、およびタンパク質の代謝を調節することにより、正常な血糖値を維持するように生理学的に作用する、膵臓ベータ（β）細胞によって分泌されるペプチドホルモンである。さらに、ＩＮＳは、摂食状態で細胞分裂および増殖を促進する。
構造的に、ＩＮＳは、２つの鎖間ジスルフィド結合によって結合された２１アミノ酸および３０アミノ酸の２つのペプチド鎖（それぞれＡ鎖およびＢ鎖）のヘテロ二量体であり、Ａ鎖はさらに１つの鎖内ジスルフィド結合を有する。ＩＮＳは、その前駆体ホルモンであるプロインスリンからＣペプチドを切断することによって生成される。例えば、Ｄｅ Ｍｅｙｔｓ（２００４）Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２６：１３５１－１３６２、およびＷｉｌｃｏｘ（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２６：１９－３９を参照されたい。
治療的には、ＩＮＳには、主に６つの種類があり、（１）速効型ＩＮＳ、（２）短時間作用型（食事（ｐｒａｎｄｉａｌ））ＩＮＳ、（３）中間作用型ＩＮＳ、（４）長時間作用型（基礎）ＩＮＳ、（５）組み合わせ／事前混合ＩＮＳ、および（６）吸入ＩＮＳが含まれる。糖尿病を有する患者に対する効果的なＩＮＳ治療は、典型的には、２種類の外因性ＩＮＳ製剤－食事時に投与される短時間作用型（食事）ＩＮＳ、および食事の合間の血糖値を制御するために１日１回または２回投与される長時間作用型（基礎）ＩＮＳ－の組み合わせである。
天然ＩＮＳと比較して延長されたｔ１／２を有する多くのＩＮＳ類似体が存在し、したがって、それらを長時間作用型（基礎）ＩＮＳとして投与することができる。例えば、国際特許出願公開第１９９５／００７９３１号および同第２０１８／２１７５７３号は、ｔ１／２を改善するために脂肪酸部分に結合された（すなわち、アシル化された）ＩＮＳおよびその変異体を含むＩＮＳ類似体を記載している。米国特許第５，６５６，７２２号は、Ａ鎖のＡｓｐ２１Ｇｌｙ変異、および２つのＡｒｇ残基によるＢ鎖のカルボキシ末端伸長を含むＩＮＳ類似体を記載している。国際特許出願公開第２００５／０１２３４７号は、ヘキサデカン二酸をＢ鎖の２９位のＬｙｓに付加することから生じる六量体であるＩＮＳ類似体を記載している。Ｄｕｔｔａｒｏｙらは、ｔ１／２を改善するためにヒト血清アルブミンに結合したヒトＩＮＳを含む類似体を記載している（Ｄｕｔｔａｒｏｙ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５４：２５１－２５８を参照されたい）。中国特許第１０３５０９１１８号および国際特許出願公開第２０１６／１７８９０５号は、ｔ１／２を改善するためにＦｃ部分をさらに含むＡ鎖および／またはＢ鎖の融合体であるＩＮＳ類似体を記載している。
膨大な数のＩＮＳ類似体にもかかわらず、改善されたｔ１／２を有する追加のＩＮＳ類似体、特に長時間作用型（基礎）ＩＮＳとして使用するための類似体が必要である。
この必要性に対処するために、本開示は、最初に、ＩＲにおいて活性を有し、それによりＩＲアゴニストとして作用することができるＳＣＩ類似体を記載する。このようなＳＣＩ類似体には、以下のアミノ末端（Ｎ末端）からカルボキシ末端（Ｃ末端）までの基本構造が含まれ、
ＶＨＨ－Ｌ１－Ａ－Ｌ２－Ｂ、
ＶＨＨ－Ｌ１－Ｂ－Ｌ２－Ａ、
Ａ－Ｌ２－Ｂ－Ｌ１－ＶＨＨ、または
Ｂ－Ｌ２－Ａ－Ｌ１－ＶＨＨ
ＶＨＨは、薬物動態学的エンハンサーとして作用する部分であり、Ａは、ＩＮＳ Ａ鎖であり、Ｂは、ＩＮＳ Ｂ鎖であり、Ｌ１は、第１のリンカーであり、Ｌ２は、第２のリンカーである。
いくつかの場合では、ＶＨＨ部分は、配列番号７、８、または９のアミノ酸配列を有することができる。他の例では、ＶＨＨ部分は、ＶＨＨ部分が配列番号７、８、または９に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有するように、１つ以上の付加、欠失、挿入、または置換を有する変異体であり得る。
いくつかの場合では、Ａ鎖は配列番号３のアミノ酸配列を有することができる。他の例では、Ａ鎖は、Ａ鎖が配列番号３のいずれか１つに対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有するように、１つ以上の付加、欠失、挿入、または置換を有する変異体であり得る。例えば、Ａ鎖は、配列番号３のＥ４Ｑ変異、Ｔ８Ｈ変異、Ｙ１４Ｅ変異、またはＮ２１Ｇ変異を含むことができる。
いくつかの場合では、Ｂ鎖は、配列番号４のアミノ酸配列を有することができる。他の例では、Ｂ鎖は、Ｂ鎖が配列番号４のいずれか１つに対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有するように、１つ以上の付加、欠失、挿入、または置換を有する変異体であり得る。例えば、Ｂ鎖には、配列番号４のＮ３Ｄ変異、Ｎ３Ｋ変異、Ｎ３Ｓ変異、Ｓ９Ａ変異、Ｙ１６Ｅ変異、Ｙ１６Ｆ変異、Ｙ１６Ｈ変異、Ｙ１６Ｒ変異、Ｙ１６Ｗ変異、Ｅ２１Ｑ変異、またはＦ２５Ｈ変異が含まれる。
いくつかの場合では、Ｌ１は、（ＧＧＧＧＱ）ｎ（配列番号１０）、（ＧＧＧＱ）ｎ（配列番号１１）、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１２）、（ＰＧＰＱ）ｎ（配列番号１３）、（ＰＧＰＡ）ｎ（配列番号１４）、（ＧＧＥ）ｎＧＧ（配列番号１５）、（ＧＧＧＧＥ）ｎＧＧＧＧ（配列番号１６）、（ＧＧＧＧＫ）ｎＧＧＧＧ（配列番号１７）、ＧＧＧＧ（ＡＰ）ｎＧＧＧＧ（配列番号１８）、ＧＧＧＧ（ＥＰ）ｎＧＧＧＧ（配列番号１９）、ＧＧＧＧ（ＫＰ）ｎＧＧＧＧ（配列番号２０）、（ＰＧＰＥ）ｎＰＧＰＱ（配列番号２１）、（ＰＧＰＫ）ｎＰＧＰＱ（配列番号２２）のアミノ酸配列を有することができ、ｎは１～１０であり得る。他の例では、Ｌ１は、配列番号２３～３３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有することができる。さらに他の例では、Ｌ１は、Ｌ１が配列番号２３～３３のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有するように、１つ以上の付加、欠失、挿入、または置換を有する変異体であり得る。
いくつかの場合では、Ｌ２は、配列番号３４～３６のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有することができる。他の例では、Ｌ２は、Ｌ２が配列番号３４～３６のうちのいずれか１つに対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有するように、１つ以上の付加、欠失、挿入、または置換を有する変異体であり得る。
ある特定の例では、ＩＮＳ類似体は、配列番号７または８のＶＨＨ、配列番号３のＡ鎖またはその変異体、配列番号４のＢ鎖またはその変異体、配列番号２３～３３のうちのいずれか１つのＬ１、および配列番号３４～３６のうちのいずれか１つのＬ２を含むアミノ酸配列を有することができる。あるいは、ＩＮＳ類似体は、配列番号７または８のＶＨＨ、配列番号３のＡ鎖またはその変異体、配列番号４のＢ鎖またはその変異体、配列番号２３～３３のうちのいずれか１つのＬ１、および配列番号３４～３６のうちのいずれか１つのＬ２に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
特定の例では、ＩＮＳ類似体は、配列番号３７～８１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有することができる。あるいは、ＩＮＳ類似体は、配列番号３７～８１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
いくつかの場合では、ＶＨＨ部分は、血清アルブミン、特にヒト血清アルブミンに結合することができ、相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、および相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含むことができ、ＣＤＲ１は、配列番号８４、８５、または８６のアミノ酸配列を有することができ、ＣＤＲ２は、配列番号８７、８８、または８９のアミノ酸配列を有することができ、ＣＤＲ３は、配列番号９０、９１、または９２のアミノ酸配列を有することができる。ある特定の例では、ＶＨＨ部分は、配列番号８４のＣＤＲ１、配列番号８７のＣＤＲ２、および配列番号９０のＣＤＲ３、配列番号８４のＣＤＲ１、配列番号８８のＣＤＲ２、および配列番号９０のＣＤＲ３、配列番号８５のＣＤＲ１、配列番号８９のＣＤＲ２、および配列番号９１のＣＤＲ３、または配列番号８６のＣＤＲ１、配列番号８９のＣＤＲ２、および配列番号９２のＣＤＲ３を含むことができる。
いくつかの場合では、ＩＮＳ類似体は、天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）の結合親和性に匹敵するＩＲにおける結合親和性を有する。他の例では、ＩＮＳ類似体は、天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）の結合親和性よりも大きいＩＲにおける結合親和性を有する。他の例では、ＩＮＳ類似体は、天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）よりも弱いＩＲにおける結合親和性を有する。
いくつかの場合では、ＩＮＳ類似体は、ヒトに投与された場合に天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）のものよりも長いｔ１／２を有し、最大約２０日～約３０日長いものを含む。
あるいは、上記の組成物は、本明細書におけるアミノ酸配列をコードする核酸配列、ならびに本明細書におけるＶＨＨ部分またはＩＮＳ類似体を発現するためのベクターおよび宿主細胞であり得る。
第２に、本明細書におけるＩＮＳ類似体またはその薬学的に許容される塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、または塩酸塩）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が記載される。いくつかの場合では、薬学的に許容される担体は、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸緩衝生理食塩水またはヒスチジン緩衝生理食塩水などの緩衝液である。ある特定の例では、緩衝液は、ヒスチジン、ヒスチジン緩衝液、またはヒスチジン緩衝生理食塩水である。他の例では、医薬組成物は、担体、希釈剤および／または賦形剤をさらに含むことができる。
さらに、医薬組成物は、例えば、代謝状態、疾患、または障害における標準治療として使用される薬剤などの少なくとも１つの追加の治療薬を含むことができる。いくつかの場合では、少なくとも１つの追加の治療薬は、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤、天然アミリンもしくはその類似体、短時間作用型（食事）ＩＮＳ類似体、天然インクレチンもしくはその類似体、天然インスリン様成長因子（ＩＧＦ）もしくはその類似体、メトホルミン、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、スタチン、スルホニル尿素（ＳＵ）、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、および／または他の抗血糖剤もしくは他の抗肥満剤であり得る。
第３に、本明細書においてＩＮＳ類似体を使用するための方法、特に、代謝状態、疾患、または障害を治療するためにＩＮＳ類似体を使用するための方法が記載されている。方法は、少なくとも、それを必要とする個体に有効量のＩＮＳ類似体またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
いくつかの場合では、ＩＮＳ類似体は、例えば、筋肉内、静脈内、非経口、皮下、または経皮などの任意の標準的な投与経路により投与することができる。ある特定の例では、ＩＮＳ類似体は、皮下（ＳＱ）、筋肉内（ＩＭ）、または静脈内（ＩＶ）投与される。特定の例では、ＩＮＳ類似体は、個体に皮下または静脈内投与することができる。
同様に、いくつかの場合では、ＩＮＳ類似体は、毎日、１日おきに、週に３回、週に２回、週に１回（すなわち、毎週）、隔週（すなわち、１週間おきに）、月に１回（すなわち、毎月）、隔月（すなわち、１ヶ月おきに）、またはさらには３ヶ月おきに投与することができる。ある特定の例では、ＩＮＳ類似体は、１日おきに皮下、週に３回皮下、週に２回皮下、週に１回皮下、１週間おきに皮下、または月に１回皮下投与することができる。特定の例では、ＩＮＳ類似体は、週に１回（ＱＷ）皮下投与される。
あるいは、ＩＮＳ類似体は、個体に静脈内投与することができる。上記のように、ＩＮＳ類似体は、毎日、１日おきに、週３回、週２回、週１回（すなわち、毎週）、隔週（すなわち、１週間おきに）、または毎月投与することができる。ある特定の例では、ＩＮＳ類似体は、１日おきに静脈内、週に３回静脈内、週に２回静脈内、週に１回静脈内、１週間おきに静脈内、または月に１回静脈内投与することができる。特定の例では、ＩＮＳ類似体は、週に１回静脈内投与される。
方法はまた、ＩＮＳ類似体を有効量の少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて投与するステップを含むことができる。簡潔には、本明細書における状態／疾患／障害のうちの多くの標準治療には、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤、天然アミリンもしくはその類似体、短時間作用型（食事）ＩＮＳ類似体、天然インクレチンもしくはその類似体、天然ＩＧＦもしくはその類似体、メトホルミン、ＳＧＬＴ２阻害剤、スタチン、ＳＵ、ＴＺＤ、および／または他の抗血糖剤もしく他の抗肥満薬、ならびに高コレステロールおよび高血圧を含むがこれらに限定されない併存症を制御するための他の治療薬が含まれる。いくつかの場合では、追加の治療薬は、ＩＮＳ類似体と同時に、別々に、または逐次的に投与することができる。
例えば、追加の治療薬は、ＩＮＳ類似体と同じ頻度で（すなわち、１日おきに、週に２回、毎週、またはさらには毎月）投与することができる。他の例では、追加の治療薬は、ＩＮＳ類似体とは異なる頻度で投与することができる。他の例では、追加の治療薬は、皮下または静脈内投与することができる。さらに他の例では、ＩＮＳ類似体は皮下投与され、追加の治療薬は経口または静脈内投与することができる。あるいは、ＩＮＳ類似体は静脈内投与され、追加の治療薬は皮下投与される。
いくつかの場合では、個体は糖尿病および／または肥満である。
方法はまた、血糖値、ＨｂＡ１ｃ、コレステロール、トリグリセリド、および／もしくは体重を測定または取得すること、ならびにそのような測定および／もしくは取得された値を１つ以上のベースライン値または以前に測定および／もしくは取得された値と比較して、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）／治療（ｔｈｅｒａｐｙ）の有効性を評価することなどのステップを含み得る。
これらの方法はまた、食餌療法および運動と組み合わせることができ、かつ／または上記で論じたもの以外の追加の治療薬と組み合わせることができる。
第４に、ＩＮＳ類似体を含む使用が本明細書に記載される。例えば、ＩＮＳ類似体は、治療、特に代謝状態、疾患、または障害、特に糖尿病および／または肥満の治療に使用するために提供することができる。ＩＮＳ類似体は、任意選択で、少なくとも１つの追加の治療薬と同時に、別々に、または逐次的に（すなわち、組み合わせて）投与することができる。同様に、ＩＮＳ類似体は、代謝状態、疾患、または障害を治療するための医薬の製造に使用するために提供することができ、医薬は、任意選択で、上記の１つ以上の追加の治療薬をさらに含み得る。
第５に、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号３７）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号３７に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＤＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号３８）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号３８に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＮＱＨＬＣＧＡＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号３９）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号３９に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＥＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号４０）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号４０に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号４１）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号４１に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号４２）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号４２に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ（配列番号４３）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号４３に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４４）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号４４に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４５）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号４５に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４６）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号４６に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＥＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４７）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号４７に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４８）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号４８に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＥＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４９）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号４９に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５０）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号５０に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＦＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５１）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号５１に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＷＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５２）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号５２に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５３）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号５３に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５４）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号５４に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５５）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号５５に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５６）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号５６に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５７）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号５７に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５８）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号５８に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＥＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５９）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号５９に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＥＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６０）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号６０に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６１）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号６１に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６２）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号６２に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６３）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号６３に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６４）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号６４に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６５）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号６５に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６６）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号６６に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６７）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号６７に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＥＧＧＧＧＥＧＧＧＧＥＧＧＧＧＥＧＧＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６８）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号６８に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＫＧＧＧＧＫＧＧＧＧＫＧＧＧＧＫＧＧＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６９）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号６９に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧＧＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７０）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号７０に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＧＧＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７１）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号７１に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＧＧＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７２）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号７２に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７３）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号７３に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７４）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号７４に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７５）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号７５に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＱＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７６）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号７６に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＱＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＱＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７７）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号７７に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７８）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号７８に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７９）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号７９に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＱＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号８０）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号８０に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
あるいは、以下のアミノ酸配列を含む化合物が提供される：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＱＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＱＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号８１）。いくつかの場合では、化合物は、配列番号８１に対して少なくとも約９０％～約９９％の配列類似性を有するアミノ酸配列を有することができる。
本明細書におけるＩＮＳ類似体の利点は、それらが、一本鎖ポリペプチド（すなわち、単量体）として化学的または組換え的に合成されることができ、したがって、生物学的活性のために内部タンパク質分解（ｅｎｄｏｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ）プロセシングを必要としないことである。しかしながら、いくつかの場合では、ＶＨＨ部分は、一本鎖ＩＮＳだけでなく、二本鎖ＩＮＳ（例えば、天然）にも結合することができることが企図されている。ＶＨＨ部分では、Ｎ末端およびＣ末端だけでなく、ＶＨＨの表面に露出したアミノ酸にも結合することができる（ただし、このような結合は、ＶＨＨ部分またはＩＮＳ部分によるＩＲシグナル伝達によるアルブミン結合を完全に無効にするわけではない）。
本明細書におけるＩＮＳ類似体の利点は、ＶＨＨ部分が、天然のＡ鎖およびＢ鎖配列だけでなく、それらの修飾された配列でも使用できることである。さらに、ＶＨＨ部分は、他のペプチド／タンパク質融合物またはＶＨＨ部分に付加している小分子を介して、増強されたまたは追加の機能を有するようにさらに修飾され得る。
本明細書におけるＩＮＳ類似体の利点は、ＶＨＨ部分が、ヒトなどの哺乳動物において延長された作用時間を提供し、約２０日～約３０日のｔ１／２を有することができ、それにより、天然ヒトＩＮＳ、特に天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）と比較した場合、少なくとも毎週または隔週の投与を可能にし、コンプライアンスを改善することができることである。
本明細書におけるＩＮＳ類似体の利点は、それらが、天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）と比較した場合、ＩＲに対して同等またはより優れた選択性、親和性、および／または効力を有することである。
本明細書におけるＩＮＳ類似体の利点は、それらが、ＶＨＨ部分のアルブミン親和性を変化させることによって達成される調整可能な薬物動態を有することである。
本明細書におけるＩＮＳ類似体の利点は、それらが、天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）または本明細書におけるＶＨＨ部分のうちの１つと融合されていないＩＮＳ類似体と比較した場合、製剤中、特に保存された製剤中で改善された安定性を有することである。
本明細書におけるＶＨＨ部分の利点は、それらが、ヒト血清アルブミンだけでなく、イヌ、サル、マウス、ブタ、およびラットの血清アルブミンにも同様の結合を有することであり、これにより、薬力学的、薬物動態学的、および毒物学的研究をこれらの種からヒトへとまたは上記の他の種の間でより容易に移すことが可能になることである。
本明細書におけるＶＨＨ部分の利点は、それらが、天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）と比較した場合、本明細書におけるＩＮＳ類似体のｔ１／２を改善するために使用することができるだけでなく、他の生物学的に活性なペプチドおよびタンパク質、例えば、増殖分化因子１５（ＧＤＦ－１５）、グルコース依存性インスリン分泌ペプチド１（ＧＬＰ－１）、またはリラキシン（ＲＬＮ）のｔ１／２を改善するために使用することができることである。
別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料は、ＩＮＳ類似体、医薬組成物、および方法の実施または試験に使用することができ、好ましい方法および材料は、本明細書に記載されている。
また、不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」による要素への言及は、文脈が１つおよび１つのみの要素があることを明確に要求しない限り、複数の要素が存在する可能性を排除しない。よって、不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、通常「少なくとも１つ」を意味する。
定義
本明細書で使用される場合、「約」は、例えば、明記された濃度、長さ、分子量、ｐＨ、配列類似性、時間枠、温度、体積などの値（複数の場合がある）の統計学的に意味のある範囲内を意味する。このような値または範囲は、所定の値または範囲の典型的には２０％以内、より典型的には１０％以内、さらにより典型的には５％以内の大きさの範囲内であり得る。「約」によって包含される許容される変動は、研究での特定の系に依存し、当業者によって容易に理解され得る。
本明細書で使用する場合、１つ以上の受容体に関して、「活性（ａｃｔｉｖｉｔｙ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）」などは、以下に記載されるインビトロアッセイなどの当該技術分野で既知のアッセイを使用して測定される、受容体に結合して受容体での応答を誘導する本明細書におけるＩＮＳ類似体などの化合物の能力を意味する。
本明細書で使用する場合、「アミノ酸」は、化学的観点から、１つ以上のアミン基および１つ以上のカルボン酸基の存在を特徴とし、他の官能基を含み得る分子を意味する。当該技術分野で既知のように、標準アミノ酸として表され、任意の生物によって生成されるペプチド／タンパク質の構成要素（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）として使用され得る２０アミノ酸のセットがある。本開示のアミノ酸配列は、２０個の天然に存在するアミノ酸の標準的な１文字または３文字のコードを含む。
本明細書で使用する場合、「類似体」は、標的受容体を活性化し、その受容体の天然アゴニストによって誘発される少なくとも１つのインビボまたはインビトロ効果を誘発する、合成ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質などを意味する。
本明細書で使用する場合、「アゴニスト」は、受容体に結合して受容体を活性化する、受容体のリガンドを意味する。
本明細書で使用する場合、「保存的置換」は、アミノ酸配列に１つ以上の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照分子と同一である参照ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質の変異体を意味する。一般に、保存的に修飾された変異体は、参照アミノ酸配列に対して少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む。より具体的には、保存的置換とは、類似する特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格の立体配座および剛性など）を有し、かつ、得られる置換ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質の生物学的活性に対して最小限の影響を及ぼすアミノ酸による、アミノ酸の置換を指す。機能的に類似したアミノ酸の保存的置換は当該技術分野で周知であり、したがって、本明細書で網羅的に説明する必要はない。
本明細書で使用する場合、「有効量」は、それを必要とする個体への単回または複数回投与時に、診断または治療中のそのような個体において所望の効果を提供する（すなわち、例えば、血糖値の低下、ＨｂＡ１ｃの低下、コレステロールの低下、トリグリセリドの低下、または体重の減少などの個体の状態に臨床的に測定可能な違いを生じさせ得る）、本明細書におけるＩＮＳ類似体のうちの１つ以上またはその薬学的に許容される塩の量または用量を意味する。有効量は、既知の手法の使用によって、および同様の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者により容易に決定されることができる。個体についての有効量を決定する際には、哺乳動物の種、そのサイズ、年齢、および全身の健康状態、関与する特定の疾患または障害、疾患または障害の関与の程度または重症度、個体の応答、投与される特定のＩＮＳ類似体、投与形式、投与される調製物の生物学的利用能の特徴、選択される投与レジメン、併用薬の使用、ならびに他の関連する状況を含むが、これらに限定されない、多数の要因が考慮される。
本明細書で使用する場合、「延長された作用時間」とは、本明細書におけるＩＮＳ類似体の結合性および活性が、天然ＩＮＳ、特に天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）よりも長い期間継続することを意味し、少なくとも、１日１回、またはさらには週３回、週２回、もしくは週１回の頻度の投与を可能にする。ＩＮＳ類似体の時間作用プロファイルは、以下の実施例で利用されるものなどの既知の薬物動態試験方法を使用して測定され得る。
本明細書で使用する場合、「半減期」または「ｔ１／２」は、本明細書における天然ＩＮＳまたはＩＮＳ類似体などの化合物の量の半分が、生物学的プロセスによる個体の血清または血漿などの流体または他の生理学的空間から除去されるのにかかる時間を意味する。あるいは、ｔ１／２は、そのような化合物の量がその薬理学的、生理学的、または放射線学的活性の半分を失うのにかかる時間を意味し得る。
本明細書で使用する場合、「５０％効果濃度」または「ＥＣ５０」は、用量反応曲線（例えば、ＩＲＳ－ＰＩ３Ｋ－ＡｋｔおよびＩＲＳ－Ｒａｆ／Ｒａｓ／ＭＥＫ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路）などのアッセイエンドポイントの５０％の活性化／刺激をもたらす化合物の濃度を意味する。
本明細書で使用する場合、「と組み合わせて」は、本明細書におけるＩＮＳ類似体のうちの少なくとも１つを、１つ以上の追加の治療薬と同時に、逐次的に、または該追加の治療薬と組み合わせた単一の製剤で投与することを意味する。
本明細書で使用する場合、「インスリン」または「ＩＮＳ」は、任意の種、例えば、哺乳動物種、特にヒトから得られるまたは誘導されるインスリンを意味し、天然型は、２つのジスルフィド結合により接続された２つのペプチド鎖（例えば、Ａ鎖およびＢ鎖）を有するヘテロ二量体ペプチドであり、Ａ鎖は単一の分子内ジスルフィド結合をさらに有する。ヒトでは、ＩＮＳプロセシングは、プレプロインスリン（配列番号１、ＵｎｉＰｒｏｔ／ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースアクセッション番号Ｐ０１３０８も参照されたい）で始まり、該プレプロインスリンは、プロインスリン（Ａ鎖、Ｂ鎖、Ｃペプチドを含む。天然ＩＮＳは、Ｂ－Ｃ－Ａの構造を有する）にプロセシングされ、天然ヒトプロインスリンの配列は、配列番号２に示される。プロインスリンはさらにプロセシングを受け、Ｃペプチドが切断されてＩＮＳとなる。天然ヒトＩＮＳのＡ鎖の配列は、配列番号３に示されている。同様に、天然ヒトＩＮＳのＢ鎖の配列は、配列番号４に示されている。
ＩＮＳシグナル伝達は、チロシンキナーゼ活性を有する２つのα鎖および２つのβ（αβ）２鎖のホモ二量体であるＩＲを介して起こる。ＩＲは、例えば、脂肪組織、脳、赤血球、線維芽細胞、顆粒球、心臓、腎臓、単球、肺胞、膵腺房、胎盤、血管内皮、および骨格筋に見出されている。ヒトでは、ＩＲ－Ａ（配列番号５、ＵｎｉＰｒｏｔ／ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースアクセッション番号Ｐ０６２１３も参照されたい）およびＩＲ－Ｂ（配列番号６、ＵｎｉＰｒｏｔ／ＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースアクセッション番号Ｐ０６２１３も参照されたい）の２つのＩＲアイソフォームがある。さらに、ＩＲ－ＡとＩＲ－Ｂとの間には、組織発現、リガンド結合親和性、受容体内部移行、リサイクル時間、および細胞内シグナル伝達における既知の違いがある。例えば、Ｂｅｌｆｉｏｒｅ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．３０：５８６－６９２３、Ｂｅｎｙｏｕｃｅｆ（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４０３：６０３－６１３、Ｆｒａｓｃａ（１９９９）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９：３２７８－３２８８、Ｓｅｉｎｏ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１１４－１１８、およびＹａｍａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３２：１１３２－１１３８を参照されたい。ＩＲを刺激することにより、チロシンキナーゼＰＩ３ＫまたはＲａｓが関与するシグナル伝達ネットワークが活性化する。
本明細書で使用する場合、「インスリン類似体」または「ＩＮＳ類似体」などは、ＩＲにおいて天然ＩＮＳの１つ以上の効果を誘発するが、天然ＩＮＳと比較した場合、１つ以上の付加、欠失、挿入、および／または置換によってアミノ酸配列に関していくつかの様式で変動するペプチドまたはポリペプチドなどの化合物を意味する。ＩＮＳ類似体はまた、これらの化合物の変異体を含むことができ、該変異体は、天然ＩＮＳと機能的に同等であるが、断片である配列を有するかまたは完全な配列であり、それら自体がさらに付加、欠失、挿入、および／または置換を有する。本明細書に記載の非修飾または修飾ＩＮＳ中のアミノ酸位置へのすべての言及は、特段明記しない限り、天然ヒトＩＮＳの配列番号３のＡ鎖または配列番号４のＢ鎖の対応する位置に基づく。いくつかの場合では、本明細書におけるＩＮＳ類似体は、より高いまたはより低い親和性でＩＲに結合することができるが、天然のＩＮＳ、特に天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）と比較した場合、インビボまたはインビトロでより長いｔ１／２を示す。このように、本明細書におけるＩＮＳ類似体は、ＩＲアゴニストとして作用する合成化合物である。
本明細書で使用する場合、「インスリン抵抗性」は、正常なまたは上昇したＩＮＳレベルが個体において弱毒化された生物学的応答をもたらす生理学的状態を意味する。
本明細書で使用する場合、「それを必要とする個体」とは、例えば、本明細書に列挙されるものを含む、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または治療（ｔｈｅｒａｐｙ）を必要とする状態、疾患、障害、または症状を有する、ヒトなどの哺乳動物を意味する。特に、治療される好ましい個体はヒトである。
本明細書で使用する場合、「長時間作用型」は、本明細書におけるＩＮＳ類似体の結合親和性および活性が天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）よりも長い期間継続することを意味し、少なくとも１日１回、またはさらには週３回、週２回、週１回、もしくは月１回の頻度で投与することを可能にする。本明細書におけるＩＮＳ類似体の時間作用プロファイルは、以下の実施例で記載されるものなどの既知の薬物動態試験方法を使用して測定され得る。
本明細書で使用される場合、「非標準アミノ酸」は、細胞内で自然に発生し得るが、ペプチド合成には関与しないアミノ酸を意味する。非標準アミノ酸は、ペプチドの構成要素であり得、多くの場合、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質中の標準アミノ酸を修飾することによって（すなわち、翻訳後修飾によって）生成される。非標準アミノ酸には、上記の標準アミノ酸とは反対の絶対キラリティーを有するＤ－アミノ酸が含まれる場合がある。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される緩衝液」は、当業者に知られている標準的な医薬緩衝液のいずれかを意味する。
本明細書で使用する場合、「配列類似性」は、例えば、全長にわたる対応物または２つ以上の配列の比較ウィンドウなどの、生物学的化合物の２つ以上の核酸配列またはアミノ酸配列の定量的特性を意味する。配列類似性は、（１）同一性パーセントまたは（２）類似性パーセントによって測定することができる。同一性パーセントは、２つの生物学的化合物間で同一の残基を最も短い配列の長さで割った割合を測定するが、類似性パーセントは同一性を測定し、さらに、評価に配列ギャップおよび残基類似性を含む。配列類似性を決定するための方法およびアルゴリズムは当該技術分野で周知であり、したがって、本明細書で網羅的に記載する必要はない。同一のヌクレオチドまたはアミノ酸位置の特定の割合は、少なくとも約７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上である。
本明細書で使用する場合、「一本鎖インスリン」、「ｓｃＩＮＳ」、「ＳＣＩ」などは、Ａ－Ｌ２－ＢまたはＢ－Ｌ２－Ａのように、Ａ鎖およびＢ鎖が非天然リンカー（すなわち、Ｌ２）によって互いに接続されているＩＮＳポリペプチドを意味する。さらに、ＳＣＩは、正しい構造的折り畳みを維持するために、天然の鎖間および／または鎖内ジスルフィド結合のうちの少なくとも１つを含むことができる。
本明細書で使用する場合、「二本鎖インスリン」、「ｔｃＩＮＳ」、「ＴＣＩ」などは、Ａ鎖およびＢ鎖が１つ以上の鎖間および／または鎖内ジスルフィド結合によって互いに接続されているが、天然ＩＮＳなどの正しい構造的折り畳みを維持するためのリンカーによって接続されていない、ＩＮＳポリペプチドを意味する。
本明細書で使用する場合、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療する（ｔｒｅａｔ）」とは、ＩＮＳ類似体の投与が状態、疾患、障害、または症状の進行または重症度を減弱する、抑制する、逆転させる、遅延させる、または停止する目的のために示される、状態、疾患、障害、または症状を有する個体を管理およびケアすることを意味する。治療には、本明細書におけるＩＮＳ類似体または本明細書におけるＩＮＳ類似体を含む組成物を個体に投与して、症状もしくは合併症の発症を予防する、症状もしくは合併症を軽減する、または状態、疾患、障害、もしくは症状を排除することが含まれる。治療には、本明細書におけるＩＮＳ類似体またはＩＮＳ類似体を含む組成物を個体に投与して、例えば、血糖の低下、ＨｂＡ１ｃの低下、コレステロールの低下、トリグリセリドの低下、または体重の減少などをもたらすことが含まれる。治療される個体は、哺乳動物、特にヒトである。
本明細書で使用する場合、「患者」、「対象」、および「個体」は、本明細書では互換的に使用され、動物、特にヒトを意味する。ある特定の例では、個体は、本明細書におけるＩＮＳ類似体を投与することから利益を得る状態、疾患、障害、または症状をさらに特徴とする。
本明細書で使用する場合、「ＶＨＨ」または「ＶＨＨ部分」は、単一ドメインの抗体の形態を意味し、特に、約１５ｋＤａの非常に小さいサイズを有する、重鎖のみ抗体（ＨｃＡｂ）の単一の単量体可変領域の抗体断片を意味する。本明細書では、ＶＨＨ部分は、本明細書におけるＩＮＳ類似体の作用時間を延長し、かつ／または本明細書におけるＩＮＳ類似体のｔ１／２を改善するための薬物動態学的エンハンサーとして使用することができることが見出された。本明細書におけるＶＨＨ部分は、血清アルブミン、特にヒト血清アルブミンに結合するが、ＶＨＨ部分は、ＩｇＧ（Ｆｃドメインを含む）、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）、または他の長期間持続する血清タンパク質に結合するために使用することもできる。本明細書におけるＶＨＨ部分は、ＩＮＳのｔ１／２を改善するために使用されるが、同様に、例えばＧＤＦ－１５、ＧＬＰ－１、またはＲＬＮなどの他の生物学的に活性なペプチド／タンパク質のｔ１／２を改善するために使用することができる。
ＶＨＨ部分は、単一ドメインの重鎖抗体であるため、例えばヒト血清アルブミンなどの抗原と特異的な相互作用を形成する残基を含む３つのＣＤＲを有する。様々なＣＤＲへの残基の割り当ては、例えばＣｈｏｔｈｉａ、ＩＭＢＴ、Ｋａｂａｔ、またはＮｏｒｔｈなどのアルゴリズムによって行い得る。Ｎｏｒｔｈ ＣＤＲの定義は、多数の結晶構造による親和性プロパゲーションクラスタリングに基づく（Ｎｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．４０６：２２８－２５６）。ここで、ＣＤＲは、ＮｏｒｔｈおよびＫａｂａｔを含む複数の定義の組み合わせに基づく、配列表に列挙された配列によって最もよく定義される。
いくつかの場合では、ＶＨＨ部分は、少なくとも、相補性決定領域（ＣＤＲ）１（ＣＤＲ１）、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むことができ、ＣＤＲ１は、配列番号８４、８５、および８６のうちの１つであり得、ＣＤＲ２は、配列番号８７、８８、および８９のうちの１つであり得、ＣＤＲ３は、配列番号９０、９１、および９２のうちの１つであり得る。
特定の略語は以下のように定義される：「ＡＣＲ」は、尿アルブミン／尿クレアチニン比を指す；「ａｍｕ」は、原子質量単位を指す；「ＡＵＣ」は、曲線下面積を指す；「ＢＨＩ」は、生合成ヒトインスリンを指す；「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを指す；「ｃＡＭＰ」は、サイクリックアデノシン一リン酸を指す；「ＣＭＶ」は、サイトメガロウイルスを指す；「ＤＮＡ」は、デオキシリボ核酸を指す；「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを指す；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指す；「ＥＤＣ」は、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を指す；「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を指す；「ＥＩＡ／ＲＩＡ」とは、酵素イムノアッセイ／ラジオイムノアッセイを指す；「ＥＴＡ」は、エタノールアミンを指す；「ＧＳ」は、グルタミンシンテターゼを指す；「ＨＩＣ」は、疎水性相互作用クロマトグラフィーを指す；「ｈｒ」は、時間を指す；「ＨＴＲＦ」は、均一系時間分解蛍光法を指す；「ＩＶ」は、静脈内を指す；「ｋＤａ」は、キロダルトンを指す；「ＬＣ－ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析を指す；「ｍｉｎ」は、分を指す；「ＭＳ」は、質量分析を指す；「ＭＳＸ」は、メチオニンスルホキシミンを指す；「ＮＨＳ」は、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドを指す；「ＯｔＢｕ」は、Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルを指す；「Ｐｂｆ」は、ＮＧ－２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフラン－５－スルホニルを指す；「ＰＥＩ」は、ポリエチレンイミンを指す；「ＲＰ－ＨＰＬＣ」は、逆相高速液体クロマトグラフィーを指す；「ｓｅｃ」は、秒を指す；「ＮａＯＡｃ」は、酢酸ナトリウムを指す；「ＲＵ」は、レゾナンスユニットを意味する；「ＳＰＡ」は、シンチレーション近接アッセイを指す；「ＳＥＣ」は、サイズ排除クロマトグラフィーを指す；「ＳＥＭ」は、平均値の標準誤差を指す；「ＳＰＲ」は、表面プラズモン共鳴を指す；「ＳＱ」は、皮下を指す；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を指す；「Ｔｒｔ」は、トリチルを指す。
インスリン類似体
本明細書におけるＩＮＳ類似体は、天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）と構造的類似性を有するが多くの構造的な違いがある。例えば、天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）と比較した場合、本明細書におけるＩＮＳ類似体は、天然ヒトＩＮＳに存在するアミノ酸と比較して少なくとも１つの変異を含み、Ａ鎖とＢ鎖との間にペプチドリンカーを含み、アルブミン結合ＶＨＨ部分などの薬物動態学的エンハンサーを含む。本明細書におけるＩＮＳ類似体は、ＩＲにおいて十分な活性をもたらし、したがって、改善された水溶液への溶解性、改善された化学的および物理的製剤安定性、拡張された薬物動態プロファイル（血清アルブミンに対するＶＨＨ親和性に基づいて調整することができる）、および免疫原性に対する最小限の効力を含む、治療的処置としての開発可能性に関する有益な属性を有する。
簡潔には、本明細書におけるＩＮＳ類似体は、以下の構造のうちの１つを有するアミノ末端からカルボキシ末端までのアミノ酸配列を含み、
ＶＨＨ－Ｌ１－Ａ－Ｌ２－Ｂ、
ＶＨＨ－Ｌ１－Ｂ－Ｌ２－Ａ、
Ａ－Ｌ２－Ｂ－Ｌ１－ＶＨＨ、または
Ｂ－Ｌ２－Ａ－Ｌ１－ＶＨＨ
ＶＨＨは、薬物動態学的エンハンサーとして作用する部分であり、Ａは、ＩＮＳ Ａ鎖であり、Ｂは、ＩＮＳ Ｂ鎖であり、Ｌ１は、第１のペプチドリンカーであり、Ｌ２は、第２のペプチドリンカーであり、Ｌ１およびＬ２は、互いに異なる（すなわち、それぞれが、同じではないアミノ酸配列を有する）。いくつかの場合では、ＩＮＳ類似体は、Ｂ－Ｌ２－Ａ－Ｌ１－ＶＨＨのアミノ末端からカルボキシ末端までのアミノ酸配列を有する。
Ａ鎖に関して、これは、天然ヒトＩＮＳ Ａ鎖（配列番号３）などの天然のＩＮＳ Ａ鎖であり得る。あるいは、Ａ鎖は、その変異体であり得る。例えば、Ａ鎖変異体は、配列番号３と比較した場合、Ｅ４Ｑ変異、Ｔ８Ｈ変異、Ｙ１４Ｅ変異、Ｎ２１Ｇ変異、またはそれらの組み合わせ（例えば、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ、またはＴ８Ｈ、Ｙ１４Ｅ、およびＮ２１Ｇ）を含むアミノ酸配列を有することができる。あるいは、Ａ鎖は、その短縮型であり得る。例えば、Ａ鎖は、配列番号３の残基１～３（ｄｅｓＡ１～３）を欠くかまたは残基２１（ｄｅｓＡ２１）を欠くＩＮＳ Ａ鎖であり得る。
同様に、Ｂ鎖に関して、これは、天然ヒトＩＮＳ Ｂ鎖（配列番号４）などの天然のＩＮＳ鎖であり得る。あるいは、Ｂ鎖は、その変異体であり得る。例えば、Ｂ鎖変異体は、配列番号４のＮ３Ｄ変異、Ｎ３Ｋ変異、Ｎ３Ｓ変異、Ｓ９Ａ変異、Ｙ１６Ｅ変異、Ｙ１６Ｆ変異、Ｙ１６Ｈ変異、Ｙ１６Ｒ変異、Ｙ１６Ｗ変異、Ｅ２１Ｑ変異、Ｆ２５Ｈ変異、またはそれらの組み合わせ（例えば、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｆ、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｈ、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｒ、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｗ、Ｎ３ＳおよびＦ２５Ｈ、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｒ、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｈ、およびＦ２５Ｈ、またはＮ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ）を含むアミノ酸配列を有することができる。あるいは、Ｂ鎖は、その短縮型であり得る。例えば、Ｂ鎖は、配列番号４の残基１～３（ｄｅｓＢ１～３）または２７～３０（ｄｅｓＢ２７～３０）までの残基を欠くＩＮＳ Ｂ鎖であり得る。
上記を考慮して、Ａ鎖は、天然ヒトＩＮＳ Ａ鎖（配列番号３）であり得、Ｂ鎖は、天然ヒトＩＮＳ Ｂ鎖（配列番号４）であり得る。他の例では、Ａ鎖は、配列番号３の変異体であり得、Ｂ鎖は、配列番号４であり得る。あるいは、Ａ鎖は、配列番号３であり得、Ｂ鎖は、配列番号４の変異体であり得る。あるいは、さらに、Ａ鎖は、配列番号３の変異体であり得、Ｂ鎖は、配列番号４の変異体であり得る。さらに他の例では、Ａ鎖は、配列番号３の短縮型であり得、Ｂ鎖は、配列番号４であり得る。あるいは、Ａ鎖は、配列番号３の短縮型であり得、Ｂ鎖は、配列番号４の変異体または配列番号４の短縮型であり得る。さらに他の例では、Ａ鎖は、配列番号３であり得、Ｂ鎖は、配列番号４の短縮型であり得る。あるいは、Ａ鎖は、配列番号３の変異体または配列番号３の短縮型であり得、Ｂ鎖は、配列番号４の短縮型であり得る。
本明細書におけるＩＮＳ類似体で使用され得る他のＡおよびＢ鎖は、例えば、国際特許出願公開第１９９６／０３４８８２号、同第２００５／０５４２９１号、同第２００６／０９７５２１号、同第２００７／０９６３３２号、同第２００７／１０４７３４号、同第２００７／１０４７３６号、同第２００７／１０４７３７号、同第２００７／１０４７３８号、同第２０１１／０３１６２２号、同第２０１１／１５９８９５号、同第２０１４／０７１４０５号、同第２０１６／０５７５２９号、同第２０１７／０５２３０５号、同第２０１８／１６５２９０号、同第２０１８／２１７５７３号、および同第２０１９／０６６５７０号に記載され、Ｇｌｉｄｄｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２９３：４７－６８、Ｈｕａ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３：１４７０３－１４７１６、Ｋａｕｒ ｅｔ ａｌ．（２０１３）ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．８：１８２２－１８２９、Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０１：３２５９－３２７１、Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０３：１－１５、Ｓａｎｌｉｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｉｓｌｅｔｓ ５：６７－７８も参照されたい。
Ｌ１に関して、これは約１～約５０アミノ酸のペプチドであり得る。あるいは、Ｌ１は、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、または約５０アミノ酸であり得る。あるいは、さらに、Ｌ１は、約５～約１０アミノ酸、約１０～約１５アミノ酸、約１５～約２０アミノ酸、約２０～約２５アミノ酸、約２５～約３０アミノ酸、約３０～約３５アミノ酸、約３５～約４０アミノ酸、約４０～約４５アミノ酸、または約４５～約５０アミノ酸であり得る。いくつかの場合では、Ａ鎖またはＢ鎖がＶＨＨ部分に直接結合するように、Ｌ１を省略してもよい。いくつかの場合では、Ｌ１は、（ＧＧＧＧＱ）ｎ（配列番号１０）の反復配列を含むことができ、ｎは、約１～約１０、特に５（すなわち、（ＧＧＧＧＱ）５；配列番号２３）であり得る。他の例では、Ｌ１は、（ＰＧＰＱ）ｎ（配列番号１３）の反復配列を含むことができ、ｎは、約１～約１０、特に８（すなわち、（ＰＧＰＱ）８；配列番号２４）であり得る。さらに他の例では、Ｌ１は、（ＰＧＰＡ）ｎ（配列番号１４）の反復配列を含むことができ、ｎは、約１～約１０、特に８（すなわち、（ＰＧＰＡ）８；配列番号２５）であり得る。さらに他の例では、Ｌ１は、（ＧＧＥ）ｎＧＧ（配列番号１５）の反復配列を含むことができ、ｎは、約１～約１０、特に７（すなわち、（ＧＧＥ）７ＧＧ；配列番号２６）であり得る。さらに他の例では、Ｌ１は、（ＧＧＧＧＥ）ｎＧＧＧＧ（配列番号１６）の反復配列を含むことができ、ｎは、約１～約１０、特に４（すなわち、（ＧＧＧＧＥ）４ＧＧＧＧ；配列番号２７）であり得る。さらに他の例では、Ｌ１は、（ＧＧＧＧＫ）ｎＧＧＧＧ（配列番号１７）の反復配列を含むことができ、ｎは、約１～約１０、特に４（すなわち、（ＧＧＧＧＫ）４ＧＧＧＧ；配列番号２８）であり得る。さらに他の例では、Ｌ１は、ＧＧＧＧ（ＡＰ）ｎＧＧＧＧ（配列番号１８）の繰り返し配列を含むことができ、ｎは、約１～約１０、特に１０（すなわち、ＧＧＧＧ（ＡＰ）１０ＧＧＧＧ；配列番号２９）であり得る。さらに他の例では、Ｌ１は、ＧＧＧＧ（ＥＰ）ｎＧＧＧＧ（配列番号１９）の繰り返し配列を含むことができ、ｎは、約１～約１０、特に１０（すなわち、ＧＧＧＧ（ＥＰ）１０ＧＧＧＧ；配列番号３０）であり得る。さらに他の例では、Ｌ１は、ＧＧＧＧ（ＫＰ）ｎＧＧＧＧ（配列番号２０）の繰り返し配列を含むことができ、ｎは、約１～約１０、特に、１０（すなわち、ＧＧＧＧ（ＫＰ）１０ＧＧＧＧ；配列番号３１）であり得る。さらに他の例では、Ｌ１は、（ＰＧＰＥ）ｎＰＧＰＱ（配列番号２１）の反復配列を含むことができ、ｎは、約１～約１０、特に、７（すなわち、（ＰＧＰＥ）７ＰＧＰＱ；配列番号３２）であり得る。さらに他の例では、Ｌ１は、（ＰＧＰＫ）ｎＰＧＰＱ（配列番号２２）の反復配列を含むことができ、ｎは、約１～約１０、特に、７（すなわち、（ＰＧＰＫ）７ＰＧＰＱ；配列番号３３）であり得る。
ＩＮＳ類似体においてＬ１として使用することができる他のリンカーには、（ＧＧＧＱ）ｎ（配列番号１１）または（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号１２）が含まれるが、これらに限定されない。
Ｌ２に関して、これは、約１～約１５アミノ酸のペプチドであり得る。あるいは、Ｌ２は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、または約１５アミノ酸であり得る。あるいは、さらに、Ｌ２は、約１～約５アミノ酸、約５～約１０アミノ酸、約１０～約１５アミノ酸、特に１０～１５アミノ酸であり得る。いくつかの場合では、Ｌ２には、Ａｌａ／Ａ、Ｇｌｎ／Ｑ、Ｇｌｙ／Ｇ、Ｐｒｏ／Ｐ、およびＳｅｒ／Ｓ残基の混合物を含めることができる。他の例では、Ｌ２は、配列番号３４、３５、または３６であり得る。
ＶＨＨに関して、これは、約５０～約２００アミノ酸のポリペプチド、特に、長いｔ１／２を有する、血清アルブミンまたは別の血清タンパク質に結合することができる約１５０アミノ酸のうちの約１２５個であり得る。いくつかの場合では、ＶＨＨは、配列番号７、８、または９のうちのいずれか１つであり得る。これらのＶＨＨ部分の構造的特徴は、天然ＩＮＳ、特に天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）と比較した場合、より長いｔ１／２を有するＩＮＳ類似体をもたらす。本明細書におけるＶＨＨ部分が血清アルブミンを標的化することを考慮すると、本明細書におけるＩＮＳ類似体のｔ１／２は、したがって、ＩＮＳ類似体が投与される種の血清アルブミンのｔ１／２と同様であること（任意の標的媒介薬物消長を考慮）が予測される。
本明細書に記載される変化に加えて、ＩＮＳ類似体は、１つ以上の追加のアミノ酸修飾、特に保存的置換を含むが、ただし、ＩＮＳ類似体が、ＩＲに結合してこれを活性化することができることを条件とする。
纏めると、例示的なＩＮＳ類似体は以下のとおりである：
Ｎ末端からＣ末端まで、ＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体１は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表１
Figure 2022542980000001
（配列番号３７）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｄ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体２は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表２
Figure 2022542980000002
（配列番号３８）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｓ９Ａ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体３は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表３
Figure 2022542980000003
（配列番号３９）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｙ１６Ｅ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体４は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表４
Figure 2022542980000004
（配列番号４０）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｙ１６Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体５は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表５
Figure 2022542980000005
（配列番号４１）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｆ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体６は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表６
Figure 2022542980000006
（配列番号４２）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体７は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表７
Figure 2022542980000007
（配列番号４３）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体８は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表８
Figure 2022542980000008
（配列番号４４）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体９は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表９
Figure 2022542980000009
（配列番号４５）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体１０は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表１０
Figure 2022542980000010
（配列番号４６）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８Ｈ、Ｙ１４Ｅ、およびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体１１は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表１１
Figure 2022542980000011
（配列番号４７）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｈ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体１２は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表１２
Figure 2022542980000012
（配列番号４８）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｈ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８Ｈ、Ｙ１４Ｅ、およびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体１３は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表１３
Figure 2022542980000013
（配列番号４９）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｒ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体１４は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表１４
Figure 2022542980000014
（配列番号５０）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｆ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体１５は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表１５
Figure 2022542980000015
（配列番号５１）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｗ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体１６は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表１６
Figure 2022542980000016
（配列番号５２）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｒ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体１７は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表１７
Figure 2022542980000017
（配列番号５３）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＡ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体１８は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表１８
Figure 2022542980000018
（配列番号５４）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体１９は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表１９
Figure 2022542980000019
（配列番号５５）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＱ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体２０は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表２０
Figure 2022542980000020
（配列番号５６）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｈ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体２１は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表２１
Figure 2022542980000021
（配列番号５７）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｈ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＱ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体２２は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表２２
Figure 2022542980000022
（配列番号５８）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６ＨおよびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｙ１４ＥおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体２３は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表２３
Figure 2022542980000023
（配列番号５９）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６ＨおよびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｙ１４ＥおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＱ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体２４は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表２４
Figure 2022542980000024
（配列番号６０）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｒ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体２５は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表２５
Figure 2022542980000025
（配列番号６１）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｒ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｎ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＱ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体２６は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表２６
Figure 2022542980000026
（配列番号６２）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｒ変異を有するＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体２７は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表２７
Figure 2022542980000027
（配列番号６３）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３ＳおよびＹ１６Ｒ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＱ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体２８は、以下のアミノ酸配列を有する：線付き）は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表２８
Figure 2022542980000028
（配列番号６４）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体２９は、以下のアミノ酸配列を有する：線付き）は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表２９
Figure 2022542980000029
（配列番号６５）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＱ）８Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体３０は、以下のアミノ酸配列を有する：線付き）は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表３０
Figure 2022542980000030
（配列番号６６）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ２Ｅ）７Ｇ２Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体３１は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表３１
Figure 2022542980000031
（配列番号６７）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｅ）４Ｇ４Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体３２は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表３２
Figure 2022542980000032
（配列番号６８）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｋ）４Ｇ４Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体３３は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表３３
Figure 2022542980000033
（配列番号６９）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、Ｇ４（ＡＰ）１０Ｇ４Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体３４は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表３４
Figure 2022542980000034
（配列番号７０）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、Ｇ４（ＥＰ）１０Ｇ４Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体３５は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表３５
Figure 2022542980000035
（配列番号７１）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、Ｇ４（ＫＰ）１０Ｇ４Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体３６は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表３６
Figure 2022542980000036
（配列番号７２）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＥ）７ＰＧＰＱＬ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体３７は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表３７
Figure 2022542980000037
（配列番号７３）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（ＰＧＰＫ）７ＰＧＰＱＬ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体３８は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表３８
Figure 2022542980000038
（配列番号７４）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｋ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体３９は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表３９
Figure 2022542980000039
（配列番号７５）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、Ｅ２１ＱおよびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体４０は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表４０
Figure 2022542980000040
（配列番号７６）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｋ、Ｙ１６Ｒ、Ｅ２１ＱおよびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体４１は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表４１
Figure 2022542980000041
（配列番号７７）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｓ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体４２は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表４２
Figure 2022542980000042
（配列番号７８）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｋ、Ｙ１６ＲおよびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体４３は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表４３
Figure 2022542980000043
（配列番号７９）；
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｋ、Ｙ１６Ｒ、Ｅ２１ＱおよびＦ２５Ｈ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｔ８ＨおよびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体４４は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表４４
Figure 2022542980000044
（配列番号８０）；かつ
Ｎ末端からＣ末端まで、Ｎ３Ｋ、Ｙ１６Ｒ、およびＦ２５Ｑ変異を有するＩＮＳのＢ鎖、６残基のＬ２（太字）、Ｅ４Ｑ、Ｔ８Ｈ、およびＮ２１Ｇ変異を有するＩＮＳのＡ鎖、（Ｇ４Ｑ）５Ｌ１（イタリック体）、およびＶＨＨ部分（下線付き）を含むＩＮＳ類似体４５は、以下のアミノ酸配列を有する：
配列表４５
Figure 2022542980000045
（配列番号８１）。
本明細書におけるＩＮＳ類似体の半減期は、例えば、以下の実施例に記載されるものを含む、当該技術分野で既知の手法を使用して測定し得る。同様に、異なる種のアルブミンに対する本明細書におけるＩＮＳ類似体の親和性は、結合親和性を測定するための当該技術分野で既知の方法、例えば、以下の実施例に記載される方法を使用して測定され得、一般に、平衡解離定数（ＫＤ）値として表される。さらに、ＩＲまたはインスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）での本明細書におけるＩＮＳ類似体の活性はまた、例えば以下に記載されるインビトロ活性アッセイを含む、当該技術分野で既知の手法を使用して測定され得、一般に、ＥＣ５０値として表される。
上記の修飾の結果として、本明細書におけるＩＮＳ類似体は、哺乳動物、特に、ヒトに投与された場合、天然ＩＮＳ、特に天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）よりも長いｔ１／２を有する。上記のように、本明細書におけるＶＨＨ部分は血清アルブミンを標的化し、したがって、本明細書におけるＩＮＳ類似体のｔ１／２は、ＩＮＳ類似体が投与される種の血清アルブミンのものと同様であると予測することができる。いくつかの場合では、ＩＮＳ類似体は、約１日～約３１日、約５日～約２５日、約１０日～約２０日、またはさらには約１５日のｔ１／２を有することができる。他の例では、ＩＮＳ類似体は、ヒトに投与した場合、約１～約５日、約６～約１０日、約１１～約１５日、約１６～約２０日、約２１～約２５日、またはさらには約２６日～約３１日のｔ１／２を有することができる。他の例では、ＩＮＳ類似体は、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、またはさらには約３１日のｔ１／２を有することができる。特定の例では、ＩＮＳ類似体は、ヒトに投与された場合、約２０日のｔ１／２を有することができる。
同様に、いくつかの場合では、本明細書におけるＩＮＳ類似体は、ヒトに投与された場合、例えば、天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）の約１０倍～約１０００倍以内のＩＲ（例えば、天然ヒトＩＲ－Ａまたは天然ヒトＩＲ－Ｂ；それぞれ配列番号５および６）における効力を有する。他の例では、本明細書におけるＩＮＳ類似体は、ヒトに投与された場合、例えば天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）の約２５倍～約９７５倍、約５０倍～約９５０倍、約７５倍～約９２５倍、約１００倍～約９００倍、約１２５倍～約８７５倍、１５０倍～約８５０倍、約１７５倍～約８２５倍、約２００倍～約８００倍、約２２５倍～約７７５倍、約２５０倍～約７５０倍、約２７５倍～約７２５倍、約３００倍～約７００倍、約３２５倍～約６７５倍、約３５０倍～約６５０倍、約３７５倍～約６２５倍、約３７５倍～約６００倍、約４００倍～約５７５倍、約４２５倍～約５５０倍、約４５０倍～約５００倍、または約４７５倍以内のＩＲ（例えば、天然ヒトＩＲ－Ａ、またはヒトＩＲ－Ｂ；それぞれ配列番号５および６）における効力を有する。他の例では、本明細書におけるＩＮＳ類似体は、ヒトに投与された場合、例えば天然ヒトＩＮＳ（配列番号３および４）の約１０倍、約２５倍、約５０倍、約７５倍、約１００倍、約１２５倍、約１５０倍、約１７５倍、約２００倍、約２２５倍、約２５０倍、約２７５倍、約３００倍、約３２５倍、約３５０倍、約３７５倍、約４００倍、約４２５倍、約４５０倍、約４７５倍、約５００倍、約５２５倍、約５５０倍、約５７５倍、約６００倍、約６２５倍、約６５０倍、約６７５倍、約７００倍、約７２５倍、約７５０倍、約７７５倍、約８００倍、約８２５倍、約８５０倍、約８７５倍、約９００倍、約９２５倍、約９５０倍、約９７５倍、または約１０００倍以内のＩＲ（例えば、天然ヒトＩＲ－Ａ、またはヒトＩＲ－Ｂ；それぞれ配列番号５および６）における効力を有する。
医薬組成物およびキット
本明細書におけるＩＮＳ類似体は、非経口経路（例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、または経皮）によって投与することができる医薬組成物として製剤化することができる。そのような医薬組成物およびそれを調製するための手法は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ ｅｄ．，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６）を参照されたい。特定の例では、ＩＮＳ類似体は、皮下または静脈内投与される。しかしながら、あるいは、ＩＮＳ類似体は、他の薬学的に許容される経路の形態、例えば、経口投与用の錠剤または他の固形物、徐放性カプセル、およびクリーム剤、ローション剤、吸入剤などを含む現在使用されている他の任意の形態で製剤化され得る。
それらのインビボ適合性および有効性を改善するため、本明細書におけるＩＮＳ類似体は、多くの無機および有機酸／塩基のうちのいずれかと反応して、薬学的に許容される酸／塩基付加塩を形成し得る。薬学的に許容される塩およびそれらを調製するための一般的な手法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ”（２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１）を参照されたい）。本明細書での使用のための薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、および／または酢酸塩が挙げられる。
本明細書におけるＩＮＳ類似体は、医師によって投与され得るか、または注入を使用して自己投与され得る。ゲージサイズおよび注入量は、当業者によって容易に決定され得ることが理解される。しかしながら、注入体積量は、約２ｍＬ以下、またはさらには約１ｍＬ以下であり、針ゲージは、約２７Ｇ以上、またはさらには約２９Ｇ以上であり得る。あるいは、本明細書におけるＩＮＳ類似体は、ポンプシステムにより投与され得る。
本開示はまた、本明細書におけるＩＮＳ類似体またはその薬学的に許容される塩を合成するのに有用な新規な中間体および方法を提供し、したがって、これらを包含する。中間体およびＩＮＳ類似体は、当該技術分野で周知の様々な手法によって調製することができる。例えば、組換え合成を使用する方法は、以下の実施例に示される。記載されている各手法の具体的なステップは、本明細書におけるＩＮＳ類似体を調製するために異なる方法で組み合わせ得る。試薬および出発材料は、当業者にとって容易に入手可能である。
本明細書におけるＩＮＳ類似体は、一般に、広い投与量範囲にわたって有効である。ＩＮＳ類似体またはそれを含む医薬組成物の例示的な用量は、個体の１キログラム（ｋｇ）当たりのミリグラム（ｍｇ）、またはマイクログラム（μｇ）、ナノグラム（ｎｇ）、またはピコグラム（ｐｇ）の量であり得る。このようにして、１日用量は約１μｇ～約１００ｍｇとなり得る。
ここで、医薬組成物中のＩＮＳ類似体の有効量は、約０．２５ｍｇ～約５．０ｍｇの用量であり得る。しかしながら、当業者は、いくつかの場合では、有効量（すなわち、用量／投与量）は、上記範囲の下限を下回ってもよく、十分以上であってもよいが、他の場合には、有効量は、より多い用量であってもよく、許容可能な副作用を伴って使用されてもよいことを理解している。
ＩＮＳ類似体に加えて、医薬組成物はまた、少なくとも１つの追加の治療薬、特に代謝状態、疾患、および障害における標準治療として典型的に使用される治療薬を含むことができる。
このように、医薬組成物は、有効量の配列番号３７～８１の少なくとも１つのＩＮＳ類似体、薬学的に許容される担体、および任意選択で少なくとも１つの追加の治療薬を含むことができる。例えば、医薬組成物は、有効量の配列番号３７のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号３８のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号３９のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号４０のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号４１のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号４２のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号４３のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号４４のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号４５のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号４６のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号４７のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号４８のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号４９のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号５０のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号５１のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号５２のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号５３のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号５４のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号５５のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号５６のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号５７のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号５８のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号５９のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号６０のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号６１のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号６２のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号６３のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号６４のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号６５のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号６６のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、ならびに有効量の配列番号６７のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号６８のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号６９のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、ならびに有効量の配列番号７０のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号７１のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号７２のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号７３のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号７４のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号７５のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号７６のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号７７のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号７８のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号７９のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、有効量の配列番号８０のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体、または有効量の配列番号８１のＩＮＳ類似体および薬学的に許容される担体を含むことができる。
あるいは、本明細書におけるＩＮＳ類似体は、キットの一部として提供することができる。いくつかの場合では、キットは、少なくとも１つのＩＮＳ類似体または該ＩＮＳ類似体（および任意選択で少なくとも１つの追加の治療薬）を含む組成物を個体に投与するためのデバイスを含む。ある特定の例では、キットは、ＩＮＳ類似体または該ＩＮＳ類似体（および任意選択で少なくとも１つの追加の治療薬）を含む組成物を投与するための注射器および針を含む。特定の例では、ＩＮＳ類似体または該ＩＮＳ類似体（および任意選択で少なくとも１つの追加の治療薬）を含む組成物は、注射器内の水溶液中で予め製剤化される。
インスリン類似体の作製および使用方法
本明細書におけるＩＮＳ類似体は、任意の数の当該技術分野で既知の標準的な組換えＤＮＡ法または標準的な化学ペプチド合成方法により作製することができる。組換えＤＮＡ方法に関しては、標準的な組換え手法を使用して、本明細書におけるＩＮＳ類似体のアミノ酸配列をコードする核酸配列を有するポリヌクレオチドを構築し、そのポリヌクレオチドを組換え発現ベクターに組み込み、ベクターを細菌、酵母、および哺乳動物細胞など宿主細胞に導入し、本明細書でＩＮＳ類似体を生成することができる。例えば、Ｇｒｅｅｎ ＆ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，４ｔｈ ｅｄ．，２０１２）を参照されたい。
組換えＤＮＡ方法に関して、本明細書における化合物は、組換えＤＮＡ手法を使用してタンパク質または前駆体タンパク質分子を生成することによって調製することができる。ｃＤＮＡおよび合成ＤＮＡを含むＤＮＡは、二本鎖または一本鎖であり得、本明細書における化合物を中にコードするコード配列は、遺伝暗号の重複または縮重の結果として変動し得る。簡潔には、本明細書における化合物をコードするＤＮＡ配列は、化合物またはその前駆体を生成するために宿主細胞に導入される。宿主細胞は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉのＫ１２株またはＢ株などの細菌細胞、酵母細胞などの真菌細胞、またはチャイニーズハムスター卵巣（「ＣＨＯ」）細胞などの哺乳動物細胞であり得る。
本明細書における化合物またはその前駆体を生成するために、適切な宿主細胞を発現ベクターなどの発現システムで一過的にまたは安定してトランスフェクトまたは形質転換する。発現ベクターは、典型的には、エピソーム、または宿主染色体ＤＮＡの一体化した部分のいずれかとして、宿主生物中で複製可能である。一般に、発現ベクターは、所望のＤＮＡ配列で形質転換されたそれらの細胞の検出を可能にするための選択マーカー、例えば、テトラサイクリン、ネオマイシン、Ｇ４１８、およびジヒドロ葉酸レダクターゼを含む。
本発明の化合物を調製するために、本明細書に記載のステップの各々について特定の生合成または合成ステップを使用してもよく、使用しなくてもよく、または異なる様式で組み合わせてもよい。
化学ペプチド合成方法に関して、標準的な手動または自動固相合成手順を使用することができる。自動ペプチド合成装置は、例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）およびＰｒｏｔｅｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．（Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）から市販されている。固相合成用の試薬は、商業的供給源から容易に入手できる。固相合成装置を、干渉基のブロック、反応中のアミノ酸の保護、カップリング、脱保護、および未反応のアミノ酸のキャッピングに関する製造業者の指示に従って使用することができる。合成ＩＮＳの作製に関する追加の詳細は、例えば、Ａｒａｉ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｃｏｍｍ．Ｃｈｅｍ．１：２６、Ｂｅｌｇｉ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｉｍｍｕｎ．Ｅｎｄｏｃ． ＆ Ｍｅｔａｂ．Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１：４０－４７、Ｈｏｓｓａｉｎ ＆ Ｗａｄｅ（２０１７）Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．５０：２１１６－２１２７、およびＬｉｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｓｃｉ．２２：２６０－２７０に見出すことができる。国際特許出願公開第２０１１／０３１６２２号も参照されたい。
本明細書におけるＩＮＳ類似体の１つの使用は、代謝状態、疾患、および／または障害を治療するためのものである。例示的な状態、疾患、および障害には、メタボリックシンドローム、糖尿病、および肥満が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書におけるＩＮＳ類似体の別の使用は、心臓および／または腎臓の状態、疾患、および／または障害を治療するためのものである。例示的な心臓および／または腎臓の状態、疾患、および障害には、脂質異常症、脳卒中、腎症、および網膜症が含まれるが、これらに限定されない。
これらの方法は、本明細書に記載のステップを含むことができ、これらは、必ずしもではないが、記載された順序で実行され得る。しかしながら、他の順序も考えられる。さらに、個々のまたは複数のステップは、時間的に並行してかつ／または重複して、かつ／または個別に、または複数回繰り返されるステップで実施され得る。さらに、これらの方法は、追加の不特定のステップを含み得る。
したがって、そのような方法は、代謝状態、疾患、または障害を有するか、またはその素因を有する個体を選択することを含み得る。あるいは、方法は、糖尿病を有するか、またはその素因を有する個体を選択することを含むことができる。あるいは、方法は、肥満であるか、またはその素因を有する個体を選択することを含むことができる。ある特定の例では、方法は、糖尿病および肥満であるか、またはその素因を有する個体を選択することを含むことができる。
方法はまた、有効量の、本明細書に記載される医薬組成物の形態であり得る少なくとも１つの本明細書におけるＩＮＳ類似体を個体に投与することを含むことができる。いくつかの場合では、ＩＮＳ類似体／医薬組成物は、追加の治療薬、例えば、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤、天然アミリンもしくはその類似体、短時間作用型（食事）ＩＮＳ類似体、天然インクレチンもしくはその類似体、天然ＩＧＦもしくはその類似体、メトホルミン、ＳＧＬＴ２阻害剤、スタチン、ＳＵ、ＴＺＤ、および／または他の抗血糖剤もしくは他の抗肥満剤、ならびに高コレステロール、高トリグリセリド、高血圧、心房細動、および糖尿病を含むがこれらに限定されない併存症を制御するための他の治療薬を含むことができる。
ＩＮＳ類似体および任意選択での追加の治療薬の濃度／用量／投与量は、本明細書の他の箇所で論じる。
投与経路に関して、ＩＮＳ類似体またはそれを含む医薬組成物は、例えば、経口、注入（すなわち、動脈内、静脈内、腹腔内、脳内、脳室内、筋肉内、眼内、門脈内、または病変内）、徐放システム、または埋め込みデバイスなどによる既知の方法に従って投与することができる。ある特定の例では、ＩＮＳ類似体またはそれを含む医薬組成物は、ボーラス注入によってまたは連続的に皮下投与することができる。
投与頻度に関して、ＩＮＳ類似体またはそれを含む医薬組成物は、毎日、１日おきに、週に３回、週に２回、週に１回（すなわち、毎週）、隔週（すなわち、１週間おきに）、または毎月投与することができる。ある特定の例では、ＩＮＳ類似体またはそれを含む医薬組成物は、１日おきに皮下、週に３回皮下、週に２回皮下、週に１回皮下、１週間おきに皮下、または毎月皮下投与される。特定の例では、ＩＮＳ類似体またはそれを含む医薬組成物は、週に１回（ＱＷ）皮下投与される。
ＩＮＳ類似体またはそれを含む医薬組成物が、有効量の少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて投与される場合に関して。追加の治療薬は、ＩＮＳ類似体またはそれを含む医薬組成物と同時に、別々に、または逐次的に投与することができる。
さらに、追加の治療薬は、ＩＮＳ類似体またはそれを含む医薬組成物と同じ頻度で（すなわち、１日おきに、週に２回、またはさらには毎週）投与することができる。あるいは、追加の治療薬は、ＩＮＳ類似体またはそれを含む医薬組成物とは異なる頻度で投与することができる。他の例では、追加の治療薬は、皮下投与することができる。他の例では、追加の治療薬は、静脈内投与することができる。さらに他の例では、追加の治療薬は、経口投与することができる。
この方法は、食事療法および運動と組み合わせることができ、かつ／または上記で論じたもの以外の追加の治療薬と組み合わせることができることがさらに企図される。
以下の非限定的な実施例は、限定ではなく例示の目的で提供される。
ポリペプチド発現
実施例１：ＩＮＳ類似体１の組換え発現
実施例１は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号３７）。
ここで、配列番号３７のＩＮＳ類似体は、ＣＨＯＫ１細胞誘導体を使用する哺乳動物細胞発現システムで生成される。配列番号３７をコードするｃＤＮＡ配列は、ＧＳ含有発現プラスミド骨格（ｐＥＥ１２．４ベースのプラスミド）にサブクローン化される。組織培養培地へのＩＮＳ類似体の分泌を増強するために、ｃＤＮＡ配列をシグナルペプチド配列ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧ（配列番号８２）のコード配列とインフレームで融合する。発現をウイルスＣＭＶプロモーターによって駆動する。
一過性トランスフェクションによってＩＮＳ類似体を生成するために、ＰＥＩベースの方法を使用して、ＣＨＯＫ１細胞を組換え発現プラスミドでトランスフェクトする。簡潔には、４×１０６個の細胞／ｍｌの密度のＣＨＯＫ１の懸濁細胞の適切な量を振盪フラスコに移し、ＰＥＩおよび組換えプラスミドＤＮＡの両方を細胞に添加する。細胞を懸濁培養物中、３２℃で６日間インキュベートする。インキュベーション期間の終了時に、細胞を低速遠心分離によって除去し、ＩＮＳ類似体を馴化培地から精製する。
あるいは、および安定したトランスフェクションによりＩＮＳ類似体を生成するために、エレクトロポレーションおよび適切な量の組換え発現プラスミドを使用して、ＣＨＯＫ１細胞を安定してトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞を適切な細胞密度の浮遊培養物中で維持する。トランスフェクトされた細胞の選択を２５μＭのＭＳＸ含有無血清培地中での増殖によって行い、３５～３７℃および５％～７％ＣＯ２でインキュベートする。
ＣＨＯ細胞から培地に分泌されたＩＮＳ類似体を、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィー、続いてイオン交換、疎水性相互作用、またはサイズ排除クロマトグラフィーによって精製する。具体的には、回収した培地からのＩＮＳ類似体をＭａｂ ＳｅｌｅｃｔプロテインＡ樹脂（ＧＥ）上で捕捉する。次に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．４）などの泳動用緩衝液またはＴｒｉｓを含む泳動用緩衝液で樹脂を簡単に洗浄して、非特異的に結合した物質を除去する。タンパク質を、１０ｍＭクエン酸、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ３）などの低ｐＨ溶液で樹脂から溶出する。ＩＮＳ類似体を含む画分をプールし、次いで２０ｍＭ ＮａＯＡｃ（ｐＨ５）で１：１に希釈する。最終ｐＨを１Ｍ ＮａＯＨを使用してｐＨ５に調整し、溶液を低ｐＨに維持して潜在的なウイルスを不活化し得る。次のサイズ排除クロマトグラフィーのために、０．１Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）などの塩基を添加することによって、ｐＨを中和し得る。ＰＯＲＯＳ ５０ＨＳ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）などの樹脂を使用したイオン交換クロマトグラフィーにより、ＩＮＳ類似体をさらに精製し得る。２０ｍＭ ＮａＯＡｃ（ｐＨ５）中の０ｍＭ～５００ｍＭ ＮａＣｌの勾配を１５カラム体積で使用して、ＩＮＳ類似体をカラムから溶出する。
Ｃａｐｔｏ Ｐｈｅｎｙｌ ＩｍｐＲｅｓ ＨＩＣカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用することにより、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって、ＩＮＳ類似体をさらに精製し得る。精製は、カラム充填溶液を約０．５Ｍ Ｎａ２ＳＯ４に調整し、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）溶液中の０．５Ｍ～０ＭのＮａ２ＳＯ４の１０カラム体積（ＣＶ）勾配を使用して溶出することによって行う。ＨＩＣの後、ＩＮＳ類似体は、濃縮されたＣａｐｔｏ Ｐｈｅｎｙｌ ＩｍｐＲｅｓプールをＳｕｐｅｒｄｅｘ２００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に充填し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）または２０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ６．０）でアイソクラティック溶出することにより、ＳＥＣによってさらに精製し得る。
精製したＩＮＳ類似体をＰｌａｎｏｖａ ２０Ｎ（Ａｓａｈｉ Ｋａｓｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ）などのウイルス保持フィルターを通過させ、続いて、再生セルロース膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上でのタンジェンシャルフロー限外ろ過を使用して、２０ｍＭヒスチジン、２０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ６）中に濃縮／ダイアフィルトレーションする。
したがって、ＩＮＳ類似体は、この様式で、または当業者によって容易に決定される同様の方法で調製される。
実施例２：ＩＮＳ類似体２の組換え発現
実施例２は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＤＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号３８）。
ここで、実施例２は、配列番号３８をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例３：ＩＮＳ類似体３の組換え発現
実施例３は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＮＱＨＬＣＧＡＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号３９）。
ここで、実施例３は、配列番号３９をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例４：ＩＮＳ類似体４の組換え発現
実施例４は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＥＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号４０）。
ここで、実施例４は、配列番号４０をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例５：ＩＮＳ類似体５の組換え発現
実施例５は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号４１）。
ここで、実施例５は、配列番号４１をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例６：ＩＮＳ類似体６の組換え発現
実施例６は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
（配列番号４２）。
ここで、実施例６は、配列番号４２をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例７：ＩＮＳ類似体７の組換え発現
実施例７は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４３）。
ここで、実施例７は、配列番号４３をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例８：ＩＮＳ類似体８の組換え発現
実施例８は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４４）。
ここで、実施例８は、配列番号４４をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例９：ＩＮＳ類似体９の組換え発現
実施例９は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４５）。
ここで、実施例９は、配列番号４５をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例１０：ＩＮＳ類似体１０の組換え発現
実施例１０は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４６）。
ここで、実施例１０は、配列番号４６をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例１１：ＩＮＳ類似体１１の組換え発現
実施例１１は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＥＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４７）。
ここで、実施例１１は、配列番号４７をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例１２：ＩＮＳ類似体１２の組換え発現
実施例１２は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４８）。
ここで、実施例１２は、配列番号４８をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例１３：ＩＮＳ類似体１３の組換え発現
実施例１３は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＥＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号４９）。
ここで、実施例１３は、配列番号４９をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例１４：ＩＮＳ類似体１４の組換え発現
実施例１４は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５０）。
ここで、実施例１４は、配列番号５０をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例１５：ＩＮＳ類似体１５の組換え発現
実施例１５は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＦＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５１）。
ここで、実施例１５は、配列番号５１をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例１６：ＩＮＳ類似体１６の組換え発現
実施例１６は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＷＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５２）。
ここで、実施例１６は、配列番号５２をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例１７：ＩＮＳ類似体１７の組換え発現
実施例１７は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５３）。
ここで、実施例１７は、配列番号５３をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例１８：ＩＮＳ類似体１８の組換え発現
実施例１８は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５４）。
ここで、実施例１８は、配列番号５４をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例１９：ＩＮＳ類似体１９の組換え発現
実施例１９は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５５）。
ここで、実施例１９は、配列番号５５をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例２０：ＩＮＳ類似体２０の組換え発現
実施例２０は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５６）。
ここで、実施例２０は、配列番号５６をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例２１：ＩＮＳ類似体２１の組換え発現
実施例２１は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５７）。
ここで、実施例２１は、配列番号５７をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例２２：ＩＮＳ類似体２２の組換え発現
実施例２２は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５８）。
ここで、実施例２２は、配列番号５８をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例２３：ＩＮＳ類似体２３の組換え発現
実施例２３は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＥＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号５９）。
ここで、実施例２３は、配列番号５９をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例２４：ＩＮＳ類似体２４の組換え発現
実施例２４は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＥＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６０）。
ここで、実施例２４は、配列番号６０をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例２５：ＩＮＳ類似体２５の組換え発現
実施例２５は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６１）。
ここで、実施例２５は、配列番号６１をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例２６：ＩＮＳ類似体２６の組換え発現
実施例２６は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６２）。
ここで、実施例２６は、配列番号６２をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例２７：ＩＮＳ類似体２７の組換え発現
実施例２７は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６３）
ここで、実施例２７は、配列番号６３をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例２８：ＩＮＳ類似体２８の組換え発現
実施例２８は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６４）。
ここで、実施例２８は、配列番号６４をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例２９：ＩＮＳ類似体２９の組換え発現
実施例２９は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６５）。
ここで、実施例２９は、配列番号６５をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例３０：ＩＮＳ類似体３０の組換え発現
実施例３０は、以下のアミノ配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６６）。
ここで、実施例３０は、配列番号６６をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例３１：ＩＮＳ類似体３１の組換え発現
実施例３１は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６７）。
ここで、実施例３１は、配列番号６７をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例３２：ＩＮＳ類似体３２の組換え発現
実施例３２は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＥＧＧＧＧＥＧＧＧＧＥＧＧＧＧＥＧＧＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６８）。
ここで、実施例３２は、配列番号６８をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例３３：ＩＮＳ類似体３３の組換え発現
実施例３３は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＫＧＧＧＧＫＧＧＧＧＫＧＧＧＧＫＧＧＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号６９）。
ここで、実施例３３は、配列番号６９をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例３４：ＩＮＳ類似体３４の組換え発現
実施例３４は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧＧＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７０）。
ここで、実施例３４は、配列番号７０をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例３５：ＩＮＳ類似体３５の組換え発現
実施例３５は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＧＧＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７１）。
ここで、実施例３５は、配列番号７１をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例３６：ＩＮＳ類似体３６の組換え発現
実施例３６は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＧＧＧＧＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７２）。
ここで、実施例３６は、配列番号７２をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例３７：ＩＮＳ類似体３７の組換え発現
実施例３７は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７３）。
ここで、実施例３７は、配列番号７３をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例３８：ＩＮＳ類似体３８の組換え発現
実施例３８は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＳＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７４）。
ここで、実施例３８は、配列番号７４をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例３９：ＩＮＳ類似体３９の組換え発現
実施例３９は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７５）。
ここで、実施例３９は、配列番号７５をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例４０：ＩＮＳ類似体４０の組換え発現
実施例４０は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＱＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７６）。
ここで、実施例４０は、配列番号７６をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例４１：ＩＮＳ類似体４１の組換え発現
実施例４１は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＱＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＱＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７７）。
ここで、実施例４１は、配列番号７７をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例４２：ＩＮＳ類似体４２の組換え発現
実施例４２は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７８）。
ここで、実施例４２は、配列番号７８をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例４３：ＩＮＳ類似体４３の組換え発現
実施例４３は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号７９）。
ここで、実施例４３は、配列番号７９をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例４４：ＩＮＳ類似体４４の組換え発現
実施例４４は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＱＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号８０）。
ここで、実施例４４は、配列番号８０をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
実施例４５：ＩＮＳ類似体４５の組換え発現
実施例４５は、以下のアミノ酸配列を有するＩＮＳ類似体である：
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＱＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＱＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
（配列番号８１）。
ここで、実施例４５は、配列番号８１をコードするｃＤＮＡ配列が発現プラスミドで使用されることを除いて、本質的に実施例１について記載したようにして生成される。
インビトロ機能
実施例４６：ＳＰＲによるＩＮＳ類似体アルブミン結合研究
ヒト、カニクイザル、マウス、ラット、ブタ、イヌ、ウシ、およびウサギの血清アルブミンへの様々なＩＮＳ類似体のインビトロ結合をＳＰＲによって決定する。特に、これらの種の血清アルブミンに対する実施例２３～３０の親和性を以下の表１～８に要約する。
様々な血清アルブミンへの実施例２３～３０のＩＮＳ類似体の結合は、Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ機器で行う。シリーズＳセンサーチップＣＭ５表面への血清アルブミンの固定化は、製造元の指示書（アミンカップリングキットＢＲ－１０００－５０）に従って行う。簡潔には、センサーチップ表面（フローセル１および２）上のカルボキシル基を、７５ｍｇ／ｍｌのＥＤＣおよび１１．５ｍｇ／ｍｌのＮＨＳを含む７０μＬの混合物を１０μＬ／分で注入することによって活性化する。ヒト、カニクイザル、マウス、ラット、ブタ、イヌ、ウシ、およびウサギの血清アルブミンを、１０ｍＭ ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．０）（ＢＲ－１００３－４９）で１、１、３、１、１、１、１、および１μｇ／ｍＬに希釈し、次いで、活性化されたチップ表面（フローセル２、チャネル１～７）に１０μＬ／分で９０秒間注入する（ヒト、マウス、ラット、ブタ、およびウシの血清アルブミンはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、カニクイザルの血清アルブミンはＨｏｌｚｅｌ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋａ（Ｃｏｌｏｇｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手し、イヌの血清アルブミンはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ（Ｎｏｖｉ，ＭＩ）から入手し、ウサギの血清アルブミンはＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ａｃｔｏｎ，ＭＡ）から入手する）。様々な血清アルブミンを、遊離アミンを介して、カルボキシメチルデキストランでコーティングされたセンサーチップＣＭ５上に共有結合で固定化し、約７７（５８～９８）ＲＵの平均表面積密度を目標とする。表面（フローセル１および２）上の過剰な反応性基は、７０μＬの１Ｍ ＥＴＡ ＨＣｌ－ＮａＯＨ（ｐＨ８．５）を１０μＬ／分で注入することによって非活性化する。
実施例２３～３０を、ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ポリソルベート２０）で１０００、３３３．３３、１１１．１１、３７．０４、１２．３５、４．１２、１．３７、０．４５７、０．１５２、０．０５１、および０．０１７ｎＭの濃度に希釈する。１５０μＬの試料を固定化された血清アルブミン表面全体に個別に逐次的に注入し、次いで、２５℃で５０μＬ／分の流速で６００秒間解離する。１０ｍＭグリシン－ＨＣｌ（ｐＨ１．５）（ＢＲ－１００３－５４）を５０μＬ／分で１００秒間注入することにより、表面を再生する。Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ Ｉｎｓｉｇｈｔ評価ソフトウエア（バージョン２．０．１５．１２９３３）の１：１結合速度論または定常状態親和性モデルフィッティングを使用して、得られたセンサーグラムを分析し、結合速度論パラメータである会合速度（ｋａ）、解離速度（ｋｄ）、および平衡解離定数（ＫＤ）を計算する。
Figure 2022542980000046
ＫＤは、実施例２３と結合されたヒト、カニクイザル、マウス、ラット、ブタ、イヌ、およびウシの血清アルブミンについて、それぞれ０．７３、６．８、７６、５３、１３０、２３、および５９０ｎＭとして決定される。
Figure 2022542980000047
ＫＤは、実施例２４と結合されたヒト、カニクイザル、マウス、ラット、ブタ、イヌ、およびウシの血清アルブミンについて、それぞれ０．９１、５．５、４９、４０、１００、１６、および４３０ｎＭとして決定される。
Figure 2022542980000048
ＫＤは、実施例２５と結合されたヒト、カニクイザル、マウス、ラット、ブタ、イヌ、およびウシの血清アルブミンについて、それぞれ０．３２、３．５、４２、３４、９０、１６、および３９０ｎＭと決定される。
Figure 2022542980000049
ＫＤは、実施例２６と結合されたヒト、カニクイザル、マウス、ラット、ブタ、イヌ、およびウシの血清アルブミンについて、それぞれ、０．４９、３．９、３５、３２、８７、１３および４００ｎＭとして決定される。
Figure 2022542980000050
ＫＤは、実施例２７と結合されたヒト、カニクイザル、マウス、ラット、ブタ、イヌおよびウシの血清アルブミンについて、それぞれ０．７５、４．７、４５、３２、９０、１７、および３９０ｎＭと決定される。
Figure 2022542980000051
ＫＤは、実施例２８と結合されたヒト、カニクイザル、マウス、ラット、ブタ、イヌ、およびウシの血清アルブミンについて、それぞれ、０．７３、４．１、３７、２６、７５、１２、および４００ｎＭとして決定される。
Figure 2022542980000052
ＫＤは、実施例２９と結合されたヒト、カニクイザル、マウス、ラット、ブタ、イヌ、およびウシの血清アルブミンについて、それぞれ、０．７４、４．４、４８、３２、８６、１６、３８０ｎＭとして決定される。
Figure 2022542980000053
ＫＤは、実施例３０と結合されたヒト、カニクイザル、マウス、ラット、ブタ、イヌ、およびウシの血清アルブミンについて、それぞれ０．７３、４．３、３９、３０、８０、１３、および３７０ｎＭと決定される。
実施例４７：ＩＲ－ＡおよびＩＲ－ＢでのＩＮＳ類似体のインビトロ効力
膜の調製：Ｃ末端Ｃ９タグ（ＴＥＴＳＱＶＡＰＡ；配列番号８３）を含むヒトＩＲ－Ａ（ｈＩＲ－Ａ；配列番号５）およびヒトＩＲ－Ｂ（ｈＩＲ－Ｂ；配列番号６）で安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞から細胞膜を調製する。典型的には、細胞ペレットは、受容体に応じて、６～１２の細胞継代である。凍結した細胞ペレットを、５０ｍＬの緩衝液当たり１つのＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害剤錠およびＥＤＴＡ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を含む氷冷ホモジナイゼーション／再懸濁緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５）で解凍する。オーバーヘッドモーター駆動のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）－ガラスＰｏｔｔｅｒ－Ｅｌｖｅｈｊｅｍホモジナイザーで１５～２０ストロークを使用して細胞をホモジナイズし、続いて４℃で１１００×ｇで１０分間遠心分離する。上清を氷上に保存し、ペレットを前と同じように再びホモジナイズし、４℃で１１００×ｇで１０分間遠心分離する。すべての上清を合わせ、続いて４℃で３５，０００×ｇで６０分間遠心分離する。ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を含む緩衝液（４～５ｍｌ／ｇの開始細胞ペースト）に再懸濁し、液体窒素で急速凍結した後、－８０℃で保存する。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準として用いたＢＣＡキット（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、タンパク質濃度を決定する。
受容体結合アッセイプロトコル：受容体結合親和性（Ｋｉ）を、どちらもＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）から入手されるヒト組換え（３－［１２５Ｉ］－ヨードチロシル－Ａ１４）－インスリン（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）またはヒト組換え［１２５Ｉ］－インスリン様成長因子１（１６８０～２８００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）のいずれかとの競合的放射性リガンド結合アッセイから決定する。ポリビニルトルエン（ＰＶＴ）コムギ胚芽凝集素結合ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用したＳＰＡ法でアッセイを行う。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、およびＡ）０．１％ｗ／ｖの脂肪酸不含ＢＳＡ、Ｂ）０．１％ｗ／ｖの脂肪酸不含ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、Ｃ）０．１％ｗ／ｖラット血清アルブミン（ＲＳＡ）、またはＤ）０．００１％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ－４０代替品（ＮＰ－４０、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）のうちのいずれかを含む。Ｆｒｅｅｄｏｍ／Ｅｖｏロボット（Ｔｅｃａｎ）を使用して、アッセイ緩衝液での試験試料または対照の３倍段階希釈を使用した１０点濃度応答曲線を作成する。５０μＬの化合物希釈液をＴｅＭＯロボット（Ｔｅｃａｎ）を使用して９６ウェル白色透明底マイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３６３２）に添加し、続いて、放射性リガンド（５０μＬ、最終的に約４０ｐＭ）、膜（５０μＬ、０．１～０．４μｇ／ウェル）、およびＳＰＡビーズ（５０μＬ、０．１～０．１５ｍｇ／ウェル）を添加し、これらはＭｕｌｔｉｆｌｏ Ｆ／Ｘ（Ｂｉｏｔｅｋ）バルク分注機器を使用して添加される。試験化合物および対照の最高最終アッセイ濃度を以下の表に示す。
Figure 2022542980000054
１０時間のインキュベーションおよび室温でのビーズ沈降に続いて、放射能をＭｉｃｒｏｂｅｔａ（商標）Ｔｒｉｌｕｘシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定し、１分当たりのカウント数（ＣＰＭ）として表す。
３つの異なる日に行う３つの独立したアッセイで試料を試験する（ｎ＝３）。実施ごとに、試料は、各プレートに含まれるＢＨＩ（配列番号３および４）、ＩＧＦ－１（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．； Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ，ＮＪ）、およびＡｓｐＢ１０ ＩＮＳ（配列番号４のＨｉｓ１０Ａｓｐ）対照とともにランダム化される。
ＩＲアッセイのデータ分析：実験ごとに１回の反復濃度応答曲線で各化合物を試験する。最大結合応答（ＭＡＸ）は、アッセイ緩衝液のみを使用した８ウェル／プレートで決定され、最小結合または非特異的応答（ＭＩＮ）は、１００ｎＭ ＢＨＩを使用した各ウェルで決定される。すべての試験試料濃度応答をこの対照応答に対して正規化し、以下に示すように非特異的結合を補正した後の特異的阻害パーセントとして計算する。
Figure 2022542980000055
特異的阻害パーセント（ｙ軸）を化合物の対数濃度（ｘ軸）に対してプロットする。結合の５０％阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を４パラメータロジスティック非線形回帰分析（Ａｎａｌｙｚｅｒ、バージョン１５、ＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ）から決定する。方程式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）に基づいて、親和性定数（Ｋｉ）をＩＣ５０値から計算し、式中、Ｌは、実験で使用される放射性リガンドの濃度と等しく、Ｋｄは、飽和結合分析から決定した放射性リガンドの平衡結合親和性定数と等しい。報告するＫｉ値は、標準誤差（Ｄｅｌｔａ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｅｒｒｏｒ）を用いた幾何平均、およびｎで示される幾何平均の計算に使用される独立した反復決定の数として表される。
Figure 2022542980000056
Figure 2022542980000057
インビボ機能
実施例４８：ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）処置マウスでのＩＮＳ類似体グルコース低下
ＳＴＺマウス：Ｅｎｖｉｇｏ ＲＳＭ Ｉｎｃ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）からの１１～１２週齢の雄Ｃ５７Ｂｌ／６ＮＨｓｄマウスを最低３日間順化させる。マウスをトウモロコシ穂軸（ｃｏｒｎ ｃｏｂ）床敷およびマウス水供給機を備えた靴箱ケージに個別に収容する。環境条件は以下のとおりである：１２時間の明期および１２時間の暗期（研究関連の活動のために中断され得る）、２０℃～２６℃の温度、ならびに３０％～７０％の相対湿度。
ＳＴＺを以下のように調製する：事前に計量されたＳＴＺにビヒクルを添加し、１６．６７ｍｇ／ｍＬの投与濃度を達成する。粉末が溶けるまでゆっくりとかき混ぜて混合する。溶液をウェットアイス上に保持し、遮光し、調製の３時間以内に使用する。投与前段階の５日目および９日目に、各ＳＴＺ投与前に一晩絶食させた後（１６時間を超えない）、最新の体重に基づいて動物に６ｍＬ／ｋｇ（１００ｍｇ／ｋｇ）の投与量で腹腔内投与する。体重が１９ｇ未満の任意の動物にはＳＴＺを投与しない。
２回目のＳＴＺ処置の１０日後、血糖値（２５０ｍｇ／ｄＬ～５００ｍｇ／ｄＬの組み入れ基準）および体重バランスを達成するように設計されたブロックランダム化割り当てツール（ＢＲＡＴ）を使用して、動物を研究に割り当てる。予め製剤化された試験品の単回用量を、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で肩甲骨の間（肩甲骨間）の皮下腔に投与する。任意の可能な投与エラーが記録される。
試験品の処置後、毎朝体重を監視する。摂餌量を１日目（３回：０～４時間、４～１２時間、および１２～２４時間）、２、３、４、５、６、７、および８日目に監視する。グルコース測定を投与の０、４、１２、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間後に血糖計を使用してテールクリップにより（２つ組で）行う。投与の４、１２、２４、３６、４８、７２時間後に、化合物濃度を測定するために追加の４０μＬの全血を採取する。
すべてのデータを、１群当たり５匹の動物の平均±ＳＥＭとして表す。グルコース変化パーセントを、以下のようにして各時点で計算する：投与のＸ時間後の変化パーセント＝（（Ｘ時点のグルコース－動物の投与後０時のグルコース）×１００）－１００。
以下の表１２に示すように、実施例１～６のＩＮＳ類似体は、３００ｎｍｏｌ／ｋｇの単回注入後の全血中血糖値の持続的な低下を示している。同様に、以下の表１３および１４に示すように、実施例７～１８のＩＮＳ類似体は、２００ｎｍｏｌ／ｋｇの単回注入後の全血中血糖値の持続的な低下を示している。
Figure 2022542980000058
Figure 2022542980000059
Figure 2022542980000060
実施例４９：ＳＴＺ処置ラットにおけるＩＮＳ類似体グルコース低下
Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ Ｉｎｃ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）からの３９０～４２５ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを最低３日間順化させる。ラットをトウモロコシ穂軸（ｃｏｒｎ ｃｏｂ）床敷および水を自由に与える水供給機を備えた靴箱ケージに個別に収容する。ラットに、Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ ＤｉｅｔｓのＲｏｄｅｎｔ２０１４飼料を与える。環境条件は以下のとおりである：１２時間の明期および１２時間の暗期（研究関連の活動のために中断され得る）、２０℃～２６℃の温度、ならびに３０％～７０％の相対湿度。
ＳＴＺを以下のように調製する：１９ｍＬの冷滅菌生理食塩水をＳＴＺバイアル（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標），Ｔｅｖａ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）に添加し、粉末が溶解するまで穏やかに混合する。ＳＴＺの第２のバイアルを用いて繰り返し、両方をウェットアイス上で保持し、遮光する。これらの溶液は、述べた条件下で３時間有効である。投与前段階の８日目に、６時間の絶食後、最新の体重に基づいて動物に０．８ｍＬ／ｋｇ（４０ｍｇ／ｋｇ）の投与量で静脈内投与する。ＳＴＺの投与をイソフルランによる麻酔下で行う。完全に目覚めるまでラットを観察する。
ＳＴＺ処置の３日後、血糖値（４５０ｍｇ／ｄＬ～５５０ｍｇ／ｄＬの組み入れ基準）および体重バランスを達成するように設計されたＢＲＡＴを使用して、動物を研究に割り当てる。６０匹のラットのうち５０匹を研究する。事前に製剤化された試験品（２０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ６．０）中の５０、１００、２００、および４００ｎｍｏｌ／ｋｇのＩＮＳ類似体）の単回用量を５ｍＬ／ｋｇの投与量で皮下腔に投与する。
試験品処置後、体重および摂餌量を毎朝監視する（投与段階の１～１１日目）。グルコース測定を投与の０、２、４、６、８、１０、１２、１８、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２、２１６および２４０時間語に血糖計（ＡｃｃｕＣｈｅｋ（登録商標）Ａｖｉｖａ（登録商標），Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を使用してテールクリップにより（２つ組で）行う。
すべてのデータを、１群当たり４～５匹の動物の平均±ＳＥＭとして表す。グルコース変化パーセントを、以下のようにして各時点で計算する：投与のＸ時間後の変化パーセント＝（（Ｘ時点のグルコース－動物の投与後０時のグルコース）×１００）－１００。
以下の表１５に示すように、４つのＩＮＳ類似体はすべて、１回の注入後に全血中血糖値の用量依存的（５０、１００、２００、および４００ｎｍｏｌ／ｋｇ）の低下を示している。
Figure 2022542980000061
Figure 2022542980000062
実施例５０：ＳＴＺ処置ラットにおけるＩＮＳ類似体薬物動態
本明細書におけるＩＮＳ類似体の薬物動態をＳＴＺ誘発糖尿病ラットモデルで試験する。雄のＳＴＺ処置ラットに、５０、１００、２００、または４００ｎｍｏｌ／ｋｇの様々なＩＮＳ類似体の単回皮下投与（２０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ ＮａＣｌ（ｐＨ６．０）中５ｍＬ／ｋｇの投与）を行う。血液を投与前ならびに投与の２、４、６、８、１０、１２、１８、２４、３６、４８、７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２、２１６および２４０時間後に各動物から収集する。血液試料をＫ３ＥＤＴＡ血漿へと処理し、約－７０℃で凍結保存する。血漿中のＩＮＳ類似体濃度をＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）で測定し、濃度－時間データを薬物動態パラメータの計算に使用する（表１２を参照されたい）。
血漿類似体濃度は、Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００ＵＰＬＣシステムに接続されたＴｈｅｒｍｏ ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計（Ｑ／ＥｘａｃｔｉｖｅまたはＦｕｓｉｏｎ Ｌｕｍｏｓ）を使用した免疫親和性－ＬＣ／ＭＳによって動物から測定される。ストレプトアビジンでコーティングされた磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ Ｍ－２８０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅ２０１７－０２）に固定化した抗ラクダ－ＶＨＨ－ビオチンモノクローナル抗体（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、クローン９６Ａ３Ｆ５）を使用して、類似体をＫ３ＥＤＴＡラット血漿から免疫沈降する。非特異的結合タンパク質を除去するための洗浄ステップに続いて、変異体を還元し（トリエチルホスフィン、Ａｌｄｒｉｃｈ ２４５２７５－５Ｇ）、アルキル化し（２－ヨードエタノール、Ａｌｄｒｉｃｈ １７６８５０－２５Ｇ）、消化する（Ｔｒｙｐｓｉｎ Ｇｏｌｄ、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｅ２０１９－１２）。変異体の様々な領域由来のその後のトリプシンペプチドを、インタクトな類似体の代理測定として、０．２９３ｎＭ～１５０ｎＭの範囲でＬＣ／ＭＳによって測定する。
実施例２９および３０の薬物動態は、試験した用量の範囲（５０～４００ｎｍｏｌ／ｋｇ ＳＣ）ではほぼ線形である。２つの類似体の見かけのクリアランスは、２．９ｍＬ／時間／ｋｇ～４．７ｍＬ／時間／ｋｇの範囲であり、それらの消失半減期は、２５時間～４２時間の範囲である（表１７を参照されたい）。
Figure 2022542980000063
配列
以下の核酸配列および／またはアミノ酸配列は、本開示において言及され、参照のために以下に提供される。
配列番号１－ヒトプレプロインスリン（１１０アミノ酸；ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１２７８８２６．１）
ＭＡＬＷＭＲＬＬＰＬＬＡＬＬＡＬＷＧＰＤＰＡＡＡＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＲＲＥＡＥＤＬＱＶＧＱＶＥＬＧＧＧＰＧＡＧＳＬＱＰＬＡＬＥＧＳＬＱＫＲＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ
配列番号２－ヒトプロインスリン（８６アミノ酸；ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１２７８８２６．１の２５－１１０）
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＲＲＥＡＥＤＬＱＶＧＱＶＥＬＧＧＧＰＧＡＧＳＬＱＰＬＡＬＥＧＳＬＱＫＲＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ
配列番号３－ヒトＩＮＳ Ａ鎖（２１アミノ酸；ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１２７８８２６．１の９０－１１０）
ＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ
配列番号４－ヒトＩＮＳ Ｂ鎖（３０アミノ酸；ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１２７８８２６．１の２５－５４）
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴ
配列番号５－ヒトＩＮＳ受容体－Ａ（１３７０アミノ酸；ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿００１０７３２８５．１）、Ｃ末端Ｃ９タグを有する
ＭＡＴＧＧＲＲＧＡＡＡＡＰＬＬＶＡＶＡＡＬＬＬＧＡＡＧＨＬＹＰＧＥＶＣＰＧＭＤＩＲＮＮＬＴＲＬＨＥＬＥＮＣＳＶＩＥＧＨＬＱＩＬＬＭＦＫＴＲＰＥＤＦＲＤＬＳＦＰＫＬＩＭＩＴＤＹＬＬＬＦＲＶＹＧＬＥＳＬＫＤＬＦＰＮＬＴＶＩＲＧＳＲＬＦＦＮＹＡＬＶＩＦＥＭＶＨＬＫＥＬＧＬＹＮＬＭＮＩＴＲＧＳＶＲＩＥＫＮＮＥＬＣＹＬＡＴＩＤＷＳＲＩＬＤＳＶＥＤＮＹＩＶＬＮＫＤＤＮＥＥＣＧＤＩＣＰＧＴＡＫＧＫＴＮＣＰＡＴＶＩＮＧＱＦＶＥＲＣＷＴＨＳＨＣＱＫＶＣＰＴＩＣＫＳＨＧＣＴＡＥＧＬＣＣＨＳＥＣＬＧＮＣＳＱＰＤＤＰＴＫＣＶＡＣＲＮＦＹＬＤＧＲＣＶＥＴＣＰＰＰＹＹＨＦＱＤＷＲＣＶＮＦＳＦＣＱＤＬＨＨＫＣＫＮＳＲＲＱＧＣＨＱＹＶＩＨＮＮＫＣＩＰＥＣＰＳＧＹＴＭＮＳＳＮＬＬＣＴＰＣＬＧＰＣＰＫＶＣＨＬＬＥＧＥＫＴＩＤＳＶＴＳＡＱＥＬＲＧＣＴＶＩＮＧＳＬＩＩＮＩＲＧＧＮＮＬＡＡＥＬＥＡＮＬＧＬＩＥＥＩＳＧＹＬＫＩＲＲＳＹＡＬＶＳＬＳＦＦＲＫＬＲＬＩＲＧＥＴＬＥＩＧＮＹＳＦＹＡＬＤＮＱＮＬＲＱＬＷＤＷＳＫＨＮＬＴＩＴＱＧＫＬＦＦＨＹＮＰＫＬＣＬＳＥＩＨＫＭＥＥＶＳＧＴＫＧＲＱＥＲＮＤＩＡＬＫＴＮＧＤＱＡＳＣＥＮＥＬＬＫＦＳＹＩＲＴＳＦＤＫＩＬＬＲＷＥＰＹＷＰＰＤＦＲＤＬＬＧＦＭＬＦＹＫＥＡＰＹＱＮＶＴＥＦＤＧＱＤＡＣＧＳＮＳＷＴＶＶＤＩＤＰＰＬＲＳＮＤＰＫＳＱＮＨＰＧＷＬＭＲＧＬＫＰＷＴＱＹＡＩＦＶＫＴＬＶＴＦＳＤＥＲＲＴＹＧＡＫＳＤＩＩＹＶＱＴＤＡＴＮＰＳＶＰＬＤＰＩＳＶＳＮＳＳＳＱＩＩＬＫＷＫＰＰＳＤＰＮＧＮＩＴＨＹＬＶＦＷＥＲＱＡＥＤＳＥＬＦＥＬＤＹＣＬＫＧＬＫＬＰＳＲＴＷＳＰＰＦＥＳＥＤＳＱＫＨＮＱＳＥＹＥＤＳＡＧＥＣＣＳＣＰＫＴＤＳＱＩＬＫＥＬＥＥＳＳＦＲＫＴＦＥＤＹＬＨＮＶＶＦＶＰＲＰＳＲＫＲＲＳＬＧＤＶＧＮＶＴＶＡＶＰＴＶＡＡＦＰＮＴＳＳＴＳＶＰＴＳＰＥＥＨＲＰＦＥＫＶＶＮＫＥＳＬＶＩＳＧＬＲＨＦＴＧＹＲＩＥＬＱＡＣＮＱＤＴＰＥＥＲＣＳＶＡＡＹＶＳＡＲＴＭＰＥＡＫＡＤＤＩＶＧＰＶＴＨＥＩＦＥＮＮＶＶＨＬＭＷＱＥＰＫＥＰＮＧＬＩＶＬＹＥＶＳＹＲＲＹＧＤＥＥＬＨＬＣＶＳＲＫＨＦＡＬＥＲＧＣＲＬＲＧＬＳＰＧＮＹＳＶＲＩＲＡＴＳＬＡＧＮＧＳＷＴＥＰＴＹＦＹＶＴＤＹＬＤＶＰＳＮＩＡＫＩＩＩＧＰＬＩＦＶＦＬＦＳＶＶＩＧＳＩＹＬＦＬＲＫＲＱＰＤＧＰＬＧＰＬＹＡＳＳＮＰＥＹＬＳＡＳＤＶＦＰＣＳＶＹＶＰＤＥＷＥＶＳＲＥＫＩＴＬＬＲＥＬＧＱＧＳＦＧＭＶＹＥＧＮＡＲＤＩＩＫＧＥＡＥＴＲＶＡＶＫＴＶＮＥＳＡＳＬＲＥＲＩＥＦＬＮＥＡＳＶＭＫＧＦＴＣＨＨＶＶＲＬＬＧＶＶＳＫＧＱＰＴＬＶＶＭＥＬＭＡＨＧＤＬＫＳＹＬＲＳＬＲＰＥＡＥＮＮＰＧＲＰＰＰＴＬＱＥＭＩＱＭＡＡＥＩＡＤＧＭＡＹＬＮＡＫＫＦＶＨＲＤＬＡＡＲＮＣＭＶＡＨＤＦＴＶＫＩＧＤＦＧＭＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫＧＧＫＧＬＬＰＶＲＷＭＡＰＥＳＬＫＤＧＶＦＴＴＳＳＤＭＷＳＦＧＶＶＬＷＥＩＴＳＬＡＥＱＰＹＱＧＬＳＮＥＱＶＬＫＦＶＭＤＧＧＹＬＤＱＰＤＮＣＰＥＲＶＴＤＬＭＲＭＣＷＱＦＮＰＫＭＲＰＴＦＬＥＩＶＮＬＬＫＤＤＬＨＰＳＦＰＥＶＳＦＦＨＳＥＥＮＫＡＰＥＳＥＥＬＥＭＥＦＥＤＭＥＮＶＰＬＤＲＳＳＨＣＱＲＥＥＡＧＧＲＤＧＧＳＳＬＧＦＫＲＳＹＥＥＨＩＰＹＴＨＭＮＧＧＫＫＮＧＲＩＬＴＬＰＲＳＮＰＳＡＡＡＧＴＥＴＳＱＶＡＰＡ
配列番号６－ヒトＩＮＳ受容体－Ｂ（１３８２アミノ酸；ＮＣＢＩ参照番号ＮＰ＿０００１９９．２）、Ｃ末端Ｃ９タグを有する
ＭＡＴＧＧＲＲＧＡＡＡＡＰＬＬＶＡＶＡＡＬＬＬＧＡＡＧＨＬＹＰＧＥＶＣＰＧＭＤＩＲＮＮＬＴＲＬＨＥＬＥＮＣＳＶＩＥＧＨＬＱＩＬＬＭＦＫＴＲＰＥＤＦＲＤＬＳＦＰＫＬＩＭＩＴＤＹＬＬＬＦＲＶＹＧＬＥＳＬＫＤＬＦＰＮＬＴＶＩＲＧＳＲＬＦＦＮＹＡＬＶＩＦＥＭＶＨＬＫＥＬＧＬＹＮＬＭＮＩＴＲＧＳＶＲＩＥＫＮＮＥＬＣＹＬＡＴＩＤＷＳＲＩＬＤＳＶＥＤＮＹＩＶＬＮＫＤＤＮＥＥＣＧＤＩＣＰＧＴＡＫＧＫＴＮＣＰＡＴＶＩＮＧＱＦＶＥＲＣＷＴＨＳＨＣＱＫＶＣＰＴＩＣＫＳＨＧＣＴＡＥＧＬＣＣＨＳＥＣＬＧＮＣＳＱＰＤＤＰＴＫＣＶＡＣＲＮＦＹＬＤＧＲＣＶＥＴＣＰＰＰＹＹＨＦＱＤＷＲＣＶＮＦＳＦＣＱＤＬＨＨＫＣＫＮＳＲＲＱＧＣＨＱＹＶＩＨＮＮＫＣＩＰＥＣＰＳＧＹＴＭＮＳＳＮＬＬＣＴＰＣＬＧＰＣＰＫＶＣＨＬＬＥＧＥＫＴＩＤＳＶＴＳＡＱＥＬＲＧＣＴＶＩＮＧＳＬＩＩＮＩＲＧＧＮＮＬＡＡＥＬＥＡＮＬＧＬＩＥＥＩＳＧＹＬＫＩＲＲＳＹＡＬＶＳＬＳＦＦＲＫＬＲＬＩＲＧＥＴＬＥＩＧＮＹＳＦＹＡＬＤＮＱＮＬＲＱＬＷＤＷＳＫＨＮＬＴＩＴＱＧＫＬＦＦＨＹＮＰＫＬＣＬＳＥＩＨＫＭＥＥＶＳＧＴＫＧＲＱＥＲＮＤＩＡＬＫＴＮＧＤＱＡＳＣＥＮＥＬＬＫＦＳＹＩＲＴＳＦＤＫＩＬＬＲＷＥＰＹＷＰＰＤＦＲＤＬＬＧＦＭＬＦＹＫＥＡＰＹＱＮＶＴＥＦＤＧＱＤＡＣＧＳＮＳＷＴＶＶＤＩＤＰＰＬＲＳＮＤＰＫＳＱＮＨＰＧＷＬＭＲＧＬＫＰＷＴＱＹＡＩＦＶＫＴＬＶＴＦＳＤＥＲＲＴＹＧＡＫＳＤＩＩＹＶＱＴＤＡＴＮＰＳＶＰＬＤＰＩＳＶＳＮＳＳＳＱＩＩＬＫＷＫＰＰＳＤＰＮＧＮＩＴＨＹＬＶＦＷＥＲＱＡＥＤＳＥＬＦＥＬＤＹＣＬＫＧＬＫＬＰＳＲＴＷＳＰＰＦＥＳＥＤＳＱＫＨＮＱＳＥＹＥＤＳＡＧＥＣＣＳＣＰＫＴＤＳＱＩＬＫＥＬＥＥＳＳＦＲＫＴＦＥＤＹＬＨＮＶＶＦＶＰＲＫＴＳＳＧＴＧＡＥＤＰＲＰＳＲＫＲＲＳＬＧＤＶＧＮＶＴＶＡＶＰＴＶＡＡＦＰＮＴＳＳＴＳＶＰＴＳＰＥＥＨＲＰＦＥＫＶＶＮＫＥＳＬＶＩＳＧＬＲＨＦＴＧＹＲＩＥＬＱＡＣＮＱＤＴＰＥＥＲＣＳＶＡＡＹＶＳＡＲＴＭＰＥＡＫＡＤＤＩＶＧＰＶＴＨＥＩＦＥＮＮＶＶＨＬＭＷＱＥＰＫＥＰＮＧＬＩＶＬＹＥＶＳＹＲＲＹＧＤＥＥＬＨＬＣＶＳＲＫＨＦＡＬＥＲＧＣＲＬＲＧＬＳＰＧＮＹＳＶＲＩＲＡＴＳＬＡＧＮＧＳＷＴＥＰＴＹＦＹＶＴＤＹＬＤＶＰＳＮＩＡＫＩＩＩＧＰＬＩＦＶＦＬＦＳＶＶＩＧＳＩＹＬＦＬＲＫＲＱＰＤＧＰＬＧＰＬＹＡＳＳＮＰＥＹＬＳＡＳＤＶＦＰＣＳＶＹＶＰＤＥＷＥＶＳＲＥＫＩＴＬＬＲＥＬＧＱＧＳＦＧＭＶＹＥＧＮＡＲＤＩＩＫＧＥＡＥＴＲＶＡＶＫＴＶＮＥＳＡＳＬＲＥＲＩＥＦＬＮＥＡＳＶＭＫＧＦＴＣＨＨＶＶＲＬＬＧＶＶＳＫＧＱＰＴＬＶＶＭＥＬＭＡＨＧＤＬＫＳＹＬＲＳＬＲＰＥＡＥＮＮＰＧＲＰＰＰＴＬＱＥＭＩＱＭＡＡＥＩＡＤＧＭＡＹＬＮＡＫＫＦＶＨＲＤＬＡＡＲＮＣＭＶＡＨＤＦＴＶＫＩＧＤＦＧＭＴＲＤＩＹＥＴＤＹＹＲＫＧＧＫＧＬＬＰＶＲＷＭＡＰＥＳＬＫＤＧＶＦＴＴＳＳＤＭＷＳＦＧＶＶＬＷＥＩＴＳＬＡＥＱＰＹＱＧＬＳＮＥＱＶＬＫＦＶＭＤＧＧＹＬＤＱＰＤＮＣＰＥＲＶＴＤＬＭＲＭＣＷＱＦＮＰＫＭＲＰＴＦＬＥＩＶＮＬＬＫＤＤＬＨＰＳＦＰＥＶＳＦＦＨＳＥＥＮＫＡＰＥＳＥＥＬＥＭＥＦＥＤＭＥＮＶＰＬＤＲＳＳＨＣＱＲＥＥＡＧＧＲＤＧＧＳＳＬＧＦＫＲＳＹＥＥＨＩＰＹＴＨＭＮＧＧＫＫＮＧＲＩＬＴＬＰＲＳＮＰＳＡＡＡＧＴＥＴＳＱＶＡＰＡ
配列番号７－ＶＨＨ部分＃１（ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号８－ＶＨＨ部分＃２（ＭＣ６．１）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号９－ＶＨＨ部分＃３（ＭＣ６．１Ｃ８０．４３）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
配列番号１０－Ｌ１（（ＧＧＧＧＱ）ｎの基本配列）
（ＧＧＧＧＱ）ｎ
配列番号１１－Ｌ１（（ＧＧＧＱ）ｎの基本配列）
（ＧＧＧＱ）ｎ
配列番号１２－Ｌ１（（ＧＧＧＧＳ）ｎの基本配列）
（ＧＧＧＧＳ）ｎ
配列番号１３－Ｌ１（（ＰＧＰＱ）ｎ）の基本配列）
（ＰＧＰＱ）ｎ
配列番号１４－Ｌ１（（ＰＧＰＡ）ｎの基本配列）
（ＰＧＰＡ）ｎ
配列番号１５－Ｌ１（（ＧＧＥ）ｎＧＧの基本配列）
（ＧＧＥ）ｎＧＧ
配列番号１６－Ｌ１（（ＧＧＧＧＥ）ｎＧＧＧＧの基本配列）
（ＧＧＧＧＥ）ｎＧＧＧＧ
配列番号１７－Ｌ１（（ＧＧＧＧＫ）ｎＧＧＧＧの基本配列）
（ＧＧＧＧＫ）ｎＧＧＧＧ
配列番号１８－Ｌ１（（ＧＧＧＧ（ＡＰ）ｎＧＧＧＧの基本配列）
ＧＧＧＧ（ＡＰ）ｎＧＧＧＧ
配列番号１９－Ｌ１（ＧＧＧＧ（ＥＰ）ｎ）の基本配列）
ＧＧＧＧ（ＥＰ）ｎＧＧＧＧ
配列番号２０－Ｌ１（ＧＧＧＧ（ＫＰ）ｎＧＧＧＧの基本配列）
ＧＧＧＧ（ＫＰ）ｎＧＧＧＧ
配列番号２１－Ｌ１（（ＰＧＰＥ）ｎＰＧＰＱの基本配列）
（ＰＧＰＥ）ｎＰＧＰＱ
配列番号２２－Ｌ１（（ＰＧＰＫ）ｎＰＧＰＱの基本配列）
（ＰＧＰＫ）ｎＰＧＰＱ
配列番号２３－Ｌ１＃１（（ＧＧＧＧＱ）５）
ＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱ
配列番号２４－Ｌ１＃２（（ＰＧＰＱ）８）
ＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱＰＧＰＱ
配列番号２５－Ｌ１＃３（（ＰＧＰＡ）８）
ＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡ
配列番号２６－Ｌ１＃４（Ｇ２Ｅ）７Ｇ２
ＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧＥＧＧ
配列番号２７－Ｌ１＃５（Ｇ４Ｅ）４Ｇ４
ＧＧＧＧＥＧＧＧＧＥＧＧＧＧＥＧＧＧＧＥＧＧＧＧ
配列番号２８－Ｌ１＃６（Ｇ４Ｋ）４Ｇ４
ＧＧＧＧＫＧＧＧＧＫＧＧＧＧＫＧＧＧＧＫＧＧＧＧ
配列番号２９－Ｌ１＃７（Ｇ４（ＡＰ）１０Ｇ４）
ＧＧＧＧＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＡＰＧＧＧＧ
配列番号３０－Ｌ１＃７（Ｇ４（ＥＰ）１０Ｇ４）
ＧＧＧＧＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＥＰＧＧＧＧ
配列番号３１－Ｌ１＃８（Ｇ４（ＫＰ）１０Ｇ４）
ＧＧＧＧＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＫＰＧＧＧＧ
配列番号３２－Ｌ１＃９（（ＰＧＰＥ）７ＰＧＰＱ）
ＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＥＰＧＰＱ
配列番号３３－Ｌ１＃１０（（ＰＧＰＫ）７ＰＧＰＱ）
ＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＫＰＧＰＱ
配列番号３４－Ｌ２＃１
ＧＧＧＧＧＧ
配列番号３５－Ｌ２＃２
ＧＧＧＳＧＧＳＧＧＧ
配列番号３６－Ｌ２＃３
ＧＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧＧＧ
配列番号３７－ＩＮＳ類似体＃１（ＳＣＩ（Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１）
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号３８－ＩＮＳ類似体＃２（ＳＣＩ（Ｂ３Ｄ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１）
ＦＶＤＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号３９－ＩＮＳ類似体＃３（ＳＣＩ（Ｂ９Ａ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１）
ＦＶＮＱＨＬＣＧＡＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号４０－ＩＮＳ類似体＃４（ＳＣＩ（Ｂ１６Ｅ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１）
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＥＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号４１－ＩＮＳ類似体＃５（ＳＣＩ（Ｂ１６Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１）
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号４２－ＩＮＳ類似体＃６（ＳＣＩ（Ｂ２５Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１）
ＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号４３－ＩＮＳ類似体＃７（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
配列番号４４－ＩＮＳ類似体＃８（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ２５Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
配列番号４５－ＩＮＳ類似体＃９（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
配列番号４６－ＩＮＳ類似体＃１０（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）（ＳＣＩｖ５－（ＰＧＰＡ）８－Ｃ２２．４３）
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
配列番号４７－ＩＮＳ類似体＃１１（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ１４Ｅ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＥＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
配列番号４８－ＩＮＳ類似体＃１２（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＨＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＰＧＰＡＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＥＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
配列番号４９－ＩＮＳ類似体＃１３（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ１４Ｅ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号５０－ＩＮＳ類似体＃１４（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号５１－ＩＮＳ類似体＃１５（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｆ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号５２－ＩＮＳ類似体＃１６（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｗ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号５３－ＩＮＳ類似体＃１７（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号５４－ＩＮＳ類似体＃１８（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＡ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号５５－ＩＮＳ類似体＃１９（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ａ２１Ｇ）－（Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号５６－ＩＮＳ類似体＃２０（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＱ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号５７－ＩＮＳ類似体＃２１（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（Ｇ４Ｑ）５－Ｃ２２．４３）
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配列番号５８－ＩＮＳ類似体＃２２（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＱ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号５９－ＩＮＳ類似体＃２３（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ１４Ｅ、Ａ２１Ｇ）－（Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号６０－ＩＮＳ類似体＃２４（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｈ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ１４Ｅ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＱ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号６１－ＩＮＳ類似体＃２５ ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ａ２１Ｇ）－（Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号６２－ＩＮＳ類似体＃２６ ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＱ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号６３－ＩＮＳ類似体＃２７（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号６４－ＩＮＳ類似体＃２８（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＱ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号６５－ＩＮＳ類似体＃２９（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号６６－ＩＮＳ類似体＃３０（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＱ）８－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号６９－ＩＮＳ類似体＃３３（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（Ｇ４Ｋ）４Ｇ４－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号７０－ＩＮＳ類似体＃３４（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－Ｇ４（ＡＰ）１０Ｇ４－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号７１－ＩＮＳ類似体＃３５（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－Ｇ４（ＥＰ）１０Ｇ４－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号７２－ＩＮＳ類似体＃３６（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－Ｇ４（ＫＰ）１０Ｇ４－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号７３－ＩＮＳ類似体＃３７（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＥ）７ＰＧＰＱ－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号７４－ＩＮＳ類似体＃３８（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（ＰＧＰＫ）７ＰＧＰＱ－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号７５－ＩＮＳ類似体＃３９（ＳＣＩ（Ｂ３Ｋ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号７６－ＩＮＳ類似体＃４０（ＳＣＩ（Ｂ３Ｋ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２１Ｑ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号７７－ＩＮＳ類似体＃４１
（ＳＣＩ（Ｂ３Ｋ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２１Ｑ、Ｂ２５Ｈ、Ａ４Ｑ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ２２．４３）
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配列番号７８－ＩＮＳ類似体＃４２
（ＳＣＩ（Ｂ３Ｓ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ８０．４３）
ＦＶＳＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
配列番号７９－ＩＮＳ類似体＃４３
（ＳＣＩ（Ｂ３Ｋ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ８０．４３）
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＥＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
配列番号８０－ＩＮＳ類似体＃４４
（ＳＣＩ（Ｂ３Ｋ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２１Ｑ、Ｂ２５Ｈ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ８０．４３）
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＱＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＥＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
配列番号８１－ＩＮＳ類似体＃４５
（ＳＣＩ（Ｂ３Ｋ、Ｂ１６Ｒ、Ｂ２１Ｑ、Ｂ２５Ｈ、Ａ４Ｑ、Ａ８Ｈ、Ａ２１Ｇ）－（Ｇ４Ｑ）５－ＭＣ６．１Ｃ８０．４３）
ＦＶＫＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＲＬＶＣＧＱＲＧＦＨＹＴＰＫＴＧＧＧＧＧＧＧＩＶＱＱＣＣＨＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＧＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＧＧＧＧＱＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡＷＦＲＱＡＰＧＫＧＲＥＦＶＡＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＰＥＤＴＡＶＹＹＣＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＰＰ
配列番号８２－シグナルペプチド
ＭＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧ
配列番号８３－Ｃ末端Ｃ９タグ
ＴＥＴＳＱＶＡＰＡ
配列番号８４（ＣＤＲ１＃１）
ＡＡＳＧＲＴＶＳＳＴＡＶＡ
配列番号８５（ＣＤＲ１＃２）
ＡＡＳＧＲＹＩＤＳＴＡＶＡ
配列番号８６（ＣＤＲ１＃３）
ＡＡＳＧＲＹＩＤＥＴＡＶＡ
配列番号８７（ＣＤＲ２＃１）
ＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＬＤＳＶＫＧ
配列番号８８（ＣＤＲ２＃２）
ＧＩＧＧＳＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号８９（ＣＤＲ２＃３）
ＧＩＧＧＧＶＤＩＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号９０（ＣＤＲ３＃１）
ＡＶＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＤＡＮＬＹＤＹ
配列番号９１（ＣＤＲ３＃２）
ＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＲＶＡＮＬＹＰＹ
配列番号９２（ＣＤＲ３＃３）
ＡＡＲＰＧＲＰＬＩＴＳＫＶＡＤＬＹＰＹ

Claims (39)

  1. 以下の構造を含む化合物であって、
    ＶＨＨ－Ｌ１－Ａ－Ｌ２－Ｂ、
    ＶＨＨ－Ｌ１－Ｂ－Ｌ２－Ａ、
    Ａ－Ｌ２－Ｂ－Ｌ１－ＶＨＨ、または
    Ｂ－Ｌ２－Ａ－Ｌ１－ＶＨＨ
    ＶＨＨは、配列番号７、８、および９からなる群から選択されるアミノ酸配列またはそれに対して少なくとも９０％の配列類似性を有する配列を含み、
    Ａは、配列番号３のアミノ酸配列またはそれに対して少なくとも９０％の配列類似性を有する配列を含むインスリンＡ鎖であり、
    Ｂは、配列番号４のアミノ酸配列またはそれに対して少なくとも９０％の配列類似性を有する配列を含むインスリンＢ鎖であり、
    Ｌ１は、配列番号１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、および２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第１のリンカーであり、ｎは１～１０であり得、
    Ｌ２は、配列番号３４、３５、および３６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む第２のリンカーである、化合物。
  2. Ａが配列番号３である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｂが配列番号４である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａが配列番号３であり、Ｂが配列番号４である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａが、配列番号３であり、Ｅ４Ｑ変異、Ｔ８Ｈ変異、Ｙ１４Ｅ変異、およびＮ２１Ｇ変異からなる群から選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｂが、配列番号４であり、Ｎ３Ｄ変異、Ｎ３Ｋ変異、Ｎ３Ｓ変異、Ｓ９Ａ変異、Ｙ１６Ｅ変異、Ｙ１６Ｆ変異、Ｙ１６Ｈ変異、Ｙ１６Ｒ変異、Ｙ１６Ｗ変異、Ｅ２１Ｑ変異、またはＦ２５Ｈ変異からなる群から選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項１に記載の化合物。
  7. Ａが、配列番号３であり、Ｅ４Ｑ変異、Ｔ８Ｈ変異、Ｙ１４Ｅ変異、およびＮ２１Ｇ変異からなる群から選択される少なくとも１つの変異を含み、Ｂが、配列番号４であり、Ｎ３Ｄ変異、Ｎ３Ｋ変異、Ｎ３Ｓ変異、Ｓ９Ａ変異、Ｙ１６Ｅ変異、Ｙ１６Ｆ変異、Ｙ１６Ｈ変異、Ｙ１６Ｒ変異、Ｙ１６Ｗ変異、Ｅ２１Ｑ変異、またはＦ２５Ｈ変異からなる群から選択される少なくとも１つの変異を含む、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｌ１が、配列番号２３である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｌ１が、配列番号２４である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｌ１が、配列番号２５である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｌ１が、配列番号２６である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｌ１が、配列番号２７である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｌ１が、配列番号２８である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｌ１が、配列番号２９である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｌ１が、配列番号３０である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｌ１が、配列番号３１である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｌ１が、配列番号３２である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｌ１が、配列番号３３である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｌ２が、配列番号３４である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 配列番号３７～８１からなる群から選択されるアミノ酸配列またはそれに対して少なくとも９０％の配列類似性を有する配列を含む化合物。
  21. 配列番号３７～８１からなる群から選択されるアミノ酸配列またはそれに対して少なくとも９０％の配列類似性を有する配列から本質的になる化合物。
  22. 配列番号３７～８１からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる化合物。
  23. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される緩衝液を含む医薬組成物。
  24. 追加の治療薬をさらに含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 前記追加の治療薬が、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤、天然アミリンまたはその類似体、短時間作用型（食事（ｐｒａｎｄｉａｌ））ＩＮＳ類似体、天然インクレチンまたはその類似体、天然インスリン様成長因子（ＩＧＦ）またはその類似体、メトホルミン、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、スタチン、スルホニル尿素（ＳＵ）、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、および他の抗血糖剤または他の抗肥満剤からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 個体における心臓代謝状態、疾患、および／または障害を治療する方法であって、
    前記個体に有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
  27. 前記個体に有効量の追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記追加の治療薬が、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤、天然アミリンまたはその類似体、短時間作用型（食事）ＩＮＳ類似体、天然インクレチンまたはその類似体、天然インスリン様成長因子（ＩＧＦ）またはその類似体、メトホルミン、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、スタチン、スルホニル尿素（ＳＵ）、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、および他の抗血糖剤または他の抗肥満剤からなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  29. 治療に使用するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 心臓代謝状態、疾患、および／または障害の治療に使用するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 心臓代謝状態、疾患、および／または障害を治療するための医薬を製造するための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  32. 配列番号７のアミノ酸配列またはそれに対して少なくとも９０％の配列類似性を有する配列を含む化合物。
  33. 配列番号８のアミノ酸配列またはそれに対して少なくとも９０％の配列類似性を有する配列を含む化合物。
  34. 配列番号９のアミノ酸配列またはそれに対して少なくとも９０％の配列類似性を有する配列を含む化合物。
  35. 血清アルブミンに結合することができるＶＨＨ部分であって、前記ＶＨＨ部分が、
    配列番号８４、８５、および８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、
    配列番号８７、８８、および８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲ２）、ならびに
    配列番号９０、９１、および９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲ３）を含む、ＶＨＨ部分。
  36. ＣＤＲ１が配列番号８４であり、ＣＤＲ２が配列番号８７であり、ＣＤＲ３が配列番号９０である、請求項３５に記載のＶＨＨ部分。
  37. ＣＤＲ１が配列番号８４であり、ＣＤＲ２が配列番号８８であり、ＣＤＲ３が配列番号９０である、請求項３５に記載のＶＨＨ部分。
  38. ＣＤＲ１が配列番号８５であり、ＣＤＲ２が配列番号８９であり、ＣＤＲ３が配列番号９１である、請求項３５に記載のＶＨＨ部分。
  39. ＣＤＲ１が配列番号８６であり、ＣＤＲ２が配列番号８９であり、ＣＤＲ３が配列番号９２である、請求項３５に記載のＶＨＨ部分。
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