JP2022528061A - 抗クローディン18.2抗体及びその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
i) 重鎖可変領域は、SEQ ID NO: 3に示されている重鎖可変領域のものと同じHDR1、HDR2、HDR3シークエンスを含み、軽鎖可変領域は、SEQ ID NO: 4に示されている軽鎖可変領域のものと同じLCDR1、LCDR2、およびLCDR3シークエンスを含み、または、
ii)重鎖可変領域は、SEQ ID NO: 5に示されている重鎖可変領域のものと同じHDR1、HDR2およびHDR3シークエンスを含み、軽鎖可変領域は、SEQ ID NO: 6に示されている軽鎖可変領域のものと同じLCDR1、LCDR2およびLCDR3シークエンスを含む。幾つかの実施例において、上述のような反クラウジン18.2のAnti-Claudin bidは、重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、以下のようなものである。
iii)重鎖可変領域は、SEQ ID No:9、SEQ ID No:10、SEQ ID No:11に示されるようにHDR1、HDR2、HDR3からなり、軽鎖可変領域は、No:12、SEQ ID No:13、SEQ ID No:14に示されるようにLCDR1、LCDR2、LCDR3からなり、
iv)重鎖可変領域は、SEQ ID No:15、SEQ ID No:16、SEQ ID No:17に示されるようにHDR1、HDR2、HCDR3からなり、軽鎖可変領域は、No:18、SEQ ID No:19、およびSEQ ID No:20に示されるようにLCDR1、LCDR2、およびLCDR3からなる。
(v) 重鎖可変領域は、SEQ ID NO: 3又は24に示すように少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%等の重チェーン可変領域を有し、また、ライトチェーン可変領域は、SEQ ID NO: 4又は21に示すように少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%等の軽チェーン可変領域を有している。
(vi) 重鎖可変領域は、配列番号5または31に示されるように、重鎖可変領域に対して少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%のアイデンティティを有し、軽鎖可変領域は、配列番号6または28に示されるように、軽鎖可変領域に対して少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%のアイデンティティを有する。
(1)重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号3に示されるように、または配列番号3に対して少なくとも90%のアイデンティティを有し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号4に示されるように、または配列番号4に対して少なくとも90%のアイデンティティを有する。
(2)重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号24に示されるように、または配列番号24と少なくとも90%のアイデンティティを有し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号21に示されるように、または配列番号21と少なくとも90%のアイデンティティを有する。
(3)重鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO: 5またはSEQ ID NO: 5に対して少なくとも90%のアイデンティティを有すること、および軽鎖可変領域のアミノ酸配列はSEQ ID NO: 6またはSEQ ID NO: 6に対して少なくとも90%アイデンティティを有すること、または、
(4)重鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO: 31またはSEQ ID NO: 31に対して少なくとも90%同一であり、軽鎖可変領域のアミノ酸配列はSEQ ID NO: 28またはSEQ ID NO: 28に対して少なくとも90%同一である。
(a)22S、85Iまたは87Hの1つ以上のアミノ酸バック突然変性、および/またはそれ以上のバック突然変性(s)は、重鎖可変領域を構成する48I、82Tおよび69Mからなる群から選択され、
(b)軽鎖可変領域から成る4Lと22Sから成る群から選ばれた1つ以上のアミノ酸バック突然変性、および/またはそれ以上のバック突然変性(s)は、重鎖可変領域から成る38K、40R、48I、66K、67A、69、71Lおよび73Kから成る群から選ばれた。
(a-1) アミノ酸の復帰突然変異22S、85I及び87Hは軽鎖可変領域に含まれ、アミノ酸の復帰突然変異48I及び82Tは重鎖可変領域に含まれる、又は(b-1)アミノ酸の復帰突然変異4Lは軽鎖可変領域に含まれる。
(vii)重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO: 3に示される通りであり、軽鎖可変領域配列はSEQ ID NO: 4に示されている通りである、または、
(viii) 重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO: 24、25、26又は27に示され、軽鎖可変領域配列はSEQ ID NO: 21、22又は23に示されているとおりである。
(ix) 重鎖可変領域配列は配列番号5に示される通りであり、軽鎖可変領域配列は配列番号6に示される通りである、または
(x) 重鎖可変領域配列はSEQ ID NO: 31、32、33または34に示され、軽鎖可変領域配列はSEQ ID NO: 28、29または30に示されている。
(xi) SEQ ID NO: 31およびSEQ ID NO:29に示されているような重鎖可変領域配列および軽鎖可変領域配列、または
(xii) SEQ ID NO: 26に示すような重鎖可変領域配列とSEQ ID NO: 23に示すような軽鎖可変領域配列である。
[表1]
[表2]
(c) SEQ ID NO: 35と/またはSEQ ID NO: 36に示すようなL鎖のような重い鎖である。
(d) SEQ ID NO: 42、43、44または45の順番で示されるような重鎖、またはSEQ ID NO: 39、40または41の順番で示されるようなL鎖である。
(e) SEQ ID No:37および/またはSEQ ID No:38に示されているようなL鎖のような重い鎖である。
(f) SEQ ID NO: 49、50、51、52、および/またはSEQ ID NO: 46、47、48に示されているようなL鎖のような重鎖である。
アミノ酸配列番号44に示される重鎖、配列番号41に示される軽鎖、またはアミノ酸配列番号49に示される重鎖、および配列番号47に示される軽鎖である。
本開示をよりわかりやすくするために、以下に特定の専門用語及び科学的用語を定義する。ここに明確に定義されていない限り、ここで使用される他のすべての技術的及び科学的用語は、この開示に関する当業者によって一般に理解されている意味を持つ。
[表3]
リポフェクトアミン3000のトランゼクション試薬を用いて、pCDH-Claudin18.2レニチビル発現ベクトル及びpVSV-G, pCMV-dR8.91レニビル・システム包装ベクトルをウイルス包装セル293Tに移植し、当該ウイルスを含有する培地の上生剤を採取し、フィルターをかけて超高速で遠心し、集中ウイルスを用いてヒト消化網環細胞株NUGC4に感染させ、2~3週間にわたってピュロマイシンでスクリーニングした後、FACS単細胞選別で選別した。
MAVTACQGLGFVVSLIGIAGIIAATCMDQWSTQDLYNNPVTAVFNYQGLWRSCVRESSGFTECRGYFTLLGLPAMLQAVRALMIVGIVLGAIGLLVSIFALKCIRIGSMEDSAKANMTLTSGIMFIVSGLCAIAGVSVFANMLVTNFWMSTANMYTGMGGMVQTVQTRYTFGAALFVGWVAGGLTLIGGVMMCIACRGLAPEETNYKAVSYHASGHSVAYKPGGFKASTGFGSNTKNKKIYDGGARTEDEVQSYPSKHDYV.
Claudin 18.2 DNA配列: (SEQ ID No:2)
1 AGAATTGCGC TGTCCACTTG TCGTGTGGCT CTGTGTCGAC ACTGTGCGCC ACCATGGCCG
61 TGACTGCCTG TCAGGGCTTG GGGTTCGTGG TTTCACTGAT TGGGATTGCG GGCATCATTG
121 CTGCCACCTG CATGGACCAG TGGAGCACCC AAGACTTGTA CAACAACCCC GTAACAGCTG
181 TTTTCAACTA CCAGGGGCTG TGGCGCTCCT GTGTCCGAGA GAGCTCTGGC TTCACCGAGT
241 GCCGGGGCTA CTTCACCCTG CTGGGGCTGC CAGCCATGCT GCAGGCAGTG CGAGCCCTGA
301 TGATCGTAGG CATCGTCCTG GGTGCCATTG GCCTCCTGGT ATCCATCTTT GCCCTGAAAT
361 GCATCCGCAT TGGCAGCATG GAGGACTCTG CCAAAGCCAA CATGACACTG ACCTCCGGGA
421 TCATGTTCAT TGTCTCAGGT CTTTGTGCAA TTGCTGGAGT GTCTGTGTTT GCCAACATGC
481 TGGTGACTAA CTTCTGGATG TCCACAGCTA ACATGTACAC CGGCATGGGT GGGATGGTGC
541 AGACTGTTCA GACCAGGTAC ACATTTGGTG CGGCTCTGTT CGTGGGCTGG GTCGCTGGAG
601 GCCTCACACT AATTGGGGGT GTGATGATGT GCATCGCCTG CCGGGGCCTG GCACCAGAAG
661 AAACCAACTA CAAAGCCGTT TCTTATCATG CCTCAGGCCA CAGTGTTGCC TACAAGCCTG
721 GAGGCTTCAA GGCCAGCACT GGCTTTGGGT CCAACACCAA AAACAAGAAG ATATACGATG
781 GAGGTGCCCG CACAGAGGAC GAGGTACAAT CTTATCCTTC CAAGCACGAC TATGTGTAAT
841 GCTCTAAGAC CTCTCAGCAC GGGCGGAAGA AACTCCCGGA GAGCTCACCC AAAAAACAAG
901 GAGATCCCAT CTAGATTTCT TCTTGCTTTT GACTCACAGC TGGAAGTTAG AAAAGCCTCG
961 ATTTCATCTT TGGAGAGGCC AAATGGTCTT AGCCTCAGTC TCTGTCTCTA AATATTCCAC
1021 CATAAAACAG CTGAGTTATT TATGAATTAG AGGCTATAGC TCACATTTTC AATCCTCTAT
1081 TTCTTTTTTT AAATATAACT TTCTACTCTG ATGAGAGAAT GTGGTTTTAA TCTCTCTCTC
1141 ACATTTTGAT GATTTAGACA GACTCCCCCT CTTCCTCCTA GTCAATAAAC CCATTGATGA
1201 TCTATTTCCC AGCTTATCCC CAAGAAAACT TTTGAAAGGA AAGAGTAGAC CCAAAGATGT
1261 TATTTTCTGC TGTTTGAATT TTGTCTCCCC ACCCCCAACT TGGCTAGTAA TAAACACTTA
1321 CTGAAGAAGA AGCAATAAGA GAAAGATATT TGTAATCTCT CCAGCCCATG ATCTCGGTTT
1381 TCTTACACTG TGATCTTAAA AGTTACCAAA CCAAAGTCAT TTTCAGTTTG AGGCAACCAA
1441 ACCTTTCTAC TGCTGTTGAC ATCTTCTTAT TACAGCAACA CCATTCTAGG AGTTTCCTGA
1501 GCTCTCCACT GGAGTCCTCT TTCTGTCGCG GGTCAGAAAT TGTCCCTAGA TGAATGAGAA
1561 AATTATTTTT TTTAATTTAA GTCCTAAATA TAGTTAAAAT AAATAATGTT TTAGTAAAAT
1621 GATACACTAT CTCTGTGAAA TAGCCTCACC CCTACATGTG GATAGAAGGA AATGAAAAAA
1681 TAATTGCTTT GACATTGTCT ATATGGTACT TTGTAAAGTC ATGCTTAAGT ACAAATTCCA
1741 TGAAAAGCTC ACTGATCCTA ATTCTTTCCC TTTGAGGTCT CTATGGCTCT GATTGTACAT
1801 GATAGTAAGT GTAAGCCATG TAAAAAGTAA ATAATGTCTG GGCACAGTGG CTCACGCCTG
1861 TAATCCTAGC ACTTTGGGAG GCTGAGGAGG AAGGATCACT TGAGCCCAGA AGTTCGAGAC
1921 TAGCCTGGGC AACATGGAGA AGCCCTGTCT CTACAAAATA CAGAGAGAAA AAATCAGCCA
1981 GTCATGGTGG CCTACACCTG TAGTCCCAGC ATTCCGGGAG GCTGAGGTGG GAGGATCACT
2041 TGAGCCCAGG GAGGTTGGGG CTGCAGTGAG CCATGATCAC ACCACTGCAC TCCAGCCAGG
2101 TGACATAGCG AGATCCTGTC TAAAAAAATA AAAAATAAAT AATGGAACAC AGCAAGTCCT
2161 AGGAAGTAGG TTAAAACTAA TTCTTTAAAA AAAAAAAAAA GTTGAGCCTG AATTAAATGT
2221 AATGTTTCCA AGTGACAGGT ATCCACATTT GCATGGTTAC AAGCCACTGC CAGTTAGCAG
2281 TAGCACTTTC CTGGCACTGT GGTCGGTTTT GTTTTGTTTT GCTTTGTTTA GAGACGGGGT
2341 CTCACTTTCC AGGCTGGCCT CAAACTCCTG CACTCAAGCA ATTCTTCTAC CCTGGCCTCC
2401 CAAGTAGCTG GAATTACAGG TGTGCGCCAT CACAACTAGC TGGTGGTCAG TTTTGTTACT
2461 CTGAGAGCTG TTCACTTCTC TGAATTCACC TAGAGTGGTT GGACCATCAG ATGTTTGGGC
2521 AAAACTGAAA GCTCTTTGCA ACCACACACC TTCCCTGAGC TTACATCACT GCCCTTTTGA
2581 GCAGAAAGTC TAAATTCCTT CCAAGACAGT AGAATTCCAT CCCAGTACCA AAGCCAGATA
2641 GGCCCCCTAG GAAACTGAGG TAAGAGCAGT CTCTAAAAAC TACCCACAGC AGCATTGGTG
2701 CAGGGGAACT TGGCCATTAG GTTATTATTT GAGAGGAAAG TCCTCACATC AATAGTACAT
2761 ATGAAAGTGA CCTCCAAGGG GATTGGTGAA TACTCATAAG GATCTTCAGG CTGAACAGAC
2821 TATGTCTGGG GAAAGAACGG ATTATGCCCC ATTAAATAAC AAGTTGTGTT CAAGAGTCAG
2881 AGCAGTGAGC TCAGAGGCCC TTCTCACTGA GACAGCAACA TTTAAACCAA ACCAGAGGAA
2941 GTATTTGTGG AACTCACTGC CTCAGTTTGG GTAAAGGATG AGCAGACAAG TCAACTAAAG
3001 AAAAAAGAAA AGCAAGGAGG AGGGTTGAGC AATCTAGAGC ATGGAGTTTG TTAAGTGCTC
3061 TCTGGATTTG AGTTGAAGAG CATCCATTTG AGTTGAAGGC CACAGGGCAC AATGAGCTCT
3121 CCCTTCTACC ACCAGAAAGT CCCTGGTCAG GTCTCAGGTA GTGCGGTGTG GCTCAGCTGG
3181 GTTTTTAATT AGCGCATTCT CTATCCAACA TTTAATTGTT TGAAAGCCTC CATATAGTTA
3241 GATTGTGCTT TGTAATTTTG TTGTTGTTGC TCTATCTTAT TGTATATGCA TTGAGTATTA
3301 ACCTGAATGT TTTGTTACTT AAATATTAAA AACACTGTTA TCCTACAGTT.
1 予防接種
ヒトに対する抗クロージン18.2単クローン性抗生物質を、マウスに予防接種して作った。
PEGを介した溶融法を用いて、スプレニック細胞と骨髄細胞Sp2/0細胞(ATCC(R) CRL-8287TM)を溶融させることにより、ハイブリドマ細胞を得た。ハイブリドマ細胞は、0.5×10~1×6/mlの密度で、完全な媒体(20% FBS、1×ハット、1×OPIからなるIMMMM媒体)で、100mm/wellの96ウェルプレートに播種し、37℃で3~4日間、5% CO2で育成し、ハット完全媒体の100mm/wellを補充し、クローン形成まで3~4日間維持した。上層部を取り除き、HT完成媒体(20% FBS、1×HTおよび1×OPIからなるIMDM媒体)の200mmul/wellを加え、37℃でインキュベートし、3日間CO25%を行った後、ELISA検出を行った。
Hybridoma細胞の成長密度によれば、ELISA法を結合させることにより、栽培上質物質を検出した。HEK293細胞と結合しないが、HuClaudin18.2-HEK293細胞に強い結合能力を持つ細胞を選択し、その後、時間をかけて拡大し、凍結保存し、単一細胞クローンが得られるまで、サブクローン化を2~3回行った。
モノクローナルハイブリドマ細胞株Abm1901とAbm1902を、in vitro活動の高い個体を選び、モノクローン検出した後、ヒト化、再結合を表し、活動を評価した。
mAbm1901 murine重鎖可変領域(SEQ ID NO: 3)
EVQLMESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYGIHWVRQAPEMGLEWIAYISRGSSTIYYADTVKGRFTMSRDNAKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARGGYDTRNAMDYWGQGTSVTVSS
mAbm1901 murine軽鎖可変領域(SEQ No:4)
DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRASGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYHCQNDLYYPLTFGAGTKLELK
mAbm1902 murine重鎖可変領域(SEQ ID NO: 5)
EVQLQESGAELVKPGASVKLSCKASGYIFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIHPNSGSTNYNEKFKGKATLTLDKSSSTAYMQLSSLPSEDSAVYYCARLKTGNSFDYWGQGTTLTVSS
mAbm1902 murine軽鎖可変領域(SEQ ID NO:6)
DIVLTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNAYTYPFTFGSGTKLEIK。
ヒトIgG1の鎖定常領域(SEQ ID NO: 7)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK.
人のカッパ軽鎖定常領域: (SEQ ID no: 8)
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECである。
表4のVH/VL CDRアミノ酸残留物を測定し、カバトナンバリング基準により注釈を付けた。
[表4]
ネズミのVH/VLCDRの得られた典型的な構造に基づいて、重および軽鎖可変領域配列を、高いホモロジーを持つヒトのゲルムラインテンプレートを得るために、Abid Germlineデータベースと比較した。ヒト生殖細胞系軽鎖フレームワーク領域は、ヒトカッパ軽鎖遺伝子に由来した。
適切なヒト抗体生殖系列を、mAb1901マウス抗体のヒト化のために選択した。Murine acdy mAb1901のCDR領域を選択した人工化テンプレートに接ぎ木し、人工可変領域取得した。SEQ ID NO: 24に示されているような人間化重鎖可変領域配列と、SEQ ID NO: 21に示されているような軽鎖可変領域配列をIgG定常領域と結合し、無傷の抗菌を形成した。同時に、ヒト化された抗たんのV領域のFR領域は、復帰突然変異にさらされ、そして典型的な復帰突然変異と組み合わせは以下のとおりである。
[表5]
*表中のアミノ酸の位置はすべて、カバトの番号づけ基準に従って番号づけされている。重鎖可変領域のN82Tの場合、82はカバト基準によれば82Aの位置を指す。
[表6]
適切なヒト抗体生殖系列を、mAb1902マウス抗体のヒト化のために選択した。mAb1902ネズミのCDR領域を選択した人工化テンプレートに接ぎ木し、人工化された可変領域を得た。ヒューマン化された重鎖可変領域配列は、SEQ ID NO: 31に示されており、軽鎖可変領域配列はSEQ ID NO:28に示されているとおりである。その後、IgG定常領域と再結合され、無傷の検出された。同時に、ヒト化抗体のV領域のFR領域をバック変異させたが、例示的なバック変異法および組合せは以下の通りである。
[表7]
*表中のアミノ酸の位置はすべて、カバトの番号づけ基準に従って番号づけされている。
[表8]
キメリック反応ch1901
ch1901 重鎖(SEQ ID NO:35)
EVQLMESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYGIHWVRQAPEMGLEWIAYISRGSSTIYYADTVKGRFTMSRDNAKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARGGYDTRNAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ch1901 ライトチェーン(SEQ ID NO: 36)
DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRASGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYHCQNDLYYPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
キメラ反応ch1902:
ch1902重鎖(SEQ ID No:37)
EVQLQESGAELVKPGASVKLSCKASGYIFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIHPNSGSTNYNEKFKGKATLTLDKSSSTAYMQLSSLPSEDSAVYYCARLKTGNSFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ch1902 ライトチェーン(SEQ ID No:38)
DIVLTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNAYTYPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
IMAB-362 重鎖(SEQ ID NO: 53)
1 QVQLQQPGAE LVRPGASVKLSCKASGYTFT SYWINWVKQRPGQGLEWIGN
51 IYPSDSYTNY NQKFKDKATLTVDKSSSTAY MQLSSPTSEDSAVYYCTRSW
101RGNSFDYWGQ GTTLTVSSASTKGPSVFPLA PSSKSTSGGTAALGCLVKDY
151FPEPVTVSWN SGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYI
201CNVNHKPSNT KVDKRVEPKSCDKTHTCPPC PAPELLGGPSVFLFPPKPKD
251TLMISRTPEV TCVVVDVSHEDPEVKFNWYV DGVEVHNAKTKPREEQYNST
301YRVVSVLTVL HQDWLNGKEYKCKVSNKALP APIEKTISKAKGQPREPQVY
351TLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAV EWESNGQPENNYKTTPPVLD
401SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQKSLSLSPGK.
IMAB-362 ライトチェーン(SEQ ID NO: 54)
1 DIVMTQSPSS LTVTAGEKVTMSCKSSQSLL NSGNQKNYLTWYQQKPGQPP
51 KLLIYWASTR ESGVPDRFTGSGSGTDFTLT ISSVQAEDLAVYYCQNDYSY
101PFTFGSGTKL EIKRTVAAPSVFIFPPSDEQ LKSGTASVVCLLNNFYPREA
151KVQWKVDNAL QSGNSQESVTEQDSKDSTYS LSSTLTLSKADYEKHKVYAC
201EVTHQGLSSP VTKSFNRGEC.
試験例1:細胞レベルでのELISA結合アッセイ
細胞ベースのELISAアッセイを用いて、Claudin 18.2の結合特性を検出した。Claudin 18.2を安定的に発現するNUGC4細胞を96ウェルセルプレート(Corning,3599)で栽培し、細胞成長密度が90%に達するまで、4%のパラホルムアルデヒドを1時間保存した。プレートをPBSTバッファー(PBSに0.05%ツイーン20, pH 7.4を含むPBS)で3回洗浄し、その後、PBSをブロック液として希薄化した5%スキームミルク(ブライトスキームミルク粉末)の200μl/油井を加えて遮断し、37℃インキュベーターで2.5時間または4℃のオーバーナイト(16~18時間)インキュベーターでインキュベーターした。ブロッキング後、ブロッキング溶液を廃棄し、プレートをPBST緩衝液で3回洗浄し、サンプル希釈液(1%脱脂乳含有PBS、pH7.4)で希釈した試験抗体50μl/ウェルを加え、37℃で2時間インキュベートした。インキュベーションが終わった後、板をPBSTで5回洗浄し、試料溶解液で希釈したHRP標識ヤギ(Jackson Immuno Research, Cat. No. 109-035-003)の100mmul/wellを加え、37℃で1時間インキュベートした。プレートをPBSTで6回洗浄した後、TMB発色性基質(KPL, Cat No.52-00-03)の50mm/wellを加え、室温で10~15時間インキュベートし、1M H2 SO4 の50mm/wellを加えて反応を止めた。吸収値はMD Versa Max TMマイクロプレートリーダーで450nmで読み取り、Claudin18.2との結合を示すEC50値を計算した(結果は下表)。
[表13]
[表14-1]
[表14-2]
1×106/ml細胞懸濁液を、クラウジン18.2およびFACS緩衝液(2%ウシ胎児血清(Gibco、10099141)をPBS (Sigma、P4417-100TAB)、pH7.4中で安定に発現するNUGC4細胞を用いて調製し、100μl/ウェルで96ウェル丸底プレート(コーニング、3795)中に添加した。遠心分離後、FACS緩衝液で希釈したClaudin 18.2の種々の濃度を50mm/wellで加え、暗所の4℃冷蔵庫で1時間インキュベートした。遠心分離し、300gのFACS緩衝液で3回洗浄した後、Alexa Fluor 488-coated anti-human IgG (H+L) (Invitrogen, A-11013)の作業濃度を加え、40分間暗所の4℃冷蔵庫でインキュベートした。遠心分離し、300gのFACSバッファで3回洗浄した後、BD FACS CantoIIフローサイトメーターで幾何学的平均蛍光強度を測定し、Claudin 18.2を安定的に発現するNUGC4細胞に結合するClaudin 18.2を示すEC50値を計算した。その結果を図1に示す。
DyLight 488 NHS 酸エステル (サーモフィッシャー、46403)でプレ標識したクラウジン18.2抗体を、最終濃度5μg/mlでクラウジン18.2を安定的に発現する1×10 6/ml NUGC4細胞に添加し、暗所で1時間インキュベートした後、遠心分離し、プレクールFACS緩衝液(PBS中2%ウシ胎児血清、pH 7.4)で3回洗浄した後、上澄みを除去し、プレウォームした完全培地を添加し、37℃、5% CO2の細胞インキュベーターに入れた。細胞は、それぞれ0,0.5,1,2,4時間後に取り出し、暗闇の氷上に置いた。すべての試料を採取し、低温で300gで遠心分離し、溶出緩衝液(0.05Mグリシン、塩化ナトリウム0.1M、pH1.7)を加え、室温で7分間インキュベートした。試料を一度300gのFACSバッファーで遠心分離洗浄し、BD FACS CantoIIフローサイトメーターで幾何学的平均蛍光強度を測定し、Claudin 18.2を安定的に発現するNUGC4細胞に対するClaudin 18.2の内細胞効率を計算した。その結果(図2を参照)、人間化された抗生物質は良好な内細胞性効率を持っていることがわかった。
試験当日、HEK293/hClaudin18.2細胞を、1ウェル当たり1×105~2×10 5のUボトム96ウェルプレートで採集した。Claudin 18.2/ml、2×傾き希釈(12集中点)の初期濃度を加え、4℃で1時間インキュベートした。ポジティブ・コントロールはIMAB362であり、また、検出なしのウェルをネガティブ・コントロールとした。抗体を遠心分離法で除去した後、FITC 抗ヒトIgG Fc抗体(200×)の100μl/ウェルを加え、4℃で暗い中、30分間インキュベートし、PBS+2% FBSで2回洗浄し、フローサイトメトリー検出用に調製した。BD FACS CantoII が開始され、事前加熱され、BD FACSDiva ソフトウェアによって新しい分析法が確立された。HEK293/hClaudin18.2の陰性対照試料を検出し、FSCとSSC電圧を適切な値に調整して保存した。QuantumTM FITC-5 MESF Kit の指示に従って、ブランクの試料B と標準曲線1 をそれぞれ検出した。FITCの電圧を適宜調整し、節約した。U底96ウェルプレートの試料を保存電圧の下で検出し、データを記録した。Flowjoソフトウェアを用いて実験データを解析し、Geo Mean値を取得し、MESF-Geo Mean標準曲線をQuantumTM FITC-5 MESF Kitの指示に従って適合させた。HEK293/hClaudin18.2細胞に結合したClaudin18.2のモル濃度とフリービーズの濃度は、FITC抗ヒトIgG Fcの濃度蛍光値に基づいて計算し、Scatchardプロット法を用いてBmaxと解離定KDを計算した。結果を表15に示す。
[表15]
種々のNUGC4細胞(Claudin 18.2の高、中、低式)を消化し、1000rpmで遠心分離し、カウントに再び費やした。細胞は、10% FBS (ニュージーランドウルトラローIgG Fetal Bovine Serum, Gibco, 1921005PJ)を含むフェノールレッドフリーRPMI 1640(Gibco, CAT# 11835-030)で3×105細胞/mlで再浮遊した。96ウェルプレート(コーニング、3903)、7500セル/ウェルの各ウェルに25mmの細胞を加えた。上述のフェノールレッドフリー媒体で液体化した3×Abid希釈液を、セルプレートに25mm/wellのAbindを加え、37℃、5% CO2インキュベーターで0.5時間、インキュベーターで育成した。
[表16]
i)重鎖可変領域が、配列番号:3に示される重鎖可変領域中のものと同じHCDR1配列、HCDR2配列及びHCDR3配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号:4に示される軽鎖可変領域中のものと同じLCDR1配列、LCDR2配列及びLCDR3配列を含むか;又は、
ii)重鎖可変領域が、配列番号:5に示される重鎖可変領域中のものと同じHCDR1配列、HCDR2配列及びHCDR3配列を含み、軽鎖可変領域が、配列番号:6に示される軽鎖可変領域中のものと同じLCDR1配列、LCDR2配列及びLCDR3配列を含む。一部の実施形態において、上記抗クローディン18.2抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、
iii)重鎖可変領域が、それぞれ配列番号:9、配列番号:10及び配列番号:11に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、軽鎖可変領域が、それぞれ番号:12、配列番号:13及び配列番号:14に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含むか;又は、
iv)重鎖可変領域が、それぞれ配列番号:15、配列番号:16及び配列番号:17に示されるHCDR1、HCDR2及びHCDR3を含み、軽鎖可変領域が、それぞれ番号:18、配列番号:19及び配列番号:20に示されるLCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む。
(v)重鎖可変領域が、配列番号:3若しくは24に示される重鎖可変領域に対して少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%の同一性を有し、軽鎖可変領域が、配列番号:4若しくは21に示される軽鎖可変領域に対して少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%の同一性を有するか;又は、
(vi)重鎖可変領域が、配列番号:5若しくは31に示される重鎖可変領域に対して少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%の同一性を有し、軽鎖可変領域が、配列番号:6若しくは28に示される軽鎖可変領域に対して少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%の同一性を有する。
(1)重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号:3に示されるとおりであるか、若しくは配列番号:3に対して少なくとも90%の同一性を有し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号:4に示されるとおりであるか、若しくは配列番号:4に対して少なくとも90%の同一性を有し;
(2)重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号:24に示されるとおりであるか、若しくは配列番号:24に対して少なくとも90%の同一性を有し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号:21に示されるとおりであるか、若しくは配列番号:21に対して少なくとも90%の同一性を有し;
(3)重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号:5に示されるとおりであるか、若しくは配列番号:5に対して少なくとも90%の同一性を有し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号:6に示されるとおりであるか、若しくは配列番号:6に対して少なくとも90%の同一性を有し;又は、
(4)重鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号:31に示されるとおりであるか、若しくは配列番号:31に対して少なくとも90%の同一性を有し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列が、配列番号:28に示されるとおりであるか、若しくは配列番号:28に対して少なくとも90%の同一性を有する。
(a)軽鎖可変領域に含まれる22S、85I若しくは87Hのうちの1個又は複数個のアミノ酸復帰変異、並びに/若しくは、重鎖可変領域に含まれる48I、82T及び69Mからなる群より選択される1個又は複数個の復帰変異;又は、
(b)軽鎖可変領域に含まれる4L及び22Sからなる群より選択される1個又は複数個のアミノ酸復帰変異、並びに/若しくは、重鎖可変領域に含まれる38K、40R、48I、66K、67A、69、71L及び73Kからなる群より選択される1個又は複数個の復帰変異。
(a-1)軽鎖可変領域に含まれるアミノ酸復帰変異22S、85I及び87H、並びに重鎖可変領域に含まれるアミノ酸復帰変異48I及び82T;又は、
(b-1)軽鎖可変領域に含まれるアミノ酸復帰変異4L。
(vii)重鎖可変領域配列が、配列番号:3示されたとおりであり、軽鎖可変領域配列が、配列番号:4に示されるとおりであり;又は、
(viii)重鎖可変領域配列が、配列番号:24、25、26若しくは27に示されるとおりであり、軽鎖可変領域配列が、配列番号:21、22若しくは23に示されるとおりであり;又は、
(ix)重鎖可変領域配列が、配列番号:5に示されるとおりであり、軽鎖可変領域配列が、配列番号:6に示されるとおりであり;又は、
(x)重鎖可変領域配列が、配列番号:31、32、33若しくは34に示されるとおりであり、軽鎖可変領域配列が、配列番号:28、29若しくは30に示されるとおりである。
(xi)配列番号:31に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:29に示される軽鎖可変領域配列;又は、
(xii)配列番号:26に示される重鎖可変領域配列及び配列番号:23に示される軽鎖可変領域配列。
配列番号:37若しくは49に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%の同一性を有する重鎖、及び/若しくは配列番号:38若しくは46に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%、92%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%の同一性を有する軽鎖
を含む。
(c)配列番号:35に示される重鎖及び/若しくは配列番号:36に示される軽鎖;
(d)配列番号:42、43、44若しくは45に示される重鎖、及び/若しくは配列番号:39、40若しくは41に示される軽鎖;
(e)配列番号:37に示される重鎖及び/若しくは配列番号:38に示される軽鎖;又は、
(f)配列番号:49、50、51若しくは52に示される重鎖、及び/若しくは配列番号:46、47若しくは48に示される軽鎖
を含む。
アミノ酸配列番号:44に示される重鎖及び配列番号:41に示される軽鎖;又は、
アミノ酸配列番号:49に示される重鎖及び配列番号:47に示される軽鎖
を含む。
本開示をより容易に理解するために、下記において、特定の専門用語及び科学技術用語が厳密に規定されている。そうではないと本明細書において明示的に規定されていない限り、本明細書において使用されている他のすべての専門用語及び科学技術用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
クローディン18.2を高発現する細胞株の構築
Lipofectamine3000トランスフェクション試薬を使用して、pCDH-hクローディン18.2レンチウイルス発現ベクタープラスミドと、pVSV-G、pCMV-dR8.91レンチウイルスシステムパッケージングベクターとをウイルスパッケージング細胞293Tにトランスフェクションした。ウイルスを含有する培地の上清を収集し、ろ過し、超高速で遠心分離した。濃縮されたウイルスを使用して、ヒト胃印環細胞がん細胞株NUGC4を感染させ、ピューロマイシンによって2~3週間スクリーニングした後、FACSシングルセルソーティングによってソーティングした。
クローディン18.2配列Genbank:NP_001002026:(配列番号:1)
MAVTACQGLGFVVSLIGIAGIIAATCMDQWSTQDLYNNPVTAVFNYQGLWRSCVRESSGFTECRGYFTLLGLPAMLQAVRALMIVGIVLGAIGLLVSIFALKCIRIGSMEDSAKANMTLTSGIMFIVSGLCAIAGVSVFANMLVTNFWMSTANMYTGMGGMVQTVQTRYTFGAALFVGWVAGGLTLIGGVMMCIACRGLAPEETNYKAVSYHASGHSVAYKPGGFKASTGFGSNTKNKKIYDGGARTEDEVQSYPSKHDYV。
クローディン18.2DNA配列:(配列番号:2)
1 AGAATTGCGC TGTCCACTTG TCGTGTGGCT CTGTGTCGAC ACTGTGCGCC ACCATGGCCG
61 TGACTGCCTG TCAGGGCTTG GGGTTCGTGG TTTCACTGAT TGGGATTGCG GGCATCATTG
121 CTGCCACCTG CATGGACCAG TGGAGCACCC AAGACTTGTA CAACAACCCC GTAACAGCTG
181 TTTTCAACTA CCAGGGGCTG TGGCGCTCCT GTGTCCGAGA GAGCTCTGGC TTCACCGAGT
241 GCCGGGGCTA CTTCACCCTG CTGGGGCTGC CAGCCATGCT GCAGGCAGTG CGAGCCCTGA
301 TGATCGTAGG CATCGTCCTG GGTGCCATTG GCCTCCTGGT ATCCATCTTT GCCCTGAAAT
361 GCATCCGCAT TGGCAGCATG GAGGACTCTG CCAAAGCCAA CATGACACTG ACCTCCGGGA
421 TCATGTTCAT TGTCTCAGGT CTTTGTGCAA TTGCTGGAGT GTCTGTGTTT GCCAACATGC
481 TGGTGACTAA CTTCTGGATG TCCACAGCTA ACATGTACAC CGGCATGGGT GGGATGGTGC
541 AGACTGTTCA GACCAGGTAC ACATTTGGTG CGGCTCTGTT CGTGGGCTGG GTCGCTGGAG
601 GCCTCACACT AATTGGGGGT GTGATGATGT GCATCGCCTG CCGGGGCCTG GCACCAGAAG
661 AAACCAACTA CAAAGCCGTT TCTTATCATG CCTCAGGCCA CAGTGTTGCC TACAAGCCTG
721 GAGGCTTCAA GGCCAGCACT GGCTTTGGGT CCAACACCAA AAACAAGAAG ATATACGATG
781 GAGGTGCCCG CACAGAGGAC GAGGTACAAT CTTATCCTTC CAAGCACGAC TATGTGTAAT
841 GCTCTAAGAC CTCTCAGCAC GGGCGGAAGA AACTCCCGGA GAGCTCACCC AAAAAACAAG
901 GAGATCCCAT CTAGATTTCT TCTTGCTTTT GACTCACAGC TGGAAGTTAG AAAAGCCTCG
961 ATTTCATCTT TGGAGAGGCC AAATGGTCTT AGCCTCAGTC TCTGTCTCTA AATATTCCAC
1021 CATAAAACAG CTGAGTTATT TATGAATTAG AGGCTATAGC TCACATTTTC AATCCTCTAT
1081 TTCTTTTTTT AAATATAACT TTCTACTCTG ATGAGAGAAT GTGGTTTTAA TCTCTCTCTC
1141 ACATTTTGAT GATTTAGACA GACTCCCCCT CTTCCTCCTA GTCAATAAAC CCATTGATGA
1201 TCTATTTCCC AGCTTATCCC CAAGAAAACT TTTGAAAGGA AAGAGTAGAC CCAAAGATGT
1261 TATTTTCTGC TGTTTGAATT TTGTCTCCCC ACCCCCAACT TGGCTAGTAA TAAACACTTA
1321 CTGAAGAAGA AGCAATAAGA GAAAGATATT TGTAATCTCT CCAGCCCATG ATCTCGGTTT
1381 TCTTACACTG TGATCTTAAA AGTTACCAAA CCAAAGTCAT TTTCAGTTTG AGGCAACCAA
1441 ACCTTTCTAC TGCTGTTGAC ATCTTCTTAT TACAGCAACA CCATTCTAGG AGTTTCCTGA
1501 GCTCTCCACT GGAGTCCTCT TTCTGTCGCG GGTCAGAAAT TGTCCCTAGA TGAATGAGAA
1561 AATTATTTTT TTTAATTTAA GTCCTAAATA TAGTTAAAAT AAATAATGTT TTAGTAAAAT
1621 GATACACTAT CTCTGTGAAA TAGCCTCACC CCTACATGTG GATAGAAGGA AATGAAAAAA
1681 TAATTGCTTT GACATTGTCT ATATGGTACT TTGTAAAGTC ATGCTTAAGT ACAAATTCCA
1741 TGAAAAGCTC ACTGATCCTA ATTCTTTCCC TTTGAGGTCT CTATGGCTCT GATTGTACAT
1801 GATAGTAAGT GTAAGCCATG TAAAAAGTAA ATAATGTCTG GGCACAGTGG CTCACGCCTG
1861 TAATCCTAGC ACTTTGGGAG GCTGAGGAGG AAGGATCACT TGAGCCCAGA AGTTCGAGAC
1921 TAGCCTGGGC AACATGGAGA AGCCCTGTCT CTACAAAATA CAGAGAGAAA AAATCAGCCA
1981 GTCATGGTGG CCTACACCTG TAGTCCCAGC ATTCCGGGAG GCTGAGGTGG GAGGATCACT
2041 TGAGCCCAGG GAGGTTGGGG CTGCAGTGAG CCATGATCAC ACCACTGCAC TCCAGCCAGG
2101 TGACATAGCG AGATCCTGTC TAAAAAAATA AAAAATAAAT AATGGAACAC AGCAAGTCCT
2161 AGGAAGTAGG TTAAAACTAA TTCTTTAAAA AAAAAAAAAA GTTGAGCCTG AATTAAATGT
2221 AATGTTTCCA AGTGACAGGT ATCCACATTT GCATGGTTAC AAGCCACTGC CAGTTAGCAG
2281 TAGCACTTTC CTGGCACTGT GGTCGGTTTT GTTTTGTTTT GCTTTGTTTA GAGACGGGGT
2341 CTCACTTTCC AGGCTGGCCT CAAACTCCTG CACTCAAGCA ATTCTTCTAC CCTGGCCTCC
2401 CAAGTAGCTG GAATTACAGG TGTGCGCCAT CACAACTAGC TGGTGGTCAG TTTTGTTACT
2461 CTGAGAGCTG TTCACTTCTC TGAATTCACC TAGAGTGGTT GGACCATCAG ATGTTTGGGC
2521 AAAACTGAAA GCTCTTTGCA ACCACACACC TTCCCTGAGC TTACATCACT GCCCTTTTGA
2581 GCAGAAAGTC TAAATTCCTT CCAAGACAGT AGAATTCCAT CCCAGTACCA AAGCCAGATA
2641 GGCCCCCTAG GAAACTGAGG TAAGAGCAGT CTCTAAAAAC TACCCACAGC AGCATTGGTG
2701 CAGGGGAACT TGGCCATTAG GTTATTATTT GAGAGGAAAG TCCTCACATC AATAGTACAT
2761 ATGAAAGTGA CCTCCAAGGG GATTGGTGAA TACTCATAAG GATCTTCAGG CTGAACAGAC
2821 TATGTCTGGG GAAAGAACGG ATTATGCCCC ATTAAATAAC AAGTTGTGTT CAAGAGTCAG
2881 AGCAGTGAGC TCAGAGGCCC TTCTCACTGA GACAGCAACA TTTAAACCAA ACCAGAGGAA
2941 GTATTTGTGG AACTCACTGC CTCAGTTTGG GTAAAGGATG AGCAGACAAG TCAACTAAAG
3001 AAAAAAGAAA AGCAAGGAGG AGGGTTGAGC AATCTAGAGC ATGGAGTTTG TTAAGTGCTC
3061 TCTGGATTTG AGTTGAAGAG CATCCATTTG AGTTGAAGGC CACAGGGCAC AATGAGCTCT
3121 CCCTTCTACC ACCAGAAAGT CCCTGGTCAG GTCTCAGGTA GTGCGGTGTG GCTCAGCTGG
3181 GTTTTTAATT AGCGCATTCT CTATCCAACA TTTAATTGTT TGAAAGCCTC CATATAGTTA
3241 GATTGTGCTT TGTAATTTTG TTGTTGTTGC TCTATCTTAT TGTATATGCA TTGAGTATTA
3301 ACCTGAATGT TTTGTTACTT AAATATTAAA AACACTGTTA TCCTACAGTT。
抗ヒトクローディン18.2モノクローナル抗体の産生
1 免疫化
マウスを免疫化することによって、抗ヒトクローディン18.2モノクローナル抗体を産生した。
PEG媒介式の融合手順を用いることにより、脾臓リンパ球を骨髄腫Sp2/0細胞(ATCC(登録商標)CRL-8287(商標))と融合させることによって、ハイブリドーマ細胞を得た。ハイブリドーマ細胞を、0.5×106~1×106/mlの密度で完全培地(20%FBS、1×HAT、1×OPIを含むIMDM培地)に再懸濁させ、100μl/wellで96ウェルプレートに播種し、37℃及び5%CO2で3~4日間インキュベートし、100μl/wellのHAT完全培地を添加したら、クローンが形成されるまでさらに3~4日間維持した。上清を取り除き、200μl/wellのHT完全培地(20%FBS、1×HT及び1×OPIを含むIMDM培地)を加え、37℃、5%CO2で3日間インキュベートした後、ELISA検出に供した。
ハイブリドーマ細胞の増殖密度に応じて、結合ELISA法(binding ELISA method)によって培養上清を検出した。huクローディン18.2-HEK293細胞への強直な結合能力を有するが、HEK293細胞には結合しない細胞を選択した後、遅滞なく増やし、冷凍保存し;単一の細胞クローンが得られるまでサブクローニングを2~3回実施した。
マウス抗体のヒト化
インビトロ活性が高いモノクローナルハイブリドーマ細胞株mAb1901及びmAb1902を選択し;モノクローナル抗体配列をクローニングした後、ヒト化し、組換え発現させ、活性について評価した。
mAb1901マウス重鎖可変領域(配列番号:3)
EVQLMESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYGIHWVRQAPEMGLEWIAYISRGSSTIYYADTVKGRFTMSRDNAKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARGGYDTRNAMDYWGQGTSVTVSS。
mAb1901マウス軽鎖可変領域(配列番号:4)
DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRASGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYHCQNDLYYPLTFGAGTKLELK。
mAb1902マウス重鎖可変領域(配列番号:5)
EVQLQESGAELVKPGASVKLSCKASGYIFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIHPNSGSTNYNEKFKGKATLTLDKSSSTAYMQLSSLPSEDSAVYYCARLKTGNSFDYWGQGTTLTVSS。
mAb1902マウス軽鎖可変領域(配列番号:6)
DIVLTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNAYTYPFTFGSGTKLEIK。
ヒトIgG1抗体重鎖定常領域(配列番号:7)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK。
ヒトκ軽鎖定常領域:(配列番号:8)
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。
表4中のVH/VL CDRアミノ酸残基は、Kabat式ナンバリング基準に従って決定し、注釈を付けた。
マウス抗体のCDR配列は、表4に示されている。
得られたマウス抗体VH/VLCDRの典型的構造に基づいて、重鎖及び軽鎖可変領域配列を抗体生殖細胞系列データベースと比較して、相同性が高いヒト生殖細胞系列テンプレートを得た。ヒト生殖細胞系列軽鎖フレームワーク領域は、ヒトκ軽鎖遺伝子に由来した。
mAb1901マウス抗体のヒト化に適したヒト抗体生殖細胞系列を選択した。マウス抗体mAb1901のCDR領域を、選択したヒト化テンプレートにグラフト化して、ヒト化可変領域を得た。配列番号:24に示されるヒト化重鎖可変領域配列及び配列番号:21に示される軽鎖可変領域配列を、IgG定常領域と合わせて、インタクト抗体を形成する。同時に、ヒト化抗体のV領域中のFR領域を復帰変異させたが、例示的な復帰変異及び組合せは、以下のとおりである。
mAb1902マウス抗体のヒト化に適したヒト抗体生殖細胞系列を選択した。マウス抗体mAb1902のCDR領域を、選択したヒト化テンプレートにグラフト化して、ヒト化可変領域を得た。ヒト化重鎖可変領域配列は、配列番号:31に示されるとおりであり、軽鎖可変領域配列は、配列番号:28に示されるとおりであるが;次いで、IgG定常領域によって組み換えて、インタクト抗体を形成した。同時に、ヒト化抗体のV領域中のFR領域を復帰変異させたが、例示的な復帰変異の方法及び組合せは、以下のとおりである。
キメラ抗体ch1901:
ch1901重鎖:(配列番号:35)
EVQLMESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSDYGIHWVRQAPEMGLEWIAYISRGSSTIYYADTVKGRFTMSRDNAKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCARGGYDTRNAMDYWGQGTSVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK;
ch1901軽鎖(配列番号:36)
DIVMTQSPSSLSVSAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYGASTRASGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYHCQNDLYYPLTFGAGTKLELKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC;
キメラ抗体ch1902:
ch1902重鎖(配列番号:37)
EVQLQESGAELVKPGASVKLSCKASGYIFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGMIHPNSGSTNYNEKFKGKATLTLDKSSSTAYMQLSSLPSEDSAVYYCARLKTGNSFDYWGQGTTLTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK;
ch1902軽鎖(配列番号:38)
DIVLTQSPSSLTVTAGEKVTMSCKSSQSLLNSGNQKNYLTWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQAEDLAIYYCQNAYTYPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。
IMAB-362重鎖(配列番号:53)
1 QVQLQQPGAE LVRPGASVKL SCKASGYTFT SYWINWVKQR PGQGLEWIGN
51 IYPSDSYTNY NQKFKDKATL TVDKSSSTAY MQLSSPTSED SAVYYCTRSW
101 RGNSFDYWGQ GTTLTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY
151 FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGL YSLSSVVTVP SSSLGTQTYI
201 CNVNHKPSNT KVDKRVEPKS CDKTHTCPPC PAPELLGGPS VFLFPPKPKD
251 TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNST
301 YRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY
351 TLPPSREEMT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD
401 SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQ GNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPGK。
IMAB-362軽鎖(配列番号:54)
1 DIVMTQSPSS LTVTAGEKVT MSCKSSQSLL NSGNQKNYLT WYQQKPGQPP
51 KLLIYWASTR ESGVPDRFTG SGSGTDFTLT ISSVQAEDLA VYYCQNDYSY
101 PFTFGSGTKL EIKRTVAAPS VFIFPPSDEQ LKSGTASVVC LLNNFYPREA
151 KVQWKVDNAL QSGNSQESVT EQDSKDSTYS LSSTLTLSKA DYEKHKVYAC
201 EVTHQGLSSP VTKSFNRGEC。
試験例1:細胞レベルにおけるELISA結合アッセイ
細胞ベースのELISAアッセイを用いて、クローディン18.2抗体の結合特性を検出した。クローディン18.2を安定的に発現したNUGC4細胞を、細胞増殖密度が90%に到達するまで96ウェル細胞プレート(Corning、3599)内で培養し、4%パラホルムアルデヒドを加えて、細胞を1時間固定した。PBSTバッファー(0.05%Tween-20を含有するpH7.4のPBS)によってプレートを3回洗浄した後、PBSによって希釈された200μl/wellの5%スキムミルク(Bright脱脂粉乳)をブロッキング溶液として加えることによってブロッキングし、37℃のインキュベーター内で2.5時間又は4℃で終夜(16~18時間)インキュベートした。ブロッキング後、ブロッキング溶液を廃棄し、プレートをPBSTバッファーによって3回洗浄し、サンプル希釈剤(1%スキムミルクを含有するpH7.4のPBS)によって希釈された50μl/wellの試験用抗体を加え、37℃で2時間インキュベーションした。インキュベーションの完了後、プレートをPBSTによって5回洗浄し、サンプル希釈剤によって希釈された100μl/wellのHRP標識ヤギ抗ヒト二次抗体(Jackson Immuno Research、カタログ番号109-035-003)を加え、37℃で1時間インキュベートした。プレートをPBSTによって6回洗浄した後、50μl/wellのTMB発色基質(KPL、カタログ番号52-00-03)を加え、室温で10~15分間インキュベートし、50μl/wellの1M H2SO4を加えて、反応を停止させた。MD Versa Max(商標)マイクロプレートリーダーによって、吸光度の値を450nmで読み取り、クローディン18.2に結合したクローディン18.2抗体を示すEC50値を計算した(その結果は、以下の表に示されている。)。
クローディン18.2を安定的に発現したNUGC4細胞と、PBS(Sigma、P4417-100タブ)、pH7.4)中のFACSバッファー(2%ウシ胎児血清(Gibco、10099141)とを用いて、1×106/mlの細胞懸濁液を調製し、100μl/wellで96ウェル丸底プレート(Corning、3795)に加えた。遠心分離して、上清を取り除いた後、FACSバッファーによって希釈された様々な濃度の試験用クローディン18.2抗体を50μl/wellで加え、4℃冷蔵庫内の暗所で1時間インキュベートした。300gで遠心分離し、FACSバッファーによって3回洗浄した後、Alexa Fluor488によってコーティングされた作用濃度の抗ヒトIgG(H+L)(invitrogen、A-11013)を加え、4℃の冷蔵庫内の暗所で40分間インキュベートした。300gで遠心分離し、FACSバッファーによって3回洗浄した後、幾何平均蛍光強度をBD FACS CantoIIフローサイトメーターによって測定し、クローディン18.2を安定的に発現したNUGC4細胞に結合したクローディン18.2抗体を示すEC50値を計算した。その結果は、図1に示されている。
5μg/mlの最終濃度になるように、DyLight488NHSエステル(thermofisher、46403)によってあらかじめ標識された試験用クローディン18.2抗体を、クローディン18.2を安定的に発現した1×106/mlのNUGC4細胞に加え、氷の上に置き、暗所で1時間インキュベーションし、遠心分離し、あらかじめ冷却されたFACSバッファー(PBS中の2%ウシ胎仔血清、pH7.4)によって3回洗浄し、上清を取り除いた後、あらかじめ加温された完全培地を加え、37℃、5%CO2の細胞インキュベーターに入れた。0時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後及び4時間後のそれぞれで細胞を取り出し、暗所において氷の上に置いた。すべてのサンプルを収集し、低温において300gで遠心分離した後、溶出バッファー(0.05Mグリシン、0.1M塩化ナトリウム、pH1.7)を加え、室温で7分間インキュベートした。サンプルを300gで遠心分離し、FACSバッファーによって1回洗浄し、幾何平均蛍光強度をBD FACS CantoIIフローサイトメーターによって測定し、クローディン18.2を安定的に発現したNUGC4細胞に対するクローディン18.2抗体のエンドサイトーシス効率を計算した。その結果により(図2を参照れたい。)、ヒト化抗体が好ましいエンドサイトーシス効率を有することが示されている。
試験当日には、ウェル1個当たり1×105~2×105個の細胞になるように、HEK293/hクローディン18.2細胞を収集して、丸底96ウェルプレートに入れた。5μg/mlの初期濃度、2倍勾配希釈(12の濃度点)でクローディン18.2抗体を加え、4℃で1時間インキュベートした。ポジティブコントロールは、IMAB362であり、抗体を含まないウェルは、ネガティブコントロールとして設定した。遠心分離によって抗体を取り除いた後、100μl/wellのFITC抗ヒトIgG Fc抗体(200×)を加え、暗所において4℃で30分間インキュベートし、PBS+2%FBSによって2回洗浄し、フローサイトメトリー検出用に調製した。BD FACS CantoIIを始動させ、予備加熱し、新たなアッセイを、BD FACS Divaソフトウェアによって確立した。HEK293/hクローディン18.2ネガティブコントロールサンプルを検出し、FSC電圧及びSSC電圧を適切な値に調整し、保存した。Quantum(商標)FITC-5 MESFキットの取扱説明書に従って、ブランクサンプルB及び標準曲線1をそれぞれ検出した。FITC電圧を適切な値に調整し、保存した。保存した電圧下で、丸底96ウェルプレート内のサンプルを検出し、データを記録した。Flowjoソフトウェアを使用して、実験データを分析し、これによって、Geo Mean値を得たら、Quantum(商標)FITC-5MESFキットの取扱説明書に従って、MESF-Geo Mean標準曲線を当てはめた。HEK293/hクローディン18.2細胞に結合したクローディン18.2抗体のモル濃度及び遊離抗体の濃度を、FITC抗ヒトIgG Fc抗体の濃度蛍光値に基づいて計算し、抗体のBmax及び解離定数KDを、スキャッチャードプロット法を用いることによって計算した。その結果は、表15に示されている。
様々なNUGC4細胞(クローディン18.2の高発現、中発現及び低発現)を消化し、1000rpmで遠心分離し、再懸濁させて、カウントした。10%FBS(ニュージーランド産Ultra-low IgGウシ胎児血清、Gibco、1921005PJ)を含有するフェノールレッド不含RPMI1640(Gibco、カタログ番号11835-030)に、細胞を3×105細胞/mlで再懸濁させた。25μlの細胞を、96ウェルプレート(Corning、3903)の各ウェルに7500細胞/wellで加えた。抗体を上記フェノールレッド不含培地に希釈して、3倍抗体希釈溶液を調製し、25μl/wellの抗体を細胞プレートに加え、37℃の5%CO2インキュベーター内で0.5時間インキュベートした。
Claims (17)
- i)重鎖可変領域は、SEQ ID NO: 3に示されている重鎖可変領域のものと同じHDR1、HDR2、HDR3シークエンスを含み、軽鎖可変領域は、SEQ ID NO: 4に示されている軽鎖可変領域のものと同じLCDR1、LCDR2、およびLCDR3シークエンスを含み、または、
ii)重鎖可変領域は、SEQ ID NO: 5に示されている重鎖可変領域のものと同じHDR1、HDR2およびHDR3シークエンスを含み、軽鎖可変領域は、SEQ ID NO: 6に示されている軽鎖可変領域のものと同じLCDR1、LCDR2およびLCDR3シークエンスを含む、
重鎖可変領域と軽鎖可変領域からなるアンチクローディン18.2抗体である。 - iii) 重鎖可変領域は、SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11に示すHDR1、HDR2、HCDR3からなり、軽鎖可変領域は、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14に示すLCDR1、LCDR2、LCDR3からなり、
iv)重鎖可変領域は、SEQ ID NO: 15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID NO: 17に示すHDR1、HDR2、HCDR3からなり、軽鎖可変領域は、SEQ ID NO: 18、SEQ ID NO: 19、およびSEQ ID NO: 20に示すようにLCDR1、LCDR2、LCDR3からなる、
重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項1に記載の抗クラウジン18.2抗体である。 - マウス抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体である、請求項1または2に記載の抗クラウジン18.2抗体である。
- v) 重鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO: 3または24に対して少なくとも90%のアイデンティティを有し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列はSEQ ID NO: 4または21に対して少なくとも90%のアイデンティティを有し、または
vi)重鎖可変領域のアミノ酸配列はSEQ ID NO: 5または31に対して少なくとも90%のアイデンティティを有し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列はSEQ ID NO: 6または28に対して少なくとも90%のアイデンティティを有し、
1) 重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号3に示されるように、または配列番号3に対して少なくとも90%のアイデンティティを有し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号4に示されるように、または配列番号4に対して少なくとも90%のアイデンティティを有し、
2) 重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号24に示されるように、または配列番号24と少なくとも90%のアイデンティティを有し、軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号21に示されるように、または配列番号21と少なくとも90%のアイデンティティを有し、
3) 重鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO: 5またはSEQ ID NO: 5に対して少なくとも90%のアイデンティティを有し、および軽鎖可変領域のアミノ酸配列はSEQ ID NO: 6またはSEQ ID NO: 6に対して少なくとも90%アイデンティティを有し、または、
4) 重鎖可変領域のアミノ酸配列は、SEQ ID NO: 31またはSEQ ID NO: 31に対して少なくとも90%同一であり、軽鎖可変領域のアミノ酸配列はSEQ ID NO: 28またはSEQ ID NO: 28に対して少なくとも90%同一である、
重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、請求項1-3のいずれか一項に記載の抗クラウジン18.2抗体である。 - ヒト抗体由来の骨格領域またはその骨格領域変異体を含むヒト化抗体であって、該骨格領域変異体が、ヒト抗体軽鎖骨格領域および/または重鎖骨格領域に1~10個のバック変異を有する、請求項4に記載の抗クラウジン18.2抗体であり、
できれば、フレームワーク領域のバリエーションは、下記のa)またはb)から選択された突然変形からなり、
a) 軽鎖可変領域に含まれる22S、85Iおよび87H、および/または重鎖可変領域に含まれる48I、82Tおよび69Mからなる群から選択される1つ以上のバック突然変異、または、
b)軽鎖可変領域に含まれる4Lおよび22Sからなる群から選択される1つ以上のバック突然変異、および/または重鎖可変領域に含まれる38K、40R、48I、66K、67A、69L、71Lおよび73Kからなる群から選択される1つ以上のバック突然変異、より好ましくは、フレームワーク領域変異は、下記のa-1またはb-1から選択された突然変異からなり、
a-1) 軽鎖可変領域に含まれるアミノ酸の復帰突然変異22S、85Iおよび87H、H鎖可変領域に含まれる復帰突然変異48Iおよび82T、または、
b-1)軽鎖可変領域に含まれる復帰突然変異4L、
バック変異82Tは重鎖可変領域に含まれ、「82」はカバトク基準によれば位置82Aを示す。 - 請求項3によれば、重鎖可変領域と次のような軽鎖可変領域からなる抗クローディン18.2の抗クローディンは、
vii) 配列番号3に示される重鎖可変領域配列および配列番号4に示される軽鎖可変領域配列、または、
viii)配列番号24、25、26または27に示される重鎖可変領域配列および配列番号21、22または23に示される軽鎖可変領域配列、または、
ix)配列番号5に示される重鎖可変領域配列および配列番号6に示される軽鎖可変領域配列、または、
x)配列番号31、32、33または34に示される重鎖可変領域配列および配列番号28、29または30に示される軽鎖可変領域配列、
好ましくは、アンチクローディン18.2の、又はその抗原結合フラグメントは、以下に示すように、重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、
xi) 配列番号31に示される重鎖可変領域配列および配列番号29に示される軽鎖可変領域配列、または12)配列番号26に示される重鎖可変領域配列および配列番号23に示される軽鎖可変領域配列である。 - 重鎖定常領域および軽鎖定常領域をさらに含む、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗クラウジン18.2抗体は、
好ましくは、重鎖不変領域は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3およびIgG4の定常領域(s)およびそれらの変形領域からなる群から選択され、好ましくは、軽鎖不変領域は、ヒトの抗・葛藤領域およびそれらの変形領域(s)からなる群から選択され、
より好ましくは、抗クローディン18.2抗菌は、SEQ ID NO: 7に示すような重鎖不変領域と、SEQ ID NO: 8に示すような軽鎖不変領域を含み、
もっとも望ましいのは、抗クローディン18.2の抗クローディンは、SEQ ID NO: 35または42に対して少なくとも90%のアイデンティティを有する重鎖、およびSEQ ID NO: 36または39に対して少なくとも90%アイデンティティを有する軽鎖、またはSEQ ID NO: 37または49に対して少なくとも90%アイデンティティを有する重鎖、およびSEQ ID NO: 38または46に対して少なくとも90%アイデンティティを有する軽鎖である。 - c) SEQ ID NO: 35とSEQ ID NO: 36に示されているような重いL鎖、
d) SEQ ID NO: 42、43、44または45に示されているような重鎖と、SEQ ID NO: 39、40または41に示されているようなL鎖、
e) SEQ ID NO: 37に示す重鎖とSEQ ID NO: 38に示す軽鎖、またはSEQ ID NO: 49、50、51、52に示す重鎖とSEQ ID NO: 46、47、48に示す軽鎖、
を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗クラウジン18.2抗体である。 - 請求項1から8のいずれかによれば、アンチ・クローディン18.2であり、
SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 41に示すような重鎖、またはSEQ ID NO: 49に示すような重鎖、およびSEQ ID NO: 47に示すようなL鎖である。 - ヒトClaudin 18.2に結合するための請求項1から9のいずれかの抗Claudin 18.2と競合する、分離抗Claudin 18.2の1つである。
- 請求項1~10のいずれかの抗クローディン18.2のいずれかの抗クローディンをエンコードする1つの核酸分子である。
- 請求項11の核酸分子からなる宿主細胞である。
- 請求項1~10のいずれか1項に記載の抗クラウジン18.2抗体を細胞傷害性薬物に結合させることにより形成される抗体-薬物結合体である、抗体-薬物結合体である。
- 請求項1から10のいずれかによる抗クローディン18.2の治療有効量、または請求項11による核酸分子、または請求項13による抗クローディン抱合、および1つ以上の薬事的に容認可能なキャリア、溶剤、緩衝液または補助剤からなる医薬品組成物である。
- Claudin18.2の検査対象となる試料を用いてクレーム1から10のいずれかの抗クローディン18.2のいずれかに接触する段階を含む、
イムアッセイまたは検出する方法。 - 請求項1から10のいずれかによれば、防クローディン18.2抗菌を含むキット。
- クラウジン18.2に関連する疾病治療のための方法であって、治療有効量の請求項1~10のいずれか一項に記載の抗クラウジン18.2抗体、または請求項11に記載の核酸分子、または請求項13に記載の抗体-薬物結合体、または請求項14に記載の医薬組成物、好ましくは、該疾患を被検者に投与することを含む、方法であり、
より好ましくは、疾患は、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、神経膠芽腫、神経内分泌腫瘍、咽頭癌、鼻咽頭癌、甲状腺癌、悪性胸膜中皮腫、肺がん、肝細胞癌、肝細胞癌、肝臓および胆嚢癌、膵臓癌、胃癌、腸癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、卵巣癌、子宮内膜がん、膀胱がん、前立腺癌、皮膚癌、黒色腫、リンパ腫、骨がん、軟骨肉腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍からなる群より選択される 扁平上皮癌、ユーイング肉腫、全身性アミロイドーシスおよびメルケル細胞癌であり、
より好ましくは、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、一次縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、T細胞/組織球に富む大細胞型B細胞リンパ腫、およびリンパ形質細胞性リンパ腫からなる群より選択され、
肺癌は、非小細胞肺癌および小細胞肺癌からなる群より選択され、
白血病は、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、および骨髄性白血病からなる群から選択される。
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