JP2022524297A - 非侵襲的音響化学療法 - Google Patents

Abstract

音響化学治療法を提供するためのシステムが開示される。システムは、トランスデューサと、患者インタフェースと、トランスデューサに結合されたコントローラとを含む。患者インタフェースは、トランスデューサを患者に音響的に結合するように構成される。コントローラは、ある範囲の周波数から選択される周波数を用いて電気駆動信号を生成し、駆動信号を変調し、変調駆動信号を用いて、前記周波数でトランスデューサを駆動して変調音波を生成し、治療領域内の健常細胞を損傷させることなく治療領域内の超音波増感剤を活性化するのに十分な平均音響強度を生成するように構成される。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、２０１９年２月１３日に出願された、発明の名称がＮＯＮ－ＩＮＶＡＳＩＶＥ ＳＯＮＯＤＹＮＡＭＩＣ ＴＨＥＲＡＰＹである米国仮特許出願第６２／８０５，１８６号の米国特許法第１１９条に基づく優先権を主張するものである。

本開示は、音響化学療法を使用して病変を治療するための広く適用可能な技術プラットフォームに関する。より詳細には、本開示は、音響化学療法を使用して身体部分の腫瘍及び癌を治療するための装置、システム、及び方法に関する。

音響化学療法は、超音波への曝露時にのみ細胞傷害性になる薬剤を使用する、提案された治療形態である。超音波は体内の小さな組織体積に集束することができるため、この方法は、治療を局在化させ、体内の他の場所での副作用のリスクを低減する潜在的な手段を提供する。この点で、音響化学療法は、薬剤活性化のために光を使用する光線力学療法に類似しており、光及び音の両方に感受性があることが示されているいくつかの薬剤が存在する。光線力学療法に対する音響化学の潜在的な重要な利点は、光と比較して、超音波は組織のさらに深くまで非侵襲的に到達可能であることである。

薬剤は、病変の細胞に優先的に蓄積する超音波増感性作用剤（すなわち、超音波増感剤）である。超音波増感剤は、超音波エネルギーに曝露されると、標的組織において細胞傷害性応答を開始する。超音波エネルギーによって活性化されると、音響化学治療薬又は「超音波増感剤」は、細胞傷害効果を生じる活性酸素種（ＲＯＳ）を生成する。ＲＯＳ生成の詳細な機構は完全には理解されていないが、いくつかの研究は、音響キャビテーション及び関連する熱、化学又は発光現象が関与し得ることを示唆している。超音波増感剤は、単独で、又は他の超音波増感剤と一緒に使用することができ、その多くは、全身の腫瘍の神経外科診断撮像又は治療に使用するために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。

音響化学療法の見込みは、傷害又は疾患、例えば創傷、潰瘍、膿瘍又は腫瘍を介して損傷を受けた臓器又は組織の領域などの病変を、健常組織にとって安全であるが、超音波増感剤を含む病変内の細胞にとって致命的である超音波レベルで治療する能力である。

企図される低侵襲性音響化学プロセスでは、生検を模倣する比較的簡単な手順を使用して、原位置（ｉｎ ｓｉｔｕ）に配置されたカテーテルで病変を直接治療することができる。小型の針状カテーテル装置から、安定した無指向性の音波を得ることは、場合によっては技術的課題を提示する可能性がある。低侵襲処置に必要なカテーテル装置の小径は、先端から軸方向に音響放射する任意の素子のための開口サイズを制限する可能性がある。このため、球面発散により場の強度が低下する可能性がある。十分に長いトランスデューサから半径方向に放出された音波でさえ、円筒状に低下する。

発散により音響強度が低下するため、カテーテル装置の近くの音波は、カテーテル装置から数センチメートル離れた超音波増感剤を活性化させるのに十分な音響強度を有するために比較的高くする必要がある場合がある。カテーテル装置の近くのこれらのより高い強度は、カテーテル装置付近で無差別細胞死を引き起こし、カテーテル装置の周囲に壊死領域を作り出すのに十分である場合さえある。カテーテル装置のこの「壊死」領域が不可避であった場合、カテーテル装置を配置することができる身体の位置を制限し、治療に適格な患者の数を制限する可能性がある。

高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）は、わずか数立方ミリメートルに正確にピンポイントされた、５００Ｗ／ｃｍ²～２０，０００Ｗ／ｃｍ²の強度を使用して組織の熱アブレーションを引き起こす、病変の非侵襲的治療を提供する。ＨＩＦＵ技術は、４２℃を超える温度に組織を加熱して壊死細胞死を引き起こすことによって非侵襲的に組織を切除することができる。この処置で使用される超音波のレベルは、設計上、超音波焦点内のすべての細胞にとって致命的であり、したがって、このアプローチでは、健常組織と疾患組織とを識別する広いカバレッジを提供することは不可能である。

音響化学療法を利用する非侵襲的技術のさらなる課題は、軟組織及び骨を治療するときの患者の身体、特に頭蓋骨からの音圧の強い減衰及び反射である場合がある。水／皮膚と骨との間のインピーダンス不整合は重大であり、その結果、皮膚－骨及び骨－脳界面で強い反射が生じる。頭蓋骨の減衰係数も非常に高くなる可能性があり、その結果、頭蓋骨内での吸収及び散乱による損失が生じる。

以下の開示は、体内に深く侵入することができる、完全に非侵襲的な治療のための様々な音響化学治療機器、システム、及び方法を説明する。

音響化学療法への例示的な非侵襲的アプローチは、身体部分の外側に、皮膚を通って身体部分に音波を送信するために使用されるいくつかの超音波トランスデューサ又は複数の素子を有する単一のトランスデューサを配置することを含む。トランスデューサのサイズにより、入射音波はほぼ平面となり、円筒状又は球状発散ほどの発散損失を受けないことが可能になる。一態様では、いくつかの超音波トランスデューサ又は単一のトランスデューサのいくつかの素子によって生成された音波は収束して、波面が強め合うように干渉することを可能にする。さらに、音響素子の総表面領域により、すべてのエネルギーが単一の素子から来ることを必要とする代わりに、エネルギー伝送を多くの素子の間で分割することが可能になる。

臨床的に言えば、そのようなシステムは患者の経験を改善することができる。非侵襲性であるため、手術、感染、及び出血のコスト及びリスクが排除され、健康管理のコスト及び複雑さが大幅に低減される。患者の治療準備に要する時間を大幅に短縮することができる。治療は、腫瘍学クリニックなどの非外科的クリニック環境で３０分～１時間続く場合がある。１人の開業医が同時に複数の患者を監視することができる。装置のリスクが低いため、より頻繁な治療、疾患進行内の早期治療、及びより致死性の低い疾患の治療への扉を開く可能性がある。

以下の開示に記載される例示的な非侵襲的機器、システム、及び方法は、従来の方法に対して、より広い治療領域にわたって比較的低い音響強度を使用することができる。以下で論じられる例示的な非侵襲的技術は、傷害若しくは疾患、例えば創傷、潰瘍、膿瘍、若しくは腫瘍を介して損傷を受けた臓器又は組織の領域などの病変について治療されている身体部分の大部分又は全部にわたって、約０．１Ｗ／ｃｍ²～約５０Ｗ／ｃｍ²、又は約０．２Ｗ／ｃｍ²～約２０Ｗ／ｃｍ²、又は約０．５Ｗ／ｃｍ²～約８．０Ｗ／ｃｍ²の範囲の非熱的切除の時間平均音響強度を生成する。特に明記しない限り、値に関する「約」及び「一般に」という用語は、最下位単位の１０％以内を意味する。例えば、「約０．１」は、０．０９から０．１１の間を意味する。

以下の図面は、本開示の特定の態様を例示するものであり、したがって、添付の特許請求の範囲を限定するものではない。図面は、以下の説明における解説と併せて使用することを意図している。開示された態様は、添付の図面と併せて以下に記載され、同様の符号は同様の要素を示す。

本開示の少なくとも１つの態様による、患者の頭部の上に配置された複数のトランスデューサ及び冷却システムを有する、シェルを備えた経頭蓋音響化学治療装置の斜視図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、患者の頭部の上に配置された複数のトランスデューサ及び冷却システムを備えた経頭蓋音響化学治療装置の斜視図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、患者の頭部の上に配置された経頭蓋音響化学治療装置の部分破断図であり、複数のトランスデューサの部分図を示す。

本開示の少なくとも１つの態様による、凹面を画定するレンズを備えたトランスデューサの概略図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、凸面を画定するレンズを備えたトランスデューサの概略図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、様々な音波を生成するために個別に励起することができる複数の素子を備えたトランスデューサの概略図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、同心リングによって囲まれた内部素子を有するトランスデューサの底面図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、２次元（２Ｄ）グリッドアレイに配列された内部素子を有するトランスデューサの底面図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、強め合うように干渉する、遅延のない２つの音響超音波パルスの図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、ガウスパルス信号によって変調された正弦波信号からなるパルスパケットの図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、患者の頭部の上に配置された経頭蓋音響化学治療装置の部分破断図であり、患者の頭蓋骨及び脳並びに複数のトランスデューサの部分図を示し、１つのトランスデューサが患者の脳内にエネルギーを放出している。

本開示の少なくとも１つの態様による、複数の周波数にわたる強度透過率を示すチャートである。

本開示の少なくとも１つの態様による、ミリメートル単位の頭蓋骨厚さに対する１ＭＨｚでの透過率及び反射率を示すチャートである。

本開示の少なくとも１つの態様による、波長単位の頭蓋骨厚さに対する１ＭＨｚでの透過率及び反射率を示すチャートである。

本開示の少なくとも１つの態様による、周波数の関数としての強度透過率を示すチャートである。

本開示の少なくとも１つの態様による、周波数の関数としての反射率を示すチャートである。

本開示の少なくとも１つの態様による、多組織頭蓋骨モデルに入射する平面波の場の強度を示すチャートである。

本開示の少なくとも１つの態様による、複数の周波数における、新たに切除されたヒト頭蓋骨のエネルギー吸収率を示すチャートである。

本開示の少なくとも１つの態様による、患者の頭部の上に配置された経頭蓋音響化学治療装置の部分破断図であり、複数のトランスデューサの部分図及び冷却システムの全体図を示す。

本開示の少なくとも１つの態様による、患者インタフェースの斜視図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、赤外線（ＩＲ）温度センサの相対感度プロットを示すチャートである。

本開示の少なくとも１つの態様による、一般的な非侵襲的音響化学治療システムのブロック図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、図１８に示す音響化学治療システムの説明図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、図１８及び図１９に示す音響化学治療システムの概略図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、別個の送信及び受信トランスデューサを備えた音響化学治療システムの概略図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、単一の送信及び受信トランスデューサを備えた音響化学治療システムの概略図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、音響化学治療プロセスの概要である。

本開示の少なくとも１つの態様による、増感剤の選択的蓄積の初期段階を説明する癌細胞の図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、増感剤の選択的蓄積の増加を説明する癌細胞の図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、音響化学療法を受けている図２４及び図２５に示す癌細胞の図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、ソノルミネッセンスのプロセスを説明する図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、増感剤の選択的蓄積を説明する癌細胞の概略図である。

本開示の少なくとも１つの態様による、音響化学療法を受けている図２８に示す癌細胞の概略図である。

以下の詳細な説明は、本質的に例示的なものであり、いくつかの実際的な例証及び例を提供する。当業者は、記載された例の多くが様々な適切な代替形態を有することを認識するであろう。添付の図面に加えて以下に提供される説明を使用して、多数の様々な例示的な経頭蓋音響化学治療装置が本明細書に開示される。本明細書に開示される態様の各々は、独立して、又は本明細書に開示される他の態様の１つ又は複数（例えば、すべて）と組み合わせて利用することができる。

図面の説明に入る前に、本開示はまず、非侵襲的音響化学治療システムの様々な態様の一般的な説明に移る。一態様では、本開示は、音響化学療法のためのシステムに関する。システムは、トランスデューサと、トランスデューサを患者に音響的に結合するための患者インタフェースと、トランスデューサに結合されたコントローラとを備える。コントローラは、変調音波パラメータのセットから電気駆動信号を生成し、駆動信号を変調し、変調された駆動信号を用いてトランスデューサをある周波数で駆動して変調音波を生成させ、治療領域において超音波増感剤を活性化させるのに十分な音響強度を生成させるように構成される。

別の態様では、本開示は、音響化学療法のための別のシステムに関する。システムは、第１のトランスデューサと、第２のトランスデューサと、第１及び第２のトランスデューサに結合されたコントローラとを備える。コントローラは、変調音波パラメータのセットから第１の電気駆動信号を生成し、変調音波パラメータのセットから第２の電気駆動信号を生成し、第１の電気駆動信号において第１のトランスデューサを駆動して第１の音波を生成させ、第２の電気駆動信号において第２のトランスデューサを駆動して第２の音波を生成させるように構成される。第１及び第２の音波は、治療領域において超音波増感剤を活性化させるのに十分な音響強度を生成するように組み合わせ可能である。

さらに別の態様では、本開示は、音響化学療法のためのさらに別のシステムに関する。システムは、複数のトランスデューサと、複数のトランスデューサに結合されたコントローラとを備える。コントローラは、変調音波パラメータのセットから複数の電気駆動信号を生成し、複数の電気駆動信号において複数のトランスデューサを駆動して複数の変調音波を生成させるように構成される。複数の変調音波は、治療領域において超音波増感剤を活性化させるのに十分な音響強度を生成するように組み合わせ可能である。

以下の説明は、脳内の腫瘍を治療するための非侵襲的音響化学治療技術の適用の例示的な例を提供する。しかしながら、そのような技術は、他の身体部分内の腫瘍を治療するために適用可能であることが理解されよう。ここで図１を参照すると、ヒトの頭蓋骨は、性別及び解剖学的位置によって異なる場合がある。本開示の一態様は、図１に示すような非侵襲的音響化学治療装置１００を提供する。非侵襲的音響化学治療装置１００は、これらの変動にもかかわらず予測可能かつ一貫した音波照射を提供することができるトランスデューサ１５０を有するシェル１１０を備えることができる。シェル１１０は、剛性材料を備えることができる。トランスデューサ１５０の既知の相対位置により、大型のトランスデューサ１５０を用いた低解像度であっても、頭部の撮像が可能になる。図示の態様は、患者が座位又は仰臥位で待機している間、可動スタンドが患者の定位置に保持されることを必要とする場合がある。剛性シェル１１０は、治療中に患者が着用することができる軽量ヘルメットであってもよく、インフラストラクチャ要件をほとんど伴わずにトランスデューサ１５０の予測可能な配置を可能にする。

非侵襲的音響化学治療装置１００は、本明細書の他の箇所でさらに説明するように、液冷式スカルキャップ１６０の上に配置されたトランスデューサ１５０を有する可撓性シェル１１０（例えば、ヘルメット）を備えることができ、トランスデューサ１５０のアレイを支持するためのインフラストラクチャをほとんど必要としない。患者が治療の完了を待っている間、患者は任意の椅子でスカルキャップ１６０及びシェル１１０を身に着けることが可能である場合がある。軽量設計は、患者が長時間、トランスデューサ１５０及び冷却キャップの重量と共に自身の頭部を保持することによる首の痛みを最小限に抑えることができる。可撓性シェル１１０は、各頭蓋骨の形状に一致することができる。そのような装置は、いくつかのトランスデューサ１５０を内側又は外側にさらに湾曲させる各患者の頭部の形状に応じた、治療間の微妙な変動を担うことができる。

非侵襲的音響化学治療装置１００は、頭部に着脱可能に適用することができる、いくつかのトランスデューサ１５０を有する剛性又は可撓性パッチを備えることができる。そのような態様は、臨床医が各パッチを個別に適用することを必要とする場合がある。個別のパッチを有することにより、各トランスデューサ１５０を個別に計画及び配置する必要なく、ある程度の治療の柔軟性を可能にすることができる。例示的な非侵襲的音響化学治療装置１００は、パッチを繰り返し頭部に付着させることによって引き起こされる痛みを最小限に抑えることができ、この痛みはより高齢で具合の悪い患者にとって特に懸念される場合がある。

非侵襲的音響化学治療装置１００は、頭部に着脱可能に適用することができる、単一のトランスデューサ１５０を有するパッチを備えることができる。個々のトランスデューサ１５０は、最も高い治療柔軟性を提供することができる。そのような装置は、トランスデューサ１５０の適用を計画するための詳細なプロセスを必要とする場合がある。さらなる柔軟性が与えられることにより、例示的な非侵襲的音響化学治療装置１００は、より大きなユーザビリティリスクに対応することができる。

図２に見られるように、トランスデューサ１５０のサイズ及び形状は、開示された様々な態様により異なる。費用効果が高く簡単なシステムには、指向性音波を生成する、より大型のトランスデューサ１５０を使用することができる。本明細書の他の箇所でさらに説明するように、音波を曲げる音響レンズを各トランスデューサ１５０に適用することによって、大型トランスデューサ１５０の指向性を低くすることができる。頭部に一致することができるシステムには、より大型のトランスデューサ１５０よりも広く放射することができるより小型のトランスデューサ１５０を使用することができる。そのような小型のトランスデューサ１５０は、単一のアレイとして、撮像又はビームステアする、より高い能力を有していてもよい。

図３は、本開示の少なくとも１つの態様による、患者の頭部の上に配置された経頭蓋音響化学治療装置１００の部分破断図であり、複数のトランスデューサ１５０の部分図を示す。音波２００を小さな点に集束させる代わりに、音波２００をデフォーカスして、脳内の音波強度の空間的変動を最小限に抑えることができる。

トランスデューサ１５０のサイズ及び形状は、各トランスデューサ１５０をデフォーカス又は集束させることができる。本明細書で使用される場合、集束という用語は、平面放出面を有するトランスデューサ１５０によって生成される波面よりも収束する音波面を指し、デフォーカスという用語は、平面放出面を有するトランスデューサ１５０によって生成される波面よりも発散する音波面を指す。波をより発散させるためにレンズが凹状又は凸状である必要があるかは、音波が低音響インピーダンスの領域から高音響インピーダンスの領域に遷移しているか、又は音波が高音響インピーダンスの領域から低音響インピーダンスの領域に遷移しているかに依存する。ここで、レンズが対象媒質（水／組織）よりも音響インピーダンスの高い材料で作製されている場合、音波は高インピーダンス材料から発生し、低音響インピーダンスの対象媒質へと遷移する。レンズが凹状である場合、レンズは、音波を「集束」してより収束させる。レンズが凸状である場合、レンズは音波を「デフォーカス」してより発散させる。

図４は、本開示の少なくとも１つの態様による、凹面３０４を画定するレンズ３０２を有するトランスデューサ１５０の概略図である。レンズ３０２は、トランスデューサ１５０に音響的に結合されてもよく、又はトランスデューサと一体的に形成されてもよい。図示の例では、音波３０６が高インピーダンス材料から発生して低音響インピーダンスの対象媒体へと遷移し、それにより、音波３０６が対象組織に「集束」又は収束するように、レンズ３０２は、対象媒体（水／組織）よりも高い音響インピーダンスを有する材料で作製される。

図５は、本開示の少なくとも１つの態様による、凸面３１０を画定するレンズ３０８を有するトランスデューサ１５０の概略図である。レンズ３０８は、トランスデューサ１５０に音響的に結合されてもよく、又はトランスデューサと一体的に形成されてもよい。図示の例では、レンズ３０８は、対象となる媒質（水／組織）よりも音響インピーダンスが高い材料から作製される。したがって、音波３１２は、高インピーダンス材料から発生して低音響インピーダンスの標的媒質に遷移し、それにより、音波３１２は標的組織に対して「デフォーカス」又は発散する。

トランスデューサ１５０の焦点は、レンズ（図示せず）の材料及び形状にも依存する。レンズ３０２、３０８を使用することにより、トランスデューサ１５０を平坦にすることができ、製造コストを最小限に抑えることができる。凹面３０４を有するレンズ３０２及び凸面３１０を有するレンズ３１０の両方は、固定焦点を生成するように構成されてもよい。

異なる焦点を作り出すためにその形状を調整することができるレンズを製造することが可能である場合がある。レンズとして機能する弾性の流体充填ポケットを作り出すことが可能である場合がある。流体は、ポケットの形状、したがってトランスデューサの焦点を調整するために、レンズの中又は外に圧送することができる。

図６は、本開示の少なくとも１つの態様による、様々な音波を生成するために個別に励起することができる複数の素子１５０ａ～１５０ｈを有するトランスデューサ１５０の概略図である。図６に示すように、複数のトランスデューサ素子１５０ａ～１５０ｈをアレイ状に配列して、収束、発散、又は平面音波を生成することができる。例えば、トランスデューサ素子１５０ａ～１５０ｈを所定の順序で作動させて、例えば、図４に示す収束音波３１４、又は図５に示す発散音波３１２などの収束／発散／平面音波を選択的に生成することができる。収束音波３１４を生成するために、例えば、外側トランスデューサ素子１５０ａ、１５０ｈが最初に励起され、時間遅延後に、隣接する内側トランスデューサ素子１５０ｂ、１５０ｇが励起される。次の隣接する内側トランスデューサ素子１５０ｃ、１５０ｆは、第２の時間遅延後に励起される。最後に、内側トランスデューサ素子１５０ｄ、１５０ｅが、第３の時間遅延後に励起される。このパターンは、収束音波３１４を生成するために繰り返すことができる。第１、第２、及び第３の時間遅延は、等しくてもよいし、より複雑な音波を生成するために異なっていてもよい。あるいは、トランスデューサ素子１５０ａ～１５０ｈは、等しい又は異なる時間遅延を使用して、発散音波を生成するために逆の順序で励起されてもよい。トランスデューサ素子１５０ａ～１５０ｈは、音波を送信又は受信するように交換可能に構成することができる。

図７は、本開示の少なくとも１つの態様による、同心リング４１０によって囲まれた内部素子４２０を有するトランスデューサ４００の底面図である。各トランスデューサ１５０は、可変焦点を有する音波を生成するように適合及び構成することができる。これを達成するための１つの方法は、図７に示すように、各トランスデューサ４００が同心リング４１０（例えば、環状アレイ）を有することであり得る。各同心リング４１０は、異なる信号で駆動することができる。音波を集束させるために、内側素子４２０に向かう信号は、同心リング４１０の外側よりも徐々に遅延させることができる。各同心リング４１０からの音波は、ある点で収束することができる。環状アレイから来る音波をデフォーカスするために、同心リング４１０の外側の音波は、内側素子４２０と比べて徐々に遅延させることができる。環状アレイを形成する１つの方法は、等しい面積の同心リング４１０を用いることであり得る。別の態様では、環状アレイは、面積が不均等な同心リング４１０を備えてもよい。

図８は、本開示の少なくとも１つの態様による、２次元（２Ｄ）グリッドアレイ４５０に配列された内部素子４５２を備えるトランスデューサの底面図である。２Ｄグリッド・トランスデューサ・アレイ４５０の各内部素子４５２は、異なる信号で駆動することができる。収束音波（例えば、「フォーカス」）を生成するために、内側素子４５４に適用される信号は、２Ｄグリッド・トランスデューサ・アレイ４５０の外側素子に適用される信号よりも徐々に遅延させることができる。発散音波（例えば、「デフォーカス」）を生成するために、外側素子４５２によって生成された音波は、内側素子４５４に対して徐々に遅延させることができる。一態様では、２Ｄグリッド・トランスデューサ・アレイ４５０の内部素子４５２の各々は、等しい面積を画定してもよい。別の態様では、２Ｄグリッドトランスデューサ４５０アレイの内部素子４５２の各々は、不均等な面積を画定してもよい。

一態様では、トランスデューサ１５０、４００、４５０は、アレイ状に配列された音響的／電気的に独立した部分を有する複数の圧電素子を備える単一のトランスデューサとして実装されてもよい。他の態様では、トランスデューサ１５０、４００、４５０は、協調して動作する異なるトランスデューサとして実装されてもよい。複数の素子を有する単一のトランスデューサと、協調して動作する異なるトランスデューサとの間には、物理的観点からの区別はほとんど又は全くない。アレイの素子は、波長程度の大きさにすることができる。一態様では、トランスデューサ１５０、４００、４５０は、図７に示すように環状アレイとして、又は図８に示すようにグリッドアレイとして実装された複数の素子を含む単一のトランスデューサとして実装されてもよい。別の態様では、トランスデューサ１５０、４００、４５０は、複数の個々のトランスデューサとして実装されてもよい。

一態様では、図４～図８に示すトランスデューサ１５０、４００、４５０又はその素子の各々は非侵襲的であり、患者の身体部分に合うように適切なサイズ及び形状で実装することができる。また、トランスデューサ素子の個々の数及び配列は、患者の身体部分に合うように選択することができる。一態様では、トランスデューサ１５０、４００、４５０又はその素子は、電気エネルギーを超音波エネルギーに変換する圧電材料又は単結晶材料から作製されてもよい。トランスデューサ１５０、４００、４５０はまた、超音波エネルギーを受け取って電気エネルギーに変換することができる。トランスデューサ１５０、４００、４５０の各々又はその素子は、協同的なトランスデューサ性能によって音波を生成するように適応的に集束することができる。例えば、トランスデューサ１５０、４００、４５０の各々又はその素子は、以下に説明するようにコントローラによって送信機又は受信機のいずれかとして動作するように選択的に制御することができる。さらに、トランスデューサ１５０、４００、４５０の各々又はその素子は、以下の説明でより詳細に論じられるように、収束、発散、又は平面音波を生成するように選択的に励起及び作動されてもよい。

ここで図４～図８を参照すると、一態様では、トランスデューサ１５０、４００、４５０によって生成された音波は、フェルゲンツ、すなわち音波面の曲率の尺度によって画定することができる。負のフェルゲンツは、音波面が点から離れて（すなわち、発散して）伝搬するときである。正のフェルゲンツは、音波面が点に向かって（すなわち、収束）伝搬するときである。ゼロフェルゲンツは、収束又は発散しない平面音波面である。フェルゲンツは、単一の音波面の特性である。単一の収束／発散音波面は、トランスデューサ１５０、４００、４５０の複数の素子（例えば、環状アレイ４００又はグリッドアレイ４５０を備えるトランスデューサ）によって生成することができる。

一態様では、トランスデューサ１５０、４００、４５０によって生成された音波は、位相及び／又は遅延によって特徴付けることができる。位相及び／又は遅延を利用して、２つの音波間の相対的な時間シフトを測定することができる。位相は、２つの音波の周期に対して２つの音波間でシフトした時間量（例えば、度又はラジアンで測定される）である。遅延は、２つの音波間でシフトした時間量の尺度（例えば、ミリ秒単位で測定される）である。遅延及び位相は、しばしば交換可能に使用される。例えば、「遅延」は度又はラジアンの単位で説明することができるが、「遅延」は「位相遅延」の略語であることはよく理解されている。単一の音波パルスの場合、位相シフトが周期的信号を必要とするため、２つの音波パルスのピーク間の遅延を時間的に論じることがより明確となる。音波を繰り返す場合、相対遅延は、しばしば位相に関して測定される。連続的で周期的な音波の場合、定義により、周期的信号は全周期シフトにわたって対称性を示すため、整数個の周期を遅延させても効果はないはずである。繰り返し音波（例えば、１０００サイクルの正弦波）のパルスの場合、音波は整数サイクルだけ遅延させることができる。波束（wave packet）の開始及び終了は、一方の信号が他方の信号の前に開始／終了する場合に何らかのエッジ効果を有する。２つの波束の中央では、効果は生じない（信号が依然として重複している場合）。

一態様では、トランスデューサ１５０、４００、４５０は、点に収束する収束音波を生成することによって、「集束」した音波を生成するように適合及び構成されてもよい。別の態様では、トランスデューサ１５０、４００、４５０は、「デフォーカス」した音波、例えば発散音波を生成するように適合及び構成されてもよい。他の態様では、トランスデューサ１５０、４００、４５０は、音波が「デフォーカス」も「デフォーカス」もしない平面音波（例えば、ゼロフェルゲンツ）を生成するように適合及び構成されてもよい。

様々な態様において、トランスデューサ１５０、４００、４５０は、約２０．００ｋＨｚ～約１２．００ＭＨｚの範囲の超音波周波数で駆動されてもよい。より具体的には、トランスデューサ１５０、４００、４５０は、約６５０．００ｋＨｚ～約２．００ＭＨｚの範囲の超音波周波数で駆動されてもよい。好ましい範囲では、トランスデューサ１５０、４００、４５０は、約９００．００ｋＨｚ～約１．２０ＭＨｚの範囲の超音波周波数で、より好ましくは約１．０６ＭＨｚで駆動されてもよい。

図９は、本開示の少なくとも１つの態様による、強め合うように干渉する、遅延のない２つの音響超音波パルス４７２、４７４のダイアグラム４７０である。前述したように、トランスデューサ１５０、４００、４５０は、複数の音波面間の時間を協調させ、強め合うように干渉する波面を生成することによって、「集束」音波を生成するように適合及び構成することができる。音波面の協調は、音波面のフェルゲンツとは無関係である。波面が集束する点は、１つの信号を別の信号に対して遅延させることによって調整することができる。図９に示すダイアグラム４７０は、相対遅延なしに生成された２つのパルス４７２、４７４を示す。２つのパルス４７２、４７４は、中心に到達すると強め合うように干渉し、そして、中心で集束して合成パルス４７４を生成すると言うことができる。左側の音響パルス４７２が右側の音響パルス４７４に対して遅延している場合、２つのパルス４７２、４７４は中心より左側の点で合流し、したがって、強め合う干渉の点を中心の左側にシフトさせる。同様に、右側の音響パルス４７４が右側の音響パルス４７４に対して遅延している場合、２つのパルス４７２、４７４は中心より右側の点で合流し、したがって強め合う干渉の点を中心の右側にシフトさせる。

別の態様では、収束／発散／平面音波の混合は、１つの位置で合流し、強め合うように干渉するようにタイミングを合わせることができる。発散音波は、１つの位置で合流して弱め合うように干渉するようにタイミングを合わせることができる。

トランスデューサ１５０、４００、４５０によって生成された収束及び発散波面の制御は、前処理計画の一部として考慮することができる。前処理計画プロセスからの入力に基づいて、コントローラは、音波面が協調して所望の治療領域を優先的に標的とするように、トランスデューサ１５０、４００、４５０を適応的に変調することができる。一態様では、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）又は他の撮像源からのデジタル撮像及び通信（ＤＩＣＯＭ）画像は、特定の患者の治療領域を最適化する、カスタマイズされた変調用パターンを生成するための装置コントローラへの入力とすることができる。別の態様では、治療前計画は、特定の疾患状態に対して最適化された治療領域を生成する、好ましいトランスデューサタイプ又はトランスデューサタイプの配列の選択を含むことができる。別の態様では、患者インタフェースは、治療のための好ましい配列でトランスデューサを協調させる、治療前計画中に選択することができる様々な配列とすることができる。

「デフォーカスされた」音波は、節及び腹の数に従って、治療される組織の体積に基づいて測定することができる。一部の体積にわたる強度又は圧力のヒストグラムを利用して、「デフォーカスされた」音波を測定することができる。一態様では、用量体積ヒストグラムは、音響化学療法を計画する際に利用することができる。あるいは、累積ヒストグラムを利用することができる。

図１０は、本開示の少なくとも１つの態様による、ガウスパルス信号によって変調された繰り返し信号からなる音響パルスパケット４８０の図である。一態様では、トランスデューサ１５０、４００、４５０によって生成された音波は、振幅変調されてもよい。音響パルスパケット４８０は、正弦波などの繰り返し信号を、ガウスパルスで変調することによって生成することができ、ここで、繰り返し信号はガウスパルスから独立している。トランスデューサ１５０、４００、４５０が変調信号によって駆動されると、ガウスパルスの形態である包絡線４８４に従って振幅が変化する音圧パルス４８２を生成する。図示の例では、繰り返し信号は正弦波であるが、繰り返し信号は多くの形態を取ることができる。繰り返し信号は、矩形パルス、三角形パルス、又は所定の数学的形状のパルスによって変調されてもよい。振幅変調に加えて、繰り返し信号は、パルス幅変調、デューティサイクル変調、位相変調、周波数変調、ランダム化位相変調されてもよく、又は所望の音響パルスパケットを生成するために任意の適切な変調技術を使用して変調されてもよい。繰り返し信号は、パルス間又はパルス内での変動を含むことができる。

図１１は、本開示の少なくとも１つの態様による、患者の頭部の上に配置された経頭蓋音響化学治療装置の部分破断図であり、患者の頭蓋骨５１０及び脳の部分図、並びに複数のトランスデューサ１５０を示し、１つのトランスデューサが患者の脳内にエネルギー２００を放出している。図１１に示すように、頭蓋骨５１０の測定を行うか又は粗い画像を得ることが可能である場合がある。このことは、トランスデューサ１５０が剛性シェルに固定され、それらの相対的な位置及び配向が既知である場合に容易になる場合がある。大まかな測定を使用して、頭蓋骨厚さ「ｔ」などの測定されたパラメータによって治療アルゴリズムを調整することができる。各トランスデューサ１５０は、音響パルスを送出し、エコーをリスンすることができる。エコーは、各トランスデューサ１５０の下方の頭蓋骨厚さ「ｔ」の迅速な推定に使用することができる。患者の他の身体部分の腫瘍を治療するために、音響化学治療装置は、患者の身体に結合するように適合及び構成されてもよい。

調整可能な焦点を有するトランスデューサ１５０を有する設計の場合、各トランスデューサ１５０の焦点は、治療計画を用いて事前に設定することができる。あるいは、トランスデューサ１５０は、頭部の温度読み取り値に基づいて又は頭蓋骨厚さ「ｔ」の測定値に基づいて、自動的にトランスデューサの焦点を調整することができる。

トランスデューサ１５０を駆動する電気駆動信号の振幅は、制御又は変調することができる。場合によっては、治療される頭部又は他の身体部分の温度に基づいて、トランスデューサ１５０を駆動する電気駆動信号を変調することが有益である場合がある。例えば、温度センサが温度の急激な上昇を検出している場合、トランスデューサ１５０の振幅を減少させること、ある期間遮断すること、又はデューティサイクルを減少させることができる。音響パルスの強度を変調することにより、時間平均音響強度を調節して、細胞への熱損傷及び場合によっては壊死性細胞死を引き起こすことができる温度未満（例えば、４２℃未満）に腫瘍細胞の温度を維持しながら、増感剤を活性化することができる。別の態様では、音響化学療法は、様々な異なる周波数で機能することができる。各周波数は、特定の厚さの頭蓋骨に対して効率的に頭蓋骨５１０を透過することができる。様々な周波数を使用することにより、非侵襲的音響化学治療装置１００は、広範囲の頭蓋骨厚さ「ｔ」で動作することができる。

トランスデューサ１５０が複数の周波数で動作することができる態様では、各トランスデューサ１５０の周波数は、手動で又は自動的に選択することができる。前述の説明で述べたように、トランスデューサ１５０は、約２０．００ｋＨｚ～約１２．００ＭＨｚの範囲の超音波周波数で駆動されてもよい。より具体的には、トランスデューサ１５０は、約６５０．００ｋＨｚ～約２．００ＭＨｚの範囲の超音波周波数で駆動されてもよい。好ましい範囲では、トランスデューサ１５０は、約９００．００ｋＨｚ～約１．２０ＭＨｚの範囲の超音波周波数で、より好ましくは約１．０６ＭＨｚで駆動されてもよい。周波数は、医師によって予め選択することができる。周波数は、頭部の解剖学的構造（例えば頭蓋骨厚さ「ｔ」）の測定値に基づいて選択することができる。例えば、各トランスデューサ１５０は、各トランスデューサに最も近い頭蓋骨５１０の厚さを測定するために一連のパルスを送出することができる。頭蓋骨厚さ「ｔ」の測定結果に基づいて、アルゴリズムを使用して、頭蓋骨厚さ「ｔ」に最も適し得る周波数のセット又は周波数の範囲から周波数を選択し、それに従ってトランスデューサ１５０を励起させることができる。

図２に見られるように、トランスデューサ１５０のサイズ及び形状は、開示された様々な態様により異なる。費用効果が高く簡単なシステムには、指向性音波を有し得る、より大型のトランスデューサ１５０を使用することができる。本明細書の他の箇所でさらに説明するように、音波を曲げる音響レンズを各トランスデューサ１５０に適用することによって、大型トランスデューサ１５０の指向性を低くすることができる。頭蓋骨に一致することができるシステムには、より大型のトランスデューサ１５０よりも広く放射することができる、より小型のトランスデューサ１５０を使用することができる。そのような小型のトランスデューサ１５０は、単一のアレイとして、撮像又はビームステアする、より高い能力を有していてもよい。

音波２００を小さな点に集束させる代わりに、図４に示すように、音波２００をデフォーカスして脳内の音波強度の空間変動を最小限に抑えることができる。トランスデューサ１５０のサイズ及び形状は、各トランスデューサ１５０をデフォーカス又は集束させることができる。デフォーカスしたトランスデューサは、図５に見られるように、凸状放出面３１０を有するトランスデューサ１５０を使用して形成することができる。図４に見られるように、トランスデューサの設計は、音が集束できる曲率中心を有する凹状放出面３０４を使用して、各トランスデューサ１５０からの音を集束させることができる。図６に示すように、トランスデューサ１５０ａ～１５０ｈのアレイを使用して、収束、発散、又はより複雑な音波を生成することができる。

各トランスデューサ１５０は、周波数の少なくとも１つが所与の頭蓋骨厚さ「ｔ」に対してほぼ最適に透過できるように、いくつかの周波数を繰り返すことができる。各トランスデューサ１５０はまた、ある周波数から別の周波数に連続的に掃引してもよい。周波数は、各トランスデューサ１５０に対して、各トランスデューサに最も近い頭蓋骨５１０の厚さに基づいて予め（例えば、医師による治療計画の間に）選択することができる。治療の前に、各トランスデューサ１５０は、試験信号を送信し、反射音を監視して、どの周波数がそのトランスデューサ１５０に対して最もよく機能し得るかを自動的に決定することができる。試験信号は、パルスエコーの遅延を測定することによって、直接頭蓋骨厚さ「ｔ」を測定するために使用することができ、又は反射音響エネルギーの相対量を検出するために使用することができる。

各トランスデューサ１５０は、広域スペクトル超音波トランスデューサで構成することができ、又は特定の周波数で動作するように設計された、いくつかのより小型のトランスデューサ（例えば、図６～図８に示す圧電素子）で構成することができる。各トランスデューサ１５０は、頭部から反射された波を監視するように特別に設計された素子を有することができる。トランスデューサ１５０がいくつかのより小型のトランスデューサ１５０で構成されている場合、一方のトランスデューサ１５０が音を送信している間、残りのトランスデューサ１５０を使用して到来する音響パルスを監視することができる。

音響化学治療法で機能するすべての周波数のうち、一般的な頭蓋骨厚さ「ｔ」の範囲を最もよくカバーするように、周波数のサブセットを選択することができる。多くの公約数を共有する周波数（例えば、１ＭＨｚ及び２ＭＨｚなどの高調波）は、２つの周波数間の透過ピークの多くが共有され得るため、最も多くの頭蓋骨厚さをカバーする良好な選択とはならない場合がある。透過ピークは異なる頭蓋骨厚さで発生し得るため、公約数が多くない、又は公約数が一切ない周波数（例えば、互いに素な数）は、周波数に関して良好な選択となる場合がある。

図１２は、本開示の少なくとも１つの態様による、複数の周波数にわたる強度透過率を示すチャート７００である。図１２に示すように、４ｍｍ～９ｍｍの異なる頭蓋骨厚さにわたる５つの異なる周波数の透過である。１．１０７ＭＨｚの第１の周波数７０２、１．０５２ＭＨｚの第２の周波数７０４、１．０００ＭＨｚの第３の周波数７０６、０．９６１ＭＨｚの第４の周波数７０８、及び０．８９８ＭＨｚの第５の周波数である。異なる頭蓋骨厚さを良好にカバーすることができる。この例では、各頭蓋骨厚さは、そのエネルギーの７５％以上を透過することができる少なくとも１つの周波数を有することができる。これは、８９８ｋＨｚ～１．１０７ＭＨｚの周波数、すなわちわずか０．２ＭＨｚの範囲において達成することができる。

組織の吸収層を通る音の透過は、厚さの関数として単調に減少しない場合がある。代わりに、頭蓋骨厚さがその層内の音の波長の半分の倍数である場合、透過を高めることができる。同様に、頭蓋骨厚さが４分の１波長（Ａ／２倍の中間）の奇数倍である場合、透過率を低減することができる。

図１３Ａは、本開示の少なくとも１つの態様による、ミリメートル単位の頭蓋骨厚さに対する１ＭＨｚでの強度透過率及び圧力反射率を示すチャート７２０であり、図１３Ｂは、波長単位の頭蓋骨厚さに対する１ＭＨｚでの透過率及び反射率を示すチャート７３０である。図１３Ａ及び図１３Ｂに示すように、様々な頭蓋骨厚さを通過する１ＭＨｚの音波の透過である。強度透過率７２２及び反射率７２４に関して、図７Ａは、頭蓋骨厚さをミリメートル単位で示し、図１３Ｂは、頭蓋骨厚さを波長の倍数で示す。強度透過率７２２は、頭蓋骨が半波長の倍数であるときは常にピークに達することができる。同様に、反射率７２４として示されている反射音の割合は、頭蓋骨が半波長の倍数であるときは常に最小となることができる。

強度透過率７２２及び圧力反射率７２４は、頭蓋骨厚さ及び周波数の両方の関数とすることができる。図１４Ａは、本開示の少なくとも１つの態様による、周波数の関数として強度透過率７２２を示すチャート７４０であり、図１４Ｂは、周波数の関数として反射率７２４を示すチャート７５０である。図１４Ａのチャート７４０の右側には、０．０から１．０の範囲の強度透過率７２２のスケール７４２があり、図１４Ｂのチャート７５０の右側には、－１．０から＋１．０の範囲の反射率７２４のスケールがある。図１４Ａ及び図１４Ｂは、頭蓋骨厚さ及び周波数によって強度透過率７２２及び反射率７２４がどのように変化するかを示す。負の反射率は、ピーク透過が発生している場合は常に達成することができる。負の反射率は、反射波が入射波に対して１８０°位相シフトされ得ることを示すことができる。図１４Ａのチャート７４０に示されるように、強度透過率７２２は、約１．０の最大割合７４４及び約０．４の最小割合７４６を有し、これは、図１３Ａ及び図１３Ｂのチャート７２０、７３０に示される最大／最小割合と一致する。図１４Ｂに示されるチャート７５０は、反射率７２４が約０．０の最小割合７５４及び約０．８の最大割合７５６を有することを示し、これは図１３Ａ及び図１３Ｂのチャート７２０、７３０に示される最大／最小割合と一致する。

無理数だけ異なる周波数は、異なる厚さにおけるピーク透過を有することができるため、良好な選択となる場合がある。黄金比（例えば、「最も有理数近似しにくい無理数（ｍｏｓｔ ｉｒｒａｔｉｏｎａｌ ｎｕｍｂｅｒ）」）は、周波数の選択に有用である場合がある。選択された周波数の透過は、同じ頭蓋骨厚さ「ｔ」でのピークを回避するのに十分ではない場合がある。

２つの周波数が特定の厚さでピーク透過率を共有することも許容され得るが、共有ピークは、自然に発生すると予想される厚さの外側の頭蓋骨厚さ「ｔ」で発生するものとする。装置が各頭蓋骨厚さ「ｔ」で最良の周波数（例えば、最大透過率）を選択することができる場合、限られた数の周波数を用いて多くの頭蓋骨厚さ「ｔ」における最適なカバレッジを得ることは、選択された頭蓋骨厚さ「ｔ」における最良の周波数の平均透過率を最大化すること、又は選択された頭蓋骨厚さ「ｔ」内の最良の周波数の最小透過率を最大化することを意味することができる。

脳内への音の効率的な透過を可能にするために、患者の頭部の毛髪を剃るか短くする必要がある場合がある。いくつかの態様では、毛髪をそのままにしておくことが可能になる場合がある。櫛状構造は、音を透過させるために、毛髪を通過して多くの位置で頭蓋骨に接触することができる。毛髪はまた、音が比較的妨げられずに透過することを可能にするために、濡れて艶消しされてもよい。

図１５は、本開示の少なくとも１つの態様による、多組織頭蓋骨モデルに入射する平面波７６２の場の強度を示すチャート７６０である。図１５を参照すると、頭蓋骨は、短い距離で超音波エネルギーの大部分を吸収することができる。挿入損失７６４（頭蓋骨を音波２００に加えることによって失われ得るエネルギーの量）は、約１２ｄＢを中心とすることができる。さらに３ｄＢ分ごとの損失が、エネルギーの約半分が減少することに相当する場合がある。１２ｄＢの損失は、頭蓋骨の表面に残されている皮膚の表面に導入されるエネルギーの１６分の１に相当することができる。このため、頭蓋骨は、経頭蓋音響化学治療中に発熱する場合がある。

表１は、頭蓋骨のモデルにおいて使用され得るパラメータの概要である。頭蓋骨の固有の音響特性に加えて、皮膚は厚さ２．５ｍｍであると仮定することができ、頭蓋骨は厚さ約６．８ ｍｍであると仮定することができる。図１５は、頭部モデル内の距離の関数として、場の強度（ｄＢ）の観点から音響強度を示す。挿入損失７６４の強調表示された領域は、界面で失われたエネルギーのジャンプ及び頭蓋骨内の急激な減衰を強調する。

このモデルは、様々なヒトの頭蓋骨厚さの平均を使用する。「前頭骨、頭頂骨、及び後頭骨」の厚さは、「男性について（ｍｍ単位で）それぞれ６．５８、５．３７、及び７．５６であり、女性についてそれぞれ７．４８、５．５８及び８．１７であった。」 本明細書の他の箇所で述べられているように、ヒトの頭蓋骨は、性別及び解剖学的位置によってかなり異なる。モデルは平均減衰量を表すことができるが、頭蓋骨のより厚い部分はより大きな減衰量を有する場合がある。一般に、頭蓋骨が２．７ｍｍ相当追加されるごとに、減衰は３ｄＢ増加する（２倍）場合がある。

このモデルは、組織の平面層に衝突する単純な平面波モデルに基づくことができる。組織の各層は、均質で均一な厚さであると仮定することができる。このモデルでは、頭蓋骨の様々な厚さと一致する音波長（λ）の影響は無視される。すべての反射波が失われ、脳に再入射しないと仮定することもできる。

Ｐｉｃｈａｒｄｏらは、新たに切除したヒトの頭蓋骨を介した、様々な周波数における超音波の透過を調査した。Ｐｉｃｈａｒｄｏらは、０．２７０、０．８３６、及び１．４０２ＭＨｚの周波数における、いくつかの位置での７つの頭蓋骨の吸収エネルギーの割合を報告している。１ＭＨｚで失われたエネルギーを特には測定しなかったが、彼らの研究は、挿入損失が約１２ｄＢを中心とし得るという補間及び推定を可能にする。彼らの研究はまた、挿入損失が頭蓋骨及び解剖学的位置によって異なると予測可能であると確認することができる。

図１６は、本開示の少なくとも１つの態様による、複数の周波数における、新たに切除されたヒト頭蓋骨のエネルギー吸収率７７２を示すチャート７７０である。図１６に示すように、Ｐｉｎｔｏｎらはまた、頭蓋骨厚さ８ｍｍの部分に沿った９点の１ＭＨｚでの減衰を測定し、１２．６±１．３３ｄＢの挿入損失（厚い頭蓋骨部分に起因するよりも高い損失）を見出した。単純化された頭部モデル及び異なる実験室から得られた測定値の両方は、挿入損失（頭蓋骨をモデルに加えることによって失われるエネルギーの量）が、約１２ｄＢ（１６分の１）を中心とし、かなりの変動を伴い得ることで一致している。

音が頭蓋骨を通過するときに失われるエネルギーは、主に頭蓋骨内で熱に変換される場合がある。頭蓋骨の温度が上昇し始めると、熱は経時的に近くの組織に分散する場合がある。発熱の大部分は、頭蓋骨の外面に由来し、皮膚及び骨の他の層に分散する場合がある。特定の度合いを超えると、血液は十分な熱を運び去ることができず、骨及び皮膚の温度は安全でないレベルにまで上昇する可能性がある。血液は、通過する各連続するトランスデューサによって温められ、組織から追加の熱を吸収する能力を失い得るため、システムにトランスデューサを追加すると、この閾値に到達し得る度合いが減少する可能性がある。

発熱の影響に対抗する方法はいくつか存在し得る。特に、冷却、断続的な治療、監視、及びトランスデューサ変調を使用して、発熱の結果を低減することができる。

図１７は、本開示の少なくとも１つの態様による、患者の頭部の上に配置された経頭蓋音響化学治療装置の部分破断図であり、複数のトランスデューサ１５０の部分図及び冷却システム６００の全体図を示す。図１７に示す冷却システム６００は、頭蓋骨及び周囲組織の温度を安全なレベル内に維持するように実装することができる。トランスデューサ１５０と患者の頭部との間に冷却層（例えば、水）を設けることができる。冷却層は、各患者の頭部に一致することができる可撓性膜又はバルーンから作製することができる。大型の冷却層は再利用可能とすることができ、したがって、各使用の間に洗浄を必要とする場合がある。

冷却システム６００は、水などの冷却剤が循環するための入口及び出口を有する可撓性キャビティ（図示せず）から作製することができる。患者の頭部は、弾性開口部を有する凹形状（例えば、「ボウル」）に挿入することができる。弾性開口部は、患者の頭部に対してシールすることができる。水は、患者の頭部とボウルとの間の空間を満たすことができる。

単一のキャビティ設計と同様に、水を循環させて、水の温度が上昇しないようにすることができる。そのようなシステムの１つの利点は、冷却システム６００内の水が患者の頭部と直接接触できることであり得る。患者の毛髪の周りの空気は水によって除去することができ、これにより、超音波トランスデューサ１５０を患者の頭部に結合するのを助けることができる。

図１８は、本開示の少なくとも１つの態様による、患者インタフェース６５０の斜視図である。冷却システム６００は、冷却チャネル６３０が全体に分布したキャップ１６０とすることができる。キャップ１６０は、冷却チャネル６３０の単一の長いループを有することができ、又はいくつかの独立したループを有することができる。いくつかの冷却ループを有するシステムは、マニホールドを介して単一の入口及び出口管に接続することができ、又はそれらを独立して制御することができる。水又は他の熱伝達流体は、冷却チャネル６３０を通して循環し、トランスデューサ１５０、患者の身体、又はそれらの組み合わせによって生成された熱を交換することができる。

水は、熱を吸収し得る頭部のすべての領域を通って流れることができる。水を圧送して、水の冷却効率を低下させる水温の上昇を防ぐことができる。複数のトランスデューサ１５０を有するパッチと同様に、各パッチは、それ自体の冷却チャネル６３０を有することができる。冷却チャネル６３０は、トランスデューサ１５０に向かうワイヤよりも大きくて重い場合がある水充填チューブとすることができる。固有の冷却チャネル６３０の数を最適化して、冷却層の重量が過剰にならないようにすることができる。

発熱の影響は、温度センサで容易に監視することができ、流体冷却システム６００で低減することができる。超音波トランスデューサ１５０と頭部との間の冷たい脱気水の層は、頭部をトランスデューサ１５０に結合すること、及び頭蓋骨の温度を制御することという二重の機能を果たすことができる。音波照射の前に、頭部を一定流量の冷水によって数分間冷却することができる。治療が始まると、頭蓋骨の温度を連続的に監視することができ、頭蓋骨全体にわたって治療を調節することができ、又は、各トランスデューサ１５０を個別に調節することができる。頭蓋骨温度を連続的に監視しなくても、すべての患者に対して安全域を確保しながらの断続的な治療及び連続的な冷却を伴う安全な治療アルゴリズムを考案することができる。断続的な治療はまた、超音波増感剤の周りの酸素拡散の速度制限ステップのために、連続的に行われる同じ有効治療時間よりも効果的である場合がある。

表面温度監視のみを必要とし得る可能性がある。いずれの場合も、深部組織の様々な温度測定を使用して頭蓋骨全体の温度を監視することが可能である場合がある。プローブが冷却層の効果に支配されるのを防ぐために、温度の任意の表面測定を水の冷却層から断熱する必要がある場合がある。

患者の頭部の温度を監視する必要がある場合がある。温度センサ（図示せず）が単に冷却層と頭部との間に配置される場合、温度センサは、頭部温度と冷却層温度との何らかの組み合わせを読み取る可能性がある。

温度センサを冷却層の温度から隔離することができるいくつかの方法が存在し得る。冷却層と各温度センサとの間に断熱層を配置することができる。そのような場合、各温度センサの周囲の領域は、冷却をあまり受けないか、又は全く受けない可能性がある。

図１９は、本開示の少なくとも１つの態様による、赤外線（ＩＲ）温度センサの相対感度プロット８０２を示すチャート８００である。図１９に示すように、一方向のみ（例えば、一方向性）で測定する温度プローブ（図示せず）を利用することができる。一方向性温度センサの例は、ＩＲ温度センサとすることができる。ＩＲ温度センサは、黒体放射を介して物体が発する赤外光を測定する。ＩＲ温度センサは、小さな範囲の角度（例えば、受光コーン）から来る放射を受け付ける。本出願では、１つ又は複数のＩＲセンサは、各センサの受光コーンが患者の頭部に面することができるように配向することができる。上記の１つ又は複数の方法を組み合わせて、患者の頭部の温度を正確に監視することができる。

図２０は、本開示の少なくとも１つの態様による、一般的な非侵襲的音響化学治療システム９００のブロック図である。非侵襲的音響化学治療システム９００は、超音波トランスデューサアレイ９０４の動作を制御して適切な超音波を生成するために、超音波トランスデューサアレイ９０４に結合されたコントローラ９０２を備える。超音波トランスデューサアレイ９０４は、患者インタフェース９０６に結合され、患者インタフェースは、超音波トランスデューサアレイ９０４によって生成された超音波を患者の体内の腫瘍細胞に蓄積する増感剤９０８に結合する。ソノルミネッセンスと呼ばれるプロセスにより、超音波は、増感剤９０８を活性化し、腫瘍細胞の壊死を引き起こす光を生成する。

音響化学療法の治療は、超音波への曝露時にのみ細胞傷害性になる増感剤９０８の薬剤を利用する。活性化すると、一般に「超音波増感剤」と呼ばれる音響化学治療薬は、腫瘍細胞を死滅させる細胞傷害効果を生じるＲＯＳを生成する。音響化学療法は、光線力学療法と比較して、超音波によって非侵襲的に到達することができる組織深さがはるかに深くなる。一態様では、増感剤９０８は、他の増感剤９０８、例えば、ヘマトポルフィリン、Ｒｏｓｅ Ｂｅｎｇａｌ、クルクミン、チタンナノ粒子、塩素ｅ６、及びそれらの任意の組み合わせの中でも、５－アミノレブリン酸（５－ＡＬＡ）を含んでもよい。さらに、音響化学プロセスは、キャビテーションを「シード」するために腫瘍組織にマイクロバブルを注入すること、腫瘍組織に気泡を蓄積させることを可能にすること、又は腫瘍組織を酸化するために薬剤を注入することを含んでもよい。本明細書に記載される音響化学療法プロセスは、化学療法、免疫療法、放射線療法、及び／又はＨＩＦＵなどの１つ又は複数の他の補助療法と組み合わせることができる。

非侵襲的音響化学治療システム９００は、悪性又は非悪性にかかわらず、様々な腫瘍を治療し、腫瘍腔の周囲の領域を治療するために利用することができる。腫瘍腔の周囲の領域は、悪性腫瘍において再発及び最終的な死亡を引き起こす細胞を含む。一態様では、非侵襲的音響化学治療システム９００は、例えば、経直腸音響化学療法を介して前立腺癌を治療し、経膣音響化学療法を介して子宮頸癌を治療するように構成することができる。

一態様では、コントローラ９０２は、超音波トランスデューサアレイ９０４を駆動するように構成されてもよい。コントローラ９０２は、１つ又は複数の制御アルゴリズム設定／反射評価を実行し、頭蓋骨厚さに対して駆動周波数を調整するように構成されてもよい。これは自動的に行うことができる。一態様では、制御アルゴリズムは、超音波トランスデューサアレイ９０４の駆動波形の「デューティサイクル」をパルス又は制御して、治療領域内の腫瘍細胞の熱壊死を防止しながら、増感剤９０８を活性化するのに十分な低い時間平均音響強度を有する、時間ピーク音響強度の高い超音波を生成するように構成されてもよい。別の態様では、制御アルゴリズムは、腫瘍と重複するように遅延された波のパケット（波束、packets of waves）を生成するように構成されてもよい。別の態様では、制御アルゴリズムは、超音波の強度を制御するように構成されてもよい。

別の態様では、制御アルゴリズムは、超音波の位相を制御するように構成されてもよい。別の態様では、制御アルゴリズムは、超音波の位相をランダム化するように構成されてもよい。位相ランダム化を用いて音波を変調することは、音波面が各サイクルで全く同じ位置ではなく、治療領域内の様々な擬似ランダム位置で強め合うように結合する、治療領域にわたって広範で安定したカバレッジを促進する。この制御スキームは、より均一な治療領域を提供して、広範で安定した治療カバレッジを支援し、治療領域内における治療量以下のデッドスポットを回避する。位相ランダム化は、治療環境への適応においてさらなる利益をもたらす。いくつかのタイプの音響環境で全く同じ励起パターンを繰り返すと、定在波が形成される可能性がある。定在波は、意図しない治療エネルギーを患者に送達する可能性があるため、本質的に危険である。音波形の位相ランダム化を提供する制御スキームは、定在波につながる可能性がある繰り返し励起のリスクを軽減することができる。

フィードバックループをコントローラ９０２に戻して、他の変数の中でも、組織深さ、組織厚さ、組織体積、頭蓋骨厚さ、温度などのｉｎ ｓｉｔｕ変数に基づいて、超音波トランスデューサアレイ９０４への駆動信号を調整することができる。一態様では、コントローラ９０２は、超音波発生器内に位置してもよく、又は他の場所に位置してもよい。様々な態様では、ｉｎ ｓｉｔｕ変数は、疾患状態又は体内位置を含んでもよい。疾患状態は、疾患状態ごとに異なるように駆動される代替治療用超音波トランスデューサプローブを含んでもよい。フィードバックループの例は、図２２～図２４に関連して以下に説明される。

一態様では、超音波トランスデューサアレイ９０４は、上述したトランスデューサ１５０、４００、４５０に従って構成することができる。しかしながら、様々な態様では、超音波トランスデューサアレイ９０４のフォームファクタは、頭部以外の患者の身体の様々な位置で超音波を結合するように構成されてもよい。例えば、超音波トランスデューサアレイ９０４は、とりわけ、脳、肺、乳房、胃、肝臓、膵臓、腸、直腸、結腸、膣、精巣の腫瘍、例えば神経膠芽腫を、腫瘍が悪性であるか非悪性であるかにかかわらず治療するために増感剤９０８を活性化する超音波を生成するように構成されてもよい。

様々な構成において、超音波トランスデューサアレイ９０４は非侵襲的であり、非侵襲的に標的腫瘍細胞に到達することができる超音波を生成する。上述したように、超音波トランスデューサアレイ９０４は、他の変数の中でも、組織深さ、組織厚さ、組織体積、頭蓋骨厚さなどのｉｎ ｓｉｔｕ変数に基づいて最適化された、適応的に集束する超音波を生成するために、環状アレイ、２Ｄグリッドアレイ、線形アレイなどとして構成されてもよい。他の態様では、超音波トランスデューサアレイ９０４は、前治療計画又は安全性に基づいて、超音波を適応的に集束又は調整することができる。一態様では、コントローラ９０２は制御アルゴリズムを実行して、協同的なトランスデューサ性能のための適応的な集束を含む、選択的に収束／発散する超音波を生成する。超音波音響アレイ９０４は、コントローラ９０２によって制御され得る送信機及び受信機機能を実行するように構成されてもよい。

超音波トランスデューサアレイ９０４は、超音波トランスデューサアレイ９０４によって生成された超音波振動を患者の体内に容易に音響結合させるために患者インタフェース９０６に結合される。患者インタフェース９０６は、超音波トランスデューサアレイ９０４と同様に、非侵襲的である。一態様では、患者インタフェース９０６は、音響結合を容易にするために超音波トランスデューサアレイ９０４と患者の身体との間の空気を除去するように構成されてもよい。一態様では、患者インタフェース９０６は、患者の身体から過剰な熱を除去するように構成されてもよい。いくつかの構成では、患者インタフェース９０６は、例えば温度センサなどの様々なセンサを備えてもよい。そのようなセンサからの信号は、フィードバックとしてコントローラ９０２に提供することができる（例えば、図２２を参照）。そのようなフィードバックは、所望の超音波を生成するように超音波トランスデューサアレイ９０４を制御するために利用することができる。患者インタフェース９０６はまた、超音波トランスデューサアレイ９０４と患者の身体との間の音響結合を改善するためにゲル又はヒドロゲル層を含んでもよい。一態様では、患者インタフェース１０２２は、局所的に冷却を適用するように構成されてもよい。一態様では、患者インタフェース１０２２は、処理ユニット９０２へのセンサフィードバックのために構成されてもよい。

最後に、非侵襲的音響化学治療システム９００は、腫瘍細胞によって吸収され得る増感剤９０８を含む。音響化学療法は、増感薬などの増感剤９０８と、患者インタフェース９０６によって患者の体内に結合される超音波トランスデューサアレイ９０４によって生成される超音波と、分子状酸素との組み合わせを必要とする。これらの構成要素は個々には非毒性であるが、一緒に組み合わせると、腫瘍細胞を死滅させるために細胞傷害性ＲＯＳが生成される。音響化学療法は、患者の体内に侵入する超音波を提供するように構成することができ、深くてアクセスが困難な広範囲の腫瘍を治療するために使用することができる。

図２１は、本開示の少なくとも１つの態様による、図２０に示す音響化学治療システム９００の説明図１０００である。一態様では、音響化学治療システム９００は、超音波発生器１００２内に位置することができるコントローラ９０２を備える。超音波発生器１００２は、コントローラ１０１２と、ユーザインタフェース１００４と、コントローラ１０１２を作動させるためのフットスイッチ１００６と、患者の頭部の上に配置されたキャップ又はヘルメット１００８とを備える。超音波トランスデューサアレイ９０４との間で電気信号を運ぶケーブル１０１０が、トランスデューサアレイ９０４と超音波発生器１００２とを結合する。超音波トランスデューサアレイ９０４は、スカルキャップ１６０などの患者インタフェース９０６上に配置された超音波トランスデューサ１５０、４００、４５０のアレイを備える。超音波発生器１００２は、超音波トランスデューサ１５０、４００、４５０を駆動して超音波２００を発生させ、超音波は患者の体内に結合されて、患者に摂取されて腫瘍細胞に吸収された増感剤９０８を励起する。コントローラ１０１２は、収束、発散、若しくは平面音波、又はより複雑な音波を達成するように音波を成形する。前述のように、一態様では、増感剤９０８は、例えば、ソノルミネッセンスプロセスで活性化されるＡＬＡ増感薬を含んでもよい。

図２２は、本開示の少なくとも１つの態様による、図２０及び図２１に示す音響化学治療システム９００の概略図１１００である。音響化学治療システム９００のコントローラ９０２は、処理ユニット１１０４に結合され、ユーザからの入力を受信し、出力をユーザに提供するように構成されたユーザインタフェース１１０２を備える。処理ユニット１１０４は、メモリ、制御回路、又はそれらの組み合わせに結合されたプロセッサ又はマイクロコントローラであってもよい。超音波トランスデューサアレイ９０４は、１つ又は複数の超音波トランスデューサ１１１４と、１つ又は複数の監視超音波トランスデューサ１１１６とを備える。同じ超音波トランスデューサ素子が、超音波送信機機能並びに受信機機能を実施するように構成されてもよいことが理解されよう（例えば、図２４を参照）。患者インタフェース９０６は、患者１１２２の温度を監視するための１つ又は２つ以上の温度センサ１１１８を備える。患者インタフェース９０６はまた、患者１１２２の温度を低下させるための冷却システム１１２０を備える。一態様では、患者インタフェース９０６は、音響結合を可能にするためにトランスデューサ１１１４と患者１１２２との間の空隙を排除するように構成されてもよい。

処理ユニット１１０４は、前述のように様々な制御アルゴリズムを実施するための機械実行可能命令を実行するように構成される。処理ユニット１１０４は、制御アルゴリズムを実行するためのそのような機械実行可能命令及び処理エンジンを格納するためのメモリを備えることができる。処理ユニット１１０４はまた、デジタル及びアナログ電子コンポーネントを有するハードウェアで実装されてもよい。処理ユニット１１０４は、多重化システム１１１２、及び超音波トランスデューサ１１１４を駆動するのに適した電源１１０６に結合される。

超音波トランスデューサ１１１４は、患者１１２２に投与される増感剤９０８を活性化するために患者１１２２の身体に結合される。一態様では、少なくとも１つの超音波増感剤９０８の作用剤は、患者１１２２の選択的組織に優先的に蓄積するように構成されてもよい。監視超音波トランスデューサ１１１６は、患者１１２２からの音響フィードバックを監視し、アナログ－デジタル変換器１１１０（ＡＤＣ）を介して、処理ユニット１１０４にフィードバックとして提供される信号を生成する。音響フィードバックに加えて、電力監視装置１１０８が、電源１１０６を監視し、ＡＤＣ１１１０を介して処理ユニット１１０４にフィードバックを提供する。処理ユニット１１０４は、音響フィードバック信号及び／又は電力監視信号に基づいて超音波トランスデューサ駆動信号を制御して、患者１１２２の体内で所望の超音波を達成する。一態様では、少なくとも１つの超音波トランスデューサ１１１４は、選択的に収束及び発散する音波を出力するように構成される。トランスデューサ１１１４は、環状アレイ又はグリッドアレイとして構成されてもよい。トランスデューサ１１１４は、複数の電極を有するように構成されてもよい。トランスデューサ１１１４は、反射された音響信号を受信するように構成されてもよい。

処理ユニット１１０４は、温度センサ１１１８に結合され、ＡＤＣ１０１０を介して患者の温度フィードバックを受信する。処理ユニット１１０４は、患者温度フィードバック信号に少なくとも部分的に基づいて冷却システム１１２０を制御する。

一態様では、処理ユニット１１０２は、８Ｗ／ｃｍ²未満の時間平均強度出力を有するパルス音響信号を生成するように構成される。処理ユニット１１０２は、複数の波サイクルにわたって強め合う干渉を含む振幅変調音響信号を適用するように適合されている。処理ユニット１１０２は、広い組織カバレッジを提供するために、様々な遅延シーケンスで音波のパケット（音波束、packets of acoustic waves）を出力するようにさらに構成されてもよい。処理ユニット１１０２は、周波数適応アルゴリズムを実行して音響信号の送信を最適化するように構成されてもよい。処理ユニット１１０２は、音響信号の段階的ランダム化を制御するように構成されてもよい。

様々な態様では、本開示は、トランスデューサ９０４と、患者インタフェース９０６と、患者１１２２の体内で増感剤９０８を活性化させるように適合されるコントローラ９０２とを備える音響化学治療装置を提供する。トランスデューサ９０４は、１つ又は複数のトランスデューサ１１１４、１１１６を備えることができ、コントローラ９０２は、トランスデューサ９０４を駆動して、発散、収束、又は平面音波を生成するために広帯域範囲の超音波周波数を生成させるように構成される。

一態様では、患者インタフェース９０６は、トランスデューサ９０４によって生成された音波を患者１１２２の体内に送信し、トランスデューサ９０４を患者１１２２に音響的に結合するように構成される。一態様では、患者インタフェース９０６は、患者１１２２の身体への結合音響エネルギーとして患者１１２２内に蓄積する任意の過剰な熱を除去するための冷却システム１１２０を提供する。一態様では、患者インタフェース９０６は、一体型冷却システム１１２０を備えてもよい。患者インタフェース９０６は、ゲル充填ヒドロゲルキャップ又は冷却チャネルを有する水充填キャップを備えてもよい。一態様では、患者インタフェース９０６は、コントローラ９０２の処理ユニット１１０４にフィードバックを提供するための１つ又は複数のセンサ１１１８を備える。センサ１１１８は、例えば、温度センサ、特定の方向の温度を測定するための光学温度センサ、音響信号を送信するために使用されるのと同じトランスデューサ９０４を含むことができる音響センサを含むことができる。患者インタフェース９０６は、トランスデューサ９０４と患者１１２２の身体との間の音響結合を改善するために、患者インタフェース９０６から空気を除去するように構成されてもよい。別の態様では、患者インタフェース９０６は、患者１１２２を冷却するように構成されてもよい。さらに別の態様では、患者インタフェース９０６は、例えば、周波数安定性を達成するためにトランスデューサを同じ温度に保つために、トランスデューサ９０４を冷却するように構成されてもよい。

一態様では、患者インタフェース９０６は、患者の様々な解剖学的構造に合うように適合及び構成されてもよい。例えば、患者インタフェース９０６は、例えば、とりわけ、脳、肺、乳房、胃、肝臓、膵臓、腸、直腸、結腸、膣、精巣に位置する腫瘍を治療するように特に適合された音響化学療法のために、患者の解剖学的構造に合うように適合及び構成されてもよい。音響化学治療装置は、患者の胴体又は四肢を包むように適合され、かつ／又は骨内の骨肉腫を治療するために利用することができる。コントローラ９０２は、患者インタフェース９０６、又はトランスデューサ９０４若しくは患者インタフェース９０６などの音響化学治療装置のいずれかを検出し、様々な腫瘍を治療するために最適化された音波を生成するための治療アルゴリズムを選択するように適合されてもよい。トランスデューサ９０４又は患者インタフェース９０６は、例えば、単線シリアルＥＥＰＲＯＭを備える識別（ＩＤ）回路１１１５、１１１９を使用して識別することができる。ＩＤ回路１１１５、１１１９のＥＥＰＲＯＭは、予めプログラムされた固有のシリアル番号及びメモリ部の両方を含むことができる。メモリ部のいずれか又はすべては、製品の追跡及びアタッチメントの識別を可能にするために、最終機器製造業者によって恒久的にロックすることができる。他の識別技術は、トランスデューサ９０４又は患者インタフェース９０６のインピーダンスを検出し、インピーダンスを治療アルゴリズムと関連付けることを含んでもよい。

一態様では、コントローラ９０２は、電気駆動信号を生成して、音波を生成するように１つ又は複数の超音波トランスデューサ９０４を作動させ、患者１１２２の体内に位置する増感剤９０８を活性化させるように構成される。一態様では、コントローラ９０２によって生成された電気駆動信号は、１つ又は複数の超音波トランスデューサ９０４を作動させて、様々な強度、振幅、又は周波数の音波を生成させることができる。別の態様では、音波は、振幅変調、周波数変調、位相変調、連続、不連続、パルス化、ランダム化、又はそれらの組み合わせであってもよい。他の態様では、音波は、波サイクルのパケットで生成することができ、パケット当たりのサイクル数は、例えば、集束超音波パルスとは異なる所望の結果を達成するように予め決定することができる。他の態様では、コントローラ９０２は、周波数変調音波を生成するために周波数変調用信号を生成するように構成される。一態様では、コントローラは、定在音波を低減するために使用され得るパルス内又はパルス間変動信号を生成するように構成することができる。

一態様では、コントローラ９０２は、複数の波サイクルにわたって強め合うように干渉する、振幅が変調された音響超音波信号を適用するように構成される。一態様では、複数の音波の各々の強度は、複数の音波の各々によって運ばれる超音波エネルギーが脳又は他の身体部分などの患者１１２２の組織にとって安全である安全範囲内にとどまる。一態様では、コントローラ９０２は、強め合う波面を生成する振幅変調音波を生成するようにトランスデューサ９０４を駆動するように構成されてもよい。

音響化学治療装置が１つのトランスデューサ９０４を備える一態様では、コントローラ９０２は、駆動信号を生成してトランスデューサ９０４を作動させ、長時間の音響超音波波束（a long acoustic ultrasonic wave packet）を生成させるように構成されてもよい。一態様では、コントローラ９０２は、駆動信号を生成してトランスデューサ９０４を作動させ、ガウスパルスによって変調された正弦波振幅からなる超音波波束を生成させるように構成されてもよい（例えば、図１０を参照）。別の態様では、コントローラ９０２は、駆動信号を生成してトランスデューサ９０４を作動させ、矩形パルスによって変調された正弦波振幅からなる超音波波束を生成させるように構成されてもよい。別の態様では、コントローラ９０２は、駆動信号を生成してトランスデューサ９０４を作動させ、三角形パルスによって変調された正弦波振幅からなる超音波波束を生成させるように構成されてもよい。超音波波束は、波束内変動又は波束間変動（intra or inter wave packet variation）を含むことができる。一態様では、コントローラ９０２は、駆動信号を生成してトランスデューサ９０４を作動させ、音響超音波パルスを生成させるように構成されてもよい。超音波パルスの音波面は、超音波エネルギーを特定の領域に集束させるために収束するか、又は超音波エネルギーをより大きな領域に広げるために発散するかのいずれかであってもよい。

他の態様では、音響化学治療装置が２つ以上のトランスデューサ９０４を備える場合、コントローラ９０２は、駆動信号を生成して２つ以上のトランスデューサ９０４を作動させ、音響超音波パルスを生成させるように構成されてもよく、個々の波面は、収束しているか発散しているかにかかわらず、超音波エネルギーを集束させるために同時に同じ位置で合流する。一態様では、コントローラ９０２は、トランスデューサ９０４ごとに周波数駆動を適合させることができる。

図２３は、本開示の少なくとも１つの態様による、別個の送信機トランスデューサ９３０及び受信機トランスデューサ９３４を有する音響化学治療システム９２０の概略図である。音響化学治療システム９２０は、送信機トランスデューサ９３０を駆動するための電気信号を生成するように信号発生器９２４を制御するためのシステムコントローラ９２２を備える。電気信号は増幅器９２６によって増幅され、駆動信号は整合ネットワーク９２８によって送信機トランスデューサ９３０に結合されて、送信機トランスデューサ９３０に伝達される電力を最大にする。送信機トランスデューサ９３０は、治療領域内の組織９３２（例えば、病変）に音波を送信する。受信機トランスデューサ９３４は、組織９３２によって放出された音波を検出する。受信機トランスデューサ９３４の出力は弱い電気信号であり、弱い電気信号をフィルタ９３８によるフィルタリングなどのさらなる処理のためにノイズ耐性があり、十分強い出力信号に変換する電子前置増幅器９３６に提供される。フィルタ９３８の出力は、フィードバック信号をデジタル形式でシステムコントローラ９２２に提供するアナログ－デジタル変換器９４０（ＡＤＣ）に提供される。受信機トランスデューサ９３４から受信されたフィードバック信号に基づいて、システムコントローラ９２２は、送信機トランスデューサ９３０に適用される駆動信号を調整することができる。調整は、駆動信号の変調、強度、周波数、位相、若しくはランダム化、又はそれらの任意の組み合わせを調整することを含むことができる。フィードバック信号は、組織深さ、組織厚さ、組織体積、頭蓋骨厚さ、温度、治療領域までの距離、又はそれらの組み合わせを表すことができる。

図２４は、本開示の少なくとも１つの態様による、単一の送信及び受信トランスデューサ９６２を有する音響化学治療システム９５０の概略図である。音響化学治療システム９５０は、送信機モードのトランスデューサ９６２を駆動するための電気信号を生成するように信号発生器９５４を制御するためのシステムコントローラ９５２を備える。電気信号は、増幅器９５６によって増幅され、送信機／受信機（Ｔ／Ｒ）スイッチ９５８に適用される。トランスデューサ９６２が送信機モードにあるとき、Ｔ／Ｒスイッチ９５８は、整合ネットワーク９６０を介して駆動信号をトランスデューサ９６２に結合して、トランスデューサ９６２に伝達される電力を最適化する。送信機モードでは、トランスデューサ９６２は、音波を治療領域内の組織９６４（例えば、病変）に送信する。受信機モードでは、トランスデューサ９６２は、組織９６４によって放出された音波を検出する。トランスデューサ９６２の出力は、整合ネットワーク９６０によってＴ／Ｒスイッチ９５８に結合される弱い電気信号である。Ｔ／Ｒスイッチ９５８は、弱い電気信号を電子前置増幅器９６６に提供し、電子前置増幅器は、弱い電気信号を、フィルタ９６８によるフィルタリングなどのさらなる処理のためにノイズ耐性があり、十分強い出力信号に変換する。フィルタ９６８の出力は、デジタル形式でシステムコントローラ９５２にフィードバック信号を提供するＡＤＣ９７０に提供される。受信機モードのトランスデューサ９６２から受信されたフィードバック信号に基づいて、システムコントローラ９５２は、送信機モードのトランスデューサ９６２に適用される駆動信号を調整することができる。調整は、駆動信号の変調、強度、周波数、位相、若しくはランダム化、又はそれらの任意の組み合わせを調整することを含むことができる。フィードバック信号は、組織深さ、組織厚さ、頭蓋骨厚さ、温度、治療領域までの距離、又はそれらの組み合わせを表すことができる。

音響化学治療システム９２０、９５０、１１００及び音響化学治療システム９２０、９５０、１１００の構成要素の様々な態様を説明してきたが、ここで本開示は、本明細書で上述した音響化学治療システム９２０、９５０、１１００で実施することができる音響化学治療プロセスの説明に移る。開示を簡潔かつ明確にするために、以下の図２５～図３１による音響化学治療プロセスを図２０～図２４に関連して説明する。

図２５は、本開示の少なくとも１つの態様による、音響化学治療プロセス１２００の概要である。音響化学治療プロセスの第１の段階１２０２において、患者は、本明細書に記載される音響化学増感剤９０８を投与され、複数の超音波トランスデューサ１５０を備える超音波トランスデューサアレイ９０４を身に着ける。音響化学増感剤９０８は、経口的に、若しくは他の天然開口部を介して、注射、静脈内、局所的に、又は他の適切な技術によって投与することができる。音響化学治療プロセスの第２の段階１２０４において、音響化学増感剤９０８は腫瘍細胞１２０６に蓄積する。音響化学治療プロセス１２００の第３の段階１２０８において、超音波発生器１００２によって生成された超音波１２１０は、音響化学増感剤９０８を活性化する。音響化学治療プロセス１２００の第４の段階１２１２において、音響化学増感剤９０８は腫瘍細胞１２０６の一連の死滅を引き起こす。

図２６は、本開示の少なくとも１つの態様による、増感剤９０８の選択的蓄積の初期段階を説明する腫瘍細胞１２０６の図１３００である。図示の例では、増感剤９０８は１３０２において、癌細胞１２０６のミトコンドリア１３０４に吸収されている。患者に、プロドラッグである５－ＡＬＡ増感剤９０８を経口投与し、ヘム１３０６の生合成経路１３１６をオーバードライブにする。一般に、身体の自然なフィードバック機構は、過剰なヘム１３０６の生成を防止する。ヘム１３０６は、５－ＡＬＡを内因的に生成するアミノレブリン酸シンターゼ（ＡＬＡＳ）酵素の活性を低下させる。増感剤９０８を外因的に導入することにより、ＡＬＡＳ酵素が不活性化されても、ヘム１３０６の生合成は生成を続ける。その結果、プロトポルフィリンＩＸ（ＰｐＩＸ）１３０８は、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）を含む多くの種類の癌細胞１２０６に優先的に蓄積する。ＰｐＩＸ １３０８は、光子を吸収することによって溶存分子酸素をＲＯＳに変換する触媒である。プロトポルフィリンＩＸ １３０８は、クロロフィル（すなわち、ポルフィリン）と同じクラスの分子であり、光を化学エネルギーに変換することができる。

図２７は、本開示の少なくとも１つの態様による、増感剤９０８の選択的蓄積の増加１３２２を説明する癌細胞１２０６の図１３２０である。図２７に示すように、ＰｐＩＸ １３０８は、活性化合物であり、ヘム１３０６の生合成経路１３１６の最後から２番目の中間生成物である。癌細胞１２０６のミトコンドリア１３０４におけるＰｐＩＸ １３０８の蓄積は、５－ＡＬＡ増感剤９０８の蓄積１３２２の増加及びＰｐＩＸ １３０８のヘム１３０６への変換の減少（フェロキレート化酵素の発現の減少）によるものである。

図２８は、本開示の少なくとも１つの態様による、音響化学療法を受けている、図２６及び図２７に示す癌細胞１２０６の図１３３０である。超音波トランスデューサ９０４は、癌細胞１２０６及びミトコンドリア１３０４に侵入する超音波２００を生成する。超音波２００は、ソノルミネッセンスと呼ばれるプロセスによって光１３１２を生成する。ソノルミネッセンスは、超音波２００が流体気泡１３３２を崩壊させてキャビテーション１３３４を引き起こし、その過程で光１３１２を生成するときに発生する。光１３１２の生成は、超音波トランスデューサ９０４から遠く離れて行われる。ソノルミネッセンスによって生成された光１３１２は、ＰｐＩＸ １３０８を活性化してＲＯＳ １３３６を生成する。ソノルミネッセンスは、超音波２００の強度が十分である場所であればどこでも発生する可能性があり、これにより、音響化学療法は光線力学療法よりもはるかに深部を治療することが可能になる。ＲＯＳ １３３６種は、酸化ストレスを引き起こし、結果として、癌細胞１２０６は光線力学療法と同じであるプログラム細胞死１３１４（アポトーシス）を受ける。

図２９は、本開示の少なくとも１つの態様による、ソノルミネッセンスプロセスを説明する図１４００である。図１４００は、参照により本明細書に組み込まれるＤｅｔｌｅｆ Ｌｏｈｓｅ、Ｓｏｎｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ、Ｉｎｓｉｄｅ ａ ｍｉｃｒｏ－ｒｅａｃｔｏｒ、Ｎａｔｕｒｅ、４１８巻、３８１～３８３頁（２００２）に見出すことができる。定在超音波２００では、低音波圧力において、音波圧力の増加が気泡１４０２の崩壊を引き起こすまで、気泡１４０２は劇的に膨張する。気泡１４０２内の温度が１０，０００Ｋを超えて上昇すると、気泡１４０２内のガスが部分的に電離し、プラズマ１４０４が形成される。最後に、電子とイオンの再結合が、発光１４０６をもたらす。

図３０は、本開示の少なくとも１つの態様による、増感剤９０８の選択的蓄積を説明する癌細胞１５０２の概略図１５００である。図示の例では、５－ＡＬＡ増感剤９０８は、癌細胞１５０２に全身投与され、癌細胞１５０２のミトコンドリア１５０４に吸収される。５－ＡＬＡ増感剤９０８を患者に経口投与し、ヘム１５０６の生合成経路をオーバードライブにする。患者の身体の自然なフィードバック機構は、過剰なヘム１５０６の生成を防止する。ヘム１５０６は、内因的に５－ＡＬＡを生成するアミノレブリン酸シンターゼ（ＡＬＡＳ）酵素の活性を低下させる。ＡＬＡ増感剤９０８を外因的に導入することにより、ＡＬＡＳ酵素が不活性化されても、ヘム１５０６の生合成は生成を続ける。その結果、ＰｐＩＸ １５０８は、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）を含む多くの種類の癌細胞１５０２に優先的に蓄積する。

ＰｐＩＸ １５０８は、活性化合物であり、ヘム１５０６の生合成経路１５１０の最後から２番目の中間生成物である。癌細胞１５０２のミトコンドリア１５０４中のＰｐＩＸ １５０８の蓄積は、５－ＡＬＡ増感剤９０８の取り込みの増加、ＰｐＩＸ １５０８のヘム１５０６への変換の減少、及びフェロキレート化酵素１５１２の発現の減少に起因する。

ＰｐＩＸ １５０８は、光子を吸収することによって溶存分子酸素をＲＯＳに変換する触媒である。プロトポルフィリンＩＸ １５０８は、クロロフィル（すなわち、ポルフィリン）と同じクラスの分子であり、光を化学エネルギーに変換することができる。

図３１は、本開示の少なくとも１つの態様による、音響化学療法を受けている、図３０に示す癌細胞１５０２の概略図１６００である。超音波トランスデューサ９０４は、癌細胞１５０２及びミトコンドリア１５０４に侵入する超音波２００を生成する。超音波２００は、キャビテーション１６０６及びソノルミネッセンス１６０４と呼ばれるプロセスを介して光１６０２を生成する。光１６０２の生成は、超音波トランスデューサ９０４から遠く離れて行われる。ソノルミネッセンス１６０４によって生成された光１６０２は、ＰｐＩＸ １５０８を活性化してＲＯＳ １６０８を生成する。ソノルミネッセンス１６０４は、超音波２００の強度が十分である場所であればどこでも発生する可能性があり、これにより、音響化学療法は光線力学療法よりもはるかに深部を治療することが可能になる。ＲＯＳ １６０８種は、酸化ストレスを引き起こし、結果として、癌細胞１５０２は光線力学療法と同じようにプログラム細胞死１６１０（アポトーシス）を受ける。

音波２００と水性媒体との相互作用は、キャビテーション１６０６をもたらす場合がある。キャビテーション１６０６は、適切な超音波条件下で、ガス充填気泡の核生成、成長、及び内破的崩壊を伴う。ソノルミネッセンス１６０４では、慣性キャビテーション１６０６は、気泡がほぼ共鳴サイズまで成長し、激しく崩壊する前に最大にまで膨張することを伴う。この爆縮によって放出されるエネルギーは、周囲の微小環境において最大１０，０００Ｋの温度及び最大８１ＭＰａの圧力をもたらす。このような極端な温度及び圧力は、破裂点においてソノケミカルリアクターを作り出す。キャビテーション１６０６は、２つの作用機構の下で、音響化学療法においてＲＯＳ １６０８を生成する。

可能な作用機構の１つはソノルミネッセンス１６０４である。ソノルミネッセンスは、音波２００によって生成されたエネルギーの癌細胞１５０２への曝露時に光１６０２が生成されるプロセスである。別の可能な作用機構は、熱分解であり得る。熱分解は、慣性キャビテーション１６０６と同時に起こる局所的な温度上昇が増感剤９０８を分解し、他の内因性気質と反応してＲＯＳ １６０８を生成することができるフリーラジカルを生成するプロセスである。ＲＯＳ １６０８はＳＤＴで重要な役割を果たすが、いくつかの態様では、音響化学療法はソノメカニカル機構に基づいてもよい。この結論は、ＨＰ感作細胞が、慣性キャビテーションを誘発しないことが示された強度の音波２００に感受性であり得るという観察に基づいていた。

本開示の様々な態様では、音響化学療法は、１つ又は複数の増感剤９０８を使用して実施することができる。音響化学療法に使用されるそのような増感剤９０８は、様々な化合物から選択することができる。これらの化合物としては、限定されないが、Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎなどのポルフィリン、プロトポルフィリンＩＸ前駆体、Ｒｏｓｅ Ｂｅｎｇａｌ及びその誘導体などのキサンテン系増感剤９０８、アクリジンオレンジ、メチレンブルー、クルクミン、ヒポクレリン、インドシアニングリーン、ナノ粒子／微粒子増感剤コンジュゲートが挙げられる。音響化学療法に関するさらなる情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年１０月１７日に受領され、２０１４年１１月２３日に受理され、２０１５年１月１３日にオンライン公開されたＤａｖｉｄ Ｃｏｓｔｌｅｙら、Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｗｉｔｈ Ｓｏｎｏｄｙｎａｍｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗの１０７～１１７頁に見出すことができる。様々な態様では、本開示に記載される音響化学治療技術は、ヒトだけでなく動物にも適用することができる。一態様では、本開示に記載された音響化学治療技術は、哺乳動物に適用することができる。これに関して、本開示全体を通して「患者」という用語の使用は、ヒト及び動物を同様に包含することを意図している。

様々な態様では、本開示に記載される音響化学治療技術は、身体の他の部分に適合されてもよい。身体のこれらの他の部分は、自然開口部（口、鼻腔、肛門、膣）又は血管内アクセスなどの低侵襲プロセスを介してアクセスすることができる。音響化学治療装置は、例えば、肝臓、胃、乳房、又は肺などの特定の臓器の腫瘍に到達するための、可撓性で操作可能なカテーテルシャフトを有するように特に適合されてもよい。音響化学治療装置は、胴体又は四肢を包むように適合することができ、骨内の骨肉腫を治療するために利用することができる。

様々な態様では、本開示に記載される音響化学治療技術は、補助療法と共に使用するように適合されてもよい。開示される音響化学治療技術は、化学療法、免疫療法、放射線療法、ＨＩＦＵ／温熱療法を含む他の癌治療に利用することができる。さらに、開示された音響化学治療技術は、脳内の酸素を増加させるか、又は脳腫瘍内の酸素を優先的な酸素濃度まで増加させて、効果的な音響化学治療を提供する追加の薬剤を利用する。開示された音響化学治療技術は、腫瘍を効果的に標的とするように改変又はカプセル化された増感剤を利用することができる。開示された音響化学治療技術は、ノーズチューブを用いて全身にＯ₂を送ることができる。開示された音響化学治療技術は、複数の増感剤を併用することができ、腫瘍内に気泡を導入して腫瘍を酸素化し、より多くのキャビテーションを作り出し、撮像のための可能なコントラスト機構を提供することを含むことができる。

様々な態様では、本開示に記載される音響化学治療技術は、超音波撮像での使用に適合することができる。このプロセスは、腫瘍に向かう超音波用の造影剤を追加することを含んでもよい。

本明細書で使用される場合、プロセッサ又は処理ユニットは、何らかの外部データソース、通常はメモリ又は何らかの他のデータストリームに対して動作を実行する電子回路である。この用語は、本明細書では、いくつかの特化型「プロセッサ」を組み合わせたシステム又はコンピュータシステム（特にシステム・オン・チップ（ＳｏＣ））内の中央プロセッサ（中央処理装置）を指すために使用される。

本明細書で使用される場合、システム・オン・チップ又はシステム・オン・チップ（ＳｏＣ又はＳＯＣ）は、コンピュータ又は他の電子システムのすべてのコンポーネントを統合する集積回路（「ＩＣ」又は「チップ」としても知られる）である。これは、デジタル、アナログ、混合信号、及び多くの場合無線周波数機能のすべてを、単一の基板上に含むことができる。ＳｏＣは、マイクロコントローラ（又はマイクロプロセッサ）を、グラフィックス処理ユニット（ＧＰＵ）、Ｗｉ－Ｆｉモジュール、又はコプロセッサなどの高度な周辺機器と統合する。ＳｏＣは、内蔵メモリを含んでも含まなくてもよい。

本明細書で使用される場合、マイクロコントローラ又はコントローラは、マイクロプロセッサを周辺回路及びメモリと一体化するシステムである。マイクロコントローラ（又はマイクロコントローラユニット用ＭＣＵ）は、単一の集積回路上の小型コンピュータとして実装されてもよい。これは、ＳｏＣと同様であり得る。ＳｏＣは、そのコンポーネントの１つとしてマイクロコントローラを含むことができる。マイクロコントローラは、メモリ及びプログラマブル入出力周辺機器と共に１つ又は複数のコア処理装置（ＣＰＵ）を含むことができる。強誘電体ＲＡＭ、ＮＯＲフラッシュ又はＯＴＰ ＲＯＭの形態のプログラムメモリも、多くの場合、チップ上に含まれ、少量のＲＡＭも含まれる。パーソナルコンピュータ又は様々な個別チップからなる他の汎用用途で使用されるマイクロプロセッサとは対照的に、マイクロコントローラは組み込み用途に利用することができる。

本明細書で使用される場合、コントローラ又はマイクロコントローラという用語は、周辺装置とインタフェースするスタンドアロンＩＣ又はチップ装置とすることができる。これは、その装置の動作（及び接続）を管理する外部装置上のコンピュータ又はコントローラの２つの部分間のリンクであってもよい。

本明細書に記載される任意のプロセッサ又はマイクロコントローラは、Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによる商標名ＡＲＭ Ｃｏｒｔｅｘとして知られているものなどの任意のシングルコア又はマルチコアプロセッサによって実装されてもよい。一態様では、プロセッサは、Ｔｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手可能なＬＭ４Ｆ２３０Ｈ５ＱＲ ＡＲＭ Ｃｏｒｔｅｘ－Ｍ４Ｆプロセッサコアであってもよく、例えば、２５６ＫＢの単一サイクル・フラッシュ・メモリのオンチップメモリ、又は他の４０ＭＨｚまでの不揮発性メモリ、４０ＭＨｚを超える性能を改善するためのプリフェッチバッファ、３２ＫＢの単一サイクルのシリアル・ランダム・アクセス・メモリ（ＳＲＡＭ）、ＳｔｅｌｌａｒｉｓＷａｒｅ（登録商標）ソフトウェアがロードされた内部読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、２ＫＢの電気的消去可能なプログラマブル読み出し専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、１つ又は複数のパルス幅変調（ＰＷＭ）モジュール、１つ又は複数の直交エンコーダ入力（ＱＥＩ）アナログ、１２個のアナログ入力チャネルを有する１つ又は複数の１２ビットアナログ－デジタル変換器（ＡＤＣ）を含み、その詳細は製品データシートとして入手可能である。

一態様では、プロセッサは、同じくＴｅｘａｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の商標名Ｈｅｒｃｕｌｅｓ ＡＲＭ Ｃｏｒｔｅｘ Ｒ４で知られているＴＭＳ ５７０及びＲＭ４ｘなどの２つのコントローラベースのファミリを備える安全コントローラを備えることができる。安全コントローラは、スケーラブルな性能、接続性、及びメモリオプションを提供しながら、とりわけ、高度な統合安全機能を提供するために、ＩＥＣ ６１５０８及びＩＳＯ ２６２６２の安全性重視用途向けに特別に構成することができる。

本明細書で使用される場合、「コンポーネント」、「システム」、「モジュール」などの用語は、電気機械装置に加えて、ハードウェア、ハードウェアとソフトウェアとの組み合わせ、ソフトウェア、又は実行中のソフトウェアのいずれかのコンピュータ関連エンティティを指すことができる。例えば、コンポーネントは、プロセッサ上で実行されるプロセス、プロセッサ、オブジェクト、実行可能ファイル、実行スレッド、プログラム、及び／又はコンピュータであってもよいが、これらに限定されない。例示として、コンピュータ上で実行されているアプリケーション及びコンピュータの両方をコンポーネントとすることができる。１つ又は複数のコンポーネントは、プロセス及び／又は実行スレッド内に存在してもよく、そして、コンポーネントは、１つのコンピュータ上に局在化されてもよく、及び／又は２つ以上のコンピュータ間に分散されてもよい。「例示的」という用語は、本明細書では、例、事例、又は例証として役立つことを意味するために使用される。本明細書で「例示的」として説明される態様又は設計は、必ずしも他の態様又は設計よりも好ましい又は有利であると解釈されるべきではない。

本明細書で使用される場合、制御回路という用語は、例えば、処理ユニット、プロセッサ、マイクロコントローラ、マイクロコントローラユニット、コントローラ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、プログラマブル・ゲート・アレイ（ＰＧＡ）、フィールドＰＧＡ（ＦＰＧＡ）、プログラマブルロジック装置（ＰＬＤ）、システム・オン・チップ（ＳｏＣ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、グラフィックス処理ユニット（ＧＰＵ）などの任意のスタンドアロン又は組み合わせ電子回路とすることができる。様々な態様によれば、本明細書に記載されるプロセスフロー図は、制御回路などのデジタル装置によって実施されてもよい。

本開示の様々な態様は、実行ユニット及び論理回路のコンテキストにおける命令処理及び分配を説明しているが、本開示の他の態様は、機械によって実行されると機械に少なくとも１つの態様と一致する機能を実行させる機械可読有形媒体に記憶されたデータ及び／又は命令によって達成することができる。一態様では、本開示の関連する機能は、機械実行可能命令で具現化される。命令を使用して、命令でプログラムされた汎用又は専用プロセッサに、本開示に記載される機能のステップを実行させることができる。本開示の態様は、本開示の態様による１つ又は複数の動作を実行するようにコンピュータ（又は他の電子装置）をプログラムするために使用され得る命令を格納した機械又は非一時的コンピュータ可読媒体を含み得るコンピュータプログラム製品又はソフトウェアとして提供されてもよい。あるいは、本開示による機能は、機能を実行するための固定機能ロジックを含む特定のハードウェアコンポーネントによって、又はプログラムされたコンピュータコンポーネントと固定機能ハードウェアコンポーネントとの任意の組み合わせによって実行されてもよい。

様々な開示された態様を実行するための論理をプログラムするために使用される命令は、ＤＲＡＭ、キャッシュ、フラッシュメモリ、又は他の記憶装置などのシステム内のメモリ内に格納することができる。さらに、命令は、ネットワークを介して、又は他のコンピュータ可読媒体を介して配布することができる。したがって、機械可読媒体は、機械（例えば、コンピュータ）よって読み取り可能な形態で情報を格納又は送信するための任意の機構を含むことができ、限定はされないが、フロッピーディスケット、光学ディスク、コンパクトディスク、読み出し専用メモリ（ＣＤ－ＲＯＭ）、及び光磁気ディスク、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダム・アクセス・メモリ（ＲＡＭ）、消去可能プログラマブル読み出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ）、電気的消去可能プログラマブル読み出し専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、磁気若しくは光カード、フラッシュメモリ、又は電気的、光学的、音響的若しくは他の形態の伝搬信号（例えば、搬送波、赤外線信号、デジタル信号など）を介したインターネット上の情報の送信に使用される有形の機械可読記憶装置である。したがって、非一時的コンピュータ可読媒体は、機械（例えば、コンピュータ）によって読み取り可能な形態で電子命令又は情報を格納又は送信するのに適した任意の種類の有形の機械可読媒体を含む。

様々な例が、特定の開示された態様を参照して説明されている。様々な態様は、限定ではなく例示を目的として提示されている。当業者であれば、本開示の範囲又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、様々な変更、適合、及び修正が可能であることを理解するであろう。

Claims (118)

1. トランスデューサと、
   前記トランスデューサを患者に音響的に結合するための患者インタフェースと、
   前記トランスデューサに結合されたコントローラと
   を備え、前記コントローラは、
   変調音波パラメータのセットから電気駆動信号を生成し、
   駆動信号を変調し、かつ
   前記変調された駆動信号を用いてある周波数において前記トランスデューサを駆動して、治療領域内で超音波増感剤を活性化するのに十分な音響強度を生成する変調音波を生成させる
   ように構成される、音響化学治療法のためのシステム。
2. 前記音波が波束（a wave packet）である、請求項１に記載のシステム。
3. 前記トランスデューサが、前記治療領域を優先的に標的とするように前記コントローラによって変調された収束音波を生成するように構成される、請求項１から２のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
4. 前記トランスデューサが、前記収束音波を生成するための凹状音響レンズを備える、請求項３に記載のシステム。
5. 前記トランスデューサが、前記収束音波を生成するために所定の順序で作動可能な複数の素子を備える、請求項３から４のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
6. 前記トランスデューサが、前記治療領域を優先的に標的とするように前記コントローラによって変調された発散音波を生成するように構成される、請求項１に記載のシステム。
7. 前記トランスデューサが、発散音波を生成するための凸状音響レンズを備える、請求項６に記載のシステム。
8. 前記トランスデューサが、前記発散音波を生成するために所定の方法で作動可能な複数の素子を備える、請求項６から７のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
9. 前記トランスデューサが、平面音波を生成するための平坦面を備える、請求項１から８のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
10. 前記トランスデューサが、トランスデューサ素子の環状アレイを備える、請求項１から８のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
11. 前記トランスデューサが、トランスデューサ素子のグリッドアレイを備える、請求項１から８のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
12. シェルを備え、前記トランスデューサが前記トランスデューサの位置及び配向を決定するために前記シェルに固定される、請求項１から１１のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
13. 前記シェルが剛性材料から作製される、請求項１２に記載のシステム。
14. 前記シェルが可撓性材料から作製される、請求項１２に記載のシステム。
15. 前記変調音波が、前記治療領域内で約０．１Ｗ／ｃｍ²～約５０．０Ｗ／ｃｍ²の時間平均音響強度を生成する、請求項１から１４のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
16. 前記変調音波が、前記治療領域内で約０．２Ｗ／ｃｍ²～約２０．０Ｗ／ｃｍ²の時間平均音響強度を生成する、請求項１５に記載のシステム。
17. 前記変調音波が、前記治療領域内で約０．５Ｗ／ｃｍ²～約８．０Ｗ／ｃｍ²の時間平均音響強度を生成する、請求項１６に記載のシステム。
18. 前記周波数が、約２０．００ｋＨｚ～約１２．００ＭＨｚの超音波周波数の範囲から選択される、請求項１から１７のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
19. 前記周波数が、約６５０．００ｋＨｚ～約３．００ＭＨｚの超音波周波数の範囲から選択される、請求項１８に記載のシステム。
20. 前記周波数が、約９００．００ｋＨｚ～１．２０ＭＨｚの超音波周波数の範囲から選択される、請求項１９に記載のシステム。
21. 前記コントローラが、ｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定し、前記ｉｎ ｓｉｔｕ変数に基づいて最適化された音波を生成するために前記音波パラメータを適応的に変調するように構成される、請求項１から２０のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
22. 前記コントローラが、ｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定し、前記ｉｎ ｓｉｔｕ変数に基づいて最適化された音波を生成するために時間平均音響強度を適応的に調整するように構成される、請求項１から２１のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
23. 前記コントローラが、ｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定し、前記ｉｎ ｓｉｔｕ変数に基づいて治療領域を優先的に標的とするために前記音波を適応的に変調するように構成される、請求項１から２２のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
24. 前記コントローラが、組織深さ、組織厚さ、組織体積、頭蓋骨厚さ、温度、前記治療領域までの距離、又はそれらの組み合わせから選択されるｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定するように構成される、請求項１から２３のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
25. 前記患者インタフェースが冷却システムを備える請求項１から２４のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
26. 前記患者インタフェースが流体を循環させるための冷却チャネルを備える、請求項２５に記載のシステム。
27. 前記患者インタフェースがゲルを備える、請求項１から２６のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
28. 前記患者インタフェースが、前記治療領域を優先的に標的とするためにトランスデューサの位置合わせを支援するように構成される、請求項１から２７のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
29. 前記患者インタフェースが、様々な患者の解剖学的構造に合うように適応的に調整するように構成される、請求項１から２８のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
30. 前記患者インタフェースが、前記コントローラに結合されるセンサを備える、請求項１から２９のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
31. 前記センサが温度センサである、請求項３０に記載のシステム。
32. 前記変調された駆動信号が、振幅変調音波を生成するための振幅変調駆動信号である、請求項１から３１のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
33. 前記変調された駆動信号が、パルス音波を生成するためにパルス信号によって変調される、請求項１から３１のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
34. 前記変調された駆動信号が、音波のパケットを生成するためにパケット当たり所定のサイクル数を含むパケットである、請求項１から３１のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
35. 前記変調された駆動信号が、周波数変調音波を生成するための周波数変調駆動信号である、請求項１から３１のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
36. 前記周波数変調駆動信号がパルス内変動を含む、請求項３５に記載のシステム。
37. 前記周波数変調駆動信号がパルス間変動を含む、請求項３５から３６のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
38. 前記変調駆動信号が、デューティサイクル変調音波を生成するためのデューティサイクル変調駆動信号である、請求項１から３１のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
39. 前記コントローラが、前記トランスデューサを検出し、前記トランスデューサに従って治療アルゴリズムを選択するように構成される、請求項１から３８のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
40. 前記コントローラが、前記患者インタフェースを検出し、前記患者インタフェースに従って治療アルゴリズムを選択するように構成される、請求項１から３９のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
41. 前記コントローラが、前記治療領域内の健常細胞に熱的又は他の損傷を引き起こすことのない時間平均音響強度を生成する変調音波を生成するために、前記変調された駆動信号を用いて前記周波数において前記トランスデューサを駆動するように構成される、請求項１から４０のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
42. 前記コントローラが、前記治療領域内の健常組織の温度が４２℃を超えて上昇することのない時間平均音響強度を生成する変調音波を生成するために、前記変調された駆動信号を用いて前記周波数において前記トランスデューサを駆動するように構成される、請求項４１に記載のシステム。
43. 第１のトランスデューサと、
    第２のトランスデューサと、
    前記第１及び第２のトランスデューサに結合されたコントローラと
    を備え、前記コントローラが、
    変調音波パラメータのセットから第１の電気駆動信号を生成し、
    前記変調音波パラメータのセットから第２の電気駆動信号を生成し、
    第１の電気駆動信号において第１のトランスデューサを駆動して第１の音波を生成させ、
    第２の電気駆動信号において第２のトランスデューサを駆動して第２の音波を生成させる
    ように構成され、前記第１及び第２の音波は、治療領域において超音波増感剤を活性化するのに十分な音響強度を生成するように組み合わせ可能である、音響化学治療法のためのシステム。
44. 前記第１及び第２の音波が、前記第１及び第２のトランスデューサから所定の距離で収束音波を生成するように組み合わせ可能である、請求項４３に記載のシステム。
45. 前記第１及び第２の音波が、発散音波を生成するように組み合わせ可能である、請求項４３に記載のシステム。
46. 前記第１及び第２の音波が、平面音波を生成するように組み合わせ可能である、請求項４３に記載のシステム。
47. 前記コントローラが、第１の変調用信号を用いて前記第１の電気駆動信号を変調し、第２の変調用信号を用いて前記第２の電気駆動を変調し、前記第１及び第２のトランスデューサを駆動して第１及び第２の変調音波を生成するように構成される、請求項４３から４６のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
48. 前記コントローラが、前記第１及び第２の電気駆動信号を振幅変調して、第１及び第２の振幅変調音波を生成するように構成される、請求項４７に記載のシステム。
49. 前記コントローラが、前記第１及び第２の電気駆動信号を周波数変調して、第１及び第２の周波数変調音波を生成するように構成される、請求項４７から４８のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
50. 前記コントローラが、前記第１及び第２の電気駆動信号を位相変調して、第１及び第２の位相変調音波を生成するように構成される、請求項４７から４９のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
51. 前記コントローラが、前記第１及び第２の電気駆動信号を位相変調して、位相ランダム化音波を生成するように構成される、請求項５０に記載のシステム。
52. 前記コントローラが、前記第１又は第２の電気駆動信号のいずれかを遅延させて、前記対応する第１又は第２の音波の相対遅延を生成するように構成される、請求項４３から５１のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
53. 前記第１の電気駆動信号が第１の周波数を有し、前記第２の電気駆動信号が第２の周波数を有する、請求項４３から５２のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
54. 前記周波数が、約２０．００ｋＨｚ～約１２．００ＭＨｚの超音波周波数の範囲から選択される、請求項５３に記載のシステム。
55. 前記周波数が、約６５０．００ｋＨｚ～約３．００ＭＨｚの超音波周波数の範囲から選択される、請求項５４に記載のシステム。
56. 前記周波数が、約９００．００ｋＨｚ～１．２０ＭＨｚの超音波周波数の範囲から選択される、請求項５４に記載のシステム。
57. 前記第１又は第２のトランスデューサの少なくとも一方が、トランスデューサ素子の環状アレイを備える、請求項４３から５６のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
58. 前記第１又は第２のトランスデューサの少なくとも一方が、トランスデューサ素子のグリッドアレイを備える、請求項４３から５６のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
59. シェルを備え、前記第１及び第２のトランスデューサが前記第１及び第２のトランスデューサの位置及び配向を決定するために前記シェルに固定される、請求項４３から５８のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
60. 前記シェルが剛性材料から作製される、請求項５９に記載のシステム。
61. 前記シェルが可撓性材料から作製される、請求項５９に記載のシステム。
62. 前記変調音波が、前記治療領域内で約０．１Ｗ／ｃｍ²～約５０．０Ｗ／ｃｍ²の時間平均音響強度を生成する、請求項４３から６１のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
63. 前記変調音波が、前記治療領域内で約０．２Ｗ／ｃｍ²～約２０．０Ｗ／ｃｍ²の時間平均音響強度を生成する、請求項６２に記載のシステム。
64. 前記変調音波が、前記治療領域内で約０．５Ｗ／ｃｍ²～約８．０Ｗ／ｃｍ²の時間平均音響強度を生成する、請求項６３に記載のシステム。
65. 前記第１及び第２のトランスデューサを患者に音響的に結合するための患者インタフェースを備える、請求項４３から６４のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
66. 前記患者インタフェースが冷却システムを備える、請求項６５に記載のシステム。
67. 前記患者インタフェースが流体を循環させるための冷却チャネルを備える、請求項６６に記載のシステム。
68. 前記患者インタフェースがゲルを備える、請求項６５に記載のシステム。
69. 前記患者インタフェースが、前記治療領域を優先的に標的とするためにトランスデューサの位置合わせを支援するように構成される、請求項６５から６８のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
70. 前記患者インタフェースが、様々な患者の解剖学的構造に合うように適応的に調整するように構成される、請求項６５から６８のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
71. 前記患者インタフェースが、前記コントローラに結合されるセンサを備える、請求項６５から７０のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
72. 前記センサが温度センサである、請求項７１に記載のシステム。
73. 前記コントローラが、前記患者インタフェースを検出し、前記検出された患者インタフェースに従って治療アルゴリズムを選択するように構成される、請求項６５から７２のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
74. 前記コントローラが、ｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定し、前記ｉｎ ｓｉｔｕ変数に基づいて最適化された音波を生成するために音波パラメータを適応的に変調するように構成される、請求項４３から７３のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
75. 前記コントローラが、ｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定し、前記ｉｎ ｓｉｔｕ変数に基づいて最適化された音波を生成するために前記時間平均音響強度を適応的に調整するように構成される、請求項４３から７４のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
76. 前記コントローラが、ｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定し、前記ｉｎ ｓｉｔｕ変数に基づいて治療領域を優先的に標的とするために前記音波を適応的に変調するように構成される、請求項４３から７５のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
77. 前記コントローラが、組織深さ、組織厚さ、組織体積、頭蓋骨厚さ、温度、前記治療領域までの距離、又はそれらの組み合わせから選択されるｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定するように構成される、請求項４３から７６のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
78. 前記コントローラが、前記第１又は第２のトランスデューサの少なくとも一方を検出し、前記検出された第１及び第２のトランスデューサに従って治療アルゴリズムを選択するように構成される、請求項４３から７７のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
79. 前記第１及び第２の変調音波が、前記治療領域内の健常細胞に熱的又は他の損傷を引き起こすことのない時間平均音響強度を生成するように組み合わせ可能である、請求項４３から７８のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
80. 前記第１及び第２の変調音波が、前記治療領域内の健常組織の温度が４２℃を超えて上昇することのない時間平均音響強度を生成するように組み合わせ可能である、請求項７９に記載のシステム。
81. 複数のトランスデューサと、
    前記複数のトランスデューサに結合されたコントローラと
    を備え、前記コントローラが、
    変調音波パラメータのセットから複数の電気駆動信号を生成し、
    前記複数の電気駆動信号において前記複数のトランスデューサを駆動して、複数の変調音波を生成する
    ように構成され、前記複数の変調音波が、治療領域において超音波増感剤を活性化するのに十分な音響強度を生成するように組み合わせ可能である、音響化学治療法のためのシステム。
82. 前記複数の音波が、前記複数のトランスデューサから所定の距離において収束音波を生成するように組み合わせ可能である、請求項８１に記載のシステム。
83. 前記複数の音波が、発散音波を生成するように組み合わせ可能である、請求項８１に記載のシステム。
84. 前記複数の音波が、平面音波を生成するように組み合わせ可能である、請求項８１に記載のシステム。
85. 前記コントローラが、変調用信号を用いて前記複数の電気駆動信号の各々を変調し、前記複数のトランスデューサを駆動して複数の変調音波を生成させるように構成される、請求項８１から８４のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
86. 前記コントローラが、前記複数の電気駆動信号を振幅変調して複数の振幅変調音波を生成するように構成される、請求項８５に記載のシステム。
87. 前記コントローラが、前記複数の電気駆動信号を周波数変調して複数の周波数変調音波を生成するように構成される、請求項８５から８６のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
88. 前記コントローラが、前記複数の電気駆動信号を位相変調して複数の位相変調音波を生成するように構成される、請求項８５から８７のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
89. 前記コントローラが、前記複数の電気駆動信号を位相変調して位相ランダム化音波を生成するように構成される、請求項８８に記載のシステム。
90. 前記コントローラが、前記複数の電気駆動信号のうちの少なくとも１つを残りの電気駆動信号に対して遅延させて、残りの音波に対して遅延を有する音波を生成するように構成される、請求項８１から８９のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
91. 前記複数の電気駆動信号のうちの前記少なくとも１つの電気駆動信号が、前記残りの電気駆動信号とは異なる周波数を有する、請求項８１から９０のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
92. 前記少なくとも１つの電気駆動信号及び前記残りの電気駆動信号の周波数が、約２０．００ｋＨｚ～約１２．００ＭＨｚの超音波周波数の範囲から選択される、請求項９１に記載のシステム。
93. 前記少なくとも１つの電気駆動信号及び前記残りの電気駆動信号の周波数が、約６５０．００ｋＨｚ～約３．００ＭＨｚの超音波周波数の範囲から選択される、請求項９２に記載のシステム。
94. 前記少なくとも１つの電気駆動信号及び前記残りの電気駆動信号の周波数が、約９００．００ｋＨｚ～１．２０ＭＨｚの超音波周波数の範囲から選択される、請求項９３に記載のシステム。
95. 前記複数のトランスデューサが、トランスデューサ素子の環状アレイに配列される、請求項８１から９４のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
96. 前記複数のトランスデューサが、トランスデューサ素子のグリッドアレイに配列される、請求項８１から９４のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
97. シェルを備え、前記複数のトランスデューサが前記複数のトランスデューサの各々の位置及び配向を決定するために前記シェルに固定される、請求項８１から９６のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
98. 前記シェルが剛性材料から作製される、請求項９７に記載のシステム。
99. 前記シェルが可撓性材料から作製される、請求項９７に記載のシステム。
100. 前記複数の変調音波が、前記治療領域内で約０．１Ｗ／ｃｍ²～約５０．０Ｗ／ｃｍ²の時間平均音響強度を生成するように組み合わせ可能である、請求項８１から９９のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
101. 前記複数の変調音波が、前記治療領域内で約０．２Ｗ／ｃｍ²～約２０．０Ｗ／ｃｍ²の時間平均音響強度を生成するように組み合わせ可能である、請求項１００に記載のシステム。
102. 前記複数の変調音波が、前記治療領域内で約０．５Ｗ／ｃｍ²～約８．０Ｗ／ｃｍ²の時間平均音響強度を生成するように組み合わせ可能である、請求項１０１に記載のシステム。
103. 前記複数のトランスデューサを患者に音響的に結合するための患者インタフェースを備える、請求項８１から１０２のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
104. 前記患者インタフェースが冷却システムを備える、請求項１０３に記載のシステム。
105. 前記患者インタフェースが、流体を循環させるための冷却チャネルを備える、請求項１０４に記載のシステム。
106. 前記患者インタフェースがゲルを備える、請求項１０３から１０５のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
107. 前記患者インタフェースが、前記治療領域を優先的に標的とするためにトランスデューサの位置合わせを支援するように構成される、請求項１０３から１０６のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
108. 前記患者インタフェースが、様々な患者の解剖学的構造に合うように適応的に調整するように構成される、請求項１０３から１０７のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
109. 前記患者インタフェースが、前記コントローラに結合されるセンサを備える、請求項１０３から１０８のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
110. 前記センサが温度センサである、請求項１０９に記載のシステム。
111. 前記コントローラが、前記患者インタフェースを検出し、前記患者インタフェースに従って治療アルゴリズムを選択するように構成される、請求項１０３から１１０のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
112. 前記コントローラが、ｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定し、前記ｉｎ ｓｉｔｕ変数に基づいて最適化された音波を生成するために前記複数の電気駆動信号の音波パラメータを適応的に変調するように構成される、請求項８１から１１１のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
113. 前記コントローラが、ｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定し、前記ｉｎ ｓｉｔｕ変数に基づいて最適化された音波を生成するために前記組み合わせられた複数の変調音波の前記時間平均音響強度を適応的に調整するように構成される、請求項８１から１１２のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
114. 前記コントローラが、ｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定し、前記ｉｎ ｓｉｔｕ変数に基づいて治療領域を優先的に標的とするために前記音波を適応的に変調するように構成される、請求項８１から１１３のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
115. 前記コントローラが、組織深さ、組織厚さ、組織体積、頭蓋骨厚さ、温度、前記治療領域までの距離、又はそれらの組み合わせから選択されるｉｎ ｓｉｔｕ変数を決定するように構成される、請求項８１から１１４のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
116. 前記コントローラが、前記複数のトランスデューサのうちの少なくとも１つを検出し、前記検出されたトランスデューサに従って治療アルゴリズムを選択するように構成される、請求項８１から１１５のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
117. 前記複数の音波が、前記治療領域内の健常細胞に熱的又は他の損傷を引き起こすことのない時間平均音響強度を生成するように組み合わせ可能である、請求項８１から１１６のいずれか１項又は複数の項に記載のシステム。
118. 前記複数の音波が、前記治療領域内の健常組織の温度が４２℃を超えて上昇することのない時間平均音響強度を生成するように組み合わせ可能である、請求項１１７に記載のシステム。

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