TW202114668A - 緩釋脂質組合物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及一種緩釋脂質組合物及其製備方法。具體涉及一種包含脂質的固體組合物以及由它所得的脂質體組合物，所述脂質體具有改進的釋放特性。

Description

緩釋脂質組合物及其製備方法
本公開屬於製藥領域，涉及一種緩釋脂質組合物及其製備方法。
本申請要求申請日為2019年6月28日的中國專利申請CN201910571807.3和申請日為2019年12月30日的中國專利申請CN201911390028.X的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
脂質體，也被稱為脂囊泡，是完全封閉的脂類雙分子層膜，其含有包含水介質的內部體積。脂類雙分子層通常由磷脂如卵磷脂和相關材料如糖脂組成。脂類雙分子層膜通常以類似於細胞膜的方式起作用。他們因此展現出一些生物性質，如容易被接受進入活細胞環境內的能力。因此，近年來越來越多的興趣在於利用脂質體作為遞送對患者具有特別的生物或藥學特性的化合物的載體。
脂質體根據結構中所包含的雙層分子磷脂膜層數，可分為單室脂質體和多室脂質體。含有單層雙分子層磷脂膜的囊泡稱為單層脂質體，含有多層雙分子層磷脂膜的囊泡稱為多層脂質體(multilamellar vesicle，MLV)。單室脂質體又分為小單層脂質體(small unilamellar vesicular，SUV)和大單層脂質體(1arge unilamellar vesicular，LUV)。多層脂質體是雙層脂質膜與水交替形成洋蔥狀結構的囊泡，一般由多層同心片層組成，其可作為用於局部或全身性的藥物遞送的脂質基質的緩釋性藥物載體。多層脂質體的製備方法一般有逆相蒸發法、薄膜水化法、凍乾法等。
近年來，脂質體由於其緩釋性藥物載體的特性被廣泛應用於藥物開發。不過，脂質體遞送至體內後在初始階段釋放的藥物不足，因此脂質體在給藥初期的治療效果不佳。目前已有一些改善脂質體初始釋放的方法。WO2019046293公開了一種遞送持續釋放麻醉劑組合物的MLV的製備方法，其採用了組胺酸等緩衝液體系水化高包封的脂質結構（HELS）來製備MLV，得到部分包封的脂質體組合物。CN1893926B公開了將包含芬太尼和脂質的有機相與水相混合來製備MLV，最終製劑包含30-40％芬太尼作為藥物的游離酸或游離鹼和在包封部分中的剩餘物(70-60％)。CN104666248A公開了一種立即釋放模式和持續釋放模式雙重作用的吸入用環丙沙星製劑，其通過將包封環丙沙星的脂質體與未包封的環丙沙星溶液混合來製備。
本公開的目的在於提供一種改進的脂質體藥物組合物，改善脂質體的釋放特性。
本公開一方面提供了一種固體組合物，包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）藥物的游離酸或游離鹼；以及（3）藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物，優選藥物的可藥用鹽。
所述的藥物的游離酸或游離鹼是指以本體形式存在的藥物活性成分，其與藥物的鹽形式等相對。
所述的藥物的可藥用鹽可以是藥物的酸式鹽或鹼式鹽。某些藥物的游離酸可與例如有機酸或無機酸形成酸式鹽。合適的藥物的酸式鹽包括但不限於藥物的醋酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、氫碘酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等。某些藥物的游離鹼可與例如無機鹼、有機鹼、無機鹽或有機鹽等形成鹼式鹽。合適的藥物的鹼式鹽包括但不限於藥物的苄星鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙醇胺鹽、二乙胺鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、哌嗪鹽、鉀鹽、銀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽、鋅鹽等。
本公開所述的固體組合物例如可以是粉末、顆粒，或者聚集在一起的餅狀或塊狀物。
在某些實施方式中，所述的固體組合物為乾燥的固體組合物。乾燥所述組合物的方法包括但不限於蒸發、冷凍乾燥或噴霧乾燥等。
在某些實施方式中，所述的固體組合物經水化後可形成脂質體組合物，優選形成包含多層脂質體（MLV）的脂質體組合物。在某些實施方式中，所述的脂質體組合物中還可存在SUV或LUV等其他脂質體形式。在某些實施方式中，所述的脂質體組合物主要以MLV的形式存在。
在某些實施方式中，所述的固體組合物基本上不包含脂質囊泡結構，優選所述的固體組合物不包含脂質囊泡結構。在某些實施方式中，所述的固體組合物尚未形成脂質體。
所述的水化操作通常通過將固體組合物與水或者水溶液混合來實現。在某些實施方案中，所述水溶液包括但不限於等滲溶液或緩衝液。所述的等滲溶液具有與人血基本相同的滲透壓的溶液，其可通過等滲劑和水製備而成。所述的等滲劑包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇。所述的緩衝液是指經緩衝的溶液，其通過其酸-鹼共軛成分的作用來阻止pH的變化。在一個實施方案中，本公開的緩衝液的pH範圍為約4.5至約8.5。可將pH控制在該範圍的緩衝液的實例包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、琥珀酸鹽(如琥珀酸鈉)、葡糖酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽、碳酸鹽、PBS、HEPES或其它有機酸緩衝液。
在某些實施方式中，所述的水化操作通過將固體組合物與水或者等滲溶液混合來實現。
在某些實施方式中，所述的水化後形成的脂質體組合物可在給予個體後，約3h內達到藥物的峰濃度（Cmax ），例如約2h內達到藥物的峰濃度（Cmax ），優選約1.5h內達到藥物的峰濃度，更優選約1h內達到藥物的峰濃度，最優選約45min內達到藥物的峰濃度。
在某些實施方式中，所述的水化後形成的脂質體組合物在個體中提供不少於12小時的藥物的持續釋放，優選提供不少於24小時的藥物的持續釋放，更優選提供不少於48小時的藥物的持續釋放，最優選提供不少於72小時的藥物的持續釋放。
本公開所述的脂質可包括完全中性或帶負電荷的磷脂。術語「磷脂」指含有至少一個磷基的疏水分子，其可是天然或合成的。例如，磷脂可包含含磷基團及任選被OH、COOH、氧代、胺或者取代或未取代的芳基取代的飽和或不飽和的烷基。磷脂類在其無環(acylic)鏈的長度和不飽和度方面互相不同。
在某些實施方式中，所述磷脂包括磷脂醯膽鹼、脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸、磷脂醯肌醇中的一種或多種。術語「磷脂醯膽鹼」指磷脂醯膽鹼及其衍生物。適合用於本公開的磷脂的示例包括二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)、1-棕櫚醯-2-亞油醯-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼(PLPC)、二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)、二芥醯磷脂醯膽鹼(DEPC)、蛋黃磷脂醯膽鹼(EPC)、二月桂醯磷脂醯膽鹼(DLPC)、氫化的大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、l-肉豆蔻醯-2-棕櫚醯磷脂醯膽鹼(MPPC)、l-棕櫚醯-2-肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(PMPC)、l-棕櫚醯-2-硬脂醯磷脂醯膽鹼(PSPC)、l-硬脂醯-2-棕櫚醯磷脂醯膽鹼(SPPC)、棕櫚醯油醯磷脂醯膽鹼(POPC)、溶血磷脂醯膽鹼、二亞油醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(DSPE)、二肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺(DMPE)、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)、二油醯基磷脂醯甘油(DOPG)、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油(DMPG)、二硬脂醯基磷脂醯甘油(DSPG)、二棕櫚醯基甘油磷酸甘油 (DPPG)、二棕櫚醯基磷脂醯絲胺酸(DPPS)、1，2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯絲胺酸(DOPS)、二肉豆蔻醯基磷脂醯絲胺酸(DMPS)、二硬脂醯基磷脂醯絲胺酸(DSPS)、二棕櫚醯基磷脂酸(DPPA)、1，2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂酸(DOPA)、二肉豆蔻醯基磷脂酸(DMPA)、二硬脂醯基磷脂酸(DSPA)、二棕櫚醯基磷脂醯肌醇(DPPI)、1，2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯肌醇(DOPI)、二肉豆蔻醯基磷脂醯肌醇(DMPI)、二硬脂醯基磷脂醯肌醇(DSPI)中的一種或多種。
在某些實施方式中，本公開中所述的磷脂選自二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)、二芥醯磷脂醯膽鹼(DEPC)、二月桂醯磷脂醯膽鹼(DLPC)和二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)中的一種或多種。
本公開還可包含其他中性脂質、陽離子脂質和/或陰離子脂質。
可用於本公開的其他中性脂質的示例包括：類固醇如膽固醇及其衍生物、卵磷脂、大豆磷脂、腦磷脂、鞘磷脂、氫化大豆磷脂中的一種或多種。在某些實施方式中，相對於總脂質混合物的量，類固醇的莫耳百分比不超過90％。
在某些實施方式中，所述的脂質包含至少一種磷脂以及膽固醇。相對於總脂質混合物的量，膽固醇的莫耳百分比可以是0.1%-90%，優選10%-80%，更優選20%-70%。
基於固體組合物的總莫耳數，所述的脂質的莫耳含量可以是10%-99%，優選20%-70%。
本公開所述的「藥物」是指任意的化合物，它可用於預防、診斷、治療或治癒疾病，用於緩解疼痛，或者控制或改善任何人或動物的任何生理或病理紊亂。藥物能夠以多種形式存在，例如藥物的游離酸或游離鹼形式、藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物形式等。本公開所述的藥物包含了其所有能夠存在的形式。藥物的類型包括，但不限於：抗腫瘤藥、抗生素類、抗高血壓藥、降血糖藥、抗高血脂藥、抗驚厥劑、抗抑鬱藥、止吐藥、抗組胺劑、抗震顫麻痹藥、抗精神病藥、抗焦慮劑、勃起機能障礙用的藥物、偏頭痛用的藥物、治療酒精中毒用的藥物、抗出血劑、肌鬆藥、非類固醇抗炎劑、麻醉劑、鎮痛藥和類固醇抗炎劑等。
抗生素類包括但不限於頭孢美唑、頭孢唑啉、頭孢菌素、頭孢西丁、頭孢乙氰、頭孢菌素III、頭孢利素、頭孢菌素c、頭孢噻酚、頭黴素a、頭黴素b、頭黴素c、頭孢黴定、氨苄西林、阿莫西林、海他西林、卡非西林、卡茚西林、羧苄西林、戊青黴素、阿度西林、苄青黴素、氯甲西林、氯唑西林、環青黴素、甲氧西林、萘夫西林、2-戊烯青黴素、青黴素n、青黴素o、青黴素s、青黴素v、氯丁青黴素、雙氯西林、聯苯青黴素、庚青黴素和美坦西林等，和其組合。
抗驚厥劑包括但不限於4-氨基-3-羥基丁酸、乙二磺酸酯、加巴噴丁和氨己烯酸等，和其組合。
抗抑鬱藥包括但不限於阿米替林、阿莫沙平、苯醯甲苄肼、布替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平、多塞平、丙米嗪、洛非帕明、美地沙明、米安色林、麥普替林、米氮平、去甲替林、普羅替林、曲米帕明、維洛沙秦、西酞普蘭、可替寧、度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、米那普侖、尼索西汀、帕羅西汀、瑞波西汀、舍曲林、噻奈普汀、醋奮乃靜(acetaphenazine)、苯奈達林、溴法羅明、西文氯胺、氯伏胺、異丙異煙肼、異卡波肼、嗎氯貝胺、苯肼(phenyhydrazine)、苯乙肼、司來吉蘭、西布曲明、反苯環丙胺、腺苷蛋胺酸、阿屈非尼、安麥角、氨磺必利、安哌齊特、貝那替秦、丁氨苯丙酮、卡羅沙酮、吉哌隆、咪唑克生、美曲吲哚、米那普侖、米那普令、奈法唑酮、諾米芬辛、利坦色林、羅克吲哚、S-腺苷蛋胺酸、托芬那辛、曲唑酮、色胺酸、文拉法辛和扎螺酮等，和其組合。
止吐藥包括但不限於阿立必利、阿紮司瓊、苯喹胺、溴必利、布克力嗪、氯丙嗪、桂利嗪、氯波必利、塞克力嗪、苯海拉明、地芬尼多、多拉司瓊甲磺酸鹽、達哌啶醇、格拉司瓊、東莨菪鹼、蘿拉西泮、甲氧氯普胺、美托哌丙嗪、昂丹司瓊、奮乃靜、異丙嗪、丙氯拉嗪、東莨菪鹼、三乙膦、三氟拉嗪、三氟丙嗪、曲美苄胺、托烷司瓊、多潘立酮和帕洛諾司瓊等，和其組合。
抗組胺劑包括但不限於阿扎他定、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬司汀、塞庚啶、右美托咪定、苯海拉明、多西拉敏、安他樂、西替利嗪、非索非那定、氯雷他定和普魯米近等，和其組合。
抗震顫麻痹藥包括但不限於金剛烷胺、巴氯芬、比哌立登、苯扎托品、奧芬那君、丙環定、苯海索、左旋多巴、卡比多巴、司來吉蘭、塞利吉林、阿朴嗎啡、苄絲肼、溴角麥環肽、布地品、卡麥角林、二氫麥角隱亭、依利羅地、依斯的明、麥角靈、雪花胺、拉扎貝胺、麥角乙脲、氯苯咪吲哚、美金剛、莫非吉蘭、培高利特、普拉克索、丙戊茶鹼、雷沙吉蘭、瑞馬西胺、特麥角脲、恩他卡朋和托卡朋等，和其組合。
抗精神病藥包括但不限於醋奮乃靜、阿立必利、阿立哌唑、安哌齊特、苯哌利多、苯喹胺、溴哌利多、布拉氨酯、布他哌嗪、丙醯奮乃靜、卡匹帕明、氯丙嗪、氯葡噻噸、氯卡帕明、氯胺丙壓吖、氯哌噻噸、氯螺旋嗪、氯噻平、氯美馬嗪、達哌啶醇、三氟噻醇、氟奮乃靜、氟司必林、氟哌啶醇、美索噠嗪、美托奮乃酯、五氟利多、哌氰嗪、奮乃靜、匹莫齊特、匹泮哌隆、哌西他嗪、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、丙嗪、瑞莫必利、舍吲哚、螺哌隆、舒必利、硫利達嗪、替沃噻噸、三氟哌多、三氟丙嗪、三氟拉嗪、齊拉西酮、佐替平、珠氯噻醇、氨磺必利、布他拉莫、氯氮平、美哌隆、奧氮平、喹硫平和利培酮等，和其組合。
抗焦慮劑包括但不限於甲氯喹酮、美托咪定、右美托咪定、美托咪酯、阿地唑侖、氯氮卓、氯苯西泮、氟西泮、勞拉西泮、氯普唑侖、咪達唑侖、瑞馬唑侖、阿吡坦、阿舍西隆、安非尼酮、阿扎環醇、溴米那、丁螺環酮、卡普托胺、卡普脲、卡氯脲、卡溴脲、氯醛甜菜鹼、恩西拉嗪、氟辛克生、伊沙匹隆、來索吡瓊、洛沙平、甲喹酮、心得安、坦度螺酮、曲口占諾、佐匹克隆和唑吡坦等，和其組合。
勃起機能障礙用藥物包括但不限於他達拉非、西地那非、伐地那非、阿朴嗎啡、阿朴嗎啡二乙酸酯、酚妥拉明和育亨賓等，和其組合。
抗出血劑包括但不限於凝血酶、維生素K1、硫酸魚精蛋白、氨基己酸、氨甲環酸、腎上腺色腙、腎上腺色腙磺酸鈉、芸香苷和橙皮苷等，和其組合。
偏頭痛用的藥物包括但不限於包括阿莫曲坦、可待因、二氫麥角胺、麥角胺、依立曲坦、夫羅曲普坦、異美汀、利多卡因、麥角乙脲、甲氧氯普胺、那拉曲坦、羥考酮、丙氧酚、利扎曲坦、舒馬普坦、托芬那酸、佐米曲坦、阿米替林、阿替洛爾、可樂定、賽庚啶、地爾硫卓、多塞平、氟西汀、賴諾普利、美西麥角、美托洛爾、那多洛爾、去甲替林、帕羅西汀、苯噻啶、苯噻啶、心得安、普羅替林、舍曲林、噻嗎洛爾和維拉帕米等，和其組合。
治療酒精中毒用的藥物包括但不限於阿坎酸、納洛酮、納曲酮和雙硫侖等，和其組合。
肌松藥的包括但不限於巴氯芬、環苯扎林、奧芬那君、奎寧、阿曲庫銨、羅庫溴銨、琥珀膽鹼、米庫溴胺、瑞庫溴胺、維庫溴銨、泮庫溴銨和替扎尼定等，和其組合。
麻醉劑包括但不限於：氨布卡因，阿莫拉酮，阿米卡因，奧布卡因，苯佐卡因，貝托卡因，珍尼柳酯，布比卡因，布他卡因，氨苯丁酯，氨苯丁酯苦味酸鹽，布坦卡因，丁胺卡因，丁托西卡因，卡鐵卡因，氯普魯卡因，乙基苯醯愛康寧，可卡因，環甲卡因，狄步卡因，奎尼卡因，二甲卡因，地哌冬，聯苯羥基胺，達克羅寧，芽子定，芽子鹼，氯乙烷，依替卡因，β-優卡因，己卡因，氫普魯卡因，羥基普魯卡因，羥丁卡因，異布卡因，對氨基苯甲酸異丁酯，凱托卡因，亮氨卡因，左沙屈爾，甲哌卡因，美普卡因，美布卡因，間布他明，麥替卡因，奧他卡因，奧索卡因，羥乙卡因，對乙氧卡因，芬那卡因，苯酚，哌羅卡因，匹多卡因，聚桂醇400，普莫卡因，丙胺卡因，普魯卡因，間丁氧卡因，丙美卡因，丙哌卡因，丙氧卡因，偽可卡因，吡咯卡因，羅哌卡因，水楊醇，丁卡因，托利卡因，美索卡因等，和其組合。
鎮痛藥包括但不限於：阿芬太尼，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，苄嗎啡，貝齊米特，丁丙諾啡，布托啡諾，氯尼他秦，可待因，環佐辛，地素嗎啡，右嗎拉胺，右丙氧芬，地佐辛，地恩丙胺，二氫可待因，二氫嗎啡，地美沙多，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，烯丙左嗎喃，羥甲左嗎南，左芬嗎烷，洛芬太尼，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，納布啡，丙烯嗎啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，去甲嗎啡，諾匹哌酮，阿片，羥考酮，羥嗎啡酮，阿片全鹼，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非那佐辛，非諾啡烷，苯哌利定，匹米諾定，哌腈米特，普羅庚嗪，二甲哌替啶，丙哌利定，丙吡蘭，丙氧基苯，舒芬太尼，替利定，曲馬多等，和其組合。
類固醇抗炎劑包括但不限於：阿氯米松，安西縮松，倍他米松，倍他米松17-戊酸鹽，氯倍他索，丙酸氯倍他索，氯可托龍，可的松，去氫睾酮，脫氧皮質甾酮，地奈德，去羥米松，地塞米松，地塞米松21-異煙酸鹽，二氟拉松，醋酸氟輕鬆，氟輕鬆，氟米龍，氟氫縮松，氟替卡松，哈西奈德，烏倍他索，氫化可的松，氫化可的松醋酸酯，氫化可的松環戊丙酸酯，氫化可的松半琥珀酸酯，氫化可的松21-賴胺酸酯，氫化可的松琥珀酸酯，異氟潑尼龍，異氟潑尼松醋酸酯，甲基氫化潑尼松，甲基氫化潑尼松醋酸酯，甲基氫化潑尼松琥珀酸鈉，甲基氫化潑尼松，莫米松，潑尼卡酯，氫化潑尼松，氫化潑尼松醋酸酯，氫化潑尼松半琥珀酸酯，氫化潑尼松磷酸鈉，氫化潑尼松琥珀酸鈉，氫化潑尼松戊酸酯-醋酸酯，潑尼松，曲安西龍，曲安奈德等，和其組合。
非類固醇抗炎劑包括但不限於水楊酸衍生物(例如水楊酸，乙醯基水楊酸，水楊酸甲酯，二氟尼柳，奧沙拉秦，雙水楊酯，柳氮磺吡啶等)，吲哚和茚醋酸(例如吲哚美辛，依托度酸，舒林酸等)，芬那酯(例如甲氯芬那酸，甲芬那酸，氟滅酸，尼氟酸和托滅酸等)，雜芳基醋酸(例如阿西美辛，阿氯芬酸，環氯茚酸，雙氯芬酸，芬氯酸，芬替酸，呋羅芬酸，異丁芬酸，伊索克酸，酮咯酸，硫平酸，托美丁，齊多美辛，佐美酸等)，芳基醋酸和丙酸衍生物(例如阿明洛芬，苯噁洛芬，布氯酸，卡洛芬，芬布芬，非諾洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，布洛芬，吲哚洛芬，酮洛芬，咪洛芬，萘普生，萘普生鈉，奧沙普秦，吡洛芬，普拉洛芬，舒洛芬，噻洛芬酸，硫噁洛芬等)，烯醇酸(例如昔康衍生物安吡昔康，辛諾昔康，屈噁昔康，氯諾昔康，美洛昔康，吡羅昔康，舒多昔康和替諾昔康，和吡唑酮衍生物氨基比林，安替比林，阿扎丙宗，安乃近，羥布宗，苯基丁氮酮等)，對氨基苯酚衍生物(例如醋氨酚等)，烷酮(例如萘丁美酮等)，尼美舒利，普羅喹宗等，和其組合。
在某些實施方式中，所述的藥物可以是麻醉劑、抗出血劑、鎮痛藥或非類固醇抗炎劑。
在某些實施方式中，所述的藥物可以是布比卡因、羅哌卡因、布托啡諾、右美托咪定、氨甲環酸等。藥物的游離酸或游離鹼可以是布比卡因游離鹼、羅哌卡因游離鹼、布托啡諾游離鹼、右美托咪定游離鹼、氨甲環酸等。對應的可藥用鹽、絡合物或螯合物可以是布比卡因的可藥用鹽、絡合物或螯合物（例如鹽酸布比卡因）、羅哌卡因的可藥用鹽、絡合物或螯合物（例如鹽酸羅哌卡因）、布托啡諾的可藥用鹽、絡合物或螯合物（例如酒石酸布托啡諾）、右美托咪定的可藥用鹽、絡合物或螯合物（例如鹽酸右美托咪定）、氨甲環酸的可藥用鹽、絡合物或螯合物等。
在某些實施方式中，本公開的適當的藥物包括logP值大於約1.0(即辛醇/水的分配係數大於10)。例如可包括據報道logP值為3.16的羅哌卡因、logP值為3.69的布比卡因、logP值為3.68的布托啡諾、logP值為4.25的芬太尼、logP值為2.37的昂丹司瓊、logP值為1.05的舒馬曲坦等等。
基於固體組合物的總莫耳數，所述的藥物（藥物的游離酸或游離鹼+藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物）的莫耳含量可以是1%-90%，優選30%-90%，更優選30%-80%。
所述的藥物的游離酸或游離鹼與藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物的重量比例可根據實際所需的治療效果進行調整。在某些實施方式中，所述的藥物的游離酸或游離鹼與藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物的莫耳比可以是0.01:1-100:1，優選1:9-9:1。
在某些實施方式中，所述固體組合物，包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）羅哌卡因游離鹼；以及（3）羅哌卡因的可藥用鹽，優選鹽酸羅哌卡因。
在某些實施方式中，所述固體組合物，包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）布比卡因游離鹼；以及（3）布比卡因的可藥用鹽，優選鹽酸布比卡因。
在某些實施方式中，所述固體組合物，包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）布托啡諾游離鹼；以及（3）布托啡諾的可藥用鹽，優選酒石酸布托啡諾。
在某些實施方式中，所述固體組合物，包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）右美托咪定游離鹼；以及（3）右美托咪定的可藥用鹽，優選鹽酸右美托咪定。
在某些實施方式中，所述固體組合物，包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）氨甲環酸游離酸或游離鹼；以及（3）氨甲環酸的可藥用鹽。
脂質體的粒徑可以是多層脂質體的常規粒徑。在某些實施方式中，所述脂質體的粒徑d(0.1)可大於0.5μm，例如大於1μm。在某些實施方式中，所述脂質體的粒徑d(0.5)可大於1μm，例如大於5μm，例如大於10μm。在某些實施方式中，所述脂質體的粒徑d(0.9)可大於1μm，例如大於10μm，例如大於15μm，例如大於20μm。
在某些實施方式中，所述固體組合物包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）羅哌卡因游離鹼；以及（3）羅哌卡因的可藥用鹽，優選鹽酸羅哌卡因。
在某些實施方式中，所述的固體組合物經水化後可形成包含多層脂質體（MLV）的脂質體組合物。
在某些實施方式中，所述的脂質包含至少一種磷脂醯膽鹼以及膽固醇。所述的磷脂醯膽鹼選自二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)、二芥醯磷脂醯膽鹼(DEPC)、二月桂醯磷脂醯膽鹼(DLPC)和二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)中的一種或多種。所述的磷脂醯膽鹼與膽固醇的莫耳比可以是1000:1-1:9，優選4:1-1:4。
在某些實施方式中，基於固體組合物的總莫耳數，所述的羅哌卡因（游離鹼+羅哌卡因的可藥用鹽）的莫耳含量可以是1%-90%，優選30%-90%，更優選30%-80%。所述的游離鹼與羅哌卡因的可藥用鹽的莫耳比可以是1:0.01 – 0.01:1，優選9:1-1:9。
在某些實施方式中，所述固體組合物包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂醯膽鹼，以及膽固醇；和（2）羅哌卡因游離鹼；以及（3）羅哌卡因的可藥用鹽，優選鹽酸羅哌卡因，其中， 所述的磷脂醯膽鹼與膽固醇的莫耳比為4:1-1:4； 所述的游離鹼與羅哌卡因的可藥用鹽的莫耳比為9:1-1:9， 優選所述的固體組合物基本上不包含脂質囊泡結構。
在某些實施方式中，所述的固體組合物經水化後可形成脂質體組合物，優選形成包含多層脂質體的脂質體組合物。在某些實施方式中，所述磷脂醯膽鹼選自二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)、二芥醯磷脂醯膽鹼(DEPC)、二月桂醯磷脂醯膽鹼(DLPC)和二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)。
在某些實施方式中，所述固體組合物包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）布托啡諾游離鹼；以及（3）布托啡諾的可藥用鹽，優選酒石酸布托啡諾。
在某些實施方式中，所述的固體組合物經水化後可形成包含多層脂質體（MLV）的脂質體組合物。
在某些實施方式中，所述的脂質包含至少一種磷脂醯膽鹼以及膽固醇。所述的磷脂醯膽鹼選自二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、二油醯磷脂醯膽鹼(DOPC)、二芥醯磷脂醯膽鹼(DEPC)、二月桂醯磷脂醯膽鹼(DLPC)和二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)中的一種或多種，優選二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼。所述的磷脂醯膽鹼與膽固醇的莫耳比可以是1000:1-1:9，優選4:1-1:4。
在某些實施方式中，基於固體組合物的總莫耳數，所述的布托啡諾（游離鹼+布托啡諾的可藥用鹽）的莫耳含量可以是1%-90%，優選30%-90%，更優選30%-80%。所述的游離鹼與布托啡諾的可藥用鹽的莫耳比可以是1:0.01 – 0.01:1，優選9:1-1:9。
本公開還提供了一種如本公開所述的固體組合物的製備方法，包括將脂質、藥物的游離酸或游離鹼、藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物、液體介質混合的步驟；和除去液體介質的步驟。
本公開還提供了一種本公開所述的固體組合物的製備方法，包括將脂質、藥物的游離酸或游離鹼、成鹽劑、液體介質混合的步驟；和除去液體介質的步驟。
在某些實施方式中，所述混合的步驟中還可加入藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物。
所述的成鹽劑包括無機酸、有機酸、無機鹼、有機鹼、無機鹽和有機鹽中的一種或多種。其可以與藥物的游離酸或游離鹼所要形成的可藥用鹽相對應。
合適的成鹽劑包括但不限於醋酸、苯甲酸、苯磺酸、氫溴酸、樟腦磺酸、酸、檸檬酸、乙二磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、十二烷基硫酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、萘甲酸、萘磺酸、硝酸、硬脂酸、油酸、草酸、雙羥萘酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、琥珀酸、硫酸、磺基水楊酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、氫氧化鈣、醋酸鈣、氯化鈣、膽鹼、二乙醇胺、二乙胺、氫氧化鎂、氯化鎂、甲醇鎂、葡甲胺、哌嗪、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨丁三醇、氯化鋅、氫氧化鋅等。
可用的液體介質包括但不限於水、有機溶劑、水/有機溶劑共溶劑體系。所述的有機溶劑包括但不限於甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，第三丁醇，丙酮，乙腈，二氯甲烷，二甲基亞碸等。優選的液體介質可以是水，乙醇，異丙醇，第三丁醇，水/乙醇，水/異丙醇，水/第三丁醇等。可以使用已知的技術除去液體介質，例如蒸發，冷凍乾燥或噴霧乾燥，優選冷凍乾燥或噴霧乾燥。
在某些實施方式中，水/有機溶劑共溶劑中水與有機溶劑的體積比可以是1000:1~1:1000，優選9:1~1:1000，更優選1:4~1:1000。
本公開還提供了一種脂質體組合物，其通過本公開所述的固體組合物經水化後得到。
所述的水化操作通常通過將固體組合物與水或者水溶液混合來實現。在某些實施方案中，所述水溶液包括但不限於等滲溶液或緩衝液。所述的等滲溶液具有與人血基本相同的滲透壓的溶液，其可通過等滲劑和水製備而成。所述的等滲劑包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇。所述的緩衝液是指經緩衝的溶液，其通過其酸-鹼共軛成分的作用來阻止pH的變化。在一個實施方案中，本公開的緩衝液的pH範圍為約4.5至約8.5。可將pH控制在該範圍的緩衝液的實例包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、琥珀酸鹽(如琥珀酸鈉)、葡糖酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽、碳酸鹽、PBS、HEPES或其它有機酸緩衝液。
在某些實施方式中，所述的固體組合物經水化後可形成脂質體組合物，優選形成包含多層脂質體（MLV）的脂質體組合物。在某些實施方式中，所述的脂質體組合物中還可存在SUV或LUV等其他脂質體形式。在某些實施方式中，所述的脂質體組合物主要以MLV的形式存在。
在某些實施方式中，所述的水化操作通過將固體組合物與水或者等滲溶液混合來實現。
在某些實施方式中，本公開所述的固體組合物或水化後的組合物還可包含其他活性物質。
在某些實施方式中，本公開的脂質體組合物任選地包含藥學可接受的載體。
在某些實施方式中，本公開所述的脂質體組合物在個體中提供不少於12小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於24小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於36小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於48小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於60小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於72小時的藥物的持續釋放。
在某些實施方式中，所述的脂質體組合物可在給予個體後，約3h內達到藥物峰濃度，例如約2h內達到藥物峰濃度，優選約1.5h內達到藥物峰濃度，更優選約1h內達到藥物峰濃度，最優選約45min內達到藥物峰濃度。
如本文所用，術語「個體」包括哺乳動物和人，優選的個體可包括大鼠。本公開所述的脂質體組合物在人體中也可以產生類似的效果。例如，本公開所述的脂質體組合物在人體中提供不少於12小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於24小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於36小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於48小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於60小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於72小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於84小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於96小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於108小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於120小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於132小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於144小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於156小時的藥物的持續釋放。一些實施方式提供不少於168小時的藥物的持續釋放。例如，所述的脂質體組合物可在給予人體後，約4h內達到藥物峰濃度，一些實施方式約3.5h內達到藥物峰濃度，一些實施方式約3h內達到藥物峰濃度，一些實施方式約2.5h內達到藥物峰濃度，一些實施方式約2h內達到藥物峰濃度，一些實施方式約1.5h內達到藥物峰濃度，一些實施方式約1h內達到藥物峰濃度，一些實施方式約45min內達到藥物峰濃度，一些實施方式約30min內達到藥物峰濃度，一些實施方式約15min內達到藥物峰濃度，一些實施方式約10min內達到藥物峰濃度。
在某些實施方式中，所述的脂質體組合物中藥物的總濃度為約0.1mg/mL至約300mg/mL，優選約1mg/mL至約50mg/mL，更優選約2.5mg/mL至約40mg/mL。
在某些實施方式中，未包封的藥物為藥物組合物中藥物總莫耳量的約1％至約80％。在某些實施方式中，未包封的藥物為藥物組合物中藥物總莫耳量的約5％至約70％。在某些實施方式中，未包封的藥物為藥物組合物中藥物總莫耳量的約10％至約60％。在某些實施方式中，未包封的藥物為藥物組合物中藥物總莫耳量的約20％至約50％。在某些實施方式中，未包封的藥物與包封的藥物的莫耳比率為1:50至10:1。在某些實施方式中，未包封的藥物與包封的藥物的莫耳比率為1:40至5:1。在某些實施方式中，未包封的藥物與包封的藥物的莫耳比率為1:30至4:1。在某些實施方式中，未包封的藥物與包封的藥物的莫耳比率為1:20至2:1。在某些實施方式中，未包封的藥物與包封的藥物的莫耳比率為1:10至1:1。在某些實施方式中，未包封的藥物與包封的藥物的莫耳比率為1:5至1:1。
在某些實施方式中，所述的脂質體組合物通過固體組合物經水化後得到，所述固體組合物包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）羅哌卡因游離鹼；以及（3）羅哌卡因的可藥用鹽，優選鹽酸羅哌卡因。
在某些實施方式中，所述的水化操作採用的水性介質為水或等滲溶液，所述的等滲溶液選自生理鹽水或葡萄糖溶液。
在某些實施方式中，所述的脂質體組合物中羅哌卡因的總濃度為約0.1mg/mL至約80mg/mL，優選約1mg/mL至約40mg/mL，更優選約2.5mg/mL至約25mg/mL。
在某些實施方式中，未包封的羅哌卡因為藥物組合物中羅哌卡因總莫耳量的約1％至約90％。在某些實施方式中，未包封的羅哌卡因為藥物組合物中羅哌卡因總莫耳量的約5％至約50％。在某些實施方式中，未包封的羅哌卡因為藥物組合物中羅哌卡因總莫耳量的約10％至約40％。在某些實施方式中，未包封的羅哌卡因為藥物組合物中羅哌卡因總莫耳量的約20％。在某些實施方式中，未包封的羅哌卡因與包封的羅哌卡因的莫耳比率為1:99至10:1。在某些實施方式中，未包封的羅哌卡因與包封的羅哌卡因的莫耳比率為1:40至4:1。在某些實施方式中，未包封的羅哌卡因與包封的羅哌卡因的莫耳比率為1:30至4:1。在某些實施方式中，未包封的羅哌卡因與包封的羅哌卡因的莫耳比率為1:20至2:1。在某些實施方式中，未包封的羅哌卡因與包封的羅哌卡因的莫耳比率為1:10至1:1。在某些實施方式中，未包封的羅哌卡因與包封的羅哌卡因的莫耳比率為1:5至1:1。
在某些實施方式中，所述的脂質體組合物可在給予個體後，約3h內達到羅哌卡因藥物峰濃度，例如約2h內達到藥物的羅哌卡因藥物峰濃度，優選約1.5h內達到羅哌卡因藥物峰濃度，更優選約1h內達到羅哌卡因藥物峰濃度，最優選約45min內達到羅哌卡因藥物峰濃度。
在某些實施方式中，所述脂質體組合物能夠提供不少於12小時的羅哌卡因的持續釋放，優選提供不少於48小時的羅哌卡因的持續釋放，更優選提供不少於72小時的羅哌卡因的持續釋放，最優選提供不少於120小時的羅哌卡因的持續釋放。
在某些實施方式中，所述固體組合物包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）布托啡諾游離鹼；以及（3）布托啡諾的可藥用鹽，優選酒石酸布托啡諾。
本公開的脂質體藥物組合物可以以多種方式給藥，包括但不限於局部、胃腸外等給藥。所述組合物可以包含眼科劑型和可注射劑型，並可以包含醫學診斷產品。
本公開還提供了一種脂質體組合物的製備方法，包括製備本公開所述的固體組合物的步驟，以及水化所述固體組合物的步驟。
本公開還提供了一種脂質體組合物的製備方法，包括製備固體組合物的步驟，以及水化所述固體組合物的步驟，
其中製備固體組合物的步驟可包括（1）將脂質、藥物的游離酸或游離鹼、藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物、液體介質混合的步驟；和除去液體介質的步驟，或（2）將脂質、藥物的游離酸或游離鹼、成鹽劑、液體介質混合的步驟；和除去液體介質的步驟。
其中，所述脂質，藥物的游離酸或游離鹼，藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物如前所述。
在某些實施方式中，所述混合的步驟中還可加入藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物。
所述的成鹽劑可包括無機酸、有機酸、無機鹼、有機鹼、無機鹽和有機鹽中的一種或多種。其可以與藥物的游離酸或游離鹼所要形成的可藥用鹽相對應。
合適的成鹽劑包括但不限於醋酸、苯甲酸、苯磺酸、氫溴酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙二磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、十二烷基硫酸、蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、萘甲酸、萘磺酸、硝酸、硬脂酸、油酸、草酸、雙羥萘酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、琥珀酸、硫酸、磺基水楊酸、酒石酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、氫氧化鈣、醋酸鈣、氯化鈣、膽鹼、二乙醇胺、二乙胺、氫氧化鎂、氯化鎂、甲醇鎂、葡甲胺、哌嗪、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氨丁三醇、氯化鋅、氫氧化鋅等。
可用的液體介質包括但不限於水、有機溶劑、水/有機溶劑共溶劑體系。所述的有機溶劑包括但不限於甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，第三丁醇，丙酮，乙腈，二氯甲烷，二甲基亞碸等。優選的液體介質可以是水，乙醇，異丙醇，第三丁醇，水/乙醇，水/異丙醇，水/第三丁醇等。可以使用已知的技術除去液體介質，例如蒸發，冷凍乾燥或噴霧乾燥，優選冷凍乾燥或噴霧乾燥。
在某些實施方式中，水/有機溶劑共溶劑中水與有機溶劑的體積比可以是1000:1~1:1000，優選9:1~1:1000，更優選1:4~1:1000。
所述的水化操作通常通過將固體組合物與水或者水溶液混合來實現。在某些實施方案中，所述水溶液包括但不限於等滲溶液或緩衝液。所述的等滲溶液具有與人血基本相同的滲透壓的溶液，其可通過等滲劑和水製備而成。所述的等滲劑包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇。所述的緩衝液是指經緩衝的溶液，其通過其酸-鹼共軛成分的作用來阻止pH的變化。在一個實施方案中，本公開的緩衝液的pH範圍為約4.5至約8.5。可將pH控制在該範圍的緩衝液的實例包括乙酸鹽(例如乙酸鈉)、琥珀酸鹽(如琥珀酸鈉)、葡糖酸鹽、組胺酸、檸檬酸鹽、碳酸鹽、PBS、HEPES或其它有機酸緩衝液。
在某些實施方式中，所述的水化操作通過將固體組合物與水或者等滲溶液混合來實現。
本公開的一些實施方案涉及治療、改善或預防疾病的方法，其包括將本公開所述的脂質體組合物施用給個體。在某些實施方式中，施用是腸胃外施用。在某些實施方式中，施用是局部的。在某些實施方式中，施用是腸胃外和局部的。在某些實施方式中，腸胃外施用選自靜脈注射、皮下注射、組織注射、傷口浸潤或傷口滴注。
可使用標準方法和裝置，例如，筆、注射器系統、針和注射器、皮下注射口遞送系統、導管等來完成本公開的脂質體組合物的施用。
術語「約」是指數量、尺寸、配方、參數、以及其他量和特性是不精確的並且不必是精確的，但可以是期望的近似值和/或較大值或較小值，由此反映公差、轉換因子、四捨五入、測量誤差等、以及本領域的通常知識者已知的其他因子。其含義可包括±10％的變化，優選±5％的變化。
本公開的固體組合物經水化後可形成脂質體組合物，例如可形成多層脂質體。製備得到的脂質體組合物中部分藥物被包封在脂質體中，部分藥物未被包封。包封與未包封的藥物的比例是適當的，以便於將脂質體施用於個體後，未被包封的藥物迅速釋放，達到治療效果，而包封的藥物可持續釋放，維持治療效果。包封與未包封的藥物的比例可通過測定脂質體包封率進行確定。
各種配方的「包封百分比」或「包封率」指的是包封在脂質體內的所有的藥物形式的莫耳量相對於組合物中藥物的總莫耳量的百分率。優選的包封率範圍是約1％-99％，更優選是約60％-85％。可採用常規的包封率的測定方法測定包封率，例如HPLC法。
術語「基本上不包含脂質囊泡結構」指的是固體組合物中的脂質尚未形成脂質囊泡結構，或者尚未形成乾燥的脂質囊泡（例如將脂質囊泡凍乾之後形成的形式），例如從所述固體組合物的掃描電鏡圖中基本上觀察不到脂質囊泡結構或乾燥的脂質囊泡。在某些實施方式中，在形成固體組合物的過程中基本上不包含形成脂質囊泡結構的過程。在某些實施方式中，固體組合物中所含的脂質囊泡結構不超過約10 %或不超過5 %或不超過3 %或不超過1%。
術語「粒徑分佈」或「PSD」指的是通過本領域的通常知識者熟知的動態光散射技術例如使用Malvern MastersizerTM 2000所測量的脂質體組合物中的粒徑分佈。本公開所述的「d(0.1)」是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到10%時所對應的粒徑。「d(0.5)」是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到50%時所對應的粒徑。「d(0.9)」是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到90%時所對應的粒徑。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
實施例1：羅哌卡因脂質體的製備 表1
物料名稱 質量（g） 莫耳質量 莫耳比
羅哌卡因游離鹼 2.40 274.41 2.3
鹽酸羅哌卡因 0.68 310.88 0.6
二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC) 5.10 677.93 1.9
膽固醇 1.50 386.65 1.0
第三丁醇 100 mL / /
固體組合物的製備：稱取DMPC 5.10 g，膽固醇1.50 g，羅哌卡因游離鹼2.40 g，鹽酸羅哌卡因 0.68 g，溶解於100 mL第三丁醇中，並分裝於50個10 mL西林瓶中，每瓶2.0 mL。將樣品置於凍乾機中冷凍乾燥，制得羅哌卡因固體組合物。
脂質體的製備：上步凍乾後的產品以適量生理鹽水復溶，混合均勻。以HPLC測定脂質體的含量和包封率，含量為17.989 mg/mL（以羅哌卡因游離鹼計，下同），包封率為79.34%。通過冷凍透射電鏡表徵，可知其包含多層脂質體。測定脂質體粒徑，得到D[4,3] 15.959µm，d(0.1) 3.325µm，d(0.5) 12.964µm，d(0.9) 31.674µm。
實施例2：羅哌卡因脂質體大鼠藥代動力學試驗
1. 受試藥物 實施例1製備的羅哌卡因脂質體，規格17.99 mg/ml； 市售鹽酸羅哌卡因注射液，規格10ml:100mg(按鹽酸羅哌卡因計)。
2. 試驗動物 Sprague Dawley大鼠（SPF級），雄性，年齡約6-8周，體重180-250 g。原始來源：上海西普爾-必凱實驗動物有限公司。合格證號20180006003423，生產許可證號SCXK（滬）2018-0006。
3. 試驗步驟 分組及試驗設計具體見下表： 表2
組別 動物 數量 給藥
性別 數量 受試物 受試物 劑量 (mg/kg) 受試物 溶液濃度 (mg/mL) 給予 體積 (mL/kg) 給予 方式 採集 樣本
1 雄 5 鹽酸羅哌卡因注射液 19 10.0 1.9 皮下注射 血漿
2 雄 5 羅哌卡因脂質體 114 18.7 6.1 皮下注射 血漿
採集樣本時間和體積： 第1組：給藥後6min、18min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、8h、12h、24h。共12個時間點。 第2組：給藥前和給藥後30min、1h、2h、4h、8h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h。共12個時間點。
給藥後30 min內的各採血時間點允許有2min偏差，給藥30 min後到8h的各採血時間點允許有5min偏差，給藥8h後到48h內的各採血時間點允許有10min偏差，給藥48h後到168h內的各採血時間點允許有20min偏差。
將收集的血液樣本置於肝素抗凝型採血管中，離心分離血漿（離心力6800g，離心6 min，2-8 ºC）。血漿樣本在送委託方前存放於-80℃冰箱內。以HPLC-MS/MS測定血漿中的藥物濃度。測試結果如圖2及下表所示。 表3
大鼠血漿中的羅哌卡因PK參數
鹽酸羅哌卡因注射液 羅哌卡因脂質體
劑量 mg/kg 19 114
PK參數 Mean SD Mean SD
t1/2 h 0.851 0.08 15.1 4.84
tmax h 1.15 0.49 0.60 0.22
Cmax ng·mL-1 1078 187 975 259
AUC0-t h·ng·mL-1 3967 696 19825 2635
AUC0-inf h·ng·mL-1 3968 695 19955 2663
大鼠皮下注射羅哌卡因脂質體後，達峰時間（tmax ）為0.6h，與市售鹽酸羅哌卡因注射液達峰時間（tmax =1.15h）相似，說明羅哌卡因脂質體能在體內迅速起效，其體內起效時間與市售羅哌卡因注射液接近。羅哌卡因脂質體的半衰期（t1/2 ）約為市售羅哌卡因注射液的18倍，證明羅哌卡因脂質體具有理想的緩釋效果。羅哌卡因脂質體的給藥劑量約為市售製劑的6倍，但二者的峰濃度（Cmax ）相似，證明羅哌卡因脂質體的安全性較好，臨床一次性給藥劑量至少可以達到市售製劑的6倍。綜上所述，羅哌卡因脂質體的大鼠PK數據表明，該品種既能迅速起效，又能維持較長時間的緩釋作用，且耐受劑量高，有利於提高患者的順應性。
實施例3：初始未加入鹽酸羅哌卡因的脂質體的製備 表4
物料名稱 質量（g） 莫耳質量 莫耳比
羅哌卡因游離鹼 3.00 274.40 2.9
二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC) 5.10 677.93 1.9
膽固醇 1.50 386.65 1.0
第三丁醇 100 mL / /
根據實施例1的方法，初始未加入鹽酸羅哌卡因，製備脂質體。以HPLC測定脂質體的含量和包封率，含量為18.558mg/mL，包封率為97.24%。
實施例4：羅哌卡因脂質體的體外釋放
1.透析袋的清洗： 稱取10g碳酸氫鈉與0.168g EDTA•2Na於500ml水中，混勻。將透析袋剪成10cm的小段，在1L燒杯中用洗液煮沸10min後，用200ml純化水清洗透析袋10次；再加入500ml純化水，煮沸10min。長時間不用的透析袋可保存於10%乙醇中，使用前每次用200ml純化水清洗10次。
2.釋放介質的配置： 稱取2.3g磷酸二氫鉀、7.6g三水合磷酸氫二鉀、5.6g氯化鈉、132mg硫酸銨於1000ml容量瓶中，加水定容，混勻即得。
3.釋放樣品的放樣及取樣測定： 用移液槍準確量取1.0ml待測脂質體溶液加入10cm透析袋中，加入1ml釋放介質，將透析袋兩端用夾子夾緊後置於裝有99ml釋放介質的150ml高型燒杯中。樣品放置於37℃、10 rpm的搖床上進行孵育，分別於設定的時間點取樣1ml，以HPLC進行檢驗。 測試結果如圖3及下表所示。 表5
樣品名稱 體外釋放度
1 h 2 h 4 h 24 h 48 h 72 h
實施例1 21.22% 28.65% 35.46% 61.40% 76.48% 82.53%
實施例3 11.31% 18.48% 23.95% 58.68% 79.83% 93.65%
可見，因實施例3的脂質體具有較高包封率，其0-4h以內的體外釋放較慢，4 h釋放度近似於實施例1的脂質體在1 h的釋放度。以上結果證明，包封率過高，會影響藥物在起始階段的釋放，不利於局部鎮痛類藥物迅速發揮鎮痛效果。
實施例5：布托啡諾脂質體的製備 表6
物料名稱 質量（g）
處方1 處方2
布托啡諾游離鹼 3.125 3.50
酒石酸布托啡諾 0.815 /
二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC) 5.10 5.10
膽固醇 1.50 1.50
第三丁醇 100 mL 100 mL
含量 16.247mg/mL 16.939mg/mL
包封率 70.35% 97.76%
根據實施例1和實施例3的方法，製備布托啡諾脂質體。
實施例6：布托啡諾脂質體的體外釋放
採用實施例4的試驗方法，測定布托啡諾脂質體的體外釋放，測試結果如圖4及下表所示。 表7
樣品 名稱 體外釋放度
0.5 h 4 h 24 h 48 h 72 h 96 h 120h
處方1 12.74% 22.53% 70.65% 91.57% 93.11% 98.06% 100.90%
處方2 9.45% 14.93% 55.40% 72.10% 81.68% 88.19% 93.28%
0-4h以內，處方2脂質體的體外釋放較慢，其4 h釋放度近似於處方1脂質體在0.5 h的釋放度。證明包封率過高，會影響藥物在起始階段的釋放，不利於布托啡諾迅速發揮鎮痛效果。
實施例7：布托啡諾脂質體大鼠藥代動力學試驗
1. 受試藥物 實施例5製備的布托啡諾脂質體處方1，規格14.96 mg/ml； 市售酒石酸布托啡諾注射液，規格2 mL:4 mg。
2.試驗動物和方法同實施例2。
3.試驗結果：測試結果如圖5及下表所示。 表8
大鼠血漿中的布托啡諾PK參數
酒石酸布托啡諾注射液 布托啡諾脂質體
劑量 mg/kg 0.5 2
PK參數 Mean SD Mean SD
t1/2 h 1.04 0.08 15.70 3.91
tmax h 0.26 0.09 0.50 0.00
Cmax ng·mL-1 64.65 3.56 28.59 3.11
AUC0-t h·ng·mL-1 80.40 10.20 340.39 21.72
AUC0-inf h·ng·mL-1 81.68 10.55 368.63 37.45
大鼠皮下分別注射布托啡諾脂質體和酒石酸布托啡諾注射液後，達峰時間（tmax ）均為0.5h以內，說明布托啡諾脂質體能在體內迅速起效。布托啡諾脂質體的半衰期（t1/2 ）約為市售酒石酸布托啡諾注射液的15倍，證明布托啡諾脂質體具有理想的緩釋效果。布托啡諾脂質體的給藥劑量約為市售製劑的4倍，但布托啡諾脂質體的峰濃度（Cmax ）低於市售酒石酸布托啡諾注射液的峰濃度（Cmax ）一半，證明布托啡諾脂質體的安全性較好，臨床一次性給藥劑量至少可以達到市售製劑的4倍及以上。綜上所述，布托啡諾脂質體的大鼠PK數據表明，該品種既能迅速起效，又能維持較長時間的緩釋作用，且耐受劑量高，有利於提高患者的順應性。
實施例8：豚鼠皮下注射給予羅哌卡因脂質體的鎮痛試驗
1. 受試藥物 實施例1製備的羅哌卡因脂質體； 市售鹽酸羅哌卡因注射液。
2.試驗方法 豚鼠分羅哌卡因脂質體低、中、高劑量組和鹽酸羅哌卡因注射液組，每組10隻，雌雄各半。各組豚鼠左後腿上部分別皮下注射給予羅哌卡因脂質體，劑量為0.4、0.885、1.9 mg/隻（約相當於1.3、2.9、6.3 mg/kg，以羅哌卡因游離鹼計，下同）和鹽酸羅哌卡因注射液0.885 mg/隻（約相當於2.9 mg/kg），給藥後0.5、1、2、4、6、8、10、24 h採用針刺法測定給藥部位痛閾。
試驗結果見圖8。給藥後首次檢測點（0.5 h）給藥部位痛閾值較給藥前顯著上升（P＜0.001 ）；在給藥後1 h左右達到痛閾峰值，峰值痛閾上升百分率分別為875.70%、863.35%和964.28%；隨後痛閾值緩慢下降，24 h時痛閾值仍高於給藥前痛閾值（P＜0.05 或 P＜0.01 ），藥效持續時間約24 h。豚鼠皮下注射鹽酸羅哌卡因注射液0.885 mg/隻，給藥後痛閾值較給藥前顯著上升（P＜0.001 ），首次檢測點（0.5 h）即達痛閾峰值，峰值痛閾上升百分率為961.23%；給藥後4 h起痛閾值快速下降，給藥後4h痛閾約為峰值痛閾值的45%，24 h痛閾值與給藥前痛閾值無明顯差異（P＞0.05 ），鎮痛藥效持續時間約10 h。給藥後4~10 h，鹽酸羅哌卡因注射液組豚鼠痛閾快速下降，0.885 mg/隻劑量的羅哌卡因脂質體組豚鼠痛閾上升百分率顯著高於鹽酸羅哌卡因注射液0.885 mg/隻組（P＜0.01 或 P＜0.001 ）。
實施例9：豚鼠皮下注射給予羅哌卡因脂質體的鎮痛試驗
1. 受試藥物 實施例1製備的羅哌卡因脂質體； 市售鹽酸羅哌卡因注射液。
2.試驗方法 將實施例8完成皮下注射給藥後的豚鼠經歷7天洗脫期，進行皮內注射鎮痛試驗，各給藥組動物（每組10隻，雌雄各半）分別於右後腿上部皮內注射給予羅哌卡因脂質體，劑量為0.2、0.443、0.95 mg/隻（約相當於0.7、1.5、3.1 mg/kg）和鹽酸羅哌卡因注射液0.443 mg/隻（約相當於1.5 mg/kg），給藥後0.5、1、2、4、6、8、10、24 h採用針刺法測定給藥部位痛閾。
試驗結果見圖9。給藥後首次檢測點（0.5 h）給藥部位痛閾值較給藥前顯著上升（P＜0.001 ）；在給藥後1~2 h左右達到痛閾峰值，峰值痛閾上升百分率分別為1006.41%、922.63%和1266.74%；隨後痛閾值緩慢下降，至給藥後10 h，劑量為0.2、0.443 mg/隻的羅哌卡因脂質體組豚鼠的痛閾值仍顯著高於給藥前（P＜0.001 ），劑量為0.95 mg/隻的羅哌卡因脂質體組豚鼠給藥後24 h時痛閾值仍顯著高於給藥前（P＜0.001 ）。豚鼠以0.2、0.443 mg/隻劑量皮內注射羅哌卡因脂質體的鎮痛藥效持續時間約為10 h，以0.95 mg/隻劑量皮內注射羅哌卡因脂質體的藥效持續時間約為24 h。豚鼠皮內注射鹽酸羅哌卡因注射液0.443 mg/隻，給藥後首次檢測點（0.5 h）給藥部位痛閾值較給藥前顯著上升（P＜0.001 ），給藥後1 h左右達痛閾峰值，峰值痛閾上升百分率為1100.20%；給藥後8 h痛閾值快速下降，約為峰值痛閾值的23%；10 h痛閾值顯著高於給藥前痛閾值，但24 h痛閾值與給藥前痛閾值無明顯差異，鎮痛藥效持續時間約為10 h。給藥後6~10 h，皮內注射給予羅哌卡因脂質體（0.443 mg/隻）組豚鼠痛閾上升百分率顯著高於鹽酸羅哌卡因注射液（0.443 mg/隻）組（P＜0.01 或 P＜0.001 ）。給藥後2~24小時，劑量為0.95 mg/隻的羅哌卡因脂質體組豚鼠痛閾上升百分率顯著高於羅哌卡因注射液0.443 mg/隻組（P＜0.05 、 P＜0.01 或 P＜0.001 ）。
實施例10：大鼠足底手術切口鎮痛試驗
1. 受試藥物 實施例1製備的羅哌卡因脂質體； 市售鹽酸羅哌卡因注射液。
2.試驗方法 大鼠按體重隨機分為手術組、羅哌卡因脂質體低、中、高劑量組和鹽酸羅哌卡因注射液組，每組10隻，雌雄各半。用手術刀縱向切開各組動物右後足掌皮膚，切口長度約0.5 cm，深度約0.2 cm，之後縫合。手術後第二日，各組動物分別足底注射給予羅哌卡因脂質體空白製劑、羅哌卡因脂質體（0.2、0.443、0.95 mg/隻，約相當於0.9、1.9、4.2 mg/kg）以及鹽酸羅哌卡因注射液0.443 mg/隻（約相當於1.9 mg/kg），於給藥後0.5、1、2、4、6、8、10、24 h採用針刺法測定給藥部位痛閾。
結果見圖10。大鼠足底手術後，足底痛閾值明顯下降，痛閾下降百分率約為60%左右。大鼠足底注射給藥後0.5~10 h內，低、中、高劑量的羅哌卡因脂質體組（0.2、0.443和0.95 mg/隻）大鼠痛閾值顯著高於手術對照組（P＜0.05 、 P＜0.01 或 P＜~0.001 ），且各時間點均呈劑量依賴性；羅哌卡因脂質體鎮痛藥效持續時間約為10 h。大鼠足底注射鹽酸羅哌卡因注射液0.443 mg/隻，給藥後0.5~2 h內痛閾值顯著高於手術對照組（P＜0.01 或 P＜0.001 ），鎮痛藥效持續時間約為2 h。足底注射給予0.443 mg/隻劑量的羅哌卡因脂質體組大鼠在給藥後6~8 h痛閾上升百分率顯著高於給予鹽酸羅哌卡因注射液0.443 mg/隻組（P＜0.05 或 P＜0.01 ）。足底注射給予0.95 mg/隻劑量的羅哌卡因脂質體組大鼠於1~10 h痛閾百分率顯著高於鹽酸羅哌卡因注射液0.443 mg/隻組（P＜0.05 、 P＜0.01 或 P＜0.001 ）。
實施例11：羅哌卡因脂質體 表9
物料名稱 質量
L2 L3 L4
羅哌卡因游離鹼 3.23g 3.23g 3.23g
鹽酸羅哌卡因 0.65g 0.65g 0.65g
DMPC 1.62g    
DEPC   8.58g  
DLPC     5.94g
膽固醇 0.92g 1.85g 1.85g
第三丁醇 80ml 80ml 80ml
水 20ml 20ml 20ml
活性物質含量 18.335mg/ml 19.095mg/ml 19.798mg/ml
包封率 83% 83% 84%
稱取磷脂、膽固醇、羅哌卡因游離鹼、鹽酸羅哌卡因，以100ml第三丁醇-水混合溶劑溶解，分裝於20ml西林瓶中，每瓶5ml。將樣品置於凍乾機中冷凍乾燥。凍乾後的產品以適量生理鹽水復溶，混合均勻，得到目標脂質體，並測定活性物質含量及包封率。
實施例12
採用實施例4的試驗方法，測定羅哌卡因脂質體L2-L4的體外釋放，測試結果如下表所示。 表10
樣品 名稱 體外釋放度
2h 4 h 24 h 48 h 72 h 96 h
L2 24.00% 29.55% 58.17% 74.77% 84.69% 90.42%
L3 / 22.92 % 56.72 % 75.32 % 83.50 % 91.84 %
L4 18.91% 25.66% 50.28% 66.95% 77.65% 84.77%
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的通常知識者應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
圖1為實施例1製備的羅哌卡因脂質體冷凍透射電鏡圖； 圖2為實施例1製備的羅哌卡因製劑血漿PK曲線； 圖3為實施例1製備的羅哌卡因脂質體的體外釋放曲線； 圖4為實施例5製備的布托啡諾脂質體的體外釋放曲線； 圖5為實施例5製備的布托啡諾製劑血漿PK曲線； 圖6為實施例1製備的羅哌卡因固體組合物掃描電鏡圖； 圖7為實施例1製備的羅哌卡因脂質體冷凍掃描電鏡圖； 圖8為實施例1製備的羅哌卡因脂質體豚鼠皮下注射對給藥部位痛閾的影響； 圖9為實施例1製備的羅哌卡因脂質體豚鼠皮內注射對給藥部位痛閾的影響； 圖10為實施例1製備的羅哌卡因脂質體對大鼠足底手術後局部痛閾的影響。

Claims (28)

  1. 一種固體組合物，其包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）藥物的游離酸或游離鹼；以及（3）藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物，優選藥物的可藥用鹽。
  2. 如請求項1所述的固體組合物，其中所述磷脂包含磷脂醯膽鹼、脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸、磷脂酸、磷脂醯肌醇中的一種或多種，優選二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、1-棕櫚醯-2-亞油醯-sn-甘油-3-磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯膽鹼、蛋黃磷脂醯膽鹼、二芥醯磷脂醯膽鹼、二月桂醯磷脂醯膽鹼、氫化的大豆磷脂醯膽鹼、l-肉豆蔻醯-2-棕櫚醯磷脂醯膽鹼、l-棕櫚醯-2-肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、l-棕櫚醯-2-硬脂醯磷脂醯膽鹼、l-硬脂醯-2-棕櫚醯磷脂醯膽鹼、棕櫚醯油醯磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯膽鹼、二亞油醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺、二肉豆蔻醯磷脂醯乙醇胺、二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺、二油醯基磷脂醯甘油、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油、二硬脂醯基磷脂醯甘油、二棕櫚醯基甘油磷酸甘油、二棕櫚醯基磷脂醯絲胺酸、1，2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯絲胺酸、二肉豆蔻醯基磷脂醯絲胺酸、二硬脂醯基磷脂醯絲胺酸、二棕櫚醯基磷脂酸、1，2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂酸、二肉豆蔻醯基磷脂酸、二硬脂醯基磷脂酸、二棕櫚醯基磷脂醯肌醇、1，2-二油醯基-sn-甘油-3-磷脂醯肌醇、二肉豆蔻醯基磷脂醯肌醇、二硬脂醯基磷脂醯肌醇中的一種或多種，更優選二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二芥醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯膽鹼、二月桂醯磷脂醯膽鹼和二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼中的一種或多種。
  3. 如請求項1所述的固體組合物，其中所述脂質還包含類固醇，優選膽固醇。
  4. 如請求項3所述的固體組合物，相對於脂質的莫耳總量，所述膽固醇的莫耳百分比為0.1%-90%，優選10%-80%，更優選20%-70%。
  5. 如請求項1所述的固體組合物，基於固體組合物的總莫耳量，所述的藥物的游離酸或游離鹼與藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物合計的含量為1%-90%，優選30%-90%，更優選30%-80%。
  6. 如請求項1所述的固體組合物，其中所述的藥物的游離酸或游離鹼與藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物的莫耳比為0.01:1-100:1，優選1:9-9:1。
  7. 如請求項1所述的固體組合物，其中所述的藥物選自麻醉劑、抗出血劑、鎮痛藥或非類固醇抗炎劑。
  8. 如請求項1-7任一項所述的固體組合物，其包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂；和（2）羅哌卡因游離鹼；以及（3）羅哌卡因的可藥用鹽，優選鹽酸羅哌卡因。
  9. 一種固體組合物，所述固體組合物包括：（1）脂質，其包含至少一種磷脂醯膽鹼，以及膽固醇；和（2）羅哌卡因游離鹼；以及（3）羅哌卡因的可藥用鹽，優選鹽酸羅哌卡因，其中， 所述的磷脂醯膽鹼與膽固醇的莫耳比為4:1-1:4； 所述的游離鹼與羅哌卡因的可藥用鹽的莫耳比為9:1-1:9， 優選所述的固體組合物基本上不包含脂質囊泡結構。
  10. 如請求項1-9任一項所述的固體組合物，其中所述的固體組合物基本上不包含脂質囊泡結構。
  11. 如請求項1-10任一項所述的固體組合物，其經水化後可形成脂質體組合物，優選形成包含多層脂質體的脂質體組合物。
  12. 如請求項11所述的固體組合物，其中所述的水化操作通過將固體組合物與水或者水溶液混合來實現，優選所述水溶液選自等滲溶液或緩衝液。
  13. 如請求項11所述的固體組合物，其中所述的脂質體組合物在給予個體後，約3h內達到藥物的峰濃度，優選約1.5h內達到藥物的峰濃度，更優選約1h內達到藥物的峰濃度，最優選約45min內達到藥物的峰濃度，優選所述個體選自哺乳動物和人。
  14. 如請求項11所述的固體組合物，其中所述的脂質體組合物在個體中提供不少於12小時的藥物的持續釋放，優選提供不少於24小時的藥物的持續釋放，更優選提供不少於48小時的藥物的持續釋放，最優選提供不少於72小時的藥物的持續釋放，優選所述個體選自哺乳動物和人。
  15. 一種如請求項1-14任一項所述的固體組合物的製備方法，其包括將脂質，藥物的游離酸或游離鹼，藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物，液體介質混合的步驟；和除去液體介質的步驟。
  16. 一種如請求項1-14任一項所述的固體組合物的製備方法，其包括將脂質、藥物的游離酸或游離鹼、成鹽劑、液體介質混合的步驟；和除去液體介質的步驟。
  17. 如請求項16所述的製備方法，其中所述的成鹽劑選自無機酸、有機酸、無機鹼、有機鹼、無機鹽和有機鹽的一種或多種。
  18. 如請求項15-17任一項所述的製備方法，其中所述的液體介質選自水、有機溶劑、水/有機溶劑共溶劑體系，優選水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基亞碸中的一種或多種，更優選水、乙醇、異丙醇、第三丁醇、水/乙醇、水/異丙醇、水/第三丁醇，優選所述水/有機溶劑共溶劑中水與有機溶劑的體積比為1000:1~1:1000，更優選9:1~1:1000，最優選1:4~1:1000。
  19. 如請求項15-17任一項所述的製備方法，其中所述除去液體介質的方法為蒸發，冷凍乾燥或噴霧乾燥，優選冷凍乾燥或噴霧乾燥。
  20. 一種脂質體組合物，其通過請求項1-14任一項所述的固體組合物經水化後得到。
  21. 如請求項20所述的脂質體組合物，其中所述的水化操作包括將固體組合物與水或者水溶液混合，所述水溶液優選等滲溶液或緩衝液。
  22. 如請求項20所述的脂質體組合物，其中所述的脂質體組合物中藥物的總濃度為約0.1mg/mL至約300mg/mL，優選約1mg/mL至約50mg/mL，更優選約2.5mg/mL至約40mg/mL。
  23. 如請求項20所述的脂質體組合物，其中未包封的藥物為脂質體組合物中藥物總莫耳量的約1％至約90％。
  24. 如請求項20所述的脂質體組合物，其中未包封的藥物與包封的藥物的莫耳比率為1:99至10:1。
  25. 如請求項20所述的脂質體組合物，其中所述的脂質體組合物在給予個體後，約3h內達到藥物的峰濃度，優選約1.5h內達到藥物的峰濃度，更優選約1h內達到藥物的峰濃度，最優選約45min內達到藥物的峰濃度，優選所述個體選自哺乳動物和人。
  26. 如請求項20所述的脂質體組合物，其中所述的脂質體組合物在個體中提供不少於12小時的藥物的持續釋放，優選提供不少於24小時的藥物的持續釋放，更優選提供不少於48小時的藥物的持續釋放，最優選提供不少於72小時的藥物的持續釋放，優選所述個體選自哺乳動物和人。
  27. 一種脂質體組合物的製備方法，其包括根據請求項15-19任一項所述的製備固體組合物的步驟，以及水化所述固體組合物的步驟。
  28. 一種脂質體組合物的製備方法，其包括製備固體組合物的步驟，以及水化所述固體組合物的步驟，其中： 製備固體組合物的步驟包括（1）將脂質、藥物的游離酸或游離鹼、藥物的可藥用鹽、絡合物或螯合物、液體介質混合的步驟；和除去液體介質的步驟，或（2）將脂質、藥物的游離酸或游離鹼、成鹽劑、液體介質混合的步驟；和除去液體介質的步驟。
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