JP2022530043A - イオン化可能なアミン脂質及び脂質ナノ粒子 - Google Patents

イオン化可能なアミン脂質及び脂質ナノ粒子 Download PDF

Info

Publication number
JP2022530043A
JP2022530043A JP2021562974A JP2021562974A JP2022530043A JP 2022530043 A JP2022530043 A JP 2022530043A JP 2021562974 A JP2021562974 A JP 2021562974A JP 2021562974 A JP2021562974 A JP 2021562974A JP 2022530043 A JP2022530043 A JP 2022530043A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
composition
oxy
alkyl
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021562974A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020219876A5 (ja
Inventor
スカリー，スティーヴン，エス．
ラプラカ，デレク
ペリー，レイチェル
パーマー，ルビナ，ギアレ
マエタニ，マイカ
Original Assignee
インテリア セラピューティクス，インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by インテリア セラピューティクス，インコーポレーテッド filed Critical インテリア セラピューティクス，インコーポレーテッド
Publication of JP2022530043A publication Critical patent/JP2022530043A/ja
Publication of JPWO2020219876A5 publication Critical patent/JPWO2020219876A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/16—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by an inorganic acid or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • C12N15/90—Stable introduction of foreign DNA into chromosome
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
    • C12N9/22—Ribonucleases RNAses, DNAses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

本開示は、生物学的に活性な薬剤の送達、例えば、操作された細胞を調製するための細胞への生物学的に活性な薬剤の送達に有用なイオン化可能なアミン脂質及びその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）を提供する。本明細書に開示されるイオン化可能なアミン脂質は、脂質ナノ粒子ベースの組成物の製剤化におけるイオン化可能な脂質として有用である。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年４月２５日に出願された米国特許仮出願第６２／８３８，５５１号及び２０１９年５月６日に出願された米国特許仮出願第６２／８４３，８５４号の優先権の利益を主張し、本出願の各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
イオン化可能なアミン含有脂質によって製剤化された脂質ナノ粒子は、生物学的に活性な薬剤、特にＲＮＡ、ｍＲＮＡ、及びガイドＲＮＡなどのポリヌクレオチドを細胞に送達するためのカーゴビヒクルとして役立ち得る。イオン化可能な脂質を含有するＬＮＰ組成物は、細胞膜を通過するオリゴヌクレオチド剤の送達を促進することができ、生細胞に遺伝子編集用の成分及び組成物を導入するために使用することができる。細胞への送達が特に困難な生物学的に活性な薬剤には、タンパク質、核酸ベースの薬物、及びそれらの誘導体、特に、ｍＲＮＡなどの比較的大きなオリゴヌクレオチドを含む薬物が含まれる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム成分の送達など、有望な遺伝子編集技術を細胞に送達するための組成物は、特別な関心対象である（例えば、ヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ及び関連するガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ））。
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓのタンパク質及び核酸成分を患者の細胞などの細胞に送達するための組成物が、必要である。特に、ＣＲＩＳＰＲタンパク質成分をコードするｍＲＮＡを送達するための、及びＣＲＩＳＰＲ ｇＲＮＡを送達するための組成物は、特別な関心対象である。ＲＮＡ成分を安定化し送達することができるインビトロ及びインビボ送達に有用な特性を有する組成物もまた、特別な関心対象である。
本開示は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）組成物の製剤化に有用なアミン含有脂質を提供する。このようなＬＮＰ組成物は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ遺伝子編集成分などの核酸カーゴを細胞に送達するのに有利な特性を有し得る。
いくつかの実施形態では、脂質は、式ＩＩの構造を有する化合物であって、
Figure 2022530043000001
 式中、
Ｘ１が、Ｏ、ＮＲ１、または直接結合であり、
Ｘ２が、Ｃ２－５アルキレンであり、
Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）または直接結合であり、
Ｒ１が、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ３が、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルであるか、または
Ｒ２が、それが結合している窒素原子、及びＸ２の１～３個の炭素原子と一緒になって、４、５、もしくは６員の環を形成するか、または
Ｘ１が、ＮＲ１、Ｒ１、及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成するか、または
Ｒ２が、Ｒ３及びそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５、６、もしくは７員の環を形成し、
Ｙ１が、Ｃ２－１２アルキレンであり、
Ｙ２が、
Figure 2022530043000002
 から選択され、
ｎが、０～３であり、
Ｒ４が、Ｃ１－１５アルキルであり、
Ｚ１が、Ｃ１－６アルキレンまたは直接結合であり、
Ｚ２が、
Figure 2022530043000003
 （いずれかの方向で）であるか、または存在しないが、但し、Ｚ１が直接結合である場合、Ｚ２が、存在しないものとし、
Ｒ５が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
Ｒ６が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
Ｗが、メチレンまたは直接結合であり、
Ｒ７が、ＨまたはＭｅであり、
但し、Ｒ３及びＲ２が、Ｃ２アルキルであり、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、直鎖Ｃ３アルキレンであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｙ１が、直鎖Ｃ６アルキレンであり、（Ｙ２）ｎ－Ｒ４が、
Figure 2022530043000004
 であり、Ｒ４が、直鎖Ｃ５アルキルであり、Ｚ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｚ２が、存在せず、Ｗが、メチレンであり、Ｒ７が、Ｈである場合、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ８アルコキシではないものとする、化合物、またはその塩である。
ある特定の実施形態では、脂質は、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2022530043000005
 Ｘ１が、Ｏ、ＮＲ１、または直接結合であり、
Ｘ２が、Ｃ２－５アルキレンであり、
Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）または直接結合であり、
Ｒ１が、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ３が、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルであるか、または
Ｒ２が、それが結合している窒素原子、及びＸ２の１～３個の炭素原子と一緒になって、４、５、もしくは６員の環を形成するか、または
Ｘ１が、ＮＲ１、Ｒ１、及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成するか、または
Ｒ２が、Ｒ３及びそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５、６、もしくは７員の環を形成し、
Ｙ１が、Ｃ２－１２アルキレンであり、
Ｙ２が、
Figure 2022530043000006
 から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３－１５アルキルであり、
Ｚ１が、Ｃ１－６アルキレンまたは直接結合であり、
Ｚ２が、
Figure 2022530043000007
 （いずれかの方向で）であるか、または存在しないが、但し、Ｚ１が直接結合である場合、Ｚ２が、存在しないものとし、
Ｒ５が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
Ｒ６が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
Ｗが、メチレンまたは直接結合であり、
Ｒ７が、ＨまたはＭｅであり、
但し、Ｒ３及びＲ２が、Ｃ２アルキルであり、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、直鎖Ｃ３アルキレンであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｙ１が、直鎖Ｃ６アルキレンであり、Ｙ２が、
Figure 2022530043000008
 であり、Ｒ４が、直鎖Ｃ４アルキルであり、Ｚ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｚ２が、存在せず、Ｗが、メチレンであり、Ｒ７が、Ｈである場合、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ８アルコキシではないものとする、化合物、またはその塩である。
ある特定の実施形態では、本発明は、化合物のプロトン化形態のｐＫａが、約５．１～約９．０、例えば、約５．７～約７．６、または約６～約７．５である、本明細書に記載の任意の化合物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意の化合物及び脂質成分を含む、例えば、約５０％（例えば、脂質成分の約５０％）の本明細書に記載の化合物及び脂質成分、例えば、アミン脂質、好ましくは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を含む、組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、組成物がＬＮＰ組成物である、本明細書に記載の任意の組成物に関する。例えば、本発明は、本明細書に記載の任意の化合物、及び脂質成分を含むＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、脂質成分がヘルパー脂質及びＰＥＧ脂質を含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、脂質成分がヘルパー脂質、ＰＥＧ脂質、及び中性脂質を含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、凍結保護剤をさらに含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、緩衝液をさらに含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、核酸成分をさらに含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＲＮＡまたはＤＮＡ成分をさらに含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＬＮＰ組成物が、約３～１０のＮ／Ｐ比を有し、例えば、Ｎ／Ｐ比は、約６±１であり、またはＮ／Ｐ比は、約６±０．５である、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＬＮＰ組成物が約６のＮ／Ｐ比を有する、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、ＲＮＡ成分がｍＲＮＡを含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＲＮＡ成分が、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤、例えば、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡまたはＣａｓ９ヌクレアーゼｍＲＮＡなどのＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡを含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、ｍＲＮＡが修飾されたｍＲＮＡである、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＲＮＡ成分がｇＲＮＡ核酸を含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ｇＲＮＡ核酸がｇＲＮＡである、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、ＲＮＡ成分がクラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含む、本明細書に記載のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ｇＲＮＡ核酸がデュアルガイドＲＮＡ（ｄｇＲＮＡ）であるかまたはそれをコードする、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ｇＲＮＡ核酸がシングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）であるかまたはそれをコードする、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、ｇＲＮＡが修飾されたｇＲＮＡである、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、修飾されたｇＲＮＡが、５’末端の最初の５つのヌクレオチドのうちの１つ以上に修飾を含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、修飾されたｇＲＮＡが、３’末端の最後の５つのヌクレオチドのうちの１つ以上に修飾を含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの鋳型核酸をさらに含む、本明細書に記載の任意のＬＮＰ組成物に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞をＬＮＰと接触させることを含む、遺伝子編集の方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＤＮＡを開裂することを含む、本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞をＬＮＰ組成物と接触させることを含む、ＤＮＡを開裂する方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、開裂する工程が、一本鎖ＤＮＡニックを導入することを含む、本明細書に記載のＤＮＡを開裂する任意の方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、開裂する工程が、二本鎖ＤＮＡ切断を導入することを含む、本明細書に記載のＤＮＡを開裂する任意の方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＬＮＰ組成物が、クラス２ Ｃａｓ ｍＲＮＡ及びｇＲＮＡ核酸を含む、本明細書に記載のＤＮＡを開裂する任意の方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの鋳型核酸を細胞に導入することをさらに含む、本明細書に記載のＤＮＡを開裂する任意の方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、細胞を鋳型核酸を含むＬＮＰ組成物と接触させることを含む、本明細書に記載のＤＮＡを開裂する任意の方法に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、ＬＮＰ組成物を動物、例えばヒトに投与することを含む、本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＬＮＰ組成物を真核細胞などの細胞に投与することを含む、本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、第１のＬＮＰ組成物中に製剤化されたｍＲＮＡと、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、ｇＲＮＡ核酸、及び鋳型核酸のうちの１つ以上を含む第２のＬＮＰ組成物と、を投与することを含む、本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、第１及び第２のＬＮＰ組成物が同時に投与される、本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、第１及び第２のＬＮＰ組成物が逐次的に投与される、本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関する。ある特定の実施形態では、本発明は、単一のＬＮＰ組成物中に製剤化されたｍＲＮＡ及びｇＲＮＡ核酸を投与することを含む、本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、遺伝子編集が遺伝子ノックアウトをもたらす、本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、遺伝子編集が遺伝子修正をもたらす、本明細書に記載の遺伝子編集の任意の方法に関する。
化合物１、化合物２９、化合物３１、または化合物３２を含むＬＮＰを使用した送達後のマウス肝臓細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示すグラフである。用量応答データも示される。実施例１２２を参照されたい。 化合物１、化合物４０、化合物５３、または化合物５４を含むＬＮＰを使用した送達後のマウス肝臓細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示すグラフである。用量応答データも示される。実施例１２２を参照されたい。 化合物１または化合物５９を含むＬＮＰを使用した送達後のマウス肝臓細胞におけるＢ２Ｍ及びＴＴＲの編集のパーセンテージを示すグラフである。用量応答データも示される。実施例１２２を参照されたい。 化合物１、化合物２４、化合物５９、化合物６１、または化合物９４を含むＬＮＰを使用した送達後のマウス肝臓細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示すグラフである。用量応答データも示される。実施例１２２を参照されたい。 化合物１、化合物１００、化合物１０１、化合物１０２、または化合物１０３を含むＬＮＰを使用した送達後のマウス肝臓細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示すグラフである。実施例１２３を参照されたい。 化合物１、化合物１１４、化合物１１５、または化合物１１６を含むＬＮＰを使用した送達後のマウス肝臓細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示すグラフである。実施例１２３を参照されたい。 化合物１、化合物１２、化合物５９、または化合物９４を含むＬＮＰを使用した送達後のラット肝臓細胞におけるＴＴＲの編集のパーセンテージを示すグラフである。用量応答データを示す。実施例１２５を参照されたい。
本開示は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ成分ＲＮＡ（「カーゴ」）などの核酸を含む生物学的に活性な薬剤を細胞に送達するのに有用な脂質、特にイオン化可能な脂質、ならびにそのような組成物を調製及び使用するための方法を提供する。脂質及びその薬学的に許容される塩は、任意選択で、ＬＮＰ組成物を含む、脂質を含む組成物として提供される。ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、生物学的に活性な薬剤、例えば、ＲＮＡ成分、及び本明細書で定義される式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物を含む脂質成分を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＲＮＡ成分は、ＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、脂質は、生物学的に活性な薬剤、例えば、ｍＲＮＡを肝臓細胞などの細胞に送達するために使用される。ある特定の実施形態では、ＲＮＡ成分は、ｇＲＮＡ、及び任意選択でクラス２ ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡを含む。これらの組成物を使用する、遺伝子編集の方法及び操作された細胞を作製する方法も提供される。
脂質ナノ粒子組成物
核酸、例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓカーゴを含む、ｍＲＮＡ及びｇＲＮＡなどの生物学的に活性な薬剤を送達するための様々なＬＮＰ組成物が、本明細書に開示される。このようなＬＮＰ組成物は、中性脂質、ＰＥＧ脂質、及びヘルパー脂質とともに、「イオン化可能なアミン脂質」を含む。「脂質ナノ粒子」または「ＬＮＰ」は、意味を限定することなく、分子間力によって互いに物理的に結合する複数の（すなわち、２つ以上の）ＬＮＰ成分を含む粒子を指す。
脂質
本開示は、ＬＮＰ組成物で使用することができる脂質を提供する。いくつかの実施形態では、脂質は、式ＩＩの構造を有する化合物であって、
Figure 2022530043000009
 式中、
Ｘ１が、Ｏ、ＮＲ１、または直接結合であり、
Ｘ２が、Ｃ２－５アルキレンであり、
Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）または直接結合であり、
Ｒ１が、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ３が、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルであるか、または
Ｒ２が、それが結合している窒素原子、及びＸ２の１～３個の炭素原子と一緒になって、４、５、もしくは６員の環を形成するか、または
Ｘ１が、ＮＲ１、Ｒ１、及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成するか、または
Ｒ２が、Ｒ３及びそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５、６、もしくは７員の環を形成し、
Ｙ１が、Ｃ２－１２アルキレンであり、
Ｙ２が、
Figure 2022530043000010
 から選択され、
ｎが、０～３であり、
Ｒ４が、Ｃ１－１５アルキルであり、
Ｚ１が、Ｃ１－６アルキレンまたは直接結合であり、
Ｚ２が、
Figure 2022530043000011
 （いずれかの方向で）であるか、または存在しないが、但し、Ｚ１が直接結合である場合、Ｚ２が、存在しないものとし、
Ｒ５が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
Ｒ６が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
Ｗが、メチレンまたは直接結合であり、
Ｒ７が、ＨまたはＭｅであり、
但し、Ｒ３及びＲ２が、Ｃ２アルキルであり、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、直鎖Ｃ３アルキレンであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｙ１が、直鎖Ｃ６アルキレンであり、（Ｙ２）ｎ－Ｒ４が、
Figure 2022530043000012
 であり、Ｒ４が、直鎖Ｃ５アルキルであり、Ｚ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｚ２が、存在せず、Ｗが、メチレンであり、Ｒ７が、Ｈである場合、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ８アルコキシではないものとする、化合物、またはその塩である。
いくつかの実施形態では、ｎは、１～３であり、例えば、ｎは、１である。ある特定の実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。
ある特定の実施形態では、脂質は、式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
Figure 2022530043000013
 Ｘ１が、Ｏ、ＮＲ１、または直接結合であり、
Ｘ２が、Ｃ２－５アルキレンであり、
Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）または直接結合であり、
Ｒ１が、ＨまたはＭｅであり、
Ｒ３が、Ｃ１－３アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルであるか、または
Ｒ２が、それが結合している窒素原子、及びＸ２の１～３個の炭素原子と一緒になって、４、５、もしくは６員の環を形成するか、または
Ｘ１が、ＮＲ１、Ｒ１、及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成するか、または
Ｒ２が、Ｒ３及びそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５、６、もしくは７員の環を形成し、
Ｙ１が、Ｃ２－１２アルキレンであり、
Ｙ２が、
Figure 2022530043000014
 から選択され、
Ｒ４が、Ｃ３－１５アルキルであり、
Ｚ１が、Ｃ１－６アルキレンまたは直接結合であり、
Ｚ２が、
Figure 2022530043000015
 （いずれかの方向で）であるか、または存在しないが、但し、Ｚ１が直接結合である場合、Ｚ２が、存在しないものとし、
Ｒ５が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
Ｒ６が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
Ｗが、メチレンまたは直接結合であり、
Ｒ７が、ＨまたはＭｅであり、
但し、Ｒ３及びＲ２が、Ｃ２アルキルであり、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、直鎖Ｃ３アルキレンであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｙ１が、直鎖Ｃ６アルキレンであり、Ｙ２が、
Figure 2022530043000016
 であり、Ｒ４が、直鎖Ｃ４アルキルであり、Ｚ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｚ２が、存在せず、Ｗが、メチレンであり、Ｒ７が、Ｈである場合、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ８アルコキシではない（例えば、化合物は、化合物１ではない）ものとする、化合物、またはその塩である。
好ましくは、化合物は、式（Ｉ）の構造を有する化合物であるが、但し、Ｒ３及びＲ２が、Ｃ２アルキルであり、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、直鎖Ｃ３アルキレンであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｙ１が、直鎖Ｃ６アルキレンであり、Ｙ２が、
Figure 2022530043000017
 であり、Ｒ４が、直鎖Ｃ４アルキルであり、Ｚ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｚ２が、存在せず、Ｗが、メチレンであり、Ｒ７が、Ｈである場合、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ６－１０アルコキシではないものとする。
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）の化合物である。
Figure 2022530043000018
いくつかの実施形態では、
Figure 2022530043000019
 は、
Figure 2022530043000020
Figure 2022530043000021
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、直鎖Ｃ２アルキレン、または直鎖Ｃ３アルキレン、または直鎖Ｃ４アルキレンである。
他の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルである。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２は、窒素原子、及びＸ２の１～２個の炭素原子と一緒になって、５員の環を形成する。あるいは、Ｒ２は、窒素原子、及びＸ２の１～３個の炭素原子と一緒になって、６員の環を形成してもよい。
さらに他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、窒素原子と一緒になって、５員の環を形成する。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、ＮＨであるか、または直接結合である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、直鎖Ｃ３－１０アルキレン、例えば、直鎖Ｃ４－８アルキレン、例えば、直鎖Ｃ５－７アルキレンである。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は、直鎖Ｃ４－１４アルキルであり、好ましくは、直鎖Ｃ６－１２アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、直鎖Ｃ２－４アルキレンである。
ある特定の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、直鎖Ｃ６－８アルキルなどの直鎖Ｃ５－９アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、直鎖Ｃ７－９アルコキシである。
ある特定の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は、同一である。あるいは、Ｒ５及びＲ６は、異なる。
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、
Figure 2022530043000022
 である。他の実施形態では、Ｙ２は、
Figure 2022530043000023
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、直鎖Ｃ７アルキレンであり、Ｙ２は、
Figure 2022530043000024
 であり、ｎは、１であり、Ｒ４は、直鎖Ｃ１０アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、
Figure 2022530043000025
 である。
いくつかの実施形態では、Ｚ１、Ｚ２、及びＲ５は、エステル及びアセタールの炭素及び酸素原子を含む６～１８個の原子の直鎖を形成するように選択される。
いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、及びＲ４は、エステルの炭素及び酸素原子を含む１４～２４個の原子の直鎖を形成するように選択される。
式（ＩＩ）の代表的な化合物には、
Figure 2022530043000026
Figure 2022530043000027
Figure 2022530043000028
Figure 2022530043000029
Figure 2022530043000030
Figure 2022530043000031
Figure 2022530043000032
Figure 2022530043000033
Figure 2022530043000034
Figure 2022530043000035
Figure 2022530043000036
Figure 2022530043000037
Figure 2022530043000038
Figure 2022530043000039
Figure 2022530043000040
Figure 2022530043000041
Figure 2022530043000042
Figure 2022530043000043
Figure 2022530043000044
またはその薬学的に許容される塩などのその塩が含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されるように製剤化された脂質組成物の式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物の少なくとも７５％は、投与後８、１０、１２、２４、もしくは４８時間、または３、４、５、６、７、もしくは１０日以内に対象の血漿から除去される。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物を含む脂質組成物の少なくとも５０％は、投与後８、１０、１２、２４、もしくは４８時間、または３、４、５、６、７、もしくは１０日以内に対象の血漿から除去される。これは、例えば、血漿中の脂質（例えば、式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物）、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）、または他の成分を測定することによって決定することができる。ある特定の実施形態では、脂質組成物の脂質カプセル化対遊離脂質、ＲＮＡ、または核酸成分が測定される。
脂質クリアランスは、文献に記載されているように測定されてもよい。Ｍａｉｅｒ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｌｉｐｉｄｓ Ｅｎａｂｌｉｎｇ Ｒａｐｉｄｌｙ Ｅｌｉｍｉｎａｔｅｄ Ｌｉｐｉｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ＲＮＡｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１３，２１（８），１５７０－７８（「Ｍａｉｅｒ」）を参照されたい。例えば、Ｍａｉｅｒでは、ルシフェラーゼを標的とするｓｉＲＮＡを含有するＬＮＰ－ｓｉＲＮＡシステムが、６～８週齢の雄Ｃ５７Ｂｌ／６マウスに０．３ｍｇ／ｋｇで、外側尾静脈からの静脈内ボーラス注射によって投与された。血液、肝臓、及び脾臓の試料は、投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、４８、９６、及び１６８時間に収集された。組織収集の前にマウスを生理食塩水で灌流し、血液試料を処理して血漿を得た。すべての試料は、ＬＣ－ＭＳによって処理及び分析された。さらに、Ｍａｉｅｒは、ＬＮＰ－ｓｉＲＮＡ組成物の投与後の毒性を評価するための手順を記載している。例えば、ルシフェラーゼを標的とするｓｉＲＮＡが、雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに５ｍＬ／ｋｇの用量の単回静脈内ボーラス注射により、０、１、３、５、及び１０ｍｇ／ｋｇ（５匹の動物／群）で投与された。２４時間後、意識のある動物の頸静脈から約１ｍＬの血液が得られ、血清が単離された。投与後７２時間で、すべての動物を剖検のために安楽死させた。臨床徴候、体重、血清化学、臓器重量、及び組織病理学の評価が実施された。Ｍａｉｅｒは、ｓｉＲＮＡ－ＬＮＰ組成物を評価する方法を記載しているが、これらの方法は、本開示の脂質組成物、例えばＬＮＰ組成物の投与のクリアランス、薬物動態、及び毒性の評価に適用できる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物を使用する脂質組成物は、代替のイオン化可能なアミン脂質と比較して増加したクリアランス速度を呈する。いくつかのそのような実施形態では、クリアランス速度は、脂質クリアランス速度、例えば、式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物が血液、血清、または血漿から除去される速度である。いくつかの実施形態では、クリアランス速度は、カーゴ（例えば、生物学的に活性な薬剤）のクリアランス速度、例えば、カーゴ成分が血液、血清、または血漿から除去される速度である。いくつかの実施形態では、クリアランス速度は、ＲＮＡクリアランス速度、例えば、ｍＲＮＡまたはｇＲＮＡが血液、血清、または血漿から除去される速度である。いくつかの実施形態では、クリアランス速度は、ＬＮＰが血液、血清、または血漿から除去される速度である。いくつかの実施形態では、クリアランス速度は、ＬＮＰが肝臓組織または脾臓組織などの組織から除去される速度である。望ましくは、高いクリアランス速度は、実質的な有害作用のない安全性プロファイル、及び／または循環及び／または組織におけるＬＮＰ蓄積の低減をもたらし得る。
本開示の式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、それらが含まれる媒体のｐＨに応じて塩を形成してもよい。例えば、わずかに酸性の媒体において、式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、プロトン化され、したがって正電荷を帯びてもよい。逆に、例えば、ｐＨがおよそ７．３５である血液などのわずかに塩基性の媒体では、式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、プロトン化されず、したがって電荷を帯びない場合がある。いくつかの実施形態では、本開示の式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、少なくとも約９のｐＨで大部分がプロトン化されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、少なくとも約１０のｐＨで大部分がプロトン化されてもよい。
式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物の大部分がプロトン化されるｐＨは、その固有のｐＫａに関連する。好ましい実施形態では、本開示の式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物の塩は、約５．１～約８．０、さらにより好ましくは約５．５～約７．６の範囲のｐＫａを有する。他の実施形態では、本開示の式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物の塩は、約５．７～約７．６、例えば、約６～約７．５の範囲のｐＫａを有する。あるいは、本開示の式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物の塩は、約６～約８の範囲のｐＫａを有する。約５．５～約７．０の範囲のｐＫａを有するある特定の脂質で製剤化されたＬＮＰが、例えば肝臓へのインビボでのカーゴの送達に有効であることが見出されているので、式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物の塩のｐＫａは、ＬＮＰを製剤化する際の重要な考慮事項となり得る。さらに、約５．３～約６．４の範囲のｐＫａを有する特定の脂質で製剤化されたＬＮＰは、例えば腫瘍へのインビボでの送達に有効であることが見出されている。例えば、ＷＯ２０１４／１３６０８６を参照されたい。
追加の脂質
本開示の脂質組成物における使用に適した「中性脂質」は、例えば、様々な中性、非荷電、または双性イオン性の脂質を含む。本開示における使用に適した中性リン脂質の例としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ホスファチジルコリン（ＰＬＰＣ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＡＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、ジラウリロイルホスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、１－ミリストイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＭＰＰＣ）、１－パルミトイル－２－ミリストイルホスファチジルコリン（ＰＭＰＣ）、１－パルミトイル－２－ステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）、１，２－ジアラキドイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＢＰＣ）、１－ステアロイル－２－パルミトイルホスファチジルコリン（ＳＰＰＣ）、１，２－ジエイコセノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＥＰＣ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、リソホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ジリノレオイルホスファチジルコリンジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、リソホスファチジルエタノールアミン、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、中性リン脂質は、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）及びジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、好ましくはジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）から選択されてもよい。
「ヘルパー脂質」としては、ステロイド、ステロール、及びアルキルレゾルシノールが挙げられる。本開示での使用に適したヘルパー脂質としては、コレステロール、５－ヘプタデシルレゾルシノール、及びコレステロールヘミスクシナートが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質は、コレステロールまたはその誘導体、例えば、コレステロールヘミスクシナートであってもよい。
ＰＥＧ脂質は、ナノ粒子がインビボ（例えば、血液中）で存在し得る時間の長さに影響を及ぼし得る。ＰＥＧ脂質は、例えば、粒子凝集を低減し、粒径を制御することによって製剤化プロセスにおいて有用であり得る。本明細書で使用されるＰＥＧ脂質は、ＬＮＰの薬物動態特性を調節し得る。典型的には、ＰＥＧ脂質は、脂質部分及びＰＥＧに基づくポリマー部分（ポリ（エチレンオキシド）と呼ばれることもある）（ＰＥＧ部分）を含む。本開示の式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物を含む脂質組成物での使用に適したＰＥＧ脂質、及びそのような脂質の生化学に関する情報は、Ｒｏｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２５（１），２００８，ｐｐ．５５－７１及びＨｏｅｋｓｔｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １６６０（２００４）４１－５２に見出すことができる。追加の好適なＰＥＧ脂質は、例えば、ＷＯ２０１５／０９５３４０（３１ページ１４行目～３７ページ６行目）、ＷＯ２００６／００７７１２、及びＷＯ２０１１／０７６８０７（「ステルス脂質」）に開示されている。
いくつかの実施形態では、脂質部分は、独立して約Ｃ４～約Ｃ４０の飽和または不飽和の炭素原子を含むアルキル鎖長を有するジアルキルグリセロールまたはジアルキルグリカミド基を含むものを含むジアシルグリセロールまたはジアシルグリカミドから由来してもよく、ここで、鎖は、例えばアミドまたはエステルなどの１つ以上の官能基を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アルキル鎖長は、約Ｃ１０～Ｃ２０を含む。ジアルキルグリセロールまたはジアルキルグリカミド基は、１つ以上の置換アルキル基をさらに含み得る。鎖長は、対称でも非対称でもよい。
特に明記しない限り、本明細書で使用されるとき、「ＰＥＧ」という用語は、任意のポリエチレングリコールまたは他のポリアルキレンエーテルポリマー、例えば、任意選択で置換された直鎖または分岐鎖の、エチレングリコールまたはエチレンオキシドのポリマーを意味する。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ部分は、非置換である。あるいは、ＰＥＧ部分は、例えば、１つ以上のアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシ、またはアリール基によって置換されてもよい。例えば、ＰＥＧ部分は、ＰＥＧ－ポリウレタンまたはＰＥＧ－ポリプロピレンなどのＰＥＧコポリマーを含んでもよい（例えば、Ｊ．Ｍｉｌｔｏｎ Ｈａｒｒｉｓ，Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（１９９２）を参照されたい）。あるいは、ＰＥＧ部分はＰＥＧホモポリマーであってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ部分は、約１３０～約５０，０００、例えば、約１５０～約３０，０００、さらには約１５０～約２０，０００の分子量を有する。同様に、ＰＥＧ部分は、約１５０～約１５，０００、約１５０～約１０，０００、約１５０～約６，０００、さらには、約１５０～約５，０００の分子量を有し得る。ある特定の好ましい実施形態では、ＰＥＧ部分は、約１５０～約４，０００、約１５０～約３，０００、約３００～約３，０００、約１，０００～約３，０００、または約１５００～約２，５００の分子量を有する。
ある特定の好ましい実施形態では、ＰＥＧ部分は、「ＰＥＧ２０００」とも呼ばれる「ＰＥＧ－２Ｋ」であり、これは、約２，０００ダルトンの平均分子量を有する。ＰＥＧ－２Ｋは、本明細書では、以下の式（ＩＩ）によって表され、式中、ｎは、４５であり、これは、数平均重合度が約４５のサブユニットを含むことを意味する。
Figure 2022530043000045
 しかしながら、例えば、数平均重合度が約２３サブユニット（ｎ＝２３）、及び／または６８サブユニット（ｎ＝６８）を含む、当該技術分野において公知の他のＰＥＧの実施形態を使用してもよい。いくつかの実施形態では、ｎは、約３０～約６０の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎは、約３５～約５５の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎは、約４０～約５０の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎは、約４２～約４８の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ｎは、４５であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈ、置換アルキル、及び非置換アルキルから選択されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルなどの非置換アルキルであってもよい。
本明細書に記載の実施形態のいずれにおいても、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－ジラウロイルグリセロール、ＰＥＧ－ジミリストイルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＭＧ）（カタログ番号ＧＭ－０２０、ＮＯＦ（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）製）、ＰＥＧ－ジパルミトイルグリセロール、ＰＥＧ－ジステアロイルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＳＰＥ）（カタログ番号ＤＳＰＥ－０２０ＣＮ，ＮＯＦ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、ＰＥＧ－ジラウリルグリカミド、ＰＥＧ－ジミリスチルグリカミド、ＰＥＧ－ジパルミトイルグリカミド、及びＰＥＧ－ジステアロイルグリカミド、ＰＥＧ－コレステロール（１－［８’－（コレスト－５－エン－３［ベータ］－オキシ）カルボキシアミド－３’，６’－ジオキサオクタニル］カルバモイル－［オメガ］－メチル－ポリ（エチレングリコール）、ＰＥＧ－ＤＭＢ（３，４－ジテトラデコキシルベンジル－［オメガ］－メチル－ポリ（エチレングリコール）エーテル）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＰＥＧ２ｋ－ＤＳＰＥ）（カタログ番号８８０１２０Ｃ Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌａｂａｍａ，ＵＳＡ）製）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロール、メトキシポリエチレングリコール（ＰＥＧ２ｋ－ＤＳＧ；ＧＳ－０２０，ＮＯＦ Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、ポリ（エチレングリコール）－２０００－ジメタクリレート（ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＡ）、及び１，２－ジステアリルオキシプロピル－３－アミン－Ｎ－［メトキシ（ポリエチレングリコール）－２０００］（ＰＥＧ２ｋ－ＤＳＡ）から選択され得る。ある特定のそのような実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧであってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＳＧであってもよい。他の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＳＰＥであってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＡであってもよい。さらに他の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－Ｃ－ＤＭＡであってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＷＯ２０１６／０１０８４０（段落［００２４０］～［００２４４］）に開示されている化合物Ｓ０２７であってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＳＡであってもよい。他の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－Ｃ１１であってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－Ｃ１４であってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－Ｃ１６であってもよい。いくつかの実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－Ｃ１８であってもよい。
本発明の脂質組成物における使用に適したカチオン性脂質としては、Ｎ，Ｎ－ジオレイル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）、Ｎ，Ｎ－ジステアリル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、Ｎ－（１－（２，３－ジオレオイルオキシ）プロリル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＡＰ）、１，２－ジオレオイル－３－ジメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＤＡＰ）、Ｎ－（１－（２，３－ジオレイルオキシ）プロピル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、１，２－ジオレオイルカルバミル－３－ジメチルアンモニウム－プロパン（ＤＯＣＤＡＰ）、１，２－ジリネオイル－３－ジメチルアンモニウム－プロパン（ＤＬＩＮＤＡＰ）、ジラウリル（Ｃ１２：０）トリメチルアンモニウム－プロパン（ＤＬＴＡＰ）、ジオクタデシルアミドグリシルスペルミン（ＤＯＧＳ）、ＤＣ－Ｃｈｏｉ、ジオレオイルオキシ－Ｎ－［２－（スペルミンカルボキサミド）エチル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパナミニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、１，２－ジミリスチルオキシプロピル－３－ジメチル－ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、３－ジメチルアミノ－２－（コレスト－５－エン－３－ベータ－オキシブタン－４－オキシ）－１－（シス，シス－９，１２－オクタデカジエノキシ）プロパン（ＣＬｉｎＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２，３－ジオレイルオキシ）プロピルアミン（ＤＯＤＭＡ）、２－［５’－（コレスト－５－エン－３［ベータ］－オキシ）－３’－オキサペントキシ）－３－ジメチル－１－（シス，シス－９’，１－２’－オクタデカジエノキシ）プロパン（ＣｐＬｉｎＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３，４－ジオレイルオキシベンジルアミン（ＤＭＯＢＡ）、及び１，２－Ｎ，Ｎ’－ジオレイルカルバミル－３－ジメチルアミノプロパン（ＤＯｃａｒｂＤＡＰ）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、カチオン性脂質は、ＤＯＴＡＰまたはＤＬＴＡＰである。
本発明における使用に適したアニオン性脂質としては、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、Ｎ－ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ－スクシニルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ－グルタリルホスファチジルエタノールアミンコレステロールヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）、及びリシルホスファチジルグリセロールが挙げられるが、これらに限定されない。
脂質組成物
本発明は、式（ＩＩ）または（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩）、及び少なくとも１つの他の脂質成分を含む脂質組成物を提供する。そのような組成物はまた、生物学的に活性な薬剤を、任意選択で１つ以上の他の脂質成分と組み合わせて含有することができる。いくつかの実施形態では、脂質組成物は、脂質成分、及び生物学的に活性な薬剤を含む水性成分を含む。
一実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの他の脂質成分を含む。別の実施形態では、脂質組成物は、生物学的に活性な薬剤を、任意選択で１つ以上の他の脂質成分と組み合わせてさらに含む。別の実施形態では、脂質組成物は、リポソームの形態である。別の実施形態では、脂質組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）の形態である。別の実施形態では、脂質組成物は、肝臓への送達に好適である。
一実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び別の脂質成分を含む。そのような他の脂質成分としては、中性脂質、ヘルパー脂質、ＰＥＧ脂質、カチオン性脂質、及びアニオン性脂質が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び中性脂質、例えばＤＳＰＣを、任意選択で１つ以上の追加の脂質成分とともに含む。別の実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及びヘルパー脂質、例えばコレステロールを、任意選択で１つ以上の追加の脂質成分とともに含む。さらなる実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及びＰＥＧ脂質を、任意選択で１つ以上の追加の脂質成分とともに含む。さらなる実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及びカチオン性脂質を、任意選択で１つ以上の追加の脂質成分とともに含む。さらなる実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及びアニオン性脂質を、任意選択で１つ以上の追加の脂質成分とともに含む。従属実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ヘルパー脂質、及びＰＥＧ脂質を、任意選択で中性脂質とともに含む。さらなる従属実施形態では、脂質組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ヘルパー脂質、ＰＥＧ脂質、及び中性脂質を含む。
式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の脂質、またはその薬学的に許容される塩、またはその脂質組成物を含有する組成物は、様々な形態であってもよく、これらの形態としては、様々な分子を細胞に送達するのに有用な、微粒子、ナノ粒子、及びトランスフェクション剤を含む粒子形成送達剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定の組成物は、生物学的に活性な薬剤をトランスフェクトまたは送達するのに効果的である。好ましい生物学的に活性な薬剤は、ＲＮＡ及びＤＮＡである。さらなる実施形態では、生物学的に活性な薬剤は、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、及びＤＮＡから選択される。ｇＲＮＡは、ｄｇＲＮＡであってもｓｇＲＮＡであってもよい。ある特定の実施形態では、カーゴには、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｃａｓヌクレアーゼ、クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼ、またはＣａｓ９）をコードするｍＲＮＡ、ｇＲＮＡもしくはｇＲＮＡをコードする核酸、またはｍＲＮＡとｇＲＮＡとの組み合わせが含まれる。
上記の脂質組成物で使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の例示的な化合物は、実施例２～９９、１００～１０３、及び１１３～１１８に示されている。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物６である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物９である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１０である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１１である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１２である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１３である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１４である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１５である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１６である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１７である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１８である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物１９である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２０である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２１である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２２である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２３である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２４である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２５である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２６である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２７である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２８である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物２９である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３０である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３１である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３２である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３３である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３４である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３５である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３６である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３７である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３８である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物３９である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４０である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４１である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４２である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４３である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４４である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４５である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４６である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４７である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４８である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物４９である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５０である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５１である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５２である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５３である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５４である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５５である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５６である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５７である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５８である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物５９である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物６０である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物６１である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物６２である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物６３である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物６４である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物６５である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物６６である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物６７である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物６８である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物６９である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７０である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７１である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７２である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７３である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７４である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７５である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７６である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７７である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７８である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物７９である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８０である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８１である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８２である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８３である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８４である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８５である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８６である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８７である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８８である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物８９である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物９０である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物９１である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物９２である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物９３である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物９４である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物９５である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物９６である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物９７である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物９８である。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、化合物９９である。ある特定の実施形態では、本化合物は、化合物１００である。ある特定の実施形態では、本化合物は、化合物１０１である。ある特定の実施形態では、本化合物は、化合物１０２である。ある特定の実施形態では、本化合物は、化合物１０３である。ある特定の実施形態では、本化合物は、化合物１１３である。ある特定の実施形態では、本化合物は、化合物１１４である。ある特定の実施形態では、本化合物は、化合物１１５である。ある特定の実施形態では、本化合物は、化合物１１６である。ある特定の実施形態では、本化合物は、化合物１１７である。ある特定の実施形態では、本化合物は、化合物１１８である。
ＬＮＰ組成物
脂質組成物は、ＬＮＰ組成物として提供されてもよい。脂質ナノ粒子は、例えば、ミクロスフェア（単層及び多層の小胞、例えば、いくつかの実施形態では、実質的に球形であり、より具体的な実施形態では、水性コアを含み得る「リポソーム」ラメラ相脂質二重層を含み、例えば、ＲＮＡ分子の実質的な部分を含む）、エマルション中の分散相、ミセル、または懸濁液中の内相であってもよい。
ＬＮＰは、サイズが、約１～約１，０００ｎｍ、約１０～約５００ｎｍ、約２０～約５００ｎｍ、従属実施形態では、約５０～約４００ｎｍ、従属実施形態では、約５０～約３００ｎｍ、従属実施形態では、約５０～約２００ｎｍ、及び従属実施形態では、約５０～約１５０ｎｍ、及び別の従属実施形態では、約６０～約１２０ｎｍである。好ましくは、ＬＮＰは、約６０ｎｍ～約１００ｎｍのサイズを有する。完全に形成されたＬＮＰの平均サイズ（直径）は、Ｍａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａｓｉｚｅｒまたはＷｙａｔｔ ＮａｎｏＳｔａｒでの動的光散乱によって測定され得る。ＬＮＰ試料は、計数率がおよそ２００～４００ｋｃｐｓとなるようにリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈される。データは、強度測定値の加重平均として提示される。
本開示の実施形態は、組成物中の成分の脂質のそれぞれのモル比に従って記載される脂質組成物を提供する。すべてのモル％数は、脂質組成物、またはより具体的にはＬＮＰ組成物の脂質成分の分率として示される。ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物のモル％は、約３０モル％～約７０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物のモル％は、少なくとも３０モル％、少なくとも４０モル％、少なくとも５０モル％、または少なくとも６０モル％であってもよい。
ある特定の実施形態では、中性脂質のモル％は、約０モル％～約３０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、中性脂質のモル％は、約０モル％～約２０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、中性脂質のモル％は、約１０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、中性脂質のモル％は、約９モル％であってもよい。
ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質のモル％は、約０モル％～約８０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質のモル％は、約２０モル％～約６０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質のモル％は、約３０モル％～約５０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質のモル％は、３０モル％～約４０モル％、または約３５％モル％～約４５モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ヘルパー脂質のモル％は、脂質成分を１００モル％にするように、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物、中性脂質、及び／またはＰＥＧ脂質濃度に基づいて調整される。
ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質のモル％は、約１モル％～約１０モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質のモル％は、約１モル％～約４モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質のモル％は、約１モル％～約２モル％であってもよい。ある特定の実施形態では、ＰＥＧ脂質のモル％は、約１．５モル％であってもよい。
様々な実施形態では、ＬＮＰ組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその塩（例えば、その薬学的に許容される塩（例えば、本明細書に開示される））、中性脂質（例えば、ＤＳＰＣ）、ヘルパー脂質（例えば、コレステロール）、及びＰＥＧ脂質（例えば、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧ）を含む。いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、本明細書に開示される）、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ脂質を含む。いくつかのそのような実施形態では、ＬＮＰ組成物は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧなどのＤＭＧを含むＰＥＧ脂質を含む。ある特定の好ましい実施形態では、ＬＮＰ組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、コレステロール、ＤＳＰＣ、及びＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧを含む。
ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、脂質成分、及び核酸成分、例えば、ＲＮＡ成分を含み、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物の核酸に対するモル比を測定することができる。本開示の実施形態はまた、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の正に帯電したアミン基（Ｎ）と、カプセル化される核酸の負に帯電したリン酸基（Ｐ）との間の定義されたモル比を有する脂質組成物を提供する。これは、方程式Ｎ／Ｐによって数学的に表され得る。いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む脂質成分、及び核酸成分を含んでもよく、Ｎ／Ｐ比は、約３～１０である。いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む脂質成分、及びＲＮＡ成分を含んでもよく、Ｎ／Ｐ比は、約３～１０である。例えば、Ｎ／Ｐ比は、約４～７であってもよい。あるいは、Ｎ／Ｐ比は、約６、例えば、６±１、または６±０．５であってもよい。
いくつかの実施形態では、水性成分は、生物学的に活性な薬剤を含む。いくつかの実施形態では、水性成分は、ポリペプチドを、任意選択で核酸と組み合わせて含む。いくつかの実施形態では、水性成分は、ＲＮＡなどの核酸を含む。いくつかの実施形態では、水性成分は、核酸成分である。いくつかの実施形態では、核酸成分は、ＤＮＡを含み、これは、ＤＮＡ成分と呼ばれ得る。いくつかの実施形態では、核酸成分は、ＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ成分などの水性成分は、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤をコードするｍＲＮＡなどのｍＲＮＡを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤は、Ｃａｓヌクレアーゼである。ある特定の実施形態では、水性成分は、Ｃａｓ９をコードするｍＲＮＡを含んでもよい。ある特定の実施形態では、水性成分は、ｇＲＮＡを含んでもよい。ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤をコードするｍＲＮＡを含むいくつかの組成物において、本組成物は、ｇＲＮＡなどのｇＲＮＡ核酸をさらに含む。いくつかの実施形態では、水性成分は、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤及びｇＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、水性成分は、ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、水性成分は、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含む。
ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ヘルパー脂質、任意選択で中性脂質、及びＰＥＧ脂質を含んでもよい。クラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡを含むある特定の組成物において、ヘルパー脂質は、コレステロールである。クラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡを含む他の組成物において、中性脂質は、ＤＳＰＣである。例えばＣａｓ９などのクラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡを含む追加の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。特定の組成物において、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ、及び式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。ある特定の組成物において、本組成物は、ｄｇＲＮＡまたはｓｇＲＮＡなどのｇＲＮＡをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、ｇＲＮＡを含んでもよい。ある特定の実施形態では、組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ｇＲＮＡ、ヘルパー脂質、任意選択で中性脂質、及びＰＥＧ脂質を含んでもよい。ｇＲＮＡを含むある特定のＬＮＰ組成物において、ヘルパー脂質は、コレステロールである。ｇＲＮＡを含むいくつかの組成物において、中性脂質は、ＤＳＰＣである。ｇＲＮＡを含む追加の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。ある特定の組成物において、ｇＲＮＡは、ｄｇＲＮＡ及びｓｇＲＮＡから選択される。
ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、水性成分中にＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤をコードするｍＲＮＡ及びｇＲＮＡ（ｓｇＲＮＡであり得る）を、脂質成分中に式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物を含む。例えば、ＬＮＰ組成物は、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、ヘルパー脂質、中性脂質、及びＰＥＧ脂質を含んでもよい。ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含むある特定の組成物において、ヘルパー脂質は、コレステロールである。ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含むいくつかの組成物において、中性脂質は、ＤＳＰＣである。ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含む追加の実施形態では、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ２ｋ－ＤＭＧである。
ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、クラス２ Ｃａｓ ｍＲＮＡなどのＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤、及び少なくとも１つのｇＲＮＡを含む。ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、約１：１または約１：２のｇＲＮＡ対クラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡなどのＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合剤ｍＲＮＡの比を含む。いくつかの実施形態では、この比は、約２５：１～約１：２５、約１０：１～約１：１０、約８：１～約１：８、約４：１～約１：４、または約２：１～約１：２である。
ＬＮＰ組成物などの本明細書に開示される脂質組成物は、鋳型核酸、例えば、ＤＮＡ鋳型を含んでもよい。鋳型核酸は、ＬＮＰ組成物としてを含めて、式（ＩＩ）もしくは（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む脂質組成物とともに、またはそれとは別に送達されてもよい。いくつかの実施形態では、鋳型核酸は、所望の修復機序に応じて、一本鎖であっても二本鎖であってもよい。鋳型は、例えば、標的ＤＮＡ配列内の標的ＤＮＡ、及び／または標的ＤＮＡに隣接する配列と相同性のある領域を有してもよい。
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、水性ＲＮＡ溶液を有機溶媒ベースの脂質溶液と混合することによって形成される。好適な溶液または溶媒は、水、ＰＢＳ、Ｔｒｉｓ緩衝液、ＮａＣｌ、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、エタノール、クロロホルム、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、イソプロパノールを含むか、またはそれらを含有してもよい。例えば、有機溶媒は、１００％エタノールであってもよい。例えば、ＬＮＰのインビボ投与のための薬学的に許容される緩衝液を使用してもよい。ある特定の実施形態では、緩衝液は、ＬＮＰを含む組成物のｐＨをｐＨ６．５以上に維持するために使用される。ある特定の実施形態では、緩衝液は、ＬＮＰを含む組成物のｐＨをｐＨ７．０以上に維持するために使用される。ある特定の実施形態では、本組成物は、約７．２～約７．７の範囲のｐＨを有する。追加の実施形態では、本組成物は、約７．３～約７．７の範囲または約７．４～約７．６の範囲のｐＨを有する。さらなる実施形態では、本組成物は、約７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、または７．７のｐＨを有する。組成物のｐＨは、マイクロｐＨプローブで測定されてもよい。ある特定の実施形態では、凍結保護剤が、組成物に含まれる。凍結保護剤の非限定的な例としては、スクロース、トレハロース、グリセロール、ＤＭＳＯ、及びエチレングリコールが挙げられる。例示的な組成物は、例えばスクロースなどの凍結保護剤を最大１０％含んでもよい。ある特定の実施形態では、本組成物は、ｔｒｉｓ生理食塩水スクロース（ＴＳＳ）を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％の凍結保護剤を含んでもよい。ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０％のスクロースを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物は、緩衝液を含んでもよい。いくつかの実施形態では、緩衝液は、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）、Ｔｒｉｓ緩衝液、クエン酸緩衝液、及びそれらの混合物を含んでもよい。ある特定の例示的な実施形態では、緩衝液は、ＮａＣｌを含む。ある特定の実施形態では、緩衝液は、ＮａＣｌを欠いている。ＮａＣｌの例示的な量は、約２０ｍＭ～約４５ｍＭの範囲であってもよい。ＮａＣｌの例示的な量は、約４０ｍＭ～約５０ｍＭの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＮａＣｌの量は、約４５ｍＭである。いくつかの実施形態では、緩衝液は、Ｔｒｉｓ緩衝液である。Ｔｒｉｓの例示的な量は、約２０ｍＭ～約６０ｍＭの範囲であってもよい。Ｔｒｉｓの例示的な量は、約４０ｍＭ～約６０ｍＭの範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｔｒｉｓの量は、約５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、緩衝液は、ＮａＣｌ及びＴｒｉｓを含む。ＬＮＰ組成物のある特定の例示的な実施形態は、Ｔｒｉｓ緩衝液中に５％のスクロース及び４５ｍＭのＮａＣｌを含有する。他の例示的な実施形態では、本組成物は、約５％ｗ／ｖの量のスクロース、約４５ｍＭのＮａＣｌ、及び約５０ｍＭのＴｒｉｓをｐＨ７．５で含有する。塩、緩衝液、及び凍結保護剤の量は、組成物全体の浸透圧が維持されるように変化させてもよい。例えば、最終浸透圧は、４５０ｍＯｓｍ／Ｌ未満に維持されてもよい。さらなる実施形態では、浸透圧は、３５０～２５０ｍＯｓｍ／Ｌである。ある特定の実施形態は、３００±２０ｍＯｓｍ／Ｌまたは３１０±４０ｍＯｓｍ／Ｌの最終浸透圧を有する。
いくつかの実施形態では、有機溶媒中のＲＮＡ水溶液と脂質溶液とのマイクロ流体混合、Ｔ混合、または交差混合が、使用される。ある特定の態様では、流速、接合部のサイズ、接合部の幾何、接合部の形状、管の直径、溶液、及び／またはＲＮＡ及び脂質の濃度を変化させてもよい。ＬＮＰまたはＬＮＰ組成物は、例えば、透析、遠心濾過、タンジェンシャルフロー濾過、またはクロマトグラフィーを介して濃縮または精製してもよい。ＬＮＰは、例えば、懸濁液、エマルション、または凍結乾燥粉末として保存してもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物は、２～８℃で保存され、ある特定の態様では、ＬＮＰ組成物は、室温で保存される。追加の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、例えば－２０℃または－８０℃で冷凍保存される。他の実施形態では、ＬＮＰ組成物は、約０℃～約－８０℃の範囲の温度で保存される。凍結ＬＮＰ組成物は、使用前に、例えば氷上で、室温で、または２５℃で解凍してもよい。
ＬＮＰは、例えば、ミクロスフェア（単層及び多層の小胞、例えば、いくつかの実施形態では、実質的に球形であり、より具体的な実施形態では、例えばＲＮＡ分子の大部分を含む水性コアを含み得る、「リポソーム」ラメラ相脂質二重層）、エマルション中の分散相、ミセル、または懸濁液中の内相であってもよい。
ＬＮＰ組成物などの好ましい脂質組成物は、治療上有効な用量でインビボにおいて細胞毒性レベルまで蓄積しないという点で生分解性である。いくつかの実施形態では、本組成物は、治療用量レベルで実質的な有害作用をもたらす自然免疫応答を引き起こさない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、治療用量レベルで毒性を引き起こさない。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるＬＮＰは、約０．００５～約０．７５の範囲であってもよい多分散指数（ＰＤＩ）を有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約０．０１～約０．５の範囲であってもよいＰＤＩを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約０～約０．４の範囲であってもよいＰＤＩを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約０～約０．３５の範囲であってもよいＰＤＩを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約０～約０．３５の範囲であってもよいＰＤＩを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰのＰＤＩは、約０～約０．３の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約０～約０．２５の範囲であってもよいＰＤＩを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰのＰＤＩは、約０～約０．２の範囲であってもよい。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約０．０８、０．１、０．１５、０．２、または０．４未満であってもよいＰＤＩを有する。
本明細書に開示のＬＮＰは、約１～約２５０ｎｍのサイズ（例えば、Ｚ平均直径）を有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約１０～約２００ｎｍのサイズを有する。さらなる実施形態では、ＬＮＰは、約２０～約１５０ｎｍのサイズを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約５０～約１５０ｎｍのサイズを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約５０～約１００ｎｍのサイズを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約５０～約１２０ｎｍのサイズを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約６０～約１００ｎｍのサイズを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約７５～約１５０ｎｍのサイズを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約７５～約１２０ｎｍのサイズを有する。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約７５～約１００ｎｍのサイズを有する。特に明記しない限り、本明細書で言及されるすべてのサイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａｓｉｚｅｒまたはＷｙａｔｔ ＮａｎｏＳｔａｒでの動的光散乱によって測定した、完全に形成されたナノ粒子の平均サイズ（直径）である。ナノ粒子試料は、計数率がおよそ２００～４００ｋｃｐｓとなるようにリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で希釈される。データは、強度測定値の加重平均（Ｚ平均直径）として提示される。
いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約５０％～約１００％の範囲の平均カプセル化効率で形成される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約５０％～約９５％の範囲の平均カプセル化効率で形成される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約７０％～約９０％の範囲の平均カプセル化効率で形成される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約９０％～約１００％の範囲の平均カプセル化効率で形成される。いくつかの実施形態では、ＬＮＰは、約７５％～約９５％の範囲の平均カプセル化効率で形成される。
カーゴ
ＬＮＰ組成物を介して送達されるカーゴは、生物学的に活性な薬剤であってもよい。ある特定の実施形態では、カーゴは、１つ以上の生物学的に活性な薬剤、例えば、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、発現ベクター、鋳型核酸、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤、抗体（例えば、モノクローナル、キメラ、ヒト化、ナノボディ、及びそれらの断片など）、コレステロール、ホルモン、ペプチド、タンパク質、化学療法剤及び他のタイプの抗腫瘍薬、低分子量薬物、ビタミン、補因子、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、酵素的核酸、アンチセンス核酸、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、アンチセンスＤＮＡまたはＲＮＡ組成物、キメラＤＮＡ：ＲＮＡ組成物、アロザイム、アプタマー、リボザイム、デコイ及びその類似体、プラスミド及び他の種類のベクター、ならびに小核酸分子、ＲＮＡｉ剤、低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、及び「自己複製ＲＮＡ」（レプリカーゼ酵素活性をコードし、それ自体のインビボでの複製または増幅を誘導することができる）分子、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸リボヌクレオチド（ＬＮＡ）、モルホリノヌクレオチド、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ｓｉｓｉＲＮＡ（低分子内部セグメント化干渉ＲＮＡ）、及びｉＲＮＡ（非対称干渉ＲＮＡ）であるか、またはそれらを含む。上述の生物学的に活性な薬剤の列挙は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。そのような化合物は、精製されても部分的に精製されてもよく、天然に存在しても合成されてもよく、化学的に修飾されてもよい。
ＬＮＰ組成物を介して送達されるカーゴは、関心対象のタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子などのＲＮＡであってもよい。例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＲＮＡ誘導ＤＮＡ結合剤、またはＣａｓヌクレアーゼなどのタンパク質を発現するためのｍＲＮＡが、含まれる。ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡ、例えば、Ｃａｓ９またはＣｐｆ１タンパク質などのクラス２ Ｃａｓヌクレアーゼの細胞での発現を可能にするクラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡを含む、ＬＮＰ組成物が、提供される。さらに、カーゴは、１つ以上のｇＲＮＡまたはｇＲＮＡをコードする核酸を含有してもよい。例えば、修復または組換えのための鋳型核酸も、組成物に含まれてもよく、または鋳型核酸が、本明細書に記載の方法で使用されてもよい。従属実施形態では、カーゴは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓのＣａｓ９をコードするｍＲＮＡ、及び任意選択でＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓのｇＲＮＡを含む。さらなる従属実施形態では、カーゴは、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓのＣａｓ９をコードするｍＲＮＡ、及び任意選択でＮｍｅ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）のｇＲＮＡを含む。
「ｍＲＮＡ」は、ポリヌクレオチドを指し、ポリペプチドへと翻訳することができる（すなわち、リボソーム及びアミノアシル化ｔＲＮＡによる翻訳のための基質として機能し得る）オープンリーディングフレームを含む。ｍＲＮＡは、リボース残基またはその類似体を含むリン酸－糖主鎖（例えば、２’－メトキシリボース残基）を含むことができる。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡリン酸－糖主鎖の糖は、本質的に、リボース残基、２’－メトキシリボース残基、またはそれらの組み合わせからなる。一般に、ｍＲＮＡは、相当量のチミジン残基を含有しない（例えば、０個の残基または３０、２０、１０、５、４、３、もしくは２個未満のチミジン残基、または１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２％、もしくは０．１％未満のチミジン含有量）。ｍＲＮＡは、そのウリジン位置の一部またはすべてに修飾されたウリジンを含有し得る。
ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓカーゴ
ある特定の実施形態では、開示の組成物は、ＣａｓヌクレアーゼなどのＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤をコードするｍＲＮＡを含む。特定の実施形態では、開示の組成物は、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓのＣａｓ９などのクラス２ ＣａｓヌクレアーゼをコードするｍＲＮＡを含む。
本明細書で使用されるとき、「ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤」は、ＲＮＡ及びＤＮＡ結合活性を有するポリペプチドもしくはポリペプチドの複合体、またはそのような複合体のＤＮＡ結合サブユニットを意味し、このＤＮＡ結合活性は、配列特異的であり、ＲＮＡの配列に依存する。例示的なＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤には、Ｃａｓ開裂酵素／ニッカーゼ及びその不活性化形態（「ｄＣａｓ ＤＮＡ結合剤」）が含まれる。本明細書で使用されるとき、「Ｃａｓヌクレアーゼ」は、Ｃａｓ開裂酵素、Ｃａｓニッカーゼ、及びｄＣａｓ ＤＮＡ結合剤を包含する。Ｃａｓ開裂酵素／ニッカーゼ及びｄＣａｓ ＤＮＡ結合剤には、ＩＩＩ型ＣＲＩＳＰＲシステムのＣｓｍまたはＣｍｒ複合体、そのＣａｓ１０、Ｃｓｍ１、またはＣｍｒ２サブユニット、Ｉ型ＣＲＩＳＰＲシステムのカスケード複合体、そのＣａｓ３サブユニット、及びクラス２ Ｃａｓヌクレアーゼが含まれる。本明細書で使用されるとき、「クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼ」は、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合活性を有する一本鎖ポリペプチドである。クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼには、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ開裂酵素またはニッカーゼ活性をさらに有するクラス２ Ｃａｓ開裂酵素／ニッカーゼ（例えば、Ｈ８４０Ａ、Ｄ１０Ａ、またはＮ８６３Ａバリアント）、及び開裂酵素／ニッカーゼ活性が不活性化されている、クラス２ ｄＣａｓ ＤＮＡ結合剤が含まれる。クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼには、例えば、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、Ｃ２ｃ１、Ｃ２ｃ２、Ｃ２ｃ３、ＨＦ Ｃａｓ９（例えば、Ｎ４９７Ａ、Ｒ６６１Ａ、Ｑ６９５Ａ、Ｑ９２６Ａバリアント）、ＨｙｐａＣａｓ９（例えば、Ｎ６９２Ａ、Ｍ６９４Ａ、Ｑ６９５Ａ、Ｈ６９８Ａバリアント）、ｅＳＰＣａｓ９（１．０）（例えば、Ｋ８１０Ａ、Ｋ１００３Ａ、Ｒ１０６０Ａバリアント）、及びｅＳＰＣａｓ９（１．１）（例えば、Ｋ８４８Ａ、Ｋ１００３Ａ、Ｒ１０６０Ａバリアント）タンパク質、ならびにそれらの修飾物が含まれる。Ｃｐｆ１タンパク質、Ｚｅｔｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１６３：１－１３（２０１５）は、Ｃａｓ９と相同であり、ＲｕｖＣ様ヌクレアーゼドメインを含有する。ＺｅｔｓｃｈｅのＣｐｆ１配列は、参照によりその全体が組み込まれる。例えば、Ｚｅｔｓｃｈｅの表２及び４を参照されたい。例えば、Ｍａｋａｒｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，１３（１１）：７２２－３６（２０１５）、Ｓｈｍａｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，６０：３８５－３９７（２０１５）を参照されたい。
本明細書で使用されるとき、「リボヌクレオプロテイン」（ＲＮＰ）または「ＲＮＰ複合体」は、Ｃａｓヌクレアーゼ、例えば、Ｃａｓ開裂酵素、Ｃａｓニッカーゼ、またはｄＣａｓ ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｃａｓ９）などのＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤と一緒にされるｇＲＮＡを指す。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡは、Ｃａｓ９などのＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤を標的配列に誘導し、ｇＲＮＡは、標的配列とハイブリダイズし、この結合剤が標的配列に結合する。この結合剤が開裂酵素またはニッカーゼである場合、結合の後に開裂またはニッキングが生じ得る。
本開示のいくつかの実施形態では、ＬＮＰ組成物のカーゴは、ヌクレアーゼ（例えば、Ｃａｓ９などのＣａｓヌクレアーゼ）であり得るＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤を標的ＤＮＡに誘導する（ｄｉｒｅｃｔ）ガイド配列を含む少なくとも１つのｇＲＮＡを含む。ｇＲＮＡは、Ｃａｓヌクレアーゼまたはクラス２ Ｃａｓヌクレアーゼを標的核酸分子上の標的配列に誘導して（ｇｕｉｄｅ）もよい。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡは、クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼと結合し、それによる開裂の特異性を提供する。いくつかの実施形態では、ｇＲＮＡ及びＣａｓヌクレアーゼは、リボヌクレオプロテイン（ＲＮＰ）、例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体などのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ複合体を形成してもよい。いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ複合体は、ＩＩ型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体であってもよい。いくつかの実施形態では、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ複合体は、Ｃｐｆ１／ｇＲＮＡ複合体などのＶ型ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ複合体であってもよい。Ｃａｓヌクレアーゼ及び同族のｇＲＮＡは、対になってもよい。各クラス２ Ｃａｓヌクレアーゼと対になるｇＲＮＡ足場構造は、特定のＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムによって異なる。
「ガイドＲＮＡ」、「ｇＲＮＡ」、及び単に「ガイド」は、本明細書で互換的に使用され、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤のための同族ガイド核酸を指す。ガイドＲＮＡは、本明細書に記載される修飾されたＲＮＡを含み得る。ｇＲＮＡは、ｃｒＲＮＡ（ＣＲＩＳＰＲ ＲＮＡとしても知られる）、またはｃｒＲＮＡとｔｒＲＮＡとの組み合わせ（ｔｒａｃｒＲＮＡとしても知られる）のいずれかであってもよい。ｃｒＲＮＡ及びｔｒＲＮＡは、単一のＲＮＡ分子（単一のガイドＲＮＡ、ｓｇＲＮＡ）として、または２つの別々のＲＮＡ分子（デュアルガイドＲＮＡ、ｄｇＲＮＡ）で会合してもよい。「ガイドＲＮＡ」または「ｇＲＮＡ」は、各々のタイプを指す。ｔｒＲＮＡは、天然に存在する配列、または天然に存在する配列と比較して修飾もしくは変化を伴うｔｒＲＮＡ配列であってもよい。
本明細書で使用されるとき、「ガイド配列」は、標的配列に相補的であり、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤による結合または修飾（例えば、開裂）のためにｇＲＮＡを標的配列に誘導するように機能するｇＲＮＡ内の配列を指す。「ガイド配列」はまた、「標的化配列」または「スペーサー配列」と称されてもよい。ガイド配列は、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ（すなわち、Ｓｐｙ Ｃａｓ９）及び関連するＣａｓ９ホモログ／オルソログの場合、長さが２０塩基対であり得る。より短いまたはより長い、例えば、１５、１６、１７、１８、１９、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチド長の配列もガイドとして使用することができる。いくつかの実施形態では、標的配列は、例えば、遺伝子中または染色体上にあり、ガイド配列に相補的である。いくつかの実施形態では、ガイド配列とそれに対応する標的配列との間の相補性または同一性の程度は、約または少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であってもよい。いくつかの実施形態では、ガイド配列及び標的領域は、少なくとも１５、１６、１７、１８、１９、または２０個の連続するヌクレオチドの領域にわたって１００％相補的または同一であってもよい。他の実施形態では、ガイド配列及び標的領域は、少なくとも１個のミスマッチを含有してもよい。例えば、ガイド配列及び標的配列は、１、２、３、または４個のミスマッチを含有してもよく、ここで、標的配列の全長は、少なくとも１７、１８、１９、２０個、またはそれ以上の塩基対である。いくつかの実施形態では、ガイド配列及び標的領域は、１～４個のミスマッチを含有してもよく、ガイド配列は、少なくとも１７、１８、１９、２０個、またはそれ以上のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、ガイド配列及び標的領域は、１、２、３、または４個のミスマッチを含有してもよく、ガイド配列は、２０個のヌクレオチドを含む。
Ｃａｓタンパク質の核酸基質は二本鎖核酸であるので、Ｃａｓタンパク質などのＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合タンパク質の標的配列は、ゲノムＤＮＡのプラス鎖及びマイナス鎖（すなわち、所与の配列と配列の逆相補鎖と）の両方を含む。したがって、ガイド配列が「標的配列に相補的」であると言われる場合、ガイド配列は、ｇＲＮＡを、標的配列の逆相補鎖に結合するように誘導し得ると理解されるべきである。したがって、いくつかの実施形態では、ガイド配列が、標的配列の逆相補鎖に結合する場合、ガイド配列は、ガイド配列におけるＴのＵへの置換を除いて、標的配列のある特定のヌクレオチド（例えば、ＰＡＭを含まない標的配列）と同一である。
標的化配列の長さは、使用するＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステム及び成分に依存し得る。例えば、様々な細菌種に由来する様々なクラス２ Ｃａｓヌクレアーゼは、最適な標的化配列の長さが異なる。したがって、標的化配列は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、または５０超のヌクレオチド長を含んでもよい。いくつかの実施形態では、標的化配列の長さは、天然に存在するＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムのガイド配列よりも０、１、２、３、４、または５ヌクレオチド、長いまたは短い。ある特定の実施形態では、Ｃａｓヌクレアーゼ及びｇＲＮＡ足場は、同じＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムに由来することになる。いくつかの実施形態では、標的化配列は、１８～２４ヌクレオチドを含んでもよく、またはそれからなってもよい。いくつかの実施形態では、標的化配列は、１９～２１ヌクレオチドを含んでもよく、またはそれからなってもよい。いくつかの実施形態では、標的化配列は、２０ヌクレオチドを含んでもよく、またはそれからなってもよい。
いくつかの実施形態では、ｓｇＲＮＡは、Ｃａｓ９タンパク質によるＲＮＡ誘導性ＤＮＡ開裂を媒介することができる「Ｃａｓ９ ｓｇＲＮＡ」である。いくつかの実施形態では、ｓｇＲＮＡは、Ｃｐｆ１タンパク質によるＲＮＡ誘導性ＤＮＡ開裂を媒介することができる「Ｃｐｆ１ ｓｇＲＮＡ」である。ある特定の実施形態では、ｇＲＮＡは、Ｃａｓ９タンパク質と活性複合体を形成し、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ開裂を媒介するのに十分なｃｒＲＮＡ及びｔｒａｃｒ ＲＮＡを含む。ある特定の実施形態では、ｇＲＮＡは、Ｃｐｆ１タンパク質と活性複合体を形成し、ＲＮＡ誘導性ＤＮＡ開裂を媒介するのに十分なｃｒＲＮＡを含む。Ｚｅｔｓｃｈｅ ２０１５を参照されたい。
本発明のある特定の実施形態はまた、本明細書に記載のｇＲＮＡをコードする核酸、例えば、発現カセットを提供する。「ガイドＲＮＡ核酸」は、本明細書では、ｇＲＮＡ（例えば、ｓｇＲＮＡまたはｄｇＲＮＡ）及び１つ以上のｇＲＮＡをコードする核酸であるｇＲＮＡ発現カセットを指すように使用される。
修飾されたＲＮＡ
ある特定の実施形態では、ＬＮＰ組成物などの脂質組成物は、修飾されたＲＮＡを含む修飾された核酸を含む。
修飾されたヌクレオシドまたはヌクレオチドは、ＲＮＡ、例えば、ｇＲＮＡまたはｍＲＮＡに存在することができる。例えば、１つ以上の修飾されたヌクレオシドまたはヌクレオチドを含むｇＲＮＡまたはｍＲＮＡは、「修飾された」ＲＮＡと呼ばれ、標準的なＡ、Ｇ、Ｃ、及びＵ残基の代わりにまたはそれらに加えて使用される１つ以上の非天然の及び／または天然に存在する成分または配置の存在を説明する。いくつかの実施形態では、修飾されたＲＮＡは、非標準のヌクレオシドまたはヌクレオチドによって合成され、本明細書では「修飾された」と呼ばれる。
修飾されたヌクレオシド及び修飾されたヌクレオチドは、（ｉ）ホスホジエステル主鎖連結における改変、例えば、非連結のリン酸酸素の一方もしくは両方、及び／または、連結のリン酸酸素のうちの１つ以上の代置（例示的な主鎖修飾）、（ｉｉ）リボース糖の構成要素、例えばリボース糖上の２’ヒドロキシルの改変、例えば、代置（例示的な糖修飾）、（ｉｉｉ）リン酸部分の「脱リン酸型」リンカーによる大規模な代置（例示的な主鎖修飾）、（ｉｖ）非標準的な核酸塩基によるものを含む天然に存在する核酸塩基の修飾または代置（例示的な塩基修飾）、（ｖ）リボースリン酸主鎖の代置または修飾（例示的な主鎖修飾）、（ｖｉ）ポリヌクレオチドの３’末端または５’末端の修飾、例えば、末端リン酸基の除去、修飾、もしくは代置、または部分、キャップ、もしくはリンカーの抱合（そのような３’または５’のキャップ修飾は、糖及び／または主鎖の修飾を含んでもよい）、ならびに（ｖｉｉ）糖の修飾または代置（例示的な糖修飾）のうちの１つ以上を含み得る。ある特定の実施形態は、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、または核酸に対する５’末端修飾を含む。ある特定の実施形態は、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、または核酸に対する修飾を含む。ある特定の実施形態は、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、または核酸に対する３’末端修飾を含む。修飾されたＲＮＡは、５’末端及び３’末端修飾を含有し得る。修飾されたＲＮＡは、非末端位置に１つ以上の修飾された残基を含有し得る。ある特定の実施形態では、ｇＲＮＡは、少なくとも１つの修飾された残基を含む。ある特定の実施形態では、ｍＲＮＡは、少なくとも１つの修飾された残基を含む。
非修飾核酸は、例えば、細胞内ヌクレアーゼまたは血清中に見られるヌクレアーゼによって分解されやすい可能性がある。例えば、ヌクレアーゼは、核酸のホスホジエステル結合を加水分解し得る。したがって、一態様では、本明細書に記載されるＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ）は、例えば、細胞内または血清ベースのヌクレアーゼに対する安定性を導入するために、１つ以上の修飾されたヌクレオシドまたはヌクレオチドを含有し得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される修飾されたＲＮＡ分子は、インビボ及びエクスビボの両方において細胞集団に導入されるときに、低減した自然免疫応答を呈し得る。「自然免疫応答」という用語は、サイトカイン発現及び放出の誘発（特にインターフェロン）及び細胞死を伴う、一本鎖核酸を含む外来性核酸に対する細胞応答を含む。
したがって、いくつかの実施形態では、ＲＮＡまたは核酸は、例えば、インビボでのヌクレアーゼ消化に対する改善された耐性を含む、核酸に増加または増強された安定性を与える少なくとも１つの修飾を含む。本明細書で使用されるとき、「修飾」及び「修飾された」という用語は、本明細書で提供される核酸に関連する場合、好ましくは安定性を増強し、ＲＮＡまたは核酸を、ＲＮＡまたは核酸の野生型または天然に存在するバージョンよりも安定にする（例えば、ヌクレアーゼ消化に耐性にする）少なくとも１つの改変を含む。本明細書で使用されるとき、「安定」及び「安定性」という用語は、本発明の核酸に関連する場合、特にＲＮＡに関して、例えば、通常、そのようなＲＮＡを分解することができるヌクレアーゼ（すなわち、エンドヌクレアーゼまたはエキソヌクレアーゼ）による分解に対する増加または増強された耐性を指す。安定性の増加には、例えば、内因性酵素（例えば、エンドヌクレアーゼもしくはエキソヌクレアーゼ）または標的細胞もしくは組織内の条件による加水分解または他の破壊に対する感受性の低下が含まれ得、それにより、標的細胞、組織、対象、及び／または細胞質におけるそのようなＲＮＡまたは核酸の滞留が増加または増強される。本明細書で提供される安定化されたＲＮＡまたは核酸分子は、それらの天然に存在する非修飾の対応物（例えば、野生型バージョンの分子）と比べてより長い半減期を示す。本明細書に開示されるＬＮＰ組成物のｍＲＮＡに関連するそのような用語として「修飾」及び「修飾された」という用語によっても企図されるのは、例えば、タンパク質翻訳の開始において機能する配列（例えば、Ｋｏｚａｋコンセンサス配列）を含めることを含む、ｍＲＮＡ核酸の翻訳を改善または増強する改変である。（Ｋｏｚａｋ，Ｍ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ １５（２０）：８１２５－４８（１９８７））。
いくつかの実施形態では、ＲＮＡまたは核酸は、それをより安定にするために化学的または生物学的修飾を受けている。ＲＮＡまたは核酸への例示的な修飾には、塩基の枯渇（例えば、欠失による、またはあるヌクレオチドの別のヌクレオチドへの置換による）または塩基の修飾、例えば、塩基の化学的修飾が含まれる。本明細書で使用されるとき、「化学的修飾」という句は、天然に存在するＲＮＡまたは核酸に見られるものとは異なる化学的性質を導入する修飾、例えば、修飾されたヌクレオチドの導入などの共有結合修飾（例えば、ヌクレオチド類似体、またはそのようなＲＮＡもしくは核酸分子には天然で見られないペンダント基を含めること）を含む。
主鎖修飾のいくつかの実施形態では、修飾された残基のリン酸基は、酸素のうちの１つ以上を異なる置換基によって代置することによって修飾され得る。さらに、修飾された残基、例えば、修飾された核酸中に存在する修飾された残基は、本明細書に記載されるように、非修飾リン酸部分の修飾リン酸基による大規模な代置を含み得る。いくつかの実施形態では、リン酸主鎖の主鎖修飾は、非荷電のリンカーまたは非対称電荷分布の荷電のリンカーのいずれかをもたらす改変を含み得る。
修飾されたリン酸基の例には、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノホスフェート、ボラノホスフェートエステル、水素ホスホネート、ホスホロアミデート、アルキルまたはアリールホスホネート、及びホスホトリエステルが挙げられる。非修飾リン酸基中のリン酸原子は、アキラルである。しかしながら、非架橋酸素のうちの１つを上述の原子または原子群のうちの１つで代置することで、そのリン原子をキラルにすることができる。立体リン原子は、「Ｒ」配置（本明細書ではＲｐ）または「Ｓ」配置（本明細書ではＳｐ）のいずれかを保有し得る。主鎖はまた、架橋化酸素（すなわち、リン酸をヌクレオシドに連結する酸素）を、窒素（架橋されたホスホロアミデート）、硫黄（架橋されたホスホロチオエート）、及び炭素（架橋されたメチレンホスホネート）で代置することによっても修飾され得る。代置は、連結酸素のいずれかまたは連結酸素の両方において出現し得る。リン酸基は、ある特定の主鎖修飾において、非リン含有連結基によって代置され得る。いくつかの実施形態では、荷電リン酸基は、中性部分によって代置され得る。リン酸基を代置することができる部分の例としては、例えば、メチルホスホン酸、ヒドロキシルアミノ、シロキサン、カルボネート、カルボキシメチル、カルバメート、アミド、チオエーテル、エチレンオキシドリンカー、スルホネート、スルホンアミド、チオホルムアセタール、ホルムアセタール、オキシム、メチレンイミノ、メチレンメチルイミノ、メチレンヒドラゾ、メチレンジメチルヒドラゾ、及びメチレンオキシメチルイミノが挙げられ得るが、これらに限定されない。
ｍＲＮＡ
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物または製剤は、本明細書に記載のＣａｓヌクレアーゼまたはクラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤をコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むｍＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、Ｃａｓヌクレアーゼまたはクラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤をコードするＯＲＦを含むｍＲＮＡが提供され、使用され、または投与される。ｍＲＮＡは、５’キャップ、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、３’ＵＴＲ、及びポリアデニン尾部のうちの１つ以上を含んでもよい。ｍＲＮＡは、例えば、核局在化配列をコードするように、または代替コドンを使用してタンパク質をコードするように、修飾されたオープンリーディングフレームを含んでもよい。
開示されるＬＮＰ組成物中のｍＲＮＡは、例えば、分泌されたホルモン、酵素、受容体、ポリペプチド、ペプチド、または通常分泌される関心対象の他のタンパク質をコードしてもよい。本発明の一実施形態では、ｍＲＮＡは、例えば、そのようなｍＲＮＡの安定性及び／または半減期を改善するか、またはタンパク質産生を改善、さもなければ促進する化学的または生物学的修飾を任意選択で有してもよい。
さらに、好適な修飾には、コドンが同じアミノ酸をコードするが、野生型バージョンのｍＲＮＡに見られるコドンよりも安定であるようにする、コドンの１つ以上のヌクレオチドにおける改変が含まれる。例えば、ＲＮＡの安定性と、より多くのシチジン（Ｃ）及び／またはウリジン（Ｕ）残基との逆相関が実証されており、Ｃ及びＵ残基を欠くＲＮＡは、ほとんどのＲＮａｓｅに対して安定であることが分かっている（Ｈｅｉｄｅｎｒｅｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６９，２１３１－８（１９９４））。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡ配列中のＣ及び／またはＵ残基の数は、低減する。別の実施形態では、Ｃ及び／またはＵ残基の数は、特定のアミノ酸をコードする１つのコドンを、同じまたは関連するアミノ酸をコードする別のコドンで置換することによって低減する。本発明のｍＲＮＡ核酸への企図される修飾には、シュードウリジンの組み込みも含まれる。本発明のｍＲＮＡ核酸へのシュードウリジンの組み込みは、安定性及び翻訳能力を増強し、かつインビボでの免疫原性を低下させてもよい。例えば、Ｋａｒｉｋｏ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ １６（１１）：１８３３－１８４０（２００８）を参照されたい。本発明のｍＲＮＡに対する置換及び修飾は、当業者によく知られている方法によって実施され得る。
配列内のＣ及びＵ残基の数を低減させることに対する制約は、非翻訳領域と比較して、ｍＲＮＡのコード領域内でより大きくなり得る（すなわち、所望のアミノ酸配列をコードするメッセージの機能を保持しながら、メッセージに存在するすべてのＣ及びＵ残基を排除することは不可能である可能性が高い）。しかしながら、遺伝暗号の縮重により、同じコード能力を維持しながら、配列に存在するＣ及び／またはＵ残基の数を低減させることを可能にする機会がもたらされる（すなわち、どのアミノ酸がコドンにコードされているかに応じて、ＲＮＡ配列の修飾のためのいくつかの異なる可能性が可能であり得る）。
修飾という用語はまた、例えば、本発明のｍＲＮＡ配列への非ヌクレオチド連結または修飾されたヌクレオチドの組み込み（例えば、機能的な分泌されたタンパク質または酵素をコードするｍＲＮＡ分子の３’及び５’末端の一方または両方への修飾）を含む。そのような修飾には、ｍＲＮＡ配列への塩基の付加（例えば、ポリＡ尾部またはより長いポリＡ尾部を含めること）、３’ＵＴＲまたは５’ＵＴＲの改変、ｍＲＮＡと薬剤（例えば、タンパク質または相補的核酸分子）との複合体形成、及びｍＲＮＡ分子の構造を変化させる（例えば、二次構造を形成する）要素を含めることが含まれる。
ポリＡ尾部は、天然のメッセンジャーを安定させると考えられている。したがって、一実施形態では、長いポリＡ尾部をｍＲＮＡ分子に付加することで、ｍＲＮＡをより安定にすることができる。ポリＡ尾部は、当該技術分野で認められた様々な技術を使用して付加することができる。例えば、長いポリＡ尾部は、ポリＡポリメラーゼを使用して、合成またはインビトロで転写されたｍＲＮＡに付加することができる（Ｙｏｋｏｅ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．１９９６；１４：１２５２－１２５６）。転写ベクターは、長いポリＡ尾部をコードすることもできる。加えて、ポリＡ尾部は、ＰＣＲ産物から直接転写することにより付加することができる。一実施形態では、ポリＡ尾部の長さは、少なくとも約９０、２００、３００、４００、少なくとも５００ヌクレオチドである。一実施形態では、ポリＡ尾部の長さは、本発明の修飾されたｍＲＮＡ分子の安定性、したがってタンパク質の転写を制御するように調整される。例えば、ポリＡ尾部の長さはｍＲＮＡ分子の半減期に影響を与え得るため、ポリＡ尾部の長さを調整して、ヌクレアーゼに対するｍＲＮＡの耐性レベルを変化させ、それによって細胞内のタンパク質発現の経時変化を制御することができる。一実施形態では、安定化されたｍＲＮＡ分子は、（例えば、ヌクレアーゼによる）インビボ分解に対して十分に耐性があり、その結果、移送ビヒクルなしで標的細胞に送達され得る。
一実施形態では、ｍＲＮＡは、野生型ｍＲＮＡに天然には見られない３’及び／または５’非翻訳（ＵＴＲ）配列を組み込むことによって修飾することができる。一実施形態では、ｍＲＮＡに天然に隣接し、第２の無関係なタンパク質をコードする３’及び／または５’隣接配列を、それを修飾するために、治療的または機能的なタンパク質をコードするｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列に組み込むことができる。例えば、安定しているｍＲＮＡ分子（例えば、グロビン、アクチン、ＧＡＰＤＨ、チューブリン、ヒストン、またはクエン酸回路酵素）からの３’または５’配列を、センスｍＲＮＡ核酸分子の３’及び／または５’領域に組み込み、センスｍＲＮＡ分子の安定性を増加させることができる。例えば、ＵＳ２００３／００８３２７２を参照されたい。
ｍＲＮＡ修飾のより詳細な説明は、ＵＳ２０１７／０２１０６９８Ａ１の５７～６８ページに記載されており、その内容は本明細書に組み込まれる。
鋳型核酸
本明細書に開示される組成物及び方法は、鋳型核酸を含んでもよい。鋳型を使用して、Ｃａｓヌクレアーゼ、例えば、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼなどのＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合タンパク質の標的部位でまたはその近くで核酸配列を改変または挿入してもよい。いくつかの実施形態では、本方法は、鋳型を細胞に導入することを含む。いくつかの実施形態では、単一の鋳型が、提供されてもよい。他の実施形態では、編集が２つ以上の標的部位で生じ得るように、２つ以上の鋳型が提供されてもよい。例えば、異なる鋳型が、細胞内の単一の遺伝子、または細胞内の２つの異なる遺伝子を編集するために提供されてもよい。
いくつかの実施形態では、鋳型は、相同組換えにおいて使用されてもよい。いくつかの実施形態では、相同組換えにより、鋳型配列または鋳型配列の一部分が標的核酸分子に組み込まれてもよい。他の実施形態では、鋳型は、核酸の開裂部位でのＤＮＡ鎖の侵入を伴う相同性指向修復に使用されてもよい。いくつかの実施形態では、相同性指向修復により、編集された標的核酸分子中に鋳型配列が含まれるようになってもよい。さらに他の実施形態では、鋳型は、非相同末端結合によって媒介される遺伝子編集において使用されてもよい。いくつかの実施形態では、鋳型配列は、開裂部位近くの核酸配列に類似しない。いくつかの実施形態では、鋳型または鋳型配列の一部分が組み込まれる。いくつかの実施形態では、鋳型は、隣接する末端逆位反復（ＩＴＲ）配列を含む。
いくつかの実施形態では、鋳型配列は、標的細胞の内因性配列に対応するか、それを含むか、またはそれからなってもよい。鋳型配列はまた、または代替的に、標的細胞の外因性配列に対応するか、それを含むか、またはそれからなってもよい。本明細書で使用されるとき、「内因性配列」という用語は、その細胞にとって天然である配列を指す。「外因性配列」という用語は、その細胞にとって天然ではない配列、または細胞のゲノムにおける天然での位置が異なる位置にある配列を指す。いくつかの実施形態では、内因性配列は、細胞のゲノム配列であってもよい。いくつかの実施形態では、内因性配列は、染色体配列であっても染色体外配列であってもよい。いくつかの実施形態では、内因性配列は、細胞のプラスミド配列であってもよい。
いくつかの実施形態では、鋳型は、隣接する末端逆位反復（ＩＴＲ）配列を含有するｓｓＤＮＡまたはｄｓＤＮＡを含有する。いくつかの実施形態では、鋳型は、ベクター、プラスミド、ミニサークル、ナノサークル、またはＰＣＲ産物として提供される。
いくつかの実施形態では、核酸は、精製される。いくつかの実施形態では、核酸は、沈殿法（例えば、ＬｉＣｌ沈殿、アルコール沈殿、または同等の方法、例えば、本明細書に記載されるもの）を使用して精製される。いくつかの実施形態では、核酸は、ＨＰＬＣベースの方法または同等の方法（例えば、本明細書に記載されるもの）などのクロマトグラフィーベースの方法を使用して精製される。いくつかの実施形態では、核酸は、沈殿法（例えば、ＬｉＣｌ沈殿）及びＨＰＬＣベースの方法の両方を使用して精製される。いくつかの実施形態では、核酸は、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）によって精製される。
本化合物または組成物は、必ずではないが、一般に、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。「賦形剤」という用語は、本開示の化合物（複数可）、他の脂質成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）（複数可）、及び生物学的に活性な薬剤以外の任意の成分（ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）を含む。賦形剤は、本組成物に機能的（例えば、薬物放出速度の制御）及び／または非機能的（例えば、加工助剤または希釈剤）特性のいずれかを付与してもよい。賦形剤の選択は、特定の投与様式、溶解性及び安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの因子に大きく依存することになる。
非経口製剤は、典型的には、水性もしくは油性の溶液または懸濁液である。製剤が水性である場合、賦形剤は、糖（グルコース、マンニトール、ソルビトールなどを含むがこれらに限定されない）、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくは３～９のｐＨ）などであるが、しかしいくつかの用途では、それらは無菌の非水溶液を用いて、または無菌のパイロジェンフリー水（ＷＦＩ）などの好適なビヒクルと組み合わせて使用される乾燥形態として、より好適に製剤化されてもよい。
本発明は例示される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解される。逆に、本発明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替形、修正形、及び特定の特徴の同等物を含む同等物を網羅することが意図されている。
前述の一般的な説明及び詳細な説明の両方、ならびに以下の実施例は、例示的及び説明的なものに過ぎず、本教示を限定するものではない。本明細書に使用される節の見出しは、構成目的のものに過ぎず、決して所望の主題を限定すると解釈されるべきではない。参照により組み込まれた文献が本明細書で定義された用語と矛盾する場合、本明細書が優先する。特に明記されていない限り、本出願で指定されているすべての範囲は、エンドポイントを包含する。
定義
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈により別途明らかに示されない限り、複数形を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（組成物）」への言及は、複数の組成物を含み、「ａ ｃｅｌｌ（細胞）」への言及は、複数の細胞を含むなどとなる。「または」の使用は包括的であり、特に明記されていない限り「及び／または」を意味する。
上記の明細書に特に記載されていない限り、様々な成分を「含む」と記載する明細書の実施形態は、記載された成分「からなる」または「から本質的になる」とみなされる。様々な成分「からなる」と記載する明細書の実施形態はまた、記載された成分を「含む」またはそれ「から本質的になる」と企図される。様々な成分「付近」と記載する本明細書の実施形態はまた、記載された成分「で」と企図される。また、様々な成分「から本質的になる」と記載する明細書の実施形態は、記載された成分「からなる」またはそれを「含む」と企図される（この互換性は、特許請求の範囲におけるこれらの用語の使用には適用されない）。
数値範囲は、範囲を定義する数を含む。測定値及び測定可能値は、有効数字及び測定に関連する誤差を考慮して、概算であると理解される。本願で使用されるとき、「約」及び「およそ」という用語は、当該技術分野で理解される意味を有し、一方ではなく他方を使用することは、必ずしも異なる範囲を意味するわけではない。特に明記しない限り、「約」または「およそ」などの修飾語を伴ってまたは伴わずに本願で使用される数字は、関連技術分野の当業者によって理解されるように、通常の逸脱及び／または変動を包含すると理解されるべきである。ある特定の実施形態では、「およそ」または「約」という用語は、特に明記されていない限り、または文脈から明らかでない限り（そのような数が可能値の１００％を超える場合を除いて）、述べられる参照値のいずれかの方向（より大きいまたはより小さい）の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％またはそれ以下の内に入る値の範囲を指す。
本明細書で使用されるとき、「接触させること」という用語は、２つ以上の実体間の物理的な接続を確立することを意味する。例えば、哺乳動物細胞をナノ粒子組成物と接触させることは、哺乳動物細胞及びナノ粒子に物理的接続を共有させることを意味する。インビボ及びエクスビボの両方で細胞を外部実体と接触させる方法は、生物学分野で周知である。例えば、ナノ粒子組成物と哺乳動物内に配置された哺乳動物細胞とを接触させることは、様々な投与経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、及び皮下）によって実施されてもよく、様々な量のナノ粒子組成物が伴ってもよい。さらに、１つ超の哺乳動物細胞が、ナノ粒子組成物によって接触されてもよい。
本明細書で使用されるとき、「送達すること」という用語は、実体を目的地に提供することを意味する。例えば、治療薬及び／または予防薬を対象に送達することは、治療薬及び／または予防薬を含むナノ粒子組成物を対象に投与すること（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下経路による）を伴ってもよい。哺乳動物または哺乳動物細胞へのナノ粒子組成物の投与には、１つ以上の細胞をナノ粒子組成物と接触させることが伴ってもよい。
本明細書で使用されるとき、「カプセル化効率」は、ナノ粒子組成物の調製に使用される治療薬及び／または予防薬の初期総量に対する、ナノ粒子組成物の一部となる治療薬及び／または予防薬の量を指す。例えば、組成物に最初に提供された合計１００ｍｇの治療薬及び／または予防薬のうち９７ｍｇの治療薬及び／または予防薬がナノ粒子組成物にカプセル化される場合、カプセル化効率は９７％と付与されてもよい。本明細書で使用されるとき、「カプセル化」は、完全な、実質的な、または部分的な封入、閉込め、囲込み、または包装を指してもよい。
本明細書で使用されるとき、「生分解性」という用語は、細胞に導入されると、細胞機構（例えば、酵素分解）によって、または細胞が細胞への重大な毒性の影響（複数可）なしに再利用または廃棄できる成分へと加水分解によって分解される材料を指すために使用される。ある特定の実施形態では、生分解性材料の分解によって生成された成分は、インビボで炎症及び／または他の有害作用を誘発しない。いくつかの実施形態では、生分解性材料は、酵素的に分解される。あるいは、または加えて、いくつかの実施形態では、生分解性材料は、加水分解によって分解される。
本明細書で使用されるとき、「Ｎ／Ｐ比」は、ＲＮＡ中、例えば脂質成分及びＲＮＡを含むナノ粒子組成物中の、イオン化可能な窒素原子含有脂質（例えば、式Ｉの化合物）とリン酸基とのモル比である。
組成物はまた、１つ以上の化合物の塩を含んでもよい。塩は、薬学的に許容される塩であってもよい。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することにより（例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより）親化合物が改変される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに無毒のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されないアミンカチオンが挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒の塩が挙げられる。本開示の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒またはこれら２つの混合物（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）中で化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８、及びＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１－１９（１９７７）に見出され、その各々は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用されるとき、「多分散指数」は、系の粒径分布の均一性を表す比率である。例えば、０．３未満の小さい値は、狭い粒径分布を示す。いくつかの実施形態では、多分散指数は、０．１未満であってもよい。
本明細書で使用されるとき、「トランスフェクション」とは、種（例えば、ＲＮＡ）の細胞への導入を指す。トランスフェクションは、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで起こり得る。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｓ－ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどの１～２４個の炭素原子の分岐鎖または非分岐鎖の飽和炭化水素基である。アルキル基は、環状または非環状であり得る。アルキル基は、分岐鎖または非分岐鎖（すなわち、直鎖）であり得る。アルキル基はまた、置換または非置換であり得る。例えば、アルキル基は、本明細書に記載されているように、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホキソ、スルホネート、カルボキシレート、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。「低級アルキル」基は、１～６個（例えば、１～４個）の炭素原子を含有するアルキル基である。
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」との両方を含むものとし、後者はアルケニル基の１つ以上の炭素原子上の水素を代置する置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるかまたは含まれない１つ以上の炭素上にあってもよい。さらに、そのような置換基には、安定性により禁止である場合を除いて、以下に述べるようなアルキル基について企図されるすべてのものが含まれる。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基により置換されてもよいアルケニル基が企図される。例示的なアルケニル基としては、ビニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（－Ｃ５Ｈ７）、及び５－ヘキセニル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキレン」基は、分岐鎖または非分岐鎖（すなわち、直鎖）であってもよい二価のアルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のうちのいずれも、アルキルからの第２の水素原子の引抜きによってアルキレンに変換されてもよい。代表的なアルキレンとしては、Ｃ２－４アルキレン及びＣ２－３アルキレンが挙げられる。典型的なアルキレン基としては、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基はまた、置換または非置換であり得る。例えば、アルキレン基は、本明細書に記載されているように、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハライド、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホキソ、スルホネート、カルボキシレート、またはチオールを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換され得る。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有し、一実施形態では、炭素－炭素三重結合を有しない、二価の、直鎖または分岐鎖の、不飽和の非環式ヒドロカルビル基を含む。上述の一価アルケニル基のいずれも、アルケニルからの第２の水素原子の引抜きによってアルケニレンに変換され得る。代表的なアルケニレンとしては、Ｃ２－６アルケニレンが挙げられる。
「Ｃｘ－ｙ」という用語は、アルキルまたはアルキレンなどの化学部分とともに使用される場合、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ－ｙアルキル」という用語は、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖及び分岐鎖のアルキル及びアルキレン基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。
参照による組み込み
本明細書で言及または引用されている記事、特許、及び特許出願の内容、ならびに他のすべての文書及び電子的に入手可能な情報は、各々個別の刊行物が参照により具体的かつ個別に組み込まれることが示された場合と同程度に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。出願人は、そのような記事、特許、特許出願、またはその他の物理的及び電子的文書からのすべての資料及び情報をこの出願に物理的に組み込む権利を留保する。
一般情報
すべての試薬及び溶媒は、商業供給業者から購入し、受け取ったまま使用するか、引用する手順に従って合成した。すべての中間体及び最終化合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎの４００ＭＨｚの分光計で記録し、ＮＭＲデータは、周囲温度で、ＣＤＣｌ３中で収集した。化学シフトは、ＣＤＣｌ３（７．２６）と比較して、百万分の１（ｐｐｍ）で報告される。１Ｈ ＮＭＲのデータは、化学シフト、多重度（ｂｒ＝広域、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｔｔ＝三重項の三重項、ｔｄｄ＝二重項の二重項の三重項、ｄｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項の二重項）、結合定数、及び積分として報告する。ＭＳデータは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ソースを備えたＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計で記録した。最終化合物の純度は、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）及び蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器を有するＳＱＤ２質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｈ－Ｃｌａｓｓ液体クロマトグラフィー計器を使用したＵＰＬＣ－ＭＳ－ＥＬＳによって決定した。
Figure 2022530043000046
Figure 2022530043000047
Figure 2022530043000048
Figure 2022530043000049
Figure 2022530043000050
Figure 2022530043000051
Figure 2022530043000052
Figure 2022530043000053
Figure 2022530043000054
Figure 2022530043000055
Figure 2022530043000056
Figure 2022530043000057
Figure 2022530043000058
Figure 2022530043000059
Figure 2022530043000060
Figure 2022530043000061
Figure 2022530043000062
Figure 2022530043000063
Figure 2022530043000064
実施例の合成
実施例１の合成
中間体１ａ：３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000065
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のリノール酸（１３．２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２．３ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）、及び２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３．５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＨＣ Ｓｉ、ヘキサン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）を使用して直接精製して、６．７ｇ（１８．１ｍｍｏｌ、収率３９％）の所望の生成物を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２２（ｍ，１４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体１ｂ：４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタンニトリル
Figure 2022530043000066
 ４，４－ジエトキシブタンニトリル（９．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、１当量）及びオクタン－１－オール（３当量）の混合物に、ピリジニウムｐ－トルエンスルホン酸塩（０．０５当量）を室温で添加した。反応混合物を１０５℃に加温し、反応容器を空気に開いたまま少なくとも１８時間撹拌し、還流凝縮器を取り付けなかった。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配）を使用して直接精製して、１０．１ｇ（３１．０ｍｍｏｌ、収率５２％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．１９（ｍ，２０Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３４８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
中間体１ｃ：４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタン酸
Figure 2022530043000067
 エタノール（１Ｍ）中の中間体１ｂ（８．４２ｇ、３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化カリウム水溶液（２．５Ｍ、２．５当量）を室温で添加した。反応容器に還流凝縮器を取り付けると、反応混合物を１１０℃に加温し、２０～２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、ヘキサンに抽出した。組み合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、８．１５ｇ（２３．６ｍｍｏｌ、収率７６％）の所望の生成物を透明油として得、これをさらなる精製なしで粗製を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，２０Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３４３ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］。
中間体１ｄ：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000068
 ＤＣＭ（０．０８～０．４Ｍ）中の中間体１ａ（０．８～１．２当量）及び中間体１ｃ（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１～０．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．４～３当量）、及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４～１．６当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で少なくとも５時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配）を使用して直接精製して、１．０８ｇ（１．５５ｍｍｏｌ、収率４８％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３６（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｍ，３２Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例１：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000069
 アセトニトリル（０．０４～０．１Ｍ）中の中間体１ｄ（１．０８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（２当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（１．５当量）を室温で連続的に添加した。少なくとも２時間撹拌した後に、３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オール（３当量）を添加し、得られた反応混合物を室温でさらに２～２４時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（２０ｍＬ）に抽出し、水で洗浄した。得られた水層をヘキサンで再抽出した。組み合わせたヘキサン層を無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中のメタノールの勾配）を使用して精製して、７１１ｍｇ（０．８３４ｍｍｏｌ、収率５４％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．３５（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｍ，３４Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２～２４の合成
以下の実施例を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｄ及びアミノアルコールまたはジアミン試薬から合成した。
実施例２：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000070
 収率４２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０８（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：８２５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000071
 収率３８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｍ，６Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４：１３－（（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）メチル）－２，５－ジメチル－１０－オキソ－９，１１－ジオキサ－２，５－ジアザテトラデカン－１４－イル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000072
 収率２５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．３８（ｍ，９Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，８Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８８２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000073
 収率１９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．９５（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．３５（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５Ｈ），２．０２－１．５４（ｍ，１５Ｈ），１．４２－１．２４（ｍ，３１Ｈ），１．１６－１．００（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８６５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000074
 収率５０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｂｒ ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，７Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．０２（ｍ，１１Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，３１Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８２４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000075
 収率３７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．１４（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０６（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｍ，７Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．２２（ｍ，３５Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000076
 収率４４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），５．４３－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．６８（ｍ，８Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．８１（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｍ，７Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，３３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000077
 収率８４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．０６（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６０（ｍ，８Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，９Ｈ），１．４２－１．１７（ｍ，３１Ｈ），１．０５（ｂｒ ｍ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000078
 収率７４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．０８（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，７Ｈ），１．４１－１．１６（ｍ，３３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（４－（ジエチルアミノ）ブトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000079
 収率７４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．３５（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．４２－１．１８（ｍ，３３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８６７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１２：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（ジエチルアミノ）エチル）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000080
 収率７２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，５Ｈ），２．４４－２．２６（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，９Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，３２Ｈ），１．０５（ｂｒ ｍ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１３：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（４－（ピロリジン－１－イル）ブトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000081
 収率５８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．３８（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７７（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．７７－１．５２（ｍ，１３Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３２Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８６５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１４：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000082
 収率６０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０５（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０７－１．５２（ｍ，１９Ｈ），１．３０（ｍ，３２Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１５：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジプロピルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000083
 収率７９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０７（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．２８（ｍ，１１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．６２－１．２４（ｍ，４４Ｈ），０．８８（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８８１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１６：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－フェニル－３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000084
 収率５８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６－７．１７（ｍ，５Ｈ），５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．５３－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，６Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．３３（ｍ，７Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ ｍ，４Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，８Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９２７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１７：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－４－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000085
 収率４０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．２４（ｍ，８Ｈ），２．０５（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１０Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１８：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000086
 収率５２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１８（ｍ，４Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，７Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１０Ｈ），１．３０（ｍ，３１Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８１１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１９：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000087
 収率６３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２６（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，７Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，８Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５３（ｍ，１０Ｈ），１．３０（ｍ，３３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８２５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２０：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（エチル（メチル）アミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000088
 収率３０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．３８（ｍ，６Ｈ），２．３２－２．２０（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，７Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，３４Ｈ），１．０９（ｂｒ ｍ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２１：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジイソプロピルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000089
 収率３１％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．４２－１．２４（ｍ，３６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，９Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８８１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２２：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジメチルアミノ）ブトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000090
 収率３５％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１０（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，７Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，８Ｈ），１．４２－１．２５（ｍ，３３Ｈ），１．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２３：３－（（（３－（アゼパン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000091
 収率５９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３５（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｍ，６Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８７９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２４：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000092
 収率５６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３５（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．０７（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－１．５０（ｍ，２８Ｈ）１．２９（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２５の合成
実施例２５：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000093
 ＤＣＭ（０．１０～０．１５Ｍ）中の中間体１ｄ（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）、５－（ジメチルアミノ）ペンタン酸（１～３当量）、ＤＩＰＥＡ（１．４～３当量）、及びＤＭＡＰ（０．１～０．２当量）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．４～１．５当量）を室温で添加した。室温で少なくとも２時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配）を使用して精製して、１５９ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ、収率４４％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３５（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．３９（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８２３．４２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２６～３２の合成
以下の実施例を、実施例２５に用いた方法を使用して、中間体１ｄ及びカルボン酸試薬から合成した。
実施例２６：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（４－（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000094
 収率３９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，Ｊ＝６．０，２．２Ｈｚ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．２８（ｍ，９Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８０９．４７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２７：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（ジエチルアミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000095
 収率７８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．３４（ｍ，９Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４２－１．２２（ｍ，３４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８２３．４２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２８：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（５－（ジエチルアミノ）ペンタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000096
 収率７７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４５－２．２７（ｍ，９Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．４４（ｍ，１１Ｈ），１．３１（ｍ，３３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：８５１．８６ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例２９：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（４－（ジエチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000097
 収率５３％；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，１０Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，７Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，３０Ｈ），１．００（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３７．０１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３０：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル１，３－ジメチルピロリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022530043000098
 収率４５％；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．１８－４．１１（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．２７（ｍ，１１Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．５２（ｍ，９Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８２１．３０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３１：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル１－メチルピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2022530043000099
 収率８７％；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，７Ｈ），１．４２－１．１９（ｍ，３３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８２１．８０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３２：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル１，４－ジメチルピペリジン－４－カルボキシレート
Figure 2022530043000100
 収率３９％；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，８Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，９Ｈ），１．４２－１．２４（ｍ，３３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３５．７９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３３～３６の合成
以下の実施例を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｄ及びアミノアルコールまたはジアミン試薬から合成した。
実施例３３：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（ジエチルアミノ）エチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000101
 収率６２％；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，１．５Ｈ），２．９１（ｓ，１．５Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，７Ｈ），１．３９－１．２２（ｍ，３３Ｈ），１．０１（ｍ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５２．８０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３４：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000102
 収率４４％；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，５Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，７Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，３２Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８１０．７３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３５：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（エチル（メチル）アミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000103
 収率５３％；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，７Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，７Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，３３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８２４．７７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３６：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000104
 収率４６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２７（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．１９（ｍ，８Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，３３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５０．４８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３７の合成
実施例３７：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（１－エチルピペリジン－４－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000105
 アセトニトリル（６ｍＬ）中の中間体１ｄ（４００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（９３μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（１７３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を連続して室温で添加した。２時間撹拌した後に、１－エチルピペリジン－４－アミン二塩酸塩（３４４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８００μＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物をヘキサンに抽出し、水で洗浄した。必要に応じて、得られた水層をヘキサンで再抽出した。組み合わせたヘキサン層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ中のメタノールの勾配）を使用して精製して、１５７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率３２％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，６Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．２１（ｍ，４３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５０．３４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３８～４９の合成
以下の実施例を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｄ及びジアミン試薬から合成した。
実施例３８：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000106
 収率３０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４１－５．２７（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．２６（ｍ，７Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．２５（ｍ，４６Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８６４．３９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３９：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000107
 収率１８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２７（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２０－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．１７（ｍ，１０Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，１１Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３２Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３６．２７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４０：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピロリジン－２－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000108
 収率１３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４２－５．２７（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９７－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．５１（ｍ，１１Ｈ），１．４０－１．２２（ｍ，３２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５０．２０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４１：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピロリジン－３－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000109
 収率３４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０２（ｍ，７Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．１９（ｍ，１１Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，９Ｈ），１．４４－１．２１（ｍ，３２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３６．３３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４２：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（１－メチルピペリジン－３－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000110
 収率５７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２７（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．１３（ｍ，１１Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．７１－１．５２（ｍ，１１Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３６．５１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４３：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－メチルピロリジン－３－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000111
 収率３０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．３０（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１１（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４－２．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１１Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，７Ｈ），１．７１－１．４６（ｍ，９Ｈ），１．４４－１．１９（ｍ，３３Ｈ），０．９１（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３６．３１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４４：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（１－（ジエチルアミノ）プロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000112
 収率７８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４２－５．２７（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｍ，６Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．２６（ｍ，１０Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，７Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５２．５９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４５：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（１－（ジメチルアミノ）プロパン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000113
 収率６８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４２－５．２７（ｍ，４Ｈ），５．０２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２７（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４１－１．２５（ｍ，３２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８２４．２８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４６：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000114
 収率２６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４２－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０５（ｍ，６Ｈ），３．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．２６（ｍ，７Ｈ），２．０９－２．０２（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５２（ｍ，１１Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８８０．４６ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４７：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022530043000115
 収率６１％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４２－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，１１Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．４９（ｍ，７Ｈ），１．４１－１．２１（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８２２．２５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４８：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル４－エチルピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2022530043000116
 収率６６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，７Ｈ），１．４１－１．２４（ｍ，３４Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３６．３０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例４９：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000117
 収率５８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２７（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，６Ｈ），３．７６－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．３４（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），２．２１－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｑ，４Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，５Ｈ），１．６７－１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，３５Ｈ），０．９４－０．８４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：８６６．４１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５０の合成
実施例５０：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000118
 アセトニトリル（６ｍＬ）中の中間体１ｄ（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６９ｕＬ、８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（１３４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を連続して室温で添加した。２時間撹拌した後に、（１－エチルアゼチジン－３－イル）メタノール塩酸塩（１９４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５９μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物をヘキサンに抽出し、水で洗浄した。必要に応じて、得られた水層をヘキサンで再抽出した。組み合わせたヘキサン層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配）を使用して精製して、１８１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、収率５０％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３５（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，８Ｈ），３．６６－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７８（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，８Ｈ），１．３１（ｍ，３５Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８３７．３０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５１～５３の合成
以下の実施例を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１ｄ及びアミノアルコール試薬から合成した。
実施例５１：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピロリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000119
 収率５７％；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４２－５．２９（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．４９（ｍ，７Ｈ），２．４５－２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．２９（ｍ，５Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．５２（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．１６（ｍ，３７Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５１．４８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５２：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチル－３－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000120
 収率６６％；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１０Ｈ），１．４５－１．１７（ｍ，４０Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８６５．５８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５３：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000121
 収率４２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４５－５．２４（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－３．９３（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０－２．１６（ｍ，７Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｍ，１０Ｈ），１．４２－１．００（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５０．７７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５４の合成
中間体５４ａ：（Ｚ）－９－（ノン－２－エン－１－イルオキシ）－９－オキソノナン酸
Figure 2022530043000122
 ＴＨＦ（０．４～０．５Ｍ）中のノナン二酸（２５ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．１～１．５当量）を１５～２５℃で添加した。少なくとも１０分間撹拌した後に、ＤＭＦ（０．０１～０．１当量）を添加し、続いて少なくとも１０分間さらに撹拌した。次いで、（Ｚ）－ノン－２－エン－１－オール（２４．３ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴加し、得られた混合物を１５～２５℃で少なくとも３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して直接精製して、１７．３ｇ（５５．４ｍｍｏｌ、収率４２％）の所望の生成物を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３３５．２７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
中間体５４ｂ：３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノエート
Figure 2022530043000123
 ＤＣＭ（２３１ｍＬ）中の中間体１ｃ（１６．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４．１ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）、及び２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（６．３９ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１０．６ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、水で希釈し、有機層を真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、６．７ｇ（１５．４ｍｍｏｌ、収率３３％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．２０（ｍ，２０Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５４ｃ：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－（ノン－２－エン－１－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000124
 ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の中間体５４ａ（１～１．２当量）、ＤＭＡＰ（０．１５当量）、ＤＩＰＥＡ（１．６～３．０当量）、及び中間体５４ｂ（９００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．６当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で少なくとも２時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配）を使用して直接精製して、５０３ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ、収率３３％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．５０（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．１９（ｍ，３２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７４９．６９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例５４：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－（ノン－２－エン－１－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000125
 実施例５４を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体５４ｃ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率４８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６８－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，３４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８８５．６５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５５の合成
中間体５５ａ：（Ｚ）－７－（ノン－２－エン－１－イルオキシ）－７－オキソヘプタン酸
Figure 2022530043000126
 中間体５４ａを、中間体５４ａに用いた方法を使用して、ヘプタン二酸及び（Ｚ）－ノン－２－エン－１－オールから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５８（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，１０Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５５ｂ：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）７－（ノン－２－エン－１－イル）ヘプタンジオエート
Figure 2022530043000127
 中間体５５ｂを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体５５ａ及び中間体５４ｂから収率３０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，３０Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７２１．６７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例５５：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）７－（ノン－２－エン－１－イル）ヘプタンジオエート
Figure 2022530043000128
 実施例５５を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体５５ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率４６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６９－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．５５－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．５７（ｂｒ ｍ，６Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１９－１．８９（ｍ，６Ｈ）１．７０－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．４１－１．０８（ｍ，３５Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：８５７．５７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５６の合成
中間体５６ａ：（Ｚ）－５－（ノン－２－エン－１－イルオキシ）－５－オキソペンタン酸
Figure 2022530043000129
 中間体５６ａを、中間体５４ａに用いた方法を使用して、ペンタン二酸及び（Ｚ）－ノン－２－エン－１－オールから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６６（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５６ｂ：（Ｚ）－３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピルノン－２－エン－１－イルグルタレート
Figure 2022530043000130
 中間体５６ｂを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体５６ａ及び中間体５４ｂから収率３２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．１９（ｍ，２８Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：６９３．６４［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例５６：（Ｚ）－３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピルノン－２－エン－１－イルグルタレート
Figure 2022530043000131
 実施例５６を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体５６ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率６６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７４－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｂｒ ｍ，６Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，７Ｈ），２．０９（ｑｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．６６－１．５２（ｍ，５Ｈ），１．４２－１．３０（ｍ，３０Ｈ），１．１５（ｂｒ ｍ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：８２９．６７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５７の合成
中間体５７ａ：９－（ヘキシルオキシ）－９－オキソノナン酸
Figure 2022530043000132
 中間体５７ａを、中間体５４ａに用いた方法を使用して、ノナン二酸及びヘキサン－１－オールから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｍ，１２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５７ｂ：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－ヘキシルノナンジオエート
Figure 2022530043000133
 中間体５７ｂを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体５７ａ及び中間体５４ｂから収率３０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，３２Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７０９．６４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例５７：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－ヘキシルノナンジオエート
Figure 2022530043000134
 実施例５７を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体５７ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率６５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０８（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，３２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８４５．６３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５８の合成
中間体５８ａ：９－（オクチルオキシ）－９－オキソノナン酸
Figure 2022530043000135
 中間体５８ａを、中間体５４ａに用いた方法を使用して、ノナン二酸及びオクタン－１－オールから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ４．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３２（ｍ，１６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５８ｂ：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－オクチルノナンジオエート
Figure 2022530043000136
 中間体５８ｂを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体５８ａ及び中間体５４ｂから収率２６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１３（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．３９－１．１９（ｍ，３６Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例５８：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－オクチルノナンジオエート
Figure 2022530043000137
 実施例５８を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体５８ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，３６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８７３．６７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例５９の合成
中間体５９ａ：９－（デシルオキシ）－９－オキソノナン酸
Figure 2022530043000138
 中間体５９ａを、中間体５４ａに用いた方法を使用して、ノナン二酸及びデカン－１－オールから収率３９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ４．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｍ，２０Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体５９ｂ：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－デシルノナンジオエート
Figure 2022530043000139
 中間体５９ｂを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体５９ａ及び中間体５４ｂから収率４３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，４０Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７６５．６８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例５９：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－デシルノナンジオエート
Figure 2022530043000140
 実施例５９を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体５９ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率６５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，８Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，４０Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９０１．７６ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６０の合成
中間体６０ａ：１２－オキソ－１２－（ペンチルオキシ）ドデカン酸
Figure 2022530043000141
 中間体６０ａを、中間体５４ａに用いた方法を使用して、ドデカン二酸及びペンタン－１－オールから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｍ，１６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６０ｂ：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）１２－ペンチルドデカンジオエート
Figure 2022530043000142
 中間体６０ｂを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体６０ａ及び中間体５４ｂから収率２１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．２９（ｍ，３６Ｈ），０．８９（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７３７．６８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例６０：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）１２－ペンチルドデカンジオエート
Figure 2022530043000143
 実施例６０を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６０ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率６５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｄｑ，Ｊ＝８．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，３６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８７３．６７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６１の合成
中間体６１ａ：１２－（ヘプチルオキシ）－１２－オキソドデカン酸
Figure 2022530043000144
 中間体６１ａを、中間体５４ａに用いた方法を使用して、ドデカン二酸及びヘプタン－１－オールから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｍ，２０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６１ｂ：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）１２－ヘプチルドデカンジオエート
Figure 2022530043000145
 中間体６１ｂを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体６１ａ及び中間体５４ｂから収率３３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．３７－１．２３（ｍ，４０Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７６５．６８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例６１：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）１２－ヘプチルドデカンジオエート
Figure 2022530043000146
 実施例６１を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６１ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率６９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．３７－１．２４（ｍ，４０Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９０１．７２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６２の合成
中間体６２ａ：メチル６－ヒドロキシヘキサノエート
Figure 2022530043000147
 ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１０００ｍＬ）中のオキセパン－２－オン（１００ｇ、８７６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってｐＨ８に調整して、次いで、これをＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）に抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１００ｇ（６８５ｍｍｏｌ、収率７８％）の粗生成物を無色油として得、これは、さらなる精製を必要としなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６２ｂ：メチル６－オキソヘキサノエート
Figure 2022530043000148
 ＤＣＭ（１２００ｍＬ）中の中間体６２ａ（９３ｇ、６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２６６ｍＬ、１．９１ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、ＤＭＳＯ（４９７ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン（２０３ｇ、１．２７ｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０００ｍＬ）に抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～５％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、６３ｇ（４３７ｍｍｏｌ、収率６９％）の所望の生成物を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６２ｃ：メチル６，６－ジメトキシヘキサノエート
Figure 2022530043000149
 ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の中間体６２ｂ（６０ｇ、４１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２．２２ｍＬ、４．０８ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、ｐＨ７になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）に抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～５％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、３０ｇ（１５８ｍｍｏｌ、収率３８％）の所望の生成物を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６２ｄ：メチル６，６－ビス（オクチルオキシ）ヘキサノエート
Figure 2022530043000150
 オクタン－１－オール（８０ｍＬ）中の中間体６２ｃ（３０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＳＯ４（１０．７ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、石油エーテル（１５０ｍＬで希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）を使用して直接精製して、３５ｇ（９０．５ｍｍｏｌ、収率５７％）の所望の生成物を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，８Ｈ），１．３６－１．２８（ｍ，２２Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６２ｅ：６，６－ビス（オクチルオキシ）ヘキサン酸
Figure 2022530043000151
 ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の中間体６２ｄ（３５ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１０．９ｇ、２７２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１５℃で５時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、石油エーテル（２００ｍＬ）に抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～５％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、９．５ｇ（２５．５ｍｍｏｌ、収率２８％）の所望の生成物を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｍ，２２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３７１．３［Ｍ－Ｈ］。
中間体６２ｆ：３－（（６，６－ビス（オクチルオキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000152
 中間体６２ｆを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体１ａ及び中間体６２ｅから収率３４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４５－５．２９（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７２－１．５３（ｍ，９Ｈ），１．４５－１．２３（ｍ，３８Ｈ），０．９０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７４５．７４［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例６２：３－（（６，６－ビス（オクチルオキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000153
 実施例６２を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６２ｆ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率４７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，３６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８８１．７６ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６３の合成
中間体６３ａ：ヘプタデカン－９－オール
Figure 2022530043000154
 ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のノナナール（４０ｇ、２８１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（オクチル）マグネシウム（１Ｍ、３０９．３４ｍＬ）を－４０℃で添加した。混合物を１６℃で２時間撹拌した。残留物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×７００ｍＬ）に抽出した。組み合わせた有機層をブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～１．５％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、３２ｇ（１２４．８ｍｍｏｌ、収率４４％）の所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５２（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．２１（ｍ，２８Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６３ｂ：５－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－５－オキソペンタン酸
Figure 2022530043000155
 中間体６３ｂを、中間体５４ａに用いた方法を使用して、ペンタン二酸及び中間体６３ａから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ４．９０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，２４Ｈ）０．９０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６３ｃ：ヘプタデカン－９－イル（３－ヒドロキシ－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル）グルタレート
Figure 2022530043000156
 中間体６３ｃを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体１ａ及び中間体６３ｂから収率４１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２６（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２８（ｍ，６Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．１８（ｍ，３７Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７２１．８４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６３：３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピルヘプタデカン－９－イルグルタレート
Figure 2022530043000157
 実施例６３を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６３ｃ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率５９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４２－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，８Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，７Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｍ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，３４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８７９．７８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６４の合成
中間体６４ａ：７－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－７－オキソヘプタン酸
Figure 2022530043000158
 中間体６４を、中間体５４ａに用いた方法を使用して、ヘプタン二酸及び中間体６３ａから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ４．９０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，２６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６４ｂ：１－（ヘプタデカン－９－イル）７－（３－ヒドロキシ－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル）ヘプタンジオエート
Figure 2022530043000159
 中間体６４ｂを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体１ａ及び中間体６４ａから収率４３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４２－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４１－１．１９（ｍ，４０Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７４９．８３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６４：１－（３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル）７－（ヘプタデカン－９－イル）ヘプタンジオエート
Figure 2022530043000160
 実施例６４を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６４ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率６３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４２－５．２６（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，８Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，７Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，７Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，３８Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９０７．６１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６５の合成
中間体６５ａ：３－（（２－ヘキシルデカノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000161
 中間体６５ａを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体１ａ及び２－ヘキシルデカン酸から収率４０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４５－５．２５（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．１６（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：６０７．７７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６５：３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（２－ヘキシルデカノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000162
 実施例６５を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６５ａ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率６３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．１９（ｍ，３４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７６５．６８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６６の合成
中間体６６ａ：ヘプタデカン－９－オン
Figure 2022530043000163
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体６３ａ（３２．８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（８１．４ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で５時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）を使用して直接精製して、２０ｇ（７０．５ｍｍｏｌ、収率５６％）の所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．５６（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，２０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６６ｂ：メチル３－オクチルウンデカ－２－エノエート
Figure 2022530043000164
 ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のメチル２－ジメトキシホスホリルアセテート（２当量）の溶液に、ＮａＨ（２当量）を１５℃で添加した。１時間撹拌した後に、中間体６６ａ（７．５ｇ、２９．４８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を９０～１１０℃に加温し、１０～４８時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルに抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、１２ｇ（３８．６５ｍｍｏｌ、収率６６％）の所望の生成物を黄色油として得た。
中間体６６ｃ：メチル３－オクチルウンデカノエート
Figure 2022530043000165
 ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中の中間体６６ｂ（７．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）を使用して直接精製して、１０ｇ（３２．００ｍｍｏｌ、収率６６％）の所望の生成物を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，２８Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６６ｄ：３－オクチルウンデカン酸
Figure 2022530043000166
 ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の中間体６６ｃ（１０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．６９ｇ、６４．０）及びＮａＯＨ（２．５６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６まで酸性化し、次いで酢酸エチル（３×６０ｍＬ）に抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、３．６ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、収率３８％）の所望の生成物を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，２８Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６６ｅ：３－ヒドロキシ－２－（（（３－オクチルウンデカノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000167
 中間体６６ｅを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体１ａ及び中間体６６ｄから収率３９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４５－５．２６（ｍ，４Ｈ），４．２４－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，４２Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：６４９．６７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６６：３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（３－オクチルウンデカノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000168
 実施例６６を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６６ｅ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率５３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．１５（ｍ，４２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８０７．５８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６７の合成
中間体６７ａ：メチル３－ヘプチルデカ－２－エノエート
Figure 2022530043000169
 ＴＨＦ（０．４Ｍ）中のＮａＨ（１４．１３ｇ、３５３．３６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、メチル２－ジメトキシホスホリルアセテート（６４．３５ｇ、３５３．３６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃でゆっくりと添加した。１時間撹拌した後に、ペンタデカン－８－オン（４０ｇ、１７６．６８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を１５℃に加温した。さらに１時間撹拌した後、反応混合物を７０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、石油エーテルに抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、２０ｇ（５６．６５ｍｍｏｌ、収率３２％）の所望の生成物を無色油として得た。
中間体６７ｂ：３－ヘプチルデカ－２－エン－１－オール
Figure 2022530043000170
 ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体６７ａ（２１．５ｇ、７６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ、２２８．４ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で０℃で希釈し、続いて、さらに２００ｍＬを添加した後、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）に抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～２％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、１７ｇ（４０．１ｍｍｏｌ、収率５３％）の所望の生成物を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．２８（ｍ，２０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６７ｃ：３－ヘプチルデカ－２－エナール
Figure 2022530043000171
 ＤＭＳＯ（１．５～３．５Ｍ）中のＩＢＸ（１．５～３．５Ｍ）の撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（０．５～１Ｍ）中の中間体６７ｂ（１７ｇ、６６．８ｍｍｏｌ、１当量）を３０℃で添加した。３０℃で少なくとも２時間撹拌した後に、反応混合物を石油エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、１２ｇ（４７．５ｍｍｏｌ、収率７１％）の所望の生成物を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ）１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｍ，１６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６７ｄ：メチル（Ｅ）－５－ヘプチルドデカ－２，４－ジエノエート
Figure 2022530043000172
 中間体６７ｄを、６７ａに用いた方法を使用して、中間体６７ｃ及びメチル２－ジメトキシホスホリルアセテートから収率４４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）１．４８－１．２９（ｍ，２０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６７ｅ：メチル５－ヘプチルドデカノエート
Figure 2022530043000173
 ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体６７ｄ（８ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、３３９．５９ｕｍｏｌ、３３．９６μＬ、１０％純度）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、６ｇ（１５．３６ｍｍｏｌ、収率７４％）の所望の生成物を無色油として得、これはさらなる精製を必要としなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２７Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６７ｆ：５－ヘプチルドデカン酸
Figure 2022530043000174
 ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の中間体６７ｅ（６ｇ、１５．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６０ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．０７ｇ、７６．７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨ４に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）に抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の０～２％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、３．５１ｇ（１１．６８ｍｍｏｌ、収率７６．０３％）の所望の生成物を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ２．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２７Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：２９７．２ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］。
中間体６７ｇ：３－（（５－ヘプチルドデカノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000175
 中間体６７ｇを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体１ａ及び中間体６７ｆから収率４２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．５９（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．１６（ｍ，３９Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：６４９．６７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６７：３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（５－ヘプチルドデカノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000176
 実施例６７を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６７ｇ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率５１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４２－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，４２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８０７．５３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６８の合成
中間体６８ａ：メチル３－ヘキシルノン－２－エノエート
Figure 2022530043000177
 中間体６８ａを、６６ｂに用いた方法を使用して、トリデカン－７－オン及びメチル２－ジメトキシホスホリルアセテートから収率５５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６３（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．２７（ｍ，１６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６８ｂ：３－ヘプチルデカ－２－エン－１－オール
Figure 2022530043000178
 中間体６８ｂを、中間体６７ｂに用いた方法を使用して、中間体６８ａから収率４９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６８ｃ：３－ヘプチルデカ－２－エナール
Figure 2022530043000179
 中間体６８ｃを、中間体６７ｃに用いた方法を使用して、中間体６８ｂから収率７３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６８ｄ：（Ｅ）－７－ヘキシルトリデカ－４，６－ジエン酸
Figure 2022530043000180
 ＨＭＰＡ（８ｍＬ）及びＴＨＦ（１０４ｍＬ）中の中間体６８ｃ（９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、１６０．４ｍＬ）を０℃で添加した。ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の３－カルボキシプロピル（トリフェニル）ホスホニウム（２２．４２ｇ、６４．１８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１５℃で１２時間さらに撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、２ＮのＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）に抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の１～１００％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、８ｇ（１９．０ｍｍｏｌ、収率２４％）の所望の生成物を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２５（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２９（ｍ，１６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：２９５．２［Ｍ＋Ｈ］。
中間体６８ｅ：７－ヘキシルトリデカン酸
Figure 2022530043000181
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体６８ｄ（４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、３５℃で１２時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル）を使用して精製して、５．３ｇ（１６．０ｍｍｏｌ、収率５９％）の所望の生成物を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２７Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：２９７．２ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］。
中間体６８ｆ：３－（（７－ヘキシルトリデカノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000182
 中間体６８ｆを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体１ａ及び中間体６８ｅから収率６０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４５－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２５－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４０－１．１５（ｍ，３９Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：６４９．７２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６８：３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（７－ヘキシルトリデカノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000183
 実施例６８を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６８ｆ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率４３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４２－１．１１（ｍ，４１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８０７．７２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６９の合成
中間体６９ａ：（Ｚ）－１１－（ノン－２－エン－１－イルオキシ）－１１－オキソウンデカン酸
Figure 2022530043000184
 中間体６９ａを、中間体５４ａに用いた方法を使用して、ウンデカン二酸及び（Ｚ）－ノン－２－エン－１－オールから収率３６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．２０（ｍ，１８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体６９ｂ：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）１１－（ノン－２－エン－１－イル）ウンデカンジオエート
Figure 2022530043000185
 中間体６９ｂを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体６９ａ及び中間体５４ｂから収率３５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，９Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７７７．７８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例６９：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）１１－（ノン－２－エン－１－イル）ウンデカンジオエート
Figure 2022530043000186
 実施例６９を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体６９ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率１９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４９（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．２４（ｍ，３５Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９１３．３７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７０の合成
中間体７０ａ：（（Ｚ）－１３－（ノン－２－エン－１－イルオキシ）－１３－オキソトリデカン酸
Figure 2022530043000187
 中間体７０ａを、中間体５４ａに用いた方法を使用して、トリデカン二酸及び（Ｚ）－ノン－２－エン－１－オールから収率４０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．１８（ｍ，２２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体７０ｂ：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）１３－（ノン－２－エン－１－イル）トリデカンジオエート
Figure 2022530043000188
 中間体７０ｂを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体７０ａ及び中間体５４ｂから収率３４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，４１Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８０５．６３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例７０：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）１３－（ノン－２－エン－１－イル）トリデカンジオエート
Figure 2022530043000189
 実施例７０を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体７０ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率１５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，４０Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９４２．０４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７１～７４の合成
以下の実施例を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体５９ｂ及びアミノアルコールまたはジアミン試薬から合成した。
実施例７１：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－デシルノナンジオエート
Figure 2022530043000190
 収率１９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．４Ｈｚ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，７Ｈ），２．０７－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．５０（ｍ，１６Ｈ），１．２９（ｍ，３８Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８９９．８７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７２：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－デシルノナンジオエート
Figure 2022530043000191
 収率１９％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．４Ｈｚ，４Ｈ），４．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．９，６．４，３．７Ｈｚ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８７ ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，５Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．５０（ｍ，１６Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，４０Ｈ），１．１２－０．９７（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９１３．４６ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７３：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル）９－デシルノナンジオエート
Figure 2022530043000192
 収率１４％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．５２（ｑ，Ｊ＝７．１，６．２Ｈｚ，６Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．４９（ｍ，１３Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，４０Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８８６．６９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７４：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－デシルノナンジオエート
Figure 2022530043000193
 収率２６％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．０９（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，７Ｈ），２．２１－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．４０－１．１８（ｍ，４０Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８９９．３８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７５の合成
実施例７５：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（４－（ジエチルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル）９－デシルノナンジオエート
Figure 2022530043000194
 実施例７５を、実施例２５に用いた方法を使用して、中間体５９ｂ及び４－（ジエチルアミノ）ブタン酸から収率６１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．６Ｈｚ，６Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４５－２．２４（ｍ，１０Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，１２Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，４０Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８８５．４３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７６の合成
中間体７６ａ：１－デシル９－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000195
 ＤＣＭ（０．２Ｍ）中の中間体５９ａ（１５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１当量）、（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（１～１．２当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（１．５～３当量）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を少なくとも１６時間撹拌し、水で希釈し、１ＭのＨＣｌ及び５％の重炭酸ナトリウムで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製アセトニド保護中間体を、ＭｅＯＨ中に再懸濁し、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０Ｗ Ｘ８樹脂を添加した。得られた混合物を室温で少なくとも１２時間撹拌し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配）を使用して精製して、１２．２ｇ（２９．３ｍｍｏｌ、収率６５％）の所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝１６．１，７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，２０Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：４３９．５６ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
中間体７６ｂ：１－デシル９－（３－（（７－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－７－オキソヘプタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000196
 中間体７６ｂを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体７６ａ及び中間体６４ａから収率３７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１１Ｈ），１．４９（ｍ，７Ｈ），１．３９－１．１９（ｍ，４２Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７９７．９６ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７６：１－デシル９－（３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（７－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－７－オキソヘプタノイル）オキシ）メチル）プロピル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000197
 実施例７６を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体７６ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率２２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，８Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５５（ｍ，１２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，４４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９５６．１７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７７の合成
中間体７７ａ：１－デシル９－（３－（（５－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000198
 中間体７７ａを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体７６ａ及び中間体６３ｂから収率２６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，８Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．１９（ｍ，４２Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７６９．９１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７７：１－デシル９－（３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（５－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）メチル）プロピル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000199
 実施例７７を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体７７ａ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．２４（ｍ，９Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．１７（ｍ，４４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９２８．０７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７８の合成
中間体７８ａ：４，４－ビス（ヘプチルオキシ）ブタンニトリル
Figure 2022530043000200
 中間体７８ａを、中間体１ｂに用いた方法を使用して、４，４－ジエトキシブタンニトリル及びヘプタン－１－オールから収率９９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，１６Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体７８ｂ：４，４－ビス（ヘプチルオキシ）ブタン酸
Figure 2022530043000201
 中間体７８ｂを、中間体１ｃに用いた方法を使用して、中間体７８ａから収率９２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｍ，１６Ｈ），０．９４－０．８０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３１５ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］。
中間体７８ｃ：１－（３－（（４，４－ビス（ヘプチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－デシルノナンジオエート
Figure 2022530043000202
 中間体７８ｃを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体７６ａ及び中間体７８ｂから収率４６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．４９（ｍ，１１Ｈ），１．３８－１．１９（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７３７．８２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例７８：１－（３－（（４，４－ビス（ヘプチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－デシルノナンジオエート
Figure 2022530043000203
 実施例７８を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体７８ｃ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率３５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，１２Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，３４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８７３．５２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７９の合成
中間体７９ａ：４，４－ビス（ノニルオキシ）ブタンニトリル
Figure 2022530043000204
 中間体７９ａを、中間体１ｂに用いた方法を使用して、４，４－ジエトキシブタンニトリル及びノナン－１－オールから収率１６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
中間体７９ｂ：４，４－ビス（ノニルオキシ）ブタン酸
Figure 2022530043000205
 中間体７９ｂを、中間体１ｃに用いた方法を使用して、中間体７９ａから収率１００％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｍ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３７１ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］。
中間体７９ｃ：１－（３－（（４，４－ビス（ノニルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－デシルノナンジオエート
Figure 2022530043000206
 中間体７９ｃを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体７６ａ及び中間体７９ｂから収率４３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，７．６Ｈｚ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，１１Ｈ），１．３７－１．２０（ｍ，４２Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７９３．９１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例７９：１－（３－（（４，４－ビス（ノニルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－デシルノナンジオエート
Figure 2022530043000207
 実施例７９を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体７９ｃ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率３５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，１０Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，４３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９２９．６０ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８０～８１の合成
以下の実施例を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体７６ｂ及びアミノアルコールまたはジアミン試薬から合成した。
実施例８０：１－デシル９－（３－（（７－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－７－オキソヘプタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000208
 収率４８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０９（ｍ，８Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１１Ｈ），２．１９－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．４３（ｍ，１８Ｈ），１．４０－１．１７（ｍ，４６Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９５４．２３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８１：１－デシル９－（３－（（（２－（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）－２－（（（７－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－７－オキソヘプタノイル）オキシ）メチル）プロピル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000209
 収率４３％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｂｒ ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．１，６．３Ｈｚ，６Ｈ），２．４３－２．２３（ｍ，８Ｈ），１．６２（ｍ，１１Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，４６Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９４０．４６ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８２の合成
実施例８２：１－デシル９－（３－（（４－（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（７－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－７－オキソヘプタノイル）オキシ）メチル）プロピル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000210
 実施例８２を、実施例２５に用いた方法を使用して、中間体７６ｂ及び４－（ジメチルアミノ）ブタン酸から収率５５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ，６Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，１３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１１Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４０－１．１９（ｍ，４５Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９１１．４４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８３の合成
中間体８３ａ：（Ｚ）－１－（３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－（ノン－２－エン－１－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000211
 中間体８３ａを、７６ａに用いた方法を使用して、中間体５４ａ及び２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオールから収率８４％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，１４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体８３ｂ：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（ノニルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－（ノン－２－エン－１－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000212
 中間体８３ｂを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体８３ａ及び中間体７９ｂから収率３３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，３６Ｈ），０．０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７７７．８７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例８３：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（ノニルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－（ノン－２－エン－１－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000213
 実施例８３を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体８３ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率６０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６２（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４８（ｍ，８Ｈ），１．４２－１．２０（ｍ，３８Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９１３．７１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８４の合成
中間体８４ａ：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（ヘプチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－（ノン－２－エン－１－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000214
 中間体８４ａを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体８３ａ及び中間体７８ｂから収率３８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．８Ｈｚ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，３０Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７２１．６５［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例８４：（Ｚ）－１－（３－（（４，４－ビス（ヘプチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－（ノン－２－エン－１－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000215
 実施例８４を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体８４ａ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄｑ，Ｊ＝８．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，８Ｈ），１．４０－１．２１（ｍ，３０Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８９（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５７．５４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８５の合成
中間体８５ａ：（Ｚ）－１－（３－（（７－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－７－オキソヘプタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－（ノン－２－エン－１－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000216
 中間体８５ａを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体８３ａ及び中間体６４ａから収率３７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，９Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，８Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．１８（ｍ，４０Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７８１．７３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８５：（Ｚ）－１－（３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（７－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－７－オキソヘプタノイル）オキシ）メチル）プロピル）９－（ノン－２－エン－１－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000217
 実施例８５を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体８５ａ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率４８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，８Ｈ），２．５１（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，８Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５５（ｍ，１０Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．４０－１．１８（ｍ，３８Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９３９．１９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８６～８８の合成
中間体８６ａ：（Ｚ）－１－（３－（（５－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－（ノン－２－エン－１－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000218
 中間体８６ａを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体８３ａ及び中間体６３ｂから収率３９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４－２．２４（ｍ，９Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，３７Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７５３．７４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
以下の実施例を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体８６ａ及びアミノアルコールまたはジアミン試薬から合成した。
実施例８６：（Ｚ）－１－（３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（５－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）メチル）プロピル）９－（ノン－２－エン－１－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000219
 収率４８％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，８Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．４６－２．２５（ｍ，９Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，３７Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９１２．２３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８７：１－デシル９－（３－（（５－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000220
 収率５０％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．０８（ｍ，８Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２４（ｍ，１２Ｈ），２．２０－１．８８（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．４１（ｍ，１５Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，４３Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９２５．４３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８８：１－デシル９－（３－（（（２－（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）－２－（（（５－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）メチル）プロピル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000221
 収率４９％；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，６Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｂｒ ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４１－２．２５（ｍ，９Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，４４Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９１２．４３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例８９の合成
実施例８９：１－デシル９－（３－（（４－（ジメチルアミノ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（５－（ヘプタデカン－９－イルオキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）メチル）プロピル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000222
 実施例８９を、実施例２５に用いた方法を使用して、中間体８６ａ及び４－（ジメチルアミノ）ブタン酸から収率４３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９１－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，１３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．１６（ｍ，４４Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８８３．８５ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９０の合成
中間体９０ａ：１１－クロロ－１１－オキソウンデカン酸
Figure 2022530043000223
 ＴＨＦ（０．６Ｍ）中のウンデカン二酸（１５ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．１～１．３当量）を添加した。添加後、混合物を撹拌し、ＤＭＦ（０．０１～０．０５当量）を滴加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して、１６ｇ（４７．０ｍｍｏｌ、収率９９％）の所望の粗生成物を黄色油として得、これは、さらに精製を必要としなかった。
中間体９０ｂ：１１－（デシルオキシ）－１１－オキソウンデカン酸
Figure 2022530043000224
 ＴＨＦ（０．４５Ｍ）中の中間体９０ａ（１６．２８ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デカン－１－オール（１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製し、必要に応じて石油エーテル中で再結晶して、５．５ｇ（１５．５ｍｍｏｌ、収率２２％）の所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｍ，２４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３５５．２ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］。
中間体９０ｃ：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）１１－デシルウンデカンジオエート
Figure 2022530043000225
 中間体９０ｃを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体９０ｂ及び中間体５４ｂから収率３９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，４４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７９３．７３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例９０：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）１１－デシルウンデカンジオエート
Figure 2022530043000226
 実施例９０を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体９０ｃ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率５９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，４４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ：９２９．９３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９１の合成
中間体９１ａ：１３－クロロ－１３－オキソトリデカン酸
Figure 2022530043000227
 中間体９１ａを、９０ａに用いた方法を使用して、トリデカン二酸から定量収率で合成した。
中間体９１ｂ：１３－（デシルオキシ）－１３－オキソトリデカン酸
Figure 2022530043000228
 中間体９１ｂを、中間体９０ｂに用いた方法を使用して、中間体９１ａ及びデカン－１－オールから収率１７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｍ，２８Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３８３．３ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］。
中間体９１ｃ：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）１３－デシルトリデカンジオエート
Figure 2022530043000229
 中間体９１ｃを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体９１ｂ及び中間体５４ｂから収率４０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｍ，１０Ｈ），１．３８－１．２０（ｍ，４８Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８２１．７７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例９１：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）１３－デシルトリデカンジオエート
Figure 2022530043000230
 実施例９１を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体９１ｃ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率５６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０８（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．３６－１．２２（ｍ，４８Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９５８．０１ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９２の合成
中間体９２ａ：９－クロロ－９－オキソノナン酸
Figure 2022530043000231
 中間体９２ａを、９０ａに用いた方法を使用して、ノナン二酸から定量収率で合成した。
中間体９２ｂ：９－（ドデシルオキシ）－９－オキソノナン酸
Figure 2022530043000232
 中間体９２ｂを、中間体９０ｂに用いた方法を使用して、中間体９２ａ及びドデカン－１－オールから収率３１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．２７（ｍ，２４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３５５．２ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］。
中間体９２ｃ：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－ドデシルノナンジオエート
Figure 2022530043000233
 中間体９２ｃを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体９２ｂ及び中間体５４ｂから収率４３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，７．６Ｈｚ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．４８（ｍ，１１Ｈ），１．３７－１．２２（ｍ，４３Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７９３．７７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例９２：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－ドデシルノナンジオエート
Figure 2022530043000234
 実施例９２を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体９２ｃ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率５３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５１（ｍ，１０Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，４４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９２９．５３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９３の合成
中間体９３ａ：９－オキソ－９－（テトラデシルオキシ）ノナン酸
Figure 2022530043000235
 中間体９３ａを、中間体９０ｂに用いた方法を使用して、中間体９２ａ及びテトラデカン－１－オールから収率１１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，６Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，３０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３８３．３ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］。
中間体９３ｂ：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－テトラデシルノナンジオエート
Figure 2022530043000236
 中間体９３ｂを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体９３ａ及び中間体５４ｂから収率４５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，１１Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，４６Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８２２．００ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例９３：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－テトラデシルノナンジオエート
Figure 2022530043000237
 実施例９３を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体９３ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率４７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０８（ｍ，８Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，１２Ｈ），１．３７－１．２１（ｍ，４７Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，５Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９４３．０３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９４の合成
中間体９４ａ：９－オキソ－９－（ウンデカン－２－イルオキシ）ノナン酸
Figure 2022530043000238
 中間体９４ａを、中間体９０ｂに用いた方法を使用して、中間体９２ａ及びウンデカン－２－オールから収率３０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．３０（ｍ，２６Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３４１．２ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］。
中間体９４ｂ：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－（ウンデカン－２－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000239
 中間体９４ｂを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体９４ａ及び中間体５４ｂから収率３９％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３５－２．２３（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．２２（ｍ，５０Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７７９．７８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例９４：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－（ウンデカン－２－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000240
 実施例９４を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体９４ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率６３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．２６（ｍ，５０Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９１５．４４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９５の合成
中間体９５ａ：ドデカン－３－オール
Figure 2022530043000241
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のデカナル（１２．８ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（エチル）マグネシウム（３Ｍ、１９．２０ｍＬ）を－７８℃で滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）に抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の２～２．５％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、６．９ｇ（３７ｍｍｏｌ、収率６４％）の所望の生成物を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．２７（ｍ，１８Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体９５ｂ：９－（ドデカン－３－イルオキシ）－９－オキソノナン酸
Figure 2022530043000242
 中間体９５ｂを、中間体９０ｂに用いた方法を使用して、中間体９２ａ及びドデカン－３－オールから収率３８％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８２（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，８Ｈ），１．３４－１．２６（ｍ，２０Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：３５５．２ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］。
中間体９５ｃ：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル）９－（ドデカン－３－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000243
 中間体９５ｃを、中間体５４ｃに用いた方法を使用して、中間体９５ｂ及び中間体５４ｂから収率４２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２４（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６７－１．４６（ｍ，１１Ｈ），１．３８－１．１８（ｍ，４０Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７９３．７７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例９５：１－（３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル）９－（ドデカン－３－イル）ノナンジオエート
Figure 2022530043000244
 実施例９５を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体９５ｃ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率６３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．４５－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．４７（ｍ，１１Ｈ），１．３７－１．２３（ｍ，４１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｍ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：９２９．０３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９６の合成
中間体９６ａ：（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000245
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２，２，５－トリメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、リノール酸（４．２３ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．３２ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３．５６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、２．１６ｇ（５．１１ｍｍｏｌ、収率４１％）の所望の生成物を透明油として得た。ＭＳ：８６７．２２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
中間体９６ｂ：３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000246
 中間体９６ａ（２．１６ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、Ｄｏｗｅｘ ５０ｘ８樹脂を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～６０％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、１．４３ｇ（３．７３ｍｍｏｌ、収率７３％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．２５（ｍ，１４Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体９６ｃ：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000247
 中間体９６ｃを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体９６ｂ及び中間体１ｃから収率６７％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝７．５，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５０（ｍ，７Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ，３４Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９６：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－２－メチルプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000248
 実施例９６を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体９６ｃ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率３２％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，１２Ｈ），１．４２－１．１９（ｍ，３８Ｈ），１．０５－０．９６（ｍ，９Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８６７．２２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９７の合成
中間体９７ａ：２，３－ジヒドロキシプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000249
 ＤＣＭ（１７２ｍＬ）中のグリセロール（１．５９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、リノール酸（３５．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４２３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７．２３ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（８．０５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって３回に分けて添加し、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を１６時間撹拌し、水、１ＭのＨＣｌ、及び５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配）を使用して精製して、２．１０ｇ（５．９ｍｍｏｌ、収率３４％）の所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４４－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．２４－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，１４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
中間体９７ｂ：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－ヒドロキシプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000250
 中間体９７ｂを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体９７ａ及び中間体１ｃから収率１１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３５（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．０５（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．５１（ｍ，８Ｈ），１．３９－１．２１（ｍ，３４Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。
実施例９７：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000251
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体９６ｂ（１７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４時間撹拌した後に、３－ジエチルアミノ－１－プロパノール（１１１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（１０ｍＬ）に抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％ ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、５２ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ、収率２５％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３６（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４６（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５２（１０Ｈ），１．４０－１．２３（ｍ，３４Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８４０．０３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９８の合成
中間体９８ａ：２－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジエチルエタン－１－アミン
Figure 2022530043000252
 無水ＤＣＭ（１．７～４．３Ｍ）中の９５％水素化ナトリウム（２．５当量）の混合物に、無水ＤＣＭ（０．４５～１．１Ｍ）中の（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（１当量）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、続いて（２－ブロモエチル）ジエチルアミンヒドロブロミド（１．２３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した後、０℃に再冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を収集し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、３７０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ、収率４４％）の所望の生成物を透明油として得たが、これをさらに精製しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：２４６．４０［Ｍ＋Ｈ］。
中間体９８ｂ：３－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000253
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ、４０当量）中の４ＮのＨＣｌを、中間体９８ａ（１当量）にそのまま添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、アセトニドで脱保護した中間体を得た。粗残留物、リノール酸（０．９～１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（２～３．２当量）、及びＤＭＡＰ（０．１５～０．２６当量）をＤＣＭ（０．２～０．３Ｍ）に溶解した。ＥＤＣ－ＨＣｌ（１．２～１．９当量）を溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）を使用して精製して、５５０ｍｇ（２工程の収率７８％）の所望の生成物を白色粘性物質として得た。ＭＳ：４６９．０８［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９８：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000254
 ＤＣＭ（０．１～０．５Ｍ）中の中間体９８ｂ（１当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、及び中間体１ｃ（１当量）の溶液に、ＥＤＣ－ＨＣｌ（１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０．１％水酸化アンモニウムを用いたＤＣＭ中の０～１０％ ＭｅＯＨ）を使用して精製した。生成物画分をプールし、真空中で濃縮し、５０ｍＬのトルエン（３回）で共沸して、残留水酸化アンモニウムを除去し、１７４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ、収率１９％）の所望の生成物を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２８（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．３２（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，７Ｈ），１．３１（ｍ，３３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９３－０．８４（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：７９５．５６ Ｍ＋Ｈ（ＥＳＩ＋）。
実施例９９の合成
中間体９９ａ：３－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ）－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロパン－１－アミン
Figure 2022530043000255
 中間体９９ａを、中間体９８ａに用いた方法を使用して、（３－ブロモプロピル）ジエチルアミンヒドロブロミド及び（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノールから収率７７％で合成した。ＭＳ：２６０．５８［Ｍ＋Ｈ］。
中間体９９ｂ：３－（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000256
 中間体９９ｂを、中間体９８ｂで用いた方法を使用して、中間体９９ａ及びリノール酸から収率５０％（２工程）で合成した。ＭＳ：４８３．１２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例９９：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000257
 実施例９９を、実施例９８に用いた方法を使用して、中間体９９ｂ及び中間体１ｃから収率２０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４２－５．２７（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．４３（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，９Ｈ），１．３６－１．２６（ｍ，３３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８０９．７４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１００の合成
中間体１００ａ：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000258
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１ｄ（３ｇ、１．０当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（１．７４ｇ、２．０当量）の溶液に、ピリジン（１．０５ｍＬ、３．０当量）を０℃で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（２．５ｇ、６７％）を得た。
実施例１００：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000259
 ＭｅＣＮ（９ｍＬ）中の中間体１００ａ（５００ｍｇ、１．０当量）の溶液に、２－ピロリジン－１－イルエタンアミン（１３３ｍｇ、２．０当量）、ピリジン（９４ｕＬ、２．０当量）、及びＤＭＡＰ（７１ｍｇ、１．０当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＨＣＯ３で５回、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（１５０ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３６－５．２２（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｑ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），１．５７－１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．２３（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．４，１０．５，６．３Ｈｚ，３７Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ：８３６．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０１～１０３の合成
以下の実施例を、実施例１００に用いた方法を使用して、中間体１００ａ及びアミノアルコールまたはジアミン試薬から合成した。
実施例１０１
実施例１０１：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000260
 収率３２％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３６－５．１７（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０２（ｍ，８Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄｔ，Ｊ＝１９．３，６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．３２－１．１４（ｍ，３５Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８２（ｔｄ，Ｊ＝６．９，４．０Ｈｚ，９Ｈ）。ＭＳ：８５０．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０２
実施例１０２：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000261
 収率９１％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３６－５．２１（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．００（ｍ，８Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．１９（ｍ，１１Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．８９－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，１４Ｈ），１．４１－１．０８（ｍ，３６Ｈ），０．８２（ｔｄ，Ｊ＝６．９，４．０Ｈｚ，９Ｈ）。ＭＳ：８６５．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０３
実施例１０３：３－（（（２－（アゼパン－１－イル）エチル）カルバモイル）オキシ）－２－（（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000262
 収率４７％；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６７（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．２９（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｑｔ，Ｊ＝６．２，４．１，３．７Ｈｚ，７Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄｄｔ，Ｊ＝３０．８，２４．９，１２．７Ｈｚ，８Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝３７．４，７．７Ｈｚ，６Ｈ），２．２７－１．９９（ｍ，１３Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄｄｔ，Ｊ＝２４．３，２１．１，６．７Ｈｚ，１４Ｈ），１．４０－１．１９（ｍ，３５Ｈ），０．８８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，４．０Ｈｚ，９Ｈ）。ＭＳ：８６４．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１０７の合成
中間体１０７ａ：３－（２－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）アセトキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000263
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体１ａ（４ｇ、１．０当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（２．５ｇ、１．２当量）を添加し、ＤＭＡＰ（１３２ｍｇ、０．１当量）、及びＤＩＰＥＡ（３．７８ｍＬ、２．０当量－（１－アダマンチル）酢酸（２．１１ｇ、１．０当量）を上記の混合物に０℃で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＤＣＭを除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（４ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３７－５．２０（ｍ，４Ｈ），４．１９－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．５Ｈｚ，１１Ｈ），１．３３－１．１５（ｍ，１５Ｈ），０．８７－０．７７（ｍ，３Ｈ）。
中間体１０７ｂ：３－（２－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）アセトキシ）－２－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000264
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１０７ａ（３ｇ、１．０当量）、（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（３．３ｇ、３．０当量）の溶液に、ピリジン（１．３ｍＬ、３．０当量）を０℃で添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で２～５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をヘキサンで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（３ｇ、収率７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｄｔｐ，Ｊ＝１１．１，７．１，３．９Ｈｚ，４Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｔ，Ｊ＝９．５，４．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．６，８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－１．９５（ｍ，９Ｈ），１．７８－１．５８（ｍ，１５Ｈ），１．４２－１．２６（ｍ，１５Ｈ），０．９１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０７：３－（２－（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）アセトキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000265
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体１０７ｂ（１ｇ、１．０当量）の溶液に、３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オール（５５５ｍｇ、３．０当量）、ピリジン（３４２ｕＬ、２．０当量）、及びＤＭＡＰ（１７ｍｇ、０．１当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として生成物（４３２ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２８（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，５．５Ｈｚ，４Ｈ），４．２１－３．９７（ｍ，８Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄｑ，Ｊ＝２９．５，６．５，６．０Ｈｚ，７Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．４６（ｍ，１６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：７０３．３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１３の合成
中間体１１３ａ：１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－オン
Figure 2022530043000266
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１，３－ジヒドロキシプロパン－２－オン（２０ｇ、１．０当量）の混合物に、イミダゾール（１５．１２ｇ、１．０当量）を添加した。次いで、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（１．０当量）の混合物を上記の混合物に０℃で滴加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１５℃で２時間撹拌した。完了した後に、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（５．５ｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，１２Ｈ），０．１４－０．０１（ｍ，９Ｈ）。
中間体１１３ｂ：３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000267
 ＤＣＭ（５５ｍＬ）中の中間体１１３ａ（５．５ｇ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（６．１９ｇ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（６５８ｍｇ、０．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（１４．０６ｍＬ、３．０当量）の混合物に、（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン酸（７．６ｍＬ、１．０当量）を添加した。反応物を、Ｎ２下、１５℃で１２時間撹拌した。完了した後に、反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（７ｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３－５．１８（ｍ，４Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３２－１．１３（ｍ，１４Ｈ），０．８７－０．７４（ｍ，１２Ｈ）。
中間体１１３ｃ：３－ヒドロキシ－２－オキソプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000268
 ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体１１３ｂ（７．０ｇ、１．０当量）の溶液に、ＨＦ－ピリジン（６．７６ｍＬ、５．０当量）を０～１５℃で滴加した。反応混合物を、１５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（３ｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３５（ｔｐ，Ｊ＝１１．２，３．６，３．２Ｈｚ，４Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｐ，Ｊ＝７．１，６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｄｐ，Ｊ＝１１．８，６．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，１５Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１１３ｄ：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－オキソプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000269
 ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体１１３ｃ（３ｇ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１．９６ｇ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（２０８ｍｇ、０．２当量）、及びＤＩＰＥＡ（４．４５ｍＬ、３．０当量）の溶液に、中間体１ｃ（２．９３ｇ、１．０当量）を添加した。次いで、反応混合物を、Ｎ２下、１５℃で１２時間撹拌した。残留物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（４ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３－５．２６（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４０－１．１９（ｍ，３３Ｈ），０．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，３．９Ｈｚ，８Ｈ）。
中間体１１３ｅ：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－ヒドロキシプロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000270
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ、及びトルエン（２０ｍＬ）中の中間体１１３ｄ（４ｇ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（１．１１ｇ、５．０当量）を５℃で添加した。混合物を５℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（２．５ｇ、６２％）を得た。
中間体１１３ｆ：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000271
 ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体１１３ｅ（２．５ｇ、１．０当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（１．４８ｇ、２．０当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０１当量）及びピリジン（５．９３ｍＬ、２０当量）を添加した。反応混合物を、１５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。粗生成物（無色油）を、さらに精製して次の工程に直接使用した（２．４ｇ、７９％）。
実施例１１３：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（２－（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2022530043000272
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体１１３ｆ（８００ｍｇ、１．０当量）及びＮ’，Ｎ’－ジエチルエタン－１，２－ジアミン（６６４ｕＬ、５．０当量）の溶液に、ピリジン（１．５３ｍＬ、２０当量）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１当量）を添加した。反応混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（３２０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３３（ｄｄｔ，Ｊ＝１９．７，１３．２，７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．１９－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄｔ，Ｊ＝２１．９，７．１Ｈｚ，５Ｈ），１．２９（ｑ，Ｊ＝１０．３，５．５Ｈｚ，２５Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），０．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，３．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：８２５．４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１４の合成
中間体１１４ａ：３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピルステアレート
Figure 2022530043000273
 ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（１．５３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ステアリン酸（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．３９ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ－ＨＣｌ（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、１ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。粗残留物を、試料を完全に可溶化するまで、メタノールに溶解し、続いてヘキサンに溶解して、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ｘ８樹脂を添加した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、２．７４ｇ（７．３５ｍｍｏｌ、収率７０％）の所望の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２９Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３７３．３２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１１４ｂ：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピルステアレート
Figure 2022530043000274
 中間体１１４ｂを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体１１４ａ及び中間体１ｃから収率４３％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｍ，４９Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，９Ｈ）；ＭＳ：７２１．７８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例１１４：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピルステアレート
Figure 2022530043000275
 実施例１１４を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１１４ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率３０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，５Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ），１．５７（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｍ，４８Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５７．１４ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１５の合成
中間体１１５ａ：３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピルオレエート
Figure 2022530043000276
 ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（１．５３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、オレイン酸（３．３７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．３９ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ－ＨＣｌ（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、１ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。粗残留物をメタノールに溶解し、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ｘ８樹脂を添加した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、２．７６ｇ（７．４４ｍｍｏｌ、収率７０％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．３５（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｔ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３７１．２９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１１５ｂ：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピルオレエート
Figure 2022530043000277
 中間体１１５ｂを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体１１５ａ及び中間体１ｃから収率４５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．３４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｍ，４２Ｈ），０．８７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ：７２０．５２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例１１５：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピルオレエート
Figure 2022530043000278
 実施例１１５を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１１５ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率４０％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．３４（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，５Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｍ，４０Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５５．３７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１６の合成
中間体１１６ａ：３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）－オクタデカ－９，１２，１５－トリエノエート
Figure 2022530043000279
 ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（１．５３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、リノレン酸（３．２８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．３９ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ－ＨＣｌ（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、１ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで真空中で濃縮した。粗残留物をメタノールに溶解し、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）５０ｘ８樹脂を添加した。得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、２．３６ｇ（６．４３ｍｍｏｌ、収率６０％）の所望の生成物を透明油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．３６（ｍ，６Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：３６７．２９ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
中間体１１６ｂ：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）－オクタデカ－９，１２，１５－トリエノエート
Figure 2022530043000280
 中間体１１６ｂを、中間体１ｄに用いた方法を使用して、中間体１１６ａ及び中間体１ｃから収率４５％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．３６（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，６Ｈ），１．３１（ｍ，３０Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：７１５．９３ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］。
実施例１１６：３－（（４，４－ビス（オクチルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ）－オクタデカ－９，１２，１５－トリエノエート
Figure 2022530043000281
 実施例１１６を、実施例１に用いた方法を使用して、中間体１１６ｂ及び３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから収率３１％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．３４（ｍ，６Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｍ，４Ｈ）２．５２（ｓ，５Ｈ），２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｍ，２８Ｈ），０．９９（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：８５１．３２ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１７の合成
中間体１１７ａ：ヘプタデカン－９－イル（３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル）グルタレート
Figure 2022530043000282
 ＤＣＭ（０．０５～０．２Ｍ）中の中間体６３ａ（１．０当量）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（２．０当量）の混合物に、ピリジン（２．０当量）を添加した。混合物を、不活性雰囲気下、２０℃で５時間撹拌した。完了した後に、混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、色残留物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した（４７％）。
実施例１１７：３－（（（２－（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピルヘプタデカン－９－イルグルタレート
Figure 2022530043000283
 ＭｅＣＮ（０．１Ｍ）中の中間体１１７ａ（１．０当量）の混合物に、不活性雰囲気下で、Ｎ’，Ｎ’－ジエチルエタン－１，２－ジアミン（２．０当量）、ピリジン（２．０当量）、及びＤＭＡＰ（１．０当量）を添加した。混合物を、不活性雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌し、その時点後、混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＨＣＯ３で５回、Ｈ２Ｏで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として生成物（３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．３６－５．２１（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ，６Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，８Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．９Ｈｚ，５Ｈ），１．８７（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３５－１．０６（ｍ，４２Ｈ），０．９８（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，４．９Ｈｚ，９Ｈ）。ＭＳ：８６３．７ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１８の合成
中間体１１８ａ：１－（ヘプタデカン－９－イル）７－（３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル）ヘプタンジオエート
Figure 2022530043000284
 中間体１１８ａを、中間体１１７ａに用いた方法を使用して、中間体６４ｂから収率６１％で合成した。
実施例１１８：１－（３－（（（２－（ジエチルアミノ）エチル）カルバモイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル）７－（ヘプタデカン－９－イル）ヘプタンジオエート
Figure 2022530043000285
 実施例１１８を、実施例１１７に用いた方法を使用して、実施例１１８Ａから収率９６％で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２８（ｄｔｔ，Ｊ＝１７．４，１０．８，６．０Ｈｚ，４Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，７Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，４０Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．８１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，９Ｈ）。ＭＳ：８９１．８ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１１９：ｐＫａ測定
各アミン脂質のｐＫａは、以下のように適応させたＪａｙａｒａｍａｎら（Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，２０１２）の方法に従って決定した。ｐＫａは、２．９４ｍＭの濃度でエタノール中の製剤化されていないアミン脂質について決定した。脂質を、ｐＨが２．０～１２．０の範囲であった０．１Ｍのリン酸緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）中で１００μＭに希釈した。３２１ｎｍ及び４４８ｎｍの励起波長及び発光波長を使用して蛍光強度を測定した。表１は、列挙された化合物のｐＫａ測定値を示す。
Figure 2022530043000286
Figure 2022530043000287
Figure 2022530043000288
Figure 2022530043000289
実施例１２０－材料及び方法
インビボ編集のためのＬＮＰ組成物
ＬＮＰは、イオン化可能な脂質（例えば、アミン脂質）、ＤＳＰＣ、コレステロール、及びＰＥＧ－２ｋ－ＤＭＧからなる４成分脂質システム中で、様々なアミン脂質を使用して調製した。ＬＮＰの脂質成分中の脂質のモル濃度は、５０／９／３８／３のアミン脂質／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＰＥＧ－２ｋ－ＤＭＧのモル％で使用される。マウスにおける肝臓編集パーセントについてのアッセイでは、Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ及びマウス配列を標的にする化学修飾したｓｇＲＮＡを、ＬＮＰ中、１：１のｗ／ｗ比、１：２のｗ／ｗ比、または１：１．３のｗ／ｗ比のいずれかで製剤化した。
ＬＮＰ製剤
脂質成分を、以下に記載の脂質成分モル比で１００％のエタノールに溶解させた。化学修飾したｓｇＲＮＡとＣａｓ９ ｍＲＮＡとを、ｐＨ５．０の２５ｍＭのクエン酸、１００ｍＭのＮａＣｌ中で組み合わせて溶解させ、全ＲＮＡカーゴの濃度をおよそ０．４５ｍｇ／ｍＬにした。ＬＮＰを、Ｎ／Ｐ比が約６、化学修飾したｓｇＲＮＡ：Ｃａｓ９ ｍＲＮＡの比が以下に記載するように１：１のｗ／ｗ比、１：２のｗ／ｗ比、または１：１．３のｗ／ｗ比のいずれかで製剤化した。
エタノール中の脂質と２倍量のＲＮＡ溶液及び１倍量の水との衝突噴流混合によって、ＬＮＰを形成した。エタノール中の脂質を、混合交差部（ｍｉｘｉｎｇ ｃｒｏｓｓ）により、２体積のＲＮＡ溶液と混合した。第４の水流は、インラインティーを介してクロスの出口流と混合する（例えば、ＷＯ２０１６／０１０８４０、図２を参照されたい）。あるいは、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｓ ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ（商標）Ｂｅｎｃｈｔｏｐ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを使用し、製造業者のプロトコルに従って、脂質及びＲＮＡ溶液をマイクロ流体混合することによって、ＬＮＰを形成した。差動流量を使用して、混合中、水性溶媒対有機溶媒の２：１の比を維持した。ＬＮＰを室温で１時間保持し、水でさらに希釈した（およそ１：１ｖ／ｖ）。希釈したＬＮＰを、フラットシートカートリッジ（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、１００ｋＤ ＭＷＣＯ）でタンジェンシャルフロー濾過を使用して濃縮した後、５０ｍＭのＴｒｉｓ、４５ｍＭのＮａＣｌ、５％（ｗ／ｖ）のスクロース、ｐＨ７．５（ＴＳＳ）へと透析濾過により緩衝液交換した。あるいは、ＴＳＳへの最終緩衝液交換は、ＰＤ－１０脱塩カラム（ＧＥ）を用いて完了した。必要に応じて、組成物を、Ａｍｉｃｏｎ １００ｋＤａ遠心フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いた遠心分離により濃縮した。次にいで、得られた混合物を、０．２μｍの滅菌フィルターを使用して濾過した。最終ＬＮＰを、さらなる使用まで４℃または－８０℃で保存した。
ＬＮＰ組成分析
本開示のＬＮＰの多分散指数（「ＰＤＩ」）及びサイズを特徴付けるために、動的光散乱（「ＤＬＳ」）を使用する。ＤＬＳは、試料を光源に供した結果として生じる光の散乱を測定する。ＤＬＳ測定値から決定されたＰＤＩは、集団内の粒径（平均粒径付近）の分布を表し、完全に均一な集団はゼロのＰＤＩを有する。
電気泳動光散乱は、指定のｐＨでのＬＮＰの表面電荷を特徴付けるために使用される。表面電荷、すなわちゼータ電位は、ＬＮＰ懸濁液中の粒子間の静電反発／引力の大きさの尺度である。
非対称フローフィールドフローフラクショネーション－マルチアングル光散乱（ＡＦ４－ＭＡＬＳ）を使用して、流体力学半径によって組成物内の粒子を分離させた後、分画された粒子の分子量、流体力学半径、及び二乗平均平方根半径を測定する。これにより、分子量及びサイズの分布、ならびにＢｕｒｃｈａｒｄ－Ｓｔｏｃｋｍｅｙｅｒプロット（粒子の内部コア密度を示唆する経時的な二乗平均平方根（「ｒｍｓ」）半径と流体力学半径との割合）、ｒｍｓコンフォメーションプロット（ｒｍｓ半径の対数対分子量の対数であり、得られる線形適合の傾きにより伸びに対するコンパクトさの程度が得られる）などの二次特性を評価できるようになる。
ナノ粒子追跡分析（ＮＴＡ、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏｓｉｇｈｔ）は、粒径分布及び粒子濃度を決定するために使用することができる。ＬＮＰ試料を適切に希釈し、顕微鏡スライドに注入する。粒子が視野を通して緩徐に注入されるときに、カメラにより散乱光を記録する。動画をキャプチャした後、ナノ粒子追跡分析により、ピクセルを追跡し、拡散係数を計算することによって動画を処理する。この拡散係数は、粒子の流体力学半径に変換できる。また、この計器により、分析で計数された個々の粒子の数が計数され、粒子濃度が得られる。
低温電子顕微鏡法（「クライオＥＭ」）を使用して、ＬＮＰの粒径、形態、及び構造特性を決定することができる。
ＬＮＰの脂質組成分析は、液体クロマトグラフィー及びそれに続く荷電エアロゾル検出（ＬＣ－ＣＡＤ）から決定することができる。この分析により、実際の脂質含有量と理論上の脂質含有量との比較が提供され得る。
ＬＮＰ組成物は、平均粒径、多分散指数（ＰＤＩ）、全ＲＮＡ含有量、ＲＮＡのカプセル化効率、及びゼータ電位について分析される。ＬＮＰ組成物は、脂質分析、ＡＦ４－ＭＡＬＳ、ＮＴＡ、及び／またはクライオＥＭによってさらに特徴付けられてもよい。平均粒径及び多分散性は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ ＤＬＳ計器またはＷｙａｔｔ ＮａｎｏＳｔａｒを使用した動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定される。ＬＮＰ試料をＰＢＳ緩衝液で希釈した後、ＤＬＳにより測定した。平均粒径の強度ベースの測定値であるＺ平均直径を、数平均直径及びＰＤＩとともに報告する。Ｍａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａｓｉｚｅｒまたはＷｙａｔｔ ＮａｎｏＳｔａｒ計器は、ＬＮＰのゼータ電位を測定するためにも使用される。試料は、測定前にｐＨ７．４の０．１倍ＰＢＳで１：１７（５０μＬから８００μＬ）に希釈する。
蛍光ベースのアッセイ（Ｒｉｂｏｇｒｅｅｎ（登録商標）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、全ＲＮＡ濃度及び遊離ＲＮＡを決定する。カプセル化効率は、（全ＲＮＡ－遊離ＲＮＡ）／全ＲＮＡとして計算する。ＬＮＰ試料は、０．２％のＴｒｉｔｏｎ－Ｘ１００を含有する１倍ＴＥ緩衝液で適切に希釈して全ＲＮＡを決定するか、１倍ＴＥ緩衝液で遊離ＲＮＡを決定する。標準曲線を、組成物の作製に使用した開始ＲＮＡ溶液を利用して作成し、１倍ＴＥ緩衝液±０．２％のＴｒｉｔｏｎ－Ｘ１００で希釈する。次いで、希釈したＲｉｂｏＧｒｅｅｎ（登録商標）色素（製造元の使用説明書に従う）を標準物及び試料の各々に添加して、遮光状態で、室温でおよそ１０分間インキュベートする。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、励起波長、自動カットオフ波長、及び発光波長をそれぞれ４８８ｎｍ、５１５ｎｍ、及び５２５ｎｍに設定して試料を読み取る。全ＲＮＡ及び遊離ＲＮＡを、適切な標準曲線から決定する。
カプセル化効率は、（全ＲＮＡ－遊離ＲＮＡ）／全ＲＮＡとして計算する。ＤＮＡベースのカーゴ成分のカプセル化効率を決定するために同じ手順を使用してもよい。蛍光ベースのアッセイでは、一本鎖ＤＮＡの場合はＯｌｉｇｒｅｅｎ Ｄｙｅ、二本鎖ＤＮＡの場合はＰｉｃｏｇｒｅｅｎ Ｄｙｅを使用してもよい。あるいは、全ＲＮＡ濃度は、逆相イオン対合（ＲＰ－ＩＰ）ＨＰＬＣ法によって決定することができる。Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００は、ＬＮＰを破壊するために使用し、ＲＮＡを放出する。次いで、ＲＮＡを、ＲＰ－ＩＰ ＨＰＬＣによって、脂質成分からクロマトグラフィー的に分離し、ＵＶ吸光度を２６０ｎｍで使用して、標準曲線に対して定量化する。
ＡＦ４－ＭＡＬＳを使用して、分子量及びサイズの分布、ならびにそれらの計算からの二次統計を調べる。ＬＮＰを必要に応じて希釈し、ＨＰＬＣオートサンプラーを使用してＡＦ４分離チャネルに注入し、そこで集束させ、チャネルを横切るクロスフローのクロスの指数関数的勾配で溶出させる。すべての流体は、ＨＰＬＣポンプ及びＷｙａｔｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔによって駆動される。ＡＦ４チャネルから溶出する粒子は、ＵＶ検出器、マルチアングル光散乱検出器、準弾性光散乱検出器、及び示差屈折率検出器を通過する。生データを、Ｄｅｂｙｅモデルを使用して処理して、検出器信号から分子量及びｒｍｓ半径を決定する。
ＬＮＰの脂質成分は、荷電エアロゾル検出器（ＣＡＤ）に接続したＨＰＬＣによって定量的に分析する。４つの脂質成分のクロマトグラフィー分離を逆相ＨＰＬＣによって達成する。ＣＡＤは、すべての非揮発性化合物を検出する破壊質量系検出器であり、分析対象物の構造に関係なく信号は一貫している。
Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ及びｇＲＮＡカーゴ
Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ（例えば、配列番号３）カーゴを、インビトロ転写によって調製した。１Ｘ ＮＬＳを含むキャップされたポリアデニル化Ｃａｓ９ ｍＲＮＡを、線状プラスミドＤＮＡ鋳型及びＴ７ ＲＮＡポリメラーゼを使用したインビトロ転写によって生成した。Ｔ７プロモーター及び１００ｎｔポリ（Ａ／Ｔ）領域を含有するプラスミドＤＮＡを、２００ｎｇ／μＬのプラスミド、２Ｕ／μＬのＸｂａＩ（ＮＥＢ）、及び１倍反応緩衝液の条件で、３７℃で２時間インキュベートすることによって線状化する。ＸｂａＩは、反応物を６５℃で２０分間加熱することによって不活性化される。線状プラスミドを、シリカマキシスピンカラム（Ｅｐｏｃｈ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して酵素及び緩衝液から精製し、アガロースゲルによって分析し、線状化を確認する。Ｃａｓ９修飾されたｍＲＮＡを生成するためのＩＶＴ反応は、３７℃で４時間、以下の条件でインキュベートすることによって実施する：５０ｎｇ／μＬの直線化プラスミド；各２ｍＭのＧＴＰ、ＡＴＰ、ＣＴＰ、及びＮ１－メチルシュードＵＴＰ（Ｔｒｉｌｉｎｋ）；１０ｍＭのＡＲＣＡ（Ｔｒｉｌｉｎｋ）；５Ｕ／μＬのＴ７ ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＥＢ）；１Ｕ／μＬのマウスＲＮａｓｅ阻害剤（ＮＥＢ）；０．００４Ｕ／μＬの無機Ｅ．ｃｏｌｉピロホスファターゼ（ＮＥＢ）；ならびに１倍反応緩衝液。４時間のインキュベーション後、ＴＵＲＢＯ ＤＮａｓｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を最終濃度０．０１Ｕ／μＬになるように添加し、反応物をさらに３０分間インキュベートして、ＤＮＡ鋳型を除去する。Ｃａｓ９ ｍＲＮＡを、ＴＦＦまたはＬｉＣｌ沈殿を含む方法で精製した。
配列番号６及び１Ｘ ＮＬＳを含むキャップされたポリアデニル化Ｃａｓ９ ｍＲＮＡを、線状プラスミドＤＮＡ鋳型及びＴ７ ＲＮＡポリメラーゼを使用したインビトロ転写によって生成した。Ｔ７プロモーター及び９０～１００ｎｔのポリ（Ａ／Ｔ）領域を含有するプラスミドＤＮＡを、３７℃でＸｂａＩとともにインキュベートすることによって線状化して完了させる。線状プラスミドは、酵素及び緩衝塩から精製される。Ｃａｓ９修飾されたｍＲＮＡを生成するためのＩＶＴ反応は、３７℃で１．５または２時間、以下の条件でインキュベートすることによって実施する：５０ｎｇ／μＬの線状プラスミド；各５ｍＭのＧＴＰ、ＡＴＰ、ＣＴＰ、及びＮ１－メチルシュードＵＴＰ（Ｔｒｉｌｉｎｋ）；２５ｍＭのＡＲＣＡ（Ｔｒｉｌｉｎｋ）；５Ｕ／μＬのＴ７ ＲＮＡポリメラーゼ；１Ｕ／μＬのマウスＲＮａｓｅ阻害剤；０．００４Ｕ／μＬの無機Ｅ．ｃｏｌｉピロホスファターゼ；ならびに１倍反応緩衝液。次いで、ＴＵＲＢＯ ＤＮａｓｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を添加して、ＤＮＡ鋳型を除去する。
製造業者のプロトコルに従って、ＲＮｅａｓｙ Ｍａｘｉキット（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、酵素及びヌクレオチドからｍＲＮＡを精製した。あるいは、製造業者のプロトコルに従って、ＭＥＧＡｃｌｅａｒキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、ｍＲＮＡを精製した。あるいは、ＬｉＣｌ沈殿、酢酸アンモニウム沈殿、及び酢酸ナトリウム沈殿を使用して、ｍＲＮＡを精製する。あるいは、ｍＲＮＡをＬｉＣｌ沈殿法で精製し、続いてタンジェンシャルフロー濾過によりさらなる精製を行う。あるいは、タンジェンシャルフロー濾過と組み合わせてＬｉＣｌ沈殿によりＲＮＡを精製した。転写物濃度を、２６０ｎｍでの光吸光度を測定することによって決定し（Ｎａｎｏｄｒｏｐ）、転写物をＦｒａｇｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ）によるキャピラリー電気泳動によって分析した。
以下の実施例のｓｇＲＮＡを、ホスホラミダイトを使用して既知の方法によって化学的に合成した。
インビボでのＬＮＰ送達
マウス研究
６～１０週齢のＣＤ－１雌マウスを各研究に使用した。群の平均体重に基づいて投薬溶液を調製するために、動物の体重を測り、体重に従って群分けした。ＬＮＰを、動物当たり０．２ｍＬ（体重１キログラム当たりおよそ１０ｍＬ）の量で、外側尾静脈を介して投薬した。投薬後少なくとも２４時間、動物を有害作用について定期的に観察した。
肝臓中のインビボ編集を測定する研究のため、別途示されない限り、ＣＤ－１雌マウスに、０．１ｍｇ／ｋｇで投薬した。動物を、イソフルラン麻酔下での心臓穿刺による放血による、６日または７日で安楽死させた。肝臓組織を、ＤＮＡ抽出及び分析のために各動物から収集した。本明細書に記載のように、血液を血清分離チューブまたは血漿用の緩衝クエン酸ナトリウムを含有するチューブに収集した。マウスのコホートを、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）により編集について測定した。
ラット研究
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙの６～７週齢の雌ラットを各研究に使用した。各動物の体重を測定し、体重に基づいて投薬溶液を調製した。ＬＮＰを、動物当たり０．３５ｍＬ（体重１キログラム当たりおよそ２ｍＬ）の量で、外側尾静脈を介して投薬した。投薬後少なくとも２４時間、動物を有害作用について定期的に観察した。
肝臓中のインビボ編集を測定する研究のため、動物に、０．１ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇで投薬した。投与の６日後、動物をＣＯ２窒息により安楽死させた。剖検では、ＮＧＳによる編集分析のために肝臓を収集し、血液を血清ＴＴＲ測定のための血清分離管に収集した。
ＮＧＳシークエンシング
簡潔に述べると、ゲノム内の標的位置における編集効率を定量的に決定するために、ゲノムＤＮＡを単離し、ディープシークエンシングを利用して、遺伝子編集によって導入された挿入及び欠失の存在を同定した。
ＰＣＲプライマーを標的部位（例えば、Ｂ２Ｍ内の）の周りに設計し、関心対象のゲノム領域を増幅した。シークエンシングのために必要な化学的性質を付加するために、製造業者のプロトコル（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）に従って追加のＰＣＲを実施した。アンプリコンをＩｌｌｕｍｉｎａ ＭｉＳｅｑ計器上でシークエンシングした。読み取りを、品質スコアが低いものを除去した後に、マウスまたはラット関連性のある参照ゲノム（例えば、ＧＲＣｍ３８）とアラインさせた。読み取りを含有する得られたファイルを参照ゲノム（ＢＡＭファイル）にマッピングし、ここで関心対象の標的領域にオーバーラップする読み取りを選択し、野生型の読み取りの数を、対挿入、置換、または欠失を含有する読み取りの数に対して計算した。
編集パーセンテージ（例えば「挿入欠失効率」または「パーセント挿入欠失」）は、野生型を含む配列読み取りの総数に対する、挿入または欠失を有する配列読み取りの総数として定義された。
トランスサイレチン（ＴＴＲ）ＥＬＩＳＡ分析
血液を採取し、示すように血清を単離した。総マウスＴＴＲ血清レベルを、Ｍｏｕｓｅ Ｐｒｅａｌｂｕｍｉｎ（Ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）ＥＬＩＳＡキット（Ａｖｉｖａ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｂｉｏｌｏｇｙ、カタログ番号ＯＫＩＡ００１１１）を使用して測定した。簡潔に述べると、血清をキット試料希釈液により１０，０００倍の最終希釈に０．１ｍｇ／ｋｇ用量ならびに１０，０００倍及び２，５００倍の最終希釈に０．３ｍｇ／ｋｇに段階希釈した。次いで、この希釈した試料をＥＬＩＳＡプレートに加え、アッセイを製造業者の取扱説明書に従って実行した。
実施例１２１－インビボ編集による脂質有効性の評価
様々なアミン脂質化合物を含む製剤により送達された材料のインビボ編集効率を評価した。編集を、マウスＴＴＲ遺伝子を標的とするＧ２８２（配列番号１）またはマウスＢ２Ｍ遺伝子を標的とするＧ６５０（配列番号２）のいずれかを使用して測定した。上記の脂質を、インビボ編集実験を通して有効性について評価した。ＬＮＰを、１：１または１：１．３のｓｇＲＮＡ対Ｃａｓ９ ｍＲＮＡのｗ／ｗ比、及び約６のＮ／Ｐ比で製剤化した。ＬＮＰの脂質成分中の脂質のモル濃度は、５０／９／３８／３のアミン脂質／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＰＥＧ－２ｋ－ＤＭＧのモル％で使用する。最終ＬＮＰを、上述の分析方法に従って、カプセル化効率、多分散指数、及び平均粒径を決定するために特徴付けた。平均粒径、多分散性（ＰＤＩ）、全ＲＮＡ含有量、及びＲＮＡのカプセル化効率の分析を表２に示す。
Figure 2022530043000290
Figure 2022530043000291
Figure 2022530043000292
Figure 2022530043000293
表３は、ＮＧＳによって測定したマウス肝臓中の編集パーセンテージを示す。
Figure 2022530043000294
Figure 2022530043000295
Figure 2022530043000296
Figure 2022530043000297
Figure 2022530043000298
Figure 2022530043000299
Figure 2022530043000300
Figure 2022530043000301
Figure 2022530043000302
Figure 2022530043000303
Figure 2022530043000304
Figure 2022530043000305
実施例１２２－肝臓における編集の用量応答
編集が用量応答性であったかどうかを評価するために、様々なＬＮＰ用量レベルでインビボの実験を実施した。実施例１２０のＣａｓ９ ｍＲＮＡを、ＴＴＲ（Ｇ２８２、配列番号１；またはＧ５０２、配列番号４）を標的化するｓｇＲＮＡを有するＬＮＰとして製剤化した。あるいは、実施例１２０のＣａｓ９ ｍＲＮＡを、Ｂ２Ｍを標的とするｓｇＲＮＡ（Ｇ６５０、配列番号２）を有するＬＮＰとして製剤化し、これらのＬＮＰを、表４に示すように、ｓｇＲＮＡ及びＣａｓ９ ｍＲＮＡのｗ／ｗ比で製剤化した。ＬＮＰは、５０／９／３８／３のアミン脂質／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＰＥＧ－２ｋ－ＤＭＧ及び６．０のＮ／Ｐ比のモル％の脂質モル組成を用いて、クロスフロー手順を使用して製剤化した。
ＬＮＰ組成物を、実施例１２０に記載のように、平均粒径、多分散性（ＰＤＩ）、全ＲＮＡ含有量、及びＲＮＡのカプセル化効率について分析した。
平均粒径、多分散性（ＰＤＩ）、全ＲＮＡ含有量、及びＲＮＡのカプセル化効率の分析を表４に示す。
Figure 2022530043000306
ＣＤ－１雌マウスに、表５に明記されるように静脈内投与し、肝臓中の編集について評価した。結果を図１Ａ～１Ｄ及び表５に示す。
Figure 2022530043000307
Figure 2022530043000308
Figure 2022530043000309
実施例１２３－Ｇ５０２実験の挿入欠失形成％を提供するＴＴＲ肝臓編集及び血清ＴＴＲレベル
様々なアミン脂質化合物を含む製剤により送達された材料の編集効率を測定することによって、インビボ送達を評価した。ＴＴＲマウス遺伝子（配列番号４）を標的とするｓｇＲＮＡを有するＬＮＰとして、Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ（配列番号６）を製剤化した。ＬＮＰを、１：２のｓｇＲＮＡ対Ｃａｓ９ ｍＲＮＡのｗ／ｗ比、及び約６のＮ／Ｐ比で製剤化した。ＬＮＰの脂質成分中の脂質のモル濃度は、５０／９／３８／３のアミン脂質／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＰＥＧ－２ｋ－ＤＭＧのモル％で使用される。最終的なＬＮＰ組成物を、実施例１２０に記載されるように特徴付け、分析した。平均粒径、多分散性（ＰＤＩ）、全ＲＮＡ含有量、及びＲＮＡのカプセル化効率の分析を表６に示す。
Figure 2022530043000310
Figure 2022530043000311
ＣＤ－１雌マウスに、０．１ｍｇ／ｋｇで静脈内投与し、肝臓中の編集について評価し、循環ＴＴＲレベルを測定した。結果を図２、３及び表７に示す。
Figure 2022530043000312
Figure 2022530043000313
実施例１２４ Ｇ６５０実験の挿入欠失形成％を提供するＴＴＲ肝臓編集及び血清ＴＴＲレベル
様々なアミン脂質化合物を含む製剤により送達された材料の編集効率を測定することによって、肝臓、脾臓、及び骨髄へのインビボ送達を評価した。ＴＴＲラット遺伝子（Ｇ６５０、配列番号２）を標的とするｓｇＲＮＡを有するＬＮＰとして、Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ（配列番号６）を製剤化した。ＬＮＰを、１：２のｓｇＲＮＡ対Ｃａｓ９ ｍＲＮＡのｗ／ｗ比、及び約６のＮ／Ｐ比で製剤化した。ＬＮＰの脂質成分中の脂質のモル濃度は、５０／９／３８／３のアミン脂質／ＤＳＰＣ／コレステロール／ＰＥＧ－２ｋ－ＤＭＧのモル％で使用される。最終的なＬＮＰ組成物を、実施例１２０に記載されるように特徴付け、分析した。平均粒径、多分散性（ＰＤＩ）、全ＲＮＡ含有量、及びＲＮＡのカプセル化効率の分析を表８に示す。
Figure 2022530043000314
ＣＤ－１雌マウスに、０．１、０．３、または１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、肝臓、脾臓、及び骨髄中の編集について評価した。結果を表９に示す。
Figure 2022530043000315
実施例１２５ ラット研究における送達
様々なアミン脂質化合物を含む製剤により送達された材料の編集効率を測定することにより、ラットモデルにおけるインビボ送達を評価した。ＴＴＲラット遺伝子（Ｇ５３４、配列番号５）を標的とするｓｇＲＮＡを有するＬＮＰとして、Ｃａｓ９ ｍＲＮＡ（配列番号６）を製剤化した。ＬＮＰを、実施例１２３に記載されるように製剤化し、特徴付けた。平均粒径、多分散性（ＰＤＩ）、全ＲＮＡ含有量、及びＲＮＡのカプセル化効率の分析を表１０に示す。
Figure 2022530043000316
雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、０．１ｍｇ／ｋｇまたは０．３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し、肝臓中の編集について評価した。結果を図４及び表１１に示す。
Figure 2022530043000317
Figure 2022530043000318
配列表
Figure 2022530043000319
Figure 2022530043000320
Figure 2022530043000321
Figure 2022530043000322
Figure 2022530043000323
Figure 2022530043000324
Figure 2022530043000325
Figure 2022530043000326
Figure 2022530043000327
Figure 2022530043000328
２’－Ｏ－メチル修飾及びホスホロチオエート結合を次のとおり示す（ｍ＝２’－ＯＭｅ；＊＝ホスホロチオエート）。

Claims (84)

  1. 式ＩＩの化合物であって、
    Figure 2022530043000329
     式中、
    Ｘ１が、Ｏ、ＮＲ１、または直接結合であり、
    Ｘ２が、Ｃ２－５アルキレンであり、
    Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）または直接結合であり、
    Ｒ１が、ＨまたはＭｅであり、
    Ｒ３が、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルであるか、または
    Ｒ２が、それが結合している窒素原子、及びＸ２の１～３個の炭素原子と一緒になって、４、５、もしくは６員の環を形成するか、または
    Ｘ１が、ＮＲ１、Ｒ１、及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成するか、または
    Ｒ２が、Ｒ３及びそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５、６、もしくは７員の環を形成し、
    Ｙ１が、Ｃ２－１２アルキレンであり、
    Ｙ２が、
    Figure 2022530043000330
     から選択され、
    ｎが、０～３であり、
    Ｒ４が、Ｃ１－１５アルキルであり、
    Ｚ１が、Ｃ１－６アルキレンまたは直接結合であり、
    Ｚ２が、
    Figure 2022530043000331
     （いずれかの方向で）であるか、または存在しないが、但し、Ｚ１が直接結合である場合、Ｚ２が、存在しないものとし、
    Ｒ５が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
    Ｒ６が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
    Ｗが、メチレンまたは直接結合であり、
    Ｒ７が、ＨまたはＭｅであり、
    但し、Ｒ３及びＲ２が、Ｃ２アルキルであり、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、直鎖Ｃ３アルキレンであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｙ１が、直鎖Ｃ６アルキレンであり、（Ｙ２）ｎ－Ｒ４が、
    Figure 2022530043000332
     であり、Ｒ４が、直鎖Ｃ５アルキルであり、Ｚ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｚ２が、存在せず、Ｗが、メチレンであり、Ｒ７が、Ｈである場合、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ８アルコキシではないものとする、前記化合物、またはその塩。
  2. 前記化合物が、式Ｉの化合物であって、
    Figure 2022530043000333
     式中、
    Ｘ１が、Ｏ、ＮＲ１、または直接結合であり、
    Ｘ２が、Ｃ２－５アルキレンであり、
    Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）または直接結合であり、
    Ｒ１が、ＨまたはＭｅであり、
    Ｒ３が、Ｃ１－３アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－３アルキルであるか、または
    Ｒ２が、それが結合している窒素原子、及びＸ２の１～３個の炭素原子と一緒になって、４、５、もしくは６員の環を形成するか、または
    Ｘ１が、ＮＲ１、Ｒ１、及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員の環を形成するか、または
    Ｒ２が、Ｒ３及びそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５、６、もしくは７員の環を形成し、
    Ｙ１が、Ｃ２－１２アルキレンであり、
    Ｙ２が、
    Figure 2022530043000334
     から選択され、
    Ｒ４が、Ｃ３－１５アルキルであり、
    Ｚ１が、Ｃ１－６アルキレンまたは直接結合であり、
    Ｚ２が、
    Figure 2022530043000335
     （いずれかの方向で）であるか、または存在しないが、但し、Ｚ１が直接結合である場合、Ｚ２が、存在しないものとし、
    Ｒ５が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
    Ｒ６が、Ｃ５－９アルキルまたはＣ６－１０アルコキシであり、
    Ｗが、メチレンまたは直接結合であり、
    Ｒ７が、ＨまたはＭｅであり、
    但し、Ｒ３及びＲ２が、Ｃ２アルキルであり、Ｘ１が、Ｏであり、Ｘ２が、直鎖Ｃ３アルキレンであり、Ｘ３が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｙ１が、直鎖Ｃ６アルキレンであり、Ｙ２が、
    Figure 2022530043000336
     であり、Ｒ４が、直鎖Ｃ４アルキルであり、Ｚ１が、Ｃ２アルキレンであり、Ｚ２が、存在せず、Ｗが、メチレンであり、Ｒ７が、Ｈである場合、Ｒ５及びＲ６が、Ｃ８アルコキシではないものとする、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
  3. Ｘ２が、直鎖Ｃ２アルキレンである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｘ２が、直鎖Ｃ３アルキレンである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  5. Ｘ２が、直鎖Ｃ４アルキレンである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、Ｃ１アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、Ｃ２アルキルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、Ｃ１アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、Ｃ２アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、前記窒素原子、及びＸ２の１～２個の炭素原子と一緒になって、５員の環を形成する、請求項１～７に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、前記窒素原子、及びＸ２の１～３個の炭素原子と一緒になって、６員の環を形成する、請求項１～７に記載の化合物。
  12. Ｒ２及びＲ３が、前記窒素原子と一緒になって、５員の環を形成する、請求項１～５に記載の化合物。
  13. Ｘ１が、ＮＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｘ１が、直接結合である、請求項１～１２に記載の化合物。
  15. Ｙ１が、直鎖Ｃ３－１０アルキレンである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｙ１が、直鎖Ｃ４－８アルキレンである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｙ１が、直鎖Ｃ５－７アルキレンである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ４が、直鎖Ｃ４－１４アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ４が、直鎖Ｃ６－１２アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｚ１が、直鎖Ｃ２－４アルキレンである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、直鎖Ｃ５－９アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、直鎖Ｃ６－８アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、直鎖Ｃ７－９アルコキシである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｙ２が、
    Figure 2022530043000337
     である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｙ１が、直鎖Ｃ７アルキレンであり、Ｙ２が、
    Figure 2022530043000338
     であり、ｎ＝１であり、Ｒ４が、直鎖Ｃ１０アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｚ２が、
    Figure 2022530043000339
     である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｚ１、Ｚ２、及びＲ５が、エステル及びアセタールの炭素原子及び酸素原子を含む、６～１８個の原子の直鎖を形成するように選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｙ１、Ｙ２、及びＲ４が、存在する場合、前記エステル（複数可）の炭素原子及び酸素原子を含む、１４～２４個の原子の直鎖を形成するように選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 前記化合物が、
    Figure 2022530043000340
    Figure 2022530043000341
    Figure 2022530043000342
    Figure 2022530043000343
    Figure 2022530043000344
    Figure 2022530043000345
    Figure 2022530043000346
    Figure 2022530043000347
    Figure 2022530043000348
    Figure 2022530043000349
    Figure 2022530043000350
    Figure 2022530043000351
    Figure 2022530043000352
    Figure 2022530043000353
    Figure 2022530043000354
    Figure 2022530043000355
    Figure 2022530043000356
    Figure 2022530043000357
    Figure 2022530043000358
    、またはそれらの塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  30. 前記塩が、薬学的に許容される塩である、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 前記化合物のプロトン化形態のｐＫａが、約５．１～約８．０である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 前記化合物のプロトン化形態のｐＫａが、約５．７～約７．６である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 前記化合物のプロトン化形態のｐＫａが、約６～約７．６である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 脂質成分中に先行請求項のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
  35. 前記組成物が、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物の約５０％を含む脂質成分を含む、請求項３４に記載の組成物。
  36. 前記組成物が、ＬＮＰ組成物である、請求項３４または３５に記載の組成物。
  37. 前記脂質成分が、ヘルパー脂質及びＰＥＧ脂質を含む、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の組成物。
  38. 前記脂質成分が、ヘルパー脂質、ＰＥＧ脂質、及び中性脂質を含む、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の組成物。
  39. 凍結保護剤をさらに含む、請求項３４～３８のいずれか一項に記載の組成物。
  40. 緩衝液をさらに含む、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の組成物。
  41. 前記組成物が、生物学的に活性な薬剤を含む水性成分を含む、請求項３４～４０のいずれか一項に記載の組成物。
  42. 前記生物学的に活性な薬剤が、ポリペプチドを含む、請求項４１に記載の組成物。
  43. 前記生物学的に活性な薬剤が、核酸を含む、請求項４１に記載の組成物。
  44. 核酸成分が、ＲＮＡを含む、請求項４３に記載の組成物。
  45. 前記組成物が、約３～１０のＮ／Ｐ比を有する、請求項４３または４４に記載の組成物。
  46. 前記Ｎ／Ｐ比が、約６±１である、請求項４５に記載の組成物。
  47. 前記Ｎ／Ｐ比が、約６±０．５である、請求項４５に記載の組成物。
  48. 前記Ｎ／Ｐ比が、約６である、請求項４５に記載の組成物。
  49. ＲＮＡ成分を含み、前記ＲＮＡ成分が、ｍＲＮＡを含む、請求項３４～４８のいずれか一項に記載の組成物。
  50. 前記ＲＮＡ成分が、ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡなどのＲＮＡ誘導性ＤＮＡ結合剤をコードする配列を含む、請求項４９に記載の組成物。
  51. 前記ＲＮＡ成分が、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡを含む、請求項４９または５０に記載の組成物。
  52. 前記ＲＮＡ成分が、Ｃａｓ９ヌクレアーゼｍＲＮＡを含む、請求項４９～５１のいずれか一項に記載の組成物。
  53. 前記ＲＮＡ成分が、修飾されたＲＮＡを含む、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の組成物。
  54. 前記ＲＮＡ成分が、ｇＲＮＡ核酸を含む、請求項４９～５３のいずれか一項に記載の組成物。
  55. 前記ｇＲＮＡ核酸が、ｇＲＮＡである、請求項５４に記載の組成物。
  56. 前記ＲＮＡ成分が、クラス２ ＣａｓヌクレアーゼｍＲＮＡ及びｇＲＮＡを含む、請求項４９～５５のいずれか一項に記載の組成物。
  57. 前記ｇＲＮＡ核酸が、デュアルガイドＲＮＡ（ｄｇＲＮＡ）であるか、またはそれをコードする、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の組成物。
  58. 前記ｇＲＮＡ核酸が、シングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）であるか、またはそれをコードする、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の組成物。
  59. 前記ｇＲＮＡが、修飾されたｇＲＮＡである、請求項５４～５８のいずれか一項に記載の組成物。
  60. 前記修飾されたｇＲＮＡが、５’末端の最初の５つのヌクレオチドのうちの１つ以上に修飾を含む、請求項５９に記載の組成物。
  61. 前記修飾されたｇＲＮＡが、３’末端の最後の５つのヌクレオチドのうちの１つ以上に修飾を含む、請求項５９または６０に記載の組成物。
  62. 少なくとも１つの鋳型核酸をさらに含む、請求項４１～６１のいずれか一項に記載の組成物。
  63. 生物学的に活性な薬剤を細胞に送達する方法であって、前記細胞を、請求項３４～６２のいずれか一項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  64. 前記細胞が、肝細胞（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ）などの肝臓細胞（ｌｉｖｅｒ ｃｅｌｌ）である、請求項６３に記載の方法。
  65. 遺伝子編集の方法であって、細胞を請求項３４～６２のいずれか一項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  66. ＤＮＡを開裂する方法であって、細胞を請求項３４～６２のいずれか一項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  67. 前記接触させる工程により、一本鎖ＤＮＡニックが生じる、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記接触させる工程により、二本鎖ＤＮＡ切断が生じる、請求項６６に記載の方法。
  69. 前記組成物が、クラス２ Ｃａｓ ｍＲＮＡ及びｇＲＮＡ核酸を含む、請求項６３～６７のいずれか一項に記載の方法。
  70. 少なくとも１つの鋳型核酸を前記細胞に導入することをさらに含む、請求項６３～６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記細胞を、鋳型核酸を含む組成物と接触させることを含む、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記組成物を動物に投与することを含む、請求項６３～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記組成物をヒトに投与することを含む、請求項６３～７１のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記組成物を細胞に投与することを含む、請求項６３～７１のいずれか一項に記載の方法。
  75. 前記細胞が、真核細胞である、請求項７４に記載の方法。
  76. 第１のＬＮＰ組成物中に製剤化されたｍＲＮＡと、ｍＲＮＡ、ｇＲＮＡ、ｇＲＮＡ核酸、及び鋳型核酸のうちの１つ以上を含む第２のＬＮＰ組成物と、を投与することを含む、請求項６３～７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. 前記第１及び前記第２のＬＮＰ組成物が、同時に投与される、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記第１及び前記第２のＬＮＰ組成物が、逐次的に投与される、請求項７６に記載の方法。
  79. 単一のＬＮＰ組成物に製剤化された前記ｍＲＮＡ及び前記ｇＲＮＡ核酸を投与することを含む、請求項７６に記載の方法。
  80. 前記遺伝子編集が、遺伝子ノックアウトをもたらす、請求項６３～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記遺伝子編集が、遺伝子修正をもたらす、請求項６３～７９のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記組成物を肝臓細胞に投与することを含む、請求項６３～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記組成物を肝細胞に投与することを含む、請求項６３～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記組成物を肝臓に投与することを含む、請求項６３～８３のいずれか一項に記載の方法。
JP2021562974A 2019-04-25 2020-04-24 イオン化可能なアミン脂質及び脂質ナノ粒子 Pending JP2022530043A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962838551P 2019-04-25 2019-04-25
US62/838,551 2019-04-25
US201962843854P 2019-05-06 2019-05-06
US62/843,854 2019-05-06
PCT/US2020/029812 WO2020219876A1 (en) 2019-04-25 2020-04-24 Ionizable amine lipids and lipid nanoparticles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022530043A true JP2022530043A (ja) 2022-06-27
JPWO2020219876A5 JPWO2020219876A5 (ja) 2023-05-02

Family

ID=70805203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021562974A Pending JP2022530043A (ja) 2019-04-25 2020-04-24 イオン化可能なアミン脂質及び脂質ナノ粒子

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20220402862A1 (ja)
EP (1) EP3959191A1 (ja)
JP (1) JP2022530043A (ja)
KR (1) KR20220005039A (ja)
CN (1) CN114127044A (ja)
AU (1) AU2020261419A1 (ja)
BR (1) BR112021021313A2 (ja)
CA (1) CA3137956A1 (ja)
CO (1) CO2021014831A2 (ja)
IL (1) IL287421A (ja)
MX (1) MX2021012934A (ja)
SG (1) SG11202111154WA (ja)
TW (1) TW202106662A (ja)
WO (1) WO2020219876A1 (ja)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021021634A1 (en) * 2019-07-29 2021-02-04 Georgia Tech Research Corporation Nanomaterials containing constrained lipids and uses thereof
KR20220123536A (ko) * 2020-01-09 2022-09-07 가이드 테라퓨틱스 엘엘씨 나노물질
AU2021263745A1 (en) 2020-04-28 2022-12-08 Intellia Therapeutics, Inc. Methods of in vitro cell delivery
IL298363A (en) 2020-05-20 2023-01-01 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Immunogenic compositions and uses thereof
IL298362A (en) 2020-05-20 2023-01-01 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Corona virus antigen compositions and their uses
EP4158032A2 (en) 2020-05-29 2023-04-05 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Trem compositions and methods relating thereto
CA3180101A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Trem compositions and methods relating thereto
TW202218669A (zh) 2020-09-03 2022-05-16 美商旗艦先鋒創新有限責任公司 免疫原性組成物及其用途
JP2023553935A (ja) 2020-12-11 2023-12-26 インテリア セラピューティクス，インコーポレイテッド 脱アミノ化を伴うゲノム編集のためのポリヌクレオチド、組成物、及び方法
US20240175020A1 (en) 2020-12-23 2024-05-30 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions of modified trems and uses thereof
AU2022210313A1 (en) 2021-01-20 2023-06-29 Beam Therapeutics Inc. Nanomaterials
CN116847853A (zh) * 2021-01-20 2023-10-03 比姆医疗股份有限公司 包括可生物降解的特征的纳米材料
WO2022212784A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Thanotransmission polypeptides and their use in treating cancer
KR20240017793A (ko) * 2021-04-17 2024-02-08 인텔리아 테라퓨틱스, 인크. 지질 나노입자 조성물
KR20240017791A (ko) 2021-04-17 2024-02-08 인텔리아 테라퓨틱스, 인크. Dna-의존적 단백질 키나제의 억제제 및 이의 조성물 및 용도
TW202308597A (zh) 2021-04-17 2023-03-01 美商英特利亞醫療公司 脂質奈米顆粒組合物
TW202317764A (zh) 2021-06-10 2023-05-01 美商英特利亞醫療公司 用於基因編輯之包含內部連接子之經修飾引導rna
US20240300891A1 (en) * 2021-07-12 2024-09-12 University Of Cincinnati Ionizable lipids, lipid nanoparticles for mrna delivery and methods of making the same
EP4377457A1 (en) 2021-07-26 2024-06-05 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Trem compositions and uses thereof
WO2023015223A2 (en) * 2021-08-03 2023-02-09 Verve Therapeutics, Inc. Compositions and methods for targeted rna delivery
CA3232635A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions and methods for producing circular polyribonucleotides
CN113773216B (zh) * 2021-09-30 2022-12-27 贵州大学 一种长链脂肪酸甘油醇类化合物Rubracin A、制备方法及其应用
CA3234127A1 (en) * 2021-10-08 2023-04-13 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
AU2022370530A1 (en) 2021-10-18 2024-05-02 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions and methods for purifying polyribonucleotides
KR20240090727A (ko) 2021-10-22 2024-06-21 세일 바이오메디슨스, 인크. Mrna 백신 조성물
CA3237303A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Intellia Therapeutics, Inc. Polynucleotides, compositions, and methods for genome editing
CA3238764A1 (en) 2021-11-23 2023-06-01 Siddharth Patel A bacteria-derived lipid composition and use thereof
CN118555966A (zh) 2021-11-24 2024-08-27 旗舰创业创新六公司 免疫原性组合物及其用途
AU2022397292A1 (en) 2021-11-24 2024-05-30 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Varicella-zoster virus immunogen compositions and their uses
EP4436984A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Flagship Pioneering Innovations VI, LLC Coronavirus immunogen compositions and their uses
AR128002A1 (es) 2021-12-17 2024-03-20 Flagship Pioneering Innovations Vi Llc Métodos de enriquecimiento de rna circular en condiciones desnaturalizantes
WO2023121964A1 (en) * 2021-12-20 2023-06-29 Beam Therapeutics Inc. Nanomaterials comprising disulfides
AU2022418511A1 (en) * 2021-12-20 2024-06-20 Beam Therapeutics Inc. Ionizable amine lipids and lipid nanoparticles
CA3241014A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Munir MOSAHEB Mrna therapeutic compositions
WO2023121965A1 (en) * 2021-12-20 2023-06-29 Beam Therapeutics Inc. Nanomaterial comprising diamines
TW202340461A (zh) 2021-12-22 2023-10-16 美商旗艦先鋒創新有限責任公司 用於純化多核糖核苷酸之組成物和方法
CN116332830A (zh) * 2021-12-23 2023-06-27 苏州艾博生物科技有限公司 脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
WO2023122789A1 (en) 2021-12-23 2023-06-29 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Circular polyribonucleotides encoding antifusogenic polypeptides
MX2024007242A (es) 2021-12-29 2024-06-26 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Lipido y composicion utilizada para la administracion.
WO2023135305A1 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Sanofi Lipidic compounds, and uses thereof
CN114213347B (zh) * 2022-02-22 2022-05-20 中国科学院基础医学与肿瘤研究所(筹) 一种双价可电离脂质化合物、组合物及其应用
CN114874150A (zh) * 2022-02-22 2022-08-09 中国科学院基础医学与肿瘤研究所(筹) 一种双价可电离脂质化合物、组合物及其应用
CN118765271A (zh) * 2022-02-28 2024-10-11 深圳深信生物科技有限公司 氨基脂质化合物、其制备方法、组合物和应用
CN116354836A (zh) * 2022-03-25 2023-06-30 深圳市新合生物医疗科技有限公司 阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、以及mRNA递送系统
AU2023239151A1 (en) 2022-03-25 2024-10-03 Sail Biomedicines, Inc. Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
CN116924923A (zh) * 2022-04-02 2023-10-24 科镁信（上海）生物医药科技有限公司 阳离子脂质、脂质体及用途
WO2023196444A1 (en) * 2022-04-05 2023-10-12 Capstan Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles
WO2023196634A2 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Vaccines and related methods
WO2023215796A2 (en) * 2022-05-04 2023-11-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Siloxane-based lipids, lipid nanoparticle compositions comprising the same, and methods of use thereof for targeted delivery
WO2023220083A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Trem compositions and methods of use for treating proliferative disorders
WO2023220729A2 (en) 2022-05-13 2023-11-16 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Double stranded dna compositions and related methods
WO2023230601A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Beam Therapeutics Inc. Identification of nanoparticles for preferential tissue or cell targeting
WO2023235589A1 (en) * 2022-06-03 2023-12-07 University Of Cincinnati Ionizable lipids, lipid nanoparticles for mrna delivery and methods of making the same
TW202408595A (zh) 2022-06-16 2024-03-01 美商英特利亞醫療公司 用於對細胞進行遺傳修飾之方法及組合物
WO2023250112A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions of modified trems and uses thereof
WO2023250197A2 (en) * 2022-06-23 2023-12-28 Turn Biotechnologies, Inc. Lipid structures and compositions comprising same
EP4393511A1 (en) * 2022-07-11 2024-07-03 Themedium Therapeutics Co., Ltd. Lipid compound and use thereof
WO2024012556A1 (zh) * 2022-07-15 2024-01-18 深圳深信生物科技有限公司 一种氨基脂质化合物、其制备方法、组合物和应用
CN115043790B (zh) * 2022-07-18 2023-09-26 贵州大学 一种对称杂环化合物、制备方法及其应用
WO2024026308A2 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Massachusetts Institute Of Technology COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING EXPRESSION OF THE SIGNAL REGULATORY PROTEIN ALPHA (SIRPα) GENE
WO2024030856A2 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immunomodulatory proteins and related methods
WO2024035952A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Remix Therapeutics Inc. Methods and compositions for modulating splicing at alternative splice sites
WO2024049979A2 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Senda Biosciences, Inc. Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
WO2024064910A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Chroma Medicine, Inc. Compositions and methods for epigenetic regulation of hbv gene expression
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024078614A1 (zh) * 2022-10-13 2024-04-18 深圳深信生物科技有限公司 用于递送生物活性成分的氨基脂质化合物和脂质纳米颗粒
WO2024097664A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions and methods for purifying polyribonucleotides
WO2024102799A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions and methods for producing circular polyribonucleotides
WO2024102434A1 (en) 2022-11-10 2024-05-16 Senda Biosciences, Inc. Rna compositions comprising lipid nanoparticles or lipid reconstructed natural messenger packs
WO2024107906A2 (en) * 2022-11-16 2024-05-23 Seawolf Therapeutics, Inc. Ionizable lipids and lipid nanoparticle compositions for the delivery of nucleic acids
WO2024128525A1 (ko) * 2022-12-12 2024-06-20 한국과학기술연구원 신규한 지질 화합물 및 이를 포함하는 지질 나노입자 조성물
WO2024129988A1 (en) 2022-12-14 2024-06-20 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Compositions and methods for delivery of therapeutic agents to bone
WO2024138189A2 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Intellia Therapeutics, Inc. Methods for analyzing nucleic acid cargos of lipid nucleic acid assemblies
WO2024138115A1 (en) 2022-12-23 2024-06-27 Intellia Theraperutics, Inc. Systems and methods for genomic editing
WO2024136309A1 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 Green Cross Corporation Ionizable lipid and use thereof
US20240238473A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Recombinant nucleic acid molecules and their use in wound healing
WO2024151583A2 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Vaccines and related methods
WO2024151687A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
US20240252520A1 (en) 2023-01-09 2024-08-01 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Therapeutic agents and their use for treating chronic wounds
WO2024159172A1 (en) 2023-01-27 2024-08-02 Senda Biosciences, Inc. A modified lipid composition and uses thereof
WO2024167885A1 (en) 2023-02-06 2024-08-15 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Immunomodulatory compositions and related methods
US20240293318A1 (en) 2023-02-13 2024-09-05 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Cleavable linker-containing ionizable lipids and lipid carriers for therapeutic compositions
US20240293582A1 (en) 2023-02-17 2024-09-05 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Dna compositions comprising modified cytosine
WO2024173828A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Dna compositions comprising modified uracil
WO2024192420A1 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Compositions comprising polyribonucleotides and uses thereof
WO2024192422A1 (en) 2023-03-15 2024-09-19 Flagship Pioneering Innovations Vi, Llc Immunogenic compositions and uses thereof
WO2024192528A1 (en) * 2023-03-22 2024-09-26 Nanovation Therapeutics Inc. Ionizable anionic lipids
WO2024199282A1 (zh) * 2023-03-28 2024-10-03 苏州艾博生物科技有限公司 脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2292771A3 (en) 1997-09-19 2011-07-27 Life Technologies Corporation Sense mRNA therapy
US20060051405A1 (en) 2004-07-19 2006-03-09 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions for the delivery of therapeutic agents and uses thereof
BR112012015755B1 (pt) 2009-12-23 2021-06-22 Novartis Ag Lipídeo furtivo, e composição
US10124065B2 (en) 2013-03-08 2018-11-13 Novartis Ag Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
ES2895651T3 (es) 2013-12-19 2022-02-22 Novartis Ag Lípidos y composiciones lipídicas para la administración de agentes activos
US10342761B2 (en) 2014-07-16 2019-07-09 Novartis Ag Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host
HUE057613T2 (hu) 2015-09-17 2022-05-28 Modernatx Inc Vegyületek és készítmények terápiás szerek intracelluláris bejuttatására

Also Published As

Publication number Publication date
CN114127044A (zh) 2022-03-01
KR20220005039A (ko) 2022-01-12
BR112021021313A2 (pt) 2022-01-18
CO2021014831A2 (es) 2022-01-17
EP3959191A1 (en) 2022-03-02
CA3137956A1 (en) 2020-10-29
AU2020261419A1 (en) 2021-11-04
MX2021012934A (es) 2022-04-06
US20220402862A1 (en) 2022-12-22
WO2020219876A1 (en) 2020-10-29
SG11202111154WA (en) 2021-11-29
IL287421A (en) 2021-12-01
TW202106662A (zh) 2021-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022530043A (ja) イオン化可能なアミン脂質及び脂質ナノ粒子
JP7485659B2 (ja) イオン化可能なアミン脂質
TWI841639B (zh) 經修飾之胺脂質
JP7284179B2 (ja) 製剤
CA2919226C (en) Compositions and methods for delivering messenger rna
EP0901463B1 (fr) Composes glycerolipidiques utiles pour le transfert d'une substance active dans une cellule cible
CN117098541A (zh) 用于递送核酸的脂质纳米粒及相关使用方法
US20240300914A1 (en) KC2-Type Lipids
EA045069B1 (ru) Ионизируемые аминолипиды
WO2024156291A1 (en) Cationic lipids and lipid nanoparticles
BR122024007324A2 (pt) Composto de lipídeos de amina modificados, composição de nanopartículas lipídicas (lnp) compreendendo o dito composto, usos da mesma e métodos para editar genes
EA046244B1 (ru) Модифицированные аминовые липиды
WO2024105071A1 (en) Polyoxyalkylene-1,2-dimyristoyl-glycerol compounds, wherein the polyoxyalkylene is a poly(ethylene oxide) having c1 to c3-alkyloxymethyl side chains
WO2024105084A1 (en) Use of lipids conjugated with poly(ethylene oxide) having c1 to c3-alkyloxymethyl side chains
WO2024105068A1 (en) Lipids conjugated with poly(ethylene oxide) having c1 to c3-alkyloxymethyl side chains
JP2024521852A (ja) Ｍｃ３型脂質及び脂質ナノ粒子の調製におけるその使用
EA047139B1 (ru) Составы

Legal Events

Date Code Title Description
RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20220727

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20220727

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230424

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230424

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240306

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240312

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240612

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20240924