JP2022529074A - エナミンのフルオロアルキル化方法 - Google Patents

エナミンのフルオロアルキル化方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、塩基の存在下におけるフルオロアルキルハリドによるエナミンのフルオロアルキル化の方法を開示する。

Description

本発明は、塩基の存在下におけるフルオロアルキルハリドによるエナミンのフルオロアルキル化の方法を開示する。
有機フッ素化学は、医薬、農業、及び材料の科学及び分野において重要な役割を果たす。フルオロアルキル基は、高い安定性及び親油性などの強い効果をもち、さらに、フルオロアルキル基が長くなると、耐水耐油性が高く、摩擦が低い。
Ｌｏｙ， Ｒ．Ｎ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１、１３、２５４８～２５５１頁は、ＧＣによる収率２６％でＣＦ３－ＩとベンゼンのＰｄ触媒カップリングを開示する。
表１のエントリー１０によれば、Ｃ６Ｆ１３Ｉのカップリングは、収率８１％を実現した。しかし、ヨウ化物の代わりに臭化物を用いてこの実験を繰り返すと、収率が１％未満となった。この明細書中の比較例を参照のこと。
申し分ない収率を実現するが、Ｐｄ触媒作用を必要としない、均一系触媒を用いたα－Ｃ－Ｈフルオロアルキル化によるケトンなどのフルオロアルキル化化合物を調製する方法が求められた。方法は、アルキル化剤としてヨウ化物のみに限定されるべきではないが、臭化物でも機能するべきである。
予想外なことに、フルオロアルキルハリドによるエナミンのフルオロアルキル化の方法は、驚いたことにいずれの金属触媒作用も必要としないことがわかった。エナミンは一方で、ケトンと第二級アミンの公知反応により容易に入手することができ、エナミンは他方で、フルオロアルキル化されると多くの目的のために使用されうる多様な基質に相当し、医薬品、農薬及び材料科学の領域における使用に適した中間体の優れた供給源を提供する。
略語及び定義
本文において、別段の記載のない限り、以下の意味が使用される。
アルキル 直鎖状又は分枝状アルキル、好ましくは、直鎖状アルキル
ｅｑ、ｅｑｕｉｖ 当量
「直鎖状」及び「ｎ－」は、アルカンのそれぞれの異性体に対して同義で使用される。
「重量％（ｗｔ％）」、「重量％（％ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）」及び「重量％（ｗｅｉｇｈｔ－％）」は、同義で使用され、重量パーセントを意味する。
Ｌｏｙ， Ｒ．Ｎ．ら、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０１１、１３、２５４８～２５５１頁
（発明の要旨）
本発明の主題は、塩基ＢＡＳの存在下でＥＮＡＭをフルオロアルキルハリドＦＡＨＡＬＩＤＥと反応させる、反応ＲＥＡＣ２によるエナミンＥＮＡＭのフルオロアルキル化の方法であって、
ＦＡＨＡＬＩＤＥが、式（ＦＡＨＡＬＩＤＥ）
Ｘ２－Ｒ３－Ｘ１ （ＦＡＨＡＬＩＤＥ）
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１～２０アルキレンであり、アルキレン鎖中、水素の少なくとも１個がＦによって置換されており、
Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）－ＯＣ１～４アルキル、Ｆ、Ｂｒ又はＨである。］
の化合物であり、
ＢＡＳが、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮＥｔ３、及び ＤＢＵからなる群から選択される、
方法である。
好ましくは、反応ＲＥＡＣ２は、金属触媒、特にＰｄ触媒の非存在下で行われる。
好ましくは、反応ＲＥＡＣ２による前記エナミンＥＮＡＭの前記フルオロアルキル化は、前記ＥＮＡＭの炭素原子において行われる（Ｃ－フルオロアルキル化）。
好ましくは、ＢＡＳは、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮＥｔ３、及びＤＢＵからなる群から選択される。
好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１～１５アルキレンであり、アルキレン鎖中、水素の少なくとも１個がＦによって置換されており、
より好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１～１０アルキレンであり、アルキレン鎖中、水素の少なくとも１個がＦによって置換されている。
好ましくは、Ｘ１は、Ｂｒ又はＩであり、
より好ましくは、Ｘ１はＩである。
好ましくは、Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）－ＯＣ１～４アルキル、Ｆ又はＢｒである。
好ましくは、Ｘ１は、Ｂｒ又はＩであり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）－ＯＣ１～４アルキル、Ｆ又はＢｒであり、
より好ましくは、Ｘ１はＩであり、
Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）－ＯＣ１～４アルキル、Ｆ又はＢｒである。
特に、ＦＡＨＡＬＩＤＥは、Ｃ１～２０アルキル－Ｘ１、Ｂｒ－（ＣＦ２）ｎ３－Ｂｒ、ＥｔＯ－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ２－Ｘ１、Ｆ３Ｃ－ＣＨ２－Ｘ１、及びＦ３Ｃ－Ｃ（Ｃｌ）Ｈ－Ｘ１からなる群から選択され、
より特に、ＦＡＨＡＬＩＤＥは、Ｃ１～１５アルキル－Ｘ１、Ｂｒ－（ＣＦ２）ｎ３－Ｂｒ、ＥｔＯ－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ２－Ｘ１、Ｆ３Ｃ－ＣＨ２－Ｘ１、及びＦ３Ｃ－Ｃ（Ｃｌ）Ｈ－Ｘ１からなる群から選択され、
さらにより特に、ＦＡＨＡＬＩＤＥは、Ｃ１～１０アルキル－Ｘ１、Ｂｒ－（ＣＦ２）ｎ３－Ｂｒ、ＥｔＯ－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ２－Ｘ１、Ｆ３Ｃ－ＣＨ２－Ｘ１、及びＦ３Ｃ－Ｃ（Ｃｌ）Ｈ－Ｘ１からなる群から選択され、
ｎ３は、２～１０の整数であり、
好ましくは、ｎ３は、２、３、４、５、６であり、
より好ましくは、ｎ３は、２、４又は６であり、
さらにより好ましくは、ｎ３は４であり、
アルキルにおいて、Ｃ原子の少なくとも１個は、Ｆによって置換されている。
特に、ＦＡＨＡＬＩＤＥは、Ｆ２１Ｃ１０－Ｉ、Ｆ２１Ｃ１０－Ｂｒ、Ｆ１９Ｃ９－Ｉ、Ｆ１９Ｃ９－Ｂｒ、Ｆ１７Ｃ８－Ｉ、Ｆ１７Ｃ８－Ｂｒ、Ｆ１３Ｃ６－Ｉ、Ｆ１３Ｃ６－Ｂｒ、Ｆ９Ｃ４－Ｉ、Ｆ９Ｃ４－Ｂｒ、Ｆ７Ｃ３－Ｉ、Ｆ７Ｃ３－Ｂｒ、Ｆ３Ｃ－Ｉ、Ｆ３Ｃ－Ｂｒ、Ｂｒ－（ＣＦ２）６－Ｂｒ、Ｂｒ－（ＣＦ２）４－Ｂｒ、Ｂｒ－（ＣＦ２）２－Ｂｒ、ＥｔＯ－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ２－Ｉ、ＥｔＯ－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ２－Ｂｒ、Ｆ３Ｃ－ＣＨ２－Ｃｌ、Ｆ３Ｃ－Ｃ（Ｃｌ）Ｈ－Ｉ及びＦ３Ｃ－Ｃ（Ｃｌ）Ｈ－Ｂｒからなる群から選択され、
より特に、ＦＡＨＡＬＩＤＥは、Ｆ２１Ｃ１０－Ｉ、Ｆ１９Ｃ９－Ｉ、Ｆ１７Ｃ８－Ｉ、Ｆ１３Ｃ６－Ｉ、Ｆ９Ｃ４－Ｉ、Ｆ７Ｃ３－Ｉ、Ｆ１９Ｃ９－Ｂｒ、Ｆ１７Ｃ８－Ｂｒ、Ｆ７Ｃ３－Ｂｒ、Ｆ３Ｃ－Ｂｒ、Ｂｒ－（ＣＦ２）４－Ｂｒ、ＥｔＯ－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ２－Ｂｒ、Ｆ３Ｃ－ＣＨ２－Ｃｌ、及びＦ３Ｃ－Ｃ（Ｃｌ）Ｈ－Ｂｒからなる群から選択される。
一実施形態において、アルキレン鎖中、水素の少なくとも１個がＦによって置換されている、Ｒ３によって表される前記アルキレンは、ペルフルオロアルキレンである。
一実施形態において、前記アルキル中、Ｃ原子の少なくとも１個がＦによって置換されている、ＦＡＨＡＬＩＤＥの定義における前記アルキルは、ペルフルオロアルキルである。
本発明において、Ｒ３が、アルキレン中、水素の少なくとも１個がＦによって置換されているアルキレンであるというＲ３の定義で使用されている用語「アルキレン」は、Ｘ１及びＸ２によって置換されているアルキル残基を意味し、したがってＦＡＨＡＬＩＤＥは、Ｘ１及びＸ２によって置換されているアルカンであり、アルカンの水素の少なくとも１個がＦによって置換されている。
ＥＮＡＭは、第二級アミンとケトンの反応によって形成される任意のエナミンとすることができる。本発明の文脈の中で、「エナミン」の定義は、好ましくは、２－アミノチアゾールを除外し、より好ましくは、チアゾールを除外し、さらにより好ましくは、エナミン基が芳香族系の一部分である状況を除外し、最も好ましくは（芳香族系の一部分であってもなくても）、α，β－不飽和イミンを除外する。
好ましくは、反応ＲＥＡＣ２による前記エナミンＥＮＡＭのフルオロアルキル化は前記ＥＮＡＭの炭素原子において行われる（Ｃ－フルオロアルキル化）。より好ましくは、Ｃ－フルオロアルキル化が行われる炭素原子は、エナミンＥＮＡＭを得るために第二級アミンと反応させたケトンのカルボニル基に直接隣接している炭素原子（α－炭素）である。
ＥＮＡＭは、式（ＥＮＡＭ）
Figure 2022529074000001
 ［式中、
（ｉ）で示されるＮ原子は、非芳香族の第三級Ｎ原子であり、
（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるＣ原子は、非芳香族のＣ原子である。］
の化合物であることができる。
ＥＮＡＭは、式（ＥＮＡＭ－Ｉ）
Figure 2022529074000002
 ［式中、
（ｉ）で示されるＮ原子は、非芳香族の第三級Ｎ原子であり、
（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるＣ原子は、非芳香族のＣ原子であり、
Ｒ２０及びＲ２１は同一であるか、又は異なり、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
又は
Ｒ２０及びＲ２１は、Ｒ２０及びＲ２１を連結し、及びここに定義された（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を有する－Ｃ（ｉｉ）Ｈ＝Ｃ（ｉ）（Ｎ（ｉｉｉ）（Ｒ１０）Ｒ１１）－ＣＨ２－中の３個のＣ原子と一緒になって、５、６若しくは７員の炭素環式若しくはヘテロ環式非芳香族環ＲＩＮＧＡを形成し、
５員ＲＩＮＧＡは、式（ＲＩＮＧＡ－Ｖ）に示される環ＲＩＮＧＡ－Ｖであり、
６員ＲＩＮＧＡは、式（ＲＩＮＧＡ－ＶＩ）に示される環ＲＩＮＧＡ－ＶＩであり、及び
７員ＲＩＮＧＡは、式（ＲＩＮＧＡ－ＶＩＩ）に示される環ＲＩＮＧＡ－ＶＩＩであり
Figure 2022529074000003
Figure 2022529074000004
（式中、
ＲＩＮＧＡ－Ｖの場合に（１）及び（２）で示される２個の環内Ｃ原子のそれぞれ、
ＲＩＮＧＡ－ＶＩの場合に（１）、（２）及び（３）で示される３個の環内Ｃ原子のそれぞれ、並びに
ＲＩＮＧＡ－ＶＩＩの場合に（１）、（２）、（３）及び（４）で示される４個の環内Ｃ原子のそれぞれ
は、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳと交換されていてよく、前記Ｎは、非置換であるか、又はＣ１～１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、及びフェニルからなる群から選択される置換基によって置換されていてよく、
ＲＩＮＧＡ－Ｖ、ＲＩＮＧＡ－ＶＩ及びＲＩＮＧＡ－ＶＩＩのそれぞれにおいて、（１）、（２）、（３）又は（４）で示される環内原子を連結する結合のいずれも、単結合又は二重結合とすることができ、
ＲＩＮＧＡ－Ｖ、ＲＩＮＧＡ－ＶＩ及びＲＩＮＧＡ－ＶＩＩのそれぞれにおいて、（１）、（２）、（３）又は（４）で示される環内Ｃ原子のいずれも、非置換であるか、又はＣ１～１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、フェニル、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、及びオキソからなる群から選択される同一であるか、若しくは異なる１若しくは２個の置換基によって置換されていてよく、又はエチレングリコールで保護されているカルボニルとすることができ、
ＲＩＮＧＡ－ＶＩＩにおいて（１）及び（４）で示される２個の環内Ｃ原子は、－ＣＨ２－又は－Ｎ（Ｒ３０）－によって連結されていてよく、
Ｒ３０は、Ｃ１～４アルキル、フェニル又はベンジルとすることができ、
Ｒ１２及びＲ１３は同一であるか、又は異なり、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される。）
又は
Ｒ２０及びＲ２１は、Ｒ２０及びＲ２１を連結し、及びここに定義された（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を有する式（ＥＮＡＭ－Ｉ）の－Ｃ（ｉｉ）Ｈ＝Ｃ（ｉ）（Ｎ（ｉｉｉ）（Ｒ１０）Ｒ１１）－ＣＨ２－中の３個のＣ原子と一緒になって、ステロイド環系の一部分であり、
Ｒ１０及びＲ１１は同一であるか、又は異なり、Ｃ１～１０アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
又は
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｒ１０及びＲ１１を連結するＮ原子と一緒になって、５、６若しくは７員のヘテロ環式非芳香族環ＲＩＮＧＢを形成し、
５員ＲＩＮＧＢは、式（ＲＩＮＧＢ－Ｖ）に示される環ＲＩＮＧＢ－Ｖであり、
６員ＲＩＮＧＢは、式（ＲＩＮＧＢ－ＶＩ）に示される環ＲＩＮＧＢ－ＶＩであり、
７員ＲＩＮＧＢは、式（ＲＩＮＧＢ－ＶＩＩ）に示される環ＲＩＮＧＢ－ＶＩＩである
Figure 2022529074000005
 （式中、
ＲＩＮＧＢ－Ｖの場合に（１）及び（２）で示される２個の環内Ｃ原子のそれぞれ、
ＲＩＮＧＢ－ＶＩの場合に（１）、（２）及び（３）で示される３個の環内Ｃ原子のそれぞれ、並びに
ＲＩＮＧＢ－ＶＩＩの場合に（１）、（２）、（３）及び（４）で示される４個の環内Ｃ原子のそれぞれ
は、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳと交換されていてよく、前記Ｎは、非置換であるか、又はＣ１～１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、及びフェニルからなる群から選択される置換基によって置換されていてよく、
ＲＩＮＧＢ－Ｖ、ＲＩＮＧＢ－ＶＩ及びＲＩＮＧＢ－ＶＩＩのそれぞれにおいて、（１）、（２）、（３）又は（４）で示される環内原子を連結する結合のいずれも、単結合又は二重結合とすることができ、
ＲＩＮＧＢ－Ｖ、ＲＩＮＧＢ－ＶＩ及びＲＩＮＧＢ－ＶＩＩのそれぞれにおいて、（１）、（２）、（３）又は（４）で示される環内Ｃ原子のいずれも、非置換であるか、又はＣ１～１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、フェニル、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、及びオキソからなる群から選択される同一であるか、若しくは異なる１若しくは２個の置換基によって置換されていてよく、又はエチレングリコールで保護されているカルボニルとすることができ、
Ｒ１４及びＲ１５は同一であるか、又は異なり、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される。）。］
の化合物であることができる。
ＥＮＡＭ－Ｉにおいて（ｉ）で示されるＮ原子は、ＥＮＡＭにおいて（ｉ）で示されるのと同じＮ原子であり、
ＥＮＡＭ－Ｉにおいて（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるＣ原子は、ＥＮＡＭにおいて（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるものと同じＣ原子である。
Ｒ２０及びＲ２１が、Ｒ２０及びＲ２１を連結し、及びここに定義された（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を有する式（ＥＮＡＭ－Ｉ）の－Ｃ（ｉｉ）Ｈ＝Ｃ（ｉ）（Ｎ（ｉｉｉ）（Ｒ１０）Ｒ１１）－ＣＨ２－中の３個のＣ原子と一緒になって、ステロイド環系の一部分であるとき、前記ステロイド環系は、Ｃ－３にカルボニル（オキソ置換基）をもつステロイド核としてゴナンを有することができる。ステロイド核としてゴナンをもち、Ｃ－３にカルボニル（オキソ置換基）をもつステロイド環系のＡ環は、飽和されていてよい。ＥＮＡＭ－Ｉは、第二級アミンとＣ－３におけるこのカルボニルの反応によって形成される。
Ｃ－３にカルボニル（オキソ置換基）をもつステロイド環系は、コレステロン、ジヒドロコレステロン、ジヒドロテストステロン、ジヒドロプロゲステロン、ジヒドロコルチゾール、ジヒドロコルチゾン、ジヒドロノルエチステロン、ジヒドロアルドステロン、ジヒドロコルチコステロン、ジヒドロアンドロステンジオンなどとすることができる。
好ましくは、Ｒ２０及びＲ２１は同一であるか、又は異なり、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～２アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～２アルキルからなる群から選択され、
又は
ＲＩＮＧＡ－Ｖの場合に（１）及び（２）で示される２個の環内Ｃ原子の１個、
ＲＩＮＧＡ－ＶＩの場合に（１）、（２）及び（３）で示される３個の環内Ｃ原子の１又は２個、並びに
ＲＩＮＧＡ－ＶＩＩの場合に（１）、（２）、（３）及び（４）で示される４個の環内Ｃ原子の１又は２個
は、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳと交換されていてよく、前記Ｎは、非置換であるか、又はＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～２アルキル、及びフェニルからなる群から選択される置換基によって置換されていてよく、
ＲＩＮＧＡ－Ｖ、ＲＩＮＧＡ－ＶＩ及びＲＩＮＧＡ－ＶＩＩのそれぞれにおいて、（１）、（２）、（３）又は（４）で示される環内Ｃ原子の１又は２個は、非置換であるか、又はＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～２アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ＣＮ、フェニル、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、及びオキソからなる群から選択される同一であるか、若しくは異なる１若しくは２個の置換基によって置換されていてよく、又はエチレングリコールで保護されているカルボニルとすることができ、
ＲＩＮＧＡ－ＶＩＩにおいて（１）及び（４）で示される２個の環内Ｃ原子は、－Ｎ（Ｒ３０）－によって連結されていてよく、
Ｒ３０は、Ｃ１～２アルキル、フェニル又はベンジルとすることができ、
Ｒ１２及びＲ１３は同一であるか、又は異なり、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）－Ｃ１～２アルキルからなる群から選択され、
又は
Ｒ２０及びＲ２１は、Ｒ２０及びＲ２１を連結し、及びここに定義された（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を有する式（ＥＮＡＭ－Ｉ）の－Ｃ（ｉｉ）Ｈ＝Ｃ（ｉ）（Ｎ（ｉｉｉ）（Ｒ１０）Ｒ１１）－ＣＨ２－中の３個のＣ原子と一緒になって、ステロイド環系の一部分である。
好ましくは、Ｒ１０及びＲ１１は同一であるか、又は異なり、Ｃ１～４アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
又は
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｒ１０及びＲ１１を連結するＮ原子と一緒になって、ＲＩＮＧＢ－Ｖ又はＲＩＮＧＢ－ＶＩを形成し、
ＲＩＮＧＢ－Ｖの場合に（１）及び（２）で示される２個の環内Ｃ原子の１個、並びに
ＲＩＮＧＢ－ＶＩの場合に（１）、（２）及び（３）で示される３個の環内Ｃ原子の１又は２個
は、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳと交換されていてよく、前記Ｎは、非置換であるか、又はＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～２アルキル、及びフェニルからなる群から選択される置換基によって置換されていてよく、
ＲＩＮＧＢ－Ｖ及びＲＩＮＧＢ－ＶＩのそれぞれにおいて、（１）、（２）又は（３）で示される環内Ｃ原子の１又は２個は、非置換であるか、又はＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～２アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～２アルキル、ＣＮ、フェニル、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、及びオキソからなる群から選択される同一であるか、若しくは異なる１若しくは２個の置換基によって置換されていてよく、又はエチレングリコールで保護されているカルボニルとすることができ、
Ｒ１４及びＲ１５は同一であるか、又は異なり、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）－Ｃ１～２アルキルからなる群から選択される。
より好ましくは、Ｒ１０及びＲ１１は同一であるか、又は異なり、Ｃ１～４アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
又は
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｒ１０及びＲ１１を連結するＮ原子と一緒になって、ＲＩＮＧＢ－Ｖ又はＲＩＮＧＢ－ＶＩを形成し、
ＲＩＮＧＢ－Ｖの場合に（１）及び（２）で示される２個の環内Ｃ原子の１個、並びに
ＲＩＮＧＢ－ＶＩの場合に、（１）、（２）及び（３）で示される３個の環内Ｃ原子の１個
は、ヘテロ原子Ｏと交換されていてよく、
ＲＩＮＧＢ－Ｖ及びＲＩＮＧＢ－ＶＩのそれぞれにおいて、（１）、（２）又は（３）で示される環内Ｃ原子の１又は２個は、非置換であるか、又はＣ１～４アルキル、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、及びオキソからなる群から選択される同一であるか、若しくは異なる１若しくは２個の置換基によって置換されていてよく、又はエチレングリコールで保護されているカルボニルとすることができ、
Ｒ１４及びＲ１５は同一であるか、又は異なり、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）－Ｃ１～２アルキルからなる群から選択される。
さらにより好ましくは、Ｒ１０及びＲ１１は同一であるか、又は異なり、Ｃ１～４アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
又は
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｒ１０及びＲ１１を連結するＮ原子と一緒になって、ＲＩＮＧＢ－Ｖ又はＲＩＮＧＢ－ＶＩを形成し、
ＲＩＮＧＢ－ＶＩの場合に（２）で示される環内Ｃ原子は、ヘテロ原子Ｏと交換されていてよい。
ＥＮＡＭの実施形態は、
Figure 2022529074000006
Figure 2022529074000007
である。
ＲＥＡＣ２の反応生成物は、フルオロアルキル化ＥＮＡＭである。
ＲＥＡＣ２におけるＦＡＨＡＬＩＤＥのモル量は、ＥＮＡＭのモル量の０．０１～１０倍、より好ましくは０．０５～５倍、さらにより好ましくは０．１～４倍、特に０．１～３倍、より特に０．２～２．１倍とすることができる。
ＲＥＡＣ２におけるＢＡＳのモル量は、ＥＮＡＭのモル量の０．１～１０倍、好ましくは０．２～５倍、さらにより好ましくは０．３～４倍、特に０．４～３．１倍とすることができる。
ＲＥＡＣ２は、溶媒ＳＯＬＶ２中で行われてよく、ＳＯＬＶ２は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル、ＤＣＭ又は酢酸エチルとすることができ、
好ましくは、ＲＥＡＣ２は、溶媒ＳＯＬＶ２中で行われてよく、ＳＯＬＶ２は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル又はＤＣＭとすることができる。
ＲＥＡＣ２におけるＳＯＬＶ２の量は、ＥＮＡＭの重量の２～１００倍、好ましくは３～５０倍、さらにより好ましくは３～２５倍、特に３～１５倍とすることができる。
ＲＥＡＣ２の反応温度ＴＥＭＰ２は、－１０～１５０℃、好ましくは－５～１２０℃、より好ましくは０～１００℃、さらにより好ましくは１０～９０℃とすることができる。
ＲＥＡＣ２の反応時間ＴＩＭＥ２は、１～１００時間、好ましくは２～１００時間、より好ましくは５～１００時間、さらにより好ましくは１０～１００時間とすることができる。
ＲＥＡＣ２は、周囲圧力下又は高圧力下で行われてよく、ＲＥＡＣ２の圧力は、選択されたＴＥＭＰ２と反応混合物の蒸気圧との組合せによって生じ得るか、又は決定され得る。
ＲＥＡＣ２は、不活性雰囲気下で行われてよく、不活性雰囲気は、窒素又はアルゴンによって提供され得る。
ＲＥＡＣ２は、好ましくは、水の非存在下で又は少なくとも水の存在量が最小限に抑えられて行われる。ＲＥＡＣ２において存在する水の量を最小限に抑えるために、さまざまな措置が講じられてよく、例えば、ＲＥＡＣ２において存在する物質、例えば基質、ＦＡＨＡＬＩＤＥ、ＢＡＳ若しくは任意の溶媒をいずれも、ＲＥＡＣ２前に乾燥し、又は
ＲＥＡＣ２は、乾燥剤ＤＲＹＡＧの存在下で行われてよく、
ＤＲＹＡＧは、モレキュラーシーブ又はＣａＣｌ２、ＭｇＳＯ４、若しくはＮａ２ＳＯ４などの吸湿性塩からなる群から選択されてよく、
好ましくは、モレキュラーシーブでありうる。
好ましくは、モレキュラーシーブは、２～６オングストロームの孔径を有する。
モレキュラーシーブは、Ｎａ１２［（ＡｌＯ２）１２（ＳｉＯ２）１２］ｘＨ２Ｏなどのアルミニウムケイ酸ナトリウムとすることができる。
好ましくは、反応において使用されるＤＲＹＡＧの量は、基質の重量に対して０．１～２倍、より好ましくは０．１～１．５倍、さらにより好ましくは０．１～１倍、特に０．１～０．７５倍、より特に０．１～０．５倍である。
ＥＮＡＭは、第二級アミンＳＥＫＡＭとケトンＫＥＴの反応ＲＥＡＣ１で調製されてよい。
ＳＥＫＡＭは、ケトンを用いてエナミンを形成することができる任意の第二級アミンとすることができる。
ＳＥＫＡＭは、式（ＳＥＫＡＭ）
Figure 2022529074000008
 ［式中、
（ｉ）で示されるＮ原子は、非芳香族の第二級Ｎ原子である。］
の化合物であることができる。
ＳＥＫＡＭは、式（ＳＥＫＡＭ－Ｉ）
Figure 2022529074000009
 ［式中、
（ｉ）で示されるＮ原子は、非芳香族の第二級Ｎ原子であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書に定義される通りであり、それらの実施形態のすべてでも同様である。］
の化合物とすることができる。
ＳＥＫＡＭの実施形態は、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ヘキサメチルジシラザン、ジイソプロピルアミン及びジエチルアミンであり、
好ましくは、ピロリジン及びモルホリンである。
ＫＥＴは、第二級アミンを用いてエナミンを形成することができる任意のケトンとすることができる。
ＫＥＴは、式（ＫＥＴ）
Figure 2022529074000010
 ［式中、
（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるＣ原子は、非芳香族のＣ原子である。］
の化合物とすることができる。
ＫＥＴは、式（ＫＥＴ－Ｉ）
Figure 2022529074000011
 ［式中、
（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるＣ原子は、非芳香族のＣ原子であり、
Ｒ２０及びＲ２１は、本明細書に定義される通りであり、それらの実施形態のすべてでも同様である。］
の化合物とすることができる。
ＫＥＴの実施形態は、
Figure 2022529074000012
Figure 2022529074000013
である。
ＫＥＴ－Ｉにおいて（ｉ）で示されるＮ原子は、ＫＥＴにおいて（ｉ）で示されるのと同じＮ原子であり、ＥＮＡＭ及びＥＮＡＭ－Ｉにおいて（ｉ）で示される同じＮ原子であり、
ＫＥＴ－Ｉにおいて（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるＣ原子は、ＫＥＴにおいて（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるのと同じＣ原子であり、ＥＮＡＭ及びＥＮＡＭ－Ｉにおいて（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるのと同じＣ原子である。
ＲＥＡＣ１におけるＳＥＫＡＭのモル量は、ＫＥＴのモル量の１～１０倍、好ましくは１～５倍、より好ましくは１～４倍、さらにより好ましくは１～３倍、特に１～２．３倍とすることができる。
ＲＥＡＣ１は、溶媒ＳＯＬＶ１中で行われてよく、ＳＯＬＶ１は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル、ＤＣＭ又は酢酸エチルとすることができ、
好ましくは、ＲＥＡＣ１は、溶媒ＳＯＬＶ１中で行われてよく、ＳＯＬＶ１は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル又はＤＣＭとすることができる。
ＲＥＡＣ１におけるＳＯＬＶ１の量は、ＫＥＴの重量の２～１００倍、好ましくは３～５０倍、さらにより好ましくは３～２５倍、特に３～１５倍とすることができる。
ＲＥＡＣ１の反応温度ＴＥＭＰ１は、－１０～１５０℃、好ましくは－５～１２０℃、より好ましくは０～１００℃、さらにより好ましくは１０～９０℃とすることができる。
ＲＥＡＣ１の反応時間ＴＩＭＥ１は、１～１００時間、好ましくは２～１００時間、より好ましくは５～１００時間、さらにより好ましくは１０～１００時間とすることができる。
ＲＥＡＣ１は、周囲圧力下又は高圧力下で行われてよく、ＲＥＡＣ１の圧力は、選択されたＴＥＭＰ１と反応混合物の蒸気圧との組合せによって生じうるか、又は決定され得る。
ＲＥＡＣ１は、不活性雰囲気下で行われてよく、不活性雰囲気は、窒素又はアルゴンによって提供され得る。
ＳＯＬＶ１及びＳＯＬＶ２は、同じであり得る。
ＴＩＭＥ１及びＴＩＭＥ２については、同じ時間が選択されてよい。
ＴＥＭＰ１及びＴＥＭＰ２については、同じ温度が選択されてよい。
好ましくは、ＲＥＡＣ１及びＲＥＡＣ２はＥＮＡＭの中間単離なしに行われる。
好ましくは、ＲＥＡＣ１及びＲＥＡＣ２は、同じ反応容器中で行われる。
より好ましくは、ＲＥＡＣ１及びＲＥＡＣ２はＥＮＡＭの中間単離なしに行われ、同じ反応容器中で行われる。
さらにより好ましくは、ＲＥＡＣ１及びＲＥＡＣ２は、ＥＮＡＭの中間単離なしに行われ、同じ反応容器中で行われ、ＫＥＴ、ＳＥＫＡＭ、ＦＡＨＡＬＩＤＥ及びＢＡＳはすべて最初に一緒に混合され、それによってすべて、反応ＲＥＡＣ１及びＲＥＡＣ２において存在し、この場合、ＴＩＭＥ１とＴＩＭＥ２は同一であり、ＴＥＭＰ１とＴＥＭＰ２は同一である。
ＲＥＡＣ２後に、フルオロアルキル化ＥＮＡＭは、反応ＲＥＡＣ３において水で加水分解されて、ＳＥＫＡＭ及びフルオロアルキル化ＫＥＴをもたらすことができる。
ＲＥＡＣ３は、好ましくは、酸性条件下で行われ、
前記酸性条件は、ＲＥＡＣ３中における酸の存在によって実現され得、
前記酸は、エナミンのＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、トリフルオロ酢酸、酢酸などの水性条件下におけるそれぞれ第二級アミン及びケトンへの開裂を触媒することができる、当業者に公知のいずれの酸であってよく、
好ましくは、ＨＣｌとすることができる。
前記酸は、水性溶液の形で使用され得る。
ＲＥＡＣ３における水のモル量は、ＥＮＡＭのモル量以上であってよい。
ＲＥＡＣ３における前記酸のモル量は、フルオロアルキル化ＥＮＡＭのモル量に対して触媒量であってよく、又はＥＮＡＭのモル量以上であってよい。例えば、１Ｎ 水性ＨＣｌが使用され得る。
ＲＥＡＣ３は、フルオロアルキル化ＥＮＡＭを水及び任意選択的に前記酸と混合することによって行われる。前記混合は、好ましくは、ＲＥＡＣ２後に行われる。
ＲＥＡＣ３は、溶媒ＳＯＬＶ３中で行われてよく、ＳＯＬＶ３は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル、ＤＣＭ又は酢酸エチルとすることができ、
好ましくは、ＲＥＡＣ３は、溶媒ＳＯＬＶ３中で行われてよく、ＳＯＬＶ３ は、ＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、トルエン、ヘプタン、アセトニトリル又はＤＣＭとすることができる。
ＲＥＡＣ３におけるＳＯＬＶ３の量は、フルオロアルキル化ＥＮＡＭの重量の２～１００倍、好ましくは３～５０倍、さらにより好ましくは３～２５倍、特に３～１５倍とすることができる。
ＲＥＡＣ３の反応温度ＴＥＭＰ３は、－１０～１５０℃、好ましくは－５～１２０℃、より好ましくは０～１００℃、さらにより好ましくは１０～９０℃とすることができる。
ＲＥＡＣ３の反応時間ＴＩＭＥ３は、１５分～２４時間、好ましくは３０分～１２時間、より好ましくは３０分～６時間、さらにより好ましくは３０分～３時間とすることができる。
ＲＥＡＣ３は、周囲圧力下又は高圧力下で行われてよく、ＲＥＡＣ３の圧力は、選択されたＴＥＭＰ３と反応混合物の蒸気圧との組合せによって生じ得るか、又は決定され得る。
ＲＥＡＣ３は、不活性雰囲気下で行われてよく、不活性雰囲気は、窒素又はアルゴンによって供給され得る。
ＳＯＬＶ２及びＳＯＬＶ３は、同じであり得る。
好ましくは、ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３は、ＲＥＡＣ２後におけるフルオロアルキル化ＥＮＡＭの中間単離なしに行われる。
ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３が、ＲＥＡＣ２後におけるフルオロアルキル化ＥＮＡＭの中間単離なしに行われるとき、ＲＥＡＣ２後に得られた反応混合物は、水及び任意選択的に前記酸と混合され得る。
好ましくは、ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３は、同じ反応容器中で行われる。
より好ましくは、ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３は、ＲＥＡＣ２後におけるフルオロアルキル化ＥＮＡＭの中間単離なしに行われ、同じ反応容器中で行われる。
好ましくは、ＲＥＡＣ１、ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３は、ＥＮＡＭ又はフルオロアルキル化ＥＮＡＭの中間単離なしに行われる。
好ましくは、ＲＥＡＣ１、ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３は、同じ反応容器中で行われる。
より好ましくは、ＲＥＡＣ１、ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３は、ＥＮＡＭ又はフルオロアルキル化ＥＮＡＭの中間単離なしに行われ、同じ反応容器中で行われる。
さらにより好ましくは、ＲＥＡＣ１、ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３は、ＥＮＡＭ又はフルオロアルキル化ＥＮＡＭの中間単離なしに行われ、同じ反応容器中で行われ、ＫＥＴ、ＳＥＫＡＭ、ＦＡＨＡＬＩＤＥ及びＢＡＳはすべて最初に一緒に混合され、それによってすべて、反応ＲＥＡＣ１及びＲＥＡＣ２において存在し、この場合、ＴＩＭＥ１とＴＩＭＥ２は同一であり、ＴＥＭＰ１とＴＥＭＰ２は同一である。
ＲＥＡＣ１及びＲＥＡＣ２が、ＥＮＡＭの中間単離なしに行われるとき、ＤＲＹＡＧは、反応ＲＥＡＣ１及びＲＥＡＣ２において存在し得る。
ＲＥＡＣ１後のＥＮＡＭ、ＲＥＡＣ２後のフルオロアルキル化ＥＮＡＭ、及びＲＥＡＣ３後のフルオロアルキル化ＫＥＴは、当業者に公知の手順に従って単離され得る。
略語及び定義
４Ａ ＭＳ ４オングストロームのモレキュラーシーブ、ＣＡＳ ７０９５５－０１－０、Ｎａ１２［（ＡｌＯ２）１２（ＳｉＯ２）１２］ｘＨ２Ｏ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＰｒｏｄＮｏ． ６８８３６３、使用量は、０．５ｍｍｏｌの限定反応基質当たり０．５ｇの４Ａ ＭＳであった。
ＣＦ３Ｐｈ ベンゾトリフルオリド、α，α，α－トリフルオロトルエン
Ｃｏｎｖ 反応における限定物質（場合によって、基質又はＦＡＨＡＬＩＤＥ）に対する変換率（ｍｏｌ％）
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
１，２－ＤＦＢ １，２－ジフルオロベンゼン
１，４－ＤＦＢ １，４－ジフルオロベンゼン
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＫＯｔＢｕ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
収率 反応における限定物質（場合によって、基質又はＦＡＨＡＬＩＤＥ）に対する収率
材料
プロトコル１－ＲＥＡＣ２
基質、ＦＡＨＡＬＩＤＥ、ＢＡＳ及び溶媒（すべての当量及び量はそれぞれの表に指定されている。）の混合物を、厚壁圧力管（Ａｃｅ圧力管、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ａｒｔ． Ｎｏ．Ｚ５６４５５９）に入れた。圧力管中のガス雰囲気をアルゴンでフラッシュし、圧力管をネジ蓋で閉じ、加熱した（反応温度及び反応時間はそれぞれの表に指定されている。）。得られた混合物を室温に冷却した。固形物を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分）により除去した。得られた溶液を、定量ＧＣ分析（内部標準ヘキサデカン）、内部標準１，２－ジフルオロベンゼン、１，４－ジフルオロベンゼン若しくはベンゾトリフルオリドを使用する１９Ｆ－ＮＭＲ分析、又はＧＣ－ＭＳによって分析した。
プロトコル２－ＲＥＡＣ１、ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３
基質、ＦＡＨＡＬＩＤＥ、ＳＥＫＡＭ、ＢＡＳ、ＤＲＹＡＧ及び溶媒（すべての当量及び量はそれぞれの表に指定されている。）の混合物を、厚壁圧力管（Ａｃｅ圧力管、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ａｒｔ． Ｎｏ．Ｚ５６４５５９６４５７５）に入れた。圧力管中のガス雰囲気をアルゴンでフラッシュし、圧力管をネジ蓋で閉じ、加熱した（反応温度及び反応時間はそれぞれの表に指定されている。）。得られた反応混合物を周囲温度で１Ｎ水性塩酸（２当量）と１時間混合した。次いで、有機相を分離し、生成物を、長鎖フルオロアルキル鎖（１０個以上の炭素原子を含むアルキル鎖）にはＦｌｕｏｒｏＦｌａｓｈ（登録商標）逆相シリカゲル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｎｏ．： ００８６６）及びグラジエント溶媒溶離（１． ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１、１０ｍＬ）、２． ＭｅＯＨ（１００％、１０ｍＬ）、３． アセトン（１００％、１０ｍＬ）を使用するピペットカラムクロマトグラフィーによって、又は１０個未満の炭素原子を含むフルオロアルキル鎖にはシリカゲル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｎｏ．２３６８０２）及びグラジエント溶媒溶離（１． ペンタンエーテル（１００％）、２． ペンタン：ジエチルエーテル（５０％：５０％、１０ｍｌ）を使用する順相シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
得られた溶液を、定量ＧＣ分析（内部標準ヘキサデカン）、内部標準１，２－ジフルオロベンゼン、１，４－ジフルオロベンゼン若しくはベンゾトリフルオリドを使用する１９Ｆ－ＮＭＲ分析、又はＧＣ－ＭＳによって分析した。
プロトコル３－ＲＥＡＣ１及びＲＥＡＣ２
基質、ＦＡＨＡＬＩＤＥ、ＳＥＫＡＭ、ＢＡＳ、ＤＲＹＡＧ及び溶媒（すべての当量及び量はそれぞれの表に指定されている。）の混合物を、厚壁圧力管（Ａｃｅ圧力管、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ａｒｔ． Ｎｏ．Ｚ５６４５５９）に入れた。圧力管中のガス雰囲気をアルゴンでフラッシュし、圧力管をネジ蓋で閉じ、加熱した（反応温度及び反応時間はそれぞれの表に指定されている。）。得られた混合物を室温に冷却した。固形物を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５分）により除去した。得られた溶液を、定量ＧＣ分析（内部標準ヘキサデカン）、内部標準１，２－ジフルオロベンゼン、１，４－ジフルオロベンゼン若しくはベンゾトリフルオリドを使用する１９Ｆ－ＮＭＲ分析、又はＧＣ－ＭＳによって分析した。
プロトコル４－ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３
基質、ＦＡＨＡＬＩＤＥ、ＢＡＳ及び溶媒（すべての当量及び量はそれぞれの表に指定されている。）の混合物を、厚壁圧力管（Ａｃｅ圧力管、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ａｒｔ． Ｎｏ．Ｚ５６４５５９）に入れた。圧力管中のガス雰囲気をアルゴンでフラッシュし、圧力管をネジ蓋で閉じ、加熱した（反応温度及び反応時間はそれぞれの表に指定されている。）。得られた混合物を室温に冷却し、１Ｎ水性塩酸と１時間混合した。次いで、有機相を分離し、定量ＧＣ分析（内部標準ヘキサデカン）、内部標準１，２－ジフルオロベンゼン、１，４－ジフルオロベンゼン若しくはベンゾトリフルオリドを使用する１９Ｆ－ＮＭＲ分析、又はＧＣ－ＭＳによって分析した。
実施例の詳細が、表１、２及び３に記載されている。
実施例１～２８は、プロトコル１－ＲＥＡＣ２に従って行った。
実施例２９～７２は、プロトコル２－ＲＥＡＣ１、ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３に従って行った。
実施例７７～８０は、プロトコル３－ＲＥＡＣ１及びＲＥＡＣ２に従って行った。
実施例７３～７６は、プロトコル４－ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３に従って行った。
Figure 2022529074000014
Figure 2022529074000015
Figure 2022529074000016
Figure 2022529074000017
Figure 2022529074000018
Figure 2022529074000019
Figure 2022529074000020
Figure 2022529074000021
Figure 2022529074000022
Figure 2022529074000023
Figure 2022529074000024
Figure 2022529074000025
Figure 2022529074000026
Figure 2022529074000027
実施例６３及び６４における（ａ）は、側鎖が指示された立体化学で環に結合している箇所を表す。
Figure 2022529074000028
Figure 2022529074000029
Figure 2022529074000030
Figure 2022529074000031
Figure 2022529074000032
Figure 2022529074000033
Figure 2022529074000034
Figure 2022529074000035
Figure 2022529074000036
Figure 2022529074000037
Figure 2022529074000038
Figure 2022529074000039
Figure 2022529074000040
Figure 2022529074000057
Figure 2022529074000058
Figure 2022529074000059
Figure 2022529074000060
Figure 2022529074000061
Figure 2022529074000062
Figure 2022529074000063
Figure 2022529074000064
Figure 2022529074000065
Figure 2022529074000066
Figure 2022529074000067
Figure 2022529074000068
Figure 2022529074000069
Figure 2022529074000070

Claims (23)

  1. 塩基ＢＡＳの存在下で、ＥＮＡＭをフルオロアルキルハリドＦＡＨＡＬＩＤＥと反応させる、反応ＲＥＡＣ２によるエナミンＥＮＡＭのフルオロアルキル化の方法であって、
    ＦＡＨＡＬＩＤＥが、式（ＦＡＨＡＬＩＤＥ）
    Ｘ２－Ｒ３－Ｘ１ （ＦＡＨＡＬＩＤＥ）
    ［式中、
    Ｒ３は、Ｃ１～２０アルキレンであり、アルキレン鎖中、水素の少なくとも１個がＦによって置換されており、
    Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
    Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）－ＯＣ１～４アルキル、Ｆ、Ｂｒ又はＨである。］
    の化合物であり、
    ＢＡＳが、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＣｓＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮＥｔ３、及びＤＢＵからなる群から選択される、
    方法。
  2. ＢＡＳが、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮＥｔ３、及びＤＢＵからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ３が、Ｃ１～１５アルキレンであり、該アルキレン鎖中、水素の少なくとも１個がＦによって置換されている、請求項１又は２に記載の方法。
  4. Ｘ１が、Ｂｒ又はＩである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. Ｘ２が、Ｃ（Ｏ）－ＯＣ１～４アルキル、Ｆ又はＢｒである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. Ｒ３によって表されるアルキレン（ここで、該アルキレン鎖中の水素の少なくとも１個がＦによって置換されている。）が、ペルフルオロアルキレンである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 反応ＲＥＡＣ２が、金属触媒の非存在下、好ましくは、Ｐｄ触媒の非存在下で行われる、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 反応ＲＥＡＣ２によるエナミンＥＮＡＭのフルオロアルキル化が、ＥＮＡＭの炭素原子において行われる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. Ｃ－フルオロアルキル化が行われる炭素原子が、エナミンＥＮＡＭを得るために第二級アミンと反応させたケトンのカルボニル基に直接隣接している炭素原子（α－炭素）である、請求項８に記載の方法。
  10. エナミンＥＮＡＭの窒素原子が、非芳香族の窒素原子、好ましくは、非芳香族の第三級Ｎ原子である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ＥＮＡＭが、式（ＥＮＡＭ）
    Figure 2022529074000041
     ［式中、
    （ｉ）で示されるＮ原子は、非芳香族の第三級Ｎ原子であり、
    （ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるＣ原子は、非芳香族のＣ原子である。］
    の化合物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ＥＮＡＭが、式（ＥＮＡＭ－Ｉ）
    Figure 2022529074000042
     ［式中、
    （ｉ）で示されるＮ原子は、非芳香族の第三級Ｎ原子であり、
    （ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるＣ原子は、非芳香族のＣ原子であり、
    Ｒ２０及びＲ２１は、同一であるか、又は異なり、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択され、
    又は
    Ｒ２０及びＲ２１は、Ｒ２０及びＲ２１を連結し、及びここに定義された（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を有する－Ｃ（ｉｉ）Ｈ＝Ｃ（ｉ）（Ｎ（ｉｉｉ）（Ｒ１０）Ｒ１１）－ＣＨ２－中の３個のＣ原子と一緒になって、５、６若しくは７員の炭素環式若しくはヘテロ環式の非芳香族環ＲＩＮＧＡを形成し、
    ５員ＲＩＮＧＡは、式（ＲＩＮＧＡ－Ｖ）に示される環ＲＩＮＧＡ－Ｖであり、
    ６員ＲＩＮＧＡは、式（ＲＩＮＧＡ－ＶＩ）に示される環ＲＩＮＧＡ－ＶＩであり、及び
    ７員ＲＩＮＧＡは、式（ＲＩＮＧＡ－ＶＩＩ）に示される環ＲＩＮＧＡ－ＶＩＩであり
    Figure 2022529074000043
     （式中、
    ＲＩＮＧＡ－Ｖの場合に、（１）及び（２）で示される２個の環内Ｃ原子のそれぞれ、
    ＲＩＮＧＡ－ＶＩの場合に、（１）、（２）及び（３）で示される３個の環内Ｃ原子のそれぞれ、並びに
    ＲＩＮＧＡ－ＶＩＩの場合に、（１）、（２）、（３）及び（４）で示される４個の環内Ｃ原子のそれぞれ
    は、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳと交換されていてよく、Ｎは、非置換であるか、又はＣ１～１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、及びフェニルからなる群から選択される置換基によって置換されていてよく、
    ＲＩＮＧＡ－Ｖ、ＲＩＮＧＡ－ＶＩ及びＲＩＮＧＡ－ＶＩＩのそれぞれにおいて、（１）、（２）、（３）又は（４）で示される環内原子を連結する結合はいずれも、単結合又は二重結合とすることができ、
    ＲＩＮＧＡ－Ｖ、ＲＩＮＧＡ－ＶＩ及びＲＩＮＧＡ－ＶＩＩのそれぞれにおいて、（１）、（２）、（３）又は（４）で示される環内Ｃ原子はいずれも、非置換であるか、又はＣ１～１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、フェニル、Ｎ（Ｒ１２）Ｒ１３、及びオキソからなる群から選択される、同一であるか、若しくは異なる１若しくは２個の置換基によって置換されていてもよく、又はエチレングリコールで保護されているカルボニルとすることができ、
    ＲＩＮＧＡ－ＶＩＩにおいて、（１）及び（４）で示される２個の環内Ｃ原子は、－ＣＨ２－又は－Ｎ（Ｒ３０）－によって連結されていてもよく、
    Ｒ３０は、Ｃ１～４アルキル、フェニル又はベンジルとすることができ、
    Ｒ１２及びＲ１３は同一であるか、又は異なり、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される。）
    又は
    Ｒ２０及びＲ２１は、Ｒ２０及びＲ２１を連結し、及びここに定義された（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を有する式（ＥＮＡＭ－Ｉ）の－Ｃ（ｉｉ）Ｈ＝Ｃ（ｉ）（Ｎ（ｉｉｉ）（Ｒ１０）Ｒ１１）－ＣＨ２－中の３個のＣ原子と一緒になって、ステロイド環系の一部分であり、
    Ｒ１０及びＲ１１は、同一であるか、又は異なり、Ｃ１～１０アルキル及びフェニルからなる群から選択され、
    又は
    Ｒ１０及びＲ１１は、Ｒ１０及びＲ１１を連結するＮ原子と一緒になって、５、６若しくは７員のヘテロ環式非芳香族環ＲＩＮＧＢを形成し、
    ５員ＲＩＮＧＢは、式（ＲＩＮＧＢ－Ｖ）に示される環ＲＩＮＧＢ－Ｖであり、
    ６員ＲＩＮＧＢは、式（ＲＩＮＧＢ－ＶＩ）に示される環ＲＩＮＧＢ－ＶＩであり、及び
    ７員ＲＩＮＧＢは、式（ＲＩＮＧＢ－ＶＩＩ）に示される環ＲＩＮＧＢ－ＶＩＩである
    Figure 2022529074000044
     （式中、
    ＲＩＮＧＢ－Ｖの場合に、（１）及び（２）で示される２個の環内Ｃ原子のそれぞれ、
    ＲＩＮＧＢ－ＶＩの場合に、（１）、（２）及び（３）で示される３個の環内Ｃ原子のそれぞれ、並びに
    ＲＩＮＧＢ－ＶＩＩの場合に、（１）、（２）、（３）及び（４）で示される４個の環内Ｃ原子のそれぞれ
    は、ヘテロ原子Ｏ、Ｎ又はＳと交換されていてよく、Ｎは、非置換であるか、又はＣ１～１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、及びフェニルからなる群から選択される置換基によって置換されていてよく、
    ＲＩＮＧＢ－Ｖ、ＲＩＮＧＢ－ＶＩ及びＲＩＮＧＢ－ＶＩＩのそれぞれにおいて、（１）、（２）、（３）又は（４）で示される環内原子を連結する結合はいずれも、単結合又は二重結合とすることができ、
    ＲＩＮＧＢ－Ｖ、ＲＩＮＧＢ－ＶＩ及びＲＩＮＧＢ－ＶＩＩのそれぞれにおいて、（１）、（２）、（３）又は（４）で示される環内Ｃ原子はいずれも、非置換であるか、又はＣ１～１０アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、ＣＮ、フェニル、Ｎ（Ｒ１４）Ｒ１５、及びオキソからなる群から選択される、同一であるか、若しくは異なる１若しくは２個の置換基によって置換されていてよく、又はエチレングリコールで保護されているカルボニルとすることができ、
    Ｒ１４及びＲ１５は、同一であるか、又は異なり、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル、フェニル、及びＣ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキルからなる群から選択される。）。］、
    の化合物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. Ｒ２０及びＲ２１が、Ｒ２０及びＲ２１を連結する式（ＥＮＡＭ－Ｉ）の－Ｃ（ｉｉ）Ｈ＝Ｃ（ｉ）（Ｎ（ｉｉｉ）（Ｒ１０）Ｒ１１）－ＣＨ２－中の３個のＣ原子と一緒になって、ステロイド環系の一部分であるとき、ステロイド環系が、Ｃ－３にカルボニル（オキソ置換基）をもつステロイド核としてゴナンを有する、請求項１２に記載の方法。
  14. ＥＮＡＭが、第二級アミンＳＥＫＡＭとケトンＫＥＴの反応ＲＥＡＣ１で調製される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. ＳＥＫＡＭが、式（ＳＥＫＡＭ）
    Figure 2022529074000045
     ［式中、
    （ｉ）で示されるＮ原子は、非芳香族の第二級Ｎ原子である。］
    の化合物である、請求項１４に記載の方法。
  16. ＳＥＫＡＭが、式（ＳＥＫＡＭ－Ｉ）
    Figure 2022529074000046
     ［式中、
    （ｉ）で示されるＮ原子は、非芳香族の第二級Ｎ原子であり、
    Ｒ１０及びＲ１１は、請求項１２に記載の通りである。］
    の化合物である、請求項１４又は１５に記載の方法。
  17. ＫＥＴが、式（ＫＥＴ）
    Figure 2022529074000047
     ［式中、
    （ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるＣ原子は、非芳香族のＣ原子である。］
    の化合物である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. ＫＥＴが、式（ＫＥＴ－Ｉ）
    Figure 2022529074000048
     ［式中、
    （ｉｉ）及び（ｉｉｉ）で示されるＣ原子は、非芳香族のＣ原子であり、
    Ｒ２０及びＲ２１は、請求項１２に記載の通りである。］
    の化合物である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. ＲＥＡＣ１及びＲＥＡＣ２が、ＥＮＡＭの中間単離なしに行われる、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. ＲＥＡＣ２後に、フルオロアルキル化ＥＮＡＭが、反応ＲＥＡＣ３において水で加水分解されて、ＳＥＫＡＭ及びフルオロアルキル化ＫＥＴをもたらし、前記ＳＥＫＡＭ及びＫＥＴが、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の通りである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  21. ＲＥＡＣ３が、酸性条件下で行われる、請求項２０に記載の方法。
  22. ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３が、ＲＥＡＣ２後に、フルオロアルキル化ＥＮＡＭの中間単離なしに行われる、請求項２０又は２１に記載の方法。
  23. ＲＥＡＣ１、ＲＥＡＣ２及びＲＥＡＣ３が、ＥＮＡＭ又はフルオロアルキル化ＥＮＡＭの中間単離なしに行われる、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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WO2019020726A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Lonza Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALKYL OR FLUORO, CHLORO AND FLUOROCHLORO ALKYL COMPOUNDS BY COBALT HETEROGENEOUS CATALYSIS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017533916A (ja) * 2014-11-07 2017-11-16 ロンザ・リミテッド 均一系触媒作用によりフルオロ、クロロおよびフルオロクロロアルキル化化合物を調製するための方法
WO2019020726A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Lonza Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALKYL OR FLUORO, CHLORO AND FLUOROCHLORO ALKYL COMPOUNDS BY COBALT HETEROGENEOUS CATALYSIS

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACTA CHIMICA SINICA, vol. 61, JPN6022022915, 2003, pages 1641 - 1645, ISSN: 0004794122 *
ADV. SYNTH. CATAL., vol. 356, JPN6022022919, 2014, pages 3510 - 3518, ISSN: 0004943633 *
J. FLUORINE CHEM., vol. 106, JPN6022022920, 2000, pages 217 - 221, ISSN: 0004943634 *
J. FLUORINE CHEM., vol. 69, JPN6022022922, 1994, pages 171 - 183, ISSN: 0004943635 *
SCI. CHINA CHEM., vol. 59, JPN6022022917, 2016, pages 195 - 198, ISSN: 0004943632 *

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