JP2022538872A - 徐放脂質組成物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

徐放脂質組成物及びその製造方法である。具体的には、脂質を含む固体組成物及びそれから得られるリポソーム組成物に関し、前記リポソームは、改良された放出特性を有する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１９年６月２８日及び２０１９年１２月３０に中国で提出された中国特許出願番号がそれぞれＣＮ２０１９１０５７１８０７．３及びＣＮ２０１９１１３９００２８．Ｘである中国特許出願の優先権を主張しており、同出願の内容の全ては、ここに参照として取り込まれる。

（技術分野）
本開示は、製薬分野に属し、徐放脂質組成物及びその製造方法に関する。

リポソームは、脂質ベシクルとも呼ばれ、水媒体を含む内部体積を含有する完全に閉鎖された脂質二重層膜である。脂質二重層は、一般に、ホスファチド、例えば、レシチンと関連する材料、例えば糖脂質からなる。脂質二重層膜は、一般に、細胞膜と類似した方式として機能する。従って、これらは、ある生体特性、例えば、生細胞環境内に受け入れられやすい能力を示している。そのため、近年、患者に特別な生物学的又は薬学的特性を有する化合物を送達するベクターとしてリポソームを利用することへの関心が高まっている。

リポソームは、構造に含まれる二重層ホスファチド膜層数によって、単層リポソームと多層リポソームに分けることができる。単層二重層ホスファチド膜を含有するベシクルは、単層リポソームと呼ばれ、多層二重層ホスファチド膜を含有するベシクルは、多層リポソーム（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅ、ＭＬＶ）と呼ばれる。単層リポソームはまた、小型単層リポソーム（ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ、ＳＵＶ）と大型単層リポソーム（１ａｒｇｅ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ、ＬＵＶ）に分けられる。多層リポソームは、二層脂質膜が水と交互に形成されたタマネギ状構造のベシクルであり、複数層の同心片層からなるのが一般的であり、局所又は全身的な薬物送達のための脂質マトリクスの徐放性薬物ベクターとして機能することができる。多層リポソームの製造方法としては、一般に、逆相蒸発法、薄膜水和法、凍結乾燥法などが挙げられる。

近年、リポソームはその徐放性薬物ベクターの特性から薬物開発に広く応用されている。しかし、リポソームが体内に送達された後に、初期段階で放出される薬物が不足しているため、リポソームの投与初期の治療効果は良くない。現在、リポソームの初期放出を改善した方法がいくつか存在している。ＷＯ２０１９０４６２９３には、ヒスチジンなど緩衝液系水と高被包の脂質構造（ＨＥＬＳ）を用いてＭＬＶを製造し、部分的に被包されたリポソーム組成物を得る持効放出麻酔剤組成物を送達するＭＬＶの製造方法が開示されている。ＣＮ１８９３９２６Ｂには、最終製剤に薬物の遊離酸又は遊離塩基としての３０～４０％のフェンタニル及び被包部分に存在する余剰物（７０～６０％）を含むフェンタニル及び脂質を含む有機相を水相と混合してＭＬＶを製造することが開示されている。ＣＮ１０４６６６２４８Ａには、シプロフロキサシンを被包したリポソームと、被包しないシプロフロキサシン溶液とを混合することによって、即時放出モードと持効放出モードとの二重作用の吸入用シプロフロキサシン製剤を製造することが開示されている。

国際公開第２０１９０４６２９３号 中国特許公告第１８９３９２６号 中国特許公開第１０４６６６２４８号

本開示の目的は、リポソームの放出特性を改善する改良されたリポソーム薬物組成物を提供することである。

本開示の一方面によれば、少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）薬物の遊離酸又は遊離塩基と、（３）薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート、好ましくは薬物の薬学的に許容される塩とを含む固体組成物を提供する。

前記薬物の遊離酸又は遊離塩基は、薬物の塩形態などに相対するバルク形態で存在する薬物活性成分である。

前記薬物の薬学的に許容される塩は、薬物の酸性塩又は塩基性塩であってもよい。いくつかの薬物の遊離酸は、例えば有機酸又は無機酸と酸性塩を形成することができる。適切な薬物の酸性塩は、薬物の酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、臭化水素酸塩、カンファースルホン酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エチレンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ガラクチュロン酸塩、ドデシル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフトエ酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などを含むが、それらに限らない。いくつかの薬物の遊離塩基は、例えば無機塩基、有機塩基、無機塩又は有機塩などと塩基性塩を形成することができる。適切な薬物の塩基性塩は、薬物のベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、銀塩、ナトリウム塩、トロメタモール塩、亜鉛塩などを含むが、それらに限らない。

本開示に記載の固体組成物は、例えば、粉末、顆粒、又は一緒に塊状化されたケーキ状又は塊状物であってもよい。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、乾燥の固体組成物である。前記組成物を乾燥させる方法は、蒸発、凍結乾燥又は噴霧乾燥などを含むが、それらに限らない。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、水和された後に、リポソーム組成物、好ましくは多層リポソーム（ＭＬＶ）を含むリポソーム組成物を形成することができる。いくつかの実施形態では、前記リポソーム組成物には、ＳＵＶ又はＬＵＶなどの他のリポソーム形態も存在することができる。いくつかの実施形態では、前記リポソーム組成物は、主として、ＭＬＶの形態で存在する。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、脂質ベシクル構造を実質的に含まず、好ましくは前記固体組成物は、脂質ベシクル構造を含まない。いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、リポソームを形成していない。

前記水和操作は、一般に、固体組成物を水又は水溶液と混合することによって実現される。いくつかの実施形態では、前記水溶液は、等張溶液又は緩衝液を含むが、それらに限らない。前記等張溶液は、ヒト血液と実質的に同じ浸透圧を有する溶液であり、等張剤及び水から調製されることができる。前記等張剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、キシリトール、ソルビトールを含む。前記緩衝液は、緩衝した溶液であり、その酸－塩基共役成分の作用によりｐＨの変化を阻止する。一実施形態では、本開示の緩衝液のｐＨ範囲は、約４．５ないし約８．５である。ｐＨをこの範囲内に制御可能な緩衝液の例は、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えば、コハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、炭酸塩、ＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ又は他の有機酸緩衝液を含む。

いくつかの実施形態では、前記水和操作は、固体組成物を水又は等張溶液と混合することによって実現される。

いくつかの実施形態では、前記水和後に形成されたリポソーム組成物は、個体に投与した後、約３時間以内に薬物のピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）、例えば約２時間以内に薬物のピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）に達し、好ましくは約１．５時間以内に薬物のピーク濃度に達し、より好ましくは約１時間以内に薬物のピーク濃度に達し、最も好ましくは約４５分以内に薬物のピーク濃度に達することができる。

いくつかの実施形態では、前記水和後に形成されたリポソーム組成物は、個体において１２時間以上の薬物の持効放出を提供し、好ましくは２４時間以上の薬物の持効放出を提供し、より好ましくは４８時間以上の薬物の持効放出を提供し、最も好ましくは７２時間以上の薬物の持効放出を提供する。

本開示に記載の脂質は、完全に中性又は負電荷付きのホスファチドを含むことができる。用語「ホスファチド」は、天然又は合成された少なくとも１つのリン基を含有する疎水性分子を意味する。例えば、ホスファチドは、リン含有基及び場合によりＯＨ、ＣＯＯＨ、オキソ、アミン又は置換又は未置換のアリール基置換の飽和又は未飽和のアルキルを含むことができる。ホスファチド類は、その非環式（ａｃｙｌｉｃ）鎖の長さと未飽和度の面で互いに異なる。

いくつかの実施形態では、前記ホスファチドは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールのうちの１つ又は複数を含む。用語「ホスファチジルコリン」は、ホスファチジルコリン及びその誘導体を意味する。本開示に使用するのに適したホスファチドとしては、例えば、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１－パルミトイル－２－リノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン（ＰＬＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、卵黄ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、ｌ－ミリストイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＭＰＰＣ）、ｌ－パルミトイル－２－ミリストイルホスファチジルコリン（ＰＭＰＣ）、ｌ－パルミトイル－２－ステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、ｌ－ステアロイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＳＰＰＣ）、パルミトイルオレイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、リゾホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジパルミトイルグリセロールリン酸グリセロール（ＤＰＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（ＤＰＰＳ）、１，２－ジオレイル－ｓｎ－グリセロール－３－ホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）、ジミリストイルホスファチジルセリン（ＤＭＰＳ）、ジステアロイルホスファチジルセリン（ＤＳＰＳ）、ジパルミトイルホスファチジン酸（ＤＰＰＡ）、１，２－ジオレイル－ｓｎ－グリセロール－３－ホスファチジン酸（ＤＯＰＡ）、ジミリストイルホスファチジン酸（ＤＭＰＡ）、ジステアロイルホスファチジン酸（ＤＳＰＡ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）、１，２－ジオレイル－ｓｎ－グリセロール－３－ホスファチジルイノシトール（ＤＯＰＩ）、ジミリストイル基ホスファチジルイノシトール（ＤＭＰＩ）、ジステアロイルホスファチジルイノシトール（ＤＳＰＩ）のうちの１つ又は複数が挙げられる。

いくつかの実施形態では、本開示に記載のホスファチドは、ジパルミトイルフォスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）及びジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）のうちの１つ又は複数から選ばれる。

本開示は、他の中性脂質、陽イオン脂質及び／又は陰イオン脂質をさらに含むことができる。

本開示に使用可能な他の中性脂質としては、例えば、ステロイド、例えばコレステロール及びその誘導体、レシチン、大豆レシチン、セファリン、スフィンゴミエリン、水素化大豆レシチンのうちの１つ又は複数が挙げられる。いくつかの実施形態では、総脂質混合物の量に対して、ステロイドのモルパーセントは９０％を超えない。

いくつかの実施形態では、前記脂質は、少なくとも１つのホスファチド及びコレステロールを含む。総脂質混合物の量に対して、コレステロールのモルパーセントは、０．１％～９０％であり、好ましくは１０％～８０％であり、より好ましくは２０％～７０％であってもよい。

固体組成物の総モル数に基づき、前記脂質のモル含有量は、１０％～９９％であり、好ましくは２０％～７０％であってもよい。

本開示に記載の「薬物」は、予防、診断、治療又は疾患治癒、痛み緩和、又は任意のヒト又は動物の任意の生理又は病理不調を管理又は改善するために使用可能な任意の化合物を意味する。薬物は、薬物の遊離酸又は遊離塩基形態、薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート形態など、様々な形態で存在することができる。本開示に記載の薬物は、その全ての存在可能な形態を含む。薬物のタイプは、抗腫瘍薬、抗生物質、抗高血圧薬、血糖降下薬、抗高脂血剤、抗てんかん剤、抗うつ薬、制吐剤、抗ヒスタミン剤、抗振戦麻痺薬、抗精神病薬、抗不安剤、勃起機能障害用の薬物、片頭痛用の薬物、アルコール中毒治療用の薬物、止血剤、筋弛緩薬、非ステロイド系抗炎症剤、麻酔剤、鎮痛薬及びステロイド系抗炎症剤などを含むが、それらに限らない。

抗生物質は、セフメタゾール、セファゾリン、セファロスポリン、セフォキシチン、セファアセトニトリル、セファロスポリンＩＩＩ、セファロスポリンＩＩ、セファロスポリンｃ、セファロチン、セファマイシンａ、セファマイシンｂ、セファマイシンｃ、セファロスポリウム、アンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、カルベニシリン、ペニシリン、アジドシリン、ベンジルペニシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、メチシリン、ナフシリン、２－ペンテンペニシリン、ペニシリンｎ、ペニシリンｏ、ペニシリンｓ、ペニシリンｖ、クロロペニシリン、ジフルシリン、ジフェニルペニシリン、ヘプチルペニシリン及びメタムピシリンなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

抗てんかん剤は、４－アミノ－３－ヒドロキシブタン酸、エチレンスルホン酸エステル、ガバペンチン及びアミノヘキセン酸など、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

抗うつ薬は、アミトリプチリン、アモキサピン、ベンモキシン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、シネクアン、イミプラミン、ロフェプラミン、メジフォキサミン、ミアンセリン、マプロチリン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミパラミン、ビロキサジン、シタロプラム、コチニン、デュロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、ミルナシプラン、ニソキセチン、パロキセチン、レボキセチン、セルトラリン、チアネプチン、アセチルパーフェナジン（ａｃｅｔａｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、ビネダリン、ブロファロミン、ベンゼンプロパノール、クロボキサミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェニルヒドラジン（ｐｈｅｎｙｈｙｄｒａｚｉｎｅ）、フェネルジン、セレギリン、シブトラミン、トラニルシプロミン、アデノシルメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミスルプリド、アンペロジド、ベナクチジン、ブプロピオン、カロキサゾン、ジェピロン、イダゾキサン、メトラリンドール、ミルナシプラン、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノミフェンシン、リタンセリン、ロキシインドール、Ｓ－アデノシルメチオニン、トフェナシン、トラゾドン、トリプトファン、ベンラファキシン及びザロスピロンなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

制吐剤は、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、サイクリジン、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドラセトロンメタンスルホン酸塩、ジピリダモル、グラニセトロン、スコポラミン、ロラゼパム、メトクロプラミド、イソニペコタミド、オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、スコポラミン、ホセチル、トリフロペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンザミド、トロピセトロン、ドンペリドン及びパロノセトロンなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

抗ヒスタミン剤は、アザタジン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、セチリジン、フェキソフェナジン、ロラタジン及びプロメタジンなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

抗振戦麻痺薬は、アマンタジン、バクロフェン、ビペリデン、ベンズトロピン、オルフェナドリン、プロサイクリジン、トリヘキシフェニジル、レボドパ、カルビドパ、セレギリン、セレギリン、アポモルヒネ、ベンセラジド、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、ジヒドロエルゴクリプチン、エリプロジル、リバスチグミン、エルゴリン、ガランタミン、ラザベミド、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェジリン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロペントフィリン、ラサギリン、レマセミド、テルグリド、エンタカポン及びトルカポンなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

抗精神病薬は、アセトフェナジン、アリザプリド、アリピプラゾール、アンペロジド、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラメート、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、シアメマジン、ジピリダモル、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、メソリダジン、メトフェナザート、ペンフルリドール、プロペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパムペロン、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、リモキプライド、セルチンドル、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフロペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、ズクロペンチキソール、アミスルプリド、ブタクラモール、クロザピン、メルペロン、オランザピン、クエチアピン及びリスペリドンなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

抗不安剤は、メクロクワロン、デクスメデトミジン、デクスメデトミジン、メトミダート、アジナゾラム、クロリダゼポキシド、クロベンゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ミダゾラム、ビベグロン、アプレピタント、アルサーオキシロン、アムフェニドン、アザシクロノール、ブロムラール、ブスピロン、カプトジアミン、バレルアミド、ジメチルビスアミド、カーブロマール、クロラールベタイン、エンシプラジン、フレシノキサン、イキサベピロン、レソピトロン、ラキソピン、メタクワロン、プロプラノロール、タンドスピロン、トラキサノクス、ゾピクロン及びゾルピデムなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

勃起機能障害用の薬物は、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、アポモルヒネジアセテート、フェントラミン及びヨヒンビンなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

止血剤は、トロンビン、ビタミンＫ１、硫酸プロタミン、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム、ルチン及びヘスペリジンなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

片頭痛用の薬物は、アルモトリプタン、コデイン、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、イソメテプテナム、リドカイン、リスリド、メトクロプラミド、ナラトリプタン、オキシコドン、プロポキシフェン、リザトリプタン、スマトリプタン、トルフェナム酸、ゾルミトリプタン、アミトリプチリン、アテノロール、クロニジン、シプロヘプタジン、ジルチアゼム、シネクアン、フルオキセチン、リシノプリル、メチセルギド、メトプロロール、ナドロール、ノルトリプチリン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチフェン、プロプラノロール、プロトリプチリン、セルトラリン、チモロール及びベラパミルなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

アルコール中毒治療用の薬物は、アカンプロサート、ナロキソン、ナルトレキソン及びジスルフィラムなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

筋弛緩薬は、バクロフェン、シクロベンザプリン、オルフェナドリン、キニン、アトラクリウム、ロクロニウム臭化物、スキサメトニウム、臭化チオトロピウム、臭化ラパクロニウム、臭化ベクロニウム、パンクロニウム及びチザニジンなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

麻酔剤は、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、オキシブプロカイン、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェナミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタムベン、ブタムベンピクリン酸塩、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジフェニルヒドロキシルアミン、ダイクロニン、エクゴニジン、エクゴニン、クロロエタン、エチドカイン、β－オイカイン、ヘキシルカイン、クロロプロカイン、ヒドロキシプロカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブカイン、４‐アミノ安息香酸ブチル、ケトカイン、ロイシノカイン、レボキサドロール、メピバカイン、アミロカイン、アムブカイン、メタブテタミン、ミルテカイン、オクタカイン、オルトカイン、オクスエタザイン、パルエトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ラウロマクロゴール４００、プラモカイン、プリロカイン、プロカイン、プリマカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、プセウドコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリゲニン、テトラカイン、トリカイン、トリメカインなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

鎮痛薬は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、べジトラミド、ブプレノフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、サイクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ペチジン、メプタジノル、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナロルフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベルタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ビミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロピルフェニルエーテル、スフェンタニル、チリジン、トラマドールなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

ステロイド系抗炎症剤は、アルクロメタソン、アムシノニド、ベタメタソン、ベタメタソン１７－ペンタン酸塩、クルベタゾール、クロベタゾールプロピオネート、クロコルトロン、コルチゾン、デヒドロテストステロン、デスオキシコルチコステロン、デソナイド、デキサメタソン、デキサメタソン、デキサメタソン２１－イソニコチン酸塩、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルメトロン、フルオシノニド、フルチカゾン、ハロシアニド、ウロベタゾール、水素化コルチゾン、水素化コルチゾン酢酸エステル、水素化コルチゾンシクロペンタンプロパン酸エステル、水素化コルチゾンヘミコハク酸エステル、水素化コルチゾン２１－リジンエステル、水素化コルチゾンコハク酸エステル、イソフルプレドン、イソフラプレドン酢酸エステル、メチルプレドニソロン、メチルプレドニソロン酢酸エステル、メチルプレドニソロンコハク酸ナトリウム、メチルプレドニソロン、モメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾロンヘミコハク酸エステル、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾロンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンペンタン酸エステル－酢酸エステル、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

非ステロイド系抗炎症剤は、サリチル酸誘導体（例えばサリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチルエステル、ジフルニサル、オルサラジン、サルサラート、スルファサラジンなど）、インドリル及びインデン酢酸（例えばインドメタシン、エトドラク、スリンダクなど）、フェナマート（例えばメクロフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸など）、ヘテロアリル基酢酸（例えばアセメタシン酸、アルクロフェナク酸、クリダナク酸、ジクロフェナク酸、フェンクロフェナク酸、フェンチアザク酸、フロフェナク酸、イブフェナク酸、イソキセパク酸、ケトロラック、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、ゾメピラクなど）、アリール基酢酸及びプロピオン酸誘導体（例えばアルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキサン酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドリルプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオキサプロフェンなど）、グルシン酸（例えばキシカム誘導体アンピロキシカム、シノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、サドキシカム及びテノキシカム、及びピラゾロン誘導体アミノピリン、アンチピリン、アパゾン、アナルギン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾンなど）、パラアミノフェノール誘導体（例えばアセトアミノフェンなど）、アルカノン（例えばナブメトンなど）、ニメスリド、プロキナゾンなど、及びその組み合わせを含むが、それらに限らない。

いくつかの実施形態では、前記薬物は、麻酔剤、止血剤、鎮痛薬又は非ステロイド系抗炎症剤であってもよい。

いくつかの実施形態では、前記薬物は、ブピバカイン、ロピバカイン、ブトルファノール、デクスメデトミジン、トラネキサム酸などであってもよい。薬物の遊離酸又は遊離塩基は、ブピバカイン遊離塩基、ロピバカイン遊離塩基、ブトルファノール遊離塩基、デクスメデトミジン遊離塩基、トラネキサム酸などであってもよい。対応する薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート錯体は、ブピバカインの薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート（例えば塩酸ブピバカイン）、ロピバカインの薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート（例えば塩酸ロピバカイン）、ブトルファノールの薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート（例えば酒石酸ブトルファノール）、デクスメデトミジンの薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート（例えば塩酸デクスメデトミジン）、トラネキサム酸の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレートなどであってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示の適切な薬物は、ｌｏｇＰ値が約１．０（即ち、オクタノール／水の分配係数は１０よりも大きい）よりも大きいものを含む。例えば、報道によれば、ｌｏｇＰ値が３．１６であるロピバカイン、ｌｏｇＰ値が３．６９であるブピバカイン、ｌｏｇＰ値が３．６８であるブトルファノール、ｌｏｇＰ値が４．２５であるフェンタニル、ｌｏｇＰ値が２．３７であるオンダンセトロン、ｌｏｇＰ値が１．０５であるスマトリプタンなどを含むことができる。

固体組成物の総モル数に基づき、前記薬物（薬物の遊離酸又は遊離塩基＋薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート）のモル含有量は、１％～９０％であり、好ましくは３０％～９０％であり、より好ましくは３０％～８０％であってもよい。

前記薬物の遊離酸又は遊離塩基と薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレートとの重量比は、実際に必要な治療効果に応じて調整することができる。いくつかの実施形態では、前記薬物の遊離酸又は遊離塩基と薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレートとのモル比は、０．０１：１～１００：１であり、好ましくは１：９～９：１であってもよい。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）ロピバカイン遊離塩基と、（３）ロピバカインの薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸ロピバカインとを含む。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）ブピバカイン遊離塩基と、（３）ブピバカインの薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸ブピバカインとを含む。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）ブトルファノール遊離塩基と、（３）ブトルファノールの薬学的に許容される塩、好ましくは酒石酸ブトルファノールとを含む。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）デクスメデトミジン遊離塩基と、（３）デクスメデトミジンの薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸デクスメデトミジンとを含む。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）トラネキサム酸遊離酸又は遊離塩基と、（３）トラネキサム酸の薬学的に許容される塩とを含む。

リポソームの粒径は、多層リポソームの常規粒径であってもよい。いくつかの実施形態では、前記リポソームの粒径ｄ（０．１）は、０．５μｍよりも大きく、例えば１μｍよりも大きくあり得る。いくつかの実施形態では、前記リポソームの粒径ｄ（０．５）は、１μｍよりも大きく、例えば５μｍよりも大きく、例えば１０μｍよりも大きくあり得る。いくつかの実施形態では、前記リポソームの粒径ｄ（０．９）は、１μｍよりも大きく、例えば１０μｍよりも大きく、例えば１５μｍよりも大きく、例えば２０μｍよりも大きくあり得る。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）ロピバカイン遊離塩基と、（３）ロピバカインの薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸ロピバカインとを含む。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、水和された後に、多層リポソーム（ＭＬＶ）を含むリポソーム組成物を形成することができる。

いくつかの実施形態では、前記脂質は、少なくとも１つのホスファチジルコリン及びコレステロールを含む。前記ホスファチジルコリンは、ジパルミトイルフォスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジエルカホスファチジルコリン（ＤＥＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）及びジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）のうちの１つ又は複数から選ばれる。前記ホスファチジルコリンとコレステロールとのモル比は、１０００：１～１：９であり、好ましくは４：１～１：４であってもよい。

いくつかの実施形態では、固体組成物の総モル数に基づき、前記ロピバカイン（遊離塩基＋ロピバカインの薬学的に許容される塩）のモル含有量は、１％～９０％であり、好ましくは３０％～９０％であり、より好ましくは３０％～８０％であってもよい。前記遊離塩基とロピバカインの薬学的に許容される塩とのモル比は、１：０．０１～０．０１：１であり、好ましくは９：１～１：９であってもよい。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、少なくとも１つのホスファチジルコリン及びコレステロールを含む（１）脂質と、（２）ロピバカイン遊離塩基と、（３）ロピバカインの薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸ロピバカインとを含み、そのうち、
前記ホスファチジルコリンとコレステロールとのモル比は、４：１～１：４であり、
前記遊離塩基とロピバカインの薬学的に許容される塩とのモル比は、９：１～１：９であり、
好ましくは前記固体組成物は、脂質ベシクル構造を実質的に含まない。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、水和された後に、リポソーム組成物、好ましくは多層リポソームを含むリポソーム組成物を形成することができる。いくつかの実施形態では、前記ホスファチジルコリンは、ジパルミトイルフォスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）及びジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）から選ばれる。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）ブトルファノール遊離塩基と、（３）ブトルファノールの薬学的に許容される塩、好ましくは酒石酸ブトルファノールとを含む。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、水和された後に、多層リポソーム（ＭＬＶ）を含むリポソーム組成物を形成することができる。

いくつかの実施形態では、前記脂質は、少なくとも１つのホスファチジルコリン及びコレステロールを含む。前記ホスファチジルコリンは、ジパルミトイルフォスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジエルカホスファチジルコリン（ＤＥＰＣ）、ジラウロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）及びジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）のうちの１つ又は複数、好ましくはジミリストイルホスファチジルコリンから選ばれる。前記ホスファチジルコリンとコレステロールとのモル比は、１０００：１～１：９、好ましくは４：１～１：４であってもよい。

いくつかの実施形態では、固体組成物の総モル数に基づき、前記ブトルファノール（遊離塩基＋ブトルファノールの薬学的に許容される塩）のモル含有量は、１％～９０％、好ましくは３０％～９０％であり、より好ましくは３０％～８０％であってもよい。前記遊離塩基とブトルファノールの薬学的に許容される塩とのモル比は、１：０．０１～０．０１：１であり、好ましくは９：１～１：９であってもよい。

本開示は、脂質、薬物の遊離酸又は遊離塩基、薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート、液体媒体を混合するステップと、液体媒体を除去するステップとを含む本開示に記載の固体組成物の製造方法をさらに提供する。

本開示は、脂質、薬物の遊離酸又は遊離塩基、塩化剤、液体媒体を混合するステップと、液体媒体を除去するステップとを含む本開示に記載の固体組成物の製造方法をさらに提供する。

いくつかの実施形態では、前記混合ステップでは、薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレートを加えることもできる。

前記塩化剤は、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基、無機塩及び有機塩のうちの１つ又は複数を含む。それは、薬物の遊離酸又は遊離塩基が形成すべきである薬学的に許容される塩に対応してもよい。

適切な塩化剤は、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルフォン酸、臭化水素酸、カンファースルホン酸、酸、クエン酸、エチレンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ガラクチュロン酸、ドデシル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフトエ酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、ステアリン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、水素酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、コリン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、水素酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、メタノールマグネシウム、メグルミン、ピペラジン、水素酸化カリウム、水素酸化ナトリウム、トロメタモール、塩化亜鉛、水素酸化亜鉛などを含むが、それらに限らない。

利用可能な液体媒体は、水、有機溶媒、水／有機溶媒共溶媒系を含むが、それらに限らない。前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロパノール、ノルマルブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシドなどを含むが、それらに限らない。好適な液体媒体は、水、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、水／ｔｅｒｔ－ブタノールなどであってもよい。公知の技術、例えば蒸発、凍結乾燥又は噴霧乾燥、好ましくは凍結乾燥又は噴霧乾燥を用いて液体媒体を除去してもよい。

いくつかの実施形態では、水／有機溶媒共溶媒における水と有機溶媒との体積比は、１０００：１～１：１０００、好ましくは９：１～１：１０００であり、より好ましくは１：４～１：１０００であってもよい。

本開示は、本開示に記載の固体組成物を水和して得られるリポソーム組成物をさらに提供する。

前記水和操作は、一般に、固体組成物を水又は水溶液と混合することによって実現される。いくつかの実施形態では、前記水溶液は、等張溶液又は緩衝液を含むが、それらに限らない。前記等張溶液は、ヒト血液と実質的に同じ浸透圧を有する溶液であり、等張剤及び水から調製されることができる。前記等張剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、キシリトール、ソルビトールを含む。前記緩衝液は、緩衝した溶液であり、その酸－塩基共役成分の作用によりｐＨの変化を阻止する。一実施形態では、本開示の緩衝液のｐＨ範囲は、約４．５ないし約８．５である。ｐＨをこの範囲内に制御可能な緩衝液の例は、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えば、コハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、炭酸塩、ＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ又は他の有機酸緩衝液を含む。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、水和された後に、リポソーム組成物、好ましくは多層リポソーム（ＭＬＶ）を含むリポソーム組成物を形成することができる。いくつかの実施形態では、前記リポソーム組成物には、ＳＵＶ又はＬＵＶなどの他のリポソーム形態も存在することができる。いくつかの実施形態では、前記リポソーム組成物は、主として、ＭＬＶの形態で存在する。

いくつかの実施形態では、前記水和操作は、固体組成物を水又は等張溶液と混合することによって実現される。

いくつかの実施形態では、本開示に記載の固体組成物又は水和後の組成物は、他の活性物質をさらに含むことができる。

いくつかの実施形態では、本開示のリポソーム組成物は、任意に、医薬適合性のベクターを含む。

いくつかの実施形態では、本開示に記載のリポソーム組成物は、個体において１２時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、２４時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、３６時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、４８時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、６０時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、７２時間以上の薬物の持効放出を提供する。

いくつかの実施形態では、前記リポソーム組成物は、個体に投与した後、約３時間以内に薬物ピーク濃度、例えば約２時間以内に薬物ピーク濃度に達し、好ましくは約１．５時間以内に薬物ピーク濃度に達し、より好ましくは約１時間以内に薬物ピーク濃度に達し、最も好ましくは約４５分以内に薬物ピーク濃度に達することができる。

本明細書で使用されるように、用語「個体」は、哺乳動物とヒトを含み、好ましくは、個体はラットを含むことができる。本開示に記載のリポソーム組成物は、ヒトにおいても同様の効果が得られる。例えば、本開示に記載のリポソーム組成物は、ヒトにおいて１２時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、２４時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、３６時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、４８時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、６０時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、７２時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、８４時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、９６時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、１０８時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、１２０時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、１３２時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、１４４時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、１５６時間以上の薬物の持効放出を提供する。いくつかの実施形態では、１６８時間以上の薬物の持効放出を提供する。例えば、前記リポソーム組成物は、ヒトに投与した後、約４時間以内に薬物ピーク濃度に達し、いくつかの実施形態では、約３．５時間以内に薬物ピーク濃度に達し、いくつかの実施形態では、約３時間以内に薬物ピーク濃度に達し、いくつかの実施形態では、約２．５時間以内に薬物ピーク濃度に達し、いくつかの実施形態では、約２時間以内に薬物ピーク濃度に達し、いくつかの実施形態では、約１．５時間以内に薬物ピーク濃度に達し、いくつかの実施形態では、約１時間以内に薬物ピーク濃度に達し、いくつかの実施形態では、約４５分以内に薬物ピーク濃度に達し、いくつかの実施形態では、約３０分以内に薬物ピーク濃度に達し、いくつかの実施形態では、約１５分以内に薬物ピーク濃度に達し、いくつかの実施形態では、約１０分以内に薬物ピーク濃度に達することができる。

いくつかの実施形態では、前記リポソーム組成物における薬物の総濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬないし約３００ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬないし約５０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約２．５ｍｇ／ｍＬないし約４０ｍｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態では、未被包の薬物は、薬物組成物における薬物合計モル量の約１％ないし約８０％である。いくつかの実施形態では、未被包の薬物は、薬物組成物における薬物合計モル量の約５％ないし約７０％である。いくつかの実施形態では、未被包の薬物は、薬物組成物における薬物合計モル量の約１０％ないし約６０％である。いくつかの実施形態では、未被包の薬物は、薬物組成物における薬物合計モル量の約２０％ないし約５０％である。いくつかの実施形態では、未被包の薬物と被包の薬物とのモル比率は、１：５０ないし１０：１である。いくつかの実施形態では、未被包の薬物と被包の薬物とのモル比率は、１：４０ないし５：１である。いくつかの実施形態では、未被包の薬物と被包の薬物とのモル比率は、１：３０ないし４：１である。いくつかの実施形態では、未被包の薬物と被包の薬物とのモル比率は、１：２０ないし２：１である。いくつかの実施形態では、未被包の薬物と被包の薬物とのモル比率は、１：１０ないし１：１である。いくつかの実施形態では、未被包の薬物と被包の薬物とのモル比率は、１：５ないし１：１である。

いくつかの実施形態では、前記リポソーム組成物は、固体組成物を水和して得られる。前記固体組成物は、少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）ロピバカイン遊離塩基と、（３）ロピバカインの薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸ロピバカインとを含む。

いくつかの実施形態では、前記水和操作で使用される水系媒体は、水又は等張溶液であり、前記等張溶液は、生理塩水又はブドウ糖溶液から選ばれる。

いくつかの実施形態では、前記リポソーム組成物におけるロピバカインの総濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬないし約８０ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬないし約４０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約２．５ｍｇ／ｍＬないし約２５ｍｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態では、未被包のロピバカインは、薬物組成物におけるロピバカイン合計モル量の約１％ないし約９０％である。いくつかの実施形態では、未被包のロピバカインは、薬物組成物におけるロピバカイン合計モル量の約５％ないし約５０％である。いくつかの実施形態では、未被包のロピバカインは、薬物組成物におけるロピバカイン合計モル量の約１０％ないし約４０％である。いくつかの実施形態では、未被包のロピバカインは、薬物組成物におけるロピバカイン合計モル量の約２０％である。いくつかの実施形態では、未被包のロピバカインと被包のロピバカインとのモル比率は、１：９９ないし１０：１である。いくつかの実施形態では、未被包のロピバカインと被包のロピバカインとのモル比率は、１：４０ないし４：１である。いくつかの実施形態では、未被包のロピバカインと被包のロピバカインとのモル比率は、１：３０ないし４：１である。いくつかの実施形態では、未被包のロピバカインと被包のロピバカインとのモル比率は、１：２０ないし２：１である。いくつかの実施形態では、未被包のロピバカインと被包のロピバカインとのモル比率は、１：１０ないし１：１である。いくつかの実施形態では、未被包のロピバカインと被包のロピバカインとのモル比率は、１：５ないし１：１である。

いくつかの実施形態では、前記リポソーム組成物は、個体に投与した後、約３時間以内にロピバカイン薬物ピーク濃度、例えば約２時間以内に薬物のロピバカイン薬物ピーク濃度、好ましくは約１．５時間以内にロピバカイン薬物ピーク濃度に達し、より好ましくは約１時間以内にロピバカイン薬物ピーク濃度に達し、最も好ましくは約４５分以内にロピバカイン薬物ピーク濃度に達することができる。

いくつかの実施形態では、前記リポソーム組成物は、１２時間以上のロピバカインの持効放出を提供し、好ましくは４８時間以上のロピバカインの持効放出を提供し、より好ましくは７２時間以上のロピバカインの持効放出を提供し、最も好ましくは１２０時間以上のロピバカインの持効放出を提供することができる。

いくつかの実施形態では、前記固体組成物は、少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）ブトルファノール遊離塩基と、（３）ブトルファノールの薬学的に許容される塩、好ましくは酒石酸ブトルファノールとを含む。

本開示のリポソーム薬物組成物は、様々な方式で投与してもよく、局所投与、非経口投与などの投与を含むが、それらに限らない。前記組成物は、眼用剤形及び注射剤形を含んでもよく、医学診断製品を含んでもよい。

本開示は、本開示に記載の固体組成物を製造するステップと、前記固体組成物を水和するステップとを含むリポソーム組成物の製造方法をさらに提供する。

本開示は、固体組成物を製造するステップと、前記固体組成物を水和するステップとを含むリポソーム組成物の製造方法をさらに提供し、
そのうち、固体組成物を製造するステップは、（１）脂質、薬物の遊離酸又は遊離塩基、薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート、液体媒体を混合するステップ及び液体媒体を除去するステップ、又は（２）脂質、薬物の遊離酸又は遊離塩基、塩化剤、液体媒体を混合するステップ及び液体媒体を除去するステップを含むことができる。

そのうち、前記脂質、薬物の遊離酸又は遊離塩基、薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレートは、前述したとおりである。

いくつかの実施形態では、前記混合ステップでは、薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレートを加えることもできる。

前記塩化剤は、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基、無機塩及び有機塩のうちの１つ又は複数を含むことができる。それは、薬物の遊離酸又は遊離塩基が形成すべきである薬学的に許容される塩に対応してもよい。

適切な塩化剤は、酢酸、安息香酸、ベンゼンスルフォン酸、臭化水素酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エチレンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、ガラクチュロン酸、ドデシル硫酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフトエ酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、ステアリン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、コハク酸、硫酸、スルホサリチル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、水素酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、コリン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、水素酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、メタノールマグネシウム、メグルミン、ピペラジン、水素酸化カリウム、水素酸化ナトリウム、トロメタモール、塩化亜鉛、水素酸化亜鉛などを含むが、それらに限らない。

利用可能な液体媒体は、水、有機溶媒、水／有機溶媒共溶媒系を含むが、それらに限らない。前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロパノール、ノルマルブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシドなどを含むが、それらに限らない。好適な液体媒体は、水、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、水／ｔｅｒｔ－ブタノールなどであってもよい。公知の技術、例えば蒸発、凍結乾燥又は噴霧乾燥、好ましくは凍結乾燥又は噴霧乾燥を用いて液体媒体を除去してもよい。

いくつかの実施形態では、水／有機溶媒共溶媒における水と有機溶媒との体積比は、１０００：１～１：１０００、好ましくは９：１～１：１０００であり、より好ましくは１：４～１：１０００であってもよい。

前記水和操作は、一般に、固体組成物を水又は水溶液と混合することによって実現される。いくつかの実施形態では、前記水溶液は、等張溶液又は緩衝液を含むが、それらに限らない。前記等張溶液は、ヒト血液と実質的に同じ浸透圧を有する溶液であり、等張剤及び水から調製されることができる。前記等張剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、キシリトール、ソルビトールを含む。前記緩衝液は、緩衝した溶液であり、その酸－塩基共役成分の作用によりｐＨの変化を阻止する。一実施形態では、本開示の緩衝液のｐＨ範囲は、約４．５ないし約８．５である。ｐＨをこの範囲内に制御可能な緩衝液の例は、酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）、コハク酸塩（例えば、コハク酸ナトリウム）、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、炭酸塩、ＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ又は他の有機酸緩衝液を含む。

いくつかの実施形態では、前記水和操作は、固体組成物を水又は等張溶液と混合することによって実現される。

本開示のいくつかの実施形態は、本開示に記載のリポソーム組成物を個体に投与することを含む、疾患を治療、改善又は予防する方法に関する。いくつかの実施形態では、投与は、非経口投与である。いくつかの実施形態では、投与は、局所投与である。いくつかの実施形態では、投与は、非経口投与と局所投与である。いくつかの実施形態では、非経口投与は、静脈注射、皮下注射、組織注射、傷口浸潤又は傷口滴注入から選ばれる。

本開示のリポソーム組成物の投与は、標準方法及び装置、例えば、ペン型、注射器システム、針及び注入器、皮下注射ポート送達システム、チューブなどを用いて達成することができる。

用語「約」は、数量、サイズ、処方、パラメータ、及び他の量と特性が不正確であり、かつ正確である必要はないが、所望の近似値及び／又はより大きい値又はより小さい値であってもよく、それにより、公差、変換係数、四捨五入、測定誤差など、ならびに当業者に知られた他の因子を反映する。その意味は、±１０％の変化、好ましくは±５％の変化を含むことができる。

本開示の固体組成物は、水和された後に、リポソーム組成物、例えば多層リポソームを形成することができる。製造されたリポソーム組成物における一部の薬物はリポソームに被包されており、一部の薬物は被包されていない。未被包の薬物に対する被包の薬物の割合は、リポソームを個体に投与した後に未被包の薬物が迅速に放出され、治療効果が得られ、被包の薬物が持続的に放出され、治療効果が維持されるように適切である。未被包の薬物に対する被包の薬物の割合は、リポソームの被包率を測定することにより決定することができる。

各処方の「被包百分比」又は「被包率」は、組成物における薬物の合計モル量に対するリポソーム内に被包された全ての薬物形態のモル量の百分率を意味する。好ましくは被包率の範囲は、約１％～９９％であり、より好ましくは約６０％～８５％である。従来の被包率の測定方法、例えばＨＰＬＣ法により被包率を測定することができる。

用語「脂質ベシクル構造を実質的に含まない」は、固体組成物における脂質が脂質ベシクル構造を形成していないこと、又は乾燥の脂質ベシクル（例えば、脂質ベシクルを凍結乾燥した後に形成された形態）を形成していないことを意味し、例えば、前記固体組成物の走査型電子顕微鏡図から脂質ベシクル構造又は乾燥の脂質ベシクルを実質的に観察できない。いくつかの実施形態では、固体組成物を形成する過程において、脂質ベシクル構造を形成する過程を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、固体組成物に含まれる脂質ベシクル構造は、約１０％又は５％又は３％又は１％を超えない。

用語「粒径分布」又は「ＰＳＤ」は、当業者に知られた動的光散乱技術、例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ^ＴＭ２０００を用いて測定されたリポソーム組成物における粒径分布を意味する。本開示に記載の「ｄ（０．１）」は、１つの検体の累積粒度分布パーセンテージが１０％に達した時に対応する粒径を意味する。「ｄ（０．５）」は、１つの検体の累積粒度分布パーセンテージが５０％に達した時に対応する粒径を意味する。「ｄ（０．９）」は、１つの検体の累積粒度分布パーセンテージが９０％に達した時に対応する粒径を意味する。

実施例１で製造されたロピバカインリポソームの凍結透過型電子顕微鏡図である。 実施例１で製造されたロピバカイン製剤の血漿ＰＫプロファイルである。 実施例１で製造されたロピバカインリポソームのインビトロ放出曲線である。 実施例５で製造されたブトルファノールリポソームのインビトロ放出曲線である。 実施例５で製造されたブトルファノール製剤の血漿ＰＫプロファイルである。 実施例１で製造されたロピバカイン固体組成物の走査型電子顕微鏡図である。 実施例１で製造されたロピバカインリポソームの凍結走査型電子顕微鏡図である。 実施例１で製造されたロピバカインリポソームのモルモット皮下注射の投与部位疼痛閾値に対する影響である。 実施例１で製造されたロピバカインリポソームのモルモット皮内注射の投与部位疼痛閾値に対する影響である。 実施例１で製造されたロピバカインリポソームのラット足底手術後局部疼痛閾値に対する影響である。

実施例１：ロピバカインリポソームの製造

固体組成物の製造：ＤＭＰＣ５．１０ｇ、コレステロール１．５０ｇ、ロピバカイン遊離塩基２．４０ｇ、塩酸ロピバカイン０．６８ｇを秤取し、１００ｍＬのｔｅｒｔ－ブタノールに溶解し、５０個の１０ｍＬバイアル瓶に分注し、各瓶２．０ｍＬとした。検体を凍結乾燥機に置いて凍結乾燥し、ロピバカイン固体組成物を製造した。

リポソームの製造：前ステップで凍結乾燥された生成物は、適量の生理塩水で再溶出し、均一に混合した。ＨＰＬＣによりリポソームの含有量と被包率を測定したところ、含有量は１７．９８９ｍｇ／ｍＬ（ロピバカイン遊離塩基に基づいて計算されたもの、以下同様）、被包率は７９．３４％であった。凍結透過型電子顕微鏡で特徴づけることによって、多層リポソームを含むことが分かった。リポソーム粒径測定結果から分かるように、Ｄ［４，３］１５．９５９μｍ、ｄ（０．１）３．３２５μｍ、ｄ（０．５）１２．９６４μｍ、ｄ（０．９）３１．６７４μｍを得た。

実施例２：ロピバカインリポソームのラット薬物動態学試験

１．被験薬物
実施例１で製造されたロピバカインリポソーム、規格１７．９９ｍｇ／ｍＬ、
市販の塩酸ロピバカイン注射液、規格１０ｍＬ：１００ｍｇ（塩酸ロピバカインに基づいて計算されたもの）。

２．試験動物
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（ＳＰＦ級）、雄、年齢約６～８週、体重１８０～２５０ｇ。提供元：上海西普爾－必凱実験動物有限公司。合格証書番号２０１８０００６００３４２３、生産ライセンス番号ＳＣＸＫ（滬）２０１８－０００６。

３．試験手順
群分け及び試験設計は、具体的には次の表に示されるとおりである。

検体採取時間と容量：
第１群：投与後６分、１８分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間。計１２個の時点。
第２群：投与前と投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間、１４４時間、１６８時間。計１２個の時点。
投与後３０分以内の各採血時点は、２分間の許容差が認められ、投与３０分後から８時間までの各採血時点は、５分間の許容差が認められ、投与８時間後から４８時間までの各採血時点は、１０分間の許容差が認められ、投与４８時間後から１６８時間までの各採血時点は、２０分間の許容差が認められた。

採取した血液検体をヘパリン抗凝固型採血管に置き、血漿（遠心力６８００ｇ、遠心６分間、２～８℃）を遠心分離した。血漿検体は、委託者に送る前に－８０℃冷蔵庫内に保管した。血漿における薬物濃度をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。試験結果は、図２及び次の表に示されるとおりである。

ラットにロピバカインリポソームを皮下注射した後、ピーク到達時間（ｔ_ｍａｘ）は０．６時間であり、市販の塩酸ロピバカイン注射液のピーク到達時間（ｔ_ｍａｘ＝１．１５時間）と類似しており、ロピバカインリポソームが体内で迅速に効果を発揮し、その体内での発現時間が市販のロピバカイン注射液に近いことが説明された。ロピバカインリポソームの半減期（ｔ_１／２）は、市販のロピバカイン注射液の約１８倍であり、ロピバカインリポソームが理想的な徐放効果を有することが証明された。ロピバカインリポソームの投与量は、市販の製剤の約６倍であったが、両者のピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）が類似しており、ロピバカインリポソームの安全性が比較的良く、臨床一回投与量が市販の製剤の少なくとも６倍に達することができることが証明された。以上のようにして、ロピバカインリポソームのラットＰＫデータは、この種が迅速に効果を発揮しつつ、比較的長時間の徐放作用を維持することができ、かつ許容投与量が高く、患者のコンプライアンスの向上に有利であることが示唆された。

実施例３：塩酸ロピバカインを初期に加えせずにリポソームの製造

実施例１の方法に従って、塩酸ロピバカインを初期に加えせずにリポソームを製造した。リポソームの含有量と被包率をＨＰＬＣで測定し、含有量は１８．５５８ｍｇ／ｍＬ、被包率は９７．２４％であった。

実施例４：ロピバカインリポソームのインビトロ放出

１．透析バッグの洗浄：
１０ｇの炭酸水素ナトリウムと０．１６８ｇのＥＤＴＡ?２Ｎａを５００ｍＬの水に秤取し、均一に混合した。透析バッグを１０ｃｍの小片に切り、１Ｌのビーカーで、洗浄液で１０分間煮沸した後、透析バッグを２００ｍＬの精製水で１０回洗浄し、さらに５００ｍＬの精製水を加えて、１０分間煮沸した。長時間使用しない透析バッグは、１０％エタノールに保管することができ、使用前に、毎回２００ｍＬの精製水で１０回洗浄した。

２．放出媒体の調製：
２．３ｇのリン酸二水素カリウム、７．６ｇのリン酸水素二カリウム三水和物、５．６ｇの塩化ナトリウム、１３２ｍｇの硫酸アンモニウムを１０００ｍＬの容量フラスコに秤取し、水を加えて定容し、均一に混合して放出媒体を得た。

３．放出検体のロフティング及びサンプリング測定：
ピペットガンを用いて、１．０ｍＬの測定対象リポソーム溶液を正確に秤取して１０ｃｍの透析バッグに加え、１ｍＬの放出媒体を加え、透析バッグの両端をクリップでクランプした後、９９ｍＬの放出媒体を入れた１５０ｍＬのトールビーカーに置いた。検体を３７℃、１０ｒｐｍのシェーカー上で温置し、それぞれ設定された時点で１ｍＬサンプリングし、ＨＰＬＣで検定した。

試験結果は、図３及び次の表に示されるとおりである。

実施例３のリポソームは、比較的高い被包率を有するため、その０～４時間以内のインビトロ放出がより遅く、４時間放出度が実施例１のリポソームの１時間での放出度に近似することが分かった。上記の結果が、被包率が高すぎると、薬物の開始段階での放出に影響し、局所鎮痛系薬剤の鎮痛効果の迅速発揮に不利であることを明らかにした。

実施例５：ブトルファノールリポソームの製造

実施例１及び実施例３の方法に従って、ブトルファノールリポソームを製造した。

実施例６：ブトルファノールリポソームのインビトロ放出
実施例４の試験方法を用いて、ブトルファノールリポソームのインビトロ放出を測定した。試験結果は、図４及び次の表に示されるとおりである。

０～４時間以内に、処方２のリポソームのインビトロ放出は比較的遅く、その４時間放出度が処方１のリポソームの０．５時間での放出度に近似した。被包率が高すぎると、薬物の開始段階での放出に影響し、ブトルファノールの鎮痛効果の迅速発揮に不利であることが証明された。

実施例７：ブトルファノールリポソームのラット薬物動態学試験

１．被験薬物
実施例５で製造されたブトルファノールリポソーム処方１、規格１４．９６ｍｇ／ｍＬ、
市販の酒石酸ブトルファノール注射液、規格２ｍＬ：４ｍｇ。

２．試験動物と方法は、実施例２と同じである。

３．試験結果：試験結果は、図５及び次の表に示されるとおりである。

ラットに、それぞれ、ブトルファノールリポソームと酒石酸ブトルファノール注射液を皮下注射した後、ピーク到達時間（ｔ_ｍａｘ）はいずれも０．５時間以内であり、ブトルファノールリポソームが体内で迅速に効果を発揮できることが説明された。ブトルファノールリポソームの半減期（ｔ_１／２）は、市販の酒石酸ブトルファノール注射液の約１５倍であり、ブトルファノールリポソームが理想的な徐放効果を有することが証明された。ブトルファノールリポソームの投与量は、市販の製剤の約４倍であったが、ブトルファノールリポソームのピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、市販の酒石酸ブトルファノール注射液のピーク濃度（Ｃ_ｍａｘ）の半分よりも低く、ブトルファノールリポソームの安全性が比較的良く、臨床一回投与量が市販の製剤の少なくとも４倍及びそれ以上に達することができることが証明された。以上のようにして、ブトルファノールリポソームのラットＰＫデータは、この品種が迅速に効果を発揮しつつ、比較的長時間の徐放作用を維持することができ、かつ許容投与量が高く、患者のコンプライアンスの向上に有利であることが示唆された。

実施例８：モルモットにロピバカインリポソームを皮下注射投与した鎮痛試験

１．被験薬物
実施例１で製造されたロピバカインリポソーム、
市販の塩酸ロピバカイン注射液。

２．試験方法
モルモットをロピバカインリポソーム低、中、高投与量群と塩酸ロピバカイン注射液群に分け、各群１０匹、雌雄各半数であった。各群のモルモット左後脚上部に、それぞれ、投与量が０．４、０．８８５、１．９ｍｇ／匹（約１．３、２．９、６．３ｍｇ／ｋｇに相当し、ロピバカイン遊離塩基に基づいて計算されたもの、以下同様）であるロピバカインリポソームと、投与量が０．８８５ｍｇ／匹（約２．９ｍｇ／ｋｇに相当する）である塩酸ロピバカイン注射液とを皮下注射投与し、投与後０．５、１、２、４、６、８、１０、２４時間時点で、ニードリング法により投与部位の疼痛閾値を測定した。

試験結果は、図８に示されるとおりである。投与後の初回検出点（０．５時間）の投与部位疼痛閾値は、投与前よりも有意に上昇した（Ｐ＜０．００１）。投与後１時間前後に、疼痛閾値ピークに達し、ピーク疼痛閾値の上昇百分率は、それぞれ８７５．７０％、８６３．３５％と９６４．２８％であった。その後、疼痛閾値はゆっくり低下し、２４時間時の疼痛閾値は依然として投与前の疼痛閾値よりも高く（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）、薬効持続時間は約２４時間であった。モルモットに塩酸ロピバカイン注射液０．８８５ｍｇ／匹を皮下注射し、投与後の疼痛閾値は投与前よりも有意に上昇し（Ｐ＜０．００１）、初回検出点（０．５時間）で疼痛閾値ピークに達し、ピーク疼痛閾値の上昇百分率は９６１．２３％であった。疼痛閾値は投与後４時間から急速に低下し、投与後４時間、疼痛閾値はピーク疼痛閾値の約４５％であり、２４時間疼痛閾値は投与前の疼痛閾値と明らかな差がなく（Ｐ＞０．０５）、鎮痛薬効持続時間は約１０時間であった。投与後４～１０時間、塩酸ロピバカイン注射液群のモルモットの疼痛閾値は急速に低下し、０．８８５ｍｇ／匹投与量のロピバカインリポソーム群のモルモットの疼痛閾値の上昇百分率は塩酸ロピバカイン注射液０．８８５ｍｇ／匹群よりも有意に高かった（Ｐ＜０．０１又はＰ＜０．００１）。

実施例９：モルモットにロピバカインリポソームを皮下注射投与した鎮痛試験

１．被験薬物
実施例１で製造されたロピバカインリポソーム、
市販の塩酸ロピバカイン注射液。

２．試験方法
実施例８で皮下注射投与した後のモルモットに７日間のウォッシュアウト期間を経て、皮内注射鎮痛試験を行い、各投与群動物（各群１０匹、雌雄各半数）に、それぞれ、投与量が０．２、０．４４３、０．９５ｍｇ／匹（約０．７、１．５、３．１ｍｇ／ｋｇに相当する）であるロピバカインリポソームと、投与量が０．４４３ｍｇ／匹（約１．５ｍｇ／ｋｇに相当する）である塩酸ロピバカイン注射液とを右後脚上部に皮内注射投与し、投与後０．５、１、２、４、６、８、１０、２４時間時点で、ニードリング法により投与部位の疼痛閾値を測定した。

試験結果は、図９に示されるとおりである。投与後の初回検出点（０．５時間）の投与部位疼痛閾値は、投与前よりも有意に上昇した（Ｐ＜０．００１）。投与後１～２時間前後に、疼痛閾値ピークに達し、ピーク疼痛閾値の上昇百分率は、それぞれ１００６．４１％、９２２．６３％と１２６６．７４％であった。その後、疼痛閾値はゆっくり低下し、投与後１０時間、投与量が０．２、０．４４３ｍｇ／匹であるロピバカインリポソーム群のモルモットの疼痛閾値は、依然として投与前よりも有意に高く（Ｐ＜０．００１）、投与量が０．９５ｍｇ／匹であるロピバカインリポソーム群のモルモットの投与後２４時間時の疼痛閾値は、依然として投与前よりも有意に高かった（Ｐ＜０．００１）。モルモットの０．２、０．４４３ｍｇ／匹投与量でロピバカインリポソームを皮内注射した鎮痛薬効持続時間は約１０時間であり、０．９５ｍｇ／匹投与量でロピバカインリポソームを皮内注射した薬効持続時間は約２４時間であった。モルモットに塩酸ロピバカイン注射液０．４４３ｍｇ／匹を皮内注射し、投与後の初回検出点（０．５時間）で投与部位疼痛閾値は投与前よりも有意に上昇し（Ｐ＜０．００１）、投与後１時間前後に、疼痛閾値ピークに達し、ピーク疼痛閾値の上昇百分率は１１００．２０％であり、疼痛閾値は、投与後８時間から急速に低下し、ピーク疼痛閾値の約２３％であった。１０時間疼痛閾値は、投与前の疼痛閾値よりも有意に高いが、２４時間疼痛閾値が投与前の疼痛閾値と明らかな差がなく、鎮痛薬効持続時間は約１０時間であった。投与後６～１０時間、ロピバカインリポソーム（０．４４３ｍｇ／匹）を皮内注射投与した群のモルモットの疼痛閾値の上昇百分率は、塩酸ロピバカイン注射液（０．４４３ｍｇ／匹）群よりも有意に高かった（Ｐ＜０．０１又はＰ＜０．００１）。投与後２～２４時間、投与量が０．９５ｍｇ／匹であるロピバカインリポソーム群のモルモットの疼痛閾値の上昇百分率は、ロピバカイン注射液０．４４３ｍｇ／匹群よりも有意に高かった（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１又はＰ＜０．００１）。

実施例１０：ラット足底手術切開口鎮痛試験

１．被験薬物
実施例１で製造されたロピバカインリポソーム、
市販の塩酸ロピバカイン注射液。

２．試験方法
ラットを体重によってランダムに手術群、ロピバカインリポソーム低、中、高投与量群と塩酸ロピバカイン注射液群に分け、各群１０匹、雌雄各半数であった。各群動物の右後足掌皮膚をメスで縦向切開し、切開口の長さは約０．５ｃｍ、深さは約０．２ｃｍ、その後、縫合した。術後翌日、各群動物に、それぞれ、ロピバカインリポソーム空白製剤、ロピバカインリポソーム（０．２、０．４４３、０．９５ｍｇ／匹、約０．９、１．９、４．２ｍｇ／ｋｇに相当する）及び塩酸ロピバカイン注射液０．４４３ｍｇ／匹（約１．９ｍｇ／ｋｇに相当する）を足底注射投与した。投与後０．５、１、２、４、６、８、１０、２４時間時点で、ニードリング法により投与部位の疼痛閾値を測定した。

結果は、図１０に示されるとおりである。ラット足底手術後、足底疼痛閾値は明らかに低下し、疼痛閾値低下百分率は約６０％前後であった。ラット足底注射投与後０．５～１０時間以内に、低、中、高投与量のロピバカインリポソーム群（０．２、０．４４３と０．９５ｍｇ／匹）のラット疼痛閾値は手術対照群よりも有意に高く（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１又はＰ＜～０．００１）、かつ各時点は投与量依存性を呈した。ロピバカインリポソームの鎮痛薬効持続時間は約１０時間であった。ラットに塩酸ロピバカイン注射液０．４４３ｍｇ／匹を足底注射し、投与後０．５～２時間以内に、疼痛閾値は手術対照群よりも有意に高く（Ｐ＜０．０１又はＰ＜０．００１）、鎮痛薬効持続時間は約２時間であった。０．４４３ｍｇ／匹投与量のロピバカインリポソームを足底注射投与した群のラットは、投与後６～８時間、疼痛閾値上昇百分率が塩酸ロピバカイン注射液０．４４３ｍｇ／匹投与群よりも有意に高かった（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）。０．９５ｍｇ／匹投与量のロピバカインリポソームを足底注射投与した群のラットは、１～１０時間疼痛閾値百分率が塩酸ロピバカイン注射液０．４４３ｍｇ／匹群よりも有意に高かった（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１又はＰ＜０．００１）。

実施例１１：ロピバカインリポソーム

ホスファチド、コレステロール、ロピバカイン遊離塩基、塩酸ロピバカインを秤取し、１００ｍＬのｔｅｒｔ－ブタノール－水混合溶媒で溶解し、２０ｍＬのバイアル瓶に分注し、各瓶５ｍＬとした。検体を凍結乾燥機に置いて凍結乾燥した。凍結乾燥された後の生成物は、適量の生理塩水で再溶出し、均一に混合し、目標リポソームを得、活性物質含有量及び被包率を測定した。

実施例１２
実施例４の試験方法を用いて、ロピバカインリポソームＬ２－Ｌ４のインビトロ放出を測定した。試験結果は、次の表に示されるとおりである。

以上、本発明の具体的な実施形態について説明したが、当業者であれば、これらは例示に過ぎず、本発明の原理と主旨から逸脱することなく、これらの実施形態に対して様々な変更又は修正を行うことができ、従って本発明の保護範囲は特許請求の範囲により限定されることを理解できる。

Claims (28)

1. 少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）薬物の遊離酸又は遊離塩基と、（３）薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート、好ましくは薬物の薬学的に許容される塩とを含む、固体組成物。
2. 前記ホスファチドは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトールのうちの１つ又は複数を含み、好ましくはジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、１－パルミトイル－２－リノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、卵黄ホスファチジルコリン、１，２－ジルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、水素添加大豆ホスファチジルコリン、ｌ－ミリストイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン、ｌ－パルミトイル－２－ミリストイルホスファチジルコリン、ｌ－パルミトイル－２－ステアロイルホスファチジルコリン、ｌ－ステアロイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルグリセロールリン酸グリセロール、ジパルミトイルホスファチジルセリン、１，２－ジオレイル－ｓｎ－グリセロール－３－ホスファチジルセリン、ジミリストイルホスファチジルセリン、ジステアロイルホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチジン酸、１，２－ジオレイル－ｓｎ－グリセロール－３－ホスファチジン酸、ジミリストイルホスファチジン酸、ジステアロイルホスファチジン酸、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール、１，２－ジオレイル－ｓｎ－グリセロール－３－ホスファチジルイノシトール、ジミリストイルホスファチジルイノシトール、ジステアロイルホスファチジルイノシトールのうちの１つ又は複数であり、より好ましくはジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、１，２－ジルコイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン及びジミリストイルホスファチジルコリンのうちの１つ又は複数である、請求項１に記載の固体組成物。
3. 前記脂質は、ステロイドをさらに含み、好ましくはコレステロールである、請求項１に記載の固体組成物。
4. 脂質のモル総量に対して、前記コレステロールのモルパーセントは、０．１％～９０％であり、好ましくは１０％～８０％であり、より好ましくは２０％～７０％である、請求項３に記載の固体組成物。
5. 固体組成物の合計モル量に基づき、前記薬物の遊離酸又は遊離塩基と薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレートとの合計の含有量は、１％～９０％であり、好ましくは３０％～９０％であり、より好ましくは３０％～８０％である、請求項１に記載の固体組成物。
6. 前記薬物の遊離酸又は遊離塩基と薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレートとのモル比は、０．０１：１～１００：１であり、好ましくは１：９～９：１である、請求項１に記載の固体組成物。
7. 前記薬物は、麻酔剤、止血剤、鎮痛薬又は非ステロイド系抗炎症剤から選ばれる、請求項１に記載の固体組成物。
8. 少なくとも１つのホスファチドを含む（１）脂質と、（２）ロピバカイン遊離塩基と、（３）ロピバカインの薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸ロピバカインとを含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の固体組成物。
9. 少なくとも１つのホスファチジルコリン及びコレステロールを含む（１）脂質と、（２）ロピバカイン遊離塩基と、（３）ロピバカインの薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸ロピバカインとを含む固体組成物であって、
   前記ホスファチジルコリンとコレステロールとのモル比は、４：１～１：４であり、
   前記遊離塩基とロピバカインの薬学的に許容される塩とのモル比は、９：１～１：９であり、
   好ましくは前記固体組成物は、脂質ベシクル構造を実質的に含まない、固体組成物。
10. 前記固体組成物は、脂質ベシクル構造を実質的に含まない、請求項１～９のいずれか１項に記載の固体組成物。
11. 水和された後に、リポソーム組成物を形成することができ、好ましくは多層リポソームを含むリポソーム組成物を形成する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の固体組成物。
12. 前記水和操作は、固体組成物を水又は水溶液と混合することによって実現され、好ましくは前記水溶液は、等張溶液又は緩衝液から選ばれる、請求項１１に記載の固体組成物。
13. 前記リポソーム組成物は、個体に投与した後、約３時間以内に薬物のピーク濃度に達し、好ましくは約１．５時間以内に薬物のピーク濃度に達し、より好ましくは約１時間以内に薬物のピーク濃度に達し、最も好ましくは約４５分以内に薬物のピーク濃度に達し、好ましくは前記個体は、哺乳動物とヒトから選ばれる、請求項１１に記載の固体組成物。
14. 前記リポソーム組成物は、個体において１２時間以上の薬物の持効放出を提供し、好ましくは２４時間以上の薬物の持効放出、より好ましくは４８時間以上の薬物の持効放出を提供し、最も好ましくは７２時間以上の薬物の持効放出を提供し、好ましくは前記個体は、哺乳動物とヒトから選ばれる、請求項１１に記載の固体組成物。
15. 脂質、薬物の遊離酸又は遊離塩基、薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート、液体媒体を混合するステップと、液体媒体を除去するステップとを含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の固体組成物の製造方法。
16. 脂質、薬物の遊離酸又は遊離塩基、塩化剤、液体媒体を混合するステップと、液体媒体を除去するステップとを含む、請求項１～１４のいずれか１項に記載の固体組成物の製造方法。
17. 前記塩化剤は、無機酸、有機酸、無機塩基、有機塩基、無機塩及び有機塩の１つ又は複数から選ばれる、請求項１６に記載の製造方法。
18. 前記液体媒体は、水、有機溶媒、水／有機溶媒共溶媒系から選ばれ、好ましくは水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシドのうちの１つ又は複数であり、より好ましくは水、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、水／エタノール、水／イソプロパノール、水／ｔｅｒｔ－ブタノールであり、好ましくは前記水／有機溶媒共溶媒における水と有機溶媒との体積比は、１０００：１～１：１０００であり、より好ましくは９：１～１：１０００であり、最も好ましくは１：４～１：１０００である、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の製造方法。
19. 前記液体媒体を除去する方法は、蒸発、凍結乾燥又は噴霧乾燥であり、好ましくは凍結乾燥又は噴霧乾燥である、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の製造方法。
20. 請求項１～１４のいずれか１項に記載の固体組成物を水和して得られるリポソーム組成物。
21. 前記水和操作は、固体組成物を水又は水溶液と混合することを含み、前記水溶液は、好ましくは等張溶液又は緩衝液である、請求項２０に記載のリポソーム組成物。
22. 前記リポソーム組成物における薬物の総濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬないし約３００ｍｇ／ｍＬであるり、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬないし約５０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約２．５ｍｇ／ｍＬないし約４０ｍｇ／ｍＬである、請求項２０に記載のリポソーム組成物。
23. 未被包の薬物は、リポソーム組成物における薬物合計モル量が約１％ないし約９０％である、請求項２０に記載のリポソーム組成物。
24. 未被包の薬物と被包の薬物とのモル比率は、１：９９ないし１０：１である、請求項２０に記載のリポソーム組成物。
25. 前記リポソーム組成物は、個体に投与した後、約３時間以内に薬物のピーク濃度に達し、好ましくは約１．５時間以内に薬物のピーク濃度に達し、より好ましくは約１時間以内に薬物のピーク濃度に達し、最も好ましくは約４５分以内に薬物のピーク濃度に達し、好ましくは前記個体は、哺乳動物とヒトから選ばれる、請求項２０に記載のリポソーム組成物。
26. 前記リポソーム組成物は、個体において１２時間以上の薬物の持効放出を提供し、好ましくは２４時間以上の薬物の持効放出を提供し、より好ましくは４８時間以上の薬物の持効放出を提供し、最も好ましくは７２時間以上の薬物の持効放出を提供し、好ましくは前記個体は、哺乳動物とヒトから選ばれる、請求項２０に記載のリポソーム組成物。
27. 請求項１５～１９のいずれか１項に記載の固体組成物を製造するステップと、前記固体組成物を水和するステップとを含む、リポソーム組成物の製造方法。
28. 固体組成物を製造するステップと、前記固体組成物を水和するステップとを含むリポソーム組成物の製造方法であって、
    固体組成物を製造するステップは、（１）脂質、薬物の遊離酸又は遊離塩基、薬物の薬学的に許容される塩、錯合物又はキレート、液体媒体を混合するステップ、及び液体媒体を除去するステップ、又は（２）脂質、薬物の遊離酸又は遊離塩基、塩化剤、液体媒体を混合するステップ、及び液体媒体を除去するステップを含む、リポソーム組成物の製造方法。

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